Achaiki Iatriki Ο Παμπελοποννησιακόιατρικόσυνέδριο Volume 33•Issue1αpril2014 Τομοσ 33•Τευχοσ1απριλιοσ2014 Σύστημα Issn (Online):1792-3018

AΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΤΟΜΟΣ 33 • ΤΕΥΧΟΣ 1ο • ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2014 OFFICIAL PUBLICATIONOFTHEMEDICALSOCIETYWESTERNGREECEANDPELOPONNESUS – Νέα τηςΙΕΔΕΠ – Ειδικό Άρθρο – Φοιτητικά καιΆλλα – Ο ΘεραπευτήςΙατρός – Ενδιαφέρουσα Περίπτωση – – Ανασκόπηση – Ερευνητική Μελέτη – Άρθρο Σύνταξης Γράμμα τουΔιευθυντήΣύνταξης – – – – – – – – – – – Ανακοίνωση γιαΒραβεία:11 Φύση καιΧαρακτήραςτουΌρκουαπότηνΑρχαιότητα έωςΣήμερα Κυστική ίνωση:παθοφυσιολογίακαινέοιτρόποι θεραπείας Καρκινοειδείς ΌγκοιΠνεύμονα:ΠροσέγγισηκαιΔιαχείριση Ίνωμα Ωοθήκης:μιαΣπάνιαΝοσολογικήΟντότητα.ΠεριγραφήΠερίπτωσης Καρκινογένεση: ΠροσέγγισητουΚαρκινικούΣτρώματος-Μυοϊνοβλαστών Ανθρώπινη ΑυτόματηΑνάφλεξη–ΜύθοςήΠραγματικότητα; ενδιαφέρον Μέθοδοι ΕλέγχουΠαραγωγήςΒιοδραστικώνΟυσιών:Γένηβακτηρίωνμεβιοτεχνολογικό Καρδιακή Συχνότητα,ΠροσδόκιμοΖωήςκαιΚαρδιαγγειακό Aχαϊκές ΙατρικέςΗμέρες2014 ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣΙΑΤΡΙΚΗΣΕΤΑΙΡΕΙΑΣΔΥΤΙΚΗΣΕΛΛΑΔΑΣ-ΠΕΛΟΠΟΝΝΗΣΟΥ(ΙΕΔΕΠ) ACHAIKI IATRIKI ο ΠαμπελοποννησιακόΙατρικόΣυνέδριο VOLUME 33•ISSUE1ΑPRIL2014 ΤΟΜΟΣ 33•ΤΕΥΧΟΣ1ΑΠΡΙΛΙΟΣ2014 Σύστημα ISSN (ONLINE):1792-3018

Αφιέρωμα στο γιατρό ΑριστεIδη ΝτOντη ISSN: 1106-3319

ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 1

ACHAIKI IATRIKI OFFICIAL PUBLICATION OF THE MEDICAL SOCIETY OF WESTERN GREECE AND PELOPONNESUS 

EDITORIAL BOARD OF ACHAIKI IATRIKI Editor In-Chief Professor Nicholas G Kounis Department of Medical Sciences, Patras Highest Institute of Education and Technology 7 Aratou Street, Queen Olgas Square, Patras 262 21, Greece, E-mail: [email protected] Deputy Editors Professor Ioannis Tsolakis, Surgery Professor Konstantinos Chrysanthopoulos, Medicine Assistant Editors Assistant Professor Stavros Kakkos, Vascular Surgery Lydia Leonidou, Attending Physician, Medicine Members of the Editorial Committee Assistant Professor Helen Gelastopoulou, Andreas Mitropoulos, Rheumatology Public Health and Epidemiology George Tsiros, General Practice Ioannis Karaindros, Medicine

SCIENTIFIC COMMITTEE Professor Theodoros Alexandridis, Endocrinologist, Patras, GR Dr Constantinos Karogiannis, Cardiologist, Patras, GR Professor Dimitrios Alexopoulos, Cardiologist, Patras, GR Fotios Karvelas, Consultant Surgeon, Patras, GR Vasilios Alivizatos, Consultant Surgeon, Patras, GR George Krokidas, Consultant Paediatrician, Patras, GR George Asimakopoulos, Consultant Physician, Sparta, GR Panagiotis Korovesis, Consultant Orthopaedic Surgeon, Patras, GR Panagiotis Christopoulos, Consultant Neurologist-Psychiatrist, Pirgos, GR Professor Stefanos Mantagos, Paediatrician, Patras, GR Assistant Professor Periklis Davlouros, Cardiologist, Patras, GR Professor Emeritus Theodoros Maraziotis, Neurosurgeon, Patras, GR Lecturer Dimitrios Daoussis, Rheumatologist, Patras, GR Constantinos Panagiotopoulos, Cardiologist, Argos, GR Professor Dimitrios Dougenis, Cardiothoracic Surgeon, Patras, GR Professor Panagiotis Papathanasopoulos, Neurologist, Patras, GR Dionysios Feretis, Consultant Ophthalmic Surgeon, Patras, GR Lecturer Helen Solomou-Liosi, Hematologist, Patras, GR Professor Emeritus Sotirios Gartaganis, Ophthalmic Surgeon, Patras, GR Professor, Michael Stavropoulos, Surgeon,Patras, GR Professor Charalambos Gogos, Physician, Patras, GR Ageliki Fragoulia, Consultant Physician, Patras, GR Professor Panos Goumas, ENT Surgeon, Patras, GR Professor Nicholas Zoumpos, Hematologist, Volos, GR Professor Fotios Kalfarentzos, Surgeon, Patras, GR

INTERNATIONAL ADVISORY BOARD Zoe Astroulakis, London, UK Constantinos Chrysostomou, Pittsburgh, PA, USA Petri Kovanen, Helsinki, Finland Thanos Athanasiou, London, UK Nishali Ekanayaka, Colombo, Sri Lanka Anil Kumar, Danville, Pa, USA Murat Biteker, Instabul, Turkey Ruvan Ekanayaka, Colombo, Sri Lanka Nicos Labropoulos, New York, USA Nikos Bouras, London, UK John Elefteriades, New Haven, CT, USA Miltiadis Leon, San Angelo, TX, USA Cihan Cevik, Lubbock, TX, USA Haralambos Gavras, Boston, MA, USA Arum Maskey, Kathmandu, Nepal Yong-Mei Cha, Rochester, MIN, USA Gabriel Gregoratos, San Francisco, CA, USA Susumu Nakae, Tokio, Japan Kanu Chatterjee, San Francisco, CA, USA George Kalliolias, New York, USA Andreas Nicolaides, Nicosia, Cyprus Jack Chen, Atlanta, GA, USA Stamatis Kapetanakis, London, UK Theoharis C Theoharides, Boston, MA, USA Tsung O Cheng, Washington DC, USA Theodore Kondoulis, London, UK Frank J. Veith, New York, USA Nicolas Chronos, Atlanta, GA, USA Kyriakos Kirou, New York, USA Elio Venturini, Cecina, Italy

PAST EDITORS IN CHIEF Alekos Maraslis (1975-1985) Athanasios Diamandopoulos (1993-1996) Athanasios Diamandopoulos (1986-1991) Mariana Stamatiadou (1997-1998) Constantinos Chrysanthopoulos (1991-1992) Athanasios Diamandopoulos (1998-2005) 2 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

INSTRUCTION TO AUTHORS 

General Patient photos, name, initials, or hospital numbers, should not be included in video footage, recordings, ACHAIKI IATRIKI (Ach Iatr) is a peer-reviewed written descriptions, photographs, and pedigrees unless journal launched in 1975 and constitutes the official the information is essential for scientific purposes. In publication of the Medical Society of Western Greece this case, written informed consent for publication in and Peloponnesus, which was founded in Patras in 1912 print and electronic form from the patient or relatives is and, is the most long-lived Medical Society in Greece, necessary. If such consent is made subject to any condi- after the Medical Society of Athens. It publishes papers of tions, the editorial committee must be made aware of members of the Society. Contributions from non members all such conditions. Written consents must be provided and international scientists are also welcomed. Papers to the editor on request. written in English language are particularly supported and encouraged. Statement of Human and Animal Rights These articles deal with scientific developments from In manuscripts describing human research the authors all fields of medicine. The priority in acceptance of must indicate clearly that all experimental procedures manuscripts for publication is given for original, high were carried out in accordance with the ethical standards scientific and academic quality manuscripts. The journal of the responsible institutional committee for human considers papers written in proper Greek language with experimentation and with the Helsinki Declaration of complete and detailed abstract, authors, departments, 1975, as revised in 2000. When reporting on animal key words, and correspondence details in English. The research, the authors should also indicate that procedures first author of the paper accepted for publication should followed the institutional and national guides for the care understand that the Editorial Committee retains the right and use of laboratory animals. to make corrections especially grammatical or syntactical, which do not change the text of the manuscript, when Ethics these are deemed necessary. Manuscripts containing original material are accepted Peer review process for consideration for publication with the understanding that neither the article nor part of the article has been All articles submitted to the ACHAIKI IATRIKI, after or will be published elsewhere before appearing in the an initial assessment by the editors, undergo a thorough journal. (This restriction does not apply to abstracts; peer review process utilising a double-blind system in- published abstracts, however, should not exceed 300 volving two or more reviewers, before a final decision words). If any of the manuscript’s figures or tables have is taken by the Editorial Committee. previously been published elsewhere, permission for Conflict of interest their use must be obtained from the copyright holder. Accepted papers become the permanent property of the The authors should disclose at the time of submission any Medical Society of Western Greece and Peloponnesus financial arrangement they may have with a company and may not be reproduced in whole or in part without whose product figures prominently in the manuscript the written consent of the Society. Statements and sug- or with a company making a competing product. For gestions published in manuscripts are under the authors review articles or editorials, the authors should not have responsibility and do not reflect the opinion of the editor any financial interest in a company or its competitor that and associates. makes a product discussed in the article. Types of papers Informed Consent The journal publishes the following type of papers: Studies on patients or volunteers require ethics com- 1. Editorials: up to 4 typed double spaced pages with mittee approval and informed consent which should be no more than 10 contemporary references. Editorials documented in the paper. are solicited by the Editor. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 3

INSTRUCTION TO AUTHORS 

2. Comprehensive Reviews: Up to 10 typed double- 2. Second page: Include a brief, structured abstract of space pages no more than 200 words as follows: Objective and 3. Clinical or experimental papers: Up to 10 typed background, methods, results and conclusion in case double space pages of clinical or experimental articles. List 3-5 key words for indexing. 4. Case reports: Up to 6 typed double-space pages with no more than 10 references. 3. Following pages: Include introduction, material and methods, results and discussion for clinical or experi- 5. “The general Practitioner”: Physicians, irrespec- mental studies. For case reports include, introduction, tively if they are in private practice or work in an report of the case, discussion, conclusion. institution, are strongly encouraged to submit for publication any interesting case or subject which he 4. Include any relevant table or figure. has encountered in his everyday practice of unusual, 5. The last page: Include numbered references in the strange, peculiar or even humorous course and end- order in which they are cited in the text according ing, up to 5 typed double spaced pages. to the Vancouver system as the following examples. 6. Nursing and allied disciplines: Every scientist Listing all authors when there are six or fewer; when working in nursing or allied sciences is encouraged to there are seven or more, list the first three names, submit papers of no more than 5 types double-space followed by “et al.”: pages. • Journal article: Zavras GM, Papadaki PJ, Kokkinis 7. Student and other news: medical students and SE, et al. Kounis syndrome secondary to allergic students of other health disciplines are also strongly reaction following shellfish ingestion. Int J Clin encouraged to submit thoughts, views or even sci- Pract 2003; 57:622-624. entific work up to 5 typed double spaced pages. • Textbook: Hudson R. Cardiovascular Pathology, 1st ACHAIKI IATRIKI also publishes letters to the editor, edition. Edward Arnold (publisher) Ltd, London, interesting images, scientific quizzes, vignettes and the 1965; 1341- 1350. news of the society of western Greece and Peloponnesus. • Book chapter: Opie LH. Mechanism of cardiac contraction and relaxation. In: Braunwald E, edi- Manuscript format tor. Heart Disease, 5th ed. Philadelphia: Saunders; 1. First page: Include a brief and descriptive title of 1997; 360-393. the article, the author’s full names with academic degrees, hospital and academic affiliations and the Paper Submission name, address, telephone, fax, and e-mail of the Submit papers electronically to the following address: author responsible for correspondence. [email protected]

PRODUCTION: TECHNOGRAMMAmed 380, Messogeion Ave., GR–15341 Ag. Paraskevi, Athens, Greece Tel.: +30 210.6000.643 - Fax: +30 210.600.22.95, e-mail: [email protected] 4 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

THE MEDICAL SOCIETY OF THE WESTERN GREECE AND PELOPONNESUS (IEDEP)

The Medical Society of Western Greece and Peloponne- from the Peloponnese, other areas of Greece and abroad. sus (IEDEP) resulted from the enlargement of the Patras The IEDEP contributed significantly to the creation and Medical Association, which is the most long-lived Medical establishment of the Medical School of the University of Society in Greece, after the Medical Society of Athens. Patras (1975), with which it cooperates closely. The Medical Society of Patras was founded in Patras In 1986, it established the Medical Awards for Pathology, in 1912, aiming to provide further training for doctors, Surgery, and the History of Medicine, while it recently engage its members in the discussion and scientific established a Primary Health Care Award. study of public health issues, and build closer relations among its members. In the same year, it undertook the initiative of establish- ing a Museum of Medicine in the premises of the Old In 1969, it expanded to include physicians from neigh- Hospital of Patras; the project is still under construction. bouring Medical Societies (Aegio, Amaliada, Pyrgos, Agrinio, Zakynthos and Cephalonia) changing its name In 1994, the IEDEP introduced the institution of the to Medical Society of Western Greece (IEDE). In 2003, Pan-Peloponnese Medical Congress, co-organized with it expanded further to include all medical associations in medical associations throughout the Peloponnese, and the Peloponnese, and was thus renamed as the Medical held every two years with great success. Society of Western Greece and Peloponnesus (IEDEP). It has also introduced two other conferences, the Achai- From the very start, it set its objectives and activities kes Imeres Pathologias (Achaia Medical Days) and the apart from those of the Medical Association (the medi- Achaikes Imeres Chirourgikis (Achaia Surgical days), cal union). every second year alternately. The IEDEP focuses mainly on the organisation of scien- In addition, throughout the year, in collaboration with tific events (Roundtables, Meetings, Lectures, Confer- various specialties, departments and institutions, it organ- ences, etc.) in Patras and periodically in other cities in izes many other scientific and social events and tours in its jurisdiction. Greece and abroad, to allow its members to meet, communicate, and build close relations. It confers awards Since 1975, the IEDEP publishes the peer reviewed to colleagues in its jurisdiction who have distinguished journal ACHAIKI IATRIKI, in collaboration with doctors themselves through their contribution to medical science. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 5

The IEDEP is based in Patras and is managed by a 13-member Board with a three-year term, elected from a single ballot. The newly elected board 2013-2016, is: 

Directors of the Medical Society of Western Greece and Peloponnesus THE 13-MEMBER BOARD

President: Ioannis Tsolakis, Vascular Surgery

Vice president: Panagiotis Theodoropoulos, Medicine and Renal Diseases

General secretary: Helen Gelastopoulou, Public Health and Epidemiology

Assistant secretary: George Tsiros, General Practice

Treasurer: Konstantina Trigka, Renal Diseases

Members: Konstantinos Chrysanthopoulos, Physician Ioannis Giannopoulos, ENT Surgeon Charalambos Gogos, Medicine and Infectious Diseases Nicholas Harokopos, Pulmonary Diseases Nicholas Kounis, Cardiology Ioannis Lentzas, General Practice Dimitrios Lianas, General Practice Georgios Mantzouranis, General Practice

Past Presidents of IEDEP Nikolaos Lagoumintzis (1975-1981) Aristidis Ntontis (1981-1984) Athanasios Diamadopoulos (1984-1990) Spiros Papoutsakis (1990-1991) Ioannis Karaindros (1992-1998) Andreas Mitropoulos (1999-2004) Sotirios Koureleas (2004-2006) Charalambos Gogos (2006-2013)

ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 7

AΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΔΥΤΙΚΗΣ ΕΛΛΑΔΑΣ - ΠΕΛΟΠΟΝΝΗΣΟΥ (ΙΕΔΕΠ) 

ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ AΧΑΪΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

Διευθυντής Σύνταξης Koύνης Νικόλαος, Καρδιολόγος

Αναπληρωτές Διευθυντές Σύνταξης Τσολάκης Ιωάννης, Αγγειοχειρουργός Χρυσανθόπουλος Κωνσταντίνος, Παθολόγος

Βοηθοί Διευθυντή Σύνταξης Κάκκος Σταύρος, Αγγειοχειρουργός Λεωνίδου Λυδία, Παθολόγος

Μέλη Γελαστοπούλου Ελένη, Ιατρός - Επιδημιολόγος Καραΐνδρος Ιωάννης, Παθολόγος Μητρόπουλος Ανδρέας, Ρευματολόγος Τσίρος Γεώργιος, Γενικός Ιατρός

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ AΧΑΪΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Καθηγητής Αλεξανδρίδης Θεόδωρος, Πάθολόγος–Ενδοκρινολόγος, Πάτρα Καθηγητής Αλεξόπουλος Δημήτριος, Καρδιολόγος, Πάτρα Διευθυντής Αλιβιζάτος Βασίλειος, Χειρουργός, Πάτρα Διευθυντής Ασημακόπουλος Γεώργιος, Παθολόγος, Σπάρτη Ομότιμος Καθηγητής Γαρταγάνης Σωτήριος, Οφθαλμίατρος, Πάτρα Καθηγητής Γκούμας Πάνος, ΩΡΛαρυγγολόγος, τ. Αντιπρύτανης, Πάτρα Καθηγητής Γώγος Χαράλαμπος, Παθολόγος–Λοιμωξιολόγος, Πάτρα Λέκτορας Δαούσης Δημήτριος, Ρευματολόγος, Πάτρα Καθηγητής Δουγένης Δημήτριος, Καρδιοθωρακοχειρουργός, Αντιπρύτανης, Πάτρα Καθηγητής Ζούμπος Νικόλαος, Παθολόγος–Αιματολόγος, τ. Πρύτανης, Βόλος Διευθυντής Καρβελάς Φώτιος, Χειρουργός, Πάτρα Καθηγητής Καλφαρέντζος Φώτιος, Χειρουργός, Πάτρα Κωνσταντίνος Καρόγιαννης, Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών, Καρδιολόγος, Πάτρα Διευθυντής Κοροβέσης Παναγιώτης, Ορθοπαιδικός, Πάτρα Διευθυντής Κροκιδάς Γεώργιος, Παιδίατρος, Πάτρα Καθηγητής Μανταγός Στέφανος, Παιδίατρος, Πάτρα Ομότιμος Καθηγητής Μαραζιώτης Θεόδωρος, Νευροχειρουργός, Πάτρα Παναγιωτόπουλος Κωνσταντίνος, Καρδιολόγος, Άργος Καθηγητής Παπαθανασόπουλος Παναγιώτης, Νευρολόγος, Πάτρα Λέκτορας Σολωμού-Λιόση Έλενα, Αιματολόγος, Πάτρα Επίκουρος Καθηγητής Νταβλούρος Περικλής, Καρδιολόγος, Πάτρα Καθηγητής Σταυρόπουλος Μιχάλης, Χειρουργός, Πάτρα Διευθυντής Φερέτης Διονύσιος, Οφθαλμίατρος, Πάτρα Διευθυντής Χριστόπουλος Παναγιώτης, Νευρολόγος–Ψυχίατρος, Πύργος Διευθύντρια Φραγκούλια Αγγελική, Παθολόγος, Πάτρα 8 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ 

Γενικά Επίσης δημοσιεύονται επιστολές προς τη σύνταξη, Η Αχαϊκή Ιατρική (Αχ Ιατρ) είναι περιοδικό με κρι- quizzes, γνωστά άγνωστα και τα νέα της Ιατρικής Εται- τές (Peer - reviewed journal) και αποτελεί το επίσημο ρείας Δυτικής Ελλάδος και Πελοποννήσου. περιοδικό της Ιατρικής Εταιρείας Δυτικής Ελλάδος και Πελοποννήσου. Δημοσιεύει εργασίες που υποβάλλονται Δομή εργασιών από τα μέλη και μη μέλη της εταιρείας. Τα δακτυλογραφημένα χειρόγραφα κάθε εργασίας πρέπει Οι εργασίες αφορούν όλες τις ειδικότητες της Ιατρικής να έχουν την εξής δομή: και επιλεκτικά συναφείς επιστήμες που συμβάλλουν 1. Πρώτη σελίδα: περιλαμβάνονται ο τίτλος της εργα- στην ενημέρωση πάνω στις τελευταίες εξελίξεις που σίας, τα ονόματα των συγγραφέων με την ειδικότητά αφορούν στη διάγνωση, στην πρόληψη και στη θεραπεία τους, τα νοσοκομεία, κλινικές ή εργαστήρια ή άλλα των διαφόρων νόσων. ιδρύματα όπου πραγματοποιήθηκε η εργασία ή ερ- γάζονται οι συγγραφείς και η πόλη. Επίσης στο κάτω Είδη Εργασιών μέρος της σελίδας η πλήρης ταχυδρομική διεύθυνση, Η ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ δημοσιεύει τα πιο κάτω είδη τηλέφωνο, e-mail ή fax του πρώτου συγγραφέα προς εργασιών: επικοινωνία). 1. Άρθρα σύνταξης: μέχρι 4 διπλού διαστήματος δα- 2. Δεύτερη σελίδα: αυτή περιλαμβάνει την περίληψη κτυλογραφημένες σελίδες με μέχρι 10 σύγχρονες της εργασίας και 3-5 λέξεις ευρετηρίου. H περίληψη βιβλιογραφικές παραπομπές. Τα άρθρα σύνταξης πρέπει να αποτελείται από λιγότερες από 200 λέξεις γράφονται με πρόσκληση του Διευθυντού Σύνταξης. και στην περίπτωση των κλινικών ή πειραματικών εργασιών να είναι δομημένη στις εξής τέσσερις 2. Ανασκοπήσεις: μέχρι 10 δακτυλογραφημένες σελίδες επώνυμες παραγράφους: Eισαγωγή, Μέθοδοι, Αποτε- διπλού διαστήματος. λέσματα, Συμπεράσματα. Χρησιμοποιείται το πρώτο 3. Κλινικές και πειραματικές εργασίες: μέχρι 10 δα- Πρόσωπο (ερευνήσαμε, βρήκαμε συμπεραίνουμε κτυλογραφημένες σελίδες διπλού διαστήματος. κ.λπ.). 4. Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις: μέχρι 6 δακτυλογρα- 3. Οι επόμενες σελίδες: αυτές περιλαμβάνουν την φημένες σελίδες διπλού διαστήματος με μέχρι 10 οργάνωση του κυρίως κειμένου με εξής διάταξη: βιβλιογραφικές παραπομπές. Eισαγωγή, Υλικό και Μέθοδος, Αποτελέσματα, Συ- 5. Ο θεραπευτής γιατρός: κάθε γιατρός άσχετα εάν ζήτηση. εργάζεται ελεύθερα ή είναι γιατρός ασφαλιστικού Στις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις η οργάνωση του ιδρύματος ή νοσοκομείου ενθαρρύνεται να υποβά- κυρίως κειμένου είναι: Eισαγωγή, Περιγραφή της λει προς δημοσίευση, ενδιαφέρουσες περιπτώσεις περίπτωσης, Συζήτηση. που αντιμετώπισες στην καθημερινή του πράξη με 4. Ακολουθούν οι τυχόν πίνακες και εικόνες σε ξεχω- ασυνήθη, περίεργη, απρόβλεπτη, παράξενη ή ακόμη ριστές σελίδες με υπότιτλους στο κάτω μέρος του χιουμοριστική εξέλιξη. Μέχρι 5 δακτυλογραφημένες κάθε πίνακα ή εικόνας. σελίδες διπλού διαστήματος. 5. Περίληψη στα αγγλικά: H αρχική περίληψη στα 6. Νοσηλευτικά και άλλα: Eπιστήμονες από συναφείς ελληνικά πρέπει να μεταφράζεται στα αγγλικά μαζί επιστήμες υγείας ενθαρρύνονται να υποβάλλουν με τον τίτλο εργασίας, συγγραφείς, introduction, εργασίες μέχρι 5 δακτυλογραφημένες σελίδες διπλού material and methods, results, discussion, conclusion. διαστήματος. 6. H τελευταία σελίδα: Aυτή περιλαμβάνει τη βιβλι- 7. Φοιτητικά και άλλα: Οι φοιτητές της Ιατρικής και ογραφία όπως στα πιο κάτω παραδείγματα κατά των άλλων τμημάτων των επιστημών υγείας ενθαρ- το σύστημα Vancouver. Τα ονόματα των περιοδι- ρύνονται να υποβάλλουν σκέψεις, απόψεις αλλά και κών γράφονται με την καθιερωμένη στον index εργασίες ακόμη, μέχρι 5 δακτυλογραφημένες σελίδες medicus σύντμηση. Όλοι οι συγγραφείς πρέπει να διπλού διαστήματος. περιλαμβάνονται. Αν οι συγγραφείς είναι μέχρι έξι ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 9

ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ 

παρατίθενται όλα τα ονόματα, εάν είναι εφτά ή περισ- Ελληνική Βιβλιογραφία σότεροι παρατίθενται μόνο τα τρία πρώτα ονόματα H αναφορά στην Ελληνική βιβλιογραφία είναι υποχρεω- και ακολουθεί, “et al.”, π.χ. Karnoub AE, Dash AB, τική. Η διερεύνηση της Ελληνικής βιβλιογραφίας μπορεί Vo AP, et al. Mesenchymal stem cells within tumour να γίνει, γι’ αυτούς που διαθέτουν H/Y με modem, με stroma promote breast cancer metastasis. Nature απευθείας σύνδεση με τη βάση δεδομένων ΒΙΒΙ της 2007; 449:557-563. ΙΑΤΡΟΤΕΚ που είναι εγκατεστημένη στο Εθνικό Ίδρυμα Α) Άρθρα σε περιοδικά: Ερευνών. Προϋπόθεση για την απευθείας χρησιμοποίη- 1. Siegel-Axel Dl. Cervastatin: A cellular and molecular ση της ΒΙΒΙ είναι η καταβολή ετήσιας συνδρομής στην drug for the future? Cell Mol Life SCI 2003; 60:144- ΙΑΤROTEK (Σισίνη 5, Αθήνα 115 28) για απόκτηση 164. σχετικού κωδικού αριθμού και σύνδεση με το δίκτυο Hellas Pack του ΟΤΕ (Μέγαρο ΟΤΕ, β´ πτέρυγα, 3ος B) Bιβλία: όροφος, Γραφείο 17, Λεωφ. Κηφισίας 99, Μαρούσι, 2. Hudson R. Cardio vascular Pathology, 1st edition. τηλ. 210-6118990). Edward Arnold (Publishers) Ltd, London, 1965; 1341-1350. Υποβολή των εργασιών Γ) Κεφάλαια σε βιβλία: Οι εργασίες υποβάλλονται στην Ελληνική γλώσσα αλλά 3. Οpie LH. Mechanism of cardiac contractions and και εργασίες στην Αγγλική γλώσσα μπορεί να γίνουν relaxation. In: Braunwald E, editor. Heart disease, αποδεκτές. 5th ed. Philadelphia: Saunders; 1997;360-393. Οι εργασίες αποστέλλονται στον Διευθυντή Σύνταξης του περιοδικού Καθηγητή Νικόλαο Κούνη, στην ηλε- κτρονική διεύθυνση: [email protected]. 10 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΔΥΤΙΚΗΣ ΕΛΛΑΔΑΣ - ΠΕΛΟΠΟΝΝΗΣΟΥ (ΙΕΔΕΠ)

Η Ιατρική Εταιρεία Δυτικής Ελλλάδος-Πελοποννήσου σταση της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Πατρών (ΙΕΔΕΠ) προήλθε από τη διεύρυνση της Ιατρικής Εται- (1975) με την οποία συνεργάζεται στενά. ρείας Πατρών η οποία μετά την Ιατρική Εταιρεία Αθηνών Το 1986 θέσπισε την Προκήρυξη Ιατρικών Βραβείων είναι η μακροβιότερη Ιατρική Εταιρεία της χώρας μας. επί θεμάτων Παθολογίας, Χειρουργικής, Ιστορίας της Η Ιατρική Εταιρεία Πατρών ιδρύθηκε το 1912 στην Ιατρικής καθώς και πρόσφατα βραβείο Πρωτοβάθμιας Πάτρα με σκοπό την επιμόρφωση των ιατρών, τον προ- Φροντίδας Υγείας. βληματισμό των μελών της σε θέματα δημόσιας υγείας Τον ίδιο χρόνο ανέλαβε πρωτοβουλία για την ίδρυση και τη μελέτη αυτών από επιστημονικής πλευράς καθώς Μουσείου της Ιατρικής στους χώρους του Παλαιού Νοσο- και τη σύσφιξη των σχέσεων μεταξύ των μελών της. κομείου Πατρών το οποίο είναι ακόμα σε εξέλιξη. Το 1994 Το 1969 γίνεται η πρώτη διεύρυνση για να περιλάβει η ΙΕΔΕΠ ξεκίνησε τον θεσμό του Παμπελοποννησιακού στους κόλπους της και το Ιατρικό δυναμικό των όμο- Ιατρικού Συνεδρίου με συνδιοργανωτές τους Ιατρικούς ρων Ιατρικών Συλλόγων (Αιγίου, Αμαλιάδας, Πύργου, Συλλόγους ολόκληρης της Πελοποννήσου και γίνεται Αγρινίου, Ζακύνθου και Κεφαλληνίας) μετονομαζό- κάθε δύο χρόνια με μεγάλη επιτυχία. μενη σε Ιατρική Εταιρεία Δυτικής Ελλάδος (Ι.Ε.Δ.Ε.). Επίσης έχει καθιερώσει κάθε χρόνο να γίνονται εναλλάξ Το 2003 έγινε η δεύτερη διεύρυνση για να περιλάβει οι Αχαϊκές Ημέρες Παθολογίας και Αχαϊκές Ημέρες όλους τους Ιατρικούς Συλλόγους της Πελοποννήσου Χειρουργικής. και έτσι μετονομάστηκε σε Ιατρική Εταιρεία Δυτικής Ελλάδος–Πελοποννήσου (Ι.Ε.Δ.Ε.Π.). Εκτός αυτών σε συνεργασία με διάφορες ειδικότητες, κλινικές και φορείς διοργανώνει πλήθος άλλων επιστη Από την αρχή έχει διαχωρίσει τους στόχους της και τις μονικών εκδηλώσεων όλο τον χρόνο καθώς και κοινω- δραστηριότητες με αυτές του Ιατρικού Συλλόγου (του νικές εκδηλώσεις, εκδρομές εντός και εκτός Ελλάδος καθαρά συνδικαλιστικού Ιατρικού οργάνου). για τη γνωριμία, επικοινωνία και σύσφιξη των σχέσεων Η ΙΕΔΕΠ έχει σαν κύρια δραστηριότητα την πραγματο- μεταξύ των μελών της. Απονέμει τιμητικές διακρίσεις σε ποίηση επιστημονικών εκδηλώσεων (Στρογγυλές τράπε- συναδέλφους της δικαιοδοσίας της οι οποίοι διέπρεψαν ζες, Ημερίδες, Διαλέξεις, Συνέδρια κ.λπ.) στην έδρα της με την εν γένει προσφορά τους στην ιατρική επιστήμη. και περιοδικώς σε άλλες πόλεις της δικαιοδοσίας της. Έχει έδρα την Πάτρα και διοικείται από 13μελές Διοι- Από το 1975 η ΙΕΔΕΠ εκδίδει το επιστημονικό περιοδι- κητικό Συμβούλιο τριετούς θητείας που εκλέγεται από κό ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ με συνεργασία ιατρών από την ενιαίο Ψηφοδέλτιο. Πελοπόννησο και όλη την Ελλάδα. Το νέο Διοικητικό Συμβούλιο (2013-2016) που προέκυψε Η ΙΕΔΕΠ συνέβαλλε σημαντικά στην ίδρυση και εγκατά- πρόσφατα είναι: ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 11

Πρόεδρος: Τσολάκης Ιωάννης, Αγγειοχειρουργός

Αντιπρόεδρος: Θεοδωρόπουλος Παναγιώτης, Νεφρολόγος

Γενικός Γραμματέας: Γελαστοπούλου Ελένη, Ιατρός Επιδημιολόγος

Ειδικός Γραμματέας: Tσίρος Γεώργιος, Γενικός Ιατρός

Ταμίας: Τρίγκα Κων/να, Νεφρολόγος

Μέλη: Γιαννόπουλος Ιωάννης, Ωτορινολαρυγγολόγος Γώγος Χαράλαμπος, Παθολόγος Κούνης Νικόλαος, Καρδιολόγος Λέντζας Ιωάννης, Γενικός Ιατρός Λιάνας Δημήτριος, Γενικός Ιατρός Μαντζουράνης Γεώργιος, Γενικός Ιατρός Χαροκόπος Νικόλαος, Πνευμονολόγος Χρυσανθόπουλος Κων/νος, Παθολόγος ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

Περιεχόμενα Contents

Γράμμα του Διευθυντή Σύνταξης / Τίτλος...... 14 Letter οf the Editor Τitle...... 14 Νικόλαος Κούνης, Πάτρα / Nikolaos Kounis, Patra, Greece

Άρθρο Σύνταξης Καρδιακή Συχνότητα, Προσδόκιμο Ζωής και Καρδιαγγειακό Editorial Σύστημα...... 15 Heart Rate, Life Expectancy and the Cardiovascular System...... 15 Κωνσταντίνος Δ. Μπουντούλας, Οχάιο, Η.Π.Α., Χαρίσιος Μπουντούλας, Οχάιο, Η.Π.Α. και Αθήνα Konstantinos Dean Boudoulas, Ohio, USA, Harisios Boudoulas, Ohio, U.S.A. and Athens, Greece

Ερευνητική Μελέτη Μέθοδοι Ελέγχου Παραγωγής Βιοδραστικών Ουσιών: Research Study Γένη βακτηρίων με βιοτεχνολογικό ενδιαφέρον...... 21 Screening for Bioactive Compounds: Bacteria with Biotechnology interest...... 21 Σταυρούλα Μαμούχα, Γεώργιος Καντεράκης, Ιωάννα Μπουτσικάκη, Αλέξανδρος Λ Σαββίδης, Αμαλία Δ Καραγκούνη-Κύρτσου, Αθήνα Stavroula Mamouha, George Kanterakis, Ioanna Boutsikaki, Alexander L Savvides, Amalia D Karagouni, Athens, Greece

Quiz ...... 31

Ανασκόπηση Ανθρώπινη Αυτόματη Ανάφλεξη – Μύθος ή Πραγματικότητα;...... 32 Review Spontaneous Human Combustion – Myth or Reality?...... 32 Νικόλαος Α Χρυσανθακόπουλος, Αθήνα, Χρύσα Κ Βλάσση, Πάτρα Nikolaos A Chrysanthakopoulos, Athens, Greece, Chrysa K Vlassi, Patas, Greece

Ανασκόπηση Καρκινογένεση: Προσέγγιση του Καρκινικού Στρώματος - Review Μυοϊνοβλαστών...... 41 Carcinogenesis: Cancer Substrate Approach and Myofibroblasts...... 41 Δρ Κωνσταντίνα Τρίγκα, Μαρία Γκέρμπεση, Ζηνοβία Κεφαλοπούλου, Γεωργία Σωτηροπούλου-Μπονίκου, Πάτρα Dr Konstantina Trigka, Maria Gerbesi, Zinovia Kefalopoulou, Georgia Sotiropoulou-Bonikou, Patras, Greece ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 13

Περιεχόμενα Contents

Ενδιαφέρουσα Περίπτωση Ίνωμα Ωοθήκης: μια Σπάνια Νοσολογική Οντότητα. Περιγραφή Interesting Case Περίπτωσης...... 47 Οvarian Fibroma: a Rare Disease Entity. Case Report...... 47 Ιωάννης Κ Θανασάς, Tρίκαλα / Ioannis K Thanasas, Trikala, Greece

Ο Θεραπευτής Ιατρός Καρκινοειδείς Όγκοι Πνεύμονα: Προσέγγιση και Διαχείριση...... 53 Practicing Physician Lung carcinoid tumors: Approach and Management...... 53 Ιωάννης Κ Γαλαριώτης, Καλλιόπη Γεωργίτσα-Γαλαριώτη, Πάτρα Ioannis K Galariotis, Kalliopi Georgitsa-Galarioti, Patras, Greece

Φοιτητικά και Άλλα Κυστική ίνωση: παθοφυσιολογία και νέοι τρόποι θεραπείας...... 59 Student Corner Cystic Fibrosis: Pathophysiology and Novel Therapeutic Measures....59 Στυλιανή Μαλλιώρη, Πάτρα / Styliani Malliori, Patras, Greece

Answer to Quiz ...... 64

Ειδικό Άρθρο Φύση και Χαρακτήρας του Όρκου από την Αρχαιότητα έως Σήμερα...65 Special Article Nature and Character of Oath from Antiquity to the present..... 65 Αρχιμανδρίτης Κύριλλος Κωστόπουλος, Πάτρα / Prist Kyrilos Kostopoulos, Patras, Greece

Νέα της ΙΕΔΕΠ Ανακοίνωση για Βραβεία: 11ο Παμπελοποννησιακό Ιατρικό Συνέδριο, IEDEP News Συνεδριακό Κέντρο του Πανεπιστημίου Πατρών από 17-19 Οκτωβρίου 2014...... 69 Announcement for Prizes: 11th Panpeloponnese Medical Congress 17-19 of October 2014, Patras, Greece...... 69

Νέα της ΙΕΔΕΠ Aχαϊκές Ιατρικές Ημέρες 2014, Πάτρα 28 & 29 Μαρτίου 2014...... 71 IEDEP News Achaia Medical Days 2014, Patras 28 & 29 of March 2014...... 71 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

Γράμμα του Διευθυντή της Σύνταξης Letter from the Editor

Νικόλαος Κούνης, MD, FESC, FACC

Μάρτιος 2014, Αχαϊκές Ιατρικές Ημέρες – Το μεγάλο 11ο Παμπελοποννησιακό Συνέδριο, 17-19 Οκτωβρίου, Πάτρα March 2014, Achaic Medical Days – 11th Panpeloponnese Medical Congress, October 17-19, Patras, Greece

Με το πρώτο τεύχος του παρόντος τόμου της ΑΧΑ- Ημέρες» –ήδη ήταν το 10ο– της Ιατρικής Εταιρείας ΪΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ αλλάζει ο εκδοτικός οργανισμός που Δυτικής Ελλάδας-Πελοποννήσου. Επίκεντρο του θα εκδίδει το περιοδικό, λόγω αδυναμίας του μέχρι φετινού συνεδρίου ήταν τα «Νεότερα δεδοµένα στη τώρα Πατρινού οργανισμού Synedra production του Βιοτεχνολογία και τη Φαρµακοθεραπεία», µε ένα Γιάννη Πικραμένου και το περιοδικό θα εκδίδεται πλούσιο θεµατολόγιο που αφορούσε όλες σχεδόν τις στην Αθήνα από το ΤΕΧΝΟΓΡΑΜΜΑmed - ΣΤΕ- ιατρικές ειδικότητες. Εμείς δεν σταματάμε, συνεχίζου- ΦΑΝΑΚΗΣ ΕΜΜ. & ΣΙΑ Ε.Ε. Ευχαριστούμε τον με με το μεγάλο 11ο Παμπελοποννησιακό Συνέδριο Κύριο Πικραμένο αλλά και τις γραμματείς του που της ΙΕΔΕΠ, που θα λάβει χώρα στην Πάτρα, στις για τα τελευταία 7 χρόνια έκαναν τα πάντα για την 17–19 Οκτωβρίου 2014, στο Συνεδριακό Κέντρο του όσο περισσότερο άρτια παρουσίαση του περιοδικού. Πανεπιστμίου Πατρών με ένα άριστο επιστημονικό Ζητούμε επίσης συγγνώμη από τους αναγνώστες, τους πρόγραμμα και διακεκριμένους ομιλητές. Τις λεπτο- συγγραφείς, τους reviewers και τα μέλη της ΙΕΔΕΠ μέρειες για τα βραβεία και το διαγωνισμό μπορείτε να για την καθυστερημένη έκδοση του παρόντος τεύχους, τις διαβάσετε στην τελευταία σελίδα του τρέχοντος λόγω αυτής της αλλαγής του εκδότη. τεύχους της ΑΧΑΪΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ. Στις 28 και 29 Μαρτίου 2014 στο ξενοδοχείο Σας προσκαλούμε να έλθετε στην Πάτρα, όπου θα ASTIR της Πάτρας διεξήχθηκε με μεγάλη επιτυχία συναντηθούμε για να ανταλλάξουμε ιδέες, απόψεις το καθιερωµένο πλέον συνέδριο «Αχαϊκές Ιατρικές και επιστημονικούς προβληματισμούς. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014

Editorial Άρθρο Σύνταξης

Heart Rate, Life Expectancy and the Cardiovascular System Καρδιακή Συχνότητα, Προσδόκιμο Ζωής και Καρδιαγγειακό Σύστημα

Konstantinos Dean Boudoulas, MD For many years, it has been known that an inverse relationship 1Assistant Professor of Medicine, Division exist between heart rate and life expectancy in all living organisms1,2. of Cardiovascular Medicine, The Ohio State University, Columbus, Ohio, USA The faster the heart rate typically the shorter the life expectancy, and vice-versa. This association has been attributed to an increase in the Harisios Boudoulas, MD, Dr, Dr Hon 2Professor of Medicine/Cardiovascular Medicine and metabolic rate; the greater the metabolic rate, the faster the heart rate, Pharmacy (emeritus), The Ohio State University, the shorter the life expectancy (live fast die young)2. There are several Columbus Ohio, USA; Honorary Professor, mechanisms that regulate heart rate and thus, the same mechanisms Academician (an. mem.); Honorary President 3-5 Biomedical Research Foundation, Academy of Athens, regulating heart rate may be responsible for life expectancy as well . Greece; Council Member Aristotelian University of To a certain degree this is true, but heart rate itself has several effects Thessaloniki, Greece on the cardiovascular system that may contribute to the development of cardiovascular disease that may also result in a decrease in life expectancy. In this editorial, effects of heart rate on the heart, the arterial system, and survival will be briefly discussed.

Effects of heart rate on the heart It is difficult to precisely define the normal heart rate range, but the heart rate is much slower during the night and slightly faster in women compared to men. Ventricular work is directly related to heart rate; the faster the heart rate the greater the ventricular work. Coronary blood flow is almost diastolic and collateral coronary blood flow is exclusively diastolic. Ventricular filling also occurs during diastole. At faster heart rates (e.g. atrial fibrillation), the ventricular filling time (diastolic time) Correspondence: Konstantinos D Boudoulas MD, dramatically decreases and left atrial pressure increases, which may led Division of Cardiovascular Medicine, to pulmonary edema. Further, irregular heart beat alters the expression The Ohio State University, 473 West Twelve Avenue, Suite 220, Columbus Ohio 43210, USA, and activity of key proteins regulating calcium turnover within the E-mail: [email protected] myocardial cells that may decrease myocardial contractility5-10. 16 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

It is important to know that the relationship between pressure that travels from the root of the aorta into the heart rate and diastolic time is non-linear (Figure 1)6. peripheral arterial circulation as a pulse wave11-13. The Thus, small changes in heart rate result in significant pressure waves with each ventricular systole produce changes in diastolic time, especially at slower heart a stress on the endothelial cells of the arterial system. rates (less than 75 beats per minute). In contrast, the Intrinsic repair mechanisms maintain normal endothe- relationship between heart rate and duration of systole lial function when the applied stress is within physi- is linear. Although the duration of systole changes with ological levels. In cases where the stress is pathologic heart rate, these changes are small and substantially less (e.g. high blood pressure) or in the presence of other compared to changes that occur during diastolic time. risk factors such as smoking, high levels of choles- At faster heart rates, the duration of diastole decreases terol, inflammatory process, aging, etc, the intrinsic resulting in a decrease in myocardial blood flow and in repair mechanisms are inadequate to maintain normal ventricular filling time6,7. Further, an increase in heart endothelium, thus endothelial damage occurs resulting rate results in an increase in left ventricular work and in arterial aging and cardiovascular disease. In fact, myocardial oxygen consumption. In cases where the endothelial damage and repair starts in utero with the heart rate is irregular, myocardial contractility may first heartbeat. The faster the heart rate, the greater the diminish due to suboptimal calcium turnover within endothelial damage14. Faster heart rates also result in the myocardial cells10. arterial stiffening. Increasing the heart rate by pacing from 60 to 90 beats per minute in humans results in decrease carotid and radial artery dispensability. In Effects of heart rate on the arterial system experimental animal models, an increase in heart rate Left ventricular systole results in generation of results in stiffening of the aorta15-18. Increase arterial

Figure 1. Left Panel: Relationship between diastolic time and systolic time with heart rate. Due to a non-linear relationship of diastolic time with heart rate, small changes in heart rate produces significant changes in diastolic time especially at heart rates less than 75 beats per minute (from Boudoulas H, et al ref. 6). Right Panel: Schematic presentation of left coronary flow (L Cor flow) in relationship to the cardiac cycle. Note that the greater proportion of coronary flow occurs in diastole. Left ventricular (LV) work is related to the duration of systole and LV systolic pressure. First and second heart sounds and the electrocardiogram (ECG) are also shown (from Boudoulas H, et al ref. 8). ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 17 stiffening will result in an increase in the aortic pulse and an inflammatory process. All these effects on the wave velocity (PWV). Increase PWV results in rapid cardiovascular system will result in left ventricular expansion of arterioles and organ damage, especially in hypertrophy and heart failure, atherosclerosis, early the kidneys and the brain (Figure 2). A stiff aorta will aging, decreased myocardial blood flow and increase also result in an increase in reflected wave velocity. cardiovascular mortality. When reflected wave velocity is increased, reflected waves arrive in the root of the aorta late in systole, Effects of heart rate on target organs while normally reflected waves arrive in the root of and prognosis the aorta early in diastole forming the diastolic wave, which facilitates coronary flow. In contrast, when A high cholesterol diet produces atherosclerosis in the reflected waves arrive in the root of the aorta late monkeys. Interestingly, atherosclerosis was found to in systole, the diastolic wave will disappear and the be less severe in monkeys when the sinus node was systolic aortic pressure will increase resulting in an destroyed compared to control monkeys despite the increase in left ventricular work and a decrease in fact that both groups were on the same diet. Obviously, coronary blood flow11-13. When the heart rate is slow, the heart rate in the group where the sinus node was reflected waves will reach the root of the aorta in destroyed was significantly lower compared to the systole even if the elastic properties of the aorta are control group20. In humans, cardiovascular and all normal, due to the long diastolic period, resulting in cause mortality in “healthy individuals” were found systolic hypertension6,19. Faster heart rates in addition to to be related to heart rate. The faster the heart rate its effects on PWV and reflected wave velocity are also (above 55 beats per minute) the greater the mortality. associated with endothelial damage,oxidative stress, This relationship between heart rate and mortality was

Figure 2. (A) Pulse wave velocity (PWV) is shown schematically with large arrows. When the aorta is stiff, PWV increases and results in stretch of the peripheral arterioles and vascular damage. (B) Reflected wave velocity in a stiff aorta is faster compared to a normal aorta. The pulse pressure waves of the carotid artery or the central aorta in a normal and a stiff aorta are also shown (see text, modified from Boudoulas H, et al ref. 11 and 12). 18 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014 persistent even after adjustment for physical activity, such as the autonomic nervous system, metabolic rate, fitness, maximal oxygen consumption, smoking, lei- inflammatory processes, genetics, just to mention a sure time, alcohol intake, body mass index, systolic few. All these factors may increase mortality in addi- and diastolic blood pressure, serum cholesterol, and tion to their effects on the heart rate. Several theories triglycerides. The risk of mortality increased by 16% have been developed to explain the differences in life when the heart rate increased by 10 beats per minute21. expectancy seen in living organisms. The two major In patients with coronary artery disease, arterial theories are: the metabolic rate theory in which an hypertension, congestive heart failure and other dis- increase in the metabolic rate produces oxidative stress; eases, the mortality also increases as the heart rate and the membrane composition theory in which the increases above 60 beats per minute22-27. Slower heart fatty acids that are involved in the structure of the cell rates are associated with a longer diastolic time6. membrane are also related to the degree of oxidative This association between heart rate and mortality in stress2. It is known that oxidative stress is associated coronary artery disease is at least partially due to a with cell damage and aging. It is also known that an decrease in myocardial perfusion resulting from a increase in the metabolic rate is associated with a faster shorter diastolic time with increase heart rates. In pa- heart rate. Thus, one theory may be complimentary tients with silent myocardial ischemia, the number of to the other (Figure 3)1,2. Regardless of the underly- ischemic episodes were increased dramatically when ing mechanisms, heart rate has significant effects the diastolic time was less than 500 ms (approximately on the cardiovascular system as mentioned above, 65 beats per minute)7-9. which are shown in Figure 4. All these effects of the It is known that therapy with beta-blocking drugs heart rate on the cardiovascular system may at least decrease mortality in patients who survive an acute partially account for the relationship between heart myocardial infarction. The effect of beta-blocking adrenergic agents is directly related to the degree in the decrease in heart rate28. In patients with stable coronary artery disease and a heart rate greater than 70 beats per minute, therapy with ivabradine, a drug that decreases heart rate without any other effects on the cardiovascular system, has been shown to decrease heart rate, incidence of myocardial infarction and hospital admissions compared to placebo29. An inverse relationship exists in which an increase in diastolic time results in a decrease in mortality in patients who have recovered from an acute myocardial infarction and were treated with a beta-blocking adrenergic agents30.

Heart rate and life expectancy It appears that heart rate is inversely related to Figure 3. There are two major theories related to life ex- mortality in apparently healthy individuals and in pectancy: the metabolic rate theory in which an increase patients with different diseases. Further, a decrease in the metabolic rate produces oxidative stress (increase metabolic rate is associated with a faster heart rate); and in heart rate with pharmacologic agents results in a the membrane composition theory in which the fatty acids decrease in mortality that is directly related to the that are involved in the structure of the cell membrane are degree of heart rate decrease. There are several factors also related to the degree of oxidative stress (2). One theory that may play an important role in regulating heart rate is complimentary to the other. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 19

Table 1. Fast heart rate: therapeutic considerations Apparently healthy individuals - Regular aerobic exercise “ΜΗΔΕΝ ΑΓΑΝ” - Avoid stimulants (caffeine, smoking, alcohol, other) - Maintain normal body weight Close physician follow-up Patients with disease - Management of underlying disease using current know ledge and common sense Regular exercise when appropriate

References 1. Levine HJ. Rest heart rate and life expectancy. J Am Coll Cardiol 1997; 30:1104-1106. Figure 4. Effects of heart rate on the cardiovascular system 2. Hulbert AJ, Pamplona R, Buffenstein R, Buttemer (schematic presentation). Increase in the heart rate will WA; Life and death: metabolic rate, membrane com- result in a decrease in diastolic time and an increase in position, and life span of animals. Physiol Rev 2007; systolic time; these changes result in decrease myocardial 87:1175-1213. perfusion and increase left ventricular work. These changes 3. Olshansky B, Sullivan RM. Inappropriate sinus tachy- in the long run may result in left ventricular hypertrophy cardia. J Am Coll Cardiol 2013; 61:793-801. (LVH), myocardial damage and congestive heart failure 4. Eijgelsheim M, Newto-Cheh C, Sotoodehnia K, et al. (CHF). Increase heart rate also may be associated with Genome-wide association analysis identifies multiple endothelial damage, oxidative stress, inflammation and stiff loci related to resting heart rate. Hum Mol Genet vessels, all of which may contribute to aging, development 2010; 19:3885-3894. of atherosclerosis, arterial hypertension and stiff aorta. A 5. Rogowski O, Sapira I, Melamed S, Berliner S. Heart stiff aorta will result in an increase in pulse wave velocity rate and inflammation in men: a relevant. Heart 2007; (PWV) and reflected wave velocity resulting in systolic 93:940-944. hypertension, decrease myocardial blood flow and organ 6. Boudoulas H, Rittgers SE, Lewis RP, Leier CV, damage. All these influences of a fast heart rate on the car- Weissler AM. Changes in diastolic time with various diovascular system may contribute to the development of pharmacologic agents” implications for myocardial cardiovascular diseases and an increased in cardiovascular perfusion. Circulation 1979; 60:164-169. morbidity and mortality. 7. Boudoulas H, Dervenagas S, Fulkerson PK, Bush CA, Lewis PR. Effect of heart rate on diastolic time and left ventricular performance in patients with atrial rate and mortality. At this time, there is not enough fibrillation. In Noninvasive Cardiovascular Diagnosis, information to justify treating individuals with sinus 2nd edition, Littleton, Mass PSG Publishing Co, Inc. tachycardia without an underlying disease in order 1981, pp 433-445. to slow the heart rate. At present, it is reasonable to 8. Boudoulas H, Diastolic time: the forgotten dynamic instruct healthy individuals with a fast heart rate to factor-implications for myocardial perfusion. Acta avoid stimulants such as caffeine, smoking, alcohol, Cardiologica 1991; 46:61-71. 9. Boudoulas H. Diastolic time: implications for myo- and other. Regular moderate aerobic exercise and cardial perfusion and ventricular filling time. Hell J maintenance of normal body weight is also suggested. Cardiol 1991; 31:400-409. In patients with an underlying disease and a fast heart 10. Ling L, Khammy O, Byrne M, et al. Irregular rhythm rate, management of the underlying disease using adversely influence calcium handling in ventricular current knowledge and common sense are important myocardium. Circulation Heart Failure 2012; 5:786- (Table 1). 793. 20 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

11. Boudoulas H, Stefanadis C. The aorta: structure, func- mortality: a 16 year follow-up in the Copenhagen male tion, dysfunction and diseases. New York Informa study. Heart 2013; 99:882-887. Healthcare, 2009. 22. Fox K, Borer JS, Camm J, et al. Resting heart rate 12. Boudoulas H, Toutouzas P, Wooley CF. Functional in cardiovascular disease. J An Coll Cardiol 2007; abnormalities of the aorta. Armonk, Futura 1996. 50:823-830. 13. Boudoulas KD, Vlachopoulas C, Raman SV, et al. 23. Diaz A, Bourassa MG, Tardif JC. Long-term prognostic Aortic function: from the research laboratory to the value of resting heart rate in patients with suspected clinic. Cardiology 2012; 121:31-42. or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 14. Thorin E, Thorin-Trescases N. Vascular endothelial 26:967-974. aging, heartbeat after heartbeat. Cardiovasc Res 2009; 24. Gillman MW, Kannel WB, Belanger A, D’Agostino 84:24-32. RB. Influence of heart rate on mortality among persons 15. Tartiere-Kesri L, Tartiere JM, Logeart D, et al. In- with hypertension: the Framingham study. Am Heart creased proximal arterial stiffness and cardiac response J 1993; 125:1148-1154. with moderate exercise in patients with heart failure 25. Palatini P. Role of elevated heart rate in the develop- and preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol ment cardiovascular disease in hypertension. Hyper- 2012; 59:455-461. tension 2011; 58:745-750. 16. Wilkinson IB, MacCallum H, Flint L, et al. The 26. Hjalmarson A, Gilpin EA, Kjekshus J, et al. Influ- influence of heart rate on augmentation index and ence of heart rate on mortality after acute myocardial central arterial pressure in humans. J Physiol 2000; infarction. Am J Cardiol 1990; 65:547-553. 525:263-270. 27. Swedberg K, Komajda M. The beat goes on: on the 17. Custodis F, Schirmer SH, Baumhakel M, et al. Vascular importance of heart rate in chronic heart failure. Eur pathophysiology in response to increased heart rate. Heart J 2012; 33:1044-1045. J Am Coll Cardiol 2010; 56:1973-1983. 28. Kjeksus J. Comments-beta-blockers: heart rate re- 18. Giannattasio C, Vincenti A, Failla M, et al. Effects of duction a mechanism of benefit. Eur Heart J 1985; heart rate changes on arterial distensibility in humans. 6:(Suppl. A):29-30. Hypertension 2003; 42:253-256. 29. Fox K, Ford J, Steg PG, et al. Ivabradine in patients 19. Williams B, Lacy PS, for the CAFÉ and the ASCOT with stable coronary artery disease and left-ventricular investigators. J Am Coll Cardiol 2009; 54:705-713. systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a double blind, 20. Beere PA, Glagov S, Zarina CK. Retarding effect of placebo-controlled. Lancet 2008; 372:807-816. lowering heart rate on coronary atherosclerosis. Sci- 30. Boudoulas H. Therapeutic interventions which may ence 1984; 226:180-185. improve survival in patients with coronary artery 21. Jensen MT, Suadicani P, Hein HO, Gyntelberg F. El- disease. Acta Cardiologica 1990; 45:477-487. evated resting heart rate, physical fitness and all-cause ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014

Ερευνητική Μελέτη Research Study

Μέθοδοι Ελέγχου Παραγωγής Βιοδραστικών Ουσιών: Γένη βακτηρίων με βιοτεχνολογικό ενδιαφέρον Screening for Bioactive Compounds: Bacteria with Biotechnology interest

ABSTRACT Screening for bioactive compounds: Bacteria with biotechnology interest Stavroula Mamouha1, George Kanterakis2, Ioanna Boutsikaki2, Alexander L Savvides1, Amalia D Karagouni1 1Faculty of Biology, Department of Botany, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece, 2“Sismanoglio” General Hospital, Athens, Greece Introduction. The purpose of this work was to examine the proposed methods for detection of produced antibiotic compounds by environmental bacteria and choose the most appropriate method. Εnviromantal bacteria, especially bacteria that belong to the phylum of Actinobacteria are well known for being bioactive. They produce secondary metabolites in order to confront with other microorganisms sharing the same environment and because of their inability to move. Materials and methods. Diffusion of bioactive compound from wells, Cross Sreak Method and Agar Dilution Method were tested. The bioactive methods were tested against clinical, virulent strains such as Staphylococcus, Enterococcus, Nocardia, Mycobacterium, Proteus, Pseudomonas, Klebsiella and Escherichia. Bacteria were cultured on Mueller-Hinton Agar. Results. The selected method was Agar Diffusion Method. Results are expressed by measuring the inhibition zone on agar media. Bioactive compounds were active against Gram positive bacteria. Two strains of Staphylococcus, ten strains of Nocardia and six strains of Mycobacterium - other than – tuberculosis were inhibited. Conclusions. Agar Diffusion Method is the most appropriate method for the specific bioassays. The bioactive compounds were active against Gram positive bacteria. Ach Iatr 2014; 33:21-30 Key words: Βioactive compounds, biotechnology, screening for bioactive compounds Correspondence: Mamouha Stavroula, Department of Botany, Faculty of Biology, University of Athens, Panepistimioupolis, Athens 15701, Greece, Tel.: +30 210 7274647, e-mail: [email protected] Submited 18-8-13, Revision accepted 13-10-13 22 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

Σταυρούλα Μαμούχα1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Γεώργιος Καντεράκης2 Ιωάννα Μπουτσικάκη2 Σκοπός: Στην παρούσα εργασία εξετάστηκαν βιβλιογρα- Αλέξανδρος Λ Σαββίδης1 φικά προτεινόμενοι μέθοδοι ελέγχου βιοδραστικότητας και Αμαλία Δ Καραγκούνη-Κύρτσου1 επιλέχθηκε η κατάλληλη για τις συγκεκριμένες βιοδοκιμές. Βιοδραστικοί μικροοργανισμοί απομονώθηκαν από χερσαία οικοσυστήματα. Οι οργανισμοί αυτοί λόγω εξελικτικής πίεσης παράγουν αντιμικροβιακές ουσίες που επιτρέπουν την επιβίωσή 1 Τμήμα Βιολογίας, Τομέας Βοτανικής Πανεπιστημίου τους. Ο σκοπός της εργασίας ήταν η συγκριτική αξιολόγηση Αθηνών 2 Τμήμα Βιολογίας, Τομέας Βοτανικής, Μικροβιολογία, των μεθόδων ανίχνευσης παραγωγής βιοδραστικών ουσιών Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, από βακτήρια. Υλικά και Μέθοδοι: Οι μέθοδοι που δοκι- Σισμανόγλειο Γενικό Νοσοκαμείο Αθήνας μάστηκαν ήταν η Μέθοδος Διάχυσης αντιβιοτικής ουσίας από πηγαδάκια, η Μέθοδος Καθέτου Ενοφθαλμισμού και η Μέθοδος Διάχυσης σε Άγαρ. Ως μικροοργανισμοί δείκτες χρη- σιμοποιήθηκαν κλινικά, παθογόνα στελέχη (Staphylococcus, Enterococcus, Nocardia, Mycobacterium, Proteus, Pseudomonas, Klebsiella και Escherichia). O έλεγχος βιοδραστικότητας προσδιορίστηκε σε θρεπτικό υπόστρωμα Mueller-Hinton ύστερα από επώαση σε κατάλληλες συνθήκες ανάλογα με το μικροοργανισμό-δείκτη. Αποτελέσματα: Εφαρμόστηκαν οι βιβλιογραφικά προτεινόμενες μέθοδοι. Επιλέχθηκε η αξιολό- γηση της βιοδραστικότητας με τη Μέθοδο Διάχυσης Βιοδρα- στικής ουσίας σε Άγαρ. Η δράση των βιοδραστικών ουσιών προσδιορίστηκε, μετρώντας τη διάμετρο της ζώνης αναστολής ανάπτυξης του κλινικού στελέχους. Αναστολή ανάπτυξης παρατηρήθηκε σε δύο στελέχη του γένους Staphylococcus, σε δέκα στελέχη του γένους Nocardia και σε έξι Mycobacterium - other than - tuberculosis. Συμπεράσματα: Η Μέθοδος Διάχυσης Βιοδραστικής ουσίας σε Άγαρ κρίθηκε ως η πλέον Αλληλογραφία: κατάλληλη μέθοδος για τις βιοδοκιμές. Οι βιοδραστικές ου- Σταυρούλα Μαμούχα, Τμήμα Βιολογίας, σίες ήταν αποτελεσματικές έναντι των θετικών κατά Gram Τομέας Βοτανικής, Μικροβιολογία, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, βακτηρίων, ενώ δεν παρατηρήθηκε αναστολή της ανάπτυξης 157 73, Αθήνα των κατά Gram αρνητικών βακτηρίων που μελετήθηκαν. Αχ Τηλ.: 210 7274647 Ιατρ 2014; 33:21-30. Ε-mail: [email protected] Λέξεις κλειδιά: Αιτιοπαθογένεια, παθοφυσιολογία, προεκλαμψία, Υποβλήθηκε 18-8-13 υπερτασική νόσος της κύησης Αναθεωρημένη έγινε δεκτή 13-10-13

ΕΙΣΑΓΩΓΗ σίες, ουσίες για επιβίωση ή συμβίωση και ορισμένους παράγοντες ανάπτυξης.19 Η μικροβιακή βιοτεχνολογία Οι δευτερογενείς μεταβολίτες είναι προϊόντα μικρο- χρησιμοποιεί αυτούς τους μεταβολίτες στο χώρο της οργανισμών που αν και δεν είναι απαραίτητα για την υγείας, της γεωργίας και της βιομηχανίας. Βιοδραστι- ανάπτυξή τους, συμβάλλουν σημαντικά στην επιβίωσή κοί μικροοργανισμοί έχουν απομονωθεί από χερσαία τους. Πρόκειται για αντιβιοτικά, χρωστικές, τοξίνες, και υδάτινα οικοσυστήματα καθώς και από κλινικά φερορμόνες, αναστολείς ενζύμων, αντικαρκινικές ου- δείγματα. Η βιοδραστικότητα των μικροοργανισμών ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 23

του εδάφους είναι γνωστή. Οι οργανισμοί αυτοί λόγω δάκια (Well Diffusion Assay).1,4,5,10 Σε τρυβλίο με εξελικτικής πίεσης παράγουν αντιμικροβιακές ουσίες θρεπτικό υλικό, συνήθως το Mueller Hinton Agar που επιτρέπουν την επιβίωσή τους. Περισσότερα από ενοφθαλμίζεται εναιώρημα του μικροοργανισμού- 120 ισχυρά αντιβιοτικά (kanamycin, gentamicin, δείκτη. Ανάλογα με τον αριθμό στελεχών που θα cyclosporin A, adriamycine) προέρχονται από τέτοιου ελεγχθούν επιλέγεται και το μέγεθος του τρυβλίου. είδους βακτήρια ή μύκητες.1 Ένα τετράγωνο τρυβλίο (35,6×35,6 cm) χωράει Τα τελευταία είκοσι χρόνια γίνονται έρευνες για μέχρι και 81 πηγαδάκια διαστάσεων από 5,5 ως νέα αντιβιοτικά που παράγονται από θαλάσσιους 4,5 mm. μικροοργανισμούς. Το 1966 ανακαλύφθηκε το πρώτο Β. Μέθοδος Διάχυσης αντιβιοτικής ουσίας σε στε- αντιβιοτικό από ένα βακτήριο θάλασσας. Βιοδραστικές ρεό θρεπτικό υλικό (Agar Diffusion Assay).4,11 ουσίες έχουν απομονωθεί από τις βιομεμβράνες που Ακολουθείται η ίδια διαδικασία όπως και στην σχηματίζουν οι μικροοργανισμοί πάνω στους θαλάσ- προηγούμενη μέθοδο με τη διαφορά ότι αντί για σιους οργανισμούς αλλά και από επιφυτικά βακτήρια δημιουργία μικρών οπών τοποθετούνται τμήματα με σκοπό να αποτρέψουν τον αποικισμό άλλων βακτη- αποικιών από τον μικροοργανισμό που ερευνάται ρίων.1-3 Τα έτη 1995-1998 πραγματοποιήθηκε έρευνα για παραγωγή βιοδραστικών ουσιών. Τα τμήματα σε στελέχη Ακτινοβακτηρίων που απομονώθηκαν αυτά πρέπει να αποτελούνται από βακτήρια που από την Ανταρκτική.4 Το 60% των στελεχών παρή- έχουν σχηματίσει σπόρους. γαγε αντιμικροβιακές και αντιμυκητιακές ουσίες για Γ. Μέθοδος Κάθετου ενοφθαλμισμού του μικροοργα- φυτοπαθογόνα βακτήρια (Pseudomonas syringae p.v. νισμού-δείκτη (Cross streak method).12,13 Μεμονω- tabaci, Xanthomonas campestris p.v. vesicatoriae) και μένη αποικία του υπό εξέταση μικροοργανισμού μύκητες (Ascophyta melonis, Cladosporium fulvum, ενοφθαλμίζεται κάθετα σε τρυβλίο και επωάζεται Cladosporium sp, Fusarium avenaceum) αντίστοιχα. σε κατάλληλες συνθήκες. Όταν αναπτυχθεί, ενο- Βιοδραστικά αποδείχτηκαν και στελέχη Ακτινοβακτη- φθαλμίζεται κάθετα στην αρχική ανάπτυξη του ρίων που απομονώθηκαν από τη λίμνη Λακτοκ στην μικροοργανισμού ο μικροοργανισμός-δείκτης. Ινδία. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της έρευνας, τα Δ. Μέθοδος Κάθετου ενοφθαλμισμού για μύκητες 21 στελέχη από τα 37 παρήγαγαν βιοδραστικές ουσίες.5 (Cross streak method).14 H μέθοδος αυτή χρη- Νέα αντιβιοτικά απομονώθηκαν και από κλινικά σιμοποιείται όταν ο μικροοργανισμός- δείκτης παθογόνους μικροοργανισμούς γένους Nocardiα.6-8 αναπτύσσεται τείνοντας να καλύψει όλη την επι- Τα βακτήρια μετά την είσοδό τους στον άνθρωπο και φάνεια του τρυβλίου (πχ υφομύκητες). Αρχικά στο τα ζώα, έχουν να ανταγωνιστούν όλα τα μικρόβια της τρυβλίο αναπτύσσεται ο μικροοργανισμός που φυσιολογικής χλωρίδας του σώματος. Για το λόγο εξετάζεται για παραγωγή αντιβιοτικού. Όταν έχουν αυτό έχουν μηχανισμούς άμυνας, που πολλές φορές σχηματιστεί σπόρια, υποβάλλεται σε ακτινοβολία υπερισχύουν έναντι των κοινών μικροοργανισμών. Από UV για 10 λεπτά και στη συνέχεια αντιδιαμετρικά κλινικά στελέχη Ακτινοβακτηρίων απομονώθηκαν και καλλιεργείται ο μικροοργανισμός δείκτης. αντιμυκητιακές ουσίες. Στη Γαλλία έγινε μια έρευνα Ε. Μέθοδος με εφαρμογή ELISA.15 Ο μικροοργα- σε 110 στελέχη κλινικών ακτινοβακτηρίων (91 στελέχη νισμός δείκτης είναι διαλυμένος σε εναιώρημα Streptomyces, 11 Nocardia asteroides sensus stricto, όπου η συγκέντρωση του δείγματος μπορεί να 3 Nocardia farcinica, 3 Nocardia nova, 1 Nocardia καθοριστεί. Οι μέθοδοι αραίωσης μπορούν να brasiliensis και 1 Nocardia otitidiscaviarum) και αυτοματοποιηθούν και να χρησιμοποιηθούν πλά- βρέθηκε ότι το 49% παρήγαγαν βιοδραστικές ουσίες κες μικροτιτλοποίησης τύπου ELISA (microtiter με αντιμυκητιακή δράση.9 plates) 96, 384 ή 1536 θέσεων.16 Στα κελιά της Ορισμένες από τις βιβλιογραφικά προτεινόμενες πλάκας τοποθετούνται το υπό εξέταση στέλεχος μεθόδους ανίχνευσης βιοδραστικών ουσιών από και ο μικροοργανισμός-δείκτης μαζί με κατάλληλο μικροοργανισμούς είναι εξής: θρεπτικό υπόστρωμα. Το δείγμα φωτομετρείται Α. Μέθοδος διάχυσης αντιβιοτικής ουσίας από πηγα- και υπολογίζεται η συγκέντρωση. 24 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

ΣΤ. Μέθοδος Διάχυσης Αντιβιοτικής ουσίας σε στε- στο χρωμοσωμικό DNA (λιγότερο συχνά στο πλασμι- ρεό θρεπτικό υπόστρωμα-ποσοτική μέθοδος.17,18 διακό) υπό τη μορφή συνεργιώματος (οπερονίου). Σε Σύμφωνα με αυτή τη μέθοδο, η βιοενεργή ουσία αντίθεση με τους πρωτογενείς μεταβολίτες, δεν έχει απομονώνεται και τοποθετείται συγκεκριμένη μελετηθεί πλήρως η βιοσύνθεση των δευτερογενών.19 ποσότητα σε δισκία από διηθητικό χαρτί διαμέτρου 6 mm. Σε τρυβλίο ενοφθαλμίζεται εναιώρημα του ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ μικροοργανισμού-δείκτη πυκνότητας 0,5 κλίμακας MacFarland (108 cfu ml-1) και τοποθετούνται τα Εξετάστηκε η βιοδραστικότητα δέκα έξι ενδο- δισκία με τη βιοενεργή ουσία. γενών στελεχών του γένους Streptomyces τα οποία Ζ. Μέθοδος Διάχυσης Αντιβιοτικής ουσίας σε στερεό επιλέχθηκαν από την Τράπεζα στελεχών του εργα- θρεπτικό υπόστρωμα - ποιοτική μέθοδος. Η μέθο- στηρίου Μικροβιολογίας, του Τομέα Βοτανικής, του δος αυτή χρησιμοποιείται στο Εθνικό Καποδιστρι- Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών ακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, στον τομέα Βοτανικής (Ε.Κ.Π.Α.). Χρησιμοποιήθηκε επίσης ένα στέλεχος για την ανίχνευση δευτερογενών μεταβολιτών από (Streptomyces chrestomyceticus) από τη Γερμανική στρεπτομύκητες εδάφους. Είναι η μέθοδος που Τράπεζα Deutsche Sammlung von Mikroorganismen εφαρμόστηκε στην παρούσα ερευνητική εργασία. und Zellkulturen GmbH ως θετικός μάρτυρας. Τα Συνοπτικά, σε θρεπτικό υπόστρωμα εμβολιάζονται στελέχη Streptomyces είχαν απομονωθεί από επιβα- αποικίες του μικροοργανισμού που εξετάζεται ρυμένο (εναπόθεση λημμάτων) γεωργικό χώμα του για την παραγωγή δευτερογενών μεταβολιτών Μαραθώνα και της Καισαριανής. και επωάζονται μέχρι να σχηματιστούν σπόρια. Οι μικροοργανισμοί που χρησιμοποιήθηκαν για Στη συνεχεία αναστέλλεται η ανάπτυξή τους με τον έλεγχο δράσης βιοδραστικών ουσιών Ακτινο- υπεριώδη ακτινοβολία και γίνεται επικάλυψη με βακτηρίων ήταν θετικά και αρνητικά κατά Gram εναιώρημα του μικροοργανισμού δείκτη αραιωμένο κλινικά στελέχη. Αναλυτικότερα, από ένα στέλεχος σε θρεπτικό υπόστρωμα. Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Methicillin- Τα στελέχη που εξετάστηκαν ήταν βακτήρια του Resistant S. αureus (MRSA), Enterococcus faecalis, γένους Streptomyces. Τα συγκεκριμένα βακτήρια E. faecium, Vancomycin-Resistant enterococci (VRE), παράγουν αντιβιοτικά οποία είναι δευτερογενείς μετα- Nocardia sp, Mycobacterium - other than – tuberculo- βολίτες που εμφανίζουν μεγάλη ποικιλομορφία όσον sis. M. tuberculosis complex, Klebsiella pneumoniae, αφορά τη χημική τους δομή.19,20 Περιλαμβάνουν αμι- Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis και Es- νογλυκοσίδες, πολυκετίδια, μακρολιπίδια, β-λακτάμες, cherichia coli. Τα στελέχη αυτά επιλέχθηκαν από την πεπτίδια, πολυένια, πολυαιθέρες, τετρακυκλίνες κ.α. Τράπεζα στελεχών του εργαστηρίου Μικροβιολογίας, Τα μόρια αυτά βοηθάνε στην επιβίωση, σποριογονία, του Γ.Ν.Α. Σισμανόγλειο. παθογένεια, παραγωγή χρωστικών και αντιβιοτικών.19 Ως μάρτυρες για την αναστολή βακτηρίων του Εκτός της παραγωγής ουσιών με αντιμικροβιακή γένους Staphylococcus χρησιμοποιήθηκαν δισκίο δράση, οι στρεπτομύκητες παράγουν πολλές άλλες αντιβιοτικού ριφαμπικίνης συγκέντρωσης 5 μg δισκίο-1 βιοδραστικές ενώσεις οι οποίες είναι αντιμυκητιακές, και λινεζολίδης συγκέντρωσης 30 μg δισκίο-1, για το αντιϊκές, αντικαρκινικές, αντιπαρασιτικές, εντομο- E. faecium η ριφαμπικίνη συγκέντρωσης 5 μg δισκίο-1, κτόνες και ζιζανιοκτόνες (Πίνακας 1). για τα Enterococcus sp η βανκομυκίνη συγκέντρωσης Η παραγωγή δευτερογενών μεταβολιτών εξαρτάται 30 μg δισκίο-1 ενώ για το (VRE) η γενταμυκίνη συ- από τη σύσταση των θρεπτικών υλικών (ανάλογα με γκέντρωσης 10 μg δισκίο-1. Για τα βακτήρια γένους την πηγή, π.χ. γλυκόζη ή γλυκερόλη, ακολουθείται Nocardia χρησιμοποιήθηκε δισκίο αντιβιοτικού αμο- συγκεκριμένη βιοχημική οδό), το ρυθμό ανάπτυξης ξικιλλίνη-κλαβουλανικό (AMC30) συγκέντρωσης 30 του μικροοργανισμού και την επαγωγή ή καταστολή μg δισκίο-1. Για τα αρνητικά κατά Gram P. mirabilis, ενζύμων που συμμετέχουν στη μεταβολική οδό βιοσύν- E. coli και P. aeruginosa χρησιμοποιήθηκε η σιπρο- θεσής τους. Οι υπεύθυνες συνθετάσες κωδικοποιούνται φλοξανίνη συγκέντρωσης 5 μg δισκίο-1. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 25

Πίνακας 1 Είδη του φύλου Actinobacteria που παράγουν αντιβιοτικά Είδος Αντιβιοτικό Δράση Ενδιαιτήματα Βιβλιογραφία Streptomyces noursei Nystatin Αντιμυκητιακή Έδαφος 21 Streptomyces nodosus Amphotericin Αντιμυκητιακή Έδαφος 22 Streptomyces natalensis Natamycin Αντιμυκητιακή Έδαφος 23 Streptomyces kanamyceticus Kanamycin,gentamicin Αντιμυκητιακή Έδαφος 24 Streptomyces xinghaiensis Reductiomycin Αντιβακτηριακή Έδαφος 25 Streptomyces fradiae Neomycin Αντιβακτηριακή Έδαφος 26 Streptomyces griseus Streptomycin Αντιβακτηριακή Έδαφος 27 Streptomyces rimosus Tetracycline Αντιβακτηριακή Έδαφος 28 Streptomyces orientalis Vancomycin Αντιβακτηριακή Έδαφος 29 Streptomyces mediterranei Rifamycin Αντιβακτηριακή Έδαφος 30 Streptomyces alboflavus Tetracycline Αντιβακτηριακή Έδαφος 28 Streptomyces alboniger Puromycin Αντιβακτηριακή Έδαφος 31 Streptomyces lincolnensis Lincomycin Αντιβακτηριακή Έδαφος 32 Streptomyces vendagensis Tetracycline Αντιβακτηριακή Έδαφος 28 Streptomyces platensis Migrastatin Αντικαρκινικά Έδαφος 33 Streptomyces hygroscopicus Rapamycin Αντιβακτηριακή Έδαφος 34 Streptomyces venezuelae Chloramphenicol Αντιβακτηριακή Έδαφος 35 Streptomyces aureofaciens Tetracycline Αντιβακτηριακή Έδαφος 28 Streptomyces avermitilis Avermectin Αντιβακτηριακή Έδαφος 36 Salinispora rifamycin B, SV Αντιμυκητιακή Θάλασσα 37 Nocardia. brasiliensis Ba A, Brasil.b A, Ec E Αντιβακτηριακή Α.Οd 38 Nocardia. pseudobrasiliensis Νocardicyclins Αντιβακτηριακή Α.Ο 39 Nocardia transvalensis Transvalencin Α, Β Μ.Β.Κ.e Α.Ο 8 Nocardia sp. CS682 Nargenicin Αντιβακτηριακή Α.Ο 40 Micromonospora chinospora Kanamycin, gentamicin Αντιβακτηριακά Έδαφος 24 Micromonospora riseorubida Mycinamicin II Αντιβακτηριακή Έδαφος 41 a:Brasilinolide, b¨:brasilicardin, c:erythromycin Ε, d:ανθρώπινος οργανισμός, e:αντιμυκητιακή, αντιβακτηριακή, αντικαρ- κινική, ανοσοκατασταλτική.

Οι μέθοδοι που δοκιμάστηκαν ήταν η Μέθοδος Στη συνέχεια με σωληνοειδές εξάρτημα διαμέτρου 10 Διάχυσης αντιβιοτικής ουσίας από πηγαδάκια, η mm απομακρύνθηκαν τμήματα θρεπτικού υποστρώ- Μέθοδος Καθέτου Ενοφθαλμισμού στο θρεπτικό ματος και στις οπές που σχηματίστηκαν τοποθετήθηκε υπόστρωμα και η Μέθοδος Διάχυσης Αντιβιοτικής εναιώρημα σε υγρό θρεπτικό υλικό (20-50 μl υγρής ουσίας σε Στερεό θρεπτικό υλικό. Yπόστρωμα για καλλιέργειας) του μικροοργανισμού που εξετάστηκε τον έλεγχο βιοδραστικότητας χρησιμοποιήθηκε το για δράση βιοδραστικών ουσιών. Ακολούθησε επώαση Mueller Hinton Agar. (το τρυβλίο επωάζεται ανάστροφα) και έλεγχος για Στη Μέθοδο διάχυσης αντιβιοτικής ουσίας από ζώνη αναστολής. Η μέθοδος δεν μπόρεσε να εφαρ- πηγαδάκια, ενοφθαλμίστηκε στο τρυβλίο κλινικό μοστεί σε όλες τις περιπτώσεις εξαιτίας των διαφορε- στέλεχος για έλεγχο δράσης βιοδραστικών ουσιών υπό τικών χρόνων επωάσεων των μικροοργανισμών και μορφή εναιωρήματος 0,5 κλίμακας MacFarland. Η επί- απορρίφθηκε. Τα βακτήρια του γένους Streptomyces στρωση του μικροοργανισμού έγινε με βαμβακοφόρο χρειάζονται 72 ώρες επώασης ενώ τα κλινικά στελέχη στυλεό σε τρεις κάθετες μεταξύ τους κατευθύνσεις. των γενών Staphylococcus, Enterococcus, Klebsiella, 26 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

Proteus, Pseudomonas 28-24 ώρες. Επιπλέον, στην Παράλληλα, παρασκευάστηκε θρεπτικό υπόστρωμα περίπτωση του M. tuberculosis complex, η μέθοδος δεν Μueller Ηinton ή Middlebrook 7H11 με μικρότερη μπόρεσε να εφαρμοστεί λόγω παρατεταμένου χρόνου συγκέντρωση (18 g l-1) για να διαχυθούν καλύτε- επώασής του. Το υγρό θρεπτικό υλικό εξατμίστηκε πριν ρα οι παραγόμενες βιοδραστικές ουσίες. Μετά την προλάβει να αναπτυχθεί το M. tuberculosis complex. αποστείρωση του υποστρώματος, τοποθετήθηκε σε Στη Μέθοδο Καθέτου Ενοφθαλμισμού στο θρεπτικό υδατόλουτρο 50°C και προστέθηκε ο μικροοργανι- υπόστρωμα ενοφθαλμίστηκε με κρίκο αποικία βακτη- σμός για τον έλεγχο δράσης βιοδραστικών ουσιών. Το ριών του γένους Streptomyces. Το τρυβλίο επωάστηκε θρεπτικό αυτό υπόστρωμα επιστρώθηκε στα τρυβλία και όταν παρατηρήθηκε σποριογονία υποβλήθηκε για που είχαν ακτινοβοληθεί με υπεριώδη ακτινοβολία. 10 λεπτά σε ακτινοβολία UV. Στη συνέχεια, κατά τον Τα τρυβλία παρέμειναν για λίγα λεπτά σε θερμο- ίδιο τρόπο ενοφθαλμίστηκε εναιώρημα κλινικού στελέ- κρασία δωματίου ώστε να πήξει το θρεπτικό υπό- χους (0,5 κλίμακας MacFarland) προσέχοντας να μην στρωμα με τους μικροοργανισμούς για έλεγχο δράσης έρθει σε επαφή με τον ήδη ανεπτυγμένο μικροοργανι- βιοδραστικών ουσιών και στη συνέχεια επωάσθηκαν, σμό-δείκτη και επωάστηκε σε κατάλληλες συνθήκες. ανάλογα με τον μικροοργανισμό-δείκτη. Τα στελέχη S. Η μέθοδος απορρίφθηκε εξαιτίας των διαφορετικών aureus, S. epidermidis, Enterococcus και τα αρνητικά διατροφικών απαιτήσεων των μικροοργανισμών και κατά Gram βακτήρια σε θερμοκρασία 35-37°C για του ερπυσμού του στελέχους Proteus sp. 18-20 ώρες, τα βακτήρια του γένους Nocardia στους Η μέθοδος που εφαρμόστηκε ήταν η Μέθοδος 35-37°C για 72 ώρες και σε συνθήκες CO2 5% ενώ τα Διάχυσης βιοδραστικής ουσίας σε στερεό θρεπτικό βακτήρια του γένους Mycobacterium στους 35-37°C υπόστρωμα. Έγιναν οι εξής χειρισμοί: για 40 ημέρες, παρουσία οξυγόνου. Σε κάθε τρυβλίο εμβολιάσθηκαν έξι στελέχη Aκτι- νοβακτηρίων (Streptomyces sp) που εξετάστηκαν για ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ παραγωγή βιοδραστικών ουσιών. Μετά την επώαση ακολούθησε ακτινοβόληση των τρυβλίων με υπεριώδη Η δράση των βιοδραστικών ουσιών προσδιορίστηκε ακτινοβολία για 10 λεπτά. Στη συνέχεια τα τρυβλία ποιοτικά, μετρώντας τη διάμετρο της ζώνης αναστολής εμβολιάσθηκαν με εναιώρημα κλινικού στελέχους ανάπτυξης του κλινικού στελέχους. για έλεγχο δράσης βιοδραστικών ουσιών. Ως μάρτυρες χρησιμοποιήθηκαν δισκία αντιβιοτι- Το εναιώρημα με το μικροοργανισμό-δείκτη ετοι- κών γνωστής συγκέντρωσης. Για το S. aureus η ζώνη μάστηκε σύμφωνα με τις οδηγίες από τα Πρότυπα αναστολής από τη λινεζολίδη ήταν 24 mm ενώ για του Συμβουλίου Κλινικών Εργαστηρίων, Clinical το S. epidermidis ήταν 31 mm. Για το E. faecium η and Laboratory Standards Institute (CLSI) ως εξής: ζώνη αναστολής ανάπτυξης από τη ριφαμπικίνη ήταν Με αποστειρωμένο κρίκο εμβολιασμού επιλέχθηκαν 20 mm, για τα Enterococcus sp και E. faecalis η βαν- 4-5 αποικίες από καθαρή καλλιέργεια και αραιώ- κομυκίνη δημιούργησε ζώνη αναστολής 28 mm και θηκαν σε 2 ml φυσιολογικό ορό μέσα σε γυάλινο 34 mm αντίστοιχα ενώ για το (VRE) η γενταμυκίνη αποστειρωμένο σωληνάριο. Το εναιώρημα (0,5 της έδωσε ζώνη αναστολής 26 mm. Η αμοξικιλλίνη- κλίμακας MacFarland) χρησιμοποιείται στη συνέχεια κλαβουλανικό δημιούργησε ζώνη αναστολής από της δοκιμασία.10 Σημαντικό είναι να χρησιμοποιηθεί 8-30 mm ανάλογα με το κλινικό στέλεχος γένους εντός 10 λεπτών από τη στιγμή που παρασκευάστηκε. Nocardia. Για τα αρνητικά κατά Gram βακτήρια το Στην περίπτωση που μικροοργανισμός δείκτης ήταν δισκίο σιπροφλοξανίνης (για τα P. mirabilis, E. coli κλινικό στέλεχος γένους Nocardia ή Mycobacterium, και P. aeruginosa) δημιούργησε διάμετρο ζώνης στο σωληνάριο προστέθηκαν γυάλινα σφαιρίδια για αναστολής 26 mm, 20 mm και 20 mm αντίστοιχα καλύτερη ανάδευση προκειμένου να διασπαστούν ενώ για το στέλεχος K. pneumoniae η γενταμυκίνη οι αποικίες των μικροβίων. Ακολούθησε επώαση σε είχε διάμετρο ζώνης αναστολής 16 mm. θερμοκρασία δωματίου και ξανά ανάδευση. Το τελικό Παρατηρήθηκε ότι μόνο δυο στελέχη Streptomyces εναιώρημα ήταν 1 της κλίμακας MacFarland.42 ήταν βιοδραστικά έναντι των κλινικών στελεχών S. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 27 aureus και S. epidermidis. Αναλυτικότερα, το ένα στέ- στελέχη του γένους Streptomyces (συμπεριλαμβανομέ- λεχος δημιούργησε ζώνη αναστολής 20 και 50 mm στα νου και του πρότυπου στελέχους S. chrestomyceticus αντίστοιχα κλινικά στελέχη ενώ το δεύτερο δημιούρ- DSM 40545) ήταν δραστικά έναντι των κλινικών γησε ζώνη αναστολής 44 και 42 mm αντίστοιχα. Όσον στελεχών ΜΟΤΤ. Οι διάμετροι των ζωνών αναστολής αφορά τα κλινικά στελέχη του γένους Enterococcus ήταν από 12 mm έως 48 mm (S. chrestomyceticus παρατηρήθηκε ότι κανένα από τα ενδογενή, εδαφικά DSM 40545). Η τελευταία ομάδα των θετικών κατά στελέχη του γένους Streptomyces αλλά ούτε και το Gram κλινικών στελεχών που χρησιμοποιήθηκαν για πρότυπο στέλεχος S. chrestomyceticus DSM 40545 τον έλεγχο δράσης των βιοδραστικών ουσιών ήταν δεν ήταν βιοδραστικά έναντι των συγκεκριμένων τα στελέχη M. tuberculosis complex. Παρατηρήθηκε κλινικών στελεχών. ότι κανένα στέλεχος γένους Streptomyces δεν ήταν Η άλλη ομάδα κλινικών παθογόνων βακτηρίων βιοενεργό για τα συγκεκριμένα βακτήρια. που χρησιμοποιήθηκαν για τον έλεγχο δράσης βιο- Τα ενδογενή εδαφικά στελέχη γένους Streptomyces δραστικών ουσιών ήταν κλινικά στελέχη του γένους καθώς και το πρότυπο στέλεχος S. chrestomyceticus Nocardia. Παρατηρήθηκε ότι τα περισσότερα στελέχη DSM 40545 ελέγχθηκαν και για τη δράση βιοδραστι- γένους Streptomyces προκάλεσαν αναστολή στην ανά- κών ουσιών έναντι αρνητικών κατά Gram κλινικών πτυξη των κλινικών στελεχών του γένους Nocardia. παθογόνων βακτηρίων στα οποία όμως δεν παρατη- Οι διάμετροι των ζωνών αναστολής ήταν από 14 mm ρήθηκε καμία αναστολή ανάπτυξης. Τα αποτελέσματα έως 65 mm (πρότυπο στέλεχος S. chrestomyceticus της εργασίας δίνονται στον Πίνακα 2. DSM 40545) που ήταν και η μεγαλύτερη διάμετρος ζώνης αναστολής που παρατηρήθηκε. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Επίσης, η βιοδραστικότητα ενδογενών εδαφικών στελεχών του γένους Streptomyces εξετάστηκε και Τα ακτινοβακτήρια είναι μια μεγάλη ομάδα νημα- έναντι κλινικών στελεχών του γένους Mycobacterium τοειδών, θετικών κατά Gram βακτηρίων με εξαίρε- (Mycobacterium - other than – tuberculosis- ΜΟΤΤ). ση εκείνα των γενών Acetobacterium, Butyrivibrio, Παρατηρήθηκε ότι δέκα τέσσερα από τα δέκα επτά Thermoanaerobacter. Είναι αερόβια με υψηλή ανα-

Πίνακας 2. Συγκεντρωτικά αποτελέσματα βιοδραστοκότητας. α/α Στελέχη Streptomyces Staphylococcus sp Nocardia sp Mycobacterium–other than–tuberculosis 1 Streptomyces CAG 4/1 - √ √ 2 Streptomyces CAG 13/3 - - - 3 Streptomyces Μ 53 - √ √ 4 Streptomyces Μ 33 √ √ √ 5 Streptomyces Μ 24 - √ √ 6 Streptomyces Μ 17 - √ √ 7 Streptomyces Μ 16 - √ √ 8 Streptomyces Μ 5 √ √ √ 9 S. cyaneus ASE 19 - - - 10 S. collinus CAG 9 - √ √ 11 Streptomyces CAG 9/2 - √ √ 12 Streptomyces CAG 13/2 - √ √ 13 S. albidoflavus K 3 - - - 14 Streptomyces M 63 - - √ 15 Streptomyces Vol 3 - √ √ 16 Streptomyces Μ56 - √ √ 28 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

λογία βάσεων γουανίνης-κυτοσίνης (G+C) η οποία - aphD. Γονίδιο υπεύθυνο για την παραγωγή στρε- ποικίλει από 51% σε ορισμένα Corynebacteria εως πτομυκίνης καθώς και πρωτεϊνών που προσδίδουν τουλάχιστον 70% στα Streptomyces και Frankia. ανθεκτικότητα του στελέχους στο συγκριμένο Εξαίρεση αποτελεί το παθογόνο Tropheryma whipplei αντιβιοτικό (πχ 6-φωσφοτρανσεράση της στρε- με αναλογία G+C μικρότερη από 50%36. Το όνομα πτομυκίνης) ακτινομύκητες οφείλεται στο Actinomyces bovis, το - strR. Ρυθμιστικό γονίδιο που συμμετέχει στο με- πρώτο βακτήριο που μελετήθηκε και προκαλεί ακτι- ταβολικό μονοπάτι βιοσύνθεσης στρεπτομυκίνης νομυκήτωμα στις αγελάδες13. Τα ενδιαιτήματά τους - strB. Γονίδιο για αμινοτρανσφεράσες, παραγωγή μπορεί να είναι το έδαφος (βιοξυγίανση, βιοέλεγχος), στρεπτομυκίνης. τα υδάτινα περιβάλλοντα και ο ανθρώπινος οργανι- Στην εργασία αυτή εξετάστηκε η βιοδραστικό- σμός36,43. Το βιοτεχνολογικό ενδιαφέρον των Ακτινο- τητα βακτηρίων γένους Streptomyces. Δύο στελέχη βακτηρίων αφορά κυρίως την παραγωγή βιοδραστικών Streptomyces ανέστειλαν την ανάπτυξη των βακτη- ουσιών. Τα βιοδραστικά βακτήρια ανήκουν στην τάξη ρίων γένους Staphylococcus. Τα αποτελέσματα αυτά Actinomycetales. Έχουν απομονωθεί περισσότερες συμφωνούν και με άλλες, αντίστοιχες μελέτες6,44,45. από 10000 ενώσεις με αντιμικροβιακή δράση43. Το Καμία αναστολή ανάπτυξης δεν παρατηρήθηκε στα 50-60% έχει απομονωθεί από τα Streptomyces. Ιδι- κλινικά στελέχη του γένους Enterococcus. Ωστόσο, αίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα βακτήρια από υπάρχουν βιβλιογραφικές αναφορές σύμφωνα με τις το θαλάσσιο περιβάλλον (παράγουν αντιβιοτικά, οποίες έχουν απομονωθεί βιοδραστικές ενώσεις από αντικαρκινικά, ένζυμα, αναστολείς ενζύμων κ.ά).43 βακτήρια γένους Streptomyces έναντι των βακτηρίων Στην παρούσα ερευνητική εργασία, εφαρμόστη- E. faecium, E. faecalis και VRE.45 καν μέθοδοι ανίχνευσης βιοδραστικών ουσιών και Όταν για τον έλεγχο δράσης βιοδραστικών ουσι- εξετάστηκε η βιοδραστικότητα 16 βακτηριακών ών χρησιμοποιήθηκαν κλινικά στελέχη του γένους στελεχών Streptomyces έναντι κλινικών παθογόνων Nocardia, παρατηρήθηκε αναστολή ανάπτυξης σε μικροοργανισμών. Όπως προαναφέρθηκε, η πηγή δέκα από τα δέκα τρία κλινικά στελέχη του γένους άνθρακα (π.χ. γλυκόζη ή γλυκερόλη) στην οποία Nocardia. Έχει παρατηρηθεί και από τους Omura αναπτύσσεται το στέλεχος Streptomyces επηρεάζει και συνεργάτες (1976) αναστολή των στελεχών του την παραγωγή των αντιβιοτικών, καθώς ανάλογα με γένους Nocardia από μεγάλο αριθμό στελεχών του τη διαθέσιμη πηγή οργανικής ένωσης ακολουθείται γένους Streptomyces. Εξίσου μεγάλο ενδιαφέρον συγκεκριμένο βιοχημικό μονοπάτι.19 Σήματα για την παρουσιάζει η διαπίστωση ότι τα εδαφικά στελέχη έκκριση δευτερογενών μεταβολιτών αποτελούν οι που ήταν βιοδραστικά έναντι των κλινικών στελεχών αλλαγές του pΗ και της θερμοκρασίας, η έλλειψη γένους Nocardia ήταν βιοδραστικά και για τα κλινικά θρεπτικών συστατικών και η παρουσία ουσιών με στελέχη του γένους ΜΟΤΤ. Αυτό ίσως να οφείλεται ρόλο καταστολέα ή επαγωγέα. Οι μεταβολές αυτές στη φυλογενετική συγγένεια ανάμεσα στα δυο γένη επάγουν την έκφραση ρυθμιστικών γονιδίων με απο- (Mycobacterium και Nocardia). Συγκεκριμένα, στην τέλεσμα τη χημική (δευτερογενής μεταβολισμός) και περίπτωση των ΜΟΤΤ, παρατηρήθηκε αναστολή σε μορφολογική (μορφογένεση) διαφοροποίηση19. Τα έξι από τα δώδεκα κλινικά στελέχη που εξετάστηκαν. σήματα αυτά ελέγχουν την έκφραση γονιδίων που Κανένα στέλεχος δεν προκάλεσε αναστολή ανά- παράγουν θετικούς μεταγραφικούς παράγοντες δευ- πτυξης του κλινικού μικροοργανισμού-δείκτη M. τερογενούς μεταβολισμού. Όταν το θρεπτικό υλικό tuberculosis complex. Ωστόσο, σύμφωνα με βι- είναι επαρκές και συνεπώς δεν είναι απαραίτητη η βλιογραφικά δεδομένα, κάποια είδη Streptomyces έκκριση δευτερογενών μεταβολιτών, μια ρυθμιστική (Streptomyces padanus NRRL 30562) παράγουν πρωτεΐνη σε ρόλο καταστολέα είναι δεσμευμένη στο αντιφυματικές ουσίες έναντι του M. tuberculosis DNA του μικροοργανισμού και εμποδίζει την έκφραση complex Η37Rv (M. tuberculosis ATCC25618) και των συγκεκριμένων γονιδίων. Τα υπεύθυνα γονίδια είναι πολυανθεκτικών στελεχών M. tuberculosis (Μultiple- τα εξής: Drug-Resistant-MDR-P).45 ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 29

Οι μελλοντικοί μας στόχοι αφορούν την απομόνωση from the west coast of India. Current Science 2004; μεμονωμένων βιοδραστικών ουσιών από τα στελέχη 4:593-597. στρεπτομυκήτων τα οποία βρέθηκε να παράγουν 12. Bhagabati P, Prakash G, Vishwanath PA. Studies on ουσίες με αντιβακτηριδιακή δράση, την ταυτοποίηση the antibacterial activity of the Actinomycetes isolated from the Khumbu Region of Nepal. (http://www. αυτών και τον έλεγχο δράσης τους σε περισσότερα aehms.org/pdf/panday%20f.pdf) αρνητικά κατά Gram βακτήρια. 13. Yadav J. Biochemical and genetic characterization of a Streptomyces sps from Everest region and chemi- REFERENCES cal characterization of antibiotics produced there from. Research laboratory for biotechnology and 1. Ahmed N, Uzair B, Ayaz S, Viqar UA. Antibacterial ac- biochemistry http://upendrats.blogspot.com/2007/07/ tivity of marine bacteria from Arabian Sea of Pakistan. biochemical-and-genetic.html The Internet Journal of Microbiology 2008; 4:1-10. 14. Williston EH, Pari ZW, Youmans G. Plate methods 2. Kim TK, Hewavitharana AK, Shaw PN, Fuerst JA. for testing antibiotic activity of Actinomycetes against Discovery of a new source of Rifamycin antibiotics virulent human type tubercle Bacille. Journal of Bac- in marine sponge Actinobacteria by phylogenetic teriology 1947; 54:563-568. prediction. Applied and Environmental Microbiology 15. Devienne KF, Raddi ΜS. Screening for antimicro- 2006; 72:2118-2125. bial activity of natural products using a microplate 3. Xiao J, Zhang Q, Zhu Y, et al. Characterization of photometer. Brazilian Journal of Microbiology 2002; the sugar-O-methyltransferase LobS1 in lobophor- 33:166-168. in biosynthesis. Appl Microbiol Biotechnol 2013; 16. Casey JT, O’Cleirigh C, Walsh PK, O’Shea DG. 97:9043-9053. Development of a robust microtiter plate-based as- 4. Nedialkova D, Naidenova M. Screening the antimi- say method for assessment of bioactivity. Journal of crobial activity of Actinomycetes strains isolated from microbiological methods 2004; 58:327–334. Antarctica. Journal of Culture Collections 2005; 4:29-35. 17. Schrey S, Erkenbrack E, Früh E, et al. Production of 5. Shantikumar L, Baruah NC, Bora TC. Actinomycetes fungal and bacterial growth modulating secondary me- of Loktak Habitat: isolation and screening for antimi- tabolites is widespread among mycorrhiza-associated crobial activities. Biotechnology 2006; 2:217–221. streptomycetes. BMC Microbiol 2012; 12:164. 6. Speitling M, Nattewan P, Yazawa K, Mikami Y, Grun I. 18. Al-Bari A, Abdul M, Sayeed MA, Rahman MS, Mos- Demethyl mutactimycins, new anthracycline antibiot- sadik MA. Characterization and antimicrobial activities ics from Nocardia and Streptomyces strains. Journal of a phthalic acid derivative produced by Streptomyces of Antibiotics 1998; 51:693-698. bangladeshiensis. A novel species collected in Bang- 7. Mikami Y, Komaki H, Imai TA. New antifungal mac- ladesh. Research Journal of Medicine and Medical rolide component, Brasilinolide B, produced by Nocar- Sciences 2006; 1:77-81. dia brasiliensis. Journal of Antibiotics 2000; 53:70-75. 19. Demain AL. Induction of microbial secondary me- 8. Mukai A, Fukai T, Matsumoto Y, Ishikawa J, Hoshino tabolism. International Microbiology 1998; 1:259-264. Y. Transvalencin Z, a new antimicrobial compound 20. Kingston W. Streptomycin and the balance of credit with salicylic acid residue from Nocardia transvalensis for discovery. Journal of the history of medicine and IFM 10065. Journal of Antibiotics 2006; 59:366-369. allied sciences 2004; 59:441-462. 9. Lemriss S, Laurent F, Couble A, et al. Screening 21. Fjærvik E, Zotchev SB. Biosynthesis of the polyene of nonpolyenic antifungal metabolites produced by macrolide antibiotic nystatin in Streptomyces nour- clinical isolates of actinomycetes. Canadian Journal sei. Applied microbiology and biotechnology 2005; of Microbiology 2003; 49:669-674. 67:436-443. 10. Parungao MM, Ebner BG, Villano F. Screening of 22. Zotchev S, Caffrey P. Genetic analysis of nystatin and antibiotic-producing Actinomycetes from marine, amphotericin biosynthesis. Methods in Enzymology. brackish and terrestrial sediments of Samal island, 2006; 459:243-258. Philippines. Journal of Research in Science, Comput- 23. Farid M, Enshasy H, El-Sayed E. Optimization of ing and Engineering 2007; 4:29-38. the cultivation medium for natamycin production by 11. Kakore CR, Mahadik KR, Kadam SS, Chopade BA. Streptomyces natalensis. Journal of basic Microbiol- Isolation, characterization and antimicrobial activity ogy 2000; 40:157-166. of marine halophilic Actinopolyspora species AH1 24. Kharel MK, Subba B, Basnet DB, et al. A gene cluster 30 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

for biosynthesis of kanamycin from Streptomyces 35. Izard T, Ellis J. The crystal structures of chlorampheni- kanamyceticus: comparison with gentamicin bio- col phosphor - transferase reveal a novel inactivation synthetic gene cluster. Archives of biochemistry and mechanism. The EMBO Journal 2001; 19:2690-2700. biophysics 2004; 15:204-214. 36. Ventura M, Canchaya C, Tauch A, et al. Genomics of 25. Kumar KS, Anuradha S, Sarma GR, Venkateshwarlu Actinobacteria: tracing the evolutionary history of an Y, Kishan V. Screening, isolation, taxonomy and ancient phylum. Microbiology and molecular biology fermentation of an antibiotic producer Streptomy- reviews 2007; 71:495-548. ces xinghaiensis from soil capable of acting against 37. Tae Kyung K, Hewavitharana A, Shaw N, Fuerst J. linezolid resistant strains. Indian J Exp Biol 2012; Discovery of a new source of rifamycin antibiotics 50:718-728. in marine sponge Actinobacteria by phylogenetic 26. Jnawali HN, Subba B, Liou K, Sohng JK. Func- prediction. Applied and environmental microbiology tional characterization of kan B by complementing 2006; 72:2118-2125. in engineered Streptomyces fradiae Deltaneo6::tsr. 38. Yasushi T, Hisayuki K, Katsukiyo Y, Yuzuru M. Biotechnology letters 2009; 31:869-875. Brasilinolide A, a new macrolide antibiotic produced 27. Distler J, Mansouri K, Piepersberg W. Streptomycin by Nocardia brasiliensis: producing strain, isolation biosynthesis in Streptomyces griseus II. Adjacent and biological activity. Research Center for Pathogenic genomic location of biosynthetic genes and one of two Fungi and Microbial Toxicoses 1997; 50:1036-1041. streptomycin resistance genes. FEMS microbiology 39. Tanaka Y, Komaki H, Yazawa K, Mikami Y. Brasi letters 2006; 30:151-154. linolide A, a new macrolide antibiotic produced by 28. Asagbra A, Abiodun S, Oyewole O. Solid-state fer- Nocardia brasiliensis: producing strain, isolation and mentation production of tetracycline by Streptomyces biological activity. Research centre for pathogenic strains using some agricultural wastes as substrate fungi and microbial toxicoses 1997; 50:1036-1041. World journal of microbiology and biotechnology 40. Sohng JK, Yamaguchi T, Seong CN, et al. Production, 2005; 21:107-114. isolation and biological activity of nargenicin from 29. Banskota AH, Mcalpine JB, Sørensen D, et al. Genomic Nocardia sp. CS682. Archives in pharmacal research analyses lead to novel secondary metabolites. Part 2008; 31:1339-1345. 3. ECO-0501, a novel antibacterial of a new class. 41. Anzai Y, Iizaka Y, Li W, et al. Production of rosamicin Journal of Antibiotics 2006; 59:533-542. derivatives in Micromonospora rosaria by introduction 30. Feng-Xu Ma, Jung Hun Kim, Sung Bae Kim, et al. of D-mycinose biosynthetic gene with PhiC31-derived Medium optimization for enhanced production of integration vector pSET152. Journal of industrial Rifamycin B by Amycolatopsis mediterranei S699: microbiology and biotechnology 2009; 36:1013-1021. combining a full factorial design and a statistical 42. Ambaye A, Kohner P, Wollan P, Roberts K, Cockerill approach. Process Biochemistry 2008; 43:954-960. FR. Comparison of agar dilution, broth microdilution, 31. Abou-Zeid AA, Abou-Zeid AZ, Shaheen AB, Dewany disk diffusion, E-test, and BACTEC radiometric AI. Fermentative production of puromycin by Strep- methods for antimicrobial susceptibility testing of tomyces alboniger. Journal of Αpplied Chemistry and clinical isolates of the Nocardia asteroides complex Biotechnology 2007; 23:837–845. Journal of Clinical Microbiology 1997; 35:847-852. 32. Choi D, Cho K. Effect of carbon source consumption 43. Manivasagan P, Venkatesan J, Sivakumar K, Kim SK. rate on lincomycin production from Streptomyces Marine actinobacterial metabolites: current status and lincolnensis. Journal of microbiology and biotechnol- future perspectives. Microbiol Res 2013; 168:311-332. ogy 2007; 14:532-539. 44. Omura S, Kitao C, Tanaka H, Oiwa R, Takahashi Y. A 33. Lim SK, Ju J, Zazopoulos E, et al. Iso-migrastatin, new antibiotic, asukamycin, produced by Streptomy- migrastatin, and dorrigocin production in Strepto- ces. Journal of Antibiotic (Tokyo) 1976; 29:876-881. myces platensis is governed by a single biosynthetic 45. Zakia S, Rahman AA, Gafur MA. Identification and machinery featuring an acyltransferase-less type I in vitro antimicrobial activity of a compound isolated polyketide synthase. Journal of biological chemistry from Streptomyces species. Pakistan Journal of Bio- 2009; 284:29746-29756. logical Sciences 2001; 12:1523-1525. 34. Chen X, Wei P, Fan L, et al. Generation of high-yield 46. Castillo UF, Gary AS, Eugene JF, et al. Munumbicins, rapamycin-producing strains through protoplasts- wide-spectrum antibiotics produced by Streptomyces related techniques. Applied microbiology and bio- NRRL 30562, endophytic on Kennedia nigriscans. technology 2009; 83:507-512. Microbiology 2002; 148:2675-2685. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014

Quiz

Γυναίκα 32 ετών προσήλθε στα εξωτερικά ιατρεία αιτιώμενη γα δυσλειτουργία της κροταφογναθικής άρθρωσης και συστηματική υπερκινητικότητα. Κατά την εξέταση παρουσίαζε την πιο κάτω εικόνα. Ποια είναι η διάγνωση;

Η απάντηση στη σελίδα 19 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

Ανασκόπηση Review

Ανθρώπινη Αυτόματη Ανάφλεξη – Μύθος ή Πραγματικότητα; Spontaneous Human Combustion – Myth or Reality?

ΑBSTRACT Spontaneous Human Combustion – Myth or Reality? Nikolaos A Chrysanthakopoulos1, Chrysa K Vlassi² 1Department of Maxillofacial and Oral Surgery, 401 General Military Hospital of Athens, Athens, Greece and Department of Pathological Anatomy, Medical School, University of Athens, Athens, Greece, ²Department of European History, Hellenic Open University, Patras, Greece The term “spontaneous human combustion” is defined as a situation in which significant portions of the middle parts of the body reduced to ashes, much less damage to the head and extremities, with a minimal damage to the direct surrounding of the victim. In addition, no observable source of ignition was found in the vicinity of the victim while an odor smelling oily substance was noted. During the past centuries such a situation was attributed to supernatural phenomena as the majority of the registered cases was occurred in the absence of witnesses. The aim of the present review article was to analyze a limited amount of the available articles published during the last decades regarding the mentioned phenomenon, whereas further aims were to collect and present information on the possible causes leading to it. Ach Iatr 2014; 33:32-40 Key words: Preternatural combustibility, spontaneous human combustion, wick effect Correspondence: Nikolaos Andreas Chrysanthakopoulos, 35, Zaimi Street, PC 26 223, Patra,s Greece, Tel./Fax: +30 2610 225288, e-mail: [email protected], [email protected] Submited 31-1-14, Revision accepted 3-2-14 ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 33

Νικόλαος Α Χρυσανθακόπουλος1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Χρύσα Κ Βλάσση² Ο όρος «ανθρώπινη αυτόματη ανάφλεξη» αναφέρεται σε μια κατάσταση στην οποία σημαντικά τμήματα ενός ανθρώπινου σώματος, κυρίως του κορμού και λιγότερο της κεφαλής και 1Τμήμα Γναθοχειρουργικής, 401 Γεν. Στρατιωτικό των άκρων, έχουν απανθρακωθεί, χωρίς ανάλογη καταστροφή Νοσοκομείο Αθηνών, Αθήνα, ²Τμήμα Ευρωπαϊκής Ιστορίας, (Φοιτήτρια, Ελληνικό του περιβάλλοντος χώρου. Επιπλέον, καμιά πηγή ανάφλεξης Ανοικτό Πανεπιστήμιο), Πάτρα δεν έχει ανευρεθεί γύρω από το θύμα ενώ αξιοσημείωτη είναι η παρουσία μιας κάκοσμης ελαιώδους ουσίας. Κατά το παρελθόν μια τέτοια κατάσταση είχε λανθασμένα αποδοθεί σε υπερφυ- σικές δυνάμεις καθώς όλες οι καταγεγραμμένες περιπτώσεις είχαν λάβει χώρα απουσία μαρτύρων. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης ήταν η ανάλυση της περιορισμένης διαθέσιμης Αλληλογραφία: βιβλιογραφίας, κυρίως των τελευταίων δεκαετιών, σχετικά Νικόλαος Α Χρυσανθακόπουλος Ζαΐμη 35, ΤΚ 26 223, Πάτρα με την ανθρώπινη αυτόματη ανάφλεξη, ενώ περαιτέρω στόχοι Τηλ./Fax: +30 2610 225288 ήταν η συλλογή και παρουσίαση πληροφοριών σχετικά με την E-mail: [email protected], αιτιολογία και την παθογένειά της. Αχ Ιατρ 2014; 33:32-40. [email protected] Λέξεις κλειδιά: Αυτόματη ανάφλεξη, υπερφυσική ανάφλεξη, Υποβλήθηκε 31-1-14 φαινόμενο «φυτιλιού» Αναθεωρημένη έγινε δεκτή 3-2-14

ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗΣ παραμένει ανέπαφη. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ΑΥΤΟΜΑΤΗΣ ΑΝΑΦΛΕΞΗΣ ότι σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις απανθρακωμένα βρέθηκαν το ήπαρ και ο σπλήνας των θυμάτων ενώ Η Ανθρώπινη Αυτόματη Ανάφλεξη (ΑΑΑ)αποτελεί άθικτο παρέμεινε το τριχωτό της κεφαλής που απο- ουσιαστικά τον θάνατο ενός ατόμου με χαρακτηριστι- τελεί εύφλεκτο υλικό3-7, κά πλήρους απανθράκωσης κυρίως του κορμού του 5. Το σώμα του θύματος ήταν πλήρως ή σχεδόν θύματος, χωρίς ανάλογο βαθμό απανθράκωσης των 1 πλήρως αποτεφρωμένο, ενώ έπιπλα και άλλα αντι- αντικειμένων του περιβάλλοντος χώρου . κείμενα του περιβάλλοντος χώρου που εκτέθηκαν Τα χαρακτηριστικά του φαινομένου της ΑΑΑ, σε υψηλές θερμοκρασίες παρέμειναν ανέπαφα ή όπως έχουν καταγραφεί, παραμένουν ακριβώς τα ίδια εμφάνισαν πολύ λίγες καταστροφές. Η έλλειψη συ- σε κάθε περίπτωση και περιλαμβάνουν: σχέτισης μεταξύ της έκτασης της απανθράκωσης του 1. Τα θύματα αφορούσαν και στα δύο φύλα με σώματος και του βαθμού καταστροφής αντικειμένων ελαφρά υπεροχή των γυναικών και συνήθως ήταν του περιβάλλοντος χώρου ήταν κύριο χαρακτηριστικό άτομα προχωρημένης ηλικία. Η αυξημένη συχνότητα αυτού του φαινομένου1-10, στις γυναίκες αποδόθηκε στην ενδυμασία τους η οποία 6. Η ανάφλεξη του σώματος οδήγησε στην ανεύ- προκαλούσε παγίδευση μεγάλων ποσοτήτων αέρα ρεση λιπαρού ελαιώδους δύσοσμου υπολείμματος ευοδώνοντας με τον τρόπο αυτό την έντονη καύση2-7, και αιθάλης επί αυτού2-7, 2. Η πλειοψηφία των θυμάτων ήταν συνήθως 7. Το φαινόμενο της ΑΑΑ έχει καταγραφεί σε αλκοολικοί και παχύσαρκοι1-9, όλες τις εποχές του χρόνου και σε βόρειες και νότιες 3. Η ανάφλεξη είτε εμφανίστηκε πραγματικά τοπογραφικές περιοχές κυρίως των ΗΠΑ και της “αυθόρμητα” ή άρχισε από κάποια εξωτερική πηγή, Ευρώπης2-6, όπως ένας σπινθήρας1-4,7,10, 8. Η φλόγα ήταν γαλάζια, τρεμόσβυνε και υποχω- 4. Η απανθράκωση αφορά κυρίως στον κορμό ρούσε καθώς διείσδυε στους ιστούς του σώματος με του θύματος, ενώ η κατάσταση των άκρων συνήθως βάση τις Ιατροδικαστικές αναφορές2-6, 34 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

9. Η εμφάνιση γάγγραινας και σήψης σε αυτό Τα τελευταία 300 έτη υπάρχουν αναφορές για 200 το είδος εγκαύματος δεν έχει καταγραφεί σε άλλες άτομα που απανθρακώθηκαν χωρίς κανέναν προφανή συνθήκες2-7, λόγο3-6,14, 15 (Εικόνες 1, 2, 3). 10. Σημαντικές διαφορές καταγράφηκαν μεταξύ Η πρώτη αξιόπιστη ιστορική απόδειξη του φαινο- των ευρημάτων των απανθρακωμένων σωμάτων των μένου της ΑΑΑ εμφανίστηκε το έτος 1673 από τον σχετιζομένων με το φαινόμενο της ΑΑΑ και αυτών Γάλλο J. Dupont, ο οποίος δημοσίευσε μια συλλογή που απανθρακώνονται στις συνηθισμένες πυρκαϊές. περιπτώσεων ΑΑΑ με τον τίτλο “De Incendiis Cor- Στις τελευταίες,δεν παρατηρείται τέτοιου βαθμού posis Humani Spontaneis”3-6,14,15. απανθράκωση ενώ συνήθως ανευρίσκονται περιοχές Τον Απρίλιο του έτους 1744, η G. Pett, μια 60χρο- ερυθρότητας και πομφόλυγες, ευρήματα που δεν εμ- νη αλκοολική γυναίκα, ανευρέθηκε απανθρακωμένη φανίζονται στο φαινόμενο της ΑΑΑ. Αξιοσημείωτο από την κόρη της στο πάτωμα του διαμερίσματός είναι επίσης το γεγονός της ταχύτητας καύσης του σώματος στο φαινόμενο της ΑΑΑ. Αναφορές περι- πτώσεων αποτέφρωσης νεκρών ατόμων και εκτελέ- σεων εγκληματιών έχουν επισημάνει ότι απαιτείται μεγάλη ποσότητα καύσιμου υλικού προκειμένου ένα ανθρώπινο σώμα να μετατραπεί σε στάχτες. Επίσης η καύση νεκρών ατόμων αποτελεί μια διαδικασία αργή και ελλιπής σε σύγκριση με την ταχύτητα και την πληρότητα της καταστροφής του ανθρώπινου σώματος στις καταγεγραμμένες περιπτώσεις της ΑΑΑ. Τα στοιχεία αυτά συνηγορούν στην αυξημένη αναφλεξιμότητα των σωμάτων αυτών των ατόμων που επιτρέπει την πλήρη και ταχεία απανθράκωσή τους χωρίς τη συμμετοχή πρόσθετων εύφλεκτων υλικών. Συνεπώς συνάγεται ότι στο σώμα αυτών των ατόμων Εικόνα 1. Απεικόνιση υπολειμμάτων του σώματος της Helen Conway που ανευρέθηκε απανθρακωμένη στο δι- έχει λάβει χώρα κάποια ασυνήθιστη χημική μεταβολή 2-7,11,12 αμέρισμά της στις 8-11-1964. Είναι εμφανής η παρουσία ουσιών με υψηλή ικανότητα ανάφλεξής τους , άθικτων αντικειμένων από την πυρκαϊά. 11. Συχνά η καύση του σώματος φαίνεται να συμ- βαίνει ταυτόχρονα σε πολλά σημεία, συνήθως χωρίς εμφανές σημείο προέλευσης3-6, 12. Το θύμα συνήθως είναι απομονωμένο από άλλα άτομα,ωστόσο έχουν καταγραφεί αναφορές για ανά- φλεξη ατόμων σε χώρους με παρουσία ατόμων, ενώ θεωρείται ότι ήταν εν ζωή όταν ξεκίνησε η πυρκαϊά, παρά το γεγονός ότι έχουν ανευρεθεί λίγα σημεία πάλης για επιβίωση2-6.

ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ ΑΑΑ Το φαινόμενο της ΑΑΑ σύμφωνα με κάποιες πη- γές εμφανίστηκε για πρώτη φορά σε αρχαία κείμενα, 13 κυρίως στη Βίβλο , ωστόσο σύμφωνα με την άποψη Εικόνα 2. Ηλικιωμένη γυναίκα απανθρακωμένη στο δια- ερευνητών του φαινομένου δεν αποτελούν αξιόπιστο μέρισμά της στις 4-3-1980. Ο θάνατός της αποδόθηκε στην αποδεικτικό στοιχείο. πτώση της στο τζάκι του διαμερίσματός της. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 35

έτος 1951 μετά την ανεύρεση της 67χρονης M. Reeser η οποία απανθρακώθηκε ενώ καθόταν στην πολυθρόνα του διαμερίσματός της με εξαίρεση το αριστερό κάτω άκρο της που ήταν ανέπαφο. Η έκθεση της αστυνομίας ανάφερε ότι ο θάνατός της προήλθε από αναμμένο τσιγάρο το οποίο και προκάλεσε την ανάφλεξη του “ιδιαίτερα εύφλεκτου από ρεγιόν ενδύματός της’’, όπως χαρακτηριστικά καταγράφηκε στα πρακτικά. Ωστόσο, ο Ιατροδικαστής δήλωσε ότι για την πλήρη αποτέφρωση του ανθρώπινου σώματος απαιτείται θερμοκρασία της τάξης των 3,000ο F, η οποία και θα Εικόνα 3. Απανθρακωμένο σώμα της Ginette Kazmierczak προκαλούσε παράλληλα την ολοσχερή καταστροφή που ανευρέθηκε στο διαμέρισμά της στις 12-5-1977. Εμ- του διαμερίσματος, ενώ μόνο ελάχιστη καταστροφή φανής η παρουσία άθικτων τμημάτων σώματος και αντι- υπήρχε καθώς και παρουσία αιθάλης στα τοιχώματα κειμένων στον περιβάλλοντα χώρο. Ο ερευνητής αιφνιδίων και στην οροφή. Επίσης δεν ανευρέθηκε εύφλεκτη θανάτων υποστήριξε ότι η περίπτωση ήταν παρόμοια με χημική ουσία στον περιβάλλοντα χώρο14,15. το φαινόμενο της ΑΑΑ. Τον Μάιο του έτους 1957 η A. Martin, 68 ετών βρέθηκε αποτεφρωμένη στο διαμέρισμά της στη Δ. της, ενώ άθικτα ανευρέθηκαν τα αντικείμενα του Φιλαδέλφεια των ΗΠΑ, με εξαίρεση ένα τμήμα του περιβάλλοντος χώρου2-6,14,15. κορμού και τα υποδήματά της. Ο Ιατροδικαστής εξε- Την περίοδο 1800-1852, το φαινόμενο της ΑΑΑ τάζοντας την περίπτωση ανάφερε ότι για να προκληθεί έγινε αντικείμενο εκμετάλλευσης από πολλούς “συγ- η αποτέφρωση απαιτούνταν θερμοκρασίες της τάξης γραφείς” και “ερευνητές” της εποχής που δήλωναν των 1,700-2,000ο F14,15. φιλόσοφοι και διανοούμενοι και οι οποίοι στο τέλος Το έτος 1966 ανακαλύφθηκαν οι στάχτες του ιατρού κατηγορήθηκαν ότι καλλιεργούσαν δεισιδαιμονίες. Dr. J.I. Bentley, 92 ετών, ο οποίος αποτεφρώθηκε στο Χαρακτηριστικά, ο C. Dickens στο μυθιστόρημά του μπάνιο του διαμερίσματός του, ενώ κατεστραμμένο “Bleak House” χρησιμοποίησε το φαινόμενο της ΑΑΑ ανευρέθηκε το δάπεδο σε διάμετρο περίπου 80 εκα- προκειμένου να περιγράψει το θάνατο ενός από τους τοστών με άθικτο ένα τμήμα του κάτω άκρου του και χαρακτήρες του μυθιστορήματός του, ονόματι Krook, τα γύρω αντικείμενα14,15 (Εικόνα 4). συσχετίζοντάς τον με το γεγονός ότι ο Krook ήταν Τελευταίο περιστατικό του φαινομένου της ΑΑΑ βαρύς αλκοολικός. Ο γνωστός φιλόσοφος G. Henry καταγράφηκε τον Αύγουστο 2013 σε πόλη της Ινδίας Lewes ασκώντας δριμύτατη κριτική στον C. Dickens και αφορούσε σε βρέφος το οποίο μεταφέρθηκε σε υποστήριξε ότι το φαινόμενο της ΑΑΑ δεν υφίσταται τοπικό νοσοκομείο της περιοχής και μετά την παροχή ως οντότητα, ενώ ο συγγραφέας του μυθιστορήματος ιατρικής περίθαλψης επέζησε. Και σε αυτήν την πε- στην επόμενη έκδοση του έργου του ανάφερε ότι είχε ρίπτωση η επιστημονική κοινότητα δεν ήταν σε θέση ερευνήσει το φαινόμενο της ΑΑΑ και βασίστηκε σε να αποδώσει μια λογική ερμηνεία ενώ οι αστυνομικές 30 περιπτώσεις ανθρώπων που είχαν απανθρακωθεί αρχές θεώρησαν ότι επρόκειτο για κακοποίηση. χωρίς εμφανή αιτία3-6,14,15. Το έτος 1944 ο P. Jones ανάφερε ότι βίωσε την ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ –ΚΑΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΑΑΑ εμπειρία του φαινομένου της ΑΑΑ σημειώνοντας ότι δεν υπήρξε φλόγα και καμιά αίσθηση θερμότητας. Το Με βάση τη διαθέσιμη βιβλιογραφία έχουν κατά μόνο που παρατήρησε ήταν καπνός ενώ δεν ένιωσε καιρούς διατυπωθεί πολλές υποθέσεις σε μια προ- κανέναν πόνο14,15. σπάθεια ερμηνείας του φαινομένου της ΑΑΑ, αλλά Το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας σχε- σύμφωνα με αυτές που βασίζονται στην επιστημονική τικά με το φαινόμενο της ΑΑΑ έγινε εντονότερο το γνώση, περιστατικά που θα μπορούσαν να θεωρηθούν 36 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

παράγοντες που έχουν ενοχοποιηθεί αφορούν στη φυσική κατάσταση του ατόμου και στον τρόπο ζωής αυτού, κυρίως στο κάπνισμα και στη μη κατανά- λωση επαρκούς ποσότητας ύδατος. Η άποψη περί εμποτισμού του σώματος από αιθυλική αλκοόλη και διασποράς της σε όλους τους ιστούς επί μακροχρόνιας κατανάλωσής της που οδήγησε στην θεωρία ότι οι ιστοί καθίστανται ιδιαίτερα εύφλεκτοι δεν επιβεβαιώθηκε πειραματικά. Επίσης η προσπάθεια αποτέφρωσης δειγμάτων ιστών διατηρημένων σε αιθυλική αλκοόλη οδήγησε σε ταχεία καύση μόνο της εξωτερικής τους επιφάνειας και αυτή ήταν επιφανειακή και όχι εν τω βάθει. Οι συμπαγείς αυτοί ιστοί απανθρακώνονται αργά και απαιτείται μεγάλο χρονικό διάστημα για την πλήρη καταστροφή τους, οπότε η θεωρία αυτή απορρίφθηκε2,7,12,16. Άλλη έρευνα απέδωσε την ανάφλεξη στην πα- ραγωγή κάποιου αερίου από το σώμα σαν συνέπεια μακροχρόνιας μέθης με δυνατότητα ανάφλεξης όταν υπάρξει επαφή με φλόγα, ακόμη και στην περίπτωση που το άτομο διακόψει την κατανάλωση αλκοόλ, ενώ άλλοι ερευνητές αποδίδουν την επίδραση του αλκοόλ ως υπεύθυνου για την εναπόθεση λίπους στο σώμα Εικόνα 4. Ο Dr. John Irving Bentley βρέθηκε απανθρα- και χαρακτηρίζουν τις λιπαρές και ελαιώδεις ουσίες κωμένος στην τουαλέτα του διαμερίσματός του στις 5-12- ιδιαίτερα εύφλεκτες παρομοιάζοντας αυτές με το 1966. Είναι εμφανής η παρουσία άθικτου του εξαρτήματος υλικό καύσης μιας πρωτόγονης λάμπας ή κεριού2,7,9. υποβοήθησης βάδισης και του μεγαλύτερου τμήματος του 17 πατώματος. Ο Booth υποστήριξε ότι η αυξημένη αναφλεξι- μότητα δεν μπορεί να αμφισβητηθεί αν και δεν είναι σαφής η αιτιολογία της και επίσης ότι η μόνη έγκυρη ως ΑΑΑ είχαν στην πραγματικότητα μια εξωτερική παράμετρος είναι ότι η αυξημένη αναφλεξιμότητα πηγή ανάφλεξης, ενώ η πιθανότητα πραγματικής ΑΑΑ οφειλόταν σε περίσσεια λιπώδη ιστού. Υπέρ αυτού είναι αρκετά μικρή. Σε αυτές συμπεριλαμβάνονται συνηγορεί το γεγονός ότι σε όλες τις επίσημα κατα- φυσικές, υπερφυσικές και Βιβλικές υποθέσεις. γεγραμμένες περιπτώσεις ΑΑΑ η απανθράκωση-απο- Οι φυσικές υποθέσεις επικεντρώνονται στην άπο- τέφρωση ήταν περισσότερο έντονη στο δέρμα, τους ψη της παραγωγής μεθανίου και άλλων εύφλεκτων υποδόριους ιστούς και άλλες περιοχές με παρουσία υδρογονανθράκων κατά την διαδικασία της πέψης και άφθονου λιπώδη ιστού και λιγότερο έντονη σε όργανα απορρόφησης της τροφής, οι οποίοι όταν απελευθερώ- και περιοχές με ελάχιστη εναπόθεση λιπώδη ιστού. νονται μέσω των πόρων του δέρματος είναι δυνατόν Επιπλέον, η λιπώδης εκφύλιση διαφόρων οργάνων να καταστούν εύφλεκτοι όταν υπάρξει το κατάλληλο σε συνδυασμό με την εναπόθεση λιπώδη ιστού δη- ερέθισμα από διάφορες πηγές, όπως ύπαρξη μεταξω- μιουργούν ένα ελαιώδες υλικό ικανό να προκαλέσει τού υφάσματος που παράγει στατικό ηλεκτρισμό2,7. ανάφλεξη. Με την έναρξη της ανάφλεξης η καύση Άλλη θεωρία έχει επικεντρωθεί στην παραγωγή θα ήταν περιορισμένη τοπικά χωρίς να επεκτείνεται από το ανθρώπινο σώμα ανώμαλα συμπυκνωμένου προς τα έξω, ερμηνεύοντας με τον τρόπο αυτό την εύφλεκτου αερίου ή στην παρουσία στο αίμα αυ- μεγάλη καταστροφή του σώματος σε σύγκριση με τα ξημένων επιπέδων αιθυλικής αλκοόλης, ενώ άλλοι αντικείμενα του περιβάλλοντος χώρου. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 37

Ο συνδυασμός των θεωριών της επίδρασης του Η ανακάλυψη στοιχείων φωσφόρου του οποίου αλκοόλ και της παχυσαρκίας έχει υποστηριχθεί και η δράση είναι καυστική για τον οργανισμό καθώς από άλλον ερευνητή18 σύμφωνα με τον οποίον υπό τις και το γεγονός της παρουσίας του στα οστά και στα συνθήκες αυτές το σώμα παρουσίασε έναν κυτταρικό ούρα φαίνεται να κατευθύνει προς τη φυσική βάση για ιστό του οποίου τα συστατικά ήταν αναφλέξιμα και το φαινόμενο της ΑΑΑ. Η ταχύτατη οξείδωση τους “υδρογονωμένα”. Η παρουσία “υδρογονωμένων” παρουσία θερμότητας και η σταδιακή και εμφανής ιστών ερμηνεύει την αδυναμία του νερού να κατα- απανθράκωση του σώματος αποτέλεσαν ισχυρές σβέσει την πυρκαϊά καθώς και τις ελάχιστες κατα- ενδείξεις ότι το ανθρώπινο σώμα θα μπορούσε να στροφές των αντικειμένων του περιβάλλοντα χώρου. αναφλεγεί από μόνο του χωρίς την παρουσία εξωτε- Η απαιτούμενη θερμότητα για την ανάφλεξη αυτών ρικής βοήθειας2,20. των αερίων των “υδρογονωμένων” ιστών ήταν πολύ Παράλληλα έχει υποστηριχθεί η άποψη ότι το χαμηλότερη από την απαιτούμενη για την ανάφλεξη φαινόμενο της ΑΑΑ θα μπορούσε να προκληθεί ενδυμάτων ή ξύλινων αντικειμένων του περιβάλλοντος από μια προοδευτική συσσώρευση στους ιστούς σε χώρου. Άλλωστε κατά την καύση αντικειμένων στην μια περίοδο ετών “ανθρακικού οξειδίου” (μάλλον πραγματικότητα οι ατμοί αυτών καίγονται καθώς πρόκειται για το μονοξείδιο του άνθρακα), το οποίο δημιουργούνται από την αυξημένη θερμότητα που κατόπιν επαφής με εξωτερική πηγή ανάφλεξης θα παρέχεται στο υπό καύση υλικό. ήταν αιτία πρόκλησης απανθράκωσης. Με βάση τη Η απλή και προφανής ερμηνεία ότι το αλκοόλ κα- θεωρία αυτή, η συνεχής συσσώρευση του αερίου τέστησε τα θύματα αυτών των ατυχημάτων αναίσθητα στους ιστούς είχε σαν αποτέλεσμα την απομάκρυνση και συνεπώς ανίκανα να αντιδράσουν σε τέτοιου είδους του οξυγόνου, άρα την επιβράδυνση των οξειδωτικών θερμικό τραύμα σπάνια έχει αναφερθεί2. μεταβολικών διεργασιών, γεγονός που ευνοούσε την Άλλη θεώρηση του φαινομένου της ΑΑΑ επικε- εναπόθεση λιπώδη ιστού. ντρώθηκε στην “εσωτερική αποσύνθεση” με σχηματι- Η συγκεκριμένη θεωρία σχετικά με τη δράση σμό εξαιρετικά εύφλεκτων ουσιών19 ως πιθανή εξήγηση του μονοξειδίου του άνθρακα επιβεβαιώθηκε πει- για την πληρότητα και την ταχύτητα της ανάφλεξης. ραματικά19. Εχουν καταγραφεί περιπτώσεις νηφάλιων ατόμων των Η παρουσία ηλεκτρικών πεδίων που δημιουρ- οποίων η αναπνοή υπέστη ανάφλεξη με την προσέγγιση γούνται στον ανθρώπινο οργανισμό θα μπορούσαν σπίρτου ή είχαν υποστεί εγκαύματα στο πρόσωπό τους σε κάποιο σημείο να προκαλέσουν ένα είδος “βρα- όταν κρατούσαν αναμμένα αντικείμενα κοντά στο χυκυκλώματος’’, επενεργώντας κατά κάποιον τρόπο στόμα τους, γεγονός που καταδεικνύει την παρουσία σαν ένα είδος ατομικής αλυσιδωτής αντίδρασης που εύφλεκτων και εκρηκτικών ατμών εντός του ζώντος θα μπορούσε να οδηγήσει στην παραγωγή τεράστιων σώματος. Η θεωρία αυτή σε ελαφρώς τροποποιημένη ποσών εσωτερικής θερμότητας21. μορφή υποστηρίχθηκε από τον Mann20 ως η βάση για Πρόσφατα έχει διατυπωθεί η υπόθεση της “επί- τις περιπτώσεις υπερφυσικής αναφλεξιμότητας. Σύμ- δρασης φυτιλιού” (wick effect)1,12,22-24, σύμφωνα με φωνα με αυτόν εύφλεκτα αέρια σχηματίζονται στην την οποία μια εξωτερική πηγή φλόγας, όπως ένα κοιλιακή κοιλότητα είτε κατά τη διάρκεια της ζωής ή αναμμένο τσιγάρο, καίει τα ενδύματα του θύματος λόγω μη φυσιολογικών μεταβολών που λαμβάνουν σε κάποια θέση, προκαλεί διάσπαση του δέρματος χώρα αμέσως μετά το θάνατο του ανθρώπινου οργα- και απελευθέρωση υποδόριου λίπους το οποίο με νισμού. Τα αέρια μετά την ανάφλεξή τους καίγονται τη σειρά του απορροφάται από το καμένο ένδυμα, ζωηρά και αυξάνουν τη θερμοκρασία των μαλακών επενεργώντας σαν φυτίλι. Αυτή η ανάφλεξη μπορεί ιστών, ιδιαίτερα του λιπώδη ιστού, σε τόσο υψηλά να διατηρηθεί για όσο διάστημα η καύσιμη ύλη είναι επίπεδα ώστε επέρχεται απανθράκωση ενώ παράλλη- διαθέσιμη. Η συγκεκριμένη υπόθεση έχει αναπαραχθεί λα παράγονται επιπλέον εύφλεκτα αέρια που επίσης πειραματικά με τη χρήση ζωικών ιστών προερχομένων αναφλέγονται και με τον τρόπο αυτό εγκαθίσταται από χοίρους και είναι συμβατή με τις ενδείξεις που μια αντίδραση αλυσιδωτού τύπου. προέρχονται από την ανάλυση περιστατικών ΑΑΑ12. 38 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

Η υπόθεση της κέτωσης έχει επίσης προταθεί14,22, λιπώδη ιστού και παρουσίας “υδρογονομένων ιστών” η οποία ενδεχομένως προκαλείται από αλκοολισμό ή είναι συμβατή με βάση ιατροδικαστικά κριτήρια, δίαιτα φτωχή σε υδατάνθρακες που οδηγούν σε πα- ωστόσο η καύση του σώματος γίνεται αντιληπτή ραγωγή ακετόνης η οποία είναι εξαιρετικά εύφλεκτη από το υποψήφιο θύμα εκτός εάν δεν διατηρεί τις και μπορεί να οδηγήσει σε αυτόματη ανάφλεξη. αισθήσεις του, ενώ και σε αυτές τις περιπτώσεις Ο Arnold21 πρότεινε την παρουσία ενός υποατο- αναγκαία προϋπόθεση είναι η παρουσία εξωτερικής μικού σωματιδίου το οποίο ονόμασε “πύροτρον” ως πηγής ανάφλεξης1,12. υπεύθυνο για το φαινόμενο της ΑΑΑ. Υποστήριξε Παρόμοια η θεώρηση σχηματισμού εξαιρετικά επίσης ότι η δυνατότητα ανάφλεξης του ανθρώπινου εύφλεκτων ουσιών στον οργανισμό σαν αποτέλεσμα σώματος θα μπορούσε να προκληθεί από συνθήκες “εσωτερικής αποσύνθεσης”, ή σχηματισμού στην κοι- όπως τα υψηλά επίπεδα αλκοόλης στο αίμα ή η πα- λιακή κοιλότητα τόσο σε ζωντανούς οργανισμούς όσο ρουσία ακραίου stress, κατάσταση που θα μπορούσε και άμεσα μετά τον θάνατο καθώς και οι περιπτώσεις να πυροδοτήσει την έναρξη πολυάριθμων καύσεων απόδοσης του φαινομένου σε κέτωση, μπορούν μεν να στον οργανισμό. Ο Nickell22 σχολιάζοντας τις απόψεις ερμηνεύσουν τα μεταθανάτια ευρήματα, ωστόσο είναι του Arnold τις απορρίπτει θεωρώντας ότι προϋπόθεση καταστάσεις που εάν λαμβάνουν χώρα, θα οδηγούσαν για αυτές θα ήταν ένας μηχανισμός οξειδοαναγωγικών το υποψήφιο θύμα σε αναζήτηση ιατρικής βοήθειας1,12. αντιδράσεων. Η παρουσία μονοξειδίου του άνθρακα στους ιστούς είναι ασύμβατη με τη ζωή είτε αυτό συσσωρεύεται προοδευτικά είτε όχι, καθώς θα προκαλούσε διαταραχή ΣΥΖΗΤΗΣΗ στη λειτουργία των οργάνων και χρόνια δηλητηρίαση Από την ανάλυση της περιορισμένης διαθέσιμης από μονοξείδιο του άνθρακα με εμφανή σημειολογία βιβλιογραφίας είναι προφανές ότι η αιτιολογία του και συμπτωματολογία, ενώ και σε αυτήν την περίπτωση φαινομένου της ΑΑΑ δεν έχει αποσαφηνισθεί πλήρως. για την εμφάνιση του φαινομένου της ΑΑΑ απαιτείται Οι αναλύσεις που βασίζονται σε επίσημα κα- εξωτερική πηγή ανάφλεξης1,12,25. ταγεγραμμένες περιπτώσεις της ΑΑΑ θεωρούν ότι Η προτεινόμενη θεωρία της “επίδρασης φυτιλιού” πρόκειται για φαινόμενο οφειλόμενο σε φυσικά αί- (wick effect) που είναι η επικρατέστερη στη σημερινή τια. Αυτονόητη είναι η μη παραδοχή υπερφυσικών επιστημονική κοινότητα είναι σαφώς ελκυστική και δυνάμεων καθώς η επιστημονική γνώση σε σπάνιες έχει αποδειχθεί πειραματικά ως προς τον μηχανισμό περιπτώσεις αδυνατεί να ερμηνεύσει φαινόμενα και με τον οποίο επενεργεί. Ωστόσο δεν απαντάται το καταστάσεις. βασικό ερώτημα, δηλαδή με ποιόν μηχανισμό μπορεί Οι θεωρήσεις που επικεντρώνονται στην παραγωγή να επιτευχθεί η αρχική ανάφλεξη και επίσης ποια θα ή παρουσία εύφλεκτων αερίων από τον ανθρώπινο ήταν η αντίδραση του υποψήφιου θύματος. οργανισμό είτε λόγω της φυσιολογικής ή παθολογι- Συμπερασματικά, οι αδυναμίες των ανωτέρω θεω- κής διαδικασίας πέψης και απορρόφησης, είτε λόγω ρήσεων συνοψίζονται στο γεγονός ότι δεν καθορίζουν αυξημένων επιπέδων αιθυλικής αλκοόλης στο αίμα την κατάσταση του υποψήφιου θύματος, τον μηχανι- στα πλαίσια αλκοολισμού καθώς και η προϋπόθεση σμό έναρξης της ανάφλεξης, θεωρούν ως απαραίτητη ότι το θύμα κάπνιζε την χρονική στιγμή που άρχισε προϋπόθεση το κάπνισμα από μέρους του θύματος, η ανάφλεξή του, μάλλον δεν έχουν ισχυρή αποδοχή δεν ερμηνεύουν την τοπική-περιοχική απανθράκωση δεδομένου ότι τέτοιες καταστάσεις σίγουρα θα είχαν του σώματος, την μη καταστροφή των αντικειμένων συνοδευθεί με σημεία και συμπτώματα που θα οδη- του περιβάλλοντος χώρου και κυρίως το γεγονός ότι γούσαν το υποψήφιο θύμα στην αναζήτηση ιατρικής η αποτέφρωση-απανθράκωση, έστω και τμημάτων βοήθειας, ενώ η προϋπόθεση του καπνιστή-θύματος του ανθρώπινου σώματος προϋποθέτει πολύ υψηλές δεν αφορά σε όλες τις περιπτώσεις ΑΑΑ1,9,12. θερμοκρασίες, γεγονός που δεν είναι δυνατόν να ερ- Η αναφορά στη δυνατότητα ανάφλεξης και περι- μηνευθεί με τις υπάρχουσες επιστημονικές γνώσεις ορισμένης καύσης σε περιοχές με έντονη εναπόθεση των πεδίων της ιατρικής, βιοχημείας, ιατροδικαστικής ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 39

και άλλων φυσικών επιστημών. μια εποχή που η πίστη, η δεισιδαιμονία και ο φόβος Επιπλέον, εάν η ΑΑΑ είναι ένα πραγματικό φαι- κυριαρχούσαν σε σύγκριση με την υλιστική σημερινή νόμενο και όχι το αποτέλεσμα ατυχήματος ενός ηλι- εποχή. Η επιθυμία για δόξα, φήμη και προβολή δεν κιωμένου ατόμου ή ατόμου με σοβαρά κινητικά ήταν πάντοτε αμελητέα ποσότητα ακόμη και για τους προβλήματα που εκτίθεται σε πηγή πυρκαϊάς, γιατί ανθρώπους της επιστήμης, ενώ άλλοι ενδιαφέρθηκαν δεν παρατηρείται σε μεγαλύτερη συχνότητα; κυρίως για την υστεροφημία τους. Το ενδιαφέρον του Ελκυστική επίσης παραμένει η προτεινόμενη φαινομένου της ΑΑΑ αφού απασχόλησε το κοινό, θεωρία περί παρουσίας ηλεκτρικών πεδίων που δημι- αιώνες πριν, έχασε τελικά το αρχικό ενδιαφέρον. Οι ουργούνται στον ανθρώπινο οργανισμό και τα οποία διαθέσιμες βιβλιογραφικές αναφορές ερμήνευαν εύκο- κάτω από υπό αδιευκρίνιστες συνθήκες θα μπορού- λα το φαινόμενο αποδίδοντάς το κυρίως σε ατύχημα σαν να προκαλέσουν ένα είδος “βραχυκυκλώματος” και σπανιότερα σε εγκληματική ενέργεια. πυροδοτώντας μια αλυσιδωτή αντίδραση η οποία θα Η απανθράκωση του σώματος με τα χαρακτηρι- προκαλούσε μη αντιστρεπτή βλάβη στον εγκέφαλο και στικά της ΑΑΑ που άλλοτε είχε θεωρηθεί να είναι στην καρδιακή λειτουργία, ώστε να υπήρχε ταυτόχρονη σε αντίθεση με τη συνήθη επίδραση της φωτιάς είναι έλευση θανάτου σε συνδυασμό με την απανθράκωση πια αποδεκτή υπό το πρίσμα των σημερινών επιστη- έστω και περιορισμένου τμήματος του σώματος21. μονικών ερμηνειών. Επίσης δεν είναι απίθανος ο Σαν προσωπική άποψη των συγγραφέων και με υπερβολικός τρόπος περιγραφής του βαθμού καύσης βάση τις στοιχειώδεις αρχές της Βιοχημείας σύμφωνα από τους συγγραφείς εκείνης της εποχής. Η έρευνα με τις οποίες ο ρόλος των ενζύμων στον ανθρώπινο του φαινομένου εξακολουθεί να είναι περιορισμένη οργανισμό είναι η διεξαγωγή αντιδράσεων του με- στην εποχή μας λόγω έλλειψης περιστατικών ενώ η ταβολισμού χωρίς ακραίες εναλλαγές ποσών θερμό- προσπάθεια ανάλυσης προηγούμενων περιπτώσεων τητας και κυρίως η προστασία του οργανισμού από συγκρούεται ουσιαστικά με τον υπερβάλλοντα ζήλο την εφ’ άπαξ διεξαγωγή των χιλιάδων αντιδράσεων των επιστημόνων και μη των περασμένων αιώνων που λαμβάνουν χώρα κάθε δευτερόλεπτο, πιθανά στην καταγραφή αυτών των περιστατικών. κάποιες ενζυμικές ανεπάρκειες σε ένζυμα-κλειδιά που Πρόσφατα προτάθηκε η αντικατάσταση της ονο- ρυθμίζουν πολλαπλά μονοπάτια του μεταβολισμού μασίας του φαινομένου της ΑΑΑ με τον όρο “καύση σε κάποια σημεία του οργανισμού θα μπορούσαν λιπώδους φυτιλιού”. να επιτρέψουν την ταυτόχρονη διεξαγωγή κάποιων Συμπερασματικά, η επιστημονική ερμηνεία του αντιδράσεων με έκλυση μεγάλων ποσών θερμότητας. φαινομένου δεν είναι δυνατή. Συμφωνώντας εν μέρει με τον ερευνητή παραφυ- σικών φαινομένων B. Dunning οι αναφορές στο φαι- References νόμενο της ΑΑΑ αποτελούν τις σπάνιες περιπτώσεις 1. Koljonen V, Kluger N. Spontaneous human combus- όπου ένας φυσικός θάνατος σε συνθήκες απομόνωσης tion in the light of the 21st century. J Burn Res 2012; έχει ακολουθηθεί από μια αργή ανάφλεξη προερχό- 33:e101-e107. μενη από κάποια κοντινή εξωτερική πηγή και ότι οι 2. Adelson L. Spontaneous Human Combustion and περιπτώσεις ατόμων που ξαφνικά αναφλέγονται θα Preternatural Combustibility. J Crimin Law Criminol ήταν προτιμότερο να αποκαλούνται “άλυτοι θάνατοι 1952; 42:793-809. λόγω πυρκαϊάς’’, καθώς η αιτία είναι άγνωστη χωρίς 3. Editorial, British Medical Journal. Spontaneous Com- αυτό να σημαίνει ότι έχει λάβει χώρα το φαινόμενο bustion. Brit Med J 1905; 2:345-346. της ΑΑΑ. 4. Knott J. Spontaneous Combustion. Am Med 1905; 9:653-660. 5. Little EM. Spontaneous Combustion. Brit Med J 1905; ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 2:464. 6. Booth JM. Case of So-Called “Spontaneous Combus- Οι μυστηριώδεις δυνάμεις της φύσης ήταν ασύ- tion”. Brit Med J 1888; 1:841-842. γκριτα πιο εντυπωσιακές και προκαλούσαν δέος σε 7. Thomsen M. Spontaneous human combustion. Burns 40 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

1978; 5:54-59. 1865, pp. 594-601. 8. Levi-Faict TW, Quatrehomme G. So-called Spon- 17. Booth JM. Case of So-Called “Spontaneous Combus- taneous Human Combustion. J Forensic Sci 2011; tion”. Brit Med J 1888; 1:841-842. 56:1334-1339. 18. Sedillot C. Manuel Complet de Medecine Legale, 9. Quatrehomme G, Guinier D, Suply B, Alunni V, Paris, Libraraire de Crochard, 1833, pp. 201-204. Pedech A. Isolated body combustion. Am J Forensic 19. Luff AP. Text-Book of Forensic Medicine and Toxi- Med Pathol 2013; 34:90-94. cology. London and New York, Longmans, Green & 10. Gromb S, Lavigne X, Kerautret X, Grosleron-Gros Co., 1895; 2:82-85. N, Dabadie P. Spontaneous human combustion: a 20. Mann JD. Forensic Medicine and Toxicology. 6th sometimes incomprehensible phenomenon. J Clin Ed. William B. Brend, London, Charles Griffin and Forensic Med 2000; 7:29-31. Company, Ltd. 1922, pp. 215-218. 11. Guy WA. Principles of Forensic Medicine. Henry 21. Arnold LE. Ablaze: The Mysterious Fires of Spon- Renshaw Ed., 1844, London, pp. 381-383. taneous Human Combustion. New York, Evans and 12. DeHaan JD, Campbell SJ, Hurbakhsh S. Combustion Co, Ed., 1995, pp. 182-183. of animal fat and its implications for the consumption 22. Nickell J. Real-Life X-Files: Investigating the Para- of human bodies in fire. Sci Justice 1999; 39:27-38. normal. University Press of Kentucky Ed., 2001, pp. 13. Norton D. A Textual History of the King James Bible. 188-189. Cambridge University Press 2005, pp. 207-211. 23. Palmiere C, Staub C, La Harpe R, Mangin P. Ignition 14. Ford BJ. Solving the Mystery of Spontaneous Human of a human body by a modest external source: a case- Combustion. Microsc 2012; 60:63-72. report. Forens Sci Int 2009; 188:e17-19. 15. Harrison M. Fire From Heaven: A Study of Spontane- 24. Campbell SJ, Nurbakhsh S. Combustion of animal ous Combustion in Human Beings. Skoob Books Ed., fat and its implications for the consumption of human 1990, pp. 48-122. bodies in fires. Sci Just 1999; 39: 27-38. 16. Taylor AS. The Principles and Practice of Medical 25. Gormsen H, Jeppesen N, Lund A. The causes of death Jurisprudence. London, John Churchill and Sons Ed., in fire victims. Forensic Sci Int 1984; 24:107-111. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014

Ανασκόπηση Review

Καρκινογένεση: Προσέγγιση του Καρκινικού Στρώματος - Μυοϊνοβλαστών Carcinogenesis: Cancer Substrate Approach and Myofibroblasts

ABSTRACT Carcinogenesis: Cancer Substrate Approach and Myofibroblasts Konstantina Trigka1, Maria Gerbesi2, Zinovia Kefalopoulou2, Georgia Sotiropoulou-Bonikou3 1Artificial Kidney Unit “Kyanous Stavros, Patras”, 2Department of Pathology, University of Patras Medical School, 3Department of Anatomy, University of Patras Medical School; Patras, Greece Carcinogenesis involves genetic mutations, cellular reproduction and changes in the extracellular microenvironment due to chemical, physical, or biological noxious stimuli that cause point mutations, chromosomal instability and epigenetic modifications. The evolution of carcinogenesis is characterized by the presence of overlapping stages. The microenvironment participates in the development of the malignant phenotype of the cells and increases the aggressive behavior of the tumor. Fibrobatsts play a pivotal role in the physiology of the stroma and they are called myofibroblasts, when they gain characteristics of smooth muscle cells. Carcinogenesis and activation of the underlying stroma are both procedures that work in tandem. Their interaction is achieved through the exchange of biochemical messages that activate or de-activate regulatory mechanisms. Treatment goals involve stroma signaling inhibition and suppression of tumor fibroblasts, which represent a key- cell type- in the regulatory network. Ach Iatr 2014; 33:41-46 Key words: Tumor, microenvironment, myofibroblasts Correspondence: Konstantina Triga, 115 Germanou Street, 26222 Patras, Greece, Tel.: +30 6974192118, Fax: +30 2610 243139, e-mail: [email protected] Submitted 3-4-13, Revision accepted 13-10-13 42 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

Κωνσταντίνα Τρίγκα1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Μαρία Γκέρμπεση2 Ζηνοβία Κεφαλοπούλου2 Η καρκινογένεση περιλαμβάνει γενετικές μεταλλάξεις, κυτ- Γεωργία Σωτηροπούλου-Μπονίκου3 ταρική αναπαραγωγή και αλλαγές στο εξωκυττάριο μικρο- περιβάλλον λόγω χημικών, φυσικών, ή βιολογικών βλαπτι- κών ερεθισμάτων που προκαλούν σημειακές μεταλλάξεις, χρωμοσωμική αστάθεια και επιγενετικές τροποποιήσεις. Η 1Κυανούς Σταυρός Πατρών εξέλιξη της καρκινογένεσης χαρακτηρίζεται από την παρου- 2Τμήμα Παθολογοανατομίας Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Πατρών, Πάτρα σία επικαλυπτόμενων χρονικά σταδιών. Το μικροπεριβάλλον 3Τμήμα Ανατομίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου συμμετέχει στην ανάπτυξη του κακοήθους φαινότυπου των Πατρών, Πάτρα κυττάρων και στην αύξηση της επιθετικής συμπεριφοράς του νεοπλάσματος που εκδηλώνεται με μεταστάσεις. Σημαντικό ρόλο στη φυσιολογία του στρώματος κατέχουν οι ινοβλάστες, οι οποίοι όταν αποκτήσουν χαρακτηριστικά λείων μυϊκών κυττάρων αποκαλούνται μυοϊνοβλάστες. Η καρκινογένεση και η ενεργοποίηση του υποκείμενου στρώματος αποτελούν δύο διαδικασίες που πορεύονται παράλληλα. Η επικοινωνία τους επιτυγχάνεται με την ανταλλαγή βιοχημικών μηνυμάτων, τα οποία κινητοποιούν ή παύουν ρυθμιστικούς μηχανισμούς. Οι Αλληλογραφία: Κωνσταντίνα Τρίγκα στόχοι της θεραπείας αφορούν την παρεμπόδιση της σηματο- Γερμανού 115, 26222 Πάτρα δότησης από τον όγκο στο στρώμα και την εξουδετέρωση των Tηλ.: 6974 192118, Fax: 2610 243139 E-mail: [email protected] καρκινικών ινοβλαστών, που συνιστούν κυτταρικό τύπο-κλειδί στο ρυθμιστικό δίκτυο. Αχ Ιατρ 2014; 33:41-46. Υποβλήθηκε: 3-4-2013 Λέξεις κλειδιά: Nεοπλασία, μικροπεριβάλλον, μυοϊνοβλάστες Αναθεωρημένη έγινε δεκτή: 13-10-2013

ΕΙΣΑΓΩΓΗ έκφραση κάποιων γονιδίων. Τέλος μπορεί να δη- μιουργηθούν επιγενετικές τροποποιήσεις στο DNA Παρά τη σημαντική πρόοδο που έχει συντελεστεί με αποτέλεσμα τη δημιουργία γονιδίων σε σιωπηρή στη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση των κατάσταση. ασθενών με κακοήθη νεοπλάσματα, η θνητότητα δεν Η εξέλιξη της καρκινογένεσης χαρακτηρίζεται έχει ελαττωθεί αντίστοιχα. Οι κακοήθειες χαρακτηρί- από την παρουσία τριών σταδίων που μπορεί και να ζονται από γενετική ετερογένεια και αποτελούνται από επικαλύπτονται χρονικά: κύτταρα με διαφορετικό φαινότυπο και γονότυπο. Η Έναρξη: Ξεκινάει όταν το DNA ενός κυττάρου καρκινογένεση αποτελεί εξελικτική αποδιοργάνωση, υφίσταται βλάβη από την έκθεση σε καρκινογόνο λόγω γενετικών μεταλλάξεων, αυξημένου κυτταρικού παράγοντα, που ίσως προκαλέσει μετάλλαξη. πολλαπλασιασμού και αλλαγών του εξωκυττάριου Προαγωγή: Το 2ο στάδιο περιλαμβάνει μεταβολές μικροπεριβάλλοντος. Προκαλείται από την επίδρα- στην έκφραση του γενετικού υλικού που προέκυψαν ση χημικών, φυσικών, ή βιολογικών ερεθισμάτων από το 1ο στάδιο, μέσω της επίδρασης ενδογενών (π.χ. στο κύτταρο με συνέπεια την εμφάνιση: σημειακών ορμόνες) ή εξωγενών παραγόντων. Απορυθμίζεται η μεταλλάξεων, δηλαδή την αντικατάσταση κάποιου μεταγραφή γονιδίων, με αποτέλεσμα την κυτταρική αμινοξέος, ή μεταλλάξεων που οδηγούν σε μείωση αύξηση, απόπτωση ή διαφοροποίηση. Τα κύτταρα του μεγέθους της τελικά παραγόμενης πρωτεΐνης. που προέρχονται από την 1η φάση παρουσιάζουν Επιπρόσθετα μπορεί να δημιουργηθεί χρωμοσωμική διαφορετική απόκριση στην επιγενετική δράση των αστάθεια, που προκαλεί, υπερέκφραση ή έκτοπη ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 43

προαγωγών ουσιών, σε σχέση με τον φυσιολογικό περιβάλλον τους, όπως ένας σπόρος που ενώ μπορεί πληθυσμό. Αυξάνονται με αποτέλεσμα την κλωνική να μεταφερθεί προς κάθε κατεύθυνση, επιζεί μόνο σε επέκταση. Αν λειτουργήσουν οι φυσιολογικοί μηχα- “κατάλληλο έδαφος”. Στο σημείο επαφής καρκινικών νισμοί απόπτωσης, το στάδιο μπορεί να αναστραφεί κυττάρων και στρώματος δημιουργείται ένα ιδιαίτερο και εκδηλώνεται με την ανάπτυξη καλοήθων όγκων1. μικροπεριβάλλον, η διηθητική παρυφή του καρκίνου. Εξέλιξη: Γενετικές μεταβολές προκαλούνται στα Στο σημείο επαφής εκφράζονται γονίδια που δεν προνεοπλασματικά κύτταρα που προσδίδοντάς τους απαντώνται στους φυσιολογικούς ιστούς και στο χαρακτηριστικά κακοήθειας. Η ανάπτυξη κλώνου κέντρο της καρκινικής μάζας5. Το «αντιδραστικό», προνεοπλασματικών κυττάρων, μπορεί να προκα- ή «ενεργοποιημένο» στρώμα χαρακτηρίζεται από λέσει νέες μεταλλάξεις με επακόλουθη εμφάνιση τροποποιημένα μεσεγχυματικά κύτταρα με χαρα- κακοήθων καρκινικών κυττάρων, με διηθητικές και κτηριστικά μυοϊνοβλαστών, φλεγμονώδη κύτταρα, μεταστατικές ιδιότητες αντοχή στη χημειοθεραπεία πρωτεολυτική δραστηριότητα και διαφορετική σύ- και έκτοπη παραγωγή ορμονών1,2. σταση εξωκυττάριας ουσίας ινοβλαστών που έχουν αποκτήσει φαινοτυπικά χαρακτηριστικά λείων μυϊκών κυττάρων και αποκαλούνται μυοϊνοβλάστες6. Οι ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ μυοινοβλάστες είναι μεγάλα ατρακτοειδή κύτταρα, Το μικροπεριβάλλον των κυττάρων συμμετέχει φέρουν ινίδια με συσταλτικές ιδιότητες και σύμπλοκα στην εξέλιξη της κακοήθειας, στην ανάπτυξη μετα- ακτίνης και ιντεγκρινών που αλληλεπιδρούν με την στάσεων, και στην εξαλλαγή καλοήθων κυττάρων. εξωκυττάρια ουσία. Δείκτες για την ταυτοποίησή τους, Τα γεγονότα αυτά προκύπτουν από τις διαφορές είναι η α-ακτίνη λείων μυών (α-Smooth Muscle Actin, μεταξύ του στρώματος που περιβάλλει τα διηθητικά α-SMA) και η βιμεντίνη (μεσεγχυματικός δείκτης)7. νεοπλάσματα και του στρώματος αντίστοιχων φυσι- Οι μυοϊνοβλάστες παράγουν ποικίλες ουσίες που ολογικών ιστών3. επιδρούν στα καρκινικά κύτταρα και προάγουν τη Το φυσιολογικό στρώμα αποτελείται από κυτταρικά διαφοροποίηση τους και τη διήθηση. Επιπρόσθετα στοιχεία και συστατικά της εξωκυττάριας ουσίας. Πε- έχουν αυτοκρινή δράση, έτσι παράγουν TGF-β8, ριλαμβάνει ινοβλάστες, φλεγμονώδη κύτταρα (λεμφο- προάγουν την αγγειογένεση (κυρίως μέσω παραγωγής κύτταρα, μακροφάγα ή μαστοκύτταρα), λιποκύτταρα, μεταλλοπρωτεϊνασών-MMPs)9,10, προσελκύουν μα- λεία μυϊκά κύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα αγγείων κροφάγα που ενισχύουν την εξέλιξη του καρκίνου)11, και νευρικά κύτταρα. Κυρίαρχο ρόλο κατέχουν οι διασπούν την εξωκυττάρια ουσία και απελευθερώνουν ινοβλάστες: παράγουν εξωκυττάρια ουσία και εκκρί- αυξητικούς παράγοντες και παράγουν πρωτεΐνες της νουν ρυθμιστικούς παράγοντες για την ομοιόσταση ECM12. Μάλιστα οι δύο τελευταίες δράσεις τους οδη- κυττάρων και μικροπεριβάλλοντος. Η εξωκυττάρια γούν στην αναδιαμόρφωση (remodeling) της ECM. ουσία αποτελεί ένα δομικό σύμπλεγμα γλυκοπρωτε- Ενώ οι μυοϊνοβλάστες συμμετέχουν φυσιολογικά ϊνών και πρωτεογλυκανών και μία δεξαμενή ρυθμι- στις διεργασίες επούλωσης των τραυμάτων και πε- στικών μορίων, κυρίως αυξητικών παραγόντων, που ριορίζονται στο στρώμα, οι όγκοι ενεργοποιούν και επηρεάζουν τα γειτονικά κύτταρα4. Φυσιολογικά, οι τους γύρω ιστούς σαν μια «μη επουλώσιμη πληγή»13. παραπάνω επιδράσεις έχουν ευεργετικό χαρακτήρα, Η προέλευση των μυοϊνοβλαστών δεν είναι γνω- επειδή συγκρατούν την επιθηλιακή στιβάδα εντός στή. Πιθανολογείται ότι προέρχονται από ινοβλάστες, της βασικής μεμβράνης. Ακόμα και στην περίπτωση από περικύτταρα ή λεία μυϊκά κύτταρα γειτονικών υπερπλασίας επιθηλιακών κυττάρων, με ή χωρίς αγγείων, από μεσεγχυματικά κύτταρα του μυελού χαρακτηριστικά ατυπίας, το φυσιολογικό στρώμα των οστών που μεταναστεύουν ή από επιθηλιακά έχει την ικανότητα να αναστρέψει την εκτροπή του κύτταρα του όγκου που υφίστανται επιθηλιακή με- γειτονικού ιστού. σεγχυματική μετάβαση (Epithelial-Mesenchymal Η θεωρία της συμμετοχής του στρώματος, ανα- Transition, EMT)14. Δεσμοπλασία των επιθηλιακών φέρει ότι τα καρκινικά κύτταρα τροποποιούν το όγκων ονομάζεται η συνάθροιση ενεργοποιημένων 44 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

ινοβλαστών στο όριο καρκίνου – στρώματος και νισμούς. Ο Transforming Growth Factor-β (TGF-β), η εναπόθεση ινών κολλαγόνο. Οι ινοβλάστες του είναι ένας παράγοντας επικοινωνίας, που παράγεται στρώματος έχουν βασικό ρόλο στην επικοινωνία από ινοβλάστες, επιθηλιακά και φλεγμονώδη κύτταρα. όγκου- στρώματος και στην επέκταση του καρκίνου. Διαφοροποιεί τους ινοβλάστες προς μυοϊνοβλάστες19, Ασχέτως εάν διαθέτουν χαρακτηριστικά μυοϊνοβλα- ενώ αναστέλλει τη μετανάστευση των επιθηλιακών στών, περιγράφονται ως Ινοβλάστες που Σχετίζονται κυττάρων. Σε πιο όψιμα όμως στάδια της καρκινο- με Καρκινώματα (Carcinoma Associated Fibroblasts, γένεσης, φαίνεται ότι δρα ως προ-μεταναστευτικός CAFs ή Tumor associated fibroblasts TAFs). παράγοντας. Στην ομοιόσταση του επιθηλίου λαμβά- Υπό συνθήκες υποξίας, οι CAFs, παράγουν υαλου- νουν μέρος αυξητικοί παράγοντες, όπως: Epidermal ρονιδάση, μια εξωκυττάρια πρωτεΐνη, αυξάνοντας τη Growth Factor (EGF), Fibroblast Growth Factor διεισδυτικότητα των νεοπλασματικών κυττάρων15. Η (FGF), Hepatocyte Growth Factor (HGF), Insulin-like έγκαιρη φαρμακευτική παρέμβαση στη φάση ενεργο- Growth Factor (IGF) και ινοβλάστες του στρώματος, ποίησης του στρώματος ίσως είναι αποτελεσματική που επάγουν την κυτταρική ανάπτυξη. Στην εξέλιξη στην αναστολή της εξέλιξης του όγκου. του καρκίνου, οι παράγοντες αυτοί υπερεκφράζονται στο μικροπεριβάλλον των καρκινωμάτων.

ΜΟΡΙΑΚΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ- ΣΤΡΩΜΑΤΟΣ ΣΤΗ ΔΙΗΘΗΤΙΚΗ ΠΑΡΥΦΗ ΕΜΤ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΤΩΝ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ Η επιθηλιακή μεσεγχυματική μετατροπή, ένα σπά- Στη διηθητική παρυφή αναγνωρίζεται μια διαντί- νιο φαινόμενο στην ενήλικο ζωή, είναι σημαντική για δραση καρκίνου και στρώματος, με αποτέλεσμα τον την εμβρυϊκή ανάπτυξη και καρκινογένεση, ενώ απο- πολλαπλασιασμό και την κινητικότητα των κακοήθων τελεί άριστο παράδειγμα κυτταρικής πλαστικότητας. κυττάρων. Τα καρκινικά κύτταρα παράγουν ουσίες Η διαντίδραση γειτονικών κυττάρων- μικροπεριβάλ- (π.χ. VEGF και bFGF) που προάγουν την αγγειογέ- λοντος, αποτελεί προϋπόθεση για την ανάπτυξη και νεση. Ταυτόχρονα, οι ινοβλάστες και τα ενδοθηλιακά διαφοροποίηση20,21. Το μικροπεριβάλλον προστατεύει κύτταρα παράγουν παράγοντες που επιδρούν στα από τέτοιου είδους μετατροπές στην ενήλικο ζωή. καρκινικά κύτταρα (π.χ. HGF, TGFβ, MMPs, uPA)16. Οι ινοβλάστες είναι μεσεγχυματικά κύτταρα, που Γενετικές αλλαγές του στρώματος μπορεί να εί- ενεργοποιούνται κατά τη διάρκεια της ιστικής βλά- ναι υπεύθυνες για την έναρξη της νεοπλασματικής βης. Οι ενεργοποιημένοι ινοβλάστες/μυοϊνοβλάστες εξεργασίας17, αφού ίσως προϋπάρχουν των βλαβών αποτελούν την κύρια θέση παραγωγής κολλαγόνου. των καρκινικών κυττάρων. Ακόμα και σε περιπτώσεις Προέρχονται από ενδογενή μεσεγχυματικά κύτταρα, in situ καρκινωμάτων έχουν διαπιστωθεί γενετικές από βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών18, και από αλλαγές σε φυσιολογικούς ινοβλάστες του καρκινι- επιθηλιακά και ενδοθηλιακά κύτταρα, μέσω ΕΜΤ και κού. Η παρατήρηση ότι τα κύτταρα του στρώματος, ενδοθηλιακής μεσεγχυματικής μετάβασης22-24. δεν είναι νεοπλασματικά, δεν εμφανίζουν το ρυθμό Μελέτες βλαστοκυττάρων έδειξαν ότι το μικρο- μεταλλάξεων των καρκινικών κυττάρων, οδήγησε περιβάλλον καταστέλλει την πλαστικότητα, προά- στην αναζήτηση φαρμάκων που στοχεύουν στο μι- γοντας τη διαφοροποίηση25. Πράγματι σε συνθήκες κροπεριβάλλον του καρκίνου18, αφού δεν είναι τόσο καλλιεργειών, τα βλαστοκύτταρα, αυτο-ανανεώνονται πιθανό να εμφανίσουν αντοχή στα φαρμακευτικά (πολλαπλασιάζονται), ενώ διαφοροποιούνται μόνο σκευάσματα. αφότου εισαχθούν σε ιστό. Το ιστικό περιβάλλον όμως, Η ενεργοποίηση του υποκείμενου στρώματος και φαίνεται να επιβάλλει περιορισμούς στον κυτταρικό η καρκινογένεση αποτελούν παράλληλες διαδικασίες. φαινότυπο, δηλαδή τα κύτταρα του στρώματος ανα- Η επικοινωνία του στρώματος και του καρκίνου επι- στέλλουν τη διείσδυση, συνάθροιση και την κυτταρική τυγχάνεται με την ανταλλαγή βιοχημικών μηνυμάτων, διαφοροποίηση, με απότερο σκοπό να διατηρηθεί η που προάγουν ή απενεργοποιούν ρυθμιστικούς μηχα- ιστική ακεραιότητα. Πρόσφατες μελέτες έχουν δεί- ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 45

ξει ότι τα κύτταρα που υφίστανται ΕΜΤ, αποκτούν 7. Hinz B. Masters and servants of the force: The role ιδιότητες stem κυττάρων26,27. of matrix adhesions in myofibroblast force perception and transmission. Eur J Cell Biol 2006; 85:175-181. 8. Bhowmick NA, Nelson EG, Moses HL. Stromal fi- ΤΟ ΣΤΡΩΜΑ ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΣΤΟΧΟΣ broblast in cancer initiation and progression. Nature 2004; 432:332-337. Η Ε-καντχερίνη φυσιολογικά σταθεροποιεί τους 9. Elenbaas B, Weinberg RA. Heterotypic signaling δεσμούς μεταξύ των κυττάρων και εμποδίζει τη μετα- between epithelial tumor cells and fibroblasts in car- νάστευση τους. Οι ιντεγκρίνες διαδραματίζουν σημα- cinoma formation Exp Cell Res 2001; 264:169-184. ντικό ρόλο κατά την ΕΜΤ. Επάγουν τη διακυττάρια 10. Itoh T, Tanioka M, Yoshida H, Yoshioka T, Nishimoto επικοινωνία, μέσω συνδέσεων και σηματοδότησης με H, Itohara S. Reduced angiogenesis and tumor pro- τη θεμέλια ουσία, διαμέσου ενός εκτενούς δικτύου gression in gelatinase A deficient mice. Cancer Res κυτταροσκελετικών μορίων28. 1998; 58:1048-1051. 11. Silze T, Kreutz M, Dobler MA, Brockhoff G, Knuechel Κύτταρα του στρώματος, που ‘‘γειτονεύουν’’ με την R, Kunz-Schughart LA. Tumor associated fibroblasts καρκινική μάζα, χαρακτηρίζονται συχνά από γενετικές recruit blood monocytes into tumor tissue. Eur J Im- αλλαγές, από τα πρώιμα στάδια της καρκινογένεσης29. munol 2003; 33:1311-1320. Ο φαινότυπος των καρκινικών κυττάρων, εξαρτάται 12. Faouzi S, Le Bail B, Neaud V, et al. Myofibroblasts από τις γενετικές αλλαγές των κυττάρων και από τις are responsible for collagen synthesis in the stroma επιδράσεις του στρώματος πάνω στο γονιδίωμα30. of human hepatocellular carcinoma: an in vivo and Στόχος γονιδιακής θεραπείας και θεραπευτικών πα- in vitro study. J Hepatol 1999; 30:275-284. 13. Dvorak HF. Tumors: wound that do not heal. Simi- ρεμβάσεων μπορεί να αποτελέσει και το καρκινι- larities between tumor stroma generation and wound κό στρώμα. Οι θεραπευτικοί στόχοι αφορούν στην healing. N Engl J Med 1986; 315:1650-1659. εμπόδιση της σηματοδότησης από το νεοπλασματικό 14. Otranto M, Sarrazy V, Bonté F, Hinz B, Gabbiani G, ιστό στο στρώμα, στη αποτροπή της αλληλεπίδρασης Desmoulière A. The role of the myofibroblast in tumor στρώματος- όγκου και στην εξουδετέρωση των CAFs, stroma remodeling. Cell Adh Migr 2012; 6:203-219. που φαίνεται ότι διαδραματίζουν ρόλο-κλειδί στο 15. Spaeth EL, Dembinski JL, Sasser AK, et al. Mesenchy- ρυθμιστικό δίκτυο. mal stem cell transition to tumor-associated fibroblasts contributes to fibrovascular network expansion and tumor progression. PLoS One 2009; 4:e4992. References 16. Offersen BV, Nielsen BS, Høyer-Hansen G, et al. The myofibroblast is the predominant plasminogen 1. Wels J, Kaplan ΝR, Rafii S, Lyden D. Migratory activator inhibitor-1-expressing cell type in human neighbors and distant invaders: tumor –associated breast carcinomas. Am J Pathol 2003; 163:1887-1899. niche cells. Genes Dev 2008; 22:559–574. 17. Ma XJ, Dahiya S, Richardson E, Erlander M, Sgroi 2. Mantovani A. Cancer: Inflaming metastasis. Nature DC. Gene expression profiling of the tumor micro- 2009; 457:36-37. environment during breast cancer progression. Breast 3. Lynn M. The Tumor and its Microenvironment: How Cancer Res 2009; 11:R7. they communicate, and why it’s important. A talk 18. Li J, Deane JA, Campanale NV, Bertram JF, Ricardo (2007). SD. The contribution of bone marrow-derived cells 4. Sund M, Kalluri R. Tumor stroma derived biomarkers to the development of renal interstitial fibrosis. Stem in cancer. Cancer Metastasis Rev 2009; 28:177-183. Cells 2007; 25:697-706. 5. Saadi A, Shannon NB, Lao-Sirieix P, et al. Stromal 19. Powell DW, Adegboyega PA, Di Mari JF, Mifflin RC. genes discriminate preinvasive from invasive disease, Epithelial cells and their neighbors I. Role of intestinal predict outcome, and highlight inflammatory pathways myofibroblasts in development, repair, and cancer. Am in digestive cancers. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2005; 289:G2-G7. 107:2177-2182. 20. Kidder GM, Winterhager E. Intercellular communica- 6. Eyden B. The myofibroblast: phenotypic characterization in preimplantation development: the role of gap tion as a prerequisite to understanding its functions in junctions. Front Biosci 2001; 6:D731-D736. translational medicine. J Cell Mol Med 2008; 12:22-37. 21. Fleming TP, Sheth B, Fesenko I. Cell adhesion in the 46 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

preimplantation mammalian embryo and its role in 26. Mani SA, Guo W, Liao MJ, et al. The epithelial - mes- trophectoderm differentiation and blastocyst morpho- enchymal transition generates cells with properties of genesis. Front Biosci 2001; 6:D1000-D1007. stem cells. Cell 2008; 133:704-715. 22. Kalluri R, Neilson EG. Epithelial – mesenchymal 27. Morel AP, Lievre M, Thomas C, Hinkal G, Ansieau transition and its implications for fibrosis. J Clin S, Puisieux A. Generation of breast cancer stem cells Invest 2003; 112:1776-1784. through epithelial–mesenchymal transition. PLoS One 23. Kalluri R. EMT: When epithelial cells decide to be- 2008; 3:e2888. come mesenchymal – like cells. J Clin Invest 2009; 28. Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial- 119:1417-1419. mesenchymal transition. J Clin Invest 2009; 119:1420- 24. Zeisberg EM, Tarnavski O, Zeisberg M, et al. En- 1428. dothelial-to-mesenchymal transition contributes to 29. Albini A, Sporn BM. The tumor microenvironment cardiac fibrosis. Nature Medicine 2007; 13:952-960. as a target for chemoprevention. Nature Rev Cancer 25. Filip S, Mokry J, Horacek J, English D. Stem cells and 2007; 7:139-147. the phenomena of plasticity and diversity: a limiting 30. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, et al. Mesenchymal property of carcinogenesis. Stem Cells Dev 2008; stem cells within tumour stroma promote breast cancer 17:1031-1038. metastasis. Nature 2007; 449:557-563. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014

Ενδιαφέρουσα Περίπτωση Interesting Case

Ίνωμα Ωοθήκης: μια Σπάνια Νοσολογική Οντότητα Περιγραφή Περίπτωσης Οvarian Fibroma: a Rare Disease Entity Case Report

ABSTRACT Οvarian Fibroma: a Rare Disease Entity Ioannis K Thanasas Department of Obstetrics-Gynecology, Trikala State General Hospital, Trikala, Τhessalia, Greece Α 56 – year old postmenopausal patient with a known fibroid uterus was brought to outpatient clinic for gynecological examination. Clinically a solid painless pelvic mass, probably originating from the right accessory was found. No clinical evidence of malignancy was found. By imaging, the clinical diagnosis of the ovarian mass was diagnosed and total abdominal hysterectomy with bilateral exartimatektomy was performed. Histological examination of the surgical preparation confirmed diagnosis of ovarian fibroma. After being hospitalized for seven days and uneventful postoperative course, the patient was discharged in a good condition. The current data and brief literature review on ovarian fibroma are presented. Ach Iatr 2014; 33:47-52 Key words: Ovarian fibroma, diagnosis, management Correspondence: Ioannis Thanasas, 3 Agias Triadas Settlement Street, Trikala 42100, Greece Tel.: +30 24310 29103, e–mail: [email protected] Submitted 2-12-13, Revision accepted 12-3-14 48 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

Ιωάννης Κ Θανασάς ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η παρουσίαση του περιστατικού μας αφορά στη χειρουργική αντιμετώπιση ασθενούς με ίνωμα της ωοθήκης. Ασθενής εμ- Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική, μηνοπαυσιακής ηλικίας με γνωστό ιστορικό ινομυώματος στη Γενικό Νοσοκομείο Τρικάλων, Τρίκαλα μήτρα προσήλθε στο τακτικό εξωτερικό ιατρείο για γυναικο- λογική εξέταση. Κλινικά διαπιστώθηκε η ύπαρξη συμπαγούς ανώδυνης πυελικής μάζας με προέλευση πιθανότατα από το δεξιό εξάρτημα. Οι δείκτες κακοήθειας ήταν εντός των φυ- σιολογικών ορίων. Με τον απεικονιστικό έλεγχο ενισχύθηκε η κλινική διάγνωση της εξαρτηματικής μάζας και εκτελέ- σθηκε κοιλιακή ολική υστερεκτομία και αμφοτερόπλευρη εξαρτηματεκτομία. Η ιστολογική εξέταση του εγχειρητικού παρασκευάσματος επιβεβαίωσε τη διάγνωση του ινώματος της ωοθήκης. Μετά από νοσηλεία 7 ημερών και ομαλή με- Αλληλογραφία: τεγχειρητική πορεία η ασθενής έχουσα καλώς εξήλθε από την Ιωάννης Κ. Θανασάς κλινική μας. Στην παρούσα εργασία επιχειρείται με βάση τα Συνoικισμός Αγίας Τριάδας 3 42100 Τρίκαλα σύγχρονα δεδομένα μια σύντομη βιβλιογραφική ανασκόπη- Τηλ.: 2431029103 ση της σπάνιας αυτής νοσολογικής οντότητας, αναφορικά Kιν: 6944766469 κυρίως με τη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση. Αχ e–mail: [email protected] Ιατρ 2014; 33:47-52. Υποβλήθηκε 2–12–13 Λέξεις κλειδιά: Ίνωμα ωοθήκης, διάγνωση, αντιμετώπιση. Αναθεωρημένη έγινε δεκτή 12–3–14

Οι όγκοι γεννητικής ταινίας – ωοθηκικού υποστρώ- κοκκιοκυτταρικοί όγκοι. Τα ανδροβλαστώματα, τα ματος προέρχονται από τα αναπόσπαστα συστατικά γυνανδροβλαστώματα και τα υπόλοιπα νεοπλάσματα της αναπτυσσόμενης γονάδας και, συγκεκριμένα, από της ομάδας είναι πιο σπάνια.2 τις αρχέγονες γεννητικές ταινίες ή το εξειδικευμένο Ινώματα στις ωοθήκες περιγράφηκαν για πρώτη υπόστρωμα της ωοθήκης. Οι όγκοι γεννητικής ται- φορά από τους Young και Scully το 1983.3 Τα ινώματα νίας – ωοθηκικού υποστρώματος δεν είναι συχνοί. είναι σπάνιοι συμπαγείς καλοήθεις όγκοι του στρώ- Εκτιμάται ότι αφορούν περίπου στο 8% του συνόλου ματος της ωοθήκης οι οποίοι εκτιμάται ότι αφορούν των πρωτοπαθών νεοπλασμάτων της ωοθήκης.1 Οι περίπου στο 1% – 4% του συνόλου των καλοηθών αιτιοπαθογενετικοί μηχανισμοί των ωοθηκικών νε- νεοπλασμάτων των ωοθηκών.4,5 Στην πλειονότητα οπλασμάτων γεννητικής ταινίας – στρώματος μέχρι των περιπτώσεων τα ινώματα είναι όγκοι ετερό- σήμερα δεν έχουν απόλυτα διευκρινισθεί. Η υπέρμετρη πλευροι, έχουν διάμετρο από 1 έως 10 εκατοστά και αύξηση των γοναδοτροπινών στο αίμα ως αποτέλεσμα αφορούν σε γυναίκες ηλικίας από 16 έως 65 ετών.6 της εξάντλησης των ωοκυττάρων που χαρακτηρίζει Η αμφοτερόπλευρη εντόπιση της νόσου είναι σπάνια τις γυναίκες μετεμμηνοπαυσιακής ηλικίας και οι και εκτιμάται ότι αφορά στο 0% – 12% περίπου των διάφοροι γενετικοί παράγοντες, όπως αυτοί έχουν περιπτώσεων.7 Σε σπάνιες περιπτώσεις ινώματα της απομονωθεί σε πειραματικές μελέτες αποτελούν τις ωοθήκης είναι δυνατόν να συνυπάρχουν με το σύνδρο- επικρατέστερες αιτιοπαθογενετικές θεωρίες των όγκων μο Gorlin.8,9 Το σύνδρομο Meigs το οποίο συνίσταται γεννητικής ταινίας – ωοθηκικού υποστρώματος. Τα στη συνύπαρξη ινώματος της ωοθήκης με ασκίτη και πιο συχνά ωοθηκικά νεοπλάσματα γεννητικής ταινίας πλευριτική συλλογή αποτελεί μια σπάνια νοσολογική – στρώματος είναι τα θηκώματα, τα ινώματα και οι οντότητα.10 Στην παρούσα εργασία μετά την περιγραφή ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 49

της περίπτωσής μας επιχειρείται με βάση τα σύγχρονα δεδομένα μια σύντομη βιβλιογραφική ανασκόπηση των ινωμάτων της ωοθήκης, αναφορικά κυρίως με τη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση.

Περιγραφη της περίπτωσης Η περιγραφή της περίπτωσης αφορά σε ασθενή εμμηνοπαυσιακής ηλικίας 56 ετών η οποία προσήλθε στο τακτικό εξωτερικό ιατρείο της κλινικής μας και υποβλήθηκε σε γυναικολογική εξέταση ρουτίνας. Η ασθενής ήταν στην εμμηνόπαυση από πενταετίας και πλέον. Από το ατομικό αναμνηστικό αναφέρθηκε γνωστό ινομύωμα της μήτρας το οποίο διαγνώσθηκε για πρώτη φορά προ οκτώ ετών περίπου. Το κληρο- νομικό ιστορικό ήταν χωρίς παθολογική σημασία. Εικόνα 2. CT απεικόνιση ινώματος της ωοθήκης (δική Κατά την κλινική εξέταση διαπιστώθηκε η ύπαρξη μας περίπτωση). ανώδυνης πυελικής μάζας στην ανατομική θέση του δεξιού εξαρτήματος. Με βάση το ιστορικό του γνωστού ινομυώματος της μήτρας και την κλινική υποψία παρουσίας εξαρτηματικής μάζας η ασθενής υποβλήθηκε σε απεικονιστικό έλεγχο. Το διακοιλιακό υπερηχογράφημα δεν ήταν ιδιαίτερα διαγνωστικό. Η διακολπική υπερηχογραφική εξέταση έδειξε μια συ- μπαγή, διακριτή, ηχογενή μάζα που καταλάμβανε την ανατομική θέση της δεξιάς ωοθήκης, χωρίς παρουσία χωροκατακτητικής βλάβης από την περιοχή του σώ- ματος της μήτρας (Εικόνα 1). Η αξονική τομογραφία (Εικόνα 2) και η μαγνητική τομογραφία (Εικόνα 3) επιβεβαίωσαν τα υπερηχογραφικά ευρήματα, χωρίς όμως να μπορούν να αποκλείσουν την ύπαρξη μι- σχωτού υπορογόνιου ινομυώματος της μήτρας. Από τον προγραμματισμένο εργαστηριακό έλεγχο διαπι- Εικόνα 3. MRI απεικόνιση ινώματος της ωοθήκης (δική στώθηκε: Ht 44%, Hb 14.1 gr/dl, PLT 244x103/ml, μας περίπτωση). WBC 8.1x103/ml, NEUT 61%. Οι δείκτες κακοήθειας

ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων. Ο βιοχημικός έλεγχος και η γενική εξέταση των ούρων ήταν χωρίς παθολογικά ευρήματα. Μετά την ολοκλήρωση του προεγχειρητικού ελέγ- χου, αποφασίσθηκε η χειρουργική αντιμετώπιση της ασθενούς με λαπαροτομία. Διεγχειρητικά, μετά τη διάνοιξη του κοιλιακού τοιχώματος και του περιτο- Εικόνα 1. Διακολπική υπερηχογραφική απεικόνιση ινώ- ναίου με μέση κάθετη υπομφάλια τομή διαπιστώθηκε ματος της ωοθήκης (δική μας περίπτωση). η παρουσία συμπαγούς ωοθηκικής μάζας μεγίστης 50 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

διαμέτρου περίπου 5 εκατοστών με καλοήθεις χα- μας με οδηγία για επανεξέταση στο τακτικό εξωτερικό ρακτήρες (Εικόνα 4). Εκτελέσθηκε κοιλιακή ολική ιατρείο. υστερεκτομία μετά των εξαρτημάτων. Η ιστολογική εξέταση του εγχειρητικού παρασκευάσματος επιβεβαί- Συζητηση ωσε τη διάγνωση του ινώματος της ωοθήκης (Εικόνα 5). Η κυτταρολογική εξέταση του εκπλύματος της Η κλινική διάγνωση των ινωμάτων της ωοθήκης περιτοναϊκής κοιλότητας ήταν αρνητική για κακοήθεια. συνήθως δεν είναι εύκολη. Σε αντίθεση με τα θηκώ- Μετά από νοσηλεία 7 ημερών και ομαλή μετεγ- ματα τα οποία έχουν την τάση να παράγουν ορμόνες χειρητική πορεία η ασθενής εξήλθε από την κλινική τα ινώματα δεν προκαλούν ενδοκρινολογικές διατα- ραχές. Παρόλο που οι περισσότεροι ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί και η διάγνωση γίνεται τυχαία (δική μας περίπτωση), σε μερικές περιπτώσεις τα ινώματα στη μία ή και στις δύο ωοθήκες είναι δυνατόν να εκδηλωθούν με μη ειδικά συμπτώματα, όπως είναι η διόγκωση της κοιλίας, το αίσθημα βάρους στην κοιλιακή χώρα, οι ακαθόριστες κοιλιακές ενοχλήσεις και το κοιλιακό άλγος. Σπανιότερα είναι δυνατόν να εκδηλωθούν δυσουρικά ενοχλήματα.11 Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις οι όγκοι αυτοί είναι δυνατόν να υποστούν συστροφή και νέκρωση.12 Η απώλεια βάρους, ο ασκί- της και ο μετεωρισμός της κοιλίας όταν συνοδεύονται από μεγάλους και γρήγορα αυξανόμενους ωοθηκικούς όγκους χρήζουν περαιτέρω διαγνωστικής διερεύνη- σης, προκειμένου να αποκλεισθεί η κακοήθεια από Εικόνα 4. Χειρουργικό παρασκεύασμα ινώματος της τις ωοθήκες. Τα κακοήθη ωοθηκικά νεοπλάσματα ωοθήκης (δική μας περίπτωση). και τα λειομυώματα της μήτρας αποτελούν τις πιο σημαντικές νοσολογικές οντότητες που θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στη διαφορική διάγνωση των ινωμάτων της ωοθήκης.13 Σε αντίθεση με τα κλινικά κριτήρια, η συμβολή των σύγχρονων απεικονιστικών μεθόδων στη διάγνωση των ινωμάτων της ωοθήκης φαίνεται να είναι περισ- σότερο καθοριστική. Το διακοιλιακό, και ιδιαίτερα το διακολπικό υπερηχογράφημα καθώς και η Doppler υπερηχογραφική απεικόνιση της πυέλου έχουν καλά τεκμηριωθεί στις μέρες μας ως το καλύτερο διαγνω- στικό μέσο για τις πυελικές οργανικές μάζες (όπως και στην περίπτωσή μας), αλλά στη διαγνωστική προ- σέγγιση των ινωμάτων της ωοθήκης συναντούν ιδιαί- τερες δυσκολίες στη διαφορική διάγνωση από άλλους ωοθηκικούς όγκους.14 Ο Paladini και οι συνεργάτες Εικόνα 5. Ιστολογική εικόνα ινώματος της ωοθήκης (δική του αναλύοντας τα αποτελέσματα πρόσφατης μελέτης μας περίπτωση). Είναι εμφανής η παρουσία ατρακτόμορφων κυττάρων τα οποία είναι διατεταγμένα σε δεσμιδωτό και τους διαπίστωσαν ότι τα περισσότερα ινώματα είναι στροβιλοειδές πρότυπο ανάπτυξης με ήπια υαλοειδοποίηση στρογγυλοί, οβάλ ή λοβώδεις στερεοί όγκοι οι οποίοι στρώματος. σχετίζονται με παρουσία υγρού στον δουγλάσειο χώρο. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 51

Επίσης κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ένα ίνωμα με της διάγνωσης.18 Η πρόγνωση συνήθως είναι πολύ μη τυπική υπερηχογραφική απεικόνιση είναι δυνατόν καλή. Ο Numanoglu και οι συνεργάτες του αναλύοντας εσφαλμένα να διαγνωσθεί ως κακοήθεια. Παρόμοια, τα αποτελέσματα πρόσφατης μελέτης τους κατέληξαν δημοσίευσαν ότι είναι απαραίτητο να αποκλεισθεί ο στο συμπέρασμα ότι ο δείκτης κινδύνου κακοήθειας καρκίνος των ωοθηκών σε κάθε περίπτωση που το (Risk of malignancy index – RΜΙ) των ινωμάτων της ίνωμα σχετίζεται με παρουσία υγρού στον δουγλάσειο ωοθήκης δεν βοηθάει στην κλινική πράξη, και επειδή χώρο ή με ασκίτη και αυξημένα επίπεδα του καρκινικού αναφέρονται πολλά ψευδώς θετικά αποτελέσματα αντιγόνου 125 στον ορό του αίματος.15 Η μαγνητική και για το λόγο ότι έχει πολύ χαμηλή ευαισθησία. Οι τομογραφία αποτελεί δεύτερης γραμμής διαγνωστική περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών μέθοδο με εξαιρετικά αποτελέσματα στην απεικόνιση κρίνονται απαραίτητες, προκειμένου να αποσαφηνισθεί των μαλακών μορίων. Σήμερα πλέον χρησιμοποιείται ο ρόλος του RMI στην προεγχειρητική εξακρίβωση ευρέως στην εξέταση των εξαρτηματικών μαζών που της κακοήθειας.19 δεν μπορούν με μεγάλη ευκρίνεια να προσδιορισθούν υπερηχογραφικά. Η απεικόνιση με τομογραφία μα- Συμπέρασμα γνητικού συντονισμού των ινωμάτων και των ινωθη- κωμάτων της ωοθήκης εξαρτάται από το μέγεθος του Τα ινώματα της ωοθήκης δεν είναι συχνά. Η σύγ- όγκου, την κάψα και τις εκφυλιστικές αλλοιώσεις. χρονη διαγνωστική προσέγγιση αποτελεί ένα πολύ Ο Shinagare και οι συνεργάτες του αναλύοντας τα σημαντικό βήμα για την επιτυχή αντιμετώπιση της αποτελέσματα πρόσφατης μελέτης τους έδειξαν ότι σπάνιας αυτής νοσολογικής οντότητας. Η πρώιμη η μέγιστη ποσοστιαία αύξηση των ινωμάτων και των αναγνώριση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με ινωθηκωμάτων της ωοθήκης είναι σημαντικά χαμηλό- τη νόσο και η σωστή εφαρμογή της σύγχρονης εξε- τερη από εκείνη που παρατηρείται στο μυομήτριο και λιγμένης τεχνολογίας επιτρέπουν σήμερα την έγκαι- τα ινομυώματα. Παρόμοια δημοσίευσαν ότι μέγιστη ρη διάγνωση και την άμεση εφαρμογή των πλέον ποσοστιαία αύξηση μικρότερη του 75% διαφοροποιεί κατάλληλων σύγχρονων διαθέσιμων θεραπευτικών τα ινώματα και τα ινωθηκώματα από τα ινομυώματα. επιλογών, προκειμένου να εξασφαλισθεί η καταλ- Τα ινωθηκώματα γενικά παρουσιάζουν μεγαλύτερη ληλότερη αντιμετώπιση της νόσου και να μειωθεί ο ποσοστιαία αύξηση από εκείνη των ινωμάτων της κίνδυνος νοσηρότητας και θνησιμότητας. ωοθήκης.16 Η αξονική τομογραφία είναι δύσκολο να ξεχωρίσει το ίνωμα της ωοθήκης από άλλες ωοθηκικές References μάζες, μερικές από τις οποίες είναι δυνατό να φέρουν 1. Young RH. Sex cord-stromal tumors of the ovary and στοιχεία κακοήθειας. Το ίνωμα της ωοθήκης μπορεί testis: their similarities and differences with considera- να απεικονισθεί ποικιλοτρόπως στην αξονική τομο- tion of selected problems. Mod Pathol 2005; 18:S81-98. γραφία. Τα ωοθηκικά ινώματα συνήθως εμφανίζονται 2. Σιβρίδης Ε. Όγκοι γεννητικής ταινίας – ωοθηκικού ως ετερόπλευροι εξαρτηματικοί συμπαγείς όγκοι. Η υποστρώματος. Αρχεία Παθολογικής Ανατομικής παρουσία ασκίτη και πλευριτικής συλλογής συνηγορεί 1996; 10:113-119. υπέρ της διάγνωσης του συνδρόμου Meigs.17 3. Young RH, Scully RE. Ovarian stromal tumors with minor sex cord elements: a report of seven cases. Int Η θεραπεία των ινωμάτων της ωοθήκης είναι J Gynecol Pathol 1983; 2:227-234. χειρουργική. Η εξαρτηματεκτομή με ανοικτή ή λα- 4. Taylor SF, Cook AE, Leatherbarrow B. Review of παροσκοπική προσπέλαση, συνοδευόμενη από τη patients with basal cell nevus syndrome. Ophthal διατήρηση ή την αφαίρεση της μήτρας, ανάλογα με Plast Reconstr Surg 2006; 22:256-259. την ηλικία της ασθενούς και τη γενική της κατάσταση 5. Chechia A, Attia L, Temime RB, Makhlout T, Koubaa φαίνεται να αποτελεί την καταλληλότερη θεραπευτική A. Incidence, clinical analysis, and management of επιλογή. Σε κάθε περίπτωση η ιστολογική εξέταση του ovarian fibroma and fibrothecomas. Am J Obstet εγχειρητικού παρασκευάσματος (όπως και στη δική Gynecol 2008; 199:473. e1-4. μας περίπτωση) είναι απαραίτητη για την επιβεβαίωση 6. Yang SW, Cho MY, Jung SH, Lee KG, Cha DS, Kim KR. Mucinous cystadenoma coexisting with a stromal 52 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

tumour with minor sex – cord elements of the ovary. 14. Yen P, Khong K, Lamba R, Corwin MT, Gerscovich J Korean Med Sci 2001; 16:237-240. EO. Ovarian fibromas and fibrothecomas: sonographic 7. Leung SW, Yuen PM. Ovarian fibroma: a review on correlation with computed tomography and magnetic the clinical characteristics, diagnostic difficulties, resonance imaging: a 5-year single-institution experi- and management options of 23 cases. Gynecol Obstet ence. J Ultrasound Med 2013; 32:13-18. Invest 2006; 62:1-6. 15. Paladini D, Testa A, Van Holsbeke C, Mancari R, 8. Pirschner F, Bastos PM, Contarato GL, Bimbato AC, Timmerman D, Valentin L. Imaging in gynecological Filho AC. Gorlin syndrome and bilateral ovarian disease (5): clinical and ultrasound characteristics in fibroma. Int J Surg Case Rep 2012; 3:477-480. fibroma and fifbrothecoma of the ovary. Ultrasound 9. Rambocas N, Murphy D. Gynecologic implications Obstet Gynecol 2009; 34:188-195. of Gorlin – Goltz syndrome. Int J Gynaecol Obstet 16. Shinagare AB, Meylaets LJ, Laury AR, Mortele KJ. 2013; 123:166. MRI features of ovarian fibroma and fibrothecoma 10. Riker D, Goba D. Ovarian mass, pleural effusion, and with histopathologic correlation. AJR Am Roentgenol ascites: revisiting Meigs syndrome. J Bronchology 2012; 198:W296-303. Intery Pulmonol 2013; 20:48-51. 17. Liu MY, Xue HD, Jin ZY. CT findings of ovarian 11. Son CE, Choi JS, Lee JH, Jeon SW, Hong JH, Bae JW. fibroma in 9 patients. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Laparoscopic surgical management and clinical char- Xue Bao 2012; 34:104-108. acteristics of ovarian fibroma. JSLS 2011; 15:16-20. 18. Hasegawa A, Koga K, Asada K, Wada-Hiraike O, 12. Mak CW, Tzeng WS, Chen CY. Computed tomography Osuga Y, Kozuma S. Laparoscopic ovarian-sparing appearance of ovarian fibrothecomas with and without surgery for a young woman with an exophytic ovarian torsion. Acta Radiol 2009; 50:570-575. fibroma. J Obstet Gynaecol Res 2013; 39:1610-1613. 13. Cho YJ, Lee HS, Kim JM, Joo KY, Kim ML. Clinical 19. Numanoglu C, Kuru O, Sakinci M, Akbayir O, Ulker characteristics and surgical management options for V. Ovarian fibroma/fibrothecoma: retrospective cohort ovarian fibroma/fibrothecoma: a study of 97 cases. study shows limited value of risk of malignancy index Gynecol Obstet Invest 2013; 76:182-187. score. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2013; 53:287-292. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014

Ο Θεραπευτής Ιατρός Practicing Physician

Καρκινοειδείς Όγκοι Πνεύμονα: Προσέγγιση και Διαχείριση Lung carcinoid tumors: Approach and Management

ABSTRACT Lung carcinoid tumors: Approach and Management Ioannis K Galariotis, Kalliopi Georgitsa-Galarioti Hospital for Chest Diseases, Patras, Greece Carcinoid tumors are benign neoplasms with neuroendocrine activity and slow progression. These tumors account for 1-2% of lung neoplasms and 25% of all carcinoid tumors. They are centrally located in the large airways at 60-70% of the cases. Typical and atypical carcinoid tumors share the same radiological and pathological features. Symptoms include: hemoptysis, cough, bilateral wheezing and pneumonia. The radiological features depend on the cancerous location and are: Hilar or perihilar mass and endobronchial nodule and peripheral node. It is has been suggested that the carcinoid tumor diagnosis is established when there is a well defined tumor centrally, which nar- rows, deforms or obstructs an adjacent airway that contains punctuate calcifications. Bronchoscopy is the chosen method due to tumor central localization. The findings are a smooth very red vascular mass. The treatment includes surgical bronchoscopic resection, chemotherapy and radiotherapy when appropiate. Timely identification of tumor and surgical removal constitutes the pillar of the treatment. Ach Iatr 2014; 33:53-58 Key words: Carcinoid tumors, neuroendocrine activity, surgical removal Correspondence: Ioannis K Galariotis, 124 Kanakari Street, Patras, Greece, Tel.: +302610272322, Fax: +302610222161, e-mail: [email protected] Submitted 14-10-13, Revision accepted 1-12-14 54 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

Ιωάννης Κ Γαλαριώτης ΠΕΡΙΛΗΨΗ Καλλιόπη Γεωργίτσα-Γαλαριώτη Οι καρκινοειδείς όγκοι είναι καλοήθεις νεοπλασίες με νευρο- ενδοκρινική δραστηριότητα. Και αργή ανάπτυξη. Αποτελούν το 1-2% των νεοπλασμάτων του πνεύμονα και το 25% όλων Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακoς Πάτρα των καρκινοειδών όγκων. Το 10-20% των καρκινοειδών του πνεύμονα είναι άτυπα. Εντοπίζονται κεντρικά στους μεγά- λους αεραγωγούς σε ποσοστό 60-70%. Τα τυπικά και άτυπα έχουν κοινά ακτινολογικά και παθολογικά χαρακτηριστικά. Συμπτώματα όταν γίνει η διάγνωση είναι. Αιμόπτυση, βή- χας, ετερόπλευρος συριγμός, πνευμονία. Τα ακτινολογικά χαρακτηριστικά εξαρτώνται από την καρκινική θέση και είναι: 1) Πυλαία ή περιπυλαία μάζα. 2) Ενδοβρογχικό οζίδιο, περιφερικός όζος. Έχει προταθεί ότι η διάγνωση του καρ- κινοειδούς να γίνεται αν υπάρχει καλά καθορισμένος όγκος κεντρικά που στενεύει, να παραμορφώνει ή να αποφράσσει παρακείμενο αεραγωγό που περιέχει στικτές αποτιτανώσεις. Η βρογχοσκόπηση είναι μέθοδος εκλογής λόγω της κεντρικής εντοπίσεως. Και τα ευρήματα είναι ομαλή εξέρυθρη αγγειο- βριθής μάζα. Θεραπεία: Χειρουργική βρογχοσκοπική εκτομή, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία. Η έγκαιρη αναγνώριση Αλληλογραφία: Ιωάννης Κ Γαλαριώτης, των τυπικών καρκινοειδών του πνεύμονα ακολουθείται από Κανακάρη 124, Πάτρα, χειρουργική αφαίρεση που είναι ο στυλοβάτης της θεραπείας. Tηλ.: +302610272322, Fax: +302610222161, Αχ Ιατρ 2014; 33:53-58. e-mail: [email protected] Λέξεις κλειδιά: Καρκινοειδείς όγκοι, νευροενδοκρινική δραστη- Υποβλήθηκε 14-10-13 ριότητα, χειρουργική αφαίρεση Αναθεωρημένη έγινε δεκτή 1-12-14

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα τυπικά καρκινοειδή δεν συνδέονται με την καπνιστική συνήθεια και τους περιβαλλοντικούς Οι καρκινοειδείς όγκοι είναι κακοήθεις νεοπλα- παράγοντες. σίες με νευροενδοκρινική δραστηριότητα και αργή Τα άτυπα καρκινοειδή εμφανίζονται σε ασθενείς ανάπτυξη. Αποτελούν το 1-2% των νεοπλασμάτων κατά 10 χρόνια μεγαλύτερους από τα τυπικά και έχουν του πνεύμονα και το 25% όλων των καρκινοειδών μεγαλύτερο μέγεθος. όγκων. Το 10-20% των καρκινοειδών του πνεύμονα Η ετήσια επίπτωση των καρκινοειδών όγκων είναι 1 είναι άτυπα . Εντοπίζονται κεντρικά στους μεγάλους 2,3-2,8 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού. Η 2 αεραγωγούς σε ποσοστό 60-70% . Οι άνδρες προ- πενταετής επιβίωση στα τυπικά καρκινοειδή φθάνει σβάλλονται λιγότερο από τις γυναίκες3. Οι άνδρες υο 87% και στα άτυπα το 56%8. προσβάλλονται πιο συχνά από τα άτυπα καρκινοειδή4. Με βάση την ταξινόμηση Travis-WHO του 1999 Οι ασθενείς που πάσχουν από καρκινοειδή είναι πιο η διάγνωση των καρκινοειδών όγκων βασίζεται σε νέοι από αυτούς που πάσχουν από άλλα νεοπλάσματα5. 4 στοιχεία9,10. Η μέση ηλικία που προσβάλλονται τα καρκινοειδή 1. Στη μορφολογική βάση. είναι τα 46 έτη. Προσβάλλει άτομα σε μικρή ηλικία 2. Στον αριθμό μιτώσεων. (παιδική-εφηβική) είναι τα συχνότερα νεοπλάσματα 3. Εστίες νέκρωσης. πνεύμονος6,7. 4. Διάσταση. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 55

Τα τυπικά και τα άτυπα καρκινοειδή έχουν κοι- νά11,18: 1ον Τα παθολογικά χαρακτηριστικά. 2ον Τα ακτινολογικά χαρακτηριστικά. Ο τυχαίος ακτινολογικός έλεγχος που ανακαλύ- πτονται τα καρκινοειδή πνεύμονα σε ασθενείς χωρίς συμπτώματα, ανέρχεται στο 25%12. Όταν γίνει η διάγνωση τα κύρια συμπτώματα είναι13: 1. Η αιμόπτυση. 2. Ο βήχας. 3. Ο ετερόπλευρος συριγμός. 4. Η πνευμονία

Εικόνα 1. Οζίδιο με αποτιτανώσεις. ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Τα τυπικά και τα άτυπα καρκινοειδή έχουν τα ίδια ακτινολογικά χαρακτηριστικά και εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την καρκινική θέση. Τα ακτινολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν: 1. Πυλαία ή perihilar μάζα 2. Ενδοβρογχικό οζίδιο 3. Περιφερικός όζος.

Η πυλαία ή perihilar μάζα Είναι συνήθως μια καλά καθορισμένη στρογγυλή ή ωοειδής βλάβη, μπορεί να είναι και λοβιοειδής. Δυνατόν να έχει επίμηκες σχήμα με το μακρύ άξο- να παράλληλα στον παρακείμενο βρόγχο ή με την πνευμονική αρτηρία και συχνά σε σημείο διχασμού. Εστίες ασβεστοποιήσεως ή και οστεοποιήσεως, σε ιστολογική ανάλυση σε 30% των περιπτώσεων (Εικόνα 1). Εικόνα 2. Όγκος, στρογγυλός ή ωοειδής ή επιμήκης. Καρκινοειδή σε περιπυλαία τοποθεσία μιμούνται ανεύρυσμα πνευμονικής αρτηρίας ή κιρσών. Χρήσιμη Περιφερικό οζίδιο σε αυτή την περίπτωση είναι ή αξονική τομογραφία Το 20% των καρκινοειδών εκδηλώνονται ως μο- (CT) με σκιαγραφικό και επί αλλεργίας μαγνητική νήρης πνευμονικός όζος. Η βλάβη είναι συνήθως τομογραφία. Η σπηλαιοποίηση είναι σπάνια σε καρ- στρογγυλή ή ωοειδής με σαφή όρια ή λοβιοειδή15. κινοειδή11,14. Τα τυπικά καρκινοειδή στη CT πνεύμονα με έγχυση σκιαγραφικού δείχνουν στικτή ομοιογενή πρόσληψη Ενδοβρογχικό οζίδιο και αποτελεί αξιόλογο διαγνωστικό κριτήριο. Καλά καθορισμένος όγκος, στρογγυλός ή ωοειδής ή Τα άτυπα καρκινοειδή έχουν ανώμαλα όρια με επιμήκης (Εικόνα 2). Η βλάβη δυνατόν να επεκτείνεται μικρή ομοιογενή πρόσληψη σκιαγραφικού και συ- σε παρακείμενο παρέγχυμα και να παρουσιάζεται με νυπάρχει πυλαία ή μεσοθωρακική λεμφαδενοπάθεια. εικόνα μορφή παγόβουνου. Η PET/CT πνευμόνων παρουσιάζει μεγάλη ευαι- 56 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

σθησία στα καρκινοειδή πνεύμονα. Παρέχει ακριβείς ανατομικές, αιμοδυναμικές, μεταβολικές πληροφορίες. Το σπινθιρογράφημα υποδοχέων της σωματοστα- τίνης αποτελεί απεικονιστική μέθοδο για τη διάγνωση και παρακολούθηση των ασθενών με καρκινοειδείς όγκους. Έχει μεγάλη ευαισθησία στην εντόπιση ηπα- τικών μεταστάσεων σε ποσοστό 90% για πρωτοπα- θείς όγκους και σε μεταστάσεις πάνω από 2 εκ. σε διάμετρο. Απεικονίζει όγκους που φέρουν υποδοχείς σωματοστατίνης14. Ακτινολογικά ευρήματα που σχετίζονται με τη βρογχική απόφραξη8,11,14,16. Όταν μια ενδοβρογχική βλάβη είναι μεγάλη, που αποφράσσει μερικώς έναν βρόγχο, δημιουργείται βαλβίδα με αποτέλεσμα εκ- πνευστική παγίδευση αέρα με υψηλή πίεση (Εικόνα Εικόνα 4. Βρογχεκτασίες μέσω λοβού. 3). Όταν η απόφραξη είναι πλήρης το αποτέλεσμα είναι η ατελεκτασία. ΒΡΟΓΧΟΣΚΟΠΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ10,11,17 Η υποτροπιάζουσα λοίμωξη περιφερικά του όγκου μπορεί να οδηγήσει σε βρογχεκτασία ή απόστημα Ομαλή μάζα με αγγειοβρίθεια και εκβλάστηση ή (Εικόνα 4). πολυλοβωτή μάζα που μοιάζει σαν κεράσι. Η μάζα Η διατήρηση βλέννης πλησίον της βλάβης (βλεν- κινείται ελεύθερη κατά τη διάρκεια των αναπνευστικών νώδης ενσφήνωση) απεικονίζεται ως κρασπεδωτή κινήσεων. Τα τοιχώματα του βρόγχου που περιέχουν μάζα που μοιάζει με δάκτυλα γαντιού. Η CT στην τη μάζα δεν είναι διηθημένα (Εικόνα 6). περίπτωση αυτή είναι χρήσιμη και πολύτιμη που Ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά αποδεικνύει την ύπαρξη υγρού περιφερικά του όγκου. Οι βρόγχοι όταν διαστέλλονται με βλέννα εμφα- Οι καρκινοειδείς όγκοι χαρακτηρίζονται ιστολογικά νίζονται στην CT με σχήμα V ή Υ (Εικόνα 5). από οργανωειδές, δοκιδώδες, νησιδώδες, πασαλοειδές ή ροζετοειδές πρότυπο ανάπτυξης που παραπέμπει σε νευροενδοκρινική διαφοροποίηση (Εικόνα 7, 8)18,19.

Εικόνα 3. Παγίδευση αέρα στον αριστερό κάτω λοβό. Η CT δείχνει όζο που αποφράσσει τμηματικό βρόγχο του κάτω λοβού. Εικόνα 5. Βρόγχος σε σχήμα V ή Υ. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 57

Εικόνα 8. Χρώση αιματοξιλίνη-ιωσίνη. Πυρηνικός πλει- ομορφισμός και τρεις μιτώσεις.

αδενοειδών σχηματισμών ή δοκίδων, από κύτταρα Εικόνα 6. Ομαλή, εξέρυθρη, αγγειοβριθής μάζα του αριστε- ομοιόμορφα μικρού μεγέθους με κεντρικούς πυρήνες ρού κάτω λοβού. Τα τοιχώματα του βρόγχου που περιέχουν που περιέχουν τη μάζα δεν είναι διηθημένα. και ηωσινόφιλο κοκκιώδες πρωτόπλασμα. Ανοσοϊστοχημικά Οι νευροενδροκρινικοί δείκτες χρωμογραννίνη, συναπτοφισίνη, CD56, εκφράζονται έντονα στα τυπικά καρκινοειδή, στα άτυπα εκφράζονται διαστικτικά ή εστιακά. Τα άτυπα καρκινοειδή εμφανίζουν άτυπους χαρακτήρες, δηλαδή μιτωτική δραστηριότητα αυξη- μένη, πυρηνική υπερχρωμασία, εστίες νέκρωσης. Το 80% των καρκινοειδών εκφράζουν κερατίνωση. Μετάσταση σε ποσοστό 15% των περιπτώσεων, μεταστάσεις βρίσκονται σε ήπαρ, οστά, επινεφρίδια, εγκέφαλο.8

Εικόνα 7. Χρώση αιματοξιλίνη-ιωσίνη. Ομοιόμορφα ΔΙΑΓΝΩΣΗ8,11 πολυγωνικά κύτταρα με άφθονο ηωσινόφιλο, κοκκώδες κυτταρόπλασμα, διατεταγμένο σε φωλιές. Δεν υπάρχει Έχει προταθεί ότι η διάγνωση του καρκινοειδούς νέκρωση, αιμορραγία ή μιτωτική δραστηριότητα. να γίνεται αν υπάρχει καλά καθορισμένος όγκος κεντρικά που στενεύει να παραμορφώνει ή να απο- φράσσει παρακείμενο αεραγωγό που περιέχει στικτές Κυτταρολογικά χαρακτηριστικά αποτιτανώσεις. Τα καρκινικά κύτταρα έχουν ομοιόμορφα κυττα- Η βρογχοσκόπηση είναι μέθοδος εκλογής λόγω της ρολογικά χαρακτηριστικά. Μέτριο ηωσινόφιλο και εντοπίσεως των καρκινοειδών στους μεγάλους αερα- κοκκιώδες κυτταρόπλασμα, με πυρήνες με κοκκιώδη γωγούς. Η βιοψία με λαβίδα ή ΤΒΝΑ αποτελούν τις κατανομή της χρωματίνης. Στο τυπικό καρκινοειδές με διαβρογχοσκοπικές μεθόδους εκλογής. Η αιμορραγία δύο μιτώσεις ανά 2mm2 κι απουσία νέκρωσης και στο κατά τη βιοψία λόγω της μεγάλης αγγειοβρίθειας είναι άτυπο, 2-10 μιτώσεις ανά 2mm2 και εστίες νέκρωσης. μικρή και αντιμετωπίζεται επιτυχώς χωρίς κινδύνους.17 Η διάγνωση στηρίζεται στην παρουσία ταινιών, Η διάγνωση στο περιφερικό οζίδιο γίνεται με δια- 58 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

τοιχωματική FNA υπό CT (TTNA) ή βρογχοσκοπικώς of 33 cases with prognostic features. Histopathology με διαβρογχική FNA υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση 1994; 24:363-369. (EBUS-FNA)15. 5. Schreurs AJ, Westermann CJ, van den Bosch JM et al. A twenty-five-year follow-up of ninety three re- sected typical carcinoid tumors of the lung. J Thorac ΘΕΡΑΠΕΙΑ Cardiovasc Surg 1992; 104:1470-1475. 1) Χειρουργική11 6. Hatman GE, Shochat SJ. Primary pulmonary noeplasms 2) Βρογχοσκοπική εκτομή20 of childhood: a review. Ann Thorac Surg 1983; 36:108- 119. 3) Χημειοθεραπεία 7. Wang LT, Wilkins EW Jr, Bode HH. Bronchial carcinoid 4) Ακτινοθεραπεία. tumors in pediatric patients. Chest 1993; 103:1426- 1428. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ 8. Bini A, Brandolini J, Cassanelli N, et al. Typical and atypical pulmonary carcinoids: our institutional ex- Ο ετερόπλευρος συριγμός σε ασθενή με μέτρια perience. Cardiovasc Thorac Sung 2008; 7:415-418. αποφρακτική νόσο με αρνητική βρογχοδιαστολή και 9. Mezzetti M, Raveglia F, Panigalli T, et al. Assement of ακτινογραφία θώρακος χωρίς ευρήματα δεν πρέπει outcomes in typical and atypical carcinoids according να υποεκτιμάται. Αποτελεί απόλυτη ένδειξη για CT to latest WHO classification. Ann Thorac Surg 2003; θώρακος και βρογχοσκόπηση. 76:1838-1842. Η αιμόπτυση σε μικρή ηλικία με κεντρικό όγκο 10. Hage R, de la Riviere AB, Seldenrijk CA, van den είναι ισχυρή ένδειξη για καρκινοειδές20. Bosch JM. Update in pulmonary carcinoid tumors: a Η έγκυρη αναγνώριση των τυπικών καρκινοειδών review article. Ann Surg Oncol 2003; 10:697-704. 11. Mi-Young Jeung. Bronchial Carcinoid Tumors of the όγκων του πνεύμονα ακολουθείται από χειρουργική Thorax: Spectrum of Radiologic Findings. Radio- αφαίρεση που είναι ο στυλοβάτης της θεραπείας και Graphics 2002; 22:351-365. 11,17 απαραίτητη για την πλήρη ύφεση της νόσου . 12. Ducroca X, Thomas P, Massard G, et al. Operative risk Τα άτυπα καρκινοειδή απαιτούν επιθετική συ- and prognostic factors of typical bronchial carcinoid μπεριφορά. Η περιορισμένη χειρουργική εκτομή δεν tumors. Ann Thorac Surg 1998; 65:1410-1414. είναι ενδεδειγμένη. Απαιτεί εκτεταμένη χειρουργική 13. Todd TR, Cooper JD, Weissberg D, Delarue NC, εκτομή με καθαρισμό αδένων του μεσοθωρακίου8. Pearson FG. Bronchial carcinoid tumors: twenty Η συσχέτιση κλινικής εικόνας, ακτινολογικών και year’s experience. J Thorac Cardiovasc Surg 1980; 79:532-536. βρογχοσκοπικών ευρημάτων (μικρή ηλικία, κεντρική 14. Filosso PL, Rena O, Ruffini E, Oliaro Al. Neuroen- θέση του όγκου, μέγεθος όγκου, εξέρυθρη αγγειοβριθής docrime tumors of the lung and octreotide scintigraphy. μάζα, συμπτωματολογία) είναι ένας οδηγός που είναι Ann Thorac Surg 2002; 73:1692-1693. πολύ χρήσιμος για τη διαχείριση των καρκινοειδών 15. Steinfort PD, Finlay M, Irving BL. Diagnosis of periph- όγκων του πνεύμονα. eral pulmonary carcinoid tumor using endobronchial ultrasound. Ann Thorac Med 2008; 3:146-148. References 16. Meisinger QC, Butnor JJ, Gentchos G, Leavitt JB. CT features of peripheral pulmonary carcinoid tumors. 1. Arrigoni MG, Woolner LB, Bernatz PE. Atypical Am J Roentgenology 2011; 197:1073-1080. carcinoid tumors of the lung. J. Thorac Cardiovasc 17. Δούντσης AΓ. Νευροενδοκρινείς όγκοι του πνεύμονα. Surg 1972; 64:413-421. Ανασκόπηση Nosokomeiaka Chronika 2008; 70:111-122. 2. Rosado de Christenson ML, Abbott GF, Kirejczyk 18. Dr Weerakkody Y. Pulmonary neuroendocrine tumours. WM, Galvin JR, Travis WD. Thoracic carcinoids: Radio Graphics 2006; 26:41-57. radiologic-pathologic correlation. RadioGraphics 19. Detterbeck FC. Management of carcinoid tumors. 1999; 19:707-736. Ann Thorac Surg 2010; 89:998-1005. 3. Godwin JD 2nd. Carcinoid tumors: an analysis 2, 837 20. Αναστασίου Ν, Ζαχείλας Δ, Παναγόπουλος Π, Για- cases, Cancer 1975; 36:560-569. κουμή Κ, Leverment J. Καρκινοειδείς όγκοι Πνεύ- 4. Valli M, Fabris GA, Dewar A, Hornall D, Sheppard μονα νεώτερη προσέγγιση με βάση την ιστολογική MN. Atypical carcinoid tumour of the lung: a study κατάταξη. Πνεύμων 2002; 15:286-290. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014

Φοιτητικά και Άλλα Student Corner

Κυστική ίνωση: παθοφυσιολογία και νέοι τρόποι θεραπείας Cystic Fibrosis: Pathophysiology and Novel Therapeutic Measures

ABSTRACT Cystic Fibrosis: Pathophysiology and Novel Therapeutic Measures Styliani Malliori Medical student, University of Patras Medical School, Patras, Greece Cystic fibrosis is regarded today as an important and interesting disease because is the most frequent inherited fatal illness, that affects both children and adults. It manifests with a variety symptoms and is an exemplary illness for personalized treatment. Understanding the genetic malfunction of the molecule CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) which is responsible for the illness and improving its role in the intramembranous transfer of the clorium have led to new revolutionary therapeutic modalities. Ach Iatr 2014; 33:59-63 Key words: Clorium transfer, cystic fibrosis, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Correspondence: Styliani Malliori, 64 Patreos Street, 26221 Patras, Greece, Tel.: 2611 111498, e-mail: [email protected] Submitted 14-10-13, Revision accepted 14-11-13 60 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

Στυλιανή Μαλλιώρη ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η κυστική ίνωση έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον διότι είναι η συχνότερη κληρονομούμενη θανατηφόρος νόσος, αφορά Φοιτήτρια Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Πατρών παιδιά και ενήλικες, εμφανίζεται με διαφορετικής βαρύτη- τος, ποικιλία συμπτωμάτων και αποτελεί υπόδειγμα νόσου για εξατομικευμένη θεραπεία. H κατανόηση της γενετικής βλάβης και του παθολογικού αποτελέσματος που προκύπτει, Αλληλογραφία: έχουν οδηγήσει σε νέες επαναστατικές θεραπείες, με τις οποίες Μαλλιώρη Στυλιανή Φοιτήτρια Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Πατρών γίνεται προσπάθεια διόρθωσης του μορίου της παθολογικής Πατρέως 64, 26221 Πάτρα πρωτεΐνης CFTR που είναι υπεύθυνη για τη νόσο ή βελτίωση Τηλ.: 2611 111498 της δράσης της στη διαμεμβρανική μεταφορά του χλωρίου. E-mail: [email protected] Αχ Ιατρ 2014; 33:59-63. Υποβλήθηκε 14-10-13 Λέξεις κλειδιά: Mεταφορά του χλωρίου, κυστική ίνωση Αναθεωρημένη εγινε δεκτή: 14-11-13

Ιστορική αναδρομή Το 1989 οι Collins, Riordan, Tsui et al. ταυτοποί- ησαν το γονίδιο (η μετάλλαξη του οποίου είναι υπεύ- Η κυστική ίνωση αποτελεί το πιο διαδεδομένο θυνη για τη νόσο) και ονόμασαν την παραγόμενη από θανατηφόρο κληρονομικό νόσημα στη λευκή φυλή. αυτό πρωτεΐνη CFTR (cystic fibrosis transmembrane Περίπου 1 στα 2000-2500 παιδιά εκτιμάται ότι γεννιού- conductance regulator). Πρόκειται για γλυκοπρωτεΐνη νται κάθε χρόνο στην Ελλάδα με κυστική ίνωση, ενώ με 1480 αμινοξέα. Η υποτιθέμενη δομή αυτής της το 4-5% του πληθυσμού θεωρείται ότι είναι φορείς. πρωτεΐνης την κατατάσσει στους ABC transporters, οι Από τότε που η νόσος περιγράφτηκε για πρώτη φορά οποίοι είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που χρησιμο- το 1938 (σαν θανατηφόρος παγκρεατίτις σε νεογνό), ποιούν ενέργεια από την υδρόλυση της τριφωσφορικής έχει αυξηθεί σημαντικά η επιβίωση των ασθενών και αδενοσίνης (ATP) προκειμένου να διεκπεραιώσουν πέραν των 30 ετών. Αυτό οφείλεται στην αυξημένη μερικές βιολογικές διαδικασίες. Μεταξύ αυτών περι- κατανόηση των γενετικών και μοριακών μηχανισμών λαμβάνεται και η μεταφορά ιόντων εκατέρωθεν της της νόσου, που έχουν οδηγήσει σε καλύτερη και πιο μεμβράνης. Μια τέτοια αντλία κινεί ιόντα διά μέσου της συστηματική θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών μεμβράνης, ανεξάρτητα από το επίπεδο συγκέντρωσής και σε νέους ελπιδοφόρους θεραπευτικούς στόχους. τους, και διαφέρει από άλλα κανάλια ιόντων, διά των Η νόσος αφορά παιδιά και ενήλικες και μπορεί να οποίων, η μεταφορά γίνεται παθητικά. εκδηλωθεί με διαφορετικής βαρύτητας συμπτώματα από διάφορα συστήματα. Το 1949 ο Lowe et al. βασιζόμενοι στον τρόπο κλη- Δομή και λειτουργία του CFTR ρονομικότητας της νόσου (αυτοσωματικός υπολειπό- Ο CFTR υπάρχει στα επιθηλιακά κύτταρα πολλών μενος), υπέθεσαν ότι η νόσος οφείλεται σε μετάλλαξη οργάνων (πνεύμονες, ήπαρ, πάγκρεας, πεπτική οδός, ενός απλού γονιδίου με συνέπεια την παραγωγή μιας αναπαραγωγικό σύστημα, δέρμα) και φυσιολογικά παθολογικής πρωτεΐνης. Η υψηλή περιεκτικότητα αποβάλει χλώριο από τα κύτταρα στη βλέννα η οποία άλατος στον ιδρώτα ασθενών και ηλεκτροφυσιολο- τα καλύπτει και τα προστατεύει. Η όλη διαδικασία γικές μελέτες (patch-clamp analysis) στους ιδρωτο- ρυθμίζεται από την Α πρωτεϊνική κινάση και εξαρτάται ποιούς αδένες και στα επιθηλιακά κύτταρα από το από το κυκλικό ΑΜP. αναπνευστικό σύστημα ασθενών με κυστική ίνωση Άμεση συνέπεια είναι θετικά ιόντα νατρίου να συνηγορούν υπέρ μιας διαταραχής στη διαπερατότητα ακολουθούν αυτά τα ανιόντα έξω από το κύτταρο των κυτταρικών μεμβρανών στο χλώριο. για τη διατήρηση της ηλεκτρικής ισορροπίας. Αυξά- ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 61

νεται έτσι η ολική συγκέντρωση ηλεκτρολυτών, με αντίδραση των αεραγωγών, η οποία συνήθως προηγεί- τελικό αποτέλεσμα έξοδο και ύδατος (λόγω ώσμω- ται της χρόνιας λοίμωξης. Οι αεραγωγοί των ασθενών σης) και διατήρηση της φυσιολογικής σύστασης είναι επιρρεπείς σε λοιμώξεις στις οποίες αντιδρούν της βλέννας. Περιορίζει επίσης τη διακίνηση Na, με έντονα φλεγμονώδη φαινόμενα. Παιδιά (ακόμη και δρώντας στα κανάλια Na, ρυθμίζει τα κανάλια Κ και ασυμπτωματικά) παρουσιάζουν φλεγμονώδη αντί- Cl που ενεργοποιούνται μέσω Ca. Φαίνεται επίσης δραση με ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα η οποία ότι συμβάλει στη διαδικασία εξωκύτωσης και τον είναι συγχρόνως προστατευτική και καταστροφική. σχηματισμό σημαντικών μοριακών συμπλεγμάτων Οι πρωτεάσες (περιλαμβανομένων των ελαστασών) στην κυτταρική μεμβράνη. Επηρεάζει την παραγωγή είναι απαραίτητες για τη θανάτωση των μικροβίων, άλλων πρωτινών συμμετέχοντας στη φλεγμονώδη όμως αυτές που ελευθερώνονται κατά τη φαγοκυτ- αντίδραση,σε διαδικασίες ωρίμανσης και μεταφορά τάρωση και τον κυτταρικό θάνατο και ακολούθως ιόντων. Με αυτόν τον τρόπο ίσως εξηγούνται και οι ξεφεύγουν από την αντιπρωτεασική άμυνα συσσωρεύ- σημαντικές διαφορές στην κλινική εικόνα ασθενών ονται στους αεραγωγούς των ασθενών, περιορίζουν με την ίδια μετάλλαξη. τη λειτουργία του κροσσωτού επιθηλίου, εμποδίζουν Στους ιδρωτοποιούς αδένες παθολογικό CFTR την απομάκρυνση των μικροβίων, καταστρέφουν προκαλεί μεγάλη συγκέντρωση NaCl στον ιδρώτα δομικές πρωτεΐνες (ελαστίνες) και οδηγούν σε δημι- λόγω μειωμένης επαναρρόφησης στους εκφορητικούς ουργία βρογχεκτασιών. Η πρώτη άμυνα του πνεύμονα πόρους, γεγονός στο οποίο στηρίζεται η δοκιμασία εναντίον των ελαστασών είναι η α1-αντιθρυψίνη ιδρώτος επί υποψίας της νόσου, πριν απαιτηθεί γε- 1 η οποία δεσμεύει την ελεύθερη ελαστάση και την νετικός έλεγχος . αδρανοποιεί. Υψηλά επίπεδα ιντερλευκίνη-8, ιντερ- λευκίνη-6, tumor necrosis factor-α, και leukotriene Παθολογική φυσιολογία της νόσου B4 έχουν διαπιστωθεί στους αεραγωγούς ασθενών Απόφραξη των εξωκρινών αδένων από παθολο- από τη νόσο. Toll-like υποδοχείς (που βρίσκονται γική βλέννα είναι ο κύριος συντελεστής νοσηρότη- στα μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα) οι οποίοι τας και θνησιμότητας σε ασθενείς με νόσο. Στους αναγνωρίζουν ποικιλία φλεγμονωδών διαμεσολαβητών πνεύμονες παχύρρευστες εκκρίσεις αποφράσσουν (όπως ελαστάσες, λιποπολυσακχαριδάσες και άλλα τους άπω αεραγωγούς και τους υποβλεννογόνιους μικροβιακά προϊόντα) προκαλούν φλεγμονώδη φαι- αδένες, προκαλώντας διάταση των πόρων αυτών των νόμενα μέσω ενεργοποίησης και του μεταγραφικού 2 αδένων και κάλυψη της επιφάνειας των αεραγωγών πυρηνικού παράγοντα κΒ (NF-kB). με παχύρρευστα κολλώδη και πλούσια σε ουδέτερα Έχει διαπιστωθεί ότι η φλεγμονή (η οποία χαρα- πολυμορφοπύρηνα βλεννοπυώδη επιχρίσματα. Η κτηρίζεται από τη δραστηριότητα ελεύθερης ελα- υπερπλασία των υποβλεννογονίων αδένων είναι σημα- στάσης ουδετεροφίλων σε βρογχοκυψελιδικό υγρό ντική , περιβάλλεται από περιβρογχική φλεγμονή και -με τη διαδικασία BAL) και η πνευμονική λοίμωξη σχηματισμό ουλώδους ιστού. Η πρωιμότερη διακριτή ιδιαίτερα από Ps. Aeruginosa είναι οι μεγαλύτεροι αλλαγή στα πνευμόνια νεογνών και παιδιών με νόσο παράγοντες κινδύνου για πρόωρη πνευμονική νόσο είναι η διαυγαστική διάταση, από παθολογική βλέννα περιλαμβανομένης της ανάπτυξης και εξέλιξης της των πόρων των υποβλεννογόνιων αδένων, οι οποίοι βρογχεκτασίας, της κακής θρέψης και της έκπτωσης φυσιολογικά δεν διακρίνονται. της πνευμονικής λειτουργίας.3 Παθογόνα μικρόβια ανευρίσκονται σταθερά στις Η απουσία φυσιολογικού CFTR στους ασθενείς εκκρίσεις των ασθενών όπως Pseudomonas aeruginosa, αυτούς, δημιουργεί απόφραξη και σε άλλα όργανα. Burkholderia cepacia, Staphylococcus aureus, και Απόφραξη των παγκρεατικών πόρων οδηγεί σε χρόνια Haemophilus influenzae τα οποία δεν μπορούν απο- ίνωση, λιπώδη διήθηση ή και τα δύο ώστε μεγάλη τελεσματικά να εκριζωθούν. ομάδα ασθενών να έχει αρχικά τη διάγνωση της ιδι- Μια άλλη αιτία της μειωμένης αναπνευστικής λει- οπαθούς η αλκοολικής παγκρεατίτιδας. Απόφραξη τουργίας είναι η χρόνια και εκτεταμένη φλεγμονώδης των χοληφόρων προκαλεί συχνά ηπατική βλάβη και 62 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

σε μερικούς ασθενείς κίρρωση. Περίπου 10% των Αυτό το οποίο είναι κοινό και στις δυο περιπτώσεις, ασθενών γεννώνται με εντερική απόφραξη (ειλεός είναι η άποψη ότι στους ασθενείς οι αεραγωγοί δεν εκ μηκωνίου) μια δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση. έχουν φυσιολογική ικανότητα διακίνησης Cl μέσω Οι άνδρες ασθενείς συχνά δεν είναι γόνιμοι λόγω CFTR. Ουσίες όπως η αδενοσίνη, γκενιστείνη και απόφραξης ενδομητρίως και απουσίας των σπερμα- αναστολείς της φωσφωδιεστεράσης αυξάνουν αυτή τη τικών πόρων. δυνατότητα και μπορούν να συμβάλουν θεραπευτικά. Αντίθετα με τα άλλα όργανα οι ιδρωτοποιοί αδένες Ανωμαλίες στην επαναρρόφηση NaCl ή της λει- των ασθενών δεν αποφράσσονται ούτε εμφανίζουν τουργίας αντιμικροβιακών πεπτιδίων που εξηγούν μεγάλες παθολογοανατομικές ανωμαλίες. Η αρχική τις πνευμονικές παθοφυσιολογικές διαταραχές, δεν έκκριση του αδένα διαφοροποιείται κατά τη διέλευσή φαίνεται να ερμηνεύουν τις βλάβες άλλων οργάνων της από τον εκφορητικό πόρο, όπου φυσιολογικά που εμφανίζονται στη νόσο. Στο πάγκρεας δεν υπάρχει επαναρροφώνται έντονα Να και CI κυρίως από τα ένδειξη υπερεπαναρρόφησης Νa ή υπερδραστηριότη- επιθηλιακά κανάλια Να και Cl με τη δράση του CFTR. τας των καναλιών Na και δεν φαίνεται ότι ανωμαλίες Στους πάσχοντες η απουσία λειτουργικού CFTR αντιμικροβιακών πεπτιδίων μπορούν να εξηγήσουν εμποδίζει την επαναρρόφηση του Cl περιορίζοντας την εξωκρινή παγκρεατική ανεπάρκεια που εμφανί- έτσι την ποσότητα του άλατος που επαναρροφάται ζεται στη νόσο. Στο έντερο επίσης ούτε ανοσολογικές και την υψηλή περιεκτικότητα του ιδρώτος σε αυτό. Η μεταβολές, ούτε αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις αδυναμία επαναρρόφησης Cl ενώ υφίσταται επαναρ- έχουν ενοχοποιηθεί. Επίσης η δραστηριότητα των ρόφηση Νa δημιουργεί περίσσεια αρνητικών ιόντων καναλιών Na ποικίλει και σε μερικές περιπτώσεις είναι στον πόρο και διαμεμβρανική διαφορά δυναμικού ελαττωμένη. Αντιθέτως στην πραγματικότητα κάθε 2-3 φορές μεγαλύτερη του φυσιολογικού. ιστός που προσβάλλεται από τη νόσο παρουσιάζει Ένας παραδοσιακός τρόπος εξήγησης της βλεν- μειωμένη έκκριση Cl και ύδατος. νώδους απόφραξης των αεραγωγών (the low-volume Γενικά πιστεύεται ότι στους παγκρεατικούς πόρους model) θεωρεί ότι στους πνεύμονες γίνεται ακρι- η ανεπαρκής έκκριση ανιόντων (περιλαμβανομένων βώς το αντίθετο. Σύμφωνα με αυτό το μοντέλο η του Cl και των διττανθρακικών λόγω της δυσλειτουρ- απουσία CFTR οδηγεί σε υπερδραστηριότητα της γίας του CFTR) και ύδατος εμποδίζει το ξέπλυμα κατά επαναρρόφησης Νa μέσω των καναλιών Νa. Επειδή κάποιο τρόπο των εξωκρινών αδένων προκαλώντας η επαναρρόφηση Cl (μέσω μη-CFTR μηχανισμών) συσσώρευση βλέννας και απόφραξη με αποτέλεσμα διατηρείται σε κάποιο βαθμό (παρά του ότι η συνολική τη βλάβη του οργάνου. Παρόμοια εξήγηση δίνεται ποσότητα που επαναρροφάται υπολείπεται εκείνης όσον αφορά το έντερο, το ήπαρ, τους σπερματικούς του Νa) το αποτέλεσμα είναι μια σχετική αύξηση πόρους και άλλους αδένες στην κυστική ίνωση. της επαναρρόφησης Νa, Cl και H2O. Η βλεννώδης Σύμφωνα με τα ανωτέρω διατυπώνεται η υπόθεση επιφάνεια έχει μεγαλύτερο αρνητικό δυναμικό επειδή μήπως και στους αεραγωγούς, η μειωμένη έκκριση Cl η συνολική επαναρρόφηση του Cl είναι μικρότερη και ύδατος αποτελεί την αιτία της πνευμονικής βλάβης. από αυτής του Νa. Το εύρημα των διατεταμένων υποβλεννογονίων αδέ- Το αποτέλεσμα είναι αφυδάτωση της επιφάνειας νων (το οποίο παρατηρείται πολύ ενωρίς) υποδεικνύει των αεραγωγών και πλημμελής απομάκρυνση της ανώμαλη απομάκρυνση της αδενικής βλέννας από βλέννας. τους εκφορητικούς πόρους (διαδικασία που θυμίζει Μια άλλη υπόθεση (the high-salt model) θεωρεί τι συμβαίνει στο πάγκρεας, ήπαρ και έντερο στην ότι συμβαίνει, ότι ακριβώς και στους ιδρωτοποιούς κυστική ίνωση). Αυτές οι σκέψεις οδηγούν στην ιδέα αδένες και ότι η αύξηση της συγκέντρωσης NaCl ότι και η πνευμονική νόσος στην κυστική ίνωση μπο- στην επιφάνεια των αεραγωγών, συμβάλει και στην ρεί κυρίως να οφείλεται σε ανεπαρκή κάθαρση της αναστολή της δράσης ενδογενών αντιμικροβιακών βλέννας από τους αδένες και τους μικρούς αεραγωγούς πεπτιδίων, προδιαθέτοντας σε λοιμώξεις με παθογόνα, που εξαρτάται από την έκκριση Cl και ύδατος μέσω όπως η Pseudomonas aeruginosa. CFTR. Έχουν γίνει προσπάθειες με ουσίες (όπως η ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 63

5-τριφωσφορική ουριδίνη να ενεργοποιήσουν το CFTR χάριστες εκπλήξεις με πολλά φάρμακα υπό μελέτη. ανεξάρτητα από την αγωγιμότητα του Cl αυξάνοντας Το Ataluren (PTC124) είναι ένα φάρμακο το οποίο την έκκριση των ορωδών αδένων και να αυξήσουν σχεδιάστηκε να εμποδίζει την πρόωρη διακοπή της την απομάκρυνση της βλέννας μέσω του κροσσωτού σύνθεσης του μορίου CFTR στα μιτοχόνδρια και αφο- επιθηλίου, με ενθαρρυντικά αποτελέσματα).4 ρά την κλάση 1. Παρόμοια δράση φαίνεται να έχει και το αντιβιωτικό gentamicin. Το Lumacaftor (VX-809) είναι φάρμακο το οποίο προσπαθεί να διορθώσει στο Η σημασία των μεταλλάξεων CFTR βλάβες που οφείλονται σε μεταλλάξεις κλάσης Το γονίδιο της πρωτεΐνης CFTR κωδικοποιεί πε- 2 (στις οποίες ανήκει και η πιο συχνή ΔF508-έλλειψη ρίπου 180.000 ζεύγη βάσεων στο μακρό άκρο του της φαινυλαλανίνης στη θέση 508) με ενθαρρυντικά χρωμοσώματος 7. Περισσότερες από 1000 νόσοι αποτελέσματα. Το Curcumin, ένα μη τοξικό προϊόν σχετίζονται με μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου. Αυτές κύριο συστατικό ενός μπαχαρικού (κουρκουμά) έχει οι μεταλλάξεις διακρίνονται (βάσει του μηχανισμού δείξει ότι διορθώνει την ΔF508 μετάλλαξη και το με τον οποίο θεωρείται ότι προκαλούν νόσο) σε 6 οποίο έχει δείξει καλά αποτελέσματα σε πειραματικά κλάσεις. Η πιο συχνή μετάλλαξη είναι ΔF508 (αφορά μοντέλα. Το Ivacaftor (VX-770) είναι το μόνο που περίπου 90% των ασθενών) ανήκει στην κλάση 2 και χρησιμοποιείται σήμερα θεραπευτικά σε ασθενείς οφείλεται στην έλλειψη φαινυλαλανίνης στη θέση 508 με μετάλλαξη κλάσης 3. Αυτά τα φάρμακα χρησι- του μορίου CFTR το οποίο γρήγορα αναγνωρίζεται μοποιούνται και σε κλινικές έρευνες που αφορούν σαν παθολογικό και καταστρέφεται μέσα στο κύτταρο και άλλα λιγότερο συχνά κληρονομικά νοσήματα. πριν προλάβει να δράσει. Προσπάθειες γίνονται για την ανακάλυψη φαρμάκων Περίπου 5-10% των μεταλλάξεων όπως η G542X που θα αυξάνουν την υπάρχουσα μειωμένη δραστη- οφείλονται στην πρόωρη διακοπή της μεταγραφής και ριότητα του CFTR. Με την ανακάλυψη αυτών των της σύνθεσης του μορίου. Κλάση 1. φαρμάκων θεωρείται ότι έχει τελειώσει η αρχική Στις υπόλοιπες (Κλάσεις 3-4-5-6) υπάρχει φυσιο- φάση του αγώνα εναντίον αυτών των νοσημάτων.5 λογική αντιγραφή και παραγωγή CFTR το οποίο έχει περισσότερο ή λιγότερο μειωμένη δραστηριότητα References ή παρουσιάζει αστάθεια κατά τη σύνδεσή του στην 1. Ratjen F, Doring G. Cystic Fibrosis. Lancet 2003; κυτταρική μεμβράνη. 361:681-689. 2. Muir A, Soong G, Sokol S, et al. Tall-like receptors in normal and C.F. airway epithelial cells. Am Respir Μια νεα θεραπευτικη προσπαθεια Cell Mol Biol 2004; 30:777-783. Υπάρχουν προς το παρόν 2 διαφορετικές προ- 3. Sly PD, Gangell CL, Chen L, et al. Risk factors for bronchiectasis in children with C.F. N Engl J σεγγίσεις που σκοπεύουν να διορθώσουν τη βασική Med 2013; 368:1963-1970. ανωμαλία. Στην πρώτη (γονιδιακή θεραπεία) γίνεται 4. Steven M, Rowe SM, Starey Miller BS. Cystic Fibros- προσπάθεια να διορθωθεί η γονιδιακή ανωμαλία και sis. N Engl J Med 2005; 352:1992-2001. στη δεύτερη να διορθωθεί το μειονεκτικό μόριο της 5. Davis PB. Therapy for cystic fibrosis. The end of the CFTR πρωτεΐνης. Η τελευταία έχει προκαλέσει ευ- beginning? N Engl J Med 2011; 365:1734-1735. ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

Answer to Quiz

Σημείο Gorlin (Gorlin’s sign)

To σημείο Gorlin (Gorlin’s sign) είναι η ικανότητα της κορυφή της γλώσσας να ακουμπά τη μύτη. Παρατη- ρείται στους μισούς ασθενείς που πάσχουν από σύνδρομο Ehlers-Danlos και συστηματική υπερκινητικότητα. Υπάρχει σύνδεση του συνδρόμου Ehlers-Danlos με δυσλειτουργία της κροταφογναθικής άρθρωσης. Οι γιατροί πρέπει να προσπαθούν πάντοτε να εκλύουν το σημείο Gorlin όταν εξετάζουν ασθενείς με δυσλειτουργία της κροταφογναθικής άρθρωσης και ρευματολογικά προβλήματα. Μόνο το 8-10% των φυσιολογικών ανθρώπων μπορούν να εκτελέσουν αυτήν την κίνηση. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014

Ειδικό Άρθρο Special Article

Φύση και Χαρακτήρας του Όρκου από την Αρχαιότητα έως Σήμερα Nature and Character of Oath from Antiquity to the present

Αρχιμανδρίτης Κύριλλος Κωστόπουλος Ο άνθρωπος, ως δημιούργημα του Τριαδικού Θεού, διακατέχεται Ιεροκήρυκας Ι.Μ. Πατρών, από έναν βαθύ πόθο. Να ημπορεί να κατακτά και να κατακτάται από Δρ Θεολογίας (Κανονικού Δικαίου), Πανεπιστημίου Αθήνας την αλήθεια. Δεν αναπαύεται στη λήθη. Αγωνιά και θέλει να βρίσκει την αλήθεια (α-λήθη). Όταν συναντηθεί με την αλήθεια, αναπαύεται σ’ αυτήν. Η υπαρξιακή αυτή ανάγκη γίνεται βαθύτερα αισθητή, όταν ο άν- θρωπος επιδιώκει και αγωνίζεται να απονείμει δικαιοσύνη. Η δικαιο- σύνη είναι αρρήκτως συνδεδεμένη με την αλήθεια. Δικαιοσύνη χωρίς αλήθεια καταλήγει σε αδικία, είναι καταστρατήγηση της ελευθερίας του άλλου, αφού ελευθερία δεν νοείται χωρίς την αλήθεια. Το ζήτημα του όρκου, ο οποίος δικαιολογεί την ύπαρξή του ως μέσον αποδείξεως και διαφυλάξεως της αλήθειας, έχει διχάσει τον εκκλησι- αστικό – θεολογικό και νομικό κόσμο ως προς τη χρησιμότητά του. Άλλοι μεν εκ των μελετητών πιστεύουν ότι σε κοινωνίες, στις οποίες επικρατεί το ψεύδος, η απάτη και το ατομικό συμφέρον, είναι αναγκαίος ο όρκος, προκειμένου να υπάρξει η δυνατότητα να εξακρι- βωθεί η αλήθεια, κυρίως στις δίκες. Για τον ίδιο λόγο θεωρείται ο όρκος αναγκαίος και ως βεβαίωση της πίστεως και υπακοής στους νόμους και τις αρχές της Πολιτείας από εκείνους, οι οποίοι αναλαμβάνουν θέσεις ανωτέρων και κατωτέρων υπαλλήλων. Άλλοι δε προβάλλουν τον ισχυρισμό ότι ο όρκος όχι μόνον δεν είναι αναγκαίος, αλλά καταντά και επιζήμιος, για τον λόγο ότι ο Αλληλογραφία καλούμενος να ορκισθεί χαρακτηρίζεται αναξιόπιστος, ενώ μετά τον Αρχιμανδρίτης Κύριλλος Κωστόπουλος όρκο αξιόπιστος. Επομένως, η ορκοδοσία στρέφεται κατά της προ- Aσημάκη Φωτήλα 14-16, Πάτρα Tηλ.: 2610 333.797 σωπικότητος του ανθρώπου. Fax: 2610 459.058 Η ετυμολογική προέλευση της λέξεως «όρκος» ουσιαστικά είναι 66 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

άγνωστη.1 Σύμφωνα με ορισμένους γλωσσολόγους τιμωρού για την τήρηση κάποιας υποσχέσεως ή προς ο όρος συνδέεται ή κατ’ άλλους ταυτίζεται με τη βεβαίωση κάποιας ομολογίας.9 Ωστόσο, ο χαρακτήρας λέξη «έρκος»2 που κατ’ αρχήν σημαίνει «φραγμός, του όρκου, επειδή θεωρούνταν ιερός, διαφοροποιείται φράκτης, περίβολος, τείχος» και μεταφορικά δηλώνει στον Ισραηλιτικό λαό και λαμβάνει άλλη διάσταση, «κάθε φράγμα ή μέσον αμύνης».3 Επομένως, όρκος εντελώς ξένη από εκείνη της Αρχαίας Ελλάδος. Στα σημαίνει ό,τι εμποδίζει κάποιον από το να κάνει κείμενα της Παλαιάς Διαθήκης διαπιστώνεται έντο- κάτι, καθώς επίσης το αντικείμενο ή το υποκείμενο, να η θεία συγκατάβαση στις αδυναμίες των εκτός στα οποία ορκίζεται ή τα οποία επικαλείται κανείς της χάριτος ανθρώπων, ανεχομένου του Τριαδικού ορκιζόμενος.4 Θεού τον όρκο, για την ανεύρεση της αλήθειας στις Ο όρκος, όπως είναι γνωστό, ανάγει την ύπαρξή διανθρώπινες σχέσεις και στα εργασιακά προβλήμα- του στην αρχαιότητα και θεωρούνταν από τους τα, επειδή, κατά τον Άγιο Κύριλλο Αλεξανδρείας, ο θεούς και τους ανθρώπους σαν μια εγγύηση για Ισραηλιτικός λαός έπρεπε να αποσκιρτήσει από τις την διασφάλιση της αλήθειας. Επίσης, οι Αρχαίοι συνήθειες και την νοοτροπία των ειδωλολατρικών Έλληνες θεωρούσαν ότι ο όρκος ήταν ευλογημένος λαών και να ενστερνισθεί την διδασκαλία του αλη- από τους Ολύμπιους θεούς, για τον λόγο ότι κι εκείνοι θινού Θεού, όπως αυτή διαγραφόταν μέσα από τον τον χρησιμοποιούσαν. Στα Ομηρικά Έπη βρίσκουμε παραδοθέντα Νόμο.10 Ο Μωσαϊκός νόμος, λοιπόν, δεν ότι οι θεοί ορκίζονταν στα νερά της Στυγός: «Στυγός επιβάλλει, αλλά επιτρέπει τον όρκο «κατ’ ανοχήν», ύδωρ, ος τε μέγιστος όρκος… πέλει μακάρεσι θεοῖσι».5 ως αναγκαίο κακό. Μάλιστα η εντολή του Ίδιου του Μάλιστα υπήρχε και ο «Όρκιος Δίας», ο οποίος, Θεού ήταν: «Ου λήψη το όνομα Κυρίου του Θεού σύμφωνα με τον Παυσανία, κρατούσε στα χέρια σου επί ματαίω».11 του δύο κεραυνούς προς τιμωρία των επιόρκων.6 Παρά ταύτα δεν γίνεται ανεκτή η επιορκία12 ούτε Εκτός από παράγων αρμονίας και τάξεως στις παρέχεται το δικαίωμα από τον Θεό στους Ισραηλί- διανθρώπινες σχέσεις, ο όρκος κατά τους Αρχαίους τες να αθετήσουν τους δοθέντες όρκους τους. Πολύ Έλληνες ήταν και κριτήριο αλήθειας. Εάν δεν κα- δε περισσότερο δεν επιτρέπεται η ψευδομαρτυρία.13 τείχε κανείς την αλήθεια, δεν έπρεπε να ορκισθεί. Η φαινομενική ανοχή του όρκου στο Όνομα του Γι’ αυτό ο Περίανδρος προέτρεπε: «Όρκω μη χρω».7 αληθινού Θεού, όπως παρουσιάζεται στην Παλαιά Στην Αρχαιότητα η δέσμευση των διαδίκων με Διαθήκη, δεν συνεχίζεται πλέον στην εποχή της χά- τον όρκο θεωρούνταν αποδεικτικό στοιχείο, ικανό να ριτος, στη νέα κτίση, στη Θεανθρώπινη ζωή. Τα του επηρεάσει την δικαστική απόφαση, αφού προέρχονταν παλαιού νόμου συμπληρώνονται και ολοκληρώνονται και από την θέληση των θεών. Για το λόγο αυτό χρη- από τον Θεάνθρωπο Κύριο, τον «διά Μωϋσέως μεν σιμοποιούνταν στον ιδιωτικό βίο και τα δικαστήρια νομοθετήσαντα τα του νόμου μυστήρια, πληρώσαντα για την απόδειξη της αλήθειας, αλλά και για την επι- δε δι’ εαυτού όλον τον νόμον και τους προφήτας».14 βολή της τάξεως και της αρμονίας στις διανθρώπινες Κατ᾽ αυτόν τον τρόπο και το ζήτημα του όρκου σχέσεις. Ο Σόλων απαιτεί από τους Αθηναίους να λαμβάνει άλλες διαστάσεις στην διδασκαλία του ορκισθούν ότι θα τηρήσουν την νομοθεσία του για Ενανθρωπήσαντος Λόγου. Συμπληρώνοντας, λοιπόν, εκατό χρόνια.8 Επιβάλλει δε την ορκωμοσία σε όλες και ολοκληρώνοντας το περί όρκου ζήτημα, λέγει: τις δραστηριότητες των Ηλιαστών, των Βουλευτών, «Ηκούσατε ότι ερρέθη τοις αρχαίοις· ουκ επιορκή- των Εννέα Αρχόντων και των Εφήβων. σεις... εγὼ δε λέγω υμίν μη ομόσαι όλως... μήτε εν Εκ των ανωτέρω συνάγεται ότι στην Αρχαία Ελ- τω ουρανώ... μήτε εν τη γη... μήτε εν τη κεφαλή σου λάδα μετατρέπεται η θρησκευτική φύση του όρκου σε ομόσης».15 νομική πράξη - κάτι το οποίο συμβαίνει και σήμερα Με τις τελευταίες αυτές φράσεις απηγόρευσε ο - για την επίτευξη της επιδιωκόμενης εξευρέσεως της Θεάνθρωπος όχι μόνον τον όρκο στο Όνομα του αλήθειας ή για την εκπλήρωση κάποιας υποχρεώσεως. Θεού, αλλά και κάθε άλλη μορφή όρκου. Ο καθηγητὴς Στο θεοκρατικό Ισραήλ ο κλήρος και ο λαός επι- Κωνσταντίνος Λογοθέτης συμφωνεί ότι το νόημα της καλούνταν το Όνομα του Θεού ως μάρτυρος και εντολής τού Κυρίου μας έχει απόλυτο χαρακτήρα. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014 67

Λέγει συγκεκριμένα: «Ο Ιησούς απαγορεύει όλως τούτο γιατί μέσα στα όρια της αγαπητικής εν ελευ- τον όρκον ως έργον αμαρτίας».16 Σε αντικατάσταση θερία κοινωνίας των προσώπων ημπορεί να εύρει ο δε του όρκου, ο οποίος εθεωρείτο αναγκαίος για την πιστός την αντοχή, η οποία πηγάζει από την αγαπη- κατοχύρωση της αλήθειας, θεσπίζει ως ισοδύναμο τική θυσία, ώστε να αποκαλύψει και να εκφράσει την τον απλό λόγο, διευκρινίζοντας: «Έστω δε ο λόγος αλήθεια ενώπιον Θεού και ανθρώπων χωρίς όρκους υμών ναι ναι, ου ου· το δε περισσόν τούτων εκ του και επιορκίες. Μόνον έτσι συντελεί στο να υπάρξει πονηρού εστίν».17 ουσιαστική και οντολογική δικαιοσύνη. Κατά τα ανωτέρω, ο όρκος υπό τις οιεσδήποτε Στο σημείο αυτό πρέπει να αναφερθεί και τούτο: μορφές του, θεωρούμενος από της σκοπιάς της δι- Εάν εξετάσουμε βαθύτερα το πρόβλημα αυτό, θα δια- δασκαλίας του Χριστού, είναι απηγορευμένος ως πιστώσουμε ότι η υποχρεωτική ορκοδοσία φανερώνει ασέβεια προς το Άγιο του Θεού Όνομα, αλλά και ως έλλειψη αγάπης, η οποία κατ᾽ επέκταση οδηγεί στην περιττός στις μεταξύ των ανθρώπων σχέσεις, αφού ως διάσπαση της αγαπητικής ανθρώπινης κοινωνίας. αρχή της ανθρώπινης κοινωνίας πρέπει να υπάρχει η Η δικαιοσύνη στηρίζεται και πρέπει να στηρίζεται αλήθεια: «Μη ψεύδεσθε εις αλλήλους».18 στην οντολογική και αληθινή αγάπη. Αποκτάται δε Αβιάστως, λοιπόν, εξάγεται το συμπέρασμα ότι ο μέσω της άπειρης αγάπης του Θεού. Και τούτο για τον όρκος στην Καινή Διαθήκη, στην Θεανθρώπινη πλέον λόγο ότι η δικαιοσύνη στην ρίζα της δεν είναι θέμα ζωή και πορεία, απαγορεύεται ως αθέμιτος. νομικό ή κοινωνικό. Απλώς επιβεβαιώνεται με την Παρά ταύτα, όπως διαπιστώνει κανείς από την εφαρμογή της στην κοινωνική και νομική της μορφή. όλη Πατερική Γραμματεία, ο όρκος και η επιορκία Η δικαιοσύνη είναι θέμα οντολογικό, υπαρξιακό, ήταν συνήθειες βαθειά ριζωμένες στον κλήρο και θέμα που ξεπερνάει τον ανθρώπινο λόγο, ο οποίος κυρίως στον λαό των πρώτων χριστιανικών χρόνων, βρίσκεται μέσα σε σχήματα και πλαίσια. Είναι με αλλά και στον ύστερο χριστιανικό κόσμο. Για την λίγα λόγια οικοδόμημα της οντολογικής αγάπης. Αν εξάλειψη αυτών οι Άγιοι Πατέρες και Διδάσκαλοι της δεν λειτουργήσει ως αληθινή αγάπη, δεν έχει την Εκκλησίας κατέβαλαν σοβαρές προσπάθειες, μέσω δυνατότητα να υπηρετήσει το ελεύθερο πρόσωπο, το της εν Αγίω Πνεύματι αγιογραφικής ερμηνείας και των οποίο πραγματοποιεί την ζωή και τα γεγονότα που αποφάσεων των οικουμενικών και τοπικών Συνόδων. συνθέτουν τη ζωή ως αγάπη. Όπως πρέπει να γνωρίζουμε εμείς οι Ορθόδοξοι, Αν δεν κατανοηθούν τα ανωτέρω ως αλήθεια, το ήθος του Ορθοδόξου πιστού είναι η κατά Θεόν καμμία ανθρώπινη διαβεβαίωση και κανένας όρκος, ζωή και ελευθερία. Το στοιχείο εκείνο, το οποίο δίδει αληθής ή ψευδής, δεν έχει την δυνατότητα να επιλύση υπόσταση στο πρόσωπο και καταξιώνεται πέρα από το πρόβλημα της αποκαλύψεως της αληθείας, για να κάθε περιορισμό και προκαθορισμό, είναι η ευαγ- υπάρξη οντολογική δικαιοσύνη. γελική αγάπη. Έτσι οι ιεροί κανόνες, αποβλέποντας Πρέπει να γίνη κατανοητό από όλους ότι το ήθος σε αυτήν την εν Χριστώ ελευθερία και αγάπη ως της Ορθοδόξου Εκκλησίας, του μυστικού Σώματος έχοντες αιώνιο κύρος, απαγορεύουν τον όρκο και την του Χριστού, του «της αληθούς ελευθερίας δοτή- επιορκία. Συγκεκριμένα ο 25ος κανόνας των Αγίων ρος»,19 είναι η ζωή του προσώπου και η οντολογική Αποστόλων, ο 94ος της Πενθέκτης Οικουμενικής ελευθερία του. Αυτό, όμως, που δίνει υπόσταση στο Συνόδου και οι 10ος, 17ος, 29ος, 64ος, 81ος και 82ος του ελεύθερο πρόσωπο πέρα από κάθε περιορισμό και Μ. Βασιλείου απαγορεύουν τον όρκο και την επιορκία προκαθορισμό, είναι η αγάπη.20 Δεν ημπορεί καμμία και επιβάλλουν επιτίμια στους υποπίπτοντας σε αυτά αντικειμενική διάταξη νόμων ή κανόνων να επηρεάσει τα παραπτώματα. την ελεύθερη προσωπικότητα του Ορθοδόξου Έλληνα. Από την ενδελεχή μελέτη των ως άνω ιερών κα- Μέσα στα όρια της αγαπητικής διαπροσωπικής νόνων εξάγεται το συμπέρασμα ότι οι Άγιοι Πατέρες, κοινωνίας βρίσκει ο πιστός χριστιανός την αντοχή, η με την σε βάθος παιδεία τους τόσο στην Βιβλική Θε- οποία πηγάζει από την αγαπητική θυσία, να αποκαλύ- ολογία όσο και στην νομική επιστήμη, αποφαίνονται ψει την αλήθεια, έστω και εάν ενδεχομένως στρέφεται απολύτως εναντίον του όρκου και της επιορκίας. Και κατά των ιδίων συμφερόντων, ώστε να βοηθήσει 68 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

ουσιαστικά στην ύπαρξη πραγματικής δικαιοσύνης. κιος Ζεύς, και Όρκιον σκῆπτρον, καθ᾽ου ώμνυον οι Η αλήθεια προϋποθέτει αφοβία και αντιμετώπιση βασιλείς», Σουΐδας, σ. 850. των πραγμάτων στην ολότητά τους και όχι αναγωγή 7. Ιωάννου Στοββαίου, Ανθολόγιον, επ. εκδ. C. Wachs- του μέρους σε όλο.21 Ο Μ. Βασίλειος υποστηρίζει ότι muth-O. Hense, εκδ. Weidmann, Berlin 1884 (ανατ. 1958), Βιβλ. Γ´, 1, 173, 8. «η της αλήθειας απόπτωσις αορασία εστί διανοίας 22 8. «Κατέκλεισεν δε[ο Σόλων] τους νόμους εις εκα- και τύφλωσις», ενώ ο Άγιος Γρηγόριος Νύσσης τόν έτη και διέταξε την πολιτείαν τόνδε <τον> τρό- διασαφηνίζει ότι όποιος έχει καθαρό νού ημπορεί να πον», Αριστοτέλους, Πολιτεία Αθηναίων, επ. εκδ. H. αληθεύει και να ξεπερνά τις αναγκαιότητες του βίου Oppermann, εκδ. Teubner, Λειψία 19682, 7, 1-3. τούτου, οι οποίες ενδεχομένως να τον αιχμαλωτίζουν 9. Βλ. Εξ. 22, 11. Β´ Ἔσδρ. 10, 5. και να τον οδηγούν σε ατραποὺς μακράν του θελή- 10. Βλ. Κυρίλλου Αλεξανδρείας, Γλαφυρών εις το Δευ- ματος του Θεού.23 τερονόμιον Βιβλίον, PG 69, 653C. Στην Πατερική Παράδοση ο Ίδιος ο Τριαδικός 11. Εξ. 20, 7. Βλ. και Δευτ. 5, 11. Bλ. και Κυρίλλου Αλεξανδρείας, Περί της εν πνεύματι και αληθεία Θεός είναι το πλήρωμα της αγαπητικής ενότητος.24 προσκυνήσεως και λατρείας, Λόγος ΣΤ´, PG 68, 412 Στην περίπτωση του όρκου η εν ελευθερία υπακοή B-C. Βλ. επίσης, M. Φωτίου, Τα Αμφιλόχια, PG 101, στην εντολή του Θεού «μη ομόσαι όλως» είναι ο μόνος 552C. τρόπος να αποδείξει ο πιστός χριστιανός την εμπειρία 12. Αριθμ. 30, 3. Βλ. και PG 68, 1060 B. της αγαπητικής αποδοχής και σχέσεώς του με τον Θεό 13. Εξ. 20, 16. Βλ. και Δευτ. 5, 20. της αγάπης και τον συνάνθρωπο. Η απόρριψη του όρκου 14. Γρηγορίου Νύσσης, In Canticum canticorum, Hom. ευρίσκεται ακριβώς μέσα στην εν αληθεία θυσιαστική 13, “Gregorii Nysseni opera, vol. 6”, επ. εκδ. H. αγαπητική προσφορά και κοινωνία. Langerbeck, εκδ. Brill, Leiden 1960, σ. 371. PG 44, 1037D. 15. Ματθ. 5, 33-36. Βιβλιογραφία 16. Κ. Λογοθέτου, Η φιλοσοφία των Πατέρων, Αθῆναι 1. Πάπυρος, Λεξικό της Ελληνικής Γλώσσας Αρχαίας 1930, σ. 16. - Μεσαιωνικής - Νέας, τ. 8, Αθήνα 2008, σ. 199. 17. Ματθ. 5, 37. Βλ. και Ιακ. 5, 12. 2. Από το ρήμα είργνυμι ή ειργνύω (υστερογενής ενε- 18. Κολοσ. 3, 9. στώτας του είργω) = εμποδίζω την έξοδο, κλείνω 19. Κυρίλλου Αλεξανδρείας, Commentarii in Joannem, μέσα (εξ ου και ειρκτή, ειργμός, έρκος). Βλ. Μεγάλο “Sancti patris nostri Cyrilli archiepiscopi Alexandrini Λεξικό Ρημάτων, τ. 1, εκδ. Θ. Κοντέου, Θεσσαλονίκη in D. Joannis evangelium”, vol. 2, επ. εκδ. P. E. Pusey, 1971, σ. 410. «Τηλέμαχε, ποίον σε έπος φύγεν έρκος εκδ. Clarendon Press, Oxford 1872 (ανατ. 1965), σ. οδόντων», Ομήρου, Οδύσσεια Γ´, 230. 5924. 3. Σταματάκου Ι, Λεξικόν της Αρχαίας Ελληνικής Γλώσ- 20. Γαλ. 5, 13: «Υμείς γαρ επ’ ελευθερία εκλήθητε, αδελ- σης, εκδ. «Ο Φοίνιξ», Αθήναι 1972, σ. 391. φοί· μόνον μη την ελευθερίαν εις αφορμήν τη σαρκί, 4. Πρβλ. Liddell HG - Scott R, Μέγα Λεξικόν της Ελ- αλλά διά της αγάπης δουλεύετε αλλήλοις». ληνικής Γλώσσης, τόμ. 3, εκδ. Σιδέρη, Αθήναι 1972, 21. Βλ. Κ. Κωστοπούλου (Αρχ.), Θεολογικές και Φιλο- σσ. 351-352. σοφικές προσεγγίσεις, Πάτρα 2006, σ. 186. 5. Ομήρου Ιλιάς Ο΄, Βιβλ. 15, 37-38 και Ομήρου Οδύσ- 22. Μ. Βασιλείου, Πρός Εὐνόμιον Λόγος Β´, PG 29, σεια Ε΄, Βιβλ. 5, 185-186. Βλ. και Π. Κυριακόπουλου, 604B. Αρχαίο Ελληνικό Δίκαιο, εκδ. Σύγχρονη Εκδοτική, 23. Grégoire de Nysse, Traité de la virginité, επ. εκδ. M. Αθήνα 2002, σσ. 119-120. Aubineau, εκδ. Cerf, Paris 1966, Sources chrétiennes 6. Παυσανίου, Ελλάδος περιήγησις, “Pausaniae Graeciae 119, κεφ. 4, 440-46. descriptio, 3 vols.”, επιμ. εκδ. F. Spiro, εκδ. Teubner, 24. Βλ. Μαξίμου Ομολογητού, Σχόλια εις το Περί Θείων Λειψία 1903 (ανατ. 1967), Βιβλ. Ε´, 24, 9, 1-4. «Όρ- Ονομάτων, PG 4, 268. ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014

Νέα της ΙΕΔΕΠ IEDEP News

Ανακοίνωση για Βραβεία 11ο Παμπελοποννησιακό Ιατρικό Συνέδριο, Συνεδριακό Κέντρο του Πανεπιστημίου Πατρών από 17-19 Οκτωβρίου 2014 Announcement for Prizes 11th Panpeloponnese Medical Congress 17-19 of October 2014, Patras, Greece

Η Ιατρική Εταιρεία Δυτικής Ελλάδος και Πελο- Η προθεσμία υποβολής των εργασιών λήγει την ποννήσου, στα πλαίσια του 11ου Παμπελοποννησιακού 31η Αυγούστου 2014. Ιατρικού Συνεδρίου, που θα πραγματοποιηθεί στο Η παράδοση των εργασιών μπορεί να γίνει με Συνεδριακό Κέντρο του Πανεπιστημίου Πατρών δύο τρόπους: από 17-19 Οκτωβρίου 2014, προκηρύσσει τα κάτωθι 1. Σε έντυπη μορφή, δακτυλογραφημένη σε πέντε βραβεία: (5) αντίτυπα, εκ των οποίων μόνο τα ένα θα φέρει Α) “Βραβείο Παθολογίας” τις διευθύνσεις και τα ονόματα των συγγραφέων. Β) “Βραβείο Χειρουργικής” Σχέδια, πίνακες και φωτογραφίες θα είναι έτοιμα για Γ) “Βραβείο Ιστορίας της Ιατρικής” τυπογραφική αναπαραγωγή. Ο τόπος παράδοσης των Δ) “Βραβείο Πρωτοβάθμιας Φροντίδας Υγείας” εργασιών είναι αποκλειστικά στα γραφεία της Ιατρικής Σε κάθε βραβείο θα απονέμεται Τιμητικός έπαινος Εταιρείας Δυτικής Ελλάδος- Πελοποννήσου (Βότση και Χρηματικό έπαθλο. 42, β’ όροφος, 262 21 Πάτρα). 2. Ηλεκτρονικά στη διεύθυνση iede_pel@yahoo. gr, ως συνημμένο αρχείο σε μορφή word. Το Διοικητι- ΟΡΟΙ ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΟΥ κό Συμβούλιο της ΙΕΔΕΠ θα φροντίσει να αποσταλεί η Οι συγγραφείς πρέπει να είναι γιατροί, μέλη της εργασία στην Επιστημονική Επιτροπή χωρίς να φέρει ΙΕΔΕΠ που εργάζονται στην περιοχή της ΙΕΔΕΠ ή τις διευθύνσεις και τα ονόματα των συγγραφέων. φοιτητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Τα κείμενα θα υποβληθούν δακτυλογραφημένα σε Πατρών. πέντε αντίτυπα, εκ των οποίων μόνο το ένα θα φέρει 70 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

την διεύθυνση και τα ονόματα των συγγραφέων. περιοχής της ΙΕΔΕΠ και αναφέρεται σε Κλινική Σχέδια, πίνακες και φωτογραφίες θα είναι έτοιμα για Πειραματική ή Επιδημιολογική μελέτη ή στην τυπογραφική αναπαραγωγή. Προληπτική ή Κοινωνική Ιατρική. Οι υπό κρίση εργασίες θα πρέπει να έχουν εκτε- Οι αποφάσεις του Δ.Σ. της Ιατρικής Εταιρείας Δυ- λεσθεί αποκλειστικά στο χώρο της ΙΕΔΕΠ και θα τικής Ελλάδος- Πελοποννήσου είναι τελεσίδικες. Στην έχουν ως αντικείμενο: κρίση θα βαρύνουν η πρωτοτυπία, η σαφήνεια, η καλή A) Για το θέμα της Παθολογίας ή της Χειρουργικής, διατύπωση και τα καλώς εδραιωμένα συμπεράσματα. πειραματική ή κλινική μελέτη σε οποιαδήποτε Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να απευ- ειδικότητα του Παθολογικού ή του Χειρουργικού θύνεστε στην ιστοσελίδα www.iedep.gr, όπου θα τομέα, όπως αυτόν τον εννοεί ο νόμος περί Ε.Σ.Υ. αναφέρονται όλες οι λεπτομέρειες των προϋποθέσεων Β) Το θέμα της Ιστορίας της Ιατρικής θα αφορά: «Οι της σύνταξης, της αποστολής των εργασιών. Πελοποννήσιοι Ιατροί και η ενασχόλησή τους με Για τυχόν απορίες οι συγγραφείς μπορούν να την πολιτική την περίοδο του 20ού αιώνα». απευθύνονται στη Γραμματέα της ΙΕΔΕΠ κα Απο- Γ) Το βραβείο της Πρωτοβάθμιας Φροντίδας Υγείας στολοπούλου Αφροδίτη στα τηλέφωνα 2610 278866, θα απονέμεται σε γιατρό ή γιατρούς που εργά- 6936 882827. ζονται σε Κέντρα Υγείας ή Αγροτικά Ιατρεία της ACHAIKI IATRIKI Volume 33, Issue 1, April 2014

Νέα της ΙΕΔΕΠ IEDEP News

Aχαϊκές Ιατρικές Ημέρες 2014 Πάτρα 28 & 29 Μαρτίου 2014 Achaia Medical Days 2014 Patras 28 & 29 of March 2014

Με επιτυχία διεξήχθηκε στις 28 και 29 Μαρτίου Ο ιατρός Βασίλης Τσούνης γεννήθηκε στο Δεχούνι 2014 στο ξενοδοχείο ASTIR της Πάτρας το καθιε- Πάου Καλαβρύτων το 1943. ρωµένο πλέον συνέδριο —ήδη ήταν το 10ο— της To 1961 περαίωσε με άριστα τις Γυμνασιακές του Ιατρικής Εταιρείας Δυτικής Ελλάδας–Πελοποννήσου. σπουδές και το 1967 πήρε το πτυχίο της Ιατρικής από Επίκεντρο του φετινού συνεδρίου ήταν «Νεότερα το Παν/μιο των Αθηνών. Υπηρέτησε από το 1968-1970 δεδοµένα στη Βιοτεχνολογία και τη Φαρµακοθερα- την στρατιωτική του θητεία και από το 1970-1972 ως πεία», µε ένα πλούσιο θεµατολόγιο που αφορούσε Αγροτικός ιατρός στα Αροάνια και στα Βραχνεΐκα. όλες σχεδόν τις ιατρικές ειδικότητες. Στην συνέχεια έλαβε την ειδικότητα της Παθο- Κατά τη διάρκεια του συνεδρίου απονεµήθηκε λογίας και της Ιατρικής Εργασίας. Από το 1973 έως τιμητική διάκριση στο μέλος και τέως αντιπρόεδρο το 2005 υπηρέτησε στο ΙΚΑ ως θεραπευτής ιατρός της Ιατρικής Εταιρείας Παθολόγο Γιατρό κ. Βασίλειο και ως Διευθυντής στα Υποκαταστήματα του Αγίου Τσούνη που επί δεκαετίες την υπηρέτησε µε συνέπεια Αλεξίου αρχικά και Άνω Πόλης στη συνέχεια. και επιτυχία. Από το 1981 έως το 1987 ήτο Πρόεδρος του Δ.Σ. Αναφορά στο έργο και την προσφορά του τι- του Γενικού Νοσοκομείου Πατρών ¨Ο Άγιος Ανδρέας¨ μώμενου έγινε από τον Αντιπρόεδρο της ΙΕΔΕΠ κ. και από το 1990 έως το 1997 χρημάτισε Αντιπρόεδρος Παναγιώτη Θεοδωρόπουλο. και μέλος του Δ.Σ. του Παν/μιακού Νοσοκομείου Πατρών. Υπήρξε μέλος ΠΕΣΥ έως το 2004. Αγαπητοί συνάδελφοι, Κυρίες και Κύριοι Εργάστηκε για αρκετό διάστημα στον Σταθμό Α’ Εκ µέρους του Δ.Σ. της Ιατρικής Εταιρείας Δυτικής Βοηθειών της Πάτρας του Ε.Ε.Σ. Ελλάδας Πελοποννήσου (ΙΕΔΕΠ) έχω την ιδιαίτερη Εξελέγη για αρκετά χρόνια μέλος του Δ.Σ. του τιµή αλλά τη χαρά και την τύχη να σας µεταφέρω την Ιατρικού Συλλόγου Πατρών και χρημάτισε πρόεδρος οµόφωνη απόφαση των µελών του ΔΣ προκειµένου και αντιπρόεδρος του Πειθαρχικού Συμβουλίου. να τιµηθεί το αξιόλογο μέλος της Εταιρείας, που Υπήρξε ιδρυτικό μέλος της Ένωσης Νοσοκομει- διακρίθηκε στην πιστή άσκηση της επιστήµης του ακών γιατρών καθώς και του Τοπικού Συλλόγου του Ιπποκράτη, αλλά καθώς επίσης επειδή υπηρέτησε Επιστημονικού Υγειονομικού Προσωπικού του ΙΚΑ µε συνέπεια για πάρα πολλά χρόνια τους σκοπούς όπου εκλέγετο συνεχώς μέλος του ΔΣ. της Ιατρικής Εταιρείας. Διετέλεσε πρόεδρος σε Α/βάθμιες και Β/βάθμιες 72 ΑΧΑΪΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τόμος 33ος, Τεύχος 1, Απρίλιος 2014

Υγειονομικές Επιτροπές του ΙΚΑ και του Δημοσίου. στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο. Καθιέρωσε με επιτυχία το Τηλεφωνικό ραντεβού Οι κοινωνικές και συνδικαλιστικές του δράσεις στο ΙΚΑ απαλλάσσοντας τους ασφαλισμένους από ωστόσο δεν τελειώνουν με αυτή την σύντομη αναφορά. πολυήμερες αναμονές. Εφάρμοσε για πρώτη φορά Τέλος ο κ. Τσούνης υπήρξε μέλος της ΙΕΔΕΠ από στο ΙΚΑ της Πάτρας την κλήρωση των μελών των το 1979 και μέλος για αρκετά χρόνια του ΔΣ. Υγειονομικών Επιτροπών λίγο πριν τη λειτουργία τους Από το 2001-2004 ήτο Αντιπρόεδρος της ΙΕΔΕΠ το οποίο, στη συνέχεια καθιερώθηκε Πανελλήνια. συμβάλλοντας με την δική του παρουσία στη ιστορική Εξελέγη Δημοτικός Σύμβουλος στο Δήμο Πάτρας συνέχεια της αιωνόβιας εταιρείας μας, στην παροχή από το 1990 έως το 1994 απ’ όπου προσέφερε τις δηλαδή της ιατρικής εκπαίδευσης των ιατρών της υπηρεσίες του ως πρόεδρος ή αντιπρόεδρος στα διά- περιοχής όπου δραστηριοποιείται. φορα ιδρύματα της πόλης, όπως στο Εθνικό Ίδρυμα Η όλη του μέχρι σήμερα πορεία, ιατρική και κοι- Κωφών, σε Βρεφονηπιακούς Σταθμούς, στο Δημοτικό νωνική αποτέλεσαν την αιτία της ομόφωνης απόφασης Βρεφοκομείο κ.α. του ΔΣ της ΙΕΔΕΠ να τιμηθεί στις φετινές Αχαϊκές Συνέβαλε αποφασίστηκα στην ίδρυση του «Τα- Ιατρικές Ημέρες 2014. χύρρυθμου» του Νοσοκομείου Άγιος Ανδρέας καθώς Αφού τον ευχαριστήσουμε για την προσφορά στην και στην λειτουργία του 409 Στρατιωτικού Νοσοκο- ΙΕΔΕΠ θα παρακαλούσα τον πρόεδρο του Δ.Σ. κ. μείου. Επίσης συνέβαλε στην ένταξη και λειτουργία Ιωάννη Τσολάκη να αποδώσει την τιμητική πλακέτα του Παν/κών Κλινικών στο Κρατικό Νοσηλευτικό (φωτογραφία). Νοσοκομείο πριν μεταφερθούν οι Κλινικές οριστικά

Από αριστερά: o Αντιπρόεδρος της ΙΕΔΕΠ Π. Θεοδωρόπουλος, ο Πρόεδρος Ι. Τσολάκης και ο τιμηθείς Βασίλειος Τσούνης.