Oxatomide(KW・4354)の 薬 理 作 用(第5報)

中 枢 お よ び 末 梢 神 経 系 に お よ ぼ す 影 響

大 森 健 守 ， 石 井 秀 衛 ， 周 藤 勝 一 ， 中 溝 喜 博

協 和 醗 酵 工 業(株)医 薬 研 究 所*

(昭 和57年12月9日 〔特 〕)

要 約:抗 ア レ ル ギ ー 薬oxatomideの 中 枢 お よ び 末 梢 神 経 系 に 対 す る薬 理 作 用 を 検 討 し， 以 下 の 結 果 を 得 た ．1)マ ウ ス， ラ ッ トにoxatom量deを 経 口 投 与 し た 場 合 ，100mglkg以 下 で は 行 動 に 著 変 は 認 め られ な か っ た が ，300mglkg以 上 の 投 与 量 で は 投 与 初 期 に 軽 度 の 鎮 静 が ， 投 与3時 間 以 後 に 外 的 刺 激 に 対 す る 反 応 性 の 充 進 が 観 察 き れ た ． 対 照 薬 のdiphe曲ydramine は 低 用 量(10～30mglkg)で 鎮 静 ， 筋 緊 張 度 の 低 下 ， 散 瞳 を 来 た し ， 高 用 量(100mglkg以 上)で は 著 し い 中 枢 興 奮 症 状 を 発 現 し た ．2)マ ウ ス のpentetrazol痙 攣 ，strychnine痙 盤 ， hexobarbita1催 眠 ，oxotremorine振 せ ん ，physostig而ne致 死 ，reserpine眼 瞼 下 垂 ， 酢 酸 writhingお よ び ラ ッ ト正 常 体 温 に 対 し ，oxatom1deの 最 大 量(マ ウ ス:1000mglkg， ラ ッ ト: 300mglkg)を 経 口 投 一与 し て も ほ と ん ど 影 響 せ ず ， 影 響 し た 場 合 で も ご く軽 微 で あ っ た ． diphenhydramineは 低 用 量 か ら催 眠 増 強 ，oxotremor互ne振 せ ん 抑 制 ，pkysostigmine致 死 抑 制 お よ びreserpine眼 瞼 下 垂 作 用 を 発 現 し た ．3)慢 性 電 極 植 込 み 家 兎 を 用 い ， 自 発 脳 波 ， 音 ま た は 申 脳 網 様 体 刺 激 脳 波 覚 醒 反 応 ， 海 馬 お よ び 扁 桃 核 後 放 電 に お よ ぼ す 影 響 を 検 討 し た が ， oxatomideは2mglkgi．v． で 自 発 脳 波 の 傾 眠 パ タ ー ン 化 を 惹 起 し アこ以 外 ， 作 用 は 認 め ら れ な か っ た ．diphenhydramineは 低 用 量(0．5mglkgi．v．)か ら 自 発 脳 波 を 傾 眠 パ タ ー ン 化 す る と と もに 脳 波 覚 醒 反 応 を 抑 制 し た ． 後 放 電 に は 両 薬 物 と も作 用 し な か っ た ． ネ コ 脊 髄 反 射 に も両 薬 物 は 作 用 し な か っ た ．4)ラ ッ トの 条 件 回 避 反 応 に は 両 薬 物 と も作 用 し な か っ た ．5)oxato- m三deは 神 経 筋 接 合 部 遮 断 作 用(家 兎 前 脛 骨 筋 標 本)お よ び 局 所 麻 酔 作 用(モ ル モ ッ ト)を 示 さ な か っ た ．diphenhydramineは 低 濃 度 か ら局 所 麻 酔 作 用 を 発 現 し た ． 以 上 の 成 績 か ら， oxatomideは 申 枢 お よ び 末 梢 神 経 系 に 対 す る 副 作 用 が 比 較 的 少 な い 抗 ア レ ル ギ ー 薬 で あ る と 考 え られ た 。

緒 言

oxatomide(KW・4354)はJanssen社 に お い て 開 発 さ れ たbenzimidazoloneに 属 す る 抗 ア レル ギ ー 薬1)で ，

気 管 支 喘 息 ， ア レ ル ギ ー 性 鼻 炎 ， 薄 麻 疹 ， 掻 痒 性 皮 膚 疾 患 な ど の ア ト ピ ー 性 疾 患 の 治 療 に 有 効 で あ る こ とが 報 告

さ れ て い る2}7)．

筆 者 らは 先 に ，oxatomideがCoombsandGell8)の ア レル ギ ー 反 応 の 分 類 に し た が い 作 成 し た 実 験 モ デ ル の う ち ，type1のPCAお よ びtype3の ア ル ッ ス 反 応 の ご く 初 期 の 過 程 を 抑 制 す るが ，type2お よ びtype

4の 反 応 に は 影 響 を お よ ぼ さ な い こ と を 報 告 した9)． ま た ， 本 薬 物 がIgEお よ びIgG関 与 の ア ナ フ ィ ラ キ シ ー

性 気 道 収 縮 反 応 を 経 口 投 与 し た 場 合 に も抑 制 す る こ と を 報 告 し たiO)。 oxatomideの 薬 理 作 用 に つ い て は ， 抗histamine， 抗scrotonin作 用 な ど の 抗chemicalmediators作 用!・エD

と と も に ， ラ ッ ト腹 腔 肥 満 細 胞 ， ヒ ト肺 切 片 ， 好 塩 基 球 か ら の 抗 原 抗 体 反 応 あ る い はanti・lgEに よ るhistamine

遊 離 に 対 す る 抑 制 作 用 が 報 告 さ れ て い る12～14)．し か し な が ら，oxatomideの 全 身 作 用 に つ い て の 報 告 は 少 な いD．

今 回 ， 筆 者 らはoxatomideの 中 枢 お よ び 末 梢 神 経 系 に 対 す る薬 理 作 用 を 抗histamine薬diphenhydramine hydrochlor三deの そ れ と 比 較 検 討 し た ．

*⑰411静 岡 県 駿 東 郡 長 泉 町 下 土 狩1188 実 験 材 料

1． 薬 物 お よ び そ の 調 製 法 oxatomideは 無 味 無 臭 の 白 色 結 晶 性 粉 末 で 水 に は 難 溶 で あ る ． 本 薬 物 を 経 口 投 与 す る 場 合 は0．3%carboxy- methylcelluloseNa(CMC)水 溶 液 に 懸 濁 し ， 静 脈 内 投 与 お よ びinvitroの 実 験 で は0．lN塩 酸 に 溶 解 後 ， 生

理 食 塩 液 を 用 い て 所 定 の 濃 度 に 調 製 し た ， 作 用 比 較 の た め 用 い たdiphenhydraminehydrochloride(diphen・ hydramineと 略 ， 東 京 化 成)は 生 理 食 塩 液 に 溶 解 し た ． こ の 他 ， 実 験 に 使 用 し た 主 な 薬 物 はpentobarbital sodium(大 日本 製 薬)，hexobarb{talsodium(塩 野 義 製 薬)，pe・1tetrazol(東 京 化 成)，strychninenitrate(三 晃 製

薬)，oxotremorinehydrQchloride(Aldrich)，physostigminesalicylate(Merck)，chlorpromazinehydrochloride

(吉 富 製 薬)，diazepam(セ ル シ ン ②， 武 田 薬 品)，atrop三nesul血te(和 光 純 薬)，reserpine(ア ポ プ ロ ン ⑭， 第 一 製

薬)，Iidocainchydrochloride(キ シ ロ カ イ ン②， 藤 沢 薬 品)で あ る ．

2． 実 験 動 物

実 験 に 使 用 し た 動 物 お よ び 系 統 は 次 の とお りで あ る． マ ウ ス(dds系 ， 雄 ，18～22g)， ラ ッ ト(Wistar系 ，

雄 ，180～2509)， モ ル モ ッ ト(Hartley系 ， 雄 ，250～3509)， 家 兎(日 本 在 来 種 ， 雄 ，2．5～3．Okg)お よ び ネ コ

(雑 種 ， 雌 雄 ，2．5～4．Okg)． 実 験 は 全 て 温 度23～25℃ ，湿 度50～60%の 実 験 室 で 行 っ た ．

実 験 方 法

1． 一 般 行 動 に お よ ぼ す 影 響 一 昼 夜 絶 食 さ せ た マ ウ ス ， ラ ッ トを 用 い ， 薬 物 投 与 後 ， 時 間 経 過 を 追 っ て72時 間 後 ま で の 行 動 変 化 を Irw三n15)の 動 物 観 察 基 準 表 に 従 い 観 察 し た ．

2． 自 発 運 動 に お よ ぼ す 影 響 1)回 転 カ ゴ法

回 転 カ ゴ を30分 間 あ た り450回 以 上 回 転 させ る よ うに 予 め 訓 練 し た マ ウ ス を1群10匹 と し て 用 い ， 薬 物 を

投 与 後15分 間 毎 に 運 動 量 を 測 定 し た ．

2)Animexacdvitymeter法16)

1群5匹 の マ ウ ス を 用 い ， 薬 物 投 与 直 後 プ ラ ス チ ッ ク製 の 観 察 箱 に 入 れ ， 以 後15分 間 隔 で7時 間 に わ た っ て 運 動 量 を 測 定 し た ． な お ，1投 与 量 あ た り7～8群 の マ ウ ス を 用 い た 。

3． 協 調 運 動 障 害 作 用

DunhamandMiya17)の 装 置 を 用 い ，1群10匹 の マ ウ ス を 毎 分5回 の 速 度 で 回 転 し て い る 直 径2．5cmの

棒 上 に の せ ，2分 以 内 に 落 下 す る か 否 か を 検 討 し た ．

4． 筋 弛 緩 作 用

1)懸 垂 法18)

1群8匹 の マ ウ ス を 用 い ， 直 径lmmの 針 金 に 両 前 肢 を 把 握 懸 垂 さ せ ，10秒 以 内 に 後 肢 を 針 金 に か け る こ

とが で き る か 否 か を 検 討 し た ．

2)斜 面 法19)

1群8匹 の マ ウ ス を 用 い ，45度 に 傾 斜 し た 金 網 か ら滑 り落 ち る か 否 か を 検 討 し た ．

5．hexobarbita1催 眠 増 強 作 用 1群10匹 の マ ウ ス を 用 い ， 薬 物 を 経 口 投 与 し て か ら1．5時 間 後 ，hexobarbitalNa70mglkgを 腹 腔 内 投 与

し ， 正 向 反 射 の 消 失 を 指 標 に 睡 眠 時 間 を 測 定 し た ．

6． 抗 痙 攣 作 用

1)最 大 電 撃 痙 攣 法

1群10～18匹 の マ ウ ス を 用 い ， 薬 物 を 経 口 投 与 し て か ら2時 間 後 ，2000V，50mAの 電 流 を0．2秒 間 両 眼 に通 電 した ． この刺 激 に よ っ て 誘 発 され る痙 攣 の うち， 強直 性 伸 展 痙 攣(TE)の 有 無 を指 標 に抗 痙 攣 作 用 を 検 討 した ． 2)pentetrazol痙 攣 法 1群10匹 の マ ウ スを 用 い， 薬 物 を経 口投与 して か ら2時 間後 ，pentetrazollOOmglkgを 腹 腔 内投 与 し，誘 発 され る間代 性痙 攣(CL)の 有無 を指 標 に 抗 痙 攣作 用 を検 討 した． 3)strychnine痙 攣 法 1群10匹 の マ ウス を用 い， 薬 物 を経 口 投与 し てか ら2時 間後 ，strychnine2mglkgを 皮 下 投与 し， 誘 発 さ れ るTEの 有 無 を指 標 に抗 痙 攣 作 用 を検討 した。

7正 常体 温 にお よぼ す 影 響 1時 間 間 隔で2回 測 定 した直 腸 温 が い ずれ も37±1℃ の範 囲 に あ り，2回 の 測 定 温 度 の差 が1℃ 以 内で あ る ラ ッ トを あ らか じめ 選 び 出 し，1群8匹 とし， 薬 物 を経 口投 与 して か ら1時 間 間 隔 で7時 間 後 ま での 直 腸 温 を 測 定 した． なお ， 直 腸 温 は サ ー ミス ター 温 度計(仁 丹 テル モ， テル モ フ ァイ ナーN)を 用 い ，室 温22土1。C， 湿 度 約60%の 実 験 室 内 で 測定 した．

8． 鎮 痛 作 用(酢 酸writhing法) 1群8匹 の マ ウス を用 い， 薬 物 を経 口投与 して か ら2時 間後 ，0．7%酢 酸 水 溶 液0．lml110gを 腹 腔 内投 与 し， その10分 後 か ら10分 間 に生 じ るwrithing数 を測 定 した ．

9．oxotremorine振 せ ん にお よ ぼす 影 響 1群10匹 の マ ウス を用 い ， 薬物 を経 口投 与 して か ら2時 間 後，oxotremor五ne2mglkgを 腹 腔 内投 与 し， 誘 発 され る振 せ ん の 有無 を指 標 に抗oxotremorine作 用 を検 討 した ，

10．physostigmine致 死 にお よ ぼ す影 響 1群10～12匹 の マ ウス を用 い ， 薬 物 を経 口投 与 して か ら2時 間 後，physostigmineO．5mglkgを 静 脈 内投与 し， 振 せ ん， 流 涙 等 の 症 状 発現 か ら死 亡 に至 る一 連 の過 程 にお よ ぼす 作 用 を検 討 した．

11．reserpine眼 瞼下 垂 に お よぼ す 影響 1群8匹 の マ ウ スを 用 い，reserp三ne4mglkgを 腹 腔 内投 与 した 時 に生 ず る眼 瞼下 垂 をRubinら20)の 採 点 基 準 に 従 い採 点 した ． 0:正 常 動 物 と同 様，1:片 眼 の み 眼 瞼 下垂 ，2:両 眼 と も眼 瞼下 垂 が 認 め られ るが 完 全 には 閉 眼 して い な い ， 3:両 眼 と も閉 眼 して い るが ， 尾 を もって つ まみ上 げ る と開 眼 す る，4:完 全 に閉 眼 してい て ，尾 を もって つ ま み 上 げ て も開 眼 しな い ． reserpineを 腹 腔 内投 与 して 完 全 な 眼 瞼 下 垂 が得 られ る3時 間後 に， 薬 物 を投 与 し， 以 後 時 間経 過 を追 って 眼 瞼 下 垂 を採 点 した ．

12． 馴化 作 用 Kumadakiら の方 法21)にしたが い，pentobarbitalNa麻 酔下 に両 側 の 嗅 球 を吸 引 除 去 し， 嗅球 摘 出 ラ ッ ト (OBラ ッ ト)を 作製 し た．2週 間 以上 経 過 後 ， マ ウス をOBラ ッ トの単 独 隔 離 飼育 ケ ー ジ に入 れmuridde発 現 の 有 無 を観 察 した 。muricideを 発 現 した ラ ッ トだ けを選 び，1群7～10匹 として薬 物 の 作 用 検 定 に供 した ．

13． 脳 波 に お よ ぼす 影 響 Sawyerら22)の 脳 図 譜 に したが い， 新 皮 質 前 頭部 ， 頭 頂 部 ， 背 側海 馬， 扁 桃核 お よ び中 脳 網様 体 に電 極 を 植

込 ん だ ．術 後2週 間 程 度 の 回復 期 間 をお き， 慢 性 電極 植 込 み家 兎 を シー ル ドケー ス内 に備 えた プ ラス チ ック製 の 箱 に 入 れ， 無 麻 酔 ， 無 拘 束 状態 で， 自発 脳 波 ， 中 脳網 様 体 刺 激 あ るい は音 刺 激 脳 波覚 醒 反 応 お よ び海 馬 あ るい は 扁 桃 核 刺 激 後 放電 を 誘 導 記 録 した ．

14， 脊 髄 反 射 に お よぼ す 影 響 ether麻 酔 下， 気 管 カ ニ ュー レを挿 入 後 ，ga11amineで 不 動 化 し た ネ コ(intactcat)お よ び頸 髄(C・ ～C2) を切 断 した脊 髄 ネ コ(spinalcat)を 用 い た． 腰 髄(L7)ま たは 仙 髄(S1)の 後 根 に電 気 刺 激(0・1Hz，0・05msec・ supramaximalvoltage)を 加 え， 同側 同 部 位 の前 根 か ら脊 髄 反射 電 位 を導 出 し，ATAC205(日 本 光 電製)に て 7回 平 均 加 算 した もの を記 録 した ．

15． 条 件 回 避 反 応 に お よ ぼす 影 響 Millerら の方 法23)に準 じて 実 験 を行 っ た． 条 件 刺激 として2秒 間 の ブザ ー音 と光 刺 激 ， つ い で無 条 件 刺 激 と して30V，3秒 間の 電 気 刺 激 を床 面 よ り与 え た． この ス ケジ ュール で1日20試 行 の 訓 練 を行 い， 回 避 率 が80% に達 し た ラ ッ トを1群6匹 と して使 用 し た． 薬物 投与1時 間 後， 同 一 ス ケ ジ ュール で実 験 を行 い 回避 お よび 逃 避 反応 を観 察 した 。 なお ， 薬 物 投与 前 日に溶 媒 を投 与 して 観 察 した結 果 を対 照 と した．

16． 神 経 筋 接合 部 にお よぼ す 影響 1)前 脛 骨筋 標 本 家 兎 をurethaneL291kg腹 腔 内投 与 で麻 酔 し， 背 位 に固 定 した ． 申枢 側 を 切断 し た一 側 の坐 骨 神 経 お よび 筋 直 接 に矩 形 波 電気 刺 激(0．1Hz，0．2msec，supramaximalvoltage)を 交互 に加 え， 前 脛骨 筋 の 収 縮 反応 をFD トラ ン スデ ュー サ ー(日 本 光 電 ，SB-IT)を 介 して ポ リグ ラ フ(日 本 光 電，RM-45)上 に記 録 した ・ 2)摘 出横 隔膜 標 本 軽ether麻 酔下 に ラ ッ トを撲 殺 後 ， 横 隔 膜 を横 隔膜 神 経 と と もに 摘 出 し，95%02と5%CO2の 混 合 ガ スで 飽 和 した37℃ のTyrode液 中 に懸 濁 した ， 標 本 の神 経 お よ び筋 に 矩 形 波 電気 刺 激 を交 互 に加 え， 筋 の 収 縮 反 応 をFDト ラ ンス デ ューサ ー を介 して ポ リグ ラ フ上 に記 録 した ．

17． 局 所 麻 酔作 用 D表 面麻 酔 1群10匹 の モ ル モ ッ トを固定 箱 に入 れ， しば らく放 置 して 慣 ら した後 ， 片 方 の 眼 の下 ま ぶ た をつ まん で ポケ ッ ト状 に し， 薬 物0．2m1を 滴 下 した． 反 対 側 の 眼 に は溶 媒 の み を滴 下 した ． その 後 ，10分 毎 に60分 間， 豚 毛 を用 い て 角 膜 中心 部 を6回 刺激 して3回 以上 角 膜 反 射 が 消失 した 場 合 を表 面麻 酔 作用 陽性 と し， 作 用 発 現 動物 数 か ら50%有 効 濃 度(EC50)を 算 出 した ． 2)浸 潤麻 酔 実 験 前 日に背 部 を勢 毛 した モ ル モ ッ トを用 い， 腹 臥 位 に 固定 後 ，4ヵ 所 の背 部 皮 内 に薬 物0．2mlを 投与 し た． そ の後 ，10分 毎 に60分 間， マ ン ド リン線 を用 いて 皮 膚 に生 じた丘 疹 の 内 側 を6回 刺 激 して，3回 以 上皮 膚 収 縮 反 射 が消 失 した 場 合 を 浸潤 麻 酔 作 用 陽性 とし， 作 用 発 現 動物 数 か ら50%有 効 濃 度(EC50)を 算 出 した ．

18． 統 計 処 理 得 られ た実 験 成 績 は平 均 値 ±標 準 誤差 で あ らわ し， 各 群 間 の有 意 差 検 定 に はStudent's`一testを 使 用 した ． ED50値 はLitch丘eld-Wilcoxon法1こ て 算 出 した．

実 験 成 績

1， 一 般 行動 に お よぼ す影 響 1)マ ウス oxatomide10お よ び30mglkgを 経 口投 与 して もマ ウ スの 行 動 に は変 化 は 認 め られ な か った．100mglkg で は 投与30分 後 か ら 自発 運 動 の 軽 度 の減 少 を来 た した が，1～2時 間後 に は回復 した．300mglkgで は うず く ま るよ うな姿 勢 を と り， 自発 運 動 は さ らに減 少 した が，2～3時 間後 に は回 復 した．1000mglkgで は マ ウス の 両 眼 が 閉 眼状 態 とな り， 呼 吸 が 深 く， や や 脱 力症 状 を呈 す る と と もに， 触 刺 激 や 音 刺 激 に対 す る反応 も軽 度 に減 弱 した ． これ らの症 状 変 化 は3～4時 間後 には 回復 した が ， その 後 逆 に， 触 刺 激 ， 音 刺 激， 痛 み刺 激 に対 す る反 応 が対 照 群 に比 べ， や や充 進 し， そ の 作用 は投与7～8時 間後 ま で続 い た， なお ， そ の 時期 の 自発運 動 量， 筋 緊 張 度 に つ いて は対照 群 と差 異 は認 め られ なか った ． 各 投与 群 と も， 投 与72時 間後 まで 観 察 を続 けた が， 異 常 な行 動 は 出現 せず ， また 致 死例 も認 め られ なか った ． diphenhydramine3mg/kgを 投 与 して も行 動 に は変 化 は認 め られ なか った が，10お よび30mglkgで は投 与15分 後 か ら， 軽 度 の 鎮 静 状 態 と な り， 四 肢 筋 の 緊 張 度 が 低 下 し， 瞳 孔 は 投 与 前 の2倍 以 上 に 散 大 し た ． こ れ ら の 症 状 は2～3時 間 後 に は 回 復 し た ．100お よ び300mglkgに 増 量 す る と， 投 与15～30分 後 か ら触 刺 激 な ど 外

界 刺 激 に 対 す る 反 応 性 の 元 進 が み られ る と と も に ， 自発 運 動 量 が 著 し く増 加 し， マ ウ ス は ケ ー ジ の 中 を 休 み な く

走 りま わ り， 時 に は 間 代 姓 痙 攣 を呈 す る こ とが あ っ た ．300mglkg投 与 群 で は1時 間 以 内 に5匹 中3匹 の マ ウ ス が 死 亡 し た ．

2)ラ ッ ト

oxatomideの 場 合 ， 症 状 変 化 と し て は マ ウ ス で 観 察 さ れ た も の と ほ ぼ 同 様 で あ っ た ． す な わ ち，10，30お

よ び100mglkgを 経 口 投 与 し て も行 動 に は 変 化 を 来 た さ な か っ た が ，300mg/kgで は 自発 運 動 量 の 軽 度 の 減 少

を ，1000mglkgで は 脱 力 状 態 と な り， 閉 眼 腹 臥 位 を 呈 す る こ とが あ っ た ． こ れ ら の 症 状 変 化 は ，3～4時 間 で

回 復 し た が ， そ の 後 ， 触 刺 激 な ど外 的 刺 激 に 対 す る 反 応 が や や 元 進 し た ． diphenhydramhleは10お よ び30mglkg投 与 に よ り， 軽 度 の 鎮 静 状 態 ， 筋 緊 張 度 の 低 下 お よ び 瞳 孔 散 大 を

発 現 し た 。100mglkgで は 投 与 初 期 に は 鎮 静 状 態 を 来 た し た が ， 投 与1時 間 後 か ら逆 に 著 し い 興 奮 症 状 を 呈 し た ．

2． 自 発 運 動 に お よ ぼ す 影 響

1)回 転 カ ゴ 法

oxatomide30お よ び100mglkg経 口 投 与 群 で は 対 照 群 と 差 異 は み られ な か っ た が ，300お よ び1000mglkg

投 与 群 で は 回 転 運 動 の 有 意(Pく0・05)な 減 少 が 認 め ら れ た ・ 投 与3時 間 後 ま で の 累 積 回 転 数 の 対 照 群 に 対 す る

減 少 率 は そ れ ぞ れ36お よ び66%で あ っ た ． diphenhydramineの 投 与 で も回 転 運 動 の 減 少 が 発 現 し，30，100お よ び200mglkg投 与 に よ る 減 少 率 は そ

れ ぞ れ31，59お よ び70%で あ っ た ．

2)Animexactiv三tymeter法 oxatomide30お よ び100mglkgを 投 与 し て も， 運 動 量 に は 対 照 群 と差 異 は 認 め られ な か っ た ．300お よ び

1000mg/kg投 与 群 で は ， 投 与30分 後 か ら運 動 量 の 減 少 を 来 た し た が ，4時 間 以 後 で は 単 位 時 間(15分)あ た り

の 運 動 量 は 対 照 群 と変 らず ， 回 復 傾 向 が 認 め られ た(Fig．1)． diphenhydram血e30お よ び100mglkgを 投 与 し た 場 合 ， 投 与1．5時 間 後 ま で は 対 照 群 と差 異 は み ら れ な

か っ た が ， そ れ 以 後 対 照 群 に 比 べ 運 動 量 が 著 明 に 増 加 した ． この 時 ， マ ウ ス の 斗 争 行 動 や 追 い か け 合 い が み ら れ

た ．200mglkgを 投 与 し た 場 合 ， 逆 に 運 動 量 の 減 少 が 認 め ら れ た ．

3． 協 調 運 動 障 害 作 用 oxatomide30お よ び100mglkgを 投 与 し て も マ ウ ス の 協 調 運 動 に 対 し て ほ と ん ど 影 響 を お よ ぽ さ な か っ

た ．300お よ び1000mg/kgに 増 量 す る と， そ れ ぞ れ ，10匹 中2匹 お よ び4匹 に 回 転 棒 か らの 落 下 が 認 め られ

た ．300mglkg投 与 に よ る 協 調 運 動 障 害 作 用 は 投 与1時 間 後 に は 消 失 し た が ，1000mglkg投 与 に よ る 作 用 は 全

観 察 時 間 と も認 め られ た ． diphenhydramine30お よ び100mglkg投 与 の 場 合 は 作 用 は み ら れ な か っ た が ，200mglkgに 増 量 す る

と，10匹 中6匹 に 協 調 運 動 障 害 作 用 が 出 現 し た(Table1)。d三azepamで は 用 量 依 存 的 に 協 調 運 動 障 害 作 用 が 出

現 し ， 投 与o．5時 間 後 に お け るED50値 は7．2(4．6～H3)mglkgP．o． で あ っ た ．

4． 筋 弛 緩 作 用

D懸 垂 法 oxatomide30，loo，300，1000mg/kgあ る い はdiphenhydraminc30，loo，200mglkgを 投 与 し て も筋 弛

緩 作 用 は 認 め られ な か っ た ．diazepamのED50値 は19．3(13．5～27．6)mglkgp．o． で あ っ た ． 2)斜 面 法 oxatomideお よ びdiphenhydramineは 最 高 投 与 量 の1000お よ び200mglkgで も， 筋 弛 緩 作 用 を 示 さ な か

っ た ．diazepamのED50値 は15・2(10・5～22．0)mglkgP．o． で あ っ た ． Fig．1Effectsofoxatomideanddiphenhydramineonthespontaneousmotoractivityofmice inthewheelcagemethod(A)andintheAnimexmethod(B)．In(A)，eachpointrepresents tkemean土S．EoflOmice．In(B)，eachpointrepresentsthemean±S・E・of8groupswhich consistedof5mice．*:StatisticalsignificancefromthevehicletreatedgroupatP<0．05．

5．hexobarbita1催 眠 増 強 作 用 oxatomide30，100お よ び300mglkgを 投 与 して も睡 眠 時 間 に は ほ とん ど 影 響 を お よ ぼ さ な か っ た が ，

1000mglkgで は 対 照 群 に 比 べ ，69．5%の 睡 眠 時 間 の 延 長 を 示 し た ．diphenhydramineは30mglkg以 上 の 用

量 で ，chlorpromazineは2mglkg以 上 の 用 量 で 睡 眠 時 間 延 長 作 用 を 示 し た(Table2)．

6， 抗 痙 攣 作 用

D最 大 電 撃 痙 攣 法

対 照 群 に お け る 最 大 電 撃 痙 攣 は ， ま ず 強 直 性 屈 曲 痙 攣(TF)1～2秒 が 出 現 し ， つ い で 強 直 性 伸 展 痙 攣(TE)

12～13秒 ， 間 代 性 痙 攣(CL)6～7秒 が 出 現 し， そ の 後 ， 平 均70秒 の 昏 睡(coma)を 経 過 し て 回 復 し た ． 今 回

は こ の う ち，TEの 消 失 を 指 標 と し て 抗 痙 攣 作 用 を 検 討 し た ． 実 験 の 結 果 はTable3に 示 し た ．oxatomideお a)Numeratorindicatesthenumberofanimalsthatfailedinperformance． Denominatorindicatesthenumberofanimalsused．

Table2Effectsofoxatomide，diphenhydramineandchlorpromazineonhyponosisinduced byhcxobarbitalin皿ice

AA1． ． 凸●

Tenmicewereusedforeachdose．HexobarbitalNa，70mg/kg，wasgivenintraperitoneally． Eachvaluerepresentsthemean±S．E．*and**indicatesigni丘cantdi既rencef士omvalueof vehickatP<0．05andP<0．01，respectively．

よ びdiphenhydramineは そ れ ぞ れ100mg/kg，30mglkg以 上 の 投 与 量 で 痙 攣 抑 制 作 用 を 示 し，ED50値 は お

の わ の ，640(336～1216)mglkgお よ び29(18～46)mglkgで あ っ た ．diphenylhydantoin投 与 群 で は 低 用 量

か ら抗 痙 攣 作 用 が み ら れ ，ED50値 は22(12～40)mglkgで あ っ た ．

2)pentetrazol痙 攣 法 oxatom五de30，100，300お よ び1000mglkgを 投 与 し て も，pentetrazolに よ っ て 誘 発 さ れ るCLに は 影

響 を お よ ぼ さ な か っ た ． 同 様 に ，diphenhydram玉neは 最 高 投 与 量 の200mglkgで も影 響 を お よ ぼ さ な か っ た 。 diazepam投 与 群 で は 低 用 量 か ら抗 痙 攣 作 用 が み られ ，ED50値 は4。0(3．0～5．4)mglkgp．o． で あ っ た ． Table3Effectsofoxatomide，diphenhydsamineanddiphenylhydantoinonmaximal electroshockconvulsionin血ice

TE:tonicextensor．

3)strychnine痙 攣 法 oxatomide30，100，300お よ び1000mglkgを 投 与 し て も，strychnineに よ っ て 誘 発 され るTEに は 影 響

を お よ ぼ さ な か っ た ． 同 様 に，diphenhydramineは 最 高 投 与 量 の200mglkgで も影 響 を お よ ぼ さ な か っ た ． diazepamのED50値 は10．5(7．2～15．2)mglkgp．o． で あ っ た ．

7． 正 常 体 温 に お よ ぼ す 影 響 oxatomide30，100お よ び300mglkg，diphenhydramine30お よ び100mglkgを 投 与 し ，7時 間 後 ま で

の ラ ッ トの 体 温 を 測 定 し た が ， い ず れ の 投 与 量 で も体 温 に は 影 響 を お よ ぼ さ な か った 。

8． 鎮 痛 作 用(酢 酸wr{thillg法)

oxatomidc30，100お よ び300mglkgを 投 与 し て も， 酢 酸 に よ るwrithingの 発 現 に は 有 意 な 影 響 を お よ

ぼ さ な か っ た が ，1000mglkgに 増 量 す る と，writhingの 発 現 回 数 は 対 照 群 に 比 べ 有 意 に 減 少 し た(Table4)． diphenhydramine10お よ び30mglkgを 投 与 し た 場 合 も， 有 意 な 作 用 は 認 め られ な か っ た が ，100mglkgに

Table4Analgesiceffectsofoxatomide，diphenhydramineandaminopyrine inmice(aceticacidwrithingmethod)

A㏄ticacidsolut三 〇n(o．7%ando．1ml/logbodywe三ght，i．P．)wasgiven

2hraftertheadministrationofdrugs．Eachvaluerepresentsthemeanｱ S．E．of8mice．*and**indicatesignificantdifferencefromvalueof vehicletreatedgroupatP<0・05andP<0．01，resp鳴ctivcly． Table5Effectsofoxatomide，diphenhydramineandatropineonoxotremorine-induced

tremorinmice

Oxotremorine，0．2mg/kg，wasgivenintraperitoneally．

増 量 す る と発 現 回 数 は 有 意 に 減 少 し た ．aminopyri亘eは50mglkg以 上 の 用 量 で ， 用 量 依 存 的 に 酢 酸writhing の 回 数 を 減 少 させ た ．

9．o竃otremorine振 せ ん に お よ ぼ す 影 響 Table5に 示 す よ う に ，oxatomide30，100，300お よ び1000mglkgを 投 一与 し て も， 振 せ ん の 発 現 に は 影

響 を お よ ぼ さ な か っ た ．diphenhydramineは10mglkg以 上 の 用 量 で ， 用 量 依 存 的 に 抑 制 作 用 を 示 し， そ の ED50値 は67(27～168)mglkgP．o・ で あ っ た ．atropineは0．3mglkg以 上 で 抑 制 作 用 を 示 し， そ のED50

値 は0．96(0．44～2．1)mglkgP．o． で あ っ た ．

10．physostigm血e致 死 に お よ ぼ す 影 響

oxatomide30お よ び100mglkgを 投 与 し て も，physQstigmine致 死 に は 影 響 を お よ ぼ さ な か っ た が ，300

Table6Effectsofoxatomide，diphenhydramineandatropineonphysostigmine-induced lethaleffectsinmice

Physostigmine，0．5mg/kg，wasgivenintravenously． お よ び1000mglkgに 増 量 す る と， そ れ ぞ れ10匹 中1匹 お よ び4匹 の マ ウ ス が 致 死 を 免 れ た ．diphenhydramine は10mglkg以 上 の 用 量 で ， 用 量 依 存 的 に 抑 制 作 用 を 示 し ， そ のED50値 は36(19～68)mglkgp．o． で あ っ

た(Table6)．atropineは6mg'kg以 上 で 抑 制 作 用 を 示 し ，ED50値 は6．6(2．9～15．2)mglkgp。o． で あ っ

た ．

11．reserpine眼 瞼 下 垂 に 対 す る 作 用 マ ウ ス にreserpine4mglkgを 腹 腔 内 投 与 す る と， 投 与2～2．5時 間 後 に は ほ ぼ 完 全 な 眼 瞼 下 垂 が 認 め られ ，

7時 間 以 上 持 続 し た ．oxatomideは 最 高 投 与 量 の1000mglkgを 投 与 し て も， 眼 瞼 下 垂 に は 影 響 を お よ ぼ さ な

か っ た ．diphenhydrami皿eは30mglkg以 上 の 用 量 で ， 抑 制 作 用 を 示 し ， そ の 作 用 は3時 間 以 上 持 続 し た ． noradrenalineは1mglkg以 上 の 皮 下 投 与 で 用 量 依 存 的 に 眼 瞼 下 垂 を 抑 制 し た(Fig．2)．

Fig．2Effectsofoxatomide，diphenhydramineandnoradrenalineonreserpine-inducedptosis inmice．Drugsweregivenp．o．ors．c．3hrafterinjectionofreserpine(4mg/kg，i．p．)．Each pointrepresentsthemeanscoreま:S．E．of8mice．

12． 馴 化 作 用 oxatomide30，100お よ び300mg!kg，diphenhydramine30お よ び100mglkgを 経 「]投 与 し て か ら1，

3，5，7時 間 後 にOBラ ッ トのmuricideを 観 察 し た が ， そ の 抑 制 は 認 め られ な か っ た ．chlorpromazineは 0．5mg/kg以 上 の 経 口 投 与 で 用 量 依 存 的 にmuricideを 抑 制 した ．

13． 脳 波 に お よ ぼ す 影 響

D自 発 脳 波 に お よ ぼ す 影 響 新 皮 質 お よ び 扁 桃 核 で は 低 振 幅 速 波 ， 海 馬 で は5～7Hzの 高 電 圧 同 期 波(θ 波)が 出 現 す る 覚 醒 パ タ ー ン

と， 新 皮 質 ， 扁 桃 核 で 高 振 幅 徐 波 ， 海 馬 で θ 波 が 脱 同 期 化 し た 波 が 出 現 す る傾 眠 パ タ ー ン が 交 互 に 出 現 し， 比

較 的 安 定 し た 脳 波 パ タ ー ン を 示 す 家 兎 を 選 び ， 実 験 に 使 用 し た ． Fig．3Effectsofoxatomide(2mg/kg，i．v．)anddiphenhydramine(1mg/kg，i．v．)onspontaneous EEGactivitiesinrabbits．a:controlEEG，b:15minafterinjectionofdrug，c:60minafter， d:180minafter．FR:frontalcortex，PA:parietalcortex，HIP:dorsalhippocampus，AMY: amygdala．Theverticalandhorizontalscalesindicate100μVand2sec，respectively，atthe righthandbottomofpaneld．Abbreviationsandscalesarethesameforallfigures． Fig．4Effectsofoxatomide(2mg/kg，i．v．)andjdiphenhydramine(1mg/kg，i．v．)onEEG arousalresponsetoauditorystimulationinrabbits．a:controlresponse，b:15minafterinjection ofdrugs，c:60minafter，d:180minafter． Fig．5EffectsofoxatomideanddiphenhydramineonEEGarousalresponsetomesencephalic reticularformationstimulationinrabbits．(A):a，controlresponse;b，15minafterinjection ofoxatomide(2mgノ ㎏ ，i．v．);c，60min畿er;d，180min諭er．(B)=a，controlresponse;b， 30minafterinjectionofdiphenhydramine(1mg/kg，i．v．);c，30minafterthedruginjection， thestimulantvoltagewasincreasedto2．6V;d，30minafterthedruginjection，thestimulant voltagewasincreasedto3．2V．Themesencephalicreticularformationwasstimulatedelectrically (100Hz，0．1msec)atthepointindicatedbythehorizontalline． oxatomideO．1，0。3，1mglkgを 静 脈 内 投与 お よび30，50mglkgを 腹 腔 内投 与 して も， 各 部 位 の 脳 波パ タ ー ンに は変 化 は 認 め られ なか った ． しか しな が ら，2mglkgを 静 脈 内投 与 す る と投 与10分 後 か ら， 新 皮 質 ， 扁 桃 核 脳 波 の高 振 幅 徐 波化 ， 海 馬 θ 波 の脱 同期 化 を来 たす 傾 眠パ ター ンに変 化 し， 行 動 上 も鎮 静 状 態 を示 した ． これ らの脳 波 お よ び行 動 の変 化 は 投与2時 間 後 に は消 失 した(Fig．3) ． diphenhydramineO．5，1，2mglkgを 静 脈 内投 与 す る と， 家 兎 は行 動 上 明 らか に鎮 静 状 態 を示 し， 筋 弛 緩 作 用 も著 明 とな った． 脳 波 は 投与1～2分 後 か ら傾 眠パ タ ー ンに変 化 し， 新 皮 質 に は紡 錘 波 が 出現 した ． これ らの 変 化 は投 与2～3時 間後 に は 消失 した(Fig．3)． 2)脳 波 覚醒 反 応 に及 ぼす 影 響 家 兎 が 行 動上 鎮 静 状 態 にあ り， 脳 波 が傾 眠 パ ター ンを示 して い る時期 に， 音 刺 激 あ るい は中 脳 網様 体 に電 気 刺 激 を加 え る と， 新 皮 質 お よ び扁 桃 核 脳 波 は た だ ち に低 振 幅速 波 化 し， 海 馬 で は 同期 した θ 波 に変 わ り， い わ ゆ る脳 波 覚 醒 反応 が 誘 発 され た． この 反 応 は正 常 時 に は 刺激 終 了後 も1～2分 間 は持 続 した ．

Fig．6Effectofoxatomideonafterdischargeselicitedbyhippocampalstimulation(A)or

amygdaloidstimulat五 〇n(B)inrabbits．a:controlresponse，b=30mina丘er切ectionofoxatomide

2mglkg，i晶 ，c=180mina氏e鵡Thehippocampusortheamygdalawasstimulatedelectrically

(50Hz，0．1msec)atthepointindicatedbythehorizontalline． oxatomideo．1，0．3，1，2mglkgを 静 脈 内 投 与 お よ び30，50mglkgを 腹 腔 内 投 与 し て も， 音 刺 激 あ る い は

中 脳 網 様 体 電 気 刺 激 に よ る脳 波 覚 醒 反 応 に は 変 化 は 認 め られ な か っ た(Figs，4，5)． diPhenhydramineO5，1，2mglkgを 静 脈 内 投 与 す る と， 音 刺 激 に よ る 脳 波 覚 醒 反 応 は い ず れ の 投 与 量 で も

抑 制 さ れ ， 投 与 量 の 増 加 に と も な い 抑 制 作 用 持 続 時 間 が 延 長 し た(Fig．4)． 中 脳 網 様 体 電 気 刺 激 に よ る脳 波 覚 醒

反 応 も抑 制 さ れ ， 薬 物 投 与 前 と ほ ぼ 同 程 度 の 覚 醒 反 応 を 得 る に 必 要 な 刺 激 閾 値 は ， 投 与 前 値 に 比 べ ，0・5mg!kg で20～40%，1mglkgで40～80%，2mglkgで100～160%上 昇 し た(Fig．5)．

3)大 脳 辺 縁 系 後 放 電 に お よ ぼ す 影 響

海 馬 あ る い は 扁 桃 核 に50Hz，0．lmsec，2～6V，5秒 間 の 電 気 刺 激 を 加 え る と， 刺 激 終 了 後40～100秒 持

続 す る 後 放 電 が 誘 発 さ れ た ． 実 験 に 際 し て は ， 薬 物 投 与 前 に3回 の 電 気 刺 激 を 行 い ， 毎 回 ほ ぼ 一 定 し た 後 放 電 が

得 られ る こ と を 確 認 し た 後 ， これ に 対 す る薬 物 の 作 用 を 調 べ た ． oxatQm量deO．3お よ び2mg/kgを 静 脈 内 投 与 し て も ， 海 馬 後 放 電 ， 扁 桃 核 後 放 電 の い ず れ もそ の 発 現 パ タ

ー ン に は 変 化 は 認 め られ な か っ た ．2mglkg投 与 時 の 一 例 をFig．6に 示 し π ． 同 様 に ，diphenhydramine 2mglkgを 投 与 し て も こ れ ら後 放 電 に は 変 化 は 認 め ら れ な か っ た ．

Fig．7Effectofoxatomideonventralrootreflexinanintactpreparationandinaspinalpre-

parationofthecat．L，ventralrootreflexeswererecordedfollowingstimulationofthecorre- spond藍ngL7dorsalroot．

14． 脊 髄 反 射 に お よ ぼ す 影 響

oxatomideO．5，1お よ び2mglkgを 静 脈 内 投 与 し て も，intactcatお よ びspinalcatPreParationに お け

る 前 根 反 射 電 位 の 単 シ ナ プ ス 反 射 お よ び 多 シ ナ プ ス 反 射 に 対 す る 影 響 は 認 め ら れ な か っ た(Fig。7)． 同 様 に ， diphenhydramine2mglkgを 投 与 し て も こ れ ら 反 射 電 位 に は 影 響 は 認 め ら れ な か っ た ．

15． 条 件 回 避 反 応 に お よ ぼ す 影 響

oxatomide30，100お よ び300mglkgを 経 口 投 与 し て も ， ラ ッ トの 条 件 回 避 反 応 に 何 ら 影 響 を お よ ぼ さ

な か っ た(Fig．8)． 「司 横 にdiphenhvdramine30mg'kg蓋 影 墾iウ お 上 ぼ き な か っ た ．chlomromazineは5． Fig．8Effectsofoxatomideandchlorpromazineontheconditionedavoidanceresponseusing

theshuttleboxmethodinrats．Sixratswereusedforonedoseofeachdrug ．

10mg/kg投 与 で 条 件 回 避 反 応 を 抑 制 し ，30mg/kgを 投 与 す る と逃 避 反 応 を も抑 制 し た ．

16． 神 経 筋 接 合 部 に お よ ぼ す 影 響

1)前 脛 骨 筋 標 本

oxatomideO．3，1，2，5mglkgあ る い はdiphcnhydramine2 ，5mglkgを 静 脈 内 投 与 し て も， 坐 骨 神 経 刺 激 お よ び 筋 直 接 刺 激 に よ る 前 脛 骨 筋 の 単 収 縮 反 応 に は 影 響 を お よ ぼ さ な か っ た(Fig．9)。

2)摘 出 横 隔 膜 標 本

oxatomidelO-7～3×10-6Mは 横 隔 膜 神 経 刺 激 に よ る 横 隔 膜 筋 の 単 収 縮 反 応 に 影 響 を お よ ぼ さ な か っ た

が ・10-5Mで は 収 縮 反 応 を 軽 度 抑 制 した(Fig・9)．oxatomidelO-5Mの 抑 制 作 用 はneostigmine1．5×10-6M

の 影 響 を 受 け な か っ た が ， 同 濃 度 のneostigmineはd-tubocurarine5×10-7Mの 抑 制 作 用 に 拮 抗 し た ． diphenhydramineも10『5M以 上 の 濃 度 で 単 収 縮 反 応 を 抑 制 し た ．

17． 局 所 麻 酔 作 用

1)表 面 麻 酔 作 用

oxatomideの0 ．5，1お よ び2%液 は 角 膜 反 射 に 何 ら 影 響 を お よ ぼ さ な か っ た ．diphenhydramineは0 ，5%

以 上 の 濃 度 で ，lidocaineは0．1%以 上 で 濃 度 依 存 的 に 角 膜 反 射 を 抑 制 し ， そ れ ぞ れ のEC50値 は0 ，61(0．36 ～0 ．83)%お よ び0．56(0．32～0．95)%で あ っ た(Table7)．

2)浸 潤 麻 酔 作 用

oxatomideの0．5，1お よ び2%液 は 皮 膚 の 収 縮 反 応 に は 何 ら影 響 を お よ ぼ さ な か っ た ．diphenhydramhle は0．1%以 上 の 濃 度 で ，lidocaineは0．Ol%以 上 で 濃 度 依 存 的 に 収 縮 反 応 を 抑 制 し ， そ れ ぞ れ のEC50値 は 0．23(0。10～0．38)%お よ び0．06(0．03～0．12)%で あ っ た(Table7)． Fig．9Effectofoxatomideonthetwitchresponsesofthetibialisanteriormuscleinarabbit (A)andoftheisolatedratdiaphragm(B)．N:Thenervewasstimulatedelectrically．M: Themusclewasstimulateddirectly．

考 察

1967年 ，Cox24)に よ っ て 紹 介 さ れ たdisodiumcromoglycate(DSCG)は 抗 原 抗 体 反 応 に も と つ く肥 満 細

胞 か ら の 脱 穎 粒 やchemicalmed三ators遊 離 を 抑 制 す る こ と に よ り抗 ア レ ル ギ ー 作 用 を 発 現 し， 気 管 支 喘 息 な ど の ア ト ピ ー 牲 ア レル ギ ー 疾 患 の 治 療 に 大 き く寄 与 し て き た ． しか し ，DSCGは 消 化 管 か らは 吸 収 され ず ， ま た ，

静 脈 内 投 与 で は 排 泄 が き わ め て 早 い た め ， 投 与 方 法 が 制 約 さ れ て い る ． した が っ て ，DSCGと 同 様 の 作 用 機 序 を 有 し， 経 口 投 与 の 可 能 な 薬 物 の 開 発 に 期 待 が 寄 せ られ て い る ．oxatomideも そ の1つ で あ る ． 一 方 ， 経 口 投 与

薬 は 全 身 に 分 布 し ， 個 体 全 体 に 薬 理 作 用 を 発 現 す る 可 能 性 が あ る た め ， 副 作 用 の 出 現 に は 充 分 な 注 意 を 向 け る 必 要 が あ る と さ れ て い る25)， ま た ，DSCGと 違 い ，oxatomideは 遊 離 さ れ たchemicalmediatQrsの 活 性 に 直 接

拮 抗 す る作 用 を 有 す る薬 物 で も あ り1・1D， こ の こ と も副 作 用 発 現 に 影 響 す る 可 能 性 が あ る ． こ れ ら の こ と か ら， Qxatomideの 全 身 作 用 を 検 討 す る に 際 し ，DSCGの よ う な 遊 離 抑 制 薬 ，diphenhydram{neの よ う な 抗media- tors薬 ， あ る い は 両 方 の 作 用 を 有 す るketot漉n26・27)な ど を 比 較 対 照 薬 と して 使 用 す る必 要 が あ っ た ． し か し ，

DSCGは 経 口 投 与 で は 不 活 性 で あ る こ と，ketot晩nに つ い て は 原 末 の 入 手 が 困 難 で あ る こ と な ど か ら， 今 回 は diphenhydramineと の み 作 用 の 比 較 検 討 を 行 っ た ． Table7Localanestheticactionsofoxatomide，diphenhydramineandlidocainein

guineapigs

a)Numeratorindicatesthenumberofanimalsthatshowedlocalanestheticactions． Denominatorindicatesthenumberofanimalsused．

oxatOlnideの 急 性 毒 性 に つ い て は 原 ら(未 発 表)に よ り検 討 さ れ て い る が ， マ ウ ス お よ び ラ ッ トに お け る 経

口 投 与 時 のLD50は そ れ ぞ れ10543mglkgお よ び2138mglkgで あ る と 報 告 さ れ て い る ． 一 方 ， 薬 効 面 か ら

み る と ラ ッ ト48時 間homologousPCAを3mglkg(p．o．)以 上 の 用 量 で9)， 能 動 感 作 マ ウ ス のanaphylactic shockを1mglkg(p．o．)以 上 の 用 量 で 抑 制 す る こ とが す で に 認 め られ て い る28)． ま た ， 臨 床 に お い て はoxato- mideの 常 用 量 は1日60mgが 推 奨 さ れ て い る6・7)． し た が っ て ， 今 回 の 実 験 に お い て は ， マ ウ ス お よ び ラ ッ ト

の 経 口 投 与 時 の 最 大 投 与 量 を そ れ ぞ れ1000mglkgお よ び300mglkgと 設 定 し た ． 静 脈 内 投 与 の 場 合 は20mglkg

以 上 の 用 量 で 死 亡 例 が 認 め られ る た め(未 発 表)， 最 大 投 与 量 を2mglkgと 設 定 し た ．

1． 一 般 行 動 に お よ ぼ す 影 響

正 常 動 物 にoxatomideを 投 与 し た 場 合 ，100mglkg以 下 の 投 与 量 で は マ ウ ス ， ラ ッ トの 行 動 に は 著 変 は 認

め られ な か っ た ． し か し， そ れ 以 上 の 投 与 量 で は ， 投 与 初 期 に 軽 度 の 鎮 静 ， 脱 力 症 状 が ， 投 与3時 間 以 後 に 外 的

刺 激 に 対 す る反 応 性 の 充 進 が 観 察 きれ た ．diphenhydramineで は30mg/kg以 下 の 投 与 量 で 鎮 静 ， 筋 緊 張 度 の 低 下 ， 散 瞳 を 来 た し ，100mglkg以 上 の 投 与 で は 疾 走 ， 外 的 刺 激 に 対 す る 反 応 性 の 元 進 ， 時 に は 間 代 性 痙 攣 の

発 現 な ど 著 明 な 中 枢 神 経 興 奮 症 状 が 観 察 さ れ た ．oxatomideに は こ の よ うな 中 枢 神 経 興 奮 症 状 や 散 瞳 が 観 察 さ れ ず ，diphenhydramineの 作 用 と は 明 らか に 異 な っ て い た ． マ ウ ス 白 発 運 動 量 ， マ ウ ス 協 調 運 動 ， マ ウ ス 筋 弛 緩 作 用 ， ラ ッ ト正 常 体 温 に 対 し，oxatomideお よ び diphenhydramineは 最 大 投 与 量 を 投 与 し た 時 を 除 き， そ れ 以 外 の 投 与 量 で は 著 明 な 影 響 を お よ ぼ さ な か っ た ． し た が っ て ， 脊 髄 反 射 や 神 経 筋 接 合 部 に 対 す る 抑 制 が な い こ と を 考 慮 す れ ば ， こ れ ら薬 物 の 運 動 系 機 能 に 対 す る

影 響 は ご く軽 微 で あ る と考 え られ た ．

2． 薬 物 投 与 に よ り 惹 起 さ れ る 行 動 変 化 に お よ ぼ す 影 響

マ ウ ス のpentetrazolあ る い はstrychnine痙 攣 ， マ ウ ス のhexobarbital催 眠 ， マ ウ ス のoxotremorine振

せ ん ， マ ウ ス のphysostigmine致 死 ， マ ウ ス のrcserpine眼 瞼 下 垂 ， マ ウ ス の 酢 酸writhing， 嗅 球 摘 出 ラ ッ ト

のmuricide等 に 対 し，oxatomideは 最 大 量:を 投 与 し て も ほ とん ど 影 響 を お よ ぽ さず ， お よ ぼ し た 場 合 で も ご く

軽 微 で あ っ た ． 最 大 電 撃 痙 攣 法 に お け るTEの 発 現 に 対 し て の み ，100mg/kg以 上 の 用 量 で 抑 制 作 用 を 示 し た ． diPhenhydramineもpentetrazol痙 攣 ，strychnine痙 攣 に 対 す る 抑 制 作 用 ，muricide抑 制 作 用 な らび に 鎮 痛 作

用 は 示 さ な か っ た ． し か し な が ら， 催 眠 時 間 延 長 作 用 ，oxotrcmorine振 せ ん 抑 制 作 用 ，physostigmine致 死 抑

制 作 用 ，rcserpine眼 瞼 下 垂 抑 制 作 用 等 を 比 較 的 低 用 量 か ら発 現 し，oxatomidcの 作 用 と は 明 らか に 異 な っ た ． oxotremorincは 中 枢 神 経 内 のcholinergicsystemを 活 性 化 し， 振 せ ん な ど の 錐 体 外 路 症 状 を 惹 起 す る 薬 物

で あ る と 考 え られ て い る29)． し た が っ て ，oxotremorineの 作 用 やacetylcholinestcrase阻 害 薬physostigmine

の 作 用 を 抑 制 し た こ とか ら，diphenhydra皿ineは 抗choline作 用 を 有 し て い る と 推 定 され る が ，diphenhydr- amineの 抗chQline作 用 に つ い て は よ く知 られ て い る3。)．mequitazineやclemastine，promethazineな ど の 抗 histamine薬 も抗oxotremorine作 用 を 有 す る こ と が 報 告 さ れ て い る31)． し か し ，oxatom玉deに は こ の よ う な 作

用 は 認 め ら れ な か っ た の で ， こ れ ら 抗histamine薬 と異 な り， 中 枢 性 抗choline作 用 を 有 さ な い もの と考 え ら れ た ． 事 実 ， ラ ッ ト線 状 体 を 用 い ，3H-dexetimideをIigandと し たreceptorbindingassay32)で ，oxatomide

はmuscarinicreceptorに ほ とん ど 結 合 し な か っ た と 報 告 さ れ て い る33)． reserpine眼 瞼 下 垂 に 対 し て ，diphenhydramineは 抑 制 作 用 を 示 し た が ，oxatom呈deは 無 影 響 で あ っ た ． chlorPheniramineやchlorcyclizineな どの 抗histamine薬 が 抗reserpine作 用 や 抗tetrabenazinc作 用 な ど の

抗 う つ 作 用 の 検 定 法 に お い て 作 用 陽 性 と な る こ とが 報 告 き れ て い る34・35)．oxatomidcは 抗histamine作 用 を 有

す る が ， こ れ ら抗histamine薬 と は 性 質 を 異 に す る も の と考 え ら れ た 。

3． 脳 波 お よ び 脊 髄 反 射 に お よ ぼ す 影 響

慢 性 電 極 を 植 え 込 ん だ 家 兎 にoxatomideO．1～1mglkgを 静 脈 内 投 与 し て も 自発 脳 波 に 変 化 は 認 め られ な か っ た が ，2mg/kgに 増 量 す る と 新 皮 質 脳 波 の 徐 波 化 な ど 傾 眠 パ タ ー ンが 惹 起 さ れ た ． し か し ， こ う した 変 化 も短

時 問 で 消 失 し た ． つ ぎ に ， 末 梢 感 覚 器 刺 激(音)あ る い は 中 脳 網 様 体 電 気 刺 激 に よ る脳 波 覚 醒 反 応 に つ い て 検 討

し た が ，oxatomideの 作 用 に も とつ く変 化 は 認 め られ な か っ た ． し た が っ て ，oxatomideは 脳 全 体 の 活 動 水 準 に 対 し て は ， ご く軽 度 の 抑 制 効 果 を 示 す が ， こ の 効 果 も外 的 刺 激 に よ り賦 活 き れ る一 連 の 上 行 性 賦 活 系 の 機 能 に

は 何 らの 影 響 も お よ ぼ し 得 な い ほ ど の 微 弱 な も の で あ ろ う と考 え られ た 。 一 方 ，diphenhydramineは 著 明 な 傾

眠 パ タ ー ン を 惹 起 す る と と も に ， 各 種 刺 激 に よ る脳 波 覚 醒 反 応 を 抑 制 し た ． こ の 点 ，oxatomideとdiphenhydr- amineの 作 用 は 明 らか に 異 な っ た ．

大 脳 辺 縁 系 の 電 気 活 動 ， 海 馬 後 放 電 お よ び 扁 桃 核 後 放 電 に 対 し て はoxatom三de，diphenhydramineの い ず

れ の 薬 物 も影 響 を お よ ぼ さ な か っ た ．

第 一 頸 髄 切 断 標 本 お よ び 脊 髄 上 位 中 枢 支 配 を 残 し た 正 常 標 本 に お け る 脊 髄 反 射 活 動 電 位 に 対 し て ，oxato- mideお よ びdiphenhydramineは 影 響 し な か っ た ． し た が っ て ， 前 述 し た よ う に ， こ れ ら薬 物 の 運 動 系 機 能 へ

の 影 響 は ほ と ん ど な い と 考 え られ た ．

4． 条 件 行 動 に お よ ぼ す 影 響 Shuttlebox法 を 用 い た 能 動 的 条 件 回 避 反 応 に 対 し，oxatomide，d孟phenkydramineと も影 響 しな か っ た ．

し た が っ て ， こ れ ら両 薬 物 はm勾ortranquilizlnge価ctを 有 さ な い もの と考 え られ た ．

抗histamine薬 ， 特 にHl受 容 体 遮 断 薬 は 末 梢 器 管 に お け るhistamineと の 拮 抗 作 用 以 外 に ， 治 療 用 量 で

鎮 静 な い し 催 眠 を ， 高 用 量 で 不 安 ， 焦 燥 ， 不 眠 と き に 痙 攣 を 発 現 す る こ とが 知 ら れ て い る36)． 今 回 の 研 究 で は diphenhydramincは 低 用 量 投 与 の 場 合 ， 鎮 静 ， 自 発 運 動 量 の 減 少 ， 催 眠 増 強 作 用 ， 自 発 脳 波 の 傾 眠 パ タ ー ン 化 ，

脳 波 覚 醒 反 応 の 抑 制 等 を 発 現 し た ． ま た ， 投 与 量 を100mglkg以 上 に 増 量 す る と外 的 刺 激 に 対 す る反 応 性 の 元 進 ， 疾 走 ， と きに 間 代 性 痙 攣 等 の 申 枢 興 奮 症 状 を発 現 し た ． 一 方 ，oxatomideに つ い て は ， 自 発 運 動 量 減 少 作

用 ， 催 眠 増 強 作 用 ， 協 調 運 動 障 害 作 用 ， 鎮 痛 作 用 ， 自 発 脳 波 の 傾 眠 パ タ ー ン化 な ど が ， 大 量 投 与 時 に 軽 度 に 観 察 さ れ る に す ぎな か っ た ．oxatomideの 中 枢 神 経 系 に 対 す る薬 理 作 用 を 検 討 し たAwoutersら1)も 本 薬 物 に 鎮 痛 作

用 ， 抗 痙 攣 作 用 ， 抗 う つ 作 用 ， 脳 波 へ の 影 響 な どが 認 め られ な い こ と を 報 告 し て い る が ， 今 回 の 成 績 は そ れ と ほ ぼ 一 致 し た ． oxatomideは モ ル モ ッ ト 摘 出 回 腸 標 本 な ど でdiphenhydramineと 同 程 度 の 抗Hl作 用 を 示 す が37)， 中 枢

神 経 系 に 対 す る 作 用 は 弱 い も の で あ っ た ． 中 枢 作 用 の 弱 い 原 因 と し て ， ま ず ，oxatomideが 血 液 脳 関 門 を 通 過 す

る こ と が で きず ， 脳 内 に 移 行 し な い こ とが 考 え られ る ． こ の 点 に つ い て ，3H標 識oxatomideを 用 い た 研 究 で ，

放 射 能 活 性 が 脳 に 分 布 し， 脳 へ の 移 行 は 認 め られ る もの の ， 臓 器 内 濃 度 は 肺 ， 肝 ， 腎 な ど の 末 梢 臓 器 に 比 べ は る か に 少 な か っ た と 報 告 さ れ て い る38)． ま た ，14G標 識oxatomideを 用 い た 全 身 オ ー ト ラ ジ オ グ ラ フ ィー に 関 す

る 研 究 で ， 抗 ア レ ル ギ ー 作 用 発 現 用 量 の10mglkgを ラ ッ トに 経 口 投 与 し た 場 合 ， 投 与30分 後 お よ び2時 間 後

に お け る脳 の 放 射 能 活 性 は バ ッ ク グ ラ ン ド活 性 と ほ ぼ 同 程 度 の 低 レ ベ ル で あ っ た こ と が 観 察 され て い る39)．

抗histamine薬 の 中 枢 作 用 と抗h三stamine作 用 との 間 に 平 行 関 係 が 認 め ら れ な い こ と か ら， 抗histamine

薬 の もつ 抗choline作 用 に そ の 中 枢 作 用 の 一 部 を 結 び つ け よ う と す る 意 見 が あ る36)． 前 述 し た よ う に ，oxato- mideに は 抗choline作 用 は ほ とん ど 見 い 出 せ な か っ た 、 し た が っ て ， こ の こ と もoxatomideの 中 枢 作 用 を 説

明 し 得 る可 能 性 が あ る ．

ラ ッ ト大 脳 皮 質 ， 間 脳 ， 中 脳 等 に 肥 満 細 胞 が 局 在 す る こ と を40)， 視 床 下 部 にhistidinedecarboxylasc， histaminemethyltrans免raseお よ びdiamineoxydaseが 存 在 す る こ と が 報 告 さ れ て い る41)． これ らの 知 見 か ら，

中 枢 神 経 内 のhistaminergic丘berお よ びreceptorの 存 在 が 示 唆 さ れ る ． 最 近 ， 中 枢 作 用 の 弱 い 抗histamine

薬 と し てmequitazilleが 見 い 出 さ れ た が42)，3H-mepyramineを 用 い たreceptorbindingassay43)に お い て ， mequitazineは 末 梢 器 官 のhistaminereceptorに 対 す るa缶nityに 比 べ ， 中 枢 神 経 系 のhistaminereceptorに

対 す るaHinityが き わ め て 小 さ い こ とが 認 め られ た44)．oxatomideに つ い て は 同 種 類 の 研 究 は な さ れ て お らず

何 と も言 え な い が ，mequitazineと 同 様 に ， 標 的 器 官 の 違 い に よ るreceptorへ のa缶nityに 差 異 が あ る の か も

知 れ な い ．

5． 末 梢 神 経 系 に お よ ぼ す 影 響

神 経 節 接 合 部 に 対 す る作 用 を， 家 兎 前 脛 骨 筋 標 本 お よ び ラ ッ ト摘 出横 隔 膜 標 本 を 用 い て 検 討 し た ． 家 兎 前 脛

骨 筋 標 本 に お い て は ，oxatomide，diphenhydramineと も作 用 を 示 さ な か っ た ． ま た ， 摘 出 横 隔 膜 標 本 に お い て

も， 両 薬 物 と も3×10-6M以 下 の 濃 度 で は 作 用 を示 さ な か っ た が ，10-5Mに お い て 軽 度 の 抑 制 作 用 が 出 現 し

た ． こ の 抑 制 作 用 はd-tubocurarineの 作 用 と は 異 な り，neostigmineに よ っ て 拮 抗 さ れ な か っ た ． な お ， 標 本

の 違 い に よ り， 薬 物 の 作 用 が 異 な っ た が ， そ の 原 因 と し て，insitu，invitroと い う実 験 条 件 の 違 い ， 標 的 臓 器

の 違 い な ど が 考 え ら れ る ．

局 所 麻 酔 作 用 は 表 面 麻 酔 お よ び 浸 潤 麻 酔 に つ い て 検 討 し た が ， 強 い 局 所 麻 酔 作 用 を 示 すdiphenhydramine

と異 な り，oxatomideに は 作 用 は 認 め られ な か っ た ． ヒ トを 含 め た 種 々 の 動 物 でhistamineがanaphylaxis発

現 時 に お け る 重 要 なmediatorで あ る こ と は 疑 い の な い 事 実 と し て 認 め ら れ て い る ． と こ ろ で ， 代 表 的 な ア レ ル ギ ー 疾 患 で あ る 気 管 支 喘 息 に 対 し て は 抗histamine薬 は 無 効 に 近 い か ， あ る い は 却 っ て 悪 化 さ せ る 場 合 が あ る

と さ れ て い る ． こ の 理 由 と し て ， ほ とん ど の 抗histamine薬 は そ の 局 所 麻 酔 作 用 の た め ， 気 道 の 線 毛 運 動 を 抑

制 し， か つ 気 道 分 泌 を 抑 制 す る た め ， 喀 疾 を 困 難 に す る こ と が あ げ られ て い る45)． そ の 点 ， 抗histamine作 用

を 有 す る に もか か わ らず ， 局 所 麻 酔 作 用 を示 さ な い こ と はoxatomideの1つ の 特 長 と考 え られ る ， す で に ， モ ル モ ッ ト気 管 線 毛 運 動 に 対 す る 薬 物 の 効 果 を 検 討 し た 安 部 ら46)はdiphenhydramineと 異 な り， 臨 床 的 に 用 い ら

れ て い る 濃 度 に お い てoxatomideに は 線 毛 運 動 に 対 す る抑 制 作 用 が 認 め ら れ な い こ と を 報 告 し て い る ．

以 上 の 成 績 か ら，oxatomideは 中 枢 お よ び 末 梢 神 経 系 に 対 す る 副 作 用 が 少 な い 抗 ア レ ル ギ ー 薬 で あ ろ う と

考 え ら れ た ． 文 献

1)AwouTERs，F． ，NIEMEGEERs，c．J，E． ，vANDENBERK，J． ，vANNuETEN，J．M． ，LENAERTs，F．M． ，BoRGERs

M． ，sGHELLEKENs，K．H↓ ．，BRoEcKAERT，A． ，DEcREE，J．ANDJANssEN，P。A．J．:Eゆ8伽 加33，1651

(1977) 2)DoGKx，P． ，vERToM甑N，J． ，vANDAELE，R．ANDDEwEERT，J・:伽r・:翫7・Rθ5・29，510(1981) 3)DEcREE，J． ，vERHAEGEN，H． ，GEuKENs，H．ANDsTREuMERs，J。:α 加 ． 躍 α'∫ノ ．17，84(1980) 4)BENHAM，S．W．ANDMoRAN，F．:β7． ノ ． α 加 ．Prα6'．34，323(1980) 5)JuNIPER，E．F． ，CARTIER，A． ，TREBILcocK，A．L，FRrrH，P．A． ，DoLovlcH，J．ANDHARGREAvE，F．E．

Clin．Allesgy11，61(1981) 6)神 村 瑞 夫 ， 嵯 峨 賢 次 ， 阿 久 津 裕:基 礎 と 臨 床16，4492(1982)

7)西 山 茂 夫 ， 川 名 誠 司 ， 野 波 英 一 郎 ， 井 上 由 紀 子 ， 川 田 陽 弘 ， 山 田 透 ， 西 脇 宗 一 ， 堀 嘉 昭 ，

申 川 秀 己 ， 関 建 次 郎 ， 下 田 祥 由 ， 肥 田 野 信 ， 箭 内 祥 子:基 礎 と 臨 床16，1684(1982) 8)CooMBs，R．R．A．ANDGELL，P．G．H．:α ∫η加'」 ψ θ`彦q〆乃ηη3勘oJqgノ ，3rdEd． ，EditedbyGELL，P．G．H． COOMBS，R．R．A．ANnLACHMANN，P．J． ，p．761，BlackwellScientificPublications，Oxford(1975)

9)大 森 健 守 ， 石 井 秀 衛 ， 平 山 滝 幸 ， 周 藤 勝 一 ， 中 溝 喜 博:日 薬 理 誌80，261(1982) 10)大 森 健 守 ， 石 井 秀 衛 ， 武 井 好 三 ， 周 藤 勝 一 ， 中 溝 喜 博:日 薬 理 誌80，481(1982)

11)vANNuETEN，J，M． ，xHoNNEux，R．ANDJANssEN，P．A．J．:遵 励 ．肱P肋r㎜`oφ π．7物7．232，217(1978: 12)DECLERGK，F'． ，BDRGER$，1VI．ANDVANREEMPTS，J．:AgentsAGdLOAS))，184(1981) 13)Cxuxcx，M．K．ANDGRADIDGE，C．F．:AgentsActions10，4(1980)

14)TRuNEH，A． ，wHITE，J．RANDPEARcE，F．L:且g鵬 オ`彦禰12，206(1982) 15)IRwlN，S．:寳y6ん ψ 加r㎜60Jogゴ αr、Bθr露πノ13，222(1968) 16)SvENssoN，T．H．ANDTHIEME，G．:勾 読 ψ 加7η 昭`o`㎎ ゴαrβ θr～ゴηノ14，157(1969)

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(1957) 19)suRBER，w． ，wAGNER・JAuREGG，T．ANDHAIuNG，M・:オrζ 漉 魏 θ静 γ5`ゐ・9，143(1959) 20)RuBIN，B． ，MALoNE，M．H． ，wAuGH，M．H．ANDBuRKE，J．c．:ノ ．P加 γ㎜60`．Eκ ρ ．7施 〃 ．120，125(19571

21)KuMADAKI，N． ，HrroMI，MANDKuMADA，S．:ノ 吻 η．ノ ．P加7加 α`o!．17，659(1967) 22)sAwYER，c．H． ，EvERETr，J・w・ANDGREEN，J・D・1ノ ・ α ηψ ・ ハ励oJ・101，801(1954) 23)MILLER，R．E，MuRpHY，J．V．ANDMIRsKY，1．A．:∫ 昂4枷 α60」．Eψ ． 乃 〃 ．120，379(1957)

24)Cox，J．S．G．:ハ 勉 嬬8216，1328(1967) 25)馬 場 実:治 療64，1195(1982) 26)MARTIN，U．AmRoMER，D．:オ 驚 解 加 露'θ加 ∬`乃．28，770(1978)

27)岡 哲 雄 ， 根 岸 桂 子 ， 平 井 美 知 子 ， 渡 辺 泰 雄:基 礎 と 臨 床13，1621(1979) 28)DECLERcK，F． ，VANGoRP，L，VANPARIJs，0・ ，BoRGERs，M・ANDAwouTERs，E:」98箆'∫ 」`伽 ∫8，56ε

(1978) 29)EvERE質 ，G．M．:翫`膨177，1238(1956) 30)第10改 正 日 本 薬 局 方 解 説 書:日 本 公 定 書'協 会 編 ，p．C427， 広 川 書 店(1981)

31)藤 村 一 ， 鶴 見 介 登 ， 柳 原 雅 良 ， 平 松 保 造 ， 田 村 洋 平 ， 清 水 世 安 ， 北 条 雅 一 ， 吉 田 洋 一 ，

芹 沢 功:日 薬 理 誌78，249(1981) 32)LADuRoN，P・M・ ，VERwmP，M・ANDLEYsEN，J・E・:ノ ・ 魏 銘7061惚刎 ・32，421(1979)

33)LADURDN，P．M． ，JANSSEN，P．F．M． ，GOMMEREN，W．ANDL．EYSEN，J．E．:Mol．Pharmacal．21，294(1982) 34)BARNETr，A． ，TABER，R・LANDRoTH，F・E・:1箆`・J「 ・ ハ馳rqρ 加r㎜601・8，73(1969) 35)RoG6之 ，Z． ，SKuzA，G．ANDSowl貢sKA，H．:Po1． ノ ．P加rη 昭`oJ．P伽7η ．33，321(1981)

36)山 崎 英 正 ， 田 坂 賢 二:生 化 学 的 薬 理 学 ， 吉 田 博 ， 田 中 正 三 編 ，P・369， 朝 倉 書 店 ， 東 京(1971) 37)大 森 健 守 ， 石 井 秀 衛 ， 周 藤 勝 一 ， 中 溝 喜 博:目 薬 理 誌81，79(1983) 38)MlcHELs，M．ANDHEYKANTs，J．1ノ 伽 ∬θπ 社 社 内 レ ポ ー ト 39)MlcHELs，M。 ，HENDRI圏 ，R．ANDHEYKANTs，J・:漁 η∬6π 社 社 内 レ ポ ー ト

40)Dxorr，J．J．:Anat．Rec．174，227(1972) 41)TAYLoR，K．M．ANDSNYDER，S．H。:ノ ．P加 η加60」 ．飾 ψ ．7ゐ87．173，619(1971)

42)RouGANNE，J．P・ ，MlzouLE，J・ANDPAcAuT，M・c・:ノ ・P加 ㎜`o乙rp酪 ノ3，253(1972) 43)HILL，s．J． ，YouNG，J・M・ANDMARIuAN，D・H・:ハ 励r8270，361(1977) 43)H皿L，s．J． ，YouNG，J・M・ANDMARIuAN，D・H・:ハ 励r6270，361(1977) 44)UzAN，A． ，LEFuR，G．ANDMALGouR聡 ，C．:ノ ．P劾 肌P加7㎜`o乙31，701(1979) 45、 汀 用 咽 輩1脆 ぱε魔η丑rB一 ．4ゴ72∫，12．1464r1975、 46)安 部 理 ， 青 木 英 夫 ， 近 藤 忠 徳 ， 須 永 吉 信 ， 桑 原 英 真 ， 根 本 俊 和 ， 笛 木 隆 三 ， 小 林 節 雄:

ア レ ル ギ ー28，182(1979)

Abstract-Ke両iOHMORI，HidceISHII，KatsuichiSHUTOandNobuhiroNAKAMIZO(Pharma・

ceuticalsResearchLaboratory，KyowaHakkoco． ，Ltd． ，Nagaizumi-cho，shizuoka411，Japan)．Pharma- cologicalstudiesonoxatomidc:(5)Ef琵ctonthecentralandperipheralnervoussystems． 」FbJゴα ρ1彪fη2α60よ

ブψoπ ．81，245～266(1983) Theef飛ctofoxatomide，anantiallergicdrug，onthecentralandperipheralnervoussystemswereinvestigated， andthe負)llowlngresultswereobtained:Oxatomideatoraldosesof30-100mglkgproducedlittleornoe驚ct onthcspontancousandcooperativemovementsinmice，hexobarbita1-inducedhyponosisinm五ce，body

tempcratureinrats，anddidnotinducemusclerelaxation，theanalgesice倫ct，anticonvulsiveef琵ctsandantレ

physostigmineef琵ct．Oxatomideatdosesof300mglkgormoreproducedsedationfbllowedbyanincrease intheresponsestostimuliinmiceandrats．Thesebehavioralchangesdiminishedwithin7-8hours，Oxatomide

(2mglkg，i．v．)changedtheEEGtoaslightlydrowsypatterninunanesthetized，unrestrainedrabbits．Neithcr theEEGarousalresponsesevokedbyauditorystimulationorelectricalstimu正ationtothemesencephalicreticular fbrmation，northelimica貸crdischargesinducedbyclectricalstimulationtothehippocampusoramygdala

wereaffbctcdbyoxatomidcatanyofthedoscsemployed．OxatomidehadnoeffbctonthespinalreHexin cats，conditionedbehaviorinratsorlocalanesthesiainguineapigs，Theseresultssuggestthatoxatomide showslittlee{琵ctonthecentralandperipheralnervoussystemsatadosesu田cienttoelicittheantiallergic コ actlons．