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Oxatomide(KW・4354)の 薬 理作用(第5報)

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Oxatomide(KW・4354)の 薬 理作用(第5報) Oxatomide(KW・4354)の 薬 理 作 用(第5報) 中 枢 お よ び 末 梢 神 経 系 に お よ ぼ す 影 響 大 森 健 守 ， 石 井 秀 衛 ， 周 藤 勝 一 ， 中 溝 喜 博 協 和 醗 酵 工 業(株)医 薬 研 究 所* (昭 和57年12月9日 〔特 〕) 要 約:抗 ア レ ル ギ ー 薬oxatomideの 中 枢 お よ び 末 梢 神 経 系 に 対 す る薬 理 作 用 を 検 討 し， 以 下 の 結 果 を 得 た ．1)マ ウ ス， ラ ッ トにoxatom量deを 経 口 投 与 し た 場 合 ，100mglkg以 下 で は 行 動 に 著 変 は 認 め られ な か っ た が ，300mglkg以 上 の 投 与 量 で は 投 与 初 期 に 軽 度 の 鎮 静 が ， 投 与3時 間 以 後 に 外 的 刺 激 に 対 す る 反 応 性 の 充 進 が 観 察 き れ た ． 対 照 薬 のdiphe曲ydramine は 低 用 量(10～30mglkg)で 鎮 静 ， 筋 緊 張 度 の 低 下 ， 散 瞳 を 来 た し ， 高 用 量(100mglkg以 上)で は 著 し い 中 枢 興 奮 症 状 を 発 現 し た ．2)マ ウ ス のpentetrazol痙 攣 ，strychnine痙 盤 ， hexobarbita1催 眠 ，oxotremorine振 せ ん ，physostig而ne致 死 ，reserpine眼 瞼 下 垂 ， 酢 酸 writhingお よ び ラ ッ ト正 常 体 温 に 対 し ，oxatom1deの 最 大 量(マ ウ ス:1000mglkg， ラ ッ ト: 300mglkg)を 経 口 投 一与 し て も ほ と ん ど 影 響 せ ず ， 影 響 し た 場 合 で も ご く軽 微 で あ っ た ． diphenhydramineは 低 用 量 か ら催 眠 増 強 ，oxotremor互ne振 せ ん 抑 制 ，pkysostigmine致 死 抑 制 お よ びreserpine眼 瞼 下 垂 作 用 を 発 現 し た ．3)慢 性 電 極 植 込 み 家 兎 を 用 い ， 自 発 脳 波 ， 音 ま た は 申 脳 網 様 体 刺 激 脳 波 覚 醒 反 応 ， 海 馬 お よ び 扁 桃 核 後 放 電 に お よ ぼ す 影 響 を 検 討 し た が ， oxatomideは2mglkgi．v． で 自 発 脳 波 の 傾 眠 パ タ ー ン 化 を 惹 起 し アこ以 外 ， 作 用 は 認 め ら れ な か っ た ．diphenhydramineは 低 用 量(0．5mglkgi．v．)か ら 自 発 脳 波 を 傾 眠 パ タ ー ン 化 す る と と もに 脳 波 覚 醒 反 応 を 抑 制 し た ． 後 放 電 に は 両 薬 物 と も作 用 し な か っ た ． ネ コ 脊 髄 反 射 に も両 薬 物 は 作 用 し な か っ た ．4)ラ ッ トの 条 件 回 避 反 応 に は 両 薬 物 と も作 用 し な か っ た ．5)oxato- m三deは 神 経 筋 接 合 部 遮 断 作 用(家 兎 前 脛 骨 筋 標 本)お よ び 局 所 麻 酔 作 用(モ ル モ ッ ト)を 示 さ な か っ た ．diphenhydramineは 低 濃 度 か ら局 所 麻 酔 作 用 を 発 現 し た ． 以 上 の 成 績 か ら， oxatomideは 申 枢 お よ び 末 梢 神 経 系 に 対 す る 副 作 用 が 比 較 的 少 な い 抗 ア レ ル ギ ー 薬 で あ る と 考 え られ た 。 緒 言 oxatomide(KW・4354)はJanssen社 に お い て 開 発 さ れ たbenzimidazoloneに 属 す る 抗 ア レル ギ ー 薬1)で ， 気 管 支 喘 息 ， ア レ ル ギ ー 性 鼻 炎 ， 薄 麻 疹 ， 掻 痒 性 皮 膚 疾 患 な ど の ア ト ピ ー 性 疾 患 の 治 療 に 有 効 で あ る こ とが 報 告 さ れ て い る2}7)． 筆 者 らは 先 に ，oxatomideがCoombsandGell8)の ア レル ギ ー 反 応 の 分 類 に し た が い 作 成 し た 実 験 モ デ ル の う ち ，type1のPCAお よ びtype3の ア ル ッ ス 反 応 の ご く 初 期 の 過 程 を 抑 制 す るが ，type2お よ びtype 4の 反 応 に は 影 響 を お よ ぼ さ な い こ と を 報 告 した9)． ま た ， 本 薬 物 がIgEお よ びIgG関 与 の ア ナ フ ィ ラ キ シ ー 性 気 道 収 縮 反 応 を 経 口 投 与 し た 場 合 に も抑 制 す る こ と を 報 告 し たiO)。 oxatomideの 薬 理 作 用 に つ い て は ， 抗histamine， 抗scrotonin作 用 な ど の 抗chemicalmediators作 用!・エD と と も に ， ラ ッ ト腹 腔 肥 満 細 胞 ， ヒ ト肺 切 片 ， 好 塩 基 球 か ら の 抗 原 抗 体 反 応 あ る い はanti・lgEに よ るhistamine 遊 離 に 対 す る 抑 制 作 用 が 報 告 さ れ て い る12～14)．し か し な が ら，oxatomideの 全 身 作 用 に つ い て の 報 告 は 少 な いD． 今 回 ， 筆 者 らはoxatomideの 中 枢 お よ び 末 梢 神 経 系 に 対 す る薬 理 作 用 を 抗histamine薬diphenhydramine hydrochlor三deの そ れ と 比 較 検 討 し た ． *⑰411静 岡 県 駿 東 郡 長 泉 町 下 土 狩1188 実 験 材 料 1． 薬 物 お よ び そ の 調 製 法 oxatomideは 無 味 無 臭 の 白 色 結 晶 性 粉 末 で 水 に は 難 溶 で あ る ． 本 薬 物 を 経 口 投 与 す る 場 合 は0．3%carboxy- methylcelluloseNa(CMC)水 溶 液 に 懸 濁 し ， 静 脈 内 投 与 お よ びinvitroの 実 験 で は0．lN塩 酸 に 溶 解 後 ， 生 理 食 塩 液 を 用 い て 所 定 の 濃 度 に 調 製 し た ， 作 用 比 較 の た め 用 い たdiphenhydraminehydrochloride(diphen・ hydramineと 略 ， 東 京 化 成)は 生 理 食 塩 液 に 溶 解 し た ． こ の 他 ， 実 験 に 使 用 し た 主 な 薬 物 はpentobarbital sodium(大 日本 製 薬)，hexobarb{talsodium(塩 野 義 製 薬)，pe・1tetrazol(東 京 化 成)，strychninenitrate(三 晃 製 薬)，oxotremorinehydrQchloride(Aldrich)，physostigminesalicylate(Merck)，chlorpromazinehydrochloride (吉 富 製 薬)，diazepam(セ ル シ ン ②， 武 田 薬 品)，atrop三nesul血te(和 光 純 薬)，reserpine(ア ポ プ ロ ン ⑭， 第 一 製 薬)，Iidocainchydrochloride(キ シ ロ カ イ ン②， 藤 沢 薬 品)で あ る ． 2． 実 験 動 物 実 験 に 使 用 し た 動 物 お よ び 系 統 は 次 の とお りで あ る． マ ウ ス(dds系 ， 雄 ，18～22g)， ラ ッ ト(Wistar系 ， 雄 ，180～2509)， モ ル モ ッ ト(Hartley系 ， 雄 ，250～3509)， 家 兎(日 本 在 来 種 ， 雄 ，2．5～3．Okg)お よ び ネ コ (雑 種 ， 雌 雄 ，2．5～4．Okg)． 実 験 は 全 て 温 度23～25℃ ，湿 度50～60%の 実 験 室 で 行 っ た ． 実 験 方 法 1． 一 般 行 動 に お よ ぼ す 影 響 一 昼 夜 絶 食 さ せ た マ ウ ス ， ラ ッ トを 用 い ， 薬 物 投 与 後 ， 時 間 経 過 を 追 っ て72時 間 後 ま で の 行 動 変 化 を Irw三n15)の 動 物 観 察 基 準 表 に 従 い 観 察 し た ． 2． 自 発 運 動 に お よ ぼ す 影 響 1)回 転 カ ゴ法 回 転 カ ゴ を30分 間 あ た り450回 以 上 回 転 させ る よ うに 予 め 訓 練 し た マ ウ ス を1群10匹 と し て 用 い ， 薬 物 を 投 与 後15分 間 毎 に 運 動 量 を 測 定 し た ． 2)Animexacdvitymeter法16) 1群5匹 の マ ウ ス を 用 い ， 薬 物 投 与 直 後 プ ラ ス チ ッ ク製 の 観 察 箱 に 入 れ ， 以 後15分 間 隔 で7時 間 に わ た っ て 運 動 量 を 測 定 し た ． な お ，1投 与 量 あ た り7～8群 の マ ウ ス を 用 い た 。 3． 協 調 運 動 障 害 作 用 DunhamandMiya17)の 装 置 を 用 い ，1群10匹 の マ ウ ス を 毎 分5回 の 速 度 で 回 転 し て い る 直 径2．5cmの 棒 上 に の せ ，2分 以 内 に 落 下 す る か 否 か を 検 討 し た ． 4． 筋 弛 緩 作 用 1)懸 垂 法18) 1群8匹 の マ ウ ス を 用 い ， 直 径lmmの 針 金 に 両 前 肢 を 把 握 懸 垂 さ せ ，10秒 以 内 に 後 肢 を 針 金 に か け る こ とが で き る か 否 か を 検 討 し た ． 2)斜 面 法19) 1群8匹 の マ ウ ス を 用 い ，45度 に 傾 斜 し た 金 網 か ら滑 り落 ち る か 否 か を 検 討 し た ． 5．hexobarbita1催 眠 増 強 作 用 1群10匹 の マ ウ ス を 用 い ， 薬 物 を 経 口 投 与 し て か ら1．5時 間 後 ，hexobarbitalNa70mglkgを 腹 腔 内 投 与 し ， 正 向 反 射 の 消 失 を 指 標 に 睡 眠 時 間 を 測 定 し た ． 6． 抗 痙 攣 作 用 1)最 大 電 撃 痙 攣 法 1群10～18匹 の マ ウ ス を 用 い ， 薬 物 を 経 口 投 与 し て か ら2時 間 後 ，2000V，50mAの 電 流 を0．2秒 間 両 眼 に通 電 した ． この刺 激 に よ っ て 誘 発 され る痙 攣 の うち， 強直 性 伸 展 痙 攣(TE)の 有 無 を指 標 に抗 痙 攣 作 用 を 検 討 した ． 2)pentetrazol痙 攣 法 1群10匹 の マ ウ スを 用 い， 薬 物 を経 口投与 して か ら2時 間後 ，pentetrazollOOmglkgを 腹 腔 内投 与 し，誘 発 され る間代 性痙 攣(CL)の 有無 を指 標 に 抗 痙 攣作 用 を検 討 した． 3)strychnine痙 攣 法 1群10匹 の マ ウス を用 い， 薬 物 を経 口 投与 し てか ら2時 間後 ，strychnine2mglkgを 皮 下 投与 し， 誘 発 さ れ るTEの 有 無 を指 標 に抗 痙 攣 作 用 を検討 した。 7正 常体 温 にお よぼ す 影 響 1時 間 間 隔で2回 測 定 した直 腸 温 が い ずれ も37±1℃ の範 囲 に あ り，2回 の 測 定 温 度 の差 が1℃ 以 内で あ る ラ ッ トを あ らか じめ 選 び 出 し，1群8匹 とし， 薬 物 を経 口投 与 して か ら1時 間 間 隔 で7時 間 後 ま での 直 腸 温 を 測 定 した． なお ， 直 腸 温 は サ ー ミス ター 温 度計(仁 丹 テル モ， テル モ フ ァイ ナーN)を 用 い ，室 温22土1。C， 湿 度 約60%の 実 験 室 内 で 測定 した． 8． 鎮 痛 作 用(酢 酸writhing法) 1群8匹 の マ ウス を用 い， 薬 物 を経 口投与 して か ら2時 間後 ，0．7%酢 酸 水 溶 液0．lml110gを 腹 腔 内投 与 し， その10分 後 か ら10分 間 に生 じ るwrithing数 を測 定 した ． 9．oxotremorine振 せ ん にお よ ぼす 影 響 1群10匹 の マ ウス を用 い ， 薬物 を経 口投 与 して か ら2時 間 後，oxotremor五ne2mglkgを 腹 腔 内投 与 し， 誘 発 され る振 せ ん の 有無 を指 標 に抗oxotremorine作 用 を検 討 した ， 10．physostigmine致 死 にお よ ぼ す影 響 1群10～12匹 の マ ウス を用 い ， 薬 物 を経 口投 与 して か ら2時 間 後，physostigmineO．5mglkgを 静 脈 内投与 し， 振 せ ん， 流 涙 等 の 症 状 発現 か ら死 亡 に至 る一 連 の過 程 にお よ ぼす 作 用 を検 討 した． 11．reserpine眼 瞼下 垂 に お よぼ す 影響 1群8匹 の マ ウ スを 用 い，reserp三ne4mglkgを 腹 腔 内投 与 した 時 に生 ず る眼 瞼下 垂 をRubinら20)の 採 点 基 準 に 従 い採 点 した ． 0:正 常 動 物 と同 様，1:片 眼 の み 眼 瞼 下垂 ，2:両 眼 と も眼 瞼下 垂 が 認 め られ るが 完 全 には 閉 眼 して い な い ， 3:両 眼 と も閉 眼 して い るが ， 尾 を もって つ まみ上 げ る と開 眼 す る，4:完 全 に閉 眼 してい て ，尾 を もって つ ま み 上 げ て も開 眼 しな い ． reserpineを 腹 腔 内投 与 して 完 全 な 眼 瞼 下 垂 が得 られ る3時 間後 に， 薬 物 を投 与 し， 以 後 時 間経 過 を追 って 眼 瞼 下 垂 を採 点 した ． 12． 馴化 作 用 Kumadakiら の方 法21)にしたが い，pentobarbitalNa麻 酔下 に両 側 の 嗅 球 を吸 引 除 去 し， 嗅球 摘 出 ラ ッ ト (OBラ ッ ト)を 作製 し た．2週 間 以上 経 過 後 ， マ ウス をOBラ ッ トの単 独 隔 離 飼育 ケ ー ジ に入 れmuridde発 現 の 有 無 を観 察 した 。muricideを 発 現 した ラ ッ トだ けを選 び，1群7～10匹 として薬 物 の 作 用 検 定 に供 した ． 13． 脳 波 に お よ ぼす 影 響 Sawyerら22)の 脳 図 譜 に したが い， 新 皮 質 前 頭部 ， 頭 頂 部 ， 背 側海 馬， 扁 桃核 お よ び中 脳 網様 体 に電 極 を 植 込 ん だ ．術 後2週 間 程 度 の 回復 期 間 をお き， 慢 性 電極 植 込 み家 兎 を シー ル ドケー ス内 に備 えた プ ラス チ ック製 の 箱 に 入 れ， 無 麻 酔 ， 無 拘 束 状態 で， 自発 脳 波 ， 中 脳網 様 体 刺 激 あ るい は音 刺 激 脳 波覚 醒 反 応 お よ び海 馬 あ るい は 扁 桃 核 刺 激 後 放電 を 誘 導 記 録 した ． 14， 脊 髄 反 射 に お よぼ す 影 響 ether麻 酔 下， 気 管 カ ニ ュー レを挿 入 後 ，ga11amineで 不 動 化 し た ネ コ(intactcat)お よ び頸 髄(C・ ～C2) を切 断 した脊 髄 ネ コ(spinalcat)を 用 い た． 腰 髄(L7)ま たは 仙 髄(S1)の 後 根 に電 気 刺 激(0・1Hz，0・05msec・ supramaximalvoltage)を 加 え， 同側 同 部 位 の前 根 か ら脊 髄 反射 電 位 を導 出 し，ATAC205(日 本 光 電製)に て 7回 平 均 加 算 した もの を記 録 した ． 15． 条 件 回 避 反 応 に お よ ぼす 影 響 Millerら の方 法23)に準 じて 実 験 を行 っ た． 条 件 刺激 として2秒 間 の ブザ ー音 と光 刺 激 ， つ い で無 条 件 刺 激 と して30V，3秒 間の 電 気 刺 激 を床 面 よ り与 え た． この ス ケジ ュール で1日20試 行 の 訓 練 を行 い， 回 避 率 が80% に達 し た ラ ッ トを1群6匹 と して使 用 し た． 薬物 投与1時 間 後， 同 一 ス ケ ジ ュール で実 験 を行 い 回避 お よび 逃 避 反応 を観 察 した 。 なお ， 薬 物 投与 前 日に溶 媒 を投 与 して 観 察 した結 果 を対 照 と した． 16． 神 経 筋 接合 部 にお よぼ す 影響 1)前 脛 骨筋 標 本 家 兎 をurethaneL291kg腹 腔 内投 与 で麻 酔 し， 背 位 に固 定 した ． 申枢 側 を 切断 し た一 側 の坐 骨 神 経 お よび 筋 直 接 に矩 形 波 電気 刺 激(0．1Hz，0．2msec，supramaximalvoltage)を 交互 に加 え， 前 脛骨 筋 の 収 縮 反応 をFD トラ ン スデ ュー サ ー(日 本 光 電 ，SB-IT)を 介 して ポ リグ ラ フ(日 本 光 電，RM-45)上 に記 録 した ・ 2)摘 出横 隔膜 標 本 軽ether麻 酔下 に ラ ッ トを撲 殺 後 ， 横 隔 膜 を横 隔膜 神 経 と と もに 摘 出 し，95%02と5%CO2の 混 合 ガ スで 飽 和 した37℃ のTyrode液 中 に懸 濁 した ， 標 本 の神 経 お よ び筋 に 矩 形 波 電気 刺 激 を交 互 に加 え， 筋 の 収 縮 反 応 をFDト ラ ンス デ ューサ ー を介 して ポ リグ ラ フ上 に記 録 した ． 17． 局 所 麻 酔作 用 D表 面麻 酔 1群10匹 の モ ル モ ッ トを固定 箱 に入 れ， しば らく放 置 して 慣 ら した後 ， 片 方 の 眼 の下 ま ぶ た をつ まん で ポケ ッ ト状 に し， 薬 物0．2m1を 滴 下 した． 反 対 側 の 眼 に は溶 媒 の み を滴 下 した ． その 後 ，10分 毎 に60分 間， 豚 毛 を用 い て 角 膜 中心 部 を6回 刺激 して3回 以上 角 膜 反 射 が 消失 した 場 合 を表 面麻 酔 作用 陽性 と し， 作 用 発 現 動物 数 か ら50%有 効 濃 度(EC50)を 算 出 した ． 2)浸 潤麻 酔 実 験 前 日に背 部 を勢 毛 した モ ル モ ッ トを用 い， 腹 臥 位 に 固定 後 ，4ヵ 所 の背 部 皮 内 に薬 物0．2mlを 投与 し た． そ の後 ，10分 毎 に60分 間， マ ン ド リン線 を用 いて 皮 膚 に生 じた丘 疹 の 内 側 を6回 刺 激 して，3回 以 上皮 膚 収 縮 反 射 が消 失 した 場 合 を 浸潤 麻 酔 作 用 陽性 とし， 作 用 発 現 動物 数 か ら50%有 効 濃 度(EC50)を 算 出 した ． 18． 統 計 処 理 得 られ た実 験 成 績 は平 均 値 ±標 準 誤差 で あ らわ し， 各 群 間 の有 意 差 検 定 に はStudent's`一testを 使 用 した ． ED50値 はLitch丘eld-Wilcoxon法1こ て 算 出 した． 実 験 成 績 1， 一 般 行動 に お よぼ す影 響 1)マ ウス oxatomide10お よ び30mglkgを 経 口投 与 して もマ ウ スの 行 動 に は変 化 は 認 め られ な か った．100mglkg で は 投与30分 後 か ら 自発 運 動 の 軽 度 の減 少 を来 た した が，1～2時 間後 に は回復 した．300mglkgで は うず く ま るよ うな姿 勢 を と り， 自発 運 動 は さ らに減 少 した が，2～3時 間後 に は回 復 した．1000mglkgで は マ ウス の 両 眼 が 閉 眼状 態 とな り， 呼 吸 が 深 く， や や 脱 力症 状 を呈 す る と と もに， 触 刺 激 や 音 刺 激 に対 す る反応 も軽 度 に減 弱 した ． これ らの症 状 変 化 は3～4時 間後 には 回復 した が ， その 後 逆 に， 触 刺 激 ， 音 刺 激， 痛 み刺 激 に対 す る反 応 が対 照 群 に比 べ， や や充 進 し， そ の 作用 は投与7～8時 間後 ま で続 い た， なお ， そ の 時期 の 自発運 動 量， 筋 緊 張 度 に つ いて は対照 群 と差 異 は認 め られ なか った ． 各 投与 群 と も， 投 与72時 間後 まで 観 察 を続 けた が， 異 常 な行 動 は 出現 せず ， また 致 死例 も認 め られ なか った ． diphenhydramine3mg/kgを 投 与 して も行 動 に は変 化 は認 め られ なか った が，10お よび30mglkgで は投 与15分 後 か ら， 軽 度 の 鎮 静 状 態 と な り， 四 肢 筋 の 緊 張 度 が 低 下 し， 瞳 孔 は 投 与 前 の2倍 以 上 に 散 大 し た ． こ れ ら の 症 状 は2～3時 間 後 に は 回 復 し た ．100お よ び300mglkgに 増 量 す る と， 投 与15～30分 後 か ら触 刺 激 な ど 外 界 刺 激 に 対 す る 反 応 性 の 元 進 が み られ る と と も に ， 自発 運 動 量 が 著 し く増 加 し， マ ウ ス は ケ ー ジ の 中 を 休 み な く 走 りま わ り， 時 に は 間 代 姓 痙 攣 を呈 す る こ とが あ っ た ．300mglkg投 与 群 で は1時 間 以 内 に5匹 中3匹 の マ ウ ス が 死 亡 し た ． 2)ラ ッ ト oxatomideの 場 合 ， 症 状 変 化 と し て は マ ウ ス で 観 察 さ れ た も の と ほ ぼ 同 様 で あ っ た ． す な わ ち，10，30お よ び100mglkgを 経 口 投 与 し て も行 動 に は 変 化 を 来 た さ な か っ た が ，300mg/kgで は 自発 運 動 量 の 軽 度 の 減 少 を ，1000mglkgで は 脱 力 状 態 と な り， 閉 眼 腹 臥 位 を 呈 す る こ とが あ っ た ． こ れ ら の 症 状 変 化 は ，3～4時 間 で 回 復 し た が ， そ の 後 ， 触 刺 激 な ど外 的 刺 激 に 対 す る 反 応 が や や 元 進 し た ． diphenhydramhleは10お よ び30mglkg投 与 に よ り， 軽 度 の 鎮 静 状 態 ， 筋 緊 張 度 の 低 下 お よ び 瞳 孔 散 大.
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