Synthèse De Ligands Iodés Et Fluorés En Série Indazole: Application En

THÈSE Pour obtenir le diplôme de doctorat Spécialité SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE Préparée au sein de l'Université de Caen Normandie Synthèse de ligands iοdés et ﬂuοrés en série indazοle : applicatiοn en imagerie des récepteurs 5-ΗΤ4 centraux Présentée et soutenue par Reynald MANGEANT Thèse soutenue publiquement le 18/12/2020 devant le jury composé de Professeur des universités, Université de Mme MURIEL DUFLOS Rapporteur du jury Nantes Professeur des universités, Université M. FRANCK SUZENET Rapporteur du jury d'Orléans Maître de conférences HDR, Université M. THOMAS CAILLY Membre du jury Caen Normandie M. BERTRAND KUNHAST Docteur, CEA Saclay Membre du jury Professeur des universités, Université Mme VALERIE COLLOT Directeur de thèse Caen Normandie Thèse dirigée par VALERIE COLLOT, Centre d'études et de recherches sur le médicament de normandie (Caen) A Madame Valérie Collot, Professeur des Universités de Caen A Madame Muriel Duflos, Professeur des Universités de Nantes A Monsieur Franck Suzenet, Professeur des Universités d’Orléans A Monsieur Thomas Cailly, Maître de conférences des Universités de Caen A Monsieur Bertrand Kuhnast, Docteur au Commissariat à l’Energie Atomique et aux énergies alternatives Qui me font l’honneur de lire ce manuscrit Et de juger mon travail, En témoignage de ma profonde reconnaissance 1 1 2 2 « Dans la vie, rien n’est à craindre, tout est à comprendre » Marie Curie (1867-1934) – Physicienne 3 3 4 4 Remerciements Je souhaiterais en premier lieu remercier ma directrice de thèse, le Pr. Valérie COLLOT. Depuis 3 ans, nous travaillons et collaborons ensemble sur notre « indazole project » et je souhaiterais te dire à quel point je te suis reconnaissant pour tout le temps que tu as consacré à mon égard, pour ta disponibilité et ta patience ainsi que pour tous les bons moments qu’on a partagés ensemble dans notre « indazole team ». C’est avec beaucoup d’émotions que je vais partir du laboratoire. Je n’oublierai jamais tout ce que tu as fait pour moi et si devais résumer en quelques mots toutes mes pensées, je te dirai simplement, merci pour tout. Je souhaiterais remercier le Dr. Thomas CAILLY. Durant mes 3 années thèses, tu as toujours été très disponible pour moi et j’ai énormément évolué en chimie grâce à tes nombreux conseils avisés qui m’ont permis de nombreuses fois de voir la lumière au bout du tunnel notamment pour mes synthèses chimiques. Tu es quelqu’un que j’apprécie et que je respecte pour ton honnêteté, ton tact, ton humour et pour ta rigueur de travail. Je retiendrai toujours une phrase pleine de bon sens que tu m’as dit : « tu penses que tu n’as pas le niveau ? un niveau ça s’augmente ». Merci beaucoup ! Ah la la…. Ma chère Silvia! Comment trouver les mots pour te remercier ! On a partagé tellement de belles choses durant toutes ces années et j’ai, en même temps, cette étrange sensation que le temps est passé bien trop vite. Quand je suis arrivé au laboratoire, tu as su très rapidement me mettre à l’aise et je me suis immédiatement senti intégré dans une deuxième « famille » avec Valérie, Gonzalo et toi. Merci, pour ta gentillesse, ta bonne humeur dans les moments difficiles, pour ton écoute, ta patience (parfois tu as vraiment pris sur toi) et pour toutes tes qualités qui seraient probablement trop longues à énumérées. J’ai énormément appris à tes côtés et je me sens en confiance quand je manipule grâce à l’enseignement pratique de la chimie dont tu m’as fais bénéficier. Enfin, c’est avec beaucoup d’émotions que je te dis un grand merci Silvia d’avoir été là ces quelques années. Je souhaite remercier toute l'équipe du CERMN, pour son accueil, son aide et sa convivialité avec une pensée toute particulière pour les doctorants avec qui j’ai partagé de formidables 5 5 moments durant ces trois années : Pauline, Caroline, Babinou, Clémy, Line, Mirka, Gonzy, Camille, Martina, Hugo, Alexandra, Amanda… Je ne pouvais pas faire ces remerciements sans penser évidemment à ma DT, FX et Bérénice. Quand je suis arrivé au CERMN, le contact est passé très rapidement entre nous et au fil du temps vous êtes devenu des personnes indispensables dans ma vie. Mon petit FX, mon coloc préféré, j’ai été heureux de partager ces 3 années avec toi et je n’oublierai jamais ta gentillesse, ta patience (souvent très utile), ton don pour la cuisine rapide via la livraison à domicile. Un énorme merci pour tout, tu es surement dans mes proches celui à qui je dois le plus et ton amitié compte énormément pour moi. Ma Béré, ma petite blonde, ma BF, je crois que je n’ai jamais eu un feeling aussi rapide avec quelqu’un, j’adore ton caractère (surtout quand c’est fx qui ramasse dès 9 heures), ton humour, ta délicatesse, tes lasagnes (bien sûr) et j’ai vraiment passé des moments exceptionnels à tes côtés durant cette première année au CERMN. Un grand merci à toi. Ensuite je souhaiterais remercier mes amis qui ont toujours été d’un grand soutien pendant ces années où je parcourais le globe en quête d’un nouveau radiotraceur. Merci à ma petite Vanessa, Cyril, coraline, Pauline(s), Julien, Franck, Greg(s), Cathy, Mika(s), Olivier, Michel ainsi que notre petite team nantaise. Evidemment, je ne peux oublier tous ceux que j’ai rencontré pendant ma première année à Cherbourg, Guy, Marion, Margaux, Virginie, Marc, Romain, Estelle. Enfin je souhaiterais remercier toute ma famille, mes frères et sœur, Arnold, Betty, mes petits (ou pas) neveux et nièces. J’ai évidemment une pensée toute particulière pour ma mère à qui je dois énormément. Je suis bien conscient des sacrifices que tu as fais durant toute ta vie pour me donner la chance de réussir allant jusqu'à travailler pendant des semaines avec moi mon concours de pharmacie. Je ne pourrais jamais assez te témoigner ma reconnaissance et mon amour pour toi. Ensuite, je souhaitais remercier la personne avec qui je partage ma vie depuis bientôt 8 ans, Alexandre. Merci pour tous les sacrifices que tu as accepté de faire pendant toutes ces années à distance, je sais que tu as énormément pris sur toi et je te remercie pour ton soutien inconditionnel, ta bienveillance et l’amour que tu me portes depuis toutes ces années. 6 6 Enfin, je souhaite remercier mon père qui malheureusement ne pourra pas être présent en ce jour si important pour moi. Avant de partir tu m’avais demandé de te « ramener pleins de diplômes » et je sais que venant de ta part cela reflétait la fierté que tu portais à mon égard. La route a été longue mais j’y suis arrivé et j’espère que tu es fier de moi, où que tu sois. Un grand merci à chacun d’entre vous. 7 7 8 8 Table des matières Liste des abréviations ............................................................................................................................13 Avant-propos…………………………………………………………………………………………………………………………………...25 Chapitre 1: Introduction et contexte ............................................................................................... 27 Le système sérotoninergique .................................................................................................... 29 1. Le ligand endogène : la sérotonine ....................................................................................... 29 2. Les récepteurs sérotoninergiques ......................................................................................... 32 2.1 Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) ........................................................... 34 2.2 Les récepteurs ionotropes ............................................................................................. 39 2.3 Les récepteurs sérotoninergiques de type 4 (5-HT4R)................................................... 40 2.3.1 Découverte et identification du 5-HT4R ................................................................ 40 2.3.2 Clonage et identification des isoformes ................................................................ 41 2.3.3 Voie de signalisation et de transduction du signal ................................................ 42 2.3.4 Localisation et implication biologique des 5-HT4R ................................................ 44 2.3.5 Ligands des 5-HT4R décrits dans la littérature ....................................................... 46 L’imagerie médicale............................................................................................................... 52 1. Histoire et grandes découvertes ........................................................................................... 52 2. La radioactivité et ses applications ....................................................................................... 55 2.1 Principe de la radioactivité ............................................................................................ 55 2.2 La Tomographie par Emission de positons (TEP)........................................................... 58 2.3 La tomographie par émission monophotonique (TEMP) .............................................. 60 2.4 Généralités sur les radiopharmaceutiques ................................................................... 61 2.4.1 Définition ............................................................................................................... 61 2.4.2 Structure d’un radiopharmaceutique .................................................................... 62 2.4.3 Propriétés des radiotraceurs ................................................................................. 63 9 9 2.4.4 Radiotraceurs utilisés en milieu hospitalier .......................................................... 65 2.4.5

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