Saw Palmetto ทำงเลือกในกำรรักษำภำวะต่อมลูกหมำกโต

Saw palmetto ทำงเลือกในกำรรักษำภำวะต่อมลูกหมำกโต

จ ำนวนหน่วยกิตกำรศึกษำต่อเนื่อง ผู้เขียนบทควำม

3.00 หน่วยกิต เภสัชกร ภูมิรพี นันทวงศ์ และ รองศำสตรำจำรย์ เภสัชกร ดร.บุญชู ศรีตุลำรักษ์ ภาควิชาเภสัชเวทและเภสัชพฤกษศาสตร์ คณะเภสัชศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

บทคัดย่อ

Saw palmetto เป็นสมุนไพรที่มีสรรพคุณช่วยรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต สารสกัดจาก saw palmetto ที่ นิยมน ามาใช้คือ liposterolic extract ซึ่งสารสกัดนี้มีฤทธิ์ในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโตผ่านหลายกลไก เช่น การยับยั้งเอนไซม์ 5-alpha reductase ยับยั้งการหดเกร็งของกล้ามเนื้อ ต้านฮอร์โมนเพศชาย ต้านการอักเสบ การศึกษาในมนุษย์นั้นยังไม่สามารถสรุปแน่ชัดได้ว่าสามารถน ามาใช้บรรเทาอาการต่อมลูกหมากโตได้หรือไม่ บาง งานวิจัยพบว่ามีผลในบรรเทาอาการต่าง ๆ ที่เกิดจากภาวะต่อมลูกหมากโตได้ในขณะที่บางงานวิจัยพบว่าไม่มีผลต่าง จากยาหลอก Saw palmetto เป็นสมุนไพรที่ปลอดภัยส าหรับผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็นมะเร็งต่อมลูกหมาก แต่มีผลข้างเคียง ที่พบได้บ่อยคืออาการผิดปกติในทางเดินอาหาร

ค ำส ำคัญ Saw palmetto, การรักษา, ภาวะต่อมลูกหมากโต, สมุนไพร, ผลข้างเคียง

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 1 จาก 19 บทน ำ ภาวะต่อมลูกหมากโต (Benign prostatic hyperplasia; BPH) เป็นอาการผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะที่มัก พบได้ในผู้ชายสูงอายุ โดยมีโอกาสพบประมาณ 50% ในผู้ชายที่มีอายุมากกว่า 80 ปี ต่อมลูกหมากมีต าแหน่งอยู่ใต้กระเพาะ ปัสสาวะและท าหน้าที่สร้างสารที่เป็นของเหลวหล่อเลี้ยงน้ าอสุจิ เมื่อขนาดของต่อมลูกหมากใหญ่ขึ้น จะเบียดกับท่อปัสสาวะ ท าให้ท่อปัสสาวะตีบแคบลง ส่งผลให้เกิดความผิดปกติมากมาย เช่น ความแรงของปัสสาวะลดลง ไม่สามารถขับปัสสาวะได้ หมด ปัสสาวะกะปริบกะปรอยตอนกลางคืน และปัสสาวะขัด ซึ่งอาการเหล่านี้จะเรียกรวม ๆ ว่า อาการผิดปกติของทางเดิน ปัสสาวะส่วนล่าง (lower urinary tract symptoms; LUTS) พยาธิก าเนิดของโรคนี้ยังไม่แน่ชัด(1) แต่มีหลายปัจจัยที่ เกี่ยวข้องกับการเกิดโรค เช่น สารสื่อการอักเสบ (inflammatory mediators) ฮอร์โมน การรับประทานอาหาร สิ่งแวดล้อม และภาวะเครียดที่เกิดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น (oxidative stress) (2) ปัจจุบันภาวะต่อมลูกหมากโตมียารักษา 2 กลุ่มหลักคือ alpha-1 adrenergic receptor antagonists เช่น doxazosin, terazosin และ tamsulosin ซึ่งจะบรรเทาอาการผิดปกติของทางเดินปัสสาวะส่วนล่างโดยคลายกล้ามเนื้อ เรียบของต่อมลูกหมากและกล้ามเนื้อเรียบบริเวณกระเพาะปัสสาวะ ส่วนยาอีกกลุ่มหนึ่งคือ 5-alpha reductase inhibitors เช่น finasteride และ dutasteride ซึ่งจะช่วยชะลอไม่ให้ขนาดของต่อมลูกหมากใหญ่ขึ้นโดยการลดการสร้าง dihydrotestosterone (DHT) พบว่าการรักษาด้วยยาเหล่านี้ท าให้ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้น อย่างไรก็ตามตัวยาเองมีผลข้างเคียง คือ ยากลุ่ม 5-alpha reductase inhibitors ท าให้หมดความต้องการทางเพศ มีภาวะเต้านมโตในผู้ชาย (gynecomastia) มี ความผิดปกติเกี่ยวกับการหลั่งอสุจิ และยากลุ่ม alpha-1 adrenergic receptor antagonists ท าให้เกิดความดันโลหิตต่ า เมื่อเปลี่ยนท่า (orthostatic hypotension) นอกจากการรักษาด้วยยาแล้ว ภาวะต่อมลูกหมากโตยังสามารถรักษาได้ด้วย การผ่าตัด แต่การผ่าตัดนั้นมีความเสี่ยงและมีค่าใช้จ่ายสูง ดังนั้นการค้นหายาใหม่ที่ปราศจากผลข้างเคียงดังกล่าวและหา สมุนไพรหรือสารธรรมชาติที่มีประสิทธิผลในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโตจึงมีความจ าเป็นต่อผู้ป่วยกลุ่มนี้(3) ซึ่งสมุนไพรที่ เชื่อว่าสามารถบรรเทาภาวะต่อมลูกหมากโตได้และได้รับความนิยมสูงคือ Saw palmetto

ข้อมูลทำงพฤกษศำสตร์ของต้น Saw palmetto Saw palmetto มีชื่อวิทยาศาสตร์ คือ Serenoa repens (W. Bartram) Small มีชื่อพ้อง เช่น Sabal serrulata และมีชื่อเรียกในภาษาต่าง ๆ คือ Sabal (ภาษาอังกฤษ), Sabal fructus (ภาษาละติน), Zwegpalme และ Sabalfrüchte (ภาษาเยอรมัน) และ palmier de l’Amérique du Nord (ภาษาฝรั่งเศส) ต้นไม้นี้จัดอยู่ในวงศ์ Arecaceae (Palmae) เป็น พืชที่พบได้ทั่วไปแถบตะวันออกเฉียงใต้ของอเมริกาเหนือ(4) จัดเป็นไม้พุ่มขนาดเล็ก ใบประกอบเป็นแบบฝ่ามือ (Palmate) ใบย่อยเรียวแหลม เรียงตัวคล้ายพัด ก้านใบมีหนามเล็ก ๆ ดอกออกเป็นช่อแยกแขนงมากมาย มีดอกขนาดเล็ก สีขาว และผล มีลักษณะคล้ายผลมะกอกยาวมีผนังผลชั้นในแข็งเมื่อสุกมีสีด าอมแดง 16 – 25 มิลลิเมตร ภายในมีเมล็ดเดี่ยวรูปกลมรี(4) ดัง รูปที่ 1

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 2 จาก 19

รูปที่ 1 ต้น Saw palmetto (ซ้าย) และ ผลของ Saw palmetto (ขวา)(5)

องค์ประกอบทำงเคมีที่ส ำคัญ องค์ประกอบทางเคมีของ Saw palmetto มีหลายชนิด เมื่อแบ่งกลุ่มตามลักษณะของโครงสร้างทางเคมี พบว่ามี สารกลุ่มไขมัน เช่น กรดไขมันต่าง ๆ (โดยเฉพาะ lauric acid, myristic acid และ oleic acid), ไตรกลีเซอไรด์, phytosterols (โดยเฉพาะ beta-sitosterol) และ fatty alcohols(4) โดยเมื่อผลสุกพบว่าเอนไซม์ lipase ของพืชชนิดนี้จะ เปลี่ยนไตรกลีเซอไรด์เป็นกรดไขมัน นอกจากนั้น Saw palmetto ยังมีสารกลุ่มฟลาโวนอยด์ (flavonoids), และโพลีแซคคา ไรด์ (polysaccharides) ผลมีกลิ่นเฉพาะตัวคือมีกลิ่นเหม็นหืนที่เกิดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นของกรดไขมัน นอกจากนี้ยังเกิด จากหมู่ methyl ester และ ethyl ester ของกรดไขมัน

สรรพคุณและฤทธิ์ทำงเภสัชวิทยำของ Saw palmetto Saw palmetto เป็นพืชที่มีการน ามาใช้รักษาโรคมาอย่างยาวนาน โดยน าสารสกัดน้ าและน้ ามันจากผลแห้งมาใช้ รักษาอาการผิดปกติของระบบทางเดินหายใจ อาการอักเสบเรื้อรัง โรคทางระบบทางเดินปัสสาวะ และภาวะต่อมลูกหมากโต เต้านมฝ่อ (breast atrophy) นอกจากนั้นยังเชื่อว่าช่วยเสริมสร้างเนื้อเยื่อที่ถูกท าลายอีกด้วย(4) และในปัจจุบันนิยมน ามาใช้ กับภาวะต่อมลูกหมากโตที่มีความรุนแรงตั้งแต่เล็กน้อยถึงปานกลางรวมทั้งมีการน า Saw palmetto มาใช้เป็นผลิตภัณฑ์ เสริมอาหาร โดยมีการน าเทคโนโลยีเข้ามาพัฒนาผลิตภัณฑ์มากมาย นิยมเตรียมเป็นรูปแบบ liposterolic extract ของ Saw palmetto (LESP) คือสารสกัด liposterol จากผล Saw palmetto ซึ่งเตรียมโดย สกัดผลแห้งของ Saw palmetto ด้วย hexane หรือ 90% ethanol หรือใช้วิธีสกัดด้วย supercritical carbon dioxide ก็ได้ โดยในสารสกัดประกอบด้วย ไขมันและ sterols ซึ่งสารสกัดดังกล่าวยังมีการน าไปใช้ในการศึกษาทางคลินิก ทั้งแบบเปิด (open-label) และ แบบอ าพราง ทั้งสองฝ่าย (double-blind)

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 3 จาก 19 ฤทธิ์ทำงเภสัชวิทยำกับกำรรักษำภำวะต่อมลูกหมำกโต ภาวะต่อมลูกหมากโตเกิดจากหลายปัจจัย ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ Saw palmetto เกี่ยวข้องกับการรักษาภาวะ ต่อมลูกหมากโตด้วยกลไกต่าง ๆ ดังนี้

กำรยับยั้งเอนไซม์ 5-alpha reductase

ฮอร์โมนเทสทอสเตอโรน (testosterone) เป็นฮอร์โมนเพศชาย (androgen) หลักของร่างกายซึ่งฮอร์โมนนี้ส่วน ใหญ่ที่ไหลเวียนอยู่ในร่างกายนั้นจะจับกับ sex hormone-binding globulin (SHBG) และส่วนที่ไม่ได้จับกับ SHBG จะอยู่ ในรูปที่ออกฤทธิ์ การสังเคราะห์ SHBG นั้นจะถูกควบคุมโดยอัตราส่วนระหว่าง estradiol กับ testosterone ซึ่งที่อวัยวะ เป้าหมาย (เช่น ต่อมลูกหมาก) มักจะเปลี่ยน testosterone ให้เป็น 5-alpha dihydrotestosterone (DHT) โดยใช้เอนไซม์ 5-alpha reductase และฤทธิ์ของ DHT จะแรงกว่า testosterone ประมาณ 5 เท่า เอนไซม์ 5-alpha reductase มี 2 isoforms คือ type 1 และ type 2 โดยในต่อมลูกหมากนั้นมักจะพบ type 2 เป็นหลัก ข้อมูลจากหลายงานวิจัยพบว่าเมื่อ androgen ลดลง อาการปัสสาวะขัดที่พบในผู้ป่วยต่อมลูกหมากโตจะบรรเทาลง ได้และพบว่าเซลล์จากเนื้อเยื่อของผู้ป่วยที่มีภาวะต่อมลูกหมากโตมีการท างานของเอนไซม์ 5-alpha reductase ที่มากกว่า ในเซลล์ต่อมลูกหมากปกติ ยากลุ่ม 5-alpha reductase inhibitors เช่น finasteride ซึ่งยับยั้งการเปลี่ยน testosterone ไปเป็น DHT ซึ่งจะช่วยลดขนาดของต่อมลูกหมากลงและช่วยเพิ่มอัตราการไหลของปัสสาวะผู้ป่วย(6) ดังนั้นจึงเชื่อว่าสารสกัด จาก Saw palmetto จะมีกลไกการออกฤทธิ์ในลักษณะเดียวกันนี้ โดยที่มีการศึกษาพบว่า liposterolic extract ของ Saw palmetto (LESP) สามารถยับยั้งการเปลี่ยนแปลง testosterone เป็น DHT ในเซลล์ fibroblast จากหนังหุ้มปลายองคชาติ ของมนุษย์(7) ซึ่งตรงกับการศึกษาในหลอดทดลองที่พบว่า LESP สามารถยับยั้งเอนไซม์ 5-alpha reductase ได้ทั้ง 2 isoforms ในขณะที่ finasteride สามารถยับยั้งได้เพียง type 2 เท่านั้น(8, 9) และเป็นตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขัน (non- competitive inhibitor) ในขณะที่ LESP เป็นตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขันกับ type 1 แต่เป็นตัวยับยั้งแบบไม่สามารถแข่งขันได้ โดยตรง (uncompetitive inhibitor) กับ type 2 ต่อมามีการศึกษาพบว่าผลยับยั้ง 5-alpha reductase ของสารสกัดผล Saw palmetto เกิดจากกรดไขมันที่เป็นองค์ประกอบในสารสกัด(10, 11) แม้ว่า LESP มีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ 5-alpha reductase แต่พบว่ามีฤทธิ์อ่อนกว่า finasteride ถึง 5,600 – 40,000 เท่า(12) ดังนั้นในการศึกษาทางคลินิกจึงมักให้ LESP ในปริมาณมากกว่า finasteride 100 เท่า เมื่อทดลองกับอาสาสมัคร จ านวนน้อยเป็นเวลา 7 วันพบว่ามีเพียงกลุ่มที่ได้รับ Finasteride เท่านั้นที่มีระดับของ DHT ในซีรัมลดลง การศึกษาเพิ่มเติม ในอาสาสมัครสุขภาพดีจ านวน 32 คน และท าการทดลองแบบ double-blind, randomized พบว่าอาสาสมัครที่ได้รับ LESP ขนาดปกติคือ 320 mg ต่อวันจะท าให้มีระดับ DHT ในซีรัมไม่แตกต่างจากผู้ที่ได้รับยาหลอก (placebo)(13) การศึกษา ของ Weisser และคณะในผู้ป่วยจ านวน 18 คน ในลักษณะเดียวกัน โดยแบ่งให้ผู้ป่วย 8 คน ได้รับ LEPS 6 เท่าของขนาด ปกติ และผู้ป่วย 10 คนได้รับยาหลอก ทุกวันนาน 3 เดือน โดยน าเนื้อเยื่อต่อมลูกหมาก เยื่อบุผิวต่อมลูกหมากและเนื้อเยื่อ ภายในต่อมลูกหมากมาตรวจการท างานของเอนไซม์ พบว่ากลุ่มที่ได้รับ LESP มีการเปลี่ยนแปลงคือมีการท างานของเอนไซม์ 5-alpha reductase ที่บริเวณ prostatic epithelium ลดลงอย่างไรก็ตามผู้วิจัยระบุว่าผลของการศึกษานั้นยังสรุปได้ไม่ แน่นอน(14)

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 4 จาก 19 กำรยับยั้งกำรหดเกร็งของกล้ำมเนื้อ (Spasmolytic activity)

การใช้ยาในกลุ่ม antiadrenergic agents เพื่อลดอาการต่าง ๆ ที่เกิดขึ้นจากการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบของ ทางเดินปัสสาวะในภาวะต่อมลูกหมากโต เช่น อาการปัสสาวะขัดและความแรงของปัสสาวะลดลง เป็นต้น ซึ่งยาที่นิยมใช้คือ alpha-1 receptor blockers เช่น terazosin, doxazosin และ alfuzosin ดังนั้นจึงมีผู้ศึกษาว่า Saw palmetto จะ บรรเทาอาการแทรกซ้อนต่าง ๆ ผ่านกลไกเดียวกันนี้หรือไม่ งานวิจัยหนึ่งพบว่าสารสกัดไขมันจาก Saw palmetto สามารถ ลดการหดเกร็งของกล้ามเนื้อท่อปัสสาวะ กระเพาะปัสสาวะ และเส้นเลือดใหญ่ อวัยวะที่ตัดแยกออกจากตัวหนูแรท(15) และ กลไกลดการเกร็งตัวนั้นน่าจะเกิดจากการยับยั้งแคลเซียมไม่ให้เข้าสู่เซลล์ โดยมี cyclic AMP เป็นสารสื่อ ต่อมามีการศึกษา พบว่า LESP สามารถยับยั้งการหดเกร็งของกล้ามเนื้อผ่านทั้ง alpha-adrenoceptor และ การยับยั้งแคลเซียม(16)

กำรต้ำนฮอร์โมนเพศชำย (Antiandrogen activity) ฮอร์โมนเพศชายนั้นจะออกฤทธิ์ได้ก็ต่อเมื่อจับกับตัวรับซึ่งอยู่บริเวณไซโทพลาสซึมของเซลล์ เกิดเป็น hormone- receptor complex ซึ่งจะเคลื่อนเข้าสู่นิวเคลียสของเซลล์แล้วจับกับ DNA และสร้างโปรตีนที่เกี่ยวข้องต่อไป ความแรงของ ฮอร์โมนเพศชายชนิดต่าง ๆ นั้นประเมินได้จากความสามารถในการจับกับตัวรับ ซึ่งจากการศึกษาในหลอดทดลองพบว่า สาร สกัด Saw palmetto ด้วย hexane สามารถยับยั้งการเกิด hormone-receptor complex ได้ในขณะที่ สารสกัดด้วยเอทา นอลไม่มีฤทธิ์ดังกล่าว(7) ในเวลาต่อมาพบว่า LESP สามารถยับยั้งการเกิดเป็นสารเชิงซ้อนของ DHT และ Testosterone กับ ตัวรับได้ในเนื้อเยื่อหลายชนิด เช่น ผนังช่องคลอดและหนังหุ้มปลายองคชาติ(17) ซึ่งขัดแย้งกับผลจากอีกการศึกษาหนึ่งที่ พบว่า LESP ไม่สามารถยับยั้งการจับกับตัวรับของ DHT ที่ต่อมลูกหมากของหนูได้ที่ความเข้มข้น 100 µg/ml(12) การศึกษา LESP ในเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากที่มีการตอบสนองต่อ androgen พบว่าที่ความเข้มข้นต่ า (<10 µg/ml) LESP สามารถกระตุ้นการแบ่งเซลล์แต่ที่ความเข้มข้นสูงขึ้น (>25 µg/ml) จะเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็ง โดย LESP ให้ผลตรงข้ามกับ androgen เมื่อทดสอบในเซลล์ต่อมลูกหมากที่ไม่ตอบสนองต่อ androgen โดยพบว่า LESP จะลดการ แบ่งเซลล์ ได้มากหรือน้อยตามความเข้มข้นที่ให้ นอกจากนั้นยังพบว่า LESP ยังมีฤทธิ์คล้ายฮอร์โมนเพศชายในสัตว์ทดลอง(18)

ผลที่มีต่อฮอร์โมนชนิดอื่น Vacher และทีมวิจัยศึกษา LESP ที่ความเข้มข้นตั้งแต่ 1 – 10 µg/ml ซึ่งพบว่าสามารถยับยั้งผลของ prolactin ในเซลล์รังไข่ของ Chinese hamster ได้ ดังนั้น LESP อาจจะสามารถลดการเพิ่มขนาดของต่อมลูกหมากที่เหนี่ยวน าโดย prolactin ได้(19) นอกจากนี้ Saw palmetto มีฤทธิ์คล้ายฮอร์โมนเอสโตรเจนในสัตว์ทดลอง(20) แต่กับผู้ป่วยภาวะต่อม ลูกหมากโตกลับพบว่าสารสกัดจากพืชนี้มีฤทธิ์ต้านเอสโตรเจน(21) ในการศึกษาแบบ double-blind ในผู้ป่วยจ านวน 35 คน ซึ่งผู้ป่วย 18 คนจะได้รับ LESP ขนาด 320 mg/วัน ส่วนผู้ป่วยที่เหลือจะได้รับยาหลอกเป็นเวลา 3 เดือน พบว่าในกลุ่มที่ ได้รับ LESP ท าให้จ านวนตัวรับเอสโตรเจนในนิวเคลียสลดลง นอกจากนี้ตัวรับฮอร์โมนเพศชายในนิวเคลียสก็ลดลงด้วย โดย น่าจะมีสาเหตุจาก LESP ไปยับยั้งการเคลื่อนย้ายของตัวรับเอสโทรเจนใน cytosol แบบแข่งขัน อีกการศึกษาหนึ่งพบว่าเมื่อ ให้ LESP 320 mg/วัน กับผู้ชายจ านวน 20 คนนาน 30 วัน พบว่าระดับของ testosterone, follicle-stimulating hormone และ luteinizing hormone ไม่มีการเปลี่ยนแปลง(22) อย่างไรก็ตามควรมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันผลของ LESP ที่มีต่อฮอร์โมนเหล่านี้

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 5 จาก 19

กำรต้ำนกำรอักเสบ (Anti-inflammatory activity) ผู้ป่วยที่มีภาวะต่อมลูกหมากโตจะมีการคั่งของสารคัดหลั่งต่าง ๆ ส่งผลให้เกิดการอักเสบของต่อมลูกหมาก (non- infectious prostatitis) ดังนั้นสารที่ลดการอักเสบ (เช่น ลดอาการบวมของเนื้อเยื่อได้) จะท าให้ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นได้ การศึกษาของ Tarayre และคณะพบว่า LESP สามารถช่วยลดอาการบวมได้(23) โดยการทดลองในหนูทั้งแบบที่กระตุ้น โดยตรงด้วย histamine และกระตุ้นทางอ้อมด้วย mast cell degranulation โดยให้หนูกิน LESP ปริมาณ 5-10 ml/kg จะให้ผลอย่างมีนัยส าคัญ ซึ่งการให้ในขนาดที่สูงระดับนี้ไม่ก่อให้เกิดการบวมจาก bradykinin หรือ serotonin ใน สัตว์ทดลอง ทั้งนี้ยังคงลดบวมได้ผลดีในหนูที่ได้ถูกตัดต่อมหมวกไตออก ซึ่งแสดงว่าผลการลดบวมไม่ได้เกิดมาจาก glucocorticoids ในร่างกายของหนูเอง แต่เกิดจากสาร LESP ที่ให้เข้าไปอีกการศึกษาหนึ่งของ Hiermann พบว่าสารสกัด แอลกอฮอล์ของ Saw palmetto ที่ให้สัตว์ทดลองกินนั้นก็ให้ผลลดอาการบวมเมื่อเหนี่ยวน าให้อักเสบด้วย carrageenan ในขณะที่สารสกัดน้ า, polysaccharide, beta-sitosterol และ flavonoids ซึ่งพบในผลของ Saw palmetto เช่นกันนั้นไม่ ให้ผลใด ๆ ในการรักษา ยกเว้นในกรณีที่ให้ polysaccharide ด้วยการฉีดก็ให้ผลต้านการอักเสบได้(24) แต่ polysaccharide มีอัตราการดูดซึมต่ า และชีวปริมาณออกฤทธิ์ต่ า เมื่อให้ทางปาก โดยทั่วไปสารที่กระตุ้นการอักเสบที่เปลี่ยนแปลงมาจาก arachidonic acid คือ prostaglandin และ leukotrienes ซึ่งการสร้างสารดังกล่าวใช้เอนไซม์ cyclooxygenase และ 5-lipoxygenase ตามล าดับ พบว่า LESP สามารถยับยั้งเอนไซม์ทั้ง 2 ชนิดนี้ในหลอดทดลอง โดยผลการยับยั้งเอนไซม์ cyclooxygenase จะมีค่า IC50 ที่ 28.1 µg/ml (4) และ 5-lipoxygenase มีค่า IC50 ที่ 18.0 µg/ml ดังนั้นเป็นไปได้ว่าผลการลดบวมของ LESP นั้นอาจเกิดผ่านการยับยั้ง กระบวนการสร้างสารกระตุ้นการอักเสบซึ่งเริ่มจากกรด arachidonic

ผลต่อภำวะต่อมลูกหมำกโตรูปแบบต่ำง ๆ การศึกษาของ Tarayre และคณะพบว่าเมื่อให้ LESP ในขนาดสูงโดยการกินทางปาก (300 mg/วัน นาน 12 วัน) สามารถยับยั้งการโตของต่อมลูกหมากในหนูที่ได้รับการผ่าตัดอัณฑะและได้รับ testosterone 200 mg/วันนาน 6 วัน(23) อีก หนึ่งของ Rhodes และทีมวิจัยโดยการเหนี่ยวน าให้หนูเกิดภาวะต่อมลูกหมากโตโดยตัดอัณฑะและให้ oestradiol และ testosterone จากนั้นจึงให้กิน LESP ขนาด 50 mg/kg/วัน พบว่าสามารถยับยั้งการโตของต่อมลูกหมากได้(12) แต่อีก การศึกษาหนึ่งซึ่งให้ LESP ในขนาดสูงคือ 180 และ 1800 mg/วัน พบว่าไม่มีผลลดการโตของต่อมลูกหมากที่ถูกเหนี่ยวน า ด้วย DHT และ testosterone ในหนูตัดอัณฑะได้ นอกจากนี้ยังมีการศึกษาโดยการปลูกถ่ายเนื้อเยื่อต่อมลูกหมากของมนุษย์ บนหนูไร้ขน (hairless mice) และเหนี่ยวน าให้เนื้อเยื่อนี้เจริญโดยให้ DHT และ estradiol พบว่าเมื่อให้สัตว์ทดลองกิน LESP ในขนาดสูง (6 ml/kg) สามารถยับยั้งการเจริญของเนื้อเยื่อปลูกถ่ายได้(25) จากการศึกษาในสัตว์ด้วยวิธีต่าง ๆ มี แนวโน้มในทางที่ดีและมีความเป็นไปได้ในการน าเอา Saw palmetto มาใช้ในทางคลินิกกับผู้ป่วย ต่อมาจึงมีการน า Saw palmetto มาใช้กับผู้ป่วยจริง

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 6 จาก 19 กำรศึกษำทำงคลินิก การประเมินผลการรักษาของภาวะต่อมลูกหมากโตนั้นหลัก ๆ จะพิจารณาโดยดูจากการลดลงของอาการแสดงของ ผู้ป่วยและการเพิ่มอัตราการไหลสูงสุดของปัสสาวะ (peak urinary flow rate) นอกจากนี้อาจมีการศึกษาตัวแปรอื่น ๆ เช่น ปริมาณปัสสาวะคั่งค้างหลังถ่ายปัสสาวะ (residual urinary volume after voiding, PVR) และ ขนาดของต่อมลูกหมาก ตารางที่ 1 เป็นการรวบรวมผลในทางคลินิกของสารสกัด LESP เทียบกับยาหลอกในผู้ป่วยที่มีภาวะต่อมลูกหมากโต ทั้งหมด 8 การศึกษาซึ่งงานวิจัย 7 ชิ้นเป็นการศึกษาแบบ randomized, double-blind และมีอีกหนึ่งงานวิจัยของ Cukier และคณะ(29) มีการศึกษาแบบ open-label ซึ่งจะเห็นว่าเกือบทุกการศึกษาให้ผลไปในทางที่ดีขึ้น ยกเว้นของ Reece Smith (31) และคณะที่ให้ผลไม่ต่างจากยาหลอก

ตำรำงที่ 1 ผลกำรศึกษำทำงคลินิกโดยใช้ LESP เทียบกับยำหลอกในผู้ป่วยภำวะต่อมลูกหมำกโต(4) งำนวิจัย ปี ขนำด จ ำนวนผู้ป่วย ระยะเวลำ(วัน) อำกำรโดยรวม อำกำรปัสสำวะ อัตรำกำรไหล ปริมำณ กำรทนต่อยำของ กำรใช้ ตอนกลำงคืน ของปัสสำวะที่ ปัสสำวะคั่ง ผู้ป่วย ต่อวัน (วัน) เปลี่ยนแปลง ค้ำง (ml) (mg) ไป (ml/sec) Boccafoschi 1983 320 22 60 ลดลง -2.2* S 4.1* S -48 S ดีเยี่ยม and Annoscia(26) -1.0 P 1.9 P -29.2 P Emile et al.(27) 1983 320 30 30 ลดลง -1.65 S 3.4* S -36 S ดีเยี่ยม -0.35 P 0.2 P -12 P Champault 1984 320 88 28 ลดลง** -1.43** S 2.7** S -42** S ดีเยี่ยม et al.(28) -0.50 P 0.3 P 9 P Cukier et al.(29) 1985 320 146 60 – 90 ลดลง** -1.1** S ไม่ได้ศึกษา -16* S ดี -0.5 P 55 P Tasca et al.(30) 1985 320 30 31 – 90 ลดลง -2.6 S 3.3* S ไม่ได้ศึกษา ดีเยี่ยม -1.2 P 0.6 P Reece Smith et 1986 320 80 84 ไม่เปลี่ยนแปลง -1.06 S 2.15 S ไม่ได้ศึกษา ดี al.(31) -1.05 P 2.15 P Mattei et al.(32) 1990 320 40 90 ลดลง* -2.9 S ไม่ได้ศึกษา -55* S ดีเยี่ยม -0.1 P 8 P Descotes et 1995 320 176 30 ลดลง* -0.7* S 3.4* S ไม่ได้ศึกษา ดี al.(33) -0.3 P 1.1 P *p<0.05 S = สารสกัด Saw palmetto **p<0.001 P = ยาหลอก

การวิจัยของ Descotes และคณะ (ล าดับที่ 8)(33) ซึ่ง เลือกผู้เข้าร่วมการศึกษาที่ไม่ตอบสนองต่อยาหลอก โดยคัด ผู้เข้าร่วมการศึกษาที่ไม่ตอบสนองต่อยาหลอกโดยให้ยาหลอกและติดตามการตอบสนองโดยประเมินจากอัตราการไหลของ ปัสสาวะนาน 30 วัน หลังจากนั้น จึงสุ่มผู้ป่วยจ านวน 176 คนมาท าการศึกษา พบว่าให้ผลแตกต่างอย่างมีนัยส าคัญ เป็น การศึกษาในกลุ่มผู้ป่วยจ านวนมาก และเป็นแบบ multicenter ในการศึกษานี้พบว่ากลุ่มที่ได้ LESP อาการปัสสาวะขัดดีขึ้น (31.3%) เมื่อเทียบกับยาหลอก (16.1%) จ านวนครั้งของการปัสสาวะตอนกลางวันลดลงในกลุ่มที่ได้รับ LESP (-11.3%) ส่วน กลุ่มที่ได้รับยาหลอกไม่ลดลงเลย นอกจากนี้กลุ่มที่ได้รับ LESP ยังมีอัตราการไหลสูงสุดของปัสสาวะเพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับยา หลอก อย่างไรก็ตามจุดอ่อนของการศึกษานี้คือ เวลาในการศึกษาสั้นเกินไป (30 วัน)

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 7 จาก 19 นอกจากการวิจัยทั้งหมดแล้ว ยังมีการวิจัยในรูปแบบปริทัศน์แบบทั้งระบบ (systematic review) เกี่ยวกับการใช้ สารสกัด Saw palmetto ในผู้ป่วยที่มีภาวะต่อมลูกหมากโต โดยงานปริทัศน์นี้รวบรวมจากการวิจัยแบบ randomized placebo controlled ดังตารางที่ 2

ตำรำงที่ 2 งำนวิจัยปริทัศน์แบบทั้งระบบของกำรใช้สำรสกัด Saw palmetto เทียบกับยำหลอก(34) งำนวิจัย ปี รำยละเอียด สรุป Wilt et al.(35) 1998 ใช้งานวิจัยแบบ randomized placebo controlled จ านวน 18 สารสกัด Saw palmetto ช่วยบรรเทาอาการที่ งานวิจัยที่ทาก่อนปี 1997 มีจานวนผู้ป่วย 2939 คน โดยส่วนใหญ่ เกี่ยวข้องกับระบบปัสสาวะ โดยค่าต่าง ๆ ที่วัดได้ เป็นงานวิจัยระยะสั้น พอ ๆ กับการรักษาโดยใช้ finasteride เทียบกับยา หลอก โดยสารสกัด Saw palmetto มีผลข้างเคียง เกิดขึ้นน้อยกว่า Boyle et al.(36) 2004 ใช้งานวิจัยแบบ randomized placebo controlled จ านวน 14 สารสกัด Saw palmetto ช่วยเพิ่มอัตราการไหล งานวิจัย และ 3 งานวิจัยเป็นแบบ open-label มีจ านวนผู้ป่วย ของปัสสาวะ และลดอาการปัสสาวะตอนกลางคืน 4280 คน ได้มากกว่ายาหลอก โดยสามารถลดค่า IPSS ได้ ประมาณ 5 หน่วย Tacklind et al.(37) 2012 ใช้งานวิจัยแบบ randomized placebo controlled จ านวน 32 สารสกัด Saw palmetto ไม่สามารถเพิ่มอัตราการ งานวิจัย มีจ านวนผู้ป่วย 5666 คน ไหลของปัสสาวะหรือลดขนาดต่อมลูกหมากใน ผู้ป่วยได้ถึงแม้จะใช้ขนาดสูงถึง 2 หรือ 3 เท่าก็ตาม

งานวิจัยของ Wilt และคณะ(35) ใช้งานวิจัยแบบ randomized placebo controlled ที่ตีพิมพ์ในช่วงปี 1966 ถึง 1997 มาท าการวิเคราะห์ รวมแล้วมีผู้ป่วยทั้งหมด 2939 คน มี 16 งานวิจัยที่มีการอ าพรางทั้งสองฝ่าย งานวิจัยส่วนใหญ่มี ระยะเวลาวิจัยสั้นคือตั้งแต่ 4–48 สัปดาห์ โดยผู้วิจัยสรุปว่าสารสกัด Saw palmetto ช่วยบรรเทาอาการของทางเดิน ปัสสาวะได้ เทียบเท่ากับค่าที่ได้จาก finasteride เทียบกับยาหลอกแต่มีผลข้างเคียงน้อยกว่า ส่วนงานวิจัยของ Boyle และ คณะ(36) เป็นงานวิจัยแบบ meta-analysis โดยใช้งานวิจัยแบบ randomized placebo controlled 14 งานวิจัยและแบบ open-label 3 งานวิจัย มีจ านวนผู้ป่วยทั้งหมด 4,280 คน โดยใช้ Permixon ซึ่งเป็นสารสกัดมาตรฐาน lipidosterolic ของ Saw palmetto งานวิจัยเกือบทั้งหมดเป็นงานวิจัยระยะสั้นประมาณ 90 วัน โดยมี 1 งานวิจัยที่ใช้เวลา 180 วัน 2 งานวิจัย ที่ใช้เวลา 360 วัน และ 1 งานวิจัยที่นานกว่า 1 ปี (720 วัน) พบว่าสารสกัด Saw palmetto สามารถเพิ่มอัตราการไหลของ ปัสสาวะและลดอาการปัสสาวะตอนกลางคืนได้ งานวิจัยของ Tacklind และคณะ(37) ใช้งานวิจัยแบบ randomized placebo controlled จ านวน 32 งานวิจัยมีผู้ป่วยจ านวน 5666 คน โดยระยะเวลาการศึกษาอยู่ระหว่าง 4 ถึง 72 สัปดาห์ งานวิจัย 27 งานวิจัยเป็นมีการอ าพรางทั้งสองฝ่าย ผู้วิจัยสรุปว่าสารสกัด Saw palmetto ไม่สามารถลดอาการของทางเดิน ปัสสาวะและไม่สามารถลดขนาดของต่อมลูกหมากได้แม้จะให้ในขนาดที่สูงกว่าขนาดปกติ (320 mg/วัน) 2 หรือ 3 เท่าก็ตาม ในงานวิจัยของ Tacklind และคณะได้รวมงานวิจัยล่าสุดที่ใช้เวลาศึกษายาวนานและมีผู้ป่วยจ านวนมากคือ Serenoa repens Treatment for Enlarged Prostate (STEP) และ the Complementary and Alternative Medicine for Urologic Symptoms (CAMUS) ต่อมาจึงมีการศึกษา LESP เทียบกับยาแผนปัจจุบันที่ใช้ในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต ดังตารางที่ 3 ซึ่งการวิจัย ที่มีนัยส าคัญมากที่สุดคือการวิจัยที่เทียบกับ finasteride โดยมีจ านวนผู้ป่วยมากถึง 1098 คน(39) ซึ่งผลการศึกษาก็ชี้ว่ากลุ่ม ที่ได้รับ LESP มีอาการดีขึ้น อย่างไรก็ตามการศึกษานี้มีปัญหาเรื่องของการออกแบบการศึกษา คือ ไม่มีกลุ่มยาหลอก

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 8 จาก 19 นอกจากนั้นเวลาในการศึกษายังไม่เพียงพอ ควรจะใช้เวลา (endpoint) อย่างน้อย 1 ปี เพื่อท าให้สามารถน ามาเปรียบเทียบ กับ finasteride ในการศึกษาก่อนหน้าได้ เพราะ finasteride จะให้ประสิทธิผลจนถึง 1 ปีหลังเริ่มการรักษา(4) สิ่งที่ส าคัญ ของการศึกษานี้คือ พบว่า LESP ไม่มีผลกับขนาดของต่อมลูกหมากหรือ serum PSA ในขณะที่ finasteride ให้ผลกับค่านี้ ด้วย ดังนั้นอาจสรุปได้ว่าฤทธิ์ส่วนใหญ่ของ LESP ไม่ได้เกิดจากการยับยั้งเอนไซม์ 5-alpha reductase เพราะ PSA เป็น marker ส าหรับมะเร็งต่อมลูกหมาก ซึ่ง 5-alpha reductase inhibitor โดยปกติจะลด marker นี้ได้ ส่งผลท าให้บดบังผล การตรวจมะเร็งต่อมลูกหมาก แต่ผู้ป่วยที่ได้รับ LESP กลับมีค่า serum PSA ที่ไม่เปลี่ยนแปลง ซึ่งมีนัยยะว่าผู้ป่วยภาวะต่อม ลูกหมากโตที่ได้รับ LESP ไม่ต้องกังวลว่าสารสกัด Saw palmetto จะบดบังผลการคัดกรองมะเร็งต่อมลูกหมาก งานวิจัยของ Debruyne และคณะ (ล าดับที่ 7)(45) เป็นงานวิจัยขนาดใหญ่ที่ใช้ชื่อย่อว่า PERMAL study โดยท าใน ผู้ป่วย 704 คนนานกว่า 1 ปี พบว่าสารสกัด Saw palmetto ให้ผลการรักษาไม่ต่างจาก Tamsulosin และในปี 2004 กลุ่ม ผู้วิจัยได้วิจัยในผู้ป่วย severe BPH (ล าดับที่ 8)(46) ซึ่งคัดเลือกผู้ป่วย severe BPH จากผู้ป่วยที่มีค่า international Prostate Symptom Score (IPSS) มากกว่า 19 มาเข้าร่วมการศึกษา ท าในผู้ป่วย 124 คนนาน 12 เดือน พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับสารสกัด Saw palmetto มีค่า IPSS ลดลง 7.8 หน่วย เทียบกับกลุ่มที่ได้รับ Tamsulosin ลดลง 5.8 หน่วย กลุมอาการในชวงการ เก็บปสสาวะ (storage symptoms) ในผู้ป่วยได้รับ LESP ลดลง 2.9 หน่วย และ กลุ่มที่ได้รับ Tamsulosin ลดลง 1.9 หน่วย โดยผู้ป่วยที่ได้รับสารสกัด saw palmetto จะมีอาการในช่วงเก็บปัสสาวะลดลงเมื่อรับยาไปแล้ว 3 เดือน ส าหรับการทดลองของ Grasso และคณะนั้น (ล าดับที่ 2)(40) ยังสรุปไม่ได้ว่า LESP มีฤทธิ์น้อยกว่า alfuzosin เนื่องจากระยะเวลาในการศึกษาสั้นมาก เช่นเดียวกันกับการศึกษาเปรียบเทียบกับการใช้สารสกัดจากพืชอีกชนิดหนึ่งคือ Pygeum africanum (43) ก็ยังคงสรุปไม่ได้ว่า LESP มีฤทธิ์น้อยกว่าเพราะระยะเวลาในการศึกษาสั้นมากและท าในผู้ป่วย จ านวนไม่มากนัก ทั้งยังเป็นการศึกษาที่ไม่เป็นแบบ double-blind สิ่งที่น่าสังเกตคือการศึกษาในผู้ป่วยต่อมลูกหมากโตนั้นท าได้ยากเพราะมักมีผลจากยาหลอก (placebo effect) เกิดขึ้นกับผู้ป่วย แม้ว่าจะมีการวัดตัวแปรต่าง ๆ ที่เกี่ยวข้องกับทางเดินปัสสาวะแล้วก็ตาม แต่ผลของยาหลอกนี้จะค่อย ๆ ลดลงจนหมดไปเมื่อท าการทดลองนานขึ้น ดังนั้นยิ่งการศึกษาวิจัยทางคลินิกใช้เวลานานมากเท่าไร ก็ยิ่งมีความน่าเชื่อถือมาก ขึ้น ดังตัวอย่างการวิจัยในตารางที่ 4 ซึ่งรวบรวมข้อมูลของการวิจัยที่ใช้เวลานานขึ้น

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 9 จาก 19 ตำรำงที่ 3 ผลกำรศึกษำที่มีกำรเปรียบเทียบกับยำแผนปัจจุบัน(4, 38)

งำนวิจัย ปี ขนำดกำรใช้ รูปแบบกำรศึกษำ ยำที่ ผลกำรศึกษำ กำรทนต่อยำของผู้ป่วย LESP ต่อวัน เปรียบเทียบ (mg) และขนำด กำรใช้ต่อวัน Carraro et 1996 320 Double-blind, Finasteride LESP Finasteride LESP นั้นมี sexual al. (39) มากกว่า 26 5 mg IPSS -37% -39% function score สูงกว่า** สัปดาห์ ในผู้ป่วย Quality of life +38% +41% และมีผลกับความต้องการ mild BPH 1098 Peak flow rate +25% +30%* ทางเพศน้อยกว่า คน Prostate volume -6% -18%** PSA ไม่เปลี่ยนแปลง -41%** Grasso et 1995 320 Double-blind, Alfuzosin LESP Alfuzosin ผู้ป่วยทั้ง 2 กลุ่มทนต่อยาได้ al. (40) มากกว่า 3 สัปดาห์ 7.5 mg Boyarsky score -26.9% -38.8%* ดี ในผู้ป่วย 63 คน Obstructive score -23.1% -37.8%* Peak flow 48.4% 71.8% responders

ไม่มีความแตกต่างใน ค่า PVR, Peak urinary flow Adriazola 1992 320 Double-blind Prazosin 4 ไม่มีการใช้ค่าทางสถิติมาช่วยวิเคราะห์แต่ละตัวแปร แต่ ไม่ได้กล่าวถึง Semino et มากกว่า 12 mg ค่า urinary frequency, mean urinary flowrate และ al. (41) สัปดาห์ ในผู้ป่วย PVR ในกลุ่ม prazosin ดีกว่าเล็กน้อย 41 คน Comar และ 1986 320 Double-blind ใน Mepartricin ทั้ง 2 กลุ่มทาให้ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นทั้ง nocturnal ไม่ได้กล่าวถึง Di Rienzo ผู้ป่วย 19 คน (100,000 U) frequency, dysuria และ PVR และ Mepartricin จะ (42) ให้ค่าที่ดีกว่าเล็กน้อย แต่การศึกษานี้ไม่ได้ใช้ค่าทางสถิติ ช่วยวิเคราะห์ Duvia et al. 1983 320 Controlled Pygeum 80% ของผู้ป่วยทั้ง 2 กลุ่มมีอาการดีขึ้นค่าในกลุ่ม LESP ทั้ง 2 กลุ่มทนต่อยาได้ดี แต่ (43) มากกว่า 30 วัน ใน africanum ดีกว่า แต่แตกต่างเชิงสถิติเฉพาะ voiding rate กลุ่มที่ได้ pygeum จะมี ผู้ป่วย 30 คน liposterolic อาการแสบร้อนทรวงอก extract 100 ในขณะที่ LESP ไม่มี mg Hizli และ 2007 320 Open, มากกว่า 6 Tamsulosin IPSS -28% -34% มีผู้ป่วย 11 คนได้รับ Uygur (44) เดือน ในผู้ป่วย 60 0.4 mg หรือ Peak flow +34% +35% ผลข้างเคียงจาก คน (moderate Tamsulosin PVR -42% -36% Tamsulosin แต่ไม่มีผู้ป่วย BPH) + LESP ใน Pr Vol -2% -3% ได้รับผลข้างเคียงในกลุ่มที่ ขนาดปกติ ได้รับ LESP Debruyne, 2002 320 Double-blind Tamsulosin IPSS -29% -29% กลุ่มที่ได้รับ Tamsulosin มี et al. (45) นานกว่า 1 ปี ใน 0.4 mg Peak flow +17% +16% ความผิดปกติในการหลั่งอสุจิ ผู้ป่วย 704 คน Pr Vol +2% -1% (moderate BPH) Debruyne, 2004 320 Double-blind Tamsulosin IPSS -35% -25% ผู้ป่วยทั้งสองกลุ่มทนต่อยา et al. (46) นาน 1 ปี ในผู้ป่วย 0.4 mg Peak flow +11% +17% ได้ดี 124 คน (severe BPH) Latil et al. 2015 320 Double-blind Tamsulosin IPSS -24% -40% ผู้ป่วยทั้งสองกลุ่มทนต่อยา (47) นาน 12 สัปดาห์ 0.4 mg Peak flow +16% +19% ได้ดี ในผู้ป่วย 203 คน PVR +28% +10% *p<0.05 PVR = residual urinary volume after voiding **p<0.001 IPSS = international prostate symptom score PSA = prostate-specific antigen

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 10 จาก 19 ตำรำงที่ 4 ผลกำรศึกษำทำงคลินิกแบบ Uncontrolled ของกำรใช้ LESP ในผู้ป่วยภำวะต่อมลูกหมำกโต(4)

งำนวิจัย ปี ขนำดกำร จ ำนวน ระยะเวลำ ผลกำรศึกษำ กำรทนต่อยำของผู้ป่วย ใช้ต่อวัน ผู้ป่วย (mg) Romics et al 1993 320 42 12 เดือน PVR (-80%)*, Peak flow (+38%)* ดีเยี่ยม (48) Vahlensieck 1993 320 578 84 วัน PVR (-48%)**, Peak flow (+52%)** ผู้ป่วยให้ ให้คะแนนดีถึงดีมาก 95% et al (49) คะแนนประสิทธิผลดีถึงดีมากจานวน 80% Vahlensieck 1993 320 1334 84 วัน PVR (-50%)**, dysuria score (-44%)**, ให้คะแนนดีถึงดีมาก 95% et al (50) Nocturia (-54%)**, ไม่ได้เก็บข้อมูล Peak flow ผู้ป่วยให้คะแนนประสิทธิผลดีถึงดีมากจ านวน 80% Braeckman 1994 320 505 90 วัน PVR (-20%)**, Peak flow (+25%)**, ดีมาก มีผู้ป่วยที่ทนผลข้างเคียง (51) Prostate volume (-11%)**, PSA ไม่ ไม่ได้เพียง 2% เปลี่ยนแปลง, IPSS (-35%)** Bach and 1995/6 320 435 3 ปี PVR (-50%), Peak flow (+46%), ผู้ป่วย73.3% ให้คะแนนดีถึงดีมาก 98% Ebeling มีอาการ Nocturia ดีขึ้น ผู้ป่วยให้คะแนน (52,53) ประสิทธิผลดีถึงดีมากจ านวน 90% Kondas et al 1996 320 38 12 เดือน PVR ลดลง 47 ml**, Peak flow (+39%)**, ดีเยี่ยม (54) Prostate volume (-11%)*, ผู้ป่วย 74% มีค่า IPSS ที่มากขึ้น *p<0.05 PVR = residual urinary volume after voiding **p<0.001 PSA = prostate-specific antigen IPSS = international prostate symptom score

ในบรรดาการศึกษาแบบ uncontrolled ตามตารางที่ 4 มีการศึกษางานวิจัยของ Bach และ Ebeling (ล าดับที่ 5) (52,53) ซึ่งสามารถแสดงให้เห็นว่าผลการรักษาของ LESP ในผู้ป่วยที่มีภาวะต่อมลูกหมากโตอยู่ได้นานถึง 3 ปี ต่างจากยากลุ่ม 5-alpha reductase inhibitor ซึ่งให้ผลอยู่เพียง 1 ปีเท่านั้น โดยผลต่อค่า peak urinary flow และ PVR จะสูงสุดหลังจาก ใช้ยาไปเป็นเวลาประมาณ 12 เดือน และคงที่ต่อไปอีก 24 เดือนตลอดระยะเวลาที่ติดตาม ด้วยระยะเวลาที่นานขนาดนี้ ท า ให้ค่อนข้างมั่นใจว่าผลที่เกิดขึ้นนั้นไม่ใช่ placebo effect อย่างไรก็ตามการศึกษานี้มีจุดอ่อนคือไม่ได้ใช้สถิติในการแปล ผลการวิจัย LESP ยังนิยมใช้ร่วมกับสมุนไพรอื่น ๆ ในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโตดังแสดงในตารางที่ 5 ผลของการศึกษา แบบ double-blind โดยผู้วิจัย 3 กลุ่มเกี่ยวกับการใช้ Saw palmetto ร่วมกับสมุนไพรอื่นพบว่าผลการทดลองของ Sokeland และ Albrecht ที่ใช้สมุนไพรนี้ร่วมกับราก Nettle เทียบกับเมื่อใช้ finasteride (57) พบว่าให้ผลไม่แตกต่างกัน อย่างมีนัยส าคัญ นั่นหมายความว่า สามารถใช้แทนยากลุ่มยับยั้งเอนไซม์ 5-alpha reductase ได้ อย่างไรก็ตามการศึกษานี้ ไม่ได้เปรียบเทียบตัวแปรต่าง ๆ ของระบบทางเดินปัสสาวะ ปริมาตรของต่อมลูกหมากและ PSA เหมือนกับการศึกษาอื่น ๆ

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 11 จาก 19 ตำรำงที่ 5 ผลกำรศึกษำกำรใช้ LESP ร่วมกับยำอื่นแบบ double-blind, controlled ในผู้ป่วยภำวะต่อม ลูกหมำกโต(4, 38)

งำนวิจัย ปี สำรสกัดที่ให้ ยำที่ใช้ จ ำนวน ระยะเวลำ ผลกำรศึกษำ กำรทน เปรียบเทียบ ผู้ป่วย ต่อยำ ของ ผู้ป่วย Carbin et 1990 Saw palmetto Placebo 53 90 วัน Treatment Placebo ไม่มี al (55) extract 480 Urinary flow +45%** +5% อาการ mg with PVR -31%* -6% ข้างเคียง Pumpkin Nocturnal frequency -32%* -5% seed อาการปัสสาวะขัดดีขึ้น และผู้ป่วยพึงพอใจ ผลการรักษา Metzker 1996 LESP 320 mg, Placebo 40 24 สัปดาห์ Treatment Placebo ดี et al (56) Nettle root Peak flow +23%* +4% (Urtica dioica) PVR -33% -13% 10:1 extract IPSS -40%* -7% 240 mg

Sokeland 1997 LESP 320 mg, Finasteride 5 543 48 สัปดาห์ ทั้ง 2 กลุ่มมีค่า urinary flow และ IPSS ดีขึ้น และทั้ง 2 กลุ่มไม่ กลุ่มที่ and Nettle root mg/วัน ต่างกันอย่างมีนัยส าคัญ ได้รับ Albrecht (Urtica dioica) สมุนไพร (57) 10:1 extract มีอาการ 240 mg ข้างเคียง น้อยกว่า Ryu et al 2015 LESP 320 mg, Tamsulosin 120 52 สัปดาห์ Treatment Tamsulosin ดี (58) Tamsulosin 0.2 mg/วัน IPSS -29% -27% 0.2 mg Peak flow +18% +17% PVR +37% -43% *p<0.05, **p<0.001

งานวิจัยของ Ryu และคณะน าสารสกัด Saw palmetto มาใช้ร่วมกับ Tamsulosin(58) โดยวิจัยในผู้ป่วยต่อม ลูกหมากโต 120 คน นาน 52 สัปดาห์ โดยเป็นการศึกษาแบบ open-label, randomized trial แบ่งผู้ป่วยกลุ่มละ 60 คน กลุ่มแรกได้รับ tamsulosin 0.2 mg/วัน ร่วมกับสารสกัด Saw palmetto 320 mg/วัน และอีกกลุ่มได้รับ tamsulosin 0.2 mg/วัน งานวิจัยนี้จะวัดค่าต่าง ๆ ที่เกี่ยวข้องกับระบบปัสสาวะทุก 6 เดือน พบว่ากลุ่มที่ได้รับ tamsulosin กับสารสกัด Saw palmetto มีค่า IPSS ลดลง 5.8 หน่วย และกลุ่มที่ได้รับ tamsulosin เดี่ยว ๆ ลดลง 5.5 กลุ่มที่ได้ tamsulosin ร่วมกับสารสกัด Saw palmetto มีกลุมอาการในชวงการเก็บปสสาวะ (storage symptoms) ลดลงมากกว่ากลุ่มที่ได้ยา เดี่ยว 2 เท่า แต่ค่าต่าง ๆ ของระบบทางเดินปัสสาวะนั้นไม่แตกต่างกัน ผู้วิจัยสรุปว่าการใช้ Saw palmetto ร่วมกับ tamsulosin มีผลการรักษาดีกว่าในแง่ของการลดกลุ่มอาการในชวงการเก็บปสสาวะโดยจะเห็นผลการรักษารตั้งแต่ 6 เดือน ขึ้นไป

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 12 จาก 19 กำรศึกษำด้ำนพิษวิทยำ การศึกษาที่เกี่ยวข้องกับพิษวิทยาของ Saw palmetto นั้นมีจ านวนน้อย แต่การศึกษาโดยใช้วิธีการสกัดแยกสาร ร่วมกับติดตามความสามารถของสารที่แยกได้ต่อการท าให้ไรทะเลตาย พบว่าสามารถแยกสารกลุ่ม monoacylglycerides (59) ซึ่งมีพิษปานกลางต่อไรทะเลรวมทั้งกับเซลล์มะเร็งไตและมะเร็งตับอ่อนของมนุษย์ นอกจากนี้ยังมีงานวิจัยของบริษัท (4) Madaus พบว่า LD50 ของ LESP ที่สกัดด้วยเอทานอลในหนูและหนูตะเภามีค่ามากกว่า 10 g/kg เมื่อให้ในขนาดสูง (360 เท่าของขนาดที่ให้ในมนุษย์คือ 5mg/kg) ในหนูที่ได้รับสารสกัดเป็นเวลามากกว่า 6 สัปดาห์พบว่าไม่ท าให้เกิดผลข้างเคียงแต่ อย่างใด และเมื่อศึกษาในหนูที่ให้สารสกัดมากกว่าขนาดการรักษาในมนุษย์ 80 เท่า นาน 6 เดือน ก็ไม่พบผลข้างเคียงใด ๆ เช่นกันและไม่มีผลกับการสืบพันธุ์ของหนู

ฤทธิ์อันไม่พึงประสงค์ของ Saw palmetto จากผลการศึกษาทางคลินิกดังแสดงในตารางที่ 1 – 3 พบว่าผู้ป่วยสามารถทนต่อ LESP ได้ดี มีผลข้างเคียงต่ าและ ไม่รุนแรงจากการใช้ LESP นอกจากนี้การศึกษาซึ่งใช้เวลานาน 3 ปี โดย Bach และ Ebeling(52, 53) พบว่า มีเหตุการณ์ไม่พึง ประสงค์ (adverse event) เกิดขึ้นกับผู้ป่วย 46 ครั้ง ในผู้ป่วย 36 คน (8%) โดย 30% เป็นภาวะผิดปกติในทางเดินอาหาร (gastrointestinal disturbance) อย่างไรก็ตามผู้ป่วยที่ทนต่อผลข้างเคียงของยาไม่ได้จนต้องถอนตัวจากการศึกษามีน้อย มาก (1.8%) และส่วนใหญ่เนื่องจากเกิดจากภาวะผิดปกติในทางเดินอาหาร (3 คน) และเนื้องอก (3 คน) ซึ่งผลข้างเคียง ดังกล่าวก็พบได้ในผู้ป่วยที่ได้รับยา finasteride 11% และ terazosin 10% ในการทดลองของ Authie และคณะ (60) ซึ่ง เป็นแบบ uncontrolled ในผู้ป่วยชาย 500 คน ที่ได้รับ LESP 320 mg นาน 3 เดือน ก็พบว่าผลข้างเคียงหลัก ๆ ของยานี้ คือความผิดปกติในทางเดินอาหาร เช่น คลื่นไส้อาเจียน ซึ่งแก้ไขได้โดยให้ LESP พร้อมอาหาร ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษา ขนาดใหญ่ของ Carraro และคณะ(39) ซึ่งมีจ านวนผู้เข้าร่วมถึง 1098 คน พบว่าผลข้างเคียงที่พบมากที่สุดคือผลข้างเคียงที่ เกี่ยวข้องกับระบบทางเดินอาหาร โดยเกิดขึ้นกับทั้งกลุ่มที่ได้รับสมุนไพรและ finasteride ซึ่งกลุ่มที่พบอาการข้างเคียง มากกว่าคือกลุ่ม finasteride นอกจากนั้นยังพบอาการสูญเสียความรู้สึกทางเพศในผู้ที่ใช้ยานี้อีกด้วย มีผู้ป่วยเสียชีวิต 2 คน คือ 1 คนในแต่ละกลุ่ม และเกิดผลข้างเคียงรุนแรง 3 คน โดยเกิดกับกลุ่มที่ได้รับ LESP 2 คน และกลุ่มที่ได้รับ finasteride 1 คน โดยที่ไม่มีอาการข้างเคียงของผู้ป่วยรายใดที่น่าจะเกี่ยวข้องกับการรักษา รวมทั้งการศึกษาแบบ Double-blind study ของ Descotes และคณะ พบว่าการทนต่อยาของผู้ป่วยในกลุ่ม ที่ได้ยาหลอกและกลุ่มที่ได้รับสารสกัด Saw palmetto นั้น ไม่ต่างกัน มีผู้ป่วยเพียงคนเดียวเท่านั้นที่ถอนตัวจากการศึกษาเพราะเกิดอาการอ่อนแรง ซึมเศร้า และท้องผูก

อันตรกิริยำระหว่ำงสำรสกัด Saw palmetto กับยำแผนปัจจุบัน การศึกษาในหลอดทดลองพบว่า LESP ที่มีความเข้มข้นสูงสามารถยับยั้งการท างานของ CYP3A4, 2D6 และ 2C9 ได้(61) แต่ในการศึกษาระดับคลินิก 2 ชิ้น(62, 63) ที่ศึกษาโดยให้ LESP 320 mg/วัน นาน 14 หรือ 28 วัน ซึ่งตรวจสอบการ ท างานของเอนไซม์จากระดับของยา alprazolam, midazolam, caffeine, chlorzoxazone, desbrisoquine และ dextromorphan พบว่าไม่มีผลต่อ CYP3A4, 1A2, 2D6 และ 2E1 ในอาสาสมัคร เมื่อพิจารณาจากงานวิจัยที่เกี่ยวข้องทั้ง 3

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 13 จาก 19 ชิ้นยังไม่สามารถสรุปได้ว่า LESP มีผลต่อการท างานของเอนไซม์ชนิดต่าง ๆ หรือไม่ ดังนั้นจึงไม่ควรให้สารสกัด Saw palmetto ในผู้ป่วยที่รับประทานยาที่มีเปลี่ยนแปลงผ่านเอนไซม์ CYP3A4, 2D6 และ 2C9

ข้อควรระวังในกำรใช้ ไม่ควรใช้สารสกัด Saw palmetto ในผู้ป่วยมะเร็งต่อมลูกหมาก สารสกัดที่ความเข้มข้นต่ าสามารถกระตุ้นการ แบ่งตัวของเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากที่มีการตอบสนองต่อ androgen และควรระมัดระวังการใช้ในผู้ป่วยที่รับประทานยา warfarin

สรุป การศึกษาสารสกัดจาก Saw palmetto เกิดขึ้นอย่างแพร่หลายในประเทศแถบยุโรป ซึ่งเมื่อพิจารณาผลของจาก งานวิจัยแบบ randomized พบว่าสารสกัดสมุนไพรนี้มีความปลอดภัยในกรณีที่ผู้ป่วยไม่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมาก แต่ยังไม่ สามารถสรุปได้ถึงประสิทธิผลในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโตได้ จากผลการศึกษาต่าง ๆ สามารถสรุปได้ว่าสารสกัด Saw palmetto นี้ยังมีประโยชน์ในการใช้ไม่มากนักเมื่อเทียบกับผลิตภัณฑ์อื่นหรือยาอื่น ๆ ในท้องตลาด แต่ถึงแม้จะมีฤทธิ์ไม่มาก นักผู้ป่วยก็สามารถใช้ Saw palmetto เป็นการรักษาทางเลือกหรือใช้ควบคู่กับยาแผนปัจจุบันเพื่อบ าบัดภาวะต่อมลูกหมาก โตได้ โดย Saw palmetto จะเริ่มออกฤทธิ์ได้เร็วกว่ายาอื่นและมีประสิทธิผลเทียบเท่ากับ finasteride แต่น้อยกว่ายากลุ่ม alpha-blockers อย่างไรก็ตาม การใช้สมุนไพรใด ๆ เพื่อบรรเทาอาการด้วยตนเองนั้น ควรปรึกษาแพทย์และเภสัชกรก่อน ใช้ เพื่อป้องกันการเกิดอันตรกิริยากับยาแผนปัจจุบันที่ใช้อยู่

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 14 จาก 19 เอกสำรอ้ำงอิง 1. Ryl A, Rotter I, Miazgowski T, Slojewski M, Dolegowska B, Lubkowska A, et al. Metabolic syndrome and benign prostatic hyperplasia: association or coincidence? Diabetol Metab syndr. 2015; 7: 94. 2. Minciullo PL, Inferrera A, Navarra M, Calapai G, Magno C, Gangemi S. Oxidative stress in benign prostatic hyperplasia: a systematic review. Urol Int. 2015; 94: 249-54. 3. Kalu WO, Okafor PN, Ijeh, II, Eleazu C. Effect of kolaviron, a biflavanoid complex from Garcinia kola on some biochemical parameters in experimentally induced benign prostatic hyperplasic rats. Biomed Pharmacother. 2016; 83: 1436-43. 4. Mills S, Bone K. Principles and Practice of Phytotherapy: Modern Herbal Medicine. Edinburgh, UK: Churchill Livingstone, 2013.804–817 5. Murugusundram S. Serenoa repens: does it have any role in the management of androgenetic alopecia? Journal of Cutaneous and Aesthetic Surgery. 2009; 2: 31–32. 6. Farmer A, Noble J. Drug treatment for benign prostatic hyperplasia. Br Med J. 1997; 314: 1215-6. 7. Sultan C, Terraza A, Devillier C, Carilla E, Briley M, Loire C, et al. Inhibition of androgen metabolism and binding by a liposterolic extract of "Serenoa repens B" in human foreskin fibroblasts. J Steroid Biochem. 1984; 20: 515-9. 8. Delos S, Iehle C, Martin PM, Raynaud JP. Inhibition of the activity of 'basic' 5 alpha-reductase (type 1) detected in DU 145 cells and expressed in insect cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 1994; 48: 347-52. 9. Iehle C, Delos S, Guirou O, Tate R, Raynaud JP, Martin PM. Human prostatic steroid 5 alpha-reductase isoforms-a comparative study of selective inhibitors. J Steroid Biochem Mol Biol. 1995; 54: 273-9. 10. Niederprum HJ, Schweikert HU, Zanker KS. Testosterone 5 alpha-reductase inhibition by free fatty acids from Sabal serrulata fruits. Phytomedicine. 1994; 1: 127-33. 11. Weisser H, Tunn S, Behnke B, Krieg M. Effects of the Sabal serrulata extract IDS 89 and its subfractions on 5 alpha-reductase activity in human benign prostatic hyperplasia. Prostate. 1996; 28: 300-6. 12. Rhodes L, Primka RL, Berman C, Vergult G, Gabriel M, Pierre-Malice M, et al. Comparison of finasteride (Proscar), a 5 alpha-reductase inhibitor, and various commercial plant extracts in in-vitro and in-vivo 5 alpha-reductase inhibition. Prostate. 1993; 22: 43-51. 13. Strauch G, Perles P, Vergult G, Gabriel M, Gibelin B, Cummings S, et al. Comparison of finasteride (Proscar) and Serenoa repens (Permixon) in the inhibition of 5-alpha reductase in healthy male volunteers. Eur Urol. 1994; 26: 247-52. 14. Weisser H, Behnke B, Helpap B, Bach D, Krieg M. Enzyme activities in tissue of human benign prostatic hyperplasia after three months' treatment with the Sabal serrulata extract IDS 89 ( Strogen) or placebo. Eur Urol. 1997; 31: 97-101.

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 15 จาก 19 15. Gutierrez M, Hidalgo A, Cantabrana B. Spasmolytic activity of a lipidic extract from Sabal serrulata fruits: further study of the mechanisms underlying this activity. Planta Med. 1996; 62: 507-11. 16. Gutierrez M, Garcia de Boto MJ, Cantabrana B, Hidalgo A. Mechanisms involved in the spasmolytic effect of extracts from Sabal serrulata fruit on smooth muscle. Gen Pharmacol. 1996; 27: 171-6. 17. El-Sheikh MM, Dakkak MR, Saddique A. The effect of Permixon on androgen receptors. Acta Obstet Gynecol Scand. 1988; 67: 397-9. 18. Ravenna L, Di Silverio F, Russo MA, Salvatori L, Morgante E, Morrone S, et al. Effects of the lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixon) on human prostatic cell lines. Prostate. 1996; 29: 219-30. 19. Vacher P, Prevarskaya N, Skryma R, Audy MC, Vacher AM, Odessa MF, et al. The lipidosterolic extract from Serenoa repens interferes with prolactin receptor signal transduction. J Biomed Sci. 1995; 2: 357-65. 20. Elghamry MI, Hansel R. Activity and isolated phytoestrogen of shrub palmetto fruits (Serenoa repens Small), a new estrogenic plant. Experientia. 1969; 25: 828-9. 21. Di Silverio F, D'Eramo G, Lubrano C, Flammia GP, Sciarra A, Palma E, et al. Evidence that Serenoa repens extract displays an antiestrogenic activity in prostatic tissue of benign prostatic hypertrophy patients. Eur Urol. 1992; 21: 309-14. 22. Casarosa C, Cosci di Coscio M, Fratta M. Lack of effects of a lyposterolic extract of Serenoa repens on plasma levels of testosterone, follicle-stimulating hormone, and luteinizing hormone. Clin Ther. 1988; 10: 585-8. 23. Tarayre JP, Delhon A, Lauressergues H, Stenger A, Barbara M, Bru M, et al. Anti-edematous action of a hexane extract of the stone fruit of Serenoa repens Bartr. Ann Pharm Fr. 1983; 41: 559-70. 24. Hiermann A. The contents of sabal fruits and testing of their anti-inflammatory effect. Arch Pharm (Weinheim). 1989; 322: 111-4. 25. Otto U, Wagner B, Becker H, Schroder S, Klosterhalfen H. Transplantation of human benign hyperplastic prostate tissue into nude mice: first results of systemic therapy. Urol Int. 1992; 48: 167- 70. 26. Boccafoschi C, Annoscia S. Comparison of Serenoa repens extract and placebo in controlled clinical trial in patients with prostatic adenomatosis. Urologia 1983; 50: 1257–68. 27. Emili E, Lo Cigno M, Petrone U. Risultati clinici su un nuovo farmaco nella terapia dell’ipertofia della prostata (Permixon). Urologia 1983; 50: 1042–8. 28. Champault G, Bonnard AM, Cauquil J, Patel JC. Medical treatment of prostatic adenoma. Controlled trial: PA 109 vs placebo in 110 patients. Ann Urol (Paris). 1984; 18: 407-10.

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 16 จาก 19 29. Cukier J, Ducassou J, Le Guillou M, Leriche A, Lobel B, Toubol J. Permixon versus placebo; resultats d’une e´tude multicentrique. C R Ther Pharmacol Clin 1985; 4: 15–21. 30. Tasca A, Barulli M, Cavazzana A, Zattoni F, Artibani W, Pagano F. Treatment of obstructive symptomatology caused by prostatic adenoma with an extract of Serenoa repens. Double-blind clinical study vs. placebo [in Italian]. Minerva Urol Nefrol 1985; 37: 87–91. 31. Reece Smith H, Memon A, Smart CJ, Dewbury K. The value of Permixon in benign prostatic hypertrophy. Br J Urol 1986; 58: 36–40. 32. Mattei FM, Capone M, Acconcia A. Serenoa repens extract in the medical treatment of benign prostatic hypertrophy. Urologia. 1988; 55: 547-552. 33. Descotes JL, Rambeaud JJ, Deschaseaux P, Faure G. Placebo controlled evaluation of the efficacy and tolerability of Permixon in benign prostatic hyperplasia after the exclusion of placebo responders. Clin Drug Invest 1995; 5: 291–7. 34. Ooi SL, Pak SC. Serenoa repens for Lower Urinary Tract Symptoms/Benign Prostatic Hyperplasia: Current Evidence and Its Clinical Implications in Naturopathic Medicine. J Altern Complement Med. 2017; 23: 599-606. 35. Wilt TJ, Ishani A, Stark G, et al. S. repens extracts for treatment of benign prostatic hyperplasia. JAMA 1998; 280: 1604–1609. 36. Boyle P, Robertson C, Lowe F, Roehrborn C. Updated meta-analysis of clinical trials of Serenoa repens extract in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2004; 93: 751–756. 37. Tacklind J, MacDonald R, Rutks I, et al. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia. In: Tacklind J, ed. Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, United Kingdom: John Wiley & Sons, Ltd., 2012. 38. Novara G, Giannarini G, Alcaraz A, et al. Efficacy and Safety of Hexanic Lipidosterolic Extract of Serenoa repens ( Permixon) in the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Eur Urol Focus. 2016; 2: 553-561. 39. Carraro JC, Raynaud JP, Koch G, et al. Comparison of phytotherapy (Permixon) with finasteride in the treatment of benign prostate hyperplasia: a randomized international study of 1,098 patients. Prostate 1996; 29: 231–40. 40. Grasso M, Montesano A, Buonaguidi A, et al. Comparative effects of alfuzosin versus Serenoa repens in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. Arch Esp Urol. 1995; 48: 97-103.

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 17 จาก 19 41. Adriazola semino M, Lozano ortega JL, García cobo E, Tejeda báñez E, Romero rodríguez F. Symptomatic treatment of benign hypertrophy of the prostate. Comparative study of prazosin and Serenoa repens. Arch Esp Urol. 1992; 45: 211-3. 42. Comar OB, Di Rienzo A. Mepartricin versus. Serenoa repens. Riv Ital Biol Med. 1986; 6: 122-125. 43. Duvia R, Radice GP, Galdini R. Advances in the phytotherapy of prostatic hypertrophy. Mediz Praxis 1983; 4: 143–148. 44. Hizli F, Uygur MC. A prospective study of the efficacy of Serenoa repens, tamsulosin, and Serenoa repens plus Tamsulosin treatment for patients with benign prostate hyperplasia. Int Urol Nephrol 2007; 39: 879–886. 45. Debruyne F, Koch G, Boyle P, et al. Comparison of a phytotherapeutic agent (Permixon) with an alpha- blocker ( tamsulosin) in the treatment of benign prostatic hyperplasia: a 1- year randomized international study. Eur Urol 2002; 41: 497–506. 46. Debruyne F, Boyle P, Calais Da Silva F, et al. Evaluation of the clinical benefit of Permixon and Tamsulosin in severe BPH patients—PERMAL Study Subset Analysis. Eur Urol 2004; 45: 773–780. 47. Latil A, Pe´trissans MT, Rouquet J, et al. Effects of hexanic extract of Serenoa repens (Permixon 160 mg) on inflammation biomarkers in the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Prostate 2015; 75: 1857–1867. 48. Romics I, Schmitz H, Frang D. Experience in treating benign prostatic hypertrophy with. Sabal serrulata for one year. Int Urol Nephrol. 1993; 25: 565-569. 45. 49. Vahlensieck W, Völp A, Kuntze M, Lubos W (1993) Änderung der Miktion bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie unter Sabalfrucht Behandlung. Urologe B. 1993; 33: 380-383 50. Vahlensieck W, Völp A, Lubos W, Kuntze M. Benign prostatic hyperplasia--treatment with sabal fruit extract. A treatment study of 1,334 patients. Fortschr Med. 1993; 111: 323-6. 51. Braeckman J. The extract of Serenoa repens in the treatment of benign prostatic hyperplasia: a multicenter open study. Curr Ther Res. 1994; 55: 776-785. 48. 52. Bach D, Ebeling L. Morphology of benign prostatic hyperplasia after treatment with sabal extract IDS 89 or placebo.J Urol Path 1995; 3: 175–182. 53. Bach D, Ebeling L. Long-term drug treatment of benign prostatic hyperplasia - results of a prospective 3-year multicenter study using Sabal extract IDS 89. Phytomedicine. 1996; 3: 105-11. 54. Kondas I. Phillips V. Dioszeghy G. Saba] serrulata extract ( Strogcn forte) in the treatment of symptomatic benign prostatie hyperplasia. Int Urol Nephrol 1996; 28: 767-772. 55. Carbin BE, Larsson B, Lindahl O. Treatment of benign prostatic hyperplasia with phytosterols. Br J Urol. 1990; 66: 639–641.

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 18 จาก 19 56. Metzker H, Kieser M, Holscher U. Wirksamkeit eines Sabal–Urtica–kombinationspraparates bei der behandlung der benignen prostatahyperplasie (BPH). Der Urologe B. 1996; 36: 292–300. 57. Sökeland J, Albrecht J. Combined sabal and urtica extract compared with finasteride in men with benign prostatic hyperplasia: analysis of prostate volume and therapeutic outcome. Urologe A. 1997; 36: 327–33. 58. Ryu YW, Lim SW, Kim JH, Ahn SH, Choi JD. Comparison of Tamsulosin plus serenoa repens with tamsulosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia in Korean men: 1-year randomized open label study. Urol Int 2015; 94: 187–93. 59. Kondas J, Philipp V, Dioszeghy G. Sabal serrulata extract in the management of symptoms of prostatic hypertrophy. Orv Hetil. 1997; 138: 419-21. 60. Authie D, Cauquil J. Evaluation of the efficacy of permixon in daily practice. Comptes Rendus de. Therap. 1987; 56; 1-9. 61. Yale SH, Glurich I. Analysis of the inhibitory potential of Ginkgo biloba, Echinacea purpurea, and Serenoa repens on the metabolic activity of cytochrome P450 3A4, 2D6, and 2C9. JAltern Complement Med. 2005; 11: 433–439. 62. Markowitz JS, Donovan JL, Devane CL, et al. Multiple doses of saw palmetto (Serenoa repens) did not alter cytochrome P450 2D6 and 3A4 activity in normal volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2003; 74: 536-42. 63. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al. In vivo assessment of botanical supplementation on human cytochrome P450 phenotypes: Citrus aurantium, Echinacea purpurea, milk thistle, and saw palmetto. Clin Pharmacol Ther. 2004; 76: 428-40.

Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 19 จาก 19