Monitor Weesgeneesmiddelen in De Praktijk 2019

> Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen

Zorginstituut Nederland Aan de minister voor Medische Zorg en Sport Zorg I Oncologie Postbus 20350 Willem Dudokhof 1 2500 EJ Den Haag 1112 ZA Diemen Postbus 320 1110 AH Diemen www.zorginstituutnederland.nl [email protected]

2019053395 T +31 (0)20 797 85 55

Onze referentie 2019053395 Datum 20 november 2019

Betreft Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019

Geachte heer Bruins,

Hierbij zenden wij u de vastgestelde Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 toe. Dit is de derde monitor van de jaarlijks terugkerende reeks. De monitor is aangekondigd in het rapport pakketbeheer weesgeneesmiddelen in 2015.

Het doel van de monitor is om op basis van interviews en declaratiedata inzicht te geven in de inzet van niet-oncologische weesgeneesmiddelen in de Nederlandse zorgpraktijk. De monitor biedt enerzijds een inhoudelijk inzicht in de zorgverlening en anderzijds een inzicht in de kosten.

In deze monitor besteden we onder andere aandacht aan de praktijk rondom de toepassing van de weesgeneesmiddelen voor de ziekte van Gaucher. De centralisatie van zorg in één expertisecentrum maakt het makkelijk om starten stopcriteria toe te passen voor de indicatie Gaucher. Het belangrijkste probleem rondom de weesgeneesmiddelen voor Gaucher is de hoge prijs (macro en per patiënt per jaar). Het middel imiglucerase is al sinds 1997 op de markt en is nauwelijks gezakt in prijs, ook niet nadat de weesstatus is verlopen of er een vergelijkbaar middel op de markt is genomen. Zorgverzekeraars, het expertisecentrum en uw ministerie zijn mede om die reden in gesprek om de Gaucher-middelen over te hevelen van het GVS naar de medisch-specialistische zorg per 2021. Er zijn plannen voor het uitschrijven van een tender voor twee middelen die vergelijkbaar zijn. Deze aanpak ondersteunen wij.

Daarnaast worden in deze monitor de eerste resultaten besproken van het onderzoek naar de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen. Een voorlopige conclusie over de toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen geregistreerd in de periode 2012-2017, is dat de doorlooptijden van de geanalyseerde middelen sterk uiteenlopen. Redenen hiervoor zijn nog niet geheel duidelijk, de vervolgfase van het onderzoek moet hier meer duidelijkheid over geven.

Daarnaast laat de monitor zien dat er wederom een stijging heeft plaatsgevonden van het totaal vergoede bedrag. Tussen 2013 en 2017 heeft er een stijging plaatsgevonden van €195 naar €272 miljoen. Dit is een stijging van 39% over vijf jaar met een gemiddelde stijging van 9% jaarlijks. Over deze periode steeg ook het aantal patiënten in vergelijkbare mate, namelijk 38%. De verwachting is dat

Pagina 1 van 2

de kosten de komende jaren zullen blijven stijgen aangezien de Horizonscan de Zorginstituut Nederland komende jaren 57 nieuwe niet-oncologische weesgeneesmiddelen of indicatie- Zorg I Oncologie uitbreidingen van bestaande weesgeneesmiddelen verwacht. Deze cijfers onderstrepen het belang van gepast gebruik van de niet-oncologische Datum weesgeneesmiddelen en de monitoring hiervan. 20 november 2019

Onze referentie We vertrouwen erop u hiermee voldoende te hebben geïnformeerd. 2019053395

Hoogachtend,

Sjaak Wijma Voorzitter Raad van Bestuur

Pagina 2 van 2

Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019

12 NOVEMBER 2019 | DEFINITIEF

| Van goede zorg verzekerd | Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Zorginstituut Nederland en het evaluatieprogramma De missie van Zorginstituut Nederland is: van goede zorg verzekerd, niet meer dan nodig en niet minder dan noodzakelijk.

Om de effecten van de producten van het Zorginstituut op de praktijk van de zorg in kaart te brengen, heeft het Zorginstituut een evaluatieprogramma ontwikkeld. Het beginpunt van een evaluatie of monitor is het beoogde effect van een (of meer) eerder door het Zorginstituut uitgebrachte product (standpunt, handreiking, advies, etc.).

Met een evaluatie of monitor wil het Zorginstituut vooral inzicht krijgen in het effect van een product op de praktijk van de zorg. Het versterken van de doorwerking van een product speelt daarnaast ook een belangrijke rol.

Meer informatie over de activiteiten van het Zorginstituut en het evaluatieprogramma vindt u op www.zorginstituutnederland.nl.

2 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Inhoud

Samenvatting 5

1 Inleiding 7

2 Weesgeneesmiddelen bij de ziekte van Gaucher: toepassing in de praktijk 11 2.1 Inleiding 11 2.2 Omschrijving ziektebeeld 11 2.3 Geneesmiddelen bij Gaucher: toepassing in de praktijk 13 2.4 Het perspectief van een patiënt met de ziekte van Gaucher 14 2.5 Europese en internationale samenwerking 16 2.6 Vergoeding internationaal 16 2.7 Toekomstige geneesmiddelen 16 2.8 Conclusie 17

3. Weesgeneesmiddelen-arrangementen 18 3.1 Inleiding 18 3.2 Formele weesgeneesmiddelen-arrangementen (centraal afgesloten) 18 3.3 Decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen (afgesloten door partijen) 21 3.4 Conclusie 22

4 Toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland 23 4.1 Inleiding 23 4.2 Selectie van middelen 23 4.3 Bevindingen 23 4.4 Conclusie tussenrapportage 24 4.5 Vervolgonderzoek 24

5 Weesgeneesmiddelen in het basispakket 25 5.1 Inleiding 25 5.2 Ontwikkelingen in kosten en aantallen patiënten 25 5.3 Oncologische weesgeneesmiddelen 27 5.4 Prijsarrangementen VWS 27 5.5 Recente beoordelingen van niet-oncologische weesgeneesmiddelen door het Zorginstituut 28 5.6 Conclusie 29

6 Beleidsontwikkelingen rondom weesgeneesmiddelen 30 6.1 Weesgeneesmiddelen en de Horizonscan 30 6.2 Regie op registers 31 6.3 Rondetafel Weesgeneesmiddelen 32 6.4 Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen 32

7 ACP-advies 34

8 Conclusie 35

3 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Bijlagen 38 Bijlage 1 Protocol Gaucher 38 Bijlage 2 Resultaten jaarlijks verslag aHus 62 Bijlage 3 Resultaten verslag IPF 65 Bijlage 4 Protocol Sebelipase alfa 70 Bijlage 5 Protocol Velmanase alfa 77 Bijlage 6 Onderzoek toegankelijkheid weesgeneesmiddelen – fase 1 83 Bijlage 7 Kosten en volume niet-oncologische weesgeneesmiddelen 99 Bijlage 8 Kosten en volume oncologische weesgeneesmiddelen 103 Bijlage 9 Overzicht Weesgeneesmiddelen Horizonscan 106 Bijlage 10 Samenvatting reacties partijen incl. reacties Zorginstituut 109 Bijlage 11 Volledige reacties partijen 115

4 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Samenvatting

Zorginstituut Nederland werkt aan het op peil houden van de kwaliteit, toegankelijkheid en betaalbaarheid van de gezondheidszorg. In deze derde ‘Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk’ zijn deze pijlers ook nadrukkelijk terug te vinden. Het doel van de monitor is inzicht te geven in de inzet van weesgeneesmiddelen in de dagelijkse Nederlandse praktijk. Dit doet het Zorginstituut door te monitoren hoe weesgeneesmiddelen na toelating tot het basispakket worden toegepast. Daarbij richten we ons op het volgende: • In beeld brengen van de kosten en volumes van de inzet van weesgeneesmiddelen. • Inzoomen op de toepassing van één of meerdere weesgeneesmiddelen; dit jaar staan de middelen voor de ziekte van Gaucher centraal. • Monitoren van de lopende centrale en decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen. • In kaart brengen van de stand van zaken voor wat betreft de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen. • Volgen van de belangrijkste beleidsontwikkelingen op het terrein van deze geneesmiddelen.

Belangrijkste bevindingen • Tussen 2013 en 2017 heeft een stijging van de uitgaven aan weesgeneesmiddelen plaatsgevonden van €195 naar €272 miljoen per jaar. Dit is een stijging van 39% over 5 jaar met een gemiddelde stijging van 9% jaarlijks. Over deze vijf jaar steeg ook het aantal patiënten dat met deze middelen behandeld wordt, van 5000 naar 6900. De stijging in het aantal patiënten is met 38% vergelijkbaar met de stijging van de kosten. • De verwachting is dat de kosten de komende jaren zullen blijven stijgen aangezien de Horizonscan de komende jaren 57 nieuwe niet-oncologische weesgeneesmiddelen of indicatie-uitbreidingen van bestaande weesgeneesmiddelen verwacht. • De ziekte van Gaucher is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte die onbehandeld een ernstige verloop kent. Door de komst van weesgeneesmiddelen is er voor de patiënten de afgelopen 25 jaar veel veranderd en kunnen patiënten een (vrijwel) normaal leven leiden. Er zijn op het moment vier geneesmiddelen op de markt voor deze ziekte. Door het toepassen van strikte startcriteria en door de toepassing van een lagere dosering is door het expertisecentrum miljoenen op jaarbasis bespaard. • Het belangrijkste probleem rondom de weesgeneesmiddelen voor Gaucher is de hoge prijs. Het middel imiglucerase is al sinds 1997 op de markt en is nauwelijks gezakt in prijs, ook niet nadat de weesstatus is verlopen of er een vergelijkbaar middel op de markt is genomen. Zorgverzekeraars, het expertisecentrum en het ministerie van VWS zijn mede om die reden in gesprek om de Gaucher- middelen over te hevelen van het GVS naar de medisch-specialistische zorg per 2021. Er zijn plannen voor het uitschrijven van een tender (een procedure met een aanbesteding) voor twee middelen die vergelijkbaar zijn. Deze aanpak ondersteunen wij. • Er zijn aanwijzingen dat een subgroep van Gaucherpatiënten wellicht met een nog lagere dosering effectief behandeld kan worden of zelfs tijdelijk kunnen stoppen met enzymtherapie totdat biomarkers laten zien dat stapeling weer is toegenomen. We adviseren de minister van Medische Zorg om onderzoeksbudget beschikbaar te stellen om dit nader te onderzoeken. Dit type onderzoek sluit ook aan op één van de actielijnen vanuit IPAM (het integraal pakket aan maatregelen ter borging van de betaalbaarheid en toegankelijkheid van dure geneesmiddelen), welke specifiek gaat over de financiering van onderzoek naar gepast gebruik. • Op basis van de tussenrapportages van het weesgeneesmiddelen-arrangement voor nierziekte aHUS en longziekte IPF komt wederom naar voren dat mede door gebrek aan middelen de uitvoering van een weesgeneesmiddelen-arrangement niet optimaal is. Structurele financiering van registers blijft een probleem, waardoor het inzicht in langetermijneffecten van dure geneesmiddelen voor de patiënt en gepast gebruik in het geding kunnen komen. • Het is onvoldoende duidelijk hoe we de toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen voor de Nederlandse patiënt moeten kwalificeren. Is deze optimaal of staat de toegankelijkheid onder druk? Het Zorginstituut heeft daarom opdracht gegeven voor de uitvoering van een onderzoek. Een aandachtspunt uit de eerste fase van het onderzoek is dat de doorlooptijden van de geanalyseerde

5 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

middelen sterk uiteenlopen. Er zijn veel mogelijke verklaringen voor een langere doorlooptijd. De vervolgfase van het onderzoek moet hier meer duidelijkheid over geven. We zullen dan ook mogelijke oplossingen laten verkennen om de toegang tot niet-oncologische weesgeneesmiddelen, daar waar mogelijk, te versnellen.

Acties naar aanleiding van Monitor 2018 Naar aanleiding van de vorige monitor hebben we een Rondetafel Weesgeneemiddelen opgestart waarin we met betrokken stakeholders het weesgeneesmiddelenbeleid in Nederland bespreken en kijken op welke punten verbeteringen te behalen zijn. Deelnemers aan deze Rondetafel zijn voorschrijvers, patiëntenorganisatie, zorgverzekeraars, het ministerie van VWS en het Zorginstituut. Ook partijen zijn sinds de vorige monitor gestart met een aantal activiteiten. Voor drie weesgeneesmiddelen zijn er door partijen decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen afgesloten en voor één weesgeneesmiddel hebben zorgverzekeraars gezamenlijk de prijs onderhandeld. Het Zorginstituut juicht toe dat veldpartijen de afgelopen jaren hard gewerkt hebben om dergelijke dure weesgeneesmiddelen op verantwoorde wijze in te laten stromen in de basisverzekering. Wij hopen dat deze ontwikkeling zich in de komende jaren voort zal zetten.

Monitor weesgeneesmiddelen 2020 en verder In de monitor 2020 zal het vervolg van het onderzoek naar de toegankelijkheid aandacht krijgen. Een andere belangrijke vervolgactie is dat wij nader ingaan op de lopende weesgeneesmiddelen-arrangementen en de komende periode willen gebruiken om samen met partijen weesgeneesmiddelen- arrangementen op te stellen voor bestaande middelen die een hoog risico vormen voor de basisverzekering, waaronder de weesgeneesmiddelen voor MPS, Gaucher, Pompe en Fabry. Waarbij we extra aandacht zullen besteden aan de effectiviteit op de lange termijn van een aantal middelen. Ook gaan we de prijsontwikkeling in kaart brengen voor de weesgeneesmiddelen waarvoor de periode van marktexclusiviteit is verlopen.

6 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

1. Inleiding

Weesgeneesmiddelen zijn geneesmiddelen voor de behandeling van zeldzame tot zeer zeldzame aandoeningen. Deze aandoeningen hebben vaak een progressief karakter en kunnen sterk invaliderend of zelfs levensbedreigend zijn. Een weesgeneesmiddel kan zorgen voor een betere kwaliteit van leven of zelfs voor een verschil tussen leven en dood. De ontwikkeling van weesgeneesmiddelen is hiermee van essentieel belang voor mensen, die lijden aan zeldzame ziekten.

Tegelijkertijd is er in veel gevallen onzekerheid over de omvang van het effect van het middel op de ziekte en of het effect op de lange termijn stand houdt. Naast deze onzekerheden is er vaak sprake van hoge kosten per patiënt per jaar. Dit heeft tot gevolg dat er in de meeste gevallen sprake is van een behandeling met een ongunstige of zeer ongunstige kosteneffectiviteit. Door deze ongunstige kosteneffectiviteit, kunnen de kosten van deze geneesmiddelen leiden tot verdringing van andere zorg. Om deze redenen, heeft het Zorginstituut besloten jaarlijks een Monitor Weesgeneesmiddelen uit te brengen.

Doel van de Monitor Weesgeneesmiddelen Het doel van de monitor is inzicht te geven in de inzet van weesgeneesmiddelen in de Nederlandse zorgpraktijk. Het rapport Pakketbeheer Weesgeneesmiddelen uit 2015 kondigde deze monitor aan. In dit rapport introduceert het Zorginstituut het weesgeneesmiddelen-arrangement (ook wel: arrangement). Kort gezegd maakt het Zorginstituut bij een arrangement afspraken met de beroepsgroep over: • de (door)ontwikkeling van starten stopcriteria; • het vastleggen van patiëntgegevens in een register, bij voorkeur Europees en onafhankelijk gefinancierd; • het instellen van een indicatiecommissie die regelmatig bij elkaar komt.

Het Zorginstituut betrekt ook patiëntorganisaties, Zorgverzekeraars Nederland (ZN), de Nederlandse Federatie van Universitaire Medische Centra (NFU) en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ) bij het maken van de afspraken.

Het doel van deze afspraken is de inzet van een weesgeneesmiddel te optimaliseren en daarmee bij te dragen aan de (kosten)effectiviteit. De beroepsgroep heeft de verantwoordelijkheid voor het in de praktijk brengen en vervullen van de gemaakte afspraken.

In de Monitor Weesgeneesmiddelen volgt het Zorginstituut: • de manier waarop partijen de afspraken uit de arrangementen in de praktijk brengen; • welke weesgeneesmiddelen op de markt zijn gekomen en of deze middelen voor vergoeding • in aanmerking komen, en zo ja via welke route; • ontwikkelingen in kosten en volume; • Europese en internationale samenwerking van partijen; • andere relevante vragen/ontwikkelingen zoals, welke nieuwe weesgeneesmiddelen kunnen we in de toekomst verwachten?

Dit is de derde editie van de monitor. De belangrijkste conclusies van de tweede editie waren: • Moeilijkheden rondom samenwerking en financiering vormen obstakels bij de uitvoering van gemaakte afspraken. Vanuit de praktijk is er een roep om een meer verplichtend karakter van de afspraken en de financiering van registers. • Tussen 2012 en 2016 heeft een stijging van het totaal vergoede bedrag voor niet-oncologische weesgeneesmiddelen plaatsgevonden van €178 miljoen naar €258 miljoen euro. Dit is een stijging van 45% over vijf jaar met een gemiddelde stijging van 10% jaarlijks. • Over deze vijf jaar steeg het aantal met niet-oncologische weesgeneesmiddelen behandelde verzekerden eveneens, namelijk met 33%.

Daarnaast heeft de Raad van Bestuur in de vorige monitor aangegeven zich nog nader te willen beraden over één van de adviezen van de ACP. De ACP adviseerde het Zorginstituut om de weesgeneesmiddelen voor MPS I, II en VI te gaan herbeoordelen. De Raad van Bestuur heeft besloten dat deze stap nog niet

7 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

aan de orde is, maar dat veldpartijen eerst aan zet zijn. De Raad van Bestuur wil de relevante partijen de gelegenheid gegeven om: • een weesgeneesmiddelen-arrangement op te stellen waarbij nadrukkelijk gekeken wordt naar toetsbare en onderscheidende starten stopcriteria (conform de huidige stand van de wetenschap en praktijk); • een goede prijs te onderhandelen.

Het Zorginstituut zal partijen ondersteunen bij de uitvoering van dit verzoek. Mocht één van beide weesgeneesmiddelen-arrangement en/of onderhandeling) niet tot het gewenste resultaat leiden, behoudt het Zorginstituut zich voor om tot herbeoordeling over te gaan. In de Monitor Weesgenees- middelen 2020 zullen we hierover rapporteren.

Onderwerpen Monitor Weesgeneesmiddelen 2019 Kwaliteit, betaalbaarheid en toegankelijkheid zijn de pijlers van het Nederlandse gezondheidszorg- systeem. Zorginstituut Nederland heeft een belangrijke positie in dit systeem: wij zorgen ervoor dat die pijlers een sterk fundament vormen. In de Monitor Weesgeneesmiddelen staan deze drie pijlers centraal. De eerste twee zijn de afgelopen jaren uitgebreid aan bod gekomen en zullen dit jaar ook terugkeren. Zo worden voor geselecteerde middelen door middel van interviews inzicht verkregen, in wat het gebruik van deze middelen voor de patiënt in het dagelijkse leven betekent (kwaliteit). Daarnaast brengen we jaarlijks de ontwikkelingen in kosten en aantallen patiënten van de weesgeneesmiddelen in beeld (betaalbaarheid). In de monitor van 2018 hebben we aangekondigd in de huidige monitor ook aandacht te gaan besteden aan de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen (toegankelijkheid).

Kwaliteit

Verdieping van een weesgeneesmiddel in de praktijk De monitor 2019 richt zich op de betekenis in het dagelijkse leven van de patiënt van de volgende geneesmiddelen:

Weesgeneesmiddel stofnaam / merknaam ® Indicatie . imiglucerase (Cerezyme®) Gaucher . eliglustat (Cerdelga®) Gaucher . velaglucerase alfa (Vpriv®) Gaucher . miglustat (Zavesca®) Gaucher

Er zijn meerdere redenen dat we in deze monitor aandacht besteden aan de middelen voor de ziekte van Gaucher. Een belangrijke reden is, dat de kosten per patiënt per jaar hoog zijn. Daarnaast is het middel imiglucerase al sinds 1997 tot de markt toegelaten. Ondanks dat de periode van marktexclusiviteit al lang is verlopen, is de vraagprijs van dit middel in de loop van de tijd niet tot nauwelijks gedaald. De prijs van de middelen, die na imiglucerase op de markt zijn gekomen, zijn daarnaast in prijs vergelijkbaar. Kortom, de concurrentie van deze nieuwe middelen heeft niet tot een aanzienlijke prijsdaling geleid.

Monitoren van lopende arrangementen Ook besteden we aandacht aan de lopende arrangementen voor eculizumab (aHUS), pirfenidon/nintedanib (IPF), de nog te starten arrangementen voor eculizumab (PNH) en nusinersen (SMA) en de door partijen opgestelde decentrale arrangementen (en/of gezamenlijke prijsafspraak) voor:

Weesgeneesmiddel stofnaam / merknaam ® Indicatie . sebelipase alfa (Kanuma® Langdurige enzymvanvangende therapie (ERT) bij patiënten van alle lee ijden met lysomale zure lipase (LAL)-de ciëntie . cerliponase alfa (Brineura®) Neuronale ceroïdlipofuscinose type (CLN), ook bekend als tripeptidylpeptidase (TPP -) de ciëntie . velmanase alfa (Lamzede®) alpha-Mannosidosis . patisiran (Onpa ro®) Erfelijke transthyretine-gemedieerde amyloïdose (hATTR- amyloïdose) bij volwassenen met polyneuropathie in stadium of stadium

8 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Betaalbaarheid In de Monitor 2019 gaan we in op de ontwikkeling voor wat betreft kosten en aantallen patiënten vanaf 2013 tot en met 2017, teneinde zowel de trend voor wat betreft de betaalbaarheid inzichtelijk te maken alsook wat dieper in te gaan op de stand van zaken in 2017. Daarnaast zullen de recente beoordelingen van weesgeneesmiddelen onder elkaar worden gezet, net als de afgesloten prijsarrangementen.

Toegankelijkheid Jaarlijks neemt het aantal dure (wees)geneesmiddelen toe. Daarnaast is er een hoofdlijnenakkoord gesloten waarin is opgenomen dat de groei van de uitgaven aan medisch-specialistische zorg wordt afgeremd naar uiteindelijk 0% in 2022. De combinatie van het hoofdlijnenakkoord en de toename van dure (wees)geneesmiddelen leidt tot zorgen over de toegankelijkheid bij patiënten en de industrie. Ook vanuit het ministerie van VWS leeft de vraag, hoe het zit met de toegang tot deze middelen. Het Zorg- instituut wil dan ook door middel van een onderzoek naar de toegankelijkheid in kaart brengen of er in Nederland een probleem is met de toegang tot weesgeneesmiddelen. En indien dat het geval is, hoe groot dat probleem is en waardoor dit wordt veroorzaakt. Hierbij zal onder andere rekening worden gehouden met of er Nederlandse patiënten zijn en of het effectieve geneesmiddelen betreft. Ruime toegang tot dure weesgeneesmiddelen kent immers een keerzijde. Nu in het hoofdlijnenakkoord is afgesproken dat de kosten slechts zeer beperkt mogen stijgen, is het bij ruime toegang tot dure weesgeneesmiddelen de vraag of toegankelijkheid elders in de zorg hier niet onder lijdt. In deze editie van de monitor wordt in gegaan op de eerste onderzoeksresultaten over de vraag: in hoeverre bereiken bepaalde weesgeneesmiddelen de Nederlandse patiënt wel of niet?

Ook bevat deze editie van de monitor inhoudelijke informatie over de belangrijkste ontwikkelingen op het gebied van weesgeneesmiddelen in het kader van beleid m.b.t. de voorwaardelijke toelating, Horizonscan, registers en de Rondetafel Weesgeneesmiddelen.

Hoe heeft het Zorginstituut de Monitor 2019 samengesteld? Het Zorginstituut stelt de monitor samen op basis van interviews en declaratiedata. Voor de Monitor 2019 hebben we interviews gehouden met, dan wel vragenlijsten uitgezet onder volgende partijen: • Amsterdam Lysosome Center (‘Sphinx’) van het Amsterdam UMC • Expertisecentrum Zeldzame Nierziekten van het Radboudumc • Medicine Evaluation Committee (MEDEV) • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) • ZN Commissie Beoordeling Add-on Geneesmiddelen (cieBAG) • Volwassenen, Kinderen en Stofwisselingsziekten

Voor het in kaart brengen van de ontwikkelingen in kosten en volume hebben we gebruik gemaakt van GIP (laatst bijgewerkt in juli 2018), t.b.v. extramurale declaraties en declaratiedata van zorgverzekeraars t.b.v. intramurale declaraties (verkregen via Vektis). Declaraties voor het jaar 2017 zijn mogelijk niet compleet. De declaratiedata bieden ons geen volledig beeld. De minister heeft namelijk voor een aantal weesgeneesmiddelen prijsafspraken gemaakt met de fabrikant. Deze prijzen zijn voor de individuele middelen niet openbaar. Wel maakt VWS jaarlijks het totaalresultaat van deze onderhandelingen voor geneesmiddelen openbaar. De werkelijke kosten van deze middelen liggen in de praktijk lager dan aangegeven in deze monitor, we weten alleen niet hoeveel lager. Paragraaf 5.4 bevat daarom een overzicht van deze afspraken. In het totaaloverzicht in de bijlagen zijn de middelen voor de periode waarvoor een prijsafspraak gold gemarkeerd. Net als voor de andere middelen geven we voor de onderhandelde middelen de bedragen uit de databronnen weer. Aangezien de resultaten van de prijsafspraken niet openbaar zijn, kunnen we de daadwerkelijke kostenontwikkeling van deze middelen niet weergeven.

Oncologische weesgeneesmiddelen vormen geen onderdeel van de monitor Oncologische weesgeneesmiddelen vallen buiten de scope van deze monitor. Deze geneesmiddelen kennen een andere dynamiek dan de overige weesgeneesmiddelen. Om een beeld te geven over de

9 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

verhouding van de oncologische weesgeneesmiddelen tot de niet oncologische besteden we in deze monitor kort aandacht aan vergoedingen en patiëntaantallen bij oncologische weesgeneesmiddelen.

Monitor 2020 en verder: agendering van onderwerpen Voor de Monitor 2020 selecteren we in ieder geval de definitieve onderzoeksresultaten van het onderzoek naar de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen voor de Nederlandse patiënt. Hierbij zal uitgebreid worden gekeken naar de belemmeringen in het kader van de toegang en mogelijke aanbevelingen. Ook zullen we aandacht besteden aan het onderzoek, dat nu loopt vanuit de Europese Commissie: het is een onderzoek naar het functioneren van de EU-regeling voor weesgeneesmiddelen, omdat er substantiële verschillen zijn geconstateerd tussen landen. Daarnaast zullen we nader ingaan op de lopende weesgeneesmiddelen-arrangementen en samen met partijen komen tot weesgeneesmiddelen- arrangementen voor bestaande middelen, die een hoog risico vormen voor de basisverzekering. Het doel is, dat in toekomstige monitors steeds meer inhoudelijke rapportages, waarin de langetermijneffecten terugkomen, deel gaan uitmaken van de monitor, zowel van de centrale als decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen. Tenslotte zal worden stilgestaan bij de verdere ontwikkelingen op het gebied van weesgeneesmiddelen, zowel beleidsmatig als cijfermatig. Hierbij zal onder andere worden ingegaan op de prijsontwikkeling van weesgeneesmiddelen waarbij de periode van marktexclusiviteit is verlopen. Daarbij zal ook in kaart worden gebracht of er inmiddels generieken / biosimilars zijn geregistreerd en zo ja, of dit tot prijsconcurrentie heeft geleid.

Leeswijzer In hoofdstuk 2 gaan we in op de praktijk rondom de weesgeneesmiddelen bij de indicatie Gaucher. In hoofdstuk 3 gaan we in op stand van zaken, wat betreft centrale arrangementen / formele weesgeneesmiddelen-arrangementen en weesgeneesmiddelen-arrangementen die zijn gestart vanuit zorgverzekeraars. Bij de arrangementen die zijn gestart vanuit zorgverzekeraars, zal ook worden aangegeven of er een financieel arrangement is afgesloten. In hoofdstuk 4 gaan we in op de resultaten uit de eerste fase van het onderzoek naar de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen. In hoofdstuk 5 besteden we aandacht aan de plaats van weesgeneesmiddelen in het basispakket (o.a. informatie over het aantal patiënten dat wordt behandeld met een weesgeneesmiddel en de bijbehorende kosten). Hoofdstuk 6 bevat informatie over de ontwikkelingen op het gebied van geneesmiddelen in het kader van beleid. Hoofdstuk 7 bevat de conclusie van deze monitor. De conceptmonitor is in september 2019 ter consultatie rondgestuurd naar partijen. Een samenvatting van alle reacties en de reactie hierop van het Zorginstituut zal worden bijgevoegd als bijlage 10 bij deze monitor, de volledige reacties van de partijen zijn terug te vinden in bijlage 11.

10 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

2 Weesgeneesmiddelen bij de ziekte van Gaucher: toepassing in de praktijk

2.1 Inleiding Zoals aangegeven in de inleiding besteden we in deze monitor aandacht aan de weesgeneesmiddelen voor de ziekte van Gaucher. We hebben door middel van interviews met patiënten (VKS) en het expertisecentrum (SPHINX Amsterdam, Lysosome Centre (UMC Amsterdam)), inzicht gekregen in de betekenis van deze middelen voor patiënten in de praktijk en op welke wijze deze middelen worden ingezet en geëvalueerd.

Factsheet Gaucher geneesmiddelen Er worden drie varianten van de ziekte van Gaucher onderscheiden. Type 1 komt het meest frequent voor en onderscheidt zich van type 2 en 3 door het ontbreken van primaire betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel. De prevalentie van de ziekte van Gaucher wordt in Nederland geschat op 1,16 personen per 100.000 inwoners.1 In totaal zijn er vier geneesmiddelen op de markt in Nederland tegen de ziekte van Gaucher: • imiglucerase (Cerezyme®), Sanofi Genzyme, Gaucher type I en III; • miglustat (Zavesca®), Janssen Cilag, Gaucher type I; • velaglucerase alfa (Vpriv®), Shire, Gaucher type I; • eliglustat (Cerdelga®), Sanofi Genzyme, Gaucher type I;

imiglucerase (enzymtherapie) Registratiedatum: 17/11/1997 Toediening: intraveneus GVS cluster: 0A16ABBP V Aantal gebruikers van het middel in 2017: 49 Vergoeding per verzekerde in 2017: 153.000 Totaal vergoede bedrag in 2017: 7.460.000

miglustat (substraatremmer)* Registratiedatum: 20/11/2002 Toediening: oraal Aantal gebruikers van het middel in 2017: 15 (waarschijnlijk m.n. patiënten bij Niemann-Pick type C i.p.v. Gaucher) Vergoeding per verzekerde in 2017: 102.000 Totaal vergoede bedrag in 2017: 1.510.000

velaglucerase alfa (enzymtherapie) Registratiedatum: 26/08/2010 Toediening: intraveneus GVS cluster: 0A16ABBP V Aantal gebruikers van het middel in 2017: 20 Vergoeding per verzekerde in 2017: 168.000 Totaal vergoede bedrag in 2017: 3.290.000

1 Er is één patiënt geïnterviewd om meer te weten over het patiëntperspectief. Daarnaast is het interviewverslag en het concept-hoofdstuk ook nog voorgelegd aan en aangevuld door een andere patiënt die betrokken is bij bestuurstaken van de patiëntenvereniging. Daarnaast heeft ook het expertisecentrum meegelezen bij het concepthoofdstuk en is de VKS (waar de patiënten met de ziekte van Gaucher door vertegenwoordigd worden) geconsulteerd.

11 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

eliglustat (substraatremmer) Registratiedatum: 19/01/2015 Toediening: oraal Aantal gebruikers van het middel in 2017: 7 Vergoeding per verzekerde in 2017: 96.000 Totaal vergoede bedrag in 2017: 710.000

Budget impact analyse 2016: De totale budget impact van de introductie van eliglustat werd door het Zorginstituut geschat op 2,5 miljoen. Hierbij bestond grote onzekerheid over het aantal patiënten, dat van een van de twee enzymvervangingstherapieën (ERT) zou overstappen op eliglustat.

*Miglustat wordt in de praktijk nauwelijks meer toegepast bij de ziekte van Gaucher type 1: de effectiviteit van dit middel is marginaal en kent veel bijwerkingen. Met de komst van het orale middel eliglustat, dat effectiever is en minder bijwerkingen kent, is er volgens het expertisecentrum geen reden om miglustat nog voor te schrijven.

Leeswijzer In 2.2 omschrijven we het ziektebeeld. In 2.3 vatten we de afspraken m.b.t. de indicatiecommissie, de starten stopcriteria en het registreren kort samen. In 2.4 bespreken we de toepassing van de afspraken in de praktijk. In 2.5 gaan we in op Europese en internationale samenwerking. In 2.6 zal de vergoeding in andere landen kort aan bod komen. In 2.7 staat de vraag centraal of er in de nabije toekomst nieuwe geneesmiddelen voor de patiëntengroep te verwachten zijn. In 2.8 staan we stil bij de meest relevante bevindingen uit het hoofdstuk.

2.2 Omschrijving ziektebeeld

Ziekte van Gaucher De ziekte van Gaucher is een autosomale recessieve aandoening, die ontstaat als gevolg van een verminderde activiteit van het lysosomale enzym glucocerebrosidase. Hierdoor ontstaat accumulatie van het glycosfingolipide glucosylceramide, ook wel glucocerebroside genoemd, in de lysosomen van macro- fagen met als gevolg dat schuimcellen (zogenaamde Gaucher-cellen) worden gevormd. De Gaucher- cellen worden vooral aangetroffen in het beenmerg en de organen in de buik (lever, milt en soms de longen, nieren en het darmkanaal) wat aanleiding geeft tot een uitgebreid scala aan klinische symptomen.

Symptomen De aanwezigheid van grote hoeveelheden Gaucher-cellen in de milt leidt tot matige of tot ernstige milt- vergroting (splenomegalie). Er is een directe relatie tussen de grootte van de milt en de toegenomen afbraak van rode bloedcellen en bloedplaatjes, leidend tot anemie (bloedarmoede) en verhoogde bloedingsneiging. Een verlaging van witte bloedcellen komt eveneens voor, maar een verhoogd infectie- risico is bij patiënten met de ziekte van Gaucher niet vastgesteld. Gaucher-cellen in de lever leiden initieel niet tot een verminderde functie van de lever. In ernstige gevallen, met name na verwijdering van de milt, kan leverfibrose en –cirrose ontstaan.

Vaak zijn afwijkingen van het skelet de meest invaliderende kenmerken van de ziekte van Gaucher. Deze afwijkingen bestaan uit infiltratie van het beenmerg, osteonecrose (afsterven van botweefsel), botpijn/ botcrisis (aanvallen van hevige botpijn), osteopenie (verminderde botmineralisatie) en osteoporose.

Bij ernstige vormen van de ziekte van Gaucher type 1 kunnen longafwijkingen, leverziekte of renale betrokkenheid voorkomen. Lange termijn complicaties en geassocieerde aandoeningen zijn een verhoogde kans op bepaalde vormen van kanker (met name multipel myeloom en hepatocellulair carcinoom), perifere neuropathie en de ziekte van Parkinson.

12 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

2.3 Geneesmiddelen bij Gaucher: toepassing in de praktijk

Indicatiecommissie De frequentie van nieuwe Gaucherpatiënten is laag in Nederland, gemiddeld één nieuwe patiënt per jaar. Het SPHINX Amsterdam Lysosome Centre (UMC Amsterdam) is het enige expertisecentrum voor patiënten met Gaucher.

SPHINX is ook het expertisecentrum van de ziekte van Fabry. In 2012 is voor de verstrekking van weesgeneesmiddelen voor de ziekte van Fabry een indicatiecommissie in het leven geroepen. Het SPHINX heeft er toen voor gekozen ook een indicatiecommissie in het leven te roepen voor de ziekte van Gaucher, met als doel een verantwoorde toepassing van deze dure geneesmiddelen.

De werkwijze van deze indicatiecommissie is als volgt. De commissie komt ad hoc bijeen. Hierbij is door de leden van de commissie afgesproken dat er niet meer dan vier weken mag zitten tussen aanmelding van een patiënt bij de commissie en de bijeenkomst van de commissie. Hierbij worden naast nieuwe patiënten, ook patiënten besproken die overstappen naar andere middelen of mogelijk beter kunnen stoppen met medicatie.

De commissie bestaat uit een onafhankelijk voorzitter, het behandelteam, een epidemioloog, orgaan- specialisten, een algemeen expert en een apotheker. Tijdens de bijeenkomsten worden patiënten in samenhang met de starten stopcriteria besproken en komt de commissie tot besluiten. Mogelijk wordt in de toekomst de indicatiecommissie voor de ziekte van Fabry gecombineerd met de indicatiecommissie voor de ziekte van Gaucher.

Startcriteria en dosering Startcriteria zijn vastgelegd in een protocol dat vrij strikt is in vergelijking met andere landen (protocol gevoegd in bijlage 1). Zo behandelt Nederland patiënten die nog geen symptomen vertonen niet, dit betreft zo’n 10% van de patiënten. Deze patiënten worden uiteraard wel nauwkeurig gevolgd. Op het moment dat progressie optreedt, wordt de behandeling gestart. Door gebruik van biomarkers komt toegenomen stapeling al bij controle naar voren voordat symptomen tot uiting komen, waardoor de behandeling tijdig kan worden gestart.

Vanuit de industrie wordt geadviseerd om met de hoge dosering te starten en eventueel naar beneden bij te stellen. In Nederland is daarentegen onderzoek gedaan naar geïndividualiseerde doseringen (Hollak et al, Lancet 1995), waarbij begonnen wordt met een lage dosering en via nauwkeurige monitoring wordt gekeken of de dosering naar boven moet worden bijgesteld. In geval van enzymtherapie is de dosering in Nederland ongeveer de helft van wat in andere landen gebruikelijk is. Sinds het onderzoek naar dosering wordt in Nederland op basis van de eigen richtlijn behandeld en gedoseerd. Inmiddels is het concept van individualisering van dosering internationaal aanvaard. Desalniettemin gebruikt Nederland nog altijd een lagere gemiddelde dosering dan omringende landen.

In Nederland is door het toepassen van strikte startcriteria en lagere doseringen veel geld bespaard (miljoenen). Dat Nederland hier zo ver mee is, komt, volgens het expertisecentrum, mede doordat er maar één expertisecentrum is en alle patiënten hier behandeld en gemonitord worden. Dit maakt het makkelijk om eenduidig de starten stopcriteria toe te passen en informatie te verzamelen. In andere landen is dit vaak meer verspreid.

Stopcriteria Ook stopcriteria zijn vastgelegd in het protocol. Het expertisecentrum geeft aan dat het effectief is om levenslang te behandelen. Echter, er is een periode geweest dat er sprake was van een medicijntekort en toen is de duur tussen behandelingen noodgedwongen tijdelijk opgerekt. Doordat alle Nederlandse patiënten goed werden gemonitord kwam aan het licht, dat een deel van de patiënten best een langere tijd stabiel bleef. Bij de rest van de groep werd direct progressie van de ziekte gevonden. Ook internationaal zijn er publicaties gekomen waarin dit beeld naar voren komt. Binnen het expertisecentrum

13 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

leeft de wens een studie te starten om erachter te komen, bij welke subgroep wellicht een lagere behandelfrequentie mogelijk is met een dezelfde effectiviteit of wanneer misschien zelfs wel gestopt kan worden onder voorwaarde van monitoring.

Evalueren starten stop criteria Het expertisecentrum actualiseert de starten stopcriteria / het protocol wanneer daar aanleiding toe is, onder andere wanneer er nieuwe (wetenschappelijke) ontwikkelingen zijn. Zo heeft een update plaatsgevonden toen eliglustat op de markt kwam. Maar ook toen een nieuwe biomarker werd gevonden en de positie van miglustat veranderde.

Daarnaast zijn er wel andere ontwikkelingen rondom Gaucher geweest, maar niet met betrekking tot de registratie van nieuwe geneesmiddelen. Zo is er onderzoek geweest naar de gevolgen van ijzerstapeling in de organen en of daardoor een verhoogd risico ontstaat op maligniteiten. Op basis van de resultaten van onder andere dit onderzoek is het protocol zo aangepast om in een vroeg stadium levercelkanker te kunnen vaststellen.

Register Het expertisecentrum gebruikt het AMC-register Sphinx waar zowel Fabry, Gaucher als MPS patiënten in zitten. Hierin worden uitkomsten bijgehouden waaronder de kwaliteit van leven. Er bestaat een Gaucher registry van Genzyme, waarbij één van de behandelend artsen van het expertisecentrum jarenlang in de board heeft gezeten. Deze arts is hier uitgestapt omdat het register geen bruikbare data meer opleverde. Daarbij kregen de behandelend artsen geen toegang tot de ruwe data en werden analyses enkel door de fabrikant uitgevoerd. Daarnaast was het vaak niet mogelijk om middels de data uit het register een gerichte vraag te beantwoorden door incomplete data.

In het verleden is door het expertisecentrum op basis van de geregistreerde gegevens een kosten- effectiviteitsanalyse opgesteld voor Gaucher, wat laat zien dat de middelen voor Gaucher een verdiscon- teerde (kosten)effectiviteitsratio kennen van €432.540 per QALY.2 Het Zorginstituut heeft bij de analyse van de ziekte van Gaucher niet beoordeeld in hoeverre deze analyses zijn uitgevoerd volgens de richt- lijnen voor economische evaluaties.

Het expertisecentrum beschikt daarnaast over een biobank met 25 jaar aan opgeslagen materiaal.

Rapportage Het expertisecentrum brengt niet standaard een rapportage uit op basis van de bevindingen in het register, maar is bereid om dat in het kader van een eventueel weesgeneesmiddelen-arrangement te gaan doen.

Overheveling Zorgverzekeraars, het expertisecentrum en VWS zijn in gesprek om de Gaucher-middelen over te hevelen van het GVS naar de medisch-specialistische zorg per 2021. Deze overheveling maakt het voor partijen mogelijk om een tender uit te zetten voor de middelen met eenzelfde indicatiegebied en vergelijkbare effectiviteit.

2.4 Het perspectief van een patiënt met de ziekte van Gaucher

Achtergrond De Gaucher Vereniging Nederland is opgericht in de jaren dat er nog veel ontwikkelingen waren. Na 25 jaar is de vereniging stopgezet en overgegaan naar VKS, daardoor is de informatievoorziening wat betreft de ziekte van Gaucher minder geworden. De effectiviteit van de geneesmiddelen bij de ziekte van Gaucher is hoog. Gezien de effectiviteit van de geneesmiddelen voelen jongere patiënten zich minder ziek en hebben daarom ook minder behoefte om zich aan te sluiten bij een patiëntenvereniging, dat is

2 van Dussen L, Biegstraaten M, Hollak CEM, Dijkgraaf MGW, Orphanet J Rare Dis. 2014; 9: 51. Doi: 10.1186/1750-1172-9-51

14 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

anders voor de oudere patiënten die ondanks de komst van de geneesmiddelen wel nog restklachten hebben. Internationaal worden wel veel pogingen gedaan om alsnog de jonge mensen bij elkaar te krijgen, o.a. door het gebruik van social media.

Wat betekenen de middelen voor de patiënt Het beloop van de ziekte bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 is sterk verbeterd door de komst van enzymtherapie (intraveneuze toediening) in de jaren 90. In het verleden ontwikkelde het merendeel van deze patiënten een extreem grote milt, waarvoor alleen verwijderen van het orgaan een oplossing was. Dit leidde tot verdere progressie van de ziekte, met name leverschade en botcomplicaties. Dit laatste kan ook voorkomen zonder dat de milt is verwijderd. Sinds de introductie van enzymtherapie zijn er geen miltverwijderingen meer nodig geweest. De kwaliteit van leven is enorm verbeterd: tekorten aan bloedcellen zijn geheel verdwenen en de vergrote organen zijn geslonken. Patiënten die beginnen met behandeling voordat er irreversibele schade is ontstaan hebben in het algemeen een normaal leven. Ook patiënten met al irreversibele schade krijgen verbeteringen, maar kunnen soms chronische klachten houden, met name van het skelet. Het succes van deze eerste enzymtherapie voor een lysosomale stapelingsziekte heeft de weg vrij gemaakt voor eenzelfde benadering bij andere lysosmale stapelings- ziekten, waar volgens het expertisecentrum het effect echter vaak veel minder duidelijk is. Meer recent is er een orale behandeling met eliglustat beschikbaar gekomen met een vergelijkbaar resultaat.

Indicatiecommissie De geïnterviewde patiënt was niet op de hoogte van het bestaan van een indicatiecommissie. Wellicht doordat met name nieuwere patiënten besproken worden in de indicatiecommissie. Wel was zij op de hoogte dat er veel onderzoek wordt gedaan naar de welzijnskant van de ziekte en markers voor ernst van de ziekte.

Aanpassingen t.a.v. de medicatie Patiënten uit de generatie toen de middelen voor het eerst op de markt kwamen hebben in de loop van de jaren veel controles gehad. Dit was ook nodig in verband met onderzoek naar o.a. starten stopcriteria. Door deze controles bij alle patiënten door de jaren heen uit te voeren, is de dosering gewijzigd van in het begin een toediening van drie keer per week naar nu één keer per week of één keer per twee weken. Patiënten zijn goed betrokken bij deze verandering van dosering (heldere uitleg en goede registratie). Nu zijn er minder vaak controles, dit is niet meer nodig voor een goede monitoring.

In de loop van de jaren hebben patiënten ook verschillende producten gebruikt. Het ‘switchen’ werd met name ingegeven door het op de markt komen van een verbeterd product, of het ontstaan van tekorten (heeft een periode van 5 maanden geduurd). Ook bij het ‘switchen’ zijn de patiënten goed betrokken in de verandering (goede communicatie en het proces rondom tekorten is rechtvaardig verlopen).

Start- en stopcriteria De geïnterviewde patiënt is ermee bekend dat er een behandelprotocol is opgesteld, dat wordt aangepast bij nieuwe middelen of inzichten zoals markers. Nu er heldere startcriteria, biomarkers en effectieve geneesmiddelen bestaan is de behandeling een stuk beter geworden in vergelijking tot vroeger. Hiermee kunnen o.a. de botproblemen bij nieuwe patiënten worden voorkomen. De geïn- terviewde patiënt beschouwt de geneesmiddelen voor Gaucher als een essentieel onderdeel voor het behoud van kwaliteit van leven. Sinds de komst van de geneesmiddelen leidt zij, in tegenstelling tot daarvoor, een vrijwel normaal leven.

Register De geïnterviewde patiënt is ermee bekend dat er data wordt verzameld in een register. Vanaf het begin zijn in Nederland veel data opgeslagen voor onderzoek. Nederland was er na de Verenigde Staten snel bij, mede door een actieve en betrokken patiëntenvereniging.

15 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Er worden ook bij alle patiënten PROM welzijn-enquêtes afgenomen. In begin vaker maar nu ééns per jaar. In het verleden zijn de onderzoeksresultaten hiervan besproken met de Gaucherpatiënten- vereniging. Echter, aangezien er geen patiëntenblad meer is - specifiek voor Gaucher - en de patiënten- vereniging is opgegaan in de VKS, is het medium om dergelijke informatie te delen ook veranderd.

De patiëntenvereniging wordt actief betrokken bij vragen over het bijhouden van registers en/of het aanhaken op nieuwe internationale registers. Het expertisecentrum bepaalt hierin de route.

Afsluiting De verstrekking en vergoeding van de medicatie verloopt relatief goed in Nederland. In andere landen kunnen de wachttijden veel langer zijn en de vergoeding minder goed geregeld zijn (de patiënt noemt als voorbeeld de langere wachttijden in Engeland (NHS)).

De geïnterviewde patiënt geeft aan dat de prijs wel meer aandacht zou mogen krijgen. Het zou voor patiënten fijn zijn dat de prijs lager wordt, zeker nu meerdere middelen (veel) langer dan 10 jaar op de markt zijn en dus geen beschermde weesstatus meer hebben. Zij vindt het als patiënt bezwaarlijk om zo’n duur middel te gebruiken (medicijnschaamte).

2.5 Europese en internationale samenwerking Het expertisecentrum heeft veel internationale contacten. Zo is het Nederlandse protocol overgenomen door Nieuw Zeeland en Australië. Er is veel contact met Israël waar ook met een lagere dosering wordt gewerkt, net als in Engeland. In Duitsland en Frankrijk worden juist weer hoge doseringen gehanteerd. Samenwerking met Cambridge heeft door het poolen van data inzicht gegeven in de effecten van switchen en de samenwerking met Düsseldorf heeft inzicht gegeven in de dosering. Er is de European Working Group for Gaucher Disease (EWGGD) die ervaringen en resultaten uitwisselt. Vanuit de EWGGD zijn er plannen voor het opstellen van een Europese richtlijn. Indien nodig wordt er ad hoc samengewerkt, zoals bijvoorbeeld toen er sprake was van medicijntekorten, om het heft in eigen handen te nemen.

Een keer per twee jaar is er een symposium waar onderzoekers de nieuwste inzichten uitwisselen.

2.6 Vergoeding internationaal Via MEDEV (de medicine evaluation committee) zijn negentien landen benaderd om een beeld te krijgen wat de vergoedingsstatus is in die landen. Wij hebben uit zeven landen informatie ontvangen over de formele vergoedingsstatus van de geselecteerde middelen. De reacties van de landen lopen uiteen en staan in onderstaand overzicht weergegeven.

Landen Formele vergoedingsstatus Gelden er bijzondere voor- Zijn er prijsonderhandelingen middelen (positief / negatief) waarden voor de vergoeding? geweest? Slovenië Positief voor alle middelen, Nee Ja, voor alle middelen behalve eliglustat België Positief voor alle middelen. Ja, bij alle middelen Nee Zweden Negatief voor alle middelen, Nee Nee behalve miglustat Finland Positief voor alle middelen Ja, bij alle middelen Nee Behalve bij miglustat Tsjechië Positief voor alle middelen Ja, bij alle middelen Nee Duitsland Positief voor alle middelen Nee Alleen voor eliglustat Oostenrijk Positief voor alle middelen Ja, bij alle middelen Ja, voor alle middelen

2.7 Toekomstige geneesmiddelen Het geneesmiddel taliglucerase alfa (Elelyso®) voor type I Gaucherpatiënten heeft de Europese markt niet gehaald. Voor type III Gaucherpatiënten komt er een nieuwe substraatremmer. Daarnaast lopen er onderzoeken naar gentherapieën. Naast deze spécialités zijn er ook biosimilars in ontwikkeling o.a. in Zuid-Korea en Zuid-Amerika. Allen zijn nog in een vroeg stadium. Registraties van nieuwe geneesmiddelen worden dan ook niet verwacht op korte termijn.

16 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

2.8 Conclusie De ziekte van Gaucher is onbehandeld een ernstige ziekte. Door de komst van weesgeneesmiddelen is er voor de patiënten de afgelopen 25 jaar veel veranderd en kunnen patiënten een (vrijwel) normaal leven leiden. Skelet en botproblemen zijn onomkeerbaar gebleken. Bij nieuwe patiënten treden deze amper nog op, wanneer ze tijdig starten met de behandeling.

Er zijn tegenwoordig vier geneesmiddelen op de markt voor de ziekte van Gaucher, imiglucerase (1997), miglustat (2002), velaglucerase (2010) en eliglustat (2015). Miglustat wordt in de praktijk nauwelijks meer toegepast, de effectiviteit van dit middel is marginaal en kent veel bijwerkingen. Met de komst van het orale middel eliglustat, dat effectiever is en minder bijwerkingen kent, geeft het expertisecentrum aan dat er geen reden is om miglustat nog voor te schrijven. Imiglucerase en velaglucerase hebben een vergelijkbaar veiligheids- en werkingsprofiel. Patiënten ontvangen de behandeling vrijwel allemaal thuis, al dan niet bijgestaan door een thuisbehandelteam. Indien stabiel ingesteld worden zij jaarlijks protocollair gevolgd in het expertisecentrum (UMC Amsterdam). En zo nodig wordt dan de dosering aangepast volgens algemeen aanvaarde starten stopcriteria.

Nederland behandelt niet de patiënten die nog geen symptomen vertonen, dit betreft zo’n 10% van de patiënten. Deze patiënten worden uiteraard wel nauwkeurig gevolgd. Op het moment dat progressie optreedt, wordt de behandeling snel gestart.

In Nederland is daarnaast in de jaren 90 onderzoek gedaan naar geïndividualiseerde doseringen. Hierbij wordt begonnen met een lage dosering om vervolgens via nauwkeurige monitoring te kijken of de dosering naar boven moet worden bijgesteld. In geval van enzymtherapie is de dosering in Nederland ongeveer de helft van wat in andere landen gebruikelijk is. Nederlandse patiënten zijn betrokken geweest bij deze verandering van dosering (heldere uitleg en goede registratie). Inmiddels is het concept van individualisering van dosering internationaal aanvaard. Desalniettemin gebruikt Nederland nog altijd een lagere gemiddelde dosering dan omringende landen.

Door het toepassen van strikte startcriteria en door de toepassing van de lagere dosering is veel geld bespaard (miljoenen). Dat Nederland hier zo ver mee is, komt volgens het expertisecentrum mede doordat er maar één expertisecentrum is (centralisatie van zorg). Dit maakt het makkelijk om eenduidig de starten stopcriteria toe te passen. In andere landen is dit veel meer verspreid. Ook zijn er aanwijzingen dat een subgroep van Gaucherpatiënten wellicht met een nog lagere dosering effectief behandeld kunnen worden of wellicht zelfs tijdelijk kunnen stoppen met de enzymtherapie, totdat biomarkers laten zien dat stapeling weer is toegenomen. Wij adviseren het ministerie om te kijken of onderzoeksbudget beschikbaar kan worden gesteld om dit nader te onderzoeken. Dit type onderzoek sluit ook aan op één van de actielijnen vanuit IPAM (het integraal pakket aan maatregelen ter borging van de betaalbaarheid en toegankelijkheid van dure geneesmiddelen), welke specifiek gaat over de financiering van onderzoek naar gepast gebruik.

Het belangrijkste probleem rondom de weesgeneesmiddelen voor Gaucher is de hoge vraagprijs. Imiglucerase is al sinds 1997 op de markt en is nauwelijks gezakt in prijs, ook niet nadat de weesstatus is verlopen of er een vergelijkbaar middel op de markt is genomen (velaglucerase in 2010). Het is dan ook van belang dat er iets gebeurt met de prijs. Zorgverzekeraars, het expertisecentrum en het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) zijn in gesprek om de Gaucher-middelen over te hevelen van het GVS naar de medisch-specialistische zorg per 2021. Een overheveling maakt het mogelijk om een tender uit te zetten om zo de prijs omlaag te krijgen. Het Zorginstituut juicht dit soort activiteiten toe.

Het Zorginstituut zal in overleg met het expertisecentrum en andere partijen de wijze van werken met starten stopcriteria, de indicatiecommissie en het register formaliseren door het opstellen van een weesgeneesmiddelen-arrangement. Het expertisecentrum zal dan jaarlijks de belangrijkste bevindingen rapporteren, welke wij zullen publiceren in de Monitor.

17 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

3. Weesgeneesmiddelen-arrangementen

3.1 Inleiding Bij weesgeneesmiddelen met een hoog risico voor de basisverzekering, beoordeelt het Zorginstituut deze geneesmiddelen en adviseren wij de minister of deze middelen vanuit de basisverzekering vergoed zouden moeten worden. Wij beoordelen deze geneesmiddelen aan de hand van de pakketprincipes. Op het moment dat we op basis van weging van de pakketprincipes tot de conclusie komen dat het wenselijk is een duur weesgeneesmiddel toe te laten tot de basisverzekering, is het van belang dit op een verantwoorde wijze te doen. Om de risico’s van opname van weesgeneesmiddelen in de basisverzekering te beheersen en te monitoren, worden er afspraken gemaakt over de toepassing van de instrumenten: 1. indicatiecommissie, 2. starten stopcriteria, 3. register en verslaglegging.

Deze afspraken leggen we vast in een weesgeneesmiddelen-arrangement met de beroepsgroep en hebben tot doel: de risico’s voor de basisverzekering te beperken door de kwaliteit van de zorg trans- parant te maken, de effectiviteit te optimaliseren, de kosten te verlagen en daardoor de kosteneffectiviteit te verbeteren.

In dit hoofdstuk besteden we aandacht aan deze weesgeneesmiddelen-arrangementen, zowel de formele (centraal afgesloten) als de decentraal opgestelde arrangementen (afgesloten door partijen). Zo rapporteren wij de resultaten van de tweede tussenrapportage van het weesgeneesmiddelen- arrangement aHUS (eculizumab) en IPF (pirfenidon en nintedanib). Daarnaast zullen we kort ingaan op de weesgeneesmiddelen-arrangementen die dit jaar zijn/worden opgesteld voor PNH (eculizumab) en SMA (nusinersen). Hiervan publiceren we volgend jaar de resultaten van de eerste tussenrapportage. Tot slot gaan we in op de door partijen (decentraal) opgestelde weesgeneesmiddelen-arrangementen (initiatief zorgverzekeraars).

3.2 Formele weesgeneesmiddelen-arrangementen (centraal afgesloten)

Weesgeneesmiddelen-arrangement aHUS Het Zorginstituut sloot in 2017 een weesgeneesmiddelen-arrangement af voor eculizumab bij de indicatie aHUS met de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV). Bij het maken van de afspraken zijn ook het expertisecentrum, de patiëntenvereniging en de zorgverzekeraars betrokken geweest. Bij dit arrangement ligt de nadruk op het verkrijgen van inzicht in de (kosten)effectiviteit van de behandeling volgens de Nederlandse richtlijn. De afspraak tussen de NIV en het Zorginstituut is, dat dit binnen het CUREiHUS onderzoek gebeurt. Jaarlijks worden de volgende gegevens gerapporteerd: 1. Aantal patiënten behandeld met eculizumab/plasmaferese; 2. Aantal patiënten dat is gestopt met eculizumab; 3. Bij hoeveel patiënten na drie maanden gestopt is met eculizumab; 4. Behandelduur en dosering, inclusief gegevens over recidieven na stoppen en patiënten behandeld met een lagere behandelfrequentie.

De CUREiHUS-studie is gestart op 1 januari 2016. De studie bestaat uit twee cohorten, namelijk patiënten die op 1-1-2016 al werden behandeld met eculizumab (historische patiënten) en patiënten die na 1-1-2016 zijn gestart met eculizumab. De data zijn afkomstig van vijf academische centra (UMCU, VUMC, Eras- mus-MC, UMCG, Radboudumc). De overige centra hadden nog onvoldoende data aangeleverd voor deze analyse. De studie is goedgekeurd en ook gestart in zeven van de acht academische centra. Onderstaande figuren (figuur 1 historische cohort, figuur 2 patiënten gestart na 1-1-2016) geven de belangrijkste obser- vaties weer voor wat betreft de verlenging van de dosisinterval en het aantal recidieven.

18 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Figuur 1: historisch cohort

Natieve nier volwassenen Niertransplantaat volwassenen Kinderen N= N= N=

Verlengde Verlengde Verlengde ECU stop ECU stop interval interval interval N= N= N= N= N=

Recidief Geen recidief Recidief Recidief N= N= N= N=

Standaard Verlengde Standaard Verlengde Standaard behandelschema interval behandelschema interval behandelschema N= N= N= N= N=

Figuur 2: patiënten behandeld na 1-1-2016

Natieve nier volwassenen Niertransplantaat volwassenen Kinderen N= N= N=

Standaard Verlengde Standaard ECU stop ECU stop ECU stop behandelschema interval behandelschema N= N= N= N= N= N=

Geen recidief Recidief Geen recidief Recidief N= N= N= N=

Verlengde Verlengde Recidief Geen recidief interval interval N= N= N= N=

Standaard behandelschema N=

Aandachtspunten Inclusie van patiënten in de CUREiHUS-studie loopt trager dan verwacht. Dit heeft twee oorzaken: enerzijds is het proces van verwerven van goedkeuring door de raden van bestuur in de deelnemende

19 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

centra tijdrovend en een administratieve last. Daarnaast zijn er hobbels ten aanzien van de goedkeuring van contracten, de inzet van personeel en de bereidheid tot deelname van behandelaars. Ook geven niet alle patiënten toestemming tot deelname aan de registratie. Deze zaken zijn tevens besproken in de monitor van vorig jaar, toen aHUS uitgebreid aan bod kwam. Ook is het zeer aannemelijk dat voort- schrijdend inzicht en het aanstellen van een indicatiecommissie ervoor heeft gezorgd, dat minder mensen onterecht de diagnose aHUS, en hiermee een behandeling met eculizumab, hebben gekregen. Om dit echter met meer zekerheid te kunnen concluderen, is het expertisecentrum momenteel bezig met het opzetten van een landelijke registratie van alle TMA-patiënten in Nederland, zowel in retro- als prospect. Dit zal meer inzichten moeten opleveren in de patiënten, die gediagnosticeerd worden met een secundaire vorm van TMA en niet behandeld worden met eculizumab.

De volledige rapportage is terug te lezen in bijlage 2. Op basis van deze tweede tussenrapportage ziet het Zorginstituut geen redenen om de afspraken in het weesgeneesmiddelen-arrangement te heroverwegen.

Weesgeneesmiddelen-arrangement IPF In de monitor weesgeneesmiddelen 2018 is aandacht besteed aan het gepast gebruik arrangement bij IPF (voorloper van het weesgeneesmiddelen-arrangement). Onderstaand de belangrijkste punten die naar voren zijn gekomen uit de rapportage over de voortgang van het arrangement.

Patiëntregisters.nl heeft een conceptrapportage opgesteld over de periode tot en met 31 december 2018. De rapportage is opgesteld aan de hand van de door de deelnemende ziekenhuizen aangeleverde gevali- deerde gegevens.

In 2018 is besloten het eCRF voor het register aan te passen. Alle ziekenhuizen hebben nadien hun gegevens opnieuw in het register ingevoerd, hetgeen de kwaliteit van de gegevens heeft verbeterd. Hierdoor is het echter lastig te vergelijken met eerder gerapporteerde gegevens.

De rapportage omvat: 1. Gegevens omtrent de populatie, zoals leeftijd, gebruik van pirfenidon en nintedanib, of beide middelen, tevens gegevens over MDO diagnose stelling IPF. 2. Gegevens omtrent de starten stopcriteria met betrekking tot pirfenidon en nintedanib. 3. Deelgegevens over switchgedrag. 4. Gegevens over longfunctie. 5. Mortaliteit.

Belangrijkste conclusies naar aanleiding van de rapportage: • Diagnose en indicatiestelling middels MDO in overleg met een expertisecentrum is standaard praktijk geworden. • Een substantiële groep patiënten die gestart is met fibroseremmers is hier ook weer mee gestopt (in totaal zijn 657 van de 1381 patiënten gestopt). Dit hangt volgens de expertisecentra waarschijnlijk samen met de strikte en kritische monitoring van deze patiënten. En het laagdrempelige en/of gestructureerde overleg (b.v. via multidisciplinaire videoconferentie) met een expertisecentrum, waardoor ongepast gebruik wordt voorkomen. • Het bijhouden van de stopredenen en de bijwerkingen is heterogeen gebleken in de huidige systematiek, waardoor het nog niet goed mogelijk is om op uniforme wijze deze data uit het register te halen. • ‘Kwaliteit van leven’-vragenlijsten zijn slechts deels aanwezig. Het is daarom niet mogelijk een goede relatie te leggen tussen kwaliteit van leven en het gebruik van een van de middelen.

Op basis van de tussenrapportage voor het arrangement voor IPF concludeert het Zorginstituut, dat door recente wetenschappelijke publicaties de huidige evaluatievragen eigenlijk aanpassing behoeven om toegevoegde waarde te hebben. Het Zorginstituut zal in overleg met partijen bekijken, welke aangepaste informatie zinvol is om jaarlijks te rapporteren en welke vraagstukken op de langere termijn beantwoord dienen te worden. De volledige rapportage is terug te vinden in bijlage 3.

20 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Nieuwe weesgeneesmiddelen-arrangementen voor PNH (eculizumab) en SMA (nusinersen) Naar aanleiding van de pakketadviezen van het Zorginstituut heeft de minister van VWS prijsafspraken gemaakt met Alexion over eculizumab (Soliris®) voor de indicaties PNH en aHUS en met Biogen over nusinersen (Spinraza®). Vervolgens zijn wij in overleg met partijen gestart met het opstellen van de weesgeneesmiddelen-arrangementen.

Samen met de expertisecentra, respectievelijk Radboudumc en UMC Utrecht, is een eerste versie opgesteld welke nog afgestemd moet gaan worden met de overige partijen. Beide trajecten kenden een langere doorlooptijd dan gehoopt om tot een arrangement te komen. Dit was vooral het gevolg van het feit dat partijen weliswaar bereid waren om gegevens te verzamelen in een register, maar dat er onvoldoende middelen beschikbaar waren (voor het register zelf en de dataverzameling/verslaglegging) om dit op een gestructureerde wijze te doen. Om die reden zijn de afspraken omtrent dataverzameling beperkt tot een minimale dataset. Net als in eerdere monitorrapportages blijft dit voor expertisecentra financieel lastig om goed te organiseren. Daarom wil het Zorginstituut dit knelpunt opnieuw onder de aandacht brengen bij het ministerie van VWS.

Naast dat er een weesgeneesmiddelen-arrangement gesloten is, zal er mogelijk ook een voorwaardelijk toelatingstraject voor nusinersen worden gestart. Het Zorginstituut heeft op basis van wetenschappelijk onderzoek het standpunt ingenomen, dat nusinersen alleen voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk voor patiënten jonger dan 9,5 jaar.

Partijen hebben dit jaar een aanvraag voor voorwaardelijke toelating ingediend bij het Zorginstituut voor patiënten die 9,5 jaar en ouder zijn bij de start van de behandeling. Het Zorginstituut heeft minister Bruins voor Medische Zorg geadviseerd om nusinersen onder bepaalde condities voorwaardelijk tot het basispakket toe te laten voor patiënten met SMA die 9,5 jaar en ouder zijn. Tijdens een voorwaardelijke toelating (VT) kan zorg die nog niet bewezen effectief is, toch vergoed worden uit het basispakket. De voorwaarde is dat gedurende die tijdelijke periode gegevens verzameld worden over onder meer de effectiviteit van de zorg.

Op dit moment loopt de convenants-fase. Gedurende deze fase: worden de randvoorwaarden uit- gewerkt en vastgelegd in een convenant. Dit convenant dient door alle betrokken partijen ondertekend te worden.

3.3 Decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen (afgesloten door partijen) Een specialistisch weesgeneesmiddel met een laag risico voor de basisverzekering beoordeelt het Zorginstituut in eerste instantie niet. Deze middelen stromen automatisch in, tenzij zorgverzekeraars van mening zijn dat het betreffende middel niet voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk. Mocht na de instroom in het basispakket blijken dat het middel toch een hoog risico vormt, kan het Zorg- instituut besluiten over te gaan tot beoordeling.

Er stromen met enige regelmaat zeer dure weesgeneesmiddelen automatisch in de basisverzekering met een ‘laag risico’ voor de basisverzekering omdat het macrobudget laag is. Het gaat dan om dure weesgeneesmiddelen waarbij er in Nederland slechts enkele patiënten zijn. Deze zijn dan niet door de minister in de sluis geplaatst omdat het macrobudget onder het sluiscriterium van 10 miljoen blijft. De afgelopen jaren is door partijen gehoor gegeven aan de oproep om ook deze middelen op verantwoorde wijze op te nemen in de basisverzekering. Zorgverzekeraars hebben in samenwerking met andere partijen drie weesgeneesmiddelen-arrangementen opgesteld. Naast het instellen van indicatiecommissies, het opstellen van protocollen met starten stopcriteria en het registreren in registers, ligt er veelal ook een financiële afspraak ten grondslag aan het weesgeneesmiddelen-arrangement. Voor één middel is op dit moment enkel een centrale prijsafspraak gemaakt. Wij gaan er vanuit dat ook nog een weesgeneesmiddelen- arrangement hiervoor wordt opgesteld. Onderstaand een overzicht van de weesgeneesmiddelen- arrangementen geïnitieerd door partijen onder leiding van de zorgverzekeraars:

21 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

weesgeneesmiddel Indicatie Weesgeneesmiddelen- Financiële afspraak Achtergrond arrangement (excl. prijs arrangement) . sebelipase alfa Langdurige enzym- Ja Loopt (het contract Het bijgevoegde (Kanuma) vanvangende therapie (protocol bijgevoegd is nog niet helemaal protocol is opgesteld (ERT) bij patiënten in bijlage ) de nitief, wel gelden door de beroepsgroep. van alle lee ijden met er lopende afspraken) Zorgverzekeraars zijn lysomale zure lipase een gezamenlijke prijs- (LAL)-de ciëntie afspraak aan het maken met de fabrikant . cerliponase alfa Neuronale ceroïd- Loopt De afspraak loopt van Gezamenlijke zorg- (Brineura) lipofuscinose type (protocol is in de maak) januari tot verzekeraars hebben (CLN), ook bekend als december ( jaar) veldpartijen-scopings- tripeptidylpeptidase bijeenkomst gehouden. (TPP -)de ciëntie Er wordt een managed acces / zorgprotocol met o.a. start/stopcriteria gemaakt. Geza- menlijke zorgverzekeraars hebben ook een prijsafspraak gemaakt met de fabrikant . Velmanase alfa alpha-Mannosidosis Ja Nog geen nanciële af- Gezamenlijke zorg- (Lamzede) (protocol bijgevoegd spraak gemaakt, gezien verzekeraars hebben in bijlage ) eerste patiënt nog moet een scopingsbijeen- worden geïncludeerd komst georganiseerd. Het protocol dat daarna is opgesteld door de beroepsgroep is onder- schreven door de zorgverzekeraars. Er is geen prijsafspraak gemaakt met de fabrikant omdat er op dit moment nog geen patiënten zijn in Nederland . Patisiran Erfelijke transthyre- Nee De afspraak loopt van Gezamenlijke zorg- (Onpa ro) tine-gemedieerde amy- januari tot verzekeraars hebben loïdose (hATTR-amy- januari ( jaar) een prijsafspraak loïdose) bij volwassenen gemaakt met de met polyneuropathie in fabrikant stadium of stadium

3.4 Conclusie Het Zorginstituut juicht toe dat veldpartijen de afgelopen jaren hard gewerkt hebben, om dergelijke dure weesgeneesmiddelen op verantwoorde wijze in te laten stromen in de basisverzekering. Wij hopen dat deze ontwikkeling zich de komende jaren voort zal zetten. De komende tijd gaan we bekijken op welke aspecten de arrangementen verschillen en of deze meer op één lijn kunnen worden aangebracht. Zo is er niet bij alle decentrale afspraken afgesproken, dat er een jaarlijks verslag wordt gemaakt over de ervaringen met het product in de praktijk. We streven ernaar de komende jaren ook de resultaten van de decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen te publiceren in de monitor, zodat een steeds breder beeld ontstaat van het functioneren van de dure weesgeneesmiddelen in de praktijk. Ook zullen we samen met de deelnemers aan de Rondetafel Weesgeneesmiddelen prioriteren voor welke bestaande weesgeneesmiddelen het opstellen van een weesgeneesmiddelen-arrangement van toegevoegde waarde is. Hierbij staan in ieder geval de weesgeneesmiddelen voor Pompe, Fabry, Gaucher en MPS I, II en VI op agenda.

22 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

4 Toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland

4.1 Inleiding Het is momenteel niet geheel duidelijk hoe we de toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen voor de Nederlandse patiënt moeten kwalificeren. Is deze optimaal of staat de toegankelijkheid onder druk als gevolg van mogelijk lange doorlooptijden en beperkingen vanaf het moment van (Europese) registratie, vergoeding en uiteindelijk de toepassing in de (Nederlandse) klinische praktijk. Het Zorginstituut heeft daarom opdracht gegeven voor de uitvoering van een onderzoek hieromtrent. Het onderzoek wordt uitgevoerd door Zorgvuldig Advies. De onderzoeksvragen zijn: • Welke niet-oncologische weesgeneesmiddelen (geregistreerd in periode 2012 t/m 2017) bereiken de Nederlandse patiënt niet of in mindere mate dan je zou verwachten op basis van de patiëntenpopulatie? • Hoeveel tijd zat er gemiddeld tussen de toelating van deze middelen tot de markt en daadwerkelijke toepassing in Nederland? • Wat zijn oplossingen om de toegang tot deze weesgeneesmiddelen naar de toekomst toe te verbeteren?

Dit onderzoek wordt uitgevoerd in een samenwerkingsverband tussen Zorgvuldig Advies, Vivaron en het iMTA. Het onderzoek is opgedeeld in twee fases. De eerste fase beoogt antwoord te geven op de eerste twee onderzoeksvragen. De belangrijkste resultaten uit deze fase zijn samengevat in dit hoofdstuk en de totale rapportage is gevoegd bij deze monitor als bijlage (zie bijlage 6). De tweede fase beoogt antwoord te geven op de laatste onderzoeksvraag. Hiervoor is het onderzoek nog gaande. De resultaten uit die fase zullen worden meegenomen in de Monitor 2020.

4.2 Selectie van middelen In totaal is in Europa bij ruim 1.600 geneesmiddelen een weesgeneesmiddelenstatus toegekend. Van deze middelen zijn 136 geneesmiddelen geregistreerd. Na exclusie van geneesmiddelen (buiten de onderzoeksperiode, oncologische of hematologische indicatie, of andere bijzonderheid) zijn uiteindelijk 45 weesgeneesmiddelen meegenomen in dit onderzoek. Voor één middel zijn twee indicaties van toepassing, die ieder een eigen procedure (GVS 1A en GVS 1B) doorlopen hebben. Voor twee middelen zijn twee routes (add-on én GVS) opgenomen, zonder splitsing naar indicatie. Dat levert in totaal 48 geanalyseerde procedures op.

4.3 Bevindingen De tussenrapportage geeft een aantal bevindingen op hoofdlijnen omtrent de doorlooptijd: • vanaf registratie (in voorkomende gevallen via beoordeling) tot aan opname in het basispakket; • vanaf registratie tot aan de realisatie van de vergoedingsstatus; • vanaf registratie tot aan gebruik in de praktijk (eerste declaratie).

De onderzoekers beperken zich daarbij tot het weergeven van feiten zonder oordeel of verklaring. In de eindrapportage zal nader worden ingegaan op een aantal opvallende bevindingen. De 45 geïncludeerde weesgeneesmiddelen (bijlage 1 opgenomen in de volledige onderzoeks-rapportage in bijlage 6) vallen uiteen in groepen, waarbij in drie gevallen meerdere procedures doorlopen zijn. In 22 gevallen is een aanvraag voor GVS gedaan, deze vallen onder de extramurale middelen. In 14 gevallen is een add-on aanvraag gedaan (intramurale weesgeneesmiddelen). Voor één middel zijn afzonderlijke afspraken gemaakt tussen zorgverzekeraars en fabrikant (waarbij geen aanvraag voor een add-on is gedaan). Tot slot is van 11 weesgeneesmiddelen geen nadere informatie beschikbaar omtrent toetreding tot de Nederlandse markt. Met betrekking tot de beschikbaarheid voor de patiënt geldt de kanttekening dat declaratiegegevens een jaar achterlopen. Voor met name middelen die recent zijn toegelaten, zal de periode tot de eerste declaratie in de eindrapportage meer compleet zijn. Een aandachtspunt uit de eerste fase van het onderzoek is dat de doorlooptijden van de geanalyseerde middelen sterk uiteenlopen variërend van enkele weken tot

23 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

meerdere jaren. Er zijn veel mogelijke verklaringen voor een langere doorlooptijd. De specifieke redenen bij door ons onderzochte middelen zijn op dit moment niet in alle gevallen duidelijk, de vervolgfase moet hier meer duidelijkheid over geven. • Gemiddeld 430 dagen na registratie wordt een dossier GVS 1A ingediend bij het Zorginstituut (met als snelste indiening: 45 dagen; meest vertraagde indiening: 1.163 dagen) • Gemiddeld 446 dagen na registratie wordt een GVS 1A product opgenomen in het basispakket (met als kortste doorlooptijd: 111 dagen; langste doorlooptijd: 1.048 dagen) • Gemiddelde doorlooptijd beoordeling Zorginstituut was voor GVS 1A middelen 108 dagen3 - 33% < 90 dagen; 78% < 180 dagen; 22% > 180 dagen - Kortste doorlooptijd 14 dagen; langste doorlooptijd 197 dagen • Gemiddeld 542 dagen na registratie wordt een dossier GVS 1B ingediend bij het Zorginstituut (met als snelste indiening: 107 dagen; meest vertraagde indiening: 1.042 dagen) • Gemiddeld 779 dagen na registratie wordt een GVS 1B product opgenomen in het basispakket (met als kortste doorlooptijd: 218 dagen; langste doorlooptijd: 1.369 dagen) • Gemiddelde doorlooptijd beoordeling Zorginstituut was voor GVS 1B middelen 145 dagen4 - 25% < 90 dagen; 63% < 180 dagen; 38% > 180 dagen - Kortste doorlooptijd 67 dagen; langste doorlooptijd 259 dagen • Gemiddeld 329 dagen na registratie is er een add-on beschikbaar - 79% < 90 dagen; 93% < 180 dagen; 7% > 180 dagen - Kortste doorlooptijd van registratie tot aan beschikbaarheid 45 dagen - Langste doorlooptijd van registratie tot aan beschikbaarheid 912 dagen

4.4 Tussenrapportage Een aandachtspunt uit de eerste fase van het onderzoek is dat de doorlooptijden van de geanalyseerde middelen sterk uiteenlopen. Het betreft hier de toegankelijkheid van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode 2012-2017. Er zijn veel mogelijke verklaringen voor een langere doorlooptijd. De specifieke redenen zijn op dit moment nog niet in alle gevallen duidelijk, de vervolgfase van het onderzoek moet hier meer duidelijkheid over geven. We zullen dan ook mogelijke oplossingen laten verkennen om de toegang tot niet-oncologische weesgeneesmiddelen, daar waar mogelijk, te versnellen.

4.5 Vervolgonderzoek In overleg met partijen zullen zes middelen geselecteerd worden die in het tweede deelonderzoek centraal zullen staan. Deze fase is erop gericht om voor de geselecteerde middelen mogelijke redenen voor toegankelijkheids- of beschikbaarheidsproblemen te achterhalen en tevens oplossingen te inventariseren. Dit gebeurt via interviews en groepsbijeenkomsten. Daarnaast zal ook gekeken worden of er vergelijkbare gegevens kunnen worden gevonden van enkele andere West-Europese landen om zo de doorlooptijden en beschikbaarheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen in perspectief te kunnen plaatsen.

3 Een mogelijke verklaring is de ‘klokstop’. Een klokstop is een stopmoment in het beoordelingsproces waarbij de firma de tijd heeft om vragen van het Zorginstituut te beantwoorden. 4 Met opnieuw als mogelijke verklaring de ‘klokstop’.

24 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

5 Weesgeneesmiddelen in het basispakket

5.1 Inleiding In dit hoofdstuk besteden we aandacht aan de plaats van weesgeneesmiddelen in het basispakket. Naast de ontwikkeling in vergoeding en aantallen verzekerden, gaan we in op beoordelingen, prijsarrangementen en (toekomstige) ontwikkelingen.

5.2 Ontwikkelingen in kosten en aantallen patiënten Door het monitoren van ontwikkelingen van kosten en aantallen patiënten willen we een vinger aan de pols houden wat betreft onverwachte en ongewenste ontwikkelingen. Voor de gevolgde methodiek verwijzen we naar de Monitor 2017 waarin de werkwijze beschreven staat.5 In de huidige monitor wordt de eerste keer gerapporteerd o.b.v. het nieuwe add-on declaratiesysteem dat is ingegaan in 2017. Met deze nieuwe registratie kan voor de intramurale declaraties nu ook op basis van ZI-nummer (vergelijkbaar met de in de Monitor 2017 omschreven wijze voor extramurale declaraties) onderscheiden worden, onder welke merknaam een add-on is gedeclareerd. Daarnaast wordt voor de intramurale declaraties ook een indicatiecode geregistreerd. Voor de intramurale declaraties zijn vanaf 2017 alleen declaraties onder de merknaam van het weesgeneesmiddel meegenomen; indien van toepassing zijn voor de niet-oncologische middelen ook alleen de declaraties voor de weesindicaties geselecteerd.

In bijlage 7 is het totaaloverzicht opgenomen van de ontwikkelingen in kosten en volume van de niet- oncologische weesgeneesmiddelen over de periode 2013-2017. Bedragen voor de verstrekte middelen zijn vermeld inclusief 6% BTW. In de declaraties komen we voor extramurale middelen soms declaraties tegen in een periode dat betref- fend middel niet opgenomen was in het GVS; voor intramurale middelen (vanaf 2017) komen declaraties voor, in een combinatie van middel en indicatie, die in de extramurale declaraties verwacht zouden worden. Deze afwijkende declaraties worden in een aparte tabel in de bijlage getoond.

We geven per geneesmiddel per jaar aan welk bedrag er in totaal vergoed is, om hoeveel verzekerden het gaat en wat het gemiddelde vergoede bedrag per verzekerde is. In de tabel in bijlage 7 zijn de weesgeneesmiddelen waarover door het ministerie van VWS een financieel arrangement is afgesloten gemarkeerd. Bij deze weesgeneesmiddelen kunnen we de daadwerkelijke kostenontwikkeling niet in kaart brengen, omdat de resultaten van de prijsonderhandelingen voor individuele middelen niet openbaar zijn.

In tabel 1 staan per jaar weergegeven: de totaal vergoede bedragen voor de niet-oncologische weesgeneesmiddelen in miljoenen euro’s, het aantal middelen en een schatting van het totaal aantal verzekerden dat met deze middelen is behandeld. In bijlage 7 is het uniek aantal verzekerden per middel weergegeven. Aangezien een verzekerde in een kalenderjaar meerdere middelen gebruikt kan hebben, kan een verzekerde dubbel voorkomen. Daarom is in tabel 1 ten behoeve van een schatting van het totaal aantal verzekerden, het totaal aantal verzekerden uit bijlage 7 naar beneden toe afgerond (op honderd verzekerden).

Tabel 1 Niet-oncologische weesgeneesmiddelen totale vergoeding in miljoenen euro’s (inclusief 6% BTW), aantal geneesmiddelen en schatting van totaal aantal behandelde verzekerden per jaar

Jaar vergoed aantal middelen aantal verzekerden

5 https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/rapport/2017/12/21/monitor-weesgeneesmiddelen-2017

25 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Op basis van tabel 1 blijkt dat de stijging van de kosten voor niet-oncologische weesgeneesmiddelen zich voortzet. Over de periode 2013 t/m 2017 is het vergoede bedrag gestegen met 39%, het aantal behandelde verzekerden steeg over diezelfde periode met gelijke mate, namelijk met zo’n 38%. De gemiddelde kosten stijging per jaar over deze periode betrof 9%. Dit is minder in vergelijking tot het jaar ervoor (10%). Wel is deze stijging nog fors wanneer dit wordt vergeleken met bijvoorbeeld afspraken die zijn gemaakt in het kader van het hoofdlijnenakkoord, waarin is opgenomen dat de kosten van ziekenhuizen slechts beperkt mogen stijgen (0% in 2022). In tabellen 2 en 3 geven we de top 10 duurste middelen weer, wat betreft totaal vergoed bedrag respectievelijk vergoeding per verzekerde in 2017 (op basis van de gedeclareerde vergoedingen, exclusief eventuele prijsonderhandelingen).

Tabel 2 Top 10 duurste geneesmiddelen o.b.v. totaal vergoed bedrag in 2017

Rang () ATC Merknaam ® Stofnaam ICD gebied* Totaal vergoed Aantal verz. (x € .) () AAB Myozyme ® alglucosidase alfa IV . () LAA Soliris ® eculizumab III / VI . () CKX Opsumit ® macitentan IX . () CKX Tracleer ® bosentan IX / XIII . () HAX Somavert ® pegvisomant IV . () AAB Fabrazyme ® agalsidase bèta IV . () RAX Kalydeco ® ivaca orIV . () LXE Ofev ® nintedanib X . () AAB Naglazyme ® galsulfase IV . () AAB Cerezyme ® imiglucerase IV .

Tabel 3 Top 10 duurste geneesmiddelen o.b.v. vergoed bedrag per verzekerde in 2017

Rang () ATC Merknaam ® Stofnaam ICD gebied* Totaal vergoed Aantal verz. (x € .) () AAB Naglazyme ® galsulfase IV () AAB Elaprase ® idursulfase IV () AAB Myozyme ® alglucosidase alfa IV () AAB Aldurazyme ® laronidase IV () LAA Soliris ® eculizumab III / VI (.) BBD Idelvion ® albutrepenonacog III alfa () RAX Kalydeco ® ivaca orIV () AAB Replagal ® agalsidase alfa IV () AAB Fabrazyme ® agalsidase bèta IV () BBD Alprolix ® e renonacog alfa III

* ICD 10 gebieden (o.b.v. op Orphanet bij middel vermelde indicatie en ICD-10 code(s)): I - Bepaalde infectieziekten en parasitaire aandoeningen II - Nieuwvormingen III - Ziekten van bloed en bloedvormende organen en bepaalde aandoeningen van immuunsysteem IV - Endocriene ziekten en voedings- en stofwisselingsstoornissen VI - Ziekten van zenuwstelsel VII - Ziekten van oog en adnexen IX - Ziekten van hart en vaatstelsel X - Ziekten van ademhalingsstelsel XI - Ziekten van spijsverteringsstelsel XIII - Ziekten van bot-spierstelsel en bindweefsel

In 2017 zijn er 18 middelen, waarvoor het vergoede bedrag per verzekerde boven een bedrag van €50.000 ligt.

26 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

5.3 Oncologische weesgeneesmiddelen Om een totaaloverzicht te bieden van de vergoedingen en patiëntvolumes betreffende alle weesgeneesmiddelen, is in bijlage 8 een overzicht opgenomen van de ontwikkelingen in kosten en volume van de oncologische weesgeneesmiddelen over de periode 2013-2017. In tabel 4 staan per jaar de totaal vergoede bedragen voor de oncologische weesgeneesmiddelen in miljoenen euro’s, het aantal middelen en een schatting van het totaal aantal verzekerden dat met deze middelen is behandeld weergegeven. Voor de intramurale declaraties zijn vanaf 2017 alleen declaraties onder de merknaam van het middel meegenomen; bij de oncologische middelen is geen selectie o.b.v. indicatie toegepast.

Tabel 4 oncologische weesgeneesmiddelen: totale vergoeding in miljoenen euro’s (inclusief 6% BTW), aantal geneesmiddelen en schatting van totaal aantal behandelde verzekerden per jaar

Jaar vergoed aantal middelen aantal verzekerden

De in de Monitor 2018 gerapporteerde waarden voor de oncologische middelen waren hoger dan de nu gerapporteerde waarden voor de jaren 2012 t/m 2016. In de Monitor 2018 is onterecht de t/m 2016 geldende add-on code voor werkzame stof irinotecan meegenomen, dit betrof de indicatie colorectaal carcinoom. Pas in oktober 2016 is de Europese marktautorisatie ingegaan voor Onivyde (irinotecan) t.b.v. de weesindicatie ‘zeldzaam carcinoom van de pancreas’; de declaraties onder de oude add-on code voor irinotecan zijn in deze monitor niet meer meegenomen, wat de daling in de totaalbedragen en aantallen verzekerden voor 2012 t/m 2016 ten opzichte van de in de voorgaande monitor gepresenteerde getallen verklaart. Vanaf 2017 zijn voor irinotecan alleen declaraties onder de merknaam Onivyde geselecteerd.

De vergoede bedragen per verzekerde voor de oncologische middelen blijken gemiddeld lager, dan voor de niet-oncologische middelen; in bijlage 8 is te zien dat bij de oncologische weesgeneesmiddelen, vergoede bedragen per verzekerde per jaar van €50.000 of meer weinig voorkomen.

5.4 Prijsarrangementen VWS In tabel 5 zijn de niet-oncologische weesgeneesmiddelen en indicaties (in sommige gevallen voor een subpopulatie bij deze indicatie) weergegeven, waarvoor het ministerie van VWS een financieel arrangement heeft afgesloten. Het betreft hier in totaal negen middelen. Voor twee middelen is het arrangement per december 2017 verlopen; voor één middel verliep het arrangement in december 2018.

Tabel 5 Overzicht van financiële arrangementen, afgesloten vanuit VWS voor niet-oncologische weesgeneesmiddelen (stand van zaken juni 2019)

Merknaam ® Stofnaam Indicatie Startdatum Einddatum Myozyme ® alglucosidase alfa Ziekte van Pompe - - -- Replagal ® agalsidase alfa Ziekte van Fabry - - -- Fabrazyme ® agalsidase bèta Ziekte van Fabry - - -- Esbriet ® pirfenidon Idiopathische pulmonale brose - - -- Kalydeco ® ivaca or Cystische Fibrose - - -- Ofev ® nintedanib Idiopathische pulmonale brose -- -- Orkambi ® lumaca or/ivaca or Cystische Fibrose -- -- Soliris ® eculizumab Alle indicaties - - -- Spinraza ® nusinersen q spinale musculaire atro e (SMA) - - --

27 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

5.5 Recente beoordelingen van niet-oncologische weesgeneesmiddelen door het Zorginstituut Sinds het uitkomen van de Monitor 2018 heeft het Zorginstituut zeven niet-oncologische weesgeneesmiddelen beoordeeld. Het betrof hier zowel nieuwe middelen als indicatie-uitbreidingen voor reeds opgenomen middelen.

In zes gevallen adviseerde het Zorginstituut de geneesmiddelen (of indicatie uitbreidingen) op te nemen in het GVS; in geen van de gevallen adviseerde het Zorginstituut om een middel niet op te nemen in het GVS, omdat meerwaarde niet was aangetoond. Voor één middel adviseerde het Zorginstituut het middel niet op te nemen in het verzekerde pakket, tenzij door prijsonderhandeling de kosteneffectiviteit van het middel verbetert.

Augustus 2018 GVS-advies telotristat (Xermelo®) bij de behandeling van diarree veroorzaakt door het carcinoïdsyndroom 6 Het Zorginstituut heeft getoetst of telotristat (Xermelo®) opgenomen kan worden in het Geneesmiddelen- vergoedingssysteem (GVS). Het heeft daarbij gekeken of het geneesmiddel onderling vervangbaar is met een middel wat al is opgenomen in het GVS. Vanwege een ander indicatiegebied is dit niet het geval. Het middel heeft wel een therapeutische meerwaarde. Vandaar dat het Zorginstituut adviseert om telotristat (Xermelo®) op te nemen in het GVS op bijlage 1B.

November 2018 GVS-advies chenodeoxycholzuur (Chenodeoxycholic acid Leadiant®) bij de behandeling van cerebrotendineuze xanthomatose (CTX)7 Het Zorginstituut heeft getoetst of chenodeoxycholzuur (Chenodeoxycholic acid Leadiant®) opgenomen kan worden in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Er is daarbij eerst gekeken of het middel onderling vervangbaar is met een geneesmiddel wat al opgenomen is in het GVS. Dat is niet het geval. Er is wel een zogenaamde apotheekbereiding beschikbaar. Echter het beleid van VWS is om geregistreerde geneesmiddelen te prefereren boven niet-geregistreerde middelen. Op basis van de criteria voor GVS-beoordelingen komt chenodeoxycholzuur (Chenodeoxycholic acid Leadiant®) in aanmerking voor opname op bijlage 1B. Het Zorginstituut geeft de minister in overweging om te onderhandelen over de prijs. Het geregistreerde middel is namelijk vele malen duurder dan de apotheekbereiding.

November 2018 GVS-advies letermovir (Prevymis®) bij allogene hematopoëtische stamceltransplantatie 8 Het Zorginstituut heeft getoetst of letermovir (Prevymis®) opgenomen kan worden in het Geneesmiddelen- vergoedingssysteem (GVS). Er is daarbij eerst gekeken of het middel onderling vervangbaar is met een geneesmiddel wat al opgenomen is in het GVS. Dat is niet het geval. Het Zorginstituut is van mening dat letermovir (Prevymis®) een therapeutische meerwaarde heeft. Op basis van de criteria voor GVS- beoordelingen komt het middel in aanmerking voor opname op bijlage 1B.

December 2018 GVS-advies budesonide orodispergeerbare tablet (Jorveza®) bij de behandeling van eosinofiele oesofagitis (EoE) bij volwassenen9 Op basis van de criteria van onderlinge vervangbaarheid en het uitgangspunt dat clustering op stofnaam plaatsvindt, kan budesonide orodispergeerbare tablet (Jorveza®) als onderling vervangbaar worden beschouwd met de andere geneesmiddelen in het GVS. Budesonide orodispergeerbare tablet kan op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering worden geplaatst in cluster 0A07EABRC V met budesonide met een lokale toepassing in het spijsverteringskanaal.

6 https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2018/08/06/gvs-advies-telotristat-xermelo-bij-de-behandeling-van-diarree-veroorzaakt-door-het- carcinoidsyndroom 7 https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2018/11/22/gvs-advies-chenodeoxycholzuur-chenodeoxycholic-acid-leadiant-bij-de-behandeling- van-cerebrotendineuze-xanthomatose-ctx 8 https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2018/11/27/gvs-advies-letermovir-prevymis-bij-allogene-hematopoetische-stamceltransplantatie 9 https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2018/12/12/gvs-advies-budesonide-orodispergeerbare-tablet-jorveza-bij-de-behandeling-van- eosinofiele-oesofagitis-eoe-bij-volwassenen

28 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Maart 2019 GVS-advies asfotase alfa (Strensiq®) bij hypofosfatasia (HPP)10 Asfotase alfa (Strensiq®) is niet onderling vervangbaar met enig middel in het GVS. Op basis van de in het rapport genoemde overwegingen adviseert het Zorginstituut om asfotase alfa (Strensiq®) op te nemen op bijlage 1B en bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering en de volgende voorwaarde te stellen: uitsluitend voor een verzekerde met hypofosfatasia bij wie de eerste symptomen zijn opgetreden in de baarmoeder of vóór de leeftijd van 6 maanden.

April 2019 GVS-advies pitolisant (Wakix®) voor de behandeling van volwassenen met narcolepsie11 Het Zorginstituut heeft getoetst of pitolisant (Wakix®) opgenomen kan worden in het Geneesmiddelen- vergoedingssysteem (GVS). Er is daarbij eerst gekeken of het middel onderling vervangbaar is met een geneesmiddel wat al opgenomen is in het GVS. Dit is niet het geval. Op basis van alle overwegingen beschreven in het rapport adviseert het Zorginstituut om pitolisant (Wakix®) op te nemen in het GVS op bijlage 1B.

April 2019 GVS-advies tezacaftor/ivacaftor (Symkevi®) met ivacaftor monopreparaat (Kalydeco®) bij cystische fibrose (CF) bij patiënten van 12 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen12 Het combinatiepreparaat Symkevi® heeft (in combinatie met Kalydeco®) een therapeutisch gelijke waarde ten opzichte van het combinatiepreparaat lumacaftor/ivacaftor (Orkambi®) bij de beoordeelde indicatie. Orkambi® is opgenomen op bijlage 1B. Het Zorginstituut adviseert de minister om Symkevi® op basis van technische redenen op te nemen op bijlage 1B van het GVS en onderstaande voorwaarde te stellen voor zowel Symkevi® als Kalydeco®. Voor Orkambi® zijn in 2018 prijsafspraken gemaakt. Gezien de therapeutisch gelijke waarde komt Symkevi® alleen in aanmerking voor opname in het GVS indien Symkevi® in combinatie met Kalydeco® niet duurder is dan Orkambi®.

5.6 Conclusie Over de periode 2013 t/m 2017 is het vergoede bedrag gestegen met 39% (van 195 miljoen naar 272 miljoen), het aantal behandelde verzekerden steeg over diezelfde periode met gelijke mate, namelijk met zo’n 38%. De gemiddelde kostenstijging per jaar over deze periode betrof 9%. Dit is minder in vergelijking tot het jaar ervoor (10%). Wel is deze stijging nog fors wanneer dit wordt vergeleken met bijvoorbeeld afspraken die zijn gemaakt in het kader van het hoofdlijnenakkoord waarin is opgenomen dat de kosten van ziekenhuizen slechts beperkt mogen stijgen (0% in 2022). Hierbij moet opgemerkt worden dat over een aantal middelen een prijsarrangement is afgesloten door de minister. Hierdoor zullen van deze middelen de werkelijk vergoede bedragen lager liggen. De resultaten van de individuele prijsonderhandelingen per middel zijn niet openbaar; wel worden door VWS per jaar de totaalresultaten van de onderhandelingen over alle onderhandelde middelen samen openbaar gemaakt.

De vergoede bedragen per verzekerde voor de oncologische middelen blijken gemiddeld lager dan voor de niet-oncologische middelen.

In de Monitor 2017 concludeerden wij al dat het aflopen van de tienjarige periode van marktexclusiviteit niet leidt tot een prijsdaling. Daarnaast hebben we geconstateerd dat er na afloop van deze periode weinig concurrentie op gang kwam. De ontwikkelingen zoals geschetst in de Monitor Weesgenees- middelen uit 2018 en 2019 bevestigen deze conclusies.

10 https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2019/03/25/gvs-advies-asfotase-alfa-strensiq-bij-hypofosfatasia-hpp 11 https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2019/04/15/gvs-advies-pitolisant-wakix 12 https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2019/04/24/gvs-advies-tezacaftor-ivacaftor-symkevi-met-ivacaftor-monopreparaat-kalydeco-bij- cystische-fibrose-cf

29 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

6 Beleidsontwikkelingen rondom weesgeneesmiddelen

Onderstaand staan de belangrijkste ontwikkelingen op het gebied van de Horizonscan, regie op registers, de Rondetafel Weesgeneesmiddelen en de voorwaardelijke toelating beschreven.

6.1 Weesgeneesmiddelen en de Horizonscan De Horizonscan Geneesmiddelen13 is een integraal openbaar en zo objectief mogelijk overzicht met innovatieve geneesmiddelen, die op de markt worden verwacht en de mogelijke impact hiervan. De Horizonscan monitort ook indicatie-uitbreidingen van bestaande innovatieve geneesmiddelen en zorgt ervoor dat patiënten, behandelaars, ziekenhuizen, zorgverzekeraars en overheidsorganen vroeg- tijdig op de hoogte zijn van de ontwikkelingen op het gebied van de innovatieve geneesmiddelen, zodat zij zich hier tijdig op kunnen voorbereiden. Het Zorginstituut werkt hierin samen met andere overheidsorganen en branchepartijen. Op deze manier wordt kennis gebundeld en de toegang tot informatie geoptimaliseerd.

Om een zo goed en volledig mogelijk beeld van de ontwikkelingen te krijgen wordt voor de inhoud van deze Horizonscan samengewerkt met vele tientallen experts. Dit zijn medisch specialisten, (ziekenhuis) apothekers, vertegenwoordigers van zorgverzekeraars en vertegenwoordigers van patiënten. Deze experts bemensen de zeven werkgroepen.

De Horizonscan richt zich op de intramurale en extramurale geneesmiddelen en kijkt twee jaar vooruit. Op die manier is er ook voldoende zicht op de ontwikkelingen voor het komende inkoop-/contractjaar. De eindverantwoordelijkheid van de Horizonscan ligt bij het Zorginstituut. In bijlage 9 is een overzicht opgenomen van niet-oncologische weesgeneesmiddelen in de Horizonscan die gepubliceerd is in juni 2019. De verwachting is dat de komende twee jaar zich 57 nieuwe weesgeneesmiddelen / indicatie-uitbreidingen zullen aandienen.

Nieuwe geneesmiddelen die in het ziekenhuis worden gebruikt, worden in beginsel zonder bijzondere (prijs-) afspraken toegelaten tot het basispakket. De minister van VWS kan echter besluiten om nieuwe middelen toch tijdelijk uit het pakket te houden (pakketsluis voor dure geneesmiddelen). In de tussentijd kan het Zorginstituut een advies uitbrengen en kan de minister met de fabrikant onderhandelen over de prijs. Op basis van de gegevens uit de Horizonscan Geneesmiddelen besluit de minister welke middelen in de sluis worden geplaatst.

Per 1 juli 2018 zijn nieuwe criteria voor de inzet van de sluis wettelijk verankerd door een wijziging van het Besluit zorgverzekering.14 Een geneesmiddel komt in aanmerking voor de pakketsluis indien: • met de behandeling van één nieuwe indicatie of meerdere nieuwe indicaties samen het verwacht macrokostenbeslag € 40 miljoen of meer per jaar bedraagt. Alle nieuwe indicaties worden in de sluis geplaatst; • de kosten van een behandeling voor een nieuwe indicatie per behandeling per jaar € 50.000 of meer zijn en het verwachte macrokostenbeslag van die behandeling € 10 miljoen of meer per jaar bedraagt. Ook deze indicatie wordt in de sluis geplaatst.

Sluiskandidaten tweede helft 2019 Op basis van de Horizonscan Geneesmiddelen van het Zorginstituut en na consultatie van beroepsgroepen en zorgverzekeraars verwacht de minister in de periode tot en met december 2019 de registratie van acht geneesmiddelen die in aanmerking kunnen komen voor de sluis. Hieronder vallen vier niet- oncologische weesgeneesmiddelen (zie tabel 6):

13 https://www.horizonscangeneesmiddelen.nl/ 14 https://zoek.officielebekendmakingen.nl/stb-2018-131.html

30 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Tabel 6 Overzicht sluiskandidaten voor niet-oncologische weesgeneesmiddelen

Stofnaam Indicatie (uitbreiding) Inmiddels in de sluis geplaatst Autologous CD + cell enriched Erfelijke bloedziekte waarbij geen of te x population that contains hematopoietic weinig hemoglobine wordt aangemaakt stem cells transduced with lentiglobin (beta-thalassemie) bb lentiviral vector encoding the beta-a-tq-globin gene (gentherapie) Ravulizumab Bloedziekte waarbij rode bloedcellen te x snel worden afgebroken (PNH -paro- xysmale nachtelijke hemoglobinurie) Edaravone Spierziekte waarbij de spieren steeds Registratieaanvraag teruggetrokken zwakker worden (ALS -amyotro sche laterale sclerose) Onasemnogene abeparvovec Erfelijke spierziekte waarbij de spieren (gentherapie) steeds zwakker worden (SMA -spinale musculaire atro e)

6.2 Regie op registers Gezien de ontwikkelingen rondom weesgeneesmiddelen, groeit de behoefte om de effectiviteit, de kosteneffectiviteit en (bij)werkingen van (nieuwe) geneesmiddelen in de praktijk goed te blijven volgen en is daarom ook onderdeel van het weesgeneesmiddelen-arrangement. Dit is van belang om de kwaliteit van de zorg voor de patiënt te blijven verbeteren en de houdbaarheid van ons systeem te bewaken. Om dit te kunnen doen, zal structureel informatie uit de klinische praktijk moeten worden vastgelegd om zo de uitkomsten van een behandeling met een nieuw geneesmiddel te kunnen meten. Via ziektespecifieke-registers kan deze informatie in de praktijk verzameld worden. Daarnaast kunnen deze registers artsen en patiënten tijdig van betere informatie voorzien, zodat een behandeling meer persoonlijk en gericht kan worden gegeven. Uiteindelijk zal dat moeten leiden tot de beste zorg voor de beste prijs, waarbij enerzijds nieuwe innovatieve geneesmiddelen tijdig bij de juiste patiënten kunnen worden gestart terwijl anderzijds dure behandeling met deze geneesmiddelen kan worden beperkt tot alleen patiënten voor wie de behandelingen effectief zijn. Echter uit de praktijk blijkt dat het opzetten, vullen en evalueren van een register nog niet eenvoudig is.

De minister voor Medische Zorg heeft het Zorginstituut de opdracht gegeven om te komen tot een structuur voor gegevensverzamelingen. Deze gegevens dienen tenminste de behoefte aan de informatie- behoefte vanuit pakketbeheer voor dure geneesmiddelen te beantwoorden. Het is daarbij niet van belang of deze geneesmiddelen bij de start van instroom in het pakket wel of niet beoordeeld zijn. Om tot een structurele oplossing te komen, geeft de minister het Zorginstituut als eerste de opdracht te komen tot meer regie op de registers en op die wijze tot meer uniformiteit.

Doel is om te komen tot een kader om zowel de uniformiteit als de kwaliteit van dergelijke registers te verbeteren. Daarnaast gaat het Zorginstituut in samenwerking met partijen uitwerken welke sturings- vormen het meest aansluiten bij de totstandkoming, beheer en financiering van patiëntenregisters voor dure geneesmiddelen.

Het Zorginstituut gaat uit van een gefaseerde aanpak waarbij in eerste instantie wordt ingezet op draagvlak bij het veld en het opzetten van een inhoudelijk kader voor patiëntenregisters voor dure geneesmiddelen. Dit wordt gestimuleerd door een expertisegroep op te richten waar experts uit diverse veldpartijen aan deelnemen. Daarnaast wordt vanuit het project regelmatig een terugkoppeling gegeven naar het Landelijk overleg dure geneesmiddelen om alle HLA partijen op de hoogte te brengen van de vorderingen in het project.

31 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

De geplande activiteiten leiden tot de volgende resultaten: • Een helder (architectuur)kader voor het registreren (en rapporteren) van gegevens over het gebruik van dure geneesmiddelen in de praktijk, inclusief de klinische en relevante uitkomsten van de behandeling voor de patiënt. • Er worden afspraken gemaakt, in nauwe samenwerking met andere initiatieven, over: - Een gemeenschappelijk vocabulaire (taal) voor geneesmiddelenregisters, waarbij het vocabulaire bestaat uit zowel de concepten als hun onderlinge relaties; - De gegevens die minimaal uitgevraagd worden en opgenomen worden in de registers; - De herkomst (zoveel mogelijk bij de bon ophalen van gegevens en meervoudig gebruiken) en registratie van gegevens; - De vindbaarheid van geneesmiddelenregisters; - De toegankelijkheid en machineleesbaarheid van deze set gegevens; - De hergebruikbaarheid van de gegevens; - De bewerking van de gegevens.

6.3 Rondetafel Weesgeneesmiddelen Recent is het Zorginstituut gestart met een periodiek overleg waarin we met een aantal betrokken stakeholders het weesgeneesmiddelenbeleid in Nederland bespreken en kijken op welke punten verbeteringen te behalen zijn. De weesgeneesmiddelen die in Nederland vergoed worden, zijn op verschillende manieren in het pakket ingestroomd: via het Zorginstituut, de sluis, met een arrangement door zorgverzekeraars of zonder enige vorm beoordeling. In de Rondetafel willen we informatie uitwisselen, knelpunten inventariseren en oplossingen bedenken. Eén van de zaken waar we over nadenken is het ‘formaliseren van het weesgeneesmiddelen-arrangement’, waarbij dezelfde uitgangs- punten gelden en jaarlijkse tussenrapportages deel uit gaan maken van deze monitor. Deelnemers aan deze Rondetafelgesprekken zijn de partijen die betrokken zijn bij het opstellen van weesgeneesmiddelen-arrangementen, namelijk voorschrijvers, patiëntenorganisaties, zorgverzekeraars, het ministerie van VWS en het Zorginstituut.

6.4 Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen De voorwaardelijke toelating voor weesgeneesmiddelen, geneesmiddelen die met voorwaarden tot de markt zijn toegelaten (de zogenaamde conditionals) en geneesmiddelen die onder exceptionele om- standigheden tot de markt zijn toegelaten (de zogenaamde exceptionals) is per eind oktober officieel van kracht en wordt uitgevoerd door het Zorginstituut. Alhoewel bijna alle nieuwe geneesmiddelen tot het verzekerde pakket worden toegelaten, geldt voor specifieke type geneesmiddelen dat het in bepaalde gevallen moeilijk blijkt om de pakketwaardigheid aan te tonen. Het gaat dan met name om geneesmiddelen die zich richten op aandoeningen voor ernstige, zeldzame ziekten met een onvervulde behandelbehoefte. Ook gaat het vaak om (zeer) kleine patiëntaantallen, een heterogene patiënt- populatie en/of een langzaam progressief ziekteverloop. In die gevallen kan de verzekerde toegang tot het middel voor de patiënt in het geding zijn. Daarom is de nieuwe voorwaardelijke toelating specifiek afgebakend tot dit type geneesmiddelen.

De doelstelling van deze VT-regeling is tweeledig. Allereerst zorgt de Voorwaardelijke Toelating voor een tijdelijke en gecontroleerde toegang (zowel in gebruik als financieel) tot een geneesmiddel voor alle patiënten die voor behandeling in aanmerking komen. Ten tweede worden de effectiviteit en de mogelijkheden tot bevordering van doelmatige inzet van het middel verder onderzocht, zodat daarmee uiteindelijke een uitspraak gedaan kan worden over de pakketwaardigheid van het betreffende middel.

Voor het nieuwe beleid is in 2019 een budget van € 24,2 miljoen beschikbaar, oplopend naar € 25,5 miljoen in 2020 en € 26,8 miljoen in 2021. In de praktijk betekent dit dat naar verwachting 2 tot 3 geneesmiddelen per jaar via voorwaardelijke toelating kunnen worden vergoed. Farmaceutische bedrijven met een geregistreerd geneesmiddel, kunnen bij het Zorginstituut een aanvraag doen voor voorwaardelijke toelating. Er moet aan meerdere criteria worden voldaan, onder andere het indienen van een voorstel voor wetenschappelijk onderzoek om de effectiviteit van het middel te kunnen vaststellen binnen de periode van voorwaardelijke toelating. Farmaceuten moeten al bij het indienen van hun voorstel en

32 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

daarna bij het uitvoeren van hun onderzoek, nauw samenwerken met beroepsgroepen, patiënten- verenigingen en een onafhankelijk kennisinstituut.

De periode van voorwaardelijke toelating mag maximaal 7 jaar (en in bijzondere gevallen 14 jaar) duren. Farmaceuten moeten bij hun aanvraag kiezen binnen welk termijn hun onderzoek zal zijn afgerond en de resultaten ervan aan het Zorginstituut kunnen worden overhandigd en beoordeeld. Patiënten die tijdens de voorwaardelijke toelating in aanmerking willen komen voor vergoeding van het medicijn, worden verplicht deel te nemen aan het onderzoek ernaar. Nadat het Zorginstituut een geneesmiddel heeft geselecteerd, onderhandelt het ministerie van VWS met het farmaceutisch bedrijf over de prijs die gedurende de voorwaardelijke toelating zal worden betaald. Voorwaarde is dat de overeengekomen prijs openbaar wordt gemaakt.

Uiterlijk 6 maanden voor het einde van de periode van voorwaardelijke toelating start de beoordeling van het Zorginstituut. De minister voor Medische Zorg en Sport beslist op basis van dat advies of een geneesmiddel vervolgens in het basispakket komt. Partijen moeten vooraf een convenant ondertekenen waarin ze onder meer beloven mee te werken als een geneesmiddel na afloop van de periode van voorwaardelijke toelating toch negatief wordt beoordeeld door het Zorginstituut. Dan kan het middel namelijk niet in het basispakket komen. Bij een positieve beoordeling van de effectiviteit wordt een geneesmiddel wel in het pakket opgenomen. Meer informatie omtrent het beleidskader van de VT-regeling is te vinden in de kamerbrief van 22 oktober 2019.

33 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

7 ACP-advies

Advies van de ACP aan de Raad van Bestuur van het Zorginstituut over de ‘Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019’

De Adviescommissie Pakket (ACP) adviseert de Raad van Bestuur van het Zorginstituut over in- of uitstroom van interventies in de zorgverzekering, vanuit een maatschappelijk perspectief. Op het moment dat een dergelijk advies moet worden gegeven, is er nog slechts beperkte kennis over het gebruik van het middel in de praktijk. Daarom is het van groot belang om deze middelen in de praktijk te volgen om inzicht te krijgen in de (kosten)effectiviteit van een interventie in de praktijk. Een monitor geeft inzicht hoe een pakketadvies in de praktijk heeft uitgepakt en is daarom een belangrijke informatiebron voor de commissie met het oog op toekomstige adviezen.

De commissie heeft in haar vergadering van 20 september 2019 gesproken over de belangrijkste bevindingen van de ‘Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019’. De Vereniging van Innovatieve Geneesmiddelen heeft gebruik gemaakt van de gelegenheid om in te spreken.

De commissie sluit zich aan bij de conclusies die het Zorginstituut trekt op basis van de bevindingen. Zo kan de commissie zich vinden in de conclusie dat de prijs van de enzymtherapieën voor de aandoening Gaucher onderhandeld zou moeten worden aangezien imiglucerase al meer dan twee decennia op de markt is en de komst van een vergelijkbaar middel nauwelijks tot nauwelijks tot prijsdaling heeft geleid. De commissie concludeert dat het verlopen van de periode van marktexclusiviteit vaker het geval is en vraagt zich af of het systeem van marktexclusiviteit nog wel nodig is, als de prijzen vervolgens toch nauwelijks dalen. Dit onderwerp zou de komende monitor breder belicht mogen worden, aldus de commissie. De commissie geeft aan dat het een mogelijkheid is om in de toekomst, als middelen niet aanzienlijk in prijs dalen na periode van marktexclusiviteit, deze middelen te agenderen voor een herbeoordeling. Een andere wens voor een toekomstige monitor is het verkrijgen van meer inzicht in de effectiviteit op de langere termijn van sommige dure weesgeneesmiddelen. Op moment van toelating zijn er meestal positieve verwachtingen omtrent effecten op de lange termijn en positieve effecten voor de hele groep patiënten. De commissie is erg geïnteresseerd in de vraag of dat in de praktijk ook gevonden wordt. De commissie adviseert om met deze blik te kijken naar de weesgeneesmiddelen- arrangementen die nu centraal en decentraal lopen of op termijn worden opgesteld. Tot slot concludeert de commissie dat ook uit deze monitor weer naar voren komt dat het nog onduidelijk of de afspraken die vastgelegd worden in een weesgeneesmiddelen-arrangement in de praktijk opgevolgd worden. Welke factoren daaraan bijdragen zou verder geanalyseerd moeten worden. Beperkte middelen om het arrangement uit te voeren lijkt een belangrijke factor. De commissie is verheugd dat in het kader van het project ‘Regie op registers’ deze problematiek nader onderzocht wordt.

34 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

8 Conclusie

Doel en inhoud Monitor Weesgeneesmiddelen 2019 Het Zorginstituut is er voor de kwaliteit, betaalbaarheid en toegankelijkheid van zorg. Deze doel- tellingen zijn terug te vinden in Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk.

Het doel van de monitor is inzicht te geven in de inzet van weesgeneesmiddelen in de Nederlandse zorgpraktijk. Dit doet het Zorginstituut door te monitoren hoe weesgeneesmiddelen na toelating tot het basispakket worden toegepast. Daarbij richten we ons op de volgende aspecten: • We kijken naar de ontwikkeling van de kosten en volume van weesgeneesmiddelen; • Selecteren weesgeneesmiddelen met een hoog risico voor de basisverzekering waarbij we inzoomen op toepassing in de praktijk; • Monitoren de lopende weesgeneesmiddelen-arrangementen, zowel inhoudelijk (bijvoorbeeld het verbeteren van gepast gebruik en kosteneffectiviteit) als procedureel (bijvoorbeeld hoe richt je register en een indicatiecommissie in) om hiervan te leren voor toekomstige arrangementen; • Onderzoeken wat de stand van zaken is wat betreft de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland en op welke manier deze verbeterd zou kunnen worden.

Onze belangrijkste bevindingen van deze monitor staan hieronder weergegeven.

De praktijk rondom de geselecteerde middelen

De middelen bij Gaucher Deze editie van de monitor zoomt in op de middelen bij de ziekte van Gaucher. Onbehandeld is het een ernstige ziekte. Sinds de komst van de geneesmiddelen leiden patiënten, in tegenstelling tot daarvoor, een vrijwel normaal leven. De middelen die bij deze ziekte horen zijn imiglucerase, eliglustat, velaglucerase alfa en miglustat. In 2017 varieerde de vergoeding per verzekerde tussen de €96.000 en de €153.000 per jaar. Imiglucerase is al sinds 1997 op de markt en is sindsdien nauwelijks gezakt in prijs, ook niet nadat de weesstatus is verlopen of er een vergelijkbaar middel op de markt is genomen (velaglucerase in 2010). Dit was aanleiding om deze groep weesgeneesmiddelen te selecteren voor deze monitor.

Op het gebied van Gaucher is een aantal punten kenmerkend voor de Nederlandse situatie. Het expertisecentrum SPHINX van Amsterdam UMC past strikte startcriteria toe en door de jarenlange toepassing van een lagere dosering dan door de fabrikant aanbevolen, is veel geld bespaard (miljoenen). Inmiddels is het concept van individualisering van dosering internationaal aanvaard. Dat Nederland hier zo ver mee is, komt volgens het expertisecentrum mede doordat er maar één expertisecentrum is (centralisatie van zorg). Dit maakt het makkelijk om eenduidig de starten stopcriteria toe te passen. In andere landen is dit veel meer verspreid. Ook zijn er aanwijzingen dat een subgroep van Gaucherpatiënten wellicht met een nog lagere dosering effectief behandeld kunnen worden of wellicht zelfs tijdelijk kunnen stoppen met enzymtherapie totdat biomarkers laten zien dat stapeling weer is toegenomen. Wij adviseren het ministerie om te kijken of onderzoeksbudget beschikbaar kan worden gesteld om dit nader te onderzoeken. Dit type onderzoek sluit ook aan op één van de actielijnen vanuit IPAM (het integraal pakket aan maatregelen ter borging van de betaalbaarheid en toegankelijkheid van dure geneesmiddelen), welke specifiek gaat over de financiering van onderzoek naar gepast gebruik.

Wel gaat het bij deze middelen nog steeds om hoge kosten per patiënt per jaar. Ook de geïnterviewde patiënt gaf aan dat het fijn zou zijn als de prijs lager wordt. De hoge prijs zorgt voor medicijnschaamte. Het is dan ook van belang dat er iets gebeurt met de prijs. Zorgverzekeraars, het expertisecentrum en het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) zijn in gesprek om de Gaucher-middelen over te hevelen van het GVS naar de medisch-specialistische zorg per 2021. Een overheveling maakt het mogelijk om een tender uit te zetten om zo de prijs omlaag te krijgen. Het Zorginstituut juicht dit soort activiteiten toe.

35 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Het Zorginstituut zal in overleg met het expertisecentrum en andere partijen de wijze van werken met starten stopcriteria, indicatiecommissie en register formaliseren, door het opstellen van een weesgeneesmiddelen-arrangement. Het expertisecentrum zal dan jaarlijks de belangrijkste bevindingen rapporteren, wat wij zullen publiceren in de Monitor.

Weesgeneesmiddelen-arrangementen

Financiering van registers structureel probleem In deze monitor hebben we ook weer aandacht besteed aan de weesgeneesmiddelen-arrangementen. Op basis van de tussenrapportage voor het arrangement voor aHUS ziet het Zorginstituut geen redenen om de afspraken in het weesgeneesmiddelen-arrangement te heroverwegen. Op basis van de tussenrapportage voor het arrangement voor IPF concludeert het Zorginstituut dat door recente wetenschappelijke publicaties de huidige evaluatievragen eigenlijk aanpassing behoeven om toegevoegde waarde te hebben. Het Zorginstituut zal in overleg met partijen bekijken welke aangepaste informatie zinvol is om jaarlijks te rapporteren en welke vraagstukken op de langere termijn beantwoord dienen te worden. De arrangementen voor eculizumab (PNH) en nusinersen (SMA) gaan binnenkort van start. Bij het sluiten van deze arrangementen zijn eerder geconstateerde knelpunten rondom onder andere financiering weer aan het licht gekomen. Het Zorginstituut wil opnieuw aandacht vragen voor dit knelpunt. De structurele financiering van registers blijft een probleem. Hierdoor komt het verkrijgen van het inzicht in langetermijneffecten van dure geneesmiddelen voor de patiënt en het gepast gebruik in het geding.

De decentrale arrangementen De afgelopen jaren hebben partijen voor een aantal weesgeneesmiddelen decentrale arrangementen gesloten met daarin afspraken over gepast gebruik en de prijs. Het Zorginstituut juicht toe, dat door veldpartijen hard is gewerkt om dure weesgeneesmiddelen op verantwoorde wijze in te laten stromen in de basisverzekering. Wij hopen dat deze ontwikkeling zich in de komende jaren voort zal zetten. De komende tijd gaan we bekijken op welke aspecten de arrangementen verschillen en of er meer één lijn in kan worden aangebracht. Zo is er niet bij alle decentrale afspraken afgesproken, dat er een jaarlijks verslag wordt gemaakt over de ervaringen met het product in de praktijk. We streven ernaar om in de komende jaren ook de resultaten van de decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen te publiceren in de monitor, zodat een steeds breder beeld ontstaat van het functioneren van de dure weesgeneesmiddelen in de praktijk. Ook zullen we samen met de deelnemers aan de Rondetafel Weesgenees- middelen prioriteren voor welke bestaande weesgeneesmiddelen het opstellen van een weesgeneesmiddelen-arrangement van toegevoegde waarde is.

Weesgeneesmiddelen en kosten Tussen 2013 en 2017 heeft een stijging van het totaal vergoede bedrag plaatsgevonden van €195 miljoen naar €272 miljoen. Dit is een stijging van 39% over 5 jaar met een gemiddelde stijging van 9% jaarlijks. Over deze vijf jaar steeg ook het aantal patiënten dat met deze middelen behandeld wordt, in vergelijkbare mate, van 5000 naar 6900. Dat is een stijging van 38%. De stijging van het aantal verzekerden laat zien dat meer en meer patiënten zijn geholpen met weesgeneesmiddelen. Dit is positief voor de patiënt maar benadrukt ook het belang van het verkrijgen van meer inzicht in de (lange termijn)effecten van de nieuwe middelen op de kwaliteit van leven van de patiënt. Zowel voor de individuele patiënt als de betaalbaarheid van het zorgstelstel. Het feit dat na afloop van de tienjarige periode van marktexclusiviteit weinig concurrentie op gang komt en als die wel op gang komt dit geen prijsdaling tot gevolg heeft, onderstreept dit belang. De Monitor Weesgeneesmiddelen uit eerdere jaren bevestigt dit beeld. Kijkend naar de Horizonscan is de verwachting dat zich de komende paar jaar 57 nieuwe weesgeneesmiddelen / indicatie-uitbreidingen zullen aandienen.

Toegankelijkheid weesgeneesmiddelen Het is momenteel niet geheel duidelijk hoe we de toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen voor de Nederlandse patiënt moeten kwalificeren. Is deze optimaal of staat de toegankelijkheid onder druk als gevolg van mogelijk lange doorlooptijden en beperkingen vanaf het moment van (Europese) registratie, vergoeding en uiteindelijk de toepassing in de (Nederlandse) klinische praktijk.

36 Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Het Zorginstituut heeft daarom opdracht gegeven voor de uitvoering van een onderzoek hieromtrent. Deze monitor besteedt aandacht aan de tussenrapportage. Een aandachtspunt uit de eerste fase van het onderzoek is dat de doorlooptijden van de geanalyseerde middelen sterk uiteenlopen. Het betreft hier de toegankelijkheid van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode 2012-2017. Er zijn veel mogelijke verklaringen voor een langere doorlooptijd. De specifieke redenen zijn op dit moment nog niet in alle gevallen duidelijk, de vervolgfase van het onderzoek moet hier meer duidelijkheid over geven. We zullen dan ook mogelijke oplossingen laten verkennen om de toegang tot niet-oncologische weesgeneesmiddelen, daar waar mogelijk, te versnellen.

Monitor 2020 en verder Het Zorginstituut zal in 2020 een nieuwe monitor uitbrengen. Hierin zal het vervolg van het onderzoek naar de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland worden gepubliceerd. Er zal voor een selectie aan weesgeneesmiddelen gekeken worden, wat hiervan de achterliggende oorzaak is en welke oplossingen kunnen bijdragen aan het verbeteren van de toegankelijkheid. Een andere belangrijke vervolgactie is, dat wij nader ingaan op de lopende weesgeneesmiddelen-arrangementen en samen met partijen willen komen tot weesgeneesmiddelen-arrangementen voor bestaande middelen die een hoog risico vormen voor de basisverzekering. Hierbij staan in ieder geval de weesgeneesmiddelen voor Pompe, Fabry, Gaucher en MPS I, II en VI op de agenda. Waarbij we extra aandacht zullen besteden aan de effectiviteit op de lange termijn van een aantal middelen zoals verzocht door de ACP. Ook gaan we de prijsontwikkeling in kaart brengen voor de weesgeneesmiddelen waarvoor de periode van marktexclusiviteit is verlopen.

37 Bijlage 1 Protocol Gaucher

Treatment protocol for adult patients with type 1 and type 3 Gaucher disease

Amsterdam University Medical Centers, location Academic Medical Center, Department of Endocrinology and Metabolism, Amsterdam:

Prof. Dr. C.E.M. Hollak, internist Prof. Dr. F.A. Wijburg, paediatrician Dr. A.B. van Kuilenburg, biochemist Prof. Dr. M. Maas, radiologist Dr. E. Akkerman, physicist Dr. M. Schafroth, othopedic surgeon Dr. L. van Dussen, epidemiologist Mrs. S Klein- van Loon, nurse practitioner Mrs. A.H. Veerhuis, coordinator

2019 Content

INTRODUCTION 2

TREATMENT 2

SYMPTOMATIC TREATMENT 2 HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION (HSCT) 3 ENZYME REPLACEMENT THERAPY (ERT) 3 DOSING OF ERT 3 SUBSTRATE REDUCTION THERAPY 4 MIGLUSTAT 4 ELIGLUSTAT 4

TREATMENT GUIDELINES 5

DUTCH GUIDELINES FOR TREATMENT 6 ELIGIBILITY FOR TREATMENT WITH ERT 6 ERT DOSING 6 ELIGIBILITY FOR TREATMENT WITH MIGLUSTAT 7 ELIGIBILITY FOR TREATMENT WITH ELIGLUSTAT 8 ELIGLUSTAT METABOLIZATION AND INTERACTIONS 9 ELIGLUSTAT SWITCH GUIDELINE 9 CRITERIA FOR PROGRESSION OF DISEASE MANIFESTATIONS 10 EVALUATION AND MONITORING OF TREATMENT 10

STOP CRITERIA 12

APPENDIX ELIGLUSTAT CONCOMITANT MEDICATION LIST 14

2019 1 Introduction Gaucher disease (GD) is an autosomal recessive glycosphingolipid storage disorder that is characterized by deficient lysosomal glucocerebrosidase activity and intracellular accumulation of glucosylceramide in tissue macrophage (Zimran 2011, Grabowski 2008). There are three major phenotypic variants based on the presence or absence of early onset central nervous system manifestations. Type 2 GD, 1% of all GD patients with an estimated prevalence of 1/150,000, manifests at birth or early in infancy. Affected infants have a very short life expectancy of 2-3 years or less. Type 3 GD, with considerably longer survival, accounts for about 5% of all known patients with GD. It is pan-ethnic with patient clusters in Northern Europe, Egypt, and East Asia. Manifestations may include oculomotor apraxia, myoclonic seizures, progressive cognitive and motor impairment and severe systemic involvement including kyphosis and life-threatening pulmonary disease. Type 1 disease is by far the most prevalent and presents with variable degrees of visceromegaly, cytopenie and bone disease. More rarely, pulmonary hypertension, liver fibrosis and renal or cardiac involvement can be found.

Long term complications With the availability of treatment (see below), many complications can be avoided (van Dussen et al 2014). However, some patients have already had severe complications before treatment was initiated and some complications or associated conditions may not be amenable to therapeutic intervention. This implies that investigations to detect complications at an early stage should be part of the routine follow-up. Complications and conditions associated with Gaucher disease include pulmonary hypertension, liver fibrosis, coagulation problems, Parkinson’s disease, neuropathy, bone infarcts, pathological fractures and certain cancers: multiple myeloma and other hematological cancers, myelodysplasia, amyloidosis (AL), hepatocellular carcinoma.

Treatment

Symptomatic treatment Before enzyme replacement therapy (ERT) became available, the treatment of a Gaucher disease patient has been symptomatic (Beutler 1988). Splenectomy was usually performed in case of grossly enlarged spleens, leading to infarcts, abdominal discomfort or severe cytopenia secondary to hypersplenism. After splenectomy, cytopenia is usually immediately resolved. However, the patient is at risk for further liver involvement, hepatopulmonary syndrome and pulmonary hypertension. In addition, splenectomised patients more frequently develop bone crises and pathological fractures (Mikosch et al 2010). Also, absence of the spleen puts them at a higher risk of septicaemia from pneumococci and other encapsulated bacteria. Thus, splenectomy should be avoided whenever possible. Bone crises usually present as acute, circumscript, severe, persistent pain in a long bone, pelvis or spine, often with signs of inflammation. No other treatment than supportive care with bed rest and non-steroidal anti-inflammatory drugs or morphin is available. Orthopaedic procedures such as joint replacement in case of avascular necrosis are sometimes necessary. Bleeding has been a major problem related to thrombocytopenia, thrombocytopathy and decreased clotting factors (Hollak et al 1997). Coagulation studies, including PT and aPTT need to be performed around every surgical procedure or pregnancy. Supplementation with coagulation factors or plasma may be

2019 2 indicated. For patients with severe skeletal disease, especially those with fractures and osteoporosis, bisphosphonates have been used. While they lead to an increase in bone density, the clinical relevance of this treatment is unclear. Also, new evidence points towards decreased osteoblast activity rather than increased bone loss, and prolonged bisphosphonate therapy may further impair bone remodelling (van Dussen et al 2011).

Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) Allogeneic bone marrow transplantation or HSCT has been used specifically in the past to treat neuronopathic Gaucher disease (Ringden et al 1995). The aim of this approach is to replace hematopoietic stem cells with healthy donor cells secreting normal enzyme. Since enzyme replacement therapy does not reach the central nervous system, HSCT may still be an option for patients with chronic neuronopathic disease (type 3 disease). However, this procedure is rarely performed nowadays considering the high risk and the beneficial effects of ERT.

Enzyme Replacement Therapy (ERT) Gaucher disease is the first of this group of diseases that could be treated using enzyme therapy (ERT). Clinical trials using modified enzyme from placental tissue (Ceredase, alglucerase) and later enzyme produced by recombinant techniques (Cerezyme, imiglucerase, both manufactured by Genzyme Corp., Mass., USA), showed a dramatic clinical response to regular intravenous administration with striking improvements of cytopenia and splenic and hepatic size (Barton et al 1991). Subsequently, two other enzymes have been developed: velaglucerase (Shire HGT) and taliglucerase (Protalix, Pfizer) (Zimran et al 2010, Zimran et al 2011). The latter is not authorized in the EU, since velaglucerase has received an orphan drug status, which precludes a similar product to enter the market. All three enzymes show a favourable risk/benefit profile. In the Netherlands, imiglucerase and velaglucerase are authorized for use in type 1 Gaucher disease patients and for treatment of visceral manifestations of type 3 disease (for children see protocol pediatric Gaucher type 1 and type 3 patients).

Dosing of ERT The most effective dosing regimen of ERT is still matter of debate. Given the very short plasma (4-11 minutes) and intracellular (6-8 hours) half-life of the exogenously administered enzyme, many investigators have suggested that frequent dosing is likely to be most effective. Initially, limited case series indicated no difference between high and low frequency of administration. Further studies showed that there is a dosing effect: de Fost compared regimens of low and high dose in two EU countries and found differences in response rates in biochemical and bone marrow markers (de Fost et al 2006). A subsequent study performed with data from the ICGG (the International Collaborative Gaucher Group) showed similar results (Grabowski et al 2009). However, this does not indicate that all patients need high dose ERT: there is general agreement that dosing should be performed on an individual basis and that treatment is not indicated for all patients. A treatment schedule of once every week or every two weeks is usually applied. Doses range from 15 U/kg per month up to 120 U/kg per month. In the Netherlands, dose finding and comparative studies have been performed

2019 3 with financial support from the Dutch Government. This has greatly influenced the current practice of ERT in the world. In type 3 disease visceral manifestation in adults are similar to type 1 Gaucher disease, although these are usually more severe. Because of this, and fear for neurological deterioration when visceral disease is less well under control, dose is less flexible and usually remains at the recommended high dose of 60 U/kg every two weeks. In very severe cases the dose can be initially increase to 120 U/kg every two weeks.

Substrate reduction therapy

Miglustat N-Butyldeoxynojirimycin, NB-DNJ, Zavesca, is an oral treatment authorized for the treatment of mild to moderate type 1 Gaucher disease. It reduces the amount of glucosylceramide by inhibiting the enzyme glucosylceramide synthase (GCS). However, a decade after its authorization, miglustat use has remained limited in clinical practice due to its modest effectiveness and frequent side effects (Kuter et al 2013). Specifically the occurrence of abdominal complaints and tremor occurring in a substantial amount of patients has caused many patients to switch back to ERT (Kuter et al 2013). Although on a theoretical basis, patients with the neuronopathic form of Gaucher disease may benefit from this treatment, miglustat did not show convincing effectiveness in a clinical trial of type 3 Gaucher disease patients (Schiffmann et al 2008) and is currently not authorized for use in neuronopathic forms of Gaucher disease. However, early initiation of miglustat, before clinical onset of CNS disease, is suggested to be effective in some patients (Cox-Brinkman et al 2010). In the Netherlands, a small group of patients is treated with Zavesca. However, most patients who have tried Zavesca have interrupted treatment because of side effects (mostly gastrointestinal or tremor) or disease progression. With the availability of eliglustat, there is currently no place for miglustat treatment in type 1 Gaucher disease patients. At this time (2019), only one type 3 child still receives miglustat in combination with enzyme replacement therapy.

Eliglustat Second generation substrate inhibitors that target GCS have recently been developed. Eliglustat tartrate is a glucosylceramide analogue, that has demonstrated significant effects on visceral manifestations of Gaucher disease type 1. The compound is a P-glycoprotein substrate and therefore cannot cross the blood brain barrier (Shayman et al 2010). In addition, extensive metabolism of eliglustat by CYP2D6, and, to a lesser extent, CYP3A of the cytochrome P450 pathway, necessitates careful consideration of the patient's CYP2D6 metaboliser status and use of concomitant medications, which share metabolism by these pathways. In addition, patients with cardiac conditions are not eligible for therapy. However, the improved tolerability and effectiveness compared to miglustat makes this compound the first line oral alternative for ERT. Eliglustat is currently authorized as an orphan drug in the EU. Patients who have been on ERT and prefer oral treatment can start eliglustat according to a switch protocol (see eliglustat switch guideline below).

2019 4

Treatment guidelines Depending on the extent of disease, a patient is eligible for treatment following predefined criteria (see below). Patients who are not willing to be treated or who do not fulfil the criteria will be followed according to a standard protocol (see follow-up). If a patient is eligible for therapy, he or she can choose for ERT or SRT as listed below. Taliglucerase is shown for completeness, but not authorized in the EU.

Table 1. Pharmacologic products for Gaucher disease available in the Netherlands (2014) Therapy Company Year of marketing Initial dosing Maintenance Authorization EU

Imiglucerase Genzyme, a 1995 Initial: 30 – 120 U/kg per Taper or increase Sanofi Company month in weekly or two dose according to Velaglucerase Shire HGT 2010 weekly intervals response criteria Taliglucerase* Pfizer/Protalix Refused Children: 60-120 U/kg at two weekly intervals Miglustat** Actelion 2003/2002 100 mg three times daily

Eliglustat Genzyme, a 2015 100 mg once or twice Sanofi Company daily * Taliglucerase is not authorized in the EU and therefore not available for Dutch patients **With the availability of eliglustat, miglustat should be considered a 2nd line option

Especially in patients with stable and minimal residual disease following a period on ERT, the focus should be on maintaining stable disease while decreasing the burden of frequent intravenous administration. Cessation of ERT so far, does not seem successful. Grinzaid et al (2002) withdrew four patients from ERT. All showed regression in haematological and visceral parameters, and three of the patients had to be reinstituted on ERT. Much debate was initiated by another study in which fifteen patients were described who had withdrawn from ERT. In this study, it was suggested that in adult patients with stable disease, enzyme supplementation could be stopped without recurrence of symptoms. However, six of the patients restarted ERT because of deterioration of clinical features. In addition, in 13 out of 15 patients platelet count and haemoglobin levels decreased after cessation of ERT, while 5 out of 11 patients had an increase in spleen volume and 6 out of 15 patients showed an increase in liver volume. During the shortage of imiglucerase (2009-2011), it was observed that most patients had biochemical and clinical evidence of recurrence of disease activity (Zimran et al 2011). For some patients, reducing the frequency of administration to once every four weeks is possible. In conclusion: lifelong treatment is recommended, with individual dosing or product assessments, requiring strict follow-up to assure stable disease. In the Netherlands, the choice for ERT is either imiglucerase or velaglucerase. These enzymes are equally effective and very well tolerated. If a patient prefers oral treatment, treatment with eliglustat can be started if no contraindications (see

2019 5 page 7) are present. With the development of eliglustat, there is almost no indication anymore for miglustat. Only when a patient has mild to moderate type 1 Gaucher disease and prefers oral treatment but has a contraindication for use of eliglustat, miglustat can be considered. However, given the side effects and inferior responses, prescription of miglustat for type 1 Gaucher disease is discouraged.

Dutch guidelines for treatment Patients will be evaluated at the outpatient clinic for Gaucher disease by the physician and nurse practitioner. The multidisciplinary team will evaluate the patient if specific symptoms are present (such as bone disease, neurological problems). Patient eligible for therapy will be discussed in the team. If they fulfil the criteria and are willing to comply with follow-up investigations, they can express their preference for enzyme replacement therapy or oral treatment. Information on all products is available for patients and family. Counselling will be performed by the physician or with help of the clinical geneticist. The physician is case manager and can be reached 24/7 in case of emergencies. Patients will be provided with contact details in writing.

Eligibility for treatment with ERT -Patients, older than 18 years, with proven Gaucher type 1 disease, as evidenced by decreased plasma glucocerebrosidase activity or genotyping. -Evidence of clinically important disease manifestations, at least 1 of the following: Hb levels below normal Platelet count below 60 x 109/l or bleeding Symptomatic organomegaly (leading to abdominal discomfort, pain or both) Symptomatic bone disease (pain, crises, pathological fractures) Chitotriosidase > 15.000 nmol/ml.hr (or > 7500 nmol/ml.hr in case of heterozygosity for the 24bp duplication in the chitotriosidase gene) Quantitative chemical shift imaging of lumbar spine (QCSI) < 23% Osteoporosis (DEXA T-score < 2.5 SD) For all parameters, additional investigations may be necessary to rule out other causes. If no other cause is found, and the sign or symptom is caused by Gaucher disease in the opinion of the treating physician, initiation of ERT should be considered.

ERT dosing Initial dose depends on disease severity: in patients with extensive disease, specifically those with active bone disease or severe cytopenia, the initial dose should be 120 U/kg per month. In less severe cases, 60 U/kg per month is usually sufficient as starting dose. A frequency of once a week is recommended for the initial treatment period, in agreement with the patient. Once every two weeks is acceptable if this is preferred.

2019 6 Adjustment of the dose The dose of ERT can be tapered according to the following criteria - Patients who have received enzyme therapy for at least two years. - Patients with mild, stable Gaucher disease, as defined by having all of the following throughout the 24 months prior to tapering: -hemoglobin levels within normal limits (male >8.0 mmol/L, female >7.5 mmol/L) -platelet count >100 x 109/L -no or asymptomatic organomegaly -no evidence of clinical bone disease, such as avascular necrosis, pathologic fractures, orthopaedic replacement or bone-crises -QCSI levels of > 23% -a maximum variability of 30% in plasma chitotriosidase levels -Patients who are expected to be generally compliant. For these patients, a tapering of the dose is usually applied to 50% of original dose, either by dose reduction or by frequency reduction. Reduction to a once every 4 weeks regimen can be considered in very stable patients. Twice yearly monitoring of all parameters is necessary in these cases to be able to react quickly in case of recurrence of disease activity.

Eligibility for treatment with miglustat - There is currently no further indication for the use of miglustat in type 1 Gaucher disease - A single type 3 case receives miglustat in addition to enzyme replacement therapy, but this is reimbursed until the age of 18 as an off-label medication, in agreement with the insurance company. See protocol pediatric Gaucher type 1 and type 3 patients

2019 7

Eligibility for treatment with eliglustat - Adult patients who fulfil the criteria for treatment and who prefer oral treatment can start eliglustat as an alternative to ERT. Patients who choose to be treated with eliglustat should have their CYP2D6 status tested and the dose should be selected based upon this. In principle, ultra-rapid metabolizers should not receive eliglustat (see below). Because of interaction with co-medication, a list is provided of drugs that should not be given in combination with eliglustat (see table below, appendix and KNMP advice (http://www.g-standaard.nl/risicoanalyse/B0006138.PDF)). In addition, severe renal, hepatic or cardiac disease or pregnancy/breastfeeding excludes treatment with eliglustat.

The following algorithm applies to decide about eligibility for eliglustat (from Belmatoug et al 2016)

2019 8 Eliglustat metabolization and interactions Eliglustat is metabolized by CYP2D6 and to a lesser extent CYP3A4, drugs/substances that affect the activity of these enzymes may alter plasma concentration of eliglustat; eliglustat is an inhibitor of CYP2D6 and p-glycoprotein and does not appear to induce CYP3A4 or inhibit intestinal CYP3A4.

After determination of CYP2D6 the following starting dose applies: - poor metabolizer: 84 mg once daily - intermediate or extensive metabolizers: 84 mg twice daily - ultra-rapid metabolizers: preferably no treatment with eliglustat

The following scheme can be used to guide decision making with respect to co-medication:

See also: http://www.g-standaard.nl/risicoanalyse/B0006138.PDF

Eliglustat switch guideline Patients who prefer to switch to oral treatment with eliglustat can do so, if they fulfil the eligibility criteria for eliglustat as shown in figure 1. Before switch, they should have a full examination, as if they were untreated, including standard imaging, ECG and cardiac ultrasound. After 3, 6 and 9 months, laboratory and physical examinations including reporting of (S)AE's should be performed. After 12 months imaging should be repeated. Yearly imaging should be repeated in case of doubts about stability, with increasing time intervals in case of stable disease or improvement.

2019 9 Disease progression as defined earlier is a reason to resume ERT. Other reasons to switch back ERT are: - preference of the patient - (S)AE's or intolerance for eliglustat - pregnancy or willing to get pregnant - comorbidities or co-medication that makes them unsuitable for treatment with eliglustat.

Criteria for progression of disease manifestations Patients with disease progression on reduced dose of ERT or after switch to eliglustat will go back to their original dosing regimen in case of one of the following: -An increase in volume of baseline liver volume of at least 10% from baseline -An increase from baseline in spleen volume of at least 10% -A reduction in haemoglobin level to less than 8.0 mmol/L (male) or 7.5 mmol/L (female) for two consecutive laboratory evaluations (to be performed within 1 month after each other) -A reduction in platelet count to less than 100 x 109/L for two consecutive laboratory evaluations (to be performed within 1 month after each other) -The occurrence of avascular necrosis, pathologic fracture or bone-crisis -An increase in chitotriosidase level by more than 30% from baseline for two consecutive laboratory evaluations (extra monitoring will be performed within one month in case of a >15% increase) - A decrease in bone marrow fat fraction to <23%

For all parameters, additional investigations may be necessary to rule out other causes. In other words, patients go back to their original preparation and/or dosing scheme if, in the opinion of the treating physician, the worsening sign or symptom is caused by Gaucher disease. This may in some instances also mean that follow-up investigations are repeated after 6 months.

Evaluation and monitoring of treatment At initial examination, the diagnosis should be confirmed by enzymatic assay (glucocerebrosidase) and genotyping. Counselling should be performed to the patient’s family. For patients eligible for treatment, in addition to the procedures listed below, the following should be executed to search for co-morbidities or disease related problems: chest X-ray, heart ultrasound and ECG, lung function test including CO diffusion, skeletal X-rays and a DEXA scan. Follow-up skeletal X-rays of the skeleton only on indication.

2019 10 Table 2: Follow-up and monitoring of type 1 Gaucher disease.

Assessment Untreated Treated

Schedule Every 12-24 months Every 3 months Every 12 months during the first year, during the first 2-4 every 6 months years, on an thereafter individual basis thereafter Physical X X examination Laboratory: CBC X X Chitotriosidase or X X CCL18/PARC* Glycosphingolipids X X ACE X X Ferritin X X Liver enzymes X X M-protein X X Ab testing X# General# # X X Imaging: Liver and spleen volume (MRI, US) X X Skeletal MRI X X Skeletal X-rays**

QoL scores X X

*CCL18/PARC is recommended in case of chitotriosidase deficiency. **Follow-up X-rays should only be made upon clinical indication (Maas et al 2002). #Testing for antibodies should be done at baseline and after 12 months. If negative, this should only be repeated in case of infusion associated reactions or lack of response. ##General laboratory assessments: sodium, potassium, urea, creatinine, calcium, phosphate, folic acid, uric acid, total protein, ferritin, albumin, glucose, haptoglobin, iron, total iron binding capacity (TYBC), alkaline phosphatase, alanine transaminase (ALAT), aspartate transaminase (ASAT), gammaglutamyl transferase (y-GT), lactate dehydrogenase (LDH), low density lipoprotein cholesterol (LDL), high density lipoprotein cholesterol (HDL), cholesterol (total), triglycerides, angiotensin converting enzyme (ACE), alpha-foetoprotein (a-FP), protein-spectrum (including screening M-protein). White cell count, neutrophils, lymphocytes, monocytes, eosinophils, basophils, red blood cells, haemoglobin, hematocrit, mean corpuscular volume, reticulocytes, platelets, antitrombine III, aPTT, PT, IgG, IgA, IgM, free κ and λ.

2019 11 Stop criteria In the following situations, patients should stop treatment: - preference of the patient - incompliance (missing more than 50% of infusions or tablets) or missing regular follow-up - comorbidities that reduce the life expectation of the patient to < 3 - 6 months. In some cases, e.g. when chemotherapy is prescribed, ERT will need to be continued to avoid severe bone marrow toxicity. This decision should be made on an individual basis - neutralizing antibodies to ERT or severe infusion reactions and contraindications for oral treatment

Reference List

Aerts JM, Hollak CE, van Breemen M, Maas M, Groener JE, Boot RG. Identification and use of biomarkers in Gaucher disease and other lysosomal storage diseases. Acta Paediatr Suppl. 2005 Mar;94(447):43-6; discussion 37-8.

Aerts JM, Kallemeijn WW, Wegdam W, Joao Ferraz M, van Breemen MJ, Dekker N, Kramer G, Poorthuis BJ, Groener JE, Cox-Brinkman J, Rombach SM, Hollak CE, Linthorst GE, Witte MD, Gold H, van der Marel GA, Overkleeft HS, Boot RG. Biomarkers in the diagnosis of lysosomal storage disorders: proteins, lipids, and inhibodies. J Inherit Metab Dis. 2011 Jun;34(3):605-19.

Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency– macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher’s disease. N Engl J Med 1991; 324:1464–1470.

Belmatoug N, Di Rocco M, Fraga C, Giraldo P, Hughes D, Lukina E, Maison-Blanche P, Merkel M, Niederau C, Plӧckinger U, Richter J, Stulnig TM, Vom Dahl S, Cox TM. Management and monitoring recommendations for the use of eliglustat in adults with type 1 Gaucher disease in Europe. Eur J Intern Med. 2016 Aug 10.

Beutler E. Gaucher disease. Blood Rev. 1988 Mar;2(1):59-70. Review.

Cox-Brinkman J, van Breemen MJ, van Maldegem BT, Bour L, Donker WE, Hollak CE, Wijburg FA, Aerts JM. Potential efficacy of enzyme replacement and substrate reduction therapy in three siblings with Gaucher disease type III. J Inherit Metab Dis. 2008 Dec;31(6):745-52. de Fost M, Hollak CE, Groener JE, Aerts JM, Maas M, Poll LW, Wiersma MG, Häussinger D, Brett S, Brill N, vom Dahl S. Superior effects of high-dose enzyme replacement therapy in type 1 Gaucher disease on bone marrow involvement and chitotriosidase levels: a 2-center retrospective analysis. Blood. 2006 Aug 1;108(3):830-5.

Grabowski GA. Phenotype, diagnosis, and treatment of Gaucher's disease. Lancet. 2008 Oct 4;372(9645):1263- 71.

Grabowski GA, Kacena K, Cole JA, et al. Dose- response relationships for enzyme replacement therapy with imiglucerase/alglucerase in patients with Gaucher disease type 1. Genet Med. 2009;11(2):92-100.

Grinzaid KA, Geller E, Hanna SL, Elsas LJ 2nd. Cessation of enzyme replacement therapy in Gaucher disease. Genet Med. 2002 Nov-Dec;4(6):427-33.

2019 12 Hollak C, Maas M, Akkerman E, den Heeten A, Aerts H. Dixon quantitative chemical shift imaging is a sensitive tool for the evaluation of bone marrow responses to individualized doses of enzyme supplementation therapy in type 1 Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2001 Nov-Dec;27(6):1005-12.

Hollak CE, Levi M, Berends F, Aerts JM, van Oers MH. Coagulation abnormalities in type 1 Gaucher disease are due to low-grade activation and can be partly restored by enzyme supplementation therapy. Br J Haematol. 1997 Mar;96(3):470-6.

Kuter DJ, Mehta A, Hollak CE, Giraldo P, Hughes D, Belmatoug N, Brand M, Muller A, Schaaf B, Giorgino R, Zimran A. Miglustat therapy in type 1 Gaucher disease: clinical and safety outcomes in a multicenter retrospective cohort study. Blood Cells Mol Dis. 2013 Aug;51(2):116-24.

Maas M, Poll LW, Terk MR. Imaging and quantifying skeletal involvement in Gaucher disease. Br J Radiol (Suppl 1) 2002; 75:A13–24.

Mikosch P, Hughes D. An overview on bone manifestations in Gaucher disease. Wien Med Wochenschr. 2010 Dec;160(23-24):609-24.

Ringdén O, Groth CG, Erikson A, Granqvist S, Månsson JE, Sparrelid E. Ten years' experience of bone marrow transplantation for Gaucher disease. Transplantation. 1995 Mar 27;59(6):864-70.

Shayman JA. ELIGLUSTAT TARTRATE: Glucosylceramide Synthase Inhibitor Treatment of Type 1 Gaucher Disease. Drugs Future. 2010 Aug 1;35(8):613-620.

Schiffmann R, Fitzgibbon EJ, Harris C, et al. Randomized, controlled trial of miglustat in Gaucher’s disease type 3. Ann Neurol. 2008;64(5):514-522.

Van Dussen L, Lips P, Everts VE, Bravenboer N, Jansen ID, Groener JE, Maas M, Blokland JA, Aerts JM, Hollak CE. Markers of bone turnover in Gaucher disease: modeling the evolution of bone disease. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):2194-205.

Zimran A, Altarescu G, Philips M, et al. Phase 1/2 and extension study of velaglucerase alfa replacement therapy in adults with type 1 Gaucher disease: 48-month experience. Blood. 2010; 115(23):4651-4656.

Zimran A, Altarescu G, Elstein D. Nonprecipitous changes upon withdrawal from imiglucerase for Gaucher disease because of a shortage in supply. Blood Cells Mol Dis. 2011 Jan 15;46(1):111-4.

Zimran A. How I treat Gaucher disease. Review. Blood. 2011 Aug 11;118(6):1463-71.

Zimran A, Brill-Almon E, Chertkoff R, Petakov M, Blanco-Favela F, Muñoz ET, Solorio-Meza SE, Amato D, Duran G, Giona F, Heitner R, Rosenbaum H, Giraldo P, Mehta A, Park G, Phillips M, Elstein D, Altarescu G, Szleifer M, Hashmueli S, Aviezer D. Pivotal trial with plant cell-expressed recombinant glucocerebrosidase, taliglucerase alfa, a novel enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Blood. 2011 Nov 24;118(22):5767-73.

2019 13 Appendix eliglustat concomitant medication list

2019 14

2019 15

2019 16

2019 17

2019 18 Protocol for initial assessment, follow up and treatment of pediatric Gaucher type 1 and 3 patients

Gaucher disease in children Enzyme replacement therapy (ERT) is recommended for children, with GD1 and GD3 who manifest progressive signs and symptoms (Charrow 2004). Early intervention with ERT in symptomatic children may prevent the development of irreversible pathology, e.g. osteonecrosis. Treatment is also important to improve growth and bone mineralization and to reduce the impact of the disease on physical and psychosocial development (Andersson 2008). Treatment indications for eliglustat (a substrate reduction drug) are limited to adult patients at this time and not approved for children as long-term effects in children have not been evaluated yet (Gupta 2018)

A. Initial assessment

Diagnosis of Gaucher Disease (GD) should be confirmed by enzymatic assay and mutation analysis. Based on mutation analysis, the patient can be classified as having a ‘low or high risk genotype’ for the development of neuronopathic GD.

Diagnosis of neuronopathic disease should be based on abnormal results of saccadic eye movement assessment.

All neurological investigations should be performed in case of: • abnormal results of saccadic eye movement assessment, OR • a sibling with neuronopathic GD, OR • a ‘high risk genotype’ (L444P/L444P, D409H/ D409H, or D409H/L444P), for which the patient will be treated as having neuronopathic GD.

In young patients with a ‘low risk genotype’ (N370S, IVS+IG→A, L444P heterozygous, c.84insG, R463C, R496H, 1226G) and without disturbances in the saccadic eye movement velocity at the initial assessment, saccadic eye movement assessment should be repeated every 2 years for at least 6 years to exclude secondary neurological involvement.

Neurological assessment 1. Clinical examination • Neurological examination, performed by a neurologist, preferably one with experience in neuronopathic GD • Eye movement examination by an ophthalmologist together with saccadic eye movement assessment. • Additional neuro-ophtalmological investigation, including direct opthalmoscopy. • Measurement of peripheral hearing (BEAR in young children (if possible), tone audiometric evaluation in older children) 2. Brain imaging • MRI & spectroscopic imaging 3. Neurophysiology • Electroencephalography (EEG) • BEAR and VER 4. Neuropsychometry • An age appropriate validated test should be performed (SON-R, BOS, WISC-III)

Non-neurological assessment 1. Laboratory assessment • Haematological parameters, including Hb, trombocytes, leucocytes and differentiation, reticulocytes. • Electrolytes (Na, K, Ca, P), liver enzymes (ALAT, ASAT, AF, gGT), bilirubine, LDH, haptoglobine, ACE, glucose, creatinine, total iron binding capacity, ferritine, Fe, vit B12, folic acid, total protein, protein spectrum, immune globulins. • Clotting parameters (PT, APTT) • Chitotriosidase, CCL-18, hexosaminidase • Lipid spectrum (after overnight fast) 2. Liver and spleen involvement • Preferably (if no sedative procedures requiered) by spiral/low radiation CT scan, otherwise by abdominal ultrasound. 3. Pulmonary involvement. Only in case of pulmonary symptoms (cyanosis, dys-/tachypnoea, decreased exercise tolerance): • HR-CT scan • X-thorax and EKG, and in case of abnormalities, Cor sonography • Pulmonary function test (spiro + flow, CO2 diffusion & body box) 4. Bone involvement: • If feasible (depending on age): MRI of lower extremities, QCSI, DEX scan • Alternative: X-ray of the femora (AP), pelvis and lateral view of spine at initial assessment; follow-up on indication • X-wrist for skeletal age. • QCSI 5. General • Quality of life questionnaire (Kidscreen; above the age of eight years)

B. Follow up

Monitoring of the effects of treatment should be focussed on organspecific therapeutic goals: 1. Anemia and thrombocytopenia • To increase haemoglobin within 12-24 months to the under limit of reference range for age and sex and to maintain achieved haemoglobin values thereafter. • To increase platelet counts in the first year to more than 30.000/μl and high enough to prevent bleeding 2. Hepatosplenomegaly • To reduce and maintain liver volume to 1.0-1.5 times normal • To reduce liver volume by 20-30% within year 1 to 2 and by 30-40% by year 3-5 • To reduce and maintain spleen volume to <2-8 times normal • To reduce spleen volume by 30-50% within year 1 and by 50-60% by year 2-5 • To alleviate symptoms due to splenomegaly and hypersplenism 3. Skeletal pathology • To lessen or eliminate bone pain within 1-2 years • To prevent bone crises • To prevent osteonecrosis and joint collapse 4. Pulmonary involvement • To ameliorate pulmonary hypertension • To improve functional status and quality of life 5. Biochemical markers: chitotriosidase and glucosylsphingosine

Neurological follow up 1. Clinical examination • Neurological examination, every 6 months • Eye movement examination every 6 months for the first 2 years, followed by yearly evaluation • Additional neuro-opthalmological investigation, every 12 months • Measurement of peripheral hearing (BEAR in young children (if possible), tone audiometric evaluation in older children); every 12 months. 2. Brain imaging, only on indication (ie clear neurological deterioration or abnormalities on initial MRI/MRS) 3. Neurophysiology • Electroencephalography (EEG); every 12 months • BAER, VER, every 12 months 4. Neuropsychometry • Every 12 months

Non-neurological follow up 1. Laboratory assessment • Haematological parameters; every 6 months • Electrolytes, liver enzymes, bilirubine, LDH, haptoglobine, glucose, creatinine, total iron binding capacity, ferritine, Fe, vit B12, folic acid, ACE, total protein, protein spectrum, immune globulins; every 6 months • Clotting parameters (PT, APTT); every 6 months • Lipid spectrum (after overnight fast); every 12 months • Antibodies; every 3 months • chitotriosidase, CCL-18, every 3 months • 24hrs urine: only in case of paraproteinemia 2. Liver and spleen involvement • Every 12 months 3. Pulmonary involvement Only in case of (increasing) pulmonary symptoms or evaluation of therapy adjustment for pulmonary symptoms • HR-CT scan • Cor sonography • Pulmonary function test 4. Bone involvement • MRI of lower extremities, only in case of clinical bone involvement or initial MRI abnormalities, frequency based on individual basis. • X-wrist for skeletal age; if relevant based on age and growth retardation every 12 months 5. General • Quality of life questionnaire, every year (Kidscreen; above the age of eight years)

C. Treatment

Dutch guidelines for treatment Patients will be evaluated at the outpatient clinic for Gaucher disease by the physician and nurse practitioner. The multidisciplinary team will evaluate the patient if specific symptoms are present (such as bone disease, neurological problems). Patient eligible for therapy will be discussed in the team. If they fulfil the criteria and are willing to comply with follow-up investigations, they can start enzyme replacement therapy. Information on all products is available for patients and family. Counselling will be performed by the physician or with help of the clinical geneticist. The physician is case manager and can be reached 24/7 in case of emergencies. Patients will be provided with contact details in writing.

Enzyme Replacement Therapy 1. Initial dose • Uncomplicated non-neuronopathic GD: 30 U/kg every 2 weeks • Complicated non-neuronopathic GD (i.e. symptomatic disease including manifestations of abdominal or bone pain, fatigue, exertional limitations, weakness, cachexia or growth failure): 60 U/kg every 2 weeks • Neuronopathic GD, high risk genotype or a sibling with neuronopathic GD: 120 U/kg every 2 weeks 2. Dose adjustment • In case therapeutic goals are not achieved at follow up screening, the initial dose may be doubled to a maximum of 120 U/kg. A decrease to the initial dose can be considered after therapeutic goals are achieved later on. • In case saccadic eye disturbances develop in (presumed) non-neuronopathic Gaucher disease, diagnosis of neuronopathic GD is made and the dosage should be increased to 120 U/kg.

Substrate Reduction Therapy • Neuronopathic GD, high risk genotype or a sibling with neuronopathic GD: consider miglustat according to dosage scheme. On an individual basis (of note: off-label medication) • Dose of miglustat is 3 times a day 100 mg • Prior to start of miglustat a dietician should be consulted to advice how to avoid diarrhoea • Follow-up should be identical as for ERT, with careful monitoring of side effects • Eliglustat is not authorized for treatment in children Literature

Andersson H, Kaplan P, Kacena K, et al. Eight-year clinical outcomes of long-term enzyme replacement therapy for 884 children with Gaucher disease type 1. Pediatrics. 2008;122:1182–1190.

Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, Prakash-Cheng A, Rosenbloom BE, Scott CR, Wappner RS, Weinreb NJ. Enzyme replacement therapy and monitoring for children with type 1 Gaucher disease: consensus recommendations. J Pediatr. 2004 Jan;144(1):112-20.

Grabowski GA, Andria G, Baldellou A, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Harris CM, Kaplan P, Mengel E, Pocovi M, Vellodi A. Pediatric non-neuronopathic Gaucher disease: presentation, diagnosis and assessment. Consensus statements. Eur J Pediatr. 2004 Feb;163(2):58-66.

Gupta P, Pastores G. Pharmacological treatment of pediatric Gaucher disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018 Dec;11(12):1183-1194. Bijlage 2 Resultaten jaarlijks verslag aHus

Voortgangsrapport CUREiHUS studie ZonMW-GGG, Mei 2019 De CUREiHUS studie is gestart op 1 januari 2016. Deze voortgangsrapportage omvat de periode 1-1-2016 tot 24-4-2019. De data zijn afkomstig van 5 academische centra (UMCU, VUMC, Erasmus-MC, UMCG, Radboudumc). De overige centra hebben nog onvoldoende data aangeleverd voor de analyse. De studie is goedgekeurd en ook gestart in 7 van de 8 academische centra

De CUREiHUS data tot nu De studie bestaat uit twee cohorten: patiënten die op 1-1-2016 al werden behandeld met eculizumab (historische patiënten) en patiënten die na 1-1-2016 zijn gestart met eculizumab. Momenteel hebben 49 patiënten toestemming gegeven voor deelname aan de CUREiHUS studie. Eén patiënt is hersteld met plasmaferese en niet behandeld met eculizumab. Bij 2 patiënten werd, kort na start van behandeling met eculizumab, een alternatieve diagnose gesteld waarna de therapie is gestopt. Van 9 patiënten is de data nog incompleet. Derhalve hebben wij van 37 patiënten de data kunnen analyseren: 13 historische patiënten en 24 patiënten gestart na 1-1-2016.

Historische patiënten (n=13): Momenteel is bij 5 patiënten de therapie met eculizumab gestaakt. De mediane behandelduur vanaf start van de studie was 6.8 maanden (range 0-37 maanden). De mediane follow-up na de laatste dosering eculizumab is 32.8 maanden (range 3-40 maanden). Vijf patiënten worden behandeld met eculizumab in een verlengd doseringsinterval (3-6 weken). Drie patiënten worden behandeld met eculizumab volgens het standaard doseringsschema. Voor details zie figuur 1.

Patiënten gestart na 1-1-2016 (n=24): Drie patiënten zijn recent gediagnosticeerd met een atypisch hemolytisch uremisch syndroom. De follow-up duur van deze patiënten is korter dan 3 maanden. Volgens de landelijke richtlijn worden deze patiënten behandeld met eculizumab in het standaard doseringschema. Bij de overige 21 patiënten is de follow-up duur langer dan 3 maanden. Bij 13 patiënten is de therapie met eculizumab gestaakt. De mediane behandelduur was 3.2 maanden (range 0.3 tot 10 maanden). De mediane follow-up na de laatste dosering eculizumab is 17 maanden (range 1-35 maanden). Zes patiënten worden behandeld met eculizumab in een verlengd doseringsinterval (3-6 weken). Twee patiënten worden behandeld met eculizumab volgens het standaard doseringsschema. Voor details zie figuur 2.

Totale cohort, met follow-up duur van >3 maanden (n=34): Alles overziend is de eculizumab therapie gestaakt bij 18 patiënten (53%). Elf patiënten worden behandeld met eculizumab in een verlengd doseringsinterval (3-6 weken) (32%). Vijf patiënten worden behandeld met eculizumab volgens het standaard doseringschema (15%). In totaal hebben 14 patiënten (14/34; 41%) één of meer recidieven gehad. Hoewel het aantal patiënten beperkt is, suggereren de data dat er een hoger risico is op het continueren van eculizumab bij een aantal patiëntgroepen: 1. Patiënten in het historische cohort. Eculizumab is momenteel gestopt bij 38% (5/13) van de patiënten in het historische cohort. Bij patiënten gestart met eculizumab na 1-1- 2016 is eculizumab gestopt bij 62% (13/21). 2. Volwassen patiënten met een niertransplantatie. Eculizumab is momenteel gestopt bij 25% (3/12) van de transplantatie patiënten. Ter vergelijking, bij volwassen patiënten met een natieve nier is eculizumab gestopt bij 67% (8/12).

Figuur 1: historisch cohort

Figuur 2: patiënten behandeld na 1-1-2016

Adverse events Zoals tijdens onze vorige rapportage aangegeven, betreft dit een observationele studie waarbij officieel geen (S)AEs genoteerd dan wel gerapporteerd dienen te worden bij toetsing online. Voor eigen evaluatie houden wij deze echter wel bij in de database. Op dit moment zijn er 26 SAE’s geregistreerd. Dit betreft het overlijden van een patiënt, die na 1 gift eculizumab een alternatieve diagnose bleek te hebben. Patiënt is als gevolg van deze diagnose overleden. In totaal zijn er 25 ziekenhuisopnames of verlenging van opname gerapporteerd, waarvan zeven

gevallen in verband met (verdenking op) een recidief aHUS. In vier gevallen werd een chronische achteruitgang van de nierfunctie gezien zonder dat dit (direct) in verband kon worden gebracht met een recidief aHUS, desondanks werd in twee patiënten het eculizumab interval verkort. Eén SAE werd door een centrum geregistreerd in verband met het doormaken van een recidief.

Aandachtspunten Inclusie van patiënten in de CUREiHUS studie loopt trager dan verwacht. Dit heeft twee oorzaken: enerzijds is het proces van verwerven van goedkeuring door de raden van bestuur in de deelnemende centra tijdrovend en een administratieve last. Daarnaast zijn er hobbels ten aanzien van de goedkeuring van contracten, de inzet van personeel, en de bereidheid tot deelname van behandelaars. Ook geven niet alle patiënten toestemming tot deelname aan de registratie. Bovenstaande is besproken tijdens het jaarlijkse overleg met het Zorginstituut Nederland op 28 mei 2019. Een samenvatting van de uitkomsten van dit overleg staat hieronder gerapporteerd.

Uitkomsten jaarlijks overleg Zorginstituut Nederland Omdat de inclusie vertraging heeft opgelopen, willen we de registratie langer dan voorzien voortzetten. Wel is het streven om de database per 01-10-2020 tijdelijk te “locken”, zodat middels de dan beschikbare data een kosteneffectiviteitanalyse kan worden uitgevoerd, die beschikbaar moet zijn per 01-05-2021.

Een uitgebreide en volledige kosteneffectiviteitanalyse vergt veel tijd en mankracht. De visie van de bij de studie betrokken gezondheidsecomoon, Dr. E. Adang, betreft dat het haalbaar moet zijn om deze af te ronden in zes maanden mits er een ervaren kandidaat op deze taak zal worden gezet. Ter voorbereiding zal voor oktober 2020 worden gekeken naar een hiervoor beschikbaar model dan wel naar de mogelijkheid om deze al (deels) te ontwikkelen.

Gezien de CUREiHUS een descriptieve, observationele studie betreft met als primaire doel om de uitkomsten van behandeling volgens de nieuwe landelijke richtlijn te monitoren, was noch is er geen powerberekening geïndiceerd. Dit is tevens het geval voor de kosteneffectiviteitanalyse. Naar verwachting zal het rapport in mei 2021, wanneer naar schatting 60 tot 65 patiënten geïncludeerd zullen zijn, op zowel deze primaire als secundaire onderzoeksdoelen antwoord moeten bieden. Desondanks zullen antwoorden tevens gepaard gaan onoverkoombare onzekerheden. Het streven om de database slechts te ‘locken’ en hiermee beschikbaar te houden voor verdere inclusie komt voort uit de gedachte dat meer antwoorden en daarmee een nog grotere zekerheid over de veiligheid voor patiënten slechts verkregen kan worden middels de evaluatie van meer patiëntengegevens.

Landelijke werkgroep aHUS In het rapport van oktober 2018 werd beschreven dat vanaf 1-1-2016 tot dan 111 patiënten in de landelijke werkgroep zijn besproken. Bij 37 patiënten werd uiteindelijk de vermoedelijke diagnose aHUS gesteld. Het merendeel van de ingebrachte patiënten had een trombotische microangiopathie door een andere oorzaak (secundaire trombotische microangiopathie). Deze getallen zijn gebaseerd op een beperkte registratie. Om een nauwkeuriger beeld te krijgen van het aantal patiënten met een secundaire trombotische microangiopathie en hun ziektebeloop is besloten hiervoor een aparte registratie op te zetten. Zowel retrospectief als prospectief zullen alle patiënten met een secundaire TMA die aan de werkgroep zijn voorgedragen worden gevraagd voor toestemming. Onzes inziens is het van belang om inzicht te krijgen in de patiënten die, mede door besprekingen in de werkgroep, gediagnosticeerd worden als een secundaire vorm van TMA, en niet behandeld worden met eculizumab.

De landelijke werkgroep aHUS komt vier keer per jaar bijeen voor een vergadering gedurende 2 uur. De nieuwe database zal hierbij tevens dienen als een methode om overzichtelijk en consistent (het beloop van) casuïstiek te evalueren en analyseren.

Bijlage 3 Resultaten verslag IPF

Rapportage IPF-NL

Opgesteld door: Patiëntregisters.nl

V 1.0 15 augustus 2019

Betreft periode: begin – 2018 Samenvatting

Patiëntregisters.nl heeft ten behoeve van de NVALT, longartsen, en betrokken farmaceutische industrieën, zijnde Roche Nederland BV en Boehringer Ingelheim BV een conceptrapportage opgesteld over de periode tot en met 31 december 2018. Later zal deze conceptrapportage waar nodig aangevuld worden. Die aanvulling zal in ieder geval een overzicht per ziekenhuis bevatten.

De Rapportage is opgesteld aan de hand van de door de deelnemende ziekenhuizen aangeleverde gegevens, en aan de hand van de bij Patiëntregisters.nl bekende criteria van het ZINL.

De ziekenhuizen die de gegevens hebben aangeleverd zijn: o St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein o Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam o Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch o Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag o Rijnstate Ziekenhuis Arnhem o Catharina Ziekenhuis, Eindhoven o Zuyderland Ziekenhuis, Heerlen o Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen o OLVG, Amsterdam o Isala Ziekenhuizen, Zwolle o VUMC, Amsterdam o AMC, Amsterdam

Ten opzichte van de rapportage dd. maart 2017 zijn van Isala ziekenhuis weliswaar gegevens t/m 2018 ontvangen echter vanwege het feit dat Isala in 2018 van EPD is gewisseld zijn slechts die gegevens van Isala voor de rapportage gebruikt die gevalideerd konden worden. Het aantal patiënten dat dit betreft (33) is op het totaal te verwaarlozen; van het Martini Ziekenhuis zijn geen gegevens ontvangen aangezien dit ziekenhuis geen overeenkomst wenst te sluiten met Patiëntregisters.nl. Met alle bovenstaande ziekenhuizen zijn wel overeenkomsten gesloten.

Algemeen

De rapportage sluit niet aan op de eerdere rapportage van maart 2017. De oorzaak ligt daarin dat de kwaliteit van de aangeleverde gegevens na maart 2017 aanmerkelijk is verbeterd, en dat daardoor een vergelijk met de eerdere rapportage niet goed meer mogelijk is.

Het bijhouden van de stopredenen is heterogeen gebleken in de huidige systematiek, waardoor het nog niet goed mogelijk is om op uniforme wijze deze data uit het register te halen. (veel omschrijvingen)

Rapportage IPF-NL register 20190815 V 1.0 2

Het register wordt beheerd door Patiëntregisters.nl, en maakt daarvoor gebruik van de Researchmanager (Cloud9) voor de opslag van de gegevens (het “register”). Voor de analyse maakt Patiëntregisters.nl gebruik van de Researchmanager, Excel en DataIKU.

De rapportage omvat:

1. Gegevens omtrent de populatie, zoals leeftijd, gebruik van Pirfenidon en Nintedanib, of beide middelen; tevens gegevens over MDO diagnose stelling IPF.

2. Gegevens omtrent de starten stopcriteria met betrekking tot Pirfenidon en Nintedanib. Deelgegevens over switchgedrag.

3. Gegevens over longfunctie.

4. Mortaliteit.

Opmerkingen

Alhoewel niet alle initieel gevraagde variabelen uit de database kan worden weergegeven (samenhangend met nieuwe wetenschappelijke inzichten en ethische aspecten, zoals aangegeven in het overzicht en eerder met ZIN besproken) geeft het rapport een vrijwel compleet beeld van voorschrijven van fibroseremmers in ons land. Ook kan worden opgemerkt dat diagnose en indicatie stelling middels MDO in of in overleg met een expertisecentrum standaard praktijk is geworden.

Verder kan worden opgemerkt dat een substantiële groep patiënten ook weer stopt met fibroseremmers, hetgeen waarschijnlijk samenhangt met de strikte en kritische monitoring van deze patiënten in huidige praktijk van behandelcentra en het laagdrempelige en/of gestructureerde overleg (b.v. via multidisciplinaire videoconferentie) met een expertisecentrum, waardoor ongepast gebruik wordt voorkomen. Kwaliteit van leven vragenlijsten zijn slechts deels aanwezig. Het is daarom helaas niet mogelijk een goede relatie te leggen tussen kwaliteit van leven en het gebruik van een van de middelen. Bijwerkingen zijn door de wijze van registreren eveneens lastig te analyseren. Vaak is opgenomen bijwerking “ja”, maar niet nader gespecificeerd of is het beschrijvend gedaan en niet uniform uit de gegevens te halen.

Ruud Simons Jan Grutters Marlies Wijsenbeek

Bijlage: analyse NL-IPF register

Rapportage IPF-NL register 20190815 V 1.0 3 Rapportage NL-IPF 20190815 v 1.0 (BEGIN - 2018) Alle ziekenhuizen t/m 2018

A Het totaal aantal patiënten in het register Datum eerste visite 1381 Aantal mannen 1114 Aantal vrouwen 257 Geslacht onbekend 10

Het totaal aantal overleden patiënten 388 Het totaal aantal levende patiënten in het register 993

Hoeveel van de patiënten zijn 18 jaar en ouder? Leeftijd >18 jaar 1381 Gemiddelde leeftijd 70,2

B Het aantal patiënten en het percentage patiënten dat pirfenidone Aantal patiënten = 949 gebruikt, of heeft gebruikt Pirfenidon Aantal mannen 745 Aantal vrouwen 163 Geslacht onbekend 6 % = Pirfenidon t.o.v. het totaal patiënten binnen dat ziekenhuis % = Pirfenidon t.o.v. het totaal patiënten t.o.v. het totaal binnen dit register 53,9%

C Het aantal patiënten en het percentage patiënten dat nintedanib Aantal patiënten = 670 gebruikt, of heeft gebruikt Nintedanib Aantal mannen 540 Aantal vrouwen 126 Geslacht onbekend 4 % = Nintedanib t.o.v. het totaal patienten binnen dat ziekenhuis % = Nintedanib t.o.v. het totaal patienten t.o.v. het totaal binnen dit register 48,5%

D Het aantal patiënten dat beide geneesmiddelen heeft gebruikt Pirfenidon + Nintedanib 296* Pirfenidon naar Nintedanib 228 Nintedanib naar Pirfenidon 69 * enkele patienten zijn heen en weer geswitched E Hoeveel patiënten zijn overleden? 388 Overleden onbekend

F Hoeveel mensen stoppen? 657 Gestopt Pirfenidon 387 Gestopt Nintedanib 270

G Startcriteria Pirfenidon (Esbriet) Het totaal aantal patiënten in het register Datum eerste visite 1381 Totaal patiënten Pirfenidon 910 Totaal patiënten MDO 654 > 50% 348 < 50% ?

FVC > 80 % bij start Milde IPF (FVC > 80%) starten na observatieperiode van tenminste 3 maanden, FVC > 80% 276 waarin FVC gemeten is en progressie kan worden aangetoond (niet smarter dan dit gemaakt). Progressie moet worden aangetoond. meetpunt bij t = - 3mnd en bij 0 mnd én de FVC is kleiner geworden. o.b.v. nieuwe wetenschappelijke inzichten is dit criterium niet meer ethisch van toepasssing Hoeveel van de patienten met een FVC < 50%, zie vraag 12, blijven het middel gebruiken (absoluut en percentage)? o.b.v. nieuwe wetenschappelijke inzichten is dit criterium niet meer ethisch van toepasssing

Rapportage IPF-NL register 20190815 V 1.0 4 H Stopcriteria Pirfenidon (Esbriet) Iedere 3 maanden FVC meten; effect pirfenidon iedere 3 maanden evalueren en o.b.v. nieuwe bij verdere achteruitgang van de ziekte steeds heroverwogen; a) dit houdt in: wetenschappelijke verschil in 6 maanden: T = 9 mnd – T = 3 mnd, of T = 15 mnd - T = 9 mnd; dan inzichten is dit voorleggen aan expertpanel; blijkt dat ergens uit de data? criterium niet meer ethisch van toepasssing; bij twijfel over de diagnose IPF en daarmee evt. behandeling wordt dit voorgelegd aan expertpanel I Startcriteria Nintedanib (Ofev) Het totaal aantal patiënten in het register 1381 Totaal patiënten Nintedanib bij start 590 Totaal patiënten MDO 585

FVC > 80% 301

Bij milde IPF (FVC > 80%) na observatieperiode van 3 maanden. Evt. eerder starten indien ziekteprogressie objectief is aangetoond en gedocumenteerd. Progressie moet worden aangetoond; Meetpunt bij t = - 3mnd en bij 0 mnd én de FVC is kleiner geworden. o.b.v. nieuwe wetenschappelijke inzichten is dit criterium niet meer ethisch van toepasssing

Hoeveel van de patienten met een FVC < 50%, zie vraag 18, blijven het middel gebruiken (absoluut en percentage)? o.b.v. nieuwe wetenschappelijke inzichten is dit criterium niet meer ethisch van toepasssing J Stopcriteria Nintedanib (Ofev) o.b.v. nieuwe wetenschappelijke inzichten is dit criterium niet meer ethisch van toepasssing

K Ongeacht geneesmiddel

Is de afname FVC na start anders dan voor start? Dit houdt in: deze data zijn niet betrouwbaar te geven Wat is het afname percentage voor start van de behandeling en wat is het percentage afname na start van de behandeling tussen de opeenvolgende periodes (protocol 4.8 1a)?

L Is er een ‘sustainable’ verschil tussen patiënten die starten met een FVC > 80 en patiënten die starten met een FVC tussen 50 en 80? Aantal patiënten T12 - T6 ; >80 start nader te bepalen, echter internationaal al gedaan Aantal patiënten T12 - T6 ; 50-80 start nader te bepalen, echter internationaal al gedaan

M Is er iets te zeggen over de gereporteerde Quality of Life data na de Nee start van Pirfenidone of Nintedanib?

N Bijwerkingen Pirfenidon Nee O Bijwerkingen Nintedanib Nee Rapportage IPF-NL register 20190815 V 1.0 5 Bijlage 4 Bijlage 4 Protocol Sebelipase alfa

Afdeling Metabole Ziekten

Afdeling Interne Geneeskunde Prof. Dr. C.E.M. Hollak, internist metabole ziekten Dr. G.K Hovingh, internist, vasculair geneeskundige

Emma Kinderziekenhuis / AMC Prof.dr. F.A. Wijburg, kinderarts metabole ziekten

Beatrix Kinderziekenhuis/UMCG Prof dr FJ van Spronsen, kinderarts metabole ziekten

Care Pathway and Managed Access Protocol for Kanuma in the Netherlands

Summary Kanuma® (sebelipase alfa) has received marketing authorization in the EU as an orphan drug for the treatment of lysosomal acid lipase deficiency (LALD). Early results of treatment show improved survival in infants with the severe form of LALD (also referred to as Wolman disease), in particular in those with less advanced disease. In a randomized placebo- controlled trial reductions in liver fat content by MRI and improvements in lipid profile and liver enzymes has been observed. LALD is a highly heterogeneous disease and limited information is available on the natural disease course, specifically in milder patients. In addition, long term effects of Kanuma®, in particular the ability to prevent irreversible liver damage, are insufficiently known. This protocol is intended to assist in evidence based decision making for initiation a cessation of expensive treatment with Kanuma® in the Netherlands.

1 Background Deficiency of the lysosomal enzyme lysosomal acid lipase (LAL; acid cholesteryl ester hydrolase, EC 3.1.13), caused by mutations in the lysosomal acid lipase (LIPA) gene, results in storage of cholesterylesters in macrophages and hepatocytes. LAL hydrolyses cholesteryl esters and triglycerides to generate free fatty acids and cholesterol in lysosomes. The disorder is extremely rare and has an autosomal recessive pattern of inheritance. Near or complete absence of LAL activity results in the rapidly fatal infantile-onset Wolman disease (WD) (MIM 278000). These infants have failure to thrive, diarrhea, malabsorption, massive hepatosplenomegaly and hemophagocytic lymphohistiocytosis and usually die before the age of 1 year (Jones 2016). Adrenal glands are also frequently involved. The more attenuated form, cholesteryl ester storage disease (CESD; MIM 278000) has a wide spectrum of clinical phenotypes. Severe disease symptoms with gross enlargement of liver and spleen can occur during childhood, often also accompanied by involvement of the adrenal glands. On the other end of the spectrum are adults who are without any symptoms.

Pathophysiology and phenotypes Tissues affected by the storage of cholesterol esters and triglycerides are mainly the liver, and gut, but also the bone marrow, adrenal glands, and testis. Adrenal glands may show calcification, particularly in the severe phenotype, also referred to as Wolman disease. The infants have a severe failure to thrive due to malabsorption that results in malnutrition, severe liver disease with end stage liver failure. They also have hepato(splenomegaly) that further increases the risk of malnutrition, and adrenal gland calcification that results in adrenal cortical insufficiency. The bone marrow storage results in lymphohistiocytosis and anemia, thrombocytopenia. Untreated, infants with classic Wolman disease do not survive beyond age one year (Jones 2016). Children with milder forms, but severe manifestations may have gross hepatosplenomegaly, cytopenia, malnutrition and ultimately liver failure. In attenuated phenotypes, a typical pattern of type IIb dyslipidemia occurs in plasma with an increase in total cholesterol as well as LDL cholesterol, combined with low HDL cholesterol levels. This atherogenic profile may result in premature atherosclerosis, which is due to the enhanced production of cholesterol as well as decreased reverse cholesterol transport. Other complications in adults with CESD are hepatic fibrosis and eventually cirrhosis. It is not completely clear what causes the fibrotic changes. Patients with progressive liver disease will become at risk for development of cirrhosis and liver cancer. (Burton 2015A; Grabowski)

Management General treatment Supportive care for patients with CESD consists of measures to treat the complications of liver, gut and bone marrow disease or cardiovascular complications, according to the most up-to-date standards of care. Mechanical ventilation may be needed in case of severely enlarged hepatosplenomegaly compromising pulmonary capacity. Liver transplantation has been performed for cases with end-stage liver failure. For patients with atherosclerosis, the use of statins is part of routine treatment but has received attention as it may also more specifically target the underlying lipid disorder.

Specific treatment Hematopoietic stem cell transplantation has been performed in some cases of Wolman disease with variable success. This form of therapy is not applied in adult patients. Since statins and cholestyramine can reduce the production of cholesterol and ApoB, several studies have focused on this type of treatment to reduce the lipid burden in CESD patients. However, while a favorable effect in plasma can be achieved, with some reduction in LDL- cholesterol, its effect on lysosomal accumulation in tissues is unclear. Lovastatin has been

2 reported to have some effect, although others reported no change even in plasma levels. Ezetimibe, a cholesterol absorption inhibitor, has shown to be able to reduce liver cholesterol accumulation in LIPA knock-out mice. Addition of ezetimibe to statins has been reported in a patient with CESD to further reduce LDL-cholesterol in plasma.

Enzyme replacement therapy. Enzyme replacement therapy with recombinant LAL (sebelipase alfa; Kanuma®), has recently received marketing authorization in the EU and USA. This therapy offers especially great hope for children severely affected by this disorder, as they are at risk of liver failure and early death that can currently only be prevented by liver transplantation, and gut failure that is very difficult treat. In an ongoing study in nine infants presenting with early-onset LALD (Wolman disease), open-label treatment with sebelipase alfa significantly improved 1-year survival compared with historical controls (Jones 2016). The results of a placebo-controlled trial of sebelipase alfa, administered every 2 weeks at a dose of 1 mg/kg have been published in 2015 (Burton 2015B). Treatment for 20 weeks in a primarily pediatric group of 66 patients with CESD resulted in normalization of alanine aminotransferase levels in 31% of patients compared with 7% in the placebo group, and improvement in the abnormal lipid profile. In 32 patients, liver biopsies were performed. Although sebelipase alfa undoubtedly positively affects key features of LAL deficiency, reversal of liver damage and prevention of cirrhosis or early death remain to be established. Once active screening for LAL deficiency is performed, more patients with potentially benign phenotypes are likely to be identified (Stitziel). For this group of patients, the natural disease progression and relevant clinical endpoints should be defined for appropriate use of sebelipase alfa.

The high costs of treatment cause a threat to healthcare budgets that results in further hesitance to reimburse therapy in many countries. NICE recently rejected the use of Alexion's Kanuma® for the treatment of adults and children with the more attenuated phenotype of LAL-D, but also for treatment of infants who usually die within weeks to months after diagnosis if not treated by Kanuma®, because of considerably uncertainties about the longer term benefits of Kanuma® and its very high cost (McKee).

Centers in the Netherlands AMC The Academic Medical Center is involved in the diagnosis and follow-up of patients with LAL- D. AMC (Dr. Hovingh) participates in the Lysosomal Acid Lipase (LAL) Deficiency Registry (ALX-LALD-501) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01633489)

UMCG The UMCG is involved in the diagnosis of patients with LAL-D and takes care of 2 patients with infantile LAL-D (Wolman disease). Prof van Spronsen has initiated an international meeting supported by Alexion addressing combined specific and supportive care. He is invited to act as member to the Scientific advisory Committee for infantile LAL-D.

Purpose of the proposed protocol: The protocol aims to provide conditional access to treatment with Kanuma® for Dutch patients with LAL-D for at least 5 years. Conditions are: 1. Patients in the Netherlands will only be treated with sebelipase alfa following the strict start and stop criteria as laid down in this protocol. 2. AMC and UMCG will act as the centers of excellence for diagnosis, follow-up and treatment of LAL-D patients: AMC as general lysosomal center will support juvenile and older patients. The UMCG as center for metabolic diseases with severe liver disease as

3 consequence, and center for severe liver and gut disease with possibility to perform liver or gut transplantation in children will treat patients with the infantile form. 3. An agreement should be made between healthcare insurers and Alexion on a substantially reduced price for sebelipase alfa for the time of the evaluation period. 4. Representatives from AMC and/or UMCG will actively engage with the LALD Registry to be able to provide up to date knowledge and new insights into the appropriate use of sebelipase alfa.

Protocol Each year, the centers of expertise will perform an analysis of data on effectiveness and safety, which will be the basis for a report to ZIN. ZIN will decide on the added value of sebelipase alfa, based on all available data (i.e. data obtained from this study as well as from available peer-reviewed publications).

Indication committee: Before initiation of treatment, each patient will be discussed in the indication committee. The agreed criteria for treatment are shown below. In urgent (infantile) cases, the discussions will be held by phone or e-mail to avoid any delay. Apart from this, meetings are held to discuss cases in Groningen or Amsterdam, including expert physicians (pediatricians, internists), clinical genetics, pharmacist, hepatologist and immunologist. An anonymized resume of discussed cases and decisions will be submitted in the yearly report to ZIN.

Diagnosis: A definite diagnosis will be made in a symptomatic patient with confirmed lysosomal acid lipase deficiency and mutation analysis showing two pathogenic mutations.

Methods: 1. Treatment of patients in the Netherlands

Patients treated with bone marrow or liver transplantation do not follow the criteria below. These very exceptional cases are not currently present in the Netherlands and unlikely to emerge, but the possibility deserves to be mentioned. These patients should be carefully considered as candidates for ERT on an individual basis.

Eligibility 1. To receive treatment, patients, or legal representatives, must sign up to this Managed Access Protocol 2. Patients are required to attend their clinics at least 2-4 times a year for assessment. 3. Children under the age of 5 may not be able to complete all baseline and subsequent assessments. Clinically relevant assessments should be attempted at least once every 12 months until the age of 5, at which point all assessments become compulsory. 4. Sebelipase alfa will not be started if any of the following apply: · The patient is diagnosed with an additional progressive life limiting condition where treatment would not provide long term benefit; or · The patient has advanced disease and has a poor performance status; or · The patient is unwilling to comply with the associated monitoring criteria: Start Criteria All of the following are required before treatment is started: · All patients must have a confirmed diagnosis of LALD with confirmed LAL enzyme deficiency and mutation analysis. In infantile LALD patients enzyme analysis or genotyping alone is sufficient to start

4 treatment · There has to be unanimous agreement in the indication committee for start of treatment: 1. infantile cases (diagnosis <6 months and severe disease) will start treatment as soon as possible 2. children < age 12 years with severe and/or progressive disease will start treatment as soon as possible 3. later onset patients will not be treated unless there is progressive disease AND no effect of lipid lowering therapy · In addition patients aged 5 and over can only start once a full set of baseline assessments has been obtained Dosing: the starting dose will be determined on an individual basis, starting with 1 mg/kg/week in less severe cases. Patients not responding to 1 mg/kg/week can be dose increased to 3 mg/kg/week according to the response criteria below and in accordance with the officially registered dose. In infantile cases with severe disease, early case-based evidence suggests that for optimal response these infants may need doses of up to 5 mg/kg/ up twice weekly. Stop Criteria Patients will cease enzyme therapy if any of the following apply: · The Patient is non-compliant with assessments for continued therapy (non-compliance is defined as fewer than two attendances for assessment in any 12 month period or missing of > 50% of infusions); · The Patient is unable to tolerate infusions due to infusion related severe adverse events that cannot be resolved.

In severe infantile patients, enzyme replacement therapy will be stopped if there is severe brain damage

Patients who are taken off treatment will continue to be monitored for disease deterioration and supported with other clinical measures. These patients should continue to be assessed to allow gathering of important information.

Treatment of Naïve Responder (for patients who have never received treatment) A responder following the first year of treatment for a treatment naïve patient will demonstrate at least three out of four of the response criteria for children > 5 years and two out of three for adults (excluding nr 2) or infants (excluding nr 1), otherwise they will have to stop treatment with ERT: 1. Improvement of liver involvement as assessed by MRI and fibroscan 2. Improvement growth and achievement of developmental milestones 3. Reduction from abnormal baseline LDL and total cholesterol levels of > 20% or normalization 4. Reduction from abnormal baseline liver enzymes of > 20% or normalization Patients who are on treatment for more than 1 year: Patients who are on treatment for more than 1 year are defined as: (i) clinical trial patients; (ii) patients otherwise already receiving treatment. To remain on treatment patients must fulfill three out of four of the response criteria for children >5 years and two out of three for adults (excluding nr 2) or infants (excluding nr 1): 1. No progression of liver involvement as assessed by MRI and fibroscan 2. Continuation of improved growth and achievement of developmental milestones 3. Maintenance of reduced LDL and total cholesterol levels or normal levels 4. Maintenance of reduced liver enzymes or normal levels 5. Maintenance of reduced or normal levels of ferritin

2. Analysis of data Detailed follow-up data of treated patients will be kept at the treating center and shared with the LALD registry. Representatives from one or both of the centers of expertise will be in contact with the LALD registry. Alexion should make data and/or reports from the registry available upon request

5 within 3 months after the request to support the yearly report by the centers of expertise to ZIN and the decision making in the Netherlands.

On a yearly basis, a report will be prepared and shared with healthcare insurers/ZIN. This report will consist of - updated number of identified, treated and untreated patients with LALD in the Netherlands - organization and function of the indication committee - follow-up of treated and untreated Dutch patients - revision of guidelines including start- stopcriteria based upon experience in the Netherlands, literature and reports from the LALD Registry - data analysis requested from the Registry. After 5 years, a final report will be prepared which can assist ZIN in decision making for reimbursement.

REFERENCES

Burton BK, Deegan PB, Enns GM et al Clinical Features of Lysosomal Acid Lipase Deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr 61:619-25.

Burton BK, Balwani M, Feillet F, Barić I, Burrow TA, Camarena Grande C, Coker M, Consuelo- Sánchez A, Deegan P, Di Rocco M, Enns GM, Erbe R, Ezgu F, Ficicioglu C, Furuya KN, Kane J, Laukaitis C, Mengel E, Neilan EG, Nightingale S, Peters H, Scarpa M, Schwab KO, Smolka V, Valayannopoulos V, Wood M, Goodman Z, Yang Y, Eckert S, Rojas-Caro S, Quinn AG. A Phase 3 Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal Acid Lipase Deficiency. N Engl J Med. 2015 Sep 10;373(11):1010-20.

Gregory A. Grabowski; Hong Du; Lawrence Charnas. Lysosomal Acid Lipase Deficiencies: The Wolman Disease/Cholesteryl Ester Storage Disease Spectrum. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease

6 http://ommbid.mhmedical.com/content.aspx?bookid=971§ionid=62643187&jumpsecti onID=62643194

Hollak CE, Hovingh GK. Dyslipidaemia: Lysosomal acid lipase deficiency-a cautious leap forward. Nat Rev Endocrinol. 2015 Dec;11(12):696-7.

Jones SA, Valayannopoulos V, Schneider E, Eckert S, Banikazemi M, Bialer M, Cederbaum S, Chan A, Dhawan A, Di Rocco M, Domm J, Enns GM, Finegold D, Gargus JJ, Guardamagna O, Hendriksz C, Mahmoud IG, Raiman J, Selim LA, Whitley CB, Zaki O, Quinn AG. Rapid progression and mortality of lysosomal acid lipase deficiency presenting in infants. Genet Med. 2016 May;18(5):452-8

Jones SA, Rojas-Caro S, Quinn AG, Friedman M, Marulkar S, Ezgu F, Zaki O, Gargus JJ, Hughes J, Plantaz D, Vara R, Eckert S, Arnoux JB, Brassier A, Le Quan Sang KH, Valayannopoulos V. Survival in infants treated with sebelipase Alfa for lysosomal acid lipase deficiency: an open- label, multicenter, dose-escalation study. Orphanet J Rare Dis. 2017 Feb 8;12(1):25.

McKee S, Pharmatimes Feb 15, 2017. NICE rejects Alexion’s rare disease therapy Kanuma(http://www.pharmatimes.com/news/nice_rejects_alexions_rare_disease_therapy_ kanuma_1186741)

Stitziel NO, Fouchier SW, Sjouke B et al (2013) Exome sequencing and directed clinical phenotyping diagnose cholesterol ester storage disease presenting as autosomal recessive hypercholesterolemia. National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project. Arterioscler Thromb Vasc Biol 33:2909-14.

7 Bijlage 5 Protocol Velmanase alfa

ErasmusMC Amsterdam UMC Dr. van den Hout, pediatric neurologist Prof. Dr. F.A. Wijburg, kinderarts metabole ziekten Dr. M. Wagemakers, internist metabole ziekten Prof. Dr. C.E.M. Hollak, internist metabole ziekten ______

Proposal for Managed Access Protocol for Lamzede (velmanase alfa) in the Netherlands

Summary Lamzede (velmanase alfa) has received marketing authorization in the EU as an orphan drug for the treatment of non-neurological manifestations in patients with mild to moderate alfa- mannosidosis. Early results of treatment show a positive biochemical response (reduction in serum oligosaccharides), but variable clinical effects. There is no evidence for velmanase alfa on neurocognitive deficits in patients with alfa-mannosidosis, a feature that is invariably present in patients. Some improvement in motor function and lung function resulting from velmanase alfa treatment are suggested, but it is so far unclear which patients would benefit from therapy, since long term outcomes and validation of prognostic biomarkers is still the subject of studies. This protocol is intended to assist in evidence based decision making for initiation, monitoring an cessation of expensive treatment with Lamzede in the Netherlands.

Background Alfa-mannosidosis is a very rare lysosomal storage disorder caused by deficiency of lysosomal alpha-mannosidase (MAN2B1) (E.C. 3.2.1.24). The birth prevalence is around 1 in 500.000 (Meikle et al 1999). Based on this estimation 20-30 patients might be expected to live in the Netherlands. The true clinical prevalence, however, is lower with 7-8 living patients currently identified in the Netherlands. Establishing a deficiency of alpha-mannosidase enzyme activity in leukocytes or fibroblasts is the gold standard for the diagnosis. Molecular genetic testing of MAN2B1 and the identification of two disease-causing alleles can confirm the diagnosis. Detection of a genetic variant in the MAN2B1 gene should always be followed by biochemical testing for enzyme activity to confirm pathogenicity. There is no clear genotype/phenotype correlation, which hampers prediction of clinical outcome.

1 Phenotypes The clinical expression of the disease varies widely, as is almost always the case for lysosomal storage disorders. While the phenotypes should be viewed as part of a continuum, there are roughly three clinical types (mild, moderate, and severe) that can be distinguished [Chester et al 1982, Malm & Nilssen 2008]. Most patients fit into the moderate type. (ref: Malm D. and Nilssen Ø Alpha-Mannosidosis; Synonym: Lysosomal Alpha-D-Mannosidase Deficiency, Gene Reviews 2012)

- Type 1. Mild form: clinically recognized after the age of ten years, with myopathy, slow progression, and absence of skeletal abnormalities

- Type 2. Moderate form: clinically recognized before age ten years, with myopathy, slow progression, and presence of skeletal abnormalities

- Type 3. Severe form: with obvious progression, leading to early death from primary central nervous system involvement or infection

General features of the disease are typical appearance of a storage disorder (as in the mucopolysaccharidoses) with coarse facial features, a relatively large head and frontal bossing. Hearing loss is frequently observed. Frequent infections may be partially explained by immunological disturbances, which are incompletely understood. Skeletal disease also resembles the mucopolysaccharidoses with evidence of dysostosis multiplex leading to skeletal complications such as osteonecrosis. Osteoporosis may also occur. The neurological and psychiatric features are the most debilitating of the disorder: these affect cognition (patients all have intellectual disabilities) and speech. Development of motor function is frequently delayed or, after initial development of milestones, deteriorates. Patients frequently suffer from hypotonia. This further impacts their mobility. A large proportion of patients exhibit psychiatric symptoms, ranging from psychotic episodes to autistic behavior and depression. Finally, frequent infections (primarily pulmonary) have been reported in alfa-mannosidosis patients. The natural disease progression is variable. Patients can remain stable for very long periods of time, although systematic large cohort studies are lacking.

Treatment Supportive care is the cornerstone of treatment: orthopedic interventions, antibiotics for infections, physical therapy and use of hearing aids or wheelchairs etc, as well as psychiatric support are all important. Families may need support as well, as the multisystemic impairment of patients may pose a heavy burden on family life.

Early studies have tried hematopoietic stem cell transplants (HSCT) as a therapeutic option with variable results. In general, patients cannot be cured, but HSCT may allow better mental development although scientific evidence in large studies is currently lacking.

Lamzede The EMA recently authorized Lamzede as treatment for long-term enzyme replacement therapy in patients with alpha-mannosidosis (marketing authorisation under exceptional circumstances to Lamzede on 25 January 2018). Lamzede is indicated for the treatment of non-neurological manifestations in patients with mild to moderate alpha-mannosidosis.

The pharmaceutical company (Chiesi Farmaceutici S.p.A.) performed several clinical studies to evaluate the safety and efficacy of recombinant alpha-mannosidase at different doses.

2 The final dose was 1 mg/kg of body weight administered once every week by intravenous infusion. The studies all showed a significant effect of velmanase-alpha on the serum concentration of oligosaccharides. The results for the functional outcomes, however, did not reach statistical significance. In summary:

Phase II study: A decrease in serum oligosaccharides after 18 months of therapy (mean percentage change –89.9%, P < 0.001) was observed and achievement of an average improvement of 39 steps in the 3-Minute Stair Climb Test (3MSCT; P = 0.004)

Phase III multicentre,double-blind, randomised, placebo-controlled trial: Patients with alpha-mannosidosis were treated with 1 mg/kg velmanase-alpha per week (n = 15) or placebo (n = 10) for 52 weeks. Co-primary endpoints were changes in serum oligosaccharide levels and in the 3-minute stair climb test (3MSCT). Efficacy was defined as a statistically significant reduction in serum oligosaccharides (P < 0.025) and a trend for improvement in the 3MSCT and one of the prioritized secondary endpoints (changes from baseline to week 52 in the 6-Minute Walk Test (6MWT) and in FVC % at the 52-week analysis). Significant reductions in serum oligosaccharide concentrations were found for velmanase alfa treatment versus placebo, but no significant clinical effects were observed.

Phase III extension: combined cohort from phase I, II and III studies Thirty-three patients (14 adults, 19 pediatric) were included; mean (SD) treatment exposure was 29.3 (15.2) months. Serum oligosaccharide levels were significantly reduced in the overall population at 12 months (mean change: – 72.7%, P < 0.001) and remained statistically significant at last observation (–62.8%, P <0.001). A mean improvement of +9.3% in 3MSCT was observed at 12 months (P = 0.013), which also remained statistically significant at last observation (+13.8%, P = 0.004).

The effects on motor function were variable and most clear in pediatric patients. However, results may also have been influenced by growth and aging. The small groups, variable responses, lack of clear clinical benefit hampers a definite conclusion on efficacy of this treatment.

Post marketing requirements EMA issued a specific obligation to complete post-authorization measures for the marketing authorization under exceptional circumstances (pursuant to Article 14(8) of Regulation(EC) No 726/2004)

1. In order to obtain long term data on effectiveness and safety of treatment with Lamzede and to characterize the entire alpha-mannosidosis population, including variability of clinical manifestation, progression and natural history, the MAH is requested to submit the results of a study based on adequate source of data deriving from a registry of patients with alpha-mannosidosis. Annual reports to be submitted as part of the annual reassessment 2. Paediatric Study rhLAMAN-08. A 24 month multi-center, open label phase II trial investigating the safety and efficacy of repeated velmanase alfa (recombinant human alpha mannosidase) treatment in paediatric patients <6 years of age with Final Study report: November 2020. This study is not open in the Netherlands.

3 AMC and ErasmusMC The Amsterdam UMC and ErasmusMC are the lysosomal expert centers in the Netherlands. Both centers are involved in the diagnosis and follow-up of patients with alfa-mannosidosis. Registry.

Experts from both centers concluded that based on the results from the clinical studies and experience with enzyme replacement therapy in other lysosomal storage disorders, the current opinion is that most patients will not benefit from treatment. However, therapy could be tried in children with mild to moderate disease at an early stage of disease. Evidence for treatment in adults is currently insufficient: the natural disease progression in those with very mild disease will probably not be changed by velmanase alfa treatment and those with neurological and/or skeletal symptoms will probably have irreversible disease. The expert opinion can be revised based upon new data and insights.

Purpose of the proposed protocol: The protocol aims to provide conditional access to treatment with Lamzede for Dutch patients with alfa-mannosidosis for at least 5 years. Conditions are: 1. Patients in the Netherlands will only be treated with velmanase alfa following the strict start and stop criteria as laid down in this protocol. 2. An indication committee will be responsible for decisions concerning start or stop of treatment as well as monitoring 3. ErasmusMC and Amsterdam UMC will act as the center of excellence for diagnosis, follow-up and treatment of alfa-mannosidosis patients. One of the physicians (van den Hout, ErasmusMC) will take part in the Registry and act as coordinator 4. An agreement should be made between healthcare insurers and Chiesi on a substantially reduced price for velamanase alfa. 5. Chiesi will be asked to provide raw data from previous studies and the Registry for independent analysis of effectiveness.

Protocol Each year, or every two years, depending on inclusions, the centers of expertise will perform an analysis of data on effectiveness and safety (i.e. data obtained from treated and untreated patients, as well as from available peer-reviewed publications). Criteria below will be re-evaluated based upon the updated information.

Untreated patients will be followed on a routine basis as well in agreement with ethics guidelines (patients should consent for participation in the local Dutch data acquisition). A more detailed flow-chart of follow-up measures will be developed, based upon the scheme below.

AMC and ErasmusMC will collaborate in an indication committee assessing all patients who might be treated with velmanase alfa and deciding on initiation of treatment, based on the criteria in this protocol. Interim follow-up and monitoring will also be performed through the committee. The committee exists of two experts from each center and two independent colleagues (e.g. a neurologist and pediatrician)

4 Methods: 1. Treatment of patients in the Netherlands

Eligibility 1. To receive treatment, patients, or legal representatives, must sign up to this Managed Access Protocol 2. Patients are required to attend their clinics at least 2-4 times a year for assessment. 3. Velmanase alfa will not be started if any of the following apply: - The patient is diagnosed with an additional progressive life limiting condition where treatment would not provide long term benefit; or - The patient has primarily neurological/psychiatric or skeletal symptoms leading to considerable handicap - The patient has advanced disease * or has a poor performance status; or - The patient is unwilling to comply with the associated monitoring criteria

* advanced disease will be defined on an individual basis: the complexity of the disease requires a case by case evaluation by the committee Start Criteria All of the following are required before treatment is started: - Only patients < 18 years of age with mild to moderate disease are eligible for treatment* - All patients must have a confirmed diagnosis of alfa-mannosidosis with confirmed alfa-man enzyme deficiency and mutation analysis. - There has to be unanimous agreement in the indication committee for start of treatment: - Children eligible for treatment should have sufficient cognitive function for basic daily activities and communication, as assessed by the indication committee

*patients who started during childhood and have shown benefit of therapy may continue treatment after 18 years, when additional benefit is expected as assessed by the evaluation committee (e.g. achievement of peak bone mass, effect on pulmonary function)

Dosing: the dose will be 1 mg/kg/week. No dose adjustments are foreseen Stop Criteria Patients will cease enzyme therapy, based on assessment of all data by the indication committee, if any of the following applies: - The patient is non-compliant with assessments for continued therapy (non-compliance is defined as fewer than two attendances for assessment in any 12 month period or missing of > 50% of infusions); - The patient is unable to tolerate infusions due to infusion related severe adverse events that cannot be resolved. - The presence of neutralising antibodies (assay to be set up) - There is progressive skeletal or lung disease or neurological deterioration impacting* on basic daily activities and communication * impact will be defined on an individual basis: the complexity of the disease requires a case by case evaluation by the committee

Patients who are taken off treatment will continue to be monitored for disease course and supported with other clinical measures. These patients should continue to be assessed to allow gathering of important information. Follow-up investigations (all tests will be age-appropriate) First year baseline and thereafter every three months, the first year thereafter every 6 months: - History, adverse events/side effects of infusions - Vital signs, neurological and orthopedic evaluation, - Routine chemistry and hematology - Serum sample for antibodies and oligosaccharides - Urine sample for oligosaccharides - Physical therapy tests: Motor development, 6MWT

Yearly: - Hearing test - Speech skills - Cognitive functioning - Pulmonary tests/ sleepstudy

Every 2-4 years - Skeletal X-rays

Analysis of data Data will be collected as part of routine clinical care and recorded in an electronic file. Because of the low number of patients, no separate database will be launched. Data will be submitted to the Registry of the MAH. The indication committee will discuss all patients on velmanase-alfa treatment at least on a yearly basis, focusing on treatment response. In individual cases interim analysis will be performed on request by the indication committee (e.g. in case of adverse events, deterioration at an earlier stage etc)

6 Bijlage 6 Onderzoek toegankelijkheid weesgeneesmiddelen - fase 1

brengt beweging in de zorg

Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen (deelrapportage fase 1)

Rapport voor Zorginstituut Nederland dd. 30 augustus 2019 Tussenrapportage Blad: 2 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

Inhoudsopgave

Managementsamenvatting ...... 3 1 Inleiding ...... 4 1.1 Achtergrondinformatie ...... 4 1.2 Vraagstelling ...... 4 1.3 Het onderzoek ...... 4 2 Selectie van middelen ...... 6 2.1 Inleiding ...... 6 2.2 Definitie en afbakening ...... 6 2.3 Selectie geneesmiddelen ...... 6 3 Bevindingen ...... 8 3.1 Inleiding ...... 8 3.2 Groepen geneesmiddelen ...... 8 3.3 Procedure voor extramurale weesgeneesmiddelen ...... 9 3.4 Doorlooptijden ...... 10 3.5 Procedure voor intramurale weesgeneesmiddelen ...... 12 3.6 Doorlooptijden ...... 13 4 Conclusie ...... 15 Literatuur ...... 15 Bijlage 1 ...... 16

Tussenrapportage Blad: 3 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

Managementsamenvatting

Aanleiding en vraag

Het is momenteel niet geheel duidelijk hoe we de toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen voor de Nederlandse patiënt moeten kwalificeren. Is deze optimaal of staat de toegankelijkheid onder druk als gevolg van mogelijk lange doorlooptijden en beperkingen vanaf het moment van (Europese) registratie, vergoeding en uiteindelijk de toepassing in de (Nederlandse) klinische praktijk. Het Zorginstituut heeft aan Zorgvuldig Advies daarom opdracht gegeven voor de uitvoering van een onderzoek. De onderzoeksvragen zijn:

1. Welke niet-oncologische weesgeneesmiddelen (geregistreerd in periode 2012 t/m 2017) bereiken de Nederlandse patiënt niet of in mindere mate dan je zou verwachten op basis van de patiëntenpopulatie? 2. Hoeveel tijd zat er gemiddeld tussen de toelating van deze middelen tot de markt en daadwerkelijke toepassing in Nederland? 3. Wat zijn oplossingen om de toegang tot deze weesgeneesmiddelen naar de toekomst toe te verbeteren?

Dit onderzoek wordt uitgevoerd in een samenwerkingsverband tussen Zorgvuldig Advies, Vivaron en het iMTA. Deze tussenrapportage beoogt (grotendeels) antwoord te geven op de eerste twee vragen.

Selectie van middelen

In totaal is in Europa bij ruim 1.600 geneesmiddelen een weesgeneesmiddelenstatus toegekend. Van deze middelen zijn 136 geneesmiddelen geregistreerd. Na exclusie van geneesmiddelen (buiten de onderzoeksperiode, oncologische of hematologische indicatie, of andere bijzonderheid) zijn uiteindelijk 45 weesgeneesmiddelen meegenomen in dit onderzoek. Voor één middel zijn twee indicaties van toepassing die ieder een eigen procedure (GVS 1A en GVS 1B) doorlopen hebben. Voor twee middelen zijn twee routes (add-on én GVS) opgenomen, zonder splitsing naar indicatie. Dat levert in totaal 48 geanalyseerde procedures.

Bevindingen

De tussenrapportage geeft een aantal bevindingen op hoofdlijnen omtrent de doorlooptijd: - vanaf registratie (in voorkomende gevallen via beoordeling) tot aan opname in het basispakket; - vanaf registratie tot aan de realisatie van de vergoedingsstatus; - vanaf registratie tot aan gebruik in de praktijk (eerste declaratie).

De onderzoekers beperken zich daarbij tot het weergeven van feiten zonder oordeel of verklaring. In de eindrapportage zal nader worden ingegaan op een aantal opvallende bevindingen.

De 45 geïncludeerde weesgeneesmiddelen (bijlage 1) vallen uiteen in groepen, waarbij in drie gevallen meerdere procedures doorlopen zijn. In 22 gevallen is een aanvraag voor GVS gedaan, deze vallen onder de extramurale middelen. In 14 gevallen is een add-on aanvraag gedaan (intramurale weesgeneesmiddelen). Voor één middel zijn afzonderlijke afspraken gemaakt tussen zorgverzekeraars en fabrikant (waarbij geen aanvraag voor een add-on is gedaan). Tot slot is van 11 weesgeneesmiddelen geen nadere informatie beschikbaar omtrent toetreding tot de Nederlandse markt.

Met betrekking tot de beschikbaarheid voor de patiënt geldt de kanttekening dat declaratiegegevens een jaar achterlopen. Voor met name middelen die recent zijn toegelaten zal de periode tot de eerste declaratie in de eindrapportage meer compleet zijn. Een voorlopige conclusie over de toegankelijkheid van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode 2012-2017, is dat de doorlooptijden van de geanalyseerde middelen sterk uiteenlopen, variërend van enkele weken tot meerdere jaren. Er zijn veel mogelijke verklaringen voor een langere doorlooptijd. De specifieke redenen bij door ons onderzochte middelen zijn op dit moment niet in alle gevallen duidelijk, de vervolgfase moet hier meer duidelijkheid over geven. Tussenrapportage Blad: 4 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

1 Inleiding

1.1 Achtergrondinformatie Weesgeneesmiddelen zijn geneesmiddelen voor de behandeling van zeldzame tot zeer zeldzame aandoeningen, die (vaak) een progressief karakter hebben en sterk invaliderend of zelfs levensbedreigend zijn. In de Monitor ‘Weesgeneesmiddelen in de praktijk’ valt te lezen dat tussen 2012 en 2016 een stijging van het totaal vergoede bedrag voor niet-oncologische weesgeneesmiddelen heeft plaatsgevonden van €178 miljoen naar €258 miljoen. Dit is een stijging van 45% over vijf jaar met een gemiddelde stijging van 10% jaarlijks. Het aantal met niet- oncologische weesgeneesmiddelen behandelde verzekerden steeg over deze vijf jaar met 33% (Zorginstituut, 2018).

Er zijn vragen over de toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen voor de Nederlandse patiënt (Zorginstituut, 2015; Zorginstituut 2018). Daarom wil het Zorginstituut onderzoeken in hoeverre patiënten in Nederland toegang hebben tot dergelijke middelen en hoe veel tijd er verstrijkt tussen Europese registratie en het daadwerkelijk gebruik.

1.2 Vraagstelling Het Zorginstituut heeft Zorgvuldig Advies opdracht gegeven voor uitvoering van een onderzoek met als onderzoeksvragen:

1. Welke niet-oncologische weesgeneesmiddelen (geregistreerd in periode 2012 t/m 2017) bereiken de Nederlandse patiënt niet of in mindere mate dan je zou verwachten op basis van de patiëntenpopulatie? Wat is hiervan de reden? Varieert de doorlooptijd als er wel of juist geen expertisecentrum betrokken is? Zijn er middelen van voor 2012 die in dit onderzoek betrokken zouden moeten worden?

2. Hoeveel tijd zat er gemiddeld tussen de toelating van deze middelen tot de markt en daadwerkelijke toepassing in Nederland? Bij welke weesgeneesmiddelen duurde dit langer dan gemiddeld en wat was daarvan de reden?

3. Wat zijn oplossingen om doorlooptijden te verkorten en daarmee de toegang tot deze weesgeneesmiddelen naar de toekomst toe te verbeteren?

Deze tussenrapportage beoogt (grotendeels) antwoord te geven op de eerste twee vragen. Een aantal verdiepende vragen en suggesties voor mogelijke verbeteringen vinden plaats in een verdiepende fase.

1.3 Het onderzoek Dit onderzoek is uitgevoerd in een samenwerkingsverband tussen Zorgvuldig Advies, Vivaron en het iMTA. Voor deze eerste fase van het onderzoek hebben wij de volgende activiteiten verricht:

• Deskresearch • Dataverzameling • Data-analyse (op basis van declaratiebestanden tot en met 2017) • Bespreken van concept resultaten met de opdrachtgever • Opstellen van een tussenrapportage.

Voorliggende tussenrapportage geeft een overzicht op hoofdlijnen, waarbij middelen die bij dezelfde groep horen en dezelfde route volgen (zie hoofdstuk 2) naast elkaar worden gezet. We presenteren de bevindingen in de tussenrapportage in principe zonder weergave van merk- of stofnamen.

Fase 2 is erop gericht om voor de geselecteerde middelen mogelijke redenen voor toegankelijkheids- of beschikbaarheidsproblemen te achterhalen en tevens oplossingen te inventariseren (deelvraag 3). Dit gebeurt via interviews en groepsbijeenkomsten. In de interviews is tevens ruimte om middelen te benoemen van vóór 2012 die aandacht behoeven. Dat leidt tot een selectie van cases voor nadere verdieping. Tussenrapportage Blad: 5 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

De eindrapportage zal bestaan uit een weergave van algemene bevindingen voor de totale groep niet- oncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode 2012-2017 en daarnaast een beschrijvend deel voor enkele geselecteerde weesgeneesmiddelen waar bijzonderheden zijn geconstateerd ten aanzien van de toegankelijkheid en beschikbaarheid op de Nederlandse markt.

Tussenrapportage Blad: 6 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

2 Selectie van middelen

2.1 Inleiding In fase 1 is een zorgvuldige en transparante werkwijze gebruikt om zodoende op een logische, helder uitlegbare wijze te komen tot het gewenste overzicht. Dit hoofdstuk zoomt in op de domeinafbakening en het identificeren, selecteren en includeren van te onderzoeken weesgeneesmiddelen.

2.2 Definitie en afbakening Weesgeneesmiddelen definiëren wij als geneesmiddelen die een Europese status als weesgeneesmiddel hebben gekregen, dat wil zeggen dat zij volgens de Verordening (EG) nr. 141/2000) een weesaanduiding (‘Orphan Designation’) hebben verkregen. De lijst geregistreerde geneesmiddelen met een weesgeneesmiddelenaanduiding vormt de basis voor het verdere onderzoek.1

Dit onderzoek gaat specifiek over de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode 2012-2017. In overleg met Zorginstituut zijn hemato-oncologische weesgeneesmiddelen ook niet meegenomen in de analyses Weesgeneesmiddelen voor de behandeling van oncologische (inclusief hemato-oncologische) aandoeningen kennen een andere dynamiek dan de overige weesgeneesmiddelen. Voor zeldzame ziekten is regelmatig maar één medicijn beschikbaar, terwijl behandelingen tegen kanker elkaar snel opvolgen. Daarnaast is het beloop van weesziekten veelal anders dan bij kanker (Zorginstituut, 2018). Bij oncologie is de behandelduur vaak relatief kort (hetgeen vaak samenhangt met een hoge sterfte), bij niet-oncologische middelen gaat het vaak om chronische ziekten met een levenslange behandelduur en bijbehorende kosten. Bovendien valt op dat de vraagprijs van oncologische weesgeneesmiddelen hoog is, maar aanzienlijk lager ligt dan de niet-oncologische weesgeneesmiddelen.

De geneesmiddelen kunnen worden uitgesplitst naar groepen. De extramurale weesgeneesmiddelen in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) worden voor opname in het basispakket door het Zorginstituut beoordeeld, de intramurale geneesmiddelen kennen een open instroom tenzij deze, op basis van de sluiscriteria (macrokosten en kosten per patiënt per jaar), door de Minister in de pakketsluis voor dure geneesmiddelen (verder: sluis) worden geplaatst2. Deze beide sporen kennen een andere beoordelingsprocedure en daarmee potentieel een andere doorlooptijd.

Zowel intramurale als extramurale weesgeneesmiddelen zijn meegenomen in de analyses. Voor alle geselecteerde weesgeneesmiddelen is gekeken naar de beoordelingsprocedure (indien van toepassing), het moment van opname in het basispakket en de aanvraag van de add-on code (intramuraal). Vervolgens zijn declaratiegegevens geanalyseerd op basis van de Z-index codes of (bij oudere add-ons) de add-on codes om het gebruik in de praktijk, en daarmee de feitelijke toegankelijkheid voor patiënten, te achterhalen.

2.3 Selectie geneesmiddelen In totaal is bij ruim 1.600 geneesmiddelen een weesgeneesmiddelenstatus toegekend door de EMA. Van deze middelen zijn 136 geneesmiddelen geregistreerd. Na exclusie van middelen die zijn geregistreerd voor 1 januari 2012 of na 31 december 2017 blijven 86 geneesmiddelen over. Een deel daarvan betreft middelen voor de behandeling van een oncologische of hemato-oncologische aandoening, die eveneens worden geëxcludeerd (zie 2.2).

1 http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/alforphreg.htm , https://www.orpha.net/consor/cgi- bin/index.php , https://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/list_of_orphan_drugs_in_europe.pdf 2 Hoewel de sluis-procedure officieel bekrachtigd is in juli 2018, zijn diverse weesgeneesmiddelen al eerder via deze route in het basispakket ingestroomd. Een geneesmiddel komt in aanmerking voor de sluis indien met de behandeling van één nieuwe indicatie of meerdere nieuwe indicaties samen het verwacht macrokostenbeslag € 40 miljoen of meer per jaar bedraagt, of de kosten van een behandeling voor een nieuwe indicatie per behandeling per jaar € 50.000 of meer zijn én het verwachte macrokostenbeslag van die behandeling € 10 miljoen of meer per jaar bedraagt. Tussenrapportage Blad: 7 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

Tabel 1 Inclusie- en exclusiecriteria bij de selectie van niet-oncologische weesgeneesmiddelen Reden voor inclusie of exclusie van weesgeneesmiddelen Aantal geïncludeerd Totaal lijst toegekende weesgeneesmiddelenstatus in EU 1.643 Totaal lijst geregistreerde geneesmiddelen in EU met weesgeneesmiddelenstatus 136 Na exclusie geneesmiddelen met registratiedatum voor 01-01-2012 en na 31-12-2017 86 Na exclusie geneesmiddelen met indicatie ‘behandeling oncologische of hematologische aandoening’ 52 Na samenvoegen van een aantal subindicaties binnen één indicatie 45 Bron: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/alforphreg.htm (dd. 3 juli 2017)

Na exclusie resteert een lijst van 52 te analyseren niet-oncologische weesgeneesmiddelen, maar daarbij zijn enkele bijzonderheden.

Een aantal geneesmiddelen heeft namelijk meerdere (wees)indicaties, waarbij soms één of meerdere geregistreerde indicaties een registratiedatum hebben tussen 01-01-2012 en 31-12-2017:

• Isavuconazol (Cresemba©); wordt zowel gebruikt voor de indicatie invasieve aspergillose als voor mucormycose. In het onderzoek zijn deze twee verschillende indicaties samengenomen, waarbij wel de twee doorlopen procedures (GVS en add-on) separaat geanalyseerd zijn. • Nintedanib (Ofev© en Vargatef©); wordt zowel gebruikt voor IPF als voor longcarcinoom. Deze tweede indicatie betreft oncologie, en was derhalve al geëxcludeerd op basis van dat criterium. • Pasireotide (Signifor© en Signifor LAR©); wordt zowel gebruikt voor de indicatie cushing als voor acromegalie. De registraties voor deze twee indicaties hebben op verschillende momenten (beide tussen 2012 en 2017) plaatsgevonden en derhalve zijn deze twee indicaties separaat geanalyseerd. • Eculizumab (Soliris©); wordt zowel gebruikt voor de indicatie myasthenia gravis, als voor PHN en aHUS. De laatste twee indicaties waren al geregistreerd voor 1 januari 2012, en zijn derhalve geëxcludeerd. Alleen de indicatie myasthenia gravis valt binnen de onderzoeksperiode en is geïncludeerd. • Glycerolfenylbutyraat (Ravicti©) is geregistreerd voor ureumcyclusstoornissen (UCD), waaronder deficiënties in carbamoylfosfaatsynthase I (CPS), ornithinecarbamoyltransferase (OTC), argininosuccinaatsynthetase (ASS), argininosuccinaatlyase (ASL), arginase I (ARG) en ornithinetranslocasedeficiënt hyperornithinemie-hyperammoniëmie-homocitrullinemie (HHH)- syndroom. Deze zes deelindicaties zijn, net als bij de beoordeling door het Zorginstituut, samengenomen.

In totaal zijn daarmee van 45 weesgeneesmiddelen in totaal 46 indicaties meegenomen in dit onderzoek. Voor twee geneesmiddelen zijn twee procedures doorlopen, daarbij is aanvankelijk een add-on procedure in zijn geheel doorlopen (en is een add-on afgegeven) en is enige tijd later eveneens een GVS-procedure gestart en doorlopen. Daarmee zijn 48 procedures geanalyseerd.

Bijlage 1 bevat een overzicht van de middelen, met informatie over stofnaam, merknaam, fabrikant, registratienummer met datum van marktregistratie, en indicatie.

Tussenrapportage Blad: 8 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

3 Bevindingen

3.1 Inleiding De tussenrapportage geeft een aantal bevindingen op hoofdlijnen, ten behoeve van de Monitor Weesgeneesmiddelen die in de loop van 2019 zal verschijnen. De onderzoekers beperken zich daarbij tot weergeven van de feiten zonder oordeel of verklaring.

Het betreft de doorlooptijd:

- vanaf registratie (in voorkomende gevallen via beoordeling) tot aan opname in het basispakket; - vanaf registratie tot aan de realisatie van de vergoedingsstatus; - vanaf registratie tot aan gebruik in de praktijk.

Sommige van de genoemde procedures kunnen parallel lopen. Het gebruik in de praktijk is voor deze tussenrapportage gebaseerd op analyses van de declaratiebestanden tot en met 20173. Voor de eindrapportage zullen we de data-analyse aanvullen met de gegevens uit de declaratiebestanden tot en met 2018. In de eindrapportage zal nader worden ingegaan op mogelijke verklaringen en oorzaken voor een aantal opvallende bevindingen.

3.2 Groepen geneesmiddelen De 45 geïncludeerde geneesmiddelen met hun 48 procedures vallen uiteen in een aantal groepen. Geneesmiddelen kunnen intramuraal worden toegepast als onderdeel van een behandeling in het ziekenhuis, of extramuraal rechtstreeks aan een verzekerde worden geleverd. Extramurale geneesmiddelen komen in aanmerking voor vergoeding zodra het middel is opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Intramurale geneesmiddelen kennen daarentegen een open instroom mits zij voldoen aan de stand van de wetenschap en praktijk en niet door de Minister, op basis van de sluiscriteria, voorlopig zijn uitgesloten van opname in het basispakket. Voor intramurale geneesmiddelen wordt een add-on aangevraagd om vergoeding mogelijk te maken.

Bijna de helft van de middelen (22 geneesmiddelen, 46%) is aangemeld en beoordeeld voor opname in het GVS. Voor ruim een kwart van de middelen (14 geneesmiddelen, 29%) is een add-on aangevraagd. Voor twee geneesmiddelen is zowel een GVS-aanvraag ingediend als ook een add-on aangevraagd. Dit betreft de dubbel doorlopen procedure die in 2.3 is toegelicht én een geneesmiddel voor twee indicaties, waarbij voor de ene indicatie extramurale toediening en voor de andere indicatie intramurale toediening plaatsvindt. Van eveneens een kwart van de middelen (12 middelen, 26%) is op dit moment geen GVS-beoordeling of add-on aanvraag bekend. Daarmee is de vergoedingsstatus onduidelijk, al is in één geval een specifieke afspraak gemaakt tussen fabrikant en zorgverzekeraars dat vergoeding – buiten de add-on-route om – georganiseerd is zodra zich een Nederlandse patiënt meldt en is er één middel waarvan de registratie is teruggetrokken.

Voor de 11 middelen die momenteel (nog) niet beschikbaar zijn op de Nederlandse markt, is nadere analyse nodig alvorens kan worden vastgesteld hoe zich dit verhoudt tot de onderzoeksvraag4. Uiteenlopende redenen kunnen immers ten grondslag liggen aan de keuze een geneesmiddel (nog) niet aan te melden voor opname in het Nederlandse basispakket (denk aan: de beschikbaarheid van voldoende alternatieven, onvoldoende/geen patiënten, geen draagvlak voor gebruik onder behandelaars, onvoldoende productiecapaciteit, onbekendheid met de Nederlandse procedures et cetera).

Op dit moment (juli 2019) zijn 28 van de 45 geselecteerde geneesmiddelen toegelaten tot de Nederlandse markt en beschikbaar voor Nederlandse patiënten. Van 23 middelen is in de declaratiebestanden achterhaald dat de geneesmiddelen zijn toegepast bij patiënten. Daar hoort de kanttekening bij dat de declaratiebestanden met beschikbare informatie over het gebruik in de praktijk achterloopt bij de daadwerkelijke toepassing. Het is

3 Het Zorginstituut heeft uit de bij hen beschikbare bestanden (GIP-data en DIS-data) de gewenste data-extracties gedaan. 4 De mogelijkheid bestaat dat er een andere route voor vergoeding wordt gevolgd, bijvoorbeeld als het gebruik van een geneesmiddelen is verwerkt in de totale DBC-prijs die een ziekenhuis in rekening brengt. Tussenrapportage Blad: 9 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen mogelijk dat deze weesgeneesmiddelen voor het eerst zijn toegepast sinds 2017, en dat het aantal weesgeneesmiddelen dat de patiënt bereikt uiteindelijk wellicht hoger is.

Tabel 2 Overzicht van de groepen weesgeneesmiddelen Totaal aantal geanalyseerde procedures 48 … daarvan GVS 22 46% … daarvan add-on 14 29% … daarvan losse afspraak tussen fabrikant en zorgverzekeraars 1 2% … daarvan niet beoordeeld/aangemeld 11 23% Aantal geselecteerde weesgeneesmiddelen 45 … daarvan toegelaten en beschikbaar 28 62% … daarvan toegepast bij patiënten* 23 51% * Dit aantal en aandeel kan nog stijgen. Zeker voor relatief recent toegelaten geneesmiddelen kan het zijn dat de eerste declaratie nog niet verwerkt is op basis van de beschikbare gegevens

3.3 Procedure voor extramurale weesgeneesmiddelen Extramurale geneesmiddelen worden voor opname in het basispakket beoordeeld door het Zorginstituut in het kader van het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Er is dan ook sprake van een zogeheten gesloten aanspraaksysteem, waarbij alleen geneesmiddelen op een positieve lijst zijn opgenomen in aanmerking komen voor vergoeding. Het besluit tot opname van een extramuraal geneesmiddel in het GVS neemt de minister van VWS op basis van het advies van Zorginstituut Nederland. Het Zorginstituut kijkt in het advies naar de pakketcriteria noodzakelijkheid (o.a. ziektelast), effectiviteit (therapeutische waarde), toegankelijkheid (o.a. de budgetimpact en afhankelijk daarvan eventueel kosteneffectiviteit) en neemt in het pakketadvies ook het advies van de Wetenschappelijk Adviesraad (WAR) en de Adviescommissie Pakket (ACP) mee.

Een extramuraal geneesmiddel komt voor vergoeding in aanmerking zodra de Minister het Besluit tot opname in het GVS heeft gepubliceerd in de Staatscourant. GVS-middelen die bedoeld zijn voor dezelfde indicatie, dezelfde leeftijdscategorie, een gelijke toedieningsweg kennen en therapeutisch vergelijkbaar zijn, worden geclusterd op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering en kennen een vergoedingslimiet. De overige extramurale geneesmiddelen worden apart vermeld op bijlage 1B. Voor de geneesmiddelen op bijlage 1B wordt geen vergoedingslimiet vastgesteld.5 Bij zowel 1A als ook 1B producten kunnen nadere voorwaarden (Bijlage 2) worden gesteld.

Tabel 3 Processtappen voor de geïncludeerde extramurale weesgeneesmiddelen GVS (aangemeld voor beoordeling GVS, GVS 1A of GVS 1B) 22 100% - Negatieve beoordeling 5 23% - Onvoorwaardelijk positief advies 13 59% o Waarvan GVS 1A 7 o Waarvan GVS 1B 6 - Positief advies en advies prijsonderhandeling 4 18% o Waarvan GVS 1A 1 o Waarvan GVS 1B 3 - Patiënt bereikt (eerste declaratie zichtbaar) 10 45%

5 Meer informatie is te vinden op https://www.zorginstituutnederland.nl/over-ons/werkwijzen-en-procedures/adviseren-over-en- verduidelijken-van-het-basispakket-aan-zorg/beoordeling-van-geneesmiddelen/vergoeding-van-extramurale-geneesmiddelen-gvs Tussenrapportage Blad: 10 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

3.4 Doorlooptijden De totale doorlooptijd vanaf het verkrijgen van de EMA-registratie tot aan publicatie in de Staatscourant van opname in de bijlagen van de Regeling Zorgverzekering is op drie niveaus geanalyseerd:

1. Tijd tussen het verkrijgen van de handelsvergunning en het indienen van het dossier voor aanvraag van de vergoeding door de fabrikant; 2. Tijd tussen het verzoek van de Minister voor een inhoudelijke toetsing en het advies van het Zorginstituut aan de Minister6; 3. Tijd tussen het advies van het Zorginstituut en publicatie van het Besluit van de Minister in de Staatscourant.

De doorlooptijden zijn weergegeven in grafieken per middel, waarbij de namen zijn vervangen door een cijfer. In deze tussenrapportage wordt alleen de data gepresenteerd zonder verdere toelichting. Deze zal in de verdiepende fase worden toegevoegd. Voor sommige middelen zijn niet alle kolommen weergegeven. In een dergelijk geval kan informatie (nog) ontbreken, of kan bijvoorbeeld de procedure (nog) niet volledig doorlopen zijn.

In de eindrapportage is het voornemen om de individuele producten te presenteren waarbij, bij de door het Zorginstituut in overleg met veldpartijen geselecteerde producten of bij producten waar het relevant is, bevindingen worden voorzien van een toelichting.

Figuur 1 bevat de doorlooptijden voor de vijf middelen die zijn uitgesloten van opname in het pakket als gevolg van een negatief standpunt of advies – dit betrof drie keer een algemene GVS-aanvraag, één keer een GVS 1A- aanvraag en één keer een GVS 1B-aanvraag.

Figuur 1 Overzicht van doorlooptijden van weesgeneesmiddelen die na beoordeling niet zijn opgenomen in het GVS (geanonimiseerd) 2555

2190

1825

1460

1095 Aantal dagen

730

365

0 GVS neg adv 1 GVS neg adv 2 GVS neg adv 3 GVS neg adv 4 GVS neg adv 5

registratie > aanvraag registratie > advies opname pakket opname taxe patient bereikt

6 In geval van GVS-middelen dient het ministerie van VWS binnen een wettelijke termijn van 90 dagen een beslissing te nemen over het wel of niet opnemen van een geneesmiddel in het GVS. Tussenrapportage Blad: 11 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

Figuur 2 bevat de doorlooptijden van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn opgenomen in GVS 1A.

Figuur 2 Overzicht van doorlooptijden van de weesgeneesmiddelen die zijn opgenomen in GVS 1A (geanonimiseerd)

1460

* GVS 1A-7 is uiteindelijk niet opgenomen in de taxe.

1095

730 Aantal dagen

365

* 0 GVS 1A-1 GVS 1A-2 GVS 1A-3 GVS 1A-4 GVS 1A-5 GVS 1A-6 GVS 1A-7 GVS 1A-8 GVS 1A-9

registratie > aanvraag registratie > advies registratie > opname registratie > taxe registratie > eerste declaratie

Figuur 3 bevat de doorlooptijden van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn opgenomen in GVS 1B.

Figuur 3 Overzicht van doorlooptijden van de weesgeneesmiddelen die zijn opgenomen in GVS 1B (geanonimiseerd) 1460

1095

730 Aantal dagen

365

0 GVS 1B-1 GVS 1B-2 GVS 1B-3 GVS 1B-4 GVS 1B-5 GVS 1B-6 GVS 1B-7 GVS 1B-8

registratie > aanvraag registratie > advies registratie > opname registratie > taxe registratie > eerste declaratie

Tussenrapportage Blad: 12 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

Samengevat7

Ø Gemiddeld 430 dagen na registratie wordt een dossier GVS 1A ingediend bij het Zorginstituut (met als snelste indiening: 45 dagen; meest vertraagde indiening: 1.163 dagen) Ø Gemiddeld 446 dagen na registratie wordt een GVS 1A product opgenomen in het basispakket (met als kortste doorlooptijd: 111 dagen; langste doorlooptijd: 1.048 dagen) Ø Gemiddelde doorlooptijd beoordeling Zorginstituut was voor GVS 1A middelen 108 dagen8. o 33% < 90 dagen; 78% < 180 dagen; 22% > 180 dagen. o Kortste doorlooptijd 14 dagen; langste doorlooptijd 197 dagen.

Ø Gemiddeld 542 dagen na registratie wordt een dossier GVS 1B ingediend bij het Zorginstituut (met als snelste indiening: 107 dagen; meest vertraagde indiening: 1.042 dagen) Ø Gemiddeld 779 dagen na registratie wordt een GVS 1B product opgenomen in het basispakket (met als kortste doorlooptijd: 218 dagen; langste doorlooptijd: 1.369 dagen) Ø Gemiddelde doorlooptijd beoordeling Zorginstituut was voor GVS 1B middelen 145 dagen9 o 25% < 90 dagen; 63% < 180 dagen; 38% > 180 dagen. o Kortste doorlooptijd 67 dagen; langste doorlooptijd 259 dagen.

3.5 Procedure voor intramurale weesgeneesmiddelen Intramurale geneesmiddelen kennen in principe geen toetsing door het Zorginstituut en zijn na EMA-registratie automatisch onderdeel van het basispakket, mits zij tot de stand van de wetenschap en praktijk behoren en niet door de Minister expliciet (voorlopig) worden uitgesloten van opname middels plaatsing in de sluis. Zorgverzekeraars zien dan nog wel toe op de toepassing van het criterium “stand van de wetenschap en praktijk". Er geldt dan ook een zogeheten systeem van open instroom. Alleen wanneer de Minister een product (tijdelijk) heeft uitgesloten van opname in het basispakket door plaatsing in de sluis, geeft het Zorginstituut een advies op basis van de pakketcriteria. Dit is voor de geanalyseerde weesgeneesmiddelen één keer het geval geweest. Voor dat middel is vervolgens een financieel arrangement afgesloten. Voor één middel was de beoordeling positief, maar het advies gegeven om een prijsonderhandeling te starten. Ook voor dit middel is een financieel arrangement afgesloten. Een derde middel was aanvankelijk via de open instroom toegelaten, maar werd bij beoordeling en herbeoordeling duidelijk dat de effecten te gering zijn om vergoeding vanuit de basisverzekering te rechtvaardigen.

Voor intramurale geneesmiddelen met een gemiddeld kostenbeslag van meer dan € 1.000 per patiënt per jaar, wordt vaak een add-on aangevraagd bij de NZa. Meestal wordt een gezamenlijke aanvraag van tenminste één zorgaanbieder en tenminste één zorgverzekeraar ingediend. Ook kan de NZa een add-on toekennen aan geneesmiddelen die eenzelfde stofnaam, farmaceutische vorm en sterkte hebben als die van een geneesmiddel met een reeds vastgestelde add-on prestatie10. Sinds 1 januari 2019 wordt dit maandelijks automatisch vastgesteld11. Het maximumtarief voor een add-on geneesmiddel is de apotheekinkoopprijs (AIP), zoals opgenomen in de G-standaard van de Z- index.12

Dit leidt tot de bevinding dat dertien van de veertien (93%) geïncludeerde intramurale geneesmiddelen in het basispakket beschikbaar zijn en vergoed (kunnen) worden vanuit de basisverzekering. Van eveneens dertien middelen (93%) zijn tot nu toe declaratiegegevens teruggevonden, en is de conclusie dat deze middelen in ieder geval een deel van de patiënten hebben bereikt.

7 Van middelen waarvan de procedure nog niet volledig doorlopen is, tellen processtappen waar we wél informatie over hebben mee voor het gemiddelde van die processtap. 8 Een mogelijke verklaring is de ‘klokstop’. Een klokstop is een stopmoment in het beoordelingsproces waarbij de firma de tijd heeft om vragen van het Zorginstituut te beantwoorden. 9 Met opnieuw als mogelijke verklaring de ‘klokstop’. 10 Het gaat dan om middelen op hetzelfde GPK-niveau, de Generieke Productcode. 11 NZa-circulaire CI/18/31c, Wijziging aanvraagprocedure add-on geneesmiddelen en ozp stollingsfactoren, 15 oktober 2018 12 https://www.z-index.nl/actueel/add-ons Tussenrapportage Blad: 13 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

3.6 Doorlooptijden Voor de veertien intramurale geneesmiddelen die vergoed (kunnen) worden vanuit de basisverzekering, zijn de doorlooptijden geanalyseerd vanaf de datum waarop de handelsvergunning is verkregen tot aan de datum waarop de add-on is toegekend (dat is de ingangsdatum van de beschikking van de NZa). De totale doorlooptijd op vier niveaus geanalyseerd:

1. tijd tussen het verkrijgen van de handelsvergunning en het aanvragen van de add-on; 2. tijd tussen de aanvraag van de add-on en het verlenen van de add-on (NZa tariefbeschikking); 3. tijd tussen het verlenen van de add-on (NZa tariefbeschikking) en een positieve duiding van verzekeraars; 4. tijd tussen het verkrijgen van de handelsvergunning en het aanmelden van het geneesmiddel in de G- standaard van de Z-index (eerste publicatiedatum Z-index).

Daar waar een intramuraal geneesmiddel door de Minister expliciet (tijdelijk) is uitgesloten van opname in het basispakket en in de sluis is geplaatst, is de analyse uitgebreid met onderstaande vier niveaus:

1. tijd tussen het verkrijgen van de handelsvergunning en plaatsen in de sluis; 2. tijd tussen het plaatsen in de sluis en indienen van het dossier voor de vergoedingsaanvraag door de fabrikant; 3. tijd tussen het verzoek van de Minister voor een inhoudelijke toetsing en het advies van het Zorginstituut aan de Minister; 4. tijd tussen het advies van het Zorginstituut en het publicatie van het Besluit van de Minister in de Staatscourant.

De doorlooptijden van de veertien intramurale geneesmiddelen waarvoor een add-on is toegekend, zijn hieronder in Figuur 4 weergegeven. Tussenrapportage Blad: 14 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

Figuur 4 Overzicht van doorlooptijdens van de intramurale weesgeneesmiddelen tot tariefbeschikking (geanonimiseerd) 1460 * Een middel had voor andere indicaties de procedure al eerder doorlopen.

1095

730 Aantal dagen Aantal

365

* 0 Add-on 1 Add-on 2 Add-on 3 Add-on 4 Add-on 5 Add-on 6 Add-on 7 Add-on 8 Add-on 9 Add-on 10 Add-on 11 Add-on 12 Add-on 13 Add-on 14

registratie > aanvraag registratie > add-on beschikbaar registratie > taxe registratie > beschikbaar registratie > eerste declaratie

Samengevat

Ø Gemiddeld 329 dagen na registratie is er een add-on beschikbaar - Kortste doorlooptijd van registratie tot aan beschikbaarheid 45 dagen - Langste doorlooptijd van registratie tot aan beschikbaarheid 912 dagen o 79% < 90 dagen; 93% < 180 dagen; 7% > 180 dagen. Tussenrapportage Blad: 15 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

4 Conclusie

Van 10 van de 22 (48%) GVS-producten zijn schaderegels gevonden. Vijf producten hebben een negatieve beoordeling gekregen. Voor zeven positief beoordeelde producten werd (nog) niets gedeclareerd. Gemiddeld werd een GVS 1A product toegediend 201 dagen na registratie, en een GVS 1B product 350 dagen.

Van 13 van de 14 (93%) intramurale producten zijn schaderegels gevonden, waarbij één product na herbeoordeling alsnog is uitgesloten. Gemiddeld werd een product toegediend 423 dagen na registratie. Voor één product werd (nog) niets gedeclareerd. Hierbij moet vermeld worden dat de declaratiebestanden nog niet volledig zijn.

Een voorlopige conclusie over de toegankelijkheid van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode 2012-2017, is dat de doorlooptijden van de geanalyseerde middelen sterk uiteenlopen.

In deze tussenrapportage duiden we opvallende uitschieters met betrekking tot de spreiding in doorlooptijd nog niet individueel, maar voor mogelijke verklaringen denken we aan tijd die nodig is voor de overdracht van handelsvergunningen, onbekendheid met de Nederlandse procedures bij buitenlandse registratiehouders en/of afstemming van internationale prijsstellingen. Dit komt overeen met bevindingen zoals beschreven in een recent gepubliceerd rapport (BS Health Consultancy, 2019).

In overleg met het Zorginstituut en na afstemming met diverse veldpartijen worden geneesmiddelen geselecteerd die nader onderzoek vragen en in de eindrapportage individueel worden geduid.

Literatuur BS Health Consultancy. Toegankelijkheid van innovatieve geneesmiddelen – Onderzoek naar de doorlooptijden opnamen innovatieve geneesmiddelen in het basispakket zorgverzekering (Vinkeveen, 2019)

Zorginstituut. Pakketbeheer Weesgeneesmiddelen (Diemen, 2015)

Zorginstituut. Monitor Weesgeneesmiddelen 2018 (Diemen, 2018) Tussenrapportage Blad: 16 van 16 Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen

Bijlage 1 No Active Substance Product Tradename Sponsor EU Designated Orphan Indication EU Centralised Market Designation Nr registration 1 riociguat Methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H- Adempas Bayer AG (MSD) EU/3/07/518 Treatment of pulmonary arterial EU/1/13/907 31-03-14 pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl]-5- hypertension including treatment of chronic pyrimidinyl(methyl)carbamate thromboembolic pulmonary hypertension (PAH & CTEPH) 2 eftrenonacog alfa Recombinant fusion protein consisting of ALPROLIX Swedish Orphan Biovitrum AB EU/3/07/453 Treatment of haemophilia B (congenital EU/1/16/1098 13-05-16 human coagulation factor IX attached to the (publ) factor IX deficiency) Fc domain of human IgG1 3 cerliponase alfa Recombinant human tripeptidyl-peptidase 1 Brineura BioMarin International Limited EU/3/13/1118 Treatment of neuronal ceroid lipofuscinosis EU/1/17/1192 01-06-17 type 2 4 mannitol Mannitolum Bronchitol Pharmaxis Europe Limited EU/3/05/325 Treatment of cystic fibrosis EU/1/12/760 18-04-12 5 eliglustat (1R, 2R)-Octanoic acid [2-(2’,3’-dihydro-benzo Cerdelga Genzyme Europe B.V. EU/3/07/514 Treatment of Gaucher Disease EU/1/14/974 21-01-15 [1,4] dioxin-6’-yl)-2-hydroxy-1-pyrrolidin-1- ylmethyl-ethyl]-amide-L-tartaric acid salt 6 CDCA-Leadiant Chenodeoxycholic acid Chenodeoxycholic acid Leadiantsigma-tau Arzeimittel GmbH EU/3/14/1406 Treatment of inborn errors of primary bile EU/1/16/1110 12-04-17 acid synthesis 7 human coagulation factor X Human coagulation factor X Coagadex Bio Products Laboratory Ltd EU/3/07/471 Treatment of hereditary factor X deficiency EU/1/16/1087 18-03-16 (Germany) 8 isavuconazole Isavuconazonium sulfate Cresemba Basilea Medical Ltd (registratie EU/3/14/1276 Treatment of mucormycosis EU/1/15/1036 19-10-15 overgenomen door Pfizer BV) 9 isavuconazole Isavuconazonium sulfate Cresemba Basilea Medical Ltd (registratie EU/3/14/1284 Treatment of invasive aspergillosis EU/1/15/1036 19-10-15 overgenomen door Pfizer BV) 10 mercaptamine hydrochloride Cysteamine hydrochloride Cystadrops Orphan Europe S.A.R.L. EU/3/08/578 Treatment of cystinosis EU/1/15/1049 23-01-17 11 defibrotide Defibrotide Defitelio Gentium S.r.I. EU/3/04/212 Treatment of hepatic veno-occlusive EU/1/13/878 22-10-13 disease 12 delamanib (R)-2-Methyl-6-nitro-2-{4-[4-(4- Deltyba Otsuka Novel Products GmbH EU/3/07/524 Treatment of tuberculosis EU/1/13/875 30-04-14 trifluoromethoxyphenoxy)piperidin-1- yl]phenoxymethyl}-2,3-dihydroimidazo[2,1- b]oxazole 13 migalastat 1-deoxygalactonojirimycin hydrochloride Galafold Amicus Therapeutics UK Ltd EU/3/06/368 Treatment of Fabry disease EU/1/15/1082 31-05-16 14 alipogene tiparvovec Adeno-associated viral vector expressing Glybera uniQure Biopharma B.V. EU/3/04/194 Treatment of lipoprotein lipase deficiency EU/1/12/791 29-10-12 lipoprotein lipase 15 #N/B Para-aminosalicylic acid Granupas Eurocept International B.V. EU/3/10/826 Treatment of tuberculosis EU/1/13/896 09-04-14 16 tasimelteon Tasimelteon Hetlioz Vanda Pharmaceuticals Germany EU/3/10/841 Treatment of non-24-hour sleep-wake EU/1/15/1008 07-07-15 GmbH disorders in blind people with no light perception 17 ex vivo expanded autologous human corneal Ex-vivo expanded autologous human corneal Holoclar Chiesi Farmaceutici S.p.A. EU/3/08/579 Treatment of corneal lesions, with EU/1/14/987 19-02-15 epithelial cells containing stem cells epithelium containing stem cells associated corneal (limbal) stem cell deficiency, due to ocular burns 18 albutrepenonacog alfa Recombinant fusion protein linking human IDELVION CSL Behring GmbH EU/3/09/723 Treatment of haemophilia B EU/1/16/1095 13-05-16 coagulation factor IX with human albumin 19 ivacaftor N-(2,4-Di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4- Kalydeco Vertex Pharmaceuticals (Ireland) EU/3/08/556 Treatment of cystic fibrosis EU/1/12/782 25-07-12 dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide Limited 20 ivacaftor N-(2,4-Di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4- Kalydeco Vertex Pharmaceuticals (Ireland) EU/3/08/556 Treatment of cystic fibrosis EU/1/12/782 25-07-12 dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide Limited 21 sebelipase alfa Recombinant human lysosomal acid lipase Kanuma Alexion Europe SAS EU/3/10/827 Treatment of lysosomal acid lipase EU/1/15/1033 01-09-15 deficiency 22 #N/B Ketoconazole Ketoconazole HRA Laboratoire HRA Pharma EU/3/12/965 Treatment of Cushing’s syndrome EU/1/14/965 21-11-14 23 Cholic acid FGK Cholic acid Kolbam Retrophin Europe Limited EU/3/09/683 Treatment of inborn errors of primary bile EU/1/13/895 08-04-14 acid synthesis responsive to treatment with cholic acid 24 parathyroid hormone Recombinant human parathyroid hormone Natpar Shire Pharmaceuticals Ireland EU/3/13/1210 Treatment of hypoparathyroidism EU/1/15/1078 26-04-17 Limited 25 concentrate of Purified bromelain NexoBrid MediWound Germany GmbH EU/3/02/107 Treatment of partial deep dermal and full EU/1/12/803 20-12-12 proteolytic enzymes enriched in bromelain thickness burns 26 obeticholic acid 6alpha-ethyl-chenodeoxycholic acid OCALIVA Intercept Pharma Ltd EU/3/10/753 Treatment of primary biliary cirrhosis EU/1/16/1139 15-12-16 27 nintedanib Nintedanib Ofev Boehringer Ingelheim EU/3/13/1123 Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis EU/1/14/979 19-01-15 International GmbH 28 macitentan Macitentan Opsumit Janssen-Cilag International NV EU/3/11/909 Treatment of pulmonary arterial EU/1/13/893 27-12-13 hypertension 29 cholic acid Cholic acid Orphacol Laboratoires CTRS EU/3/02/127 Treatment of inborn errors in primary bile EU/1/13/870 16-09-13 acid synthesis 30 cenegermin Recombinant human nerve growth factor OXERVATE Dompé farmaceutici S.p.A. EU/3/15/1586 Treatment of neurotrophic keratitis EU/1/17/1197 10-07-17 31 mercaptamine Cysteamine bitartrate (gastroresistant) Procysbi Chiesi Farmaceutici S.p.A. EU/3/10/778 Treatment of cystinosis EU/1/13/861 10-09-13 32 glycerol phenylbutyrate Glyceryl tri-(4-phenylbutyrate) Ravicti Horizon Pharma Ireland Limited EU/3/10/733 Treatment of UCD EU/1/15/1062 01-12-15 33 idebenone Idebenone Raxone Santhera Pharmaceuticals EU/3/07/434 Treatment of Leber's hereditary optic EU/1/15/1020 10-09-15 (Deutschland) GmbH neuropathy 34 teduglutide [gly2] Recombinant human glucagon-like Revestive Shire Pharmaceuticals Ireland EU/3/01/077 Treatment of Short Bowel Syndrome EU/1/12/787 04-09-12 peptide Limited 35 afamelanotide [Nle4, D-Phe7]-alpha-melanocyte stimulating SCENESSE Clinuvel Europe Limited EU/3/08/541 Treatment of erythropoietic protoporphyria EU/1/14/969 29-12-14 hormone 36 pasireotide pasireotide Signifor Novartis Europharm Limited EU/3/09/670 Treatment of acromegaly EU/1/12/753 21-11-14 37 pasireotide pasireotide Signifor Novartis Europharm Limited EU/3/09/671 Treatment of Cushing's disease EU/1/12/753 27-04-12 38 bedaquiline (1R,2S) 6-bromo-alpha-[2- Sirturo Janssen-Cilag International NV EU/3/05/314 Treatment of tuberculosis EU/1/13/901 07-03-14 (dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-alpha-(1- naphthyl)-beta-phenyl-3-quinolineethanol 39 eculizumab Eculizumab Soliris Alexion Europe SAS EU/3/14/1304 Treatment of myasthenia gravis EU/1/07/393 17-08-17 40 nusinersen sodium Antisense oligonucleotide targeted to the Spinraza Biogen Netherlands B.V. EU/3/12/976 Treatment of 5q spinal muscular atrophy EU/1/17/1188 01-06-17 SMN2 gene 41 asfotase alfa Recombinant human tissue non-specific Strensiq Alexion Europe SAS EU/3/08/594 Treatment of hypophosphatasia EU/1/15/1015 01-09-15 alkaline phosphatase - Fc - deca-aspartate fusion protein 42 autologous CD34+ enriched cell fraction that Autologous CD34+ cells transfected with Strimvelis Orchard Therapeutics EU/3/05/313 Treatment of severe combined EU/1/16/1097 30-05-16 contains CD34+ cells transduced with retroviral retroviral vector containing adenosine (Netherlands) B.V. immunodeficiency (SCID) due to adenosine vector that encodes for the human adenosine deaminase gene deaminase (ADA) deficiency deaminase (ADA) cDNA sequence from human haematopoietic stem/progenitor (CD34+) cells 43 siltuximab Chimeric-anti-interleukin-6 monoclonal Sylvant Janssen-Cilag International NV EU/3/07/508 Treatment of Castleman’s disease EU/1/14/928 27-05-14 antibody 44 ataluren (3-[5-(2-fluoro-phenyl)-[1,2,4]oxadiazole-3-yl]- Translarna PTC Therapeutics International EU/3/05/278 Treatment of Duchenne muscular dystrophy EU/1/13/902 05-08-14 benzoic acid Limited 45 elosulfase alfa Recombinant human N-acetylgalactosamine-6- Vimizim BioMarin International Limited EU/3/09/657 Treatment of mucopolysaccharidosis, type EU/1/14/914 30-04-14 sulfatase IVA (Morquio A Syndrome) 46 pitolisant 1-{3-[3-(4- Wakix Bioprojet Pharma EU/3/07/459 Treatment of narcolepsy EU/1/15/1068 04-04-16 chlorophenyl)propoxy]propyl}piperidine, hydrochloride 47 telotristat (S)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4- Xermelo Ipsen Pharma EU/3/09/661 Treatment of carcinoid syndrome EU/1/17/1224 20-09-17 chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4- yl)phenyl)propanoate 48 allogeneic T cells Herpes simplex 1 virus-thymidine kinase and Zalmoxis MolMed S.p.A. EU/3/03/168 Adjunctive treatment in hematopoietic cell EU/1/16/1121 23-08-16 genetically modified with a retroviral vector truncated low affinity nerve growth factor transplantation encoding form of the human low affinity nerve receptor transfected donor lymphocytes growth factor receptor (∆LNGFR) and the herpes smplex I virus thymidine kinase (HSV- TK Mut2) Bijlage 7 Kosten en volume niet-oncologische weesgeneesmiddelen Totaal vergoede bedragen (* €1.000), aantal verzekerden en gemiddelde vergoeding per verzekerde (* €1.000) per middel per jaar Monitor weesgeneesmiddelenindepraktijk2018|12novemberDefinitief 2014 2015 2016 2017

ATC merknaam ® (stofnaam) markt- einde ICD 10 bron Totaal Aantal Vergoed Totaal Aantal Vergoed Totaal Aantal Vergoed Totaal Aantal Vergoed autorisatie marktexcl. hoofd- vergoed verz. per verz. vergoed verz. per verz. vergoed verz. per verz. vergoed verz. per verz. groep A05AA01 Chenodeoxycholic acid lea- 10-04-2017 . IV E 78 8 10 diant (chenodeoxycholzuur) A16AA05 Carbaglu (carglumaatzuur) 28-01-2003 . IV E 1.010 12 82 820 8 100 1.630 10 155 1.950 13 148 A16AA06 Cystadane (watervrij betaïne) 15-02-2007 19-02-2017 IV E 144 36 4 115 33 4 120 36 3 163 50 3 A16AB02 Cerezyme (imiglucerase) 17-11-1997 . IV E 8.700 47 185 7.750 46 170 7.160 48 149 7.460 49 153 A16AB03 Replagal (agalsidase alfa) 07-08-2001 07-08-2011 IV I 8.110 38 213 6.990 34 206 4.870 27 180 3.810 21 182 A16AB04 Fabrazyme (agalsidase bèta) 07-08-2001 07-08-2011 IV I 6.320 37 171 7.490 43 174 9.540 58 165 12.950 73 177 A16AB05 Aldurazyme (laronidase) 12-06-2003 12-06-2013 IV I 5.860 20 293 5.730 20 286 5.270 15 351 5.270 16 329 A16AB07 Myozyme (alglucosidase alfa) 31-03-2006 31-03-2016 IV I 53.800 121 445 56.390 126 448 55.990 124 451 55.150 121 456 A16AB08 Naglazyme (galsulfase) 26-01-2006 26-01-2016 IV I 6.220 11 566 7.450 14 532 8.400 14 600 8.040 14 574 A16AB09 Elaprase (idursulfase) 08-01-2007 10-01-2017 IV I 7.860 14 562 8.660 14 618 8.320 14 594 7.090 13 545 A16AB10 Vpriv (velaglucerase alfa) 26-08-2010 . IV E 3.150 16 197 3.080 18 171 3.680 19 192 3.290 20 168 A16AB12 Vimizim (elosulfase alfa) 28-04-2014 . IV I 1.080 6 180 1.640 11 149 A16AX04 Orfadin (nitisinone) 24-02-2005 24-02-2015 IV E 1.820 34 54 1.900 40 48 2.120 47 45 2.150 55 39 A16AX05 Wilzin (zinkacetaatdihydraat) 18-10-2004 18-10-2014 IV E 66 58 1 70 60 1 70 68 1 57 59 1 A16AX06 Zavesca (miglustat) 21-11-2002 28-01-2019 IV E 1.700 14 125 1.790 14 129 1.510 12 127 1.510 15 102 A16AX07 Kuvan (sapropterine) 02-12-2008 . IV E 5.210 118 44 5.790 143 41 5.770 153 38 6.750 157 43 A16AX10 Cerdelga (eliglustat) 19-01-2015 . IV E 710 7 96

B01AC11 Ventavis (iloprost) 18-09-2003 18-09-2013 IX E 1.140 54 21 1.160 53 22 1.130 38 30 695 34 20 B01AX01 Defitelio (defibrotide) 18-10-2013 . XI I 139 4 35 311 6 52 248 8 31 B02BD04 Alprolix (eftrenonacog alfa) 12-05-2016 . III I 233 5 47 3.780 22 172 B02BD04 Idelvion 11-05-2016 . III I 1.350 5 271 (albutrepenonacog alfa) B02BX04 Nplate (romiplostim) 04-02-2009 06-02-2019 III E 5.370 142 38 5.230 160 33 5.790 188 31 6.220 207 30 B06AC02 Firazyr (icatibant) 11-07-2008 . III E 184 23 8 322 28 11 Monitor weesgeneesmiddelenindepraktijk2018|12novemberDefinitief 2014 2015 2016 2017

D02BB02 Scenesse (afamelanotide) 22-12-2014 . IV I 1.460 65 22 6.120 105 58

G04BE03 Revatio (sildenafil 04-11-2005 04-11-2015 IX E 6.080 1060 6 6.350 1089 6 6.290 1089 6 3.580 947 4 (als citraat)) H01AC03 Increlex (mecasermine) 03-08-2007 07-08-2017 IV I 33 4 8 69 3 23 62 3 21 88 3 29 H01AX01 Somavert (pegvisomant) 15-11-2002 15-11-2012 IV E 13.390 320 42 14.300 343 42 14.070 330 43 14.610 329 44 H01CB05 Signifor (Acromegalie) 24-04-2012 . IV E 172 31 6 2.310 98 24 2.090 77 27 (pasireotide (pamoaat)) Signifor (Cushing) 24-04-2012 . II / IV E 272 12 22 277 11 26 150 7 22 155 11 14 (pasireotide (di-aspartaat))

J01DF01 Cayston (aztreonam) 21-09-2009 . IV E 2.510 173 15 2.870 193 15 3.060 202 15 3.030 204 15 J01GB01 Tobi Podhaler (tobramycine) 20-07-2011 . IV E 3.050 414 7 2.790 360 8 2.380 312 8 1.810 269 7 J02AB02 Ketoconazole HRA 19-11-2014 . IV E 138 58 2 197 103 2 (ketoconazol) J02AC05 Cresemba (isavuconazol) 15-10-2015 . I I 85 7 12 J04AK05 Sirturo (bedaquiline) 05-03-2014 . - I 9 1 9 208 5 42

L01XE31 Ofev (nintedanib) 15-01-2015 . X E 232 58 4 5.910 366 16 8.150 470 17

L01XX05 Siklos (hydroxycarbamide) 29-06-2007 29-06-2017 III E 195 88 2 159 85 2 I 14 22 1 156 90 2 217 100 2 Totaal 173 94 2 Monitor weesgeneesmiddelenindepraktijk2018|12novemberDefinitief 2014 2015 2016 2017

N02BG08 Prialt (ziconotide) 24-02-2005 24-02-2015 - E N03AF03 Inovelon (rufinamide) 16-01-2007 18-01-2019 VI E 111 85 1 128 100 1 132 99 1 137 89 2 N03AX17 Diacomit (stiripentol) 04-01-2007 09-01-2017 VI E 446 73 6 443 76 6 421 76 6 479 78 6 N06BX13 Raxone (idebenone) 08-09-2015 . VII E 119 19 6 N07XX05 Firdapse (amifampridine) 23-12-2009 . VI E 2.110 90 24 1.400 61 23 1.620 70 23 1.560 63 25 N07XX08 Vyndaqel (tafamidis) 16-11-2011 . IV / VI E 929 6 155 977 10 95 1.550 15 106 2.120 18 121

R07AX02 Kalydeco (ivacaftor) 23-07-2012 . IV E 5.180 34 153 9.710 47 207 9.590 48 201 I 229 1 229 105 1 105 132 1 132 112 1 112 Totaal Totaal 5.290 34 156 9.840 47 210 9.700 48 203 V03AC03 Exjade (deferasirox) 01-09-2006 01-09-2016 III E 5.120 538 10 5.110 585 9 5.430 580 9 6.290 649 10 Totaal 209 miljoen 235 miljoen 261 miljoen 272 miljoen

Middel met een lopend financieel arrangement Middel sinds 2016 niet meer opgenomen in basispakket

Middelen waarvoor declaraties zijn gevonden buiten de periode dat het middel in het GVS was opgenomen (bron E) of met intramurale declaraties voor een combinatie van middel indicatie die extramuraal verwacht wordt (bron = I) Totaal vergoede bedragen (* €1.000), aantal verzekerden en gemiddelde vergoeding per verzekerde (* €1.000) per middel per jaar Monitor weesgeneesmiddelenindepraktijk2018|12novemberDefinitief 2014 2015 2016 2017 ATC merknaam ® (stofnaam) markt- einde ICD 10 bron Totaal Aantal Vergoed Totaal Aantal Vergoed Totaal Aantal Vergoed Totaal Aantal Vergoed autorisatie marktexcl. hoofd- vergoed verz. per verz. vergoed verz. per verz. vergoed verz. per verz. vergoed verz. per verz. groep A05AA01 Chenodeoxycholic acid leadi- 10-04-2017 . IV E 720 17 42 ant (chenodeoxycholzuur) A16AB08 Naglazyme (galsulfase) 26-01-2006 26-01-2016 IV E 5 1 5

G04BE03 Revatio (sildenafil (als 04-11-2005 04-11-2015 IX E citraat))

J02AB02 Ketoconazole HRA (keto- 19-11-2014 . IV E 66 19 3 50 15 3 conazol)

L01XE31 Ofev (nintedanib) 15-01-2015 . X I 220 29 8 L01XX35 Xagrid (anagrelide) 16-11-2004 18-11-2016 II E 0 22 0 L04AX05 Esbriet (pirfenidon) 28-02-2011 . X E 33 6 5

N06BX13 Raxone (idebenone) 08-09-2015 . VII E 100 3 30 Totaal afwijkende declaraties 33 66 55 1.040

Vergoede bedragen inclusief 6% BTW

Bijlage 8 Kosten en volume oncologische weesgeneesmiddelen Totaal vergoede bedragen (* €1.000), aantal verzekerden en gemiddelde vergoeding per verzekerde (* €1.000) per middel per jaar Monitor weesgeneesmiddelenindepraktijk2018|12novemberDefinitief

ATCmerknaam ® (stofnaam) markt- einde bron Totaal Aantal Vergoed Totaal Aantal Vergoed Totaal Aantal Vergoed Totaal Aantal Vergoed autorisatie marktexcl. vergoed verz. per verz. vergoed verz. per verz. vergoed verz. per verz. vergoed verz. per verz.

LAB Busilvex (busulfan) - - - - I LAC Tepadina (thiotepa) - - . I LBB Xaluprine - - . E (mercaptopurine) LBB Evoltra (clofarabine) -- -- I . . . LBB Atriance (nelarabine) -- -- I LBC Vidaza (azacitidine) - - - - I . . . . LBC Dacogen (decitabine) -- . I . . . . LCX Yondelis (trabectedine) -- . I LXC Arzerra (ofatumumab) -- . I LXC Adcetris (brentuximab -- . I . . . . vedotine) LXC Gazyvaro (obinutuzu- - - . I mab) LXC Blincyto (blinatumomab) -- . I . LXC Darzalex (daratumumab) -- . I . LXC Besponsa (inotuzumab -- . I ozogamicine) LXC Lartruvo (olaratumab) -- . I . LXC Bavencio (avelumab) -- . I LXE Glivec (imatinib) -- -- I . . . . LXE Nexavar (sorafenib) - - - - I . . . . LXE Sprycel (dasatinib) -- -- I . . . . Monitor weesgeneesmiddelenindepraktijk2018|12novemberDefinitief LXE Tasigna (nilotinib) -- . I . . . . LXE Torisel (temsirolimus) -- -- I ATCmerknaam ® (stofnaam) markt- einde bron Totaal Aantal Vergoed Totaal Aantal Vergoed Totaal Aantal Vergoed Totaal Aantal Vergoed LXE Votubia (everolimus) * autorisatie -- marktexcl. . I vergoed verz. per verz. vergoed verz. per verz. vergoed verz. per verz. vergoed.verz. per verz. LXE Bosulif (bosutinib) - - - - I . . . LABLXE BusilvexIclusig (ponatinib) (busulfan) - - - - - - .I . . . LACLXE TepadinaImbruvica (thiotepa) (ibrutinib) - - -- . II . . . LBB LXE XaluprineLenvima (lenvatinib) - - -- -- . EI . LXX(mercaptopurine) Onivyde (irinotecan) ** -- . I LBBLXX EvoltraLysodren (clofarabine) (mitotaan) -- -- -- -- I . . . LBB LXX AtrianceTrisenox (nelarabine)(arseentrioxide) -- - - -- - - I LBC LXX VidazaFarydak (azacitidine) (panobinostat) - - -- - - .I . . . . LBCLXX DacogenKyprolis (car (decitabine) lzomib) -- -- . I . . . . . . LCXLXX YondelisLynparza (trabectedine)(olaparib) -- - - - - . I . . LXXLXC NinlaroArzerra (ofatumumab)(ixazomib) -- -- . I . LXX LXC VenclyxtoAdcetris (brentuximab (venetoclax) - - -- . I . . . . vedotine) L AX Mepact (mifamurtide) - - . I LXC Gazyvaro (obinutuzu- - - . I L AX Mozobil (plerixafor) - - . I . mab) LAX Thalidomide Celgene -- -- I *** LXC Blincyto (blinatumomab) -- . I . (previously Thalidomide LXC Pharmion) Darzalex (daratumumab) (thalidomide) -- . I . LAXLXC RevlimidBesponsa (lenalidomide) (inotuzumab -- -- . I . . . . ozogamicine) LAX Imnovid (pomalidomide) -- . I . . . LXC Lartruvo (olaratumab) -- . I . V AF Savene (dexrazoxaan) -- -- I LXC Bavencio (avelumab) -- . I Totaal** miljoen miljoen miljoen miljoen LXE Glivec (imatinib) -- -- I . . . . VergoedeLXE bedragen Nexavar inclusief (sorafenib) 6% BTW - - - - I . . . . * LXE Everolimus Sprycel is sinds (dasatinib) 2013 add-on geneesmiddel. -- De add-on-declaraties -- I betroffen . t/m 2016 waarschijnlijk voornamelijk. het middel Afinitor t.b.v. borst- en. nierkanker en voor een kleiner deel. het weesgenees - middel Votubia voor de weesindicatie; everolimus is daarom in de add-on declaraties t/m 2016 niet meegenomen. Vanaf 2017 is de nieuwe add-on registratie ingegaan waarin onderscheiden kan worden welk LXE Tasigna (nilotinib) -- . I . . . . middel (merk) voor welke indicatie is ingezet; vanaf 2017 zijn alleen declaraties onder de merknaam Votubia meegeteld. **LXE De in de ToriselMonitor (temsirolimus) 2018 gerapporteerde-- totaalbedragen -- waren hogerI dan de nu gerapporteerde bedragen voor de betreffende jaren. In de Monitor 2018 is onterecht de t/m 2016 geldende add-on code voor LXEwerkzame Votubia stof irinotecan (everolimus) meegenomen, * -- dit betrof de indicatie . colorectaal I carcinoom. Pas in oktober 2016 is Europees marktautorisatie ingegaan voor Onivyde t.b.v. de weesindicatie ‘zeldzaam. carcinoom van LXEde pancreas’; Bosulif de (bosutinib)declaraties onder de - - oude add-on code - - voor irinotecanI zijn in deze monitor niet meer meegenomen . wat de daling in de totaalbedragen en. aantallen verzekerden t.o. v. de in de . voorgaande monitor gepresenteerde getallen verklaart. Vanaf 2017 zijn alleen declaraties onder de merknaam Onivyde geselecteerd. LXE Iclusig (ponatinib) - - . I . . . *** Voor thalidomide zijn o.b.v. de add-on registratie t/m 2016 declaraties gevonden. Met ingang van de nieuwe add-on registratie per 2017 zijn geen registraties gevonden voor Thalidomide Celgene met markt- LXE autorisatiedatum Imbruvica 16-04-2008. (ibrutinib) Of de -- declaraties in 2015 .en 2016 hieraanI voldeden is niet te achterhalen. . . . LXE Lenvima (lenvatinib) -- -- I . LXX Onivyde (irinotecan) ** -- . I LXX Lysodren (mitotaan) -- -- I LXX Trisenox (arseentrioxide) - - - - I LXX Farydak (panobinostat) -- . I LXX Kyprolis (carlzomib) -- . I . . LXX Lynparza (olaparib) - - - - I . . LXX Ninlaro (ixazomib) -- . I . LXX Venclyxto (venetoclax) - - . I L AX Mepact (mifamurtide) - - . I L AX Mozobil (plerixafor) - - . I . LAX Thalidomide Celgene -- -- I *** (previously Thalidomide Pharmion) (thalidomide) LAX Revlimid (lenalidomide) -- . I . . . . LAX Imnovid (pomalidomide) -- . I . . . V AF Savene (dexrazoxaan) -- -- I Totaal** miljoen miljoen miljoen miljoen Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2018 | 12 november 2018 | Definitief Vergoed per verz.

verz. Aantal Totaal vergoed Vergoed per verz. verz. Aantal Totaal vergoed Vergoed per verz. verz. Aantal Totaal vergoed bron E E E E E E E E E E E E . E . E . E . . E . E . E einde marktexcl. . E . . E . . . . E - - - - - - - - - - -- -- -- -- -- - - - - - - - - - - autorisatie -- -- -- -- -- - - - - - - - - -- -- -- -- erknaam ® (stofnaam) markt- vedotine) (mercaptopurine) Cm LBC Dacogen (decitabine) Totaal afwijkende declaraties Totaal LXX (olaparib) Lynparza LXE Iclusig (ponatinib) LXE (everolimus) Votubia LXE (temsirolimus) Torisel LXE (nilotinib) Tasigna LXC Darzalex (daratumumab) LXC Adcetris (brentuximab LCX (trabectedine) Yondelis LBC Vidaza (azacitidine) LAB Busilvex (busulfan) AT LXX Ninlaro (ixazomib) LAX Imnovid (pomalidomide) LXE Imbruvica (ibrutinib) LXE Glivec (imatinib) LXE Nexavar (sorafenib) LAC (thiotepa) Tepadina LBB Xaluprine LAX Revlimid (lenalidomide) LXX lzomib) Kyprolis (car LXE Sprycel (dasatinib) Middelen waarvoor declaraties zijn gevonden buiten de periode dat het middel in het GVS was opgenomen (bron E) of met intramurale declaraties voor een combinatie van Middelen waarvoor declaraties zijn gevonden buiten de periode dat het middel indicatie die extramuraal verwacht wordt (bron = I) (* €1.000) per middel jaar en gemiddelde vergoeding per verzekerde vergoede bedragen (* €1.000), aantal verzekerden Totaal Bijlage 9 Overzicht Weesgeneesmiddelen Horizonscan Monitor weesgeneesmiddelenindepraktijk2018|12novemberDefinitief Merknaam Stofnaam Verwachte Uitgebreide indicatie Fase registratie Patiëntvolume verwachte kosten verwachte totale registratie per patiënt per jaar kosten per jaar VValoctocogene roxaparvovec Treatment of haemophilia A Klinische studies - €€ . . . . -- €€ . . . . € € . . . . (BMN ) EEdasalonexent Duchenne Muscular Dystrophy Klinische studies - € . € . . Epidiolex Cannabidiol mrt- Adjunctive treatment of seizures associated with Lennox-Gastaut Registratie-aanvraag in << . . << €€ . . € . . syndrome (LGS) and Dravet syndrome behandeling VX / tezacaortezaca or / jan- jan- For CF patients age years and older who are - homozygous for the Klinische studies - >> € € . . € . . ivacaorivaca or F del mutation in the CFTR gene - heterozygous for F del and a minimal function mutation in the CFTR gene VX / tezacaortezaca or / jan- jan- For CF patients age years and older who are - homozygous for the Klinische studies - >> € € . . € . . ivacaorivaca or F del mutation in the CFTR gene - heterozygous for F del and a minimal function mutation in the CFTR gene AAMT- Treatment of severe haemophilia B Klinische studies < >> € € . . . . € . . Onasemnogene abepar- aug- Eenmalige behandeling van patienten met spinale musculaire atroeatro e type Registratie-aanvraag in - - €€ . . . . -- €€ . . . . € € . . . . vovec (SMA type ) behandeling Palynziq Pegvaliase apr- treatment of patients with phenylketonuria (PKU) aged years and older Positieve CHMP-opinie - €€ . . -- €€ . . € € . . . . who have inadequate blood phenylalanine control (blood phenylalanine levelslevels greatergreater thanthan micromol/l)micromol/l) despitedespite priorprior managementmanagement withwith available treatment options Seladelpar Behandeling van primaire biliaire cholangitis Klinische studies . € . € . . Cufence Trientine jul-jul- Cufence is indicated for the treatment of Wilson’s disease in patients Positieve CHMP-opinie - € . € . . intolerantintolerant toto D-penicillamineD-penicillamine therapy,therapy, inin adults,adults, adolescentsadolescents andand childrenchildren aged years or older Ultomiris Ravulizumab jun-jun- Treatment of adult patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria Positieve CHMP-opinie - €€ . . -- €€ . . € € . . . . (PNH) in patients with haemolysis with clinical symptom(s) indicative of high disease activity and in patients who are clinically stable aera er having been treated with eculizumab for at least the past months Ultomiris Ravulizumab jun- jun- Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) Klinische studies - €€ . . -- €€ . . € € . . . . Soliris Eculizumab nov- Extension of indication for Soliris to include treatment of adult patients Klinische studies - €€ . . -- €€ . . € € . . . . with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD) who are anti-aquaporin- (AQP) antibody (Ab) positive Esperoct Turoctocog alfa pegol jun- Treatment and prophylaxis of bleeding in patients years and above Positieve CHMP-opinie < €€ . . -€-€ . . € € . . . . with haemophilia A (congenital factor VIII deciency)de ciency) Symkevi TezacaorTezaca or / ivaca oor jul- Cystische brose brose voor patiënten van tot en met jaar met met een Klinische studies - € . € . . dubbele F del-mutatie of één F del plus één van de volgende mutaties: P L, R C, L W, R Q, A E, D G, +A→G, S L, S F, R W, D H, + G→A, - A→G, + kbC→T Lenti-D Autologous CD+ haema- Behandeling van de cerebrale vorm van X-ALD bij kinderen (childhood Klinische studies - << €€ . . . . € . . topoietic stem cells (HSCs) cerebral adrenoleukodystrophy (CCALD)) transduced with lentiviral vector Lenti-D encoding the human ABCD cDNA Translarna Ataluren okt- Extension of Indication to include non-ambulatory patients with Registratie-aanvraag in << € . € . . Duchenne muscular dystrophy behandeling Treprostinil SciP- Treprostinil apr- Treatment of adults with chronic thromboembolic pulmonary hyper- Registratie-aanvraag in << € . € . . harm Sàrl tension (CTEPH) who cannot have surgery, and in patients whose CTEPH behandeling continues or has come back aer surgery Otezla Apremilast mei- Ziekte van Behçet Klinische studies - € . € . . Mycapssa Octreotide Acromegaly Klinische studies - €€ . . -- €€ . . € € . . . . Waylivra Volanesorsen (sodium) apr- An adjunct to diet in adult patients with genetically conrmed familial Positieve CHMP-opinie - €€ . . -- €€ . . € € . . . . chylomicronaemia syndrome (FCS) and at high risk for pancreatitis, in whom response to diet and triglyceride lowering therapy has been inadequate Recorlev Levoketoconazole Endogenous cushing syndrome, rst or subsequent lines for persistent or Klinische studies - €€ . . -- €€ . . € € . . . . recurrent disease, in patients aged ≥ years if not suitable for surgery Osilodrostat jan- jan- Osilidrostat zal waarschijnlijk geïndiceerd worden voor behandeling van Registratie-aanvraag in - €€ . . -- €€ . . € € . . . . patiënten met de Ziekte van Cushing en voor behandeling van patiënten behandeling met het Syndroom van Cushing Oligo-TCS Alicaforsen Pouchitis Klinische studies < € . € . . Arimoclomol citraat Niemann-Pick disease, type C (NPC) Klinische studies - €€ . . -- €€ . . € € .. .. Orfadin Nitisinone feb- Alkaptonuria (AKU) Klinische studies € . € . . ALIS Liposomaal amikacine Longinfecties door Mycobacterium avium complex, niet reagerend op Klinische studies - €€ . . -- €€ . . € € . . . . eerdere therapie Kalydeco Ivaca oor nov- Cystische brose voor kinderen van tot maanden met een gating Klinische studies - << €€ . . € . mutatie Gamifant Emapalumab okt- Gamifant is indicated for the treatment of pediatric patients aged under Registratie-aanvraag in -- € . € . years with primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (pHLH) behandeling Iluvien Fluocinolone acetonide feb- Uveitis, non-infectious posterior segment Registratie-aanvraag in - - € . € . behandeling Givosiran Prevention of acute a²acks of hepatic porphyria (AHP) Klinische studies - Kaliumcitraat / Adults and Children Su³ering from distal Renal Tubular Acidosis (dRTA) Klinische studies < . kaliumwaterstof carbonaat OOdevixibat Treatment of Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis Klinische studies - Reparixin Type diabetes mellitus; prevention of delayed gra function aer Klinische studies - pancreatic islet transplantation (IAT) Iderix Imli ddase apr- Prevention of gra rejection (desensitisation) following kidney trans- Registratie-aanvraag in - - plantation behandeling Sarasar Lonafarnib Hepatitis D infection with ritonavir Klinische studies < . Ambrisentan Mylan Ambrisentan jun- Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) bij volwassen Positieve CHMP-opinie patiënten geclassiceerd als WHO functionele klasse (FC) II of III, waaronder gebruik in een combinatietherapi AAmbrisentan jun- Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) bij volwassen Registratie-aanvraag in patiënten geclassiceerd als WHO functionele klasse (FC) II of III, behandeling waaronder gebruik in een combinatietherapie Sarizotan Re² syndrome with respiratory symptoms Klinische studies - Aganirsen Corneal neovascularisation (CoNV) - associated with keratoplasty rejection Klinische studies - Sonsuvi Brimapitide Acute sensorineural hearing loss (ASNHL) Klinische studies < . Fintepla Fenµuramine apr- Seizures associated with Dravet syndrome (rst-line, low-dose Registratie-aanvraag in << formulation) behandeling Ibudilast Onbekend Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Klinische studies < . Lenadogene nolparvovec Leber's hereditary optic neuropathy Klinische studies LMTX Leuco-methylthioninium Dementia, behavioural variant frontotemporal Klinische studies -. Pioglitazone Sudden Sensorineural Hearing Loss (SSHL) Klinische studies < . Ronopterin Traumatic brain injury Klinische studies < . Enspryng Satralizumab nov- Patients with neuromyelitis optica (NMO) or neuromyelitis optica Klinische studies < spectrum disorders (NMOSD) Zynteglo Autologous CD+ cells mei- Treatment of patients years and older with transfusion-dependent Positieve CHMP-opinie << €€ . . . . encoding βA-T Q-globin β-thalassaemia (TDT) who do not have a β /β genotype, for whom gene haematopoietic stem cell (HSC) transplantation is appropriate but a human leukocyte antigen (HLA)-matched related HSC donor is not available ABP Eculizumab Onbekend Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic Klinische studies uremic syndrome (aHUS) BOW Eculizumab Onbekend Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic Klinische studies uremic syndrome (aHUS) SB Eculizumab Onbekend Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic Klinische studies uremic syndrome (aHUS) Xromi Hydroxycarbamide jun- Geïndiceerd voor de preventie van recidiverende, pijnlijke vaso-occlusieve PositievePositieve CHMP-opinie crises waaronder het 'acute chest syndrome' bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan jaar met symptomatische sikkelcelziekte Reblozyl Luspatercept jun- jun- Beta-thalassemia, transfusion dependent Registratie-aanvraag in << behandeling Rivipansel sodium Treatment of Vaso-Occlusive Crisis in patients With Sickle Cell Disease Klinische studies < Vyndaqel Tafamidis dec- Transthyretin cardiomyopathy Klinische studies €€ . . -- €€ . . VVoxelotor Sickle cell disease - prophylaxis Klinische studies < Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2018 | 12 november 2018 | Definitief osten per jaar osten per jaar € . . verwachte totale k € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € .. € . . € . . € . .

€ . € . € . € . .

€ . . € . . € . . € . . € . .

€ . . € . . € . . € . . € . . € . .

€ . .

verwachte totale k € . . € . .

€ . . € . .

€ . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . .

€ . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € .. € . . € . . € . . € . € . € . € . verwachte kosten per patiënt jaar € . . - . . € .

€ . € . € . - . € . - . € . - . € . - . € . € . - . € . € . - . < € .

< € . € . € . > € .

< € . . > € . > € . . € . . - . . € . -€ . < € . . € . - . € . € . € . - . € . - . € . - . € .

€ . - .

verwachte kosten per patiënt jaar € . . - . . € .

< € .

> € . < € . . > € . > € . . € . . - . . € . -€ . < € . . € . € . - . € . € . € . - . € . - . € . - .

€ . € . € . - . € . - . € . - . € . - . € . € . - . € . € . - . € . - . € . < € . € . € . atiëntvolume atiëntvolume - - < < . P - - < . < - < - - - - - - < .

- -

- - < . - - - - < < . -. < . < < . - - < < -

- . - - - -

- < < <

- - P - - - < . - - < .

< . < - < . -. < . < < .

- - < < - <

- . - - - - < < - < < < - - - - - -

- < . - - - - -opinie -opinie -opinie -opinie -opinie -opinie -opinie -opinie -opinie -opinie -opinie -opinie -opinie -opinie -opinie -opinie ositieve CHMP ositieve CHMP ositieve CHMP ositieve CHMP ositieve CHMP ositieve CHMP ositieve CHMP ositieve CHMP ositieve CHMP ositieve CHMP ase registratie ositieve CHMP ositieve CHMP ositieve CHMP ositieve CHMP ositieve CHMP ositieve CHMP ase registratie Klinische studies Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies F Klinische studies Klinische studies Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling P Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies Klinische studies Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling P Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies Klinische studies Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies P Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies Klinische studies P Klinische studies Klinische studies P P Klinische studies P Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies P Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies F Klinische studies Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies P Klinische studies Klinische studies Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Registratie-aanvraag in behandeling Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies P Klinische studies Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies Klinische studies P Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies P P Klinische studies P Klinische studies Klinische studies P Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Registratie-aanvraag in behandeling P Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies

A) A)

- - e type e type

er er

er having er having

-Gastaut -Gastaut e vaso-occlusieve e vaso-occlusieve x x rmed familial elcelziekte rmed familial elcelziekte

eratoplasty rejection eratoplasty rejection function a function a

AH) bij volwassen AH) bij volwassen AH) bij volwassen AH) bij volwassen ubular Acidosis (d RT ubular Acidosis (d RT ciency) ciency)

rst-line, low-dose rst-line, low-dose

, and in patients whose CTEPH , and in patients whose CTEPH -ALD bij kinderen (childhood -ALD bij kinderen (childhood xysmal nocturnal haemoglobinuria xysmal nocturnal haemoglobinuria , in adults, adolescents and children , in adults, adolescents and children e e etonuria (PKU) aged years and older etonuria (PKU) aged years and older T) T) , R Q, A E, D G, +A→G, , R Q, A E, D G, +A→G, rst or subsequent lines for persistent rst or subsequent lines for persistent

er surgery er surgery

amilial Intrahepatic Cholestasis amilial Intrahepatic Cholestasis ering from distal Renal T ering from distal Renal T

, D H, + G→A, - A→G, acks of hepatic porphyria (AHP) , D H, + G→A, - A→G, acks of hepatic porphyria (AHP)

odystrophy (CCALD)) odystrophy (CCALD)) ceerd als WHO functionele klasse (FC) II of III, ceerd als WHO functionele klasse (FC) II of III, ceerd als WHO functionele klasse (FC) II of III, ceerd als WHO functionele klasse (FC) II of III, rejection (desensitisation) following kidney trans- rejection (desensitisation) following kidney trans-

aso-Occlusive Crisis in patients With Sickle Cell Disease aso-Occlusive Crisis in patients With Sickle Cell Disease , R W , R W ocyte antigen (HLA)-matched related HSC donor is not available ocyte antigen (HLA)-matched related HSC donor is not available brose voor kinderen van tot maanden met een gating brose voor patiënten van tot en met jaar een brose voor patiënten van tot en met jaar een brose voor kinderen van tot maanden met een gating

xysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic xysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic xysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic xysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic xysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic xysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic syndrome with respiratory symptoms syndrome with respiratory symptoms

ouchitis atients with neuromyelitis optica (NMO) or aro aro aro ystische ystische ouchitis reatment of Progressive F reatment of haemophilia A atients with neuromyelitis optica (NMO) or reatment of adults with chronic thromboembolic pulmonary hyper aro aro aro raumatic brain injury reatment of patients years and older with transfusion-dependent ype diabetes mellitus; prevention of delayed gra reatment of severe haemophilia B reatment of adult patients with paro reatment and prophylaxis of bleeding in patients years above reatment of V ransthyretin cardiomyopathy ystische or CF patients age years and older who are - homozygous for the ystische or CF patients age years and older who are - homozygous for the reatment of haemophilia A reatment of Progressive F raumatic brain injury reatment of patients years and older with transfusion-dependent ype diabetes mellitus; prevention of delayed gra reatment of severe haemophilia B reatment of adult patients with paro reatment and prophylaxis of bleeding in patients years above reatment of adults with chronic thromboembolic pulmonary hyper reatment of V ransthyretin cardiomyopathy or CF patients age years and older who are - homozygous for the or CF patients age years and older who are - homozygous for the T Extension of Indication to include non-ambulatory patients with Duchenne muscular dystrophy Uitgebreide indicatie Adults and Children Su³ T pancreatic islet transplantation (IA T Duchenne Muscular Dystrophy Adjunctive treatment of seizures associated with Lenno Hepatitis D infection with ritonavir Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (P patiënten geclassi T tension (CTEPH) who cannot have surgery continues or has come back a chylomicronaemia syndrome (FCS) and at high risk for pancreatitis, in whom response to diet and triglyceride lowering therapy has been inadequate Endogenous cushing syndrome, recurrent disease, in patients aged ≥ years if not suitable for surgery P Ziekte van Behçet Acromegaly Osilidrostat zal waarschijnlijk geïndiceerd worden voor behandeling van patiënten met de Ziekte van Cushing en voor behandeling met het Syndroom van Cushing Niemann-Pick disease, type C (NPC) Alkaptonuria (AKU) Longinfecties door Mycobacterium avium complex, niet reagerend op eerdere therapie syndrome (LGS) and Dravet syndrom waaronder gebruik in een combinatietherapi Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (P patiënten geclassi plantation Prevention of gra An adjunct to diet in adult patients with genetically con C waaronder gebruik in een combinatietherapie Re² Corneal neovascularisation (CoNV) - associated with k Acute sensorineural hearing loss (ASNHL) Gamifant is indicated for the treatment of pediatric patients aged under years with primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (pHLH) Uveitis, non-infectious posterior segment Prevention of acute a² mutatie F F del mutation in the CFTR gene - heterozygous for and a minimal function mutation in the CFTR gene Seizures associated with Dravet syndrome ( formulation) Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) haematopoietic stem cell (HSC) transplantation is appropriate but a human leuk Leber's hereditary optic neuropathy Dementia, behavioural variant frontotemporal Sudden Sensorineural Hearing Loss (SSHL) T P spectrum disorders (NMOSD) T β-thalassaemia (TDT) who do not have a β /β genotype, for whom T Eenmalige behandeling van patienten met spinale musculaire atro (SMA type ) F F del mutation in the CFTR gene - heterozygous for and a minimal function mutation in the CFTR gene uremic syndrome (aHUS) P who have inadequate blood phenylalanine control (blood levels greater than micromol/l) despite prior management with available treatment options aged years or older treatment of patients with phenylk Cufence is indicated for the treatment of Wilson’s disease in patients intolerant to D-penicillamine therapy Behandeling van primaire biliaire cholangitis T (PNH) in patients with haemolysis clinical symptom(s) indicative of high disease activity and in patients who are clinically stable a been treated with eculizumab for at least the past months T with haemophilia A (congenital factor VIII de Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) Extension of indication for Soliris to include treatment adult patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD) who are anti-aquaporin- (AQP) antibody (Ab) positive C cerebral adrenoleuk uremic syndrome (aHUS) P dubbele F del-mutatie of één F del plus van de volgende mutaties: P L, R C, L W S L, S F + kbC→ T Behandeling van de cerebrale vorm X uremic syndrome (aHUS) Geïndiceerd voor de preventie van recidiverende, pijnlijk crises waaronder het 'acute chest syndrome' bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan jaar met symptomatische sikk Beta-thalassemia, transfusion dependent T P Sickle cell disease - prophylaxis T T pancreatic islet transplantation (IA Uitgebreide indicatie T T plantation Duchenne Muscular Dystrophy Adjunctive treatment of seizures associated with Lenno Prevention of gra Hepatitis D infection with ritonavir Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (P patiënten geclassi waaronder gebruik in een combinatietherapi Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (P Re² Corneal neovascularisation (CoNV) - associated with k Acute sensorineural hearing loss (ASNHL) patiënten geclassi waaronder gebruik in een combinatietherapie syndrome (LGS) and Dravet syndrom Seizures associated with Dravet syndrome ( formulation) F F del mutation in the CFTR gene - heterozygous for and a minimal function mutation in the CFTR gene Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) haematopoietic stem cell (HSC) transplantation is appropriate but a human leuk Leber's hereditary optic neuropathy Dementia, behavioural variant frontotemporal Sudden Sensorineural Hearing Loss (SSHL) T P spectrum disorders (NMOSD) T β-thalassaemia (TDT) who do not have a β /β genotype, for whom uremic syndrome (aHUS) P T Eenmalige behandeling van patienten met spinale musculaire atro (SMA type ) F F del mutation in the CFTR gene - heterozygous for and a minimal function mutation in the CFTR gene Extension of Indication to include non-ambulatory patients with Duchenne muscular dystrophy uremic syndrome (aHUS) P who have inadequate blood phenylalanine control (blood levels greater than micromol/l) despite prior management with available treatment options aged years or older treatment of patients with phenylk Cufence is indicated for the treatment of Wilson’s disease in patients intolerant to D-penicillamine therapy Behandeling van primaire biliaire cholangitis T (PNH) in patients with haemolysis clinical symptom(s) indicative of high disease activity and in patients who are clinically stable a been treated with eculizumab for at least the past months T with haemophilia A (congenital factor VIII de Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) Extension of indication for Soliris to include treatment adult patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD) who are anti-aquaporin- (AQP) antibody (Ab) positive C cerebral adrenoleuk T uremic syndrome (aHUS) Geïndiceerd voor de preventie van recidiverende, pijnlijk crises waaronder het 'acute chest syndrome' bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan jaar met symptomatische sikk Beta-thalassemia, transfusion dependent T P tension (CTEPH) who cannot have surgery continues or has come back a chylomicronaemia syndrome (FCS) and at high risk for pancreatitis, in whom response to diet and triglyceride lowering therapy has been inadequate Endogenous cushing syndrome, recurrent disease, in patients aged ≥ years if not suitable for surgery P Sickle cell disease - prophylaxis Ziekte van Behçet Acromegaly Osilidrostat zal waarschijnlijk geïndiceerd worden voor behandeling van patiënten met de Ziekte van Cushing en voor behandeling met het Syndroom van Cushing Niemann-Pick disease, type C (NPC) Alkaptonuria (AKU) Longinfecties door Mycobacterium avium complex, niet reagerend op eerdere therapie T dubbele F del-mutatie of één F del plus van de volgende mutaties: P L, R C, L W S L, S F + kbC→ T Behandeling van de cerebrale vorm X Adults and Children Su³ An adjunct to diet in adult patients with genetically con C Gamifant is indicated for the treatment of pediatric patients aged under years with primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (pHLH) Uveitis, non-infectious posterior segment Prevention of acute a² mutatie end end end end end end end end - - - - - - - - - - erwachte erwachte apr okt- V registratie mrt- jun- apr mei- apr jan- feb- jun- nov- apr

okt- feb- jan- Onbek nov- mei- Onbek apr aug- jan- Onbek jul- jun- jun- jun- nov- jul- Onbek jun- jun-

dec-

apr V registratie mrt- jun- apr jun- Onbek jan- nov- mei- Onbek Onbek apr aug- jan- okt- apr Onbek jul- jun- jun- jun- nov- jul- jun- jun- mei- apr jan- feb- dec- nov- okt- feb- - - r r o o xaparvovec xaparvovec or / or / or / or /

ro ro ent ent or / ivaca or / ivaca r r

or or or or ase ase xycarbamide xycarbamide o etoconazole

etoconazole uramine uramine - d - d

devixibat devixibat mbrisentan MT olanesorsen (sodium) ox elotor mbrisentan aloctocogene MT egvaliase dasalonex ox elotor olanesorsen (sodium) aloctocogene egvaliase reprostinil rientine uroctocog alfa pegol ezaca afamidis enµ dasalonex reprostinil rientine uroctocog alfa pegol ezaca afamidis enµ T Ataluren Imli Stofnaam Kaliumcitraat / kaliumwaterstof carbonaat Reparixin (BMN ) Cannabidiol Lonafarnib Ambrisentan Alicaforsen Apremilast Octreotide V Levok Osilodrostat Arimoclomol citraat Nitisinone Liposomaal amikacine Ivaca VX / tezaca ivaca Sarizotan Aganirsen Brimapitide F Emapalumab Fluocinolone acetonide Givosiran VX / tezaca Ibudilast ivaca Lenadogene nolparvovec Leuco-methylthioninium Pioglitazone Ronopterin Satralizumab Autologous CD+ cells encoding βA-T Q-globin gene Eculizumab P Onasemnogene abepar vovec T Eculizumab Seladelpar T Ravulizumab Ravulizumab Eculizumab T Eculizumab Autologous CD+ haematopoietic stem cells (HSCs) transduced with lentiviral vector Lenti-D encoding the human ABCD cDNA Hydro Luspatercept Rivipansel sodium T Imli Reparixin Stofnaam (BMN ) Cannabidiol Lonafarnib Ambrisentan Sarizotan Aganirsen Brimapitide F VX / tezaca ivaca Ibudilast VX / tezaca Lenadogene nolparvovec Leuco-methylthioninium Pioglitazone Ronopterin Satralizumab Autologous CD+ cells encoding βA-T Q-globin gene Eculizumab ivaca Eculizumab P Onasemnogene abepar vovec T Ataluren T Eculizumab Seladelpar T Ravulizumab Ravulizumab Eculizumab T Hydro Luspatercept Rivipansel sodium Alicaforsen Apremilast Octreotide V Levok Osilodrostat Arimoclomol citraat Nitisinone Liposomaal amikacine Ivaca T Autologous CD+ haematopoietic stem cells (HSCs) transduced with lentiviral vector Lenti-D encoding the human ABCD cDNA Kaliumcitraat / kaliumwaterstof carbonaat Emapalumab Fluocinolone acetonide Givosiran - - CS CS evi evi rix rix

aylivra aylivra yndaqel alynziq yndaqel reprostinil SciP ranslarna alynziq ranslarna reprostinil SciP T harm Sàrl O Merknaam T Ide V E Epidiolex Sarasar Ambrisentan Mylan Otezla Mycapssa W Recorlev Oligo-T Orfadin ALIS Kalydeco

A Sonsuvi Fintepla Gamifant Iluvien

LMTX Enspryng Zynteglo ABP A P Symk BOW Cufence Ultomiris Ultomiris Soliris Esperoct SB Lenti-D Xromi Reblozyl V V Ide

Merknaam V O E Epidiolex Sarasar Ambrisentan Mylan A Sonsuvi Fintepla

LMTX Enspryng Zynteglo ABP BOW A P Symk T T harm Sàrl SB Cufence Ultomiris Ultomiris Soliris Esperoct Xromi Reblozyl Otezla Mycapssa W Recorlev Oligo-T Orfadin ALIS Kalydeco V V Lenti-D Gamifant Iluvien Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2018 | 12 november 2018 | Definitief osten per jaar osten per jaar verwachte totale k € . .

€ . .

€ . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . € . € . verwachte totale k € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . . € . € . € . verwachte kosten per patiënt jaar € . < € . . € . . - . . € . . € . - .

< € . > € . > € . > € . . € . . - . . € . . € . -€ . € . . < € . . € . € . - . € . . € . € . € . - . € . . € . - . € . - . € . . € . . € . € . € . - . € . - . € . . € . . € . - . € . - . € . . € . . € . € . - . € . € .. € . - . € . . € . < € . € . € . verwachte kosten per patiënt jaar € . . - . . € . . € . < € . > € . < € . . > € . > € . . € . . - . . € . . € . -€ . € . . < € . . € . € . - . € . . € . € . € . - . € . . € . - . € . - . € . . € . . € . € . € . - . € . - . € . . € . . € . - . € . - . € . . € . . € . € . - . € . € .. € . - . € . . € . - . € . < € . € . € . atiëntvolume atiëntvolume < . -

< - < < - - - - < . < - < < - < - - Klinische studies - Klinische studies - Klinische studies - Fase registratieFase P Klinische studies - Klinische studies CHMP-opinie Positieve < . Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studiesKlinische studies - < . Klinische studies Klinische studiesKlinische studiesKlinische studies -. Klinische studies < . < . CHMP-opinie Positieve < Klinische studies < Klinische studies - Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies < . Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies - Klinische studies CHMP-opinie Positieve Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies - Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies - Klinische studies < Registratie-aanvraag in behandeling Positieve CHMP-opiniePositieve < Positieve CHMP-opiniePositieve - Klinische studies . Registratie-aanvraag in behandeling CHMP-opiniePositieve - Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studiesKlinische studies - - Positieve CHMP-opiniePositieve - CHMP-opiniePositieve - Klinische studiesKlinische studies - - Klinische studiesKlinische studies - - Klinische studies - Klinische studiesKlinische studies < Klinische studies - Registratie-aanvraag in behandeling Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies - Klinische studies - Klinische studies - Klinische studies - Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies CHMP-opinie Positieve < . Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studiesKlinische studies - < . Fase registratieFase Klinische studies P - Registratie-aanvraag in behandeling Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies - Klinische studiesKlinische studies Klinische studies < . Klinische studiesKlinische studies -. Klinische studies < . < . CHMP-opinie Positieve < Klinische studies Klinische studies - Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies - Klinische studies < Registratie-aanvraag in behandeling Positieve CHMP-opiniePositieve < Klinische studies Positieve CHMP-opiniePositieve - Klinische studies . Registratie-aanvraag in behandeling CHMP-opiniePositieve - Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studiesKlinische studies - - Klinische studies CHMP-opinie Positieve Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies Positieve CHMP-opiniePositieve - CHMP-opiniePositieve - Klinische studiesKlinische studies - - Klinische studiesKlinische studies - - Klinische studies - Klinische studiesKlinische studies < Klinische studies < Klinische studies - Klinische studies - Registratie-aanvraag in behandeling Registratie-aanvraag in behandeling Klinische studies -

A) Klinische studies < . A) Klinische studies < .

pancreatic islet transplantation (IAT) Type diabetes mellitus; prevention of delayed gra function aer Type Adults and Children Su³ering from distal Renal Tubular Acidosis (d from distal Renal Tubular Adults and Children Su³ering Adjunctive treatment of seizures associated with Lennox-Gastaut Adjunctive treatment of seizures associated with Lennox-Gastaut Dementia, behavioural variant frontotemporal Uitgebreide indicatie Hepatitis D infection with ritonavir bij volwassen Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) ceerd als WHO functionele klasse (FC) II of III, patiënten geclassi waaronder gebruik in een combinatietherapi bij volwassen Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) ceerd als WHO functionele klasse (FC) II of III, patiënten geclassi waaronder gebruik in een combinatietherapie syndrome with respiratory symptoms Re² rejectionCorneal neovascularisation (CoNV) - associated with keratoplasty Klinische studiesAcute sensorineural hearing loss (ASNHL) - Leber's hereditary optic neuropathy Sudden Sensorineural Hearing Loss (SSHL) brain injury Traumatic with neuromyelitis optica (NMO) or Patients spectrum disorders (NMOSD) of patients years and older with transfusion-dependent Treatment β-thalassaemia (TDT) who do not have a β /β genotype, for whom Sickle cell disease - prophylaxis Duchenne Muscular Dystrophy haematopoietic stem cell (HSC) transplantation is appropriate but a antigen (HLA)-matched related HSC donor is not available human leukocyte Treatment of haemophilia A Treatment Treatment of Vaso-Occlusive Crisis in patients With Sickle Cell Disease of Vaso-Occlusive Treatment cardiomyopathy Transthyretin Klinische studies < Treatment of Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis of Progressive Familial Treatment Prevention of gra rejection (desensitisation) following kidney trans- Prevention of gra syndrome (LGS) and Dravet uremic syndrome (aHUS) Seizures associated with Dravet syndrome ( rst-line, low-dose Seizures associated with Dravet syndrome ( plantation uremic syndrome (aHUS) formulation) For CF patients age years and older who are - homozygous for the For F del mutation in the CFTR gene - heterozygous for and a minimal function mutation in the CFTR gene uremic syndrome (aHUS) Geïndiceerd voor de preventie van recidiverende, pijnlijke vaso-occlusieve Geïndiceerd voor de preventie van recidiverende, pijnlijke crises waaronder het 'acute chest syndrome' bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan jaar met symptomatische sikkelcelziekte Beta-thalassemia, transfusion dependent Eenmalige behandeling van patienten met spinale musculaire atroe type Eenmalige behandeling van patienten met spinale musculaire atroe (SMA type ) For CF patients age years and older who are - homozygous for the For F del mutation in the CFTR gene - heterozygous for and a minimal function mutation in the CFTR gene Treatment of severe haemophilia B Treatment Extension of Indication to include non-ambulatory patients with Duchenne muscular dystrophy cerebral adrenoleukodystrophy (CCALD)) cerebral adrenoleukodystrophy treatment of patients with phenylketonuria (PKU) aged years and older treatment of patients with phenylketonuria who have inadequate blood phenylalanine control (blood levels greater than micromol/l) despite prior management with available treatment options voor patiënten van tot en met jaar een brose Cystische of adults with chronic thromboembolic pulmonary hyper- Treatment and in patients whose CTEPH tension (CTEPH) who cannot have surgery, surgery continues or has come back aer Niemann-Pick disease, type C (NPC) Behandeling van primaire biliaire cholangitis Osilidrostat zal waarschijnlijk geïndiceerd worden voor behandeling van patiënten met de Ziekte van Cushing en voor behandeling met het Syndroom van Cushing Treatment and prophylaxis of bleeding in patients years above Treatment with haemophilia A (congenital factor VIII deciency) chylomicronaemia syndrome (FCS) and at high risk for pancreatitis, in whom response to diet and triglyceride lowering therapy has been inadequate Longinfecties door Mycobacterium avium complex, niet reagerend op eerdere therapie Cufence is indicated for the treatment of Wilson’s disease in patients in adults, adolescents and children intolerant to D-penicillamine therapy, aged years or older nocturnal haemoglobinuria of adult patients with paroxysmal Treatment (PNH) in patients with haemolysis clinical symptom(s) indicative of having high disease activity and in patients who are clinically stable aer been treated with eculizumab for at least the past months Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) Extension of indication for Soliris to include treatment adult patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD) who are anti-aquaporin- (AQP) antibody (Ab) positive Ziekte van Behçet Acromegaly Endogenous cushing syndrome, rst or subsequent lines for persistent recurrent disease, in patients aged ≥ years if not suitable for surgery Pouchitis Alkaptonuria (AKU) Behandeling van de cerebrale vorm van X-ALD bij kinderen (childhood Behandeling van de cerebrale vorm X-ALD dubbele F del-mutatie of één F del plus van de volgende R Q, A E, D G, +A→G, mutaties: P L, R C, L W, D H, + G→A, - A→G, R W, S L, S F, + kbC→T An adjunct to diet in adult patients with genetically conrmed familial Cystische brose voor kinderen van tot maanden met een gating brose Cystische Prevention of acute a²acks hepatic porphyria (AHP) Uveitis, non-infectious posterior segment Gamifant is indicated for the treatment of pediatric patients aged under years with primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (pHLH) mutatie Type diabetes mellitus; prevention of delayed gra function aer diabetes mellitus; prevention of delayed gra function aer Type pancreatic islet transplantation (IAT) Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) bij volwassen Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) patiënten geclassiceerd als WHO functionele klasse (FC) II of III, waaronder gebruik in een combinatietherapi Hepatitis D infection with ritonavir bij volwassen Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) patiënten geclassiceerd als WHO functionele klasse (FC) II of III, waaronder gebruik in een combinatietherapie Re² syndrome with respiratory symptoms rejectionCorneal neovascularisation (CoNV) - associated with keratoplasty Klinische studiesAcute sensorineural hearing loss (ASNHL) - Duchenne Muscular Dystrophy Intrahepatic Cholestasis of Progressive Familial Treatment Prevention of gra rejection (desensitisation) following kidney transplantation Adjunctive treatment of seizures associated with Lennox-Gastaut Adjunctive treatment of seizures associated with Lennox-Gastaut Uitgebreide indicatie of haemophilia A Treatment Seizures associated with Dravet syndrome (rst-line, low-dose Seizures associated with Dravet syndrome (rst-line, syndrome (LGS) and Dravet formulation) Leber's hereditary optic neuropathy Dementia, behavioural variant frontotemporal Sudden Sensorineural Hearing Loss (SSHL) brain injury Traumatic with neuromyelitis optica (NMO) or Patients spectrum disorders (NMOSD) of patients years and older with transfusion-dependent Treatment β-thalassaemia (TDT) who do not have a β /β genotype, for whom haematopoietic stem cell (HSC) transplantation is appropriate but a antigen (HLA)-matched related HSC donor is not available human leukocyte For CF patients age years and older who are - homozygous for the For F del mutation in the CFTR gene - heterozygous for and a minimal function mutation in the CFTR gene uremic syndrome (aHUS) Eenmalige behandeling van patienten met spinale musculaire atroe type Eenmalige behandeling van patienten met spinale musculaire atroe (SMA type ) For CF patients age years and older who are - homozygous for the For F del mutation in the CFTR gene - heterozygous for and a minimal function mutation in the CFTR gene Treatment of severe haemophilia B Treatment Extension of Indication to include non-ambulatory patients with Duchenne muscular dystrophy uremic syndrome (aHUS) cerebral adrenoleukodystrophy (CCALD)) cerebral adrenoleukodystrophy treatment of patients with phenylketonuria (PKU) aged years and older treatment of patients with phenylketonuria who have inadequate blood phenylalanine control (blood levels greater than micromol/l) despite prior management with available treatment options voor patiënten van tot en met jaar een brose Cystische of adults with chronic thromboembolic pulmonary hyper- Treatment and in patients whose CTEPH tension (CTEPH) who cannot have surgery, surgery continues or has come back aer Niemann-Pick disease, type C (NPC) Behandeling van primaire biliaire cholangitis Osilidrostat zal waarschijnlijk geïndiceerd worden voor behandeling van patiënten met de Ziekte van Cushing en voor behandeling met het Syndroom van Cushing vaso-occlusieve Geïndiceerd voor de preventie van recidiverende, pijnlijke crises waaronder het 'acute chest syndrome' bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan jaar met symptomatische sikkelcelziekte Beta-thalassemia, transfusion dependent Crisis in patients With Sickle Cell Disease of Vaso-Occlusive Treatment cardiomyopathy Transthyretin Klinische studies < Treatment and prophylaxis of bleeding in patients years above Treatment with haemophilia A (congenital factor VIII deciency) chylomicronaemia syndrome (FCS) and at high risk for pancreatitis, in whom response to diet and triglyceride lowering therapy has been inadequate Longinfecties door Mycobacterium avium complex, niet reagerend op eerdere therapie uremic syndrome (aHUS) Cufence is indicated for the treatment of Wilson’s disease in patients in adults, adolescents and children intolerant to D-penicillamine therapy, aged years or older nocturnal haemoglobinuria of adult patients with paroxysmal Treatment (PNH) in patients with haemolysis clinical symptom(s) indicative of having high disease activity and in patients who are clinically stable aer been treated with eculizumab for at least the past months Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) Extension of indication for Soliris to include treatment adult patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD) who are anti-aquaporin- (AQP) antibody (Ab) positive Ziekte van Behçet Acromegaly Endogenous cushing syndrome, rst or subsequent lines for persistent recurrent disease, in patients aged ≥ years if not suitable for surgery Pouchitis Alkaptonuria (AKU) Sickle cell disease - prophylaxis Behandeling van de cerebrale vorm van X-ALD bij kinderen (childhood Behandeling van de cerebrale vorm X-ALD dubbele F del-mutatie of één F del plus van de volgende R Q, A E, D G, +A→G, mutaties: P L, R C, L W, D H, + G→A, - A→G, R W, S L, S F, + kbC→T Acidosis (d RT from distal Renal Tubular Adults and Children Su³ering An adjunct to diet in adult patients with genetically conrmed familial Cystische brose voor kinderen van tot maanden met een gating brose Cystische Prevention of acute a²acks hepatic porphyria (AHP) Uveitis, non-infectious posterior segment Gamifant is indicated for the treatment of pediatric patients aged under years with primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (pHLH) mutatie

apr- mrt- Onbekend Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Onbekend nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic Paroxysmal Verwachte registratie jun- jun- apr- nov- mei-

dec- Onbekend nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic Paroxysmal Onbekend nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic Paroxysmal jan- jun- jun- aug- jan- apr- okt- apr- jan- jul- jun- jun- nov- mei- feb- nov- okt- apr- jun- jun- apr- mrt- Verwachte registratie Onbekend Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) nov- mei- jan- Onbekend nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic Paroxysmal Onbekend nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic Paroxysmal aug- jan- apr- okt- apr- Onbekend nocturnal haemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic Paroxysmal jan- jun- jun- dec- jul- jun- jun- nov- mei- feb-

nov- okt- r jul- r jul- o o r r ase ase o o d d elotor elotor devixibat devixibat mbrisentan MT- ox mbrisentan aloctocogene roxaparvovec roxaparvovec aloctocogene MT- dasalonexent ox aloctocogene roxaparvovec roxaparvovec aloctocogene dasalonexent Imli Reparixin Kaliumcitraat / kaliumwaterstof carbonaat Cannabidiol Ibudilast Eculizumab Sarizotan Aganirsen uramine Fenµ Leuco-methylthioniniumPioglitazone Ronopterin Satralizumab Lonafarnib Brimapitide Lenadogene nolparvovec Autologous CD+ cells encoding βA-T Q-globin gene (BMN ) Rivipansel sodium Tafamidis VX / tezacaor / VX / tezacaor Eculizumab ivacaor ivacaor Eculizumab VX / tezacaor / VX / tezacaor Hydroxycarbamide Luspatercept ivacaor ivacaor Onasemnogene abeparvovec Pegvaliase / ivaca Tezacaor Ataluren Treprostinil Seladelpar Osilodrostat Arimoclomol citraat Trientine Ravulizumab Ravulizumab Eculizumab alfa pegolTuroctocog jun- Apremilast Octreotide (sodium)Volanesorsen apr- Levoketoconazole Alicaforsen Nitisinone Liposomaal amikacineIvaca Autologous CD+ haematopoietic stem cells (HSCs) transduced with lentiviral vector Lenti-D encoding the human ABCD cDNA Givosiran Emapalumab Fluocinolone acetonide feb- Imli Reparixin Lonafarnib Sarizotan Aganirsen Brimapitide Fenµuramine Cannabidiol (BMN ) VX / tezacaor / VX / tezacaor Ibudilast ivacaor ivacaor VX / tezacaor / VX / tezacaor Lenadogene nolparvovecLeuco-methylthioninium Pioglitazone Ronopterin Satralizumab Autologous CD+ cells encoding βA-T Q-globin gene Eculizumab ivacaor ivacaor Eculizumab Onasemnogene abeparvovec Pegvaliase / ivaca Tezacaor Ataluren Treprostinil Eculizumab Seladelpar Osilodrostat Arimoclomol citraat Hydroxycarbamide Luspatercept Rivipansel sodium Tafamidis Trientine Ravulizumab Ravulizumab Eculizumab alfa pegolTuroctocog jun- Apremilast Octreotide (sodium)Volanesorsen apr- Levoketoconazole Alicaforsen Nitisinone Liposomaal amikacineIvaca Autologous CD+ haematopoietic stem cells (HSCs) transduced with lentiviral vector Lenti-D encoding the human ABCD cDNA Kaliumcitraat / kaliumwaterstof carbonaat Givosiran Emapalumab Fluocinolone acetonide feb- Iderix Epidiolex ABP A Fintepla LMTX Enspryng Merknaam Stofnaam Sarasar Ambrisentan Mylan Ambrisentan Sonsuvi Zynteglo V E Vyndaqel V O BOW SB Xromi Reblozyl A Palynziq Symkevi Translarna SciP- Treprostinil harm Sàrl Cufence Ultomiris Ultomiris Soliris Esperoct Otezla Mycapssa Waylivra Recorlev Oligo-TCS Orfadin ALIS Kalydeco Lenti-D Gamifant Iluvien Iderix Sarasar Ambrisentan Mylan Ambrisentan A Sonsuvi Fintepla E Epidiolex O Merknaam V Stofnaam LMTX Enspryng Zynteglo ABP BOW A Palynziq Symkevi Translarna SciP- Treprostinil harm Sàrl SB Xromi Reblozyl Vyndaqel Cufence Ultomiris Ultomiris Soliris Esperoct Otezla Mycapssa Waylivra Recorlev Oligo-TCS Orfadin ALIS Kalydeco V Lenti-D Gamifant Iluvien Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Bijlage 10 Samenvatting reacties partijen incl. reactie Zorginstituut

Samenvatting reacties partijen Zienswijze hierop van Zorginstituut Nederland Longfibrosepatiënten- De reactie van Longfibrosepatiëntenvereniging richt zich voornamelijk op het genees- vereniging middelen arrangement voor fibroseremmers. De vereniging geeft aan verheugd te zijn over de duidelijke verbetering van de kwaliteit van de gegevens in het patiënten register. Hierdoor komt zeer relevante informatie over het gebruik van de fibroseremmers beschikbaar.

Wel betreurt de Longfibrosepatiëntenvereniging het dat informatie over bijwerkingen, kwaliteit van leven en stopredenen niet goed te vinden is in het patiënten register. Tot slot zegt de patiëntenvereniging graag mee te willen werken aan eventuele aanpassingen aan het patiënten register. Zorginstituut Nederland Het Zorginstituut vindt het positief dat de Longfibrosepatiëntenvereniging tevreden is met de verbetering van de gegevens in het register. Daarnaast vinden wij het eveneens spijtig dat er onvoldoende gerapporteerd kan worden over bijwerkingen, kwaliteit van leven en stopcriteria, zoals ook gerapporteerd in de monitor. De Longfibrosevereniging biedt aan mee te denken over mogelijke aanpassingen, waarvoor het Zorginstituut hen graag wil bedanken. Wij zullen contact met de vereniging opnemen om de voorstellen voor het rapporteren van uitkomstmaten te bespreken. Menzis Menzis complimenteert het Zorginstituut met de monitor vanwege het duidelijke en informatieve verhaal. Desondanks is Menzis ervan overtuigd dat een aantal zaken onderbelicht blijven. Het advies aan het Zorginstituut is om deze zaken toe te voegen aan de monitor.

In de eerste plaats geeft Menzis aan dat er op enkele producten wel degelijk een ontwikkeling gaande is voor het inzetten van generieke middelen of biosimilars, iets wat het Zorginstituut niet beschrijft in de monitor. Een andere ontwikkeling is dat veel weesgeneesmiddelen voordat ze uit patent gaan vervangen worden door kopieën van die geneesmiddelen.. Dit mogelijke probleem wordt volgens Menzis niet gesignaleerd in de monitor.

Ten slotte is Menzis kritisch op het huidige bekostigingsmodel ten aanzien van weesgeneesmiddelen. Volgens Menzis zijn er meerdere redenen waarom het prijsmodel niet passend is, maar mist een uiteenzetting daarover in de monitor. Menzis adviseert daarom om na te denken over andere prijsmodellen. Zorginstituut Nederland In de volgende monitor zullen we aandacht besteden aan de prijsontwikkeling van weesgeneesmiddelen die al langer dan 10 jaar op de markt zijn. Daarbij zullen we ook in beeld brengen of er biosimilar of generieke varianten op de markt zijn gekomen en welke invloed dit heeft gehad op de prijs. Daarnaast probeert de horizonscangroep in een vroeg stadium in beeld te krijgen of net voor het uit patent gaan van een duur (wees)geneesmiddel dezelfde fabrikant een vergelijkbaar middel op de markt probeert te brengen. Dit is een aandachtspunt en zullen we plaatsen op de lijst met mogelijke onderwerpen voor de monitor 2021. Daarnaast is het goed dat partijen blijven meedenken in mogelijke manieren om een zo laag mogelijke prijs uit te onderhandelen. Zorginstituut onderhandelt zelf natuurlijk niet over de prijs, maar deze suggesties kunnen worden meegenomen in de prijsonderhandelingen door zowel de minister van VWS als door de zorgverzekeraars zelf. Nederlandse Internisten De Nederlandse Internisten Vereniging geeft aan zeer positief te zijn over de inkijk in de Vereniging (NIV) praktijk van de weesgeneesmiddelen arrangementen. Hierdoor is het mogelijk de regie te voeren op de introductie van weesgeneesmiddelen.

De vereniging is ook positief gestemd over het feit dat een start gemaakt is met de enorme uitdagingen op het gebied van weesgeneesmiddelen. De vereniging geeft aan dat door te werken met één enkel expertisecentrum zij zelf een registry in handen hebben om de onderhandelingen met de industrie aan te gaan en het volume beperkt te houden. Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Om de inzichten uit de monitor verder te verbeteren, noemt de vereniging enkele aanbevelingen. Zo zou volgens de vereniging bij meer weesgeneesmiddelen een indicatiecommissie van grote waarde kunnen zijn voor voorschrijvers bij het bepalen wie wel of niet een middel voorgeschreven krijgt. Daarnaast is het volgens de vereniging belangrijk dat effectiviteitsuitkomsten meegenomen worden bij het bespreken van de weesgeneesmiddelen arrangementen. Ook vindt de vereniging het onduidelijk of de afspraken die onderdeel zijn van de arrangementen worden opgevolgd. Daarom pleit de vereniging voor extra aandacht hiervoor in een volgende monitor.

De Nederlandse Internisten Vereniging geeft verder aan dat herbeoordeling van medicijnen die al lang op de markt zijn maar nog steeds een hoge prijs hebben een stimulans kan zijn om doelmatige inzet te bevorderen of prijsonderhandeling te stimuleren. Ten slotte is de aandacht voor oude geneesmiddelen die opnieuw gepatenteerd worden beperkt in deze monitor volgens de vereniging. Zorginstituut Nederland Het Zorginstituut is blij te vernemen dat de NIV positief is over de inzichten in de praktijk van weesgeneesmiddelen arrangementen. Wij herkennen ons in de genoemde uitdagingen op het gebied van weesgeneesmiddelen en zijn het eens met de NIV. In weesgeneesmiddelen-arrangementen maakt het Zorginstituut ook afspraken over uitkomstmaten die gemeten en geregistreerd worden in een register om zo op termijn meer inzicht te krijgen in de lange termijneffecten. Zodra onze data rijp genoeg is zullen we hierover rapporteren. Wij kunnen ons grotendeels vinden in de suggesties die NIV doet voor verbetering van de monitor. Een indicatiecommissie voor het inzetten van meer weesgeneesmiddelen vinden wij ook belangrijk, evenals extra aandacht voor oude geneesmiddelen die opnieuw gepatenteerd worden. We zullen dit als mogelijk onderwerp op de agenda plaatsen van de monitor 2021. Wat betreft medicijnen met een hoge prijs die al lang op de markt zijn, zijn we voornemens om volgend jaar de prijsontwikkeling van middelen die langer dan 10 jaar op de markt zijn in kaart te brengen. Indien dit een structureel probleem blijkt te zijn, zullen we in kaart brengen welke oplossingen hieraan kunnen bijdragen. Ten slotte hebben we voor centrale arrangementen een beeld of de afspraken voor het leveren van data en het invullen van het register worden nagekomen. Hierover is ook gerapporteerd in deze monitor voor aHUS en IPF. Wel erkennen we dat we dit nog niet hebben voor decentrale arrangementen, maar dat we dat voor een volgende monitor graag zouden willen. Nederlandse Vereniging De Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie is tevreden over de inzichten in de voor Endocrinologie praktijk van de weesgeneesmiddelen arrangementen. Deze inzichten maken het mogelijk (NVE) de regie te voeren op de introductie van weesgeneesmiddelen.

De vereniging noemt enkele aanbevelingen om te inzichten uit de monitor verder te verbeteren.

Zo is het volgens de vereniging belangrijk dat effectiviteitsuitkomsten meegenomen worden bij het bespreken van de weesgeneesmiddelen arrangementen, zodat een beter oordeel gevormd kan worden over de toegankelijkheid en doelmatigheid van zorg, met aandacht voor betaalbaarheid. Ook vindt de vereniging het onduidelijk of de afspraken die onderdeel zijn van de arrangementen worden opgevolgd. Daarom pleit de vereniging voor extra aandacht hiervoor in een volgende monitor.

De Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie geeft ten slotte aan dat herbeoordeling van medicijnen die al lang op de markt zijn maar nog steeds een hoge prijs hebben een stimulans kan zijn om doelmatige inzet te bevorderen of prijsonderhandeling te stimuleren. Zorginstituut Nederland Het Zorginstituut is blij te vernemen dat de NVE positief is over de inzichten in de praktijk van weesgeneesmiddelen arrangementen. In weesgeneesmiddelen-arrangementen maakt het Zorginstituut ook afspraken over uitkomstmaten die gemeten en geregistreerd worden in een register om zo op termijn meer inzicht te krijgen in de lange termijneffecten. Zodra onze data rijp genoeg is zullen we hierover rapporteren. Wij kunnen ons grotendeels vinden in de overige suggesties die de NVE doet voor verbetering van de monitor. Wat betreft medicijnen met een hoge prijs die al lang op de markt zijn, zijn we voornemens om volgend jaar de prijsontwikkeling van middelen die langer dan 10 jaar op de markt zijn in kaart te brengen. Indien dit een structureel probleem blijkt te zijn, zullen we in kaart brengen welke oplossingen hieraan kunnen bijdragen. Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Nierpatiënten Vereniging De Nierpatiënten Vereniging Nederland vindt het prettig te lezen dat het weesgenees- Nederland (NVN) middelenarrangement voor eculizumab voor aHUS patiënten goed verloopt.

Ook is de vereniging blij met de stappen die het Zorginstituut gezet heeft op het gebied van ziektespecifieke registers voor zeldzame nieraandoeningen, ondanks dat de financiering hiervan een aandachtspunt blijft.

De vereniging is wel kritisch op de publicatie van de figuren uit de CUREiHUS studie vanwege de mogelijke herleidbaarheid naar individuen. Zorginstituut Nederland Het Zorginstituut kan zich vinden in de zorgen over de financiering van registers. Het is een belangrijk punt dat we onder de aandacht blijven brengen bij het ministerie van VWS, zowel schriftelijk als mondeling.

Voor wat betreft de herleidbaarheid van patiënten hebben we juridisch advies ingewonnen. Dat er sprake is van een zeer kleine groep patiënten die worden getoond in de figuren uit de CUREiHUS studie betekent niet dat de informatie uit de monitor tot een individueel persoon te herleiden is. Uit de monitor kan enkel afgeleid worden hoe groot de kans is dat een bij een bepaalde patiënt sprake is van recidief als een derde toevallig weet dat die persoon een patiënt is waar de monitor betrekking op heeft. Dat is geen tot de persoon herleidbaar gegeven. Mocht na deze uitleg behoefte zijn aan toelichting, zijn wij uiteraard bereid om die te geven. Nederlandse De Nederlandse Vereniging voor Hematologie reageert enthousiast op de monitor, en is Vereniging voor positief over het feit dat hierin ook aandacht is voor toekomstige nieuwe weesgenees- Hematologie (NVvH) middelen. Mocht blijken dat deze nieuwe therapieën vragen om een andere wijze van vergoeding, dan biedt de vereniging aan hierover mee te denken. Zorginstituut Nederland Het Zorginstituut is blij dat de Nederlandse Vereniging voor Hematologie zich kan vinden in de resultaten en conclusies van de monitor. Ook willen wij de vereniging bedanken voor het aanbod mee te denken over nieuwe vergoedingswijzen. Wij zullen contact opnemen met de NVvH indien we van dit aanbod gebruik willen maken. Vereniging Innovatieve De Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen vindt het een belangrijk gegeven dat kosten Geneesmiddelen (VIG) en aantallen patiënten in gelijke mate toenemen. Dit zou ook benoemd mogen worden in de monitor. Kritiek van de vereniging gaat vooral over de mate van toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland. Zo gaat de monitor niet in op het feit dat recente middelen steeds later en voor een beperkter aantal patiënten beschikbaar zijn. De eerste resultaten van het onderzoek van Zorgvuldig Advies bevestigen dat veel registreerde middelen niet daadwerkelijk beschikbaar zijn voor patiënten. Redenen hiervoor worden niet gegeven in de monitor. VIG adviseert daarom om dit in vervolgonderzoek alsnog te doen en noemt een aantal oorzaken die hierin onderzocht kunnen worden. Ook heeft de VIG zelf een analyse uitgevoerd naar de effecten van de introductie van het Pakketbeheer Weesgeneesmiddelen die ze graag aan het Zorginstituut wil aanbieden als deze gereed is.

De VIG concludeert dat de huidige monitor een onvolledig beeld schetst van de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen. Het is volgens de vereniging van belang dat alle knelpunten beschreven en herkend worden, zodat gericht gezocht kan worden naar oplossingen. De vereniging geeft aan hier graag aan mee te willen werken. Zorginstituut Nederland Het Zorginstituut wil de VIG hartelijk danken voor zijn uitgebreide reactie. De VIG geeft aan dat de toename in kosten een gelijke tred houden met de groei van het aantal patiënten. Dit zullen wij benoemen in de monitor.

Daarnaast beschrijft VIG zijn zorgen met betrekking tot de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland. VIG trekt op basis van de gepubliceerde tussenrapportage al conclusies. Wij wachten eerst de eindrapportage af voordat we conclusies trekken. Zo verwachten wij bijvoorbeeld dat het aantal middelen dat beschikbaar is in Nederland nog zal stijgen op moment dat de nieuwere declaratiebestanden beschikbaar komen. Daarnaast zal Zorgvuldig Advies met alle betrokken partijen gaan spreken om meer zicht te krijgen op redenen waarom bepaalde middelen op dit moment (nog) niet beschikbaar zijn en of dat ook als een probleem wordt ervaren. VIG noemt een aantal mogelijke oorzaken die wij zullen betrekken bij het onderzoek. Maar er zijn ook andere mogelijke oorzaken te bedenken. Zo kan het bijvoorbeeld zijn dat er in Nederland geen patiënten met de betreffende aandoening bekend zijn of de behandeling weinig tot geen toegevoegde waarde kent. Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

Het Zorginstituut heeft ook navraag gedaan bij de MEDEV landen of de verschillende middelen in andere landen worden toegepast en vergoed. In de volgende monitor zal er meer zicht zijn op verklaringen en pas op dat moment wil het Zorginstituut conclusies trekken of de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland een probleem is, en wat eventuele oorzaken en bijbehorende oplossingsrichtingen zijn. Het Zorginstituut is geïnteresseerd in de analyse van de VIG over het effect van de introductie van het Pakketbeheer weesgeneesmiddelen. Wij herkennen ons niet in het geschetste beeld als je kijkt naar de beoordelingen van de weesgeneesmiddelen van het afgelopen jaar.

De VIG geeft tot slot aan dat de huidige monitor een onvolledig beeld geeft van de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen. Zoals in het rapport opgenomen betreft het hoofdstuk over toegankelijkheid een tussenrapportage en gaan de onderzoekers nog op zoek naar knelpunten en mogelijke oplossingsrichtingen. Vereniging Samen- De Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntorganisaties complimenteert het Zor- werkende Ouder- en ginstituut met de inzichten in het verloop en de geleerde lessen van weesgenees- Patiëntorganisaties middel-arrangementen. (VSOP) De vereniging uit echter haar zorgen over de ontwikkeling en financiering van ziektespecifieke registers voor zeldzame aandoeningen. Tevens valt volgens de VSOP op dat veel extra inzet van de expertisecentra verwacht wordt om een weesgeneesmiddel-arrangement succesvol te laten zijn, zonder dat zij de beschikking hebben over adequate (financi- ële) middelen.

Daarnaast signaleert de vereniging dat Europese samenwerking op het gebied van (wees) geneesmiddelen onvoldoende aan bod komt in de monitor. Ook is het wenselijk om meer inzicht te verkrijgen in het Nederlandse weesgeneesmiddelenbeleid in verhouding tot de Europese Referentie netwerken.

Verder pleit de VSOP voor uniforme kaders en regie vanuit het Zorginstituut bij het sluiten van weesgeneesmiddelen-arrangementen. In een volgende monitor zou de vereniging graag meer vernemen over de effectiviteit van decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen versus centrale arrangementen.

Volgens de vereniging bestaat de kans dat door de zeer kleine aantallen patiënten de gegevens herleidbaar zijn naar individuen. Ook wordt opgemerkt dat slechts één patiënt met de ziekte van Gaucher is geïnterviewd. Daarom wordt gepleit voor een nauwere betrokkenheid van patiëntenorganisaties. Zorginstituut Nederland Het Zorginstituut kan zich vinden in de zorgen over de ontwikkeling en financiering van registers voor zeldzame aandoeningen. We zien het belang in van een goede infrastructuur en structurele financiering en brengen dit al met enige regelmaat onder de aandacht bij VWS. Tot op heden hebben we niet ingezoomd op de verhouding tussen de aanpak middels weesgeneesmiddelen-arrangementen en de Europese Referentie Netwerken (ERN). Bij het opstellen van een weesgeneesmiddelen-arrangement volgen we in principe de beroepsgroepen wat betreft de starten stopcriteria. Daarnaast vragen we of er een internationaal ziektespecifiek register bestaat of voornemens zijn om die op te starten. ERN’s kunnen hierbij een rol spelen, maar tot op heden is onze ervaring dat als er al een register bestaat dat deze nationaal is of met een beperkt aantal andere landen. Het pleidooi van VSOP voor uniforme kaders en regie is ook een wens van het Zorginstituut. Wij gaan ondersteuning bieden bij het inhoudelijke deel en blijven dit ook volgen. Verder klopt het dat we fysiek maar met één patiënt hebben gesproken, maar daarnaast is het interviewverslag en het concept-hoofdstuk ook nog voorgelegd aan een andere patiënt die betrokken is bij bestuurstaken van de patiëntenvereniging. Hij kon zich volledig vinden in het beeld dat door de patiënt was geschetst. Daarnaast heeft ook het expertisecentrum meegelezen bij het concepthoofdstuk en is de VKS (waar de patiënten met de ziekte van Gaucher door vertegenwoordigd worden) geconsulteerd. Het lijkt erop dat dit niet expliciet genoeg in de monitor beschreven staat, daarom hebben we besloten dit te verduidelijken. Voor wat betreft de herleidbaarheid van patiënten hebben we juridisch advies ingewonnen. Dat er sprake is van een zeer kleine groep patiënten die worden getoond in de figuren uit de CUREiHUS studie betekent niet dat de informatie uit de monitor tot een individueel persoon te herleiden is. Uit de monitor kan enkel afgeleid worden hoe groot de kans is dat een bij een bepaalde patiënt sprake is van recidief als een derde toevallig weet dat die persoon een patiënt is waar de monitor betrekking op heeft. Dat is geen tot de persoon herleidbaar gegeven. Mocht na deze uitleg behoefte zijn aan toelichting, zijn wij uiteraard bereid om die te geven. Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

HollandBIO HollandBIO geeft aan de monitor weesgeneesmiddelen waardevol te vinden omdat deze de actuele stand van zaken op het gebied van toegang tot en gebruik van weesgeneesmiddelen in Nederland in kaart brengt. Hollandbio ziet een aantal bemoedigende ontwikkelingen, maar ook mogelijkheden voor verbetering van deze en volgende monitors.

Hoewel het een goede ontwikkeling is dat de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen meegenomen wordt in deze monitor, laat de analyse sterk uiteenlopende doorlooptijden zien zonder verdere toelichting hierop. HollandBIO maakt zich dan ook zorgen om het “one size fits all”-beoordelingskader en –methodologie, omdat zij deze niet geschikt achten voor (zeer) kleine groepen patiënten met een langzaam progressieve ziekte. De organisatie pleit daarom voor de nieuwe regeling ‘Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen’ , zoals ook besproken in de monitor. Dit is volgens HollandBIO een mooie kans om een innovatief en internationaal toonaangevend adaptief ecosysteem voor weesgeneesmiddelen te creëren.

Verder ziet HollandBIO een afvlakking van totale vergoeding, aantal geneesmiddelen en aantal verzekerden in de loop der jaren. Dit is geen goed nieuws voor patiënten met een zeldzame ziekte waarvoor nog geen weesgeneesmiddel beschikbaar is. HollandBIO vraagt het Zorginstituut dan ook te analyseren welk deel van de geregistreerde weesgeneesmiddelen geïntroduceerd worden in Nederland en wanneer.

Hoewel HollandBIO het zeer positief vindt dat het perspectief van patiënten met de ziekte van Gaucher meegenomen is in de monitor, is de organisatie kritisch op het feit dat maar met één patiënt met deze ziekte gesproken is. Het is hierdoor niet mogelijk generieke conclusies te trekken.

Het opstellen van weesgeneesmiddelen arrangementen is volgens HollandBIO een positieve ontwikkeling waarbij zowel de kwaliteit van zorg als de kwaliteit van het borgen van verzamelde data mogelijk verbetert. Hoewel er ook decentrale weesgeneesmiddelen arrangementen worden opgesteld, pleit HollandBIO ervoor om hierbij niet primair te richten op de financiële afspraken, maar ook de zorginhoudelijke aspecten van deze arrangementen te publiceren in de monitor. Dit zorgt voor een zo compleet mogelijk beeld van de effecten van weesgeneesmiddelen op de praktijk van zorg.

Ten slotte is de belangrijkste aanbeveling volgens HollandBio dat het perspectief van geneesmiddelenbedrijven ook meegenomen moet worden, aangezien zij als enige partij niet aan tafel zit bij de Rondetafel weesgeneesmiddelen, de totstandkoming van de weesgeneesmiddelen-arrangementen en niet geconsulteerd wordt bij het samenstellen van de monitor. HollandBio pleit er ook voor de cijfers over specifieke weesgeneesmiddelen die genoemd worden in de monitor actief te checken bij de betreffende fabrikant. De uitdagingen op het gebied van weesgeneesmiddelen vragen om breed gedragen oplossingen die alleen tot stand komen als de input van alle betrokkenen wordt meegenomen. Zorginstituut Nederland Het Zorginstituut wil HollandBIO hartelijk danken voor de uitgebreide reactie. HollandBIO spreekt zijn zorgen uit over het ‘one size fits all’ beoordelingskader en –methodologie en de conclusie van de tussenrapportage dat doorlooptijden van nieuwe weesgeneesmiddelen sterk uiteen lopen. Het beoordelingskader is altijd in ontwikkeling. In het project toekomstbestendig pakketbeheer bekijken we op dit moment welke nieuwe ontwikkelingen er zijn en op welke wijze dit gevolgen heeft voor ons beoordelingskader. Zoals HollandBIO zelf al aangeeft wordt het waarom van het verschil in doorlooptijden niet verder toegelicht in deze monitor. Dat komt omdat dit een tussenrapportage betreft en de onderzoekers zich met behulp van alle partijen (ook de geneesmiddelenpartijen) op dit moment buigen over de verdieping waarin aan het licht moet komen waarom doorlooptijden soms zo lang zijn en waarom bepaalde middelen in Nederland (nog) niet beschikbaar zijn. De onderzoekers proberen ook in beeld te krijgen voor welke weesgeneesmiddelen het aantal behandelde patiënten achterblijft ten opzichte van het verwachte aantal en wat hiervan de oorzaak is. Zij zullen met alle partijen de knelpunten bespreken en zoeken naar oplossingsrichtingen. Het Zorginstituut wil HollandBIO vragen deze verdiepingsslag nog even af te wachten. Omdat we dit gedegen willen doen, zullen de resultaten hiervan pas in de volgende monitor beschikbaar worden. Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 | 12 november 2019 | Definitief

HollandBIO plaatst een kritische kanttekening bij het feit dat er maar met één patiënt met de ziekte van Gaucher is gesproken. Het klopt dat we inderdaad fysiek maar met één patiënt hebben gesproken, maar daarnaast is het interviewverslag en het concept-hoofdstuk ook nog voorgelegd aan een andere patiënt die betrokken is bij bestuurstaken van de patiëntenvereniging. Hij kon zich volledig vinden in het beeld dat door de patiënt was geschetst. Daarnaast heeft ook het expertisecentrum meegelezen bij het concepthoofdstuk en is de VKS (waar de patiënten met de ziekte van Gaucher door vertegenwoordigd worden) geconsulteerd. Dit is verduidelijkt in het rapport.

Daarnaast geeft HollandBIO aan dat het van belang is dat zorginhoudelijke aspecten van een decentraal weesgeneesmiddelen-arrangement worden geborgd en de vereniging juicht toe dat de resultaten hiervan gepubliceerd zullen gaan worden in de monitor. HollandBIO wil voorkomen dat decentrale arrangementen zich primair richten op financiële afspraken. Het is zeker niet onze bedoeling dat decentrale arrangementen alleen prijsafspraken kennen. Zoals aangekondigd zullen wij proberen de centrale en decentrale arrangementen meer te uniformeren. Echter, omdat bij decentrale arrangementen er geen prijsonderhandeling plaatsvindt door het ministerie van VWS zal een decentraal arrangement, anders dan de meeste centrale arrangementen, naast inhoudelijke afspraken ook prijsafspraken bevatten.

Ook geeft HollandBIO aan dat in algemene zin het perspectief van geneesmiddelenbedrijven ontbreekt omdat zij als enige partij niet aan tafel zit bij de Rondetafel weesgeneesmiddelen, de totstandkoming van de weesgeneesmiddelen-arrangementen en niet geconsulteerd wordt bij het samenstellen van de monitor. Het is onze ervaring dat als de industrie aan tafel zit andere partijen minder open zijn. Om die reden zit de industrie op dit moment niet aan de Rondetafel en is de industrie niet betrokken bij de totstandkoming van de weesgeneesmiddelen-arrangementen. De industrie wordt echter wel geconsulteerd bij de totstandkoming van de monitor, wordt betrokken bij het onderzoek naar toegankelijkheid en bij vele andere beleidsmatige trajecten.

Tot slot zou HollandBIO graag zien dat wij cijfers over specifieke weesgeneesmiddelen checken bij fabrikanten van het betreffende middel. HollandBIO noemt als voorbeeld onze conclusie dat de prijs van imiglucerase na marktintroductie in 1997 nauwelijks is gezakt. Wij baseren ons op de inkoop- prijzen uit de G-standaard. Uitgaande van de eerst bekende inkoopprijs in februari 1998 en de en de inkoopprijs in september 2019 is er sprake van 10% daling . Aangezien dit middel al 22 jaar op de markt is (12 jaar langer dan de periode van marktexclusiviteit), vinden wij een prijsdaling van slechts 10% marginaal. Bijlage 11 Volledige reacties partijen

Beste Lisanne,

Hierbij de reactie namens de longfibrosepatiëntenvereniging op het concept 'Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019'. Het commentaar is geschreven door Henk Roseboom, penningmeester en secretaris van het bestuur:

De Longfibrose patiëntenvereniging heeft met grote interesse kennis genomen van het concept van de Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk. Graag willen we hier een aantal opmerkingen over maken, voornamelijk over het geneesmiddelen arrangement voor fibroseremmers. Het verheugt ons, dat de kwaliteit van de gegevens in het patiënten register duidelijk verbeterd is, waardoor nu zeer relevante informatie over het gebruik van de fibroseremmers beschikbaar komt. Wel betreuren we het, dat informatie over bijwerkingen, kwaliteit van leven en stopredenen niet goed te vinden is. Voor ons als patiëntenvereniging zijn dit uiteraard belangrijke gegevens. Wij zullen heel graag meewerken aan aanpassingen in de informatie zoals die voor het register gevraagd wordt. In het kader van het project “Samen beslissen” hebben wij ook gekeken naar deze aspecten. Samen met de betrokken expertisecentra is toen het idee opgevat o.m. deze gegevens op te nemen in een te ontwikkelen Individueel Zorgplan, waarin het patiënten perspectief nadrukkelijk aan de orde komt. Voor deze ontwikkeling en implementatie hebben wij een projectvoorstel ingediend bij ZonMw, welk voorstel helaas is afgewezen. Wij blijven echter zoeken naar mogelijkheden om tot een dergelijk Individueel Zorgplan te komen. Graag willen wij ook onze ideeën daaromtrent inbrengen bij eventuele aanpassingen aan het patiëntenregister.

Met vriendelijke groet,

Anne José Schimmel, coördinator Longfibrosepatiëntenvereniging Telefoon: 033 434 1306 (di/woe/do) Postbus 627 3800 AP Amersfoort www.longfibrose.nl Bank: NL09 INGB 0684 3330 15 KvK: 14068786

Geachte samenstellers van de Monitor,

Allereerst wil ik jullie bedanken voor het duidelijke en informatieve verhaal. Ik denk dat er beleidsmatig veel gebeurt waar het gaat om de weesgeneesmiddelen, er zit een sterke groei in het aantal registraties en zaken als starten stopcriteria, gebruik van lagere doseringen etc.

Ik vind echter dat twee zaken erg onderbelicht blijven en die zou ik u adviseren om toe te voegen en of uit te breiden

1) Weesgeneesmiddelen en vervanging, wat gaan we doen?

U spreekt over geneesmiddelen en de prijsvorming nadat ze uit patent gaan. Voor deze weesgeneesmiddelen geldt dat er weinig animo is om een generiek of biosimilar in de markt te zetten, vanwege de kleine markt. We zien de laatste tijd dat op enkele producten wel iets tot stand komt nl nitisinon en cargluminezuur. Die ontwikkeling mist u.

Er is echter een groter probleem en dat is dat veel weesgeneesmiddelen vóór uit patent gaan en (volgens bv. Vertex daarna goedkoper worden van die middelen) vervangen worden door kopieën van die geneesmiddelen. Oud voorbeeld (niet helemaal geslaagd) is de thalidomide-lenalidomide-pomalidomide en zeer recent de omzetting van eculizumab in de USA naar ravulizumab van dezelfde fabrikant. Het middel is niet inferieur maar hoeft maar eenmaal per 8 i.p.v. 2 weken gedoseerd te worden. In de USA is de prijs “iets” lager dan eculizumab en de omzetting van gebruikers is succesvol en snel. Ik verwacht dat dit ook met CF middelen zal gaan gebeuren. Vraag is in hoeverre artsen van expertisecentra gevoelig zijn om deze middelen al dan niet om te zetten en daarmee al dan niet mee te werken aan kostengevolgen.

U signaleert dit probleem niet en dat is denk ik een omissie, omdat het de kans vergroot dat kosten in de tijd gelijk het voorbeeld bij Gaucher ook op deze wijze constant hoog blijven.

2) Prijsmodel weesgeneesmiddelen deugt niet.

Er zijn meerdere redenen waarom het huidige bekostigingsmodel niet deugt. Ik mis een uiteenzetting hierover in uw monitor en ervaar dat als een groot gemis. Weesgeneesmiddelen zijn goed voor gebruikers in termen van behandelingen voor ziektebeelden zonder behandeling tot dan toe, krijgen van EMA en EU betere patentvoorwaarden etc. maar de consequentie daarvan is dat de prijs van de geneesmiddelen als dank door de fabrikant ook nog eens extreem hoog wordt vastgesteld.

Ten tweede speelt mee dat u wel stelt dat de kosten van deze middelen zorg verdringen maar tegelijk de overheid niet adviseert om na te denken over andere prijsmodellen voor deze middelen, die mensen levenslang gebruiken. Zeker omdat er zoals u zelf beschrijft nauwelijks generieken beschikbaar komen. U zou kunnen nadenken over zaken als:  Standaard een Prijs X Volume methodiek waarbij meer volume leidt tot een lagere prijs en daarmee maximering van de kosten. Bij nieuwe subindicaties zou dit een geschikte methodiek zijn (eculizumab)  Standaard een afslag op de vergoedingsprijs na het verlopen van patent van zeg 50- 70%. Intramurale substitutie kan in dit geval onvoordelig zijn! Of de overheid moet ok die prijzen willen reguleren bovenop de WGP methodiek.  Tot slot zou gedacht kunnen worden aan “Netflix”arrangementen voor sommige middelen (een fixed fee per jaar voor de leverancier ongeacht gebruik) of een maximale termijn aan betaling en vervolgens om niet verstrekking.  Voor gentherapieën zou een betaling in termijnen effectief zijn bij de beoogde uitkomst (anders niet), omdat daarmee een no cure no pay verhaal geïntroduceerd wordt waarbij de fabrikant ook risico’s loopt.

Tot zover mijn reactie,

Geachte mevrouw Dennesen,

De NIV heeft de concept ‘Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019’ in goede orde ontvangen en breed uitgezet binnen haar vereniging. Graag maken wij van de gelegenheid gebruik om onze reactie met u te delen.

De uitdagingen op het gebied van weesgeneesmiddelen zijn enorm. Zo is wachten op toelating tot de markt vaak lastig vanwege de kleine patiënten aantallen. Er zit spanning tussen wachten en de urgentie die patiënten voelen. Patiënten voeren de druk op om aan de nieuwe middelen te komen, maar bijna iedere patiënt is nodig om tot aantallen te komen voor goede effectiviteitsstudies. Verder ontbreekt het aan onafhankelijke registries. Ten derde spreken we hierin vaak over een hele kwetsbare patiënten groep waar een alternatieve behandeling ontbreekt. Tot slot hebben we te maken met de perverse prikkels van het kapitalisme in de beprijzing en lopen we tegen de randen van solidariteit en collectieve betaalbaarheid van de gezondheidszorg. Eerder werden deze fricties dan ook uitgevochten tijdens talk shows en dus niet in de spreek- of Tweede Kamer. De uit de hand gelopen discussies omtrent Fabry/Pompe medicatie waren dan ook de voedingsbodem om tot beleid op weesgeneesmiddelen te komen.

In deze monitor lezen we dat in Nederland in ieder geval een start is gemaakt met een oplossing voor bovenstaande punten waarbij het helaas buiten onze macht ligt om de wetten van de wereldmarkt te veranderen. Het voorbeeld van Gaucher geeft duidelijk aan dat we door te werken met één enkel expertisecentrum zelf een registry in handen hebben om op basis van medisch inhoudelijke gronden de onderhandelingen met de industrie aan te gaan en het volume (aantal patiënten) beperkt te houden door tevoren start/stopcriteria aan te houden. De ingestelde horizonscangroepen geven advies aan ZIN (VWS) welke nieuwe middelen mogelijk klinisch relevant effectief zijn en om welke patiënten aantallen het gaat. Dit is van belang aangezien de farmaceut bij aanvraag een impuls heeft om de aantallen beperkt te houden zodat de prijs per behandeling hoog gehouden kan worden. De weesgeneesmiddelen monitor geeft een interessante inkijk in de praktijk van de weesgeneesmiddelen arrangementen. Deze ontwikkeling maakt het mogelijk om regie te voeren op de introductie van dure geneesmiddelen voor zeldzame ziekten en wordt daarom als zeer positief gezien. Om de inzichten verder te verbeteren volgen hieronder enkele aanbevelingen:

- De NIV denkt dat de indicatiecommissie voor het inzetten van eculizumab van grote waarde is, en dat dankzij die commissie voorschrijvers worden geholpen om te beslissen bij wie wel of juist niet (of voor hoe lang) dit peperdure middel voorgeschreven moet worden. Ons inziens is dit te beschouwen als een “best practice”, met belangrijke rol voor de Nijmeegse collega’s (Wetzels et al). Een dergelijke aanpak zou voor meer weesgeneesmiddelen van toegevoegde waarde zijn. - De aandacht voor oude geneesmiddelen die opnieuw gepatenteerd worden is beperkt in de monitor (wordt zijdelings benoemd onder de diagnose cerebrotendineuze xanthomatose). - Voor de toekomst is het belangrijk dat effectiviteitsuitkomsten ook meegenomen worden bij het bespreken van de weesgeneesmiddelen arrangementen. Zo kan een beter oordeel gevormd worden of de arrangementen ook doen wat ze moeten doen: namelijk het bevorderen van toegankelijkheid en doelmatigheid van zorg, met aandacht voor betaalbaarheid. - Voor geneesmiddelen die al heel lang op de markt zijn en waarvan de prijs hoog blijft zou kunnen worden overwogen om deze opnieuw te beoordelen op kosteneffectiviteit. Het is echter onze mening dat het maatschappelijk gezien niet verantwoord is om vervolgens deze middelen uit te sluiten van het verzekerde pakket als de kosteneffectiviteit tegenvalt. Desalniettemin zou een herbeoordeling wel een stimulans kunnen zijn voor veldpartijen om doelmatige inzet te bevorderen en voor verzekeraars of VWS om over prijzen te onderhandelen.

- Tot slot is nog onduidelijk of de afspraken die onderdeel zijn van de arrangementen worden opgevolgd. In een volgende monitor zou hiervoor extra aandacht mogen zijn.

Vriendelijke groet, mr. M.I.W. (Marjolijn) Verstegen, beleidsadviseur Nederlandse Internisten Vereniging Postbus 20066, 3502 LB Utrecht Tel.: 030 – 2823276 (maandag, dinsdag, donderdagochtend en vrijdag) www.internisten.nl - disclaimer

Reactie van mevrouw Hollak, vanuit NVE secretariaat, invest, bijnier en farmacotherapie, op het conceptrapport ‘Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019’ voor bestuurlijke consultatie;

De weesgeneesmiddelen monitor geeft een interessante inkijk in de praktijk van de weesgeneesmiddelen arrangementen. Deze ontwikkeling maakt het mogelijk om regie te voeren op de introductie van dure geneesmiddelen voor zeldzame ziekten en wordt daarom als zeer positief gezien. Om de inzichten verder te verbeteren volgen hieronder enkele aanbevelingen: 1. Voor de toekomst is belangrijk dat effectiviteitsuitkomsten ook meegenomen worden bij het bespreken van de weesgeneesmiddelen arrangementen. Zo kan een beter oordeel gevormd worden of de arrangementen ook doen wat ze moeten doen: namelijk het bevorderen van toegankelijkheid en doelmatigheid van zorg, met aandacht voor betaalbaarheid. 2. Voor geneesmiddelen die al heel lang op de markt zijn en waarvan de prijs hoog blijft zou kunnen worden overwogen om deze opnieuw te beoordelen op kosten-effectiviteit. Het is echter mijn persoonlijke mening dat het maatschappelijk gezien niet verantwoord is om vervolgens deze middelen uit te sluiten van het verzekerde pakket als de kosten-effectiviteit tegenvalt. Desalniettemin zou een herbeoordeling wel een stimulans kunnen zijn voor veldpartijen om doelmatige inzet te bevorderen en voor verzekeraars of VWS om over prijzen te onderhandelen. 3. Tot slot is nog onduidelijk of de afspraken die onderdeel zijn van de arrangementen worden opgevolgd. In een volgende monitor zou hiervoor extra aandacht mogen zijn.

Vriendelijke groet, Carla Hollak

Geachte mevrouw Dennesen,

Dank voor het toesturen van het concept van de Monitor weesgeneesmiddelen 2019.

Voor ons fijn om te lezen dat het Zorginstituut tevreden is met het verloop van het weesgeneesmiddelenarrangement voor eculizumab voor aHUS patiënten en dat er geen aanleiding is om afspraken aan te passen. Wat voor ons een zorg is, is de publicatie van de figuren uit de CUREiHUS studie (pagina 18 en bijlage). Het gaat om zulke kleine aantallen in de studie, dat een goed verstaander dit eigenlijk kan herleiden naar individuele personen. Dit wordt straks ook een aandachtspunt bij het publiceren van de studieresultaten. Wij hebben hier geen oplossing voor, maar ik wil het hier wel even noemen.

Verder willen wij nogmaals benadrukken dat ziektespecifieke registers voor zeldzame nieraandoeningen voor ons enorm belangrijk zijn. Het is goed dat het Zorginstituut op uitnodiging van de minister hier een eerste stap in heeft gezet; de financiering van het beheer van het gegevensbestand blijft echter een belangrijk aandachtspunt.

Met vriendelijke groet,

Drs. Marjolein Storm

Teamcoördinator Eigen Regie en Ervaringskennis Delen

Werkdagen: maandag, donderdag en vrijdag

Postadres Postbus 284, 1400 AG Bussum Bezoekadres Groot Hertoginnelaan 34, 1405 EE Bussum

T 035 691 21 28 www.nvn.nl / www.nieren.nl

Zorginstituut Nederland T.a.v. Lisanne Dennesen Team Evalueren & Monitoren [email protected]

Nederlandse vereniging voor Hematologie Mercatorlaan 1200 2528 BL Utrecht [email protected]

Betreft: consultatie concept 'Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019'

Utrecht, 11 oktober 2019

Geachte mevrouw Dennesen,

De Nederlandse Vereniging voor Hematologie heeft kennis genomen van de concept ‘Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019’. Wij vinden de monitor een heel goed rapport en juichen het toe dat hierin ook aandacht is voor toekomstige nieuwe weesgeneesmiddelen.

De Nederlandse Vereniging voor Hematologie is zich bewust van het feit dat deze nieuwe, veelbelovende vormen van therapieën, zoals gentherapie, ook een andere wijze van vergoeding wellicht noodzakelijk zullen maken. Wij bieden graag aan om hierover mee te denken, mocht het Zorginstituut daar behoefte aan hebben.

Hoogachtend,

Prof dr. N.M.A. Blijlevens Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Hematologie

Zorginstituut Nederland t.a.v. mw. L. Dennesen, Team evalueren & monitoren Postbus 320 1110 AH DIEMEN

Den Haag, 11 oktober 2019

Kenmerk: PB/PB/2019/01297 Betreft: Reactie concept rapport weesgeneesmiddelen

Geachte mevrouw Dennesen,

Wij danken u voor de mogelijkheid om schriftelijk commentaar op de 3e monitor weesgeneesmiddelen te leveren. In onze reactie gaan we vooral in op de steeds slechtere toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland. Daarnaast hebben we al een aantal zaken op hoofdlijnen toegelicht tijdens de vergadering van de Adviescommissie Pakket op 20 september1.

De monitor verschijnt in een tijdperk de wetenschappelijke kennis over zeldzame aandoeningen snel toeneemt. Dit opent de weg voor nieuwe behandelingen. En die komen er gelukkig ook steeds meer. Dat betekent dat steeds meer patiënten met een zeldzame ziekte een mogelijk effectieve behandeling krijgen. Dat zien we ook terug in de monitor: het aantal patiënten dat met weesgeneesmiddelen behandeld wordt, stijgt. De stijging van de kosten loopt hier in gelijke mate mee op. En dat is een belangrijk gegeven: kosten en aantallen patiënten houden gelijke tred. Het is goed dit ook te benoemen in de monitor.

Toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland loopt hard achteruit

Naast deze (voor patiënten) positieve ontwikkelingen zijn er bij ons echter ook grote zorgen over de toegankelijkheid van (niet-oncologische) weesgeneesmiddelen voor Nederlandse patiënten. De laatste jaren komt deze steeds meer onder druk te staan. Ondanks een toegenomen aantal patiënten dat met weesgeneesmiddelen behandeld wordt, komen recentere producten steeds later en voor een beperkter aantal patiënten beschikbaar. Deze urgentie zien wij niet terug in de monitor.

Eerder dit jaar presenteerde een medewerker van marktonderzoeker IQVIA op een congres van Eurordis een verontrustend onderzoek naar de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Europa2. Uit de gepresenteerde data bleek dat slechts ca. 38% van alle momenteel geregistreerde weesgeneesmiddelen beschikbaar was voor Nederlandse patiënten. Hiermee scoort ons land fors minder dan onze buurlanden, het Verenigd Koninkrijk of de Scandinavische landen. Nederland is daarmee qua beschikbaarheid van weesgeneesmiddelen vergelijkbaar met landen als Slovenië en Slowakije.

1 Onze spreektekst zal als bijlage worden toegevoegd bij het verslag van de vergadering van de Adviescommissie Pakket van 20 september, zie https://www.zorginstituutnederland.nl/over-ons/commissies/adviescommissie-pakket-acp/vergaderingen-acp 2 http://download2.eurordis.org.s3.amazonaws.com/symposium/2019/Presentations/Breakout_3_Angela_McFarlane.pdf

Bezoekadres Postadres Contact Prinses Beatrixlaan 548-550 Postbus 11633 KvK Utrecht 40482407 IBAN NL13 ABNA 05651701 47 070 - 313 22 22 | [email protected] 2595 BM Den Haag 2502 AP Den Haag BTW NL802049266B01 BIC ABNANL2A www.vereniginginnovatievegeneesmiddelen.nl

Redenen voor deze slechte beschikbaarheid worden helaas niet gegeven in dit IQVIA rapport. We waren dan ook blij dat het Zorginstituut opdracht gegeven heeft voor een eigen onderzoek naar de beschikbaarheid van weesgeneesmiddelen in Nederland (bijlage 3 van de monitor). De eerste conclusies uit dit onderzoek van Zorgvuldig Advies bevestigen het zorgwekkende beeld van IQVIA: slechts 23 van de 45 onderzochte weesgeneesmiddelen zijn daadwerkelijk beschikbaar voor patiënten!

Aan dit zorgwekkende getal wordt helaas geen aandacht geschonken in de monitor. Er wordt niet ingegaan op de redenen waarom slechts de helft van het aantal weesgeneesmiddelen beschikbaar is voor Nederlandse patiënten en hoe de trend qua beschikbaarheid zich door de jaren heen heeft ontwikkeld. Wij hebben hierop zelf een analyse op hoofdlijnen uitgevoerd, waarbij wij specifiek gekeken hebben naar het effect van de introductie van het Pakketbeheer Weesgeneesmiddelen in 2015. In de jaren 2010-2014 heeft het Zorginstituut 11 van de 63 weesgeneesmiddelen (17%) afgewezen voor toelating tot het verzekerde pakket. In de jaren 2015-2017 zijn deze getallen respectievelijk 37 en 27 (73%). Latere jaren zijn nog onderwerp van onderzoek. Als onze analyse gereed is, bieden wij deze graag aan u aan.

De redenen voor deze verslechterde toegankelijkheid zullen natuurlijk onderzocht moeten worden. ZorgAdvies kan dit goed oppakken in haar vervolgonderzoek. Hierbij kunnen de volgende zaken aan de orde komen:  Wat is de oorzaak van de vaak lange tijdsduur tussen registratie bij de EMA en indiening van het finale dossier bij het Zorginstituut? Zijn er vertragingen bij de bespreking van proefdossiers in het vooroverleg bij het Zorginstituut?  Onderzoek of de bestaande, door het Zorginstituut gehanteerde, beoordelingsprocedure voldoende aansluit bij de beperkte beschikbaarheid van medisch wetenschappelijke onderzoeksdata bij weesgeneesmiddelen (inherent vanwege hun zeer kleine en heterogene patiëntenpopulatie). Veelal is deze (nog) beperkte wetenschappelijke onderbouwing ook al door het EMA tijdens de registratieprocedure onderkend en beoordeeld.  Zijn er mogelijkheden om bij weesgeneesmiddelen meer oog te hebben voor individuele ‘evidence’ dan voor wetenschappelijk bewijs op populatieniveau? Dit wordt met de opkomst van personalised medicine steeds belangrijker.  Het Zorginstituut accepteert alleen gepubliceerde, peer-reviewed data als bewijs. Het kan echter nog geruime tijd na registratie duren voordat alle benodigde data gepubliceerd zijn in peer-reviewed wetenschappelijk tijdschriften. In hoeverre draagt deze beleidsmaatregel bij aan de vertragingen van toegang tot de Nederlandse markt?  In een aantal gevallen krijgen weesgeneesmiddelen een afwijzing met de onderbouwing van ‘therapeutische minderwaarde’. De redenen hiervoor zijn vaak niet duidelijk: in andere landen zijn deze middelen vaak wel toegankelijk voor patiënten. Houdt het Zorginstituut wel voldoende rekening met eventuele bijzondere condities die de EMA aan de registratie van deze middelen heeft verbonden? De EMA kan een marktautorisatie verlenen onder ‘conditional’ of ‘exceptional circumstances’ als men verwacht dat er (vanwege zeldzaamheid of uit ethische gronden) nooit uitgebreide klinische gegevens kunnen worden verkregen. Kan onderzocht worden of de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen die onder ‘conditional’ of ‘exceptional circumstances’ geregistreerd zijn anders is? Als het Zorginstituut vervolgens dezelfde middelen afwijst vanwege onvoldoende bewijs, blijft er een probleem met de toegankelijkheid van deze middelen. Ziet het Zorginstituut hier mogelijkheden voor verbeteringen?  In andere gevallen wordt een deel van de patiëntpopulatie van behandeling uitgesloten vanwege kosteneffectiviteit. Onduidelijk is of deze patiënten vervolgens een andere behandeling krijgen en wat daar de (kosten)effectiviteit van is. Kan dit worden onderzocht, zodat een goed beeld gekregen kan worden van het effect van de beslissing van het Zorginstituut?

 Eventuele knelpunten in de toegankelijkheid op decentraal niveau (op het niveau van de ziekenhuizen en zorgverzekeraars) worden in deze Monitor niet meegenomen. En dat is volgens ons wel een belangrijk aandachtspunt, dat zeker in een volgende Monitor nader moet worden onderzocht. Hierbij is het goed om mee te nemen of het gebruik van recent in het pakket opgenomen weesgeneesmiddelen in de praktijk achterblijft bij de verwachtingen.

Bovenstaande punten verwoorden de belangrijkste zorgen en vragen die wij hebben met betrekking tot de beschikbaarheid van weesgeneesmiddelen in Nederland. De huidige monitor geeft ons inziens een onvolledig beeld van de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen. Zoals hierboven aangegeven zijn er aanwijzingen dat de toegankelijkheid de laatste paar jaar zelfs is afgenomen. Zolang deze knelpunten niet worden beschreven en herkend zal er ook niet gericht gezocht worden naar oplossingen. Patiënten komen zo geen stap verder. Terwijl dit niet geldt voor mede patiënten in landen als Duitsland, Oostenrijk en Italië. Dit is iets wat niemand kàn en wil uitleggen. Vandaar ons pleidooi om de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen grondig te evalueren. Hierbij moeten niet alleen gekeken worden naar doorlooptijden, maar moeten alle knelpunten worden belicht. Hier werken wij graag aan mee.

Met vriendelijke groet,

Dr. Peter J.A. Bertens Senior beleidsadviseur en Projectleider

Zorginstituut Nederland Team Evalueren & Monitoring t.a.v. L. Dennesen, [email protected]

Soest, 11 oktober 2019

Referentie: MD\19-046 Betreft: Reactie VSOP op de concept Monitor Weesgeneesmiddelen 2019

Geachte mevrouw Dennesen,

De VSOP is de Nederlandse koepelorganisatie van (momenteel 77) patiëntenorganisaties voor zeldzame en genetische aandoeningen. Vanuit die rol is ons er veel aangelegen dat alle patiënten die daarvoor in aanmerking komen daadwerkelijk toegang hebben tot weesgeneesmiddelen. De evaluatie van het pakketbeheer weesgeneesmiddelen middels deze jaarlijkse Monitor Weesgeneesmiddelen kan daaraan bijdragen. Graag gaan wij dan ook in op uw uitnodiging te reageren op de Monitor Weesgeneesmiddelen 2019.

Allereerst complimenten voor het inzicht dat deze uitgebreide rapportage geeft in het verloop, en geleerde lessen, van weesgeneesmiddel-arrangementen.

Pagina 14 Het valt ons op dat er slechts één patiënt met de ziekte van Gaucher is geïnterviewd. De reden daarvan wordt niet vermeld, maar in ieder geval pleiten wij voor een nauwere betrokkenheid van patiëntenorganisaties bij het opzetten, monitoren en evalueren van weesgeneesmiddelarrangementen. Dat vereist een structurele aanpak (en financiering).

Hoofdstuk 3 Mede naar aanleiding van de herbeoordeling van MPS-geneesmiddelen (pagina 7) vragen wij ons af of veldpartijen voldoende toegerust zijn om tijdig effectieve weesgeneesmiddelen-arrangementen af te sluiten en prijsonderhandelingen te voeren. We zijn op de hoogte van de lopende discussie over triage van middelen uit de horizonscan. Wij pleiten voor uniforme kaders en regie vanuit het Zorginstituut en hopen in de volgende Monitor, of eerder, meer te vernemen over de effectiviteit van decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen versus centrale arrangementen.

Pagina 17, 19 Vraag: Wat is de reden dat niet alle acht academische centra deelnemen aan de CUREiHUS-studie? Vraag: Hoe kunnen de raden van bestuur, gezien het gezondheidsbelang en maatschappelijk belang, worden aangespoord aanvragen voor dergelijke studies snel te behandelen?

Hoofdstuk 4 Wat betreft het onderzoek naar de toegankelijkheid is het opvallend dat van de 17 vergoede GVS middelen er maar 10 de patiënt bereikt hebben (pagina 53). We zijn benieuwd naar de reden daarvoor.

Voor een selecte groep van middelen zal nu nader onderzoek volgen. Wij hebben meegewerkt aan het gerapporteerde onderzoek en zijn graag bereid een bijdrage te leveren aan het vervolg.

Paragraaf 6.2: Regie op registers Wat betreft de knelpunten die genoemd worden in deze - en de voorgaande - monitors vragen we opnieuw aandacht voor de ontwikkeling en financiering van diagnosegebonden registers voor zeldzame aandoeningen. Het Zorginstituut gaat in het project Regie op Registers eerste instantie uit van een gefaseerde aanpak voor dure geneesmiddelen. Wij pleiten echter nadrukkelijk en met spoed voor de ontwikkeling van een landelijke infrastructuur voor registers voor zeldzame aandoeningen, onder beheer van erkende expertisecentra, die onafhankelijk is van het al dan niet beschikbaar zijn van een medicijn. Dat is van groot belang voor inzicht in natuurlijk beloop van de aandoening, het monitoren van de effecten van ook niet-medicinale interventies en de kwaliteit van leven. Tevens garandeert dit dat, in geval van een duur weesgeneesmiddel, een weesgeneesmiddelen- arrangement snel opgestart kan worden. Het operationeel zijn van het European Platform on Rare Disease Registration kan daarbij faciliteren.

Ons valt de vrijblijvendheid op die onderdeel uitmaakt van het beleid: van de expertisecentra wordt veel extra inzet verwacht om een weesgeneesmiddel-arrangement succesvol te laten zijn, zonder dat zij van adequate middelen worden voorzien. Dat geldt ook voor de patientenorganisaties waarmee in dit kader wordt samengewerkt. In de conclusie op pagina 35 benoemt u expliciet het knelpunt van de financiering van de registers voor monitoring van de weesgeneesmiddelarrangementen.

Vraag: Is het Zorginstituut bereid dit onder de aandacht van de minister van VWS te brengen?

Betere afstemming van het weesgeneesmiddelenbeleid en het beleid t.a.v. expertisecentra voor zeldzame aandoeningen en Europese Referentie Netwerken (in het kader van de richtlijn Grensoverschrijdende zorg) is o.i. hard nodig.

Er zullen gedurende het project ‘Regie op Registers’ een aantal pilots worden uitgevoerd, waarvan tenminste één voor een weesgeneesmiddel. Het is twijfelachtig of dit voldoende informatie oplevert voor deze belangrijke categorie. We pleiten daarom voor uitbreiding van het aantal pilots en vragen daarbij in het bijzonder aandacht voor de diverse gentherapie-producten uit de monitor (bijlage 6: sluismiddel Luxturna voor oogaandoeningen, sluismiddel Zynteglo voor thalassemie en producten voor hemofilie, spierziekten en stofwisselingsziekten). Op 10 april jl. heeft de VSOP samen met de Patiëntenfederatie Nederland, de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties en Spierziekten Nederland in een bijeenkomst bij het Zorginstituut al aandacht gevraagd voor wijze waarop deze middelen beoordeeld zullen worden door het Zorginstituut en hoe de bekostiging geregeld zal worden door de zorgverzekeraars. Hierop zien we graag vervolg?

Wat betreft de gegevens in bijlage 6 is het voor de inschatting van de budgetimpact van gentherapieën van belang voortaan ook het totale aantal patiënten dat voor gentherapie in aanmerking komt te vermelden, alsmede het aantal nieuwe patiënten per jaar. Het gaat in de meeste gevallen om een eenmalige behandeling in plaats van levenslang gebruik van medicatie.

Paragraaf 6.4: voorwaardelijke toelating Mede naar aanleiding van de voorwaardelijke toelating voor Nusinersen voor patiënten van 9,5 jaar en ouder (pagina 20): Diverse deskundigen zijn van mening dat er geen reden is het uitgangspunt ‘stand van wetenschap en praktijk’ enkel en alleen te baseren op, soms willekeurige, leeftijdsgrenzen die de farmaceut heeft gehanteerd in de klinische studies. Een wetenschappelijke grond voor de leeftijdsgrens ontbreekt en er is geen reden om de twijfelen aan de effectiviteit van het middel bij patiënten ouder dan 9,5 jaar.

Vraag: Ziet het Zorginstituut naar aanleiding van deze casus reden na te denken over een andere interpretatie van de ‘stand van wetenschap en praktijk’?

Europese samenwerking De Europese samenwerking op het terrein van (wees)geneesmiddelen komt in de Monitor nauwelijks aan de orde. Indien weesgeneesmiddelen in het kader van BeneluxAI of EUnetHTA, worden beoordeeld, is onduidelijk wat dit betekent voor de raadpleging van artsen- en patiënten organisaties zoals beschreven in het pakketbeheer weesgeneesmiddelen. Vraag: Blijft in dat geval een scopingbijeenkomst bij de start van de beoordeling bestaan? En hoe verloopt het WAR/ACP traject?

Verder zou het goed zijn meer inzicht te verkrijgen hoe het Nederlands weesgeneesmiddelenbeleid, met name aanpak middels weesgeneesmiddelen arrangementen, zich verhoudt tot de Europese Referentie Netwerken.

Wat betreft de rapportage over aHUS in Bijlage 1; Privacy Bij weesgeneesmiddelarrangementen voor zeer kleine aantallen patiënten bestaat de kans dat de gegevens in de rapportage tot de persoon herleidbaar zijn. Hoe voorkomt u dat dit een drempel is voor patiënten om deel te nemen en hoe wilt u daar mee omgaan i.h.k.v. publicatie van de rapportage?

Pagina 34-5. Wat betreft de constatering dat na aflopen van de marktexclusiviteit de prijzen niet vanzelf dalen: Wij steunen het iniatief om nieuwe prijsonderhandelingen met de fabrikant(en) te starten, zoals aangekondigd voor de middelen voor Gaucher. Het is raadzaam om te bekijken of het onderzoek naar gepast gebruik gefinancierd kan worden uit de gerealiseerde besparingen zodat de kwaliteit van zorg niet onder druk komt te staan. Tot nu toe is de rol van patiëntenorganisaties bij inkooponderhandelingen en ook gepast gebruik beperkt. Wij raden aan patiëntenorganisaties hierbij te betrekken zodat hun expertise ook meegenomen wordt en dat er ook aandacht is voor behandellast en stimuleren van therapietrouw.

Met vriendelijke groet,

Dr. Mariette Driessens, beleidsmedewerker VSOP [email protected]

Zorginstituut Nederland T.a.v. mw L. Dennesen Postbus 320 1110 AH Diemen

Den Haag, 10 oktober 2019 Reactie HollandBIO op concept “Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk Betreft: 2019”

Geachte mevrouw Dennesen, beste Lisanne,

HollandBIO stelt het erg op prijs dat wij een reactie op het conceptrapport “Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019” mogen geven. Een groeiend aantal bedrijven in onze achterban houdt zich dag in, dag uit bezig met de ontwikkeling van geneesmiddelen voor patiënten met een zeldzame ziekte. Wij vinden de monitor weesgeneesmiddelen dan ook waardevol, aangezien deze de actuele stand van zaken op het gebied van toegang tot en gebruik van weesgeneesmiddelen in Nederland in kaart brengt. En we zien een aantal bemoedigende ontwikkelingen. Zo wordt de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen belicht en de kostenstijging in relatie tot het aantal verzekerden en het aantal nieuwe middelen weergegeven. Hierbij valt op dat de stijging van alle drie deze indicatoren gelijk op gaat (zie bijlage). Ook zien we mogelijkheden om deze en volgende monitoren (nog) verder te verbeteren. Deze lichten we hieronder verder toe.

Toegankelijkheid weesgeneesmiddelen In vergelijking met de vorige twee monitors (2017 & 2018) is naast de kwaliteit en betaalbaarheid ook de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen meegenomen in de monitor. Dat is een goede ontwikkeling, want uiteindelijk levert een geneesmiddel alleen gezondheidswinst op wanneer het de patiënt ook daadwerkelijk bereikt. Echter, uit de analyse blijkt dat de doorlooptijden van de in het onderzoek geïncludeerde 45 weesgeneesmiddelen sterk uiteenlopen (hoofdstuk 4, pagina 23-24). Wij maken ons zorgen. Het huidige systeem voor toelating en financiering werkt voor veel weesgeneesmiddelen niet. Het “one size fits all”-beoordelingskader en -methodologie van het Zorginstituut, GRADE, is ongeschikt voor weesgeneesmiddelen, die juist vaak (zeer) kleine heterogene groepen patiënten met een langzaam progressieve zeldzame ziekte bedienen. De uiteenlopende doorlooptijden zijn een signaal. Het waarom wordt niet verder toegelicht in deze monitor. Wel komt naar voren dat vervolgonderzoek noodzakelijk is om mogelijke redenen voor toegankelijkheids-of beschikbaarheidsproblemen te achterhalen en oplossingen te inventariseren. Wij willen het Zorginstituut nadrukkelijk adviseren om in het vervolgonderzoek (zie sectie 4.5) ook de visie van geneesmiddelenbedrijven mee te nemen. Natuurlijk is HollandBIO bereid te helpen bij het maken van de connectie met de geneesmiddelenbedrijven.

Een mooie kans om in Nederland een innovatief en internationaal toonaangevend adaptief ecosysteem voor weesgeneesmiddelen te creëren, is de nieuwe regeling ‘Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen' die in sectie 6.4 van de monitor kort aan bod komt. Laat deze regeling dienen als dé innovatieve proeftuin voor weesgeneesmiddelen, conditionals en ATMP’s en zie binnen deze regeling af van GRADE en het gangbare dichotome pakketbesluit. Verschaf alle geïndiceerde

Laan van Nieuw Oost-Indië 131 E | 2593 BM Den Haag

+31 (0)70 833 13 33 | [email protected] | www.hollandbio.nl

patiënten direct na registratie vergoede voorwaardelijke toegang en pionier met het vergaren van Real-World-Evidence binnen registers en innovatieve concepten zoals personalised entry programs en adaptive pricing. Aangezien weesgeneesmiddelen slechts 0,50%1 van het zorgbudget beslaan, zijn de financiële impact en het budgettaire risico van een dergelijke toelating overzichtelijk en beheersbaar. Tevens stimuleert een adaptief ecosysteem onderlinge concurrentie.

Kosten vs. baten HollandBIO is blij dat in de monitor van 2019 naast de kosten van weesgeneesmiddelen nu ook het aantal middelen en het aantal verzekerden worden vermeld. Deze vertonen voor zowel niet- oncologische weesgeneesmiddelen als oncologische weesgeneesmiddelen een gelijke trend (zie bijlage), waarbij opvalt dat de stijging van totale vergoeding gelijk is aan de stijging van het aantal verzekerden. Echter vlakken trends van zowel totale vergoeding, aantal geneesmiddelen en aantal verzekerden af in de loop van de jaren. Hoewel dit vanuit een kostenoogpunt als positief kan worden beschouwd, is dit vanuit het perspectief van de zeldzame ziekte patiënt, waarvoor er op dit moment nog geen weesgeneesmiddel beschikbaar is, minder positief. HollandBIO wil het Zorginstituut dan ook vragen een analyse uit te voeren naar welk deel van de registreerde weesgeneesmiddelen überhaupt in Nederland geïntroduceerd wordt en wanneer, bij voorkeur nog voor het verschijnen van de monitor 2020.

Weesgeneesmiddelen bij de ziekte van Gaucher Het is zeer positief hoe in deze versie van de monitor, mede door het patiëntenperspectief centraal te zetten, inzichtelijk wordt gemaakt wat weesgeneesmiddelen voor de kwaliteit van leven van patiënten met de ziekte van Gaucher betekenen (hoofdstuk 2). Dat is waar we het uiteindelijk allemaal voor doen. De komst van enzymtherapie heeft het beloop van de ziekte sterk verbeterd en eraan bijgedragen dat er geen miltverwijderingen meer nodig zijn geweest. “Door de hoge effectiviteit van geneesmiddelen voelen jongere patiënten zich minder ziek […] Patiënten die beginnen met behandeling voordat er irreversibele schade is ontstaan hebben in het algemeen een normaal leven”. Wel moet er een kritische kanttekening geplaatst worden bij het feit dat er in het kader van patiëntenperspectief op de toepassing van weesgeneesmiddelen in de praktijk met slechts één patiënt is gesproken. Op basis hiervan kan men geen generieke conclusies trekken. HollandBIO maakt bezwaar tegen publicatie van stigmatiserende woorden als “medicijnschaamte”. Een patiënt zou zich nooit moeten schamen voor zijn medicijngebruik.

Weesgeneesmiddelen-arrangementen De toepassing van weesgeneesmiddelen in de praktijk voor de ziekte van Gaucher: met gecentraliseerde zorg in een expertisecentrum, een indicatiecommissie die zorg draagt voor de optimale behandeling (door toepassing van vastgelegde starten stopcriteria en lagere doseringen) en registratie van uitkomsten in een register, is volgens HollandBIO een goed voorbeeld van hoe zorg voor zeldzame ziektes geregeld moet zijn. Hierdoor worden geneesmiddelen zorgvuldig ingezet en kunnen de kosten per QALY dalen. Door deze manier van werken te formaliseren in een weesgeneesmiddelen-arrangement kan men zowel de kwaliteit van zorg als de kwaliteit van verzamelde data borgen en mogelijk verbeteren. Het is positief dat veldpartijen het initiatief hebben genomen om ook arrangementen op te stellen voor middelen die een ‘laag risico’ vormen voor de

1 Uitgaande van totale vergoeding van 489 miljoen euro aan oncologische en niet-oncologische weesgeneesmiddelen samen in 2017 (zie monitor) en totale uitgaven aan zorg van 97,5 miljard euro in 2017, zie https://www.cbs.nl/nl-nl/nieuws/2018/22/zorguitgaven-stijgen-in- 2017-met-2-1-procent.

Pagina 2 van 3

basisverzekering (decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen). Hierbij is het belangrijk dat de zorginhoudelijke aspecten waar het in een weesgeneesmiddelen arrangement om gaat (indicatiecommissie, starten stopcriteria, registratie in registers) worden geborgd, omdat deze gericht zijn op optimale gezondheidswinst voor de patiënt. We juichen het daarom toe om ook deze resultaten te publiceren in de monitor, om op deze manier het inzicht van de effecten van weesgeneesmiddelen op de praktijk van zorg zo compleet mogelijk te krijgen en te voorkomen dat decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen zich primair richten op financiële afspraken.

Perspectief geneesmiddelenbedrijven ontbreekt In algemene zin, is wat HollandBIO betreft het ontbrekend perspectief van de geneesmiddelenbedrijven de belangrijkste suggestie voor verbetering. Het is een gemiste kans dat geneesmiddelenbedrijven, als enige partij, niet betrokken zijn bij de Rondetafel Weesgeneesmiddelen, vaak niet aan tafel zitten bij de totstandkoming van weesgeneesmiddelenarrangementen en niet worden geconsulteerd bij het samenstellen van de monitor. Zijn geneesmiddelenbedrijven wel optimaal betrokken? Wanneer je cijfers over specifieke weesgeneesmiddelen noemt, check deze dan actief bij de betreffende fabrikant. Bijvoorbeeld de conclusie dat de prijs van Imiglucerase sinds marktintroductie in 1997 nauwelijks is gezakt moet geverifieerd worden bij Sanofi, vooral omdat de data in de tabel van bijlage 4 iets anders laat zien. Het ontbrekend perspectief van geneesmiddelenbedrijven kan ervoor zorgen dat zaken als specifieke kennis over het weesgeneesmiddel zelf en goede voorbeelden uit andere landen op de achtergrond raken of buiten de oordeelsvorming worden geplaatst. Uitdagingen op het gebied van betaalbaarheid, toegankelijkheid, doorlooptijden, regie op registers, prijsconcurrentie na patentverloop verdienen breed gedragen oplossingen. Deze komen alleen tot stand wanneer de input van alle betrokkenen wordt meegenomen. Let’s challenge the status quo together. Today.

Wij hopen dat jullie kans zien bovenstaande punten mee te nemen in het definitieve rapport. Mocht deze brief aanleiding geven tot vragen, dan zijn wij uiteraard bereikbaar voor toelichting.

Met vriendelijke groet,

Annemiek Verkamman Directeur HollandBIO

Pagina 3 van 3 Niet-oncologische weesgeneesmiddelen: totale vergoeding in miljoenen Oncologische weesgeneesmiddelen: totale vergoeding in miljoenen euro's euro's (inclusief 6% BTW), aantal geneesmiddelen en schatting van totaal (inclusief 6% BTW), aantal geneesmiddelen en schatting van totaal aantal aantal verzekerden per jaar verzekerden per jaar Jaar 2013 2014 2015 2016 2017 Jaar 2013 2014 2015 2016 2017 vergoed 195 209 235 261 272 vergoed 117 133 151 182 217 aantal middelen 34 35 40 45 49 aantal middelen 17 19 24 31 38 aantal verzekerden 5000 5400 5900 6600 6900 aantal verzekerden 4100 4900 6000 7300 7900

Niet-oncologische weesgeneesmiddelen: procentuele stijging totale Oncologische weesgeneesmiddelen: procentuele stijging totale vergoeding, vergoeding, aantal geneesmiddelen en schatting van totaal aantal aantal geneesmiddelen en schatting van totaal aantal verzekerden per jaar verzekerden per jaar t.o.v. 2013 t.o.v. 2013 Jaar 2013 2014 2015 2016 2017 Jaar 2013 2014 2015 2016 2017 vergoed 0% 7% 21% 34% 39% vergoed 0% 14% 29% 56% 85% aantal middelen 0% 3% 18% 32% 44% aantal middelen 0% 12% 41% 82% 124% aantal verzekerden 0% 8% 18% 32% 38% aantal verzekerden 0% 20% 46% 78% 93%

Niet-oncologische weesgeneesmiddelen: procentuele stijging totale Oncologische weesgeneesmiddelen: procentuele stijging totale vergoeding, vergoeding, aantal geneesmiddelen en schatting van totaal aantal aantal geneesmiddelen en schatting van totaal aantal verzekerden per jaar verzekerden per jaar t.o.v. het voorgaande jaar t.o.v. voorgaande jaar Jaar 2013 2014 2015 2016 2017 Jaar 2013 2014 2015 2016 2017 vergoed NA 7% 12% 11% 4% vergoed NA 14% 14% 21% 19% aantal middelen NA 3% 14% 13% 9% aantal middelen NA 12% 26% 29% 23% aantal verzekerden NA 8% 9% 12% 5% aantal verzekerden NA 20% 22% 22% 8%

Niet-oncologische weesgeneesmiddelen: totale vergoeding in Oncologische weesgeneesmiddelen: totale vergoeding in miljoenen euro's (inclusief 6% BTW), aantal geneesmiddelen en miljoenen euro's (inclusief 6% BTW), aantal geneesmiddelen en schatting van totaal aantal verzekerden per jaar schatting van totaal aantal verzekerden per jaar 300 8000 300 8000 7000 7000 250 250 6000 6000 200 200 5000 5000 150 4000 150 4000 3000 3000 100 100 2000 2000 middelen middelen Aantal verzekerden Aantal 50 verzekerden Aantal 50 1000 1000 0 0 0 0 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

Vergoed (miljoenen euro's) & aantal aantal & euro's) (miljoenen Vergoed vergoed aantal middelen aantal verzekerden aantal & euro's) (miljoenen Vergoed vergoed aantal middelen aantal verzekerden

Niet-oncologische weesgeneesmiddelen: procentuele stijging Oncologische weesgeneesmiddelen: procentuele stijging totale totale vergoeding, aantal geneesmiddelen en schatting van vergoeding, aantal geneesmiddelen en schatting van totaal totaal aantal verzekerden per jaar t.o.v. 2013 aantal verzekerden per jaar t.o.v. 2013 50% 140% 120% 40% 100% 30% 80%

20% 60% Percentage Percentage 40% 10% 20% 0% 0% 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

vergoed aantal middelen aantal verzekerden vergoed aantal middelen aantal verzekerden

Niet-oncologische weesgeneesmiddelen: procentuele stijging Oncologische weesgeneesmiddelen: procentuele stijging totale totale vergoeding, aantal geneesmiddelen en schatting van vergoeding, aantal geneesmiddelen en schatting van totaal totaal aantal verzekerden per jaar t.o.v. het voorgaande jaar aantal verzekerden per jaar t.o.v. het voorgaande jaar 50% 50%

40% 40%

30% 30%

20% 20% Percentage Percentage 10% 10%

0% 0% 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

vergoed aantal middelen aantal verzekerden vergoed aantal middelen aantal verzekerden