Présentée Et Soutenue Par Le 28 Décembre 2012

ANNEE: 2012 THESE N °:03/12 CSVS

Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat UFR Doctoral : Substance naturelles : Etude chimique et biologique Spécialité: Pharmacologie, Toxicologie et Pharmacognosie

THESE DE DOCTORAT VALORISATION PHARMACOLOGIQUE D’ALOE PERRYI BAKER ET JATROPHA UNICOSTATA BALF, PLANTES ENDEMIQUES DU YEMEN: TOXICITE, POTENTIEL ANTI INFLAMMATOIRE ET ANALGESIQUE

Equipe de Recherche de Pharmacodynamie ERP

Présentée et soutenue par Mr. MOSA’D ALI MOSA’D AL-SOBARRY

Le 28 Décembre 2012

JURY

Professeur Yahia Cherrah Président Faculté de Médecine et de Pharmacie - Rabat Université Mohammed V- Souissi Professeur Katim Alaoui Directeur de Thèse Faculté de Médecine et de Pharmacie -Rabat Université Mohammed V- Souissi Professeur Amina Zellou Faculté de Médecine et de Pharmacie - Rabat Université Mohammed V - Souissi Professeur Abdelaziz Benjouad Faculté des Sciences - Rabat Rapporteurs Directeur générale de Centre National de Recherche Scientifique et Technique - Rabat Professeur Najib Gmira Faculté des Sciences - Kénitra Université Ibn Tofail -Kénitra Professeur Mohammed Akssira Faculté des Sciences et Technique - Mohammedia Examinateurs Université Hassan II - Mohammedia Professeur Naima Saidi Faculté des Sciences - Kénitra Université Ibn Tofail - Kénitra

ﺑﺴﻢ اﷲ اﻟﺮﺣﻤﻦ اﻟﺮﺣﯿﻢ

﴿ﻭﻗﻞ ﺭﺏ ﺯﺩﻧﻲ ﻋﻠﻤﺎ﴾

ﺻﺪﻕ ﺍﷲ ﺍﻟﻌﻈﻴﻢ

"ﺳﻮرة ﻃﮫ آﯾﺔ : 114"

Je dédis cette thèse à

L’âme de mes honorables grands-pères.

A ma mère

A mon père

A ma femme et mes enfants

A mes sœurs et frères

A toute ma famille sans exception.

Aucun mot, aucune dédicace ne sourie exprimer mon respect, ma considération et l'amour éternel que je vous porte, veuillez trouver dans ce travail toute ma gratitude. Que dieu vous protège et vous procure santé et bonheur.

Ce travail a fait l’objet de:

I. Publications Internationales:

1- Mosa’d Al-sobarry, Ahmed Alwashli, Yahia Cherrah and Katim Alaoui:« Anti- inflammatory Activities of Methanolic extract of Jatropha unicostata balf (Sibru) and Ethanolic extract of Aloe perryi baker (taife), as endemic plants in Yemen»; International Journal of Natural Product and Pharmaceutical Sciences ; 2011 Volume 2: Issue 2: 40-55.

2- Mosa’d Al- sobarry, Ahmed Alwashli, Yahia Cherrah and Katim Alaoui:« Analgesic Activity of Methanolic extract of Jatropha Unicostata Balf, as endemic plant in Yemen»; International Journal of Pharma and Bio Sciences ; 2011, Vol 2, Issue 4, PP. 375 -381.

3-Mosa’d Al-Sobarry, Ahmed Alwashli, Yahia Cherrah et Katim Alaoui : «« Toxicité aiguë et Action Analgésique d'extrait éthanolique des feuilles d'Aloe perryi Baker, plante endémique du Yémen» ; Phytothérapie ; Accepté , Avril 2012.

4- Ahmed Alwashli, Mosa’d Al-sobarry, Rachad Alnamer, Yahia Cherrah and Katim Alaoui :«Analgesic and Anti-inflammatory Activities of Boswellia elongate balf Methanolic Extracts, as endemic Plants in Yemen»; Journal of Biologically Active Products from Nature; 2012 Vol 2 (2) ; pp 90 – 98.

5- Ahmed Alwashli, Mosa’d Al-sobarry, Yahia Cherrah and Katim Alaoui: « Anti- inflammatory and Analgesic effects of Ethanol Extract of Dracaena Cinnabari Balf, as endemic plant in Yemen ; International Journal of Pharma and Bio Sciences ; 2012 ; vol3, issue 2. PP. 96-106. 6- A.Alwashli, M.AlSobarry, Y.Cherrah et K.Alaoui : «Toxicité aiguë et Activité Analgésique de l'extrait Méthanolique de Rumex nervosus Vahl» ; Phytothérapie, 2012 ; pp . 293-297.

7- Rachad Alnamer1, Katim Alaoui, Latifa Doudach, El Houcine Bouidida, Fatiha Chibani, Mosa’d AL-Sobarry, Abdelaziz Benjouad1, and Yahia Cherrah:«Investigation of Methanolic and Aqueous extract of Lavandula Officinalis for Toxicity and Antibacterial Activity» ; World Journal of Pharmaceutical Research; 2012 ; Vol. 1, Issue 5, PP. 1223- 1233.W

8- Rachad Alnamer1, Katim Alaoui, Latifa Doudach, El Houcine Bouidida, Fatiha Chibani, Mosa’d AL-Sobarry, Abdelaziz Benjouad1, and Yahia Cherrah: « In vitro Antibacterial activity of Rosmarinus officinalis méthanolic and aqueous extracts» ; International Journal of Pharmaceutics ; 2013; 3(1).

II. Communications à des congrès Internationales:

1- Mosa’d Al- sobarry, Ahmed Alwashli, Yahia Cherrah and Katim Alaoui:« Analgesic Activity of Methanolic extract of Jatropha Unicostata Balf, as endemic plant in Yemen»; Les Journées Internationales sur Substances Naturelles et Développement Durabl. Faculté des Sciences Rabat –Agdal(Maroc) ; Les 22 – 23 Juin 2012.

2- Mosa’d Al-sobarry, Ahmed Alwashli, Yahia Cherrah and Katim Alaoui:«Anti- inflammatory Activities of Methanolic extract of Jatropha unicostata balf (Sibru) and Ethanolic extract of Aloe perryi baker (taife), as endemic plants in Yemen»; 1er International Congrès de Pharmacologie Organase par La Société Marocaine de Pharmacologie ; les 03 et 04 mai 2012.

3- Mosa’d Al-Sobarry, Ahmed Alwashli, Yahia Cherrah et Katim Alaoui : «Toxicité aiguë et Action Analgésique d'extrait éthanolique des feuilles d'Aloe perryi Baker, plante endémique du Yémen »; 1er International Congrès de Pharmacologie Organase par La Société Marocaine de Pharmacologie ; les 03 et 04 mai 2012.

4- Mosa’d Al- sobarry, Ahmed Alwashli, Yahia Cherrah and Katim Alaoui: « Analgesic Activity of Methanolic extract of Jatropha Unicostata Balf, as endemic plant in Yemen»;1er International Congrès de Pharmacologie Organase par La Société Marocaine de Pharmacologie ; les 03 et 04 mai 2012.

5- Ahmed Alwashli, Mosa’d Al-sobarry, Rachad Alnamer, Yahia Cherrah and Katim Alaoui: «Analgesic and Anti-inflammatory Activities of Boswellia elongate balf Methanolic Extracts, as endemic Plants in Yemen»; »; Les Journées Internationales sur Substances Naturelles et Développement Durabl. Faculté des Sciences Rabat – Agdal(Maroc) ; Les 22 – 23 Juin 2012.

6-A.Alwashli, M.AlSobarry, Y.Cherrah et K.Alaoui : «Toxicité aiguë et Activité Analgésique de l'extrait Méthanolique de Rumex nervosus Vahl» ; Les Journées Internationales sur Substances Naturelles et Développement Durabl. Faculté des Sciences Rabat –Agdal(Maroc) ; Les 22 – 23 Juin 2012.

Je tiens à exprimer mes vifs remerciements à:

Monsieur le Président de l'Université Mohammed V - Soussi, le Professeur Radouane MRABET, pour l'accueil chaleureux et pour ses aides précieuses et pour son extrême gentillesse.

Madame le Doyen de la Faculté des Médecine et de Pharmacie de Rabat, le professeur Najia HAJJAJ, pour les nombreuses facilités qu'elle n'a cessé d'accorder aux étudiants étrangers inscrits en Doctorat.

Madame le professeur Katim ALAOUI, responsable l'UFR: Substances naturelles et Directrice de ma thèse, pour avoir autorisé mon inscription en Doctorat : Pharmacologie et Toxicologie, pour toute l'attention et la disponibilité dont elle a fait preuve durant ces des années d'initiation à la recherche scientifique. Elle a dirigé et suivi de très près ce travail de recherche malgré ses diverses préoccupations. C'est grâce à ses suggestions, remarques et critiques que ce travail a pu être effectué. Veuillez trouver Madame dans ces mots l'expression de mes vifs remerciements et de mon profond respect.

Je remercie profondément Mr. Professeur Yahia CHARRAH, Vice Doyen de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, Directeur de Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat pour son accueil au sein de son laboratoire et sans lui ce travail ne pourra avoir lieu. Votre soutien, et votre aide précieuse et votre extrême gentillesse étaient pour moi un très grand support pour la réalisation de ce travail. Veuillez trouvez dans quelques mots l'expression de mes vifs remerciements et de mon profond respect. Aussi, je vous remercie profondément pour l'honneur que vous me faites en acceptant de présider le jury de ma thèse.

Toute ma reconnaissance à Mme Amina ZELLOU, Professeur à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, pour la bienveillante attention qu'elle a accordée à ce travail et pour la participation à ce jury.

Je tiens également à remercier Monsieur le professeur Abdelaziz BENJOUAD, Professeur à la Faculté des Sciences de Rabat et Directeur du Centre National pour la Recherche Scientifique et Technique (CNRST), pour la bienveillante attention qu'il a accordé à ce travail et pour la participation à ce jury.

Je remercie profondément Mr. Professeur Najib GMIRA, Professeur à la Faculté des Sciences de Kenitra, pour la bienveillante attention qu'il a accordé à ce travail. Je le remercie profondément j’avoir bien voulu accepter de siéger dans ce jury.

Je remercie très respectueusement Mme. Naima SAIDI, Professeur à la Faculté des Sciences de Kenitra, pour la bienveillante attention qu'elle a accordée à ce travail et pour la participation à ce jury. Veuillez trouvez Mme l’expression de ma profonde reconnaissance.

Je tiens également à remercier Monsieur le professeur Mohammed AKSSIRA, Professeur à la Faculté des Sciences et Techniques de Mohammedia, pour la bienveillante attention qu'il a accordée à ce travail et pour la participation à ce jury.

Je tiens à exprimer mes sincères remerciements à tous les membres de Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie de notre Faculté.

Aussi, je ne saurais oublier, Mr. Rashad ALNAMER, Mr. Ahmed ALWACHALI, Doctorants en Pharmacologie et Toxicologie à la Faculté de Médicine et de Pharmacie de Rabat, pour leurs aides précieuses et pour leurs extrême gentillesse. Veuillez trouvez dans quelques mots l'expression de mes vifs remerciements et de mon profond respect.

Je remercie très sincèrement tous mes collègues, EL Houcine BOUIDIDA, Mostafa BOATIA, Maeen ALSUBARI, Alwan ALSUBARI, Rassam ALSUBARI, Walid ABDALRAB, Pour leurs extrêmes gentillesses. Veuillez trouvez dans quelques mots l'expression de mes vifs remerciements et de mon profond respect.

Ne oublier pas mes remerciements aux Madames et messieurs : Hayat AOUARI, Amane ELHACHMIA, Fatiha AGGA, Ahmed LAFROUHI et Mohammed ASRI Pour leurs extrêmes gentillesses. Veuillez trouvez dans quelques mots l'expression de mes vifs remerciements et de mon profond respect.

Je remercie très sincèrement tous mes collègues de Doctorat: De Pharmacologie et Toxicologie.

Je ne peux pas vous citer tous, Etudiants - Chercheurs, Collègues et amis; je vous dois beaucoup, je ne l'oublie pas. A toutes et à tous, du fond du cœur, Merci.

En fin, pour tous ceux qui ont contribué de prés ou de loin dans l’élaboration de ce travail, qu’ils trouvent ici l’expression de mes sentiments de reconnaissance.

Sommaire

INTRODUCTION GENERALE ...... 1 PARTIE REVUE DE LA LITTERATURE I. Généralités sur les plantes aromatiques et médicinales (PAM) ...... 4 I. 1. Historique ...... 4 I. 2. Introduction ...... 5 I. 2.1. Définition ...... 6 I.3.Classification des plantes incluses dans le secteur des plantes aromatiques et médicinales (PAM) selon les domaines d’utilisation ...... 6 I.3.1. Plantes et extraits de plantes à intérêt médicinal ...... 6 I. 3.2. Plantes à intérêt aromatique ...... 6 I.4. Aloès ...... 7 I.4.1. Historique ...... 7 I.4.2. Aloe perryi Baker (Aloeaeceae): ...... 8 I.4.3. Description et habitat ...... 9 I.4.4. Bienfaits et utilisations traditionnelles ...... 9 I.4.5. Données phytochimiques ...... 9 I.4.6. Données Pharmacologiques ...... 10 I.5. Jatropha ...... 10 I.5.1. Jatropha unicostata balf ...... 10 I. 5.1.1. Classification ...... 10 I. 5.1.2. Description et habitat ...... 11 I. 5.1.3. Utilisation traditionnelle ...... 11 I. 5.1.4. Données Phytochimiques ...... 11 I. 5.1.5. Données Pharmacologiques ...... 12 I.6. Les principales structures chimiques des deux plantes étudiées ...... 12 II. Généralités sur l’inflammation, médicament anti inflammatoires et anti inflammatoires d’origine végétale ...... 18 II. 1. Inflammation...... 18 II. 1.1. Définition ...... 18 II.1. 2. Causes de l’inflammation...... 18 II.1.2.1. Cause exogènes ...... 18 II.1. 2.2. Causes endogènes ...... 18 II.1.3. Les différentes phases d’inflammation ...... 19 II.1.3.1. Phase vasculaire de l’inflammation ...... 19 II.1.3.1.1. Congestion active...... 19 II.1.3.1.2. Œdème inflammatoire ...... 19 II.1.3.1.3. Diapédèse leucocytaire ...... 20 II.1.3.2. Phase cellulaire ...... 21 II.1.3.3. Phase de réparation...... 21 II.1.3.3.1. Détersion ...... 21 II.1.3.3.2. Coaptation ...... 22 II.1.3.3.3. Régénération ...... 22 II.1.4. Principaux médiateurs de l’inflammation ...... 23 II.1.4.1. Médiateurs humoraux ...... 23 II.1.4.2. Médiateurs cellulaires ...... 24 II.1.4.3. Généralisation ...... 24 II.2.1. Points d’impacts des thérapeutiques anti-inflammatoires...... 25 II.2.1.1. Glucocorticoïdes ...... 25 II.2.1.2. Effets cibles sur les cytokines ...... 26

II.2.1.2. 1. Cytokines antagonistes ...... 26 II.2.1.2 .2. Récepteurs solubles des cytokines ...... 26 II.2.1.2. 3. Anticorps anti-cytokines...... 26 II.2.1.3. Effets cibles sur les médiateurs lipidiques ...... 26 II.2.1.4. Effets cibles sur les chémokines et les molécules d’adhérence ...... 27 II.2.1.4. 1. Actions anti-chémokines ...... 27 II.2.1.5. Actions ciblées sur les lymphocytes CD4+ ...... 28 II.2.2 Classification des anti-inflammatoires ...... 28 II.2.2.1. Principaux AINS classiques ...... 28 II.2.3. Mécanismes d’actions et effets pharmacologiques ...... 29 II.2.3.1. Glucocorticoïdes ...... 29 II.2.3.1.1.Propriétés anti- inflammatoires et immunosuppressives ...... 30 II.3.1.2. Autres propriétés ...... 30 II.2.3.1.2.1. Propriétés liées à l’effet glucocorticoïde ...... 31 II.2.3.1.3. Propriétés liées à l’effet minéralocorticoïde ...... 31 II.2.3.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens ...... 31 II.2.4. Indications ...... 32 II.2.4.1. Indications des glucocorticoïdes ...... 32 II.2.4.2. Indications des AINS: ...... 33 II.2.5. Effet s indésirables des anti-inflammatoires ...... 34 II.2.5.1. Effets indésirables des glucocorticoïdes ...... 34 II.2.5.1.1. Effets prévisibles, liés aux propriétés pharmacologiques ...... 34 II.2.5.1.2. Accidents de « sevrage » et hypocortisolisme endogène à l’arrê brutal35 II.2.5.1.3. Accidents digestifs ...... 35 II.2.5.1.4. Immunosuppression ...... 35 II.2.5.1.5. Effets imprévisibles plus rares ...... 35 II.2.5.2. Accidents des AINS ...... 35 II.2.5.2.1. Accidents liés à l’inhibition des PG ...... 35 II.2.5.2.1.1. Accidents gastro-intestinaux ...... 35 II.2.5.2.1.2. Asthme et bronchospasme ...... 36 II.2.5.2.1.3. Accidents rénaux ...... 36 II.2.5.2.1.4. Accidents indépendants des Prostaglandines ...... 36 II.2.5.2.1.4.A. Réactions cutanées ...... 36 II.2.5.2.1.4.B. Réactions hématologiques ...... 36 II.2.5.2.1.4.C. Réactions hépatiques ...... 37 II.2.5.2.1.4.D. Néphropathies monocellulaires ...... 37 II.2.5.2.1.4.E. Syndrome de Reye ...... 37 II.2.6. Interactions médicamenteuses ...... 37 II.2.6.1. Glucocorticoïdes ...... 37 II.2.6.2. Interactions médicamenteuses des AINS ...... 37 II.2.7. Contre indications ...... 38 II.2.7.1. Contre-indications principales des glucocorticoïdes ...... 38 II.2.7.2. Contre indications des AINS...... 38 II.3. Les anti-inflammatoires d’origine végétale ...... 38 III. Généralités sur la douleur, Analgésiques et Analgésiques d’origine végétale ...... 45 III.1. La douleur et ses principales voies de transmission: ...... 45 III.1.1. Classification de la douleur...... 45 III.1.2. Le message douloureux ...... 46 III.2. Généralités sur l’analgésie ...... 47 III.2.1. DéfinitionS ...... 47 III.2.2. Les médicaments analgésiques ...... 48 III.2.2. 1. Principes et objectifs d’un traitement antalgique ...... 48 III.2.2.2. Les analgésiques morphiniques ...... 48

III.2. 2.2.1. Mécanisme d’action de la morphine ...... 49 III.2. 2.2.2. Les agonistes morphiniques ...... 49 III.2. 2.2.3. Pharmacodynamie ...... 49 III.2. 2.2.4. Indications ...... 51 III.2. 2.2.5. Effets indésirables...... 52 III.2. 2.2.6. Contre-indications ...... 53 III.2. 2.3. Analgésiques non morphiniques ...... 53 III.2. 2.3. 1. Analgésiques antipyrétiques ...... 54 III.2. 2.3.2. Analgésiques non antipyrétiques ...... 56 III.3. Les Co-analgésiques ...... 56 III.4. Les analgésiques d’origine végétale ...... 58 PARTIE PRATIQUE : ETUDE EXPERIMENTALE I. Etude toxicologique ...... 63 I. 1. Introduction ...... 63 I. 2. Etude de la toxicité aiguë:...... 64 I. 2.1. Détermination de la Dl50 ...... 64 I.2.1.1. Différentes méthodes de détermination de la DL50 ...... 65 A. Etude de la toxicité aigue selon la directive de l’OCDE code 423 ...... 65 B. Méthode de Karber et Behrens...... 65 C. Méthode de Miler et Tainter ...... 66 D. Méthode de Leitchfield et Wilcoxon ...... 66 I.2.1.2. Etude de la toxicité aiguë d’Aloe perryi Baker et de Jatropha unicostata Balf ...... 67 A. Origine d'échantillonnage ...... 67 B. Extraction ...... 67 B.1. Le matériel végétal ...... 67 B.2. Méthodes d’extraction ...... 67 B. 3. Etude de la toxicité aiguë d’Aloe perryi Baker et de Jatropha unicostata Balf par voie orale ...... 68 I.2.1.3. Résultats ...... 70 I.2.1.3.1. Obtention des extraits des deux plantes étudiées ...... 70 I.2.1.3.1. A. Toxicité aiguë de l’extrait d’Aloe perryi baker administré par voie orale ...... 70 I.2.1.3.1. A.1. Evolution pondérale ...... 72 I.2.1.3.1.B. Toxicité aiguë de Jatropha unicostata Balf administré par voie orale ...... 74 I.2.1.3.1. B. 1. Evolution pondérale ...... 75 I.3. Etude Toxicologique par voie cutanée...... 78 I.3.1. Etude de la toxicité aiguë et subchronique d’Aloe perryi Baker et de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée ...... 78 I.3.1.1. Préparation de la crème à base à partir de l’extrait fixe: ...... 79 I.3.2. Etude de la toxicité de l’extrait par voie cutanée chez le rat ...... 79 I.4. Résultats ...... 81 I.4.1. Etude de la toxicité aiguë d’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats ...... 81 1.4.1.1- Observations générales des effets d’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker chez les rats mâles...... 82 I.4.1.2. Observations générales des effets de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker chez les rats femelles ...... 84 I.4.2. Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats ...... 86 I.4.3. Etude de la toxicité aiguë d’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par

voie cutanée chez les rats ...... 93 I.4.3. 1. Observations générales des effets de l’ extrait méthanolique de Jatropha unicostata chez les mâles...... 94 I.4.3.2. Observations générales des effets de Jatropha unicostata Balf chez les femelles...... 96 I.4.4. Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats ...... 98 I.4.4.1. Observations générales des effets de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf chez les mâles...... 98 I.4.4.2. Observations générales des effets de Jatropha unicostata Balf chez les femelles...... 101 I.4.4.3. Evolution pondérale ...... 104 II. Etudes Pharmacologiques ...... 107 II.1. Activités anti-inflammatoires de l'extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf (Sibru) et de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker (taife)...... 107 II.1.1. Introduction ...... 107 II.1.2. Matériels et méthodes ...... 109 II.1.2. 1. Matériel végétal ...... 109 II.1.2.2. Préparation de l'extrait ...... 109 II.1.2.3. Animaux ...... 110 II.1.2. 1.4. Matériel ...... 111 II.1.2. 1.5. Activité anti-inflammatoire ...... 112 II.1.2. 1.5.1. Œdème Induit par la carragéenine ...... 112 II.1.2. 1.5.2. Œdème Induit par Traumatisme expérimental ...... 113 II.1.3. Résultats ...... 114 II.1.3. 1. Activité anti-inflammatoire ...... 114 II.1.3. 1. 1. Œdème induit par le Carragéenine...... 114 II.1.3.1.2. Œdème induit par traumatisme expérimentalement ...... 121 II.2. Action analgésique de l’extrait méthanolique de feuilles de Jatropha unicostata Balf et de l’extrait éthanolique des feuilles d’Aloe perryi Baker ...... 128 II. 2. 1. Introduction ...... 128 II. 2. 2. Matériels et méthodes ...... 129 II. 2. 2.1. Matériel végétal ...... 129 II. 2. 2. 2. Obtention d’extrait éthanolique ...... 129 II. 2. 2. 3. Animaux ...... 129 II. 2. 2. 4. Etude de l’action analgésique ...... 130 II. 2. 2. 4. 1. Action analgésique périphérique ...... 130 II. 2. 2. 4. 2. Action analgésique centrale ...... 130 II. 2. 2. 5. Analyses statistiques ...... 131 II. 2. 3. Résultats ...... 131 II. 2. 3. 1. Action analgésique périphérique ...... 131 II. 2. 3. 2. Action analgésique centrale ...... 136 DISCUSSION ...... 140 CONCLUSION GENERALE ...... 145 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ...... 147 ANNEXES RESUME

LISTE DES ILLUSTRATIONS

LISTE DES ABREVIATIONS

A.M.M : autorisation de mise sur le marché AAS : acide acétylsalicylique ACTH : hormone d’adrénocorticotrophine AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien APB : Aloe perryi Baker APEE : Aloe perryi d’éxtrait éthanolique CMH : Complexe majeur d’histocompatibilité COX : cyclo-oxygénase CYS LT1 : Cysteinyl leucotriène 1 CYS LT2 : Cysteinyl leucotriène 2 DL0 : dose létale 0 DL50 : dose létale 50 DMM : La dose mortelle minimale FSH : follicle stimulating hormone GC : Glucocorticoïdes HE : Huile essentielle HTA : Hypertension artérielle IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion IL : Interleukine IL-1 : Interleukine 1 IL-10 : Interleukine 10 IL-6 : Interleukine 6 IL-8 : Interleukine 8 JUB : Jatropha unicostata Balf JUME : Jatropha unicostata d’éxtrait méthanolique LH : hormone lutéinisante LTA4 : leucotriène A4 LTC4 : leucotriène C4 LTD4 : leucotriène D4 LTE4 : leucotriène E4 NFkB : nuclear factor-kappa B NMDA : N-Methyl-D.Aspartate OMS : Organisation mondiale de santé PAM : plantes aromatiques et médicinales PD : patte postérieure droite PG : patte postérieure gauche PG : Prostaglandines PNE : Polynucléaire éosinophile PNN : Polynucléaire neutrophile PRI : Protéine de la réaction inflammatoire SNC : système nerveux central TGFB : Transforming growth factor B THI : T helper TNF : Tumor Necrosis factor V.O : Voie orale VCAM : Vasculaire celle adhésion molécule-1 2-HS : 2 humane sérum

Liste des Figures

Figure. 1: Modèle pour le mécanisme d’action des glucocorticoïdes Figure. 2: Taux de Mortalité en fonction des doses de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie orale. Figure. 3: Evolution du poids moyen de souris traitée à la dose 300mg/kg d’Aloe perryi administrée par voie orale en fonction du temps en jours. Figure.4: Evolution du poids moyen des souris traitées à 500mg/kg d’Aloe perryi administrée par voie orale en fonction du temps en jours. Figure .5: Evolution du poids moyen des souris traitées à 2000mg/kg d’Aloe perryi administrée par voie orale en fonction du temps en jours. Figure.6: Evolution du poids moyen des souris traitées à 4000mg/kg d’Aloe perryi administrée par voie orale en fonction du temps en jours. Figure.7: Evolution du poids moyen des souris traitées à 5000mg/kg d’Aloe perryi administrée par voie orale en fonction du temps en jours. Figure.8: Taux de Mortalité en fonction des doses de l’extrait Méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie orale. Figure.9: Evolution du poids moyen des souris traitées à 500mg/kg de Jatropha unicostata administré par voie orale en fonction du temps en jours. Figure.10: Evolution du poids moyen des souris traitées à 1500mg/kg de Jatropha unicostata administré par voie orale en fonction du temps en jours. Figure.11: Evolution du poids moyen des souris traitées à 2000mg/kg de Jatropha unicostata administré par voie orale en fonction du temps en jours. Figure.12: Evolution du poids moyen des souris traitées à 2500mg/kg de Jatropha unicostata administré par voie orale en fonction du temps en jours. Figure. 13: Evolution du poids moyen des traitées souris à 4000mg/kg de Jatropha Unicostata administré par voie orale en fonction du temps en jours Figure.14 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J0 Figure.15 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J1. Figure .16 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J7. Figure.17: Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J14. Figure.18: Etude de la toxicité aiguë d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J0. Figure.19 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J1. Figure.20: Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les Rats femelles à J7. Figure.21 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administrée par voie cutanée chez les Rats femelles à J14.

Figure.22 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J0. Figure. 23 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J1. Figure.24 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J7. Figure.25 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J1. Figure .26 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J 21. Figure.27: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J28. Figure.28: Etude de la toxicité subchronique subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 0. Figure .29 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 1. Figure.30 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J7. Figure.31 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J14. Figure.32 : Etude de la toxicité subchronique subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J21 Figure.33 : Etude de la toxicité subchronique subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J28 Figure.34: Evolution du poids moyen en fonction du temps du rat témoin de l’essai de toxicité aigu de la crème sans l’extrait d’Aloe Perryi Baker Figure .35: Evolution du poids moyen en fonction du temps du rat essai de toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker. Figure .36: Evolution du poids moyen en fonction du temps du rat témoin de l’essai de toxicité subchronique de la crème sans extrait d’Aloe Perryi Baker Figure .37 : Evolution du poids moyen en fonction du temps du rat essai de toxicité subchronique d’extrait éthanolique d’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker . Figure.38: Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats mâles à J 0. Figure.39 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats mâles à J 1 Figure .40 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats mâles à J 7 Figure .41 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats mâles à J 14

Figure.42 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats femelles à J 0 Figure.43 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats femelles à J 1 Figure.44: Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats femelles à J 7 Figure.45 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats femelles à J14 Figure.46: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats mâles à J 0 Figure.47 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats mâles à J 1 Figure.48 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats mâles à J 7 Figure.49 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats à J 14 Figure.50: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats mâles à J 21 Figure.51 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats mâles à J 28 Figure.52 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 0 Figure.53 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats femelles à J1 Figure.54: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 7 Figure.55: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 14 Figure. 56: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 21. Figure. 57: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 28 Figure .58: Evolution du poids moyen en fonction du temps du rat témoin de l’essai de toxicité aiguë de la crème sans extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf. Figure .59: Evolution du poids moyen en fonction du temps du rat traité de l’essai de toxicité aiguë d’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf. Figure .60: Evolution du poids moyen en fonction du temps du rat témoin de l’essai de toxicité subchronique de la crème sans extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf. Figure .61: Evolution du poids moyen en fonction du temps du rat traité de l’essai de toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf. Figure.62 : Influence des extraits méthanoliques de Jatropha unicostata Balf (100 et 200mg/kg, VO) sur l'œdème à la carragéenine.

Figure.63 : Influence des extraits éthanoliques d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg, VO) sur l’ l'œdème à la carragéenine. Figure.64: Pourcentage d’inhibition de l'œdème de patte chez le rat prétraité à l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf 100 et 200 mg/kg VO, œdème à la carragéenine. Figure.65: Pourcentage d’inhibition de l'œdème de patte chez le rat prétraité à l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker 100 et 250mg/kg VO, œdème à la carragéenine. Figure.66 : Pourcentage de l’augmentation de l'œdème de patte chez le rat prétraité à l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf 100 et 200mg/kg VO, œdème à la carragéenine. Figure.67: Pourcentage de l’augmentation de l'œdème de patte chez le rat prétraité à l’ extrait éthanolique d Aloe perryi Baker 100 et 250mg/kg VO, œdème à la carragéenine. Figure.68: Influence des extraits méthanoliques de Jatropha unicostata Balf (100 et 200mg/kg, V.O.) sur l’ l'œdème induit par traumatisme expérimental. Figure.69: Influence des extraits éthanoliques d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg, V.O.) sur l’ l'œdème induit par traumatisme expérimental. Figure.70: Pourcentage d’inhibition de l'œdème de patte chez le rat prétraité aux extraits méthanolique de Jatropha unicostata Balf (100 et 200mg/kg, V.O, œdème par traumatisme expérimental. Figure.71: Pourcentage d’inhibition du l'œdème de patte chez le rat prétraité aux extraits éthanoliques d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg, VO, œdème par traumatisme expérimental). Figure.72 : Pourcentage de l’augmentation de l'œdème de patte chez le rat prétraité aux extraits méthanoliques de Jatropha unicostata Balf (100 et 200mg/kg, V.O., œdème par traumatisme expérimental). Figure.73 : Pourcentage de l’augmentation de l'œdème de patte chez le rat prétraité aux extraits éthanoliques d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg, V.O., œdème par traumatisme expérimental). Figure.74: Nombre des crampes induites par l’acide acétique chez les souris pendant 20min, sous l’extrait méthanolique (100 et 200mg/kg, v.o.) de Jatropha unicostata. Figure.75: Nombre des crampes induites par l’acide acétique chez la souris pendant 20min, sous l’extrait éthanolique (100 et 250mg/kg, vo) d’Aloe perryi Baker (AL) administré par voie orale (v.o.) (p≤0.001). Figure. 76: Pourcentage de protection de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf (100 et 200mg/kg, v.o.), sur les crampes induites par l’acide acétique chez la souris. Figure.77: Pourcentage de protection de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker100 et 250mg/kg, v.o., sur les crampes induites par l’acide acétique chez la souris. Figure.78: Action analgésique centrale de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata, (100 et 200mg/kg, vo) chez le rat. Figure.79: Action analgésique centrale de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg VO) chez le rat.

Liste des Tableaux

Tableau.1: Activité anti-inflammatoire des plantes médicinales et aromatiques (données bibliographiques). Tableau.2: Activité analgésique des plantes médicinales et aromatiques (données bibliographiques) Tableau .3: Récapitulatif du rendement par macération à froid Tableau .4: Protocole d’administration par voie orale d’Aloe perryi Baker Tableau .5: Protocole d’administration par voie orale de Jatropha unicostata Balf. Tableau .6: Taux de Mortalité en fonction des doses de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie orale. Tableau .7: Taux de Mortalité en fonction des doses de l’extrait Méthanolique Jatropha unicostata Balf administrée par voie orale. Tableau .8: Caractéristiques et rôle des matières premierses utilisées Tableau. 9: Effet anti inflammatoire de Jatropha unicostata BALF sur l’œdème induit par la carragéenine au niveau la patte arrière chez le rat. Tableau.10: Effet anti inflammatoire d’Aloe perryi Baker sur l’œdème induit par la carragéenine au niveau la patte arrière chez le rat. Tableau .11: Effet anti-inflammatoire de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata induit sur l’œdème induit par le traumatisme expérimental au niveau de la patte arrière chez le rat. Tableau.12: Effet anti-inflammatoire de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi sur l’œdème induit par traumatisme expérimental au niveau de la patte arrière chez le rat. Tableau.13: Influence de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf, de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker et de l’acide acétylsalicylique, vis-à-vis de la douleur induite par l’acide acétique chez la souris (test de Koster). Tableau.14: Influence de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf, de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker et de la morphine(M), vis-à-vis de la douleur induite par la chaleur chez le rat (test de Tail flick).

Liste des Photos

Photo1: Aloe perryi Baker Photo2 : Feuilles et fleur de Jatropha unicostata Balf. Photo3. Modèle d’Animaux Photo4: Digital plethysmometer LE7500

INTRODUCTION GENERALE

Depuis toujours les plantes ont constitué la source majeure de médicaments grâce à la richesse de ce qu’on appelle le métabolisme secondaire, une exclusivité du monde végétal.

Ces métabolites secondaires, à structure chimique souvent complexe, sont très dispersés et très différents selon les espèces. C’est seulement à partir de la deuxième moitié du 20e siècle qu’il y a eu explosion des recherches en ce domaine grâce à l’évolution du matériel d’analyse (chromatographie, résonance magnétique nucléaire, spectrographie de masse, spectrophotométrie…). Il existe plus de 200 000 métabolites secondaires classés selon leur appartenance chimique en lipides particuliers (saturés, insaturés…), composés acétyléniques, cires et cutines, acides aminés non protéinogènes (aliphatiques, neutres, soufrés, aminoacides, basiques, hétérocycliques, aromatique), composés phénoliques (dérivés de l’acide benzoïque, de l’acide cinnamique, flavonoïdes, quinones, tannins, lignines), terpènes (hémiterpènes, monoterpènes, iridoides, sesquiterpènes, diterpenes, saponines, sapogénines, stérols, stéroïdes, glycosides cardiaques…), alcaloïdes (dérivés de la pyridine, de la pipéridine, de la quinoléine, de l’isoquinoléine, des noyaux indole, purine et tropane), mines et polyamines, etc…

Parmi les milliers de molécules produites par ce métabolisme, l’Homme sélectionne celles qui lui permettent de se défendre contre les agressions d’autres organismes vivants pathogènes (champignons, bactéries, virus…), et de corriger ses troubles métaboliques.

De nos jours, les plantes sont encore le premier réservoir de nouveaux médicaments. Les progrès de la biochimie et de l’analyse chimique et pharmacologique, ainsi que de la physiologie végétale, ont permis de commencer un tri rationnel dans la masse des actions attribuées aux plantes, détruisant certaines légendes, mais établissant solidement certains usages anciens. L’utilisation correcte des plantes dans des buts médicinaux exige une approche méthodique et rationnelle.

Malgré les progrès de la thérapeutique moderne, il est nécessaire de rechercher de nouvelles médications:

- soit parce que certaines substances actives sont assez mal tolérées, ou au contraire entrainent l’accoutumance, - soit par suite de l’apparition de nouveaux syndromes ou de souches microbiennes résistantes, - soit enfin parce que l’on est encore désarmé contre un certain nombre de maladies.

L’exploration des ressources naturelles, et notamment du monde végétal, est encore capitale à l’heure actuelle, les études sont complexes et pluridisciplinaires:

- l’étude ethnopharmacologique qui consiste à recueillir des renseignements sur l’utilisation des plantes auprès des populations vivant encore prés de la nature, - l’étude chimiotaxonomique qui consiste à rechercher des catégories de molécules dans les plantes en fonction de leur appartenance botanique. Ainsi les Apocynaceae, les Rutaceae, les Rubiaceae renferment souvent des alcaloïdes et c’est parmi ces familles que l’on recherche d’abord les alcaloïdes, - et l’étude pharmacologique.

Dans ce sens l’étude des propriétés pharmacologiques d’une plante constituent une étape primordiale. Par ailleurs, une étude chimique pourra tenter d’isoler et de doses des substances chimiques pures ou plus vraisemblablement des groupes chimiques définis, qui devront être corrélés à l’activité pharmacologique.

Ce travail s’inscrit dans la continuité de différentes études précédemment menées sur d’autres espèces végétales, dans le domaine des antibactériens, des antifongiques, mais également dans celui des analgésiques et des anti-inflammatoires.

Ainsi, la première partie a été consacré à une famille Jatropha unicostata Balf et Aloe perryi Baker. Nommées aussi l’origan du Yémen, ces espèces ont été très peu étudiées tant au niveau de leur toxicité, qu’au niveau de diverses propriétés pharmacologiques.

Après le repositionnement succinct de ces espèces, au sein de la taxonomie générale, notre travail a été consacré à l’étude botanique de Jatropha unicostata Balf et d’Aloe perryi Baker. Les données ethnopharmacologiques comprennent les indications et usages thérapeutiques conférés à la médecine traditionnelle.

Nous avons aussi tenté de rassembler et synthétiser l’ensemble des études récentes concernant les propriétés pharmacologiques sur les deux espèces étudiées ainsi que sa composition chimique.

Bien que très communément employées en médecine traditionnelle yéménite, Jatropha unicostata Balf et Aloe perryi Baker n’ont pas fait l’objet d’étude toxicologique, pour permettre d’estimer sa tolérance. Nous avons évalué leur toxicité aiguë chez la souris.

Très souvent, une drogue est utilisée pour des affections variées, souvent fort différentes, et il est très rare de ne trouver qu’une seule indication traditionnelle. Des substances ayant un pouvoir antimicrobien peuvent également exercer des actions anti- inflammatoires, analgésiques ou autres. C’est pourquoi nous avons entrepris de rechercher l’existence de certaines propriétés pharmacologiques pour les extraits fixes de Jatropha unicostata Balf et Aloe perryi Baker.

Nous avons alors orienté notre travail vers la recherche de propriétés analgésiques et anti-inflammatoires, en raison de l’importance en médecine contemporaine des substances dotées tels effets.

Nous avons essayé de rechercher l’existence de propriétés analgésiques pour les extraits de Jatropha unicostata et Aloe perryi, propriétés par ailleurs guidés par les indications traditionnelles et pharmacologiques des autres espèces. S’est imposée également la recherche d’effets anti-inflammatoires, connus en médecine traditionnelle pour la plante et coexistant très fréquemment avec une activité analgésique.

PARTIE REVUE DE LA LITTERATURE

I. Généralités sur les plantes aromatiques et médicinales (PAM)

I. 1. Historique

L’utilisation des plantes aromatiques dans la thérapeutique ne date pas d’aujourd’hui, car l’histoire de ces plantes se confond avec celle des civilisations, En effet, l’utilisation de certaines plantes de ce groupe remonte aussi loin que l’on puisse trouver trace de l’homme. Dans la civilisation sumérienne, akkadienne et babylonienne (4ème et 3ème siècles avant (CJ) des préparations à base de plantes aromatiques comme l’ase foetide (ferule foetida regel) ont été en usage (Bastian., 1982, paris et Moyse., 1076 – 1986, Youros et al., 1995).

Les plantes aromatiques comme la cannelle (cinnamomun zeylanicum nees), le poivre noir (piper nigrum ) et le gingembre (zingiber officinale rose) avaient leur place dans la médecine chinoise vieille de 3000 ans (Valnet et al., 1978).

Les ouvrages de Caraka Samhita et Sûrsrûta Samhîta traitant la médecine ayurvédique, pratiquée en Inde 1600 avant JC donnent des indications précises sur l’emploi de nombreuses plants aromatiques (Younis., 1993).

Dans la civilisation assyro babylonienne, les plantes aromatiques, parmi lesquelles la cardamone (Elettaria cardamomun roxb maton) étaient non seulement utiliser pour apaiser la colère des dieux mais aussi à des fins thérapeutiques (Bastian., 1982).

En Egypte, antique, la recette de l’extrait surfin du burjoin (Styrax tonkinensis Caraib) gravée sur les parois du temple d’Edfou témoigne l’utilisation des plantes aromatiques (Lapraz., 1979).

Aussi, le fameux papyrus d’Ebers mentionne de nombreuses plantes médicinales, parmi lesquelles les plantes aromatiques comme la myrhe (Commiphora myriha Engl) la girofle (syzigium armaticum Merril et Perry) ; les cannelles (Cinnamomum zeylanicum nees et C cassia Blume) et… (Bastian ., 1982).

Les grecs à partir de 380 héritiers des civilisations orientales, notamment persanes, laissèrent derrière eux des ouvrages mentionnant l’usage des plantes médicinales, parmi lesquelles des plantes aromatiques

Hippocrate fut déclaré sauveur d’Athènes pour avoir combattu une épidémie de peste par des fumigations aromatiques de thym (Thumus vulgaris L) (Bastian., 1982, Valnet et al., 1978).

Discoride (77 après JC) inventorie 959 drogues d’origines animales, minérales et végétales, dont plus de 600 d’origine végétale (Dioscoride., 1959), comprenant une centaine de plantes aromatiques. Les auteurs arabo persans comme Ibn al Baytâr (1877-1883) ont ajouté de nombreuses espèces nouvelles à cet arsenal thérapeutique.

I. 2. Introduction

Depuis des temps, la nature a été un champ de découverte et de manipulations pour l’être humain. L’histoire des peuples a montré que les plantes occupent une place importante dans les milieux de vie. En effet, ont longtemps été employés des remèdes traditionnels à base de plantes, sans que l’on sache à quoi étaient dues leurs actions bénéfiques.

Le Yémen est un pays riches et variés en végétation, des études récentes ont montré que présence d’environ 2810 espèces de plantes.

De 2810 espèces, il ya 850 espèces de plantes endémique au Yémen.

Les substances naturelles des végétaux ont des intérêts multiples mis à profit dans les industries. L’isolement des principes actifs datant du XIX° siècle en améliorant la connaissance des structures a fait progressivement se séparer et parfois s’opposer une phytothérapie traditionnelle souvent empirique avec une thérapeutique officielle incluant les principes chimiques et végétaux dont la pharmacologie était mieux connue.

De ce fait, cette thérapeutique officielle accepte parfois avec une certaine méfiance l’emploi des végétaux ou d’extraits complexes de végétaux (substances naturelles) dont l’action est confirmée par l’usage sans être attribuée de façon certains à une molécule type.

Ainsi, le développement des diverses techniques d’extractions, d’isolement et d’indentification a permis l’utilisation de ces substances naturelles dans diverses industries (pharmaceutiques, agro alimentaires, cosmétiques et parfumeries). La liste des plantes entrant précisément dans ce cadre est exhaustive et comme elles sont utilisées sous formes de tisanes, extraits ou préparations complexes, il reste difficile de définir les molécules responsables de l’action bien que certains effets pharmacologiques prouvés sur l’animal aient été attribuées à des composés tels que les alcaloïdes et ces dérivés, les terpènes, les phycocolloides et les composés poly phénoliques.

I. 2.1. Définition

Les substances naturelles sont des extraits de végétaux supérieurs obtenues par différentes méthodes, elles sont recherchées et utilisées en parfumerie et cosmétiques, ou pour leur arôme (saveur) auquel elles doivent leur emploi dans l’alimentation, d’autres enfin jouent un rôle thérapeutique important dans l’industrie pharmaceutique.

I.3.Classification des plantes incluses dans le secteur des plantes aromatiques et médicinales (PAM) selon les domaines d’utilisation

I.3.1. Plantes et extraits de plantes à intérêt médicinal

- Plantes pour la phytothérapie (plantes sèches)

- Plantes pour la médecine allopathique (extraction de substances actives pour l’industrie pharmaceutique moderne)

- Plantes pour la préparation d’extraits utilisés comme produits de santé et de bien -être (segment récent en plein développement).

I. 3.2. Plantes à intérêt aromatique

- Pantes pour aromatisation alimentaires

- Forme sèche

- Forme fraîche

- Forme surgelée

- Plantes pour l’industrie d’extraction d’HE et d’autres extraits aromatiques

- HE et Extrait pour les arômes alimentaires.

- HE et extrait pour les additifs alimentaires (antioxydants, épaississants, gélifiants,…)

- Plantes pour la parfumerie, la cosmétique et industries similaires

- Extrait de plantes pour la parfumerie industrielle, les produits d’hygiène, les désinfectants.

- Extraits de plantes pour la cosmétique bas de gamme.

- Extraits de plantes pour les parfums haut de gamme (Benjilali et Zrira, 2005).

I.4. Aloès

I.4.1. Historique

Aloès veut dire en arabe ”goût amer”. Ce goût est du au liquide extrait des feuilles de la plante graisseuse. Selon l’histoire égyptienne la plante est utilisée depuis1500 années avant JC pour un but thérapeutique dans les brulures ou les infections bactériennes et parasitaires ; par les grecs et les arabes, selon « AL Moatamad » référence des plantes médicinales, cette plante est utilisée contre les maladies gastriques et comme soin des brulures de 2éme et 3éme degré, ainsi que dans « les maladies des yeux».

En Inde, cette plante est prescrite en cas des œdèmes, les habitants populations utilisent uniquement les feuilles de la plante réduites en poudre et diluées dans une quantité d’eau chaude.

Actuellement, il existe plus de 500 espèces de la plante Aloès dans le monde, dont 170 au Yémen, 3 types dominent dans l’île de «Socotra», elles sont endémiques comme Aloe perryi. Quelques types de plante Aloès sont toxiques, cette toxicité est due à sa composition et à son teneur en alcaloïdes qui contient à son tour de  conicein identifié par Dring en 1984(Naser., 2005).

244 espèces d’Aloès répandues dans l’île Arabe et en Afrique dans le jardin botanique de Kiyou ont été étudiées ; 48 espèces d’entre elles contiennent les alcaloïdes toxiques.

Néo Finger a déclaré qu’une dose de 8 à 20g d’Aloès peut causer la mort (Naser., 2005).

En 983, le roi d’Allemagne Autou II meurt suite à l’ingestion de 16g d’Aloès, ingérés pour traiter sa constipation.

Notons aussi que la mauvaise utilisation d’Aloès a peut entrainer une perte de vue (Naser., 2005).

I.4.2. Aloe perryi Baker (Aloeaeceae):

Synonyme : Aloe forbesii Balf. f.

Nom vernaculaire : Aloès Socotrin, Taife.

L’espèce Aloe perryi baker appartient à la famille Aloeaeceae; c’est une espèce endemique de l’île Socotra au Yémen (Miller et Morris., 2004).

V. V. 1. Classification :

Règnè : Plantae Divission : Angiospermes Classe : Monocots Ordre : Asparagales Famille : Aloeceae Genre : Aloe Espèce : A. perryi nom binomial : Baker

I.4.3. Description et habitat

Photo1. Aloe perryi Baker

Il s’agit d’une plante se trouvant uniquement dans les iles Socotra au Yémen. Elle pousse dans les terres rocheuses et se caractérise par des feuilles épaisses et épinées, une tige courte, de couleur verte rougeâtre, et des fleurs rouges. L’extrait sec issu de la plante, connu sous le nom d’Aloe, est utilisé en médecine et exporté de l’ile depuis plusieurs centaines d’années. La partie utilisée en médecine est l’extrait des feuilles.

I.4.4. Bienfaits et utilisations traditionnelles

L’extrait d’aloès est utilisé comme produit naturel pour provoquer la diarrhée et en cas de faiblesse et anémie. Il est également utilisé pour faciliter la digestion et les sécrétions de la vésicule biliaire et dans le traitement de diverses maladies comme l’inflammation, les douleurs musculaires, la constipation, les brulures, les blessures, l’ulcère, le diabète, les maladies de la peau, la malaria et les maladies parasitaires (Al- Fatimi et al., 2005).

I.4.5. Données phytochimiques

Quelques composés chimiques ont été identifiés dans le genre Aloès incluant des huiles essentielles, alcaloïdes, stérols, saponine, acides aminés, l’acide salicylique, glycoprotéines, vitamines, minéraux, enzymes, polysaccarides, anthraquinone glycosides et résines (Yimei Jia et al., 2008 Atherton, 1997; Bazeeb., 2002 ).

I.4.6. Données Pharmacologiques

Les activités pharmacologiques étudiées confèrent à cette plante une activité antibactérienne (Mothana and Lindquist, 2005).

I.5. Jatropha

Jatropha est un genre de plantes dicotylédones de la famille des Euphorbiaceae. Les tiges renflées (caudex) à la base de certaines espèces leur valent les noms de plantes bouteilles et de pignons d'Inde, mais on les appelle aussi médiciniers pour leurs utilisations thérapeutiques auxquelles le genre doit son nom (Jatropha dérive du grec jatrós, docteur et trophé, nourriture).Comme pour la plupart des Euphorbiaceae, les baies et la sève sont toxiques. On dénombre environ 160 espèces appartenant au genre Jatropha ; au Yémen, il existe trois espèces endémiques de Jatropha : Jatropha unicostata balf, Jatropha spinosa (Forssk.)Vahl et Jatropha variegata (Forssk.)Vahl.

I.5.1. Jatropha unicostata balf

Synonyme: Jatropha bearbeiten (Balf.)

Nom vernaculaire: Jatropha frangipanier (sibru)

I. 5.1.1. Classification:

Règnè : Plantae Divission : Angiospermes Classe : Eudicots Ordre : Malpighiales Famille : Euphorbiaceae Genre : Jatropha Espèce : Jatropha unicostata nom binomial : J. U. Balf.

I. 5.1.2. Description et habitat :

Photo2. Feuilles et fleur de Jatropha unicostata Balf.

Elle appartient à la famille des euphorbiacées, et est endémique à l’île de Socotra au Yémen ; son nom en soqotri est « sibru ». Son habitat naturel est subtropical ou tropical sec des forêts. Ce petit arbre a des feuilles vert brillant et atteint jusqu'à 2m de haut.

I. 5.1.3. Utilisation traditionnelle

Cette plante est largement utilisée dans la médecine traditionnelle pour le traitement des blessures, douleur aiguë, hémorragie, inflammation, eczéma, glande tendre, infection oculaire, douleurs thoraciques et abdominales, nausées, vomissements et est utilisé comme laxatif et vermifuge (Brazinji et al., 2009; Miller und Morris., 2004; mothana et al., 2005).

I. 5.1.4. Données Phytochimiques

Après avoir évaporé le solvant, les résidus obtenus sont solubilisé dans l’eau, n- heptane, acétate d’éthyle et n-butanol ; l’extrait a été séparé par chromatographie sur colonne de gel de silice. (Katrin franke et al. 2003).

Les constituants principaux d’extrait de Jatropha unicostata Balf sont représentés par le mélange de stérol et kétostéroïdes (Katrin Frank et al, 2005) ; ces composées ont été identifiés par GC-MS : 59 mg phytostérols (Goud et Akihisa, 1997) : stérol (0,9%), campestérol(4,9%), stigmastérol(1,3%), stigma stérol(36,5%), sitostérol (56,4%) et 76 mg 3-10 stéroïdes (Simth et Brooks, 1976 ; Das par et dans Neves, 1993).

Fraxetin et Lutéoline ont été obtenus par séparation d’acétate d’éthyle (Kusâna et al. 1996, Kondo et al., 1986).

I. 5.1.5. Données Pharmacologiques

Certaines études ont rapporté que l’extrait de Jatropha unicostata présente un certain nombre d’activités pharmacologiques, tels que antimicrobiennes, anti-virales, anti-tumorales et anti-protoscolex (Brazinji et al ., 2009; Mothana et al., 2006, Mothana et al., 2007; Mothana et al., 2005).

I.6. Les principales structures chimiques des deux plantes étudiées

-Stérols

Stéroïdes

Phytostérols (stérols végétaux)

Cholésterol

Lupéol

-Flavonoïdes

Lutéoline

Tritrepénoides

-Saponine

Molécule de saponine

-Acide

Acide salicylique

Acide acétylsalicylique

-Anthraquinones

Anthraquinone Aloïne

Barbaloïne anthracène Aloe émodine

Émodine Anthranol ester de l'acide

cinnamiq

-Chromons

a- evodione b- leptonol

-Acide aminés

-Sucre

Monosaccharides

Polysaccharides

glucomannans

-Alcaloïdes

II. Généralités sur l’inflammation, médicament anti inflammatoires et anti inflammatoires d’origine végétale

II. 1. Inflammation

II. 1.1. Définition

L’inflammation désigne l’ensemble des réactions déclenchées dans un organisme vivant, par une agression qui peut être d’origine immunitaire ou non (traumatique, infectieuse, micro cristalline, chimique), quelle que soit l’origine du stimulus phlogogène. Cet ensemble de phénomènes réactionnels siégeant dans les tissus vascularisés (tissu conjonctif) a pour finalité de limiter et de réparer les effets de l’agression (Zhou et Jian., 2006 ; Kumar et al., 2005).

II.1. 2. Causes de l’inflammation

L’inflammation est une réponse de l’organisme à une agression qui peut avoir diverses origines (Revillard ., 2001).

II.1.2.1. Cause exogènes

 Causes physiques: elles sont liées à un traumatisme, à la chaleur, au froid, à des radiations ionisantes, à l’électricité.

 Causes chimiques: acide, base, venin, toxiques divers.

 Causes infectieuses: bactériennes, virales, parasitaires.

II.1. 2.2. Causes endogènes

 Causes trophiques: elles sont en rapport avec un défaut de vascularisation.

 Conflits immunitaires: rencontrés dans les maladies inflammatoires chroniques.

II.1.3. Les différentes phases d’inflammation

L’inflammation peut avoir de nombreuses origines : traumatisme, agression physique ou chimique, infection, dérèglement immunologique. Dans tous les cas, elle concerne le tissu conjonctif et se trouve schématiquement marquée pour trois phases, qui ne sont que rarement successives mais bien plus souvent concomitantes.

II.1.3.1. Phase vasculaire de l’inflammation

En réponse à une agression, des mécanismes immédiats se mettent en route, leur but est de donner l’alerte et de recruter les cellules de l’immunité naturelle. Cette phase comporte trois modifications élémentaires qui sont la congestion active, l’œdème inflammatoire, les diapédèses leucocytaires (Gillian et Christopher., 2004).

II.1.3.1.1. Congestion active

C’est l’augmentation de la quantité de sang dans un tissu afflux exagéré de sang artériel. Elle apparaît dans les dix minutes qui suivent l’agression et atteint sont paroxysme entre 15 et 160 minutes. Sa durée est très variable, de quelques heures à quelques jours. Dans les dix minutes qui suivant l’agression, il se produit des modifications dans les territoires de la micro circulation. Cliniquement, cette congestion active s’exprime par une chaleur et par une rougeur. L’examen histologique à ce stade montre une dilatation des artérioles, des capillaires et des veinules, une turgescence des cellules endothéliales avec une lumière remplie de globules rouges (prugnolle et Thoreau., 1996). Ces phénomènes ont pour rôle l’augmentation de la quantité de sang dans les territoires lésés. Cette congestion active est déclenchée essentiellement par des facteurs humoraux: histamine, sérotonine, prostaglandine, prostascyclines (Offenstadt et al., 2001).

II.1.3.1.2. Oedème inflammatoire

Il se caractérise par l’issue hors des vaisseaux d’une substance riche en protéines infiltrant le tissu conjonctif ou s’accumulant dans les cavités naturelles (alvéoles pulmonaires, séreuses, cavités articulaires): c’est un exsudat. Cliniquement, cet œdème se traduit par un gonflement tissulaire ou tumeur. L’étude histologique montre une substance fondamentale abondante, claire et peu colorée. Parfois il s’associe à

l’œdème une extravasation d’hématies réalisant l’œdème hémorragique (Anthymle et al., 2006). Plusieurs facteurs concourent à la constitution de l’œdème :

 l’augmentation de la pression hydrostatique secondaire à la congestion.

 l’augmentation de la perméabilité capillaire due en partie à l’élargissement des fentes intercellulaires sous l’action de l’histamine, de la sérotonine et de la bradykinine.

L’œdème à des effets bénéfiques soit:

• la dilution des produits toxiques;

• l’apport local d’Immunoglobulines;

• la diffusion des substances favorisant la phagocytose;

• la précipitation de fibrine réalisant une barrière entre les territoires sains et lésés;

Il peut être néfaste en raison de son abondance comme œdème pulmonaire infectieux ou de son installation brutale comme œdème du larynx.

II.1.3.1.3. Diapédèse leucocytaire

C’est la migration de leucocytes hors des capillaires et veinules. Dans le courant sanguin, ralenti après la vasodilatation, les leucocytes se disposent en un film périphérique puis se plaquent contre les cellules endothéliales, c’est l’émargination (Cohen et Belmatoug., 2002). Grâce à des pseudopodes ces leucocytes s’insinuent entre les cellules endothéliales et franchissent la membrane basale par dépolymérisation. Ils se groupent d’abord en manchon péri capillaire puis migrent dans le tissu (Russe-Marie, et al. 1998). Il s’agit essentiellement de polynucléaires neutrophiles (PNN), de polynucléaires éosinophiles (PNE) puis des monocytes. Leur afflux local est le fait de facteurs généraux (stimulation médullaire par des substances circulantes) et de facteur locaux (chimiotactisme positif développé par de nombreuses substances), produits de dégradation du complément. Les granulocytes et les monocytes vont s’associer à d’autres cellules pour constituer le granulome inflammatoire à la phase cellulaire.

II.1.3.2. Phase cellulaire

La vasodilatation l’augmentation de la perméabilité vasculaire par rétraction des cellules endothéliales, la production de molécules chimiotactiques sur les leucocytes, l’expression des molécules d’adhésion par les cellules endothéliales (sélective, VCAM, cadhérines, intégrines) provoquent un afflux cellulaire. Cette phase amène, sur le foyer inflammatoire, des cellules de l’immunité naturelles –PNN, PNE, macrophage) à et d’autres cellules qui permettront la mise en route de l’immunité spécifique ou acquise (monocytes, macrophages, lymphocytes) (Blétry et al., 2006).

Les polynucléaires et les monocytes vont, grâce à leur richesse en enzymes lysosomiales, agir par phagocytose et par protéolyse. Les enzymes libérées attaquent les cellules et les substances intercellulaires (collagène, élastine, membranes basales, substances cartilagineuses) ; ceci entraîne la dénaturation, la mort cellulaire ou tissulaire. D’autres enzymes activent les divers systèmes humoraux ; cette libérations e produit lorsque les lysosomes sont fragilisés par divers types d’agressions cours d’une phagocytose intenses (Chapel, et al., 2004). Certaines substances pharmacologiques utilisées comme anti-inflammatoires sont des stabilisants de membranes, en particulier lysosomiales. Les polynucléaires sont les premiers à arriver sur le site de l’inflammation, suivis des cellules mononuclées (Majno, 1982, Kumar et al., 2005).

Les lymphocytes et leurs dérivés vont agir par les processus d’immunité cellulaire (lymphokines, cellules effectrices) et d’immunité humorale (immunoglobulines). Les fibroblastes représentent une tentative très précoce de la réparation tissulaire.

II.1.3.3. Phase de réparation

La réparation tissulaire est l’ensemble des processus aboutissant à la guérison d’une lésion, avec ou sans séquelles, par régénération ou cicatrisation. Elle comporte des phénomènes qui s’intriquent et se succèdent.

II.1.3.3.1. Détersion

Elle consiste à l’élimination du matériel anormal qui encombre le foyer inflammatoire. Elle est obligatoire pour permettre la cicatrisation (Bafounta et Saiag.,

2001). Elle comporte :

-La détersion interne qui se fait par les phagocytes, surtout les macrophages. Les produits peu abondants sont digérés et ceux non digestibles sont entraînés à distance par la lymphe.

-La détersion externe qui se fait par ouverture directe de la peau dans un conduit naturel ou à travers une fistule.

La détersion artificielle ou chirurgicale qui vient suppléer ou compléter la détersion naturelle.

II.1.3.3.2. Coaptation

Elle suit la détersion et facilite la régénération et la cicatrisation. Elle se définit comme une contraction du foyer inflammatoire avec rapprochement de ses berges. Elle est spontanée si les tissus lésés sont riches en tissus élastiques et si l’inflammation n’est pas étendue, comme les petites plaies cutanées. La suture est nécessaire dans les autres cas (Chanussot et Danowski., 2005).

II.1.3.3.3. Régénération

La détersion et la coaptation permettent la constitution d’un tissu nouveau qui est le blastème de régénération ou bourgeon charnu (Stevens et al., 2004). Il s’agit d’un tissu conjonctif jeune comportant des fibroblastes qui élaborent des fibres de collagène, des myofibroblastes et des capillaires néoformées. La régénération vise le comblement d’une perte de substance.

Le processus aboutissant à la reconstitution d’un tissu épithélial lésé est la régénération tissulaire. La qualité de cette régénération dépend du tissu lésé et de l’importance des lésions. Fans les parenchymes pleins, s’il y a destruction prédominante des cellules épithéliales avec persistance de la trame de soutien, les cellules épithéliales régénèrent et reconstituent le parenchyme fonctionnel sans cicatrices. Dans les autres cas il apparaît une cicatrice fibreuse mutilante. Les revêtements épithéliaux par contre prolifèrent et comblent la perte de substance.

II.1.4. Principaux médiateurs de l’inflammation

II.1.4.1. Médiateurs humoraux

Ces médiateurs présentent entre eux et avec les facteurs tissulaires des interactions étroites:

II.1.4.1.1. Histamine et sérotonine: l’histamine et sérotonine provoquent une augmentation de la perméabilité capillaire, il s’agit de phénomènes vasculaires aiguës, immédiats et transitoires.

II.1.4.1.2. Kinines plasmatiques : ces sont des polypeptides libérés au cours des premières heures de la réponse inflammatoire à partir de précurseurs Inactifs grâce à l’action de la kallicréine, elle même activée par le facteur XII de la coagulation. Elles sont vasodilatatrices et augmentent la perméabilité vasculaire. Elles favorisent la libération des prostaglandines.

II.1.4.1.3. Prostaglandines : Les prostaglandines, constituent une famille ubiquitaire d’acides gras non saturés à 20 atomes de carbone, synthétisés par toutes les cellules de l’organisme, notamment par les polynucléaires et les macrophages de l’infiltration inflammatoire. Elles dérivent de l’acide arachidonique, qui est un des constituants de la membrane cellulaire, par la voie de la cyclooxygénase, ce sont des modulateurs de l’inflammation, certaines ayant une action pro inflammatoire, d’autres une action anti- inflammatoire.

II.1.4.1.4. Hydroperoxydes et leucotriènes : Ils sont produits à partir de l’acide arachidonique par la voie de la lipooxygénase. Ils augmentent la perméabilité capillaire.

II.1.4.1.5. Complément, Facteur Hageman (Facteur XII), Anion superoxyde et Lymphokines. ils interviennent également dans la réaction Inflammatoire.

II.1.4.2. Médiateurs cellulaires :

Ces éléments sont soit non spécifiques (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages, mastocytes, plaquettes, fibroblastes), soit spécifiques (lymphocytes).

II.1.4.3. Généralisation

Les médiateurs biochimiques produits au niveau du foyer inflammatoire en particulier l’interleukine 1 et l’interleukine 6 agissent sur des organes cibles. L’interleukine 1 agit sur le système nerveux central, ce qui provoque l’hyperthermie et stimule la sécrétion d’ACTH ; ce qui élève le cortisol sanguin. L’interleukine 6 agit au niveau du foie en stimulant la biosynthèse des protéines de la réaction inflammatoire (PRI+) et inhibent la synthèse des protéines (PRI-). Les effets des protéines de la réaction inflammatoire ne sont pas bien définis; certaines aident à la lutte antibactérienne, d’autres aident à la régulation de la réponse inflammatoire (Généreau et al., 2006). La protéine réactive C, la céruléoplasmine, le fragment C3 du complément participent à l’opsonisation (Winyard., 2003) L’oromucoïde, l’alpha 1 antitrypsone, l’alpha 1 anti plasmine sont des anti-protéases. L’haptoglobine, le fibrinogène participent à la coagulation et à la cicatrisation. Les protéines de la réaction inflammatoire négative (PRI-) sont la pré albumine, la transferrine, l’apoprotéine A1, la sérumalbumine, l’alpha 2 human sérum glycoprotéine (2- HS).

II.2. Traitement anti-inflammatoire

L’inflammatoire est donc un ensemble de réactions dont la finalité peut être utile (réaction de défense de l’organisme pour faire face une agression) ou nocive (inflammation secondaire à un processus auto-immun). On distingue ainsi l’inflammation localisée ou primaire (aigüe) et l’inflammation généralisée (chronique) dans le cas de l’inflammation rhumatismale. Les anti inflammatoires agissent sur la synthèse de l’acide arachidonique et de ses dérivés au niveau des phospholipides des membranes cellulaires.

Les anti-inflammatoires sont des médicaments capables de diminuer ou de supprimer les réactions Inflammatoires.

II.2.1. Points d’impacts des thérapeutiques anti- inflammatoires

II.2.1.1. Glucocorticoïdes

Ces stéroïdes analogues ou précurseurs de la cortisone, naturellement sécrétés par les glandes surrénales, possèdent de nombreuses propriétés pharmaceutiques dont beaucoup sont à l’origine d’effets indésirables (diabète..).

Les glucocorticoïdes sont des anti–inflammatoires puissants qui ont de larges indications dans des maladies diverses où la composante inflammatoire est importante et ces médicaments suppriment toutes les phases de la réaction inflammatoire (exsudation, prolifération, cicatrisation). Leurs manifestations cliniques sont bien connues (chaleur, Rougeur, œdème, douleur) d’où leur grand succès en thérapeutique.

Les glucocorticoïdes appartiennent à la famille des stéroïdes. Les glucocorticoïdes exercent surtout des effets inhibiteurs qui limitent l’action des principaux médiateurs de la réponse inflammatoire (Nathan, 2002).

Les principaux points d’impact sont:

-La synthèse de cytokines (inhibition surtout de la synthèse de l’IL-1, l’IL-6 et à un moindre degré du TNFœ).

-La production des médiateurs lipidiques (baisse de production des prostaglandines et des leucotriènes) (Allain P., 2000).

- L’action des protéases (inhibiteurs de la collagénase, de l’élastase, des activateurs du plasminogène).

- La synthèse de NO.

- La perméabilité vasculaire (limitation des processus de vaso-perméabilité).

- Le trafic et la domiciliation des cellules inflammatoires (inhibition des facteurs chimiotactiques et baisse de l’expression des molécules d’adhérence).

II.2.1.2. Effets cibles sur les cytokines

L’importance du rôle joué par les cytokines pro-inflammatoire dans chacune des é tapes de la réaction a été montrée (Serban., 2004). Pour bloquer leurs effets, trois stratégies peuvent être envisagées :

II.2.1.2. 1. Cytokines antagonistes

On peut utiliser des cytokines antagonistes anti-inflammatoires telles que l’IL 10 ou le TG FB (transforming gowth factor beta). Dans la maladie de Crohn, des protocoles ont testé l’efficacité de traitements par l’IL 10(Weill et Batteux., 2003).

II.2.1.2 .2. Récepteurs solubles des cytokines

On peut utiliser des récepteurs solubles capables de lier la cytokine avant que celle-ci ne se fixe à son récepteur membranaire et n’induise un signal d’activation à la cellule. Dans le cas du récepteur soluble du TNF à forte concentration, on note cet effet compétiteur. Dans la polyarthrite rhumatoïde, certains protocoles en cours utilisent des récepteurs solubles du TNF pour limiter le processus inflammatoire. Il faut noter, toutefois, que la liaison » récepteur soluble-ligand » peut aussi prolonger l’effet de la cytokine en rendant ce ligand moins sensible à la dégradation. Ce résultat s’observe avec le récepteur soluble du TNF à faible concentration ou avec le récepteur soluble de l’IL-6(Emilie et Galanaud., 2000).

II.2.1.2. 3. Anticorps anti-cytokines

Des anticorps monoclonaux « humanisés » anti-cytokines sont utilisés dans certains protocoles, notamment des anti-TNF dans la polyarthrite rhumatoïde (Mugnier et Roudier., 2004).

II.2.1.3. Effets cibles sur les médiateurs lipidiques

Différents agents thérapeutiques peuvent bloquer l’action des médiateurs lipidiques, Il existe ainsi :

- des antagonistes du PAF-acether (Boyadjiev et al. 2005).

- des anti-leucotriènes : des récepteurs de leucotriènes ont été caractérisés. Il s’agit de cysteinyl leucotriène 1(Cys LT1) qui fixe le LTC4, le LTD4, le LTE4 et le cysteinyl leucotriène 2 (Cys LT2) qui fixe le LTC4 et le LTD4. Des agents bloquant l’action de ces récepteurs ont été synthétisés .Certains de ces antagonistes sont utilisés dans l’asthme (Barnes, 2006 ; Magnan et Vervloet, 1993).

-des anti-cyclo-oxygénases : les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS bloquent la voie de la 5 cyclo-oxygénase (ou 5-cyclo-oxygénase (Muster D., 2005). Il existe deux iso formes de la cyclo-oxygénase (COX-1 ; COX- 2). Les prostaglandines produites par les COX-1 (production constitutive) sont indispensables à la trophicité de certains tissus en particulier de l’estomac. Des anti-COX2, qui limitent la production des prostaglandines liées à la réaction inflammatoire (production inductible) ont peu d’effets sur l’estomac et sont aujourd’hui disponibles. L’Aspirine favorise aussi la synthèse d’eïcosanoïdes anti-inflammatoires comme les lipoxines.

II.2.1.4. Effets cibles sur les chémokines et les molécules d’adhérence

Pour limiter l’afflux de cellules inflammatoires dans un tissu « agressé », on peut agir sur les facteurs chimiotactiques, notamment les chémokines, et sur les molécules d’adhérence (Wills et al., 2012).

II.2.1.4. 1. Actions anti-chémokines

Des modèles expérimentaux ont montré qu’une altération de l’expression de molécules d’adhésion par l’action d’anticorps monoclonaux bloquant ou après invalidation génique, peut limiter l’afflux des cellules dans un tissu « agressé ». L’implication des molécules d’adhésion a été évoquée dans différentes situations pathologiques dont le choc septique ou le rejet de greffe. A l’avenir le blocage ciblé de leur action pourrait s’avérer utile. A titre d’exemple, on estime que dans les brûlures, environ 10% des lésions correspondent au traumatisme thermique direct et 90% à une réaction inflammatoire qui pourrait être supprimée ou diminuée en bloquant les molécules d’adhésion (Bouhlal et al., 2002).

II.2.1.5. Actions ciblées sur les lymphocytes CD4+

Les molécules CMH de classe II sont exprimées à la surface des cellules présentatrices d’antigènes et favorisent la coopération avec les cellules T CD4+. L’interféron gamma accroît l’expression des molécules de CMH classe II. Les statines entrainent une inhibition de l’expression inductible de CMH de classe II par l’interféron gamma. Cette action entraîne une limitation de l’activation des lymphocytes CD4+ de polarité TH1 avec une baisse de la production des cytokines pro-inflammatoires (Seyfettin., 2005).

II.2.2 Classification des anti-inflammatoires

Les médicaments anti-inflammatoires sont regroupés en deux grandes familles , anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens (AINS). Les anti-inflammatoires stéroïdiens sont représentés essentiellement par les glucocorticoïdes. La dualité de la cyclo-oxygénase (COX) conduit à distinguer deux familles d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, les premiers, les dits classiques, inhibiteurs non sélectifs de la cyclo- oxygénase, et ceux représentés par les coxibs, inhibiteur sélectifs de COX-2 (Bannwarth., 2005).

II.2.2.1. Principaux AINS classiques

-Les salicylés (acide acétylsalicylique).

-Les pyrazolés (phenylbutazone, metamisole, propyphenazone).

-Les dérivés de l’acide anthranilique (acide mefenamique, acide niflumique, diclofenac, floctafenine…).

- Les dérivés de l’acide propionique (Acide tiaprofénique, Ibuprofène, Naproxène…).

- Les oxicams (Meloxicam, Piroxicam, ténoxicam).

- Les dérivés acéto-indoliques (Indométacine, sulindac, etodolac).

A côté de ces AINS, inhibiteurs des PG, il convient de rappeler qu’il existe des produits anti inflammatoires non inhibiteurs des PG, dont :

- les anti-arthrites rhumatoïdes : les sels d’or, la pénicillamine, le levamisole, les antipaludéens et les immunosuppresseurs, réservés à la rhumatologie et de maniement délicat (Clive et al., 1999).

-les anti-goutteux : colchicine, allopurinol et uricosuriques, réservés au traitement de la goutte (Fattorusso et Ritter., 2006)

II.2.3. Mécanismes d’actions et effets pharmacologiques

II.2.3.1. Glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes pénètrent dans la différente cellule inflammatoire où ils interagissent avec un récepteur soluble intracytopmlasmique ; le complexe corticoïde- récepteur pénètre dans le noyau d’où il module la synthèse de nombreux messagers intracellulaires, dont le facteur inhibiteur du nuclear factor-kappa B (NFkB). Par ce biais, les glucocorticoïdes agissent à de multiples niveaux de la réponse inflammatoire (Teboul M., 2003). Cellule cible

Cytoplasme

CBG - 3- 5 ADN

Gag ACTIVATION GRE REPRESSION

GAg INDUCTION

Gag ARNm Gag GAg + -

Gant Gant Gant PROTEINES

ou + -

REPONSES PHYSIOLOGIQUES OU PHARMACOLOGIQUES Figure 1: Modèle pour le mécanisme d’action des glucocorticoïdes ((Michel Schorderet 1989).

II.2.3.1.1.Propriétés anti- inflammatoires et immunosuppressives

Les actions des corticoïdes sur les différents facteurs de l’immunité et de l’inflammation sont résumées ci-dessous :

- Cytokines : inhibition de la transcription des cytokines pro-inflammatoires.

- Médiateurs de l’inflammation: diminution de l’acide arachidonique Par la synthèse de lipocortine-1 qui possède une activité anti-phospholipase A2 (Bourgeois., 2001).

- Molécules d’adhésion : inhibition de leur expression.

- Cellules sanguines de la lignée blanche :

Macrophages : diminution de leur différenciation et de leur activité anti- infectieuse (Revillard ., 2001 ; Cavaillon., 2000).

Polynucléaires neutrophiles : augmentation des PNN circulants, inhibition de l’adhésion, leurs fonctions sont peut altérées.

Polynucléaire éosinophiles basophiles et mastocytes, effet sur la circulation effet anti- allergique (Cavaillon., 2000).

Lymphocytes: baisse des lymphocytes circulants.

Lymphocytes T: inhibition de la production, de la prolifération, des fonctions des lymphocytes T helper suppresseurs et cytotoxiques.

Cellules endothéliales : diminution de la perméabilité vasculaire et de l’activation des cellules endothéliales, inhibition de l’afflux des leucocytes.

Fibroblaste : diminution de la prolifération et de la production des protéines (collagène).

II.3.1.2. Autres propriétés

Elles sont en générale à l’origine des effets indésirables des glucocorticoïdes :

II.2.3.1.2.1. Propriétés liées à l’effet glucocorticoïde :

Suppression de l’axe hypothalamus-hypophyso-surrénalien : la diminution du cortisol endogène dépendant des concentrations plasmatiques et du corticoïde (Perlemuter et Thomas., 2003).

- Effet hyperglycémiant : augmentation de la synthèse hépatique et baisse de l’utilisation périphérique du glycose (American Academy of Pediatrics, 2002).

- Modification de la répartition des grasses corporelles ;

- Diminution des réserves en calcium ;

- Perte musculaire ;

- Effets sur le système nerveux central : Troubles de l’humeur et comportementaux, euphorie, insomnie (Bourgeois., 2001).

II.2.3.1.3. Propriétés liées à l’effet minéralocorticoïde : augmentation de la réabsorption tubulaire du sodium (Na+) et excrétion rénale du potassium (K+) et d’eau.

II.2.3.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) sont des molécules qui appartiennent à des familles chimiques de structures hétérogènes et qui n’ont pas de structure chimique stéroïdienne (Jouzeau et al., 2004). Les AINS ont une action antipyrétique en entravant la synthèse des prostaglandines pyrogènes induite par des cytokines dans le centre Hypothalamique de thermorégulation. Ils sont avant tout analgésiques, agissant sur toutes les douleurs par excès de nociception. Leur effet anti- inflammatoire se manifeste à dose supérieur à celle antalgique (Berenbaum., 2003).

Leurs effets sont essentiellement symptomatiques. L’AINS ont pour mode d’action commun de diminuer la production des prostanoïdes en inhibant l’activité des deux isoformes de cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2) (Bhujade et al., 2012). La COX-2 est une isoforme exprimée essentiellement lors d’un processus inflammatoire. A l’exception des coxibs qui sont réellement sélectives pour la COX-2, tous les autres AINS ne sont pas ou peu sélectifs. Les inhibiteurs spécifiques de l’OCX-2 n’agissent

que sur l’excès de PG au site inflammatoire en respectant les PG dans les tissus sains, notamment le tractus gastro-intestinal. La COX-1 est impliquée dans la régulation de multiples fonctions physiologiques. L’inhibition de la COX-1 explique en partie les effets secondaires classiques des AINS non sélectifs. Tous les AINS, sauf les coxibs, perturbent les tests d’agrégation plaquettaire. Seule l’aspirine, qui inhibe de façon irréversible la COX-1 des plaquettes possède une réelle activité antiagrégant.

II.2.4. Indications

II.2.4.1. Indications des glucocorticoïdes

Les indications des corticoïdes sont très variées et reposent sur des niveaux de preuves de qualité variable, dépendant de la fréquence des maladies traitées.

-Maladies inflammatoires systématique: Lupus érythémateux, spondylarthrite ankylosante, sarcoïdose sévère, rhumatisme articulaire aiguë.

-Vascularités sévères: Périartérite noueuses, granulomatose de Wegener, maladie de Horton, maladie de Behçet, Churg et Strauss, vascularités allergiques systémiques (Blétry et al., 2006).

-Dermatoses inflammatoires: Dermatoses bulleuses auto-immunes (pemphigus, pemphigoïde bulleuse,), pyoderma gangrenosum, érythrodermie avec retentissement cardiaque, syndrome d’hypersensibilité avec atteinte viscérale sévère, formes graves des hémangiomes du nourrisson (‘pronostic névrite de réversion lépreuse, acné fulminants, eczéma de contact sévère.

-Maladies néoplasiques et contexte de néoplasie: Lymphomes, myélomes, prévention des vomissements au cours des chimiothérapies ; hypercalcémie, œdème cérébrale d’origine tumorale, etc (Romundstad et al., 2008).

-Atteintes inflammatoires pleuro-pulmonaires: Asthme, bronchopathies chroniques, pneumopathie, d’hypersensibilité », hémorragies alvéolaires, fibrose interstitielle idiopathique, pleurésies et ou péricardites ou bactériennes (Gerd et Marenne., 2004).

-Affections neurologiques: Paralysie faciale à frigore, sclérose en plaques, traumatismes médullaires, myasthénie grave (Blétry et al., 2006).

-Insuffisance surrénale: Insuffisance surrénale chronique (hydrocortisone orale) ; aiguë, (Hémisuccinate d’hydrocortisone parentérale) (Clive et al., 1999).

-Autres indications: Colites inflammatoires, hépatite chronique active auto- immune, prévention et traitement du rejet de greffe, maladie du greffon contre l’hôte, glomérulopathie évolutive, néphrose lipidique, purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique auto-immune, uvéite, choc anaphylactique en relais de l’adrénaline, thyroïdite de Quervain.

II.2.4.2. Indications des AINS:

Les AINS sont utilisés en rhumatologie : rhumatismes inflammatoires chroniques, arthroses douloureuses et invalidantes.

En courte durée (Clinard et al., 2001) on les utilise dans les :

• Poussées douloureuses de l’arthrose:

• Affections abarticulaires (tendinites, lombalgies, périarthrite);

• Arthrites microcristallines (goutte):

Les AINS sont également utilisés en:

• Néonatologie, fermeture du canal artériel;

• ORL et stomatologies;

• Traumatologie;

• Gynécologie (dysménorrhées);

• Phlébologie (phlébites superficielles);

• Urologie : traitement de la colique néphrétique;

• Cancérologie : douleur, hypercalcémies:

• Cardiovasculaire: prévention d’accidents ischémiques (action antiplaquettaire).

II.2.5. Effet s indésirables des anti-inflammatoires

II.2.5.1. Effets indésirables des glucocorticoïdes

Ces effets sont fonction de :

-terrain (âge, antécédents pathologiques, maladie) ;

-posologie quotidienne, dose totale, durée du traitement ;

-nature du corticoïde

-voie et mode d’administration.

II.2.5.1.1. Effets prévisibles, liés aux propriétés pharmacologiques

Hypercorticisme iatrogène

- Obésité facio-tronculaire, syndrome de Cushing (Meyer et al., 2002) ;

- Diabète, aménorrhée, altération des fonctions sexuelles ;

- Hyperlipidémie ;

- Hyper catabolisme protidique ;

- Hypertension artérielle (HTA), hypokaliémie ;

- Ostéoporose, ostéonécrose aseptique, retard de croissance (Tillement, 2002) ;

- Myopathie cortisonique, ruptures tendineuses,

-Effets cutanés ; acné, folliculites bactériennes et autres pathologies infectieuse cutané-muqueuses, vergetures, érythrose, purpura, ecchymoses, télangiectasies, atrophie épidermique, dermique et hypodermique, troubles de la pilosité, retard de cicatrisation, troubles de la pigmentation;

-Inhibition de l’axe hypothalamus- hypophysaire.

II.2.5.1.2. Accidents de « sevrage » et hypocortisolisme endogène à l’arrêt brutal (Wechsler et Chosidow, 1997)

-Insuffisance surrénale aiguë.

-Reprise évolutive de l’affection initiale.

-Hypertension intracrânienne bénigne de l’enfant.

II.2.5.1.3. Accidents digestifs

Ce sont des ulcères gastro-duodénaux, des ulcérations de l’œsophage, de l’intestin grêle, du colon, du rectum. Cette toxicité digestive est cependant moins importante que pour les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Ils peuvent aussi se manifester par des perforations ou une pancréatite (Tillement., 2002).

II.2.5.1.4. Immunosuppression

Cette immunosuppression augmente le risque infectieux, favorisant les germes opportunistes (Auphan et al., 1995).

II.2.5.1.5. Effets imprévisibles plus rares

-Troubles neuro-psychique : effets stimulants, insomnie, troubles psychotiques ;

-Réaction d’hypersensibilité : urticaire, choc anaphylactique ;

-Effets oculaires ; cataracte postérieure sous-capsulaire, glaucome à angle ouvert, kératite herpétique, endophtalmie purulent ;

-Thromboses veineuses (liées aussi aux maladies sous-jacentes…) (Dufauret et Bertin., 2006).

II.2.5.2. Accidents des AINS

II.2.5.2.1. Accidents liés à l’inhibition des PG

II.2.5.2.1.1. Accidents gastro-intestinaux (Chaussade et al., 2006)

Les effets digestifs bénins sont fréquents : épi gastralgies, nausées, douleurs abdominales, troubles du transit (10% à 40% des cas traités avec 5 à 10% d’arrêt de traitement).

Les ulcères et les perforations sont classiques (contre indication absolue des AINS) ; les sténoses et les lésions coliques sont connues. Les AINS peuvent déclencher une rectocolite hémorragique (Thiéfin et Beaugerie., 2005). Helicobacter pylori ne constitue pas un facteur de risque vis-à-vis des lésions gastriques. Cependant ce risque est moindre sous inhibiteurs de la COX-2 qui ne possèdent pas l’effet anti- agrégant plaquettaire (Wolfe et al., 2002). Le misoprostol (analogie de la PGE) traite et prévient ces effets (Silverstein et al., 1995).

II.2.5.2.1.2. Asthme et bronchospasme

C’est une contre indication à tous les AINS dont l’aspirine (Jenkins et al., 2004)

II.2.5.2.1.3. Accidents rénaux

Chez des sujets à risque, une insuffisance rénale fonctionnelle peut survenir. La méfiance réside dans les cas de: déshydratation, cirrhose du foie, insuffisance cardiaque, sujet âgé, traitement par diurétiques, la durée de traitement et la dose n’interviennent que peu ici (Izzedine et al., 2004). En chronique, l’association avec des diurétiques et surtout les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) peut conduire à l’insuffisance rénale (Adhiyaman et al., 2001). Il est important de signaler les risques de nécrose papillaire, d’hyponatrémie, d’hyperkaliémie et d’hypertension artérielle

II.2.5.2.1.4. Accidents indépendants des Prostaglandines

II.2.5.2.1.4.A. Réactions cutanées

Ils sont parfois mortelles : syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, purpura et vascularite. Elles peuvent aussi être plus bénignes et régressives ; urticaire, rash (Ponvert et Scheinmann., 2007).

II.2.5.2.1.4.B. Réactions hématologiques

Généralement d’ordre immuno allergique, une lignée cellulaire peut être atteinte (thrombopénie, leucopénie…) Une aplasie médullaire ou une anémie aplastique sont le lot de traitement chronique (Berenbaum., 2003).

II.2.5.2.1.4.C. Réactions hépatiques

Ce sont des hépatites de tout type. Une simple élévation des transaminases peut être constatée (Pflumio et al., 2008).

II.2.5.2.1.4.D. Néphropathies monocellulaires

En général il s’agit d’une glomérulonéphrite focale ou diffuse.

II.2.5.2.1.4.E. Syndrome de Reye

C’est une encéphalopathie de l’enfant associée à une dégénérescence hépatique survenant lors d’infections virales (varicelle). L’aspirine pourrait précipiter voire déclencher ce syndrome. D’où la règle, peut être excessive, d’éviter l’aspirine chez l’enfant, en cas de fièvre (préconiser le paracétamol).

II.2.6. Interactions médicamenteuses

II.2.6.1. Glucocorticoïdes

-Hypokaliémie : on observe une augmentation du risque d’hypokaliémie si association à des médicaments hypokaliémiants (ex: diurétiques) (Gennari., 1998). Les risques liés à l’hypokaliémie (torsade de pointe) augmentent en cas d’association avec des médicaments allongeant l’espace QT tel les digitaliques:

-Equilibre glycémique : modification de l’effet des hypoglycémiants:

-Diminution de l’effet du lithium : baisse de la lithiémie par augmentation de la clairance rénale du lithium:

-Augmentation du risque de rupture tendineuse avec les quinolones.

II.2.6.2. Interactions médicamenteuses des AINS

Les AINS associés aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion entrainent des œdèmes, une aggravation d’une GHTA, une réduction de la natriurèse et de la diurèse (Strumer et al., 2001).

L’association des AINS et des anticoagulants augmentent le risque de saignement digestif ; Les sulfonylurés associés aux salicylés augmentent l’effet hypoglycémiant.

La prise d’alcool et d’AINS élève le risque de saignement digestif: la prise de Ciclosporine entraine une potentialisation de la néphrotoxicité.

II.2.7. Contre indications

II.2.7.1. Contre-indications principales des glucocorticoïdes

-Hypertension, insuffisance cardiaque;

-Ostéoporose;

-Epilepsie mal équilibrée;

-Psychose;

-Ulcère gastro-duodénal :

-Tuberculose et infections virales ou mycosiques ;

-Diabète sucré.

II.2.7.2. Contre indications des AINS

-Allergies

-Ulcère gastro-duodénal en évolution ;

-Antécédent d’ulcère gastro –duodénal, d’hernie hiatale, d’œsophagite : contrez indications relatives ;

-Existence d’une néphropathie, d’une hépatopathie, d’une maladie hémorragique ;

- Au dernier trimestre de grossesse.

II.3. Les anti-inflammatoires d’origine végétale

L’incorporation et l’utilisation des plantes médicinales dans le traitement de plusieurs réactions inflammatoires, en particulier le rhumatisme, sont des pratiques communes dans la médicine traditionnelle. Aujourd’hui c’est un fait remarquable que les substances anti-inflammatoires d’origine végétale présentent un intérêt grandissant car elles offrent des avantages par rapport aux anti-inflammatoires classiques, comme par exemple l’inexistence des effets secondaires. Parmi les espèces végétales utilisées en médicine traditionnelles et très récemment étudiées nous trouvons les plantes suivantes (Tableau. 1.):

Tableau 1: Activité anti-inflammatoire des plantes médicinales et aromatiques (données bibliographiques).

Plante Partie Extrait/principe Type d’inflammation Référence (famille/espèce) Employée actif bibliographique Labiateae Ajuga Bracteosa Plante Extrait -Inhibition de COX-1 et Gautam et al. Entière. éthanolique. COX-2. 2011. Mimosaceae Albizia Lebbeck Parties Extrait à l’éther Œdème à la Babu et al., aériennes. de pétrole. carragéenine. 2009.

Sterculiaceae Eriolaena Racines -Extrait aqueux. Œdème à la Gnananath et hookeriana -Extrait carragéenine. al., 2012. Méthanolique.

Malpighiaceae Byrsonima Feuilles -Extrait aqueux. Œdème à la carragéenine Orlandi L. et Intermedia al., 2011.

Menisoermaceae Tinospora Plante -Fraction Œdème à la Abdelwahab et Bakis Entière. chloroformique. carragéenine. al., 2012. Rosaceae Rosa Rose - Extrait aqueux. Œdème à la Lattanzio et al., Canina -Extrait carragéenine. 2011. éthanolique. Caesalpinioideae Caesalpinia Gousses -Extrait Œdème à la Pereira et al., ferrea pods méthanolique. carragéenine. 2012.

Plante Partie Extrait/principe Type d’inflammation Référence (famille/espèce) Employée actif bibliographique Dracaenaceae Sansevieria Feuilles -Extrait Œdème à l’albumine Chinasa et al., Liberica méthanolique. d’oeufe. 2011. Zygophillaceae Zygophyllum Parties -Extrait Œdème à la carragéenine. El cadi et al., Gaetulum aériennes Méthanolique. 2012. -Extrait aqueux.

Solanaceae Capsicum Fruit -Extrait Œdème à la carragéenine. Zimmer et al., Baccatum éthanolique. 2012. -Extrait aqueux.

Amaranthaceae Cyathula Plante -Extrait Œdème à la carragéenine. Ibrahim et al., Prostrata Entière. méthanolique. Œdème au xylène. 2012. Œdème à l’acide d’arachidonique. Rutaceae Skimmia Feuilles -Extrait Œdème à la carragéenine. Kumar et al., Anquetilia méthanolique. 2012. Palantaginaceae Plantago Parties -Extrait Anti – COX-1. Beara et al., Altissima aériennes méthanolique. 2012

Cupressaceae Les déterminations de NO Platycladus Feuilles -Extrait Fan et al., et de TNF Production. Orientais Chloroforme. Inhibition de 2012. cyclooxygenase-2 essaie.

Plante Partie Extrait/principe Type d’inflammation Référence (famille/espèce) Employée actif bibliographique Basellaceae Anredera Tubercule -Extrait aqueux. Œdème à la carragéenine. Saenz et al., leptostachys Œdème à l’acétate de 1998. tetradecanaoylpho Rbol. Berberidaceae Berberis Racines Extrait aqueux. Œdème à la carragéenine. Yesilada et crataegina Œdème à la sérotonine. Kupeli, 2002. Boraginaceae Arnebia Racines -Extrait aqueux Œdème à la carragéenine. Kaith et al., euchroma 1996.

Compositae Ageratum Feuilles -Huile Induction du granulome. Abena et al., Conyzoides essentielle. 1998.

Heterptheca Fleurs -Extrait aqueux. Œdème à la carragéenine. Gene et al., inuloides -Extrait Œdème au dextrane. 1998. butanolique. -Extrait d’étheréthylique. Crassulaceae Bryophyllum -Extrait Œdème à la carragéenine. Olajide et al., pinnatium Feuilles méthanolique. Induction du granulome. 1998.

Plante Partie Extrait/principe Référence Type d’inflammation (famille/espèce) Employée actif bibliographique Cucurbitaceae Benincasa Parties -Extrait Œdème à la carragéenine. Rachchh et al., Hispida aériennes méthanolique. Induction du granulome. 2011. -Extrait de pétroles.

Trichosanthes Parties -Extrait aqueux. Œdème à la carragéenine. Arawwawala et Cucumerina aériennes Extrait al., 2010. méthanolique. Agavaceae Dracaena Résine -Extrait Œdème à la carragéenine. Alwashli et al., Cinnaba Ethanolique. Traumatisme 2012. expérimentale. Leguminosae Desmodium Plante -Extrait Œdème à la carragéenine. Zha et al., Podocarpum Entière éthanolique. 2011. Zingiberaceae

Chrysanthemum -Capitule -Extrait de CO2 – Œdème à la carragéenine. Ji-Yan Su et al. Indicum Fluide Induction du granulome. 2012. Supercritique. Papaveraceae Glaucium Parties -Extrait aqueux. Œdème à la carragéenine. Morteza et al., Grandiflorum aériennes 2002. Myristicaceae Virola mchelli Feuilles -Flavones et Œdème à la carragéenine. Carvalho et al, dérivés. 1999 a.

Plante Partie Extrait/principe Type d’inflammation Référence (famille/espèce) Employé actif bibliographique Lamiaceae Ocimum Feuilles -Tulsi feuilles . Œdème à la carragéenine. Kalabliarathi et sanctum al., 2011.

Ocimum Parties aériennes -Huile fixe. Œdème à la carragéenine. Surender et al., Basilicum -Extrait 1996. éthanolique. Marsypianthes Parties aériennes Extrait queux Activité anti Magalhães et Chamaedry Phospholipase. al. 2011.

Rhizoma Rhizomes Extrait queux Inhibition de Jiang et al., smilaeis glabrae -Huiles l’coagulation. 1997.

essentielle. Œdème à la carragéenine.

-Methyl

Salvia Feuilles chavicol. Œdème à la carragéenine. Moretti et al., Scalarea -Linalool. Œdème à l’histamine. 1997.

-Acétate de linalyle.

Plante Partie Extrait/principe Type d’inflammation Référence (famille/espèce) Employée actif bibliographique Myrtaceae Psidium guajava Feuilles Huiles Œdème à la carragéenine. Kavimani et essentielle. Induction du granulome. al., 1997.

Callistemon Feuilles Extrait aqueux. Œdème à la carragéenine. Lanceolatus Extrait Kumar et al., méthanolique. 2011. Psidium Feuilles -Extrait aqueux. Œdème à la carragéenine. Santos et al., Guianense 1997. Pinaceae Cedrus deodara Bois -Huiles Œdème à la carragéenine. Shinde et al., essentielle. 1997 Ranunculaceae Nigella sativa Graines -Huiles Œdème à la carragéenine. Mutabagani et essentielle. Induction du granulome. Sam, 1997. -Thymoquinone. Rosaseae Rubus sieboldii Parties aériennes -Triterpenoids. Œdème à la carragéenine. Murakami et al., 2002. Umbelliferae Bupleurum Parties aériennes -Huiles Œdème à la carrageenine. Martin et al., Fructicescens essentielle. 1993.

Distichoselinum fleurs Huiles Mesure de l’oxyde Tavares et al., Tenuifolium essentielle. nitrique. 2010. Asteraceae Œdème à la carrageenine. Melanthera Feuilles -Extrait Okokon et al., Scandens éthanolique. Inflammation induite 2012. par albumine d’oeufe. Verbenaceae Vitex Tiges -Iridoides Œdème à la carragéenine. Suksamrarn peduncularis et al., 2002.

Tectoma fleur -Extrait Œdème à la carragéenine. Ramachandran Grandis méthanolique et al., 2011

III. Généralités sur la douleur, Analgésiques et Analgésiques d’origine végétale

III.1. La douleur et ses principales voies de transmission:

La douleur est souvent définie comme une expérience sensorielle désagréable. Distincte des autres modalités sensorielles comme le tact, le chaud ou le froid, elle résulte généralement de lésions tissulaires ou cellulaires. Elle constitue un symptôme, le premier signal d’un phénomène pathologique. Par son intensité et sa durée, elle peut devenir, un véritable syndrome, retentissant sur les grandes fonctions organiques et capable à lui seul d’aggraver de l’état du malade (Wright., 1973; Benoist et Misset., 1979). Selon les physiologistes, la douleur est un phénomène pathologique résultant de l’activation des récepteurs nociceptifs par une variété de stimuli douloureux. Elle possède d’effet des récepteurs appelés nocicepteurs, des voies de conduction du message nociceptifs et des centres supérieurs (Besson., 1990).

III.1.1. Classification de la douleur

*Algies superficielles et algies profondes

Les algies superficielles (cutanées, somatiques) sont conscientes et parfaitement localisées. Les algies profondes (viscérales) mettent en cause le système nerveux autonome (Pieri et Kirkia ., 1992).

*Algies fonctionnelles et algies organiques

Les algies fonctionnelles sont du des perturbations psychique et dont les lésions somatiques sont minimes, voire absents. Pour les algies organiques, on distingue des types :

- Les algies par excès de nociception qui sont dues à une forte stimulation de nocicepteurs et ne sont liés ni à une lésion ni à dysfonctionnement du système nerveux central ou périphérique. Elles sont secondaires à une agression somatique ou viscérale.

- Les algies s résultent d’une lésion du système nerveux central ou périphérique. Elles ne sont pas du à une excitation des nocicepteurs. Ce sont des douleurs neurologiques (Benoist., 1990).

*Algies aiguës et algies chroniques

Les algies aigues sont considérées comme un signal d’alarme annonçant un dommage au niveau d’un ou de plusieurs tissus de l’organisme. Les algies chronique persistent malgré une thérapeutique correcte et constituent des entités pathologiques autonomes distinctes de leur cause (Euller., 1985).

III.1.2. Le message douloureux

Diverses théories ont pu être proposées, quant à l’apparition de la douleur et aux circuits empruntés (WRIGHT., 1973). Ainsi, résultant de la mise en jeu de terminaisons libres amyéliniques formant des arborisations plexi forment dans les tissus cutanés, musculaires et dans les parois viscérales, les stimuli nociceptifs sont transmis à la moelle épinière par les fibres Aδ peu myélinisées et C amyéliniques des nerfs périphériques, dont les corps cellulaires sont localisés dans les ganglions spinaux. Les premières interviennent dans la douleur dite rapide (tolérable et relativement bien localisée), les secondes intéressant la douleur dite lente (intense et diffuse). En plus chez l’Homme en particulier, les sensations douloureuses peuvent être obtenues par stimulation des fibres de gros diamètre Aa et Ce, après blocage des fibres fines Aδ et C (Le Vante et al., 1978).

Au niveau spinal, les « neurones relais » de la substance gélatineuse de Rolando (région dorsale de la corne dorsale) sont alors activés. Ces neurones peuvent recevoir des influx véhiculés par des fibres fines d’origine cutanée, mais également d’origine viscérale ou musculaire. Cette région spinale est particulièrement riche en récepteur P, considérée comme l’un des neurotransmetteurs essentiels de la sensibilité douloureuse au niveau médullaire (Pribat. 1980). Certains « neurones relais » se projettent vers l’encéphale, formant ainsi diverse voies ascendantes: la voie spino-réticulaire, la voie spino-thalamiques et le faisceau spino-cervico-thalamique. Le thalamus détermine une réaction neurovégétative de défense (accélération cardiaque et respiratoire, trouble vasomoteurs, hypersécrétions glandulaires).

Les centres d’intégration de la douleur sont thalamiques et corticaux (Pieri et Kirkiacharian., 1992). Le message douloureux subit à tous les niveaux du système nerveux central un contrôle qui va moduler son intensité », voire la supprimer. Ces contrôles sont importants à connaître car dans le cadre du traitement de la douleur, le clinicien pourra agir en essayant de rétablir ou de majorer ces contrôles. La stimulation de certaines structures nerveuses va pouvoir ainsi théoriquement supprimer la sensation douloureuse.

Dès le niveau médullaire, il existe un contrôle de la voie afférente résumé dans la théorie du « gate control ». Il semble que les fibres de gros diamètre ont un rôle inhibiteur sur certain inter neurones médullaire. La stimulation de ces mêmes fibres fines peut entrainer chez l’homme une sensation douloureuse. De même, il a été démontré que les fibres fines ont une action facilitatrice sur la transmission de la voie afférente au niveau médullaire.

A ce type de contrôle, viennent s’adjoindre des systèmes de contrôle descendant, permanent, originaires du tronc cérébral et d’autre d’origine corticale. Ces derniers entraînent l’inhibition de la voie afférente au niveau médullaire et ces inhibitions joueraient surtout sur les messages provoqués par des stimulations tactiles légères laissant passer les stimulations douloureuses (Le Vante et al., 1978)

III.2. Généralités sur l’analgésie

III.2.1. Définitions

Analgésique : Un analgésique supprime ou atténue la douleur par action périphérique et / ou centrale, sans provoquer de perte de conscience.

Aspirine : ou acide acétylsalicylique, cet anti-inflammatoire non stéroïdien ne perturbe pas la vigilance et n’a pas d’effet psychotrope. Son action analgésique est 100 fois plus faible que celle de la morphine et se développe en 30 minutes après la prise orale (0.5g) et environ 3 heures, c’est un analgésique périphérique.

Morphine : Alcaloïde naturel de l’opium (gomme obtenue à partir du «latex » s’écoulant après incision de la coque immature de Papaver somniferum, variété de pavot), la morphine a été extraite à l’état pur, par Serturner en 1820 (M. Moulin et

Coquerel., 2002). Son action est la suppression de la douleur par action centrale, c’est un analgésique central. La morphine demeure l’analgésique de référence par rapport auquel on mesure l’activité d’autres analgésiques.

III.2.2. Les médicaments analgésiques

III.2.2. 1. Principes et objectifs d’un traitement antalgique

* Identifier l’étiologie de la douleur : la thérapeutique médicamenteuse est différente selon qu’il s’agit de douleurs par excès de nociception ou de douleurs de désafférentation.

* L’objectif est non seulement de diminuer, voire de supprimer, la douleur mais également de la prévenir.

On distingue classiquement deux catégories d’analgésiques :

* Les analgésiques morphiniques ou narcotiques dits aussi centraux dont le médicament type est la morphine.

* Les analgésiques non morphiniques ou périphériques dont le médicament type est l’aspirine.

III.2.2.2. Les analgésiques morphiniques

Représentés par les opiacés et leurs dérivés, ces médicaments sont dotés de diverses propriétés psychotropes et notamment d’un effet dépresseur central caractérisé par une certaine indifférence aux sensations désagréables physiques ou psychiques, généralement associé à un effet sédatif.

Ils agissent au niveau thalamique et cortical (action centrale). La morphine est l’analgésique de référence par excellence, cependant elle présente un certain nombre d’effets indésirables tels que accoutumance, nausée, constipation, dépression respiratoire… ; c’est pourquoi des produits d’hémisynthèse (codéthyline, pholcoline, diamorphine…) ou de synthèse (péthidine, phénopéridine, buprenorphine…) ont vu le jour (Bouidida., 2008).

III.2. 2.2.1. Mécanisme d’action de la morphine

La morphine est un alcaloïde naturel extrait d’opium, obtenu à partir du pavot (Papaver somniferum album ou nigrum).

Son action vise spécifiquement à augmenter le seuil de perception de tout le stimulus douloureux c'est-à-dire qu’elle supprime les sensations douloureuses sans altérer les autres sensations, tout en préservant l’état de conscience.

La morphine se fixe sur les récepteurs aux opiacés présents dans le système nerveux central, ce sont :

* Les récepteurs µ des endorphines et enképhalines : leur meilleur ligand est la morphine, leur activation entraîne analgésie, dépression respiratoire, constipation, dépendance, myosis et hyperthermie.

* Les récepteurs  des enképhalines seules.

* Les récepteurs K des endorphines, dont l’activation provoque analgésie, sédation et myosis (Allan., 1996 ; Marc., 1997).

La morphine prend la place des peptides opioïdes endogènes au niveau des récepteurs pré synaptiques. En se fixant sur les récepteurs opiacés, elle inhibe la libération de la substance P , elle présente un mécanisme d’action identique au système naturel d’inhibition de transmission de la douleur.

III.2. 2.2.2. Les agonistes morphiniques

Les agonistes morphiniques ont les même propriétés pharmacologiques que la morphine dose-dépendantes : analgésie, dépression respiratoire et effet digestifs. Ils différent entre eux principalement par la puissance d’action et les durées et délais d’action.

III.2. 2.2.3. Pharmacodynamie

1. Action sur le SNC :

Ils peuvent soit inhiber le SNC avec dépression centrale, analgésie, dépression respiratoire, somnolence et certain modifications électroencéphalographiques, soit stimuler le SNC avec myosis, nausées et vomissements.

 Analgésie:

L’analgésie des agonistes purs est intense, constant, dépendante de la dose et se manifeste à l’égard de tous les types de douleurs. L’action anti nociceptive se caractérise expérimentalement par une augmentation des seuils de perception de la douleur spontanée et provoquée modifient les réactions à celle- ci. Contrairement aux AINS, les morphiniques sont actifs qu’il y ait ou non lésion inflammatoire.

 Actions psychomotrices:

Ils provoquent soit l’agitation psychomotrice surtout chez les vieillards, les sujets cachectiques et jeunes enfants, soit la sédation surtout chez les patients douloureux.

 Action hypnotiques:

Ils altèrent le niveau de vigilance par une dépression sélective du SNC, sans créer constamment une hypnose même à forte dose.

 Action sur l’électroencéphalogramme:

Les modifications électroencéphalographiques des morphiniques ressemblent à celle enregistrées au cours du sommeil.

2. Action sur le tube digestif:

Les vomissements et les nausées sont des effets secondaires fréquents 20 à 60% des cas. Ils diminuent, par effet sur les récepteurs périphériques et centraux, la sécrétion hydrique et le péristaltisme digestif ce qui entraîne une constipation.

3. Action respiratoire:

Ils dépriment la respiration même à faible dose et ils en diminuent le rythme et l’amplitude. Cette dépression s’établit parallèlement à l’effet analgésique. Ils peuvent provoquer une rigidité musculaire thoracique et une bronchoconstriction en rapport avec une action directe sur le muscle lisse bronchique, associées pour certains morphiniques à histaminolibération, aussi qu’une dépression des centres de la toux qui apparaît même à faible doses.

4. Action cardiovasculaire:

A dose thérapeutique, ils ont peu d’effet sur l’appareil circulatoire chez le malade couché. Les produits histaminolibérateurs peuvent provoquer une vasodilation, qui peut donner une hypotension orthostatique, surtout chez un sujet debout.

5. Action sur l’appareil urinaire:

Ils augmentent le tonus des fibres circulaires du sphincter vésical, diminuent la tonicité et l’activité des fibres longitudinales et sont à l’origine de la rétention d’urine.

6. Action sur l’œil:

Ils provoquent un myosis qui persiste même à l’obscurité.

7. Effets hormonaux:

Ils sont essentiellement hypothalamo-hypophysaires avec diminution notoire de la sécrétion de FSH, ACTH et LH et augmentation de celle de la prolactine par réduction de l’action de la dopamine.

8. Action sur le fœtus:

Ils diffusent à travers la barrière placentaire. Le rapport fœto-maternel dépend de la fixation protéique et de pH plasmatique du fœtus. Ce rapport est très élevé en cas de souffrance fœtale (Chauvin 1995, Hazard et al, 1969, Lechat et al, 1973).

III.2. 2.2.4. Indications

Les morphiniques doivent être réservés aux douleurs de forte intensité, après échec d’autres thérapeutiques analgésiques, telles que:

-Douleurs chroniques

-Crises hyperalgiques

-Coliques hépatiques et néphrétiques

-Infarctus du myocarde

-Œdème aiguë de poumon

-Douleurs per et postopératoires

-Embolie pulmonaire sans collapsus

-Traitement de la toxicomanie ou de la substitution des pharmacodépendances aux opiacés par la méthadone et la buprénorphine seulement lorsqu’elles sont administrées à doses suffisantes et associées à une prise en charge médico- psycho-sociale (Marc., 1997, Lagier., 1996, Marr ., 1996).

III.2. 2.2.5. Effets indésirables

1. Analgésique morphiniques:

-Nausées, vomissement, constipation, vertiges et confusion mentale.

-Hypotension orthostatique.

-Rétention urinaire.

-Dépression respiratoire.

-Dépendance conduisant à la toxicomanie, mais le risque de dépendance ne doit pas priver les malades qui souffrent, de l’efficacité des morphiniques (Nejmi., 2000).

2. Dextopropoxyphène + Paracétamol:

-Somnolence, Nausées, Vomissement

-Réactions cutanées allergiques

-Hépatite choléstatiques

-Hypoglycémie sévère

-Surdosage : risque de cytolyse hépatique

3. Codéine + Paracétamol:

-Réactions cutanées allergiques

-Surdosage : risque de cytolyse hépatique

III.2. 2.2.6. Contre-indications:

1. Morphine et dérivés:

-Etats convulsifs

-Insuffisance hépatocellulaire grave

-Insuffisance respiratoire

-Syndrome abdominal aiguë d’origine inconnue

-Hypertension intracrânienne et traumatisme crânien

-Enfant de moins de 30 mois

-Intoxication alcoolique

2. Codéine:

-Hypersensibilité à la codéine

-Insuffisance respiratoire

-Insuffisance hépatocellulaire

-Enfant de moins de 15 ans

3. Dextopropoxyphène

-Hypersensibilité au dextopropoxyphène

-Insuffisance hépatocellulaire

-Enfant de moins de 15 ans

-Insuffisance rénale sévère, allaitement

III.2. 2.3. Analgésiques non morphiniques

Les analgésiques non morphiniques forment une classe hétérogène de médicaments symptomatiques induisant une sédation des douleurs (antalgie) sans mettre en jeu les récepteurs opioïdes. Ils se caractérisent par leur activité quasi élective dans les douleurs par excès de nociception, par leur bonne tolérance (à condition d’éviter les traitements prolongés), et l’absence d’effet toxicomanogène (Bannwarth., 1996).

On en distingue deux catégories, les analgésiques antipyrétiques et les analgésiques non antipyrétiques

III.2. 2.3. 1. Analgésiques antipyrétiques

Ce sont des substances connues depuis longtemps qui analgésiques présentent une activité dépressive sur les centres de la douleur et de la thermorégulation.

Ils possèdent trois types de propriétés pharmacologiques associables :

• Analgésique

• Antipyrétique

• Anti-inflammatoire

Il existe des analgésiques antipyrétiques anti-inflammatoires tels que l’acide acétylsalicylique, la phénylbutazone, l’indométacine, ainsi que des analgésiques antipyrétiques dépourvus de propriétés anti-inflammatoires comme la phénacetine et le paracétamol (El Houcine Bouidida., 2008).

Pierri 1992 a effectué une classification chimique des analgésiques antipyrétiques en trois familles :

-Salicylés

-Anilidés.

-Pyrazolés.

-Mécanisme d’action

Advouac 1985 et Ferreira 1986 ont établi le rôle notoire que jouent les prostaglandines dans la génération de la douleur, de l’inflammation, de la fièvre et parfois de l’agrégation plaquettaire.

Les analgésiques non morphiniques agissent en réduisant considérablement la synthèse des prostaglandines à partir de l’acide arachidonique par blocage de l’activité de la cyclo-oxygénase.

L’acide arachidonique est libéré par les phospholipides membranaires, suite à l’activation de la phospholipoase A2, selon deux voies métaboliques.

-la première décrite par Brune 1983 est celle de la cyclo-oxygénase qui a permis la formation des prostaglandines et du thromboxane. Le mécanisme de l’inhibition enzymatique varie selon les produits: inhibition compétitive (cas de la noramidopyrine) ou acétylation irréversible d’une serine au niveau du site actif l’enzyme (cas de l’acide acétylsalicylique).

- La seconde est la voie de la lipo-oxygènases que Bruinvels et Parnham 1987, décrivent comme la transformation de l’acide arachidonique en composes cycles, la voie de la 5 lipo-oxygènase conduit à des produits fortement chimiotactiques isolés dans les leucocytes, les leukotriénes la voie de la 12 lipo-oxygénase aboutit à des produits également chimiotactiques.

In vivo, il est actuellement établi que l’aspirine, comme tous les AINS, ne bloque pas la voie de la lipo-oxygénase. Elle pourrait la stimuler indirectement après déviation du métabolisme de l’acide arachidonique comme l’expliquent Giroud et al., 1988. En outre, l’acide acétylsalicylique semble être un puissant inhibiteur de la péroxydase.

La capture des radicaux libres est un mécanisme par lequel agiraient certains médicaments antalgiques, notamment le paracétamol. Les radicaux libres sont en fait produits lors d’une étape intermédiaire à la synthèse des prostaglandines par la membrane de cellules activées (macrophages, polynucléaires…).

Ces radicaux, du fait de leur état chimique très instable, sont particulièrement agressifs vis à vis des cellules et tissus environnants (K.Brune,R., 1984).

Aux mécanismes d’action semblables, les analgésiques non morphiniques différent cependant les uns des autres par leur puissance d’inhibition et par leur spécificité d’action plus ou moins grande vis à vis de divers cyclo-oxygénases

tissulaires. Ainsi, il se trouve que les salicylés, puissants inhibiteurs de la cyclo- oxygénase, déprimeraient l’activité de l’enzyme aussi bien au niveau périphérique que central; le paracétamol et la noramidopyrine quant à eux sont beaucoup plus actifs sur la cyclo-oxygénase centrale que sur celle provenant des tissus périphériques.

III.2. 2.3.2. Analgésiques non antipyrétiques

Ils présenteraient une activité analgésique supérieure aux analgésiques antipyrétiques. Ce qui permet de les utiliser dans les grandes algies, notamment cancéreuses, traumatiques et postopératoires, évitant le recours prématuré aux analgésiques morphiniques. En raison de leurs effets indésirables graves, plusieurs antalgiques ont été retirés du marché (PIERI et KIRKIA., 1992).Nous citons quelques médicaments comme Floctafénine ou Idarac. Après se rappel bibliographique sur les analgésiques qui a retracé le type et l’action des divers analgésiques, nous constatons que la thérapie basée sur les antalgiques occupe une place importante en médicine.

III.3. Les Co-analgésiques:

Le traitement de la douleur due à un dysfonctionnement neurologique, lésionnel ou non fait appel à des médicaments comme les antidépresseurs tricycliques, anticonvulsivants, les antagonistes des récepteurs NMDA (N-Methyl-D.Aspartate), agonistes 2 adrénergiques centraux, des inhibiteurs des canaux calciques ou des inhibiteurs de NO synthétase (monoxyde d’azote synthétase), voire à des anesthésiques ou à des molécules capables de créer un bloc fonctionnel sympathique (Albengres.E, 2000).

Il s’agit donc de médicaments utilisés pour accroître l’efficacité des antalgiques, et dont l’utilisation doit être évoquée systématiquement à chaque palier de L’OMS.

1- Les glucocorticoïdes:

Ce sont de puissants Co-antalgiques, très utiles pour les multiples effets qu’ils développent : stimulant du SNC, anti-inflammatoire…Ils sont recommandés dans les douleurs liées à une compression tumorale, les céphalées par hypertension intracrânienne, les névralgies sciatiques, les lymphœdèmes et les compressions médullaires (Nejmi.M, 1999).

2- Les antiépileptiques:

Les produits les plus utilisés sont le valproite de sodium, la phénytoine, le clonazépam, la carbamazepine. De nouveaux antiépileptiques ont récemment fait leur apparition dans l’arsenal thérapeutique des neurologues mais prescris en deuxième intention, il s’agit de la gabapentine et de la lamotrigine.

3- Les tranquillisants:

Ils sont utilisés lorsque la douleur est accompagnée d’anxiété, d’insomnie, ou de contractures musculaires. Ils peuvent être associés à la morphine per os.

On utilise aussi les neuroleptiques (chlorpromazine, halopéridol), et les benzodiazépines (diazépam, lorazépam)(Willoquet, 1997).

4- Antispasmodiques:

Ils sont indiqués dans les coliques ou spasmes viscéraux.

5- Les antidépresseurs tricycliques:

Ils sont très utiles dans les douleurs neurogènes même si leur efficacité est rarement totale. L’amitriptyline, l’imipramine en association avec la morphine ont également montré leur efficacité dans les douleurs cancéreuses. Ils sont utilisés aussi dans les neuropathies douloureuses du diabète, les lombalgies…Toutefois, la survenue d’effets secondaires de cette classe (hypotension orthostatique, somnlence) a amené à utiliser les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.

6- Les antibiotiques:

Ils sont indiqués dans les infections profondes secondaires aux tumeurs, et dans les douleurs d’origine pleurales.

7- Produits agissants sur le nociception:

La néostigmine (Prostigmine ®) inhibiteur du cholinestérase, est utilisée dans les douleurs postopératoires par voie intrathécale.

La clonidine (catapressan ®) est utilisée dans l’analgésie postopératoire par voie péri- médullaire, en association avec un opiacé, et aussi dans le douleurs cancéreuses.

III.4. Les analgésiques d’origine végétale

Dans le domaine des analgésiques, les plantes et leurs extraits continueront d’être la source de nouveaux médicaments (Tableau.2.). Plusieurs considérations sont en faveur de l’utilisation de ces substances d’origine végétale à la place de ceux d’origine chimique. Citons à titre d’exemple les effets secondaires des antalgiques de synthèse.

Tableau.2: Activité analgésique des plantes médicinales et aromatiques (Données bibliographiques)

Plante Partie Extrait/principe Référence Type de stimulus (famille/espèce) employé actif bibliographique Meliaceae Azadirachta Feuilles -L’huile de Test de tail-flick. Kumar et al., Indica graines. 2012. Fabaceae Senna Feuilles, Cassine. Cassine anti Kathryne et al., spetabilis fruites et nociceptive. 2012. fleurs Clusiaceae Garcinia Feuilles Extrait n Nociception induite Flàvia et al., Brasiliensis hexane. par la formaline. 2011. Test à l’acide acétique. Boraginaceae Cynoglossum Racine -Extrait -Test à l’acide Hao Yu et al., lanceolatum éthanolique. acétique. 2012. -Test de la Plaque chaude. Solanaceae Schwenckia Plante -Extrait -Nociception induite Abdulgafar et al., Americana Entier méthanolique. par la formaline. 2011. -Test à l’acide acétique.

Plante Partie Extrait/principe Type de stimulus Référence (famille/espèce) Employée actif bibliographique Crassulaceae Bryophyllum Feuilles -Extrait -Test à l’acide acétique. Olajide et al., pinnatum méthanolique. 1988.

Cucurbitaceae Wilbrandiaeb Racines -Extrait Test à l’acide acétique Peters et al., racteata CH2C12. 1997. Lamiaceae Marrubium Parties aériennes -Extrait -Test à l’acide acétique. Souza et al., vulgare Hydroalcoolique -Test à la formaline. 1998.

Mentha Feuilles -Extrait -Test à l’acide acétique. Moreno et al., suaveolens Méthanolique. 2002. Mentha Feuilles -Huile essentielle -Test à l’acide acétique. Almeida et al, villosa -Test de tail-flick. 1996. Nepeta Feuilles -Huile -Test de tail-flick. Aydin et al., 1998 caesarea essentielle. -Nepeta lactone. Nepeta Feuilles -Huile -Test de tail – flick. Aydin et al., 1998 italica essentielle. Ocimum Graines -Huile -Test à l’acide acétique. Surender et al. sanctum essentielle. -Test de Tail-flick. 1995.

Alvsia Parties aériennes -Extrait -Test à l’acide acétique. Al-Yousuf et al., aegyptiaca méthanolique. 2002. Salvia Feuilles -Huile -Test à l’acide Moretti et al. sclarea essentielle. formique. 1997. Feuilles Salvia officinalis Hydroalcoolique. -Test à l’acide acétique. Rodrigues et al., 2012.

Plante Partie Extrait/principe Type de stimulus Référence (famille/espèce) Employée actif bibliographique Ledocarpaceae Balbisia Parties aériennes -Extrait aqueux. Test de la plaque Mino et al., calycina chauffante. 2002. Test à la formaline. Leguminoseae Cassia Parties aériennes -Extrait -Test à l’acide acétique. Villasenor et al., Alata hexanique. 2002. Myricaceae Myrica Feuilles -Extrait aqueux. -Test de la plaque Njung’e et al., salicifolia chauffante. 2002. Myrtaceae Psidium Feuilles -Huile -Test à l’acide acétique. Santos et al., guianense essentielle. -Test à la formaline. 1997.

Orchidaceae Epidendrum Tige -Extrait -Test à l’acide acétique. Floriani et al., mosenii méthanolique. 1998. Convolvulaceae Ipomoea Feuilles -Extrait -Test à l’acide acétique. Ijeoma et al., involucrata éthanolique. 2011. Lythraceae Ammannia Parties aériennes -Extrait -Test à l’acide acétique. Loganayaki et al., baccifera méthanolique. -Test de la plaque 2012. chauffante. Labiatae Phlomis Parties aériennes -Extrait aqueux. -Test de la plaque Shang et al., umbrosa chauffante. 2011.

Oleaceae Ligustrum Parties aériennes -Extrait aqueux. -Test à l’acide acétique. Chakrabort et al., robustum - Test de tail-flick. 2012..

Plante Partie Extrait/principe Type de stimulus Référence (famille/espèce) Employée actif bibliographique Chelicerata Pentatropis Plante entier -Extrait -Test à l’acide acétique. Chandrasekaran capensis Ethanolique. et al., 2011.

Loranthaceae Loranthus Parties aériennes -Extrait -Test de la plaque Mouthana et al., regularis Méthanolique. chauffante. 2012.

Papaveraceae Glaucium Parties aériennes -Extrait aqueux. -Test à l’acide acétique. Morteza-Semnani grandiflorum et al., 2002. Pinaceae Cedrus Bois -Huile -Test à l’acide acétique. Shinde et al., deodara essentielle. -Test de la plaque 1999. chauffante. Ranunculaceae Clematis terniflora Parties aériennes Extrait -Test à l’acide acétique. Chen et al., 2011. éthanolique. Verbenaceae Vitex Fruit -Extrait -Test à l’acide acétique. Okuyama et al ., rotundifolia méthanolique. 1998.

Tectona Fleurs Extrait Test à l’acide acétique. Ramachandran grandis méthanolique. et al., 2011.

Plante Partie Extrait/principe Type de stimulus Référence (famille/espèce) Employée actif bibliographique Zingiberaceae Hedychium Rhizomes -Extrait -Test à l’acide acétique. Tandan et al., spicatum alcoolique. 1997.

Zingiber racine -Extrait Darvishzadeh-M Officinale éthanolique. -Test de Taile filck. et al., 2012. Malvaceae Thespesia Huile de graines -Extrait -Test de Taile filck. Amol and Populnea éthanolique. Alagawadi 2011. Lauraceae Litsea Feuilles -Extrait -Test de formaline. K.A. B.Simão guatemalensis éthanolique. da Silva et al., 2012.

PARTIE PRATIQUE : ETUDE EXPERIMENTALE

I. Etude toxicologique

I. 1. Introduction

La stratégie du développement d’un nouveau médicament implique une demande d’autorisation de mise sur le marché (A.M.M) qui sera accordée par les instances administratives du Ministère de la santé après évaluation, selon le consensus scientifique international, d’éléments d’appréciation analytiques galéniques, pharmacologiques, pharmacocinétiques, toxicologiques et cliniques.

Il est nécessaire d’en définir le rapport bénéfice/risque dans l’indication thérapeutique revendiquée.

Les études de toxicologie expérimentale d’un produit pressenti en devenir d’un médicament comportent l’appréciation de :

• toxicité aigue par administration unique.

• toxicité chronique par administration réitérée.

• la recherche de potentialités toxiques pour l’ADN (mutagenèse, cancérogenèse).

• l’étude de la toxicité pour l’embryon et le fœtus.

Ces études peuvent fournissent des indications sur les effets probables d’un sur dosage aiguë chez l’homme et peuvent être utiles pour la conception d’études de toxicité par administration répétée chez les espèces animales adéquates.

Les essais de toxicité par administration unique doivent être effectués de manière à permettre de déceler les signes de toxicité aiguë et de déterminer les modalités de la mort. Une évaluation quantitative de la dose létale approximative doit être effectuée chez des espèces appropriées et des informations doivent être données sur le rapport dose/effet (CCE, 1992).

I. 2. Etude de la toxicité aiguë:

C’est la première des études toxicologiques entreprises dès que quelques grammes d’une substance pharmacologiquement active sont disponibles.

Cette détermination permet d’apprécier les niveaux de dose qui peuvent engendrer la mort de l’animal de laboratoire, de connaître les symptômes de l’intoxication aiguë ainsi que les circonstances de la mort.

En général, on détermine les deux paramètres suivants :

• La dose minimale mortelle ou DMM, qui est la dose minimale de substance capable de tuer un animal par administration par voie veineuse lente, la mort étant appréciée par arrêt cardiaque.

Cette dose servira à « situer » initialement la substance dans l’échelle des toxicités et pourra être prise en compte dans le choix des niveaux de dose retenus pour la détermination de la DL50.

I. 2.1. Détermination de la Dl50

On appelle dose létale 50 (DL50) la quantité de produit, exprimée en mg par kilogramme (mg/kg) de poids corporel (ou en mg/m2 de surface corporelle), qui provoque la mort de la moitié des animaux d’un lot homogène quant à la race, au sexe, a l’âge et au poids (DIRECTIVES J.U.C.E 1991).

La DL50 est une façon de mesurer le potentiel toxique à court terme (toxicité aiguë) d’une matière, elle s’exprime en milligrammes de matière active par kilogramme d’animal; plus ce chiffre est faible, plus la substance est toxique.

I.2.1.1. Différentes méthodes de détermination de la DL50 :

A. Etude de la toxicité aigue selon la directive de l’OCDE code 423

La méthode par classe de toxicité aiguë décrite dans la Ligne directrice code 423 est un processus utilisant des animaux d’un seul sexe par étape (Roll R., et al., 1986).

Suivant la mortalité et/ou l’état des animaux, deux à quatre étapes sont necéssaires en moyenne pour évaluer la toxicité aiguë de la substance d’essai. Cette méthode est reproductible, utilise très peu d’animaux et est différente des autres méthodes de toxicité aiguë (Lignes directrices 420 et 425) ; elle permet de classer des substances par ordre de toxicité de façon similaire.

Méthodologie :

Une dose déterminée de la substance est administrée par voie orale à un groupe d’animaux. La substance est testée dans un processus séquentiel dans lequel trois animaux d’un seul sexe (normalement des femelles) sont utilisés à chaque étape (Roll R., et al., 1986). L’absence ou la manifestation de mortalité liée à la substance dans un groupe ayant reçu une dose à une étape donnée détermine l’étape suivante, c’est à dire:

- arrêt de l’essai,

- administration de la même dose à trois animaux supplémentaires,

- administration de la dose immédiatement supérieure ou inférieure à trois animaux

- supplémentaires.

B. Méthode de Karber et Behrens.

Principe : on administre des doses croissantes de substance à des lots de souris de masses uniformes.

• La dose administrée est exprimée en mg/kg de masse corporelle.

• La différence entre les doses voisines doit être constante.

• Pour chaque lot, on note le pourcentage de mortalité dans l’heure qui suit ou au bout du temps imparti (Léon Raul Ochoa ; 2005)

La DL50 est obtenue par la formule :

DL50-DL100- S (a-b)/n (Karber et Behrens ; 1935)

DL100 : la plus petite dose tuant tous les animaux

a : la moyenne de la somme des morts à deux doses consécutives.

b : la différence entre deux doses successives

n : nombre d’animaux utilisés par lot.

Manipulation :

• Peser chaque animal.

• Marquer l’animal suivant le code indiqué.

• Administrer un volume correspondant de solution.

• Suivre le comportement des animaux et noter les symptômes observés.

• Relever le nombre de morts au bout du temps imparti.

C. Méthode de Miler et Tainter :

C’est méthode la plus simple, elle permet de déterminer graphiquement et directement la DL50 en traçant sur du papier log-probit le pourcentage de mortalité par rapport au logarithme de la dose (valette, 1972). L’écart-type de la DL50 peut être ensuite calculé aisément à partir de paramètres de la droite, ce qui permet de calculer ensuite l’écart à la moyenne de la DL50 et les limites de confiance.

D. Méthode de Leitchfield et Wilcoxon :

La détermination de la DL50 consiste à utiliser des lots de 10 animaux de chaque sexe, auxquels on administre par la voie choisie une seule dose de substance à étudier par lot, l’éventail des doses devant courir des pourcentages de mortalité de 0 à 100%.

Il est hautement souhaitable d’avoir une dose sans mortalité, afin de mieux cerner la dose maximale ne provoquant aucune mortalité, en comparaison avec celle (DL0) obtenue par le tracé de la droite log-probit.

I.2.1.2. Etude de la toxicité aiguë d’Aloe perryi Baker et de Jatropha unicostata Balf

A. Origine d'échantillonnage

L’archipel de Socotra (Yémen), situé dans le nord-ouest de l’océan Indien, près du golfe d’Aden, s’étend sur 250 km. Il comprend quatre îles et deux îlots rocheux qui semblent prolonger la corne de l’Afrique. Il est exceptionnel de par sa grande diversité de plantes et son taux d’endémisme : 37% des 850 espèces de plantes présentes, 90% des espèces de reptiles et 95% des espèces d’escargots terrestres ne se trouvent nulle part ailleurs dans le monde. En ce qui concerne les oiseaux, le site héberge des populations importantes au plan mondial (192 espèces dont 44 se reproduisent dans les îles et 85 sont des migrateurs réguliers) dont quelques espèces menacées. La vie marine de Socotra est aussi très diverse, avec 253 espèces de coraux bâtisseurs de récifs, 730 espèces de poissons côtiers et 300 espèces de crabes, homards et crevettes.

B. Extraction

B.1. Le matériel végétal

Les feuilles fraîches d'Aloe perryi Baker (Aloeaeceae) et Jatropha unicostata BALF (Euphorbiaceae) ont été recueillies à partir de l'île de Socotra au Yémen en Janvier 2008 et identifiées par le botaniste de Socotra (Ahmed Asie et Ahmed Silliman). Des spécimens (N ° RAB76709 pour Jatropha unicostata BALF et N ° RAB76710 pour Aloe perryi Baker) ont été déposés dans l'herbier du département de botanique de l'Institut Scientifique de Rabat, au Maroc.

B.2. Méthodes d’extraction

 Obtention par macération

Parmi les solvants organiques testés, nous avons retenu le méthanol et éthanol comme solvants d’extraction par macération pour sa faible tension de vapeur et son rang élevé en polarité, capable d’entraîner le maximum de métabolites secondaires de diverses natures.

La macération se fait à froid.

500g de feuilles de Jatropha unicostata sont mis à macérer dans 500ml de méthanol et 200 g de jus de feuilles d’Aloe perryi sont mis à macérer dans 200ml d’éthanol à température ambiante pendant 48h pour chaque reprise, selon la richesse des espèces en chlorophylle. L’extrait est filtré sur du papier filtre puis évaporé au rotavapor à 70°C sous pression réduite.

Le rendement se calcule à partir de l’extrait final par rapport au poids de la plante sèche, Ci-dessous le tableau récapitulatif des données par macération.

Tableau 3. Récapitulatif du rendement par macération à froid

Espèce Solvant (%) rendement

Jatropha unicostata Balf. Methanol 15

Aloe perryi Baker. Ethanol 25

B. 3. Etude de la toxicité aiguë d’Aloe perryi Baker et de Jatropha unicostata Balf par voie orale

Cette étude consiste en l’évaluation de la toxicité aiguë d’Aloe perryi Baker et de Jatropha unicostata Balf administrée par voie orale chez la souris.

1. Méthode d’étude

Les souris sont mises à jeun de nourriture et non d’eau 18h avant l’administration de l’extrait solubilisé dans la gomme arabique à 10%. Elles sont pesées et marquées just avant l’administration. C’est le poids à jeun qu’on utilise pour le calcul de la quantité d’extrait à administrer. La concentration est fonction du poids des animaux, du volume à injecter et de la dose. Après administration unique de la dose par gavage, cinq lots de 10 animaux sont utilisés pour la détermination de la dose létale DL50 selon la méthode de Leitchfield et Wilcocxon. Les doses croissantes N-1 (en progression géométrique Dn = D1 R ) sont administrées sous un volume de 0,5

ml pour 20g de poids corporel de souris (tab.4 et 5). Les doses d’extrait sont les suivantes : 300mg /kg, 500, 2000, 4000 et 5000mg/kg d’Aloe perryi Baker et 500mg/kg, 1500, 2000, 2500 et 4000 mg/kg de Jatropha unicostata Balf ; les souris traitées sont gardées en observation pendant 14 jours. Elles sont maintenues dans des conditions de température, d’éclairage, d’alimentations constantes et identiques, durant lesquels on note les variations de poids, le taux de mortalité et toutes modifications physique et comportementale

Tableau .4. : Protocole d’administration par voie orale d’Aloe perryi Baker

Voie Dose de Concentration Souris d’administration l’Aloe mg/kg

perryi Nombre Sexe Volume à

baker administrer mg/kg male feme (ml) lle

Orale 300 12 10 5 5 0 ,5ml pour 20 g de (V.O) 500 20 10 5 5 poids 2000 80 10 5 5 corporel

4000 160 10 5 5

5OOO 200 10 5 5

Tableau .5 : Protocole d’administration par voie orale de Jatropha unicostata Balf.

Dose du Souris Voie Jatropha Concentration Sexe Volume à d’administration unicostata mg/kg Nombre administrer Male femelle Balf mg/kg (ml)

Orale 500 20 10 5 5 0 ,5ml pour 20 g de (V.O) 1500 60 10 5 5 poids 2000 80 10 5 5 corporel

2500 100 10 5 5

4OOO 160 10 5 5

I.2.1.3. Résultats

I.2.1.3.1. Obtention des extraits des deux plantes étudiées

L’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf est de couleur, en état vert foncé semi-solide, a un pourcentage de15% de poids sec. L’extrait alcoolique, contenant l'extrait d'Aloe perryi Baker est de couleur, était un rouge-brun foncé semi- solide, a un pourcentage de 25% du poids sec. Pour assurer la stabilité, les extraits méthanoliques et éthanoliques ont été stockés à -20 ° C jusqu'à leur utilisation.

I.2.1.3.1. A. Toxicité aiguë de l’extrait d’Aloe perryi baker administré par voie orale

L’administration de l’extrait total par voie orale chez la souris induit une action sédative de durée de 15 min pour les doses 500 et 2000 mg/kg. Cette sédation dure plus de 2 heures à 4000 et 5000mg/kg et est suivie d’une prostration des souris qui restent inertes jusqu’à la mort, qui survient en général entre le 2eme et le 7ème jour après le gavage.

Les souris ayant survécu ont subi une perte de poids de 10 à 20% en moyenne sur 6 jours, la récupération pondérale s’observant à partir du 7ème jour du traitement à l’extrait total d’Aloe perryi Baker. Boniface et al., 1972 ont établi un programme calculant les pourcentages de mortalité selon les doses injectées. Il révèle une DL50=

3067mg /kg avec des limites de confiance à 95%, 2591

Tableau .6 : Taux de Mortalité en fonction des doses de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie orale.

Doses (mg/kg VO) % mortalité DL50 (mg/kg)

300 0 DL50= 3067mg/kg 500 10 2591

Figure. 2. Taux de Mortalité en fonction des doses de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie orale.

I.2.1.3.1. A.1. Evolution pondérale

Nous avons suivi l’évolution du poids chez les souris soumis à l’essai, les jours (0, 1 ,7 et 14 pour l’essai de toxicité aiguë. Les résultats sont regroupés dans d’un Figure (3, 4, 5,6 et 7) représentant les moyennes des poids en fonctions du temps/Jours ci-dessous :

1. Après administration d’Aloe perryi Baker par voie orale

Dose de 300 mg/kg

Figure .3: Evolution du poids moyen des souris traitées à 300mg/kg d’Aloe perryi administré par voie orale en fonction du temps en jours.

Dose de 500 mg/kg

Figure.4: Evolution du poids moyen des souris traitées à 500mg/kg d’Aloe perryi administré par voie orale en fonction du temps en jours.

Dose de 2000 mg/kg

Figure .5: Evolution du poids moyen des souris traitées à 2000mg/kg d’Aloe perryi administré par voie orale en fonction du temps en jours.

Dose de 4000 mg/kg

Figure.6: Evolution du poids moyen des souris traitées à 4000mg/kg d’Aloe perryi administré par voie orale en fonction du temps en jours.

Dose de 5000 mg/kg

Figure 7: Evolution du poids moyen des souris traitées à 5000mg/kg d’Aloe perryi administré par voie orale en fonction du temps en jours.

I.2.1.3.1.B. Toxicité aiguë de Jatropha unicostata Balf administré par voie orale

L’administration de extrait globale par voie orale (v.o.) chez la souris induit une action sédative d’environ 15 min pour les doses 500, 1500, 2000 mg/kg, cette sédation dure plus de 2 heures à 2500mg/kg par contre aux doses de 4000mg/kg les souris restent prostrées et intérêts jusqu’à la mort, qui survient en général entre le 1er et le 7ème jour après le gavage.

Les souris ayant survécu ont subi une perte du point et obésité de 10 à 20% en moyenne sur 6 jours, la récupération pondérale s’observant à partir du 7ème jour du traitement d’extrait globale de Jatropha unicostata Balf. Boniface et al. Ont établie un programme qui calcule des pourcentages de la mortalité selon les doses injectés. Cette calculatrice nous a donné les résultats suivants : DL50= 1353mg /kg ; 1234

Tableau .7 : Taux de Mortalité en fonction des doses de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie orale.

DL 50 (limité de confiance dose mg/kg (VO) % de mortalité 95%) 500 10 1500 50 2000 70 DL 50= 1353 mg/kg 2500 80 1234

Toxicité aiguë

110 100 90 80 70 60 50 40

% de Mortalité de % 30 20 10 0 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Dose (mg/kg)

Figure .8 . Taux de Mortalité en fonction des doses de l’extrait méthanolique deJatropha unicostata Balf administré par voie orale.

I.2.1.3.1. B. 1. Evolution pondérale

Nous avons suivi l’évolution du poids chez les souris soumises à l’essai, à J 0, 1 ,7 et 14 pour l’essai de toxicité aiguë. Les résultats sont regroupés dans les figurees 9, 10, 11,12 et 13 représentant les moyennes des poids en fonction du temps ci-dessous :

1. Après administration de l’extrait Méthanolique deJatropha unicostata Balf administrée par voie orale

Dose de 500 mg/kg

Figure. 9: Evolution du poids moyen des souris traitées à 500mg/kg de Jatropha unicostata administré par voie orale en fonction du temps en jours.

Dose de 1500 mg/kg

Figure. 10: Evolution du poids moyen des souris traitées à 1500mg/kg de Jatropha unicostata administré par voie orale en fonction du temps en jours.

Dose de 2000 mg/kg

Figure. 11: Evolution du poids moyen des souris traitées à 2000mg/kg de Jatropha unicostata administré par voie orale en fonction du temps en jours.

Dose de 2500 mg/kg

Figure. 12: Evolution du poids moyen des souris traitées à 2500mg/kg de Jatropha unicostata administré par voie orale en fonction du temps en jours.

Dose de 4000 mg/kg

Figure 13: Evolution du poids moyen des souris traitées à 4000mg/kg de Jatropha

unicostata administré par voie orale en fonction du temps en jours

I.3. Etude Toxicologique par voie cutanée

I.3.1. Etude de la toxicité aiguë et subchronique d’Aloe perryi Baker et de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée

Le but de cette étude est de tenter d’évaluer, le risque de toxicité par voie cutanée des extraits éthanoliques d’Aloe perryi et de extraits méthanoliques de Jatropha unicostata.

I.3.1.1. Préparation de la crème à base à partir de l’extrait fixe:

Tableau .8. Caractéristiques et rôle des matières premieres utilisées

Matières Caractéristiques Rôle Extrait Couleur rouge-brun foncé semi-solide. Principe Actif éthanolique. (2,5%) Couleur vert foncé semi-solide. Extrait méthanolique. Acide Masse banche brillante, onctueuse au Excipients: le soluté d'hydroxyde stéarique (14g) toucher, légère odeur et saveur de suif, de sodium réagit avec l'acide insoluble dans l'eau stéarique pour donner le stéarate Soluté Liquide incolore inodore, de consistance de sodium qui joue le rôle de d'hydroxyde sirupeuse, à saveur très caustique; miscible tensioactif et d'agent liant. de sodium à l'eau, à l'alcool et à la glycérine. officinal (3g) Glycérine Liquide de consistance sirupeuse, incolore, Capacité à retenir l'eau dans la (28 g) de saveur sucrée, brûlante et miscible à préparation empêchant sa l'eau. déshydratation. Eau distillée Liquide incolore sans saveur Véhicule (55 g)

A. Produit fini

Dans un mortier préchauffé au bain marie à 70°C, on dissout les extraits dans l'eau distillée ; on ajoute la glycérine et l'acide stéarique. Lorsque l'acide stéarique est fondu, on agite le mélange avec une spatule, puis le soluté d'hydroxyde de sodium est rajouté lentement tout en agitant. On laisse refroidir en triturant à l'aide d'un pilon jusqu'à refroidissement total.

I.3.2. Etude de la toxicité de l’extrait par voie cutanée chez le rat

Dans cette étude, nous nous sommes limités au test de toxicité par administration unique (toxicité aiguë) et au test de toxicité par administration réitérée (toxicité subchronique) par voie cutanée chez le rat.

A. Animaux

Les tests de toxicité sont réalisés sur des rats type Wistar (CRL, Lyon, France), âgés de 3 à 5 mois, de poids variant entre 170g et 300g, de sexe mâle et femelle présentant une peau saine et sans lésions. Les animaux sont mis à jeun de nourriture dans des cages individuelles 24 h avant l'essai. Durant toute l'étude, ils reçoivent une alimentation industrielle spécifique supplémentée en orge ainsi qu’un apport hydrique constant.

En parallèle, un lot de deux rats non traités servira de témoin.

B. Méthode d’étude

B.1. Essai limite de toxicité aiguë

B.1.1. Principe

L'essai limite de toxicité aigue est réalisé selon les Directives du Journal Officiel des Communautés Européennes (JOCE., 1991), Il est fondé sur l'observation, étalée sur une période de 14 jours, des réactions cutanées provoquées par l'application unique du produit à tester à une dose unique maximale fixée à 2000 mg/kg de poids d'animal. C'est la dose limite applicable.

Si aucun effet toxique ou létal n'est observé à cette dose, le produit est déclaré non toxique par voie cutanée.

B.1.2. Protocole

Les animaux sont mis à jeun 24h avant l'administration du produit à tester. On prépare la peau en rasant les poils de la région dorsale, la surface rasée doit être supérieure ou égale à 10% de la surface corporelle totale de l'animal. On vérifie l'état de la peau pour ne retenir que les animaux présentant une peau saine. Ainsi on applique la dose préalablement pesée sur la partie rasée de l'animal en massant légèrement pour augmenter la pénétration du produit et en recouvrant par une compresse, maintenue par du sparadrap, qu'on laisse en contact pendant 24 h; on nettoie ensuite à l'eau tiède et on note les:

 Comportement de l'animal dans la cage,

 Effets locaux et systématiques,

 Effets sur la zone traitée

 Effets hors de la zone traitée.

Au cours de la période d'observation de 14 jours, les animaux sont pesés les premier, septième et quatorzième jours de l'étude.

C.2. Essai limite de toxicité subchronique.

C.2.1. Principe.

L’essai limite de toxicité subchronique consiste en l’observation de l’ensemble des manifestations et des réactions cutanées suite àl’application quotidienne (5 jours sur7) d’une dose limite de1000 mg/kg de poids d’animal pendant 28 jours.

C.2.2.Protocole

Le même protocole expérimental que celui de l’essai limite de toxicité aigue est suivi, cependant le produit à tester reste ici en contact avec la peau pendant 6 h ; on enlève ensuite la compresse .on nettoie avec du coton et de l’eau tiède et on note le même type d’observations qu’eu toxicité aiguë.

I.4. Résultats

I.4.1. Etude de la toxicité aiguë d’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administrée par voie cutanée chez les rats

Nous avons utilisé pour cet essai lot homogène de 12 rats, 6 de sexe mâle et 6 femelles.

1.4.1.1- Observations générales des effets de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker chez les rats mâles.

Figure. 14 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J0

JOUR 0 : Après le rasage de la peau de la région dorsale des rats, l’on remarque une coloration jaune- brun chez l’ensemble des animaux.

Figure. 15 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J1.

JOUR 1 : A 24h de l’application de la crème, tous les rats à l’exception du témoin et de mâle 3, ont développé :

- une accumulation du couleur jaune-brun

- quelques boutons rouges sur la peau rasée

Figure .16 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J7.

JOUR 7 : Après sept jours d’application :

- la coloration reste foncée chez tous les rats

- les boutons rouges persistent sans évoluer, à l’exception du male 1 chez qu’ ils disparaissent

Figure. 17: Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J14. JOUR 14 : au quatorzième jour, parmi les changements observés, il y a un début de repousse des poils de la zone rasée chez les mâles 3, 4 et 5 avec dis apparition des boutons rouges chez tous les rats.

La coloration- jaune brun est atténuée.

I.4.1.2. Observations générales des effets de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker chez les rats femelles

Figure .18: Etude de la toxicité aiguë d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J0.

JOUR 0 : Après le rasage de la peau de la région dorsale des rats, l’on remarque également une coloration- jaune brun chez l’ensemble des animaux.

Figure. 19 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J1.

JOUR 1 : Après un jour de l’application de la crème, on n’a observé aucun changement pour tous les rats, ils sont en bonne santé (comportement et appétit). Aucune accentation de la couleur jaune-brun n’a été enregistrée, ni de lésions de peau.

Figure. 20: Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J7.

JOUR 7 : Après sept jours d’application, on a remarqué un début de repousse des poils chez le témoin et les femelles traitées. Le comportement et l’appétit des animaux sont normaux.

Figure 21 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J14.

JOUR 14 : Au quatorzième jour, parmi les changements observés, la repousse des poils chez la femelle 4 et le témoin sont très nets par rapport aux autres animaux.

I.4.2. Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats

Nous avons utilisé pour cet essai lot homogène de 12 rats, 6 de sexe mâle et 6 de sexe femelle.

1. Observations générales des effets d’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker chez les mâles.

Figure. 22 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J0. JOUR 0 : Après le rasage de la peau de la région dorsale des rats, l’on remarque une coloration- jaune brun chez l’ensemble des animaux.

Figure 23 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J1. JOUR 1 : A un jour de l’application de la crème, on n’a observé aucun changement pour tous les rats à l’exception du rat 3 qui a un bouton rouge d’environ 2mm de diamètre.

Figure 2 4 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J7.

JOUR 7 : Après sept jours d’application, on a remarqué un début de repousse des poils chez le témoin et le mâle 2, on a observé aussi la disparition du bouton rouge chez le mâle 3. L’amélioration du comportement avec une normalisation de l’appétit a été notée. La coloration de la peau de tous les rats devient bien claire.

Figure.25 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J14.

JOUR 14 : Au quatorzième jour, parmi les changements observés, il y a un début de repousse des poils chez les rats mâles 4 et 5.

Figure .26 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J 21.

JOUR 21 : A la troisième semaine, on a remarqué que la repousse des poils chez tous les rats est non uniforme avec amélioration remarquable du comportement.

Figure. 27: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats mâles à J28.

JOUR 28 : A la quatrième semaine, le comportement dans la cage des animaux et la repousse de poils sont analogues au jour 21 avec apparition de deux boutons rouges chez le mâle 2.

2-Observations générales des effets de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker chez les rats femelles.

Figure.28: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 0.

JOUR 0 : Après le rasage de la peau de la région dorsale des rats, l’on remarque une coloration- jaune brun chez l’ensemble des animaux.

Figure .29 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 1.

JOUR 1 : A un jour de l’application de la crème, on n’a observé aucun changement pour tous les rats, qui ont un comportement dans la cage et un appétit normaux.

Figure. 30 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J7.

JOUR 7 : A sept jours d’application, on a remarqué un début de repousse des poils chez tous les rats comme chez le témoin, on a observé aussi l’apparition des boutons rouges chez la femelle 4.

Figure 31 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J14.

JOUR 14 : Au quatorzième jour, parmi les changements observés, la repousse des poils chez la femelle1est très nette par rapport aux autres. La disparition des boutons rouges chez la femelle 4 est également enregistrée.

Figure. 32 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J21

JOUR 21 : A la troisième semaine, on a remarqué que la repousse des poils chez la femelle 5 reste faible par rapport aux autres.

Figure .33 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker administré par voie cutanée chez les rats femelles à J28

JOUR 28 : A la quatrième semaine, la repousse des poils chez les femelles 1 et 4 est parfaite, elle reste incomplète chez les autres femelles, en particulier les femelles 2, 3 et 5.

3. Evolution pondérale

Nous avons suivi l’évolution du poids chez les rats soumis à l’essai, les jours 0, 1 ,7 et 14 pour l’essai de toxicité aiguë et les jours 0, 7, 14, 21 et 28 pour l’essai de toxicité subchronique. Les résultats sont regroupés dans les figures 33, 34,35 et 36 représentant les moyennes des poids en fonction du temps:

Figure.34.: Evolution du poids moyen en fonction du temps des rats témoin de l’essai de toxicité aiguë de la crème sans l’extrait d’Aloe Perryi Baker.

Figure .35: Evolution du poids moyen en fonction du temps des rats de l’ essai de toxicité aiguë par voie cutanée sous extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker.

Figure .36: Evolution du poids moyen en fonction du temps des rast témoin de l’essai de toxicité subchronique de la crème sans extrait d’Aloe Perryi Baker.

Figure .37 Evolution du poids moyen en fonction du temps des rats de l’ essai de toxicité subchronique par voie cutanée sous extrait éthanolique d’Aloe Perryi Baker.

I.4.3. Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats

Nous avons utilisé pour cet essai lot homogène de 7 rats, 4 de sexe mâle et 3 de sexe femelles.

I.4.3. 1. Observations générales des effets de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf chez les rats mâles.

Figure. 38 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats mâles à J 0.

JOUR 0 : Après le rasage de la peau de la région dorsale des rats, on a remarqué que tous les rats même le témoin présentaient une peau lisse, avec une coloration brunâtre.

Figure .39 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats mâles à J 1

JOUR 1 : Après 24h de l’application de la crème, on n’a observé aucun changement chez l’ensemble des animaux.

Figure .40 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats mâles à J 7

JOUR 7 : A sept jours de l’application, aucun changement n’est enregistré chez le témoin et le rat 1 par contre chez les rats 2et 3 il y a un début de repousse des poils, plus rapide que chez le témoin. Le comportement dans la cage et l’appétit des animaux sont normaux.

Figure .41 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats mâles à J 14

JOUR 14 : Au quatorzième jour, l’augmentation du poids corporel chez les rats traités est analogue à celle du témoin.

I.4.3.2. Observations générales des effets de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf chez les rats femelles.

Figure. 42 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats femelles à J 0

JOUR 0 : Après rasage on a observé que tous les rats, même le témoin, présentaient une peau lisse, avec la coloration brunâtre précédemment citée.

Figure.43 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats femelles à J 1

JOUR 1 : A un jour de l’application de la crème, on n’a observé aucun changement pour tous les rats, ils sont en bonne santé (comportement et appétit).

Figure. 44: Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats femelles à J 7

JOUR 7 : A sept jours de l’application, on a remarqué un début de repousse des poils chez tous les rats comme chez le témoin, plus important chez le rat 2.

Le comportement des animaux et leur appétit sont normaux.

Figure. 45 : Etude de la toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf par voie cutanée chez les rats femelles à J14

JOUR 14 : Au quatorzième jour, la repousse des poils chez la femelle 2 est très importante par rapport aux autres animaux y compris le témoin.

I.4.4. Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administrée par voie cutanée chez les rats

Nous avons utilisé pour cet essai lot homogène de 7 rats, 4 de sexe mâle et 3 sexes femelles

I.4.4.1. Observations générales des effets de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf chez les rats mâles.

Figure. 46: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats mâles à J 0

JOUR 0 : Après la rasage, on a observé que tous les rats même le témoin présentaient une peau lisse, avec une coloration brunâtre. Le comportement dans la cage des animaux et leur appétit sont normaux.

Figure. 47 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administrée par voie cutanée chez les rats mâles à J 1

JOUR 1 : A un jour de l’application de la crème, on n’a observé aucun changement pour tous les rats.

Figure. 48 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administrée par voie cutanée chez les rats mâles à J 7

JOUR 7 : A sept jours d’application, on a remarqué un début de repousse des poils chez le témoin et le mâle 3 et une disparation de la coloration de la peau de tous les rats.

Le comportement et l’appétit sont normaux.

Figure 49 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats à J 14

JOUR 14 : Au quatorzième jour, il y a un début de repousse des poils chez le mâle 3 et pas de repousse notée chez les males 1 et 2 par rapport au témoin.

Figure.50: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administrée par voie cutanée chez les rats mâles à J 21

JOUR 21 : A la troisième semaine, la repousse des poils est nette chez tous les rats sauf le male 1, dont le comportement reste néanmoins normal.

100

Figure 51 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats mâles à J 28

JOUR 28 : A la quatrième semaine, la repousse des poils chez le rat male 1 est nette.

I.4.4.2. Observations générales des effets de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf chez les femelles.

Figure .52 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 0

JOUR 0 : Après le rasage on a observé que tous les rats même le témoin présentaient une peau lisse, avec une coloration brunâtre.

101

Figure. 53 : Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats femelles à J1

JOUR 1 : Après un jour de l’application de la crème on n’a observé aucun changement pour tous les rats, ils sont en bonne santé (comportement et appétit).

Figure.54: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 7

JOUR 7 : A sept jours d’application, on a remarqué un début de repousse des poils chez le rat témoin. Le comportement dans la cage et leur appétit sont normaux chez tous les rats.

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Figure.55: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 14

JOUR 14 : Au quatorzième jour, la repousse des poils chez le rat témoin est très nette par rapport aux autres.

Figure. 56: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 21.

JOUR 21 : A la troisième semaine, on a remarqué que la repousse des poils chez les rats traités est irrégulière par rapport au rat témoin.

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Figure. 57: Etude de la toxicité subchronique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf administré par voie cutanée chez les rats femelles à J 28

JOUR 28 : A la quatrième semaine, on a remarqué une repousse des poils chez tous les rats traités comme chez le témoin.

I.4.4.3. Evolution pondérale

Nous avons suivi l’évolution du poids chez les rats soumis à l’essai, les jours 0, 1 ,7 et 14 pour l’essai de toxicité aiguë et les jours 0, 7, 14, 21 et 28 pour l’essai de toxicité subchronique. Les résultats sont regroupés dans les figures 57,58, 59 et 60 représentant les moyennes des poids en fonction du temps:

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Figure .58: Evolution du poids moyen en fonction du temps des rats témoin de l’essai de toxicité aiguë de la crème sans extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf.

Figure .59: Evolution du poids moyen en fonction du temps des rats de l’ essai de toxicité aiguë de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf.

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Figure .60: Evolution du poids moyen en fonction du temps des rats témoin de l’essai de toxicité subchronique de la crème sans extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf.

Figure .61: Evolution du poids moyen en fonction du temps des rats de l’essai de toxicité subchronique d’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf.

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II. Etudes Pharmacologiques

II.1. Activités anti-inflammatoires de l'extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf (Sibru) et de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker (taife).

II.1.1. Introduction

L'inflammation a été définie comme la réaction des éléments vasculaires et de soutien de tissus à des blessures (Walter et al., 1996). Les signes cardinaux de l'inflammation, rougeur, gonflement, chaleur et hyperalgésie, se développent comme une réaction aiguë à une inflammatoire locale offensive (Bansik, 2000; Mequanint et al., 2011.).

En règle générale, le processus inflammatoire implique une série d'événements qui peuvent être suscités par des stimuli tels que de nombreux agents infectieux, l'ischémie, l'interaction antigène-anticorps et le préjudice thermique ou physique (Insel, 1990; Osadebe et Okoye, 2003). L'inflammation est généralement associée à la douleur comme un processus secondaire résultant de la libération de médiateurs algiques comme les kinines, les produits de la cyclooxygénase et les cytokines (Queiroz et al., 2010). Beaucoup de ces molécules sont produites localement et ont une participation avérée à l'inflammation des tissus, et sont donc la cible clé de l'intervention thérapeutique dans une large gamme de maladies (Lucas et al., 2006, Medzhitov., 2008).

La thérapie des maladies inflammatoires est généralement dirigée contre les processus inflammatoires, à travers des années de synthèses ingénieuses et des modifications structurelles, qui accompagnent souvent la conception et le développement de nouvelles substances médicamenteuses ; de nombreux anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été préparés et commercialisés (IMS Health, 2005; Osadebe et Okoye, 2003). Ils ont beaucoup aidé dans la gestion immunitaire de diverses conditions inflammatoires comme les rhumatismes, l'arthrite et la douleur. Toutefois, l'administration à long terme d'AINS n’est pas dénuée d’effet indésirables, elle peut induire des ulcères gastro-intestinaux, des saignements et des

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troubles rénaux en raison de leur inhibition non sélective à la fois constitutive (COX- 1) et inductible (COX-2) des isoformes comme les enzymes de la cyclo-oxygénase (Nonato et al, 2010; Paskar, 1977; Robert, 1976). D'autre part, les inhibiteurs totalement sélectifs de la COX-2 avec une réduction de la toxicité gastro-intestinale ont été associés à des effets indésirables cardiovasculaires (Dongé et al., 2005). Cependant, des études ont été poursuivies sur les maladies inflammatoires et les effets secondaires des médicaments anti-inflammatoires actuellement disponibles representent un problème majeur au cours de leur utilisation clinique (Panda et al, 2009; Kayaalp, 1998).

Par conséquent, le développement de nouveaux anti-inflammatoires plus puissants avec moins d'effets secondaires est nécessaire. Les plantes médicinales sont largement utilisées dans le monde entier par la population et se sont révélées être une riche source de nouveaux composés actifs, en particulier pour traiter les processus de la douleur et l’inflammation.

Le traitement d'une variété de maladies avec des extraits de plantes a été pratiqué pendant de nombreux siècles, utilisant de nombreuses espèces végétales (Aghwan., 1999; Alboody., 2001; AL-Eryani.,2002;AL-saimar et Zeki., 1999).

Les extraits de Jatropha unicostata Balf et d’Aloe perryi Baker, toutes deux endémiques à l'île de Socotra (Yémen), sont utilisés localement pour une variété de traitements médicaux (Brazinji et al, 2009; Miller et Morris, 2004).

Jatropha unicostata Balf est une espèce de plante dans la famille Euphorbiaceae. Cette plante vermifuge est largement utilisée dans la médecine traditionnelle pour le traitement de blessures, de la douleur aiguë, d’hémorragie, de l'inflammation, de l'eczéma, d’une infection oculaire, des douleurs thoraciques, des douleurs de l'estomac, des nausées, des vomissements. Elle est aussi utilisée comme laxatif et elle est vermifuge (Brazinji et al, 2009;. Miller and Morris, 2004; Mothana et Lindquist, 2005).

Aloe perryi Baker de la famille Aloeaeceae, a plusieurs applications thérapeutiques en médecine traditionnelle pour le traitement de différentes maladies comme l'inflammation, la douleur des muscles et de la colonne cérébrale, les brûlures,

108

les plaies et les ulcères, l'anémie, l'hyperglycémie, le paludisme, la peau et les maladies parasitaires (AL-Dubaï et Al-khulaidi 1996; Bazeeb, 2002; Naser, 2005). Certaines études ont rapporté que l'extrait de Jatropha unicostata BALF a un certain nombre d'activités pharmacologiques, tels que les activités antimicrobiennes, anti- virales contre le virus de type influenza A et de l'herpès simplex type 1, anti-cancer et anti-protoscolex (Brazinji et al., 2009; Mothana et al., 2006; Mothana et al, 2007; Mothana et Lindquist, 2005). L’effet antimicrobiennes d’Aloe perryi Baker a également été signalé (Mothana et Lindquist, 2005).

L'évaluation quantitative des inflammations chez le rat est un paramètre très utile pour mesurer l'efficacité des médicaments anti-inflammatoires. Un modèle approprié de l'inflammation est une inflammation aiguë des pattes postérieures du rat induite par un agent chimique comme la carragéenine ou un agent physique comme le traumatisme causé par la chute d’un poids sur la patte.

Ce chapitre est consacré à l’étude des deux types de mesures indirecte de l’inflammation. Ces méthodes utilisent un le pléthysmomètre, qui permet de mesurer le volume d'inflammation (gonflement de la patte de rat) avec une exactitude suffisante, pour les deux types d'inflammation.

II.1.2. Matériels et méthodes:

II.1.2. 1. Matériel végétal

Les feuilles fraîches d'Aloe perryi Baker (Aloeaeceae) et Jatropha unicostata Balf (Euphorbiaceae) ont été cueillies dans l'île de Socotra au Yémen en Janvier 2008 et identifiées par les botanistes de Socotra, Ahmed Asie et Ahmed Silliman. Les spécimens de Jatropha unicostata Balf et d’Aloe perryi Baker ont été déposés dans l'herbier du département de botanique de l'Institut Scientifique de Rabat, au Maroc sous le n° : RAB 76709 et RAB 76710 respectivement.

II.1.2.2. Préparation de l'extrait :

Les feuilles fraîches de Jatropha unicostata Balf et d’Aloe perryi Baker ont été successivement extraites avec le méthanol et l’éthanol par macération à froid à température ambiante (25 °) sur une période de 48 heures à raison de 500 g de

109

Jatropha unicostata dans un litre de méthanol et 200g d’Aloe perryi dans 500ml d'éthanol, le méthanol et l'éthanol contenant l'extrait sont ensuite filtré sur papier filtre Whatman et puis évaporée sous vide à 65c ° dans le rotavapeur. L’extrait méthanolique final de Jatropha unicostata Balf est un semi-solide de couleur vert foncé en pourcentage de15% de poids sec. L’extrait éthanolique contenant l'extrait d'Aloe perryi Baker est un semi-solide de couleur rouge-brun foncé de 25% du poids sec. Pour assurer la stabilité, les extraits méthanoliques et éthanoliques ont été stockés à -20 ° C jusqu'à leur utilisation

II.1.2.3. Animaux

Photo3. Modèle d’Animaux

Les expériences ont été effectuées sur des rats Wistar mâles (180-220g) pour les tests pharmacologiques (activités anti-inflammatoires). Les animaux proviennent de l’Animalerie centrale de la Faculté de Médecine et de Pharmacie-Rabat. Tous les animaux ont été gardés dans une pièce maintenue dans des conditions contrôlées de l'environnement de 23 ± 1C ° avec un cycle de 12 h de lumière et 12 h d’obscurité. Tous les animaux ont un accès libre à l'eau et à un régime standard d’alimentation. Ils ont été acclimatés au moins une semaine avant que les expériences ont été lancées. Les animaux soumis à l'administration par voie orale des extraits ou des médicaments sont mis à jeun de nourriture (mais non d’eau) pendant 18 h avant et 3heures après l’expérience.

110

II.1.2. 1.4. Matériel

- Une tige d’acier de 10 mm de diamètre pesant environ 50g ;

- Un tube en plexiglas de 12mm de diamètre intérieur et de 50 cm de longueur –

Photo4 : Digital plethysmometer LE750

Le pléthysmomètre sert à mesurer l'efficacité des agents anti-inflammatoires. Il s’agit d’un appareil conçu pour la mesure précise et rapide de l'inflammation et de l'œdème de la patte chez les petits rongeurs de laboratoire comme les rats et les souris. La mesure est effectuée en insérant la patte dans la solution saline, contenu dans une cellule spéciale de l’appareil. Le volume est déterminé à partir du changement de pression qui est proportionnel au poids et à la densité en se basant sur le principe d'Archimède. Ce changement de pression est calibré en millilitre (ml) durant la phase d’étalonnage. La patte de l’animal est plongée dans le liquide présent dans la cuvette, vers le bas jusqu’au point marqué au début sur la patte. Les mesures apparaissent sur l'afficheur à cristaux liquides. La solution de remplissage de pléthysmomètre est composés de Nacl 9 ‰ et quelques gouttes de Triton X-100 (Fluka Biohcemica)

Préparation de la solution de carragéenine :

On prélève 10 ml de la préparation NaCl 9 ‰ à la quelle on ajoute 25 mg de carragéenine.

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Méthode

II.1.2. 1.5. Activité anti-inflammatoire :

L'évaluation de l'activité anti-inflammatoire de JUME et APEE a été réalisée en utilisant deux méthodes différentes qui ont utilisé des stimuli mécaniques (test de Riesterer et Jaques), et les stimuli chimiques (test de Winter) induisant un œdème de la patte chez le rat.

II.1.2. 1.5.1. Œdème Induit par la carragéenine:

L’injection de carragéenine sous l’aponévrose plantaire de la patte postérieure de rat provoque un œdème qui peut être réduit par une substance douée de propriétés anti- inflammatoires.

L'activité anti-inflammatoire a été évaluée sur la base d’inhibition d'un œdème induit par l'injection de carragéenine (un agent edematogenique) dans la sous-région plantaire de la patte arrière gauche du rat (Winter et al., 1972). Pour l'expérience, les rats Wistar mâles (180-220g) ont été divisés en différents groupes (n = 6). Les animaux ont jeûné pendant la nuit (18h) avant le début de l'expérience. Tous les groupes a reçu 5ml / kg d'eau de boisson v.o, le groupe standard reçoit le médicament de référence indométacine 10mg/kg, v.o, Les groupes du essai reçoivent différentes concentrations de l'extrait méthanolique de Jatropha unicostata et de l’extrait à l'éthanol d’Aloe perryi (100, 200 mg / kg, v.o et 100, 250 mg / kg, v.o, respectivement). Une heure après l'administration orale de substances différentes, 0,05 ml de 1% d’une suspension fraîche de carrageenine a été injecté à tous les animaux dans la patte arrière gauche. La patte arrière droite n'est pas traitée, elle est considérée comme un témoin. La différence de volume entre la patte gauche et la patte droite a été mesurée en utilisant le Plethysmometer de Digitals 7500 à 1h30, 3h et 6h après l'induction de l’inflammation (Alaoui K., et al., 1998). Les différences moyennes des groupes traités ont été comparées avec les différences moyennes du groupe de contrôle. Les pourcentages d'inhibition de l'inflammation sont calculés selon la formule suivante:

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% D'inhibition = moyenne [v Gauche _v Droit] contrôle – moyenne [v Gauche _v Droit] traités / moyenne [v Gauche _v Droit] contrôle × 100.

v gauche signifie le volume de l'œdème de la patte arrière gauche et v droit le volume moyen de l'œdème sur la patte arrière droit.

II.1.2. 1.5.2. Œdème Induit par Traumatisme expérimental:

L'activité anti-inflammatoire a été évaluée selon la méthode décrite par le test de Riesterer et Jaques 1970. Pour l'expérience, les rats mâles Wistar (180-220g) ont été divisés en différents groupes (n = 6). Les animaux ont jeûné pendant la nuit (18h) avant le début de l'expérience. Tous les groupes a reçu 5ml / kg d'eau de boisson v.o, le groupe standard reçoit le médicament de référence indométacine 20mg/kg, v.o. Les groupes du essai reçoivent différentes concentrations de l'extrait méthanolique de Jatropha unicostata et de l’extrait à l'éthanol d’Aloe perryi (100, 200 mg / kg, v.o et 100, 250 mg / kg, v.o, respectivement).Au niveau de la patte postérieure gauche du rat (PG), une heure après l'administration orale des différentes substances, on crée un œdème expérimental en faisant chuter un poids de 50 g sur la patte.

La patte postérieure gauche est déposée sous un tube vertical en plexiglas puis on laisse tomber le poids à travers le tube au dessus de la patte (Riesterer et Jacques., 1970).

La patte arrière droite n'est pas traitée, elle est considérée comme un témoin. La différence de volume entre la patte gauche et à la patte droit a été mesurée en utilisant le plethysmometer de Digitals 7500 à 1h30, 3h et 6h après l'induction de l'inflammation (Alaoui K., et al., 1998). Les différences moyennes des groupes traités ont été comparées avec les différences moyennes du groupe témoin. Les pourcentages d'inhibition de l'inflammation ont été calculés selon la formule suivante:

% d'inhibition = moyenne [v gauche _ v Droit] contrôle – moyenne [v gauche _ v Droit] traité / moyenne [v gauche _ v Droit] contrôle × 100

Analyse statistique :

Les résultats ont été rapportés en moyenne ± S.E.M et analysées par une analyse de variance (ANOVA), suivie par un t-test d’étudiant. Une valeur de p <0. 05 a été considérée comme significative.

113

II.1.3. Résultats

II.1.3. 1. Activité anti-inflammatoire :

II.1.3. 1. 1. Œdème induit par le Carragéenine

Lors de l’étude de l'activité anti-inflammatoire de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf et l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker contre l'inflammation aiguë induit par le carragéenine, les différences de volumes entre la patte gauche et la patte droite, des animaux témoins et traités, obtenus sont reportées dans les Tab.9 et 10 et Fig. 62 et 63. Les résultats sont comparés à ceux du contrôle et du médicament standard indométacine administré à 10mg/kg par voie orale. L’œdème induit par la Carragéenine se maintient entre 3-6 h après injection dans la région plantaire sous la patte de rat et les pourcentages des différences moyenne de d’augmentation d’œdème et sont écart type sont reportées dans les fig. 64 et 65. Administré en préventif, le produit de référence choisi l’indométacine (10mg/kg, v.o.) reduit l’œdème à la carrageenine de façon significative à partir de 1h 30. L’inhibition maximale est obtenue trois heures après l’injection de l’agent inflammatoire, le pourcentage d’inhibition est de 75,21%. L'extrait méthanolique de Jatropha unicostata à la dose de 200mg/kg (V.O) inhibe la formation de l'œdème a 71,79% à 3h, l'œdème est considérablement réduit à 0,165ml ± 0,010 (p ≤ 0,001). L'extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker à la dose de 250mg/kg a inhibé la formation de l'œdème à 70,65% à 3h et l'œdème considérablement réduit à 0,171ml ± 0,004 (p ≤ 0,001). Ces résultats sont comparés avec le contrôle et l’indométacine (Fig. 66 et 67).

114

Tableau. 9. Effet anti inflammatoire de Jatropha unicostata BALF sur l’œdème induit par la carragéenine au niveau la patte arrière chez le rat.

Dose Différence de volume moyen de l’œdème Groupes de mg/kg v.o. (patte gauche-patte droite) induit par la carragéenine (ml) traitement n=6 1h30 3h 6h

Control _ 0,38±0.01 0,585±0.00 0,471±0.01

Indométacine 10 0,116±0.003 0,145±0.006 0,17±0.008

JUME 100 0,276±0.006 0,355±0.002 0,298±0.01

JUME 200 0,158±0.008 0,165±0.010 0,145±0.005

Les données représentent la différence de volume moyen de l'œdème (patte gauche-patte droite) ± erreur standard moyenne (moyenne ± S.E.M) ; JUME: Jatropha unicostata méthanolique extrait (100 et 200mg/kg, VO), P ≤ 0,001 par rapport au témoin et au médicament de référence (indométacine 10mg/kg, V.O.)

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Tableau.10. Effet anti inflammatoire d’Aloe perryi Baker sur l’œdème induit par la carragéenine au niveau la patte arrière chez le rat.

Dose Différence de volume moyen de l’œdème Groupes de mg/kg v.o. (patte gauche-patte droite) induit par la carragéenine (ml) traitement n=6 1h30 3h 6h

Control _ 0,38±0.01 0,585±0.00 0,471±0.01

Indométacine 10 0,116±0.003 0,145±0.006 0,17±0.008

APEE 100 0,201±0.006 0,305±0.010 0,26±0.014

APEE 250 0,128±0.007 0,171±0.004 0,151±0.010

Les données représentent la différence de volume moyen de l'œdème (patte gauche-patte droite) ± erreur standard moyenne (moyenne ± S.E.M); APEE: Extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg, vo), P ≤ 0,001 par rapport au témoin et au médicament de référence (indométacine 10mg/kg, v.o.).

116

JUME 100mg/kg JUME 200mg/kg Indomethacin 10mg/kg Control 0,6

0,5

0,4

0,3 Volme of edema (ml) edema of Volme 0,2

0,1 1H30 3H 6H Time

Figure. 62 : Influence des extraits méthanolique de Jatropha unicostata Balf (100 et 200 mg/kg, VO) sur l'œdème à la carragéenine.

117

Control Indomethacin 10mg/kg APEE 100mg/kg APEE 250mg/kg 0,60

0,55

0,50

0,45

0,40

0,35

0,30

0,25

Volume of edema (ml) edema of Volume 0,20

0,15

0,10 1H30 3H 6H Time

Figure.63 : Influence des extraits éthanolique d’Aloe perryi Baker (100 et 250 mg/kg, VO) sur l'œdème à la carragéenine.

118

Figure .64: Pourcentage d’inhibition de l'œdème de patte chez le rat prétraité à l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf 100 et 200 mg/kg VO, sur l’ œdème à la carragéenine.

Figure. 65: Pourcentage d’inhibition de l'œdème de patte chez le rat prétraité à l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker 100 et 250mg/kg VO, sur l’ œdème à la carragéenine.

119

Figure. 66 : Pourcentage de l’augmentation de l'œdème de patte chez le rat prétraité à l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf 100 et 200mg/kg VO, sur l’œdème à la carragéenine.

Figure.67: Pourcentage de l’augmentation de l'œdème de patte chez le rat prétraité à l’ extrait éthanolique d Aloe perryi Baker 100 et 250mg/kg VO, sur l’ œdème à la carragéenine.

120

II.1.3.1.2. Œdème induit par traumatisme expérimentale

L'effet anti-inflammatoire de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf et l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker a été évalué sur l’œdème de la patte chez les rats induit par traumatisme expérimentale. L’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf et l’extrait éthanolique d'Aloe perryi Baker ont considérablement réduit l'œdème de façon dose- dépendante (Tableaux11 et 12 et fig.68 et 69), comparativement aux contrôles et la référence standard indométacine (20mg/kg par voie orale). L’œdème induit par traumatisme expérimental au niveau de la patte se maintient entre 3h à 6h après l’induction de l’œdème. L’Indométacine comme référence a inhibé la formation de l'œdème dû au traumatisme expérimentale à 84,81% à 3h. L'extrait de Jatropha unicostata à la dose de 200mg/kg, v.o. a inhibé la formation de l'œdème à 61,31% à 3h et l'œdème a été réduit à 0,27ml ± 0,00 (P ≤ 0,001) quand l'indométacine ce réduit à 0,106ml ± 0,008 (p ≤ 0,001).

L'extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker à la dose 250mg/kg vo, a inhibé la formation de l'œdème à 65,61% à 3h et l'œdème a été réduit à 0. 24ml ± 0,010 (P ≤ 0,001), en comparaison avec le contrôle et l'indométacine comme référence (fig .70, 71, 72 et 73).

121

Tableau .11. Effet anti-inflammatoire de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata induit sur l’œdème induit par traumatisme expérimentale au niveau de la patte arrière chez le rat.

Groupes de Dose mg/kg v.o. Différence de Volume moyen de l'œdème (patte traitement gauche-patte droite) induit par le traumatisme n=6 expérimentale (ml) 1h30 3h 6h Control _ 0,433±0,010 0,698±0,012 0,561±0,011

Indomethacin 20 0,08±0,006 0,106±0,008 0,143±0,006

JUME 100 0,341±00,16 0,453±0,012 0,378±0,011

JUME 200 0,206±0,013 0,27±0,00 0,246±0,010

Les données représentent la différence de volume moyen de l'œdème (patte gauche- patte droite) ± erreur standard moyenne (moyenne ± S.E.M), JUME: Jatropha unicostata BALF méthanolique extrait (100 et 200 mg / kg, v.o.), P ≤ 0,001 par rapport au témoin et à la drogue de référence (indométacine 20 mg/kg, vo).

122

Tableau.12. Effet anti-inflammatoire de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi sur l’œdème induit par traumatisme expérimentale au niveau de la patte arrière chez le rat.

Groupes de Dose mg/kg v.o. Différence de Volume moyen de l'œdème (patte traitement gauche-patte droite) induite par un traumatisme n=6 expérimentale (ml) 1h30 3h 6h Control _ 0,433±0,010 0,698±0,012 0,561±0,011

Indomethacin 20 0,08±0,006 0,106±0,008 0,143±0,006

APEE 100 0.263±0,017 0,39±0,010 0,325±0,010

APEE 250 0,18±0,008 0,24±0,010 0,205±00,06

Les données représentent la Différence de volume moyen de l'œdème (patte gauche- patte droite) ± erreur standard moyenne (moyenne ± S.E.M), APEE: Aloe perryi éthanolique extrait (100 et 250 mg/kg, v.o.), P ≤ 0,001 par rapport au témoin et à la drogue de référence (indométacine 20 mg/kg, po).

123

Indomethacin 20mg/kg JUME200mg/kg JUME100mg/kg 0,7 Control

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2 Volume of edema (ml) edema of Volume

0,1

1H30 3H 6H Time

Figure.68: Influence des extraits méthanoliques de Jatropha unicostata Balf (100 et 200mg/kg, V.O.) sur l'œdème induit par traumatisme expérimentale.

Les données représentent le volume moyenne de l'œdème (patte gauche-patte droite) ± erreur standard moyenne (moyenne ± S.E.M), JUME: Jatropha unicostata méthanolique extrait (100 et 200mg/kg, vo), P ≤ 0,001 par rapport au témoin et au médicament de indométacine 20mg/kg, vo.

124

APEE 250 mg/kg APEE 100 mg/kg Indomethacin 20mg/kg 0,75 Control 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 Volume of edema (ml) edema of Volume 0,15 0,10 0,05 1H30 3H 6H Time

Figure.69: Influence des extraits éthanolique d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg, V.O.) sur l'œdème induit par traumatisme expérimentale.

Les données représentent le volume moyenne de l'œdème (patte gauche-patte droite) ± erreur standard moyenne (moyenne ± S.E.M), APEE: Aloe perryi Baker d’extrait éthanolique (100 et 250mg/kg, vo), P ≤ 0,001 par rapport au témoin et au médicament de référence (indométacine 20mg/kg, v.o.).

125

Figure.70: Pourcentage d’inhibition de l'œdème de patte chez le rat prétraité aux extraits méthanolique de Jatropha unicostata Balf (100 et 200mg/kg, V.O, œdème par traumatisme expérimentale.

Figure.71: Pourcentage d’inhibition du l'œdème de patte chez le rat prétraité aux extraits éthanoliques d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg, VO, œdème par traumatisme expérimentale).

126

Figure.72 : Pourcentage de l’augmentation de l'œdème de patte chez le rat prétraité aux extraits méthanoliques de Jatropha unicostata Balf (100 et 200mg/kg, V.O., œdème par traumatisme expérimentale).

Figure.73: Pourcentage de l’augmentation de l'œdème de patte chez le rat prétraité aux extraits éthanoliques d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg, V.O., œdème par traumatisme expérimentale).

127

II.2. Action analgésique de l’extrait méthanolique de feuilles de Jatropha unicostata Balf et de l’extrait éthanolique des feuilles d’Aloe perryi Baker

II. 2. 1. Introduction

La phytothérapie représente un domaine important de la médecine traditionnelle au Yémen. Elle est adoptée par une grande proportion de la population yéménite, particulièrement rurale, pour le traitement de plusieurs pathologies physiologiques, affections mentales et sociales (anxiété et dépression). Il est essentiel d’étudier les plantes médicinales qui ont une réputation traditionnelle importante.

Nous avons choisi l’île Socotra du Yémen qui est sans aucun doute un atout naturel précieux non seulement pour la République de Yémen, mais aussi pour le monde entier. 273 plantes sur les 850 plantes répertoriées sont considérées comme endémiques. La sélection des plantes pour l’évaluation s’est basée sur l’usage traditionnel pour le traitement des maladies infectieuses et des douleurs qui les accompagnent.(Mothana et Lindequist., 2005., Schopen, 1983., El –Fiky,et al 1995., Awadh Ali., et al 2000, Al-Dubai, et Al-Khulaidi,., 1996., Miller et Morris, .2004., Barzinji et al 2009).

La douleur est l'un des problèmes de santé les plus importants en raison de sa prévalence et du handicap qu'elle peut induire. On conçoit que la douleur aiguë sert d'alarme et a le mérite de protéger l'organisme contre les stimuli nocifs, tandis que la douleur chronique, en revanche, est annonciatrice de pathologies et peut résulter de lésions de tissus. En effet, les douleurs chroniques peuvent être la conséquence de maladies inflammatoires ou de dommages aux tissus tels que les lésions nerveuses dans le cas de la douleur neuropathique. En Europe, la douleur chronique touche environ 17 à 45% de la population (Elliott et al 2002) et le même ordre, voire plus, peut exister dans les pays en développement où la population, à faible pouvoir d’achat, ne peut accéder aux médicaments allopathiques. De plus, la douleur chronique est souvent résistante à la thérapie existante, un grand besoin de recherche de nouveaux médicaments se fait ressentir (Wang, L.X. et Wang, Z.J., 2003).

128

Les plantes médicinales sont largement utilisées dans le monde entier par les populations et sont source de nouveaux composants actifs, traitant spécialement de la douleur et des processus inflammatoires (Calixto et al., 2004 ; Télesphore et al., 2010). Les extraits des plantes étaient pendant des siècles des remèdes populaires contre de nombreuses maladies (Yimei Jia et al., 2008).

Certain composés chimique de Jatropha unicostata ont été identifiés, principalement: les phytostérols, les flavonoïdes(Leutolin) et les kétostéroïdes (Barzinji et al, 2009; Franke et al, 2004).

Quelques composés chimiques ont été identifiées dans le genre Aloe incluant des huiles essentielles, alcaloïdes, acides aminés, glycoprotéines, vitamines, minéraux, enzymes, polysaccarides, anthraquinone glycosides et résines (Yimei Jia et al 2008, Bazeeb, 2002, Al-Dubai, et Al-Khulaidi, 1996, Naser, 2005, Atherton, 1997).

Le récentes études rapportent que l’extrait fixe de Jatrapha unicostata Balf a une activité antibactérienne, anti cancer et antiviral (Mothana et Lindequist., 2005., Mothana et al., 2007 ; Mothana et al., 2006).

Les activités pharmacologiques étudiées confèrent d’Aloe perryi une activité antibactérienne (Mothana et Lindequist., 2005). Ce travail se propose d’étudier l l’activité analgésique périphérique et centrale de l’éxtrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf et de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker chez deux espèces de rongeurs (souris et rats).

II. 2. 2. Matériels et méthodes

II. 2. 2.1. Matériel végétal

Cette partie est détaillée dans le chapitre d’activité anti-inflammatoire.

II. 2. 2. 2. Obtention d’extrait éthanolique

Cette partie est également détaillée dans le chapitre d’activité anti-inflammatoire.

II. 2. 2. 3. Animaux

L’expérimentation est réalisée sur des souris IOPS OFA et des Rats Wistar provenant de l’élevage de l’Animalerie Centrale de la Faculté de Médecine et

129

Pharmacie Rabat. Les souris sont des deux sexes, en nombre équivalent, âgées de 2 à 2,5 mois et pèsent 20 à 30g. Les rats sont âgés de 3 à 4 mois et pèsent 200 à 300g. Les animaux sont sains et les femelles non gravides ; les souris et les rats sont à jeun de nourriture 18 heures avant et 3 heures après l’administration du produit.

II. 2. 2. 4. Etude de l’action analgésique

II. 2. 2. 4. 1. Action analgésique périphérique

L’étude de l’action analgésique périphérique de type aspirine est basée sur le test de Koster (Brunek and Lang R., 1987). Le nombre de crampes abdominales induites par administration de l’acide acétique par voie intra péritonéale (3% à 300mg /kg, i.p.), est calculé pendant 20mn. Les souris sont traitées avec l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata (100 et 200mg/kg v.o.) et l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg v.o.), à raison de six souris par lots. L’acide acétyle salicylique est utilisée comme référence (200mg /kg v.o.). A 30 mn de l’administration, les animaux reçoivent une injection de l’acide acétique (0,1ml. I.P) et sont aussitôt placés en cage individuelle pour être observés durant 20minutes. Le paramètre pris en compte est le nombre total de crampes ou torsions abdominales franches, permettant de calculer, pour chaque lot traité, le pourcentage de protection contre les crampes, mesuré selon la formule suivante:

(Nombre de crampes de lots témoin -nombre de crampes de lots traité) x 100 /nombre de crampes de lots témoin (Marzouk et al., 2010, Nguemfo et al., 2007, Dongmo et al., 2005).

II. 2. 2. 4. 2. Action analgésique centrale

Le test de Tail Flick est utilisé pour la recherche de l’action analgésique centrale, de type morphine, qui consiste à tremper la queue du rat dans l’eau chaude à 55°C (Dykstra et al 1996a, et Toma et al 2003), et à étudier avant et après l’administration des extraits, le réflexe de retirement de la queue de l’animal. Avant tout traitement, nous avons procédé à un tri des animaux. Seuls les rats présentant un temps de retirement de la queue inférieur ou égal à 2 secondes seront retenus pour l’expérience. C’est le temps de réaction normal.

130

L’extrait méthanolique de Jatropha unicostata (100et 200mg/kg, VO) et l’extrait éthanolique d’Aloe perryi (100 et 250mg/kg, VO) sont administrées par voie orale, et la substance de référence morphine 5mg/kg, sc., est administrée trente minutes avant le test. Le temps de réflexe de retirement de la queue est mesuré à 15, 30, 45, 60 et 120 mn après l'administration de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata et l’extrait éthanolique d’Aloe perryi sont testés chez des lots de 6 rats. Le seuil d’inhibition de la douleur se situe à 6 secondes (Alaoui et al ., 1998). Un temps supérieur à 6 secondes révèle une action analgésique centrale morphine- like.

II. 2. 2. 5. Analyses statistiques

Les résultats sont analysés par le programme ANOVA et sont exprimés sous forme de moyenne et écart type. La comparaison des moyennes est faite à l’aide du test-t de Student.

II. 2. 3. Résultats

II. 2. 3. 1. Action analgésique périphérique

Les résultats du test de Koster sont regroupés dans la table. 13 et sur les fig. 74 et 75, indiquant la moyenne du nombre de crampes dues à l’acide acétique enregistrées pendant une durée de 20 min, son écart type ainsi que le pourcentage de protection (P) de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata (100 et 200mg/kg) et de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi(100 et 250mg/kg). A la dose de 100mg /kg, les deux extraits montrent une activité analgésique légère avec un pourcentage de protection de 37,55% pour Jatropha unicostata Balf et de 25,90% pour Aloe perryi Baker(fig. 76 et 77), mais aux fortes doses 200mg/kg, vo de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata et 250mg/kg, vo de l’extrait éthanolique de Aloe perryi, l’action analgésique périphérique est significative à (p≤0.001) soit( 64,40% et 59,22% ) respectivement, largement comparable à l’ action de la substance de référence (50,1%) .

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Tableau. 13: Influence de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf, de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker et de l’acide acétylsalicylique, vis-à-vis de la douleur induite par l’acide acétique chez la souris (test de Koster).

Doses (mg/kg, Nombre moyen de Lots (N= 6) % de protection v.o.) crampes± écart type Témoin - 51,5 ± 2,8 - Acide acétylsalicylique 200 25,66 ± 2,9 50,1 JUME 100 32,16 ± 1,47 37,55 JUME 200 18,33 ± 1,03 64,40 APEE 100 38,16 ± 4,8 25,90 APEE 250 21,12 ± 1 ,2 59,22

N= nombre d’animaux par lot, p≤0.001.

Les données représentent le Nombre de crampes induites par l’acide acétique 0,1ml chez la souris pendant 20min, sous l’extrait méthanolique (100 et 200mg/kg, v .o.) de Jatropha unicostata (JUME) et sous l’extrait éthanolique (100 et 250mg/kg, vo) d’Aloe perryi Baker (APEE) (p≤0.001).

AAS: Acide acétylsalicylique à 200mg/kg, administré par voie orale chez la souris.

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moyenne et ecart type 60

10 Nombre de crampes Nombre

Temoin Ja 200 mg/Kg V.OJa 100 mg/Kg V.O Réference AAS 200mg /Kg

Figure.74: Nombre des crampes induites par l’acide acétique chez les souris pendant 20min, sous l’extrait méthanolique (100 et 200mg/kg, v.o.) de Jatropha unicostata (Ja) (p≤0.001). AAS: Acide acétylsalicylique à 200mg/kg, administré par voie orale chez la souris.

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60 moyenne et ecart type

10 Nombre de crampes Nombre

Temoin AL250 mg/Kg V.O AL 100 mg/Kg V.O Réference AAS 200mg /Kg

Figure.75: Nombre des crampes induites par l’acide acétique chez la souris pendant 20min, sous l’extrait éthanolique (100 et 250mg/kg, vo) d’Aloe perryi Baker (AL) administré par voie orale (v.o.) (p≤0.001).

AAS: Acide acétylsalicylique à 200mg/kg, administré par voie orale chez la souris.

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Figure. 76: Pourcentage de protection de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf (100 et 200mg/kg, v.o.), sur les crampes induites par l’acide acétique chez la souris.

AAS : Acide acétylsalicylique à 200mg/kg, administré par voie orale chez la souris.

Figure.77: Pourcentage de protection de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker100 et 250mg/kg, v.o., sur les crampes induites par l’acide acétique chez la souris.

AAS ; Acide acétylsalicylique à 200mg/kg, v.o, administré par voie orale chez la souris

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II. 2. 3. 2. Action analgésique centrale

Les résultats du test de Tail flick regroupés dans le Table. (14) sont illustrés dans les fig. 78 et 79 reflétant l’action analgésique centrale de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata (100 et 200mg/kg V.O.) et de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi à (100 mg/kg et 250 mg/kg V.O). Est indiqué le temps moyen de réflexe de retirement de la queue et son écart type standard à la moyenne avant l’administration de l’extrait global à étudier (temps de réaction normal) et à 15, 30 , 45 , 60 et 120 min après l’administration de l’extrait global. A la dose de 250mg/kg, V.O. d’extrait éthanolique de Aloe perryi, le temps maximum de réaction de l’inhibition de la douleur est de 5,39sec.± 0,14 à 45mn, ce qui exclut toute activité analgésique centrale de la plante ; par contre à la dose 200mg/kg, V.O. d’extrait méthanolique de Jatropha unicostata, le temps maximum de réaction de l’inhibition du douleur est de 7,11sec. ± 0,15 à 45mn, en comparaison avec le médicament de référence 7,49sec. ± 0,25, ce qui témoigne d’une action analgésique centrale à cette dose d’extrait méthanolique de Jatropha unicostata.

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Tableau.14 : Influence de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf, de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker et de la morphine(M), vis-à-vis de la douleur induite par la chaleur chez le rat (test de Tail flick).

Lots (N=6) 0 min 15 min 30 min 45 min 60 min 120 min Témoin 1,82 ± 0,07 1,92 ± 0,04 2,17 ± 0,06 2,33 ± 0,01 2,07 ± 0,06 1,89 ± 0,00

M5mg/kg 2,00 ± 0,15 3,5 ± 0,30 5,5 ± 0,32 7,5 ± 0,25 5 ,0 ± 0, 30 3,5 ± 0,30

J100mg/kg 1,90 ± 0,06 2,65 ± 0,06 4,72 ± 0,04 5,91 ± 0,10 3,21 ± 0,04 2,09 ± 0,06

J200mg/kg 1,93 ± 0,04 3,18 ± 0,10 6,11 ± 0,07 7,11 ± 0,15 6,03 ± 0,12 2,98 ± 0,18 A100mg/kg 1,94 ± 0,04 2,12 ± 0,06 2,89 ± 0,06 3,13 ± 0,00 2,58 ± 0,00 2,18 ± 0,08

A250mg/kg 1,92 ± 0,00 2,02 ± 0,04 5,02 ± 0,14 5,39 ± 0,14 4,69 ± 0,10 2,03 ± 0,10

N= nombre d’animaux par lot, p≤0.001.

Les donnée du tableau rèprésentent le temps moyen de retrait de la queue sous l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata (100 et 200mg/kg, vo) , et sous l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg, vo) (p≤0.001) administré par voie orale chez le rat.

M5mg /kg : morphine5 mg/kg s.c. injectée par voie sous cutanée chez le rat.

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Morphine 5mg/Kg S.C 8 Temoine Ja 200 mg/Kg V.O 7 Ja 100 mg/Kg V.O

Temps de de Temps en réaction sec 2

1 0 20 40 60 80 100 120 Temps en min

Figure.78: Action analgésique centrale de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata, (100 et 200mg/kg, vo) chez le rat.

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8 Morphine 5mg/Kg S.C Temoin 7 AL 250 mg/Kg V.O AL 100mg/Kg V.O 6

Temps Temps sec de réaction en 2

1 0 20 40 60 80 100 120 Temps en min

Figure.79: Action analgésique centrale de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg VO) chez le rat.

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DISCUSSION

Discussion

La tendance à l’abandon des manipulations sur les animaux au profit des méthodes substitutives, se fait de plus en plus sentir. La Directive cosmétique européenne 2003/15/CEE du 27 Février 2003 dans son article 4, interdit la mise sur le marché de produits cosmétiques dont la formule finale aura fait l’objet de tests sur les animaux par une méthode autre qu’une méthode alternative, après que celle-ci ait été validée et adoptée au niveau communautaire. Cependant l’expérimentation sur les animaux lors des essais toxicologiques des deux voies orale et dermocosmétiques présent un intérêt important. En effet, manipuler sur l’animal entier permet d’apprécier les effets oraux, locaux et systématiques, ce qui n’est pas le cas dans les expérimentations sur des tissus ou organes.

L’étude de la toxicité aigue par voie orale d’extrait méthanolique de Jatropha unicostata et d’extrait éthanolique de Aloe perryi montre une DL50=1353mg /kg (1234 DL50 1486) ; DL50=3067mg/kg (2591 DL503630, respectivement, soit des valeurs toxiques relativement élevées, témoignant d’une très faible toxicité des ces extraits par voie orale.

Au cours de l’étude de la toxicité cutanée aiguë et subchroniques de Jatropha unicostata et Aloe perryi, l’augmentation du poids corporels des rats reste physiologique. Nous n’avons noté aucune perte d’appétit liée directement ou indirectement aux effets des extraits méthanolique de Jatropha unicostata et déthanolique d’Aloe perryi Baker.

Ces résultats indiquent que les deux plantes ne provoquent aucun signe d'intoxication par voie cutanée ni en administration aiguë ni en subchroniques.

L'inflammation est connue pour être un tueur silencieux responsable de nombreuses maladies aiguës ou chroniques tels que le choc, le cancer septique, le diabète, l'obésité et l'athérosclérose (Ferencik et al, 2007; Guzik et al, 2006; Tao Yu et al, 2011). Au cours des réactions inflammatoires, l'activation des phospholipaseA2 induit la mobilisation des acides gras, en particulier l'acide arachidonique de la membrane lipidique (Fiorucci et al, 2001; Fawole et al, 2010). L'acide arachidonique est ensuite oxydé par l’enzyme cyclo-oxygénase-1 (COX-1) constitutive ou l’enzyme

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cyclo-oxygénase -2 (COX-2) inductible, conduisant à la production de prostaglandines médiateurs de l'inflammation, impliqués dans de nombreuses affections liées la douleur (Rang et Dale, 1987).

La première ligne de traitement clinique des troubles inflammatoires est non stéroïdienne (AINS), mais les agents stéroïdiens et les immunosuppresseurs sont également utilisés (Singh et al., 2007). Les AINS sont connus par une activité puissante et leur administration à long terme est nécessaire dans les troubles chroniques comme l'arthrite. Malheureusement, l'utilisation prolongée de ces produits chimiques peut avoir des effets délétères sur certains domaines vitaux du corps comme, le tractus gastro-intestinal, les reins, le foie, le système nerveux central et le système immunitaire. Selon l'un des rapports les AINS tels que l'ibuprofène et l'aspirine tuent environ 16,500 Américains chaque année et sont responsables de 103,000 hospitalisations suite à une hémorragie digestive, bien que, les AINS à action inhibitrice spécifique de COX-2 ont moins d’effets indésirables gastro-intestinales en comparaison à d'autres AINS. Les résultats récents d'une incidence élevée d'infarctus du myocarde après utilisation à long terme du rofécoxib mettent en doute la sécurité de ces médicaments (Singh et al., 2007). Par conséquent, le développement de nouveaux et plus puissants médicaments est encore nécessaire ; l'utilisation de produits naturels et des médecines traditionnelles attenant des effets thérapeutiques favorables, mais cera moins d'effets indésirables gagnent plus d'attention dans les affections chroniques. L’Association Internationale pour l’Etude de la Douleur (IASP, 1979) a défini la douleur comme une sensation désagréable et une expérience émotionnelle en réponse à une atteinte tissulaire réelle ou potentielle, ou décrite en ces termes (Emamuzo et al., 2010). Les opioïdes sont la norme actuelle de soins pour la gestion de la douleur modérée ou sévère, mais le traitement avec ces médicaments conduit à l'induction d'effets secondaires tels que la tolérance analgésique, la dépendance physique, la constipation, les vomissements et la somnolence. En outre, les augmentations bien en vue dans l'abus d'opioïdes ont élargi la nécessité d'interventions pharmacothérapeutiques (Mahani et al., 2012). Les produits naturels, par conséquent, exigent des tests scientifiques précis expérimentaux ainsi que des essais cliniques avant de pouvoir s'attendre à un choix très répandu dans la gestion des effets

141

indésirables des opiacés. Les plantes médicinales ont été utilisées comme une forme de thérapie pour le soulagement de la douleur à travers l'histoire et sont considérés comme une source importante de substances chimiques nouvelles avec une efficacité thérapeutique potentielle. Tenant compte du fait que les analgésiques les plus importants (acide salicylique et morphine) ont été à l'origine de nombreux dérivés, l'étude d'espèces de plantes traditionnellement utilisées comme analgésiques doit encore être considérée comme une stratégie de recherche fructueuse dans la recherche de nouveaux médicaments analgésiques (K.Chandrasekaran and L.Suseela., 2011).

Les œdèmes de la patte de rat induits par la carragéenine ou le traumatisme expérimental, sont un modèle animal expérimental adéquat pour évaluer l’effet anti- œdémateux des produits naturels.

Les tests d'acide acétique sont utilisés pour évaluer les composés à activité analgésique periphérique (Le Bars, et al., 2001). L'injection d'acide acétique produit une inflammation péritonéale qui déclenche la réponse caractérisée par la crampe (Dongmo et al., 2005).

L’analyse de l'effet anti inflammatoire de différentes doses d'extrait méthanolique de Jatropha unicostata (100mg/kg vo) et de l’extrait à l'éthanolique d’Aloe perryi Baker (100mg/kg vo). ont montré une réduction legère de l'œdème chez les rats. En augmentant les doses à 200mg/kg de Jatropha unicostata Balf et 250mg/kg de Aloe perryi Baker, on a montré une réduction et une inhibition significative (P ≤ 0,001) de l'œdème dans les phases précoces et tardives d'une inflammation aiguë maximale à 3h après l'induction de l'œdème ; comparativement au contrôle et l'indométacine (10mg/kg, vo). Dans l’œdème induit par traumatisme expérimental chez le rat, les extraits de ces plantes (200mg/kg vo pour Jatropha unicostata et 250 mg / kg, vo pour Aloe perryi) inhibent significativement (P ≤ 0,001) l'œdème dans les différentes phases de la réponse inflammatoire. Ces résultats comparativement au contrôle et à l'indométacine (20mg/kg, vo). Ils suggèrent donc que l'extrait méthanolique de Jatropha unicostata et l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker ont des activités anti- inflammatoires significatives qui peuvent être liées à une inhibition des médiateurs inflammatoires sérotonine, histamine, kinines, cyclo-oxygénase, prostaglandines et cytokines.

142

L’analyse de l'effet analgésique des différentes doses d'extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf (100 et 200mg/kg, VO) montre une réduction significative du nombre de crampes abdominales pendant 20 min par une action analgésique périphérique (p <0,001) (32,16 ± 1,47 et 18,16 ± 1,03). Tandis qu’à l’échelle centrale à 100 mg/kg, il ne présente pas d’activité analgésique centrale significative par rapport à la morphine. En augmentant la dose à 200 mg /kg, l'extrait méthanolique de Jatropha unicostata présente une action analgésique centrale significative (p <0,001), augmentant le temps réflexe de retrait de la queue des rats par inhibition de la douleur (7,11sec ± 0,15 à 45 min), en comparaison avec la morphine (7,49sec ± 0,25).

Par ailleurs, au niveau central, éthanolique d’Aloe perryi à 100 mg/kg v.o. n’induit pas de dépassant du seuil d’inhibition de la douleur.

A 250mg/kg v.o., l’extrait éthanolique d’Aloe perryi présente une augmentation du temps de réaction de retirement de la queue qui ne dépasse toujours pas le seuil d’inhibition de la douleur. Il est totalement denué de pouvoir analgésique central.

Par contre, aux doses 100mg/kg et 250mg/kg v.o., d’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker présente une activité analgésique périphérique, le nombre de crampes pendant 20 min chez les souris diminuent de façon significative à p<0.001(38,17±4,83 ; 21± 01,26), par rapport au témoin et a la référence (51,5 ± 2,8 ; 25,66 ± 2,9).

A partir de 100mg/kg des deux extraits administré par voie orale (v.o.), le pourcentage de protection augmente d’une manière progressive et atteint son maximum à la dose 200mg/kg à (37,55 et 64 ,4%) pour Jatropha unicostata et 250mg/kg à (25,90 et 59,22 % pour Aloe perryi). Les extraits méthanoliques de Jatropha unicostata et éthanoliques d’Aloe perryi Baker présentent un pouvoir analgésique périphérique à 200mg/kg de Jatropha unicostata et 250mg/kg d’Aloe perryi supérieur à celui de l’acide acétylsalicylique à 200 mg/kg. Des études ont démontré que l'acide acétique induit indirectement la libération de médiateurs endogènes de la douleur (comme la prostaglandine, kinine, histamine) qui stimulent les neurones nociceptifs sensibles aux anti-inflammatoires non stéroïdiens et aux opioïdes (Sánchez Mateo et al., 2006, Sulaiman et al., 2008). Ces observations suggèrent que l'extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf a une activité inhibitrice significative de la douleur inflammatoire. Le mécanisme de l’activité anti

143

inflammatoire et de l’activité analgésique pourrait être basé sur l’inhibition des cyclo oxygénases et/ou lipo-oxygénases et la production des deux prostanoides (PGE2 et PGE2α) et médiateurs inflammatoires (Queiroz A C et al., 2010, Ballou et al., 2000, Dou et al., 2004, Ojewole 2006, Chavan et al., 2010, Koster et al., 1959, Derardt et al., 1980, Sawynokn., 2003, Delporte et al., 2007). L’activité anti inflammatoire et l’activité analgésique périphérique et centrale de Jatropha unicostata Balf et peripherique d’Aloe perryi Baker serait due à la présence des kétostéroïdes, des flavonoïdes (lutéoline), tritrepénoides, stérols (campe stérol, B-sitostérol, lupeol), saponines, anthraquinones, saccharides, acide aminés, minéraux, enzymes carboxypeptidase et bradykinine inactive, huiles essentielles, chromones et composés phénoliques ou alcaloïdes. (Franke et al., 2004, Barzinji et al., 2009, Bazeeb., 2002 Atherton., 1997, Yimei Jia et al., 2008 ). Ces composes ont également été identifiés dans d'autres plantes et révélé une activité anti inflammatoire et analgésique. C’est cas de Stylosanthes fruticosa (Malairajan et al., 2006), Pistacia integerrima (Zhang et al., 2008, Naseem Saud Ahmad et al 2010), Hedyotis puberula (Jince Mary Joseph et al., 2010, Gupta., 2007, Duke., 1992, Goncalves et al., 2008) et Argania spinosa (Alaoui et al ., 1998), Jatropha gossypifolia (Panda et al., 2009; Hossinzadeh H et al., 2002), Jatropha curcas (UCHE et Aprioku., 2008, Oweyele et al., 2005, Okw and Josiah., 2006), l'Aloe vera (Atherton., 1997, Yimei Jia et al., 2008), Aloe ferox Miller (Chi et al., 2001, Iwalewa et al., 2007, Kambizi et al., 2005, Polya., 2003, Speranza et al., 2005), Cnestis ferruginea (Hosseinzadeh et Younessi., 2002, Ishola et al., 201, Larkins et Wynn., 2004, Raaman., 2006), Jasminum amplexicaule Buch-Ham (Qiang Jia et al., 2008, Rubilar et al., 2006, CechinelFilho et al., 1996), Elephantopus tomentosus(Yam 2009 Garcia-et al., 1973, Viana et al., 1998 ), Cappariceae (Rana Arslan et al., 2010, Satyanarayana et al., 2008, Morteza-Semnani et al., 2006 Mills and Bone., 2000), Melicope lunu-ankenda (Anil J.Johnson et al., 2010). Par conséquent, il peut être suggéré que les effets anti inflammatoire et analgésique des plantes testées JUME et APEE sont dûs à leur teneur en ces différent composants. Un nombre d’analyses chimiques et pharmacologiques supplémentaires des extraits seront menées dans une prochaine perspective pour isoler et caractériser les principes actifs responsables de l’activité anti inflammatoire et analgésique potentielle des extraits méthanoliques de Jatropha unicostata Balf et des extraits éthanoliques d’Aloe perryi Baker.

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CONCLUSION GENERALE

Sur l’ile de Socotra au Yémen, la médicine traditionnelle occupe une place prépondérante dans la prise en charge des pathologies telles l’inflammation et la douleur. Son développement et sa promotion occupent également des places importantes dans la politique sanitaire nationale.

Au cour de ce travail, nous avons procédé à la de recherche de toxicité et d’activité pharmacologiques anti inflammatoires et analgésiques des deux espèces de deux plantes endémique (Aloe perryi Baker et Jatropha unicostata Balf) au Yémen, dans un but essential de valoriser leur potentiel thérapeutique.

L’étude de la toxicité aiguë d’extrait méthanolique de Jatropha unicostata montre une DL50= 1353mg /kg ; 1234

Les extraits méthanoliques de Jatropha unicostata Balf (100 et 200mg/kg, v.o) et éthanoliques d’Aloe perryi Baker (100 et 250mg/kg, vo), exercent une activité anti- inflammatoire vis à vis des phénomènes aigus (œdème induit par la carragéenine ou par traumatisme expérimental).

Nous avons observé que les animaux traités avec l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf (100mg/kg VO) et l’extrait éthanolique d’Aloe perryi baker (100mg/kg VO) ont montré une faible réduction et inhibition de l'œdème chez les rats. En augmentant les doses à 200mg/kg pour Jatropha unicostata BALF et 250mg/kg pour Aloe perryi Baker, nous avons montré une réduction et une inhibition significative (P ≤ 0,001) de l'œdème dans les phases précoces et tardives d'une inflammation aiguë avec signification maximale pendant (3h) après l'induction de l'œdème, ces résultats ont été comparés avec le contrôle et l’indométacine.

L’action anti-inflammatoire de deux extraits s’expliquerait par une action sur la voie des prostaglandines et / ou des leucotriène dans le métabolisme de l’acide arachidonique.

145

Les résultats de notre étude confèrent par ailleurs a l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf un pouvoir analgésique central de type morphinique apparaînant à dose 200mg/kg (vo), tandis que l’action analgésique périphérique de type acide acétylsalicylique apparait à faible dose (100 mg/kg vo) et est maximale à 200 mg/kg (vo). L’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker lui dénote d’un pouvoir analgésique périphérique de type acide acétylsalicylique dés 100mg/kg, v.o. pour atteindre son maximum à 250mg/kg, v.o. Par contre même à cette dose, il reste dénué d’activité analgésique centrale type morphine.

Très fréquemment, l’activité analgésique est associée à des propriétés antipyrétiques et/ou anti-inflammatoires, plus ou moins conséquentes selon les composés. Ainsi, les salicylates sont des médicaments à la fois analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires.

Les résultats obtenus de l’étude pharmacologique de nos extraits nous permettent de conclure à l’existence de propriétés analgésiques centrales, apparemment morphinomimétiques, ainsi qu’à l’existence d’effets anti-inflammatoires vis-à-vis des phénomènes aigus.

Les résultats de notre étude confèrent aux deux plantes yemenites endemiques Jatropha unicostata Balf et Aloe perryi Baker un fort potentiel anti-inflammatoire et analgésique et soutiennent l’application traditionnelle des deux plantes dans le traitement de diverses maladies associées à l'inflammation et la douleur. Sachant que les anti-inflammatoires et les analgésiques constituent des familles chimiques très hétérogènes et sont des médicaments très utilisés, ils est nécessaire de rappeller qu’ ils arrirent cependant largement en tête des molécules retirées du commerce suite à différentes alertes de pharmacovigilance. Leur utilisation nécessite une surveillance et une vigilance constante.

Outre l’identification et le dosage des principaux actifs incrimnés dans ce potentiel pharmacologique, Ces travaux sont également à compléter par une évaluation d’activité cicatrisante pour vérifier scientifiquement une autre application traditionnelle yéménite de Jatropha unicostata et Aloe perryi pour le traitement des plaies et des brûlures.

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175

ANNEXE

Article accepté l’avril 2012 dans le Journal de phytothérapie

Toxicité aiguë et action analgésique d'extrait éthanolique des feuilles d'Aloe perryi Baker, plante endémique du Yémen Mosa’d Al-Sobarry, Ahmed Alwashli, Yahia Cherrah et Katim Alaoui* Equipe de Recherche de Toxico-Pharmacodynamie ERTP accréditée 07/07, Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie, Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, Université Mohammed V Souissi, Rabat, Maroc *Les auteurs correspondants:Pr. Katim Alaoui , E.mail: [email protected] / [email protected] Résumé : L'extrait éthanolique de jus de feuilles de Aloe perryi Baker (Taife), plante endémique du Yémen utilisée en médecine traditionnelle pour le traitement de diverses pathologies dont l'inflammation et diverses douleurs. La DL50 de cet extrait est évaluée à 3067 mg/kg VO, avec des limites de confiance à 95%, ce qui lui confère une absence de toxicité par voie orale. L'effet analgésique périphérique a été étudié par le test de Koster sur les souris et l'effet analgésique central par le test de Tail Flick sur les rats. Ces tests accordent à l'extrait éthanolique un effet analgésique périphérique avec un pourcentage de protection vis-à-vis des crampes abdominales de 25,90% à 100mg/kgVO et 59,22% à 250mg/kgVO, en comparaison avec l'acide acétyl salicylique 200mg/k VO, analgésique périphérique de référence de pouvoir de protection estimé à 50,1%. Le temps maximum de réaction de l'inhibition de la douleur dans l'étude analgésique centrale est de 5,39 ± 0,14 secondes à 45mn de l'administration de l'extrait à 250mg/kg VO, en comparaison avec la morphine analgésique central de référence 5mg/kg SC révélant un temps de réaction au même temps de 7, 49 ± 0,25 secondes. Ces résultats indiquent que l'extrait éthanolique possède une action analgésique périphérique et est dénué d'action analgésique centrale morphine-like. Mots clés: plantes médicinales, Aloe perryi Baker, extrait éthanolique, toxicité aigue, activité analgésique.

Abstract

The ethanolic extract of leaves juice of Aloe perryi Baker have several therapeutic applications in traditional medicine for treatment of deferent diseases as inflammation, muscles and cerebral column pain, burns, wounds and ulcers, anemia, hyperglycemia, malaria, skin diseases and parasitic diseases.

The acute toxicity evaluation of this extract follows upon the determination of the lethal amounts 50% of methanol extract from this plant, already given it is specified here by the lethal dose 50% (LD50) of 3067mg/kg (p.o), with confidence limits of 95%.The ethanolic extract was tested on the mice for the tests of peripheral analgesic activity according to the test of Koster and also on the rats for the central analgesic activity of the morphine type based on the test Tail flick. The test of Koster in the mouse and the test of Tail flick in the rats showed that ethanolic extract of this plant have greatly peripheral analgesic activity with an important protection against abdominal cramps 25,90% and 59,22 % for 100 and 250mg/kg via oral route. This results was compared with aspirin as reference drug 50,1%. No central morphine like analgesic activity was recorded with 250mg/kg of extract p.o. (5,39 ±0,14 seconds at 45mn) in comparison with the reference drug (7,49±0,25 seconds as maximum reaction time for pain inhibition). These results indicate that the ethanolic extract produced peripheral analgesic action.

Key Word: Medicinal plants, Aloe perryi Baker, Ethanolic extract, Acute Toxicity, Analgesic Activity

RESUME

Résumé:

Dans le cadre de la valorisation des ressources naturelles yéménite, nous avons étudié certaines propretés pharmacologiques des extraits de plantes Médicinales. Le présent travail s’attache à évaluer la toxicité, l’activité anti-inflammatoire et analgésique de l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf (EMJUB) et de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker(EEAPB). L’étude de la toxicité aigüe d’extrait éthanolique de EEAPB et d’extrait méthanolique de EMJUB chez la souris attestent des DL50 respectivement de 3067 et 1353 mg/kg, lorsque les extraits de deux plantes étudiés sont administrées par voie orale.

L’étude des actions anti-inflammatoires a été menée in vivo sur des œdèmes à la carragéenine ou par traumatisme expérimental chez le rat. Les extraits se sont révélés efficace vis-à-vis des processus inflammatoires aigus. Une action protectrice maximale est notée à la dose de 200 mg/kg, v.o., pour l’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf, avec des pourcentages d’inhibition maximaux à 3h respectivement de 71,79% et 61,31% comparables a celui de l’indométacine 75,21 et 84, 81%. Aussi, une action protectrice de l’extrait éthanolique d’Aloe perryi Baker, notable est manifestée à la dose 250 mg/kg, v.o., avec un pourcentage maximal d’inhibition de l’œdème à 3h de 70,65% et 65,61%, respectivement, comparable a celui de l’indométacine.

L’étude des actions analgésiques chez la souris et le rat a montré un pouvoir analgésique central morphine-like à la dose 200mg/kg, v.o. d’extrait méthanolique de Jatropha unicostata Balf, le temps maximaux de réaction de l’inhibition du doleur est 7,11sec ± 0,15 à comparable a celui de morphine 7,49sec ± 0,25, tandis que l'extrait éthanolique d'Aloe perryi montré faible efficace central pur soulager la douleur 5,39 ± 0,14 secondes, par rapport à la morphine, et un pouvoir analgésique périphérique du type acide acétylsalicylique significatif (p≤0.001) à la dose 200mg/kg de l’EMJUB et 250mg/kg de l’EEAPB avec des pourcentages d’inhibition de 64,40%, 59,22%, respectivement ,comparable a celui de l’ acide acétylsalicylique (50,1%). L’ensemble des résultats, suite à des tests pharmacologiques, semble indiquer que les extraits globaux testés ne sont pas toxiques aux doses expérimentals. Les résultats confèrent aux espèces étudiées Jatropha unicostata Balf et Aloe perryi Baker, un potentiel anti- inflammatoire et un pouvoir analgésique chez la souris et le rats.

Mot clés: Jatropha unicostata Balf, Aloe perryi Baker, extrait méthanolique, extrait éthanolique, Toxicité aiguë, Plantes médicinales, phytochimie, Pharmacologie, Action analgésique, Activité anti-inflammatoire, Rat, Souris.

Summary

In the present study, we evaluate the acute toxicity, anti inflammatory activity and analgesic activity of Jatropha unicostata Balf methanolic extract (JUME) and Aloe perryi Baker ethanolic extract (APEE). The study of the acute toxicity of Jatropha unicostata methanolic extract and Aloe perryi ethanolic extract give us the following results: LD50=3067, 1353 mg/kg p.o., respectively. These results indicate that these extracts are not toxic.

The anti inflammatory activity of Jatropha unicostata methanolic extract and Aloe perryi ethanolic extract was carried out by using carrageenan and experimental trauma – induced hind paw edema in rats.

The anti inflammatory properties oral administration of JUME and APEE at the doses (200, 250 mg/kg p.o. respectively, showed significant (p≤0.001) reduction and inhibition of edema induced by carrageenan (71.79%, 70.65% respectively), and experimental trauma in hind paw of rats (61.31%, 65.61% respectively) when compared with standard drugs indomethacin 10 and 20 mg/kg, p.o. (75.21% and 84.81% respectively).

Also, in the present study, we evaluate the analgesic activities of methanolic extract obtained from Jatropha unicostata Balf and Aloe perryi ethanolic extract, using chemical and thermal models which will induce acute pain in mice and rats.

The analgesic activity of methanolic extract of Jatropha unicostata (200mg/kg, p.o.), showed significant (p≤0.001) potential central analgesic action, the maximal time of pain inhibition is (7.11 sec ± 0.15) when compared with standard drug (morphine, 7.49 sec ± 0.25, while the ethanolic extract of Aloe perryi showed effective weak central to relieve pain 5,39 ± 0,14 seconds, compared to morphine. However the peripheral analgesic activities of JUME and APEE at the doses 200, 250mg/kg p.o., showed significant (p≤0.001) peripheral analgesic action of acetylsalicylic acid-type with inhibition percentage of 64.40% and 59.22% respectively, comparable with that acetylsalicylic acid 50.1%. In conclusion, the overall results following pharmacological tests, suggests that the global extracts tested, are not toxic at experimental doses, and produced significant potential anti inflammatory and analgesic activity in mice and rats.

Keywords: Jatropha unicostata Balf, Aloe perryi Baker, methanolic extract, ethanolic extract, acute toxicity, medicinal plants, Phytochemistry, Pharmacology, Action analgesic, anti-inflammatory activity, Rat, Mice.

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