Anales de Radiología México 2008;2:129-140. ARTÍCULOS DE REVISIÓN

Dra. Patricia Rodríguez Nava,1 Dr. Ernesto J. Dena Espinoza,1 Caracterización fisicoquímica y Dr. Roberto Basile Lenge,2 Dra. Margarita Fuentes García,3 clínica de los medios de contraste Dr. Gustavo Fink Josephi,4 Dr. Eduardo Marbez Namnum1 intravasculares iodados

RESUMEN Objetivo: El propósito de sido aceptado por algunos ra- este artículo es realizar una re- diólogos. La lopromida puede Introducción: El uso de visión bibliográfica sobre las ca- ser considerada un agente uni- medios de contraste intravascu- racterísticas, clasificación, pro- versal para todas las explora- lares no iónicos (gas, sustancia piedades físico-químicas, así ciones y procedimientos radio- hidrosoluble o liposoluble) en como los efectos secundarios lógicos. imagenología ha proliferado (quimiotoxicidad) de los medios en los últimos años debido a su de contraste intravasculares no Palabras clave: Medios de excepcional tolerancia por los iónicos. contraste intravasculares ioda- pacientes. La baja osmolalidad Conclusiones: Un factor que dos, medios de contraste ióni- de este tipo de medios de con- interviene en la incidencia de cos, medios de contraste no ió- traste aporta beneficios como reacciones idiosincráticas o aler- nicos. bajo incremento del volumen goides puede ser el estado psi- sanguíneo, baja toxicidad, bajo cológico del paciente. El trata- efecto sobre la barrera hema- miento previo con antihitamíni- toencefálica. cos, corticosteroides o ambos ha continúa en la pág. 130

1 Del Servicio de Radiología e Imagen “Dr. Carlos Coqui” del Hospital General de México osmolalidad o iso-osmolares. En los Estados Unidos 2 3 O.D. De la Universidad de Buenos Aires Cardiología. De la Coordinación de Imagen de 1-3 la Secretaría de Salud del Gobierno del D.F. 4 Del Hospital Ángeles Interlomas. su utilización se aproximó a 90%. Copias (copies): Dra. Patricia Rodríguez Nava E-mail: [email protected] Medios de contraste intravasculares Introducción Desde hace algunos años se han introducido nue- Definición vos medios de contraste intravasculares no iónicos para Un medio de contraste (MC) puede definirse como uso en imagenología. Estos poseen una osmolalidad un elemento o una sustancia (gas o sustancia hidroso- más baja que los medios de contraste iónicos (monó- luble o liposoluble), que una vez inyectada en un vaso meros) convencionales que aparecieron en la década sanguíneo o cavidad del organismo humano permite de los años cincuenta. observar estructuras que normalmente no son visibles Los medios de contraste no iónicos han sido excep- o se observan deficientemente. Estos han venido sien- cionalmente bien tolerados en la mayoría de los pa- do utilizados en estudios con rayos X y tomografía cientes, con una reducida incidencia de reacciones computarizada, (gases, liposolubles e hidrosolubles yo- adversas de tipo anafilactoide. dados),4-7 asimismo han sido utilizados los agentes Los estudios clínicos han demostrado ventajas sig- paramagnéticos para resonancia magnética del tipo nificativas de estos medios de contrastes como son: el de los Quelatos de Gadolinio (paramagnético), Óxi- bajo incremento del volumen sanguíneo, baja cardio- dos de hierro superparamagnéticos (SPIO), Partícu- toxicidad, bajo efecto sobre la barrera hematoencefáli- las de óxido de hierro ultra pequeñas (USPIO) y partículas ca y el ser virtualmente indoloros en procedimientos de óxido de hierro muy pequeñas (VSOP).8-13 Además de angiográficos. los denominados ecorrealzadores o medios de con- A finales del año 2000, 92% de los medios de con- traste para ultrasonido (Microburbujas de Galactosa cu- traste utilizados en la Unión Europea fueron de baja biertas de ácido palmítico).14-17

Abril-Junio 2008 129 viene de la pág. 129 and low effect upon the hema- chological state. The previous to encephalic barrier (blood- treatment with antihistamine, brain). corticosteroids or both has ABSTRACT Objective: The purpose of been accepted by some radio- this article is to carry out a bi- logists. Lopromide can be con- Introduction: The use of in- bliographical revision on the sidered a universal agent for all travascular non-ionic contrast characteristics, classification, the explorations and radiological media (gas, hydrosoluble or li- physico-chemical properties, as procedures. posoluble substance) in the ima- well as the secondary effects ging area has proliferated in the (quimiotoxicity) of the intravas- last years due to its exceptional cular non-ionic contrast me- tolerance by the patients. The dium. low osmolality of this type of Conclusions: A factor that Key words: Iodized intravas- contrast media contributes with interferes in the incidence of cular contrast media, ionic con- benefits such as low increment idiosyncratic or allergic reactio- trast media, and non-ionic con- of blood’s volume, low toxicity, ns can be the patient’s psy- trast media.

Medios de contraste. Estructura y propiedades y a los agentes colegráficos orales (estos últimos ac- tualmente en desuso). Clasificación de los Medios de Contraste Los MC Iónicos Dímeros incluyen los Agentes Co- Los Medios de Contraste (MC) se clasifican en ne- legráficos intravenosos (actualmente en desuso) y gativos y positivos. Los negativos comprenden gases los agentes angiográficos (sales del ácido ioxáglico). Los como el aire y el CO2, mientras los positivos incluyen al MC No Iónicos Monómeros, comprenden los medios de Sulfato de Bario y los MC Iodados, subdividiéndose contraste Uro-mielo-angiográficos, el primero que se estos últimos en tres grandes grupos: sintetizó fue la Metrizamida (actualmente en desuso), así como el y el (Figura 3). • MC Liposolubles (Lipiodol). Para Uro-angiografía (Iopamidol, Iohexol, , • MC Insolubles en agua (Diyodopiridina) [actualmen- , , así como la Iopromida, la cual es te en desuso] que forman suspensiones no esta- un medio de contraste no iónico aprobado para uso en bles en agua. angiografía –incluyendo la angiografía de sustracción • Derivados del Ácido Triyodobenzoico, que a su vez digital–, para administración intracavitaria, en explora- se clasifican en cuatro grupos: ciones de tomografía computarizada y en urografía a) MC Iónicos Monómeros. excretora) (Figura 3) todos ellos existentes en el mer- b) MC Iónicos Dímeros. cado mexicano en la actualidad. El y el Iome- c) MC No Iónicos Monómeros. prol se comercializan en Europa. Aún se encuentran d) MC no Iónicos Dímeros (Figura 1). en desarrollo y perfeccionamiento una amplia gama de medios de contraste.4-7 Los Monómeros poseen un solo anillo de benceno y Por último, los MC No Iónicos Dímeros incluyen los los dímeros tienen dos. Los MC son Iónicos cuando al agentes Uro-angiográficos como el Iodixanol y Uro-mie- ponerse en contacto con la sangre o el agua se ionizan lo-angiográficos, como el Iotrolán.1-3,10 en dos cargas eléctricas, es decir, en un anión (-) y en Los MC también se clasifican en Orgánicos (hidro- un catión (+) (Figura 2) (tomado de: Mühlenkamp WB. solubles) e Inorgánicos (Sulfato de Bario), Yodados Chemistry of contrast media. Medizinische information (hidrosolubles) y No Yodados (sulfato de bario). Los Pharma Entwicklung of Schering; 1987). medios de contraste Triyodados por su Composición Los MC No Iónicos al ponerse en contacto con la Química se clasifican en Acetrizoatos (1950, Urokon y sangre o el agua, no se ionizan, es decir, se compor- Vasurix), Diatrizoatos (1953, Hypaque y Urografín, tan como partículas neutras (Figura 2). Los MC Iónicos 1958, Unipaque y Miokon, todos ellos descontinuados), Monómeros comprenden los agentes uro/angiográficos Metrizoatos (1962, Isopaque), Yodotalamatos (1962,

130 Abril-Junio 2008 Medios de contraste

Negativos Positivos

- Aire - CO 2

Insolubles Liposolubles Hidrosolubles - Orgánicos yodados - Derivados del ácido tryofobenzóico Piridonas* Lipiodol*

No iónicos No iónicos No iónicos No iónicos Monómeros Dímeros Monómeros Dímeros

Agentes Agentes Agentes Uro/angio/ Uro/angiográficos† Uro/angiográficos mielográficos† Uro/angio/mielográfico† Uro/angiográfico† - Sales de Yodo Lodixanol† Lotrolán† y meglumina - Sales de Lopamidol† Vías de administración Vías de eliminación meglumina Lohexol† - Intravenosa - Renal Loversol† - Intra-arterial - Hepática Lopromida† - Intramuscular - Otras Lobitridol† - Intratecal (espacio Lopentol† subaracnoideo) † Lomeprol - Intraperitoneal * En desuso † No presentes en México Loaxilán† - Intra-articular

Figura 1. Clasificación de los medios de contraste iodados en imagen.

Tipo de Partículas Partículas Tipo de Conray), Iodamidatos (1965, Uromirón, descontinua- componente solvatadas en solución M de C do), Ioxitalamatos (1972, Telebrix y Vasobrix). Los MC Intravasculares asimismo se pueden clasi- 2 Solvente Anión Catión ficar por su vía de administración en intravenosos, in- trarteriales, intramusculares, intratecales (espacio subaracnoideo,) lntracavitarios (fistulografía), intrape- M de C 2 Agua Anión Ka Medio de ritoneales, etc. contraste monómero Por su vía de eliminación se clasifican principalmente iónico M de C Meg en renal y hepato-biliar, existiendo otras vías de elimi- Agua 2 Anión nación (Figura 1). Por su vía de acción se clasifican en agentes co- Medio de legráficos (actualmente en desuso), uroangiográfi- Agua 1 contraste M de C no monómero cos, mielográficos y de acuerdo al tipo de estudio iónico no iónico en Yodados (estudios de radiología convencional [urografía], tomografía computarizada, angiografía, Figura 2. Proceso de disociación de los medios de contraste. etc.) y No Yodados (ej: Bario para serie esófago-gas-

Abril-Junio 2008 131 CON(CH )CH CH CONHCH(CH OH) CONHCH CHOHCH OH 3 2 2 2 2 2 OHCH OH 2

I I I I I I

CH CO 3 CH CHOHCON 3 N CH OCH 3 2 CONHCH CH CONHCH(CH OH) CONHCH CHOHCH OH CON 2 2 2 2 2 OHCH OH 2

I CH I I H 2 N Lopromida Lopamidol

CHOH

HOCH 2 Lohexol

Figura 3. Estructura de monómeros no iónicos: Iopamidol, Iohexol y Iopromida.

tro-duodenal, colon por enema), Ecorrealzadores (ul- El Yodo trasonido), Paramagnéticos (Resonancia Magnética) y El yodo como elemento no metálico se encuentra por su Osmolalidad en relación a la del plasma (290-300 en la tabla periódica con el número atómico 53 y masa mosm) en Hiperosmolares (MC Iónicos), Hipo-osmolares atómica de 126,9045.23 (MC No Iónicos) y por último MC Iso-osmolares. En este El contenido de yodo en los medios de contraste trabajo sólo hablaremos de los MC Intravasculares Yo- intravasculares, es el responsable de la opacificación, dados.4-7 ya que la concentración del mismo influye en la calidad de la imagen. Desarrollo de los medios La mayor concentración de yodo en compuestos no de contraste intravasculares iónicos actualmente en uso es de 370 mg I /mL en nues- La historia de los MC se inició al descubrirse que el tro país. El contenido de yodo molecular de estos agen- yoduro de sodio (Nal) era capaz de absorber los ra- tes es 46% (Iohexol e Iopentol), 47% (Ioversol), 48% yos X. En 1930, en Berlín, Alemania se desarrolló un (Iopromida) y 49% (Iopamidol). Una diferencia de 1% compuesto monoyodado, denominado Uroselectan en el contenido de yodo es equivalente a aproxima- (Schering) y dos años después en 1932 fue creado el damente 5 g por mol de sustancia. Esto significa que Uroselectan B, con dos átomos de yodo (compuesto para una dosis idéntica de yodo de 100 mL de un diyodado) que mejoró considerablemente la opacifi- medio de contraste que contiene 370 mg I/mL, una cación y la tolerancia del paciente, principiando así la inyección de Iopromida requiere 3 g menos de sustan- era de los compuestos diyodados, que mantuvieron cia que el Iohexol para lograr un contraste idéntico.24 una validez diagnóstica por más de dos décadas, por- que proporcionaban urogramas aceptables, pero sin Benceno como estructura básica evitar las reacciones por intolerancia.18,19 El Benceno, dentro de sus seis posibilidades de unión El Acetrizoato Sódico (Urokón) lo desarrolló Wallin- para la variación molecular, constituye una estructura gford en 1950, en St. Louis Missouri, E.U. Fue el pri- básica especialmente adecuada para los MC; su conte- mer compuesto Triyodado, en virtud de sus tres áto- nido en yodo influye sobre la calidad de la imagen, el mos de yodo, pero exhibía dos inconvenientes: una grupo ácido o carboxilo (COOH) influye sobre los pará- intensa lipofilia y una gran afinidad por las proteínas. metros electrofisiológicos, presión osmótica e hidrofilia, En 1954 se desarrolló paralelamente el Amidotrizoato el radical 3 influye sobre la toxicidad, comportamiento (Urografin) y el Diatrizoato por Hoppe. osmótico, tolerancia e hidrofilia y el radical 5 sobre la vía En 1962 apareció el Iodotalamato, desarrollado de eliminación renal específica e hidrofilia (Figura 4). también por Wallingford (MC Iónico Hiperosmo- La reacción de los MC, con las bases hidroxisódica lar).18-22 o metilglucosamina, conduce a la formación de las sa-

132 Abril-Junio 2008 1. Estructura básica 2. Contenido en yodo 3. Grupo carboxilo 4. Radicales orgánicos en posición 3 y 5

COOH COOH

R R 2 1

1. Benceno Influencia sobre: Influencia sobre: Influencia sobre: ofrece 6 2.1 Calidad de la 3.1 Parámetros 4.1 Lipofilia toxicidad puntos de imagen electrofisiológicos 4.2 Comportamiento unión para la 3.2 Presión osmótica osmótico variación 3.3 Lipofilia 4.3 Tolerancia molecular 4.4 Eliminación

Figura 4. Variaciones moleculares de los medios de contraste.

Compuesto base Reacción con Producto resultante 1. Medios de contraste iónicos COO- Kat+

1 35 R R 2 1

COOH Hidróxido sódico Cat+ = NA+: Sal sódica o Metilglucosamina Cat+ = Megl+: Sal meglumínica 1 5 3 2. Medios de contraste no iónicos R R 2 1 R O 3 C Kat+

Medio de contraste 1 Ácido insoluble en 35 agua R R 2 1

H CH OH Aminoazúcar R HO 2 3 O H H HO H NH H OH ⇒ Tipo metrizamida o Grupos hidróxilos portadores de R HCHCH CH OH aminas 3 2 2 CH 3 OH Tipo Iopromida Figura 5. Solubilidad de los medios de contraste. les sódicas o meglumínicas y en solución acuosa es- así como en el corazón; efectos de los que por carecer tas sales se disocian en un anión (-) que es responsa- de carga eléctrica están exentos los MC No Iónicos.25,26 ble del contraste y un catión (+), por lo que a estos Al unirse el grupo ácido o carboxilo (CO-) a una amina medios se les llama Iónicos. Estas partículas eléctrica- se establece una unión amino-ácido entre la amina, mente cargadas poseen influencia sobre los procesos que contribuye a la hidrosolubilidad y el ácido del MC, electrofisiológicos del organismo, que son causa de una dicha unión no se disocia en agua ni en solución acuo- serie de efectos secundarios sobre el SNC y periférico, sa, el MC se disuelve por lo tanto como una partícula

Abril-Junio 2008 133 eléctricamente neutra, constituyendo un MC No Ióni- terminadas concentraciones de yodo (Figura 6) (toma- co. do de Mühlenkamp WB, Wagen Knecht J. Schering, Como compuestos Monómeros No Iónicos, el Iopa- Kontrast Mittel; 1990, p. 3-90). midol y el Iohexol fueron los primeros compuestos es- tables en agua, usados en la práctica clínica. Medicio- Coeficiente Actividad Osmótica nes de los coeficientes de partición octanol-agua y de Es la relación existente entre el número de átomos la hidrofilidad mostraron que el Iopamidol, Iohexol, Io- de yodo y el número de partículas que se encuentran versol, Iobitridol y Iopromida (Figura 5) son compues- en disolución. Cuanto más bajo es este coeficiente, más tos más hidrofílicos que los MC Convencionales.18-22 elevada es la actividad osmótica de la solución de un MC. Para los Monómeros Iónicos (Amidotrizoato, Ioxi- Propiedades físico-químicas talamato, Iotalamato), con concentración de yodo de Las propiedades físico-químicas de los MC, como 300 mg I /mL y a temperatura de 37 ºC, el coeficiente son: su comportamiento en solución, actividad osmóti- es de 1.5 y la osmolalidad varía entre 1,500 y 1,800 ca, viscosidad, lipofilia o hidrofilia y Ph, ejercen influen- mosm/kg agua, mientras que los monómeros No Ióni- cia sobre la activación del complemento, la inhibición cos (Iopamidol, Iohexol, Iopromida) tienen un coeficien- de enzimas, la liberación de histamina y la unión de los te de 3 y una osmolalidad de 500-700 mosm/kg agua MC a las proteínas vehiculinizantes, factores que de- para la misma concentración de yodo. El Dímero No ben considerarse, igual que algunos más, en el mo- Iónico Iotrolán muestra un coeficiente de 6 y una os- mento de evaluar un MC con respecto a sus efectos molalidad de aproximadamente 360 mosm/kg agua y secundarios.21,25-28 de igual manera el Iodixanol también es un Dímero e Iso-osmolar.19,20,26-28 Actividad osmótica Una gran parte de los efectos secundarios de los Viscosidad MC Iónicos o Hiper-osmolares son la influencia sobre Es una medida de la resistencia al flujo; una sustan- la morfología de los eritrocitos, lesión del endotelio vas- cia muy viscosa es gruesa o pesada y pegajosa. Esta cular, influencia sobre la barrera hemato-encefálica propiedad afecta la facilidad de administración y la ten- (BHE), dolor, hemodinamia, hipervolemia, vasodilata- dencia a diluirse en el torrente sanguíneo. ción y efecto hipotensivo, aumento de la presión en la La viscosidad del MC tiene una fuerte relación lineal circulación pulmonar, bradicardia en cardio-angiogra- con la concentración de yodo. La viscosidad es una fía y efectos en la diuresis, por lo que la tolerancia a las propiedad física de los MC que se mide en “milipasca- soluciones de MC depende en gran medida de su pre- les” por segundo (mPas) anteriormente se media en sión osmótica, por el comportamiento de éstos como centipoise. La viscosidad depende de varios factores: solutos (formación de partículas eléctricamente neu- tras o cargadas). • Viscosidad del disolvente, que en los MC es agua. La presión osmótica de una solución de un MC es • Concentración, peso, tamaño y forma de las molé- responsable de una serie de efectos secundarios (ej: culas de MC. la alteración de la permeabilidad de las membranas • Temperatura. biológicas o el dolor). La presión osmótica de una solu- ción depende del número de partículas disueltas y en La viscosidad aumenta si: libre movimiento (moléculas o iones) que se encuen- tran en ella. Como la presión osmótica depende de la • Aumenta la concentración de MC (mayor número concentración del MC (número de partículas), la activi- de partículas). dad osmótica puede reducirse a través de la dilución • Si aumenta el peso y tamaño de las moléculas. de la solución del MC y la reducción del número de • Si disminuye la temperatura. partículas con la sustitución de MC Iónicos por No Ióni- cos.21 Cuando aumenta la temperatura disminuye la vis- La osmolalidad (referida a la masa del disolvente, cosidad y es más fácil inyectar el MC, lo cual favorece la mosm/kg agua) y la osmolaridad (referida a la unidad disminución de las reacciones adversas. Es recomen- de volumen de solución mosm/L solución) representan dable calentar los MC antes de inyectarlos, utilizando medidas de la concentración osmótica activa de una las “cajas calentadoras” diseñadas ex profeso, debien- solución. La osmolalidad de la sangre oscila entre 290 do calentarse a la temperatura corporal (37 oC). y 300 mosm/kg agua, por lo que desde el punto de A concentraciones de yodo comparables, la viscosi- vista clínico sería deseable disponer de soluciones dad de las soluciones de MC No Iónicos, monómeros de MC Isotónicas con la sangre; sin embargo, para ob- es por lo general más baja que las sales meglumínicas tener imágenes de calidad satisfactoria se precisan de- (Iónicas), lo que adquiere gran importancia cuando se

134 Abril-Junio 2008 2,400

mosm/kg (H O) mosm/L solución 2,200 2

2,000 Sangre Loglicato (iónico) 1,800 Lopromida 1,400 (no iónico)

1,200

1,000

800

600

400

200 Figura 6. Relación de osmolalidad y osmolari- 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 mg/mL dad en las concentraciones de lodo.

+50 Pico inicial Meseta (mv)

-50 Upstroke Ca++ Repolarización Potencial de acción Potencial overshool de reposo -100 30ms30 ms Na+Na+ Sodio (Na+) - Calcio (Ca++) - + K+ Potasio (K+) + - + Fibra miocárdica

Figura 7. Potencial de acción de una célula del miocardio activo y esquema simplificado de los flujos de los iones. El grosor de las flechas simboliza la intensidad de dichos flujos. administran infusiones o inyecciones rápidas (Bolos) Quimiotoxicidad de MC, porque como se ha mencionado una solución La quimiotoxicidad está dada por dos propiedades: es más difícil de inyectar cuando es mayor su viscosi- Lipofílicas e/o Hidrofílicas, y por la Electronegatividad dad. del anillo de Benceno de la molécula del MC. De esta manera la viscosidad medida por flujo mi- Tomando en cuenta la variación de los radicales en la crocapilar determina la facilidad de manejo. Una me- posición 3 y 5: por Lipofilia se entiende la tendencia a disol- nor viscosidad es especialmente útil con catéteres del- verse con mayor facilidad en grasas o disolventes de carác- gados y altas velocidades de inyección. La Iopromida ter graso, que en el agua. Mientras que las sustancias que está entre los medios de contraste con menor viscosi- muestran afinidad por el agua se denominan Hidrofílicas. dad y el Iopentol es el más viscoso de todos los Mo- La correlación entre la Lipofilia de la molécula del nómeros No Iónicos, encontrándose el Iotrolán y el MC y su afinidad por las proteínas, su toxicidad y su Iodixanol, ambos Dímeros, también con mayor visco- capacidad para provocar reacciones generales, es más sidad.19,21,29 manifiesta en los MC Iónicos.

Abril-Junio 2008 135 Medios de contraste Eritrocitos sin MdC iónicos convencionales

H O 2 Eritrocitos con MdC

Hipervolemia Figura 8. Medios de contraste iónicos convencionales.

Por lo tanto, una elevada Hidrofilia (MC No Ióni- Efectos sobre la morfología de los eritrocitos cos) indica un mínimo enlace proteico, cuanto me- Los eritrocitos sufren una deformación a consecuen- nor sea el enlace a las proteínas, tanto mejor será la cia de la Hiperosmolalidad de las soluciones de MC, tolerancia al MC, lo que también es válido para la dis- por lo que se deshidratan y retraen tomando una forma minución del riesgo de la activación del complemen- erizada (equinocito) o bien se retraen (desicocito); cam- to y la liberación de histamina, ya que ambos son bios que influyen desfavorablemente en la “fluidez” o activadores y precursores de las reacciones de tipo comportamiento reológico de estas células, al adoptar pseudoalérgico.21,26,30-32 una formación de pilas de monedas que tiene como consecuencia un aumento adicional de la presión pre- Efectos sobre la hemodinamia en la capilar y una lentificación complementaria del flujo. aortografía, corazón izquierdo y coronariografía Estos efectos son menos acusados con los MC No Ió- Los MC Iónicos y No Iónicos se comportan distinta- nicos.21,26,43-49 (Figura 8). mente en solución, los iones a que dan lugar los MC Iónicos o Hiperosmolares tienen influencia sobre la Influencia sobre la hemodinamia. hemodinamia, cuando la inyección del MC se efectúa Modificación del volumen de sangre circulante en la aorta y en el corazón izquierdo. Posterior a la inyección de medio de contraste se Influencias que son más pronunciadas cuando la produce un aumento del volumen de sangre circulante inyección del MC es más selectiva, como es el caso de (hipervolemia), el cual se debe a la Hiperosmolalidad la coronarioangiografía, porque ejercen un efecto más de los medios de contraste, dando como consecuen- marcado sobre las funciones del miocardio, alterando cia un desplazamiento de agua del espacio extravas- el potencial de membrana al provocar un desplazamien- cular al intravascular y una deshidratación de los eri- to de los electrólitos Sodio, Potasio y Calcio (Figura 7) trocitos, que produce inmediatamente un descenso del (tomado de Mühlenkamp WB, Wagen Knecht J. Sche- valor del hematocrito después de la inyección del me- ring, Kontrast Mittel; 1990, p. 3-90). dio de contraste. La influencia sobre el volumen de Lo anterior favorece un efecto inotropo negativo que sangre circulante es por lo tanto mayor cuanta más alta explica la depresión cardiaca inicial, con prolongación es la osmolalidad del medio de contraste21 (Figura 9). de los intervalos QT y ST, produciendo alteraciones de la presión arterial pulmonar y en el volumen plasmáti- Influencia sobre la barrera hematoencefálica co; cambios que encierran especial importancia por- La magnitud de la lesión de la BHE depende de la que pueden desencadenar una fibrilación ventricular, concentración del MC, de la hipersomolalidad de la so- por lo que el empleo de MC No Iónicos, incluso en la lución, de los cambios de viscosidad de la sangre, del fase aguda del infarto del miocardio, brindan seguri- tiempo de contacto del MC sobre los vasos cerebrales dad durante el estudio, lo cual ha sido observado en y de la quimiotoxicidad de la molécula. varias series de pacientes, que van desde 39 a 8,166 Por lo que los aniones de los MC Iónicos influyen procedimientos.10,33-42 sobre la admisión del fósforo en el cerebro, así como

136 Abril-Junio 2008 Medio de contraste Flujo sanguíneo periférico

Volumen sanguíneo circulante Líquido extravasal

Vasodilatación

Líquido extravasal Resistencia vascular Presión sanguínea Agua Eritrocito Equinocito

M de C Desicocito * Modificado según HW Fischer

Figura 9. Mecanismo del desplazamiento líquido tras inyección de grandes volúmenes de soluciones de medios de contraste altamente concentradas. en la micro circulación, mientras que el contenido de a. 3. 4. sodio, calcio y meglumina poseen una influencia sobre 1. Capilar la BHE en cuanto a su permeabilidad, por lo que con sanguíneo base en datos preclínicos, en la angiografía cerebral 2. Astrocito los MC No Iónicos son mejor tolerados que los MC Ió- 3. End-foot 4.Membrana 50-52 nicos (Figura 10). basal 5. Células endoteliales Nefrotoxicidad 6. Tight Los MC No Iónicos por sus propiedades hidrofílicas 2. 1. 5. 6. junction no son capaces de traspasar la membrana celular pre- b. 6. 5. viamente dañada, por lo que no se detecta en el espa- cio intracelular y no se reabsorben tras la administración oral. Los MC No Iónicos administrados por vía intrave- nosa se distribuyen rápidamente en el plasma y en el espacio extracelular. Hasta 30 minutos después de la inyección de la Io- promida, se elimina por vía renal aproximadamente 18% de la dosis; hasta 3 horas después aproximada- mente 60% y a las 24 horas 92% ha sido eliminado, siendo similar el mecanismo y el tiempo de eliminación Figura 10. Barrera hematoencefálica. en el resto de los MC No Iónicos. En cuanto a la eliminación renal, pese a dar una Reacciones al medio de contraste buena opacificación, los MC convencionales siguen Las reacciones a los MC se basan en mecanismos presentando una incidencia de reacciones adversas pseudoalérgicos que implican una liberación directa de que oscilan entre 5 y 7%, mientras que la disfunción distintos mediadores, así como procesos activadores renal aguda, debida al MC, se considera entre un 0 y de diversos sistemas de las proteínas plasmáticas, 42%, en pacientes sin azoemia. La nefrotoxicidad au- entre los que se encuentran la activación del Comple- menta de 23 a 92% en pacientes con azoemia y diabe- mento, interacción con el Sistema de Coagulación y tes mellitus.19,53-56 Fibrinólisis, activación del Sistema Calicreina-kinina,

Abril-Junio 2008 137 efecto directo sobre el SNC (posiblemente también embargo, aun con este acercamiento, la quimiotoxici- mediante influencias psíquicas) y liberación directa de dad inherente de nuevos preparados No Iónicos po- mediadores vasoactivos como la Histamina.45,49 dría traslaparse con los otros dos mecanismos men- Las reacciones anafilactoides se presentan después cionados de tal forma que una clara distinción no sería de la administración del MC, pero una verdadera reac- posible. La Iopromida (No Iónico) es un MC bien tole- ción antígeno-anticuerpo no ha sido demostrada con rado por su osmolalidad y ausencia de carga. los MC, porque las moléculas del contraste no son con- Consideraciones de importancia son las reacciones sideradas biomateriales verdaderos (consenso de la llamadas “idiosincrásicas” o “semialérgicas” y la tole- Conferencia de Sociedades Europeas para materiales rancia renal. La incidencia de estos dos efectos se- biológicos de 1986), pero lo que sí se ha demostrado cundarios es frecuentemente baja. Su mecanismo de es la seguridad que brindan los MC No Iónicos, porque acción no es claro. Ambos pueden ser afectados por en la práctica médica se ha demostrado que presentan procesos multifactoriales y pueden tener diferentes tan sólo 3.13% de reacciones adversas (RA) (n = 168,363), causas, dependiendo de la clase de medio de contraste contra 12.66% (n = 169,284) de RA por los MC Iónicos y la población de pacientes. Ésta puede ser la razón por la hiperosmolares, en 337,647 pacientes sometidos a estu- que el cambio de substancias iónicas a no iónicas ali- dio multicéntrico comparativo en Japón.57-62 vió significativamente la incidencia de reacciones “se- mialérgicas” y tuvo menor efecto en la tolerancia re- Conclusiones nal. Sin embargo, debido a la baja incidencia de daño El camino que han seguido los MC en su desarrollo renal, especialmente de falla renal en pacientes con hacia la completa biocompatilibidad ha sido gracias al funciones renales normales, cualquier diferencia clíni- cambio de compuestos Iónicos a No Iónicos, porque ca es probablemente difícil de mostrar.24 estos últimos simultáneamente eliminaron la toxicidad Un factor que interviene importantemente en la inci- inherente de la carga eléctrica y la alta osmolalidad dencia de reacciones idiosincráticas o alergoides (semia- característica de los Monómeros Iónicos. lérgicas) puede ser el estado psicológico del paciente. No existe actualmente ningún medio de contraste Un paciente nervioso o ansioso será más susceptible a completamente inerte y por tanto totalmente biocom- efectos secundarios que un paciente tranquilo. Otro patible, pero los MC No Iónicos se acercan a las carac- factor es el de status de respuesta o no respuesta. Se terísticas de la solución salina fisiológicas. En la actua- ha mostrado que la incidencia de efectos secundarios lidad, los MC No Iónicos han demostrado que aun a aumenta hasta tres veces si el paciente ha tenidos una las dosis altas utilizadas en los procedimientos angio- reacción similar en el pasado. Más allá de un interro- gráficos su tolerancia y seguridad sobrepasa a cual- gatorio cuidadoso, lo estudios preliminares no han quier otro compuesto usado en medicina. mostrado ser de valor predictivo. El tratamiento previo Muchos efectos secundarios tienen mecanismos de con antihistamínicos, corticosteroides o ambos ha sido acción que son hasta ahora desconocidos. Se emplea aceptado por algunos radiólogos y es usado amplia- el término “quimotoxicidad”, que se refiere a cualquier mente en poblaciones seleccionadas de pacientes. acción farmacológica causada por factores diferentes Tomando todas estas medidas, el uso de un medio de a la carga eléctrica, osmolalidad o lipofilicidad; no obs- contraste No Iónico de baja osmolalidad ha hecho de los tante, los factores más importantes siguen siendo la procedimientos angiográficos o urográficos o por to- carga eléctrica y la lipofilia con las proteínas del plas- mografía computarizada técnicas de relativo bajo ries- ma. go. Esto no excluye la posibilidad de mejoras futuras y Debido a que estos factores están frecuentemente deben hacerse todos los esfuerzos por lograrlas. interrelacionados es imposible determinar su importan- La Iopromida puede ser considerada un agente uni- cia relativa. Los efectos de agregar substancias que versal para todas las exploraciones y procedimientos ra- aumentan la osmolalidad a preparaciones de baja os- diológicas en los cuales es apropiado administrar un MC molalidad tendrían que ser probados extensamente. Sin hidrosoluble iodado No Iónico por vía intravascular.2,5,21,24

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