sign in sign up
<<
Home , Osaterone acetate

Med. Weter. 2015, 71 (6), 335-340 335

Artykuł przeglądowy Review Aktualne metody farmakologicznego leczenia łagodnego przerostu prostaty u psów

JOANNA PASIKOWSKA, WOJCIECH NIŻAŃSKI

Katedra Rozrodu z Kliniką Zwierząt Gospodarskich, Wydział Medycyny Weterynaryjnej, Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu, pl. Grunwaldzki 49, 50-366 Wrocław

Otrzymano 07.07.2014 Zaakceptowano 21.07.2014

Pasikowska J., Niżański W. Methods of pharmacological treatment of benign prostatic hyperplasia in dogs: An update Summary Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the most common disease of the in dogs. It can be treated by surgical or pharmacological methods. Surgical methods are used in non-breeder males or males with pathological changes in the testis. Pharmacological treatment is an alternative for breeder males and old animals with associated diseases. Substances that can be used for medical treatment are GnRH analogues, GnRH antagonists, , , , inhibitors of 5α-reductase, , and VDR . This paper presents short characteristics of pharmacological substances that we have used in BPH treatment. Keywords: benign prostatic hyperplasia, dogs, GnRH analogues, GnRH antagonists, antiandrogens

Łagodny przerost prostaty (BPH – benign prostatic Najczęstsze objawy towarzyszące BPH to okre- hyperplasia) to najczęstsza choroba dotycząca gruczołu sowe wypływy z cewki moczowej, makroskopowe krokowego u psów. krwawienia podczas oddawania moczu oraz zmiany BPH stwierdza się u 16% psów powyżej drugiego w ejakulacie (krew w nasieniu i zwiększona ilość III roku życia, u 80% psów powyżej 5. roku życia i prak- frakcji nasienia) (20, 35). tycznie u 100% pacjentów powyżej 8. roku życia. Stosunkowo często BPH towarzyszą także problemy BPH diagnozowane jest u psów wszystkich ras oraz z oddawaniem kału – zaparcia, częste i bolesne parcia, mieszańców (14). oddawanie kału taśmowatego lub paradoksalnie bie- Łagodny przerost/rozrost prostaty polega zarówno gunka. Wszystkie te objawy mogą mieć różny stopień na hiperplazji, jak i hipertrofii komórek nabłonka części nasilenia (35). Problemy z oddawaniem kału powodują wydzielniczej gruczołu krokowego (22). Patogeneza wzmożoną pracę tłoczni brzucha i mogą doprowadzić tej choroby nie została do końca wyjaśniona. Kluczową do powstania przepukliny kroczowej. W związku rolę odgrywają tu hormony płciowe: dihydrotestoste- z odśrodkowym charakterem rozrostu u psów rzadko ron (DHT) – główny metabolit testosteronu powstający pojawiają się problemy z oddawaniem moczu. Mogą w tkankach docelowych pod wpływem enzymu 5alfa- mieć one różny stopień nasilenia: zwolniony przepływ -reduktazy oraz estrogeny (22). Prostata jest gruczołem moczu, oddawanie moczu przerywanym strumieniem, DHT-zależnym. DHT stymuluje zarówno wzrost tkanki kropelkowanie, całkowita retencja moczu lub paradok- gruczołowej, jak i zrębu prostaty (22). Wraz z wiekiem salne nietrzymanie moczu (35). zwiększa się stężenie DHT w gruczole krokowym – jest W skrajnych przypadkach BPH towarzyszyć mogą to z wiązane ze wzrostem aktywności 5alfa-reduktazy zaburzenia ruchowe: kulawizna, niedowłady oraz w komórkach gruczołu. obrzęki kończyn miednicznych (11, 14). U osobników starszych notuje się także wzrost stę- Opracowany został nawet punktowy system oceny żenia estrogenów na skutek zwiększonej aktywności zaawansowania BPH na podstawie objawów klinicz- aromatazy. W wyniku działania estrogenów zwiększa nych występujących u zwierzęcia, jest on odpowiedzią się ilość receptorów dla dihydrotestosteronu w tkan- na International Prostate Syndrom Score (IPSS) wyko- kach docelowych, co dodatkowo stymuluje hiperplazję rzystywany do oceny ciężkości objawów klinicznych i hipertrofię gruczołu (22). BPH u ludzi (35). Przy ocenie punktowej pod uwagę Najprawdopodobniej w procesie udział biorą także bierze się: wiek zwierzęcia, stopień nasilenia pro- hormony przysadki – prolaktyna i somatotropina (11). blemów z oddawaniem kału i moczu, ilość, częstość 336 Med. Weter. 2015, 71 (6), 335-340 i czas trwania wypływów z cewki moczowej oraz ilość, płciowych (9). Następnie dochodzi do desensytyzacji częstotliwość i czas trwania krwiomoczu (35). przysadki i spadku poziomu LH i FSH w krwiobiegu Łagodny przerost gruczołu krokowego może być (po około 4 dniach ciągłego stosowania analogów) – leczony za pomocą metody chirurgicznej lub metod tzw. downregulation effect (9, 13). Za desensytyzację farmakologicznych. receptorów najprawdopodobniej odpowiadają dwa W przypadku osobników nieprzeznaczonych do równoległe mechanizmy: internalizacja receptorów rozrodu oraz z równoczesnymi zmianami stwierdzo- GnRH (GnRH-R) oraz zahamowanie wydzielania nymi w jądrach leczeniem z wyboru jest kastracja jonów Ca2+ w komórce. Wyraźna staje się supresja chirurgiczna. Daje ona najlepsze i przede wszystkim funkcji rozrodczych (9). trwałe efekty. Już w pierwszym tygodniu po zabiegu W większości przypadków agoniści to związki odnotowujemy pomniejszenie prostaty w badaniu krótko działające, wymagające częstego podawania. palpacyjnym. Zmniejszenie wymiarów prostaty Wyjątkiem są preparaty w postaci implantów podskór- o 50% następuje w ciągu trzech tygodniu po zabiegu, nych, które regularnie uwalniają substancję czynną. zaś w 9. tygodniu po zabiegu prostata zmniejsza się Do tej pory udało się uzyskać implanty zawierające o 70-75% (15). Należy nadmienić, że kastracja jest nafarelinę oraz desloreinę. W leczenia BPH u psów skuteczna tylko w stosunku do BPH, natomiast nie zastosowanie znalazła desloreina (32). przyniesie oczekiwanego rezultatu w przypadku zmian Analogi GnRH o przedłużonym uwalnianiu zna- nowotworowych. O ile w przypadku mężczyzn nowo- lazły bardzo szerokie zastosowanie w medycynie twory stercza są hormonozależne, o tyle w przypadku weterynaryjnej, między innymi do hamowania funkcji zwierząt sytuacja nie jest do końca jasna. Istnieją nawet rozrodczych – chemiczna sterylizacja samców i samic, doniesienia, iż kastracja może sprzyjać rozwojowi opóźniania dojrzewania płciowego u samic i samców, nowotworów gruczołu krokowego (11, 16). W takich indukcji rui u suk (flare up effect), a także do leczenia przypadkach kastrację należy połączyć z chirurgicz- chorób pojawiających się po chirurgicznej sterylizacji, nym usunięciem zmiany nowotworowej: prostatekto- takich jak nietrzymanie moczu, leczenia zmian skór- mią radykalną, prostatektomią częściową z użyciem nych związanych z okresem dojrzewania (tzw. puppy lasera lub prostatektomią wewnątrztorebkową subto- coat syndrome). Stosowane są także do leczenia chorób talną z użyciem elektrokoagulacji (16). Dodatkowo związanych z oddziaływaniem hormonów płciowych: w takich przypadkach zaleca się zastosowanie terapii zaburzeń zachowania u samców (agresja, nadmierne fotodynamicznej (PDT) oraz dożywotnie podawanie wyrażenie odruchów płciowych), chorób prostaty, no- inhibitorów COX-2 (piroksykam, meloksykam) (16). wotworów gruczołu sutkowego, gruczolaków gruczo- Terapia farmakologiczna jest alternatywą dla psów łów przyodbytowych, wyłysienia hormonalnego itp. (9). reproduktorów lub osobników starszych z innymi cho- W przypadku chorób prostaty analogi GnRH znala- robami towarzyszącymi, u których zabieg chirurgiczny zły zastosowanie w leczeniu BPH. Powodują spadek wiąże się ze sporym ryzykiem. Związki farmakologicz- poziomu testosteronu w krwi i co za tym idzie – rów- ne, jakie stosowano przy leczeniu BPH, to: agoniści nież spadek poziomu DHT w gruczole krokowym, dla receptora GnRH, antagoniści dla receptora GnRH, powodując jego wyraźne pomniejszenie (27). estrogeny, syntetyczne progestageny, antyandrogeny, Poziom testosteronu w krwi spada poniżej 1 ng/ml inhibitory 5alfa-reduktazy, selektywne modulatory w ciągu 6-25 dni i utrzymuje się na tak niskim po- receptora estrogenowego oraz agoniści dla receptora ziomie przez okres od 3 miesięcy do 2,5 roku (32). witaminy D. Czas działania zależy głównie od dawki zastosowa- nego leku, ale występują także różnice osobnicze Agoniści receptorów dla GnRH (32). Implant zawierający deslorelinę (Suprelorin) GnRH jest dekapeptydem produkowanym przez zmniejsza rozmiary prostaty o 40-60% w stosunku neurony jądra przyśrodkowo-podstawowego pod- do rozmiarów wyjściowych w ciągu 4 do 6 tygodni. wzgórza. GnRH wydzielany jest pulsacyjnie co 30-120 W tym okresie dochodzi też do upośledzenia sperma- minut (8) i jako hormon peptydowy ma krótki okres togenezy, zmniejszenia popędu płciowego oraz spadku półtrwania. Stymuluje syntezę i uwalnianie hormonów poziomu testosteronu w osoczu (27). Prostata powraca przysadkowych: LH i FSH (3). Zsyntezowano bardzo do poprzednich rozmiarów po około 48 tygodniach od wiele (ponad 700) sztucznych substancji o budowie momentu implantacji (27). i funkcji zbliżonych do naturalnego hormonu – tzw. Najczęściej występującymi działaniami niepożąda- analogów GnRH: leuprolid, buserelinę, nafarelinę, nymi są przemijające obrzęki oraz łagodne odczyny goserelinę, histrelinę, desloreinę. w miejscu implantacji. Bezpośrednio po implantacji Podawane długotrwale dawki naturalnego GnRH można obserwować krótkotrwały wzrost popędu oraz agonistów początkowo powodują bardzo silny płciowego oraz zwiększenie rozmiarów jąder (flare up wzrost syntezy i uwalniania LH i FSH do krwiobiegu effect) (9), często wiąże się to z zaostrzeniem objawów (już w 20 minut po podaniu). Towarzyszy temu znaczny klinicznych BPH (13). W związku z powyższym nie- wzrost stężenia steroidowych hormonów płciowych – którzy autorzy (13, 26) sugerują, aby przez pierwsze tzw. flare up effect. Objawia się to zaostrzeniem funkcji 4-5 dni po implantacji analogami GnRH u osobników Med. Weter. 2015, 71 (6), 335-340 337 z ciężkimi objawami klinicznymi BPH podawać idowym. Progestageny działają w tym momencie jak blokery receptorów androgenowych. W późniejszym duże ilości kortyzolu, hamując uwalnianie ACTH przez okresie dochodzi z kolei do znacznego zmniejszenia przysadkę mózgową i mogą powodować drugorzędo- rozmiarów jąder oraz zmiany ich obrazu w badaniu wą niedoczynność kory nadnerczy, a także oporność ultrasonograficznym (obniżenie echogeniczności insulinową, cukrzycę oraz hipersomatotropizm (5). miąższu, poszerzenie śródjądrza) (13). Progestageny testowane były do leczenia BPH w la- Rzadko notowane są zmiany w okrywie włosowej tach 80. oraz 90. XX wieku (15). Wśród używanych (znaczne pogorszenie jakości okrywy włosowej oraz substancji znalazły się: octan megestrolu, octan me- wyłysienia), wzrost masy ciała oraz nietrzymanie droksyprogesteronu, octan chlormadinonu oraz octan moczu. delmadinonu. Octan megestrolu (MA) to gestagen wykazujący Antagoniści receptorów dla GnRH dodatkowo działanie antyandrogenowe oraz antyestro- Jest to grupa leków budząca obecnie spore zaintere- genowe.W terapii BPH stosowany jest w dawce 0,5 sowanie. Szybko i skutecznie blokują one receptory dla mg/kg masy ciała doustnie przez okres 4-8 tygodni GnRH. Efekt ich działania pojawia się bardzo szybko, (15), powodował zmniejszenie gruczołu krokowego. praktycznie w kilka godzin po podaniu w przeciwień- Prostata powróciła jednak do swoich wyjściowych stwie do agonistów nie powodują one efektu zaostrze- rozmiarów po około 4-6 tygodniach po odstawieniu nia (17, 32). Są szeroko stosowane w medycynie, nato- leku (15). miast w weterynarii niewiele wiadomo o ich wpływie Octan medroksyprogesteronu (MPA) to progesta- na układ rozrodczy psów samców. Dotychczas badano gen wykazujący powinowactwo także do receptorów jedynie wpływ antagonisty GnRH acykliny na koncen- androgenowych, glukokortykoidowych oraz bardzo trację i testosteronu oraz jakość nasienia słabe powinowactwo do receptorów estrogenowych psów. Jednorazowe, podskórne podanie acykliny i mineralokortykoidowych (15). Okres półtrwania w dawce 330 µg/kg powodowało spadek poziomu po podaniu doustnym wynosi 12-17 godzin, zaś po LH i FSH już po 60 minutach od momentu iniekcji, podaniu domięśniowym 40-50 dni (15). Stosowany zaś testosteronu po 90 minutach (28). Najniższe stę- był w dawkach 3-4 mg/kg m.c. w iniekcji podskórnej żenie wszystkich hormonów obserwowano 9. dnia po 2 razy co 4 tygodnie. Minimalny okres terapeutycz- podaniu leku. Stężenie hormonów zaczynało ponow- ny po odstawieniu leku utrzymywał się przez około nie wzrastać w 14. dniu (28). Przysadka psów, które 2 miesiące (15). otrzymały acyklinę, odzyskiwała wrażliwość na GnRH Octan chloramadinonu (CMA) to substancja klasy- po 2 tygodniach (28). Podawanie leku powodowało fikowana jako progestagen z komponentem antyan- utratę libido i upośledzało spermatogenezę, nie ob- drogenowym. U psów z łagodnym rozrostem prostaty serwowano innych skutków ubocznych (28). Leki te stosowany był w postaci implantu podskórnego (dawka prawdopodobnie znajdą w przyszłości zastosowanie 5-20 mg/kg m.c.) pozostawionego na 26 tygodni i na- w leczeniu BPH u psów, konieczne są jednak dalsze stępnie usuwanego chirurgicznie. W trakcie stosowania badania nad ich wpływem na gruczoł krokowy u tego prostata zmniejszyła swoje rozmiary do 53-61% wy- gatunku zwierząt. miarów wyjściowych, ale w 22 tygodni (5,5 miesiąca) po usunięciu implantu jej rozmiary były ponownie Progestageny zwiększone (do 74-85% rozmiaru wyjściowego) (27). Progestageny oddziałują na receptory progesterono- W trakcie badania autorzy odnotowali także znaczny we (PR) zlokalizowane między innymi w przysadce spadek stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu mózgowej (2, 19). Efektem oddziaływania progestage- w osoczu (27). Substancja ta podawana w wyższych nów na PR w przysadce mózgowej jest zahamowanie dawkach, tj. od 10 mg/kg, wywarła też znaczny wpływ uwalniania gonadotropin przysadkowych – LH i FSH. na nasienie. Zmniejszyła się objętość ejakulatu, spadła Na skutek tego zahamowaniu ulega produkcja stero- koncentracja oraz ruchliwość plemników oraz od- idowych hormonów płciowych w gonadach – tzw. notowano więcej wad morfologicznych (27). Octan efekt antygoandotropowy, który wykorzystywany był chlormadinonu może powodować oporność insuli- do leczenia BPH. Niektóre gestageny charakteryzują nową i cukrzycę (5). się także powinowactwem do innych receptorów we- Octan delmadinonu (DMA) to progestagen z dzia- wnątrzkomórkowych, które budową przypominają łaniem antyandrogennym i niewielką aktywnością PR – oddziałują na receptory androgenowe (AR), glikokortykosteroidową. Delmadionon w leczeniu glukokortykoidowe (GR), estrogenowe (ER) czy mine- łagodnego rozrostu prostaty poddany był jednorazowo ralokortykoidowe (MR). Szczególnie ważne z punktu domięśniowo lub podskórnie w dawce 3 mg/kg (2). widzienia klinicznego jest blokowanie receptorem AR W czternastym dniu po zastosowaniu gruczoł krokowy i wywierany przez niektóre gestageny efekt antyan- zmniejszył swoje rozmiary o 28%. Minimalny okres drogenowy. terapeutyczny to 167 dni (2). W trakcie stosowania Równie ważne z punktu widzenia klinicznego jest leku notowano znaczny spadek jakości nasienia. Skutki wiązanie progestagenów z receptorem glukokortyko- uboczne to: wzrost apetytu oraz różnego rodzaju za- 338 Med. Weter. 2015, 71 (6), 335-340 burzenia gastryczne: nudności, wymioty, biegunka. wolno razem z żółcią (25).Okres półtrwania substancji Najpoważniejszym odnotowanym skutkiem ubocznym zależy ściśle od gatunku zwierzęcia. Okres półtrwania jest jednak cukrzyca i niedoczynność kory nadnerczy u niekastrowanych psów jest bardzo długi i wynosi ok. (2). Znaczny spadek poziomu ACTH i kortyzolu od- 100-200 godzin, u szczura jest z kolei bardzo krótki notowano już po 8-15 dniach od zastosowania (5). i wynosi 2 godziny (25). Obecnie progestageny tracą na znaczeniu w lecze- W ostatnich latach przeprowadzono bardzo liczne niu BPH ze względu na swoje działania uboczne oraz badania nad zastosowaniem octanu ozateronu w le- w związku z pojawieniem się nowszych, bardziej czeniu łagodnego rozrostu prostaty. Udowodniono, skutecznych oraz bezpiecznych substancji. iż octan ozateronu powoduje znaczne zmniejszenie rozmiarów prostaty już w dawce 0,1 mg/kg m.c. Przy Antyandrogeny takim dawkowaniu uzyskano zmniejszenie rozmiarów Leki zaliczane do tej grupy to antagoniści receptora gruczołu do 77,9% objętości wyjściowej w pierw- androgenowego (AR). Blokują AR, uniemożliwiając szym tygodniu po podaniu i 85,2% po 4 miesiącach. wiązanie do niego testosteronu i dihydrotestosteronu. Lek stosowany w dawce 0,2 mg/kg m.c. powodował W związku z tym hormony nie mogą rozwinąć swojego zmniejszenie gruczołu do 70,5% wyjściowej objętości normalnego działania. W części komórek testosteron po pierwszym tygodniu leczenia i 77,3% po czterech wiąże się bezpośrednio z receptorami androgenowymi, miesiącach. W dawce 0,5 mg/kg po pierwszym ty- wywierając określone efekty (tzw. tkanki docelowe godniu prostata miała 63,4% wyjściowej objętości dla testosteronu: embrionalne struktury wywodzą- i 77,2% wyjściowej objętości po 4 miesiącach leczenia, ce się z przewodu Wolffa, spermatogonia, mięśnie zaś w wysokiej dawce 1 mg/kg po pierwszym tygodniu szkieletowe, kości, nerki, mózg). W innych ulega prostata osiągnęła 58,3% swojej wyjściowej objętości najpierw konwersji do dihydrotestosteronu i to ten i 75% po czterech miesiącach (29). Jak więc widać, hormon oddziałuje na receptory androgenowe (tkanki wpływ na prostatę oraz minimalny okres terapeutyczny reagujące na dihydrotestosteron – narządy docelowe po odstawieniu leku są ściśle uzależnione od dawki. dla dihydrotestosteronu: prostata, pęcherzyki nasienne, Wykazano także, że największy efekt terapeutyczny zewnętrzne narządy płciowe, skóra okolicy narządów osiąga się w drugim tygodniu po rozpoczęciu leczenia, płciowych – cechują się one bardzo dużą aktywnością a gruczoł powraca do swoich rozmiarów po około 169 5alfa-reduktazy). dniach (2). W przeprowadzonym badaniu octan ozate- Antyandrogeny można umownie podzielić na dwie ronu osiągał maksymalne stężenie w krwi obwodowej grupy: antyandrogeny steroidowe oraz antyandrogeny około tygodnia (2, 29) od rozpoczęcia podawania niesteroidowe (24). i następnie spadał, osiągając poziom niewykrywalny Antyandrogeny steroidowe obok antagonizowa- w drugim miesiącu. Obserwowano wzrost poziomu LH nia receptorów androgenowych charakteryzują się w grupie, która przyjmowała lek w dawce 1 mg/kg, również dodatkowym działaniem progestagennym w grupach przyjmujących lek w niższych dawkach nie i w związku z tym powodują spadek poziomu LH, FSH obserwowano tego efektu (33, 34). Poziom testostero- oraz testosteronu w osoczu. Spośród tych substancji nu w krwi obwodowej spadał po podaniu octanu ozate- zastosowanie przy leczeniu BPH u psów znalazł octan ronu w grupach otrzymujących preparat w dawkach od ozateronu (OA). 0,5-1 mg/kg i normował się po około 2 miesiącach (33, Octan ozateronu jest stosunkowo nowym lekiem, 34). Wyklucza to stosowanie octanu ozateronu w tak analogiem octanu chlormadinonu, ale jego działanie wysokich dawkach u psów reproduktorów, gdyż jak jest około 5 razy silniejsze (24). Mechanizm działania można się spodziewać, odnotowany spadek testoste- polega na kompetycyjnym blokowaniu receptorów ronu będzie wywierał wpływ na zachowania płciowe androgenowych w prostacie, blokowaniu transportu i chęć do krycia. W okresie działania leku wyraźnie testosteronu do gruczołu krokowego, zmniejszeniu zmniejsza się ilość oddawanego nasienia, natomiast syntezy receptorów dla androgenów oraz prawdopo- nie obserwowano zmian w jego koncentracji czy ru- dobnie obniżeniu aktywności 5α-reduktazy (2). chliwości plemników. Zaobserwowano za to wzrost Substancja bardzo dobrze wchłania się z przewodu odsetka wad morfologicznych – w ciągu pierwszych pokarmowego i ulega efektowi pierwszego przejścia 4 tygodni odsetek wad morfologicznych wynosił 10%, w wątrobie. Wykazano, że już po pierwszej godzinie po później 5% lub mniej. Wady te dotyczyły głównie witki podaniu dożylnym 57,7% leku miało postać głównego plemników (33). metabolitu – (17β – OH OA), natomiast tylko 40,9% Działania niepożądane notowane w trakcie stoso- miało postać niezmienionego octanu ozateronu (24), wania octanu ozateronu, to przede wszystkim wzrost przy czym należy pamiętać, że metabolit jest także apetytu (23%), zmiany zachowania, tj. obniżenie lub aktywny farmakologicznie. Octan ozateronu i jego wzrost aktywności oraz nasilenie zachowań socjalnych metabolity są wiązane i transportowane w 80-90% (8-9%), problemy gastryczne: nudności, wymioty, przez albuminy osoczowe. Octan ozateronu metaboli- biegunki (mniej niż 4%), astenia (mniej niż 4%), zowany jest w wątrobie i w ponad 90% wydzielany jest odwracalna poliuria i polidypsia (mniej niż 3%) (2). Med. Weter. 2015, 71 (6), 335-340 339

Notowane były także przejściowe zmiany w okrywie zaparć. W czwartym tygodniu stosowania nie było włosowej – zmiana struktury włosa czy nawet utrata już krwi w nasieniu. Nie wykazano zmiany poziomu sierści. Nie obserwowano niedoczynności kory nadner- testosteronu w krwi, jedynie spadek dihydrotestoste- czy, jednak należy pamiętać, że u większości zwierząt ronu średnio o 58% po 16 tygodniach leczenia (15). lek powoduje przejściowe, obniżone stężenie kortyzolu Nie odnotowano tez żadnych działań niepożądanych, we krwi (2). zaś lek był dobrze tolerowany przez zwierzęta (15). Antyandrogeny niesteroidowe inaczej określane są jako „czyste” antyandrogeny. Mechanizm ich dzia- Selektywne modulatory receptora estrogenowego łania polega wyłącznie na blokowanie receptora an- Tamoksifen to lek zaliczany do grupy selektywnych drogenowego. W związku z tym poziom testosteronu modulatorów receptora estrogenowego (SERM). Po w krwi pozostaje bez zmian lub nawet wzrasta, (gdyż związaniu z receptorem estrogenowym wykazuje dzia- cząsteczki hormonu nie są wiązane przez receptory). łanie agonistyczne lub antagonistyczne w zależności od Zaliczane tu są takie substancje, jak: flutamid, niluta- gatunku zwierzęcia, organu, tkanki czy nawet komórki mid czy casodex. docelowej (4). Na przykład u ludzi wykazuje działanie U psów do leczenia BPH z tej grupy stosowano tylko antagonistyczne w gruczole mlekowym, zaś działanie flutamid (27). Romagnoli (27) proponuje podawanie agonistyczne na receptory macicy. Dzięki temu znalazł flutamidu w dawce dziennej 1,5 mg na psa poniżej on szerokie zastosowanie w terapii nowotworu piersi 15 kg, 2,5 kg na psa o masie ciała 25-30 kg i 5 mg na u kobiet (23). Mechanizm działania tamoksifenu nie psa o masie ciała powyżej 30 kg. Powodował redukcje został do końca poznany. Wiadomo, że występują dwa rozmiarów prostaty już po 14 dniach, z wyraźnym typy receptora estrogenowego: ERα i ERβ kodowane efektem około 47 dnia stosowania. Efekt terapeutyczny przez zupełnie różne geny, zaś tamoksifen jest czy- utrzymywał się przez około 2 miesiące po odstawieniu stym antagonistą w stosunku do receptora ERβ oraz leku. Flutamid okazał się lekiem bardzo dobrze tolero- częściowym agonistą w przypadku receptora ERα (23). wanym, który może być stosunkowo długo stosowany Tamoksifen w eksperymentalnej terapii BPH u psów bez widocznych skutków ubocznych (nawet przez podawany był doustnie jeden raz dziennie w dawce rok) (27). Podczas podawania nie wywierał żadnego 2,5 mg na zwierzę przez 4 tygodnie (4). Prostata wpływu na jakość nasienia czy na libido. Możliwe w trakcie terapii zmniejszyła swoje rozmiary o około działania niepożądane to bolesność oraz powiększenie 50% w stosunku do stanu wyjściowego, jednak stosun- gruczołu sutkowego, a także obciążenie wątroby, stąd kowo szybko, bo już po 5 tygodniach od zakończonej też w trakcie jego podawania zalecane jest wykony- terapii gruczoł krokowy osiągnął rozmiary sprzed wanie okresowe kontrolnych badań biochemicznych leczenia. Substancja ta wywiera także wpływ na na- – głównie profilu wątrobowego (27). sienie. Odnotowano znaczne zmniejszenie objętości ejakulatu – szczególnie w zakresie drugiej i trzeciej Inhibitory 5α-reduktazy frakcji nasienia. Objętość ejakulatu ponownie zaczęła Finasteryd jest azasteroidem, inhibitorem 5α-reduk- się zwiększać już w drugim miesiącu po odstawieniu tazy II. Mechanizm działania tej substancji polega na leku (4). W okresie leczenia znacznie pogorszyła się blokowaniu konwersji testosteronu do dihydrotestoste- także sama jakość nasienia – spadła ruchliwość i ży- ronu. Przez część autorów zaliczany był dawniej do wotność plemników oraz pojawiła się znacząca ilość antyandrogenów, ale jest to klasyfikacja nieprawidłowa wad morfologicznych (wady główki, krople bliższe, z punktu widzenia farmakologicznego, gdyż substancja wady witki) – stąd wniosek iż tamoksifen upośledza nie oddziałuje w ogóle na receptory androgenowe (18). proces spermatogenezy (4). U psów dochodziło także Finasteryd jest lekiem powszechnie wykorzystywanym do zmniejszenia rozmiarów jąder oraz zmiany konsy- w terapii łagodnego rozrostu gruczołu krokowego stencji jader z tęgiej na miękką. Efekt ten cofnął się u ludzi, przeprowadzono też kilka doświadczeń z za- około miesiąca po zaprzestaniu stosowania leku. Nie stosowaniem finasterydu u zwierząt. Finasteryd u psów odnotowano żadnych znaczących skutków ubocznych podawany był w dawce 0,1-0,5 mg/kg m.c. jeden raz w okresie stosowania leku (4). dziennie przez 16 tygodni (15, 18). W 16. tygodniu terapii doszło do zmniejszenia średnicy prostaty Agoniści receptora witaminy D o 20% oraz objętości o 43% (15). Po około czterech W ostatnim czasie obserwuje się wzrost zaintereso- tygodniach stosowania gruczoł krokowy zmniejszył wania agonistami receptora witaminy D (VDR). Do tej swoje rozmiary o około 34%, w 8. tygodniu o prawie pory substancje te wykorzystywane były do leczenia 56% i było to maksymalne zmniejszenie rozmiarów. wtórnej nadczynności przytarczyc, osteoporozy oraz Od tego momentu prostata znowu zaczynała się po- łuszczycy u ludzi (1). Wykazano iż agoniści VDR większać (18). Nie wykazano wpływu finasterydu na modulują odpowiedź immunologiczną organizmu. jakość nasienia, natomiast zmniejszyła się jego ilość Powodują inhibicję rozwoju komórek Th1 oraz oddzia- (15, 18). Już w pierwszym tygodniu odnotowano tak- łują na komórki prezentujące antygen (APC) i komórki że mniejsze ilości krwi w nasieniu oraz złagodzenie dendrytyczne (DC), zwiększając ich tolerancję na an- 340 Med. Weter. 2015, 71 (6), 335-340 tygeny i tym samym zmniejszając produkcję chemokin 12. Gobello C., Corrada Y.: Noninfectious Prostatic Diseases In Dogs. Com- pendium of Continuing Education for The Practicing Veterinarian 2002, 2, i cytokin prozapalnych. Teoretycznie te właściwości 99-107. umożliwiałyby ich zastosowanie w leczeniu chorób 13. Goericke-Pesch S., Wilhelm E., Ludwig C., Desmoulins P. O., Driancourt M. A., autoimmunologicznych (1). Agoniści receptora wita- Hoffmann B.: Evaluation of the clinical efficacy of Gonazon implants in the miny D posiadają także właściwości proapototyczne treatment of reproductive pathologies, behavioral problems and suppression of reproductive function in the male dog. Theriogenology 2010, 73, 920-926. oraz zdolność do hamowania wzrostu i różnicowania 14. Johnston S. D., Kamolpatana K., Root-Kustritz M. V., Johnston G. R.: Prostatic komórek – stąd próby wykorzystania tych substancji disorders in dog. Anim. Reprod. Sci. 2000, 60-61, 405-415. w terapii przeciwnowotworowej (1). 15. Johnston S. D., Kustritz M. V., Olson P. N. S.: Canine and feline therigenology. Okazuje się iż tkanki gruczołu krokowego wykazują Saunders 2001. 16. L’Eplattenier H. F.: Studies on the pathogenesis and management of prostate ekspresję receptora witaminy D. Ekspresja występuje carcinoma in dogs. Dissertation, Utrecht University 2009. w tkankach gruczołu krokowego w ilości porównywal- 17. Lepor H.: The role of gonadotropin-realising hormone antagonist for treatment nej do komórek kości, nerek czy wątroby (1). Ekspresja of bening prostatic hyperplasia. Reviews in urology 2006, 8, 4, 183-189. VDR została także potwierdzona w komórkach gruczo- 18. Limmanont Ch., Phavaputanon J., Sirinarumitr K.: Effect of and Deslorelin Treatment on Clinical Signs, Prostatic Volume and Semen Quality łu krokowego osobników z BPH oraz nowotworami in Dog with Benign Prostatic Hypetrophy: A clinical Trial. Kasetsart J. Nat. prostaty (1, 6, 7). W przeprowadzonych testach in vitro Sci. 2012, 46, 724-735. wykazano iż agoniści VDR powodują spadek proli- 19. Lu N. Z., Wardell S. E., Burnstein K. L., Defranco D., Fuller P. J., Giguere V., feracji komórek miąższu gruczołu krokowego oraz Hochberg R. B., McKay L., Renoir J. M., Weigel N. L., Wilson E. M., McDonell D. P., Cidlowski J. A.: International Union of Pharmacology. LXV. indukują ich apoptozę w stopniu porównywalnym do The Pharmacology and Classification of the Nuclear Receptor Superfamily: finasterydu (6, 7), w związku z powyższym substancję , Mineralocorticoid, , and Receptors. zaczęto testować na modelach zwierzęcych (w tym Pharmacol. Rev. 2006, 58, 782-797. psach). Przeprowadzono próby na psach rasy beagle 20. McArdle C. A., Davidson J. S., Willars G. B.: The tail of the gonadotrophin- -releasing hormone receptor: desensitization AT, and distal to, G protein- ze zdiagnozowanym BPH. Zwierzętom podawano ago- -coupled receptors. Moll. Cell. Endocrinol. 1999, 151, 129-136. nistę VDR – elocalcitol (BXL-628) doustnie w dawce 21. McArdle C. A., Franklin J., Green L., Hislop J. N.: Signalling, cycling and 5 µg/kg/dzień przez 9 miesięcy (1). Proponowana tera- desensitisation of gonadotrophin-releasing hormnone receptors. J. Endocrinol. pia spowodowała zauważalne zmniejszenie rozmiarów 2002, 173, 1-11. 22. McConnell J. D.: The Pathophysiology of Benign Prostatic Hyperplasia. gruczołu krokowego, jednak nie były to różnice istotnie Journal of Andrology 1991, 6, 356-363. statystycznie (1). Koncepcja wykorzystania tych sub- 23. McCoy A. C.: : Mechanism of Resistance. The University of stancji wydaje się interesująca i obiecująca, wymaga Tennessee Health Science Center 2010. 24. McLeod D. G.: Antiandrogenic drugs. Cancer 1993, 1, 1046-1049. jednak przeprowadzenia dalszych prób klinicznych. 25. Minato K., Koizumi N., Honma S., Tsukamoto K., Iwamura S.: and biliary of , a New al , in Piśmiennictwo dogs. Drug Metab. Dispos. 2002, 30, 167-172. 1. Adrioni L., Penna G., Amuchastegui S., Cossetti Ch., Aquilano F., Mariani R., 26. Riesenbeck A., Klein R., Hoffmann B.: Downregulation, a new and reversible Fibbi B., Morelli A., Ukokovic M., Colli E., Maggi M.: Inhibition of prostate approach to eliminate testicluar function in the dog. Der Prakt. Tierarzt 2002, growth and inflammation by the vitamin D receptor agon sit BXL-628 (elo- 83, 512-520. calcitol). J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2007, 103, 689-693. 27. Romagnoli S.: Two common cases of infertility in the Male dog. 31st World 2. Albouy M., Sanquer A., Maynard L., Eun H. N.: Efficacies of osaterone and Small Animal Veterinary Congress. Czechy, Praga 2006. in treatment of benign prostatic hyperplasia in dogs. Vet. Rec. 28. Romero G., Vliente C., Aquilano D., Corrada Y., Gobello C.: Endocrine effects 2008, 163, 179-183. of the GnRH antagonist, acyline in domestic dogs. Theriogenology 2009, 71, 3. Brook Ch., Marshall N.: Podstawy endokrynologii. Wydawnictwo Medyczne 1234-1237. Urban&Partner, Wrocław 2002. 29. Shimizu M., Tsutsui T., Kawakami E., Hori T., Fujita M., Orima H., Ogasa A.: 4. Corrada Y., Arias D., Rodriguez R., Spaini E., Fava F., Gobello C.: Effect of Effect of acetate-pellet implantation on the volume of prostate, tamoxifen citrate on reproductive parameters of male dogs. Theriogenology peripheral blood levels of sex hormones and semen quality in the dog. J. Vet. 2004, 61, 1327-1341. Med. Sci. 1995, 57, 395-399. 5. Court E. A., Watson A. D., Church D. B., Emslie D. R.: Effects of delmadinone 30. Sukcharoen N.: GnRH Antagonists: an Update. Thai Journal of Obstetrics and acetate on pituitary-adrenal function, glucose tolerance and growth hormone Gynaecology 2000, 12, 71-76. in male dogs. Aust. Vet. J. 1998, 76, 555-560. 31. Trębacz P., Galanty M.: Kiedy i dlaczego leczymy farmakologicznie gruczoł 6. Crescioli C., Ferruzzi P., Caporali A., Mancina R., Comerci A., Muratori M., krokowy u psów. Życie Wet. 2008, 83, 280-284. Scaltriti M., Vanelli G. B., Smiroldo S., Mariani R., Villari D., Bettuzzi S., 32. Trigg T. E., Wright P. J., Armour A. F., Wiliamson P. E., Junaidi A., Martin Serio M., Adrioni L., Maggi M.: Inhibition of spontaneous and andro- G. B., Doyle A. G., Walsh J.: Use of GnRH analoque implant to produce long- gen-induced prosatate growth by a nonhypercalcemic calcitriol analog. Endocrinology 2003, 144, 3046-3057. -term supression of reproductive function of Male and female domestic dogs. 7. Crescioli C., Maggi M., Vannelli G. B., Luconi M., Salerno R., Barni T., J. Reprod. Fertil. 2001, 57, 255-261. Gulisano M., Forti G., Serio M.: Effect of a vitamin D3 analoque on kerati- 33. Tsutsui T., Hori T., Shimizu M., Orima H., Kawakami E., Fukuda S.: Regression nocyte growth factor-induced cell proliferation in BPH. J. Clin. Endocrionol. of Prostatic Hypertrophy by Osaterone Acetate in Dogs. J. Vet. Med. Sci. 2000, Metab. 2000, 85, 2576-2583. 62, 10, 1115-1119. 8. Flanagan C. A., Millar R. P., Illing N.: Advances in under standing gonadotro- 34. Tsutsui T., Hori T., Shimizu M., Tatsuzawa C., Kawakami E.: Effect of phin-releasing hormone receptor structure and ligand interactions. J. Reprod. Osaterone Acetate Administration on Prostatic Regression Rate, Peripheral Fertil. 1997, 2, 113-120. Blood Hormone Levels and Semen Quality in Dogs with Benign Prostatic 9. Fontaine E., Fontbonne A.: Clinical Use of GnRH Agonists in Canine and Hypertrophy. J. Vet. Med. Sci. 2001, 63, 453-456. Feline Species. Reprod. Dom. Anim. 2011, 46, 344-353. 35. Zambelli D., Cunto M., Gentilini F.: Validation of a model to develop a symp- 10. Giziński S., Dabrowski M., Domino M.: Kastracja chirurgiczna psów a wystę- tom index for Benin prostatic hyperplasia in dogs. Reprod. Dom. Anim. 2012, powanie i rozwój raka gruczołu krokowego. Mag. Wet. 2014, 203, 272-277. 47, 229-231. 11. Gobello C.: Dopamine agonists, anti-progestins, anti-, long-term- -release GnRH agonists and anti-estrogens in canine reproduction: A review. Adres autora: lek. wet. Joanna Pasikowska, pl. Grunwaldzki 49, 50-366 Therigenology 2006, 66, 1560-1567. Wrocław; e-mail: [email protected], [email protected]