Saw palmetto ทำงเลือกในกำรรักษำภำวะต่อมลูกหมำกโต จ ำนวนหน่วยกิตกำรศึกษำต่อเนื่อง ผู้เขียนบทควำม 3.00 หน่วยกิต เภสัชกร ภูมิรพี นันทวงศ์ และ รองศำสตรำจำรย์ เภสัชกร ดร.บุญชู ศรีตุลำรักษ์ ภาควิชาเภสัชเวทและเภสัชพฤกษศาสตร์ คณะเภสัชศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย บทคัดย่อ Saw palmetto เป็นสมุนไพรที่มีสรรพคุณช่วยรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต สารสกัดจาก saw palmetto ที่ นิยมน ามาใช้คือ liposterolic extract ซึ่งสารสกัดนี้มีฤทธิ์ในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโตผ่านหลายกลไก เช่น การยับยั้งเอนไซม์ 5-alpha reductase ยับยั้งการหดเกร็งของกล้ามเนื้อ ต้านฮอร์โมนเพศชาย ต้านการอักเสบ การศึกษาในมนุษย์นั้นยังไม่สามารถสรุปแน่ชัดได้ว่าสามารถน ามาใช้บรรเทาอาการต่อมลูกหมากโตได้หรือไม่ บาง งานวิจัยพบว่ามีผลในบรรเทาอาการต่าง ๆ ที่เกิดจากภาวะต่อมลูกหมากโตได้ในขณะที่บางงานวิจัยพบว่าไม่มีผลต่าง จากยาหลอก Saw palmetto เป็นสมุนไพรที่ปลอดภัยส าหรับผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็นมะเร็งต่อมลูกหมาก แต่มีผลข้างเคียง ที่พบได้บ่อยคืออาการผิดปกติในทางเดินอาหาร ค ำส ำคัญ Saw palmetto, การรักษา, ภาวะต่อมลูกหมากโต, สมุนไพร, ผลข้างเคียง Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 1 จาก 19 บทน ำ ภาวะต่อมลูกหมากโต (Benign prostatic hyperplasia; BPH) เป็นอาการผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะที่มัก พบได้ในผู้ชายสูงอายุ โดยมีโอกาสพบประมาณ 50% ในผู้ชายที่มีอายุมากกว่า 80 ปี ต่อมลูกหมากมีต าแหน่งอยู่ใต้กระเพาะ ปัสสาวะและท าหน้าที่สร้างสารที่เป็นของเหลวหล่อเลี้ยงน้ าอสุจิ เมื่อขนาดของต่อมลูกหมากใหญ่ขึ้น จะเบียดกับท่อปัสสาวะ ท าให้ท่อปัสสาวะตีบแคบลง ส่งผลให้เกิดความผิดปกติมากมาย เช่น ความแรงของปัสสาวะลดลง ไม่สามารถขับปัสสาวะได้ หมด ปัสสาวะกะปริบกะปรอยตอนกลางคืน และปัสสาวะขัด ซึ่งอาการเหล่านี้จะเรียกรวม ๆ ว่า อาการผิดปกติของทางเดิน ปัสสาวะส่วนล่าง (lower urinary tract symptoms; LUTS) พยาธิก าเนิดของโรคนี้ยังไม่แน่ชัด(1) แต่มีหลายปัจจัยที่ เกี่ยวข้องกับการเกิดโรค เช่น สารสื่อการอักเสบ (inflammatory mediators) ฮอร์โมน การรับประทานอาหาร สิ่งแวดล้อม และภาวะเครียดที่เกิดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น (oxidative stress) (2) ปัจจุบันภาวะต่อมลูกหมากโตมียารักษา 2 กลุ่มหลักคือ alpha-1 adrenergic receptor antagonists เช่น doxazosin, terazosin และ tamsulosin ซึ่งจะบรรเทาอาการผิดปกติของทางเดินปัสสาวะส่วนล่างโดยคลายกล้ามเนื้อ เรียบของต่อมลูกหมากและกล้ามเนื้อเรียบบริเวณกระเพาะปัสสาวะ ส่วนยาอีกกลุ่มหนึ่งคือ 5-alpha reductase inhibitors เช่น finasteride และ dutasteride ซึ่งจะช่วยชะลอไม่ให้ขนาดของต่อมลูกหมากใหญ่ขึ้นโดยการลดการสร้าง dihydrotestosterone (DHT) พบว่าการรักษาด้วยยาเหล่านี้ท าให้ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้น อย่างไรก็ตามตัวยาเองมีผลข้างเคียง คือ ยากลุ่ม 5-alpha reductase inhibitors ท าให้หมดความต้องการทางเพศ มีภาวะเต้านมโตในผู้ชาย (gynecomastia) มี ความผิดปกติเกี่ยวกับการหลั่งอสุจิ และยากลุ่ม alpha-1 adrenergic receptor antagonists ท าให้เกิดความดันโลหิตต่ า เมื่อเปลี่ยนท่า (orthostatic hypotension) นอกจากการรักษาด้วยยาแล้ว ภาวะต่อมลูกหมากโตยังสามารถรักษาได้ด้วย การผ่าตัด แต่การผ่าตัดนั้นมีความเสี่ยงและมีค่าใช้จ่ายสูง ดังนั้นการค้นหายาใหม่ที่ปราศจากผลข้างเคียงดังกล่าวและหา สมุนไพรหรือสารธรรมชาติที่มีประสิทธิผลในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโตจึงมีความจ าเป็นต่อผู้ป่วยกลุ่มนี้(3) ซึ่งสมุนไพรที่ เชื่อว่าสามารถบรรเทาภาวะต่อมลูกหมากโตได้และได้รับความนิยมสูงคือ Saw palmetto ข้อมูลทำงพฤกษศำสตร์ของต้น Saw palmetto Saw palmetto มีชื่อวิทยาศาสตร์ คือ Serenoa repens (W. Bartram) Small มีชื่อพ้อง เช่น Sabal serrulata และมีชื่อเรียกในภาษาต่าง ๆ คือ Sabal (ภาษาอังกฤษ), Sabal fructus (ภาษาละติน), Zwegpalme และ Sabalfrüchte (ภาษาเยอรมัน) และ palmier de l’Amérique du Nord (ภาษาฝรั่งเศส) ต้นไม้นี้จัดอยู่ในวงศ์ Arecaceae (Palmae) เป็น พืชที่พบได้ทั่วไปแถบตะวันออกเฉียงใต้ของอเมริกาเหนือ(4) จัดเป็นไม้พุ่มขนาดเล็ก ใบประกอบเป็นแบบฝ่ามือ (Palmate) ใบย่อยเรียวแหลม เรียงตัวคล้ายพัด ก้านใบมีหนามเล็ก ๆ ดอกออกเป็นช่อแยกแขนงมากมาย มีดอกขนาดเล็ก สีขาว และผล มีลักษณะคล้ายผลมะกอกยาวมีผนังผลชั้นในแข็งเมื่อสุกมีสีด าอมแดง 16 – 25 มิลลิเมตร ภายในมีเมล็ดเดี่ยวรูปกลมรี(4) ดัง รูปที่ 1 Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 2 จาก 19 รูปที่ 1 ต้น Saw palmetto (ซ้าย) และ ผลของ Saw palmetto (ขวา)(5) องค์ประกอบทำงเคมีที่ส ำคัญ องค์ประกอบทางเคมีของ Saw palmetto มีหลายชนิด เมื่อแบ่งกลุ่มตามลักษณะของโครงสร้างทางเคมี พบว่ามี สารกลุ่มไขมัน เช่น กรดไขมันต่าง ๆ (โดยเฉพาะ lauric acid, myristic acid และ oleic acid), ไตรกลีเซอไรด์, phytosterols (โดยเฉพาะ beta-sitosterol) และ fatty alcohols(4) โดยเมื่อผลสุกพบว่าเอนไซม์ lipase ของพืชชนิดนี้จะ เปลี่ยนไตรกลีเซอไรด์เป็นกรดไขมัน นอกจากนั้น Saw palmetto ยังมีสารกลุ่มฟลาโวนอยด์ (flavonoids), และโพลีแซคคา ไรด์ (polysaccharides) ผลมีกลิ่นเฉพาะตัวคือมีกลิ่นเหม็นหืนที่เกิดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นของกรดไขมัน นอกจากนี้ยังเกิด จากหมู่ methyl ester และ ethyl ester ของกรดไขมัน สรรพคุณและฤทธิ์ทำงเภสัชวิทยำของ Saw palmetto Saw palmetto เป็นพืชที่มีการน ามาใช้รักษาโรคมาอย่างยาวนาน โดยน าสารสกัดน้ าและน้ ามันจากผลแห้งมาใช้ รักษาอาการผิดปกติของระบบทางเดินหายใจ อาการอักเสบเรื้อรัง โรคทางระบบทางเดินปัสสาวะ และภาวะต่อมลูกหมากโต เต้านมฝ่อ (breast atrophy) นอกจากนั้นยังเชื่อว่าช่วยเสริมสร้างเนื้อเยื่อที่ถูกท าลายอีกด้วย(4) และในปัจจุบันนิยมน ามาใช้ กับภาวะต่อมลูกหมากโตที่มีความรุนแรงตั้งแต่เล็กน้อยถึงปานกลางรวมทั้งมีการน า Saw palmetto มาใช้เป็นผลิตภัณฑ์ เสริมอาหาร โดยมีการน าเทคโนโลยีเข้ามาพัฒนาผลิตภัณฑ์มากมาย นิยมเตรียมเป็นรูปแบบ liposterolic extract ของ Saw palmetto (LESP) คือสารสกัด liposterol จากผล Saw palmetto ซึ่งเตรียมโดย สกัดผลแห้งของ Saw palmetto ด้วย hexane หรือ 90% ethanol หรือใช้วิธีสกัดด้วย supercritical carbon dioxide ก็ได้ โดยในสารสกัดประกอบด้วย ไขมันและ sterols ซึ่งสารสกัดดังกล่าวยังมีการน าไปใช้ในการศึกษาทางคลินิก ทั้งแบบเปิด (open-label) และ แบบอ าพราง ทั้งสองฝ่าย (double-blind) Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 3 จาก 19 ฤทธิ์ทำงเภสัชวิทยำกับกำรรักษำภำวะต่อมลูกหมำกโต ภาวะต่อมลูกหมากโตเกิดจากหลายปัจจัย ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ Saw palmetto เกี่ยวข้องกับการรักษาภาวะ ต่อมลูกหมากโตด้วยกลไกต่าง ๆ ดังนี้ กำรยับยั้งเอนไซม์ 5-alpha reductase ฮอร์โมนเทสทอสเตอโรน (testosterone) เป็นฮอร์โมนเพศชาย (androgen) หลักของร่างกายซึ่งฮอร์โมนนี้ส่วน ใหญ่ที่ไหลเวียนอยู่ในร่างกายนั้นจะจับกับ sex hormone-binding globulin (SHBG) และส่วนที่ไม่ได้จับกับ SHBG จะอยู่ ในรูปที่ออกฤทธิ์ การสังเคราะห์ SHBG นั้นจะถูกควบคุมโดยอัตราส่วนระหว่าง estradiol กับ testosterone ซึ่งที่อวัยวะ เป้าหมาย (เช่น ต่อมลูกหมาก) มักจะเปลี่ยน testosterone ให้เป็น 5-alpha dihydrotestosterone (DHT) โดยใช้เอนไซม์ 5-alpha reductase และฤทธิ์ของ DHT จะแรงกว่า testosterone ประมาณ 5 เท่า เอนไซม์ 5-alpha reductase มี 2 isoforms คือ type 1 และ type 2 โดยในต่อมลูกหมากนั้นมักจะพบ type 2 เป็นหลัก ข้อมูลจากหลายงานวิจัยพบว่าเมื่อ androgen ลดลง อาการปัสสาวะขัดที่พบในผู้ป่วยต่อมลูกหมากโตจะบรรเทาลง ได้และพบว่าเซลล์จากเนื้อเยื่อของผู้ป่วยที่มีภาวะต่อมลูกหมากโตมีการท างานของเอนไซม์ 5-alpha reductase ที่มากกว่า ในเซลล์ต่อมลูกหมากปกติ ยากลุ่ม 5-alpha reductase inhibitors เช่น finasteride ซึ่งยับยั้งการเปลี่ยน testosterone ไปเป็น DHT ซึ่งจะช่วยลดขนาดของต่อมลูกหมากลงและช่วยเพิ่มอัตราการไหลของปัสสาวะผู้ป่วย(6) ดังนั้นจึงเชื่อว่าสารสกัด จาก Saw palmetto จะมีกลไกการออกฤทธิ์ในลักษณะเดียวกันนี้ โดยที่มีการศึกษาพบว่า liposterolic extract ของ Saw palmetto (LESP) สามารถยับยั้งการเปลี่ยนแปลง testosterone เป็น DHT ในเซลล์ fibroblast จากหนังหุ้มปลายองคชาติ ของมนุษย์(7) ซึ่งตรงกับการศึกษาในหลอดทดลองที่พบว่า LESP สามารถยับยั้งเอนไซม์ 5-alpha reductase ได้ทั้ง 2 isoforms ในขณะที่ finasteride สามารถยับยั้งได้เพียง type 2 เท่านั้น(8, 9) และเป็นตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขัน (non- competitive inhibitor) ในขณะที่ LESP เป็นตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขันกับ type 1 แต่เป็นตัวยับยั้งแบบไม่สามารถแข่งขันได้ โดยตรง (uncompetitive inhibitor) กับ type 2 ต่อมามีการศึกษาพบว่าผลยับยั้ง 5-alpha reductase ของสารสกัดผล Saw palmetto เกิดจากกรดไขมันที่เป็นองค์ประกอบในสารสกัด(10, 11) แม้ว่า LESP มีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ 5-alpha reductase แต่พบว่ามีฤทธิ์อ่อนกว่า finasteride ถึง 5,600 – 40,000 เท่า(12) ดังนั้นในการศึกษาทางคลินิกจึงมักให้ LESP ในปริมาณมากกว่า finasteride 100 เท่า เมื่อทดลองกับอาสาสมัคร จ านวนน้อยเป็นเวลา 7 วันพบว่ามีเพียงกลุ่มที่ได้รับ Finasteride เท่านั้นที่มีระดับของ DHT ในซีรัมลดลง การศึกษาเพิ่มเติม ในอาสาสมัครสุขภาพดีจ านวน 32 คน และท าการทดลองแบบ double-blind, randomized พบว่าอาสาสมัครที่ได้รับ LESP ขนาดปกติคือ 320 mg ต่อวันจะท าให้มีระดับ DHT ในซีรัมไม่แตกต่างจากผู้ที่ได้รับยาหลอก (placebo)(13) การศึกษา ของ Weisser และคณะในผู้ป่วยจ านวน 18 คน ในลักษณะเดียวกัน โดยแบ่งให้ผู้ป่วย 8 คน ได้รับ LEPS 6 เท่าของขนาด ปกติ และผู้ป่วย 10 คนได้รับยาหลอก ทุกวันนาน 3 เดือน โดยน าเนื้อเยื่อต่อมลูกหมาก เยื่อบุผิวต่อมลูกหมากและเนื้อเยื่อ ภายในต่อมลูกหมากมาตรวจการท างานของเอนไซม์ พบว่ากลุ่มที่ได้รับ LESP มีการเปลี่ยนแปลงคือมีการท างานของเอนไซม์ 5-alpha reductase ที่บริเวณ prostatic epithelium ลดลงอย่างไรก็ตามผู้วิจัยระบุว่าผลของการศึกษานั้นยังสรุปได้ไม่ แน่นอน(14) Saw palmetto ทางเลือกในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโต หน้า 4 จาก 19 กำรยับยั้งกำรหดเกร็งของกล้ำมเนื้อ (Spasmolytic activity) การใช้ยาในกลุ่ม antiadrenergic agents เพื่อลดอาการต่าง ๆ ที่เกิดขึ้นจากการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบของ ทางเดินปัสสาวะในภาวะต่อมลูกหมากโต เช่น อาการปัสสาวะขัดและความแรงของปัสสาวะลดลง เป็นต้น ซึ่งยาที่นิยมใช้คือ alpha-1 receptor blockers เช่น terazosin, doxazosin และ alfuzosin ดังนั้นจึงมีผู้ศึกษาว่า Saw palmetto จะ บรรเทาอาการแทรกซ้อนต่าง ๆ ผ่านกลไกเดียวกันนี้หรือไม่ งานวิจัยหนึ่งพบว่าสารสกัดไขมันจาก Saw palmetto สามารถ ลดการหดเกร็งของกล้ามเนื้อท่อปัสสาวะ กระเพาะปัสสาวะ และเส้นเลือดใหญ่ อวัยวะที่ตัดแยกออกจากตัวหนูแรท(15) และ กลไกลดการเกร็งตัวนั้นน่าจะเกิดจากการยับยั้งแคลเซียมไม่ให้เข้าสู่เซลล์ โดยมี cyclic AMP เป็นสารสื่อ ต่อมามีการศึกษา พบว่า LESP สามารถยับยั้งการหดเกร็งของกล้ามเนื้อผ่านทั้ง alpha-adrenoceptor และ การยับยั้งแคลเซียม(16) กำรต้ำนฮอร์โมนเพศชำย (Antiandrogen activity) ฮอร์โมนเพศชายนั้นจะออกฤทธิ์ได้ก็ต่อเมื่อจับกับตัวรับซึ่งอยู่บริเวณไซโทพลาสซึมของเซลล์ เกิดเป็น hormone- receptor complex ซึ่งจะเคลื่อนเข้าสู่นิวเคลียสของเซลล์แล้วจับกับ DNA และสร้างโปรตีนที่เกี่ยวข้องต่อไป ความแรงของ ฮอร์โมนเพศชายชนิดต่าง ๆ นั้นประเมินได้จากความสามารถในการจับกับตัวรับ