COVID 19 Review

Monografia n. 5

Covid19 e i vaccini: a che punto siamo.

A cura di Giorgio Banchieri, Antonio Giulio De Belvis, Maurizio Dal Maso, Stefania Mariantoni, Mario Ronchetti, Andrea Vannucci.

Review realizzata in collaborazione con :

Nota redazionale. I materiali (articoli e dati) vengono selezionati da fonti accreditate:

. Per gli articoli: The Lancet, British Medicine Journal, The New York Times, Science, Nature, Oxford Review, Cambridge Review, Quotidiano Sanità, Il Corriere della Sera, Il Sole 24Ore Sanità, La Repubblica e altri; Per le Istituzioni:

. WH0/OMS, UE Centri di Prevenzione; OCDE, ONU, Protezione Civile, ISTAT, INAIL, Ministero Salute, ISS, AGENAS, CNR, Regioni, ARS, ASL, AO, AOP, IRCCS, Centri Studi e ricerche nazionali e internazionali e altri; Per i dati:

I materiali sono scelti in base ai seguenti criteri: Materiali di analisi recenti; Fonti accreditate; Tematiche inerenti a COVID19; Procedure internazionali e nazionali; Studi e ricerche epidemiologici; Studi su procedure per operatori sanitari e sociali; Linee Guida internazionali, nazionali e regionali; Linee Guida di società scientifiche e professionali.

Le traduzioni sono fatte in automatico con il software “google” per rapidità di fruizione. Ci scusiamo se le traduzioni non sono sempre adeguate, ma riteniamo più utile la tempestività di divulgazione. Si ringraziano l’Editore COM SRL di Roma per il supporto Si ringrazia la Dr.ssa Giulia D’Allestro per il database repository.

I curatori

Giorgio Banchieri Segretario Nazionale del CDN ASIQUAS, Associazione Italiana per la Qualità della Assistenza Sanitaria e Sociale; Docente presso il Dipartimento di Scienze Sociali ed Economiche, Progettista e Coordinatore Didattico dei Master MIAS, MEU e MaRSS, Università “Sapienza” Roma; Già Direttore dell’Osservatorio della Qualità del SSR del Molise; Docente ai master e Direttore di progetti di ricerca e di consulenza organizzativa e gestionale in aziende sanitarie (Asl e AO) presso la LUISS Business School di Roma, presso L’Università Politecnico della Marche, presso Università del Salento; Direttore di www.osservatoriosanita.it; già Direttore FIASO, Federazione Italiana Aziende Sanitarie e Ospedaliere, membro Comitato Programma Nazionale Esiti – PNE; Membro Comitato del Tavolo Tecnico AGENAS e Regioni Re.Se.T., Reti per i Servizi Territoriali. 2

Antonio Giulio de Belvis Membro di ASIQUAS, Associazione Italiana per la Qualità dell’Assistenza Sanitaria e Sociale. Ricercatore medico e Professore incaricato in Igiene all’Università Cattolica del Sacro Cuore dal 2002. Dal 2009 al 2012, Coordinatore e Segretario Scientifico dell’Osservatorio Nazionale sulla Salute nelle Regioni Italiane e curatore del Rapporto Osservasalute, dal 2011 è referente per l’Italia dello European Observatory on Health Care Systems and Policies e co- autore del report “HIT-Italy” 2014. Dal 2012 è Direttore della UOC “Percorsi e valutazione degli outcome clinici” della Fondazione Policlinico Universitario “A. Gemelli”.

Maurizio Dal Maso Membro di ASIQUAS, Associazione Italiana per la Qualità dell’Assistenza Sanitaria e Sociale. Ha svolto la sua attività professionale come medico clinico dal 1979 al 1999. Successivamente come medico di Direzione sanitaria e Project Manager aziendale, Direttore Sanitario aziendale, Direttore Generale e Commissario straordinario. Dal luglio 2019 svolge attività di consulente in Organizzazione aziendale e formatore in Project Management per Accademia Nazionale di Medicina.

Lidia Goldoni Direttrice www.perlungavita.it., giornalista pubblicista, consulente servizi anziani e disabili, consulente per l'organizzazione e la gestione dei servizi sociosanitari, coordinatrice scientifica Forum sulla non autosufficienza, direttrice rivista Servizi sociali oggi, Rivista sulle politiche sociali e sanitarie e i servizi per le persone, già dirigente amministrativo del Comune di Modena, Dirigente servi sociali e assistenziali per anziani

Stefania Mariantoni Membro di ASIQUAS, Associazione Italiana per la Qualità dell’Assistenza Sanitaria e Sociale. Dirigente psicologo ASL Rieti. Psicoterapeuta. Componente del Board scientifico dell’Osservatorio Psicologico in cronicità dell’Ordine degli Psicologi del Lazio. Componente Comitato Scientifico ECM di Laziocrea.. Docente Master II Livello in formazione manageriale per dirigenti di Unità Operativa Complessa Istituto “Carlo Jemolo”. Esperta in integrazione sociosanitaria. Membro di tavoli tecnici sociali e sanitari Regione Lazio. Già Coordinatore Ufficio di Piano Distretto sociosanitario Rieti 5 e referente A.T. programma inteministeriale P.I.P.P.I.. Già consulente Enti Locali per Servizi alla Persona.

Mario Ronchetti Membro di ASIQUAS, Associazione Italiana per la Qualità dell’Assistenza Sanitaria e Sociale. Esperto di formazione e organizzazione dei servizi sanitari. Docente a contratto di Economia aziendale, Università di Tor Vergata. Consulente di organizzazione aziendale presso varie ASL e AO. Responsabile organizzazione percorsi di Formazione a Distanza per personale DEA e ARES 118. Membro Gruppo di lavoro regionale per la formazione del Middle Management del SSR. Docente in corsi di formazione ECM e Master. Già Direttore Sanitario aziendale. Blogger ProssimaMente.org

Andrea Vannucci Membro di ASIQUAS, Associazione Italiana per la Qualità dell’Assistenza Sanitaria e Sociale. Già Direttore dell’Agenzia regionale di sanità della Toscana, Coordinatore della Commissione Qualità e Sicurezza del Consiglio sanitario regionale e Rappresentante per la Regione Toscana nel Comitato Scientifico del Programma Nazionale Esiti – PNE. Ad oggi Membro del Consiglio Direttivo di Accademia nazionale di Medicina e co-coordinatore della sezione Informazione Scientifica e Innovazione, Direttore Scientifico del Forum sistema salute 2019 e 2020; Vice Presidente di AISSMM - Associazione Italiana di Medicina e Sanità Sistemica; Professore a contratto per l’insegnamento di Organizzazione e programmazione delle aziende sanitarie del corso di laurea in Ingegneria gestionale dell’Università di Siena.

Contatti. [email protected]; [email protected]; [email protected]; [email protected]; [email protected]; [email protected]; [email protected].

Covid19 Review Newsletter pe gli operatori sanitari e sociali e per i cittadini sulla letteratura scientifica sulla pandemia Covid19

Per chi è interessato a leggere in numeri pregressi di Covid 19 Review 2020 li può trovare su: Volume 1 dal n. 1 al n. 14: htpps://issuu.com/comsrl/docs/banchieri_1-14_rev Volume 2 dal n. 14 al n. 29: https://issuu.com/comsrl/docs/covid19_review_from_prof_giorgio_banchieri_parte_2 Volume 3 dal n. 30 al n. 34 : https://issuu.com/comsrl/docs/covid19_review_from_prof_giorgio_banchieri_e_andre Volume 4 dal n. 35 al n. 60: https://issuu.com/comsrl/docs/covid19_review_parte_4_from_banchieri_e_vannucci

Volume 1 dal n. 1 ad oggi https://issuu.com/comsrl/docs/weekly_series_covid19_review_2020_published

… e su www.asiquas.it

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Indice:

[Nature] Come vengono suddivisi i vaccini Covid intorno al mondo, di A Mullard; 7 [MinSalute – PCDM – ISS – Agenas – AIFA] Vaccinazioni anti SARS-Cov-2 – Piano strategico; 10 [Commissione UE] Strategia Farmaceutica per l’Europa; 18 [ECDC] Aspetti chiave riguardanti l’introduzione e la definizione delle priorità di vaccinazione Covid19 nella UE/EEA e nel Regno Unito; 23 [BMJ] Una linea guida dell'OMS sui farmaci per covid-19; 36 [ECDC] Threat Assessment Brief: rapido aumento di una variante SARS-CoV-2 con mutazioni multiple della proteina spike osservate nel Regno Unito 50 [Forbes] AstraZeneca, Oxford per creare un vaccino combinato Covid19 con lo Sputnik V russo, di R. Hart; 64 [Forbes] Moderna sottopone il vaccino Covid19 per l’approvazione di emergenza, dice che è al 100% efficace a prevenire forme gravi di malattia, di R. Hart; 65 [Nature] L’autorizzazione statunitense al primo vaccino Covid segna una nuova fase nel monitoraggio della sicurezza, di H. Ledford; 66 [Quotidiano Sanità] Vaccino Covid19. Si inizi con 1.833.975 dosi. Ecco la mappa dei destinatari regione per regione; 68 [Science] Il Panel di FDA sostiene il vaccino Covid19 di Pfizer, aprendo la strada all’uso di emergenza negli USA, J. Choen; 69 [Forbes] Vaccino Sanofi-GSK Covid19 ritardato dopo che gli studi mostrano una scarsa risposta immunitaria degli anziani, di R. Hart; 72 [NIH] Sicurezza, Tollerabilità, immunogenecità dei vaccini Covid19: una revisione sistematica e una meta analisi, di P. Yuan e altri; 73 [Science] L’Innovativo vaccino antinfluenzale universale mostra risultati promettenti nel primo test clinico, di J. Choen; 94 [La Repubblica] Vaccino contro Covid19: la paura degli italiani per il metodo Rna di Pfizer e Moderna. Gli scienziati” E’ una bufala che ci rende ong”, di Elena Dusi; 96 [The Lancet] Sicurezza e immunogenecità del vaccino ChAdOx1nCOV19 contro SAR-COV-2 un rapporto preliminare di uno studio di Fase 1 e 2, in singolo cieco, randomizzato controllato, di P. Falegatti e altri; 97 [The NEJM] Sicurezza e immunogenecità di due candidati al vaccino Covid19 a base Rna, di E. Walsh e altri; 113 [The Lancet] Aspettandosi l’inaspettato con i vaccini Covid19, di N. Bar-Zev e S. Kochher; 126 [The Lancet] Anticorpi, immunità e Covid19 di B. Spellberg. 130 [La Repubblica] Un virus più contagioso alla base della seconda ondata. E ora la variante inglese può mettere a rischio anche i vaccini, di Elena Dusi; 133 [La Repubblica] Variante inglese del virus, l'Italia blocca i voli con la Gran Bretagna fino al 6 gennaio. L'Oms: "La variante è già in Danimarca, Olanda e Australia”. 134 [Sanità 24 – Sole 24 ore] Aifa ha istituito il comitato scientifico per la sorveglianza dei vaccini. 137 [Virus Research] Vaccino Covid-19: un rapporto completo sullo stato di S.P.Kaur e V.Gupta 138

Come vengono suddivisi i vaccini COVID intorno al mondo Il Canada è in testa in termini di dosi assicurate pro capite. Asher Mullard

Sviluppatori di vaccini che hanno già segnalato promettenti studi di fase III risultati contro COVID-19 stimano che, tra di loro, possono fare dosi sufficienti per più di un terzo della popolazione mondiale entro la fine del 2021. Ma molte persone nei paesi a basso reddito potrebbero dover aspettare fino a 2023 o 2024 per la vaccinazione, secondo le stime del Duke Global Health Innovation Center di Durham, North Carolina. I produttori hanno ridimensionato le loro stime di produzione a breve termine tempo, dice Rasmus Bech Hansen, amministratore delegato di Airfinity, a scienze della vita società di analisi di mercato a Londra. Ma i creatori dei tre vaccini quello sembrano più vicini alla distribuzione capillare - AstraZeneca, Pfizer e Moderna - stimare una capacità di produzione totale di 5,3 miliardi di dosi per il 2021, che potrebbe coprire tra 2,6 miliardi e 3,1 miliardi di persone, a seconda che Il vaccino di AstraZeneca viene somministrato in due dosi o una e mezza (vedere "Preordini di vaccini"). E un vaccino creato presso il Centro Nazionale di Gamaleya di Epidemiologia e Microbiologia a Mosca potrebbe coprire altri 500 milioni di persone all'anno fuori dalla Russia dal 2021, afferma la sede di Mosca Russia Direct Investment Fund, che ne sostiene lo sviluppo. (Non lo è capacità dichiarata all'interno della Russia.) Si parla già per la maggior parte di questa capacità. I 27 stati membri del L'Unione Europea insieme ad altri cinque paesi ricchi hanno preordinato circa la metà (comprese le opzioni, scritte nei loro contratti, per ordinare extra dosi e negoziati che sono stati resi noti ma non ancora conclusi). Queste i paesi rappresentano solo il 13% circa della popolazione mondiale. Se sono inclusi altri sei principali vaccini candidati, il numero totale di dosi per i quali sono in essere contratti resi noti sale a 7,4 miliardi, in espansione opzioni o trattative in corso che rappresentano altri 2,9 miliardi di dosi, secondo i calcoli di Airfinity. Quando questi altri vaccini sono inclusi, il numero totale di dosi garantite dagli stessi cinque paesi e dall'UE rimane intorno alla metà del totale, perché quelli abbastanza ricchi da piazzarli le scommesse su un certo numero di candidati hanno acquistato in anticipo ampi portafogli di prodotti nella pandemia. Contando tutte le offerte di vaccini pro capite, il Canada è in testa, con quasi nove dosi per persona (vedere "Fornitura migliore e peggiore"). “Il Canada l'ha fatto esattamente quello che ci aspetteremmo da un paese ad alto reddito, e l'hanno fatto la cosa giusta dal loro paese ", dice Andrea Taylor della Duke. Ma questo significa anche che le dosi non saranno distribuite equamente. “Adesso che noi vedono risultati davvero buoni, tutti si sentono più ottimisti. Loro sono iniziando a fare affari ", dice Taylor. "Ma è un'immagine piuttosto spaventosa al minuto, perché mancano così tanti paesi ".

È probabile che anche gli accordi di produzione locale determinino dove si trova il primo le spedizioni di vaccini vanno, dice Bech Hansen. L'India, ad esempio, si è assicurata più di 2 miliardi di dosi di vaccino, in parte sfruttando l'accesso al capacità di produzione del Serum Institute of India a Pune, nel mondo più grande produttore di vaccini. Ciò lascia in calo le forniture a breve termine per il reddito medio e basso paesi. La maggior parte di questi paesi sembra fare affidamento sui contributi di COVAX, un fondo comune per un'equa distribuzione dei vaccini COVID-19 guidato da Gavi, finanziatore di vaccini per paesi a basso reddito con sede a Ginevra, Svizzera, Organizzazione mondiale della sanità e Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) a Oslo. Si stima che ne sia assicurato 700 milioni di dosi di vaccino finora e vuole fornire 2 miliardi entro la fine del 2021, con l'obiettivo di fornire una copertura ad almeno il 20% della popolazione di paesi partecipanti. Più di 189 paesi si sono iscritti a COVAX, comprese le economie ricche che si sono unite per sovvenzionare l'accesso ai vaccini.

Alla fine, i paesi con dosi eccessive potrebbero donarli a COVAX. Quello è non come il fondo doveva funzionare, dice Taylor; non aiuta con distribuzione equa perché è probabile che i paesi ad alto reddito garantiscano le loro esigenze di vaccino sono soddisfatte prima che trasmettano dosi in eccesso. "Ma io penso è così che andranno le cose ", dice. Anche i prezzi dei vaccini variano e differiscono da affare ad affare. AstraZeneca, con sede a Cambridge, Regno Unito, ha dichiarato che fornirà il suo vaccino a circa 3-4 dollari per dose, che è da cinque a dieci volte inferiore a quella stimata prezzi di altri importanti candidati, come quelli realizzati da New York City based Pfizer e Moderna a Cambridge, Massachusetts. AstraZeneca ha si è impegnato a fornire il vaccino senza scopo di lucro per la “durata di la pandemia”, e in perpetuo nei paesi a basso e medio reddito. Altro le imprese non hanno assunto questi impegni.

1. Introduzione L’Italia, attraverso il Ministero della salute, ha seguito sin dalle prime battute le fasi che hanno portato alla messa a punto di vaccini che possono contribuire alla protezione di individui e comunità, al fine di ridurre l'impatto della pandemia. Appena è stato comunicato - da parte delle principali aziende produttrici – l’avvio dello sviluppo di candidati vaccini, il Ministero della Salute italiano ha ritenuto opportuno avviare interlocuzioni con altri partner europei, per procedere congiuntamente a negoziazioni che potessero assicurare la disponibilità di un numero di dosi necessario per l’immunizzazione dei cittadini dei Paesi coinvolti e di tutta l’Unione Europea, dal momento che i vaccini devono essere considerati beni di interesse globale, e che un reale vantaggio in termini di sanità pubblica si può ottenere solo attraverso una diffusa e capillare campagna vaccinale. La Commissione UE e gli Stati Membri hanno poi sottoscritto un accordo in base al quale i negoziati con le aziende produttrici sono stati affidati in esclusiva alla stessa, affiancata da un gruppo di sette negoziatori in rappresentanza degli Stati membri (tra i quali un italiano), e da uno Steering board che assume le decisioni finali, ove siedono rappresentanti di tutti gli Stati membri. Le trattative avviate si sono concentrate su un gruppo di Aziende che stanno sviluppando vaccini con diversa tecnologia. I negoziati hanno già portato alla sigla di alcuni accordi e l’Unione Europea, al momento, si è già assicurata circa 1,3 miliardi di dosi da parte di diverse Aziende. Queste dosi saranno distribuite agli Stati membri in proporzione alla numerosità delle rispettive popolazioni. La situazione di emergenza e la necessità di accelerare i tempi per poter avere a disposizione dei vaccini sicuri ed efficaci hanno reso necessario il ricorso a procedure del tutto innovative; per tale motivo, parallelamente alla realizzazione degli studi pre-clinici e di quelli clinici di fase I, II e III, si è avviata la preparazione della produzione su scala industriale, ai fini della distribuzione commerciale. Quest’ultima, peraltro, non può aver luogo prima che le Agenzie regolatorie (per l’Europa l’EMA) abbiano compiuto i necessari approfondimenti, atti a garantire la sicurezza e l’efficacia del prodotto - caratteristiche queste che non possono essere messe in alcun caso in secondo piano - e concesso quindi un’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC). L’Agenzia europea per i medicinali (EMA), onde contribuire all’accelerazione del processo senza venir meno al proprio fondamentale ruolo, sta procedendo con una procedura finalizzata, definita di “rolling review”, che consiste nel valutare le singole parti dei dossier man mano che vengono presentate dalle aziende, anziché attendere l’invio di un dossier completo. Tale procedura, senza inficiare la valutazione complessiva, abbrevia significativamente i tempi, e non si esclude che si arrivi a concedere una prima AIC già entro l’anno.

Vista la possibile disponibilità di vaccini nel breve periodo, presso il Ministero della Salute è stato istituito un gruppo di lavoro intersettoriale per fornire al Paese un piano nazionale per la vaccinazione anti-SARS-CoV-2 ad interim, con l'intento di definire le strategie vaccinali, i possibili modelli organizzativi, compresa la formazione del personale, la logistica, le caratteristiche del sistema informativo di supporto a tutte le attività connesse con la vaccinazione, gli aspetti relativi alla comunicazione, alla vaccinovigilanza e sorveglianza, e ai modelli di impatto e di analisi economica. L'attuazione del piano è affidata al Commissario straordinario per l'attuazione e il coordinamento delle misure occorrenti per il contenimento e contrasto dell'emergenza epidemiologica COVID-19. In questo documento viene presentata una sintesi delle linee di indirizzo relative alle azioni che sarà necessario implementare al fine di garantire la vaccinazione secondo standard uniformi nonché il monitoraggio e la valutazione tempestiva delle vaccinazioni durante la campagna vaccinale Tabella 1 - Stima della potenziale quantità di dosi di vaccino disponibili (in milioni) In Italia nel 2021, per trimestre (Q) e per azienda produttrice, in base ad accordi preliminari d'acquisto (APA) sottoscritti dalla Commissione europea e previa AIC

Le tempistiche e le cifre sopra riportate, pari al 13,46% delle dosi acquisite a livello europeo, potranno essere soggette a variazioni in funzione dei processi di autorizzazione e assegnazione delle dosi. 2. Valori, principi e categorie prioritarie La Costituzione italiana riconosce la salute come un diritto fondamentale dell’individuo e delle comunità. Lo sviluppo di raccomandazioni su gruppi target a cui offrire la vaccinazione sarà ispirato dai valori e principi di equità, reciprocità, legittimità, protezione, promozione della salute e del benessere, su cui basare la strategia di vaccinazione. A tal fine è necessario identificare gli obiettivi della vaccinazione, identificare e definire i gruppi prioritari, stimare le dimensioni dei gruppi target e le dosi di vaccino necessarie e, in base alle dosi disponibili (che all’inizio del programma potrebbero essere molto limitate), identificare i sottogruppi a cui dare estrema priorità. Le raccomandazioni saranno soggette a modifiche e verranno aggiornate in base all’evoluzione delle conoscenze e alle informazioni su efficacia vaccinale e/o immunogenicità in diversi gruppi di età e fattori di rischio, sulla sicurezza della vaccinazione in diversi gruppi di età e gruppi a rischio, sull’effetto del vaccino sull'acquisizione dell’infezione, e sulla trasmissione o sulla protezione da forme gravi di malattia, sulle dinamiche di trasmissione del virus SARS-CoV-2 nella popolazione nazionale e sulle caratteristiche epidemiologiche, microbiologiche e cliniche di COVID-19. E' attivo un confronto sul piano anche con il Comitato Nazionale di Bioetica. Nella fase iniziale di disponibilità limitata di vaccini contro COVID-19, è necessario definire delle priorità in modo chiaro e trasparente, tenendo conto delle raccomandazioni internazionali ed europee. Attualmente l’Italia si trova nella fase di trasmissione sostenuta in comunità, per cui le indicazioni iniziali sono riferite a tale situazione epidemiologica.

La strategia di sanità pubblica per questa fase si focalizzerà inizialmente sulla riduzione diretta della morbilità e della mortalità, nonché sul mantenimento dei servizi essenziali più critici. Successivamente, qualora uno o più vaccini si mostrino in grado di prevenire l'infezione, si focalizzerà l'attenzione anche sulla riduzione della trasmissione, al fine di ridurre ulteriormente il carico di malattia e le conseguenze sociali ed economiche. Al fine di sfruttare l'effetto protettivo diretto dei vaccini, sono state identificate le seguenti categorie da vaccinare in via prioritaria nelle fasi iniziali: privati accreditati, hanno un rischio più elevato di essere esposti all'infezione da COVID-19 e di trasmetterla a pazienti suscettibili e vulnerabili in contesti sanitari e sociali. Inoltre, è riconosciuto che la vaccinazione degli operatori sanitari e sociosanitari in prima linea aiuterà a mantenere la resilienza del servizio sanitario. La priorità di vaccinazione di questa categoria è supportata anche dal principio di reciprocità, indicato dal framework di valori SAGE e rappresenta quindi una priorità assoluta.

. Residenti e personale dei presidi residenziali per anziani. Un'elevata percentuale di residenze sanitarie assistenziali (RSA) è stata gravemente colpita dal COVID-19. I residenti di tali strutture sono ad alto rischio di malattia grave a causa dell’età avanzata, la presenza di molteplici comorbidità, e la necessità di assistenza per alimentarsi e per le altre attività quotidiane. Pertanto, sia la popolazione istituzionalizzata che il personale dei presidi residenziali per anziani devono essere considerati ad elevata priorità per la vaccinazione.

. Persone di età avanzata. Un programma vaccinale basato sull'età è generalmente più facile da attuare e consente di ottenere una maggiore copertura vaccinale. È anche evidente che un programma basato sull'età aumenti la copertura anche nelle persone con fattori di rischio clinici, visto che la prevalenza di comorbidità aumenta con l'età. Pertanto, fintanto che un vaccino disponibile sia sicuro e efficace nelle persone di età avanzata, considerata l’elevata probabilità di sviluppare una malattia grave e il conseguente ricorso a ricoveri in terapia intensiva o sub-intensiva, questo gruppo di popolazione dovrebbe rappresentare una priorità assoluta per la vaccinazione. Le priorità potrebbero cambiare sostanzialmente se i primi vaccini disponibili non fossero considerati efficaci per gli anziani.

Tabella 2 - Stima della numerosità delle categorie prioritarie (Fonte: ISTAT, Ministero della Salute, Regioni e Commissario Straordinario)

Naturalmente, con l'aumento delle dosi di vaccino si inizierà a sottoporre a vaccinazione le altre categorie di popolazioni, fra le quali quelle appartenenti ai servizi essenziali, come evidenziato nella fig. 1, quali anzitutto gli insegnanti ed il personale scolastico, le forze dell'ordine, il personale delle carceri e dei luoghi di comunità, etc. 12

Nel corso dell'epidemia si potrà attuare una strategia di tipo adattativo, qualora venissero identificate particolari categorie a rischio o gruppi di popolazione in grado di sostenere la trasmissione dell'infezione nella comunità, o nel caso in cui si sviluppassero focolai epidemici rilevanti in specifiche aree del Paese, destinando eventuali scorte di vaccino a strategie vaccinali di tipo "reattivo" (reactive vaccination).

Figura 1 – Volumi di potenziali dosi disponibili e % di copertura della popolazione. Le fasi indicate (T) dipendono dai tempi delle autorizzazioni delle agenzie regolatorie.

Gli aspetti relativi alla logistica e alla catena di approvvigionamento (supply chain), stoccaggio e trasporto dei vaccini saranno di competenza del Commissario Straordinario per l’attuazione delle misure di contenimento e contrasto dell’emergenza epidemiologica COVID-19 della Presidenza del Consiglio dei Ministri. Nella definizione dei piani di fattibilità e delle forniture di tutte le attrezzature/strumenti/materiale necessari sono stati considerati diversi aspetti, tra cui la catena del freddo estrema (-20/-70°C) per la conservazione di alcuni vaccini (vaccini a mRNA) o catena del freddo standard (tra i 2 e gli 8 °C), il confezionamento dei vaccini in multi-dose e la necessità o meno di diluizione. Per i vaccini che necessitano di catena del freddo standard (tra i 2° e gli 8°) si adotterà un modello di distribuzione "hub and spoke", con 1 sito nazionale di stoccaggio e una serie di siti territoriali di secondo livello. Per quanto riguarda invece i vaccini che necessitano di catena del freddo estrema, questi verranno consegnati direttamente dall’azienda produttrice presso 300 punti vaccinali, che sono stati condivisi con le Regioni e le Province Autonome. Il confezionamento dei vaccini in multi-dose richiede l’acquisizione di un adeguato numero di siringhe, aghi e diluente (nei casi in cui non siano forniti direttamente dall'azienda produttrice del vaccino), eseguita sia tramite joint procurement europeo, sia attraverso la richiesta di offerta pubblica già emessa dagli uffici del Commissario per l’emergenza COVID-19. A ciò si aggiunge la necessità di fornire il materiale ritenuto essenziale per lo svolgimento delle sedute vaccinali (DPI per il personale delle unità mobili, disinfettante, cerotti etc.), cui provvederà il Commissario Straordinario. La distribuzione dei vaccini, in particolare relativi alla catena del freddo standard, avverrà con il coinvolgimento delle forze armate che, in accordo con il Commissario Straordinario, stanno già pianificando vettori, modalità e logistica.

3. Logistica, approvvigionamento, stoccaggio e trasporto Gli aspetti relativi alla logistica e alla catena di approvvigionamento (supply chain), stoccaggio e trasporto dei vaccini saranno di competenza del Commissario Straordinario per l’attuazione delle misure di contenimento e contrasto dell’emergenza epidemiologica COVID-19 della Presidenza del Consiglio dei Ministri. Nella definizione dei piani di fattibilità e delle forniture di tutte le attrezzature/strumenti/materiale necessari sono stati considerati diversi aspetti, tra cui la catena del freddo estrema (-20/-70°C) per la conservazione di alcuni vaccini (vaccini a mRNA) o catena del freddo standard (tra i 2 e gli 8 °C), il confezionamento dei vaccini in multi-dose e la necessità o meno di diluizione. Per i vaccini che necessitano di catena del freddo standard (tra i 2° e gli 8°) si adotterà un modello di distribuzione "hub and spoke", con 1 sito nazionale di stoccaggio e una serie di siti territoriali di secondo livello. Per quanto riguarda invece i vaccini che necessitano di catena del freddo estrema, questi verranno consegnati direttamente dall’azienda produttrice presso 300 punti vaccinali, che sono stati condivisi con le Regioni e le Province Autonome. Il confezionamento dei vaccini in multi-dose richiede l’acquisizione di un adeguato numero di siringhe, aghi e diluente (nei casi in cui non siano forniti direttamente dall'azienda produttrice del vaccino), eseguita sia tramite joint procurement europeo, sia attraverso la richiesta di offerta pubblica già emessa dagli uffici del Commissario per l’emergenza COVID-19. A ciò si aggiunge la necessità di fornire il materiale ritenuto essenziale per lo svolgimento delle sedute vaccinali (DPI per il personale delle unità mobili, disinfettante, cerotti etc.), cui provvederà il Commissario Straordinario. La distribuzione dei vaccini, in particolare relativi alla catena del freddo standard, avverrà con il coinvolgimento delle forze armate che, in accordo con il Commissario Straordinario, stanno già pianificando vettori, modalità e logistica.

4. Punti vaccinali, organizzazione delle sedute vaccinali e figure coinvolte La governance del piano di vaccinazione è assicurata dal coordinamento costante tra il Ministro della Salute, la struttura del Commissario Straordinario e le Regioni e Province Autonome. In linea generale, la strategia vaccinale si articolerà in diverse fasi, il cui il modello organizzativo dipenderà da diversi fattori, che includono la quantità di vaccino disponibile, la numerosità delle categorie target prioritarie per la vaccinazione, e aspetti logistici legati alla tipologia di catena del freddo (estrema/standard) necessaria per il loro trasporto e stoccaggio. Nella fase iniziale della campagna vaccinale si prevede una gestione centralizzata della vaccinazione con l’identificazione di siti ospedalieri o peri-ospedalieri e l’impego di unità mobili destinate alla vaccinazione delle persone impossibilitate a raggiungere i punti di vaccinazione. Il personale delle unità vaccinali sarà costituito da un numero flessibile di medici, infermieri, assistenti sanitari, OSS e personale amministrativo di supporto. Si stima, al momento, un fabbisogno massimo di circa ventimila persone. A tal riguardo, si prevede di agire da un lato ricorrendo ad un cospicuo e temporaneo ricorso alle professionalità esistenti nel Paese, anche attraverso la pubblicazione di un invito a manifestare la disponibilità a contribuire alla campagna di vaccinazione, con l'attivazione di conseguenti modalità contrattuali definite ad hoc, nonché alla stipula di accordi con il Ministero dell'Università e della Ricerca nell'ambito dei percorsi formativi delle scuole di specializzazione medica. Sul piano organizzativo, a livello nazionale, saranno definite le procedure, gli standard operativi e il lay-out degli spazi per l'accettazione, la somministrazione e la sorveglianza degli eventuali effetti a breve termine, mentre a livello territoriale verranno stabilite la localizzazione fisica dei siti, il coordinamento operativo degli addetti, nonché il controllo sull’esecuzione delle attività. A livello regionale e a livello locale saranno pertanto identificati referenti che risponderanno direttamente alla struttura di coordinamento nazionale e si interfacceranno con gli attori del territorio, quali i Dipartimenti di Prevenzione, per garantire l’implementazione dei piani regionali di vaccinazione e il loro raccordo con il Piano Nazionale di Vaccinazione. Con l’aumentare della disponibilità dei vaccini, a livello territoriale potranno essere realizzate campagne su larga scala (walk-in) per la popolazione presso centri vaccinali organizzati ad hoc e, in fase avanzata, accanto 14 all’utilizzo delle unità mobili, il modello organizzativo vedrà via via una maggiore articolazione sul territorio, seguendo sempre più la normale filiera tradizionale, incluso il coinvolgimento degli ambulatori vaccinali territoriali, dei Medici di Medicina Generale e dei Pediatri di Libera Scelta, della sanità militare, e dei medici competenti delle aziende.

5. Sistema informativo Per la realizzazione delle attività del piano si sta predisponendo un sistema informativo efficiente ed interfacciabile con i diversi sistemi regionali e nazionali, per poter ottimizzare tutti i processi organizzativi e gestionali a partire dalle forniture, fino alla programmazione e gestione delle sedute vaccinali. Inoltre, dovranno essere garantite funzionalità omogenee su tutto il territorio nazionale, in particolare relativamente al sistema di chiamata attiva/prenotazione, alla registrazione e certificazione della vaccinazione, al sistema di recall, al calcolo puntuale (real time) delle coperture vaccinali e all'integrazione con i sistemi regionali e nazionali di vaccinovigilanza e sorveglianza epidemiologica. Sarà quindi necessario implementare le risorse informative di cui dispone attualmente il sistema sanitario nazionale, anche attraverso la predisposizione di nuove piattaforme progettate ad hoc. In particolare, gli elementi necessari da integrare riguardano le modalità di gestione della relazione con i cittadini dal momento della chiamata attiva/prenotazione fino alla fase di somministrazione e sorveglianza, nonché il supporto alla catena logistica nella distribuzione dall’hub nazionale fino ai punti di somministrazione, con la tracciabilità e gestione in tempo reale della merce durante le singole fasi. Verrà infine implementata una piattaforma di reporting capace di tracciare e rendicontare tutte le attività che verranno realizzate.

6. Vaccinovigilanza e sorveglianza immunologica In previsione della disponibilità di vaccini anti-Covid-19 che saranno offerti attivamente alla popolazione, è necessario predisporre una sorveglianza aggiuntiva sulla sicurezza dei vaccini stessi. Le attività di sorveglianza devono essere pianificate accuratamente, in termini sia di raccolta e valutazione delle segnalazioni spontanee di sospetta reazione avversa (farmacovigilanza passiva) che di azioni pro-attive attraverso studi/progetti di farmacovigilanza attiva e farmaco-epidemiologia. L’obiettivo fondamentale è quello di monitorare gli eventuali eventi avversi ai nuovi vaccini COVID nel contesto del loro utilizzo reale, di identificare e caratterizzare prontamente eventuali nuovi rischi ancora non emersi, e di individuare eventuali problematiche relative alla qualità. L’AIFA, in aggiunta alle attività di farmacovigilanza che sono normalmente previste per farmaci e vaccini (basate sulle segnalazioni spontanee e sulle reti di farmacovigilanza già presenti), promuoverà l’avvio di alcuni studi indipendenti post-autorizzativi sui vaccini COVID. L’AIFA si doterà inoltre di un Comitato scientifico che, per tutto il periodo della campagna vaccinale, avrà la funzione di supportare l’Agenzia e i responsabili scientifici dei singoli studi nella fase di impostazione delle attività, nell'analisi complessiva dei dati che saranno raccolti, e nell’individuazione di possibili interventi. La finalità è quella di disporre, anche attraverso una rete collaborativa internazionale, della capacità di evidenziare ogni eventuale segnale di rischio e, nel contempo, di confrontare i profili di sicurezza dei diversi vaccini che si renderanno disponibili, nonché nel fornire raccomandazioni. Sarà infine importante valutare la risposta immunitaria indotta dal vaccino in diversi gruppi di popolazione, in particolare su durata e qualità della risposta. A tal fine sarà condotta un'indagine sierologica su un numero rappresentativo di individui vaccinati con i singoli vaccini utilizzati nel nostro Paese, con l'obiettivo di valutare la specificità della risposta immunitaria, la durata della memoria immunologica, e identificare i correlati di protezione. Il monitoraggio, coordinato dall'ISS, coinvolgerà un campione rappresentativo di vaccinati stratificati per area geografica, età, genere, e stato di salute. Gli esami saranno eseguiti immediatamente prima della vaccinazione (tempo zero) e a distanza di 1, 6 e 12 mesi. Le evidenze scientifiche raccolte saranno pubblicate ed utilizzate a fini informativi e valutativi.

7. Comunicazione È necessario fornire in modo proattivo informazioni complete, obiettive e accurate, con la finalità di favorire un'ampia adesione alla campagna vaccinale da parte della popolazione. A tal fine sarà necessario spiegare che le rigorose procedure di autorizzazione dell'UE non contemplano alcuna deroga alla sicurezza. Nelle fasi iniziali, il numero complessivo di dosi di vaccino potrà essere limitato, e pertanto sarà essenziale spiegare le motivazioni che hanno portato alla scelta delle categorie che hanno accesso prioritario ai vaccini (es. operatori sanitari, anziani e individui più vulnerabili). In questa prima fase è di particolare importanza potenziare il focus sugli operatori sanitari, in quanto primi beneficiari del vaccino e, a loro volta, esecutori materiali della vaccinazione. A tal fine si dovrà, anche tramite uno specifico programma di formazione a distanza (FAD) a cura dell'ISS: 1. Informare e formare gli operatori sanitari sulle caratteristiche dei vaccini COVID; 2. Aumentare la fiducia e l'adesione degli stessi nei confronti del vaccino in quanto destinatari prioritari; 3. Migliorare la capacità dei professionisti sanitari di comunicare e interagire con le persone appartenenti alle altre categorie prioritarie al fine di sostenere la campagna vaccinale.

La gestione della comunicazione istituzionale richiede l'identificazione di un'unità di coordinamento composta da rappresentanti del mondo medico-scientifico e delle Istituzioni, e che persegua i seguenti obiettivi: 1. Sviluppare e diffondere messaggi chiave anche considerando le diverse fasce di età; 2. Aggiornare costantemente i media tradizionali e web 2.0 al fine di prevenire un’informazione/comunicazione non puntuale; 3. Sviluppare contenuti e strategie operative online e offline per rilevare e rispondere alla disinformazione in tempo reale (ad esempio, tramite accordi con i maggiori social media) e indirizzare la richiesta di informazione verso il sito del ministero della salute e/o un numero telefonico dedicato).

8. Valutazione di impatto epidemiologico e modelli di valutazione economica La pandemia causata da Sars-Cov2, oltre ad aver causato un carico di malattia e di decessi elevato, ha intuibilmente avuto ricadute economiche dirette e indirette, non solo sulla Sanità, ma anche sulla società e i settori economico-produttivi in Italia e nel resto del mondo. Il 17 giugno 2020, la Commissione Europea (CE) ha presentato una strategia comune per accelerare lo sviluppo, la produzione e la diffusione di vaccini efficaci e sicuri contro l'infezione (SARS-CoV-2 e/o la malattia (COVID-19). In cambio del diritto di acquistare un determinato numero di dosi di vaccino in uno specifico periodo di tempo, la Commissione ha finanziato parte degli upfront costs sostenuti dai produttori e dalle case farmaceutiche. Il finanziamento fornito è stato concesso sotto forma di down-payment, mentre i vaccini verranno poi effettivamente acquistati dai singoli Stati membri a fine sperimentazione. Questi accordi hanno consentito di investire su un rapido sviluppo di un ampio numero di vaccini basati su diverse piattaforme, che altrimenti non avrebbe avuto luogo, considerato l’alto rischio di fallimento per le aziende produttrici. La letteratura scientifica ha fornito evidenze su come il beneficio netto del distanziamento sociale intermittente possa essere negativo da una prospettiva macroeconomica, soprattutto quando le perdite sono persistenti nel tempo. Inoltre, il beneficio netto dell’immunizzazione della popolazione decresce se l’introduzione della vaccinazione viene ritardata, o anche qualora l’immunizzazione naturale consegua a un processo di lunga durata, o infine se la protezione indotta dal vaccino sia breve. Alla luce delle ultime raccomandazioni WHO, due criteri dovrebbero indirizzare la valutazione economica: l'utilizzo razionale delle risorse e l'equità. Pertanto, è innanzitutto necessario stimare il burden of disease di Covid-19, e in particolare il peso economico della malattia. Allo stesso tempo si rende necessario individuare le risorse necessarie per l'implementazione del Piano Vaccinale e quantificare economicamente l’impatto della vaccinazione sulla Sanità Italiana. L’analisi costo-efficacia avrà come profilo di valutazione l’analisi dei costi sanitari diretti e indiretti della pandemia Covid 19, l’analisi dei costi diretti e indiretti della vaccinazione, nonché l’analisi costo-efficacia della vaccinazione contrapposta alle sole misure di mitigazione di Sanità Pubblica. 16

In tal senso sarà opportuno stratificare i dati epidemiologici per strati di età, genere, variabili socio- economiche e comorbidità. Inoltre, l'evidenza scientifica dovrà fornire prove a sostegno dell'equità come fine razionale per l'allocazione delle risorse. In particolare, i dati epidemiologici relativi alla diffusione di Sars-Cov-2 tra gruppi di popolazione svantaggiati o affetti da specifiche comorbidità devono essere utilizzati per stabilire se la discriminazione sociale possa influenzare significativamente gli outcome di salute e il raggiungimento della copertura vaccinale programmata. Variabili rilevanti, a tal fine, sono la condizione economica, sociale, lavorativa, culturale e geografica. In conclusione, al fine di una razionale allocazione di risorse limitate, la valutazione costo-efficacia offrirà, nell'immediato, una base razionale per supportare le scelte di Sanità Pubblica, e in prospettiva, uno strumento decisionale standardizzato per le future esigenze ed emergenze sanitarie.

Pharmaceutical Strategy for Europe Strategia farmaceutica per l'Europa

1. Farmaci: un ecosistema forte a un crocevia importante La buona salute è fondamentale per il benessere e dipende da una moltitudine di fattori, tra cui la salute stili di vita e un accesso giusto ed equo all'assistenza sanitaria, un pilastro centrale della via europea vita. L'assistenza sanitaria a sua volta richiede farmaci sicuri, efficaci e convenienti. Negli ultimi anni sono stati compiuti grandi progressi in materia di salute umana nell'Unione europea, con la speranza di vita media alla nascita nell'UE è aumentata di 3,3 anni dal 20021 Nuovo farmaci, vaccini e trattamenti hanno contribuito ad affrontare alcune delle principali cause di malattie e malattie mortali.

Pietre miliari di importanti progressi nei trattamenti nell'UE negli ultimi 20 anni: I prodotti Biotech offrono trattamento per molte condizioni croniche come il diabete o l'anemia nei pazienti con insufficienza renale. Ha una nuova generazione di farmaci antivirali per il trattamento dell'epatite C cronica diventa disponibile dal 2014. Diversi vaccini ampiamente utilizzati offrono protezione contro l'epatite B, il papilloma virus o il colera. Nel 2020 la Commissione ha autorizzato il primo vaccino contro l'Ebola. Le terapie personalizzate hanno migliorato notevolmente la prognosi dei pazienti con alcuni tumori, un esempio essendo trastuzumab che ha migliorato il tasso di guarigione di HER22 cancro al seno positivo e malattia avanzata sopravvivenza globale. I medicinali per terapie avanzate come i prodotti di terapia genica e cellulare stanno aprendo la strada modo per nuove promettenti terapie. Cellula CAR-T 3 terapie per il trattamento di alcuni tumori del sangue e un medicinale per il trattamento della beta talassemia trasfusionale dipendente, una malattia del sangue, sono stati autorizzati più recentemente.

Allo stesso tempo, sebbene stiamo attraversando un periodo di rapidi cambiamenti e innovazione, molti i pazienti non traggono vantaggio da tale innovazione, perché i farmaci o sono inaccessibili o non disponibile. E c'è una maggiore consapevolezza della necessità di garantire che il nostro utilizzo di prodotti farmaceutici è sostenibile. La pandemia COVID-19 ha e continua ad avere un impatto molto grave sull'Europa. Sebbene la risposta dell'Europa abbia dimostrato i punti di forza, le vulnerabilità esistenti lo sono state messe in primo piano, comprese quelle relative alla disponibilità dei dati, alla fornitura di medicinali o la disponibilità di capacità produttive per adattare e supportare la produzione di medicinali. La conclusione di accordi di acquisto anticipato di vaccini è comunque un esempio di cooperazione efficace tra autorità pubbliche e di regolamentazione, industria e organizzazioni della società civile. La prevista disponibilità diffusa ed equa di sicuri e vaccini efficaci in tempi record fa sperare in un'uscita dalla crisi e provvede ispirazione per un farmaco rinnovato, innovativo, incentrato sul paziente e leader a livello mondiale settore.

È necessario un nuovo approccio dell'UE per garantire un'industria forte, equa, competitiva e verde che offre risultati ai pazienti e che attinge al potenziale della trasformazione digitale di salute e assistenza, guidati dai progressi tecnologici in campi come l'intelligenza artificiale e modellazione computazionale. Abbiamo bisogno di catene di approvvigionamento internazionali ben funzionanti e di un pozzo mercato unico per i prodotti farmaceutici, attraverso un approccio che copre l'intero ciclo di vita dei prodotti farmaceutici, dalla produzione alla distribuzione, al consumo e disposizione. In questo contesto, la Commissione propone una nuova strategia farmaceutica per l'Europa. È un strategia incentrata sul paziente che mira a garantire la qualità e la sicurezza dei farmaci, mentre rafforzare la competitività globale del settore. È un pilastro fondamentale della visione della Commissione costruire un'Unione europea della salute più forte 4, che il presidente von der Leyen ha esposto nel suo 2020 Discorso sullo stato dell'Unione.

La nuova strategia farmaceutica riconosce che l'UE parte da forte fondamenta. L'Europa ha un sistema farmaceutico completo, dallo sviluppo e autorizzazione dei medicinali al loro monitoraggio successivo all'autorizzazione. La Commissione, il Agenzia europea per i medicinali (EMA), le autorità di regolamentazione dei medicinali nel membro Gli Stati e lo Spazio economico europeo lavorano insieme nella regolamentazione europea dei medicinali rete per garantire che i pazienti abbiano accesso a medicinali di alta qualità, efficaci e sicuri. I sistemi sanitari degli Stati membri dell'UE che fanno uso di questi medicinali sono una parte cruciale dell'Europa livelli elevati di protezione sociale e coesione e si basano sui valori comuni dell'universale accesso a cure di buona qualità, equità e solidarietà. Esiste un'industria farmaceutica forte e competitiva nell'UE. Insieme ad altri attori pubblici e privati, serve la salute pubblica e funge da motore per la creazione di posti di lavoro, il commercio e scienza. I produttori di medicinali hanno dato il maggior contributo agli investimenti nella ricerca nel 2019, con oltre 37 miliardi di euro. Il settore fornisce 800 000 posti di lavoro diretti e un commercio di 109,4 miliardi di euro surplus5. L'UE è il secondo più grande mercato al mondo per i prodotti farmaceutici, con molti stakeholder coinvolti, dalle start-up alle grandi aziende, dai produttori di brevettati medicinali a generici e biosimilari, da grossisti e distributori a commercianti paralleli, dal dispositivo medico agli sviluppatori di software. Conto delle aziende biofarmaceutiche emergenti per oltre il 70% della pipeline di ricerca6 , contribuendo a un settore dinamico. La strategia farmaceutica per l'Europa si basa su queste basi. Favorirà il paziente accesso a medicinali innovativi ed economici. Sosterrà la competitività e capacità innovativa dell'industria farmaceutica dell'UE. Svilupperà l'UE aperta autonomia strategica e garantire catene di approvvigionamento solide in modo che l'Europa possa provvedere alle sue esigenze, anche in tempi di crisi. E garantirà una forte voce dell'UE sulla scena mondiale. Il la strategia ha quattro filoni di lavoro che derivano da questi obiettivi. Ogni filo contiene iniziative faro e misure di accompagnamento per garantire che gli obiettivi producano risultati tangibili. Presi insieme, garantiranno che la politica farmaceutica europea si evolva in linea con il transizioni verdi e digitali, cambiamento demografico e rimane rilevante date le realtà di oggi e le ambizioni di domani, come parte di un'unione della salute più forte La strategia contribuirà anche a realizzare altri obiettivi dell'Unione. Promuovendo l'innovazione a affrontare i bisogni insoddisfatti, compresa la vaccinazione contro le infezioni curabili che causano il cancro, come oltre ai farmaci per i tumori pediatrici e rari, contribuisce direttamente a "Europe’s Beating" Piano contro il cancro ". Insieme, la strategia farmaceutica e il piano contro il cancro lo garantiranno i pazienti in tutta Europa possono accedere a cure di alta qualità e nuove terapie quando ne hanno bisogno e garantire la disponibilità e l'accessibilità economica di medicinali essenziali per i malati di cancro in tutta l'UE. Anche le azioni della strategia per affrontare l'accesso ai farmaci contribuiranno all'incontro Impegni a livello dell'UE nell'ambito degli obiettivi di sviluppo sostenibile delle Nazioni Unite.

La strategia 7 è anche complementare al Green Deal europeo8 e più in particolare l'ambizione di Zero Pollution per un ambiente privo di sostanze tossiche, in particolare grazie all'impatto di sostanze farmaceutiche sull'ambiente. La strategia farmaceutica apre la strada a l'industria a contribuire alla neutralità climatica dell'UE, con particolare attenzione alla riduzione dell'effetto serra emissioni lungo la catena del valore. Contribuisce inoltre al piano d'azione per attuare il Pilastro europeo dei diritti sociali9, i quadri strategici per realizzare un'Unione di Uguaglianza10, il prossimo Libro verde sull'invecchiamento, la strategia per dare forma al digitale in Europa future11, la strategia europea per i dati12, il lavoro sulla creazione di un dato sanitario europeo spazio, il piano d'azione europeo One Health contro la resistenza antimicrobica13 e il nuovo strategia industriale per l'Europa14. Infine, la strategia è di fondamentale importanza anche per i paesi extra UE, in particolare nel Balcani occidentali e vicinato dell'UE, come paesi candidati, potenziali candidati e i paesi DCFTA15 hanno l'obbligo di allinearsi all'acquis dell'UE nel settore farmaceutico legislazione.

2. Fornire servizi ai pazienti: soddisfare le esigenze mediche non soddisfatte e garantire l'accessibilità e convenienza dei medicinali

2.1. Dare priorità alle esigenze mediche non soddisfatte Gli investimenti in ricerca e sviluppo (R&S) per farmaci e trattamenti innovativi lo sono essenziale per compiere progressi nella prevenzione e nella cura delle malattie. Accesso a un ambiente sicuro e di alta qualità ed efficaci farmaci sono un elemento chiave del benessere sociale, anche per le persone provenienti da gruppi svantaggiati e vulnerabili, come le persone con disabilità, le persone con una minoranza origine etnica o razziale e persone anziane. C'è un consenso crescente di cui hanno bisogno le politiche da ripensare per stimolare l'innovazione, in particolare nelle aree con bisogni insoddisfatti, e per innovazione farmaceutica per essere più centrata sul paziente, orientata al sistema sanitario e prendere tenere conto dei requisiti multidisciplinari, come nelle strutture di assistenza a lungo termine. Attualmente, l'investimento non si concentra necessariamente sui maggiori bisogni insoddisfatti, a causa del assenza di interesse commerciale o limitazioni della scienza. Trattamenti per importanti mancano, ad esempio, malattie neurodegenerative e tumori pediatrici. Nel Inoltre, ci sono oltre 7000 malattie rare conosciute, compresi i tumori rari, di cui il 95% ancora non hanno opzioni di trattamento16. Altre carenze riguardano la mancanza di sviluppo del nuovo antimicrobici, trattamenti o vaccini per minacce per la salute emergenti (compresi quelli simili a l'attuale pandemia, come la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARSCoV-2) o la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS)) e la mancanza di trattamenti per gruppi di popolazione come donne incinte e che allattano e persone anziane. Lo sviluppo di nuovi antimicrobici o alternative è un ottimo esempio di medicina non soddisfatta necessità, data la mancanza di opzioni terapeutiche per affrontare la resistenza antimicrobica (AMR). La resistenza antimicrobica riduce la nostra capacità di trattare le malattie infettive e minaccia la nostra capacità di agire chirurgia di routine. Come sottolineato nel piano d'azione dell'UE per la salute unica sull'AMR17, si tratta di un file problema multifattoriale di interesse globale, con gravi ramificazioni sanitarie ed economiche. Un sfida importante è l'uso eccessivo e inappropriato di antimicrobici negli animali e assistenza sanitaria umana, che porta allo sviluppo di resistenza, provocando circa 33000 morti umane nell'UE / SEE ogni anno18. Mentre le misure per ridurre eccessivo e un uso inappropriato, descritto altrove, deve essere perseguito, possono avere l'effetto indesiderato di ridurre gli investimenti in nuovi antibiotici. Gli attuali modelli di incentivi non forniscono a soluzione sostenibile; sono necessari nuovi approcci aziendali, compresi nuovi incentivi a sviluppare antimicrobici e nuovi sistemi di tariffazione

Iniziative faro relative alla resistenza antimicrobica  Pilotare approcci innovativi alla R&S dell'UE e agli appalti pubblici per gli antimicrobici e le loro alternative che mirano a fornire incentivi per nuovi antimicrobici - data obiettivo 2021.  Promuovere gli investimenti e coordinare ricerca, sviluppo, produzione, diffusione e utilizzo di nuovi antibiotici come parte della nuova emergenza sanitaria dell'UE Response Authority, prima dell'inizio dell'azione preparatoria delle operazioni dell'autorità su AMR - 2021.  Considerare nella revisione della legislazione farmaceutica19 di introdurre misure limitare e ottimizzare l'uso dei medicinali antimicrobici. Esplora nuovi tipi di incentivi per antimicrobici innovativi - 2022. Altra azione  Proporre misure non legislative e ottimizzare l'uso degli strumenti normativi esistenti per combattere la resistenza antimicrobica, compresa l'armonizzazione delle informazioni sul prodotto, redigere linee guida basate sull'evidenza sulla diagnostica esistente e nuova; promuovere il prudente uso di antibiotici e comunicazione agli operatori sanitari e ai pazienti - 2021.

La nostra risposta alle sfide, sollevate dalle persistenti esigenze mediche insoddisfatte, dovrebbe essere multiforme. Le priorità di ricerca dovrebbero essere allineate alle esigenze dei pazienti e della salute sistemi. Consentire la collaborazione tra le discipline scientifiche coinvolgendo i regolatori, università, operatori sanitari, organizzazioni di pazienti e operatori sanitari e finanziatori nelle prime fasi della ricerca e sviluppo, come pioniere di partnership innovative per la ricerca sanitaria e innovazione, possono supportare questa ambizione. Dobbiamo rompere i silos in modo che varie autorità pubbliche responsabili per l'autorizzazione, la salute valutazione tecnologica, fornitura di assistenza sanitaria, assicurazione sanitaria e finanziamento lavorano insieme. Maggiore cooperazione nella consulenza scientifica e convergenza su concetti chiave, come "insoddisfatti necessità mediche ", faciliterà la progettazione di sperimentazioni cliniche, la generazione di prove e valutazione, assicurando che l'innovazione corrisponda alle esigenze dei pazienti e della sanità nazionale sistemi. I risultati di queste discussioni potrebbero anche guidare i finanziamenti in aree specifiche, come come ricerca di base in nuove aree terapeutiche. Per integrare gli approcci collaborativi tra paesi esistenti negli appalti pubblici, joint negoziazioni su prezzi e rimborsi, nuove modalità di condivisione delle informazioni, come horizon la scansione, dovrebbe essere considerata. La proposta di regolamento sulla valutazione delle tecnologie sanitarie20 Una volta adottato, promuoverà decisioni di investimento basate su dati concreti nella salute innovativa tecnologie con valore clinico aggiunto per i pazienti. È iniziato un processo di riflessione su come adattare il sistema di incentivi fornito dal Migliore quadro dell'UE per i prodotti farmaceutici per stimolare l'innovazione nelle aree non soddisfatte esigenze mediche (ad esempio malattie neurodegenerative e rare e tumori pediatrici). Largo si cercheranno il coinvolgimento delle parti interessate e il contributo multidisciplinare. I risultati dello studio sugli incentivi farmaceutici21 e sulla valutazione della legislazione sui medicinali per bambini e malattie rare22 informeranno ogni futura revisione, in linea con i principi del meglio regolamento.

Iniziative faro sui bisogni insoddisfatti  Proporre di rivedere la legislazione sui medicinali per bambini e sulle malattie rare migliorare il panorama terapeutico e affrontare i bisogni insoddisfatti (ad es. in pediatria cancro) attraverso incentivi più personalizzati - 2022.  Facilitare la collaborazione sui bisogni insoddisfatti e la generazione di prove in riunioni congiunte di comitati / reti di regolatori esistenti, valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA) organismi e pagatori, coinvolgendo attori chiave nello sviluppo, autorizzazione e accesso ai medicinali per un approccio basato sul ciclo di vita e una migliore disponibilità e convenienza. 21

Collaborare con il Parlamento europeo e il Consiglio per l'adozione del Regolamento sulla valutazione delle tecnologie sanitarie - 2021. Altre azioni  Incorporare il programma per i farmaci prioritari dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) (PRIME) nel quadro normativo per fornire un supporto potenziato in modo da accelerare lo sviluppo e l'autorizzazione del prodotto in aree con bisogni insoddisfatti - 2022.  Consentire consulenza scientifica parallela sulla progettazione di studi clinici per farmaci da parte di HTA organismi e l'EMA, come previsto dalla proposta di Regolamento HTA - 2021.

Le terapie innovative e promettenti non sempre raggiungono il paziente, quindi i pazienti nell'UE ancora hanno diversi livelli di accesso ai farmaci. Le aziende non sono obbligate a commercializzare un medicinale in tutti i paesi dell'UE; possono decidere di non commercializzare i loro medicinali o di ritirarli da uno o più paesi. Ciò può essere dovuto a vari fattori, come i prezzi nazionali e politiche di rimborso, dimensione della popolazione, organizzazione dei sistemi sanitari e procedure amministrative nazionali che si traducono in mercati più piccoli e meno ricchi in particolare affrontare questi problemi. Esperienza nel settore dei medicinali per bambini e delle malattie rare illustra il problema. La disponibilità di tali medicinali è aumentata dall'adozione di i regolamenti specifici, ma l'accesso varia notevolmente da uno Stato membro all'altro. La mancanza di trasparenza dei costi di ricerca o il ritorno sull'investimento possono influenzare le decisioni che impatto sulla convenienza e, in ultima analisi, sull'accesso per i pazienti. Attingendo a questa e più ampia esperienza, la Commissione riesaminerà il sistema di incentivi. Questo può includere maggiore "Condizionalità" degli incentivi per supportare un accesso più ampio per i pazienti e modi per aumentare concorrenza. La Commissione lancerà anche un progetto pilota per comprendere meglio la radice cause di rinvio del lancio sul mercato, anche per quanto riguarda il cancro, per informare la valutazione la legislazione farmaceutica. I farmaci generici e biosimilari forniscono a un gran numero di pazienti farmaci accessibili e trattamenti convenienti. Consentono inoltre ai sistemi sanitari potenziali risparmi sui costi grazie a effetto positivo sulla concorrenza sui prezzi. La Commissione valuterà politiche mirate che sostenere una maggiore concorrenza generica e biosimilare, basata sul buon funzionamento del mercato unico, meccanismi di protezione del mercato adeguati, rimozione degli ostacoli che ritardano il loro tempestivo ingresso nel mercato e una maggiore diffusione da parte dei sistemi sanitari. Questo può includere ulteriori chiarire le disposizioni per lo svolgimento di sperimentazioni su prodotti brevettati a supporto di generici e domande di autorizzazione all'immissione in commercio di biosimilari (la cosiddetta disposizione "Bolar"). Le suddette politiche saranno accompagnate dall'applicazione della concorrenza dell'UE regole. Relazione della Commissione sull'applicazione della concorrenza nel settore farmaceutico23 ha dimostrato che le aziende originator a volte implementano strategie per ostacolare l'ingresso o espansione dei farmaci più convenienti dei loro concorrenti generici e biosimilari e che tali strategie possono richiedere il controllo del diritto della concorrenza. Anche la Commissione continuerà esaminare attentamente le fusioni tra aziende farmaceutiche per evitare distorsioni alla concorrenza. Le nuove tecnologie sanitarie dovrebbero dimostrare il loro valore aggiunto clinico e il loro rapporto costo- efficacia rispetto a quanto già disponibile. La valutazione della tecnologia sanitaria è uno strumento da supportare questa analisi e informa le decisioni nazionali sui prezzi e sui rimborsi. Attualmente, tale la valutazione è molto frammentata in tutta l'UE. La proposta di tecnologia sanitaria. Il regolamento sulla valutazione consentirà la cooperazione sui requisiti delle prove cliniche e cliniche progettazione di prova. Può quindi sostenere il processo decisionale tempestivo e basato su dati concreti degli Stati membri sull'accesso dei pazienti ai nuovi medicinali. Le azioni nel settore degli appalti pubblici possono promuovere la concorrenza e migliorare l'accesso. 22

Gli acquirenti pubblici dovrebbero progettare procedure di appalto intelligenti e innovative, ad es. valutando il ruolo delle procedure "il vincitore prende tutto" e il miglioramento degli aspetti correlati (come il prezzo condizionalità, consegna puntuale, "produzione verde" e sicurezza e continuità della fornitura) anche tramite l'iniziativa Big Buyers lanciata nell'ambito della strategia per le PMI. Ciò consentirebbe di affrontare attraverso l'utilizzo di strumenti di pubblico acquisto alcuni importanti obiettivi strategici chiave. Le autorità nazionali potranno condividere la loro esperienza e svilupparsi approcci comuni basati sulle migliori pratiche. Inoltre, i sistemi sanitari e le aziende private possono cooperare utilizzando il nuovo Procedura di gara "partnership per l'innovazione" che consente agli acquirenti pubblici di stabilire una partnership per lo sviluppo, la produzione e il successivo acquisto di medicinali con limitazioni richiesta.

Aspetti chiave riguardanti l'introduzione e la definizione delle priorità della vaccinazione COVID-19 nella UE / SEE e nel Regno Unito

Sommario Questo documento fornisce una panoramica degli aspetti chiave relativi alle fasi iniziali successive all'introduzione di uno o più vaccini COVID-19 nell'Unione Europea e nello Spazio Economico Europeo (UE / SEE) e nel Regno Unito (UK). L'obiettivo è sostenere, ma non definire, la politica dell'UE sulla vaccinazione COVID-19. I componenti chiave per il successo della distribuzione del vaccino COVID-19 a livello nazionale e dell'UE sono: . Un robusto sistema di sorveglianza della malattia COVID-19; . Studi post-marketing su efficacia e impatto; . Monitoraggio attivo e passivo degli eventi avversi successivi all'immunizzazione; . Dati sulla copertura vaccinale robusti e tempestivi; . Processo decisionale basato su prove; 23

. Quadri legali e regolamentari per la diffusione dei vaccini; . Infrastruttura per la somministrazione di vaccini e gestione della catena di approvvigionamento; . Monitoraggio dell'accettabilità dei vaccini e ricerca comportamentale; . Piani di comunicazione; . Accesso etico ed equo alla vaccinazione. Questi componenti sono quelli normalmente adottati quando un nuovo vaccino è disponibile sul mercato e integrati nei programmi vaccinali nazionali. COVID-19, causato dal virus SARS-CoV-2, è una nuova malattia e per essa non è ancora disponibile alcun vaccino, ponendo grandi sfide allo sviluppo precoce delle strategie di vaccinazione nazionali. I modelli di esposizione a SARS-CoV-2, così come l'incidenza, il carico e la distribuzione geografica di COVID- 19, influenzeranno le scelte sulla distribuzione del vaccino. Attualmente vi è una mancanza di certezza e conoscenza sulle caratteristiche dei vaccini COVID-19 che potrebbero essere disponibili nell'UE / SEE e nel Regno Unito, così come le lacune rimanenti nella conoscenza scientifica del virus e della malattia. I piani e le strategie di vaccinazione dovranno quindi essere adattati non appena saranno disponibili maggiori informazioni. Una volta che i vaccini contro COVID-19 saranno disponibili, è probabile che la loro offerta sia limitata, almeno inizialmente. La capacità di fornitura, sia inizialmente che nel tempo, determinerà quindi l'uso del vaccino e la priorità di consegna. L'implementazione dovrà essere adattata di conseguenza per ottimizzare prontamente l'allocazione dei vaccini e garantire la disponibilità dei vaccini ai più bisognosi. I seguenti approcci non mutuamente esclusivi per la diffusione del vaccino possono essere considerati quando si costruiscono strategie di vaccinazione, tenendo conto dei diversi livelli di fornitura del vaccino e delle fasi della pandemia: . Concentrandosi su gruppi selezionati (ad esempio individui a rischio di COVID-19 grave, lavoratori essenziali, gruppi vulnerabili); . Vaccinare secondo fasce di età (ad es. Tutti gli individui al di sopra di una certa età); . Prendere di mira i gruppi con un aumentato rischio di esposizione e successiva trasmissione di SARS- cov-2 (ad es. Esposizione in ambienti professionali, giovani adulti); . Dare priorità alle regioni geografiche con alta incidenza di COVID-19; . Distribuzione del vaccino per controllare i focolai attivi; . Realizzare approcci adattativi da modulare in base alle circostanze; . Condurre una strategia di vaccinazione universale. Data la prevista carenza iniziale, i paesi dovranno identificare i gruppi prioritari per la vaccinazione. Una caratterizzazione più ampia di questi gruppi dovrà classificarli ulteriormente in diversi livelli di priorità. L'identificazione dei gruppi prioritari e dei livelli al loro interno dipenderà da diversi fattori, tra cui l'epidemiologia della malattia al momento della distribuzione del vaccino, l'evidenza del rischio di malattia grave e di esposizione a COVID-19, la conservazione di elementi essenziali servizi sociali e principi di equità, tra gli altri. Nel processo di sviluppo di un approccio iterativo per l'implementazione di vaccini con un'offerta variabile, la modellazione matematica può aiutare gli esperti di salute pubblica a identificare i gruppi prioritari per la vaccinazione e a valutare diversi scenari e l'impatto delle strategie di vaccinazione alternative. Dovrebbero essere presi in considerazione anche gli insegnamenti tratti dalla pandemia influenzale H1N1 del 2009. Destinatari Autorità sanitarie pubbliche, responsabili politici nazionali, autorità di regolamentazione, organizzazioni della società civile, società professionali e scientifiche, gruppi consultivi tecnici nazionali per l'immunizzazione (NITAG) e altri coinvolti nel processo decisionale per l'introduzione dei vaccini COVID-19 a livello nazionale (es. pediatri, epidemiologi, specialisti in malattie infettive e medici di base) nell'UE / SEE e nel Regno Unito.

Sfondo Situazione epidemiologica Un nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) è stato identificato a seguito del rapporto iniziale all'OMS il 31 dicembre 2019 dalla Commissione sanitaria municipale di Wuhan, Cina, su un gruppo di casi di polmonite a Wuhan, nella provincia di Hubei. Dopo aver confermato la trasmissione da uomo a uomo e un rapido aumento e diffusione dei casi di malattia causati dall'infezione da SARS-CoV-2 (COVID-19), l'OMS ha dichiarato COVID-19 una pandemia l'11 marzo 2020 [1]. Dal 31 dicembre 2019 e dal 22 ottobre 2020, e in conformità con le definizioni dei casi applicate e le strategie di test nei paesi colpiti, sono stati segnalati più di 40000000 casi di COVID-19 in tutto il mondo, compreso oltre un milione di decessi [2] . Tutti i paesi dell'UE / SEE e il Regno Unito (Regno Unito) hanno segnalato casi di COVID-19, ma la diffusione dell'epidemia e il numero di infezioni variano tra e all'interno dei paesi. Al 19 ottobre 2020, nell'UE / SEE e nel Regno Unito sono stati segnalati 4909 402 casi e 201 151 decessi.

Immunità a seguito di infezione naturale Le prove scientifiche riguardanti l'immunità protettiva a seguito di infezione naturale da COVID-19 sono attualmente limitate e anche la piena portata dell'interazione tra ospite e virus è sconosciuta. Poiché il correlato immunologico per la protezione non è ancora completamente stabilito, è difficile stimare cosa significhi una risposta immunitaria indotta dal vaccino osservata. Inoltre, le informazioni attualmente disponibili sulla durata dell'immunità a seguito di infezione naturale sono limitate. Sono stati osservati pochi casi segnalati di reinfezione, sebbene siano stati ampiamente identificati attraverso osservazioni sporadiche piuttosto che studi sistematici [3]. Si ritiene possibile che una precedente infezione conferisca protezione per circa sei mesi [4], sebbene ciò possa anche variare a seconda dei gruppi di età e tra casi gravi, lievi e asintomatici. La risposta immunitaria a SARS-CoV-2 include sia l'immunità cellulo-mediata che la produzione di anticorpi. Al momento non è noto quale sia il contributo relativo della risposta anticorpale e della risposta delle cellule T negli individui infetti al conferimento dell'immunità [5]. Sono ora ampiamente disponibili test standardizzati con elevata sensibilità e specificità per la valutazione degli anticorpi specifici per COVID-19 (IgM e IgG). Studi siero-epidemiologici basati sulla popolazione nell'UE / SEE e nel Regno Unito mostrano che la maggior parte dei paesi ha bassi livelli di sieropositività nella popolazione generale in generale. In alcune aree, tuttavia, la sieroprevalenza degli anticorpi anti-COVID-19 può superare il 40% [5].

Fattori di rischio identificati per malattia grave La patogenesi di COVID-19 non è ancora completamente compresa, sebbene i casi gravi sembrino essere collegati a una risposta immunitaria parossistica a SARS-CoV-2, che porta a insufficienza multiorgano. Il rischio di grave malattia da COVID-19, ospedalizzazione e morte a causa di COVID-19 aumenta con l'età. Questi rischi sono generalmente più elevati per i maschi rispetto alle femmine per ragioni non ancora del tutto comprese. Condizioni di salute sottostanti come ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari, malattie respiratorie croniche, obesità e stato di immunocompromissione sono state frequentemente osservate tra i pazienti ospedalizzati con COVID-19, pazienti ricoverati in terapia intensiva con COVID-19 e pazienti che muoiono di COVID-19. Tuttavia, alcune di queste condizioni non sono rare nell'età adulta europea popolazioni, quindi un'attenta valutazione del loro ruolo causale negli esiti gravi di COVID-19 dovrebbe essere effettuata esaminando costantemente le prove disponibili [6].

Vaccinazione contro COVID-19 Un vaccino funzionante sarà essenziale per contenere la pandemia, oltre agli attuali interventi non farmaceutici (come il distanziamento fisico) e antivirali. Lo sviluppo di vaccini contro COVID-19 è iniziato all'inizio della pandemia e coinvolge molti attori.

Al 19 ottobre 2020, non esiste alcun vaccino COVID-19 approvato per l'uso nell'UE / SEE e nel Regno Unito. Tuttavia, diversi vaccini candidati sono in fase di sperimentazione umana, con nove vaccini candidati che sono entrati in studi clinici di fase II / III o di fase III a livello globale [7]. Al momento non è noto quando i potenziali vaccini COVID-19 saranno autorizzati per l'uso nell'UE / SEE e nel Regno Unito. Secondo l'Agenzia europea per i medicinali (EMA), nella migliore delle ipotesi l'agenzia riceverebbe dati clinici sui vaccini più avanzati verso la fine del 2020. Si prevede che una volta che i vaccini COVID-19 saranno autorizzati e disponibili le dosi saranno inizialmente essere limitato, quindi sarà necessario dare la priorità a quei gruppi target che dovrebbero essere vaccinati per primi.

Quadro per la diffusione della vaccinazione COVID-19 a livello nazionale e dell'UE Sebbene i programmi e i sistemi di immunizzazione siano intrinsecamente eterogenei in tutta l'UE / SEE, il successo della diffusione delle campagne di vaccinazione COVID-19 dipenderà da uno sforzo coordinato e concertato che è in linea con le raccomandazioni globali. Un approccio politico che riconosca la natura transfrontaliera della trasmissione virale e cerchi di ridurre al minimo le disparità di equità e accesso tra paesi e regioni il più possibile sarà fondamentale per l'accettazione e il successo degli sforzi di vaccinazione. Gli obiettivi di salute pubblica di un programma di vaccinazione dipenderanno in larga misura dalla situazione epidemiologica e dalle caratteristiche dei vaccini che saranno disponibili. Ad esempio, gruppi target specifici per un vaccino che previene principalmente malattie gravi saranno potenzialmente diversi da quelli prioritari per un vaccino che funziona anche nel ridurre la suscettibilità alle malattie (e quindi influisce sulla trasmissione della malattia). Poiché è probabile che all'inizio la disponibilità di vaccini COVID-19 sia scarsa, è imperativa anche l'identificazione dei gruppi prioritari la cui vaccinazione sarà di maggior beneficio per gli individui e / o la società in queste prime fasi. Tuttavia, indipendentemente dal contesto nazionale e / o regionale in cui vengono lanciati i piani di vaccinazione, i governi e le autorità sanitarie pubbliche dovranno prendere in considerazione una serie di componenti fondamentali fondamentali in preparazione dei futuri vaccini. Tali componenti dovrebbero includere i seguenti elementi, che sono i mattoni fondamentali di una solida strategia di vaccinazione COVID-19:

Robusti sistemi di sorveglianza delle malattie COVID-19 per generare dati per l'azione La sorveglianza è il fondamento della pratica della salute pubblica. I sistemi di sorveglianza includono rapporti di routine, sorveglianza sentinella e rapporti basati sulla comunità. I dati della sorveglianza in corso dovrebbero essere collegati ad altre fonti di dati, come i sistemi di informazione sull'immunizzazione, per fornire informazioni per la pianificazione, l'attuazione, la valutazione e la modifica del programma di vaccinazione.

Capacità e capacità di eseguire studi post-marketing sull'impatto, l'efficacia e la sicurezza dei vaccini utilizzati Un tale sistema è fondamentale al fine di monitorare in modo sostenibile l'impatto, la sicurezza, l'efficacia e il carico di malattie dei vaccini e di un programma di immunizzazione sul campo e per informare più rapidamente e accuratamente le decisioni di politica sanitaria pubblica in materia di vaccinazioni. I dati generati forniranno anche prove tempestive sull'efficacia e la sicurezza dei vaccini COVID-19 per supportare il processo decisionale normativo e saranno utili per comunicare al pubblico la sicurezza e l'efficacia del vaccino.

Eventi avversi attivi e passivi in seguito al monitoraggio dell'immunizzazione (AEFI) Tutti gli Stati membri dell'UE / SEE e il Regno Unito hanno stabilito la segnalazione di routine degli eventi avversi successivi all'immunizzazione. Tali rapporti vengono presentati agli istituti nazionali di sanità pubblica, che poi li inoltrano alle agenzie di regolamentazione nazionali.

Tutte le segnalazioni nazionali vengono automaticamente inoltrate al sistema di gestione e analisi della farmacovigilanza (Eudravigilance) delle autorità dell'Unione europea per la regolamentazione dei farmaci gestito dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA). In caso di associazione del segnale di sicurezza del vaccino, devono essere effettuati studi, preferibilmente in linea con la legislazione dell'UE in materia di farmacovigilanza. Quando vaccini nuovi o aggiornati vengono distribuiti negli Stati membri dell'UE / SEE e nei programmi di immunizzazione del Regno Unito, è pratica comune istituire una sorveglianza attiva almeno nei primi paesi che avviano i nuovi programmi. Tale sorveglianza può coinvolgere ospedali sentinella, unità di vaccinazione sentinella o sistemi che utilizzano app per telefoni cellulari. Per ogni vaccino autorizzato dall'UE, i requisiti per la sorveglianza attiva saranno stipulati nei piani di gestione del rischio sviluppati dall'EMA in collaborazione con il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. È vantaggioso se esistono tassi di incidenza di base per tutti questi eventi avversi di interesse speciale (AESI) in un certo numero di paesi dell'UE / SEE e nel Regno Unito. Le definizioni dei casi concordate sono essenziali per condurre studi sull'incidenza di base e se sono necessari studi di associazione in caso di segnale di sicurezza. Come le definizioni dei casi per la vaccinazione COVID-19 sono attualmente in fase di sviluppo da parte della Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) [8] insieme alla Brighton Collaboration [9].

Dati sulla copertura vaccinale affidabili e tempestivi Il monitoraggio stratificato dei dati di copertura (ovvero data di somministrazione, quale dose e quale prodotto vaccinale) a livello di ogni cittadino sarà essenziale per garantire la fornitura di programmi in grado di fornire protezione per tutta la vita qualora il virus continuasse a circolare nei prossimi anni, come così come nella valutazione dell'assorbimento basato sulla popolazione. Ciò richiede la creazione di sistemi di registrazione manuali o elettronici per le vaccinazioni. Le informazioni sulla diffusione basata sulla popolazione possono anche facilitare gli studi sulla sicurezza e l'efficacia dei vaccini. Il monitoraggio della diffusione dei vaccini COVID-19 fornirà anche informazioni sulle prestazioni e l'efficienza del programma di vaccinazione e sulla sua capacità di raggiungere la maggior parte della popolazione. Inoltre, aiuterà a informare su quanto sia equo (in termini di accesso ai vaccini) e quanto sia accettabile il programma per le popolazioni target. I dati raccolti al livello geografico più preciso e in sottogruppi specifici consentiranno l'identificazione di aree con bassa copertura e sacche di individui suscettibili (o gruppi specifici che possono rappresentare un rischio per la comunità più ampia, ad esempio gli operatori sanitari). Tali dati consentiranno la personalizzazione di specifici interventi. nel caso in cui l'assunzione non soddisfi i livelli attesi, potrebbero essere necessarie strategie aggiuntive o sforzi promozionali per raggiungere gruppi specifici.

Processo decisionale basato sull'evidenza sulle politiche e strategie di vaccinazione Le prove possono essere raccolte da studi clinici ed epidemiologici che potrebbero aiutare a identificare meglio quelli a più alto rischio di COVID-19 grave e quelli che guidano la trasmissione. Revisioni sistematiche aggiornate possono consentire un'ulteriore sintesi delle attuali evidenze disponibili e l'esecuzione di meta-analisi. Utilizzando i dati disponibili, la modellazione matematica può fornire prove chiave per una distribuzione efficiente ed efficace del vaccino COVID-19 in caso di fornitura limitata. I modelli decisionali basati sull'evidenza (come GRADE) potrebbero anche essere utilizzati per supportare le politiche di vaccinazione e le strategie di prioritizzazione della vaccinazione contro COVID-19 in modo trasparente e rigoroso.

Aspetti legali e normativi legati alla diffusione dei vaccini Sebbene le disposizioni legali e normative per l'autorizzazione e l'uso dei vaccini nell'UE facciano parte di un quadro giuridico consolidato, in situazioni di pandemia possono essere concesse clausole specifiche e autorizzazioni condizionate. Inoltre, le passate situazioni pandemiche hanno portato alla ribalta l'importanza di disporre di sistemi efficaci e trasparenti volti ad affrontare potenziali problemi di responsabilità (ad esempio relativi al prodotto) o schemi di compensazione (ad esempio in caso di gravi eventi avversi a seguito di immunizzazione (AEFI) rilevati durante il roll-out) in posizione. A partire dal 22 ottobre 2020, la Commissione europea ha firmato accordi di acquisto anticipato con due produttori di vaccini (AstraZeneca e Sanofi-GSK) [10,11]. Sono in corso ulteriori negoziati per accordi di acquisto anticipato tra la Commissione e altre società [7].

Opzioni di consegna dei vaccini e gestione della catena di approvvigionamento La capacità di distribuire e somministrare il vaccino influenzerà le decisioni sui gruppi target. È probabile che la logistica richiesta per la scala che un programma di vaccinazione COVID-19 potrebbe avere sarà molto diversa dai programmi di vaccinazione di routine. Inoltre, sarà necessario mantenere una distanza fisica durante il processo di vaccinazione, il che imporrà ulteriori richieste ai luoghi per la distribuzione del vaccino. Gli aspetti di consegna avranno un impatto sulla fattibilità e sull'efficienza del programma. Dovranno essere prese in considerazione opzioni di consegna, inclusi programmi scolastici, cliniche per neonati, studi di medici generici, farmacie, ospedali, strutture di assistenza a lungo termine, strutture di assistenza sociale, cliniche mobili e cliniche dedicate per la vaccinazione di massa e potrebbero essere adatte solo a un segmento dei gruppi target. Il numero di dosi richieste per la protezione a breve e lungo termine, inclusa la necessità di dosi di richiamo, influirà anche sulla selezione e sulla fattibilità delle opzioni di somministrazione. La documentazione delle persone vaccinate dovrebbe essere assicurata in tutti i tipi di strutture di parto. La gestione della catena di approvvigionamento dovrà essere adattata alle decisioni nazionali sulle impostazioni di consegna scelte. È improbabile che i livelli di personale richiesti per i programmi di vaccinazione di routine siano sufficienti per l'erogazione di un programma di vaccinazione di massa. Risorse umane competenti dedicate dovrebbero quindi essere preparate e formate per una campagna di vaccinazione di massa. Saranno richiesti diversi profili professionali per la pianificazione della campagna, la logistica, la somministrazione di vaccini, la comunicazione e la gestione.

Ricerca comportamentale L'assorbimento dei vaccini sarà influenzato dall'accettabilità del profilo beneficio / sicurezza alla luce del rischio correlato a COVID-19 e potrebbe essere diverso in vari segmenti della popolazione e tra i gruppi target. I primi investimenti nella ricerca comportamentale saranno fondamentali per aiutare ad anticipare le percezioni e ogni possibile problema relativo alla diffusione dei vaccini. I risultati di questa ricerca possono aiutare a informare lo sviluppo di strategie su misura per supportare i governi ei programmi di salute pubblica nel raggiungimento dei livelli di copertura richiesti per garantire livelli di protezione adeguati. È probabile che le intuizioni / questioni attitudinali e comportamentali già note riguardo ai programmi di vaccinazione di routine interagiscano nelle dinamiche di accettazione dei vaccini COVID-19. Inoltre, i problemi di sicurezza legati a uno dei vaccini ampiamente utilizzati durante la pandemia influenzale H1N1 hanno colpito diversi paesi dell'UE e possono influire sulla memoria collettiva e influenzare le decisioni individuali sull'opportunità di vaccinare o meno.

Piani di comunicazione In linea di principio, i piani di comunicazione dovrebbero essere già in atto come parte di un piano di comunicazione più olistico e dovrebbero essere pronti per l'attivazione in caso di necessità. Lo sviluppo di

28 piani di comunicazione è fondamentale per costruire e mantenere la fiducia nei vaccini e la richiesta di vaccinazioni. Sono anche fondamentali per prepararsi alla possibilità di eventi e crisi di sicurezza dei vaccini, nonché per garantire una risposta di comunicazione immediata ed efficiente. Le strategie di comunicazione devono essere preparate per spiegare gli obiettivi della campagna di vaccinazione per diversi pubblici, inclusi il pubblico, gli operatori sanitari, i responsabili politici e altre parti interessate, al fine di aiutare l'accettabilità del vaccino / i e per affrontare l'esitazione del vaccino. È necessaria una pianificazione reattiva per i timori sulla sicurezza e le preoccupazioni del pubblico durante queste campagne. I piani dovrebbero essere sviluppati come parte del piano di vaccinazione contro la pandemia. I messaggi e le risposte dovranno essere allineati, coordinati e coerenti tra paesi e regioni per evitare di alimentare sfiducia infondata o lasciare domande legittime senza risposta. Le risposte alla comunicazione devono essere rapide, adattate al contesto e fare leva sulle parti interessate pertinenti che possono agire come ambasciatori della comunicazione efficaci.

Considerazioni etiche e parità di accesso alla vaccinazione In una situazione con accesso limitato ai vaccini COVID-19 e la priorità dei gruppi di popolazione da prendere di mira, diventerà imperativo considerare gli aspetti etici, l'equità e la solidarietà alla base di queste decisioni. Tali discussioni dovrebbero idealmente svolgersi come parte della formulazione della strategia di vaccinazione e a livello locale, nazionale, dell'UE e internazionale. Data la portata prevista di distribuzione per COVID-19, sarà fondamentale per la piena diffusione che i vaccini siano disponibili su larga scala ea basso costo. Varie entità hanno sviluppato quadri etici al fine di guidare la discussione e informare le decisioni sull'allocazione equa e la prioritizzazione dei vaccini COVID-19 [12-14].

Opzioni da considerare nello sviluppo di una strategia di vaccinazione COVID-19: un quadro concettuale

Il fatto che attualmente non vi sia alcun vaccino COVID-19 approvato per l'uso nell'UE indica la probabile necessità di adeguare la politica attuale una volta che un vaccino con caratteristiche note sarà pronto per essere depositato per la licenza. Inoltre, ulteriori conoscenze sul virus, sulla durata dell'immunità, sulla diffusione virale nella popolazione e sulla morbilità e mortalità associate aiuteranno a perfezionare gli obiettivi delle strategie di vaccinazione. La strategia di vaccinazione contro COVID-19 sarà alla fine guidata dai vaccini disponibili e dai risultati contro i quali ciascun vaccino fornirà protezione. Nonostante i limiti e le lacune esistenti nelle attuali conoscenze, gli approcci descritti di seguito per l'introduzione dei vaccini COVID-19 possono essere presi in considerazione dai paesi. Queste opzioni non rappresentano strategie di vaccinazione che si escludono a vicenda, ma piuttosto approcci concettuali che potrebbero essere implementati in parallelo o in sequenza.

Concentrarsi su gruppi specifici (ad esempio dipendenti di servizi essenziali, gruppi a rischio, gruppi socialmente vulnerabili) La vaccinazione potrebbe essere somministrata a gruppi specifici della popolazione in base al loro ruolo sociale chiave durante la pandemia COVID-19 (ad es. Operatori sanitari, primi soccorritori, assistenti sociali), al rischio individuale di sviluppare COVID-19 grave (ad es. condizioni) e sull'appartenenza a specifici gruppi vulnerabili (ad esempio gruppi socialmente vulnerabili). Perseguire questo approccio contribuirebbe al buon funzionamento dell'assistenza sanitaria e alla protezione delle persone più a rischio e dei più vulnerabili, data un'adeguata sicurezza ed efficacia dei vaccini in tutti questi gruppi.

Targeting diversi gruppi di età Sulla base dell'incidenza del COVID-19 nei diversi gruppi di età, l'età stessa deve essere considerata un fattore di rischio per COVID-19 grave. L'obiettivo di perseguire un programma di vaccinazione rivolto agli anziani è raggiungere la fascia di età con il carico più elevato di COVID-19 e proteggere la maggior parte degli individui più a rischio nella popolazione. Tuttavia, prima di perseguire questo approccio, è necessario dimostrare livelli accettabili di sicurezza ed efficacia del vaccino tra gli anziani. In questa fase, questa informazione non è nota. Dovrebbero essere prese in considerazione anche le sinergie e l'impatto su altre vaccinazioni contro le infezioni respiratorie negli anziani (ad es. Influenza, pneumococco). Il targeting per gruppo di età potrebbe ottimizzare la strategia di distribuzione del vaccino.

Mirare a una riduzione efficiente della trasmissione delle malattie a livello di popolazione Sulla base dei modelli e dei dati delle indagini sui focolai di COVID-19 (inclusi la ricerca di casi attivi, studi sieroepidemiologici, dati sui modelli di contatto sociale), gruppi identificati come altamente esposti a SARS- CoV-2 (ad es. Giovani adulti, occupazioni specifiche) possono essere mirati alla vaccinazione per proteggerli e ridurre al minimo la circolazione virale nella popolazione. Perseguire questa opzione potrebbe ridurre in modo significativo ed economico la diffusione di COVID-19 nella comunità alla società di tornare a funzionare normalmente. Tuttavia, l'identificazione di questi gruppi potrebbe non essere possibile, mentre i gruppi a rischio di COVID- 19 grave e morte per COVID-19 potrebbero non beneficiare di questo approccio, a meno che non venga stabilita la priorità in parallelo.

Targeting di aree ad alta incidenza e densamente popolate Sulla base della sorveglianza COVID-19 e dei dati geografici, la vaccinazione può inizialmente mirare ad aree e regioni subnazionali in cui viene rilevata la più alta attività virale, in particolare le aree densamente popolate. Perseguendo questo approccio, le aree con un'elevata incidenza di malattie e densità di popolazione sono prese di mira per prime, poiché l'incidenza di COVID-19 sembra variare in modo significativo a seconda delle diverse impostazioni geografiche nel tempo.

Distribuzione di vaccini in contesti epidemici La priorità può essere data alle attività di vaccinazione all'interno di cluster attivi di focolai di COVID-19. Diversi approcci di vaccinazione (ad es. Vaccinazione di massa, vaccinazione ad anello) possono essere considerati al fine di massimizzare il rapporto costo-efficacia dell'intervento nel contesto dell'epidemia. La scelta di questo approccio dovrebbe essere attentamente valutata rispetto o in aggiunta alle opzioni alternative a seguito di una valutazione specifica dell'epidemiologia COVID-19 e della fornitura di vaccini nel paese.

Implementazione di un approccio adattivo basato sulle prove emerse durante lo sviluppo della pandemia I paesi potrebbero decidere di dare priorità in modo adattivo agli approcci e ai gruppi target sulla base dei cambiamenti nei modelli dei diversi indicatori. Questi indicatori dovrebbero idealmente essere monitorati tramite sorveglianza in tempo reale durante la pandemia COVID-19. Per perseguire questo approccio, sono necessari pre-requisiti una sorveglianza di alta qualità e adeguate capacità di modellazione. Questo approccio, se opportunamente eseguito, sarebbe l'approccio più efficace e flessibile che consente adattamenti ai cambiamenti improvvisi nella fornitura di vaccini o nell'epidemiologia del COVID-19.

Pianificazione di una strategia di vaccinazione universale per le fasi successive dopo l'introduzione dei vaccini COVID-19 Ciò dipenderà dalla disponibilità di dosi sufficienti di vaccini e dal fatto che i vaccini possano essere somministrati in modo sicuro a tutti (individui sieronegativi e sieropositivi). La vaccinazione universale può

30 essere raggiunta attraverso un approccio graduale seguendo fasi di prioritizzazione sequenziali (utilizzando ad esempio livelli) sulla base di alcuni dei principi sopra descritti.

Considerazioni per la definizione dei gruppi target per la vaccinazione e la definizione delle priorità A seconda delle caratteristiche del vaccino e degli obiettivi della strategia di vaccinazione, i potenziali gruppi target dovrebbero essere identificati e decisi. Questi gruppi target possono essere caratterizzati da gruppi di età, condizioni mediche sottostanti, luogo di residenza o attività diurna o occupazione e luogo di lavoro (Allegato 1). Come accennato in precedenza, è necessario tenere in considerazione anche la capacità delle persone in gruppi target selezionati di attivare una risposta immunitaria protettiva dopo la vaccinazione e la mancanza di qualsiasi preoccupazione o controindicazione per la sicurezza. È probabile che alcuni segmenti di popolazione e potenziali gruppi target non possano essere valutati dalle sperimentazioni sui vaccini. Pertanto, le decisioni sull'inclusione di alcuni gruppi target potrebbero dover essere prese prima di altri, non appena le prove saranno disponibili. In una pandemia, i dipendenti dei servizi essenziali (ad es. Operatori sanitari, primi soccorritori, assistenti sociali) sono di solito uno dei primi gruppi target considerati per la vaccinazione. Il loro ruolo è fondamentale per mantenere un sistema sanitario funzionante, fornendo assistenza alle persone colpite da COVID-19 ea coloro che sono clinicamente e socialmente vulnerabili nelle diverse fasi della pandemia e in particolare quando l'assistenza sanitaria è sotto pressione. Inoltre, i gruppi della popolazione che hanno maggiori probabilità di essere infettati da SARS-CoV-2 e i gruppi che hanno maggiori probabilità di soffrire di COVID-19 grave (ad esempio gli anziani, in particolare quelli che vivono in ambienti affollati, e individui di qualsiasi età con comorbidità) potrebbero anche essere selezionati come obiettivi primari della vaccinazione [15]. La definizione delle priorità implica la selezione dei gruppi target a cui verrà offerto per primo il vaccino o a cui verrà offerto il vaccino in una situazione di risorse limitate [16-19]. Possibili gruppi target per i programmi di vaccinazione possono includere gruppi come quelli a rischio di esiti gravi, lavoratori dei servizi essenziali e popolazioni socialmente vulnerabili. Si potrebbe dare la priorità ai sottogruppi all'interno di questi diversi gruppi target; ad esempio, nell'ampio gruppo target di operatori di servizi essenziali, gli operatori sanitari in prima linea potrebbero essere inclusi nel gruppo prioritario per la vaccinazione iniziale. Quando i vaccini COVID-19 e altre risorse diventano più ampiamente disponibili, ai gruppi successivi può essere offerta la vaccinazione finché non può essere distribuita a tutti i gruppi target [20].

Evidenza necessaria per definire i gruppi target e le decisioni di prioritizzazione La base di prove scientifiche per la definizione delle priorità si basa su varie fonti (vedere la tabella 1). Studi clinici e sperimentazioni in corso e futuri forniranno le prime informazioni sull'efficacia e la sicurezza di qualsiasi vaccino. I primi studi clinici di fase 3 dovrebbero essere pubblicati nei prossimi mesi. I dati provenienti dalla sorveglianza e da studi specifici aiuteranno a determinare con precisione la situazione epidemiologica (incidenza e tendenze) e i gruppi ad alto rischio di esiti gravi (inclusi ricovero in ospedale, terapia intensiva e decessi) al fine di dare la priorità ai programmi. Le caratteristiche epidemiologiche chiave includono la distribuzione geografica della malattia, indicatori di malattia per gruppi specifici per età, descrizione dei fattori di rischio clinici e caratteristiche sociologiche (per l'identificazione di individui socialmente vulnerabili). Le informazioni sulla trasmissione di COVID-19 in diversi contesti, dalla sorveglianza, al tracciamento dei contatti, agli studi scientifici e alla modellazione, sono necessarie anche per caratterizzare quei gruppi più esposti alle infezioni (es. Operatori sanitari, operatori in prima linea, assistenti sociali, individui che lavorano a contatto con il pubblico in generale e giovani adulti).

Ruolo della modellazione e principali parametri per l'inclusione

Modelli per valutare diversi scenari e impatto dei programmi di immunizzazione Attingendo ai dati disponibili relativi all'epidemiologia del COVID-19, all'immunità attesa della popolazione e ai modelli di contatto sociale osservati in diversi interventi non farmaceutici negli Stati membri, è possibile utilizzare modelli matematici per fare proiezioni della presenza di COVID-19 e del potenziale impatto di varie strategie di vaccinazione [21]. La modellizzazione può essere utilizzata anche per descrivere diversi scenari e incertezze attorno a queste proiezioni [22]. La modellizzazione matematica è quindi uno strumento fondamentale per guidare la definizione delle priorità dei futuri vaccini COVID-19, in particolare identificando gli scenari ottimali (ovvero i più efficienti) per la distribuzione dei vaccini tra i gruppi target. Gli scenari alternativi possono anche essere caratterizzati sulla base di diverse caratteristiche epidemiche (cioè diffusione e tendenze) e / o diverse opzioni di strategie di vaccinazione. Inoltre, le informazioni sulla percentuale di individui suscettibili e di individui a rischio nella popolazione possono essere utilizzate per consentire a modelli matematici di stimare gli effetti indiretti del vaccino sulla popolazione non vaccinata, a condizione che l'evidenza dell'efficacia del vaccino contro l'infezione e la trasmissione successiva e di durata adeguata della protezione dopo la vaccinazione. Un'integrazione della sorveglianza in tempo reale COVID-19 con i dati di modellazione sarebbe l'ideale per un approccio adattivo alla distribuzione del vaccino. La modellizzazione potrebbe anche essere utilizzata per stimare i numeri necessari per vaccinare (NNV) per diverse impostazioni e scenari, nonché per il rapporto costi-efficacia di ciascuna strategia di prioritizzazione concorrente.

Principali parametri per l'inclusione Affinché la modellazione matematica possa guidare efficacemente le decisioni circa la distribuzione dei vaccini COVID-19, è importante conoscere in anticipo quanto segue: . Obiettivi primari della vaccinazione (es. Protezione dei gruppi prioritari; riduzione della circolazione virale nell'intera popolazione; contenimento geografico; risposta al focolaio a gruppi sporadici, eliminazione della malattia); . Parametri specifici della malattia (ad es. Tassi di trasmissione specifici per età, tassi di mortalità specifici per età / rischio, carico di malattia specifico per età / rischio, tassi di ospedalizzazione specifici per età / rischio, periodo di latenza, periodo infettivo); . Parametri epidemici (es. Diffusione geografica e comunitaria del COVID-19, tendenze epidemiche, diffusione del COVID-19 nelle strutture sanitarie; basati su incidenza COVID-19, ospedalizzazione, mortalità e dati siero-epidemiologici specifici per età / rischio); . Parametri specifici del vaccino (ad esempio efficacia e sicurezza del vaccino in diversi gruppi di età / rischio, tasso giornaliero di protezione del vaccino, durata della protezione, numero di dosi); . Parametri della popolazione (ad es. Numero di individui in ciascuna fascia di età per ogni paese / regione, numero e proporzione di individui in ciascun gruppo target); . Parametri programmatici (ad es. Disponibilità di vaccini, copertura vaccinale dei gruppi target, tassi di abbandono).

Lezioni apprese dalle precedenti campagne di vaccinazione contro la pandemia In una prima valutazione delle strategie di vaccino pandemico a livello di UE condotte dopo la pandemia influenzale dell'influenza A (H1N1) del 2009 [23], la direzione generale della Salute e della sicurezza alimentare della Commissione ha concluso con le seguenti sfide e suggerimenti: . È necessario un migliore coordinamento e cooperazione nazionale all'interno degli Stati membri, tra gli Stati membri e l'UE, e il coordinamento e la cooperazione con l'EMA, l'ECDC e l'OMS dovrebbero essere rafforzati. Inoltre, è necessario migliorare la definizione degli obiettivi della strategia di vaccinazione, così come garantire il coordinamento dei tempi e dei contenuti dei messaggi relativi alla campagna di vaccinazione. . Il raggiungimento di una maggiore copertura vaccinale tra gli operatori sanitari era considerato essenziale per mantenere i servizi sanitari in caso di pandemia, con una bassa copertura per questo gruppo un ostacolo al raggiungimento sia dei gruppi target / a rischio che del pubblico in generale. . È stata sottolineata la necessità di potenziare rapidamente la capacità di ricerca pubblica a sostegno della vaccinazione.

. I futuri contratti di appalto, sia a livello nazionale che a livello dell'UE, dovrebbero essere flessibili e includere condizioni in base alle quali l'importo specificato può essere modificato e includere condizioni per la restituzione dei vaccini in eccesso. . È necessaria la ricerca sulle migliori pratiche per la comunicazione sulle campagne di vaccinazione e il monitoraggio dell'uso e dell'efficacia dei social media.

Le suddette lezioni apprese sono utili da considerare quando si procede con la pianificazione nazionale per la vaccinazione COVID-19. Tutti i paesi dell'UE / SEE e il Regno Unito hanno sviluppato piani di preparazione alla pandemia, in cui i programmi di vaccinazione contro l'influenza pandemica sono considerati una componente fondamentale [24]. COVID-19 è una malattia diversa che colpisce vari gruppi di età e segmenti della popolazione in modi diversi dall'influenza pandemica. In assenza di un vaccino, sono necessarie anche ulteriori decisioni strategiche nell'adattamento dei piani di preparazione esistenti, compreso lo sviluppo di nuovi componenti che riflettano le realtà poste da COVID-19.

Conclusioni La determinazione delle strategie di vaccinazione COVID-19 implica la presa in considerazione di diversi fattori complessi. La natura multiforme degli aspetti descritti alla base delle politiche di immunizzazione deve essere presa in considerazione per garantire che gli Stati membri dell'UE / SEE e il Regno Unito possano costruire approcci solidi alla vaccinazione COVID-19, sia a breve che a lungo termine, una volta che i vaccini saranno disponibili. Le limitazioni dell'offerta, almeno nelle fasi iniziali della distribuzione, saranno un fattore chiave che influenzerà il processo decisionale in merito alla definizione delle priorità. Sebbene sia garantito e incoraggiato un approccio politico comune e concertato dell'UE nell'elaborazione di strategie di vaccinazione per garantire che nessuna regione o nazione venga lasciata indietro, l'adattabilità sarà necessaria. I paesi dovrebbero distribuire vaccini contro COVID-19 con un approccio iterativo basato sulla fornitura di vaccini, tendenze di trasmissione, epidemiologia osservata di COVID-19, prevalenza dei gruppi target selezionati nella popolazione e principi di equità, tra gli altri. La flessibilità nell'adattare le strategie sarà essenziale, in particolare poiché nuove prove vengono costantemente generate e dovrebbero essere utilizzate per informare gli approcci. Questo documento dovrebbe essere considerato come una parte di un processo che getta le basi di un quadro comune per la diffusione di vaccini COVID-19 sicuri ed efficaci nell'UE / SEE e nel Regno Unito.

Sebbene la responsabilità primaria per la progettazione e la fornitura dei programmi di vaccinazione COVID- 19 continuerà a ricadere sugli Stati membri, un approccio a livello di UE sarà cruciale nell'interesse della solidarietà, dell'equità, dell'accessibilità e, in ultima analisi, di fermare la minaccia per la salute dei cittadini posto da COVID-19. Collaboratori interni dell'ECDC Karam Adel Ali, Kim Brolin, Edoardo Colzani, Tarik Derrough, Kari Johansen, Nathalie Nicolay, Kate Olsson, Lucia Pastore Celentano, Pasi Penttinen

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Una linea guida dell'OMS sui farmaci per covid-19 BMJ 2020 ; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3379 (pubblicato il 4 settembre 2020)Cicalo come: BMJ 2020; 370: m3379

Abstract Domanda clinica Qual è il ruolo degli interventi farmacologici nel trattamento dei pazienti con covid-19? Nuova raccomandazione L'ultima versione di questa guida alla vita dell'OMS fornisce forti raccomandazioni contro l'uso di idrossiclorochina e lopinavir-ritonavir nei pazienti con covid-19 indipendentemente dalla gravità della malattia. Queste raccomandazioni fanno seguito alla pubblicazione dei risultati dello studio WHO SOLIDARITY Raccomandazioni Questa guida si aggiunge alle raccomandazioni per i corticosteroidi e il remdesivir pubblicate nelle versioni precedenti, senza modifiche apportate in questo aggiornamento: ( a ) una forte raccomandazione per i corticosteroidi sistemici nei pazienti con covid-19 grave e critico, ( b ) una raccomandazione condizionale contro corticosteroidi sistemici in pazienti con covid-19 non grave, ( c ) una raccomandazione condizionale contro remdesivir in pazienti ospedalizzati con covid-19. Come è stata creata questa linea guida L' OMS ha collaborato con la Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) senza scopo di lucro per il supporto metodologico, per sviluppare e diffondere una guida vivente per i trattamenti farmacologici covid-19, basata su una revisione sistematica vivente e un'analisi di rete. Un gruppo di sviluppo delle linee guida (GDG) di livello internazionale composto da esperti di contenuti, medici, pazienti e metodologi ha prodotto raccomandazioni seguendo gli standard per lo sviluppo di linee guida affidabili utilizzando l'approccio GRADE. Nessun interesse in competizione è stato identificato per alcun membro del panel. Capire la nuova raccomandazione Passando dalle raccomandazioni forti a quelle contro l'uso di idrossiclorochina e lopinavir-ritonavir in pazienti con covid-19, il gruppo è stato informato da una revisione sistematica vivente e da una meta- analisi di rete di 30 studi con 10921 partecipanti per idrossiclorochina e sette studi con 7429 partecipanti per lopinavir-ritonavir. Gli studi per entrambi i farmaci includevano pazienti ricoverati e ambulatoriali. L'evidenza di moderata certezza per entrambi i farmaci non ha dimostrato alcuna riduzione della mortalità o necessità di ventilazione meccanica. C'era anche una scarsa certezza di prove di danni con entrambi i farmaci, inclusi diarrea e nausea / vomito. Il gruppo di esperti scientifici non ha previsto una variabilità importante in termini di valori e preferenze dei pazienti. Inoltre, il panel ha deciso che fattori contestuali come risorse, fattibilità, accettabilità, Aggiornamenti Questa è una linea guida vivente. Sostituisce le versioni precedenti (4 settembre e 20 novembre 2020) e sostituisce le Raccomandazioni rapide BMJ su remdesivir pubblicate il 2 luglio 2020. Le versioni precedenti possono essere trovate come supplementi ai dati. Nuove raccomandazioni verranno pubblicate come aggiornamenti a questa linea guida. Nota dei lettori Questa è la terza versione (aggiornamento 2) della linea guida vivente ( BMJ 2020; 370: m3379). Quando si cita questo articolo, considerare l'aggiunta del numero di aggiornamento e della data di accesso per maggiore chiarezza.

Questa linea guida vivente risponde alle prove emergenti da studi randomizzati controllati (RCT) sui trattamenti farmacologici esistenti e nuovi per covid-19. Sono stati registrati o sono in corso più di 2800 studi sugli interventi covid-19 (vedere la sezione sulle evidenze emergenti 1). Tra questi ci sono grandi sperimentazioni su piattaforme nazionali e internazionali (come RECOVERY, WHO SOLIDARITY e DISCOVERY) che reclutano un gran numero di pazienti, con un design pragmatico e adattivo. 2 3 Questi studi sulla piattaforma stanno attualmente studiando e riportando farmaci come anticorpi monoclonali antivirali e immunomodulatori. Questo panorama delle evidenze in rapida evoluzione richiede un'interpretazione affidabile e linee guida rapide di pratica clinica per informare medici, pazienti, governi, ministeri e amministratori sanitari. Una meta-analisi della rete vivente associata a questa linea guida incorporerà nuovi dati di prova man mano che la base di prove aumenterà e consentirà l'analisi dell'efficacia comparativa di più trattamenti covid- 19. 4 Questa meta-analisi di rete e altre pubblicazioni correlate sono incluse nel riquadro 1 . 37

Useremo anche ulteriori evidenze rilevanti sulla sicurezza a lungo termine, sulla prognosi e sui valori e le preferenze dei pazienti relative ai trattamenti covid-19 per informare la guida vivente.

Riquadro 1 Risorse collegate in questo cluster BMJ Rapid Recommendations Siemieniuk R, Rochwerg B, Agoritsas T, et al. Una linea guida dell'OMS vivente sui farmaci per covid-19 [Aggiornamento 2]. BMJ 2020; 370: m3379, doi: 10.1136 / bmj.m3379. Organizzazione mondiale della sanità. Therapeutics e COVID-19. Linea guida vivente . 17 dicembre 2020. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/337876/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2020.1- eng.pdf. Siemieniuk RAC, Bartoszko JJ, Ge L, et al. Trattamenti farmacologici per covid-19: revisione sistematica vivente e meta-analisi di rete [Aggiornamento 2]. BMJ 2020; 370: m2980, doi: 10.1136 / bmj.m2980 I dati di prestampa per l'aggiornamento 2 sono disponibili nell'appendice delle linee guida sulla vita dell'OMS Izcovich A, Siemieniuk RAC, Bartoszko JJ, et al. Effetti avversi di remdesivir, idrossiclorochina e lopinavir / ritonavir quando utilizzati per COVID-19: revisione sistematica e meta-analisi di studi randomizzati. Preprint disponibile su: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.16.20232876v1 MAGICapp ( https://app.magicapp.org/#/guideline/nBkO1E ) Versione ampliata dei metodi, dei processi e dei risultati con raccomandazioni multistrato, riepiloghi delle prove e aiuti decisionali da utilizzare su tutti i dispositivi.

Cosa ha innescato questa versione della linea guida? Questa terza versione della linea guida sulla vita dell'OMS riguarda l'uso di idrossiclorochina e lopinavir- ritonavir in pazienti con covid-19. Segue la pubblicazione pre-stampa dello studio WHO SOLIDARITY il 15 ottobre 2020, completamente pubblicato sul New England Journal of Medicine il 2 dicembre 2020, che riporta i risultati sul trattamento con remdesivir, idrossiclorochina e lopinavir-ritonavir in pazienti ospedalizzati con covid -19. 2 5 Il ruolo di questi farmaci nella pratica clinica è rimasto incerto, con prove precedenti limitate. Lo studio WHO SOLIDARITY aggiunge 11 266 pazienti randomizzati (2570 a remdesivir, 954 a idrossiclorochina, 1411 a lopinavir-ritonavir e 6331 alle cure abituali) e ha il potenziale per cambiare pratica. In risposta alla pubblicazione dei dati SOLIDARITY, il WHO Guideline Development Group (GDG) ha iniziato a sviluppare raccomandazioni affidabili su remdesivir (pubblicato il 20 novembre 2020) e ora fornisce raccomandazioni su idrossiclorochina e lopinavir-ritonavir. L'idrossiclorochina (e la clorochina) è un agente antinfiammatorio che agisce bloccando i recettori toll-like riducendo l'attivazione delle cellule dendritiche. È usato per trattare l'artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. La clorochina è elencata nell'elenco dei medicinali essenziali dell'OMS come antimalarico, da utilizzare solo per il trattamento del Plasmodium vivaxinfezione. Ha un effetto antivirale contro molti virus in vitro, incluso SARS-CoV-2, ma non è stato dimostrato un effetto antivirale clinicamente utile per nessuna infezione virale. Lopinavir è un agente antiretrovirale inibitore della proteasi comunemente usato in combinazione con ritonavir, che aumenta la concentrazione sierica di lopinavir. Questo farmaco combinato è usato per trattare e prevenire l'infezione da HIV.

Come utilizzare questa linea guida Questa è una linea guida vivente, quindi le raccomandazioni qui incluse verranno aggiornate e verranno aggiunte nuove raccomandazioni su altre terapie per covid-19. L'infografica fornisce un riepilogo delle raccomandazioni e include collegamenti all'app MAGIC per maggiori dettagli sulle prove e le motivazioni alla base della raccomandazione, nonché aiuti alla decisione del paziente. Il riquadro 2 delinea gli aspetti metodologici chiave del processo delle linee guida.

Riquadro 2 Come è stata creata questa linea guida vivente (vedi MAGICapp per tutti i dettagli https://app.magicapp.org/#/guideline/nBkO1E ) Questa linea guida è stata sviluppata dall'OMS e dalla MAGIC Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC), con il supporto di The BMJ. È guidato da un'urgente necessità di una guida affidabile e vivente per informare rapidamente la politica e la pratica in tutto il mondo durante la pandemia covid-19. L'OMS ha collaborato con MAGIC per il loro supporto metodologico nello sviluppo e nella diffusione di una guida vivente per i trattamenti farmacologici covid-19, sotto forma di Raccomandazioni rapide BMJ, per fornire ai pazienti, ai medici e ai responsabili politici informazioni aggiornate, basate su prove e linee guida di facile utilizzo.

Standard, metodi e processi per una guida vivente e affidabile Il gruppo ha prodotto le raccomandazioni seguendo gli standard per lo sviluppo di linee guida affidabili utilizzando l'approccio GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), in conformità con il Manuale dell'OMS per lo sviluppo delle linee guida 2a edizione , 6 l'Istituto di medicina e la Rete internazionale delle linee guida ( GIN). 7 I dettagli sono forniti nelle linee guida dell'OMS (collegamento al sito web) e MAGICapp ( https://app.magicapp.org/#/guideline/nBkO1E ).

Selezione e supporto del pannello Per la raccomandazione idrossiclorochina e lopinavir-ritonavir, l'OMS ha convocato un panel internazionale per lo sviluppo di linee guida con 28 individui, di cui 24 erano esperti di contenuto (medici, metodologi, scienziati) e quattro erano pazienti sopravvissuti a covid-19. Il presidente dei metodi (competenza metodologica) e un presidente clinico (competenza sui contenuti) hanno guidato le discussioni del gruppo. I membri del gruppo sono stati invitati dall'OMS, dopo aver consultato il presidente dei metodi e MAGIC, con l'obiettivo di raggiungere l'equilibrio di genere, geografia, competenza e rappresentanza dei pazienti nel gruppo. Nessun conflitto di interessi rilevante è stato identificato per alcun membro del panel. Come raccomandato dal manuale dell'OMS, il pannello mirava a creare una raccomandazione basata sul consenso ma eletto, all'inizio della prima riunione del pannello, per chiamare un voto se non fosse stato possibile raggiungere un consenso. Prima dell'inizio delle discussioni, il gruppo ha stabilito che una maggioranza semplice avrebbe fornito la direzione della raccomandazione e che l'80% sarebbe stato necessario per fare una raccomandazione forte.

Prospettiva, risultati, valori e preferenze della linea guida Il pubblico di destinazione di questa guida è costituito principalmente da medici, ma secondariamente da pazienti e responsabili delle decisioni sanitarie. Il panel ha considerato una prospettiva individuale del paziente, ma ha anche preso in considerazione fattori contestuali (come risorse, fattibilità, accettabilità, equità) per consentire il riutilizzo e l'adattamento globali per i paesi e i sistemi sanitari. Durante una pandemia, l'accesso all'assistenza sanitaria può variare nel tempo e tra i diversi paesi. Il pannello ha definito il covid-19 in base alla gravità clinica e le definizioni che si escludono a vicenda sono fornite nel riquadro 3 . Non c'erano dati pubblicati sufficienti per fornire al GDG una revisione sistematica informativa degli studi che descrivono le esperienze oi valori e le preferenze dei pazienti sulle decisioni di trattamento per i trattamenti farmacologici covid-19. Il GDG si è quindi basato sui propri giudizi su ciò che i pazienti ben informati avrebbero valutato dopo aver attentamente bilanciato i benefici, i danni e gli oneri del trattamento e le loro successive preferenze di trattamento. Il GDG includeva quattro rappresentanti dei pazienti che avevano vissuto esperienze con covid-19. Il GDG ha convenuto che i seguenti valori e preferenze sarebbero rappresentativi di quelli dei tipici pazienti ben informati:

. La mortalità sarebbe il risultato più importante per i pazienti, seguita dalla necessità e dalla durata della ventilazione meccanica, dal tempo al miglioramento clinico e da eventi avversi gravi correlati all'intervento . La maggior parte dei pazienti sarebbe riluttante a utilizzare un farmaco per il quale l'evidenza ha lasciato un'elevata incertezza riguardo agli effetti sui risultati sopra elencati. Ciò era particolarmente vero quando le prove suggerivano che gli effetti del trattamento, se esistono, sono piccoli e rimane la possibilità di danni importanti. . In una situazione alternativa con maggiori benefici e minore incertezza sia sui benefici che sui danni, più pazienti sarebbero inclini a scegliere l'intervento. Il GDG ha riconosciuto, tuttavia, che i valori e le preferenze possono variare. Ci saranno pazienti inclini a utilizzare un trattamento in cui l'evidenza non ha escluso importanti benefici, in particolare quando la condizione sottostante è potenzialmente fatale. D'altra parte, ci saranno coloro che hanno un'alta soglia di probabile beneficio prima di scegliere l'intervento.

Fonti di prova Per creare raccomandazioni, il gruppo si è basato su prove sintetizzate in una meta-analisi di una rete vivente guidata da MAGIC. 4 Mentre gli investigatori responsabili delle meta-analisi valutano la certezza dell'evidenza, questa viene rivalutata in modo indipendente dal gruppo delle linee guida.

Derivazione di effetti assoluti per trattamenti farmacologici Il braccio di controllo dello studio WHO SOLIDARITY, condotto in un'ampia varietà di paesi e regioni geografiche, è stato identificato dal gruppo remdesivir GDG come la fonte di evidenza più rilevante per effettuare le stime di rischio di base per i risultati di mortalità e ventilazione meccanica. La logica alla base della selezione dello studio WHO SOLIDARITY era di riflettere la prognosi complessiva della popolazione globale per la quale sono state formulate le raccomandazioni delle linee guida dell'OMS. Alla luce dei disegni dello studio, il GDG ha determinato che per altri risultati, utilizzando la mediana o la media di tutti i pazienti randomizzati alla cura abituale negli studi inclusi, fornirebbe la stima più affidabile del rischio di base. Da notare che i rischi di base, e quindi gli effetti assoluti, possono variare in modo significativo geograficamente e nel tempo. Pertanto, gli utenti di questa linea guida potrebbero preferire la stima degli effetti assoluti utilizzando i tassi di eventi locali.

A chi si applicano le raccomandazioni? La linea guida per le terapie covid-19 si applica a tutti i pazienti con covid-19. Per alcuni farmaci (come i corticosteroidi), le raccomandazioni possono differire in base alla gravità della malattia di covid-19. Il GDG ha scelto di utilizzare le definizioni di gravità dell'OMS basate su indicatori clinici, adattate dalla categorizzazione di gravità covid-19 dell'OMS (vedere riquadro 3 ). 8 Queste definizioni evitano di fare affidamento sull'accesso all'assistenza sanitaria per definire sottogruppi di pazienti. L'infografica illustra questi tre gruppi di gravità della malattia e le caratteristiche chiave da applicare nella pratica.

Riquadro 3 - Definizioni dell'OMS della gravità della malattia per covid-19   Critical covid-19: definito dai criteri per la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), sepsi, shock settico o altre condizioni che normalmente richiederebbero la fornitura di terapie di sostegno vitale come la ventilazione meccanica (invasiva o non invasiva) o la terapia vasopressoria.   Severe covid-19— Definito da uno qualsiasi di: . Saturazione dell'ossigeno <90% nell'aria ambiente * . Frequenza respiratoria> 30 respiri al minuto negli adulti e nei bambini di età> 5 anni, ≥60 respiri / min nei bambini <2 mesi, ≥50 nei bambini 2-11 mesi e ≥40 nei bambini 1-5 anni 40

. Segni di grave distress respiratorio (uso muscolare accessorio, incapacità di completare le frasi complete e, nei bambini, urto molto grave della parete toracica, grugnito, cianosi centrale o presenza di qualsiasi altro segno di pericolo generale). Covid-19 non grave: definito come assenza di qualsiasi segno di covid-19 grave o critico.  * Il gruppo di esperti scientifici ha notato che la soglia di saturazione dell'ossigeno del 90% per definire il covid-19 grave era arbitraria e deve essere interpretata con cautela quando si definisce la gravità della malattia.   Ad esempio, i medici devono usare il loro giudizio per determinare se una bassa saturazione di ossigeno è un segno di gravità o è normale per un dato paziente con malattia polmonare cronica. Allo stesso modo, una saturazione> 90-94% è anormale e può essere un segno precoce di malattia grave, se il paziente è in una tendenza al ribasso. In generale, in caso di dubbio, il pannello ha suggerito di sbagliare dal punto di vista della grave malattia.

La guida

Idrossiclorochina La raccomandazione relativa all'idrossiclorochina è stata informata dai risultati di una revisione sistematica e di una meta-analisi di rete che ha riunito i dati di 30 RCT con 10.921 partecipanti. Da notare, nessuno degli RCT inclusi ha arruolato bambini o adolescenti di età inferiore ai 19 anni. Detto questo, l'applicabilità di questa raccomandazione ai bambini è attualmente incerta.

Comprensione della raccomandazione sull'idrossiclorochina Si raccomanda di non utilizzare l'idrossiclorochina o la clorochina in aggiunta alle cure usuali per il trattamento dei pazienti con covid-19, indipendentemente dalla gravità della malattia o dalla durata dei sintomi (raccomandazione forte).

Equilibrio tra beneficio e danno: l' idrossiclorochina e la clorochina probabilmente non riducono la mortalità o la ventilazione meccanica e potrebbero non ridurre la durata del ricovero. L'evidenza non esclude il potenziale per un piccolo aumento del rischio di morte e ventilazione meccanica con idrossiclorochina. L'effetto su altri risultati meno importanti, tra cui il tempo alla risoluzione dei sintomi, il ricovero in ospedale e la durata della ventilazione meccanica, rimane incerto. L'idrossiclorochina può aumentare il rischio di diarrea e nausea o vomito, un risultato coerente con l'evidenza del suo uso in altre condizioni. La diarrea e il vomito possono aumentare il rischio di ipovolemia, ipotensione e danno renale acuto, soprattutto in ambienti in cui le risorse sanitarie sono limitate. Non è chiaro se e in quale misura l'idrossiclorochina aumenti il rischio di tossicità cardiaca, comprese aritmie pericolose per la vita, quando viene utilizzata in pazienti con covid-19. Le analisi dei sottogruppi non hanno indicato alcuna modifica dell'effetto in base alla gravità della malattia (confrontando sia critico con grave / non grave o non grave vs critico / grave) o all'età (confrontando quelli di età <70 anni rispetto a quelli di età ≥70 anni). Inoltre, la dose cumulativa e le concentrazioni sieriche minime previste per il giorno 3 (concentrazione ematica minima prevista per il giorno 3) non hanno modificato l'effetto per alcun risultato. Pertanto, abbiamo ipotizzato effetti simili in tutti i sottogruppi. Sebbene gli studi non riportassero gli effetti dei sottogruppi entro il tempo dall'insorgenza dei sintomi, molti degli studi hanno arruolato pazienti con pazienti all'inizio del decorso della malattia per il trattamento precoce (cioè già un giorno in regime ambulatoriale). Il GDG ha anche notato le difficoltà nell'acquisizione di questa variabile in prove su piattaforme di grandi dimensioni. Abbiamo anche esaminato le prove che confrontano l'uso di idrossiclorochina più azitromicina rispetto alla sola idrossiclorochina. Non ci sono prove che l'aggiunta di azitromicina abbia modificato l'effetto dell'idrossiclorochina per alcun risultato (certezza molto bassa).

Valori e preferenze: applicando i valori e le preferenze concordati ( riquadro 2 ), il GDG ha dedotto che quasi tutti i pazienti ben informati non vorrebbero ricevere idrossiclorochina date le prove che suggeriscono che probabilmente non vi era alcun effetto sulla mortalità o sulla necessità di ventilazione meccanica e che un rischio di eventi avversi inclusi diarrea e nausea / vomito. Il pannello non si aspettava che ci sarebbero state molte variazioni tra i pazienti nei valori e nelle preferenze quando si trattava di questo intervento.

Implicazioni sulle risorse, fattibilità, equità e diritti umani: l' idrossiclorochina e la clorochina sono relativamente poco costose e sono già ampiamente disponibili, anche in contesti a basso reddito. Nonostante ciò, il gruppo di esperti scientifici ha ritenuto che quasi tutti i pazienti avrebbero scelto di non utilizzare l'idrossiclorochina o la clorochina perché i danni superano i benefici. Sebbene il costo possa essere basso per paziente, il gruppo GDG ha sollevato preoccupazioni circa il distogliere l'attenzione e le risorse dalle cure che potrebbero fornire un beneficio come i corticosteroidi nei pazienti con grave covid-19 e altri interventi di assistenza di supporto.

Lopinavir-ritonavir La raccomandazione relativa a lopinavir-ritonavir è stata informata dalla stessa revisione sistematica e dalla stessa meta-analisi di rete, ma in questo caso includeva sette RCT con 7429 partecipanti. Nessuno degli RCT inclusi ha arruolato bambini o adolescenti di età inferiore ai 19 anni, quindi l'applicabilità di questa raccomandazione ai bambini è incerta.

Comprensione della raccomandazione su lopinavir-ritonavir Si raccomanda di non utilizzare lopinavir-ritonavir in aggiunta alla cura abituale per il trattamento dei pazienti con covid-19 indipendentemente dalla gravità della malattia (forte raccomandazione).

Equilibrio tra beneficio e danno : il gruppo GDG ha riscontrato una mancanza di prove che il lopinavir-ritonavir abbia migliorato gli esiti importanti per il paziente come la riduzione della mortalità, la necessità di ventilazione meccanica, il tempo per il miglioramento clinico e altri. Per la mortalità e la necessità di ventilazione meccanica, ciò era basato su prove di moderata certezza; per gli altri risultati, evidenza di certezza bassa o molto bassa. C'era una bassa evidenza di certezza che lopinavir-ritonavir può aumentare il rischio di diarrea e nausea o vomito, un risultato coerente con l'evidenza indiretta che valuta il suo uso in pazienti con infezione da HIV. La diarrea e il vomito possono aumentare il rischio di ipovolemia, ipotensione e danno renale acuto, soprattutto in ambienti in cui le risorse sanitarie sono limitate. È stato riscontrato un effetto incerto sulla clearance virale e sul danno renale acuto. L'analisi dei sottogruppi non ha indicato alcuna modifica dell'effetto in base alla gravità della malattia (confrontando critici versus gravi / non gravi o non gravi versus critici / gravi) o all'età (confrontando quelli di età <70 anni rispetto a quelli di età ≥70 anni). Poiché non vi era evidenza di un effetto statistico del sottogruppo, non abbiamo valutato formalmente la credibilità. Sebbene gli studi non abbiano riportato gli effetti dei sottogruppi entro il tempo dall'insorgenza dei sintomi, molti degli studi hanno arruolato pazienti con pazienti all'inizio del decorso della malattia. Il gruppo GDG ha quindi ritenuto che le prove si applicassero a tutti i pazienti con covid-19.

Valori e preferenze: applicando i valori e le preferenze concordati ( riquadro 2 ), il GDG ha dedotto che quasi tutti i pazienti ben informati non vorrebbero ricevere lopinavir-ritonavir dato che le prove suggerivano che probabilmente non vi era alcun effetto sulla mortalità o sulla necessità di ventilazione meccanica e c'era il rischio di eventi avversi inclusi diarrea e nausea o vomito. Il panel non si aspettava che ci sarebbero state molte variazioni nei valori e nelle preferenze tra i pazienti per questo intervento.

Implicazioni sulle risorse, fattibilità, equità e diritti umani: sebbene il costo di lopinavir-ritonavir non sia alto come altri farmaci sperimentali per covid-19 e il farmaco sia generalmente disponibile nella maggior parte delle strutture sanitarie, il GDG ha sollevato preoccupazioni sui costi di opportunità e l'importanza di non

42 attirare l'attenzione e le risorse lontano dalle migliori cure di supporto o dall'uso di corticosteroidi nel covid- 19 grave.

Remdesivir (pubblicato il 20 novembre 2020) La raccomandazione rivolta a remdesivir è stata informata dai risultati di una revisione sistematica e di una meta-analisi di rete che ha riunito i dati di quattro studi randomizzati con 7333 partecipanti ospedalizzati per covid-19. 2 9 10 11 Da notare che nessuno degli RCT inclusi ha arruolato bambini o adolescenti di età inferiore ai 19 anni e, sebbene gli anziani siano stati inclusi negli studi, i loro risultati non sono stati riportati separatamente. Inoltre, non sono disponibili dati di farmacocinetica o di sicurezza su remdesivir per i bambini. Detto questo, l'applicabilità di questa raccomandazione ai bambini è attualmente incerta. La pubblicazione delle linee guida dell'OMS e MAGICapp forniscono dettagli sulle prove, come le caratteristiche degli studi, le analisi dei sottogruppi eseguite e le discussioni di gruppo sottostanti per informare le raccomandazioni (vedere il riquadro 1 per i collegamenti).

Comprensione della raccomandazione su remdesivir Si consiglia di non somministrare remdesivir in aggiunta alle cure usuali per il trattamento di pazienti ospedalizzati con covid-19 indipendentemente dalla gravità della malattia (raccomandazione debole o condizionale). Passando dall'evidenza alla raccomandazione condizionale contro l'uso di remdesivir per i pazienti con covid- 19, il gruppo di esperti ha sottolineato l'evidenza di possibilmente nessun effetto sulla mortalità, la necessità di ventilazione meccanica, il tempo per il miglioramento clinico e altri esiti importanti per il paziente, sebbene di scarsa certezza; ha anche notato la variabilità prevista nei valori e nelle preferenze dei pazienti e altri fattori contestuali, come considerazioni sulle risorse, accessibilità, fattibilità e impatto sull'equità nella salute (vedi sotto). È importante sottolineare che, date le prove di scarsa certezza per questi risultati, il gruppo di esperti scientifici ha concluso che le prove non hanno dimostrato che remdesivir non ha alcun beneficio; piuttosto, non ci sono prove basate sui dati attualmente disponibili che migliorino i risultati importanti per il paziente. Soprattutto visti i costi e le implicazioni in termini di risorse associati a remdesivir, ma in linea con l'approccio che dovrebbe essere adottato con qualsiasi nuovo farmaco, il gruppo di esperti ha ritenuto che la responsabilità dovrebbe essere quella di dimostrare l'evidenza dell'efficacia, che non è stabilita dai dati attualmente disponibili.

Equilibrio tra beneficio e danno : il gruppo GDG ha riscontrato una mancanza di prove che il remdesivir abbia migliorato i risultati importanti per i pazienti, come la riduzione della mortalità, la necessità di ventilazione meccanica, il tempo per il miglioramento clinico e altri. Non c'era evidenza di un aumento del rischio di eventi avversi gravi nei pazienti che ricevevano remdesivir, almeno dagli studi inclusi. È necessaria un'ulteriore farmacovigilanza per confermarlo, poiché gli eventi avversi gravi sono comunemente sottostimati e gli eventi rari andrebbero persi, anche in ampi RCT. I dati della meta-analisi della rete hanno indicato che un sottogruppo di persone con malattia non critica potrebbe trarre beneficio da remdesivir. Tuttavia, la giuria ha giudicato la credibilità nell'analisi di questo sottogruppo insufficiente per formulare raccomandazioni per sottogruppi. 12 Fattori importanti che hanno influenzato questa decisione includevano la mancanza di una direzione ipotizzata a priori dell'effetto del sottogruppo da parte degli investigatori dello studio, poche o nessuna prova di supporto precedentemente esistente per la scoperta del sottogruppo e punti di taglio relativamente arbitrari usati per esaminare i sottogruppi di interesse. Anche le prove complessive di scarsa certezza per i benefici e i danni di remdesivir, guidate dal rischio di bias e limitazioni di imprecisione, hanno contribuito al giudizio (vedere la guida dell'OMS e MAGICapp collegati dal riquadro 1per tutti i dettagli). Il panel ha evidenziato che, nonostante la raccomandazione condizionale contro remdesivir, supportano l'ulteriore arruolamento in RCT che valutano remdesivir, soprattutto per fornire maggiore certezza di evidenza per specifici sottogruppi di pazienti. Il gruppo aveva richiesto a priori analisi di altri importanti sottogruppi di pazienti, inclusi bambini e anziani, ma non c'erano dati per affrontare in modo specifico questi gruppi. 43

Valori e preferenze : il gruppo di esperti scientifici ha dedotto che la maggior parte dei pazienti sarebbe riluttante a utilizzare remdesivir dato che le prove lasciavano un'elevata incertezza riguardo agli effetti sulla mortalità e sugli altri esiti prioritari. Ciò era particolarmente vero perché qualsiasi effetto benefico del remdesivir, se esiste, è probabile che sia piccolo e rimane la possibilità di danni importanti. Il panel ha riconosciuto, tuttavia, che è probabile che i valori e le preferenze possano variare e che ci saranno pazienti e medici che sceglieranno di utilizzare remdesivir dato che l'evidenza non ha escluso la possibilità di beneficio.

Implicazioni sulle risorse, fattibilità, equità e diritti umani: una nuova terapia richiede in genere prove di maggiore certezza di importanti benefici rispetto a quelle attualmente disponibili per remdesivir, preferibilmente supportate, ove possibile, dall'analisi costo-efficacia. In assenza di queste informazioni, il GDG ha sollevato preoccupazioni sui costi di opportunità e sull'importanza di non distogliere l'attenzione e le risorse dalla migliore terapia di supporto o dall'uso di corticosteroidi nella covid-19 grave. È stato notato che, attualmente, remdesivir è somministrato solo per via endovenosa e la disponibilità globale è limitata. Aspetti pratici: il suo uso è controindicato nei soggetti con disfunzione epatica (ALT> 5 volte il normale al basale) o disfunzione renale (eGFR <30 ml / minuto). Ad oggi, può essere somministrato solo per via endovenosa e ha una disponibilità relativamente limitata.

Corticosteroidi (pubblicato il 4 settembre 2020) Il 17 luglio 2020 il gruppo ha esaminato le prove di otto RCT (7184 pazienti) 13 14 15 16 17valutazione dei corticosteroidi sistemici rispetto alla cura abituale nel trattamento del covid-19, sette dei quali hanno riportato dati sulla mortalità per sottogruppo di gravità della malattia. I dati sulla mortalità di uno studio, GLUCOCOVID, non sono stati incorporati nella sintesi dei risultati per la mortalità perché i dati sull'esito della mortalità non erano disponibili per sottogruppo. Il gruppo di esperti scientifici non ha considerato la somministrazione transdermica o per via inalatoria di corticosteroidi, regimi a dosi elevate oa lungo termine o profilassi. La giuria non ha raggiunto il consenso sulla raccomandazione 1, che ha richiesto un voto. La seconda raccomandazione è stata fatta per consenso. La pubblicazione delle linee guida dell'OMS e MAGICapp forniscono dettagli sulle prove, come le caratteristiche degli studi, le analisi dei sottogruppi eseguite e le discussioni di gruppo sottostanti per informare le raccomandazioni (vedere il riquadro 1 per il collegamento). Comprendere le raccomandazioni sui corticosteroidi Raccomandazione 1: raccomandiamo corticosteroidi sistemici piuttosto che non corticosteroidi sistemici per il trattamento di pazienti con covid-19 grave e critico (raccomandazione forte)

A chi si applica? Questa raccomandazione si applica ai pazienti con covid-19 grave e critico. La giuria ha giudicato che tutti o quasi tutti i pazienti pienamente informati con grave covid-19 sceglierebbero di assumere corticosteroidi sistemici. La raccomandazione dovrebbe applicarsi ai pazienti con covid-19 grave e critico anche se non possono essere ricoverati in ospedale o ricevere ossigeno a causa delle limitazioni delle risorse. L'applicabilità della raccomandazione è meno chiara per le popolazioni che erano sottorappresentate negli studi considerati, come i bambini, i pazienti con tubercolosi e coloro che sono immunocompromessi. Nel considerare le potenziali controindicazioni ai corticosteroidi sistemici a breve termine in tali pazienti, i medici devono determinare se giustificano la privazione di un paziente di una terapia potenzialmente salvavita. I medici devono prestare attenzione nell'uso dei corticosteroidi nei pazienti con diabete o immunocompromissione sottostante. Il gruppo era fiducioso che i medici che utilizzano queste linee guida sarebbero a conoscenza di ulteriori potenziali effetti collaterali e controindicazioni alla terapia con corticosteroidi sistemici, che possono variare geograficamente in funzione della flora microbiologica endemica.

Equilibrio tra beneficio e dannoIn definitiva, il gruppo di esperti scientifici ha formulato la sua raccomandazione sulla base dell'evidenza di moderata certezza di una riduzione della mortalità a 28 giorni dell'8,7% nei pazienti critici e del 6,7% nei pazienti con covid-19 grave che non erano in condizioni critiche. I corticosteroidi sistemici rispetto alla terapia senza corticosteroidi probabilmente riducono il rischio di mortalità a 28 giorni nei pazienti critici con covid-19 (evidenza di certezza moderata; rischio relativo 0,80 (intervallo di confidenza al 95% da 0,70 a 0,91); effetto assoluto stimato 87 decessi in meno per 1000 pazienti (95% CI 124 in meno a 41 in meno)). Nei pazienti con covid-19 grave, i corticosteroidi sistemici probabilmente riducono anche il rischio di morte (evidenza di certezza moderata; rischio relativo 0,80 (da 0,70 a 0,92); effetto assoluto stimato 67 decessi in meno per 1000 pazienti (da 100 in meno a 27 in meno)). Nel complesso, il gruppo di esperti scientifici ha un'elevata certezza che gli effetti avversi se considerati insieme sono sufficientemente limitati in termini di importanza e frequenza e ha suggerito che i corticosteroidi somministrati a queste dosi per 7-10 giorni non sono associati a un aumento del rischio di eventi avversi, oltre il probabile aumento dell'incidenza. di iperglicemia (evidenza di certezza moderata; effetto assoluto stimato 46 in più per 1000 pazienti (da 23 in più a 72 in più)) e ipernatremia (evidenza con certezza moderata; 26 in più per 1000 pazienti (da 13 in più a 41 in più)). In contrasto con i nuovi agenti proposti per covid-19, i medici hanno una vasta esperienza di corticosteroidi sistemici e il gruppo di esperti è stato rassicurato dal loro profilo di sicurezza generale.

Valori e preferenze : il panel ha adottato una prospettiva individuale del paziente sui valori e le preferenze ma, dato il peso della pandemia per i sistemi sanitari a livello globale, ha anche attribuito un valore elevato all'allocazione delle risorse e all'equità. I benefici dei corticosteroidi sulla mortalità sono stati ritenuti di importanza critica per i pazienti, con una variabilità anticipata scarsa o nulla nella loro preferenza per il trattamento se gravemente malati da covid-19.

Implicazioni sulle risorse, fattibilità, equità e diritti umani : i corticosteroidi sistemici sono a basso costo, facili da somministrare e prontamente disponibili a livello globale. 18 Il desametasone e il prednisolone sono tra i medicinali più comunemente elencati negli elenchi nazionali dei medicinali essenziali; elencato dal 95% dei paesi. Di conseguenza, i corticosteroidi sistemici sono tra un numero relativamente piccolo di interventi per covid-19 che hanno il potenziale per ridurre le disuguaglianze e migliorare l'equità nella salute. Queste considerazioni hanno influenzato la forza di questa raccomandazione.

Accettabilità : la facilità di somministrazione, la durata relativamente breve di un ciclo di terapia con corticosteroidi sistemici e il profilo di sicurezza generalmente benigno dei corticosteroidi sistemici somministrati fino a 7-10 giorni hanno portato il gruppo di esperti a concludere che l'accettabilità di questo intervento era elevata.

Raccomandazione 2: suggeriamo di non utilizzare corticosteroidi nel trattamento di pazienti con covid-19 non grave (raccomandazione debole o condizionale)

A chi si applica? Questa raccomandazione si applica ai pazienti con malattia non grave indipendentemente dal loro stato di ospedalizzazione. Il gruppo di esperti scientifici ha osservato che i pazienti con covid-19 non grave normalmente non richiedono cure acute in ospedale o supporto respiratorio, ma in alcune giurisdizioni questi pazienti possono essere ricoverati solo per motivi di isolamento, nel qual caso non dovrebbero essere trattati con corticosteroidi sistemici. Sono state prese in considerazione diverse circostanze specifiche. . I corticosteroidi sistemici non devono essere interrotti per i pazienti con covid-19 non grave che sono già trattati con corticosteroidi sistemici per altri motivi (come i pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica o malattia autoimmune cronica). . Se le condizioni cliniche dei pazienti con covid-19 non grave peggiorano (cioè aumento della frequenza respiratoria, segni di distress respiratorio o ipossiemia), devono ricevere corticosteroidi sistemici (vedere raccomandazione 1).

. Gravidanza: la terapia prenatale con corticosteroidi può essere somministrata alle donne in gravidanza a rischio di parto pretermine dalla 24 alla 34 settimane di gestazione quando non vi è evidenza clinica di infezione materna e sono disponibili cure adeguate per il parto e il neonato. Nei casi in cui la donna si presenta con covid-19 lieve o moderato, i benefici clinici del corticosteroide prenatale potrebbero superare i rischi di potenziali danni alla madre. In questa situazione, il rapporto tra benefici e danni per la donna e il neonato pretermine dovrebbe essere discusso con la donna per garantire una decisione informata, poiché questa valutazione può variare a seconda delle condizioni cliniche della donna, dei suoi desideri e di quelli della sua famiglia, e risorse sanitarie disponibili. . Devono essere prese in considerazione le infezioni endemiche che possono peggiorare con i corticosteroidi. Ad esempio, per l' iperinfezione da Strongyloides stercoralis associata alla terapia con corticosteroidi, la diagnosi o il trattamento empirico possono essere presi in considerazione nelle aree endemiche se vengono utilizzati steroidi.

Equilibrio tra beneficio e danno: i corticosteroidi sistemici possono aumentare il rischio di mortalità a 28 giorni (evidenza di bassa certezza; rischio relativo 1,22 (IC 95% da 0,93 a 1,61); effetto assoluto stimato 39 in più per 1000 pazienti (IC 95% da 12 in meno a 107 )). La certezza dell'evidenza per questo specifico sottogruppo è stata declassata a causa della grave imprecisione (cioè, l'evidenza non consente di escludere una riduzione della mortalità) e del rischio di bias per mancanza di accecamento. Gli effetti dei corticosteroidi sistemici su altri risultati sono descritti nella sintesi dei risultati (infografica e link a MAGICapp).

Valori e preferenze - La raccomandazione debole o condizionale è stata guidata da una probabile variazione nei valori e nelle preferenze dei pazienti. La giuria ha ritenuto che la maggior parte delle persone con malattie non gravi declinasse i corticosteroidi sistemici. Tuttavia, molti potrebbero desiderarli dopo aver condiviso il processo decisionale con il proprio medico curante.

Implicazioni sulle risorse, fattibilità, equità e diritti umani— Per aiutare a garantire l'accesso ai corticosteroidi sistemici per i pazienti con covid-19 grave e critico, è ragionevole evitare la loro somministrazione a pazienti che, date le prove attuali, non sembrano derivarne alcun beneficiare di questo intervento

Incertezze, prove emergenti e ricerche future Le raccomandazioni delle linee guida per le terapie covid-19 dimostrano le incertezze rimanenti riguardo agli effetti del trattamento per tutti i risultati importanti per i pazienti. C'è anche bisogno di una migliore evidenza sulla prognosi e sui valori e le preferenze dei pazienti con covid- 19. Qui delineiamo le principali incertezze per l'idrossiclorochina e il lopinavir-ritonavir identificate dal GDG, aggiungendole a quelle per i corticosteroidi nella prima versione e per il remdesivir nella seconda versione della linea guida vivente. Queste incertezze possono informare la ricerca futura, cioè la produzione di prove più pertinenti e affidabili per informare la politica e la pratica. Descriviamo anche le prove emergenti nel panorama in rapida evoluzione degli studi per covid-19.

Idrossiclorochina e lopinavir-ritonavir Sebbene rimangano alcune incertezze, il gruppo GDG ha ritenuto improbabile che ulteriori ricerche scoprissero un sottogruppo di pazienti che trarrebbero beneficio dall'idrossiclorochina o dal lopinavir- ritonavir sugli esiti più importanti (mortalità, ventilazione meccanica), dati i risultati coerenti negli studi per gravità della malattia e Posizione.

Remdesivir Le incertezze rimanenti includono effetti su: . Risultati di interesse critici, in particolare quelli che incidono sull'allocazione delle risorse, come la necessità di ventilazione meccanica, la durata della ventilazione meccanica e la durata del ricovero

. Sottogruppi specifici, come diverse gravità della malattia, tempi diversi (giorni) dall'inizio della malattia, bambini e anziani, donne in gravidanza, durata della terapia . Risultati a lungo termine (come endpoint a 1 anno) che esaminano la mortalità o la qualità della vita a lungo termine . Sicurezza a lungo termine ed effetti collaterali rari ma importanti . Risultati riferiti dai pazienti come il carico dei sintomi . Risultati quando utilizzato in combinazione con altri agenti quali, ma non limitati a, corticosteroidi . Impatto sulla diffusione virale, clearance virale, infettività del paziente.

Corticosteroidi Le incertezze rimanenti includono effetti su: . Mortalità a lungo termine e risultati funzionali nei sopravvissuti al covid-19 . Pazienti con covid-19 non grave (cioè polmonite senza ipossiemia) . Se utilizzato in combinazione con terapie aggiuntive per covid-19, come i nuovi immunomodulatori. Diventerà sempre più importante accertare come questi interagiscono con i corticosteroidi sistemici. Tutte le terapie sperimentali per covid-19 grave e critico (incluso remdesivir) devono essere confrontate con corticosteroidi sistemici o valutate in combinazione con corticosteroidi sistemici rispetto ai corticosteroidi sistemici da soli . Immunità e rischio di una successiva infezione, che può influire sul rischio di morte dopo 28 giorni . Con differenti preparazioni steroidee, dosaggio e tempi ottimali di inizio del farmaco.

Prove emergenti Il volume senza precedenti di studi pianificati e in corso per gli interventi covid-19 - 2801 RCT al 1 novembre 2020 - implica che emergeranno prove più affidabili e pertinenti per informare la politica e la pratica. 1 Una panoramica degli studi registrati e in corso per le terapie covid-19 è disponibile presso l'Osservatorio dei dati sulle malattie infettive, attraverso la loro revisione sistematica vivente delle registrazioni degli studi clinici covid-19 1 e il sito web dell'OMS https://www.covid-nma.com/ dataviz / . Sebbene la maggior parte di questi studi siano piccoli e di qualità metodologica variabile, alcuni grandi studi internazionali su piattaforma (come RECOVERY, SOLIDARITY e DISCOVERY) sono meglio attrezzati per fornire prove solide per diverse potenziali opzioni di trattamento. Tali studi possono anche adattare il loro design, le strategie di reclutamento e la selezione degli interventi sulla base di nuove intuizioni.

Come i pazienti sono stati coinvolti nella creazione di questo articolo Il pannello delle linee guida includeva quattro pazienti che avevano avuto covid-19. Le loro prospettive sono state cruciali per considerare i valori e le preferenze associati a idrossiclorochina, lopinavir-ritonavir, remdesivir e corticosteroidi.

Ringraziamenti Ringraziamo tutti i seguenti collaboratori che hanno contribuito a questo sforzo, come dettagliato nella guida dell'OMS (vedi link nel riquadro 1) . Segretariato per la terapia e COVID-19 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) . Gruppo di lavoro OMS Valutazione rapida delle prove per le terapie COVID-19 (REACT) . Revisori esterni per l'OMS Ringraziamo anche

. Il team di revisione sistematica vivente e meta-analisi di rete, guidato dai ricercatori Dr Reed Siemienuk e Romina Brignardello-Petersen presso la McMaster University, Canada . Il team editoriale di BMJ con Navjoyt Ladher (redattore BMJ Education), Will Stahl-Timmins (designer infografiche) e Greg Cotton (redattore tecnico) di questa pubblicazione di linee guida viventi in The BMJ

. Brittany Maguire, Philippe Guerin e Sumayyah Rashan per aver fornito dati aggiornati sui corticosteroidi dalla revisione sistematica vivente dell'Osservatorio sulle malattie infettive (IDDO) per la registrazione dello studio clinico covid-19 ( https://www.iddo.org/research-themes / covid-19 / live-sistematica-revisione-studio-clinico ) . Andrew Owen (Università di Liverpool, Regno Unito) per i contributi all'analisi dei sottogruppi dell'idrossiclorochina modellando le concentrazioni sieriche attese nel tempo

Note a piè di pagina . Finanziamento: non è stato fornito alcun finanziamento specifico per questa linea guida, con MAGIC che ha fornito contributi pro-bono e supporto all'OMS nel contesto della pandemia COVID-19. . Interessi in competizione: tutti i membri del pannello delle linee guida hanno completato il modulo di divulgazione degli interessi dell'OMS. Tutti gli autori hanno completato il modulo di divulgazione dell'interesse delle Raccomandazioni rapide BMJ . L'OMS, MAGIC e il BMJ hanno ritenuto che nessun membro del panel avesse alcun conflitto di interessi finanziari. Gli interessi professionali e accademici sono ridotti al minimo il più possibile, pur mantenendo le competenze necessarie nel pannello per prendere decisioni pienamente informate. MAGIC e The BMJ hanno valutato gli interessi dichiarati da altri coautori di questa pubblicazione e non hanno riscontrato conflitti di interessi. . Provenienza e revisione tra pari: questa pubblicazione è stata commissionata dal BMJ in collaborazione con l'OMS e la MAGIC Evidence Ecosystem Foundation, nel contesto delle Raccomandazioni rapide BMJ . Revisione tra pari interna ed esterna pre-pubblicazione gestita dall'OMS e revisione interna presso The BMJ . Revisione post-pubblicazione tramite risposte rapide su bmj.com e tramite MAGICapp.

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Threat Assessment Brief: rapido aumento di una variante SARS-CoV-2 con mutazioni multiple della proteina spike osservate nel Regno Unito

Sintesi

Nelle ultime settimane, il Regno Unito (UK) ha dovuto affrontare un rapido aumento dei casi di COVID-19 nel sud-est dell'Inghilterra, portando a indagini epidemiologiche e virologiche potenziate. L'analisi dei dati sulla sequenza del genoma virale ha identificato un'ampia percentuale di casi che apparteneva a un nuovo singolo cluster filogenetico. La nuova variante è definita da mutazioni multiple della proteina spike (delezione 69-70, delezione 144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H) presenti così come mutazioni in altre regioni genomiche. Sebbene sia noto e previsto che i virus cambino costantemente attraverso la mutazione che porta alla comparsa di nuove varianti, un'analisi preliminare nel Regno Unito suggerisce che questa variante è significativamente più trasmissibile rispetto alle varianti circolanti in precedenza, con un potenziale stimato di aumentare il numero riproduttivo (R) di 0. 4 o superiore con una trasmissibilità aumentata stimata fino al 70%. Questa nuova variante è emersa in un periodo dell'anno in cui tradizionalmente c'è stata una maggiore mescolanza familiare e sociale. Non ci sono indicazioni a questo punto di una maggiore gravità dell'infezione associata alla nuova variante. Ad oggi, alcuni casi con la nuova variante sono stati segnalati da Danimarca e Paesi Bassi e, secondo i media, in Belgio. Dato che attualmente mancano prove per indicare la misura in cui la nuova variante del virus si diffonde al di fuori del Regno Unito, sono necessari sforzi tempestivi per prevenire e controllare la sua diffusione e includono quanto segue:

 Le autorità sanitarie pubbliche e i laboratori sono invitati ad analizzare e sequenziare gli isolati di virus in modo tempestivo per identificare i casi della nuova variante. Le persone con un collegamento epidemiologico a casi con la nuova variante o una storia di viaggio in aree note per essere colpite

dovrebbero essere identificate immediatamente per testare, isolare e seguire i loro contatti al fine di fermare la diffusione della nuova variante.  Se vengono identificati casi infetti da questa nuova variante SARS-CoV-2 o da altre nuove varianti SARS-CoV-2 potenzialmente preoccupanti, i paesi devono notificarlo tramite il sistema di allarme rapido e risposta dell'Unione europea.  Occorre comunicare al pubblico l'importanza di una stretta aderenza agli interventi non farmaceutici secondo le politiche nazionali, e in particolare dovrebbero essere sottolineate le linee guida per evitare viaggi non essenziali e attività sociali.  I laboratori dovrebbero esaminare le prestazioni della PCR e l'abbandono del gene S. La PCR potrebbe essere utilizzata come indicatore per i casi con la nuova variante per ulteriori sequenze e indagini.  I casi sospetti di reinfezione da COVID-19 devono essere seguiti, strettamente accompagnati dal sequenziamento dei rispettivi isolati di virus da questi casi. Allo stesso modo, i casi con insuccesso del trattamento con plasma convalescente o anticorpi monoclonali dovrebbero essere ulteriormente studiati.  Con l'implementazione della vaccinazione, è necessario garantire uno stretto monitoraggio degli individui vaccinati con COVID-19 per identificare possibili fallimenti vaccinali e infezioni rivoluzionarie. Gli isolati di virus da questi casi dovrebbero essere sequenziati e caratterizzati geneticamente e antigenicamente.

Introduzione Una variante SARS-CoV-2, denominata SARS-CoV-2 VUI 202012/01 (variante sotto inchiesta, anno 2020, mese 12, variante 01), è stata identificata tramite sequenziamento genomico virale nel Regno Unito (UK). È definito da mutazioni multiple della proteina spike (delezione 69-70, delezione 144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H) presente. Lo scopo di questo rapporto sulla valutazione delle minacce è riassumere i risultati, valutare le potenziali implicazioni per la salute pubblica di questa nuova variante, fornisce opzioni per la risposta e sottolinea limiti, incognite e necessità di ulteriori studi e indagini. Sono state considerate le seguenti possibili implicazioni per la salute umana: • La probabilità di una più ampia diffusione della nuova variante del virus nell'Unione Europea (UE) e in Europa Spazio economico (SEE); • Il potenziale impatto sulla diagnostica SARS-CoV-2; • Il potenziale impatto sulla gravità della malattia in una popolazione o in un gruppo; • Il potenziale impatto sulla presenza di virus varianti per aumentare la frequenza delle reinfezioni; • Il potenziale impatto sulla corrispondenza e l'efficacia del vaccino.

Sfondo dell'evento Nelle ultime settimane, il Regno Unito ha dovuto affrontare un rapido aumento dei casi di COVID-19 (Figure 1 e 2, Figure 5 in allegato e 6). Questo aumento è stato pronunciato nel sud-est dell'Inghilterra, con un aumento del tasso di notifica dei casi di 14 giorni da 100 casi per 100.000 abitanti nella settimana 41/2020 a oltre 400 per 100.000 nella settimana 50/2020 (Fig.1 e allegato Fig.6). Questo aumento ha portato a una maggiore indagine epidemiologica e virologica. Analisi utilizzando la sequenza del genoma virale i dati hanno identificato un'ampia percentuale (> 50%) dei casi apparteneva a un nuovo singolo cluster filogenetico [1]. Questa variante è indicato nel Regno Unito come SARS-CoV-2 VUI 202012/01 (Variant Under Investigation, anno 2020, mese 12, variante 01). Complessivamente, circa il 5-10% di tutti i casi di COVID-19 viene regolarmente sequenziato nel Regno Unito, con una copertura di sequenziamento in Kent, la parte del sud-est dell'Inghilterra più colpita, di circa il 4%. Dal 13 dicembre 2020, 1 108 individui erano stati identificati con questa variante del virus in Inghilterra, con il primo caso identificato dal 20 settembre 2020.

Il rapido aumento osservato nei casi di COVID-19 in generale è stato temporaneamente associato all'emergenza di nuova variante in quest'area nel novembre 2020. I casi COVID-19 segnalati relativi alla variante VUI 202012/01 sono concentrato nel Kent e nel più ampio sud-est dell'Inghilterra, comprese le regioni di Londra e l'Est dell'Inghilterra, ma ci sono indicazioni di una presenza più diffusa di casi in tutto il Regno Unito e di un piccolo numero di casi rilevato in altri paesi. In Galles, al 14 dicembre 2020, 20 individui erano stati identificati con questo virus variante di 4 733 campioni sequenziati raccolti dal 1 ° novembre. Inoltre, la Danimarca ha segnalato nove casi [2], i Paesi Bassi hanno segnalato un caso [3] e un caso dall'Australia è stato identificato tramite GISAID EpiCov Banca dati. I media riferiscono che negli ultimi mesi sono stati individuati quattro casi in Belgio [4]. Il 19 dicembre 2020, in risposta all'aumento di questa variante, i paesi del Regno Unito hanno annunciato un irrigidimento misure da applicare dal 20 dicembre e nelle prossime settimane, con le aree colpite che entreranno a livello di "livello 4" con limitazioni di movimento all'interno e tra le aree più e meno pesantemente colpite [5,6]. Queste misure includono raccomandazioni per i residenti delle zone più colpite per limitare i movimenti e gli spostamenti, anche internazionali viaggiare, al di fuori di queste aree. Il governo scozzese ha annunciato un divieto di viaggio tra la Scozia e il resto del Regno Unito dal 26 dicembre. Inoltre, i Paesi Bassi hanno emesso un divieto di viaggio dal Regno Unito a partire dalle 6:00 del 20 dicembre 2020 fino all'1 Gennaio 2021 [3] e il Belgio hanno interrotto i viaggi in treno e in aereo per il Regno Unito per un periodo di 24 ore a partire dalla mezzanotte del 20 Dicembre 2020 [7].

Epidemiologia Le indagini sulle proprietà di questa nuova variante sono in corso, con esiti clinici peggiori, mortalità più elevata o gruppi particolarmente colpiti non sono stati segnalati fino ad oggi. I casi con la variante VUI 202012/01 sono identificato prevalentemente nelle persone di età inferiore ai 60 anni, ma l'aumento dei casi complessivi di COVID-19 in Inghilterra lo è similmente guidato da questo gruppo di età (Figura 2). I risultati della modellazione preliminare mostrano una forte associazione tra presenza della nuova variante nella regione Kent / Inghilterra sudorientale e aumento dell'incidenza di COVID-19. Tra i 20 casi VUI 202012/01 identificati in Galles, i casi hanno un'età media di 41 anni (range 11-71 anni) e sono principalmente situato nel Galles meridionale, dove anche l'incidenza è in aumento. La percentuale crescente di casi con VUI. La variante 202012/01 tra tutti gli isolati sequenziati caricati nel database GISAID è mostrata nella Figura 3.

Figura 1. Tassi di notifica dei casi COVID-19 di quattordici giorni per 100.000 abitanti nel sud-est Inghilterra, Regno Unito, entro la data di riferimento del 16 dicembre 2020

Figura 2. Tasso di notifica dei casi COVID-19 specifico per età di 14 giorni in Inghilterra (Regno Unito) con casi per 100.000 popolazione per data di rendicontazione al 16 dicembre 2020

Figura 3. Numero totale di sequenze SARS-CoV-2 dal Regno Unito e percentuale di VUI 202012/01 sequenze di varianti tra tutte le sequenze del Regno Unito nel database GISAID EpiCoV (al 20 dicembre 2020) per settimana di campionamento, 2020

Proprietà genomiche della nuova variante SARS-CoV-2 Questa nuova variante del virus SARS-CoV-2 è indicata nel Regno Unito come SARS-CoV-2 VUI 202012/01. È definito da più mutazioni della proteina spike (delezione 69-70, delezione 144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H) presenti così come mutazioni in altre regioni genomiche [8]. Una delle mutazioni (N501Y) si trova all'interno del dominio di legame del recettore. La variante appartiene a Nextstrain clade 20B [9,10], GISAID clade GR [11,12], lignaggio B.1.1.7 [13,14]. L'analisi filogenetica (Figura 4) rivela che ci sono pochissime forme intermedie tra questo variante e altri virus circolanti segnalati a GISAID. Il cluster differisce per 29 sostituzioni nucleotidiche dal ceppo Wuhan originale, che è superiore alle stime attuali dell'orologio molecolare di circa due sostituzioni per genoma al mese [10]. La frazione di mutazioni non sinonime nella proteina spike per la variante è molto più alta di atteso da mutazioni casuali (27% delle 22 sostituzioni acquisite dal Nextstrain clade 20B comune antenato si trovano nel gene S, che comprende il 13% del genoma virale, e tutte queste sostituzioni non sono sinonimi).

Tre sequenze dalla Danimarca e una dall'Australia, da campioni raccolti nel novembre 2020, cluster con la variante del Regno Unito, che molto probabilmente indica che si è verificata una diffusione internazionale, sebbene l'entità rimanga sconosciuto. Il Regno Unito ha un consorzio consolidato di sequenziamento del genoma SARS-CoV-2 chiamato COG-UK. Si compone della nazionale istituti di sanità pubblica, organizzazioni del servizio sanitario nazionale, istituzioni accademiche e Wellcome Sanger Istituto [15]. Stanno lavorando per mantenere la copertura del sequenziamento alta e geograficamente rappresentativa e per mantenerla tempi di consegna bassi. Il consorzio è di gran lunga il maggior contributore al database GISAID EpiCov nel mondo, con più di 120.000 dei circa 270.000 genomi pubblicati finora. Questa iniziativa aumenta la probabilità che le varianti emergenti vengono identificate e possono essere valutate in modo tempestivo.

Figura 4. Albero filogenetico, dataset sottocampionato incentrato sulle varianti N501Y di SARS-CoV-2 da Nextstrain [16]

I nodi all'interno del cluster formato dalla nuova variante SARS-CoV-2 VUI 202012/01 (scatola nera) sono colorati da Paese: Regno Unito (arancione), Australia (grigio) e Danimarca (verde). Altri colori indicano i paesi no coinvolti nel cluster.

Possibili fonti di varianti del virus SARS-CoV-2 con un alto numero di mutazioni nella proteina spike Il numero insolitamente alto di mutazioni della proteina spike, altre proprietà genomiche della variante e l'alto la copertura del sequenziamento nel Regno Unito suggerisce che la variante non è emersa attraverso l'accumulo graduale di mutazioni nel Regno Unito. È anche improbabile che la variante possa essere derivata dalla pressione selettiva derivante dalla vaccinazione in corso programmi poiché l'aumento osservato non corrisponde alla tempistica di tali attività.

Una possibile spiegazione per l'emergenza della variante è l'infezione prolungata da SARS-CoV-2 in un singolo paziente, potenzialmente con immunocompetenza ridotta, simile a quanto precedentemente descritto [17,18]. Così prolungato l'infezione può portare all'accumulo di mutazioni di fuga immunitaria ad un tasso elevato. Un'altra possibile spiegazione potrebbe essere i processi di adattamento in un virus che si verificano in un diverso animale suscettibile specie e viene quindi ritrasmessa all'uomo dagli animali ospiti. Ciò ha portato alla comparsa di una variante con mutazioni multiple della proteina spike (inclusa la mutazione RBD Y453F e delezione 69-70) in Danimarca durante la trasmissione tra i visoni [19]. Diverse mutazioni della proteina spike associate al visone sono state descritte anche nel Paesi Bassi [20]. Il Regno Unito ha riferito all'ECDC e all'Ufficio regionale per l'Europa dell'OMS che non è chiaro collegamento epidemiologico agli animali per VUI 202012/01, quindi questa spiegazione è meno probabile per questa variante [1]. Infine, è anche possibile che la variante sia emersa attraverso la circolazione in paesi con sequenziamento nullo o molto basso copertura. Questa ipotesi è meno plausibile, tuttavia, in quanto mutazioni casuali acquisite durante la circolazione del virus non spiegherebbe la percentuale insolitamente alta di mutazioni proteiche spike e la circolazione non rilevata per molto tempo tempo sufficiente per l'accumulo dell'elevato numero di mutazioni (circa 10 mesi secondo l'attuale stime dell'orologio) non è molto probabile a causa dei modelli di viaggio globali. Il Sudafrica riporta attraverso il database GISAID EpiCoV [11] e un comunicato stampa pubblico [21,22] un simile rapido aumento da ottobre di una variante con la mutazione della proteina spike N501Y, due ulteriori mutazioni RBD e più ulteriori mutazioni della proteina spike. Questa variante non ha una stretta relazione evolutiva con VUI 202012/01 ma lo dimostra che l'emergere di varianti di successo con proprietà simili potrebbe non essere raro. Indagini in corso nel Regno Unito Sono in corso indagini per comprendere la diffusione della nuova variante del virus nel Regno Unito e nell'UE / SEE. Nel Regno Unito, le indagini comprendono la valutazione della gravità clinica, della trasmissibilità e del cambiamento antigenico, inclusa la neutralizzazione da parte di sieri di pazienti convalescenti e immunizzati. Sono in corso anche studi di fitness in colture primarie delle vie aeree umane intrapreso. La reinfezione e le infezioni nei pazienti vaccinati sono monitorate come parte della sorveglianza standard del Regno Unito. Il le prestazioni dei test diagnostici, compresi i dispositivi a flusso laterale, sono in fase di revisione. Sono in corso anche analisi epidemiologiche e filodinamiche per valutare se vi è evidenza di aumento trasmissibilità della nuova variante rispetto ad altre varianti virali co-circolanti. Sono in corso lavori per migliorare la disponibilità di campioni della comunità per la caratterizzazione genetica. Le analisi virologiche in corso includono anche l'uso di una cellula test di infettività della coltura, che potrebbe fornire una spiegazione biologica per qualsiasi aumento osservato nella trasmissibilità.

Possibili implicazioni per la salute umana I virus cambiano costantemente attraverso la mutazione e l'emergere di una nuova variante è un evento previsto e non di per sé motivo di preoccupazione. È stata una diversificazione di SARS-CoV-2 a causa dell'evoluzione e dei processi di adattamento osservato a livello globale e si prevede che si verifichi con la trasmissione in corso di virus in generale e in particolare per l'RNA virus [23]. La maggior parte delle mutazioni che emergono non forniranno un vantaggio selettivo al virus. Tuttavia, alcune mutazioni o combinazioni di mutazioni possono fornire al virus un vantaggio selettivo, come una maggiore trasmissibilità attraverso un aumento del legame del recettore o la capacità di eludere la risposta immunitaria dell'ospite alterando la superficie strutture riconosciute dagli anticorpi. Precedenti indagini sulla variante D614G hanno identificato che mentre la variante 614G fornito un vantaggio selettivo, attraverso una maggiore infettività cellulare, non c'era alcun effetto identificabile sull'infezione gravità o risultato [24].

Le considerazioni seguenti si basano su informazioni molto limitate e la valutazione verrà aggiornata se dovessero esserci ulteriori informazioni i dati diventano disponibili.

Probabilità di una più ampia diffusione della nuova variante del virus UE / SEE I risultati preliminari della modellazione comunicati dal Regno Unito il 19 dicembre suggeriscono che la variante è significativamente maggiore trasmissibile rispetto alle varianti circolanti in precedenza, con un aumento stimato del numero riproduttivo (R) di 0,4 o maggiore con una trasmissibilità stimata aumentata fino al 70% [25]. Ulteriormente epidemiologico e virologico sono necessarie indagini per quantificare ulteriormente l'aumento della trasmissibilità e per comprendere il biologico meccanismo dietro l'aumento. Qualsiasi maggiore trasmissibilità aumenterebbe la probabilità di diffusione, in particolare se l'aumento della mescolanza familiare e sociale che è tradizionale in questo periodo dell'anno non si riduce e si diffonde ulteriormente al di fuori del Regno Unito, soprattutto se i viaggi non essenziali non vengono ridotti o evitati del tutto, potrebbero eventualmente portare al variante che sostituisce le varianti attualmente in circolazione in gran parte dell'UE / SEE. Un piccolo numero di isolati con la variante VUI 202012/01 è stato segnalato da Belgio, Danimarca e Olanda. Tuttavia, la maggior parte dei paesi dell'UE / SEE sequenzia proporzioni molto più piccole di isolati di virus rispetto al Regno Unito, quindi la circolazione in corso di questa variante al di fuori del Regno Unito non può essere esclusa.

Potenziale impatto sulla diagnostica SARS-CoV-2 Il Regno Unito segnala che la delezione 69-70 nella proteina spike della variante causa un risultato negativo del gene S.

Test RT-PCR applicati in alcuni laboratori nel Regno Unito [26]. Questa specifica mutazione si è verificata molte volte in diversi paesi ed è geograficamente diffuso. I saggi mirati al gene S non sono ampiamente utilizzati per il primario rilevamento e solo un test mirato al gene S è nell'elenco dei test interni pubblicati elencati dall'OMS [27]. Affidarsi solo al gene S per il rilevamento primario dell'infezione da SARS-CoV-2 mediante RT-PCR non è raccomandato perché è più probabile che si verifichino mutazioni in questo gene [28].

Potenziale impatto sulla gravità della malattia in una popolazione o in un gruppo Le informazioni disponibili sulla gravità della nuova variante del virus sono limitate. Ad oggi, non vi è alcuna indicazione di aumento della gravità dell'infezione osservata in relazione alla variante, ma la valutazione è inficiata dal fatto che il la maggior parte dei casi è stata segnalata in persone di età inferiore a 60 anni, che hanno meno probabilità di sviluppare sintomi gravi [29]. Nessuna delle varianti SARS-CoV-2 precedentemente descritte ha dimostrato di causare una maggiore gravità dell'infezione; sul al contrario, una variante del clade 19B con gravità inferiore è stata rilevata a Singapore in primavera e poi è scomparsa [30].

Potenziale impatto sulla presenza di virus varianti da aumentare frequenza delle reinfezioni Le mutazioni osservate nella nuova variante sono correlate al sito di legame del recettore e ad altre strutture superficiali, che possono alterare le proprietà antigeniche del virus. In base al numero e alla posizione delle mutazioni della proteina spike, sembra probabile che si vedrà una certa riduzione della neutralizzazione da parte degli anticorpi, ma non ci sono ancora prove di ciò vi è un conseguente impatto sull'aumento del rischio di reinfezione o sulla minore efficacia del vaccino. Un certo livello di riduzione in la neutralizzazione mediante sieri di convalescenza e anticorpi monoclonali è stata finora osservata per un'ampia gamma di varianti con impatto clinico poco chiaro [17,18,31,32]. Al momento non sono disponibili informazioni sull'eventuale aumento frequenza di reinfezioni associate a VUI 202012/01 o impatto osservato sulla vaccinazione in corso.

Possibile impatto sulla corrispondenza e sull'efficacia del vaccino Non sono disponibili dati fenotipici per la nuova variante e non sono disponibili dati sulla capacità degli anticorpi provocato dai vaccini in fase di sviluppo per neutralizzare questa variante. Come accennato in precedenza, viene visualizzata la nuova variante del virus diverse mutazioni nella proteina spike, compreso il sito di legame del recettore. La maggior parte dei nuovi vaccini candidati lo sono basato sulla sequenza della proteina spike. È quindi essenziale monitorare i cambiamenti nella proteina spike tra i ceppi circolanti di SARS-CoV-2 e valutare i possibili cambiamenti antigenici. La caratterizzazione antigenica del nuovo la variante è in corso ei risultati sono attesi nelle prossime settimane. Sarà importante effettuare la sorveglianza di efficacia sul campo dei vaccini COVID-19 in uso, se possibile comprese le stime specifiche del virus della variante. Sorveglianza di Anche i fallimenti dei vaccini primari che utilizzano esiti specifici del virus variante possono aiutare a capire se c'è un impatto sull'efficacia del vaccino. Va ricordato che l'immunità dei linfociti T gioca un ruolo nella protezione e nell'eliminazione del virus COVID- 19 infezioni. Sebbene l'immunità delle cellule T sia in corso di valutazione sia dopo l'infezione da SARS-CoV-2 che dopo la vaccinazione, non è ancora noto quale ruolo possa avere per i correlati di protezione.

Opzioni per la risposta e considerazioni a sostenere l'azione di sanità pubblica Le quattro nazioni del Regno Unito hanno annunciato misure più rigorose da applicare dal 20 dicembre in poi settimane. Queste misure includono raccomandazioni per i residenti delle aree più colpite per limitare i movimenti e viaggi, compresi i viaggi internazionali, al di fuori di queste aree. Il governo scozzese ha annunciato un viaggio divieto tra la Scozia e il resto del Regno Unito dal 26 dicembre. Inoltre, i Paesi Bassi e il Belgio hanno rilasciato un divieto di viaggio immediato per i voli che trasportano passeggeri dal Regno Unito. Dato che attualmente mancano prove per indicare che la nuova variante del virus è ampiamente diffusa e il file la ricorrenza è limitata a pochi paesi o aree locali, tempestivi sforzi per prevenire e controllare la diffusione della variante dovrebbe rispecchiare quelle efficaci in una fase precoce dell'epidemia, inclusa l'evitare viaggi non essenziali da e verso il aree colpite, nonché maggiori sforzi di test, tracciamento dei contatti e isolamento dei casi confermati con collegamento epidemiologico alle aree colpite. Sforzi per eseguire la sequenza dei casi in modo tempestivo, compresi i casi che sono stati recentemente o sono in contatto con persone delle aree colpite, è importante capire la diffusione della variante. L'ECDC, in collaborazione con gli Stati membri dell'UE / SEE, continuerà a monitorare e riferire sui nuovi aree colpite. L'ECDC ha precedentemente raccomandato di ridurre i viaggi non essenziali e le attività sociali [33]. L'evoluzione genetica di SARS-CoV-2 ha il potenziale di avere un impatto sulle proprietà antigeniche, sulla trasmissibilità o sulla gravità del il virus. È quindi importante monitorare l'evoluzione attraverso il sequenziamento degli isolati di virus e valutare se è necessario che gli Stati membri dell'UE / SEE adeguino la loro risposta al COVID-19.

I seguenti suggerimenti dovrebbe essere preso in considerazione per la risposta della salute pubblica. Le autorità sanitarie pubbliche nazionali dovrebbero: . Identificare immediatamente le persone con un collegamento epidemiologico a casi con la nuova variante o storia di viaggio per aree note per essere colpite al fine di testare, isolare e seguire i loro contatti in modo da fermarne la diffusione la nuova variante. Gli isolati di virus da tali casi dovrebbero essere sequenziati in modo tempestivo per identificare i casi di la nuova variante. . Continuare a consigliare la popolazione sulla necessità di interventi non farmaceutici secondo il proprio politiche nazionali e prendere in considerazione in particolare orientamenti per evitare viaggi e attività sociali non essenziali. . Continuare a monitorare i bruschi cambiamenti nei tassi di trasmissione o nella gravità della malattia come parte del processo di identificare e valutare l'impatto delle varianti.

. Notificare i casi della nuova variante e delle nuove varianti SARS-CoV-2 potenzialmente problematiche tramite Early Sistema di allarme e risposta dell'Unione europea. . Monitorare le segnalazioni di casi sospetti di reinfezione da COVID-19 e avviare l'analisi della sequenza degli isolati di virus da questi casi. . Segnalazioni di follow-up di casi con insuccesso del trattamento utilizzando plasma convalescente o anticorpi monoclonali come recentemente descritto [17] e avviare l'analisi della sequenza degli isolati di virus da questi casi. . Garantire un attento monitoraggio delle persone vaccinate con COVID-19 per quanto riguarda il fallimento della vaccinazione e le infezioni rivoluzionarie sono in atto e avviare l'analisi della sequenza degli isolati di virus da questi casi, quindi condurre la caratterizzazione antigenica per confermare o escludere mutanti di fuga dal vaccino. . Sviluppare meccanismi standardizzati, in collaborazione con le parti interessate globali, compresi i trigger per indagare e valutare le nuove varianti emergenti di SARS-CoV-2 in termini di serbatoio animale, caratteristiche antigeniche, trasmissibilità, gravità dell'infezione, protezione crociata e anche per quanto riguarda l'adattamento del ceppo vaccinale raccomandazioni. Se necessario, stabilire sistemi per rivalutare la composizione e la strategia del vaccino.

I laboratori nazionali di sanità pubblica dovrebbero: . Sequence virus isolati da casi con un collegamento epidemiologico a paesi in cui la variante è presente, attualmente il Regno Unito, la Danimarca e i Paesi Bassi secondo i rapporti ufficiali, e forse anche il Belgio. . Aumentare il numero di isolati di virus SARS-CoV-2 sequenziati per identificare nuove varianti simili al Regno Unito varianti negli Stati membri dell'UE / SEE. I laboratori possono fare riferimento alla prossima nota tecnica Sequencing of SARS-CoV-2 che è in preparazione dall'ECDC e dall'Ufficio regionale dell'OMS per l'Europa per l'orientamento in merito tecnologie e selezione del campione. L'ECDC può offrire servizi di sequenziamento ai paesi con una nazionalità limitata capacità in questo settore. . Aumentare la rappresentatività degli isolati selezionati per il sequenziamento in base alla popolazione e alla posizione geografica delle infezioni per identificare le varianti emergenti e valutare la diffusione. . Valutare le implicazioni dell'abbandono della RT-PCR target del gene S in uso a fini diagnostici e adattare le regioni target del gene per la diagnostica PCR SARS-CoV-2. Se la capacità di sequenziamento è limitata, multi-target I test RT-PCR che includono un bersaglio del gene S che è influenzato dalle delezioni presenti nella variante possono essere utilizzato per identificare gli isolati che mostrano un drop out del gene S come segnale per ulteriori indagini. Nota che il file la delezione nelle posizioni 69-70 della proteina spike non è esclusiva di questa variante. Conferma mediante sequenziamento è raccomandato. . Aumentare le capacità di eseguire analisi approfondite di caratterizzazione dei virus geneticamente e antigenicamente o condividere isolati con laboratori di riferimento SARS-CoV-2 per ulteriori indagini genetiche e antigeniche.

Limitazioni identificate . Questa valutazione si basa sui dati disponibili all'ECDC al 19 dicembre 2020. Sono ancora molto limitati dati antigenici e fenotipici e dati di follow-up epidemiologico sulla maggior parte dei gruppi di popolazione colpiti, la trasmissibilità e il potenziale impatto sulla gravità dell'infezione sono ancora in fase di raccolta. . Non tutte le persone con sintomi simili a COVID-19 o contatti di casi confermati vengono testate per SARS-CoV2, quindi i casi notificati sono una sottostima dei numeri reali a meno che non siano stati effettuati test a livello di popolazione vengono eseguiti approcci. . I dati sulla sequenza non vengono generati per tutti i casi COVID-19 confermati e pertanto le informazioni sulla sequenza potrebbe non essere rappresentativo di tutti i virus SARS-CoV-2 in circolazione in un paese.

. La generazione e l'analisi dei dati di sequenza richiedono tempo per essere eseguite. Questo, insieme al tempo necessario per il caricamento nel database GISAID e la condivisione pubblica significa che potrebbe esserci un notevole ritardo i dati disponibili per valutare appieno la presenza e / o la diffusione di questa mutazione (Figura 3).

Fonte e data della richiesta Decisione interna dell'ECDC, 16 dicembre 2020.

Esperti consultati Esperti ECDC (in ordine alfabetico): Cornelia Adlhoch, Erik Alm, Sabrina Bacci, Kari Johansen, Teymur Noori, Pasi Penttinen, Anastasia Pharris, Diamantis Plachouras e Senia Rosales-Klintz. Esperti esterni di sanità pubblica: Ines Campos-Matos (Public Health England), Marco Cavaleri (European Medicines Agenzia), Meera Chand (Public Health England), Thomas Connor (Public Health Wales), Nicholas Gunning (Department of Health and Social Care, UK), Susan Hopkins (Public Health England), Catherine Moore (Public Health Wales), Katherine Russell (Public Health England), Giri Shankar (Public Health Wales), Christopher Williams (Public Health Wales). Tutti gli esperti hanno presentato dichiarazioni di interesse e un esame di tali dichiarazioni non ha rivelato alcun conflitto di interesse.

Ringraziamenti Riconosciamo con gratitudine le informazioni condivise dal Regno Unito in una teleconferenza congiunta ECDC / OMS il 16 dicembre che informa questa valutazione. Riconosciamo con gratitudine i laboratori originari responsabili dell'ottenimento dei campioni, nonché il presentare laboratori in cui i dati genomici sono stati generati e condivisi tramite GISAID, su cui si basa questo rapporto.

Disclaimer L'ECDC emette questo breve documento di valutazione della minaccia sulla base di una decisione interna e in conformità con l'articolo 10 della decisione n. 1082/13 / CE e dell'articolo 7, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 851/2004 che istituisce un Centro europeo per Prevenzione e controllo delle malattie (ECDC). Nel quadro del mandato dell'ECDC, lo scopo specifico di un rischio ECDC la valutazione consiste nel presentare diverse opzioni su un determinato argomento. La responsabilità sulla scelta di quale opzione perseguire e quali azioni intraprendere, inclusa l'adozione di regole o linee guida imperative, spetta esclusivamente al Stati membri dell'UE / SEE. Nelle sue attività, l'ECDC si impegna a garantire la propria indipendenza, alta qualità scientifica, trasparenza ed efficienza. Questo rapporto è stato scritto con il coordinamento e l'assistenza di un team di risposta interna presso il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie. Tutti i dati pubblicati in questa valutazione del rischio sono corretti al meglio dei nostri conoscenza al momento della pubblicazione. Le mappe e le cifre pubblicate non rappresentano una dichiarazione da parte di ECDC o suoi partner sullo stato legale o di frontiera dei paesi e territori indicati.

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Allegato

Figura 5. Numero cumulativo di casi COVID-19 e decessi per 100 000 abitanti nell'arco di 14 giorni periodo, tasso di test settimanale e positività al test, Regno Unito, per data di rendicontazione a partire dal 16 dicembre 2020

Figura 6. Tasso di notifica dei casi COVID-19 a 14 giorni visualizzato per casi per 100.000 abitanti nel file Regno Unito per regioni subnazionali e data di riferimento del rapporto al 16 dicembre 2020

Source: TESSy, COVID-19 national weekly data (http://covid19-country- overviews.ecdc.europa.eu/#34_United_Kingdom)

Scelta degli editori| 11 dicembre 2020 AstraZeneca, Oxford per creare un vaccino combinato covid-19 con lo Sputnik V russo Robert Hart

Topline Tra le accuse del Cremlino secondo cui la grande farmaceutica sta conducendo uno sforzo concertato per minare il vaccino russo Sputnik V, il gigante farmaceutico britannico-svedese AstraZeneca ha mostrato il suo sostegno al vaccino, annunciando che unirà le forze con l'Istituto Gamaleya statale russo per indagare se combinare i loro due candidati al vaccino Covid-19 in un unico colpo creerà un vaccino più efficace di entrambi in isolamento.

Fatti chiave AstraZeneca ha annunciato venerdì che inizierà a iscrivere i volontari agli studi clinici per determinare se il suo candidato al vaccino Covid-19, sviluppato con l'Università di Oxford, funzionerà meglio se combinato con il vaccino Sputnik V di Gamaleya, che è già in fase di distribuzione in Russia. La partnership con AstraZeneca sarà vista come una tacita approvazione del vaccino russo, che non è stato ampiamente accettato al di fuori del paese a causa della mancanza di dati che molti scienziati e funzionari trovano riguardanti. I due vaccini hanno un trucco simile, entrambi facendo uso di un particolare tipo di virus modificato per consegnare il vaccino. In un annuncio simile, il fondo sovrano russo, che ha finanziato lo sviluppo dello Sputnik V, ha affermato che gli studi clinici inizieranno entro la fine dell'anno, aggiungendo che la Russia avrebbe prodotto congiuntamente il nuovo vaccino in caso di successo.

Contesto chiave Che AstraZeneca, un importante attore farmaceutico, sia disposto a lavorare con il vaccino Sputnik V sarà una notizia molto gradita in Russia, dove funzionari del Cremlino hanno accusato big pharma di aver orchestrato una campagna diffamatoria sistematica contro lo scatto. Sebbene la collaborazione sia un chiaro segno di fiducia, probabilmente farà poco per affrontare le preoccupazioni sull'attuale implementazione dello Sputnik V, con esperti che imploreranno di mettere a disposizione maggiori dati sulla sicurezza e l'efficacia.

Cosa non sappiamo Entrambi questi vaccini hanno sollevato molte domande, in particolare quando si tratta del rigore degli studi a sostegno del loro uso. In Russia, il vaccino Sputnik V è ampiamente segnalato per essere efficace al 90% nella prevenzione del Covid-19 e ha già iniziato a essere implementato per un uso diffuso. Tuttavia, il vaccino non è stato sottoposto a studi clinici approfonditi per dimostrare sicurezza ed efficacia, e i dati che sono stati pubblicati hanno fatto poco per placare le preoccupazioni. AstraZeneca ha riportato efficacia tra il 90% e il 62% a seconda della dose somministrata. Il regime dietro il tasso più elevato è stato scoperto attraverso un felice incidente durante lo studio e ha coperto solo una parte relativamente piccola, demograficamente limitata dello studio. I dati pubblicati hanno ancora lasciato molte domande senza risposta e l'azienda sta già pianificando ulteriori prove per risolvere i problemi.

Moderna sottopone il vaccino Covid-19 per l'approvazione di emergenza, dice che è al 100% efficace a prevenire forme gravi di malattia. Scelta degli Editori | 30 novembre 2020 Robert Hart

Topline Moderna presenterà il suo vaccino Covid-19 per l'approvazione dell'uso di emergenza negli Stati Uniti lunedì dopo che nuovi dati di prova hanno dimostrato che è efficace al 94% nella prevenzione della malattia, risultati coerenti con i dati precedenti dello studio clinico di fase 3.

Punti chiave Nuovi risultati dello studio clinico di fase 3, che ha coinvolto oltre 30.000 partecipanti, ha mostrato che il vaccino è al 100% efficace nella prevenzione del grave Covid-19 e del 94% nella prevenzione la malattia più in generale. . L'azienda afferma che i risultati sono coerenti nelle varie condizioni demografiche, compresa l'età, il sesso e l'etnia. . Non sono stati identificati seri problemi di sicurezza, ha detto l'azienda, con effetti collaterali limitati al dolore del sito di iniezione, mal di testa e fatica. . Dal retro dei risultati, e dopo aver raccolto i requisiti due mesi di dati sulla sicurezza, Moderna dice che si candiderà per autorizzazione all'uso di emergenza da parte di Alimenti e Farmaci degli Stati Uniti amministrazione, oltre a cercare il marketing condizionale l'autorizzazione dell'Agenzia europea per i medicinali. . La società afferma di essere stata informata che la FDA prendere in considerazione il vaccino il 17 dicembre.

Grande numero 20 milioni. Questo è il numero totale di dosi che Moderna prevede di avere pronto per spedire negli Stati Uniti entro la fine del 2020, abbastanza per 10 milioni di persone da vaccinare in quanto il vaccino richiede due dosi. La società afferma di essere sulla buona strada per produrre tra i 500 e 1 miliardo di dosi a livello globale nel 2021.

Citazione cruciale Parlando dei risultati, il CEO Stéphane Bancel ha sottolineato l'alto tasso di successo del vaccino e, in particolare, la sua capacità di prevenire malattie gravi. "Crediamo che il nostro vaccino fornirà uno strumento nuovo e potente che può cambiare il corso di questa pandemia e aiutare a prevenire gravi malattie, ricoveri e morte", ha detto Bancel.

Contesto chiave L'annuncio di lunedì è significativo per una serie di motivi. In primo luogo, è un altro vaccino collaudato diretto verso l'autorizzazione che aiuterà ad affrontare la pandemia di Covid-19 che ha infettato e ucciso milioni di persone in tutto il mondo. In questo modo, è più promettente del candidato al vaccino di Pfizer e BioNTech, che è stato anche sottoposto all'approvazione normativa dopo aver promesso risultati di prova, in quanto richiede requisiti di stoccaggio molto meno onerosi. Per la scienza è anche una pietra miliare significativa, utilizzando la tecnologia RNA che non è ancora riuscita a raggiungere il mercato (il vaccino di Pfizer e BioNTech è costruito anche utilizzando l'RNA). Infine, è una grande pietra miliare per Moderna, se il vaccino dovesse essere approvato, in quanto l'azienda non ha ancora portato un vaccino sul mercato. 64

Nature Novità 11 dicembre 2020 L'autorizzazione statunitense al primo vaccino COVID segna una nuova fase nel monitoraggio della sicurezza La FDA ha rilasciato un'autorizzazione d'uso di emergenza per il vaccino Pfizer- BioNTech. I regolatori si stanno attivando per cercare effetti collaterali. Heidi Ledford

Aggiornamento L'11 dicembre la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha rilasciato un'autorizzazione d'uso di emergenza per il vaccino Pfizer-BioNTech COVID-19. Un gruppo di esperti ha raccomandato alle autorità di regolamentazione degli Stati Uniti di autorizzare il primo vaccino COVID-19 del paese. La Food and Drug Administration (FDA) dovrebbe ora concedere rapidamente un'autorizzazione all'uso di emergenza che consentirà di somministrare le prime dosi del paese al di fuori di uno studio clinico. Il comitato consultivo della FDA ha votato 17 a 4, con un'astensione, per raccomandare il vaccino, realizzato da Pfizer di New York City e BioNTech di Magonza, in Germania. Il voto del 10 dicembre segue l'autorizzazione di emergenza dello stesso vaccino nel Regno Unito e in Canada e la notizia che gli Emirati Arabi Uniti hanno approvato un altro vaccino COVID-19, prodotto da Sinopharm di Pechino. Il Regno Unito ha approvato un vaccino covid: ecco cosa vogliono sapere gli scienziati Nel complesso, questi sviluppi significano che il mondo sta entrando in una nuova fase nella sua lotta contro la pandemia di coronavirus: setacciare i rapporti delle centinaia di migliaia di persone che ottengono i primi jab, alla ricerca di potenziali - e probabilmente rari - effetti collaterali, e poi capire se tali eventi sono probabilmente stati causati dal vaccino. "È molto difficile dimostrare la causalità", afferma Peter Todd, un partner di Hodge Jones & Allen Solicitors a Londra, che ha gestito casi di lesioni da vaccino per circa 20 anni. "Gli effetti dei vaccini sono così rari che è necessario uno studio epidemiologico massiccio e molto potente per dimostrare che in realtà c'è un'associazione con il vaccino." Il comitato consultivo della FDA ha basato la sua raccomandazione sui dati di oltre 43.000 persone, la maggior parte delle quali sono state seguite per una mediana di 2 mesi dopo il loro secondo colpo del vaccino. Un'analisi dei primi 170 casi di COVID-19 nel gruppo ha indicato che il vaccino è efficace al 95% nella prevenzione delle infezioni sintomatiche sars-cov-2. I risultati dello studio sono stati pubblicati il 10 dicembre sul New England Journal of Medicine1.

Effetti collaterali segnalati Anche il vaccino sembra essere sicuro, lo studio ha trovato: gli effetti collaterali più comuni includevano affaticamento, mal di testa e febbre. Ci sono stati quattro casi di paralisi di Bell - una condizione che indebolisce temporaneamente alcuni muscoli del viso - tra coloro che hanno ricevuto il vaccino, rispetto a nessuno tra coloro che hanno ricevuto il placebo. Ma la FDA non è stata in grado di collegare definitivamente la condizione al vaccino, ha detto al comitato l'ufficiale medico dell'agenzia Susan Wollersheim: questa frequenza della paralisi di Bell non è insolita nella popolazione generale, e uno dei partecipanti allo studio interessati aveva una storia della condizione. Tuttavia, il primo giorno di somministrazione del vaccino di Pfizer agli anziani nelle case di cura e agli operatori sanitari in prima linea, il Regno Unito ha scoperto un'altra possibile preoccupazione per la sicurezza: due destinatari con una storia di gravi reazioni allergiche, chiamate anafilassi, hanno vissuto un episodio dopo aver preso il vaccino.

Questo serve come un buon esempio degli effetti collaterali che possono emergere quando un vaccino viene spostato fuori da studi clinici attentamente controllati, afferma Todd.

Logistica vaccinale COVID: cinque passi da compiere ora Tuttavia, i consulenti della FDA non sono stati dissuasi dai rapporti: "Il vaccinatore dovrebbe essere in grado di gestire la reazione anafilattica", ha detto Cody Meissner, un pediatra della Tufts University School of Medicine di Boston, Massachusetts. " Questo è raccomandato per qualsiasi vaccino. Ma il pediatra Paul Offit del Children's Hospital di Filadelfia in Pennsylvania ha espresso preoccupazione per il fatto che chiunque abbia una storia di forti allergie potrebbe essere scoraggiato dal ricevere il vaccino. Ha raccomandato di fare un piccolo studio sulle persone con allergie comuni, ad esempio alle uova o alle arachidi, per confermare la sicurezza in quella popolazione. "Questo problema non morirà finché non avremo dati migliori", ha detto alla commissione. "Penso che dobbiamo offrire alle persone un po 'di conforto che questo non sarà un problema per loro."

Monitoraggio a lungo termine La maggior parte delle reazioni ai vaccini diventano evidenti entro sei settimane dalla ricezione del jab, ma un monitoraggio più lungo è utile per raccogliere eventuali eventi avversi che potrebbero apparire in seguito e potrebbe anche aiutare a escludere connessioni a eventi medici che sono falsamente attribuiti ai vaccini, ha detto il vaccinologo della FDA Philip Krause. "Il follow-up della sicurezza può svolgere un ruolo importante nell'aiutarci a determinare ciò che il vaccino non causa", ha detto. Durante la riunione di consulenza, i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) degli Stati Uniti hanno definito piani complessi per il monitoraggio del vaccino di Pfizer se approvato per l'implementazione in tutto il paese. I piani includevano programmi preesistenza, come la FDA e il CDC Vaccine Adverse Event Reporting System, che raccoglie segnalazioni di problemi di sicurezza. Il CDC intende inoltre implementare un nuovo programma chiamato v-Safe, che invierà messaggi di testo agli operatori sanitari che ricevono il vaccino, per chiedere informazioni su eventuali eventi avversi. Nel frattempo, i ricercatori della Brown University di Providence, Rhode Island, stanno progettando un sistema per monitorare i residenti delle case di cura a lungo termine. Il movimento anti-vaccino potrebbe minare gli sforzi per porre fine alla pandemia di coronavirus, avvertono i ricercatori I ricercatori si impegneranno attraverso segnalazioni di eventi avversi nella ricerca di quelli che potrebbero avere qualche connessione con la vaccinazione. Tale legame è solitamente stabilito attraverso una combinazione di fattori: il numero di persone che hanno vissuto l'evento, il periodo di tempo trascorso tra la vaccinazione e il potenziale effetto collaterale e un possibile legame biologico. Più tempo passa tra il jab e l'evento, più casi sono necessari per suggerire la causalità, afferma Robert Heyderman, un ricercatore di malattie infettive presso l'University College di Londra che presiede i comitati di monitoraggio dei dati e della sicurezza per un vaccino COVID-19 sviluppato dall'Università di Oxford, Regno Unito, e AstraZeneca di Cambridge, Regno Unito. "Non è fino a quando non vedrai questi vaccini implementati su larga scala che inizierai a vedere eventi insoliti e cercherai di capire se c'è un legame con il vaccino", afferma Heyderman. Man mano che l'implementazione del vaccino continua, sarà importante comunicare informazioni su eventuali effetti collaterali del vaccino al pubblico , trasmettendo al contempo la dimensione relativa di tali rischi. Una persona sarebbe probabilmente più a rischio di attraversare una strada che di ricevere un vaccino, dice Heyderman. Una comunicazione chiara è particolarmente importante nell'era dell'esitazione dei social media e dei vaccini, quando i rapporti aneddotici di un evento medico dopo la vaccinazione possono essere amplificati su Internet e possono alimentare paure preesistenze sui vaccini. "Non appena si ottiene diffidenza intorno a un vaccino, non si oserà l'assorbimento del vaccino di cui hai bisogno per controllare la pandemia", afferma Heyderman.

Vaccino Covid. Si inizia con 1.833.975 dosi. Ecco la mappa dei destinatari Regione per Regione L’ha comunicato oggi il Commissario Arcuri dopo l’incontro con le Regioni e in vista della Conferenza Stato- Regioni di domani che darà il via libera al Piano Vaccini. La seconda fornitura garantita da Pfizer sarà di 2.507.700 dosi, che consentiranno nelle settimane successivedi somministrare la seconda dose alle suddette categorie prioritarie, nonché di avviare la vaccinazione della popolazione più fragile. La campagna di vaccinazione in Italia partirà con le prime 1.833.975 dosi di vaccino anti Covid 19 che verranno distribuite da Pfizer. Lo ha comunicato oggi il Commissario Domenico Arcuri. “Qualora, come si auspica, l’EMA approverà, nella seduta del 21 dicembre, l’immissione sul mercato del vaccino e dopo la successiva, pressoché immediata, validazione dell’AIFA, ci sarà, già prima della fine dell’anno, il “Vaccine Day” europeo, in cui i primi cittadini verranno vaccinati nello stesso giorno, così come concordato tra i Ministri della Salute di Belgio, Francia, Germania, Italia, Lussemburgo, Olanda, Spagna e Svizzera”, sottolinea una nota dell’Ufficio del commissario. Nei giorni successivi, verrà invece avviata la prima sessione della vaccinazione di massa, destinata alle categorie che il Governo e il Parlamento hanno stabilito essere prioritarie: operatori sanitari e sociosanitari, personale operante nei presidi ospedalieri, pubblici e privati, ospiti e personale delle residenze per anziani. Questa mattina in un incontro con le Regioni è stata condivisa tra il Governo, le Regioni ed il Commissario - e sulla base dei dati forniti dalle Regioni stesse e successivamente normalizzati - la suddivisione delle prime 1.833.975 dosi che verranno inizialmente inviate alle Regioni. La seconda fornitura garantita da Pfizer – informa ancora l’Ufficio del Commissario - sarà di 2.507.700 dosi, che consentiranno nelle settimane successivedi somministrare la seconda dose alle suddette categorie prioritarie, nonché di avviare la vaccinazione della popolazione più fragile.

Il Panel della FDA sostiene il vaccino COVID-19 di Pfizer, aprendo la strada all'uso di emergenza negli Stati Uniti di Jon Cohen 10 dicembre 2020, 21:05

Il report COVID-19 di Science è supportato dal Pulitzer Center e dalla Heising-Simons Foundation.

Il rapporto preliminare di un mese fa secondo cui un vaccino COVID-19 sperimentale prodotto da Pfizer e dal suo partner BioNTech aveva un'efficacia del 95% ha sorpreso il mondo. Ma poche sorprese si sono verificate oggi quando il comitato consultivo sui vaccini della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha fortemente sostenuto la richiesta delle aziende per un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) del loro candidato per le persone di età pari o superiore a 16 anni. Se la FDA accetta prontamente la raccomandazione, come previsto nei prossimi giorni, gruppi selezionati di persone negli Stati Uniti potrebbero, per la prima volta, iniziare a ricevere i vaccini COVID-19 al di fuori di una sperimentazione clinica. Altri scienziati hanno salutato la decisione del panel. "È bello sapere che abbiamo prodotti efficaci in arrivo online e che saranno presto disponibili per le persone", afferma Natalie Dean, biostatista specializzata in vaccini presso l'Università della Florida. Il livello di efficacia del vaccino, dice, "ha superato le aspettative". Il tanto atteso voto del panel arriva diversi giorni dopo che il Regno Unito ha iniziato a vaccinare gli anziani e gli operatori sanitari in prima linea con il vaccino Pfizer-BioNTech, che il paese ha autorizzato per l'uso di emergenza il 2 dicembre. Il vaccino, sviluppato utilizzando una strategia innovativa mai utilizzata negli Stati Uniti al di fuori degli studi clinici, contiene RNA messaggero (mRNA) che codifica per la proteina di superficie, spike, del SARS-CoV-2, il virus pandemico. Come gli scienziati Pfizer hanno spiegato oggi al Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC), la preparazione di mRNA ha fortemente prevenuto i casi sintomatici di COVID-19 in uno studio di efficacia che ha coinvolto circa 44.000 volontari: solo otto persone che hanno ricevuto due colpi di vaccino distanziati 21 giorni di distanza hanno sviluppato la malattia, rispetto ai 162 partecipanti nel gruppo placebo, un'efficacia del 95%. Una grave malattia si è verificata in nove destinatari del placebo, ma solo in un vaccinato, e quella persona aveva un livello di ossigeno temporaneamente basso e non è stata ricoverata in ospedale. Dopo aver ascoltato presentazioni dettagliate sull'efficacia e sui dati di sicurezza del vaccino da parte degli scienziati della Pfizer e della FDA, nonché commenti pubblici, il VRBPAC ha votato da 17 a quattro a favore dell'EUA con un'astensione. Diversi membri che non hanno votato per l'EUA hanno sottolineato che si sono opposti solo a consentire l'uso del vaccino nei ragazzi di 16 e 17 anni, perché pochi erano nello studio ed esistono scarsi dati sulla sicurezza per quelle età. "Gli adolescenti non si ammalano molto [da COVID-19], raramente vengono ricoverati in ospedale, e scommetto che è un numero molto limitato di morti", ha detto Cody Meissner, pediatra della Tufts University School of Medicine, che non pensava il rischio per quella fascia di età valeva il potenziale beneficio. Sebbene il vaccino richiedesse chiaramente entrambe le dosi per offrire la protezione più robusta, gli scienziati Pfizer hanno notato che la protezione ha iniziato ad apparire circa 2 settimane dopo la prima dose. 68

Un'analisi del COVID-19 sintomatico che si è verificata tra la dose uno e due ha rilevato 32 casi nei vaccinati contro 82 nei destinatari del placebo, il che si traduce in un'efficacia del 52,4%. Né il personale della FDA né i rappresentanti della Pfizer hanno sostenuto l'uso di una singola dose, poiché due dosi offrivano chiaramente una protezione molto più robusta. Ma le prime prove di efficacia indicano che il vaccino potrebbe iniziare ad avere un impatto circa 1 mese prima che raggiunga la sua potenza massima. Lo studio ha studiato il vaccino in partecipanti di età compresa tra 12 e 91 anni. La SARS-CoV-2 causa la malattia più grave e la morte negli anziani e nelle persone obese o con comorbidità sottostanti come il diabete o problemi respiratori cronici. Quelli di età superiore ai 65 anni costituivano il 21% del totale dei partecipanti allo studio. I neri, che soffrono anche in modo sproporzionato di COVID-19, rappresentavano circa il 10% dei volontari. Più di un terzo dei volontari era obeso e uno su cinque aveva una comorbilità. La maggior parte dei partecipanti vive negli Stati Uniti, ma i siti di sperimentazione si trovano anche in Argentina, Brasile, Germania, Sud Africa e Turchia. Alcuni membri del VRBPAC hanno espresso preoccupazione per la quantità limitata di prove di sicurezza ed efficacia nelle persone di colore, nei nativi americani e negli anziani. Altre carenze evidenziate durante l'incontro virtuale di 6 ore includevano la scarsità di dati che dimostrano che la vaccinazione previene malattie gravi, nessuna prova che la vaccinazione prevenga la trasmissione e incognite sulla sicurezza e l'efficacia nelle donne in gravidanza (sono state escluse dall'adesione allo studio) e la loro bambini. C'erano anche preoccupazioni per gli effetti collaterali rari che sono emersi, ma non sono chiaramente collegati al vaccino, inclusa la paralisi di Bell (in cui i muscoli facciali sono disabilitati, provocando la caduta di guance e labbra) e l'anafilassi, che due persone ricevono il vaccino di questa settimana nel Regno Unito è stato sviluppato. Ma diversi membri del comitato, composto principalmente da medici, hanno sottolineato che i benefici del vaccino hanno chiaramente superato i rischi. "Penso che la sicurezza sia abbastanza ben dimostrata e, controbilanciata da oltre 2500 morti al giorno", ha detto Meissner. Una delle domande più spinose su cui la FDA ha chiesto al comitato di intervenire non è stata messa ai voti, ma ha portato a molte discussioni e dibattiti: ai partecipanti alla sperimentazione che hanno ricevuto il placebo dovrebbe ora essere offerto il vaccino con mRNA? Pfizer sostiene che se la FDA emette un EUA, i partecipanti alla sperimentazione che scelgono di lasciare lo studio dovranno sapere se hanno ricevuto placebo o vaccino. I funzionari dell'azienda hanno chiesto alla FDA di consentire loro di vaccinare i destinatari del placebo se si qualificassero per esso al di fuori dello studio; fondamentalmente, a causa della prevista carenza di vaccini difficili da produrre per i prossimi mesi, gli schemi di priorità determineranno chi si sposta in prima linea per le prime dosi. Offrire il vaccino ai destinatari del placebo, sostiene Pfizer, potrebbe consentire all'azienda di continuare a seguirli e aggiungere più dati allo studio. Steven Goodman, un epidemiologo della Stanford University che ha tenuto al panel una presentazione sulla bioetica degli studi clinici, ha affermato che lo studio Pfizer non ha promesso a tutti i partecipanti che avrebbero ricevuto il vaccino in anticipo per la partecipazione. "Non credo che abbiamo l'obbligo speciale di somministrare loro il vaccino immediatamente", ha detto Goodman, sostenendo che i destinatari del placebo non dovrebbero "saltare la fila" davanti alle persone che erano a maggior rischio o hanno bisogno di vaccinazioni. Goodman ha proposto uno schema alternativo. Ai partecipanti allo studio non sarebbe stato detto se hanno ricevuto placebo o vaccino, in parte per assicurarsi che i comportamenti che rischiano l'esposizione delle persone alla SARS-CoV-2 rimangano gli stessi in ogni gruppo. Quindi, quando i partecipanti alla sperimentazione diventano idonei per la vaccinazione in base al loro schema di priorità locale o federale, riceveranno iniezioni: vaccini se facevano parte del gruppo placebo e placebo se erano già immunizzati.

In questo modo, la conoscenza dello stato del vaccino, e quindi dei comportamenti a rischio, rimarrebbe costante per tutto lo studio. "Questo darebbe [ai partecipanti] una via per rimanere all'interno del processo", ha detto Goodman, che ha notato che la maggior parte delle persone si unisce agli studi sui vaccini per motivi altruistici. "Se non volevano aspettare che la loro assegnazione diventasse disponibile tramite la loro idoneità a livello locale, il ritiro non gli avrebbe procurato il vaccino prima. Quindi, non ci sarebbe alcuna motivazione a ritirarsi". Tuttavia, la questione alla fine sarà risolta tra FDA e Pfizer; la giuria non si è nemmeno pronunciata con un voto non ufficiale. La FDA ha sottolineato che un EUA non è un'approvazione ma un temporaneo tamponamento durante un'emergenza. Pfizer ha affermato di aspettarsi dati sufficienti su efficacia e sicurezza per ottenere una piena approvazione entro aprile 2021. Studi su animali che potrebbero far luce sui rischi per le donne incinte e i loro bambini potrebbero fornire dati anche questo mese e alcune informazioni potrebbero provenire da donne che lo sono diventate incinta durante lo studio in corso. Peter Marks, che dirige la divisione vaccini della FDA, ha ringraziato tutti coloro che hanno preso parte all'incontro. "Avere questo come un processo trasparente è molto importante in quanto uno dei passi che stiamo compiendo per cercare di aumentare la fiducia nei vaccini in tutto il paese", ha detto Marks. La FDA ha ricevuto intense critiche per, di fronte alle intense pressioni del presidente Donald Trump e della sua amministrazione, per aver emesso in precedenza EUA per i trattamenti COVID-19, inclusa l'idrossiclorochina, che avevano poche o nessuna prova convincente a sostegno del loro uso e nessun input da comitati consultivi. La riunione odierna Pfizer-BioNTech COVID-19 ha fornito un netto contrasto sia nell'argomento convincente per un'UEA che nelle discussioni aperte. "È stato un grande sforzo da parte dei nostri scienziati in carriera che hanno mantenuto gli elevati standard scientifici che il mondo si aspetta dalla FDA", ha detto Marks a Science Insider dopo l'incontro. "E ora ci porta sull'orlo del prossimo passo che ci permetterà di iniziare a lavorare attivamente per superare la pandemia negli Stati Uniti attraverso la vaccinazione". Dice che il suo team ha bisogno di "pochi giorni" per prendere una decisione e "lavorerà il più rapidamente possibile". Ruth Karron, che gestisce il Center for Immunization Research presso la Bloomberg School of Public Health della Johns Hopkins University, afferma che è straordinario che la scienza sia passata dalla sequenza virale a un vaccino funzionante altamente efficace in meno di 1 anno. "Ora dobbiamo assicurarci che questo vaccino, e i vaccini altamente efficaci che probabilmente seguiranno, siano somministrati in modo efficiente ed equo e che le persone siano pronte e disponibili a riceverli", dice.

SCELTA DEGLI EDITORI| 11 dicembre 2020 Vaccino Sanofi-GSK Covid-19 ritardato dopo che gli studi mostrano una scarsa risposta immunitaria negli anziani Robert Hart

I pesi massimi farmaceutici europei TOPLINE Sanofi e GSK hanno annunciato venerdì che il loro vaccino sperimentale Covid-19 sarà ritardato fino alla fine del 2021, a seguito di una serie deludente di risultati di studi clinici in fase iniziale che hanno mostrato una scarsa risposta immunitaria negli adulti più anziani. Medico donna in abbigliamento protettivo da lavoro che si prepara alla vaccinazione COVID-19 Sanofi e GSK hanno annunciato un ritardo nel loro vaccino covid-19 dopo che gli studi hanno indicato una risposta immunitaria più scarsa negli adulti più anziani.

Punti chiave Le aziende hanno affermato che gli studi clinici in fase iniziale "hanno mostrato una risposta immunitaria paragonabile ai pazienti che si sono ripresi dal Covid-19 negli adulti di età compresa tra 18 e 49 anni, ma una bassa risposta immunitaria negli adulti più anziani". Sanofi e GSK hanno detto che questo era "probabilmente dovuto a una concentrazione insufficiente dell'antigene" nel vaccino, che è l'ingrediente che provoca una risposta immunitaria dal corpo. Le aziende stanno ora pianificando ulteriori test per "perfezionare la concentrazione di antigene al fine di fornire una risposta immunitaria di alto livello in tutte le fasce d'età", e si aspettano che il vaccino sia disponibile al più presto nel quarto trimestre del 2021. Thomas Triomphe, che dirige Sanofi Pasteur, la divisione vaccini dell'azienda, ha detto che mentre l'azienda è ovviamente "delusa dal ritardo ... tutte le nostre decisioni sono e saranno sempre guidate dalla scienza e dai dati. Roger Connor, presidente del braccio vaccini di GSK, ha detto che mentre "i risultati dello studio non sono come speravamo", ha fiducia nei sistemi vaccinali che le aziende stanno usando, che si sono dimostrati efficaci contro l'influenza (influenza) in passato, mentre si è impegnato a lavorare a stretto contatto con Sanofi per "sviluppare questo vaccino ... per dare un contributo significativo alla prevenzione del Covid-19.

Contesto chiave Sebbene ci siano state una serie di grandi storie di successo sui vaccini nelle ultime settimane, tra cui l'approvazione del vaccino Pfizer-BioNTech per l'uso di emergenza nel Regno Unito e in Canada, questo annuncio sarà un duro colpo per la lotta globale contro il Covid-19. Sanofi e GSK sono i principali attori nel settore dei vaccini - sviluppando il vaccino Covid-19 dalla parte posteriore del loro lavoro sull'influenza - e il loro candidato è stato considerato uno dei più promettenti nello sviluppo che è stato anche stabile a temperature più elevate e si affida a una tecnologia collaudata. Anche se altri vaccini saranno approvati, le forniture saranno brevi, rendendo essenziale che più vaccini siano sul mercato. Sanofi e GSK dovevano essere un importante fornitore, con accordi in atto per centinaia di milioni di dosi negli Stati Uniti, nell'UE e nel Regno Unito.

Citazione cruciale La notizia del ritardo arriva come un colpo nonostante i recenti successi, cosa che entrambi i dirigenti riconoscono. "È... chiaro che saranno necessari più vaccini per contenere la pandemia", ha detto Connor. Triomphe concordava: "Nessuna singola azienda farmaceutica può farlo da sola; il mondo ha bisogno di più di un vaccino per combattere la pandemia" ha detto Triomphe.

Sicurezza, tollerabilità e immunogenicità dei vaccini COVID-19: una revisione sistematica e una meta-analisi Ping Yuan , 1, 2, □ Pu Ai , 1, 3, □ Yihan Liu , 2, □ Zisheng Ai , 4 Yi Wang , 1 Weijun Cao , 2 Xiaohuan Xia , 1, * e Jialin C. Zheng 1, 5, 6 , *

Astratto Abbiamo mirato a riassumere prove mediche affidabili dalla meta-analisi di tutti gli studi clinici pubblicati che hanno studiato la sicurezza, la tollerabilità e l'immunogenicità dei candidati vaccini contro la malattia del coronavirus 2019 (COVID-19), causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS- CoV- 2). Per selezionare gli studi sono stati utilizzati i database PubMed, Cochrane Library, EMBASE e medRxiv. Inizialmente sono stati identificati 7094 articoli e 43 sono stati recuperati per una valutazione più dettagliata. Sono stati selezionati 5 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Un totale di 1604 soggetti con vaccini o infezioni da placebo sono stati inclusi nella meta-analisi nell'ambito di questi articoli. Secondo i risultati, c'è un aumento degli eventi avversi totali per i soggetti con uno dei due livelli bassi ( IC 95%: 1,90–4,29) o vaccinazione a dose elevata ( CI : 2,65-5,63). Gli effetti avversi del vaccino COVID-19 sono principalmente quelli locali, inclusi dolore, prurito e arrossamento e non è stata identificata alcuna differenza significativa nelle reazioni sistemiche. Tutti gli effetti avversi sono stati transitori e si sono risolti entro pochi giorni. Inoltre, i livelli di anticorpi neutralizzanti e IgG dopo vaccinazioni a dosi diverse erano tutti significativamente aumentati al giorno 14/21 ( P = 0,0004 e P = 0,0003, rispettivamente) e al giorno 28/35 ( P <0,00001) nei gruppi vaccinati rispetto ai controlli placebo. Inoltre, anche i livelli di anticorpi neutralizzanti e IgG sono risultati significativamente elevati dal giorno 14 al giorno 35, rispetto al giorno 0 (tutti i P<0,001). In conclusione, la nostra analisi suggerisce che gli attuali candidati al vaccino COVID-19 sono sicuri, tollerati e immunogenici, il che fornisce importanti informazioni per l'ulteriore sviluppo, valutazione e applicazione clinica del vaccino COVID-19.

Parole chiave: COVID-19, SARS-CoV-2, vaccino, sicurezza, tollerabilità, immunogenicità

Introduzione La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), si è rapidamente diffusa a livello globale [ 1 ]. L'11 marzo 2020, l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha dichiarato l'epidemia di COVID-19 una pandemia. A partire dal 3 novembre Rd , 2020, ci sono stati più di 46 milioni di casi confermati di COVID-19 e più di 1 milione di morti in tutto il mondo. Gli individui infetti da SARS-COV-2 sperimentano un'ampia gamma di sintomi tra cui febbre, tosse, mancanza di respiro e affaticamento [ 2 ]. I pazienti COVID-19 con polmonite grave hanno sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e alterazioni della funzionalità cardiaca ed epatica come conseguenza secondaria o correlata della malattia, che potrebbe portare a insufficienza multiorgano e morte [ 3 ]. Il vaccino è uno dei migliori armamentari nella salute pubblica, soprattutto dove non è disponibile un trattamento efficace contro le malattie infettive. A causa della pandemia globale, i vaccini hanno urgente bisogno di proteggere le persone dal COVID-19.

Ad oggi, più di 120 vaccini candidati preclinici COVID-19 sono stati sviluppati a livello globale e 10 di loro sono in sperimentazione umana ( https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/covid-19- vaccini ). I risultati di sicurezza, tollerabilità e immunogenicità degli studi di fase 1/2 di più vaccini, inclusi i vaccini a base di RNA (ad es. BNT162b1 / 2 e mRNA-1273) e i vaccini a vettore di adenovirus (ad es. type-5/26), sono stati pubblicati o resi disponibili su server di prestampa [ 4 - 6]. Inoltre, esiste una grande quantità di vaccini candidati, come una serie di vaccini a DNA e il vaccino inattivato BBIBP-CorV, che sono stati segnalati per proteggere i primati non umani dalla SARS-CoV-2 con efficacia variabile [ 7 , 8 ] . Per quanto ne sappiamo, non è stata pubblicata alcuna meta-analisi completa incentrata sulla sicurezza, tollerabilità e immunogenicità degli attuali candidati al vaccino COVID-19, sebbene siano stati annunciati numerosi risultati di ricerche di base e studi clinici. Il nostro studio sarà il primo a riassumere e analizzare i suddetti risultati clinici degli attuali vaccini candidati per acquisire conclusioni più accurate, fornendo importanti indicazioni per lo sviluppo e l'applicazione clinica del vaccino COVID-19.

Metodi

Strategia di ricerca Lo studio è stato progettato secondo gli standard stabiliti dalla dichiarazione PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyzes) [ 9 , 10 ]. Abbiamo cercato sistematicamente in PubMed, Embase, la Cochrane Library e medRxiv utilizzando le parole chiave "COVID-19" o "SARS-CoV-2" e "vaccinazione" o "vaccino" per identificare tutti gli studi pubblicati e pre-pubblicazione dal data di lancio del database fino al 20 ottobre 2020. La ricerca è limitata nei documenti in lingua inglese.

Selezione dello studio Sono stati inclusi studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. I criteri di inclusione dello studio erano: adulti sani (dai 18 anni in su) senza storia di SARS-CoV (tramite indagine in loco) o infezione da SARS- CoV-2 (tramite test sierologico e degli acidi nucleici); Prima della vaccinazione o del placebo e nei giorni 14, 21, 28 o 35 dopo le iniezioni, ai soggetti è stato chiesto di registrare eventuali reazioni avverse locali di iniezione (ad esempio dolore, prurito, arrossamento, gonfiore e indurimento) e reazioni avverse sistemiche (ad esempio tosse, diarrea, affaticamento). , febbre e mal di testa), e i soggetti hanno ricevuto esami del sangue di laboratorio di routine e gli esami degli anticorpi includevano l'anticorpo neutralizzante e i titoli di anticorpi leganti IgG specifici. Iniezioni di vaccini virali [1 × 10 11 / mL o 5 × 10 1 / mL particelle virali vettori Ad5, o 2,5, 5 e 10 μg di contenuto proteico dell'antigene per dose di vaccino del ceppo SARS-CoV-2, o 5 μg e Dosi da 25 μg di rSARS-CoV-2 con o senza adiuvante Matrix-M1 (dose da 50 μg), o 3 μg / 0,5 ml e 6 μg / 0,5 ml di SARS-CoV-2 intero virione inattivato], vaccino RNA (10 μg, 30 μg e 100 μg per dose) o placebo, sono stati somministrati ai partecipanti per via intramuscolare nel braccio. Sono stati esclusi recensioni, editoriali, lettere, studi sugli animali, case report, commenti, recensioni e abstract di conferenze. Gli studi sono stati esclusi se c'era una sovrapposizione nei soggetti con un altro studio all'interno della stessa analisi. Pertanto, se alcuni soggetti potevano essere stati inclusi in diverse fasi dello studio, sono stati inclusi solo una volta in una data analisi. Pertanto, non è stata riscontrata alcuna sovrapposizione nelle popolazioni incluse nelle nostre meta-analisi.

Estrazione dei dati e valutazione della qualità I nostri dati sono stati estratti da tre ricercatori (PY, PA, YL) in modo indipendente e i disaccordi sono stati risolti dal loro consenso o dalla consultazione con il terzo autore. Per ogni studio, abbiamo raccolto la rivista, la data di pubblicazione, il primo autore, la dimensione del campione, il disegno dello studio, i dati demografici della popolazione (inclusi etnia, rapporto tra i sessi e fascia di età o età media), il numero di soggetti vaccinati e non vaccinati, risultati, eventi avversi reazione e misure aggiustate dei corrispondenti intervalli di confidenza al 95% ( CI ). 73

Il rischio di bias è stato valutato per i domini suggeriti dal Cochrane Handbook of Systematic Reviews [ 11 ], sottolineando in modo specifico la generazione di sequenze, l'occultamento dell'allocazione, l'accecamento, la valutazione dei risultati e la segnalazione selettiva per i 5 studi inclusi. Non abbiamo rilevato un chiaro bias di pubblicazione, perché il numero di studi inclusi era piccolo.

Risultati Le principali misure dei risultati della nostra meta-analisi includevano la sicurezza e l'immunogenicità del vaccino. In base alla reazione avversa estratta dagli studi originali, i risultati di sicurezza sono stati valutati come condizioni individuali comprese reazioni avverse locali (dolore, prurito, arrossamento, gonfiore, indurimento) e reazioni avverse sistemiche (tosse, diarrea, affaticamento, febbre, mal di testa, nausea e vomito, prurito, dolore muscolare, dolore alle articolazioni e malessere o anoressia). Allo stesso modo, i risultati di immunogenicità sono stati valutati da emoglobina anormale, alanina aminotransferasi e bilirubina totale, IgG o altre risposte anticorpali specifiche al dominio di legame del recettore e anticorpi neutralizzanti per vivere SARS-CoV-2.

Sintesi dei dati e analisi statistica Per 5 studi inclusi, le differenze nella frequenza degli eventi avversi e nella variazione dei livelli di anticorpi e dei parametri di laboratorio con la vaccinazione rispetto al placebo o al basale sono state raggruppate, stratificate tra gli studi e analizzate utilizzando effetti casuali o modelli a effetti fissi con ponderazione della varianza inversa. I modelli a effetti casuali sono stati utilizzati quando le statistiche I 2 per stimare la proporzione di variazione attribuibile all'eterogeneità tra gli studi superiore al 50% o p <0,1. E i modelli a effetti fissi sono stati utilizzati quando I 2 inferiore al 50% o P > 0,5. Sono stati costruiti modelli separati per vaccinazioni a basse e alte dosi, 14/21 e 28/35 giorni di follow-up. L'entità dell'eterogeneità è stata stimata utilizzando I 2 statistica, una stima della proporzione della varianza totale osservata attribuita alla varianza tra gli studi. Gli effetti aggregati sugli eventi avversi e sui livelli anormali di emoglobina, alanina aminotransferasi e bilirubina totale sono stati presentati come odds ratio (OR) con corrispondente IC al 95% . Gli effetti aggregati sui livelli di anticorpi sono stati presentati come differenze medie ponderate con il corrispondente CI del 95% . Abbiamo considerato significativo P <0,05. In tutto, i valori sono stati presentati come media ± DS se non diversamente specificato. Inoltre, abbiamo utilizzato un grafico a imbuto per valutare il bias di pubblicazione. Le analisi sono state eseguite utilizzando Cochrane Collaboration Review Manager (versione 5.2, Cochrane Collaboration, Copenhagen, Danimarca).

Risultati

Caratteristiche degli studi Di 4223 articoli da PubMed, 187 articoli dalla Cochrane Library, 2684 articoli da EMBASE e 2736 da medRxiv identificati inizialmente, 43 sono stati recuperati per una valutazione più dettagliata, Successivamente, 5 studi che includevano 1604 soggetti sono stati infine inclusi nelle analisi (Figura 1). Sono state riassunte le caratteristiche di base dei 5 studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo inclusi, inclusi il disegno e i metodi (Tabella 1). Gli studi includevano soggetti con adulti sani di età superiore ai 18 anni. Le procedure di vaccinazione erano simili in questi studi, compreso il sito di iniezione, il periodo di follow-up, gli eventi endpoint primari e secondari e le reazioni avverse registrate. Tre studi hanno progettato una singola iniezione e due studi hanno progettato due o tre vaccinazioni. I 5 studi inclusi hanno utilizzato una gamma di dosi di vaccino da 2,5 μg a 100 μg per dose con almeno due o tre gradienti di dose. Il rischio di bias era basso nella maggior parte degli studi, con una valutazione dettagliata disponibile (figura 2).

Figura 2. Rischio complessivo di valutazione del bias utilizzando lo strumento Cochrane e rischio di valutazione del bias da parte dei singoli studi. A: rischio complessivo di valutazione del bias utilizzando lo strumento Cochrane. B: Rischio di valutazione del bias da prove individuali.

Effetto della vaccinazione sulle reazioni avverse Per la meta-analisi, abbiamo separato gli eventi avversi in base al vaccino rispetto all'iniezione di placebo, come riportato da studi individuali. In generale, abbiamo osservato un aumento degli eventi avversi totali per i soggetti con iniezione di vaccino a basso dosaggio [OR: 2.86; IC 95% : 1,90–4,29, P <0,00001] (Figura 3). In particolare, le reazioni locali sono state significativamente migliorate nei soggetti con gruppi di vaccini a basso dosaggio [OR: 2.07; IC 95% : 1,07-4,00, P = 0,03] (Figura 3). Tuttavia, le reazioni sistemiche non sono state modificate in modo significativo tra i gruppi vaccino e placebo [OR: 1.28; IC 95% : 0,67-2,43, P = 0,46]. In questi studi sono state riscontrate elevate quantità di eterogeneità sugli eventi avversi totali e sulle reazioni locali e una minore quantità di eterogeneità delle reazioni sistemiche (I 2 = 79%, 73% e 10%;Figura 3).

I dati simili indicavano eventi avversi totali [OR: 3,86; 95% CI : 2,65-5,63, P <0,00001] e reazioni locali [OR: 4,80; 95% CI : 2,36-9,78, P <0,00001] erano significativamente aumentati nei soggetti con iniezione di vaccino ad alte dosi rispetto all'iniezione di placebo (Figura 4). Inoltre, le reazioni sistemiche non mostrano alterazioni significative nei soggetti con vaccinazioni ad alte dosi [OR: 1.81; IC 95% : 0,91-3,59, P = 0,09] (Figura 4). Quantità di eterogeneità da modeste a elevate sono state evidenziate nelle analisi degli eventi avversi totali, delle reazioni locali e delle reazioni sistemiche (I 2 = 53%, 53% e 80%;Figura 4). Nelle analisi di sottogruppi di vaccini a basso dosaggio le analisi hanno mostrato che gli eventi locali totali erano significativamente più alti nei gruppi di vaccino rispetto ai gruppi di placebo [OR: 2,72; IC 95% : 1,36- 5,47, P = 0,005] (Figura 5). Tuttavia, qualsiasi reazione locale, inclusi dolore, prurito, arrossamento, gonfiore e indurimento, non è stata modificata in modo significativo tra i due gruppi (Tutti P > 0,05,Figura 5). C'erano quantità da basse a modeste di eterogeneità su tutte le reazioni locali oltre al dolore tra questi studi (I 2 = 86%, 0%, 12%, 0% e 48%;Figura 5). Nell'analisi delle reazioni sistemiche, abbiamo analizzato solo alcune reazioni sistemiche comuni in tutti gli studi.

Ci sono stati aumenti significativamente di affaticamento, mal di testa, dolori muscolari, dolori articolari e malessere / anoressia nei soggetti con iniezioni di vaccino a basso dosaggio rispetto alle iniezioni di placebo (Tutti P <0,05,Figura 6). Non ci sono stati cambiamenti significativi in tosse, diarrea, febbre, prurito, nausea e vomito nei gruppi vaccinati con dose persa rispetto ai gruppi placebo (Tutti P > 0,05,Figura 6). C'erano anche quantità da basse a modeste di eterogeneità su tutte le reazioni sistemiche (I 2 = da 0% a 51%;Figura 6). Nelle analisi di sottogruppi di vaccini ad alte dosi, anche gli eventi locali totali, il dolore, il prurito e il gonfiore sono risultati significativamente migliorati nei gruppi di vaccini (Tutti P <0,05,Figura 7), ma il rossore e l'indurimento non sono stati modificati tra i due gruppi [OR: 2.57; IC 95% : 0,76-0,72, P = 0,13; OPPURE: 1,51; IC 95% : 0,16-14,64, P = 0,72] (Figura 7). Quantità di eterogeneità da basse a elevate sono state evidenziate nelle analisi delle reazioni sistemiche (I 2 = da 0% a 67%;Figura 7). Anche eventi sistemici totali, affaticamento, febbre, mal di testa, nausea e vomito, dolori muscolari, dolori articolari e malessere / anoressia (Tutti P <0,05) oltre a tosse, diarrea e prurito (Tutti P > 0,05) erano significativamente più alti nei gruppi vaccinati rispetto al placebo gruppi (Tutti P <0,05,Figura 8). E non c'erano quantità di eterogeneità su tutte le reazioni sistemiche (Tutti I 2 = 0%) oltre a fatica, dolore muscolare ed eventi totali (I 2 = 65%, 14% e 5%;) tra questi studi (Figura 8).

Figura 5. Meta-analisi dell'effetto del vaccino a basso dosaggio sulle reazioni avverse locali tra i gruppi vaccino e placebo.

Figura 6. Meta-analisi dell'effetto del vaccino a basso dosaggio sulle reazioni avverse sistemiche tra i gruppi vaccino e placebo.

Figura 7. Meta-analisi dell'effetto del vaccino ad alte dosi sulle reazioni avverse locali tra i gruppi vaccino e placebo.

Figura 8. Meta-analisi dell'effetto del vaccino ad alte dosi sulle reazioni avverse sistemiche tra i gruppi vaccino e placebo.

Effetto della vaccinazione sulle risposte anticorpali neutralizzanti e IgG I livelli di anticorpi neutralizzanti dopo vaccinazioni a dosi diverse sono stati tutti aumentati al giorno 14/21 (p = 0,0004) e al giorno 28/35 ( P <0,00001) nei gruppi vaccinati rispetto ai controlli placebo, quindi anche i livelli di anticorpi neutralizzanti totali sono stati significativamente aumentati ( P <0,00001,Figura 9). Nelle analisi sono state evidenziate quantità di eterogeneità da basse a modeste (I 2 = 0%, 56% e 40%;Figura 9).

Figura 9. Meta-analisi dell'effetto della vaccinazione sulla risposta anticorpale neutralizzante tra i gruppi vaccino e placebo. Keech 2020-A: 25 μg di rSARS-CoV-2/0 μg Matrix-M1 alla prima vaccinazione; 25 μg di rSARS-CoV-2/0 μg Matrix-M1 alla seconda vaccinazione; Keech 2020-B: 5 μg di rSARS-CoV-2/50 μg Matrix-M1 alla prima vaccinazione; 5 μg di rSARS-CoV- 2/50 μg Matrix-M1 alla seconda vaccinazione; Keech 2020-C: 25 μg di rSARS-CoV-2/50 μg Matrix-M1 alla prima vaccinazione; 25 μg di rSARS-CoV-2/50 μg di Matrix-M1 alla seconda vaccinazione; Keech 2020-D: 25 μg di rSARS-CoV- 2/50 μg Matrix-M1 alla prima vaccinazione; 0 μg di rSARS-CoV-2/0 μg di Matrix-M1 alla seconda vaccinazione. Xia 2020- A: vaccino a basso dosaggio al giorno 14 o 28 di follow-up, Xia 2020-B: vaccino ad alto dosaggio al giorno 14 di follow- up o vaccino a dose media al giorno 28 di follow-up, Xia 2020-C: vaccino ad alto dosaggio al giorno 28 di follow-up. Zhu 2020-A: vaccino a basso dosaggio e titolo anticorpale medio geometrico Ad5 preesistente ≤ 200. Zhu 2020-B: vaccino a basso dosaggio e Ad5 preesistente> 200 media geometrica del titolo anticorpale. Zhu 2020-C: vaccino a basso dosaggio e titolo anticorpale medio geometrico Ad5 preesistente ≤ 200. Zhu 2020-D: vaccino a basso dosaggio e titolo anticorpale medio geometrico Ad5> 200 preesistente.

E i livelli di anticorpi o IgG specifici erano aumentati significativamente anche al giorno 14/21 ( P = 0,0003) e al giorno 28/35 ( P <0,00001) nei gruppi vaccinati, rispetto ai controlli placebo (Figura 10). Nessuna quantità di eterogeneità è stata ottenuta nelle analisi (Tutti I 2 = 0%). Anche i livelli di anticorpi o IgG specifici totali erano significativamente aumentati nei gruppi vaccinati rispetto ai controlli placebo ( P <0,00001,Figura 10). Nelle analisi è stata osservata una modesta quantità di eterogeneità (I 2 = 49%,Figura 10).

Figura 10. Meta-analisi dell'effetto della vaccinazione sulle risposte anticorpali specifiche e IgG tra i gruppi vaccino e placebo. Xia 2020-A: vaccino a basso dosaggio al giorno 14 o 28 di follow-up, Xia 2020-B: vaccino ad alto dosaggio al giorno 14 di follow-up o vaccino a dose media al giorno 28 di follow-up, Xia 2020-C: vaccino ad alto dosaggio al giorno 28 di follow- up. Zhu 2020-A: vaccino a basso dosaggio e titolo anticorpale medio geometrico Ad5 preesistente ≤ 200. Zhu 2020-B: vaccino a basso dosaggio e titolo anticorpale medio geometrico Ad5> 200 preesistente. Zhu 2020-C: vaccino a basso dosaggio e titolo anticorpale medio geometrico Ad5 preesistente ≤ 200. Zhu 2020-D: vaccino a basso dosaggio e titolo anticorpale medio geometrico Ad5> 200 preesistente.

Nel confronto tra pre e post vaccinazioni, non solo i livelli di anticorpi neutralizzanti, ma anche quelli di anticorpi specifici o IgG sono stati aumentati anche al giorno 14, 21, 28 e 35, rispetto al giorno 0 (Tutti P <0,001,Figura 11, , 12).12). Bassi livelli di eterogeneità erano correlati a entrambe le analisi, ai giorni 14/21 e 28/35 (I 2 = da 0% a 37%,Figura 11, , 1212).

Figura 11. Meta-analisi dell'effetto della vaccinazione sulla risposta anticorpale neutralizzante tra prima e dopo il vaccino. Keech 2020-A: 25 μg di rSARS-CoV-2/0 μg Matrix-M1 alla prima vaccinazione; 25 μg di rSARS-CoV-2/0 μg Matrix-M1 alla seconda vaccinazione; Keech 2020-B: 5 μg di rSARS-CoV-2/50 μg Matrix-M1 alla prima vaccinazione; 5 μg di rSARS-CoV- 2/50 μg di Matrix-M1 alla seconda vaccinazione; Keech 2020-C: 25 μg di rSARS-CoV-2/50 μg Matrix-M1 alla prima vaccinazione; 25 μg di rSARS-CoV-2/50 μg di Matrix-M1 alla seconda vaccinazione; Keech 2020-D: 25 μg rSARS-CoV-2/50 μg Matrix-M1 alla prima vaccinazione; 0 μg di rSARS-CoV-2/0 μg di Matrix-M1 alla seconda vaccinazione. Xia 2020-A: vaccino a basso dosaggio al giorno 14 o 28 di follow-up, Xia 2020-B: vaccino ad alto dosaggio al giorno 14 di follow-up o vaccino a dose media al giorno 28 di follow-up, Xia 2020-C: vaccino ad alto dosaggio al giorno 28 di follow-up.

Figura 12. Meta-analisi dell'effetto della vaccinazione sulle risposte anticorpali specifiche e IgG tra prima e dopo il vaccino. Xia 2020-A: vaccino a basso dosaggio al giorno 14 o 28 di follow-up, Xia 2020-B: alto dosaggio al giorno 14 di follow-up o vaccino a dose media al giorno 28 di follow-up, Xia 2020-C: vaccino ad alto dosaggio al follow-up del giorno 28. Zhu 2020-A: vaccino a basso dosaggio e titolo anticorpale medio geometrico Ad5 preesistente ≤ 200. Zhu 2020-B: vaccino a basso dosaggio e titolo anticorpale medio geometrico Ad5> 200 preesistente. Zhu 2020-C: vaccino a basso dosaggio e titolo anticorpale medio geometrico Ad5 preesistente ≤ 200. Zhu 2020-D: vaccino a basso dosaggio e titolo anticorpale medio geometrico Ad5> 200 preesistente.

Effetto della vaccinazione sui parametri di laboratorio Nei parametri di laboratorio, l'emoglobina, l'alanina aminotransferasi e la bilirubina totale nei soggetti con gruppi vaccinati erano simili ai gruppi placebo (Tutti P > 0,05,Figura 13). Nessuna quantità di eterogeneità è stata identificata in relazione a tre parametri di laboratorio negli studi di analisi (Tutti I 2 = 0%,Figura 13).

Figura 13. Meta-analisi dell'effetto della vaccinazione sui parametri di laboratorio tra i gruppi vaccino e placebo. Keech 2020-A: 25 μg di rSARS-CoV-2/0 μg Matrix-M1 alla prima vaccinazione; 25 μg di rSARS-CoV-2/0 μg Matrix-M1 alla seconda vaccinazione; Keech 2020-B: 25 μg rSARS-CoV-2/50 μg Matrix-M1 alla prima vaccinazione; 0 μg di rSARS-CoV- 2/0 μg di Matrix-M1 alla seconda vaccinazione. Xia 2020-A: vaccino a basso dosaggio, Xia 2020-B: vaccino ad alto dosaggio.

Discussione L'immunoterapia è considerata una strategia efficace per la profilassi e il trattamento di varie malattie infettive, che richiedono l'attivazione artificiale del sistema immunitario per eliminare i patogeni [ 12 ]. Un vaccino che stimoli la produzione di anticorpi neutralizzanti la proteina S nei soggetti vaccinati è l'obiettivo finale di tutti gli sforzi che sono dedicati allo sviluppo del vaccino COVID-19. Per raggiungere questo obiettivo, sono state applicate molteplici strategie. L'approccio più diretto nella produzione di vaccini consiste nell'assemblare direttamente la proteina SARS-CoV-2 S o le sue subunità con adiuvanti. Con questa strategia, i vaccini COVID-19 per suscitare le risposte di anticorpi neutralizzanti e di cellule immunitarie (es. Cellule T TH1) sono stati prodotti da più programmi in tutto il mondo [ 13 - 15 ].

Un'altra opzione è quella di utilizzare RNA modificato con nucleosidi (modRNA) inclusi BNT162b1 [ 4 , 16 ] e BNT162b2 [ 17] che codifica per il dominio di legame al recettore SARS-CoV-2 (RBD) e per la proteina S a lunghezza intera con 2 mutazioni prolina per mantenere la conformazione di prefusione, rispettivamente, come candidati vaccino. Inoltre, sono stati generati ed esaminati anche altri tipi di vaccini, inclusi i vaccini candidati a base di DNA, mirati alla proteina SARS-CoV-2 S [ 18 ] e vaccini vivi attenuati con dominio RBD deleto da NS1 [ 19 ]. Qui, abbiamo discusso i dati di 5 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, inclusi 1246 casi che hanno ricevuto candidati vaccino COVID-19 e 358 soggetti hanno ricevuto controlli placebo. Finora, sebbene sia ancora un numero limitato per la meta-analisi, è la prima meta-analisi per esaminare la sicurezza, la tollerabilità e l'immunogenicità degli attuali candidati al vaccino COVID-19. Nel presente studio sono state tratte le seguenti conclusioni. 1) In generale, per tutti i candidati vaccini analizzati nel nostro studio, la maggior parte degli eventi avversi segnalati era di gravità lieve o moderata e non sono state segnalate reazioni avverse gravi. Inoltre, tutti gli effetti avversi sono stati transitori e si sono risolti entro pochi giorni. Tuttavia, è importante sottolineare che, indipendentemente dalla dose di vaccinazione bassa o alta, i soggetti vaccinati hanno mostrato un aumento significativo degli eventi avversi totali rispetto ai controlli. Inoltre, questo aumento degli eventi avversi totali è principalmente contribuito dall'aumento significativo delle reazioni avverse locali. Le reazioni avverse sistemiche totali non hanno mostrato differenze significative tra gli individui vaccinati con o senza vaccino COVID-19, sebbene alcuni parametri di suddivisione possano mostrare alterazioni significative. Gli eventi totali delle reazioni sistemiche nella vaccinazione a basse e alte dosi inFigura 6 e e 88 non erano coerenti con i risultati in Figura 3 e e 4.4. Uno dei motivi principali era che il totale degli eventi inFigura 6 e e 88 sono stati raggruppati solo alcuni elementi in un punto temporale di follow-up e un'iniezione di dose non tutte le reazioni sistemiche osservate negli studi, quindi non erano le stesse con i risultati dei sondaggi di tutti gli elementi sulle reazioni sistemiche in Figura 3 e e 4.4. Pertanto, sulla base delle attuali osservazioni, i vaccini candidati COVID-19 sono complessivamente sicuri e tollerati per l'applicazione clinica. 2) Tutti i candidati al vaccino mostrano un'eccellente immunogenicità. 2-5 settimane dopo la vaccinazione, sia le risposte anticorpali neutralizzanti che quelle IgG contro la proteina SARS-CoV-2 S sono aumentate in modo significativo nei campioni di plasma convalescente. Le risposte immunitarie specifiche contro SARS-CoV-2 sono state costantemente osservate in individui che hanno ricevuto candidati vaccini COVID-19, rispetto a qualsiasi controllo con placebo o al basale prima della vaccinazione. 3) Le vaccinazioni multiple, ma non la dose di iniezione, sono un fattore chiave che determina l'immunogenicità degli attuali candidati vaccini COVID-19. Le vaccinazioni multiple dei candidati al vaccino COVID-19 mostrano sempre una maggiore immunogenicità rispetto alle singole vaccinazioni. In due studi inclusi che somministrano 2-3 iniezioni, vaccinazioni multiple hanno indotto un aumento di circa 10-100 volte maggiore di quelle singole. Se confrontate con il siero di convalescenza, le vaccinazioni ripetute possono portare a livelli di GMT più volte superiori a quelli dei pazienti ambulatoriali sintomatici con COVID- 19 e avvicinarsi a livelli paragonabili a quelli dei pazienti ospedalizzati con COVID-19. Al contrario, le nostre analisi suggeriscono che sia la dose bassa che quella alta di vaccinazione possono indurre promettenti risposte anticorpali neutralizzanti e IgG contro SARS-CoV-2. Pertanto, i risultati della meta-analisi indicano grandi risultati nello sviluppo di vaccini immunogenici sicuri, tollerati e contro SARS-CoV-2. Tuttavia, questa recensione ha diversi limiti. 1) Alcuni degli studi inclusi hanno evidenziato alcuni difetti metodologici, introducendo così un alto rischio di bias in questi studi, ovvero alcuni studi non sono riusciti a includere i soggetti a maggior rischio di COVID-19 grave e i valutatori dei risultati dopo un periodo a lungo termine di azione supplementare. Inoltre, alcuni studi includevano un numero insufficiente di campioni senza le ampie varietà etniche e per età, il che significava un potenziale rischio di sovrastimare i risultati positivi. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per aumentare la dimensione del numero di partecipanti, estendere il tempo di follow-up da 4-5 settimane ad almeno 3-4 mesi e considerare più fattori di popolazione, inclusa l'aggiunta di anziani, persone con condizioni coesistenti e individui con diversità etnica e geografica.

2) Includiamo solo studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. I dati di questi articoli possono generare i risultati più inequivocabili; tuttavia, ci sono più studi in singolo cieco o senza placebo che sono purtroppo esclusi. Ad esempio, Sahin et al. ha riferito che BNT162b1 ha suscitato robuste risposte delle cellule T CD4 + e CD8 + e forti risposte anticorpali in uno studio sul vaccino di fase I / II controllato con placebo e in cieco per l'osservatore [ 16 ]. Allo stesso modo, Folegatti et al. ha anche dimostrato ChAdOx1 nCoV-19 con la proteina SARS-CoV-2 S come un vaccino sicuro, tollerato e immunogenico in uno studio controllato randomizzato in singolo cieco [ 14 ]. Sono stati esclusi anche gli studi su specie di mammiferi non umani sebbene [ 13 ,15 , 20 ]. Questi studi hanno ottenuto risultati promettenti negli animali dal punto di vista dell'immunogenicità e della protezione polmonare utilizzando l'adenovirus di sierotipo 5 ricombinante incompetente alla replicazione che trasporta un gene ottimizzato per codone codificante la proteina S [ 20 ], SARS-CoV stabilizzato con trimero pre-fusione prodotto da cellule di insetto -2 proteina S [ 15 ] e proteina di fusione SARS-CoV-2 S1-Fc espressa in CHO [ 13]. Siamo a conoscenza di 5 include era limitato agli studi pubblicati e potrebbe quindi essere influenzato da bias di pubblicazione. Pertanto, è urgentemente necessario condurre studi più randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, includere un gran numero di studi in un ampio ambito geografico, al fine di ottenere una visione più completa della sicurezza, tollerabilità e immunogenicità di come risultato gli attuali candidati vaccini COVID-19. 3) Un altro è la mancanza di alcuni dati chiave poiché informazioni dettagliate sul paziente non sono state fornite in tutti gli studi, in particolare per quanto riguarda la proteina IgG anti-Spike (S) SARS-CoV-2 e le risposte anticorpali neutralizzanti e gli indicatori biochimici delle risposte immunitarie che sono ottenuti mediante routine ematica, biochimica del sangue, routine delle urine e altri metodi di analisi. Esaminare gli indici fisiologici e biochimici completi di tutti i partecipanti dovrebbe essere una parte importante nelle prove successive. 4) Sebbene non ci fossero limiti di tempo nella ricerca della letteratura, abbiamo raccolto solo articoli in lingua inglese. A causa della possibilità che la restrizione linguistica possa restringere l'ampiezza della nostra ricerca, più lingue (ad esempio cinese, spagnolo, giapponese, francese e russo) e database (ad esempio MEDLINE, Ovid MEDLINE In-Process e Scopus) dovrebbero essere applicati in ricerca bibliografica nei seguenti studi. In sintesi, il nostro studio è la prima meta-analisi che riassume gli attuali progressi nello sviluppo del vaccino SARS-CoV-2. I risultati della nostra analisi implicano un'eccellente sicurezza, tollerabilità e immunogenicità di tutti i candidati vaccini COVID-19 inclusi, fornendo grande fiducia per il seguente sviluppo e applicazione clinica dei vaccini COVID-19. Pertanto, il nostro studio suggerisce che, sebbene ci siano limitazioni negli studi attuali come il breve tempo di follow-up e le piccole dimensioni dei soggetti, con la conduzione di studi di efficacia clinica su larga scala, lo sviluppo di successo di metodi sicuri, efficaci, durevoli e I vaccini COVID-19 utilizzabili su vaste popolazioni per porre fine alla pandemia globale di SARS-CoV-2 saranno una possibilità vicina.

Ringraziamenti Ringraziamo Jie Zhu, Yanyan Zhang, Drs. Ling Ye e Xinrui Qi per aver corretto il manoscritto. Finanziamento Questo lavoro è stato in parte sostenuto da borse di ricerca del piano di ricerca principale della National Natural Science Foundation of China (n. 91949204 a JCZ), lo State Key Program della National Natural Science Foundation of China (n. 81830037 a JCZ), National Basic Research Program of China (973 Program Grant No. 2014CB965001 a JCZ), National Institutes of Health (1R01NS097195-01 a JCZ), National Natural Science Foundation of China (n. 81901333 a XX), Shanghai Sailing Program ( N. 19YF1451700 a XX) e National Natural Science Foundation of China (N. 81801063 a YW).

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L'innovativo vaccino antinfluenzale universale mostra risultati promettenti nel primo test clinico Di Jon Cohen7 dicembre 2020, 10:20

Per gli epidemiologi, la pandemia COVID-19 ha notevolmente intensificato il loro incubo di vecchia data su un altro virus: l'emergere di un nuovo e mortale ceppo influenzale. Un vaccino antinfluenzale universale, efficace contro qualsiasi ceppo del virus influenzale che può infettare gli esseri umani, potrebbe proteggerci da questo pericolo, ma i progressi sono stati lenti. Un nuovo concetto per un candidato vaccino universale ha ora superato il suo primo test in un piccolo studio clinico, i suoi sviluppatori riferiscono oggi su Nature Medicine . "Questo è un documento importante", afferma Aubree Gordon, epidemiologo presso la School of Public Health dell'Università del Michigan che studia la trasmissione dell'influenza e i vaccini. Il virus dell'influenza accumula rapidamente mutazioni e facilmente "riassortisce", o scambia, i geni tra i ceppi, creando varianti che possono schivare qualsiasi immunità passata che le persone avevano acquisito naturalmente o dai vaccini. Ecco perché ogni anno deve essere sviluppato un nuovo vaccino antinfluenzale. Ottieni altri fantastici contenuti come questo consegnati direttamente a te! I vaccini antinfluenzali esistenti contengono virus influenzali indeboliti o inattivati con una miscela di emoagglutinine (HA), le proteine che fissano la loro superficie. Questi vaccini mirano principalmente a innescare risposte anticorpali contro la parte superiore o la testa dell'HA. I cambiamenti genetici nei virus influenzali alterano raramente la maggior parte della testa. Ma una piccola parte della testa riassortisce, o muta, frequentemente, il che consente a nuovi ceppi virali di schivare qualsiasi memoria immunitaria e costringe i produttori di vaccini antinfluenzali a preparare nuove formulazioni ogni anno, con HA aggiornati. La parte inferiore dell'HA, o gambo, è meno incline a variare e studi epidemiologici hanno dimostrato che le persone che sono state esposte a un ceppo influenzale e hanno sviluppato anticorpi contro il gambo possono scongiurare un'ampia varietà di altri ceppi. Quindi, il nuovo candidato al vaccino antinfluenzale universale, uno dei pochi in fase di sviluppo, mette il gambo di HA al centro e al centro. Lo studio mostra per la prima volta che "è possibile sviluppare una strategia 92 vaccinale che produca anticorpi reattivi agli steli negli esseri umani", afferma il virologo Florian Krammer della Icahn School of Medicine del Monte Sinai, che co-guida un multi-istituzionale vaccini antinfluenzali universali consorzio finanziato dall'Istituto nazionale statunitense di allergie e malattie infettive e ha contribuito a sviluppare il candidato testato nel nuovo studio. Altri studi clinici che testano i candidati al vaccino antinfluenzale universale a base di gambo devono ancora riportare i dati. Prendere di mira il gambo è più difficile di quanto sembri, perché le cellule della memoria immunitaria accumulate nel corso di una vita di infezioni influenzali reagiscono così fortemente alla regione conservata della testa dell'HA che questa risposta prevale sulla produzione di anticorpi contro il gambo. Alcuni ricercatori hanno provato a realizzare vaccini antinfluenzali che contengono solo il gambo di HA, ma questo frammento è altamente instabile. Per aggirare questo problema, Krammer e colleghi hanno creato quelli che chiamano HA chimerici, che collegano il gambo conservato della proteina a teste insolite che sono completamente nuove per il sistema immunitario umano e non attivano la memoria immunitaria di una persona. Vengono prodotti solo bassi livelli di anticorpi per la testa, consentendo il dominio di una nuova e forte risposta immunitaria al peduncolo. In sostanza, la testa della chimera è lì solo per stabilizzare il gambo. I vaccini antinfluenzali contengono da tre a quattro ceppi del virus classificati come gruppo A, che si divide in altre due divisioni, e ceppi del gruppo B. I ricercatori hanno sviluppato vaccini a base di versioni vive e indebolite di virus influenzali o virus inattivati con HA chimerici che rappresentano solo una divisione del gruppo A. Nello studio, 51 partecipanti hanno ricevuto i vari vaccini ei loro anticorpi sono stati confrontati con quelli di 15 persone che hanno ricevuto placebo. Un singolo colpo di vaccino con virus chimerici inattivati con HA, riferiscono i ricercatori, "ha indotto titoli anticorpali antistalk notevolmente elevati". Lo studio era solo uno studio di fase I per stabilire la sicurezza e misurare le risposte immunitarie, il che significa che non ha testato la capacità dei vaccini di proteggere le persone dall'influenza. Tuttavia, quando i ricercatori hanno trasferito gli anticorpi umani innescati dai vaccini sperimentali nei topi e poi hanno "sfidato" i roditori con il virus dell'influenza, i topi hanno perso molto meno peso rispetto ai topi non trattati che erano stati infettati, suggerendo che gli anticorpi li proteggevano. L'immunologo James Crowe, che gestisce il centro vaccini presso la Vanderbilt University, afferma che lo studio è "un serio sforzo" per testare l'ipotesi dell'anticorpo stalk e "un primo passo importante". Krammer dice che probabilmente ci vorranno almeno 2 anni per sviluppare HA chimerici che rappresentino abbastanza altri ceppi dei gruppi influenzali A e B da combinare in un vaccino universale. Quella miscela verrebbe quindi testata in uno studio pluriennale su larga scala progettato per dimostrare che il candidato vaccino funziona meglio del vaccino stagionale. Il vaccino stagionale funziona abbastanza bene negli anni in cui il suo HA corrisponde strettamente alle varianti in circolazione, quindi gli HA chimerici mostrerebbero il loro vero potere solo durante uno degli anni più rari in cui c'è una mancata corrispondenza. Questo "lungo percorso di sviluppo", sospetta Krammer, è la ragione principale per cui il suo team ha perso un partner aziendale iniziale, GlaxoSmithKline, che ha un altro vaccino antinfluenzale universale negli studi clinici. "È difficile ottenere molto interesse per qualcosa di simile", dice Krammer.

Vaccino contro il Covid: la paura degli italiani per il metodo Rna di Pfizer e Moderna. Gli scienziati: “E' una bufala che ci renda ogm" 07 DICEMBRE 2020 Tre su quattro preferirebbero aspettare. Ma i genetisti rassicurano: “L'Rna dei vaccini non entra in contatto con il Dna e si autodistrugge, come in Mission impossible” Di Elena Dusi

In Italia solo il 24% delle persone è disposto a vaccinarsi subito contro il Covid. Siamo nella media mondiale: in fondo c’è la Francia con il 12%. Gli altri italiani preferirebbero aspettare qualche mese, ma il totale, secondo l’indagine internazionale IPSOS pubblicata a novembre, non supera comunque il 65%. Raggiungere l’immunità di gregge (70-80%) con un’alta percentuale di scettici e con l’esclusione dei bambini (per loro il vaccino non è indicato) potrebbe rivelarsi meno facile del previsto. Per questo il ministero della Salute pensa a una campagna di informazione e l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha organizzato una conferenza pubblica online per l’11 dicembre. A denigrare la siringa stavolta non sono solo i no vax. Né i dubbi del microbiologo Andrea Crisanti sulla trasparenza dei dati sono il reale problema. Il fatto che Pfizer e Moderna usino il metodo dell’Rna messaggero, primi vaccini nella storia, ha portato lo scetticismo a un livello di sofisticazione più alto. «Con una scelta poco felice, sono stati battezzati vaccini genetici» spiega Antonella Viola, direttrice scientifica dell’Istituto di ricerca pediatrica e docente all’università di Padova. Dall’uso della parola “genetico” a quello della parola “ogm” il salto è breve. I nuovi vaccini, è il nuovo infondato e iperbolico slogan degli scettici, ci renderanno tutti ogm. «No, non ci renderanno ogm. Raramente ho sentito una bufala così grande» commenta Andrea Ballabio, direttore dell’Istituto Telethon di Napoli, professore di genetica medica alla Federico II, che la terapia genica la usa davvero per correggere malattie ereditarie. La capostipite della teoria può essere individuata proprio in ambiente medico. Era il 16 luglio quando la virologa dell’ospedale Sacco di Milano, Maria Rita Gismondo, avvertiva in un’intervista all’Adnkronos: «Non accettiamo di manipolare il Dna degli ortaggi e adesso d’un tratto ci va bene diventare noi stessi organismi geneticamente modificati?». Gismondo a febbraio passò alle cronache per aver definito il coronavirus «poco più di un’influenza». Oggi a proposito di Pfizer e Moderna dice: «Condivido i timori degli italiani per i vaccini che usano tecniche geniche». Di queste affermazioni Ballabio non condivide nulla. «Anch’io ricevo quotidianamente domande simili. Ma l’Rna che compone i vaccini non tocca nemmeno il nostro Dna. Entra nella cellula, ma non nel nucleo dove si trovano i cromosomi. Fa produrre alla cellula la proteina spike del coronavirus che stimola il sistema immunitario. Poi viene degradata in tempi brevissimi e non lascia traccia di sé». In un dibattito parallelo che si è sviluppato negli Stati Uniti, l’immunologo Shane Crotty dell’Istituto La Jolla ha spiegato su Twitter: «L’Rna è come un post-it che viene accartocciato e buttato dopo che il messaggio è stato letto, nel giro di minuti o ore. In ogni attimo in una cellula umana ci sono oltre 5mila messaggi di Rna». Nel vaccino ci sono le istruzioni per produrre la spike. «Che — prosegue Crotty — è solo una delle 25 proteine che compongono il coronavirus». Il discorso non cambia con i vaccini che usano i vettori virali (AstraZeneca-Oxford). Lì un adenovirus reso inattivo consegna nella cellula un frammento di Dna, sempre per far produrre alla cellula la spike. «Anche quando usiamo la terapia genica per curare una malattia — spiega Ballabio — correggiamo solo il difetto di alcune cellule. In nessun modo il trattamento può essere trasmesso ai figli».

Eppure i timori restano, anche a livelli alti. Il 20 novembre l’ex direttore del Corriere della Sera Paolo Mieli ha detto a 8emezzo: «Farei il vaccino, ma se fossi in età di far figli aspetterei che lo facessero le persone più anziane». No, «il timore non ha fondamento» ribadisce Ballabio. «L’Rna del vaccino non entra nemmeno in contatto con il Dna. Figuriamoci se può modificarlo». Per Viola l’Rna «è una molecola molto instabile». Tant’è che dobbiamo tenerlo a -80 per preservarlo. «Come in Mission impossible, è un messaggio che si autodistrugge dopo esser stato letto». Nel caso del vaccino, tempi d’azione così rapidi non sono un problema: basta che il sistema immunitario incontri una volta la spike per imparare a riconoscere il suo nemico.

Sicurezza e immunogenicità del vaccino ChAdOx1 nCoV-19 contro SARS-CoV-2: un rapporto preliminare di uno studio di fase 1/2, in singolo cieco, randomizzato controllato.

Summary

Background La pandemia della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) potrebbe essere ridotta dalla vaccinazione. Abbiamo valutato la sicurezza, la reattogenicità e l'immunogenicità di un vaccino contro il coronavirus a vettore virale che esprime la proteina spike di SARS-CoV-2. Metodi Abbiamo condotto uno studio di fase 1/2, in singolo cieco, randomizzato controllato in cinque siti di studio nel Regno Unito di un vaccino scimpanzé adenovirus vettoriale (ChAdOx1 nCoV-19) che esprime la proteina spike SARS-CoV-2 rispetto a un vaccino coniugato meningococcico (MenACWY) come controllo. Adulti sani di età compresa tra 18 e 55 anni senza storia di infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio o con sintomi simili a COVID-19 sono stati assegnati in modo casuale (1: 1) a ricevere ChAdOx1 nCoV-19 alla dose di 5 × 10 10particelle virali o MenACWY come singola iniezione intramuscolare. Un emendamento del protocollo in due dei cinque siti ha consentito la somministrazione profilattica di paracetamolo prima della vaccinazione.

Dieci partecipanti assegnati a un gruppo prime-boost ChAdOx1 nCoV-19 non randomizzato e non in cieco hanno ricevuto un programma a due dosi, con il vaccino di richiamo somministrato 28 giorni dopo la prima dose. Le risposte umorali al basale e dopo la vaccinazione sono state valutate utilizzando un test ELISA IgG totale standardizzato contro la proteina spike trimerica SARS-CoV-2, un test immunologico multiplex, tre test di neutralizzazione SARS-CoV-2 vivi (un test di neutralizzazione della riduzione della placca del 50% [PRNT 50 ] ; un dosaggio di microneutralizzazione [MNA 50 , MNA 80 e MNA 90]; e Marburg VN) e un test di neutralizzazione di pseudovirus. Le risposte cellulari sono state valutate utilizzando un saggio immunospot enzimatico legato all'interferone γ ex vivo. Gli esiti co-primari consistono nel valutare l'efficacia, misurata dai casi di COVID-19 confermato virologicamente sintomatico, e la sicurezza, misurata dal verificarsi di eventi avversi gravi. Le analisi sono state effettuate tramite l'assegnazione di gruppo ai partecipanti che hanno ricevuto il vaccino. La sicurezza è stata valutata oltre 28 giorni dopo la vaccinazione. Riportiamo i risultati preliminari sulla sicurezza, la reattogenicità e le risposte immunitarie cellulari e umorali. Lo studio è in corso ed è stato registrato presso ISRCTN, 15281137 e ClinicalTrials.gov , NCT04324606 . Risultati Tra il 23 aprile e il 21 maggio 2020, 1.077 partecipanti sono stati arruolati e assegnati a ricevere ChAdOx1 nCoV-19 (n = 543) o MenACWY (n = 534), dieci dei quali sono stati arruolati nel primo ChAdOx1 nCoV-19 non randomizzato-boost gruppo. Le reazioni locali e sistemiche erano più comuni nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19 e molte sono state ridotte dall'uso di paracetamolo profilattico, inclusi dolore, sensazione di febbre, brividi, dolori muscolari, cefalea e malessere (tutti p <0,05). Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati a ChAdOx1 nCoV-19. Nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19, le risposte dei linfociti T specifiche per i picchi hanno raggiunto il picco il giorno 14 (mediana 856 cellule che formano macchie per milione di cellule mononucleate del sangue periferico, IQR 493-1802; n = 43). Le risposte IgG anti-spike sono aumentate entro il giorno 28 (mediana 157 unità ELISA [EU], 96–317; n = 127) e sono state potenziate dopo una seconda dose (639 EU, 360–792; n = 10).80 e in 35 (100%) partecipanti se misurato in PRNT 50. Dopo una dose di richiamo, tutti i partecipanti avevano un'attività neutralizzante (nove su nove in MNA 80 al giorno 42 e dieci su dieci a Marburg VN il giorno 56). Le risposte anticorpali neutralizzanti erano fortemente correlate con i livelli di anticorpi misurati mediante ELISA (R 2 = 0.67 da Marburg VN; p <0.001). Interpretazione ChAdOx1 nCoV-19 ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e un aumento omologato delle risposte anticorpali. Questi risultati, insieme all'induzione delle risposte immunitarie sia umorali sia cellulare, supportano la valutazione su larga scala di questo vaccino candidato in un programma di fase 3 in corso. Finanziamento Ricerca e innovazione nel Regno Unito, Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, National Institute for Health Research (NIHR), NIHR Oxford Biomedical Research Center, Thames Valley e NIHR Clinical Research Network del South Midland, e il Centro tedesco per la ricerca sulle infezioni (DZIF), sito partner Gießen - Marburg-Langen.

Ricerca nel contesto Prove prima di questo studio La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) è stata identificata come l'agente eziologico di COVID-19 nel gennaio 2020. Non ci sono attualmente vaccini autorizzati per prevenire COVID-19. ChAdOx1 nCoV-19 è stato precedentemente segnalato come immunogenico e protettivo contro la polmonite in un modello challenge di macaco rhesus. Abbiamo cercato in PubMed articoli di ricerca pubblicati tra l'inizio del database e il 6 luglio 2020, utilizzando i termini "SARS-CoV-2", "vaccino", "sperimentazione clinica" e "fase". 96

Non sono state applicate restrizioni linguistiche. Abbiamo identificato uno studio clinico pubblicato, che descrive uno studio condotto in Cina di un vaccino a vettori di adenovirus-5 contro SARS-CoV-2, utilizzando una singola dose a tre diversi livelli di dose. Il vaccino è stato tollerato, con la reattogenicità aumentata alla dose più alta. Anticorpi, anticorpi neutralizzanti in una percentuale di vaccinati, e le risposte cellulari sono state indotte. È stato segnalato un ulteriore studio clinico, che è stato condotto negli Stati UnitimedRxiv . Il vaccino era un vaccino mRNA formulato con nanoparticelle lipidiche, modificato con nucleosidi, che codifica il dominio di legame del recettore glicoproteico con spike SARS-CoV-2 trimerizzato somministrato a una o due dosi di tre livelli di dose. Il vaccino è stato tollerato, con la reattogenicità aumentata alla dose più alta. Gli anticorpi e gli anticorpi neutralizzanti sono stati indotti in modo dose-dipendente e aumentati dopo una seconda dose. Valore aggiunto di questo studio Riportiamo i risultati del primo studio clinico di ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). Il vaccino è risultato sicuro e tollerato, con ridotta reattogenicità quando il paracetamolo è stato utilizzato a scopo profilattico per le prime 24 ore dopo la vaccinazione. La reattività è stata ridotta dopo una seconda dose. Le risposte umorali alla proteina spike SARS-CoV-2 hanno raggiunto il picco entro il giorno 28 post-prime e le risposte cellulari sono state indotte in tutti i partecipanti entro il giorno 14. Gli anticorpi neutralizzanti sono stati indotti in tutti i partecipanti dopo una seconda dose di vaccino. Dopo due dosi, una potente immunogenicità cellulare e umorale era presente in tutti i partecipanti studiati. Implicazioni di tutte le prove disponibili Un vaccino contro la SARS-CoV-2 potrebbe essere utilizzato per prevenire infezioni, malattie e morte nella popolazione mondiale, con popolazioni ad alto rischio come i lavoratori ospedalieri e gli anziani (p. Es., ≥65 anni di età) prioritarie per ricevere la vaccinazione. I correlati immunitari di protezione contro SARS-CoV-2 non sono stati ancora determinati. L'immunizzazione con ChAdOx1 nCoV-19 determina una rapida induzione delle risposte immunitarie sia umorali che cellulari contro SARS-CoV-2, con un aumento delle risposte dopo una seconda dose. Ulteriori studi clinici, anche negli anziani, dovrebbero essere condotti con questo vaccino.

Introduzione

La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) è emersa come virus zoonotico alla fine del 2019 ed è l'agente eziologico del COVID-19. L'esposizione a SARS-CoV-2 può provocare una serie di esiti clinici, che variano da infezione asintomatica a grave distress respiratorio acuto e morte. La SARS-CoV-2 si è diffusa a livello globale ed è stata dichiarata pandemia l'11 marzo 2020 dall'OMS. Al 19 luglio 2020, più di 14 milioni di persone in tutto il mondo sono state infettate con oltre 597.000 decessi. (1) La pandemia ha posto pressioni sostanziali sui sistemi sanitari che forniscono cure ai pazienti con COVID-19 e ha causato l'interruzione della fornitura di assistenza sanitaria non COVID-19, oltre a effetti negativi sull'economia globale. Sono previste ulteriori conseguenze sulla salute. Nessun vaccino è stato approvato per la prevenzione del COVID-19. Ci sono attualmente più di 137 candidati in fase di sviluppo preclinico e 23 in fase di sviluppo clinico iniziale, secondo l'OMS. (2) Un vaccino ideale contro SARS-CoV-2 sarebbe efficace dopo una o due vaccinazioni; proteggerebbe le popolazioni bersaglio come gli anziani e quelli con comorbidità, compresi gli individui immunocompromessi; conferirebbe protezione per un minimo di 6 mesi; e ridurrebbe la trasmissione del virus ai contatti. I vaccini con vettori virali carenti di replicazione sono stati utilizzati in individui immunocompromessi senza problemi di sicurezza (3, 4, 5) e i vaccini ChAdOx1 sono immunogenici negli anziani (6) e può essere prodotto su larga scala, rendendo questa piattaforma tecnologica un candidato promettente per lo sviluppo di un vaccino per la prevenzione del COVID-19.

I vettori adenovirali sono stati precedentemente combinati con DNA e vettori poxvirali per tentare di migliorare l'immunogenicità, con regimi adenovirus o vaccini a virus modificati Ankara prime-boost che mostrano un miglioramento dell'immunità sia cellulare sia umorale. L'uso di regimi adenovirali omologhi è stato ampiamente evitato a causa della presunta induzione dell'immunità antivettore, che inibisce la potenza di una seconda dose. I coronavirus sono virus a RNA a filamento singolo con avvolgimento a senso positivo con un picco di glicoproteina sulla superficie, che media il legame del recettore e l'ingresso nelle cellule durante l'infezione. I ruoli della proteina spike nel legame del recettore e nella fusione di membrana la rendono un antigene vaccinale attraente. Abbiamo precedentemente dimostrato che una singola dose di ChAdOx1 MERS, un vaccino scimpanzé con vettore di adenovirus che codifica per la proteina spike del coronavirus della sindrome respiratoria mediorientale (MERS-CoV), proteggeva i primati non umani dalla malattia indotta da MERS-CoV, (7) e i dati di uno studio clinico di fase 1 hanno mostrato che ChAdOx1 MERS era sicuro e ben tollerato a tutte e tre le dosi testate (5 × 10x9 particelle virali, 2 · 5 × 10x10 particelle virali e 5 × 10x10 particelle virali). (8) Inoltre, la dose più alta ha suscitato risposte sia umorali sia cellulari contro MERS-CoV in tutti i vaccinati entro 1 mese dalla vaccinazione. Il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) è costituito dal vettore di scimmia di adenovirus carente di replicazione ChAdOx1, contenente la glicoproteina di superficie strutturale a tutta lunghezza (proteina spike) di SARS-CoV-2, con una sequenza leader dell'attivatore del plasminogeno tissutale. ChAdOx1 nCoV-19 esprime una sequenza codificante ottimizzata per il codone per la proteina spike (numero di accesso GenBank MN908947). Nei macachi rhesus, una singola vaccinazione con ChAdOx1 nCoV-19 ha indotto risposte immunitarie umorali e cellulari. La protezione contro l'infezione del tratto respiratorio inferiore è stata osservata in primati non umani vaccinati dopo la stimolazione con SARS-CoV-2 ad alte dosi. (9) Abbiamo condotto uno studio di fase 1/2 in singolo cieco, randomizzato controllato di ChAdOx1 nCoV-19 rispetto a un vaccino coniugato meningococcico di gruppo A, C, W-135 e Y autorizzato (MenACWY; Nimenrix, Pfizer, UK), come vaccino di controllo, in adulti sani nel Regno Unito. In questo rapporto preliminare, descriviamo l'immunogenicità, la reattogenicità e la sicurezza della vaccinazione con 5 × 10x10 particelle virali di ChAdOx1 nCoV-19 in regimi monodose e due dosi.

Metodi

Progettazione dello studio e partecipanti

Questo studio di fase 1/2, multicentrico, controllato randomizzato, in cieco dei partecipanti, è condotto in cinque centri nel Regno Unito (Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine, University of Oxford; NIHR Southampton Clinical Research Facility, University Hospital Southampton NHS Foundation Trust, Southampton; Clinical Research Facility, Imperial College London; St Georges University of London e University Hospital NHS Foundation Trust; e University Hospitals Bristol e Weston NHS Foundation Trust). Partecipanti adulti sani di età compresa tra 18 e 55 anni sono stati reclutati tramite pubblicità locali. Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a una visita di screening in cui sono stati effettuati un'anamnesi completa ed un esame oltre ai test del sangue e delle urine (HIV; sierologia dell'epatite B e C; emocromo completo; test di funzionalità epatica e renale; screening urinario per sangue, proteine, glucosio e un test di gravidanza effettuato su donne in età fertile). Volontari con una storia di infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio; quelli a più alto rischio di pre- iscrizione all'esposizione a SARS-CoV-2 (cioè, operatori sanitari in prima linea che lavorano nei reparti di emergenza, unità di terapia intensiva e reparti COVID-19 e stretti contatti di casi COVID-19 confermati; vedere appendice 1 p 82 per ulteriori dettagli); e quelli con una nuova insorgenza di febbre, tosse, mancanza di respiro e anosmia o ageusia dal 1 ° febbraio 2020, sono stati esclusi dallo studio. Un emendamento al protocollo dello studio (data di modifica 21 aprile 2020) ha consentito il reclutamento di operatori sanitari con una sierologia SARS-CoV-2 negativa allo screening, una volta che un test anticorpale è diventato disponibile. 98

Poiché non è stato possibile eseguire lo screening per la sierologia SARS-CoV-2 negativa in tutti i partecipanti, alcuni partecipanti arruolati avevano anticorpi anti-spike di alto livello al basale ei loro dati sono inclusi in tutte le analisi. I dettagli completi dei criteri di ammissibilità sono descritti nel protocollo dello studio fornito nell'appendice 1 (pagg. 80–82) . Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti e lo studio è stato condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki e della buona pratica clinica. Questo studio è stato approvato nel Regno Unito dalla Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (riferimento 21584/0424 / 001-0001) e dal South Central Berkshire Research Ethics Committee (riferimento 20 / SC / 0145). L'uso del vaccino è stato autorizzato dai comitati per la sicurezza degli organismi geneticamente modificati in ogni sito partecipante.

Randomizzazione e mascheratura I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale (1: 1) a ricevere il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 o il vaccino MenACWY. MenACWY è stato utilizzato come vaccino di confronto per mantenere l'accecamento dei partecipanti che hanno manifestato reazioni locali o sistemiche, poiché queste reazioni sono un'associazione nota con le vaccinazioni con vettori virali. L'uso della soluzione salina come placebo rischierebbe di svelare i partecipanti poiché coloro che hanno avuto reazioni notevoli saprebbero di essere nel gruppo vaccino ChAdOx1 nCoV-19. Gli elenchi di randomizzazione, utilizzando la randomizzazione a blocchi stratificata per gruppo di studio e sito di studio, sono stati generati dallo statistico dello studio (MV). Le dimensioni dei blocchi di due e quattro sono state scelte per allinearsi alle dimensioni del gruppo di studio e alla sequenza di arruolamento e variavano tra i gruppi di studio. La randomizzazione del computer è stata eseguita con l'occultamento completo dell'allocazione all'interno della piattaforma web sicura utilizzata per il modulo elettronico del caso di studio (REDCap versione 9.5.22; Vanderbilt University, Nashville, TN, USA). Il personale dello studio che ha somministrato il vaccino ha preparato i vaccini fuori dalla vista dei partecipanti e le siringhe sono state coperte con un materiale opaco fino al momento della somministrazione per garantire l'accecamento dei partecipanti. I ricercatori clinici e il team di laboratorio sono rimasti all'oscuro dell'assegnazione del gruppo.

Procedure L'adenovirus ricombinante per ChAdOx1 nCoV-19 è stato prodotto come descritto in precedenza. (10) Il vaccino è stato prodotto secondo l'attuale Good Manufacturing Practice dalla Clinical BioManufacturing Facility (Università di Oxford, Oxford, Regno Unito) come descritto in precedenza, (11) con solo piccole modifiche, come descritto nel Dossier sul prodotto medicinale in fase di sperimentazione e approvato dall'agenzia di regolamentazione nel Regno Unito. ChAdOx1 nCoV-19 è stato somministrato a una dose di 5 × 10x10 particelle virali. Il vaccino MenACWY è stato fornito dal Dipartimento della sanità e dell'assistenza sociale del Regno Unito e somministrato secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto alla dose standard di 0,5 ml. I vaccini sono stati somministrati come una singola iniezione intramuscolare nel deltoide. I partecipanti sono stati reclutati e seguiti in base ai gruppi. I partecipanti sono stati reclutati prima per i gruppi 1 e 3, quindi per il gruppo 2 e quindi per il gruppo 4.  Il gruppo 1 (la componente di fase 1 dello studio) era costituito da partecipanti che avevano effettuato visite di follow-up precoci intense per scopi di sicurezza e immunogenicità ai giorni 3 7, 14, 28 e 56 dopo la vaccinazione.  Il gruppo 2 era composto da partecipanti che avevano prelevato volumi di sangue più elevati per la valutazione dell'immunogenicità umorale e cellulare rispetto al gruppo 4, che consisteva in partecipanti che avevano un campione di siero prelevato solo per le valutazioni dell'immunologia umorale.

 Il gruppo 3 era composto da dieci partecipanti che sono stati arruolati in un gruppo prime-boost non randomizzato e hanno ricevuto un richiamo ChAdOx1 nCoV-19 somministrato 28 giorni dopo la prima dose. Questi partecipanti non erano in cieco e avevano un ampio follow-up per scopi di sicurezza e immunogenicità, come per il gruppo 1, dopo ogni dose. È stato utilizzato un approccio di registrazione scaglionata per i primi due, sei e 90 partecipanti reclutati nei gruppi 1 e 3 (appendice 1 p 89 ) e le revisioni intermedie sulla sicurezza con il Data and Safety Monitoring Board indipendente sono state fatte prima di procedere con le vaccinazioni in un numero maggiore di volontari. I volontari sono stati considerati arruolati nella sperimentazione al momento della vaccinazione. Ai partecipanti di tutti i gruppi sono stati prelevati campioni di sangue e valutazioni cliniche per la sicurezza e l'immunologia ai giorni 0 e 28, e sarà anche seguito ai giorni 184 e 364. Un successivo emendamento al protocollo (data di modifica 22 giugno 2020) ha fornito per ulteriori test sulle vaccinazioni di richiamo in un sottogruppo di partecipanti, i cui risultati non sono ancora disponibili e non sono inclusi in questo articolo. In due dei cinque siti di sperimentazione (Oxford e Southampton), è stato implementato un emendamento al protocollo (data dell'emendamento 6 maggio 2020) per consentire la somministrazione profilattica del paracetamolo prima della vaccinazione e ai partecipanti è stato consigliato di continuare con 1 g di paracetamolo ogni 6 h per 24 ore per ridurre le reazioni associate al vaccino. A tutti i partecipanti arruolati dopo la modifica del protocollo in questi due siti è stato somministrato paracetamolo profilattico e randomizzati in ugual misura al vaccino o ai bracci di controllo dello studio. I partecipanti sono stati osservati in clinica per 30-60 minuti dopo la procedura di vaccinazione e gli è stato chiesto di registrare eventuali eventi avversi utilizzando diari elettronici durante il periodo di follow-up di 28 giorni. Reazioni al sito locali attese e definite dal protocollo (dolore, sensibilità, calore, arrossamento, gonfiore, indurimento e prurito nel sito di iniezione) e sintomi sistemici (malessere, dolori muscolari, dolori articolari, affaticamento, nausea, mal di testa, brividi, febbre [es. una sensazione auto-riferita di avere la febbre] e febbre oggettiva definita come una temperatura orale di 38 ° C o superiore) sono state registrate per 7 giorni. Tutti gli altri eventi sono stati registrati per 28 giorni e gli eventi avversi gravi vengono registrati durante il periodo di follow-up. La gravità degli eventi avversi è classificata secondo i seguenti criteri: lieve (disagio transitorio o lieve per <48 h, nessuna interferenza con l'attività e nessun intervento medico o terapia richiesta), moderata (limitazione dell'attività da lieve a moderata [potrebbe essere necessaria una certa assistenza ] e nessun o minimo intervento medico o terapia richiesta), grave (marcata limitazione dell'attività [di solito è richiesta una certa assistenza] e intervento medico o terapia richiesta) e potenzialmente pericolosa per la vita (richiede una valutazione al pronto soccorso o ricovero in ospedale). Gli eventi avversi non richiesti vengono esaminati per la causalità da due medici che ignoravano l'assegnazione del gruppo e sono stati segnalati gli eventi considerati possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati ai vaccini in studio. Gli eventi avversi di laboratorio sono stati classificati utilizzando tabelle di tossicità sito-specifica, che sono stati adattati dalla scala di classificazione di tossicità della US Food and Drug Administration. Le risposte cellulari sono state valutate utilizzando un test immunospot (ELISpot) legato all'enzima interferone γ ex vivo per enumerare le cellule T antigene-specifiche. Le risposte umorali al basale e in seguito alla vaccinazione sono state valutate utilizzando un ELISA IgG totale standardizzato contro la proteina spike trimerica SARS CoV-2, un saggio immunologico multiplex (saggio immunologico multiplex Meso Scale Discovery [MIA] contro spike e dominio di legame del recettore), tre SARS-CoV- 2 test di neutralizzazione (Public Health England [PHE] test di neutralizzazione della riduzione della placca [PRNT IC 50 ], test di microneutralizzazione PHE [MNA IC 50 , IC 80 , IC 90 ] e neutralizzazione del virus di Marburg [VN IC 100 ]) e una neutralizzazione dello pseudovirus test (PseudoNA IC 50). PHE PRNT è un test di neutralizzazione dal vivo ed è stato eseguito presso PHE (Porton Down, Regno Unito). PHE MNA è un test rapido di microneutralizzazione, che è stato condotto nello stesso laboratorio. Il terzo test, Marburg VN, è stato condotto presso l'Università di Marburg (Marburg, Germania). I dettagli completi sulle analisi sono forniti nell'appendice 1 (pagg. 31-34).

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A causa della natura laboriosa di alcuni di questi saggi, abbiamo dato la priorità all'analisi dei campioni del gruppo ChAdOx1 nCoV-19, selezionando casualmente più campioni dai partecipanti ChAdOx1 nCoV-19 rispetto ai campioni di controllo da inviare per l'analisi. Campioni di plasma convalescente da adulti (≥18 anni) con infezione da SARS-CoV-2 positiva per PCR sono stati ottenuti da pazienti sintomatici ricoverati in ospedale o dalla sorveglianza di operatori sanitari che non avevano infezione sintomatica. Questi campioni sono stati testati utilizzando ELISA, MIA, PseudoNA e Marburg VN standardizzati. Diversi campioni sono stati analizzati nei test, in base alla disponibilità del campione, alla capacità del laboratorio e ai requisiti specifici del test. Laddove più campioni longitudinali erano disponibili per lo stesso partecipante, solo un punto temporale è incluso nelle analisi in questo articolo ed è stato selezionato il primo punto temporale (almeno 20 giorni dopo i sintomi iniziali).

Risultati Gli esiti co-primari consistono nel valutare l'efficacia misurata dai casi di COVID-19 confermato virologicamente sintomatico e la sicurezza del vaccino misurata dal verificarsi di eventi avversi gravi. Gli esiti secondari includono i profili di sicurezza, reattogenicità e immunogenicità di ChAdOx1 nCoV-19 e l'efficacia contro COVID-19 ricoverato in ospedale, morte e sieroconversione contro proteine non spike (appendice 1, pp 72-73). I risultati preliminari per gli endpoint secondari sono di seguito riportati: occorrenza di segni e sintomi di reattogenicità locale e sistemica per 7 giorni dopo la vaccinazione; comparsa di eventi avversi non richiesti per 28 giorni dopo la vaccinazione; cambiare dal giorno 0 (basale) al giorno 28 per le misure di sicurezza di laboratorio; e immunogenicità cellulare e umorale di ChAdOx1 nCoV-19. Gli anticorpi neutralizzanti e gli eventi avversi di laboratorio sono stati testati solo sui partecipanti nei gruppi 1 e 3. Gli eventi avversi non richiesti sono riportati solo per il gruppo 1. La raccolta di campioni convalescenti di pazienti ospedalizzati positivi alla PCR con COVID-19 o operatori sanitari asintomatici è stata eseguita per caratterizzare le proprietà immunologiche di COVID-19 e non ai fini della sperimentazione clinica (Malattia gastrointestinale a Oxford: studio COVID [Sheffield Riferimento del Comitato etico della ricerca: 16 / YH / 0247], Protocollo di caratterizzazione clinica ISARIC / OMS per infezioni gravi emergenti [Oxford Research Ethics Committee C riferimento 13 / SC / 0149] e progetto Sepsis Immunomics [Oxford Research Ethics Committee C, riferimento 19 / SC / 0296]).

Analisi statistica Gli endpoint di sicurezza sono descritti come frequenze (%) con CI esatti binomiali del 95%. Le mediane e gli IQR sono presentati per gli endpoint immunologici e le analisi sono considerate solo descrittive, poiché l'intera serie di campioni non è stata ancora analizzata su tutte le piattaforme e pertanto i risultati qui riportati sono preliminari. I partecipanti sono stati analizzati in base al gruppo in cui erano stati randomizzati. Per valutare l'effetto dell'uso profilattico del paracetamolo, il verificarsi di reazioni avverse nei primi 2 giorni dopo la vaccinazione è stato analizzato come variabile binaria utilizzando la regressione logistica aggiustata con i risultati presentati come odds ratio aggiustati. Il modello aggiustato per età, sesso, occupazione (operatore sanitario o meno), fumo, consumo di alcol e indice di massa corporea. Per valutare la relazione tra le risposte su diversi dosaggi, la regressione lineare è stata utilizzata per analizzare i valori post-basale trasformati in log. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SAS versione 9.4 e R versione 3.6.1 o successive. La dimensione del campione per lo studio è stata determinata dal numero di dosi di vaccino disponibili per l'uso dopo il processo di produzione clinica iniziale. Le dimensioni del campione per l'efficacia si basano sul numero di eventi di outcome primari che si accumulano e sono presentati nel protocollo (appendice pp 1 116-117 ). Le analisi di efficacia non sono state ancora effettuate e non sono incluse in questo articolo.

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Un comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza ha fornito la supervisione della sicurezza (appendice 1 p 46 ). Questo studio è stato registrato con ClinicalTrials.gov , NCT04324606 e con ISRCTN, 15281137.

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Ruolo della fonte di finanziamento I finanziatori dello studio non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta dei dati, nell'analisi dei dati, nell'interpretazione dei dati o nella scrittura del rapporto. Tutti gli autori avevano pieno accesso a tutti i dati dello studio e avevano la responsabilità finale della decisione di sottoporli alla pubblicazione.

Risultati Tra il 23 aprile e il 21 maggio 2020, 1077 partecipanti sono stati arruolati nello studio e assegnati alla vaccinazione con ChAdOx1 nCoV-19 (n = 543) o MenACWY (n = 534; appendice 1 p 3 ); dieci di questi partecipanti sono stati arruolati nel gruppo 3, il gruppo prime-boost, e quindi non sono stati assegnati in modo casuale. 88 partecipanti sono stati inclusi nel gruppo 1, 412 nel gruppo 2 e 567 nel gruppo 4 (appendice 1 p 3 ). Tutti i partecipanti randomizzati sono stati vaccinati; un partecipante al gruppo MenACWY ha ricevuto il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 (Appendice 1 p 3 ). L'età media dei partecipanti era di 35 anni (IQR 28-44 anni), 536 (49,8%) partecipanti erano donne e 541 (50,2%) erano maschi e la maggioranza dei partecipanti (979 [90,9%] ) erano bianchi ( appendice 1 p 4 ). Le caratteristiche di base sembravano simili tra i gruppi randomizzati ( appendice 1 p 4 ). 56 partecipanti nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19 e 57 nel gruppo MenACWY hanno ricevuto paracetamolo profilattico.

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In coloro che non hanno ricevuto paracetamolo profilattico, 328 (67%) di 487 partecipanti al gruppo ChAdOx1 nCoV-19 e 180 (38%) di 477 partecipanti al gruppo MenACWY hanno riportato dolore dopo la vaccinazione, che era per lo più di intensità da lieve a moderata ( appendice 1 pagg. 5–7 ). Con il paracetamolo profilattico, il dolore è stato segnalato da un minor numero di partecipanti: 28 (50%) nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19 e 18 (32%) nel gruppo MenACWY. Tenerezza di intensità per lo più lieve è stata segnalata nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19 da 403 (83%) partecipanti senza paracetamolo e 43 (77%) con paracetamolo, e nel gruppo MenACWY da 276 (58%) partecipanti senza paracetamolo e 26 (46 %) con paracetamolo (Figura 1; appendice 1 pagg. 5–7 ). Stanchezza e mal di testa sono state le reazioni sistemiche riportate più comunemente. L'affaticamento è stato segnalato nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19 da 340 (70%) partecipanti senza paracetamolo e 40 (71%) con paracetamolo e nel gruppo MenACWY da 227 (48%) partecipanti senza paracetamolo e 26 (46%) con paracetamolo, considerando che il mal di testa è stato segnalato nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19 da 331 (68%) partecipanti senza paracetamolo e 34 (61%) con paracetamolo e nel gruppo MenACWY da 195 (41%) partecipanti senza paracetamolo e 21 (37%) partecipanti con paracetamolo. Altre reazioni avverse sistemiche erano comuni nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19: dolori muscolari (294 [60%] partecipanti senza paracetamolo e 27 [48%] con paracetamolo), malessere (296 [61%] e 27 [48%]), brividi (272 [56%] e 15 [27%]); e sensazione di febbre (250 [51%] e 20 [36%]). Nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19, 87 (18%) partecipanti senza paracetamolo e nove (16%) partecipanti con paracetamolo hanno riportato una temperatura di almeno 38 ° C, e otto (2%) pazienti senza paracetamolo avevano una temperatura di almeno 39 °C. In confronto, due (<1%) di coloro che hanno ricevuto MenACWY hanno riportato una febbre di almeno 38 ° C, nessuno dei quali stava assumendo paracetamolo a scopo profilattico (Figura 1 ; appendice 1 pp 5-7 ). La gravità e l'intensità delle reazioni locali e sistemiche erano più elevate il giorno 1 dopo la vaccinazione (Figura 1 ). L'analisi corretta dell'effetto del paracetamolo profilattico sulle reazioni avverse di qualsiasi gravità nei primi 2 giorni dopo la vaccinazione con ChAdOx1 nCoV-19 ha mostrato riduzioni significative del dolore, sensazione di febbre, brividi, dolori muscolari, mal di testa e malessere (Appendice 1 pp 10– 11 ). Tutti e dieci i partecipanti al gruppo prime-boost hanno ricevuto il vaccino di richiamo al giorno 28; le reazioni locali e sistemiche sollecitate sono state misurate in questi partecipanti per 7 giorni dopo sia la dose iniziale che quella di richiamo. Il profilo di reattogenicità dopo la seconda dose è apparso meno grave in questo sottogruppo, sebbene il piccolo numero di partecipanti in questo gruppo abbia portato ad ampi CI (Figura 2; appendice 1 pp 8-9 ). Gli eventi avversi non richiesti nei 28 giorni successivi alla vaccinazione considerati possibilmente, probabilmente o definitivamente correlati a ChAdOx1 nCoV-19 sono stati prevalentemente di natura lieve e moderata e si sono risolti entro il periodo di follow-up (Appendice 1 pp 12-15). Gli eventi avversi di laboratorio considerati almeno possibilmente correlati all'intervento in studio erano auto-limitanti e prevalentemente di gravità lieve o moderata (dati non mostrati). Cambiamenti ematologici transitori rispetto al basale (neutropenia) sono stati osservati in 25 (46%) dei 54 partecipanti al gruppo ChAdOx1 nCoV-19 rispetto a tre (7%) dei 44 partecipanti nel gruppo MenACWY. Si è verificato un evento avverso grave nel gruppo MenACWY consistente in una nuova diagnosi di anemia emolitica, verificatasi 9 giorni dopo la vaccinazione. Il partecipante stava clinicamente bene durante lo studio. L'evento è stato segnalato come una sospetta reazione avversa grave inattesa relativa al vaccino MenACWY. Nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19, gli anticorpi contro la proteina spike SARS-CoV-2 hanno raggiunto il picco entro il giorno 28 (mediana 157 unità ELISA [EU], IQR 96-317; n = 127) e sono rimasti elevati fino al giorno 56 (119 EU, 70 –203; n = 43) nei partecipanti che hanno ricevuto solo una dose e aumentato a una mediana di 639 EU (360–792) al giorno 56 nei dieci partecipanti che hanno ricevuto una dose di richiamo (Figura 3 ).

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Sono stati osservati aumenti simili nei livelli sierici di anticorpi sia per la proteina spike che per il dominio di legame del recettore entro il giorno 28 e dopo una dose di richiamo quando misurati mediante MIA (Appendice 1 p 16 ). L'immunogenicità tra coloro a cui era stato consigliato di assumere il paracetamolo a scopo profilattico era simile a quella osservata tra coloro a cui non era stato consigliato di usarlo a scopo profilattico (dati non mostrati). Nel test PHE PRNT 50 , che ha determinato la misura in cui il siero può essere diluito e continua a ridurre la formazione di placche SARS-CoV-2 del 50%, 35 (100%) su 35 partecipanti hanno raggiunto titoli neutralizzanti con un titolo mediano di 218 (IQR 122-395) al giorno 28 e risultati simili sono stati ottenuti con il dosaggio PHE MNA 80 , con titoli che inducono la neutralizzazione del virus dell'80% ottenuta in 32 (91%) dei 35 partecipanti dopo una dose (titolo mediano 51, 32-103), e in nove (100%) dei nove partecipanti dopo la dose di richiamo (titolo mediano 136, 115–241; figura 4 ; appendice 1 pagg. 17-19). Nel test Marburg VN, 23 (62%) su 37 riceventi avevano anticorpi neutralizzanti che hanno indotto la completa inibizione dell'effetto citopatico causato da SARS-CoV-2 entro 56 giorni dopo una dose, così come dieci (100%) su dieci partecipanti una dose di richiamo, con un titolo mediano di 29 (24-32; Figura 4 ).

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I titoli del test PseudoNA e del test Marburg VN erano correlati positivamente con altri titoli del test di neutralizzazione di virus vivi e con ELISA (PseudoNA R 2 = 0,53 e Marburg VN R 2 = 0,67 ; entrambi p <0,01; Figura 4 , Figura 5 ; appendice 1 pagg. 20-21 ). Abbiamo incluso le risposte a seguito dell'esposizione naturale come punto di riferimento per i dati di risposta al vaccino e abbiamo scoperto che le risposte indotte dal vaccino erano in un intervallo simile (Figura 5 ). Le risposte a punti ELIS dell'interferone-γ contro i peptidi spike SARS-CoV-2 hanno raggiunto il picco di 856 cellule che formano macchie per milione di cellule mononucleate nel sangue periferico (IQR 493-1802; n = 43) al giorno 14, scendendo a 424 (221-799; n = 43) entro il giorno 56 dopo la vaccinazione (Figura 6).

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Un piccolo numero (quattro [4%] di 98) partecipanti aveva titoli anticorpali neutralizzanti maggiori di 8 contro la proteina spike SARS-CoV-2 prima della vaccinazione (Marburg VN) e 11 (4%) su 270 partecipanti avevano titoli ELISA elevati al basale, che rappresenta una possibile infezione asintomatica precedente. Prima della vaccinazione, solo uno (1%) dei 98 partecipanti testati aveva anticorpi neutralizzanti ad alto titolo (> 200) contro ChAdOx1. Gli anticorpi erano rilevabili a un livello inferiore in altri 18 (18%) partecipanti e in 79 (81%) partecipanti non c'erano anticorpi anti-ChAdOx1 rilevabili. Non abbiamo trovato alcuna relazione tra la presenza di anticorpi di basso livello contro ChAdOx1 il giorno della vaccinazione e il titolo ELISA alla proteina spike SARS-CoV-2 in quelli assegnati in modo casuale a ricevere ChAdOx1 nCoV-19 (Appendice 1 p 22 ).

Discussione

I nostri risultati preliminari mostrano che il vaccino candidato ChAdOx1 nCoV-19 somministrato in dose singola era sicuro e tollerato, nonostante un profilo di reattogenicità più elevato rispetto al vaccino di controllo, MenACWY. Non si sono verificate reazioni avverse gravi a ChAdOx1 nCoV-19. La maggior parte degli eventi avversi segnalati è stata di gravità lieve o moderata e tutti erano auto-limitanti. Il profilo degli eventi avversi qui riportati è simile a quello per altri vaccini con vettore ChAdOx1 e altri adenovirus di scimmia strettamente correlati, come ChAdOx2, ChAd3 e ChAd63, che esprimono più antigeni diversi (8, 12, 13, 14) a questo livello di dose, così come ad alcuni vaccini autorizzati. (15) Una dose di 5 × 10x10 particelle virali è stata scelta sulla base della nostra precedente esperienza con ChAdOx1 MERS, dove nonostante l'aumento della reattogenicità, è stata osservata una relazione dose- risposta con gli anticorpi neutralizzanti. (8) Il protocollo è stato scritto quando la pandemia stava accelerando nel Regno Unito ed è stata scelta una singola dose più alta per fornire la più alta possibilità di induzione rapida di anticorpi neutralizzanti. Nel contesto di un'ondata pandemica in cui una singola dose più alta, ma più reattogena, potrebbe avere maggiori probabilità di indurre rapidamente un'immunità protettiva, l'uso di paracetamolo profilattico sembra aumentare la tollerabilità e ridurrebbe la confusione con i sintomi COVID-19 che potrebbero essere sintomi di breve durata correlati al vaccino senza compromettere l'immunogenicità. Dimostriamo che una singola dose di ChAdOx1 nCoV-19 provoca un aumento degli anticorpi specifici per il picco entro il giorno 28 e l'anticorpo neutralizzante in tutti i partecipanti dopo una dose di richiamo. Alti livelli di anticorpi neutralizzanti al basale osservati in un piccolo numero di partecipanti probabilmente indicano una precedente infezione asintomatica, poiché i potenziali partecipanti con recenti sintomi simili a COVID-19 o con una storia di test PCR positivo per SARS-CoV-2 sono stati esclusi dallo studio . Gli individui con titoli elevati il giorno della vaccinazione che hanno ricevuto ChAdOx1 nCoV-19 sono stati potenziati dalla vaccinazione. Anticorpi neutralizzanti che mirano a diversi epitopi della glicoproteina spike sono stati associati alla protezione da COVID-19 nei primi studi preclinici sui macachi rhesus. (16) Sebbene un correlato di protezione non sia stato definito per COVID-19, sono stati mostrati alti livelli di anticorpi neutralizzanti in soggetti convalescenti, con un'ampia gamma, come confermato nel nostro studio. (17, 18). Anticorpi in grado di neutralizzare SARS-CoV-2 vivi sono stati indotti entro il giorno 28 con titoli di 51 (PHE MNA 80) e 218 (PHE PRNT 50 ) e con titoli di 29 (Marburg VN) o 136 (PHE MNA 80 ) dopo un dose di richiamo, misurata utilizzando diversi dosaggi. In uno studio su primati non umani in cui l'infezione primaria da SARS-CoV-2 ha suscitato almeno una protezione a breve termine contro la reinfezione, i titoli anticorpali neutralizzanti dell'entità riscontrata nel nostro studio dopo il potenziamento sono apparsi sufficienti per conferire protezione utilizzando la metodologia del saggio Marburg VN. (19) I titoli degli anticorpi neutralizzanti sono stati aumentati con un regime a due dosi e sono in corso ulteriori indagini su questo approccio.

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La correlazione dei test di neutralizzazione con la quantificazione delle IgG indica che, se confermato, un ELISA standardizzato potrebbe essere sufficiente per predire la protezione, qualora si dimostrasse che anche l'anticorpo neutralizzante è protettivo nell'uomo. Abbiamo presentato i dati di tre diversi saggi di anticorpi neutralizzanti vivi e un saggio di pseudo- neutralizzazione, che mostrano una stretta correlazione tra loro ma danno titoli di anticorpi neutralizzanti molto diversi. Questo problema evidenzia l'urgente necessità di un'infrastruttura di laboratorio centralizzata per consentire il collegamento tra i candidati vaccini e accelerare la disponibilità di più prodotti per fornire la capacità globale di porre fine alla pandemia. Se un candidato dimostra efficacia, colmare questo risultato ad altri vaccini candidati attraverso test di laboratorio rigorosamente condotti diventerà una questione cruciale per la salute globale. È importante sottolineare che si stanno accumulando dati che suggeriscono che le risposte dei linfociti T giocano un ruolo importante nella mitigazione di COVID-19; individui che sono stati esposti ma asintomatici hanno sviluppato una robusta risposta dei linfociti T di memoria senza malattia sintomatica in assenza di una risposta umorale misurabile. (20, 21, 22) È noto che i vaccini con vettore di adenovirus inducono una forte immunità cellulare e la vaccinazione ChAdOx1 nCoV-19 ha determinato un marcato aumento delle risposte delle cellule T effettrici specifiche per SARS-CoV-2 già dal giorno 7, con un picco al giorno 14 e mantenuto fino al giorno 56 come previsto con vettori adenovirali. Tuttavia, non è stato osservato un aumento delle risposte cellulari dopo la seconda dose di ChAdOx1 nCoV- 19. Ciò è coerente con i risultati precedenti sui vaccini a vettore virale somministrati come parte di un regime di prime-boost omologato. (12) I casi gravi e fatali di COVID-19 colpiscono in modo sproporzionato gli individui più anziani. Pertanto, è importante che i vaccini sviluppati per ridurre o prevenire COVID-19 siano adatti alla somministrazione nei gruppi di età più avanzata. L'immunogenicità di un vaccino contro l'influenza a vettore ChAdOx1 è stata dimostrata negli anziani (50-78 anni di età). (6) Come riportato in precedenza, (10) l'immunità anti-vettore era bassa prima della vaccinazione negli adulti britannici di età compresa tra 18 e 55 anni, senza alcuna relazione tra la presenza di anticorpi contro ChAdOx1 e la risposta immunitaria all'antigene del vaccino. Studi futuri affronteranno il potenziale effetto degli anticorpi anti-vettore sull'amplificazione omologa, sebbene nel sottogruppo qui riportato, che ha ricevuto due vaccinazioni a 28 giorni di distanza, ci fosse una chiara evidenza di potenziamento della risposta anticorpale alla proteina spike SARS-CoV-2. I limiti di questo studio includono il breve follow-up riportato fino ad oggi, il piccolo numero di partecipanti al gruppo prime-boost e il design in singolo cieco, sebbene il personale addetto alla valutazione clinica e il personale di laboratorio siano rimasti tutti non a conoscenza. Inoltre, i risultati dello studio non sono facilmente generalizzabili, poiché si tratta di un primo studio sull'uomo su volontari abbastanza giovani e sani, la maggior parte dei quali erano bianchi. Sono necessari ulteriori studi per valutare il vaccino in vari gruppi di popolazione, compresi i gruppi di età più avanzata, quelli con comorbidità e in popolazioni etnicamente e geograficamente diverse. I partecipanti reclutati in questo studio saranno seguiti per almeno 1 anno e ulteriori risultati di sicurezza, tollerabilità e immunogenicità (oltre all'efficacia) saranno riportati quando i dati saranno disponibili. (23, 24, 25). In conclusione, ChAdOx1 nCoV-19 era sicuro, tollerato e immunogenico, mentre la reattogenicità era ridotta con il paracetamolo. Una singola dose ha suscitato risposte sia umorali che cellulari contro SARS-CoV-2, con un'immunizzazione di richiamo che aumenta i titoli anticorpali neutralizzanti. I risultati preliminari di questo primo studio clinico sull'uomo hanno supportato la progressione dello sviluppo clinico negli studi di fase 2 e 3 in corso. I gruppi di età più avanzata con comorbidità, gli operatori sanitari e quelli con un rischio più elevato di esposizione alla SARS-CoV-2 vengono reclutati e valutati per l'efficacia, la sicurezza e l'immunogenicità di ChAdOx1 nCoV-19 somministrato come dose singola o doppia regime di somministrazione in ulteriori studi condotti nel Regno Unito e all'estero.

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Valuteremo anche il vaccino nei bambini, una volta accumulati dati di sicurezza sufficienti negli studi sugli adulti. La fase 3 di studio è ora in corso in Brasile, Sud Africa, e il Regno Unito valuterà l'efficacia del vaccino in popolazioni diverse.

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Sicurezza e immunogenicità di due candidati al vaccino Covid-19 a base di RNA Elenco degli autori. Edward E. Walsh, MD, Robert W. Frenck, Jr., MD, Ann R. Falsey, MD, Nicholas Kitchin, D, Judith Absalon, MD, Alejandra Gurtman, MD, Stephen Lockhart, DM, Kathleen Neuzil, MD, Mark J. Mulligan, MD, Ruth Bailey, B.Sc., Kena A. Swanson, Ph.D., Ping Li, Ph.D., et al.

Abstract

Sfond o Le infezioni da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) da sindrome respiratoria acuta grave e la malattia risultante, la malattia da coronavirus 2019 (Covid-19), si sono diffuse a milioni di persone in tutto il mondo. Sono in fase di sviluppo più vaccini candidati, ma attualmente non è disponibile alcun vaccino. Dati provvisori di sicurezza e immunogenicità sul candidato vaccino BNT162b1 in giovani adulti sono stati precedentemente riportati da studi in Germania e negli Stati Uniti. Met odi In uno studio di fase 1 in corso, controllato con placebo, in cieco per l'osservatore, con aumento della dose, condotto negli Stati Uniti, abbiamo assegnato in modo casuale adulti sani di età compresa tra 18 e 55 anni e quelli di età compresa tra 65 e 85 anni per ricevere placebo o uno di due candidati vaccini a RNA modificati con nucleosidi formulati con nanoparticelle lipidiche: BNT162b1, che codifica per un dominio di legame al recettore SARS-CoV-2 trimerizzato secreto; o BNT162b2, che codifica per un picco a tutta lunghezza SARS- CoV-2 ancorato a membrana, stabilizzato nella conformazione di prefusione. L'outcome primario era la sicurezza (p. Es., Reazioni locali e sistemiche ed eventi avversi); l'immunogenicità era un risultato secondario. I gruppi di prova sono stati definiti in base al candidato al vaccino, all'età dei partecipanti e al livello di dose del vaccino (10 μg, 20 μg, 30 μg e 100 μg). In tutti i gruppi tranne uno, i partecipanti hanno ricevuto due dosi, con un intervallo di 21 giorni tra le dosi; in un gruppo (100 μg di BNT162b1), i partecipanti hanno ricevuto una dose. R i s ul t ati Un totale di 195 partecipanti sono stati sottoposti a randomizzazione. In ciascuno dei 13 gruppi di 15 partecipanti, 12 partecipanti hanno ricevuto il vaccino e 3 hanno ricevuto il placebo. BNT162b2 è stato associato a una minore incidenza e gravità delle reazioni sistemiche rispetto a BNT162b1, in particolare negli anziani. Sia negli adulti più giovani che in quelli più anziani, i due candidati al vaccino hanno suscitato titoli medi geometrici neutralizzanti SARS-CoV-2 dose-dipendenti simili, che erano simili o superiori al titolo della media geometrica di un pannello di campioni di siero di convalescenza SARS-CoV-2 . Conclusioni I dati di sicurezza e immunogenicità di questo studio di fase 1 negli Stati Uniti di due candidati vaccini in adulti più giovani e più anziani, aggiunti ai precedenti dati temporanei di sicurezza e immunogenicità relativi a BNT162b1 in giovani adulti da studi in Germania e negli Stati Uniti, supportano la selezione di BNT162b2 per l'avanzamento a una valutazione cardine di sicurezza ed efficacia di fase 2-3. (Finanziato da BioNTech e Pfizer; numero ClinicalTrials.gov,

Dai primi casi di malattia da coronavirus 2019 (Covid-19) a Wuhan, in Cina, nel dicembre 2019, la malattia pandemica si è diffusa a milioni di persone in tutto il mondo. È stato notato un aumento del rischio di malattie gravi e morte tra gli anziani e tra le persone con condizioni mediche preesistenti. Nessun vaccino Covid-19 è 112 attualmente disponibile e sono urgentemente necessari per combattere l'escalation di casi e decessi in tutto il mondo. 1In risposta, BioNTech e Pfizer hanno lanciato un programma coordinato per confrontare quattro candidati vaccini contro la pandemia Covid-19 basati su RNA in studi clinici di tipo ombrello condotti in Germania (BNT162-01) e Stati Uniti (C4591001). Il programma è stato progettato per supportare la selezione di un singolo candidato vaccino e il livello di dose per uno studio cardine internazionale di sicurezza ed efficacia. Sulla base dei risultati degli studi clinici iniziali in Germania, 2 candidati vaccini contro la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) , 3 formulati con nanoparticelle lipidiche, 3 RNA modificato con nucleosidi (modRNA) 4 parte del processo negli Stati Uniti. 5 Uno di questi candidati, BNT162b1, codifica il dominio di legame del recettore SARS-CoV-2, trimerizzato mediante l'aggiunta di un dominio di foldon della fibritina T4 per aumentarne l'immunogenicità attraverso la visualizzazione multivalente. 6-8 L'altro candidato, BNT162b2, codifica per il picco a tutta lunghezza SARS-CoV- 2, modificato da due mutazioni prolina per bloccarlo nella conformazione di prefusione 9 e imita più fedelmente il virus intatto con cui gli anticorpi neutralizzanti il virus indotti devono interagire. 10 Articoli precedenti hanno descritto la valutazione di BNT162b1, a più livelli di dose, in adulti sani di età compresa tra 18 e 55 anni. 2,5 Questi studi hanno indicato che i livelli di dose di BNT162b1 che hanno suscitato un livello accettabile di reattogenicità hanno anche suscitato in modo efficiente titoli alti come quelli in un pannello di campioni di siero umano convalescente SARS-CoV-2 e che erano ampiamente neutralizzati in un pannello di 17 pseudovirus SARS-CoV-2 che rappresentano una diversità di ceppi circolanti. BNT162b1 ha anche suscitato risposte di cellule T helper CD4 + di tipo 1 (Th1) e forti risposte di cellule T citotossiche CD8 + che producono interferone γ e interleuchina-2. Questa capacità di suscitare meccanismi antivirali sia umorali che cellulo-mediati rende BNT162b1 un promettente candidato vaccino. Qui, riportiamo la serie completa di dati di sicurezza e immunogenicità dalla parte di fase 1 di uno studio randomizzato, controllato con placebo, in cieco per l'osservatore, dose-escalation negli Stati Uniti che è stato utilizzato anche per selezionare il candidato vaccino finale. come confronto tra la sicurezza e l'immunogenicità di entrambi i vaccini candidati e i dati aggiuntivi di fase 1 raccolti dopo la selezione del candidato. Questi dati includono la valutazione dei livelli di dose di 10 μg, 20 μg e 30 μg di BNT162b1 e BNT162b2 negli adulti di età compresa tra 18 e 55 anni e negli adulti di età compresa tra 65 e 85 anni. Metodi

Obiettivi della prova, partecipanti e supervisione Abbiamo valutato la sicurezza e l'immunogenicità di tre livelli di dose di BNT162b1 e BNT162b2. Gli adulti sani di età compresa tra 18 e 55 anni o tra 65 e 85 anni erano idonei per l'inclusione. I criteri di esclusione chiave erano l'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite C o virus dell'epatite B; una condizione immunocompromessa; una storia di malattia autoimmune; una precedente diagnosi clinica o microbiologica di Covid-19; la ricezione di farmaci destinati a prevenire il Covid-19; qualsiasi precedente vaccinazione contro il coronavirus; test positivo per SARS-CoV-2 IgM o IgG alla visita di screening; e risultati positivi con tampone nasale su un test di amplificazione degli acidi nucleici SARS-CoV-2 entro 24 ore prima della ricezione del vaccino di prova o del placebo. BioNTech era lo sponsor normativo della sperimentazione. Pfizer era responsabile del disegno della prova; per la raccolta, l'analisi e l'interpretazione dei dati; e per la stesura della relazione. L'autore corrispondente aveva pieno accesso a tutti i dati dello studio e aveva la responsabilità finale della decisione di sottoporre il manoscritto per la pubblicazione. Tutti i dati dello studio erano disponibili per tutti gli autori.

Procedure di prova Utilizzando un sistema tecnologico di risposta interattivo basato sul Web, abbiamo assegnato in modo casuale i partecipanti allo studio a gruppi definiti in base al candidato vaccino, al livello di dose e alla fascia di età. Gruppi di partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni e età compresa tra 65 e 85 anni dovevano ricevere dosi di 10 μg, 20 μg o 30 μg di BNT162b1 o BNT162b2 (o placebo) con un programma a due dosi; un gruppo di partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni è stato assegnato a ricevere dosi da 100 μg di 113

BNT162b1 o placebo. Tutti i partecipanti sono stati assegnati a ricevere due iniezioni da 0,5 ml di vaccino attivo (BNT162b1 o BNT162b2) o placebo nel deltoide, somministrati a distanza di 21 giorni. I primi cinque partecipanti in ogni nuovo livello di dose o gruppo di età (con un rapporto di randomizzazione di 4: 1 per il vaccino attivo: placebo) sono stati osservati per 4 ore dopo l'iniezione per identificare gli eventi avversi immediati. Tutti gli altri partecipanti sono stati osservati per 30 minuti. Sono stati ottenuti campioni di sangue per valutazioni di sicurezza e immunogenicità.

Sicurezza Gli endpoint primari nella fase 1 di questo studio erano reazioni locali sollecitate (cioè, reazioni locali specifiche come suggerite e registrate in un diario elettronico), eventi sistemici e uso di farmaci antipiretici o antidolorifici entro 7 giorni dal ricevimento del vaccino o placebo, come suggerito e registrato in un diario elettronico; eventi avversi non richiesti ed eventi avversi gravi (cioè quelli segnalati dai partecipanti, senza istruzioni del diario elettronico), valutati dal ricevimento della prima dose fino a 1 mese e 6 mesi, rispettivamente, dopo il ricevimento della seconda dose; anomalie cliniche di laboratorio, valutate 1 giorno e 7 giorni dopo il ricevimento del vaccino o del placebo; e turni di classificazione nelle valutazioni di laboratorio tra il basale e 1 giorno e 7 giorni dopo la prima dose e tra 2 giorni e 7 giorni dopo la seconda dose. Le regole per l'interruzione di sicurezza specificate dal protocollo erano in vigore per tutti i partecipanti alla fase 1 dello studio. Il pieno protocollo, compreso il piano di analisi statistica, è disponibile con il testo completo di questo articolo su NEJM.org. Un comitato di revisione interno e un comitato esterno di monitoraggio dei dati e della sicurezza hanno esaminato tutti i dati sulla sicurezza.

Immunogenicità Le valutazioni dell'immunogenicità (test di neutralizzazione del siero SARS-CoV-2 e dominio di legame al recettore [RBD] - legante o immunodosaggio diretto per IgG legante S1) sono state condotte prima della somministrazione del vaccino o del placebo, a 7 giorni e 21 giorni dopo la prima dose e 7 giorni (cioè giorno 28) e 14 giorni (cioè giorno 35) dopo la seconda dose. Il saggio di neutralizzazione, che ha anche generato dati di neutralizzazione del virus descritti in precedenza da prove dei candidati BNT162, 2,5 ha utilizzato un ceppo precedentemente descritto di SARS-CoV-2 (USA_WA1 / 2020) che era stato generato dalla genetica inversa e progettato dal inserimento di un gene mNeonGreen in open reading frame 7 del genoma virale. 11,1I titoli di neutralizzazione del 50% e i titoli di neutralizzazione del 90% sono stati riportati come il reciproco interpolato delle diluizioni che hanno prodotto riduzioni rispettivamente del 50% e del 90% nei focolai virali fluorescenti.Tutti i valori sierologici al di sotto del limite inferiore di quantificazione sono stati impostati a 0,5 volte il limite inferiore di quantificazione. I risultati sierologici disponibili sono stati inclusi nell'analisi. I dati di immunogenicità da un pannello di siero umano convalescente sono stati inclusi come parametro di riferimento. Un totale di 38 campioni di siero sono stati ottenuti da donatori di età compresa tra 18 e 83 anni (età media, 42,5 anni) che si erano ripresi dall'infezione da SARS-CoV-2 o Covid-19; i campioni sono stati ottenuti almeno 14 giorni dopo una diagnosi confermata da una reazione a catena della polimerasi e dopo la risoluzione dei sintomi. I titoli della media geometrica neutralizzante (GMT) nei sottogruppi dei donatori erano i seguenti: 90, su 35 donatori con infezioni sintomatiche; 156, su 3 donatori con infezione asintomatica; e 618, in 1 donatore ricoverato in ospedale. Ciascun campione di siero nel pannello proveniva da un donatore diverso. Pertanto, la maggior parte dei campioni di siero sono stati ottenuti da persone con Covid-19 moderato che non erano state ricoverate. I campioni di siero sono stati ottenuti da Sanguine Biosciences, il gruppo MT,

Analisi statistica Riportiamo i risultati descrittivi delle analisi di sicurezza e immunogenicità e la dimensione del campione non era basata su test di ipotesi statistiche.I risultati delle analisi di sicurezza sono presentati come conteggi, percentuali e intervalli di confidenza Clopper-Pearson associati al 95% per reazioni locali, eventi sistemici e qualsiasi evento avverso dopo la somministrazione di vaccino o placebo, secondo i termini del Dizionario medico per le attività di regolamentazione , versione 23.0, per ogni gruppo vaccinale. Vengono fornite statistiche riassuntive per valori di laboratorio anormali e turni di classificazione. Dato il piccolo numero di 114 partecipanti in ciascun gruppo, lo studio non è stato alimentato per confronti statistici formali tra livelli di dose o tra gruppi di età.Sono state calcolate analisi di immunogenicità dei titoli sierici neutralizzanti SARS- CoV-2, concentrazioni di IgG leganti S1 e IgG leganti RBD, GMT e concentrazioni medie geometriche (GMC) insieme agli intervalli di confidenza del 95% associati. Le GMT e le GMC sono state calcolate come media dei risultati del test dopo che è stata effettuata la trasformazione logaritmica; abbiamo quindi esponenziato la media per esprimere i risultati sulla scala originale. Gli intervalli di confidenza al 95% a due code sono stati ottenuti eseguendo trasformazioni logaritmiche di titoli o concentrazioni, calcolando l'intervallo di confidenza al 95% con riferimento alla distribuzione t di Student, e quindi esponendo i limiti degli intervalli di confidenza.

Risultati

Caratteristiche demografiche dei partecipanti

. Figura 1Screening e randomizzazione dei partecipanti.

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Tra il 4 maggio 2020 e il 22 giugno 2020, un totale di 332 adulti sani (uomini e donne non gravide) sono stati sottoposti a screening in quattro siti negli Stati Uniti (due siti per candidato vaccino). Un totale di 195 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a 13 gruppi comprendenti 15 partecipanti ciascuno; in ogni gruppo, 12 partecipanti hanno ricevuto il vaccino e 3 hanno ricevuto il placebo (Figura 1). In tutti i gruppi tranne uno, tutti i partecipanti che sono stati sottoposti a randomizzazione hanno ricevuto le due dosi di vaccino o placebo assegnate. I partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni che erano stati assegnati a ricevere 100 μg di BNT162b1 o placebo hanno ricevuto una dose; la seconda dose non è stata somministrata a causa della reattogenicità nei partecipanti che hanno ricevuto il vaccino attivo. 5 La maggior parte dei partecipanti era bianca (dal 67 al 100%) e non ispanica (dall'89 al 100%) (Tabella 1). Hanno partecipato più donne anziane che uomini anziani. L'età media tra i partecipanti più giovani era di 35 anni nel gruppo BNT162b1 e 37 anni nel gruppo BNT162b2; l'età media tra i partecipanti più anziani era rispettivamente di 69 anni e 68 anni.

Eventi sistemici I partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni che hanno ricevuto 10 μg, 20 μg o 30 μg di BNT162b1 hanno spesso avuto febbre e brividi da lievi a moderati, con il 75% dei partecipanti che ha riportato una temperatura di 38,0 ° C o superiore dopo i secondi 30 -μg dose ( Figura 3 ; e Fig. S1 nell'Appendice Supplementare , disponibile su NEJM.org). 5 ei partecipanti di età compresa tra 65 e 85 anni che hanno ricevuto BNT162b1, gli eventi sistemici sono stati più lievi rispetto ai partecipanti più giovani, sebbene molti partecipanti più anziani abbiano segnalato affaticamento e mal di testa dopo la prima o la seconda dose e il 33% ha riportato una temperatura di 38 ° C o superiore dopo la seconda dose, incluso un partecipante più anziano che ha riportato una febbre da 38,9 a 40,0 ° C ( Figura 3e Fig. S2). ome è stato osservato con le reazioni locali, gli eventi sistemici erano dose-dipendenti (maggiori dopo la seconda dose che dopo la prima dose) e transitori. I 116 sintomi generalmente hanno raggiunto il picco entro il giorno 2 dopo la vaccinazione e si sono risolti entro il giorno 7. Gli eventi sistemici in risposta a BNT162b2 sono stati più lievi di quelli in risposta a BNT162b1 ( Figura 3 e Figure S1 e S2). Ad esempio, il 17% dei partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni e l'8% di quelli di età compresa tra 65 e 85 anni ha riportato febbre (da ≥38,0 a 38,9 ° C) dopo la seconda dose di 30 μg di BNT162b2. Eventi sistemici gravi (affaticamento, mal di testa, brividi, dolori muscolari e dolori articolari) sono stati riportati in un piccolo numero di giovani destinatari di BNT162b2, ma non sono stati riportati eventi sistemici gravi da soggetti anziani di questo candidato vaccino. Nessun partecipante che ha ricevuto uno dei candidati vaccini BNT162 ha riportato un evento sistemico di grado 4. Dopo la prima dose, gli eventi sistemici segnalati dai partecipanti di età compresa tra 65 e 85 anni che hanno ricevuto BNT162b2 sono stati simili a quelli riportati dai partecipanti che hanno ricevuto placebo. In entrambi i gruppi di età e per entrambi i candidati al vaccino, l'uso di farmaci antipiretici o antidolorifici è aumentato con l'aumentare del livello di dose e con il numero di dosi somministrate. Meno destinatari di BNT162b2 rispetto ai destinatari di BNT162b1 hanno riferito di utilizzare farmaci antipiretici o antidolorifici.

Eventi avversi e variazioni dei valori di laboratorio Entro 1 mese dal ricevimento della seconda dose, gli eventi avversi considerati dagli sperimentatori correlati al vaccino o al placebo sono stati segnalati dal 50% dei partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni che hanno ricevuto 30 μg di BNT162b1, rispetto a 8% di coloro che hanno ricevuto il placebo. 5 Gli eventi avversi considerati correlati al vaccino sono stati segnalati dal 17% dei partecipanti di età compresa tra 65 e 85 anni che hanno ricevuto 30 μg di BNT162b1 e dal 25% dei partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni che hanno ricevuto 30 μg di BNT162b2 . Nessun partecipante di età compresa tra 65 e 85 anni che ha ricevuto 30 μg di BNT162b2 ha riportato un evento avverso correlato (Tabella S1). Non sono stati segnalati eventi avversi gravi e non sono state rispettate le regole di interruzione al momento di questo rapporto. Le variazioni maggiori rispetto al basale nei valori di laboratorio sono state diminuzioni transitorie della conta dei linfociti, che si sono risolte entro 1 settimana dopo la vaccinazione (Fig. S3) e che non sono state associate a manifestazioni cliniche.

Immunogenicità Due campioni di siero, entrambi del gruppo di partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni che hanno ricevuto 30 μg di BNT162b2, sono stati ottenuti al di fuori delle finestre temporali specificate (uno ciascuno al giorno 28 e al giorno 35) e quindi sono stati esclusi dall'analisi di immunogenicità riportata. Le IgG leganti l'antigene e le risposte neutralizzanti il virus alla vaccinazione con 10 μg a 30 μg di BNT162b1 o BNT162b2 sono state potenziate dalla seconda dose sia negli adulti più giovani 2,5 che negli anziani. Entrambi i vaccini hanno suscitato IgG leganti l'antigene generalmente inferiori e risposte neutralizzanti il virus nei partecipanti di età compresa tra 65 e 85 anni rispetto a quelli di età compresa tra 18 e 55 anni. Dosi più elevate sembravano suscitare risposte anticorpali leggermente più elevate. I titoli di neutralizzazione più elevati sono stati misurati in campioni ottenuti il giorno 28 (cioè 7 giorni dopo la seconda dose) o il giorno 35 (cioè, 14 giorni dopo la seconda dose). Tendenze simili sono state osservate per i titoli neutralizzanti al 50% e al 90% (Fig. S4). I GMT neutralizzanti del 50% per i due candidati vaccini al livello di dose di 30 μg al giorno 28 o al giorno 35 variavano da 1,7 a 4,6 volte il GMT del pannello di siero convalescente tra i partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni e da 1,1 a 2,2 volte il GMT del pannello di siero convalescente tra i soggetti di età compresa tra 65 e 85 anni. Con da 10 a 12 risultati validi per analisi da campioni che potrebbero essere valutati per ciascun gruppo in ogni momento, i confronti a coppie sono soggetti a errori e non hanno un'interpretazione chiara.

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Figura 2. Reazioni locali segnalate entro 7 giorni dalla somministrazione del vaccino o del placebo, in base al gruppo di età. Il riquadro A mostra le reazioni locali nei partecipanti dai 18 ai 55 anni di età e il riquadro B quelli nei partecipanti dai 65 agli 85 anni di età. Le reazioni al sito di iniezione (locali) sono state registrate in diari elettronici per 7 giorni dopo ogni iniezione. Il dolore al sito di iniezione è stato classificato come lieve (non interferisce con l'attività), moderato (interferisce con l'attività), grave (impedisce l'attività quotidiana) o di grado 4 (ha portato a una visita al pronto soccorso o ricovero in ospedale). Rossore e gonfiore sono stati classificati come lievi (da 2,0 a 5,0 cm di diametro), moderati (da> 5,0 a 10,0 cm di diametro), gravi (> 10,0 cm di diametro) o di grado 4 (necrosi o dermatite esfoliativa per il rossore e necrosi per il gonfiore ). Le barre 홸 rappresentano gli intervalli di confidenza del 95%. I numeri sopra le barre 홸 mostrano la percentuale complessiva dei partecipanti in ciascun gruppo che hanno segnalato la reazione locale specificata. Nessun partecipante che ha ricevuto uno dei candidati vaccini ha riportato una reazione locale di grado 4.

Discussione

I dati precedentemente riportati sulla vaccinazione con 10 μg o 30 μg di BNT162b1 in adulti di età compresa tra 18 e 55 anni hanno suggerito che potrebbe essere un promettente candidato al vaccino Covid- 19. 2,5 Coerentemente con la nostra strategia per valutare diversi candidati vaccini a RNA e prendere una decisione basata sui dati per far avanzare il candidato con il miglior profilo di sicurezza e immunogenicità, abbiamo confrontato i dati clinici ottenuti dopo la vaccinazione con BNT162b1, 2,5 che codifica per RBD, con i dati ottenuti dopo la vaccinazione con BNT162b2, che codifica per il picco a tutta lunghezza. I dati qui presentati includono quelli che hanno guidato la nostra decisione di far avanzare BNT162b2 al livello di dose di 30 μg alla fase 2-3, studio internazionale per valutarne la sicurezza e l'efficacia nei partecipanti di età compresa tra 18 e 85 anni. La considerazione principale alla base di questa decisione è stata il profilo di reattogenicità sistemica più lieve di BNT162b2, in particolare negli anziani, nel contesto delle risposte anticorpali simili suscitate dai due vaccini candidati. Diminuzioni di breve durata nella conta dei linfociti post-vaccinazione non hanno avuto alcun effetto clinico associato, sono state osservate in tutti i gruppi di età e probabilmente riflettono una ridistribuzione temporanea dei linfociti dal flusso sanguigno ai tessuti linfoidi come risposta funzionale alla stimolazione immunitaria da parte del vaccino. 13-16 La risposta immunitaria e il profilo di tossicità al livello di dose selezionato, relativamente basso, di 30 μg indicano che il candidato vaccino BNT162b2 modRNA ha un equilibrio favorevole di reattogenicità e immunogenicità. 17,18 La composizione delle nanoparticelle lipidiche, i componenti della formulazione o la selezione della sequenza per l'RNA del vaccino potrebbero influenzare il profilo degli effetti collaterali. La ragione della minore reattogenicità di BNT162b2 rispetto a BNT162b1 non è certa, dato che i due vaccini candidati condividono la stessa piattaforma modRNA, processi di produzione e purificazione di RNA e formulazione di nanoparticelle lipidiche. Differiscono nelle sequenze nucleotidiche che codificano gli antigeni del vaccino e nella dimensione complessiva dei costrutti di RNA, il che si traduce in un numero di molecole di RNA in 30 μg di BNT162b1 che è circa 5 volte più alto di quello in 30 μg di BNT162b2. È stato segnalato che la composizione nucleotidica dell'RNA influisce sulla sua attività immunostimolante e sul profilo di reattogenicità, e questa è una possibile spiegazione delle differenze in questi candidati vaccini.19 Le risposte immunitarie suscitate da BNT162b1 e BNT162b2 erano simili. Come è stato osservato con altri vaccini e come è probabilmente associato all'immunosenescenza, 20,21 l'immunogenicità dei due candidati al vaccino è diminuita con l'età, provocando risposte umorali complessive inferiori negli adulti di età compresa tra 65 e 85 anni rispetto a quelli di età compresa tra 18 e 55 anni. età. Tuttavia, 7 giorni e 14 giorni dopo la seconda dose, i GMT neutralizzanti del 50% e del 90% che erano stati indotti da 30 μg di BNT162b2 negli anziani hanno superato quelli del pannello di siero convalescente. Le risposte anticorpali negli adulti sia più giovani che più anziani hanno mostrato un chiaro beneficio di una seconda dose. Questa relazione di prova e provvisoria presenta diversi limiti. In primo luogo, l'importanza relativa dell'immunità umorale e cellulare per quanto riguarda la protezione da Covid-19 non è stata ancora completamente caratterizzata.

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Sebbene nello studio tedesco siano state osservate e riportate forti risposte immunitarie cellulo-mediate (CD4 + e CD8 + con polarizzazione Th1) indotte da BNT162b1, 2le risposte immunitarie cellulari indotte da BNT162b2 sono ancora allo studio. In secondo luogo, sebbene le risposte di neutralizzazione del siero che sono state suscitate dai candidati al vaccino rispetto a quelle provocate dall'infezione naturale siano altamente incoraggianti, il grado di protezione contro Covid-19 fornito da questo o qualsiasi altro parametro di riferimento è sconosciuto. In terzo luogo, la parte della fase 1 di questo studio ha testato molte ipotesi e non è stata predisposta per effettuare confronti statistici formali. In quarto luogo, i pannelli di siero umano convalescente che sono stati utilizzati da diversi sviluppatori di vaccini non sono standardizzati tra i laboratori e ciascuno rappresenta una distribuzione unica delle caratteristiche del donatore e dei tempi di raccolta. Perciò, il pannello sierico che abbiamo usato non fornisce un benchmark ben controllato per il confronto delle risposte sierologiche suscitate da questi due candidati vaccini BNT162 con quelle suscitate da altri candidati vaccini Covid-19. Infine, i partecipanti a questo studio clinico in fase iniziale erano sani e avevano una diversità razziale ed etnica limitata rispetto alla popolazione generale. Molte delle limitazioni sopra citate vengono affrontate nella parte internazionale, fase 2-3 di questo studio. In questa successiva parte fondamentale dello studio, stiamo valutando la sicurezza e l'efficacia di due dosi da 30 μg di BNT162b2 in un massimo di 44.000 partecipanti (assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 per ricevere vaccino o placebo) da diversi background, tra cui persone con condizioni di salute croniche stabili di base, persone a maggior rischio a causa dell'esposizione professionale e persone di origini razziali ed etniche a più alto rischio di Covid-19 grave. 22 Stiamo conducendo attività di sensibilizzazione per reclutare partecipanti alla sperimentazione provenienti da diversi background e stiamo utilizzando i dati del censimento statunitense per individuare i siti di sperimentazione in diverse comunità.

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Figura 3. Eventi sistemici selezionati segnalati entro 7 giorni dalla somministrazione del vaccino o del placebo, in base al gruppo di età. Il pannello A mostra le reazioni sistemiche nei partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni e il pannello B quelli nei partecipanti di età compresa tra 65 e 85 anni. I dati su febbre, brividi e affaticamento sono riportati qui. (I dati su mal di testa, vomito, diarrea, dolori muscolari e dolori articolari sono riportati nella Fig. S1.) I dati sugli eventi sistemici sono stati registrati in diari elettronici per 7 giorni dopo ogni iniezione. La scala della febbre è mostrata nella legenda. Brividi e stanchezza sono stati classificati come lievi (non interferisce con l'attività), moderati (interferisce in qualche modo con l'attività), gravi (previene l'attività quotidiana) o di grado 4 (ha portato a una visita al pronto soccorso o ricovero in ospedale). Le barre 홸 rappresentano gli intervalli di confidenza del 95%. I numeri sopra le barre 홸 mostrano la percentuale complessiva di partecipanti in ciascun gruppo che hanno segnalato l'evento sistemico specificato.

Figura 4. Immunogenicità di BNT162b1 e BNT162b2. I partecipanti in gruppi di 15 hanno ricevuto un'iniezione con i livelli di dose indicati di uno dei candidati vaccino BNT162 (12 partecipanti) o placebo (3 partecipanti) nei giorni 1 e 21. Le frecce indicano i giorni di vaccinazione. Le risposte nei destinatari del placebo in ciascuno dei gruppi a livello di dose vengono combinate. I campioni di siero sono stati ottenuti prima dell'iniezione (il giorno 1) e nei giorni 21, 28 e 35 dopo la prima dose. I campioni di sangue ottenuti nei giorni 28 e 35 sono quelli ottenuti rispettivamente 7 giorni e 14 giorni dopo la seconda dose. I campioni di siero convalescente della malattia da coronavirus umano 2019 (Covid-19) o di infezione da SARS- CoV-2 (HCS) sono stati ottenuti da 38 donatori almeno 14 giorni dopo la diagnosi confermata dalla reazione a catena della polimerasi e in un momento in cui i donatori erano asintomatici. 122

Il pannello A mostra le concentrazioni geometriche medie di IgG legante S1 ricombinante (limite inferiore di quantificazione, 1.267; linea tratteggiata) e il pannello B i titoli geometrici della media neutralizzante SARS- CoV-2 al 50% (limite inferiore di quantificazione, 20; tratteggiato linea). Nei giorni in cui veniva somministrato il vaccino o il placebo, i campioni venivano prelevati prima dell'iniezione. Ogni punto dati rappresenta un campione di siero e la parte superiore di ciascuna barra verticale rappresenta la media geometrica con l'intervallo di confidenza del 95% (barra 홸). I punti dati associati al placebo, ai campioni di HCS o alla dose di vaccino da 10 μg vengono visualizzati come cerchi, quelli per la dose da 20 μg come quadrati e quelli per la dose da 30 μg come triangoli. I numeri sopra le barre mostrano la concentrazione della media geometrica o il titolo della media geometrica nel gruppo.

Riferimenti (22)

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Aspettandosi l'inaspettato con i vaccini COVID-19

Naor Bar-Zeev, Sonali Kochhar

Pubblicato: 17 novembre 2020DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30870-7

Gli sforzi globali per lo sviluppo di un vaccino COVID-19 stanno producendo molteplici risultati, incluse alcune tecnologie nuove e non ancora autorizzate. (1) La ricezione di questi candidati vaccini da parte di un pubblico scettico metterà in discussione l'ampia accettazione dei nuovi vaccini. Le soglie di sicurezza regolamentari sono un limite minimo che un prodotto deve superare per ottenere l'approvazione normativa, ma per il pubblico in generale, l'esperienza cumulativa in materia di sicurezza sarà importante. La fiducia si guadagna con il tempo e con ripetute esperienze. I vaccini hanno una lunga storia di sicurezza, ma i vaccini COVID-19 sono nuovi. In questo contesto, il rapporto di Yanjun Zhang e colleghi del loro studio di fase 1/2 su un nuovo vaccino contro il coronavirus 2 per la sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV- 2) in The Lancet Infectious Diseases è istruttivo. (2) Nel loro studio randomizzato e controllato con placebo, Zhang e colleghi hanno valutato due concentrazioni del vaccino CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Pechino, Cina), 3 μg e 6 μg per 0,5 ml di diluente, in un regime a due dosi, utilizzando entrambi intervalli di 14 e 28 giorni. (2) La sperimentazione di fase 1 è stata eseguita in modo incrementale della dose per garantire la sicurezza del dosaggio nella sperimentazione di fase 2. La logica alla base di questo disegno di studio era che intervalli prolungati tra le dosi potrebbero portare a risposte più durevoli, mentre i regimi con intervalli più brevi tra le dosi potrebbero essere utili nel contenimento precoce dell'epidemia. I risultati di sicurezza primaria sono stati riportati fino al giorno 28 dopo ogni dose del farmaco in studio, mentre i dati sull'immunogenicità neutralizzante sono stati valutati 14 giorni dopo la seconda dose per la coorte di vaccinazione del giorno 0 e 14 e 28 giorni dopo la seconda dose per i giorni 0 e 28 coorte di vaccinazione. Zhang e colleghi hanno arruolato 144 partecipanti alla sperimentazione di fase 1 e 600 partecipanti alla sperimentazione di fase 2. 397 (53%) dei 743 partecipanti erano donne e l'età media nella coorte di vaccinazione dei giorni 0 e 14 raggruppati era 42,6 anni (DS 9.4) e nei giorni 0 e 28 la coorte di vaccinazione era 42,1 (9.7). Nella fase 1, tra i destinatari del vaccino, i tassi di reazioni avverse erano inferiori per i gruppi a dose inferiore e inferiori indipendentemente dalla dose nella coorte di vaccinazione dei giorni 0 e 28 rispetto alla coorte di vaccinazione dei giorni 0 e 14 (sette [29%] su 24 partecipanti nel gruppo 3 μg vs nove (38%) su 24 nel gruppo 6 μg nella coorte di vaccinazione giorni 0 e 14 e tre [13%] su 24 nel gruppo 3 μg vsquattro [17%] su 24 nel gruppo 6 μg nella coorte di vaccinazione dei giorni 0 e 28). I tassi di sieroconversione degli anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2 sono stati complessivamente moderati, sebbene sostanzialmente più alti 28 giorni dopo la seconda dose rispetto a 14 giorni dopo la seconda dose,2 ma il disegno dello studio significa che non possiamo valutare se questo risultato è una funzione del regime o della tempistica del test. Nella fase 2, utilizzando un diverso processo di produzione più scalabile per il vaccino che ha portato in modo fortuito a una presentazione epitopica più concentrata, eventi avversi come un lieve dolore al sito di iniezione si sono verificati in 81 (17%) dei 480 destinatari del vaccino. La dose non ha fatto differenza, ma il regime ritardato ha indotto un minor numero di reazioni avverse complessivamente tra i destinatari del vaccino (82 [34%] di 240 nella coorte di vaccinazione dei giorni 0 e 14

125 vs 46 [19%] di 120 nella coorte di vaccinazione dei giorni 0 e 28). (2) Il titolo medio geometrico (GMT) per gli anticorpi neutralizzanti era molto più alto con il prodotto di fase 2 ed era sostanzialmente simile per dose e regime, sebbene leggermente più alto a dosi più elevate e con intervalli più lunghi (p. es., nello studio di fase 2, il GMT era 23.8 [95% CI 20.5–27.7] per il gruppo 3 μg e 30.1 [26.1–34.7] per il gruppo 6 μg 28 giorni dopo la seconda dose nei giorni 0 e 14 di vaccinazione coorte, e 44.1 [37.2–52.2] nel gruppo 3 μg e 65.4 [56.4– 75.9]) nel gruppo 6 μg 28 giorni dopo la seconda dose nei giorni 0 e 28 coorte di vaccinazione). Tuttavia, i titoli neutralizzanti erano sostanzialmente inferiori a quelli osservati in 117 pazienti convalescenti che avevano precedentemente analizzato COVID-19 nello stesso laboratorio (nel gruppo da 6 μg nei giorni 0 e 28 della coorte di vaccinazione, 28 giorni dopo la seconda dose, il GMT era 65,4 [ IC 95% 56.4-75.9] vs nei pazienti convalescenti, 163.7 [128.5–208.6]). (2) Le risposte delle cellule T erano basse, (2) come ci si potrebbe aspettare con un vaccino inattivato. (3) Presi insieme e in assenza di noti correlati di protezione per COVID-19, i risultati di efficacia degli studi clinici di fase 3 saranno tanto più importanti. Sebbene l'immunogenicità fosse leggermente inferiore nei gruppi a basso dosaggio rispetto a quelli ad alto dosaggio, per la produzione si estenderà ulteriormente, ovvero, più dosi di vaccino prodotte per la stessa quantità di antigene (una considerazione importante data la necessità globale) - studi di fase 3 utilizzeranno la dose inferiore di 3 μg (ad esempio, NCT04456595). Questo vaccino candidato COVID-19 utilizza β-propriolattone per inattivare SARS-CoV-2 e un adiuvante allume, (2) metodi utilizzati anche nell'influenza e in altri vaccini e per i quali la sicurezza è ben stabilita. (4,5) L’adiuvante allume potrebbe implicare immunogenicità anche nelle persone anziane (di età> 60 anni), sebbene questi studi non abbiano reclutato persone di età superiore ai 60 anni. E come per i vaccini antinfluenzali, sarà importante una dimostrazione di longevità di risposta e di protezione empirica da questo candidato, anche utilizzando un regime a due dosi. (6) Due lezioni derivano da questo studio. In primo luogo, possiamo utilizzare le piattaforme esistenti collaudate per produrre vaccini. Conosciamo i loro limiti, ma sappiamo anche che nelle precedenti utilizzazioni di solito sono accettabilmente sicuri. In secondo luogo, nella scienza come nella vita possono accadere cose inaspettate. Un cambiamento nel processo di produzione per aumentare la produzione può modificare le prestazioni di un vaccino. Può anche influenzare la reactogenicità, sebbene la reactogenicità non sembra essere stata influenzata in questo studio. Dobbiamo aspettarci l'inaspettato quando si considera la sicurezza dei vaccini e osservare con attenzione i danni imprevisti. Come tutti gli studi di fase 2, i risultati devono essere interpretati con cautela fino alla pubblicazione dei risultati di fase 3. Ma anche in questo caso, dopo il completamento della fase 3 della sperimentazione e dopo la licenza, dovremmo prudentemente rimanere cauti. La farmacovigilanza sarà necessaria a lungo negli studi di fase 4 e dovremmo ricordare che i danni del vaccino COVID-19 potrebbero verificarsi in uno dei seguenti modi: danni diretti reali da eventi avversi o dal miglioramento della malattia; danni diretti percepiti temporalmente ma non causalmente associati alla ricezione del vaccino (p. es., in una popolazione anziana o tra coloro con comorbidità eccessive che sono già a rischio di eventi avversi per la salute); (7) e distribuzione del vaccino non ottimale e aspettative irrealistiche o comunicazione inadeguata sulla sicurezza (p. es., un vaccino che riduce la malattia [il risultato primario in tutti gli studi sul vaccino COVID-19 di fase 3] ma non la trasmissione [un esito secondario non potenziato], e che funziona meno bene negli anziani individui o non è assunto da gruppi ad alto rischio, potrebbe consentire una trasmissione non mitigata per peggiorare paradossalmente gli esiti della popolazione per i gruppi a rischio, soprattutto se la vaccinazione porta a una minore aderenza al distanziamento fisico e all'uso di maschere). Le autorità di regolamentazione globali e nazionali hanno dichiarato che la licenza sarebbe stata approvata per un'efficacia contro la malattia del 50% con limiti ben al di sotto di questo e un'efficacia sconosciuta contro la trasmissione. Pertanto, se un tale vaccino dovrebbe essere autorizzato e senza chiari correlati protettivi per consentire studi ponte. (8,9,10)

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Indipendentemente da ciò, la fiducia della comunità globale è conquistata e raggiunta attraverso la totale trasparenza e il realismo delle aspettative, sia durante che molto tempo dopo lo sviluppo e la distribuzione del vaccino.

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Anticorpi, immunità e COVID-19

La diffusa disponibilità di test commerciali che rilevano anticorpi anti-grave sindrome respiratoria acuta coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha permesso ai ricercatori di esaminare l'immunità acquisita naturalmente alla malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) a livello della popolazione. Diversi studi hanno scoperto che la sieroprevalenza SARS-CoV-2 (la percentuale della popolazione con siero contenente anticorpi che riconoscono il virus) è rimasta al di sotto del 20% anche nelle aree più colpite a livello globale, come Spagna e Italia. (1-3) In questo numero di JAMA Internal Medicine, Bajema et al. (4) contribuiscono con nuove informazioni sulla natura mutevole della sieroprevalenza SARS-CoV-2 negli Stati Uniti. Lo studio utilizza i dati nazionali per espandere un precedente studio dei Centri degli Stati Uniti per il controllo e la prevenzione delle malattie della sieroprevalenza degli anticorpi contro la SARS-CoV-2 in 10 siti negli Stati Uniti. (3) Utilizzando campioni di siero provenienti da laboratori clinici commerciali, i ricecratori hanno riscontrato il più alto livello di sieroprevalenza a New York, che è aumentato dal 6,9% (3) di marzo a un picco di circa il 25% prima di metà agosto 2020. (4) Per tutti gli Stati tranne alcuni, la sieroprevalenza è rimasta al di sotto del 10% durante tutto il periodo di studio; New York è stato l'unico stato in cui la sieroprevalenza è aumentata oltre il 20%. In diversi stati, la sieroprevalenza è rimasta al di sotto dell'1%. La sieroprevalenza tendeva a diminuire nel tempo, anche se in alcuni stati, come Georgia e Minnesota, i tassi aumentarono durante il periodo di studio. Pertanto, il principale riscontro da questo studio è che nonostante la pandemia imperversi negli Stati Uniti, la maggior parte delle persone non ha prove di una precedente infezione da COVID-19 da parte di anticorpi contro la SARS-CoV-2. Uno dei principali punti di forza dello studio è la sua dipendenza dal siero residuo che era stato inviato ai laboratori commerciali nazionali per i test clinici di routine, piuttosto che da pazienti sospettati di avere COVID-19. Questo approccio ha permesso un campionamento della popolazione meno distorto rispetto ad altri studi. I campioni non sono stati arricchiti per le persone sospettate di avere infezioni, e quindi lo studio fornisce una lettura più accurata della sieroprevalenza tra popolazioni diverse. Tuttavia, una limitazione di questo approccio è che le persone che hanno maggiori probabilità di avere risultati positivi per gli anticorpi (quelli con preoccupazione clinica per l'infezione precedente) sono stati esclusi, il che potrebbe portare a una sottovalutazione della vera sieroprevalenza basata sulla popolazione. Un altro punto di forza dello studio è la sperimentazione di oltre 130.000 campioni provenienti da tutti i 50 stati degli Stati Uniti più Washington, DC e Porto Rico. Valutando la sieroprevalenza nel tempo in ogni area geografica, gli investigatori hanno impartito una dinamica spazio-temporale ai risultati. La speranza unificante di porre fine alla pandemia globale di COVID-19 è lo sviluppo di un'adeguata immunità di gregge a livello di popolazione per fermare i continui cicli di infezione e malattia. Sebbene non esistano dati che definiscano la soglia esatta necessaria per raggiungere l'immunità di gregge contro il COVID-19, la modellazione e l'estrapolazione da malattie simili suggeriscono che oltre il 60%, e forse fino all'80%, della popolazione potrebbe aver bisogno dell'immunità affinché il tasso di replicazione virale scendesse al di sotto di 1, consentendo un modesto livello di controllo della malattia. (5) Tale immunità può essere ottenuta attraverso il recupero di molti individui da infezioni diffuse, o preferibilmente attraverso la disponibilità di vaccini sicuri ed efficaci. 128

Sfortunatamente, la storia ha dimostrato che, sebbene l'immunità di gregge derivante dall'infezione possa frenare le pandemie, non debella le malattie. Il precedente storico che si avvicina più da vicino, ed era sostanzialmente peggiore dell'attuale pandemia di COVID-19, è l'pandemia influenzale H1N1 del 1918. Dopo più di 2 anni, 500 milioni di infezioni e 50 milioni di morti in tutto il mondo, livelli sufficienti di immunità di gregge basata sulla popolazione hanno finalmente fermato la continua diffusione del virus e la società ha iniziato a riprendersi. Tuttavia, sono ancora presenti varianti di tale virus influenzale, in modo tale che la rinascita di questo sottotipo H1N1 rimanga una preoccupazione persistente. Allo stesso modo, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite e vaiolo sono virus delle vie respiratorie che una volta uccisero o mutilano milioni di persone ogni anno in tutto il mondo, nonostante inducano un'immunità protettiva a lungo termine contro la reinfezione a seguito di infezione naturale. Nell'era prevaccinale, l'immunità a seguito di infezione naturale ha permesso alle persone di coesistere con questi virus, ma non li ha mai sradicati. Al loro avvento, i vaccini hanno ridotto il peso della malattia di questi virus di oltre il 99%. (6) Infatti, il vaiolo rimane l'unica malattia nella storia umana ad essere stata debellata, un risultato della vaccinazione, non l'immunità naturale. Eppure, fino a quando non saranno disponibili vaccini sicuri ed efficaci, l'immunità naturale e le misure di salute pubblica sono gli approcci primari alla gestione delle pandemie. Sfortunatamente, non è ancora noto se il rilevamento di anticorpi anti-SARS-CoV-2 da parte di test clinici commerciali di laboratorio sia associato all'immunità protettiva. È possibile che la protezione richieda il raggiungimento di una quantità specifica di un sottotipo specifico di anticorpi. È anche possibile che per ottenere protezione, gli anticorpi devono legarsi a epitopi specifici sul virus, che possono differire dagli epitopi che sono presi di mira nei test commerciali. Pertanto, semplicemente non sappiamo se la sieroprevalenza degli anticorpi contro la SARS-CoV-2 che vengono rilevati da saggi commerciali alla fine si tradurrà in immunità protettiva di gregge mentre il virus continua a diffondersi. Al contrario, è possibile che le persone esposte alla SARS-CoV-2 siano protette da infezioni future, indipendentemente dal fatto che abbiano o meno titoli anticorpali misurabili. Il ruolo delle cellule T nell'immunità protettiva contro il COVID-19 e l'associazione tra l'immunità basata su anticorpi e cellule T di memoria rimane indefinito. In effetti, ci sono motivi per essere ottimisti sul fatto che l'esposizione preventiva al virus porta all'immunità protettiva. A quasi un anno dalla pandemia di COVID-19, ci sono stati più di 30 milioni di infezioni confermate, ma pochissimi casi documentati di reinfezione con SARS-CoV-2 in tutto il mondo. /7) Se l'infezione naturale non portasse ad un alto grado di protezione, ci si aspetterebbe molte più reinfezioni. Inoltre, l'analisi del plasma convalescente rivela che la maggior parte degli individui con COVID- 19 sintomatico sviluppa risposte anticorpali neutralizzanti alla SARS-CoV-2. (8) Sulla base dell'esperienza immunologica con altri virus, la presenza di anticorpi neutralizzanti è probabilmente associata alla protezione. Pertanto, fino a quando non saranno disponibili più dati, è ragionevole presumere che l'infezione naturale con SARS-CoV-2 possa portare all'immunità protettiva e l'infezione precedente possa essere strettamente associata alla protezione. Inoltre, la protezione dalle infezioni naturali suggerisce che i vaccini dovrebbero indurre l'immunità protettiva. Il declino nel tempo della sieroprevalenza degli anticorpi contro la SARS-CoV-2 nello studio di Bajema et al. (4) non è né inaspettato né allarmante. Per tutte le malattie infettive, il declino dei titoli di anticorpi è normale e non indica necessariamente la perdita di immunità protettiva a lungo termine. I titoli di immunoglobulina G aumentano durante le settimane successive all'infezione poiché le cellule plasmatiche attive secernono anticorpi nella circolazione sistemica. Questi titoli poi diminuiscono mentre le cellule plasmatiche secernono attivamente gli anticorpi, mentre i linfociti B e T a riposo continuano a circolare per anni o decenni. (9) Questi linfociti di memoria possono mediare l'immunità a lungo termine all'infezione anche di fronte a titoli di anticorpi in declino. (9) Pertanto, al momento non si possono trarre conclusioni da studi di sieroprevalenza sulla durata dell'immunità all'infezione da SARS-CoV-2. L'esperienza con altri virus delle vie respiratorie suggerisce che l'immunità a specifici sierotipi virali dura per molti anni. Questo è stato il caso del virus H1N1 che ha causato la pandemia influenzale del 1918, in cui i sopravvissuti adolescenti hanno sperimentato la protezione dalla reinfezione nel decimo decennio della loro vita. (10) In sintesi, uno studio di sieroprevalenza solido e ben progettato che utilizza campioni di siero residui provenienti da tutti gli Stati Uniti ha scoperto che l'immunità di gregge alla SARS-Cov-2 non è in vista da nessuna parte, anche se la pandemia di COVID-19 imperversa da un anno. La buona notizia è che il numero

129 limitato di reinfezioni della SARS-CoV-2 fino ad oggi, e l'esperienza con infezioni naturali con altri virus, suggerisce che dovrebbe risultare l'immunità protettiva al COVID-19, un presagio per il successo dei vaccini. La cattiva notizia è che, come la pandemia influenzale del 1918, raggiungere l'immunità di gregge attraverso infezioni naturali richiederà anni di dolorosi sacrifici che si associano a numerose morti, gravi sequele di salute a lungo termine e diffuse perturbazioni e difficoltà economiche. Speriamo che vaccini sicuri ed efficaci aiutino a evitare le conseguenze dello sviluppo naturale dell'immunità di gregge al COVID-19, come hanno fatto in modo affidabile per così tanti altri virus respiratori.

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Un virus più contagioso alla base della seconda ondata. E ora la variante inglese può mettere a rischio anche i vaccini di Elena Dusi

La mutazione apparsa a febbraio in Europa del Sud ha reso il coronavirus molto più trasmissibile. E la nuova versione D614G ha alimentato la corsa dei contagi nel mondo. Oggi Londra scopre un'ulteriore variante. È molto vicina alla proteina spike contro cui sono mirati i vaccini. Anche il Sudafrica scopre una nuova versione di Sars-Cov-2

Con 74 milioni di contagi sulle spalle, il coronavirus ha cambiato volto. Poco, per fortuna. Ma chi ne ha guardato i più minuti dettagli sa quanto una mutazione, per quanto piccola, possa cambiare le carte in tavola con la pandemia. Mentre la Gran Bretagna si allarma per l’emergere di una nuova variante di Sars-Cov-2, il gruppo di Ralph Baric all’università del North Carolina, uno dei più grandi esperti di coronavirus, ha spiegato perché la mutazione D614G che ha conquistato il mondo durante questa seconda ondata è riuscita a inserire una marcia tanto alta. È bastato che nel genoma di Sars-Cov-2 cambiasse uno dei 30mila nucleotidi, dei mattoni che lo compongono, perché nascesse la variante D614G. E perché, scrive Baric quasi contemporaneamente su Science e sul New England Journal of Medicine, il virus “identificato in febbraio in Europa meridionale si diffondesse rapidamente e diventasse prevalente nel mondo”. Per confermare quelle che potrebbero sembrare coincidenze – l’epidemia più severa in Italia in primavera, proprio nel luogo e nel momento in cui D614G è comparsa, e i numeri assai più grandi della seconda ondata rispetto alla prima – Baric ha preso un coronavirus, gli ha fatto acquisire la mutazione e ha misurato la sua capacità di replicazione con un esperimento in tre fasi. In provetta, su vari tipi di cellule del tessuto respiratorio umano, il virus mutato si è replicato e ha raggiunto quantità fino a 8 volte superiori rispetto al virus originario, quello comparso a Wuhan. Anche quando il virus originario è stato messo a contatto con le cellule in quantità dieci volte superiore rispetto al virus mutato, quest’ultimo in pochi giorni ha preso il sopravvento, conquistando l’intera coltura. Su criceti e topi usati come cavie, infine, la versione D614G è stata capace di diffondersi di più e prima nelle mucose del naso, il “ponte di lancio” preferito del coronavirus per contagiare gli altri. Rispetto al virus originario, D614G è capace di contagiare precocemente (appena due giorni dopo l’infezione, nelle cavie) e con dosi più basse. “I nostri esperimenti dimostrano – scrive Baric – che la variante D614G si trasmette in modo significativamente più rapido nei criceti attraverso goccioline e aerosol”. La mutazione provoca “un aumento di infettività e di capacità di trasmissione anche nella popolazione umana”. La gravità dei sintomi è uguale o “marginalmente superiore” per il virus mutato, almeno per quel che gli scienziati hanno osservato nelle cavie. Anche negli uomini, comunque, D614G provoca “cariche virali più alte”. E con una maggior quantità di microrganismo nel naso è più facile contagiare chi ci sta vicino. Anche se più efficiente nel contagiare, il virus mutato non è più agile nello sfuggire ai nostri anticorpi. “Anche i vaccini allo studio diretti contro la spike dovrebbero essere efficaci contro la variante D614G”, quella della scorsa primavera, scrive Baric. Non è detto però che possa andare sempre bene, nella roulette russa delle nuove mutazioni. Ed è qui che l’allarme sollevato in Gran Bretagna è giustificato. “Nonostante un sistema di correzione delle bozze che rende il genoma del virus molto fedele”, le mutazioni emergeranno sempre, scrive Baric. Man mano che sempre più persone saranno immunizzate, è possibile che una nuova variante capace di sfuggire agli anticorpi generati dal vaccino emerga e prenda il sopravvento. “E’ importante – raccomandano i ricercatori americani

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– identificare subito l’emergere di nuove varianti, soprattutto nel momento in cui l’immunità di gregge o altri interventi attivi da parte dell’uomo altereranno le pressioni selettive sul genoma del virus”. È ancora presto per capire che caratteristiche avrà la variante inglese. Ma i ricercatori sono preoccupati. In uno studio preliminare di varie università britanniche, si fa notare che il nuovo ceppo, battezzato B.1.1.7, è stato osservato la prima volta il 20 settembre nel Kent e da allora ha moltiplicato le sue apparizioni, arrivando oggi a 1.623 campioni, di cui 519 a Londra, 555 nel Kent, 545 in altre regioni del Regno Uniti e 4 all’estero, “con una proporzione di casi in aumento”. I ricercatori hanno notato nel nuovo ceppo “un numero sorprendentemente grande di cambiamenti genetici, specialmente nella proteina spike”. Che è quella contro cui sono diretti i vaccini. “Tre di queste mutazioni hanno potenziali effetti biologici”. Che potrebbero ripercuotersi sulla capacità di infettare e di causare sintomi gravi. La variante N501Y potrebbe “aumentare l’affinità con il recettore Ace”. Quindi facilitare l’ingresso del virus nelle nostre cellule. “La delezione 69-70del è stata descritta nel contesto della capacità di evadere alla risposta immunitaria umana”. Potrebbe ostacolare il lavoro delle nostre difese. La mutazione P681H infine potrebbe avere effetti biologici che però non sono ancora precisati. Alla preoccupazione inglese, infine, si aggiunge quella del Sudafrica. "I nostri scienziati hanno annunciato che una nuova variante chiamata 501.V2 è stata identificata nel nostro paese" ha detto venerdì il ministro della Salute Zweli Mkhize. "Le evidenze raccolte suggeriscono con forza che la seconda ondata in corso sia alimentata da questa nuova variante".

Variante inglese del virus, l'Italia blocca i voli con la Gran Bretagna fino al 6 gennaio. L'Oms: "La variante è già in Danimarca, Olanda e Australia" (ansa) Anche Olanda e Belgio sospendono i voli: gli Usa no. Colloqui Parigi-Berlino-Ue per una soluzione comune. "Il nuovo ceppo è fuori controllo", dice il ministro della Salute britannico che giudica "irresponsabile" l'esodo da Londra prima del lockdown duro

La variante inglese del virus fa sempre più paura. E mentre in Gran Bretagna scatta l'esodo da Londra e dalle zone più colpite, molte capitali europee provano a bloccare i voli. E si va verso un confronto fra i leader europei sull'emergenza.

OMS, la variante del Covid rilevata anche in Danimarca, Olanda e Australia L'allarme scatta nelle prime ore della giornata. La variante più aggressiva del Covid-19 che si sta diffondendo rapidamente nel Sud-Est dell'Inghilterra, è stata rilevata anche in Danimarca, Olanda e Australia. Lo ha detto in un'intervista alla Bbc, Maria Van Kerkhove, esperta dell'Organizzazione mondiale della Sanità, spiegando che ora sequenziare il genoma di questa variante aiuterà gli scienziati a capire il virus e come si diffonde. L'esperta ha spiegato che "più si diffonde il virus e più possibilità ha di mutare" e ha sottolineato che, a quanto si è ricostruito, la nuova variante è partita dal Sud-Est dell'Inghilterra o da Londra. L'Oms ha fatto sapere di essere in "stretto contatto" con le autorità britanniche. La variante inglese del virus fa sempre più paura. E mentre in Gran Bretagna scatta l'esodo da Londra e dalle zone più colpite, molte capitali europee provano a bloccare i voli. E si va verso un confronto fra i leader europei sull'emergenza.

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Regno Unito, ministro della Salute: "Il nuovo virus è fuori controllo" Il ministro della Salute britannico Matt Hancock ha detto che il nuovo ceppo del nuovo coronavirus era "fuori controllo" per giustificare la stretta decisa per Londra e parti dell'Inghilterra, che secondo lui potrebbe durare fino a ''la distribuzione di un vaccino. "L'unico modo per arginare il nuovo ceppo è limitare i contatti sociali", ha detto Matt Hancock a Sky News. "Sarà molto difficile farlo fino a quando non verrà distribuito un vaccino", ha aggiunto. Il governo del conservatore Boris Johnson ha annunciato sabato sera un nuovo lockdown duro a Londra, nel sud-est dell'Inghilterra e in parte dell'est, costringendo oltre 16 milioni di persone a rimanere a casa e rinunciare alla riunione di Natale. Le attività non essenziali sono state chiuse e tutti i viaggi al di fuori di queste aree di forte allerta, sia che si rechino altrove nel Regno Unito o all'estero, sono vietati. "Questa è la sfida che dovremo affrontare nei prossimi due mesi", ha avvertito Matt Hancock. Il Regno Unito ha informato l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) della diffusione più rapida del nuovo ceppo, "fino al 70%" secondo il primo ministro Boris Johnson".

Variante Covid: Italia, Olanda e Belgio sospendono voli da e per il Regno Unito. Verso un confronto Ue Il governo olandese ha sospeso tutti i voli passeggeri dal Regno Unito fino al 1 gennaio, dopo la scoperta nei Paesi Bassi di un caso di contaminazione con una nuova variante britannica del coronavirus. Il ministero della Salute olandese "raccomanda che qualsiasi introduzione di questa variante del virus sia limitata il più possibile, limitando e controllando il movimento di passeggeri in arrivo dal Regno Unito". Il Belgio si è unito ai Paesi Bassi nel vietare i voli dal Regno Unito, interrompendo anche le connessioni ferroviarie con il Paese nel tentativo di arginare la diffusione della nuova variante del Covid-19 individuata nell'Inghilterra sud orientale. In Italia, il ministero degli Affari Esteri guidato da Luigi Di Maio ha comunicato alla Gran Bretagna l'interruzione dei voli. "Come governo abbiamo il dovere di proteggere gli italiani, per questa ragione, con il ministero della Salute stiamo per firmare il provvedimento per sospendere i voli con la Gran Bretagna", ha annunciato su Facebook Di Maio. Poi è arrivata la firma del ministro della Salute Speranza: i voli sono sospesi fino al 6 gennaio. La Germania sta pensando "seriamente" di bloccare i voli mentre in Francia un blocco di treni e aerei sembra altamente probabile. Fonti governative citate da Le Parisien affermano che la Francia "senza dubbio" adotterà la misura "in coordinamento a livello europeo". La Spagna chiede una "risposta coordinata" dell'Ue sullo stop dei voli con la Gran Bretagna, altrimenti procederà autonomamente come hanno fatto altri Paesi, tra cui l'Italia. "Il Governo spagnolo ha chiesto questa mattina alla presidente della Commissione Europea, Ursula von der Leyen, e al presidente del Consiglio, Charles Michel, una risposta comunitaria coordinata a questa nuova situazione", affermano le fonti dell'esecutivo spagnolo, secondo quanto riporta El Pais. Attraverso un portavoce, la Commissione europea ha esortato gli Stati membri a "coordinarsi" sulla questione. Gli Stati Uniti fanno sapere invece che al momento non hanno intenzione di bloccare i voli.

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Regno Unito, fuga da Londra per evitare le nuove restrizioni: "Atto irresponsabile" A causa delle nuove restrizioni per la variante più aggressiva del Covid, sabato sera c'è stato un fuggi fuggi generale da Londra, e affollamento nelle strade per lo shopping dell'ultima ora, prima dell'entrata in vigore del lockdown imposto dal governo per le feste di Natale nel tentativo di frenare l'avanzata della nuova variante del coronavirus scoperta nel Sud-Est del Regno Unito. Treni e strade sono stati presi d'assalto, ieri sera, in uscita dalla capitale per evitare le nuove restrizioni annunciate nel pomeriggio dal premier Boris Johnson. Alle 19 di Londra (le 20 in Italia) erano già esauriti i posti liberi sui treni in partenza da diverse stazioni compresa Paddington, King Cross e Euston, riporta Sky News. ll Daily Mail titola l'esodo "Fuga da Londra" ma il Ministro della Salute Hancock esorta i suoi connazionali ad affrontare il confinamento con un altro spirito: "Non è stato cancellato il Natale, è solo diverso quest'anno". L'esodo da Londra di migliaia di persone è stato "assolutamente irresponsabile", ha detto Hancock, affermando che "le autorità sanitarie erano state assolutamente chiare sul fatto che la gente avrebbe dovuto disfare le valigie".

Usa, ospedali della California in ginocchio Gli ospedali della California stanno combattendo per trovare posti letto dove ospitare i pazienti tra i timori che l'esplosione del tasso di infezione da coronavirus esaurirà le risorse e gli operatori sanitari. A partire da venerdì, quasi 17.000 persone sono state ricoverate in ospedale con infezioni da Covid-19 confermate o sospette - più del doppio del precedente picco raggiunto a luglio. Più di 3.500 pazienti Covid-19 confermati o sospetti sono in unità di terapia intensiva. Alcune aree della California sono "proprio al punto di essere invase", ha detto Anthony Fauci, il massimo esperto di malattie infettive del Paese, durante un evento organizzato dalla California State University. "Non c'è più posto", ha detto l'amministratore delegato dell'ospedale Mark Uffer di Los Angeles. "Letteralmente ogni angolo dell'ospedale viene utilizzato".

Tokyo, metro e treni sospesi per Capodanno. È la prima volta in oltre 30 anni Servizi ridotti a Capodanno per treni e metropolitane nella città di Tokyo, per ridurre gli assembramenti sui treni nelle tradizionali visite notturne ai santuari e agli eventi festivi. La decisione è stata presa in risposta alle richieste della governatrice della capitale, Yuriko Koike, e i suoi omologhi nelle prefetture di Kanagawa, Saitama e Chiba, confinanti con la metropoli. E' la prima volta dal 1987. Secondo la tradizione, in Giappone la notte tra il 31 dicembre e il primo gennaio i santuari e i templi rimangono aperti per accogliere i visitatori che vogliono attendere l'inizio del nuovo anno come segnale di buon auspicio.

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15 dicembre 2020

L'Aifa ha istituito il Comitato Scientifico per la Sorveglianza dei Vaccini Covid-19, che si riunirà già oggi per avviare i lavori, in accordo con il ministero della Salute e il Commissario straordinario. Lo annuncia in una nota la stessa Agenzia ricordando che "il Comitato rimarrà in carica per due anni e potrà essere rinnovato in base all'evoluzione della pandemia e all'andamento della campagna vaccinale". "Questo Comitato è composto da esperti di alto profilo e provata indipendenza scientifica- ha affermato il direttore generale dell'Aifa, Nicola Magrini - e assicurerà giudizi trasparenti sulla piena sicurezza di tutti i nuovi vaccini e nel pieno rispetto dei protocolli seguiti nella campagna di vaccinazione. Il Comitato contribuirà a rafforzare l'Italia quale autorevole membro della comunità di ricerca globale".

Obiettivi Il Csv-Covid19 ha l'obiettivo di coordinare le attività di farmacovigilanza e collaborare al piano vaccinale relativo all'epidemia Covid-19, svolgendo una funzione strategica di supporto scientifico all'Aifa, al ministero della Salute e al Ssn.

Compiti Esaminare obiettivi e metodi impiegati nei progetti di farmacovigilanza (ordinari e straordinari) sostenuti dall'AIFA al fine di assicurarne la coerenza e la qualità dei risultati, svolgendo anche una funzione di indirizzo e di monitoraggio per identificare eventuali criticità e suggerire soluzioni adeguate; . Formulare raccomandazioni all'aifa, in base alle evidenze disponibili, sugli orientamenti strategici utili a garantire la sicurezza e a perseguire l'efficacia delle attività di vaccinazione nel Paese; . A partire dalle attività di studio e monitoraggio, indicare la necessità di specifici approfondimenti e formulare proposte per la realizzazione di studi integrativi o per il riorientamento degli studi in corso; . Suggerire obiettivi e possibili articolazioni delle iniziative di formazione e informazione in materia di vaccinazione Covid-19 e contribuire alla costruzione di uno specifico piano nazionale di comunicazione a supporto della campagna di vaccinazione Covid-19; . Promuovere la partecipazione e la collaborazione con le attività di altri gruppi di supporto con compiti analoghi presenti in sede europea e internazionale; . Collaborare con la Commissione tecnico-scientifica nella valutazione complessiva della sovrapponibilità tra i diversi vaccini.

Gli esperti

Il Csv-Covid19 è composto da esperti indipendenti, identificati nel campo dell'epidemiologia e sorveglianza delle vaccinazioni, dell'organizzazione territoriale delle vaccinazioni, degli aspetti regolatori dei vaccini, delle risposte immunitarie alle vaccinazioni, della farmacovigilanza sui vaccini, di trial clinici sui vaccini, delle attività di formazione dei professionisti sanitari e di comunicazione al pubblico sulle vaccinazioni.

Gli esperti indipendenti nominati sono: . Vittorio Demicheli, epidemiologo, Milano – Presidente . Nicola Magrini, farmacologo, Direttore Generale AIFA, Roma – Vicepresidente . Maurizio Bonati, epidemiologo/pediatra, Milano . Donato Greco, epidemiologo, Roma

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. Stefania Salmaso, epidemiologa, Roma . Rodolfo Saracci, epidemiologo, Lione (Francia) . Guido Forni, Immunologo, Torino . -ngela Santoni, immunologa, Roma . Giovanna Zanoni, immunologa clinica, Verona . Giorgio Palù, virologo, Presidente AIFA, Roma . Carlo Pini, biologo, Roma . Francesco Salvo, farmaco-epidemiologo, Bordeaux (Francia) . Miriam Sturkenboom, farmaco-epidemiologa, Utrecht (Olanda) . Eva Benelli, giornalista scientifica, Roma

Alle attività del CSV-Covid19 contribuiranno anche alcuni osservatori designati dalle varie istituzioni nazionali e regionali coinvolte nella pianificazione e nella gestione della campagna di vaccinazione, con il compito di garantire che le informazioni siano tempestive e complete.

Gli osservatori designati sono: . Giuseppe Ippolito – Istituto Nazionale Malattie Infettive "Lazzaro Spallanzani", Roma . Franco Locatelli – Consiglio Superiore di Sanità, Roma . Patrizia Popoli – Istituto Superiore di Sanità e Commissione Tecnico-Scientifica AIFA, Roma . Giovanni Rezza - Ministero della Salute, Roma . Silvia Mancini - Medici Senza Frontiere . Antonio Gaudioso – Cittadinanzattiva La Commissione Salute della Conferenza Stato-Regioni designa un osservatore con successivo proprio provvedimento.

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Vaccino COVID-19: un rapporto completo sullo stato Simran Preet Kaur e Vandana Gupta *

Abstract

1. Introduzione Si ritiene che il nuovo beta-coronavirus SARS-CoV-2 sia emerso lo scorso anno nel 2019 a Wuhan da Bats. Attraversando la barriera delle specie, è entrata negli esseri umani favorendo l'infezione attraverso la trasmissione da uomo a uomo. I beta-coronavirus sono passati da una specie all'altra e hanno causato tre epidemie zoonotiche: SARS CoV (2002-03), MERS-CoV (2012) e SARS-CoV-2 (dal 2019 fino ad oggi) negli ultimi 2 decenni. L'esistenza di una miriade di coronavirus nei pipistrelli, inclusi molti CoV correlati alla SARS (Coronavirus correlati alla sindrome respiratoria acuta grave) e l'attraversamento sporadico delle barriere di specie dei coronavirus all'uomo, suggerisce che il futuro verificarsi di eventi di trasmissione zoonotica potrebbe sostenere ( Ou et al., 2020 ). Dalla sua comparsa nel novembre 2019, si è diffuso in 188 paesi e 25 territori in tutto il mondo, nonostante gli elaborati sforzi dell'OMS e dei governi per contenere l'infezione, principalmente a causa della natura altamente infettiva di questo virus ( Anon, 2020a ; Anon, 2020b ). Al 2 luglio 2020, sono stati segnalati 10.533.779 casi a livello globale con 512.842 decessi ( (OMS) Organizzazione mondiale della sanità, 2020 ). C'è stato un aumento monumentale del numero di pazienti infetti, con una media mobile di 7 giorni di 210.209 casi al giorno, a partire dal 2 luglio 2020 ( Anon, 2020a). Il SARS-CoV-2, un virus altamente contagioso, tende a diffondersi per inalazione degli aerosol respiratori, contatto umano diretto e tramite fomiti. Il distanziamento sociale, l'igiene personale, il lavaggio frequente delle mani o la sanificazione utilizzando i disinfettanti per le mani a base di alcol (61-70%) e la disinfezione delle superfici sono alcuni passaggi che possono proteggere le persone dall'infezione ( (CDC), Centers for Disease Control e prevenzione, 2020 ). R 0è una scala epidemiologica; utilizzato per misurare la contagiosità di un agente infettivo. La sua grandezza dipende da vari fattori biologici, ambientali e socio-comportamentali. Può essere definito come "il numero medio di casi secondari che si produrrebbe in una popolazione completamente suscettibile in assenza di qualsiasi intervento deliberato nella trasmissione della malattia ( Delamater et al., 2019 )". SARS-CoV-2 Park, 2020 ha un intervallo di valori R 0 di 2-3 ( ) che è significativamente più alto rispetto all'influenza spagnola Pyrek, 2018 per cui l'R 0 è stato registrato a 0,9-2,1 ( ). Secondo l'OMS, le persone che vivono con malattie non trasmissibili (condizioni di co-morbilità) sono soggette a malattie gravi a causa dell'infezione da COVID-19. Il periodo di incubazione del virus varia da 2 a 14 giorni con una mediana di 5,1 giorni ( Lauer et al., 2020 ). I sintomi includono febbre, tosse secca, affaticamento, mancanza di respiro, brividi, dolori muscolari, mal di testa, disturbi gastrici e perdita di peso ( CDC, 2020 ). 137

Alcuni pazienti possono presentare linfopenia e alterazioni dell'opacità a vetro smerigliato bilaterale nelle scansioni TC del torace. Gli esami istologici dei campioni bioptici dei polmoni hanno evidenziato un danno alveolare diffuso bilateralmente con essudati fibromixoidi cellulari. Sono stati osservati alcuni infiltrati infiammatori mononucleari interstiziali sia nel fegato che nei campioni di cuore ( Xu et al., 2020). Tuttavia, un'ampia popolazione di pazienti infetti ha sintomi lievi o assenti e rimane asintomatica ( Shang et al., 2020 ). Strutturalmente i coronavirus sono virus pleomorfi avvolti con una caratteristica frangia di proiezioni composta da proteina S sulla loro superficie. Questi virus sono dotati di un genoma ssRNA di senso positivo, che è complessato con la proteina nucleocapside (N) che forma i nucleocapsidi elicoidali. Il genoma è sia tappato che poliadenilato ( Carter e Saunders, 2007 ). L'analisi genetica di SARS-CoV-2 e SARS-CoV ha rivelato una somiglianza del 79% con un totale di 380 sostituzioni di amminoacidi condensate principalmente all'interno dei geni NSP. Di queste sostituzioni, ci sono 27 sostituzioni di amminoacidi nella proteina S immuno-dominante mentre 102 e 61 sostituzioni di amminoacidi si trovano in NSP3 e NSP2. Considerando che, NSP7, NSP13, proteina E e alcune proteine accessorie sono prive di qualsiasi sostituzione amminoacidica (Wu et al., 2020 ). SARS-CoV e SARS-CoV-2 si legano a un recettore ospite comune, hACE2, per ottenere l'ingresso nella cellula, ma SARS-CoV-2 lega il recettore con un'affinità maggiore rispetto a SARS-CoV. MERS-CoV utilizza un recettore completamente diverso che è, Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP4) ( Wan et al., 2020 ) e il virus è lontanamente correlato a SARS-CoV-2 con circa il 50% di somiglianza secondo l'analisi della sequenza dei due virus ( Prof Roujian et al., 2020 ). Il genoma di SARS-CoV-2 è trascritto in almeno 10 Open Reading Frame (ORF). ORF1ab si traduce in una poliproteina che viene trasformata in 16 proteine non strutturali (NSP) ( Yoshimoto, 2020 ). Gli NSP svolgono varie funzioni come la replicazione del genoma, induzione della scissione dell'mRNA dell'ospite, riarrangiamento della membrana, generazione dell'autofagosoma, scissione della poliproteina NSP, capping, tailing, metilazione, svolgimento del duplex dell'RNA, ecc. Che sono essenziali per il virale ciclo di vita ( da Silva et al., 2020 ). Inoltre, il virus SARS-CoV-2 contiene quattro proteine strutturali, ovvero spike (S), nucleocapside (N), busta (E) e proteine di membrana (M) che sono codificate dall'estremità 3 'del genoma virale ( Wrapp et al., 2020). Tra le 4 proteine strutturali, la glicoproteina S, essendo una grande proteina transmembrana multifunzionale, svolge il ruolo vitale dell'attaccamento virale, della fusione e dell'ingresso nella cellula ospite ( Wrapp et al., 2020 ). La proteina S è costituita da subunità S1 e S2, che sono ulteriormente suddivise in diversi domini funzionali. La subunità S1 ha due domini funzionali vale a dire. Dominio N-terminale (NTD) e dominio di legame del recettore (RBD) e quest'ultimo contiene un motivo di legame del recettore conservato (RBM) ( Jiang et al., 2020 ). Gli studi di allineamento hanno rivelato che la regione della sequenza RBD si trova tra i residui 331 e 524 della proteina S ( Tai et al., 2020). Considerando che, la subunità S2 ha tre domini operativi, vale a dire, peptide di fusione (FP), ripetizione heptad (HR) 1 e 2. Il trimero della proteina S1 si allinea nella parte superiore del gambo S2 trimerico per formare la proteina S immuno-dominante ( Jiang et al., 2020 ). È interessante notare che un sito di scissione della furina è osservato all'interno della proteina spike di SARS- CoV-2 mentre è assente nel SARS-CoV, il che potrebbe essere una possibile spiegazione della variazione della patogenicità del virus ( Walls et al., 2020). Una proteasi transmembrana ospite serina 2, (TMPRSS2) è responsabile del priming iniziale della proteina spike. Il virus può utilizzare sia TMPRSS2 che cisteina proteasi endosomiale catepsina B e L (CatB / L) per iniziare l'ingresso nella cellula. Il TMPRSS2 è responsabile della scissione della proteina S per esporre la regione FP della subunità S2 che è responsabile dell'inizio dell'ingresso mediato dall'endosoma nella cellula ospite. Ciò indica che TMPRSS2 è un fattore ospite essenziale per l'ingresso virale; pertanto, i farmaci approvati per l'inibizione di questa proteasi (come il camostatmesilato) potrebbero essere utilizzati a scopo terapeutico ( Hoffmann e Kleine-Weber, 2020). SARS- CoV-2 utilizza il recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (hACE2) umano per catturare la cellula bersaglio attraverso la glicoproteina spike (S-Protein),. È stato suggerito che i coronavirus esercitino l'uso del mascheramento conformazionale e della schermatura glicanica della proteina spike per aggirare le cellule immunitarie dell'ospite.

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Le strutture Cryo-EM hanno rivelato la presenza di due distinte conformazioni: chiusa ed aperta del trimero dell'ectodominio della proteina S, come conseguenza dell'apertura della struttura all'apice del trimero. Questa diversificazione conformazionale è necessaria per il legame del recettore poiché l'apertura del trimero espone l'RBM che è presente all'interfaccia tra i protomeri nei trimeri chiusi ( Walls, 2020 ). La proteina E che forma i canali E (chiamate viroporine) ed è coinvolta in una miriade di funzioni nel ciclo di replicazione virale che coinvolge assemblaggio, rilascio, patogenesi, ecc. ( Gralinski e Menachery, 2020 ). Questi canali ionici reprobati esistono sotto forma di omo-pentameri con ciascuna subunità contenente 50-120 amminoacidi. I canali E contengono almeno un dominio transmembrana (TMD) che facilita il collegamento nelle membrane delle cellule ospiti. I CoV SARS contengono generalmente tre categorie di canali ionici, vale a dire: E, 8a e 3a. I canali ionici E e 8a contengono il PDZ (Post Synaptic Density Protein; Disc Large Tumor Suppressor; Zonula Occludens-1 Protein) Domain Binding Motif (PBM) che è responsabile della sovraespressione delle citochine infiammatorie che possono provocare la citochina tempesta (Pharmaceutical Targeting the Envelope Protein of SARS-CoV-2: the Screening for Inhibitors in Approved Drugs, 2020 ). Dallo studio di allineamento della sequenza della proteina E, è stato osservato che un residuo di glutammato caricato negativamente (E69) in SARS-CoV corrisponde a un residuo di arginina caricato positivamente (R69) in SARS-CoV-2 ( Yoshimoto, 2020 ). Tuttavia, questa mutazione è lontana dal sito di legame dell'inibitore; pertanto, la proteina E può essere utilizzata come target farmaceutico ( Pharmaceutical Targeting the Envelope Protein of SARS-CoV-2: the Screening for Inhibitors in Approved Drugs, 2020 ). La proteina M, l'organizzatore centrale dell'assemblaggio di CoV, è espressa in modo più abbondante nella particella del virus. Funziona in modo cruciale nella morfogenesi e nell'assemblaggio del SARS-CoV-2 interagendo con le proteine strutturali essenziali ( Conserved Protein Domain Family: SARS-like-CoV_M, 2020 ). Il legame delle proteine M e N stabilizza la proteina N e il complesso RNA e il nucleo interno del virus. In caso di SARS-CoV, è stato anche dimostrato che la proteina M induce il processo di apoptosi nella cellula ospite ( Yoshimoto, 2020 ). Oltre a stabilizzare il genoma ssRNA della particella virale, la proteina N è un antagonista dell'RNAi antivirale. È responsabile dell'inibizione del ciclo cellulare della cellula ospite poiché può inibire l'ingresso della cellula nella fase S ( Yoshimoto, 2020 ). L'immunoterapia è considerata un metodo efficace per la profilassi e il trattamento di varie malattie infettive e tumori, che comporta l'attivazione artificiale del sistema immunitario per sollecitare la risposta immunitaria ( Masihi, 2001 ). Un vaccino che stimoli la produzione di anticorpi neutralizzanti la proteina S nei soggetti vaccinati è l'obiettivo primario di tutti i programmi per i vaccini COVID-19. Gli studi hanno rivelato che esiste una neutralizzazione incrociata limitata o assente tra i sieri di SARS-CoV e SARS-CoV-2, indicando che il recupero da un'infezione potrebbe non proteggersi dall'altra ( Ou et al., 2020). Inoltre, un database di circa 5500 genomi a lunghezza intera di SARS-CoV-2 isolati da vari paesi è ora disponibile presso NCBI che facilita la delineazione dei polimorfismi nella proteina S e in altre importanti proteine del virus riguardanti lo sviluppo del vaccino. La logica per scrivere questa recensione è raccogliere tutte le informazioni sui programmi di sviluppo del vaccino COVID-19 e fornire ai lettori e ai ricercatori informazioni sui tipi di vaccini su cui si sta lavorando e sullo stato attuale degli studi clinici di questi vaccini per un pronto riferimento.

2. Strategie di vaccinazione Molti sforzi sono stati diretti verso lo sviluppo dei vaccini contro COVID-19, per scongiurare la pandemia e la maggior parte dei candidati vaccini in via di sviluppo ha utilizzato la proteina S di SARS-CoV-2 ( Dhama et al., 2020 ). A partire dal 2 luglio 2020, il panorama mondiale del vaccino SARS-CoV-2 comprende 158 vaccini candidati, di cui 135 sono nella fase preclinica o esplorativa del loro sviluppo. Attualmente, mRNA-1273 (Moderna), Ad5-nCoV (CanSino Biologicals), INO-4800 (Inovio, Inc.), LV-SMENP-DC, aAPC specifico per i patogeni (ShinzenGeno-Immune Medical Institute) e ChAdOx1 (University of Oxford) sono entrati negli studi clinici di fase I / II ( WHO, 2020).

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I vaccini che si trovano nel condotto sono basati su virus inattivati o vivi attenuati, subunità proteica, particelle simili a virus (VLP), vettore virale (replicante e non replicante), DNA, RNA, nanoparticelle, ecc. vantaggi e impedimenti unici (Tabella 1 ) ( Ning et al., 2020 ). Il panorama del vaccino COVID-19 con la quota percentuale di diversi tipi di vaccino è rappresentatoFig. 1 . Per migliorare l'immunogenicità, varie tecnologie adiuvanti come AS03 (GSK), MF-59 (Novartis), CpG 1018 (Dynavax), ecc. Sono ora accessibili ai ricercatori per lo sviluppo del vaccino ( Le et al., 2020 ). L'approccio immuno- informatico viene utilizzato anche per l'identificazione degli epitopi per i candidati vaccini SARS-CoV-2. Può essere utilizzato per identificare i significativi epitopi citotossici delle cellule T e delle cellule B nelle proteine virali ( Gupta et al., 2006 ; Baruah e Bose, 2020 ).

2.1. Vaccino di sottounità proteica Un vaccino a subunità è quello che si basa sui peptidi sintetici o proteine antigeniche ricombinanti, necessarie per rinvigorire la risposta immunitaria protettiva e / o terapeutica di lunga durata ( Ning et al., 2020 ). Il vaccino della subunità, tuttavia, mostra una bassa immunogenicità e richiede il supporto ausiliario di un adiuvante per potenziare le risposte immunitarie indotte dal vaccino. Un adiuvante può aumentare l'emivita biologica del materiale antigenico o può migliorare la risposta immunomodulante delle citochine. L'aggiunta di un adiuvante, quindi, aiuta a superare le carenze dei vaccini delle subunità proteiche ( Cao et al., 2018). La proteina S del SARS-CoV-2 è l'antigene più adatto per indurre gli anticorpi neutralizzanti contro il patogeno. La proteina S è composta da due subunità. La subunità S1 ha i domini NTD, RBD e RBM mentre la subunità S2 comprende FP, HR 1 e 2 ( Ou et al., 2020 ). Il virus entra nella cellula tramite endocitosi utilizzando il legame mediato dalla proteina S al recettore hACE2. Pertanto, la proteina S ei suoi frammenti antigenici sono i bersagli principali per l'istituzione del vaccino della subunità ( Ning et al., 2020). La glicoproteina S è una proteina dinamica, che possiede due stati conformazionali, ovvero lo stato di prefusione e quello di post-fusione. Pertanto, l'antigene deve mantenere la sua chimica di superficie e il profilo della proteina spike di pre-fusione originale per preservare gli epitopi per innescare risposte anticorpali di buona qualità ( Graham, 2020 ). Inoltre, i mezzi per mirare all'RBM mascherato come antigene aumenteranno la risposta anticorpale neutralizzante e miglioreranno l'efficacia complessiva del vaccino.

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2.1.1. NVX-CoV2373 (Novavax, Inc. | Emergent BioSolutions) NVX-CoV2373 è un vaccino immunogenico a base di nanoparticelle che si basa sull'espressione ricombinante della pre-fusione stabile, la proteina S del coronavirus ( Coleman et al., 2020 ). La proteina è stata stabilmente espressa nel sistema Baculovirus ( Tu et al., 2020 ). L'azienda prevede di utilizzare l'adiuvante Matrix-M per migliorare la risposta immunitaria contro la proteina spike SARS-CoV-2 mediante l'induzione di alti livelli di anticorpi neutralizzanti. Nei modelli animali, una singola immunizzazione ha prodotto un alto livello di anticorpi anti-spike proteici che hanno bloccato il dominio di legame del recettore hACE2 e potrebbero suscitare anticorpi di neutralizzazione del virus di tipo selvaggio SARS-CoV-2 ( Novavax covid 19 vaccine trial, 2020 ).

2.1.2. Candidato vaccino proteico stabilizzato con morsetto molecolare È stato sviluppato dall'Università del Queensland in collaborazione con GSK e Dynavax. L'Università avrà accesso alla tecnologia della piattaforma adiuvante del vaccino (sistema adiuvante AS03), che si ritiene rafforzi la risposta al vaccino e riduca al minimo la quantità di vaccino richiesta per dose ( Lee, 2020 ). L'Università sta sviluppando un vaccino di subunità proteico virale ricombinante pre-fusione stabilizzato basato sulla tecnologia Molecular Clamp. È stato dimostrato che questa tecnologia induce la produzione di anticorpi neutralizzanti ( Tu et al., 2020 )

2.1.3. PittCoVacc (Università di Pittsburgh) È un vaccino ricombinante SARS-CoV-2 basato su Micro-Needle Array (MNA) che prevede la somministrazione di rSARS-CoV-2 S1 e rSARS-CoV-2-S1fRS09 (immunogeni ricombinanti). Un aumento sostanziale degli anticorpi antigene specifici con significatività statistica è stato osservato negli studi pre-clinici alla fine di due settimane nei modelli di topo. Inoltre, l'immunogenicità del vaccino è stata mantenuta anche dopo la sterilizzazione mediante radiazioni gamma. I titoli degli anticorpi statisticamente significativi nelle fasi iniziali e anche prima del potenziamento, supportano la fattibilità del vaccino MNA-SARS-CoV-2 ( Kim et al., 2020 ).

2.1.4. Vaccino triplo antigene (Premas Biotech, India) Si tratta di un prototipo di vaccino multi-antigenico VLP in cui il picco, la membrana e la proteina dell'involucro ricombinante di SARS-CoV-2 sono stati co-espressi in una piattaforma di espressione Saccharomyces cerevisiae ingegnerizzata (D-Crypt ™). Le proteine poi subiscono l'autoassemblaggio come VLP. Il TEM e i dati analitici alleati hanno fornito simultaneamente la caratterizzazione biofisica del VLP. Questo prototipo ha il potenziale per entrare nelle sperimentazioni precliniche come candidato vaccino dopo ulteriori ricerche e sviluppo. Inoltre, si ritiene che sia sicuro e facile da produrre su vasta scala, in modo conveniente ( Arora e Rastogi, 2020 ).

2.2. Vaccini virali vettoriali Un vaccino basato su vettori virali è una promettente soluzione profilattica contro un patogeno. Questi vaccini sono altamente specifici nel fornire i geni alle cellule bersaglio, altamente efficienti nella trasduzione genica e inducono efficacemente la risposta immunitaria, ( Ura et al., 2014 ). Offrono un lungo termine e un alto livello di espressione di proteine antigeniche e quindi hanno un grande potenziale per l'uso profilattico poiché questi vaccini attivano e innescano le cellule T citotossiche (CTL) che alla fine porta all'eliminazione delle cellule infettate dal virus ( Le et al ., 2020 ).

2.2.1. Ad5-nCoV (CanSino Biologics Inc | Beijing Institute of Biotechnology) È un vettore di adenovirus tipo 5 (Ad5) ricombinante con difetto di replicazione che esprime la proteina spike ricombinante di SARS-CoV-2. È stato preparato clonando un gene a lunghezza intera ottimizzato della proteina S insieme al gene del peptide segnale dell'attivatore del plasminogeno nel vettore Ad5 privo di geni E1 ed E3. Il vaccino è stato costruito utilizzando il sistema Admax del Microbix Biosystem ( Zhu et al., 2020). Gli studi clinici di fase I hanno stabilito una risposta anticorpale positiva o sieroconversione.

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Un aumento di quattro volte degli anticorpi neutralizzanti RBD e S proteina-specifica è stato notato entro 14 giorni dall'immunizzazione e ha raggiunto il picco al giorno 28, dopo la vaccinazione. Inoltre, la risposta delle cellule T CD4 + e delle cellule T CD8 + ha raggiunto il picco al giorno 14 dopo la vaccinazione. Tuttavia, l'immunità anti-Ad5 preesistente limitava in parte sia la risposta anticorpale che quella delle cellule T ( Zhu et al., 2020 ). Lo studio valuterà ulteriormente la risposta anticorpale nei riceventi di età compresa tra 18 e 60 anni e che hanno ricevuto una delle tre dosi di studio, con follow-up a 3 e 6 mesi dopo la vaccinazione ( Anon, 2020d ).

2.2.2. Coroflu (Università del Wisconsin-Madison | FluGen | Bharat Biotech) M2SR, una versione autolimitante del virus dell'influenza, che viene modificata mediante l'inserimento della sequenza genica SARS-CoV-2 della proteina spike. Inoltre, il vaccino esprime la proteina emoagglutinina del virus dell'influenza, inducendo così una risposta immunitaria contro entrambi i virus. Il M2SR è autolimitante e non subisce replicazione poiché manca del gene M2. È in grado di entrare nella cellula, inducendo così l'immunità contro il virus. Deve essere somministrato per via intra-nasale, imitando la via naturale dell'infezione virale. Questa via attiva diverse modalità del sistema immunitario e ha una maggiore immunogenicità rispetto alle iniezioni intramuscolari ( Anon, 2020e ).

2.2.3. LV-SMENP-DC (Shenzhen Geno-Immune Medical Institute) Il vaccino LV-SMENP-DC viene preparato ingegnerizzando le cellule dendritiche (DC) con il vettore lentivirale che esprime i domini conservati delle proteine strutturali SARS-CoV-2 e la proteasi utilizzando i minigeni SMENP. L'inoculazione sottocutanea del vaccino presenta gli antigeni sulle cellule presentanti l'antigene (APC), che alla fine attivano le cellule T citotossiche e generano la risposta immunitaria ( Le et al., 2020 ).

2.2.4. ChAdOx1 (Università di Oxford) Il vaccino adenovirus ricombinante ChAdOx1 è stato sviluppato utilizzando la glicoproteina S ottimizzata per il codone e sintetizzato con la sequenza leader dell'attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) all'estremità 5 '. La sequenza della codifica SARS-CoV-2 per gli amminoacidi (da 2 a 1273) e il leader tPA ed è stata propagata nel plasmide della navetta. Questo plasmide navetta è responsabile della codifica dei principali geni precoci immediati del citomegalovirus umano (IE CMV) insieme ai siti dell'operatore della tetraciclina (TetO) e al segnale di poliadenilazione dall'ormone della crescita bovina (BGH) tra il sito di clonazione di ricombinazione Gateway®. Il genoma del vettore dell'adenovirus è costruito nel cromosoma artificiale batterico inserendo il gene SARS- CoV-2 S nel locus E1 del genoma dell'adenovirus ChAdOx1. Il virus è stato quindi consentito di riprodursi nelle linee cellulari T-Rex 293 HEK (Human Embryonic Kidney 293) e purificato mediante ultracentrifugazione a gradiente CsCl. L'assenza di qualsiasi RNA subgenomico (sgRNA) negli animali vaccinati intramuscolari dagli studi preclinici è indicativa dell'aumentata immunità contro il virus (Doremalen et al., 2020 ). Gli studi precedenti hanno suggerito che un singolo colpo dovrebbe marcare la risposta immunitaria ( Ou et al., 2020 ). Il vaccino è entrato negli studi clinici di fase II, dove deve essere valutato su un ampio campione della popolazione ( Anon, 2020f ).

2.3. Vaccino mRNA L'mRNA è una piattaforma emergente, non infettiva e non integrativa con quasi nessun rischio potenziale di mutagenesi inserzionale. Attualmente, sono allo studio l'RNA non replicante e gli RNA autoreplicanti derivati dal virus. L'immunogenicità dell'mRNA può essere ridotta al minimo e possono essere apportate modifiche per aumentare la stabilità di questi vaccini. Inoltre, l'immunità anti-vettore viene anche evitata poiché l'mRNA è il vettore genetico minimamente immunogenico, che consente la somministrazione ripetuta del vaccino ( Cuiling et al., 2020 ).

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Questa piattaforma ha potenziato il programma di sviluppo rapido del vaccino grazie alla sua flessibilità e capacità di imitare la struttura e l'espressione dell'antigene come si è visto nel corso di un'infezione naturale ( Mulligan e Lyke, 2020 ).

2.3.1. mRNA-1273 (Moderna TX, Inc) È un vaccino composto da mRNA sintetico incapsulato in nanoparticelle lipidiche (LNP) che codifica per la proteina spike (S) stabilizzata pre-fusione a tutta lunghezza di SARS-CoV-2. Ha il potenziale per suscitare una risposta antivirale altamente specifica per la proteina S. Inoltre, è considerato relativamente sicuro in quanto non è costituito né dall'agente patogeno inattivato né dalle sottounità dell'agente patogeno vivo ( Tu et al., 2020 ). Il vaccino ha ottenuto l'approvazione rapida dalla FDA per condurre gli studi di Fase II ( Anon, 2020g L'azienda ha rilasciato i dati sugli anticorpi di fase I ad interim di otto partecipanti che hanno ricevuto vari livelli di dose. I partecipanti al gruppo con dose da 25 μg hanno fornito risultati paragonabili ai sieri di convalescenza. Considerando che, nei partecipanti che hanno ricevuto la dose di 100 μg, i livelli di nAb hanno sostanzialmente superato i livelli trovati nei sieri di convalescenza. Il vaccino è risultato essere prevalentemente sicuro e ben tollerato nelle coorti di dosaggio da 25 μg e 100 μg, mentre tre partecipanti hanno manifestato sintomi sistemici di grado 3 dopo la somministrazione della seconda dose di livelli di dose di 250 μg ( Anon, 2020h ).

2.3.2. BNT162b1 (BioNTech | FosunPharma | Pfizer) BNT162b1 è un vaccino mRNA ottimizzato per codoni che codifica per il SARS-CoV-2 RBD trimerizzato, un bersaglio critico del virus nAb. Il vaccino mostra un'aumentata immunogenicità dovuta all'aggiunta del dominio di trimerizzazione del foldon derivato dalla fibritina T4 all'antigene RBD. L'mRNA è incapsulato in nanoparticelle lipidiche cationiche ionizzabili a 80 nm, che ne garantiscono la consegna efficiente. Gli studi clinici di fase 1/2 hanno rivelato livelli elevati di anticorpi IgG specifici per RBD con una concentrazione media geometrica da 8 a 46,3 volte il titolo del siero di convalescenza. Considerando che, i titoli medi geometrici degli anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 sono risultati da 1,8 a 2,8 volte il pannello di siero di convalescenza. Reazioni locali moderate e transitorie ed eventi sistemici sono stati osservati senza effetti avversi. Però,Mulligan e Lyke, 2020 ).

2.4. Vaccini a DNA L'approccio più rivoluzionario alla vaccinazione è l'introduzione del vaccino a DNA che codifica per l'antigene e un adiuvante che induce la risposta immunitaria adattativa. Le cellule trasfettate esprimono il transgene che fornisce un rifornimento costante delle proteine specifiche del transgene che è abbastanza simile al virus vivo. Inoltre, il materiale antigenico viene endocitato dalle cellule dendritiche immature che alla fine presentano l'antigene alle cellule T CD4 + e CD8 + in associazione con gli antigeni MHC 2 e MHC 1 sulla superficie cellulare, stimolando quindi risposte immunitarie umorali efficaci e cellulo-mediate ( Hobernik e Bros, 2018 ).

2.4.1. INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals) È un vaccino a DNA profilattico contro SARS-CoV-2 ( Anon, 2020i ). Utilizza la sequenza della proteina S ottimizzata per il codone di SARS-CoV-2 a cui è fissata una sequenza leader di IgE. La sequenza di spike di IgE SARS-CoV-2 è stata sintetizzata e digerita utilizzando BamHI e XhoI . Il DNA digerito è stato incorporato nel plasmide di espressione pGX0001 sotto il controllo di IE CMV e del segnale di poliadenilazione BGH. La presenza di anticorpi funzionali e la risposta delle cellule T negli studi preclinici suggeriscono che il vaccino può produrre una risposta immunitaria efficace entro 7 giorni dalla vaccinazione ( Smith et al., 2020).

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Il vaccino è entrato negli studi clinici di Fase I (Fase I: NCT04336410) e si stima che completerà questa fase degli studi clinici entro luglio, in cui i partecipanti hanno ricevuto 1,0 mg di INO-4800 mediante elettroporazione utilizzando il dispositivo CELLECTRA® 2000 per visita di dosaggio. Lo studio valuterà il profilo immunologico, la sicurezza e la tollerabilità del candidato vaccino dopo l'iniezione intradermica e l'elettroporazione in adulti umani sani ( Anon, 2020i ).

2.5. Vaccini attenuati dal vivo

2.5.1. DelNS1-SARS-CoV2-RBD (Università di Hong Kong) Questo LAV è un ceppo vaccinale a base di influenza con una delezione nel gene NS1. È riorganizzato per esprimere il dominio RBD della proteina spike SARS-CoV-2 sulla sua superficie e viene coltivato nell'embrione di pulcino e / o nelle cellule Madin Darby Canine Kidney Cells (MDCK). È potenzialmente più immunogeno del virus dell'influenza di tipo selvaggio e può essere somministrato come spray nasale ( Anon, 2020j ).

2.6. Altri La rivelazione della struttura e del genoma del SARS-CoV-2 ha portato al rapido sviluppo di vari vaccini candidati con potenziale immunogenicità ma anche reattogenicità avversa. Il compito dello sviluppo del vaccino è lungo e macchinoso e richiede una valutazione in alcuni studi clinici di lunga durata. Diverse iniziative biotecnologiche stanno utilizzando diverse tecnologie per lo sviluppo dei loro candidati vaccini; La British and American Tobacco Company (BAT) ha recentemente sviluppato il vaccino COVID-19 utilizzando la loro nuova tecnologia delle piante di tabacco in rapida crescita ( Anon, 2020k ), mentre l'Università di Tianjin ha sviluppato un vaccino orale che ha impiegato con successo Saccharomyces cerevisiaeper trasportare la proteina S. Lo stato GRAS (Generally Considered As Safe) del lievito fornisce un'elevata scalabilità, robustezza e una produzione conveniente dei dosaggi cosmici necessari per combattere questa pandemia ( Zhai et al., 2020 ). Inoltre, studi in silico , utilizzando vari database come VaxiJen, hanno rivelato che le sequenze epitopiche WTAGAAAYY e YDPLQPEL possono essere impiegate per la formulazione di vaccini peptidici a base di epitopo ( Garg et al., 2020 ).

2.6.1. Vaccino autoassemblante (HaloVax) Il vaccino utilizza una proteina da shock termico (hsp) per attivare il sistema immunitario. È composto da una proteina di fusione inserita tra un hsp e Avidin. I peptidi immunogenici biotinilati sono anche incorporati per personalizzare il vaccino ( Voltron Therapeutics, Inc., 2020 )Tavolo 2, Tabella 3 .

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Legenda: CCHF: Febbre emorragica di Crimea-Congo; CHIKV: Chikungunya Virus; DengV: virus della dengue; FMD: afta epizootica; EBOV: virus Ebola; HAV: virus dell'epatite A; HBV: virus dell'epatite B; HIV: virus dell'immunodeficienza umana; HPV: virus del papilloma umano; Inf: influenza; LASV: virus della febbre di Lassa; MenB: Meningite B; NIPV: virus Nipah; NORV: Norovirus; RABV: virus della rabbia; RVF: Febbre della Rift Valley; SARS: sindrome respiratoria acuta grave; SIV: virus dell'immunodeficienza delle scimmie; TB: tubercolosi; VEE: equino venezuelano; Virus dell'encefalite; VZV: vaccino contro la varicella (varicella); YFV: virus della febbre gialla; ZIKV: Zika Virus.

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3. Immunizzazione passiva / immunità adottiva È l'uso di anticorpi preformati nella terapia di varie malattie. Può essere ottenuto utilizzando sieri di pazienti convalescenti, siero policlonale allevato in altri animali come il cavallo, anticorpi monoclonali neutralizzanti prodotti dalla tecnologia degli ibridomi o anticorpi umanizzati.

3.1. Plasma terapia convalescente Ad oggi, nessun trattamento distinto si è dimostrato efficace contro il COVID-19. La terapia con plasma convalescente (CP) è stata approvata come trattamento empirico durante le epidemie ( (OMS), Organizzazione mondiale della sanità, 2014 ). È considerata l'archetipo dell'immunoterapia che in passato è stata utilizzata per il trattamento e la prevenzione di varie malattie virali come SARS, MERS, pandemia H1N1, morbillo, parotite, ecc. ( Kai et al., 2020 ). Una possibile spiegazione dell'efficacia di questa classica immunoterapia adottiva è che le immunoglobuline neutralizzanti da CP possono sconfiggere la viremia, bloccare nuove infezioni e accelerare la clearance delle cellule infette. Vari studi condotti per valutare il potenziale terapeutico della CP hanno dimostrato in modo convincente che la somministrazione di anticorpi neutralizzanti nei pazienti critici ha portato al miglioramento dello stato clinico in tutti i pazienti senza alcun decesso ( Kai et al., 2020 ; Shen et al., 2020a ; Ahn et al., 2020a ; Anon, 2020C ).

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Il dosaggio prescritto per la terapia CP non è stato ancora standardizzato e necessita di studi clinici randomizzati non solo per eliminare l'effetto di altri farmaci ma anche per valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia CP. ( Zhang et al., 2020). Sono stati inclusi nello studio i pazienti che erano considerati gravemente malati con alcuni di loro affetti da co-morbilità come ipertensione, malattie cardiovascolari, malattie cerebrovascolari, insufficienza renale cronica, ecc. Sono stati tutti ricoverati in terapia intensiva e stavano ricevendo ventilazione meccanica, ossigenazione della cannula nasale ad alto flusso o ossigenazione della cannula nasale a basso flusso. Tutti i pazienti in questi studi stavano ricevendo farmaci antivirali, antibatterici o antimicotici per il trattamento delle coinfezioni ( Kai et al., 2020). Rispetto al gruppo di controllo, il gruppo di trattamento CP non ha mostrato differenze notevoli nelle caratteristiche di base, ma ha mostrato una differenza considerevole nei risultati clinici (cioè normalizzazione della temperatura corporea, assorbimento delle lesioni polmonari, risoluzione dell'ARDS, svezzamento dai ventilatori meccanici, ecc.) e il tasso di mortalità. I pazienti sono stati testati negativi per la carica virale dopo 7-37 giorni di infusione in CP ( Shen et al., 2020b ). È stata osservata una riduzione della quantità netta di biomarcatori infiammatori CRP, procalcitonina e interleuchina 6 (IL-6) nel gruppo di studio insieme a un aumento significativo dei titoli anticorpali (RBD specifici IgM e IgG) dopo la terapia con plasma ( Ahn et al., 2020b). Tuttavia, questi studi non controllati e non randomizzati per la terapia CP impediscono ai ricercatori di giungere a una dichiarazione conclusiva sulla potenziale potenza di questo trattamento e queste osservazioni richiedono un'ulteriore valutazione che è in corso negli studi clinici ( Yan, 2020 ).

3.2. Anticorpo monoclonale Gli anticorpi monoclonali (mAb) o anticorpi terapeutici, creati in laboratorio sono i cloni di un unico genitore che possono legarsi a un singolo epitopo, cioè hanno un'affinità monovalente ( Gelboin et al., 1999 ). L'uso di mAb nella prevenzione e nel trattamento delle malattie infettive può superare vari inconvenienti correlati alla terapia del plasma di convalescenza in termini di specificità, sicurezza, basso rischio di infezione per via ematica, purezza e altri fattori. È già stata sviluppata un'ampia gamma di anticorpi monoclonali che vengono implementati nella terapia antitumorale, antipiastrinica o antivirale ( Breedveld, 2000 ). È stato scoperto che un mAb umano CR3022 specifico per SARS-CoV si lega con il RBD della proteina S di SARS-CoV-2, definendolo come agente terapeutico potenziale, che può essere utilizzato da solo o in terapia di combinazione per la gestione di COVID -19 ( Tian et al., 2020 ). Per ottenere una maggiore efficienza nella prevenzione e nel trattamento delle malattie, un effetto combinatorio di anticorpi monoclonali che riconoscono diversi epitopi della superficie virale può essere considerato per la neutralizzazione del virus in quanto potrebbe rivelarsi più efficace e prevenire la fuga virale ( Tian et al. , 2020 ). Ci sono oltre 61 brevetti che affermano di aver preparato gli anticorpi specifici per SARS, specifici per MERS e diagnostici. Un altro gruppo di 38 brevetti afferma di aver sviluppato gli anticorpi che prendono di mira le proteine dell'ospite come IL-6 / IL-6R, TLR3, CD16, ITAM (motivo di attivazione basato sulla tirosina del recettore immunitario), DC-SIGN (intercellulare specifico delle cellule dendritiche non integrina che cattura la molecola di adesione), ICAM-3 (molecola di adesione intercellulare 3) o IP-10 / CXCL10 (proteina 10 inducibile dell'interferone γ). Questi anticorpi possono essere utilizzati per contrastare la tempesta di citochine che è stata segnalata per armonizzarsi con l'infezione da SARS-CoV-2 ( Liu et al., 2020). È probabile che tocilizumab, un anticorpo anti-recettore IL 6, controlli i sintomi polmonari iperinfiammatori che sono associati alla tempesta di citochine che coinvolge la disregolazione delle chemochine e varie interleuchine. È stato riportato che tocilizumab blocca l'asse delle citochine IL6, inibendo quindi la cascata infiammatoria. Tuttavia, ulteriori studi clinici sono essenziali per stabilire l'efficacia del mAb ( Michot et al., 2020 ). L'Israel Institute for Biological Research (IIBR) afferma di aver sviluppato con successo l'mAb contro SARS- CoV-2. L'istituto è in procinto di brevettarlo, che potrebbe presto essere commercializzato ( Upadhyay, 2020). Un gruppo guidato dal professor Vijay Chaudhary presso l'Università di Delhi, Center for Innovation in Infectious Disease Research, Education and Training (UDSC-CIIDRET), sta isolando i geni che codificano gli anticorpi responsabili della neutralizzazione del SARS-CoV-2.

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Questi geni saranno impiegati per promuovere l'Ab ricombinante sfruttando la libreria anticorpale interna preesistente e una libreria fabbricata dalle cellule di pazienti COVID-19 convalescenti ( PIB, Delhi, 2020 ).

4. Limitazioni La durata degli studi clinici rappresenta una notevole quantità di ostacolo al rapido sviluppo del vaccino. Secondo le norme stabilite dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e dall'OMS, un candidato vaccino deve superare almeno tre fasi di studi clinici controllati con placebo per la convalida della sua sicurezza ed efficacia, che possono richiedere anni completare. Considerando la gravità della pandemia, che ha costretto il completo arresto dell'economia globale, è necessario un rapido sviluppo di vaccini. Alcuni autori suggeriscono che gli studi di provocazione umana controllata possano essere condotti per deviare adeguatamente i test di Fase 3 e consentire la rapida autorizzazione dei vaccini immunogenici. Tuttavia, nello studio sul campo ampliato i partecipanti saranno costantemente monitorati per cercare eventuali implicazioni a lungo termine poste dal vaccino. Inoltre,Eyal et al., 2020 ). La sperimentazione e lo sviluppo di vaccini sicuri ed efficaci si basano su modelli animali da laboratorio. Questi modelli animali devono mostrare un decorso della malattia simile a quello degli esseri umani. Tuttavia, i ceppi consanguinei standard di topi non sono suscettibili all'infezione da COVID-19, a causa della differenza tra i recettori ACE2 dell'uomo e dei topi ( Anon, 2020D ). Ciò richiede lo sviluppo di topi transgenici, che esprimono il recettore hACE2. Due modelli animali (modello di topo transgenico hACE2 e un altro modello di primate Macaques) erano stati precedentemente sviluppati per il SARS-CoV, ma la situazione attuale richiede un allevamento e una distribuzione costanti di questi modelli animali per soddisfare le richieste dei ricercatori di tutto il mondo ( Mice e Bao, 2020). Gli isolati del virus SARS-CoV-2 possono replicarsi in modo efficiente nei polmoni dei criceti siriani. I polmoni dei criceti infetti presentano lesioni patologiche analoghe ai pazienti COVID-19 con polmonite. Inoltre, la risposta nAb mostrata dal criceto infetto ha dimostrato l'immunità contro i successivi studi di ri-challenge. Inoltre, la trasfusione di sieri convalescenti nei criceti naïve ha montato la risposta anticorpale e quindi ha ostacolato la replicazione virale nei polmoni. L'assemblaggio di questi esperimenti ha dimostrato che il criceto siriano potrebbe essere un modello perfetto per comprendere la patogenesi della SARS-CoV-2 e valutare i farmaci antivirali e le immunoterapie ( Imai e Iwatsuki-Horimoto, 2020). Tuttavia, la valutazione del potenziamento immunitario dipendente dal vaccino non può essere estrapolata dai modelli animali e richiede un'indagine legittima dalla sperimentazione umana di stadio III o dagli studi di provocazione umana. L'Anticorpo Dipendent Enhancement (ADE) è sfruttato da vari virus come Dengue, HIV, Coronavirus animali, ecc. Come metodo alternativo per infettare una varietà di cellule ospiti. Il complesso virus-anticorpo può legarsi ai recettori Fc, attivare il sistema del complemento o indurre un cambiamento conformazionale nella glicoproteina dell'involucro virale ( Yip et al., 2016). Questo meccanismo si osserva quando gli anticorpi indotti dal vaccino non sono neutralizzanti o sono presenti in concentrazioni inadeguate. Questo processo innesca l'ingresso virale nella cellula a causa dell'intensificata efficienza di legame dei complessi virus-anticorpo alle cellule portatrici di FcR. Gli studi clinici e preclinici sui candidati vaccini contro la SARS-CoV hanno dimostrato l'aggravamento della malattia dovuto all'ADE. Vaccine Associated Enhanced Respiratory Disease (VAERD) può anche essere indotto da un complesso immunitario virus-anticorpo e da Graham, 2020 risposte polarizzate T H 2 ( ). Il genoma virale è vulnerabile alle mutazioni e può subire lo spostamento antigenico e la deriva antigenica, poiché continua a diffondersi da una popolazione all'altra. Le mutazioni possono variare a seconda delle condizioni ambientali di un'area geografica e della densità di popolazione. Analizzando i 7500 campioni dei pazienti infetti, gli scienziati sono stati in grado di individuare 198 mutazioni che potrebbero essersi materializzate indipendentemente, il che potrebbe indicare l'evoluzione del virus all'interno dell'ospite umano. Queste mutazioni possono portare a diversi sottotipi che possono consentire al virus di sfuggire al sistema immunitario anche dopo la somministrazione del vaccino ( Dorp et al., 2020 ).

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5. Conclusione La SARS-CoV-2 è stata la materia del momento dalla data in cui è stata dichiarata pandemia, ha portato alla cessazione delle attività economiche universalmente. Scienziati di tutti i continenti si stanno unendo per le collaborazioni innovative sia con i giganti farmaceutici che con le start-up mediche per riutilizzare farmaci, sviluppare vaccini e dispositivi per impedire il progresso di questa travolgente pandemia. È già stato identificato un gran numero di candidati vaccini COVID-19 basati su varie piattaforme. Nonostante gli sforzi in corso, non esiste una risposta definitiva. Il processo di sviluppo del vaccino è piuttosto laborioso con varie fasi, inclusa la fase pre-clinica e lo sviluppo clinico che è un processo in tre fasi. Tuttavia, se sono già disponibili dati sufficienti, si consiglia di saltare alcune fasi, per accelerare l'ottenimento di un vaccino più velocemente con una rapida revisione normativa, approvazione, produzione e controllo di qualità. Questo nuovo Coronavirus ha quindi costretto la comunità scientifica a utilizzare approcci non convenzionali per accelerare il processo di sviluppo del vaccino. Secondo l'OMS: “il vaccino deve fornire un profilo rischio-beneficio altamente favorevole; con alta efficacia, solo effetti collaterali lievi o transitori e nessun disturbo grave. " Il vaccino deve essere adatto a tutte le età, donne in gravidanza e in allattamento e deve fornire un rapido inizio di protezione con una singola dose e conferire sicurezza per almeno un anno di somministrazione. Questo nuovo Coronavirus ha quindi costretto la comunità scientifica a utilizzare approcci non convenzionali per accelerare il processo di sviluppo del vaccino. Secondo l'OMS: “il vaccino deve fornire un profilo rischio-beneficio altamente favorevole; con alta efficacia, solo effetti collaterali lievi o transitori e nessun disturbo grave. " Il vaccino deve essere adatto a tutte le età, donne in gravidanza e in allattamento e deve fornire un rapido inizio di protezione con una singola dose e conferire sicurezza per almeno un anno di somministrazione. Questo nuovo Coronavirus ha quindi costretto la comunità scientifica a utilizzare approcci non convenzionali per accelerare il processo di sviluppo del vaccino. Secondo l'OMS: “il vaccino deve fornire un profilo rischio-beneficio altamente favorevole; con alta efficacia, solo effetti collaterali lievi o transitori e nessun disturbo grave. " Il vaccino deve essere adatto a tutte le età, donne in gravidanza e in allattamento e deve fornire un rapido inizio di protezione con una singola dose e conferire sicurezza per almeno un anno di somministrazione. L'uso di nuove tecnologie per lo sviluppo di vaccini richiede test approfonditi per la sicurezza e l'efficacia di un vaccino. La comunità scientifica deve costruire vari processi e capacità per la produzione e la somministrazione su larga scala dei vaccini contro il coronavirus. La Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI), un'organizzazione non governativa internazionale, finanziata dal Wellcome Trust, dalla Commissione europea, dalla Bill and Melinda Gates Foundation e da otto paesi, sta sovvenzionando lo sviluppo di un gran numero di pandemie candidati vaccini in tutto il mondo. Moderna e il Vaccine Research Center stanno sviluppando insieme un candidato vaccino basato sull'mRNA, in cui l'mRNA è incapsulato nelle nanoparticelle lipidiche mentre Codagenix in collaborazione con il Serum Institute of India è attualmente concentrato sullo sviluppo del vaccino virale attenuato vivo. I giganti farmaceutici come Novavax, Sichuan Clover Biopharmaceuticals, iBio e l'Università del Queensland sono nella fase preclinica dei vaccini con glicoproteina S ricombinante. Strategie aggiuntive come i vaccini basati su vettori virali, mirati alla glicoproteina S sono in fase di sviluppo da parte dell'Università di Oxford e CanSino Biologics, e altre società, Inovio e Applied DNA Sciences stanno attualmente sviluppando candidati vaccini basati sul DNA contro SARS-CoV- 2 S proteine. Alcuni di questi candidati al vaccino sono a distanza di almeno mesi dall'essere pronti per l'uso umano, mentre altri potrebbero richiedere più tempo se non del tutto approvati per l'uso finale. Solo in India, sei imprese biotecnologiche, ovvero Serum Institute of India, ZydusCadila, Biological E, Indian Immunologicals, Bharat Biotech e Mynvax, stanno lavorando in collaborazione con vari sviluppatori internazionali di vaccini. Stanno lavorando su vaccini a DNA, vaccini contro il morbillo ricombinante vivi

157 attenuati, vaccini virali inattivati, vaccini a subunità e vaccini sviluppati dall'ottimizzazione dei codoni ( Coronavirus, 2020 ). Inoltre, gli istituti accademici come National Institute of Immunology (NII), Indian Institute of Science (IISc), International Center for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) New Delhi, Translational Health Science and Technology Institute (THSTI), ecc. Stanno tentando di sviluppare i vaccini e le terapie e i modelli animali SARS-CoV-2 per frenare la pandemia a breve (Nandi, 2020 ). La necessità del momento è sviluppare un vaccino COVID-19 sicuro ed efficace che possa indurre una risposta immunitaria appropriata per porre fine a questa pandemia. È la priorità universale individuare i meccanismi di finanziamento internazionali per supportare lo sviluppo, la produzione e lo stoccaggio dei vaccini contro il coronavirus. Questa pandemia dovrebbe servire da guida per la comunità di ricerca internazionale non solo per riconoscere l'epidemia, ma anche per indurre il successivo incrocio di coronavirus nei mammiferi. È urgentemente necessario un vaccino contro il coronavirus poiché il ritardo nell'introduzione del vaccino anche di una settimana accompagnerà milioni di morti. Inoltre, sembra essere un compito scientificamente fattibile se risorse sufficienti sono rese disponibili in tempo utile.

Riferimenti

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