Rôle Des Cytokines Dans La Ciguatéra : Application À L'étude Des Remèdes Traditionnels Du Pacifique
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Université de la Nouvelle-Calédonie Ecole Doctorale du Pacifique ED - 469 Rôle des cytokines dans la ciguatéra : application à l’étude de remèdes traditionnels du Pacifique THESE DE DOCTORAT Discipline : Sciences du Vivant Spécialité : Biochimie pour l'obtention du grade de docteur présentée et soutenue publiquement par Mariko Olivia MATSUI le 10 novembre 2009, devant le jury composé de : Mr Jordi MOLGO Centre National de la Recherche Scientifique Rapporteur Mr Gilles GUILLEMIN University of New South Wales Rapporteur Mr Hamid AMIR Université de la Nouvelle-Calédonie Président Mme Mireille CHINAIN Institut Louis Malardé Examinateur Mme Yannick LERRANT Université de la Nouvelle-Calédonie Examinateur Mr Serge PAUILLAC Institut Pasteur Directeur de thèse Mr Dominique LAURENT Institut de Recherche pour le Développement Directeur de thèse A ma Mamie, A ma Famille et mes Amis, A Celles et Ceux qui m’ont soutenue. Remerciements Je remercie mes directeurs de thèse, Mrs Dominique LAURENT et Serge PAUILLAC, de m’avoir accordé leur confiance et proposé un sujet de recherche des plus intéressants. Je tiens à leur exprimer ma reconnaissance pour nos échanges scientifiques et pour leurs vifs encouragements qui m’ont aidé à persévérer. Serge et Dominique, merci d’avoir conservé l’aspect humain lors de nos échanges et d’avoir su garder le contact malgré l’éloignement géographique. J’exprime ma gratitude aux instituts de recherche qui m’ont accueillie pour effectuer mes travaux de thèse, l’Institut Pasteur de Nouvelle-Calédonie et l’Institut de Recherche pour le Développement, ainsi que leur directeur à Nouméa, Mme Suzanne CHANTEAU et Mr Fabrice COLIN de m’avoir acceptée au sein de leurs murs et m’avoir apporté leur soutien. Je remercie la Province Sud de la Nouvelle-Calédonie et la Direction de l’Enseignement pour m’avoir accordé en 2007 un Prix d’Encouragement à la Recherche d’une durée de 3 ans. Je remercie Mr Hamid AMIR pour l’honneur qu’il me fait de faire parti de mon jury de thèse et pour son soutien fructueux lors de mon dernier cycle d’étude. Je suis reconnaissante envers Mrs Jordi MOLGO et Gilles GUILLEMIN qui ont accepté d’être chargés du rôle de rapporteurs de ma thèse. Je les remercie d’avoir suivi mon parcours avec intérêt et de m’avoir apporté leurs conseils et leurs marques d’encouragement. I Je tiens à remercier l’Université de la Nouvelle-Calédonie et son Président, Mr Jean- Marc BOYER ainsi que sa vice-présidente, Mme Yannick LERRANT, pour m’avoir acceptée au sein de leur établissement et pour la sympathie qu’ils m’ont témoigné lors de mes études. J’adresse mes remerciements à Mmes Mireille CHINAIN et Hélène Taiana DARIUS de l’Institut Louis Malardé avec qui nous travaillons activement sur la thématique de la ciguatéra. Merci à toutes les deux pour avoir contribué à faire avancer mes travaux de thèse. Je remercie aussi Yannick et Mireille pour avoir fait partie de mon comité de thèse et pour avoir accepté de participer à mon jury de thèse. Je souhaite exprimer mes remerciements à l’équipe de Mr Jean-Marc CAVAILLON, et en particulier à Mme Minou ADIB-CONQUY, pour leur accueil chaleureux lors de mon stage à l’Institut Pasteur de Paris. Je les remercie d’avoir pris le temps de me former à une nouvelle technique et de m’avoir offert une opportunité d’approfondir mes résultats. J’exprime aussi ma gratitude à l’équipe de Mr Bernard PIPY et à Mme Agnès COSTE pour m’avoir accueillie dans leur laboratoire à l’INSERM de Toulouse afin de réaliser des expériences qui ont aussi grandement contribué à mes travaux. Je les remercie pour nos échanges scientifiques des plus fructueux. A Anne-Sophie KERBRAT et Shilpa KUMAR-ROINE, plongées dans la même « galère gratteuse » - Anne-So et Shilpa, merci pour votre soutien au quotidien durant ces années de thèse pendant lesquelles les rares personnes qui peuvent comprendre sont celles qui sont dans le même bateau. Toute ma reconnaissance aussi à Mr Alain VIDEAULT pour sa pédagogie et son expérience inestimable. Alain, merci infiniment pour tout ce que tu m’as appris. J’adresse aussi mes remerciements les plus sincères à Mrs Cyril POULLAIN et Michel LEBRUN pour avoir accepté de faire partie de mon comité de thèse, pour leurs précieux conseils mais aussi pour nos conversations lors des « pause-café » et pour leur amitié. II Un grand merci à Mme Frédérique PAUILLAC pour avoir partagé sa grande expérience de la technique de qPCR, pour son aide précieuse et pour ses conseils avisés. Merci également à Fanny GEFFROY pour son aide au début de la thèse. Merci aussi à Mr Cyril GOARANT et Mme Aurélie GUIGON pour leur soutien et leurs marques de sympathie. Aux anciens membres de l’UMR 152 de Nouméa, Mme Maryvonne FROSTIN et Mrs Antoine HOLUE, Nicolas LEBOUVIER et Sylvain PETEK, merci. J’adresse mes remerciements au personnel administratif de l’IPNC, Viviane, Philipe, Carine, Karen, Sidavy, Jean, Frédérique, Lilian et à tous les autres membres de l’institut, pour leur sympathie lors de ces années de thèse. Je remercie aussi les personnes de l’IRD, Josiane, Léon, Jean-Michel, Véronique, Isabelle, Elisabeth, Mina, Tana, Marie-Noelle, Catherine, Hervé, et tous les autres que j’ai croisé dans les couloirs du centre ou lors des fameux « p’tits déj’ », pour vos sourires, votre bonne humeur et vos marques de soutien. Aux stagiaires, thésards et VCAT de passage à l’IRD et qui se reconnaîtront, je vous remercie pour avoir instauré une ambiance agréable sur le centre et pour m’avoir fait retrouver la forme, les jours de bas régime. Et pour finir, mes remerciements les plus profonds sont adressés à mon entourage proche et aux membres de ma famille, en Nouvelle-Calédonie, en France, au Japon ou ailleurs… Otoosan doomo arigato gozaimasu. Maman, Pépé - je ne saurai vous dire combien votre soutien a compté au cours de ces dernières années. Mamie, tu n’es plus là, mais j’espère que tu es fière de moi. Olive, tu as, toi aussi, fait partie du voyage et je te suis reconnaissante pour m’avoir aidée, supportée et soutenue en toute situation. Et enfin, Left…Merci pour ta patience sans faille et pour toutes les choses à venir… ευχαριστώ ! III IV Préface La ciguatéra est une intoxication alimentaire bien connue des populations insulaires vivant sous les tropiques et de nombreux travaux scientifiques ont été entrepris afin de comprendre et soigner cette pathologie. Dans un premier temps, les activités se sont portées sur l’inventaire des espèces pisciaires à risque, l’étude clinique de la maladie et les thérapeutiques possibles. L’analyse des ciguatoxines (CTXs) et la détermination de leurs structures ont ensuite été déterminantes afin de mieux comprendre leur mode d’action et les mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la ciguatéra. Si certains signes neurologiques de la maladie, assez bien décrits dans la littérature, sont expliqués par l’action directe des CTXs sur le canal sodique dépendant du potentiel (CSSP), peu d’explications sont fournies concernant l’apparition des séquelles récurrentes tels que le syndrome de fatigue chronique, la persistance des troubles neurologiques ou la résurgence de signes cliniques suite à la consommation d’aliments non ciguatérigènes, faisant alors penser à un phénomène allergique. La médecine moderne ne propose que des traitements essentiellement symptomatiques avec la prescription d’antihistaminiques, d’antispasmodiques ou de vitamines n’ayant pas d’effet réel à soigner les symptômes persistants de la ciguatéra. Les populations du Pacifique Sud ont alors recours à la médecine traditionnelle, utilisant certaines plantes tropicales telles que Heliotropium foertherianum communément appelé faux tabac (ancien Argusia argentea) qui semble être le remède de référence d’après un grand nombre de témoignages d’anonymes. Toutefois, si certaines de ces plantes ont montré une faculté notable à réduire les effets des V CTXs in vitro et in vivo, leur mode d’action précis ainsi que les molécules actives qui les constituent restent encore un mystère aux yeux du monde scientifique. C’est dans ce contexte que deux équipes scientifiques de Nouvelle-Calédonie ont investi des programmes de recherche orientés vers la compréhension de la physiopathologie de la ciguatéra et l’étude des thérapeutiques disponibles pour soigner cette intoxication alimentaire. Créée il y a 120 ans par le chercheur du même nom, l’Institut Pasteur est une fondation privée reconnue d’utilité publique dont la mission est de contribuer à la prévention et aux traitements des maladies par la recherche, l’enseignement et le diagnostic. Présent en Nouvelle-Calédonie depuis 1954, l’Institut Pasteur de Nouvelle-Calédonie (IPNC) fait partie du Réseau International de l’institut parisien et mène plusieurs études différentes dans le domaine des maladies et affections tropicales comme la leptospirose et la dengue. Parmi les laboratoires présents à l’IPNC, le Laboratoire de Biotoxines fut crée en 2005 et dirigé durant 4 ans par Serge PAUILLAC qui orienta les projets de recherche de cette unité sur l’étude des biotoxines marines notamment celles impliquées dans la ciguatéra. C’est dans le cadre de cette thématique qu’un rapprochement a été opéré avec un second partenaire scientifique qui est l’Institut de Recherche pour le Développement (IRD). Fondé en 1944, l’IRD est un établissement à caractère scientifique et technologique placé sous la co-tutelle du Ministère de l’Education Nationale, de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche et du Ministère des Affaires Etrangères. Cet institut conduit des programmes scientifiques centrés sur les relations entre l'homme et son environnement dans les pays du Sud et parmi ses différents départements, le pôle Sociétés et Santé est représenté au centre IRD de Nouméa par l’UMR152, Laboratoire de Pharmacochimie des Substances Naturelles et Pharmacophores Redox, associée à l’Université Paul Sabatier de Toulouse.