”Omiques” Et Modulation De L'autophagie

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”Omiques” Et Modulation De L'autophagie Exploration des mécanismes physiopathologiques des mucopolysacharidoses et de la maladie de Fabry par approches ”omiques” et modulation de l’autophagie. Lénaïg Abily-Donval To cite this version: Lénaïg Abily-Donval. Exploration des mécanismes physiopathologiques des mucopolysacharidoses et de la maladie de Fabry par approches ”omiques” et modulation de l’autophagie.. Médecine humaine et pathologie. Normandie Université, 2019. Français. NNT : 2019NORMR108. tel-02498283 HAL Id: tel-02498283 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02498283 Submitted on 4 Mar 2020 HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est archive for the deposit and dissemination of sci- destinée au dépôt et à la diffusion de documents entific research documents, whether they are pub- scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, lished or not. The documents may come from émanant des établissements d’enseignement et de teaching and research institutions in France or recherche français ou étrangers, des laboratoires abroad, or from public or private research centers. publics ou privés. THÈSE Pour obtenir le diplôme de doctorat Spécialité Sciences de la Vie et de la Santé Préparée au sein de l’Université de Rouen EXPLORATION DES MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DES MUCOPOLYSACCHARIDOSES ET DE LA MALADIE DE FABRY PAR APPROCHES OMIQUES ET MODULATION DE L’AUTOPHAGIE Présentée et soutenue par Lénaïg ABILY-DONVAL Thèse soutenue publiquement le 19 novembre 2019 devant le jury composé de Professeur des Universités – Praticien Hospitalier M. Jérôme AUSSEIL Président du Jury Université de Toulouse Professeur des Universités – Praticien Hospitalier M. Cyril GOIZET Rapporteur Université de Bordeaux Professeur des Universités – Praticien Hospitalier M. François MAILLOT Rapporteur Université de Tours Professeur des Universités – Praticien Hospitalier Mme Annie LAQUERRIERE Examinateur Université Rouen Normandie Directeur de recherche INSERM M. Bruno GONZALEZ Examinateur Université Rouen Normandie Professeur des Universités – Praticien Hospitalier M. Stéphane MARRET Codirecteur de thèse Université Rouen Normandie Professeur des Universités – Praticien Hospitalier Mme Soumeya BEKRI Directrice de thèse Université Rouen Normandie Thèse dirigée par Pr Soumeya BEKRI, INSERM U1245 Université Rouen Normandie Pr Stéphane MARRET, INSERM U1245 Université Rouen Normandie 1 2 La partie la plus importante de notre art consiste à être en mesure d’observer correctement. Laennec 3 Remerciements Au Pr. Soumeya Bekri, ma directrice de thèse. Merci de m’avoir confié ce projet et de m’avoir encouragée jusqu’au bout de ce travail. Merci de m’avoir fait découvrir le monde passionnant des maladies héréditaires du métabolisme. Merci pour votre soutien malgré mon changement de projet professionnel… Au Pr. Stéphane Marret, mon co-directeur de thèse. C’est grâce à vous que j’ai pu découvrir la recherche clinique et fondamentale et je vous en remercie. Merci de m’avoir encouragée jusqu’au bout de ce travail. Merci pour votre enseignement si précieux de la néonatologie au lit du patient. Et enfin, merci pour votre soutien malgré mon changement de projet professionnel. Au Pr. Jerôme Ausseil. Merci d’avoir accepté de juger ce travail et d’être président du jury. Soyez assuré de mon profond respect. Au Pr Cyril Goizet. Merci d’avoir accepté de juger ce travail en en étant rapporteur. Soyez assuré de ma profonde reconnaissance. Au Pr François Maillot. Merci d’avoir accepté de juger ce travail en en étant rapporteur. Soyez assuré de ma profonde reconnaissance. Au Pr. Annie Laquerrière. Merci d’avoir accepté de juger ce travail en siégeant dans le jury. Merci pour vos enseignements au cours des staffs de néonatologie et de maladies métaboliques. Au Dr Bruno Gonzalez. Merci pour m’avoir permis de réaliser mon M2 et ma thèse au sein du laboratoire INSERM U1245. Merci d’accepter de juger ce travail. Une écoute attentive très appréciable quand j’en ai eu besoin. Je t’adresse ma sincère gratitude. A Céline Lesueur sans qui tout cela n’aurait pas été possible… Merci pour ton aide technique mais également ton soutien et ton écoute au cours de ces années au laboratoire. Heureusement que j’ai pu bénéficier de ta présence pour finaliser ce travail. Et vive les légumes bio ! Je t’exprime ma sincère amitié. Au Dr Abdellah Tebani. Merci beaucoup pour ta grande implication et ton aide précieuse dans ce travail. Merci de m’avoir initiée au monde de la métabolomique et merci pour la relecture attentive de ce manuscrit. 4 A tous les chercheurs qui ont collaboré à ce travail et en particulier un grand merci pour tous les échantillons biologiques utilisés pour cette étude. Aux étudiants et aux post doc du laboratoire : Maryline, Nicolas, Cécile, Bérénice, Marion, Camille, Mélanie,… et à tous les autres que j’ai oublié de citer… Merci de m’avoir acceptée dans votre équipe de scientifiques. J’étais toujours accueillie avec le sourire et ça fait vraiment chaud au cœur. Je vous souhaite beaucoup de réussite dans votre vie professionnelle et personnelle. Aux chercheurs du laboratoire. A Carole pour tes échanges et pour ton soutien. A Sylvie pour m’avoir accompagnée lors de mon M2 et pour m’avoir donné le goût de la rigueur. A Philippe pour les échanges scientifiques et pour l’étude HEMO PREMA (en espérant avoir des résultats intéressants dans quelques mois). A Isabelle et à Carine avec qui je n’ai pas eu l’occasion de travailler directement mais avec qui les échanges étaient toujours appréciables. A Michèle avec qui j’ai passé de bons moments au laboratoire. Je te souhaite beaucoup de bonheur pour la retraite. Aux néonatologistes du CHU de Rouen qui m’ont laissé du temps pour pouvoir faire ces travaux de recherche et qui m’ont soutenue : Alexandra, Stéphanie, Stéphane, Aurélie, Sophie, Thierry, Didier, Caroline, Gaelle PC. Une pensée particulière pour Stéphanie. Merci pour ton écoute attentive et ta compréhension… Aux amies du post-internat qui m’ont encouragée et écoutée au cours de ces années difficiles : Gaëlle, Lise, Emmanuelle, Caroline, Dorothée, Anne, Marie. Je vous souhaite beaucoup de bonheur pour la suite aux quatre coins de la France…Et vive les cultures cellulaires ! A Isabelle Cordonnier et à Sabine Varin pour votre aide au cours de ce travail. A Bénédicte, la super biochimiste ! Merci pour ton aide et ton soutien. A l’équipe de technicien(nes) de Biochimie métabolique du CHU de Rouen. Merci pour votre accueil au sein du laboratoire et merci pour votre aide que ce soit en recherche ou en clinique. A l’équipe des Maladies Héréditaires du Métabolisme de l’hôpital Necker et en particulier au Pr. de Lonlay. Merci encore pour votre accueil au cours de mon année de médaille d’or et merci pour votre soutien. 5 A Nathalie Mestre pour ton soutien et ta gentillesse. A Pascale Saugier Veber. Pour votre soutien au cours de ces années Rouennaises. A mes patients et en particulier ceux qui m’ont beaucoup touchée ces dernières années… C’est grâce à vous que la recherche trouve son inspiration. Et enfin, à Julien et à mes enfants chéris pour qui je n’ai pas été assez présente lors des derniers mois… Je vais me rattraper. Merci pour votre soutien et pour votre amour… 6 PRODUCTION SCIENTIFIQUE Communications 1- JED 2019 : First untargeted metabolomic studies in Fabry disease. Lénaïg Abily-Donval, Nicolas Blah, Céline Lesueur, Stéphane Marret, Carlos Afonso, Abellah Tebani, Soumeya Bekri 2- JNRB 2018 : Effet de la modulation de l’autophagie dans la maladie de Fabry. Lénaïg Abily-Donval, Stéphanie Torre, Céline Lesueur, Marc Chevrier, Bruno Gonzalez, Stéphane Marret, Soumeya Bekri 3- World Symposium San Diego 2017 : Metabolic phenotyping of mucopolysaccharidoses using untargeted liquid chromatography ion mobility mass spectrometry-based strategy. Abdellah Tebani, Lénaig Abily-Donval, Carlos Afonso, Stéphane Marret, Soumeya Bekri. 4- European Study Group on Lysosomal Diseases. Lyon 2017. Urinary metabolomics and data modeling unveil mucopolysaccharidosis type I metabolic impairments. Abdellah Tebani, Lénaig Abily-Donval, Carlos Afonso, Stéphane Marret, Soumeya Bekri. Publications 1- Analysis of Mucopolysaccharidosis Type VI through Integrative Functional Metabolomics. Int J Mol Sci. 2019 Jan 21;20(2). Tebani A, Abily-Donval L, Schmitz-Afonso I, Piraud M, Ausseil J, Zerimech F, Pilon C, Pereira T, Marret S, Afonso C, Bekri S. 2- Unveiling metabolic remodeling in mucopolysaccharidosis type III through integrative metabolomics and pathway analysis. J Transl Med. 2018 Sep 4;16(1) :248. Tebani A, Abily-Donval L, Schmitz-Afonso I, Héron B, Piraud M, Ausseil J, Zerimech F, Gonzalez B, Marret S, Afonso C, Bekri S. 3- Urinary metabolic phenotyping of mucopolysaccharidosis type I combining untargeted and targeted strategies with data modeling. Clin Chim Acta. 2017 Dec;475 :7-14. Tebani A, Schmitz-Afonso I, Abily- Donval L, Héron B, Piraud M, Ausseil J, Brassier A, De Lonlay P, Zerimech F, Vaz FM, Gonzalez BJ, Marret S, Afonso C, Bekri S. 4- The New Metabolic Window for Inborn Errors of Metabolism Investigations in the Post-Genomic Era. Int J Mol Sci. 2016 Jul 20;17(7). Tebani A, Abily-Donval L, Afonso C, Marret S, Bekri S. 5- Proteomics analysis in Fabry disease reveals predictive biological patterns. Tebani A, Mauhin W, Abily-Donval L, Nadjar Y, Lamari F, Laforêt P, Marret S, Lidove O, Bekri S.(article en cours de preparation) 6- Autophagy modulation enhances enzyme replacement therapy response in Fabry disease; L. Abily- Donval, F. Barbey, S. Torre, C. Lesueur, M. Chevrier, T. Pereira, C. Tardivel-Pilon,
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