マ ウ ス に お け るFebarbamate(MS-543)の 行 動 薬 理 作 用

移 所 運 動 ， 能 動 的 回 避 反 応 お よび 受 動 的 回 避 反 応 に よ る評 価

栗 原 久 ， 田所 作 太 郎

群馬大学医学部附属行動医学研究施設行動分析学部門* (1991年7月12日 〔特〕)

要 約:febarbamate(MS-543);1-(3-butoxy-2-carbamoyloxypropyl)-5-etllyl-5-phellyl(1H，3 H，5H)-pyrimidine-2，4，6-trioneの 行 動 薬 理 作 用 を ， マ ウ ス の 移 所 運 動 ， シ ャ トル 型 非 連 続 回 避 反 応

お よ び ス テ ップ ス ル ー 型 受 動 的 回 避 反 応 を 指 標 に 検 討 した ．MS-543(100お よ び1000mg/kg，P．o．)は

単 独 投 与 時 に 移 所 運 動 に 影 響 せ ず ， ま たmethamphetamine(2m8/k8，s．c．)，apomorphine(0．5 mg/kg，s．c．)お よ びscopolamine(0．5mg/kg，s．c．)と 併 用 投 与 し て も ， そ れ ぞ れ の 移 所 運 動 促 進

効 果 に 影 響 を 及 ぼ さ な か っ た ． 十 分 な 訓 練 に よ っ て 確 立 し た シ ャ トル 型 非 連 続 回 避 反 応 はMS-543(100

お よ び1000mg/kg)に よ っ て 変 化 し な か っ た ． し か し ，MS-543(1000mg/kg)は ，chlorproma zine(2mg/kg，s．c．)に よ る 反 応 率 お よ び 回 避 率 の 低 下 を 増 強 す る 傾 向 が あ り，physostigmine(0．2

mg/kg，s．c．)に よ る 回 避 率 の 低 下 を 軽 度 で は あ る が 有 意 に 増 強 し た 。1試 行 に よ る 受 動 的 回 避 反 応 の 獲

得 訓 練 前 にscopolamine(0．5mg/kg，s．c．)を 投 与 す る こ と に よ っ て 生 じ た 再 生 試 行 時 の 成 績 悪 化 は ， MS-543(100お よ び1000mg/kg)をscopolamine投 与 に 先 行 し て 処 置 し た 際 に は 軽 減 さ れ た が ， 訓

練 後 の 処 置 は 無 効 で あ っ た ． さ ら に ， 反 復 訓 練 を 実 施 し た 際 に は ，MS-543は 受 動 的 回 避 反 応 に 著 しい 影

響 を 及 ぼ さ な か っ た ． 本 実 験 結 果 は ，MS-543は 軽 度 の 鎮 静 作 用 と ， コ リ ン 作 動 神 経 系 に 対 す る 鷺 活 作 用

を 有 す る こ と を 示 唆 し て い る ．

非 連 続 回 避反 応 ， お よび ス テ ップ ス ル ー型 受 動 的 回 避 反 緒 言 応 を 指 標 に ，MS-543の 単 独 投 与 時 ， お よび 代 表 的 な 中 febarbamate(MS-543);1一(3-butoxy-2-carbamoyloxy- 枢 作 用 薬 との 併 用 投 与 時 の効 果 に つ い て検 討 した ． propyl)一5-ethyl-5-phenyl(1H，3H，5H)一pyrimidine-2，4， 実 験 材 料 お よ び 実 験 方 法 6-trione(図1)は ， 化 学 構 造 か ら み てphenobarbitalの

誘 導 体 で あ る ． 本 薬 物 は ス イ スSAPOS社 に よ っ て 開 1． 実 験動 物

発 さ れ ，hypermotility，agitationな ど の 老 人 の 精 神 疾 患 ， 実 験 動 物 はddY系 雄 マ ウ ス(日 本 医 科 学 動 物 資 材 研

あ る い は 痴 呆 に 伴 う各 種 精 神 症 状 に 対 す る 効 果 が 期 待 さ 究 所)で ，6週 齢 で購 入後 ， ポ リカ ーポ ネ ー ト製 の飼 育

れ て い る 新 規 薬 物 で あ るD． 本 薬 物 は 中 枢 性 の 抗 コ リ ン ケ ー ジ(30×20×10cm)内 で10匹 ず つ ， 固 形 飼 料

作 用 や 錐 体 外 路 症 状 は ほ と ん ど 誘 発 せ ずD， 神 経 化 学 的 (MF:オ リエ ンタ ル酵 母)と 水 道 水 を与 えて 飼 育 した ．

実 験 に よ っ て も セ ロ トニ ン 代 謝 を 若 干 促 進 す る 以 外 は ， 動 物 飼 育 室 は12時 間 ご との 明 暗(明 期:午 前6時 ～ 午 後 ノ ル ア ド レ ナ リ ン， ドパ ミ ン お よ び ア セ チ ル コ リ ソ神 経 6時)， お よび 室 温23±2。Cに 調 節 した ． マ ウ ス が7

系 に 対 す る 効 果 は 弱 い と さ れ て い る2)． し か し ， 本 薬 物 週 齢 ， 体 重28～34gに 達 した 時 点か ら実 験 に使 用 した ． の 臨 床 応 用 の 可 能 性 ， お よ び 使 用 し た 際 の 中 枢 作 用 に 由 2． 薬 物

来 す る 効 果 に つ い て ほ と ん ど 検 討 さ れ て い な い ． 実 験 に 使 用 した 薬 物 お よ び 投 与 用 量 は ，MS-543(三

そ こ で ， 本 研 究 で は マ ウ ス の 移 所 運 動 ， レ バ ー 押 し型 井 製 薬 工 業(株);100お よ び1000mg/kg)，metham・ phetamineHCI(ヒ ロポ ン:大 日本 製 薬(株);2mg/kg)， *〒371前 橋 市 昭 和 町3-39-22 apomorphineHC1(シ グ マ 社;0．5mg/kg)，scopol一 Fig. 1 Chemical structure of febarbamate (MS-543).

amineHBr(シ グ マ 社;0．5mg/kg)，chlorpromazine 秒 ， 警 告 刺 激(800Hz音)の 提 示 時 間=5秒 と した ． 無 HC1(コ ソ ト ミ ン 注:吉 富 製 薬(株);2mg/kg)お よ び 条 件 刺 激 と して 与 え た シ ョ ックは ，100V，0．5mA，50

physostigmineH2SO4(シ グ マ 社;0．2mg/kg)で あ っ た ． HzACで ， 訓 練 時 に は 最 長3秒 間 と し，薬 物 効 果 の 検 MS-543は1%のTween-80を 添 加 し た 生 理 食 塩 水 中 に 討 時 に は0，5秒 間 に 固 定 した ． な お ， 回 避 反 応 が 行 わ れ

懸 濁 して 経 口 投 与 し ， そ れ 以 外 の 薬 物 は い ず れ も 生 理 食 た場 合 ，残 りの警 告 期 間 お よび シ ョ ック提 示 時 間 は 次 の 塩 水 で 溶 解 ま た は 希 釈 し て 皮 下 投 与 した ． 薬 物 懸 濁 液 ま 試 行 間 隔 に加 え られ ，回 避 試 行 は 常 に30秒 間 隔 で 行 わ れ た は 薬 物 溶 液 は ， い ず れ も 投 与 容 積 が0．1ml/10g体 重 た ． 回 避 反 応 の 指標 と して 反 応 率(シ ャ トル頻 度)お よ

に な る よ うに 濃 度 を 調 節 し た ． び 回避 率(回 避 成 功 数/試 行 数)を と った ． 3． 移 所 運 動 測 定 実 験 本実 験 で は ， あ らか じめ 十 分 な 訓 練 を マ ウス に 施 し， マ ウ ス の 移 所 運 動 は ， 直 径20cmの プ ラ ス チ ッ ク製 安定 した好 成 績 の 回避 反 応 を 示 す よ うに な った マ ウス を 測 定 容 器 を 持 つ ， 群 大 式 ア ン ピ ュ ロ メ ー タ ー(AMB- 反 復使 用 し，以 下 の薬 物 投 与 の 効 果 を 検 討 した ． な お ， 10:小 原 医 科 産 業)3)で 観 察 し た ． 薬 物 未 経 験 の マ ウ ス 1実 験 あ た り9～19例 の マ ウス を用 い ，MS-543の 投与 を 測 定 容 器 の 中 に1匹 ず つ 入 れ ，30分 間 に わ た っ て 測 定 法 はcrossover方 式 で ，半 分 の マ ウス で は低 用量 か ら高

環 境 に 対 し て 順 応 さ せ た 後 ， 以 下 の 薬 物 投 与 を 行 っ た ． 用量 へ と， 残 り半 分 の マ ウ スで は 高 用 量 か ら低 用量 へ と 1)MS-543の 単 独 投 与:MS-543あ る い は 小 量 の 変 化 させ た ． また ， 薬 物 投 与 実 験 は3～4日 間 隔 と し， Tween-80を 添 加 し た 生 理 食 塩 水(用 量=0;対 照 実 験) 各 薬 物 投 与 の前 日に は 対 照 実 験 と してTween―80を 添

を 投 与 し ， 以 後3時 間 に わ た っ て 移 所 運 動 を 観 察 し た ． 加 した 生 理 食 塩 水 を 投 与 した ．

2)MS-543と 中 枢 作 用 薬 と の 併 用 投 与:ま ずMS- 1)MS-543の 単 独 投 与=MS-543の 投 与 か ら1時 間 543あ る い はTween-80を 添 加 し た 生 理 食 塩 水 を 投 与 し 経 過 後 に 回 避 実 験 を 開 始 し，1時 間 に わ た って 回避 反 応 た30分 間 後 にmethamphetamine，apomorphineま た は を観 察 した ． scopolamineを 投 与 し， そ れ 以 降 そ れ ぞ れ3時 間 ，1時 2)MS-543と 中枢 作 用 薬 と の 併 用 投 与:MS-543あ

間 お よ び2時 間 に わ た っ て 観 察 を 続 行 し た ． る い はTween-80を 添 加 した 生 理 食 塩 水 を 投 与 し，1 4． シ ャ トル型 非 連 続 回 避 実 験 時 間 経 過 後 にchlorpromazineあ る い はphysostigmine 本 実 験 は ， マ ウ ス 用 シ ャ トル 型 回 避 実 験 箱(GT- を投 与 し， そ の 直 後 か ら1時 間 に わ た って 回避 反 応 を観 8450:小 原 医 科 産 業)， お よ び 自動 制 御 ・記 録 装 置(De 察 した ． な お ，生 理 食 塩 水 処 置 後 にchlorpromazineあ CARESGT―M5お よ びTIDP―10:小 原 医 科 産 業)4)を る いはphysostigmhleを 投 与 す る実 験 は ，MS―543と そ 用 い て行 った ． れ ぞ れ の 薬 物 の 併 用 実験 の前 後 に計2回 実 施 し， そ の平 非 連 続 回避 ス ケ ジ ュー ル5)の 時 間構 成 は試 行 間隔=25 均 値 を 活 性 対 照 値 と して 併 用投 与時 の値 と比 較 した ． Fig. 2 Effects of combined administration of febarbamate (MS-543, 0: saline with Tween 8 0, 100 and 1000 mg/kg, p.o.) and chlorpromazine (2 mg/kg, s.c.) (left panel) and physostigmine (0.2 mg/kg, s.c.) (right panel) on the discrete shuttle avoidance response in mice. *: P < 0.05 (paired t-test). N= 9 and 10 in the former and latter drug tests, respectively.

5． 受 動 的 回避 実 験 2)反 復 訓 練 実 験:1試 行 訓 練 と同 様 マ ウス を 明 室 に 本実 験 は ， マ ウス用 ス テ ップ ス ル ー型 受 動 的 回 避 実 験 置 き， 暗 室 に 入 った 時 点 で ギ ロチ ソ ドア ーを 閉 じ，100 装 置(PA-M5)4)を 用 い ， 薬 物 未 経 験 の マ ウ ス を用 い て V，0．3mA．，50H:zAC，5秒 間 の 電 気 シ ョ ッ クを 与 え た ． 行 った ． 訓練 開始 に先 立 ち ， マ ウス を実 験 環 境 に 馴 らす この マ ウス を 直 ち に 明室 内 に置 き ，暗 室 へ の移 行 の 有 無 た め ， 実験 箱 内 に マ ウス を 入れ ， シ ョ ッ クを与 え る こ と に つ い て 確 認 した ．す なわ ち ，300秒 以上 明室 に と ど ま っ な く十分 間放 置 した ． こ の順 応 処 置 か ら30分 後 に 訓 練 試 て い た マ ウス は 受動 的 回避 反 応 を習 得 した とみ な し， そ 行 を 行 った 。 の ま ま飼 育 ケ ー ジに 戻 した ．逆 に ，300秒 以 内 に 再 度 暗 1)試 行 訓 練 実 験:マ ウ ス を 明 室(18W×9D×9H 室 に 移 行 した マ ウス に 対 して は1回 目の訓 練 と同様 に暗 cm)内 に 置 き ， 暗 室(13W×9D×9Hcm)内 に 入 った 室 内 で再 び 電 気 シ ョ ッ クを 与 え ，300秒 以上 確 実 に 明室 時 点 で 明暗 両室 を 分 割 す る ギ ロチ ン ドア ー を 閉 じ，100 に と ど ま る まで 訓練 を 繰 り返 した ．再 生 試 行 は訓 練 試 行 ～150V ，0．3～0．5mA，50HzACの 電 気 シ ョ ッ クを5 の 翌 日実 施 し， そ の 手 続 き は1試 行 訓 練 実 験 と同 一 で 秒 間 与 え ， 訓 練 試 行 を終 了 した ．訓 練 試 行 の翌 日に再 生 あ った ． 試 行 を 行 い ， こ こで は 訓練 試 行 と同様 に マ ウス を 明室 内 3)薬 物 投 与 ス ヶ ジ ュ ー ル:scopolamineは 訓 練 の15 に お き， 暗 室 へ の移 行 時 間(反 応 潜 時)を 最 高300秒 間 分 前 に 投 与 し，MS-543は 訓 練 の30分 前(す な わ ち ， 観 察 した ． この 基 準 を 越 え た 場 合 に は 反 応 潜 時 を300秒 scopolamine投 与 の15分 前)あ るい は 訓 練 終 了 直 後 に1 と した ． 回 だけ 行 った ． Fig. 3 Effects of febarbamate (MS-543, 0: saline with "l'ween-3U, IOUand 1000 mg/kg, p.o.) on the disruption of the passive avoidance response induced by scopolamine (SCP: 0. 5 mg/kg, s.c.). MS-543 was administered 15 min prior to scopolamine, and the acquisition trial of passive avoidance was conducted 15 min after the ad ministration of scopolamine. The retention trial was held 24 hr after the acquisition trial. Left panel: experiment using an electric shock of 100 V. Right panel: experiment using an electric shock of 150 V. *: P < 0.05 (paired t test and/or U-test). N= 10 in each experiment.

か った が ，chlorpromazineの 効 果 を 増 強 す る傾 向 が あ っ 実 験 結 果 た ．physostigmineも 反 応 率 お よび 回 避 率 を 有意 に 低 下

1． 移 所 運 動 させ ， この 効 果 はMS―543の 併 用 投 与 に よ って 有 意 に

MS-543(100お よ び1000mg/kg)を 単 独 投 与 し て も 増 強 され た ．

移 所 運 動 に 著 し い 変 化 が 起 こ ら ず ， ま た 肉 眼 観 察 に よ っ 3． 受動 的 回避 反 応 て も 特 記 す べ き 症 状 は 認 め ら れ な か っ た(図 は 省 略)． 1)試 行 訓 練 実 験:図3は ，1試 行 訓 練 に よ る受 動 的

さ ら に ，methamphetamine(2mg/kg)，apomorphine 回 避 反 応 に 及 ぼ すscopolamine(0．5mg/kg)とMS-543

(0．5mg/kg)お よ びscopolamine(0．5mg/kg)の マ ウ (100お よび1000mg/kg)と の 訓 練 前 投 与 時 の相 互 作 用 ス の 移 所 運 動 促 進 効 果 は 発 現 時 間 ， 持 続 性 お よ び 質 的 に を ， 再 生試 行 時 の 平均 反 応 潜 時 で表 した もの で あ る． 訓

相 違 し て い る が ，MS-543(100お よ び1000mg/kg)の 練 試 行 時 に は い ず れ の マ ウス とも5秒 以 内 の 反 応 潜 時 を

併 用 投 与 に よ っ て 著 しい 影 響 を 受 け な か っ た(図 は 省 略)． 示 した が ，1回 の訓 練 後 で は， 生 理 食 塩 水 を 投 与 され た 2． シ ャ トル 型 非 連 続 回 避 反 応 対 照 群 の 平 均 反 応 潜 時 は 約70秒(シ ョ ック強 度100V)

MS-543(100お よ び1000mg/kg)を 単 独 投 与 し て も お よび130秒(シ ョ ック強 度150V)に 延 長 した ． 一 方 ，

反 応 率 お よ び 回 避 率 の 有 意 の 変 化 が 生 じ な か っ た(図 は scopolamineの 投 与 を受 け た マ ウス の反 応潜 時 は そ れ ぞ

省 略)． れ18秒 お よび72秒 で ，生 理 食 塩 水 投 与 群 の値 よ り有 意 に

図2は ，MS-543(100お よ び1000mg/kg)とchlor- 短 か った ．scopolamineに 先 行 してMS-543を 投 与 す る promazine(2mg/kg)あ る い はphysostigmine(0．2 と，scopolamineに よ る反 応 潜 時 の 短 縮 は 減 弱 した ． mg/kg)と の 併 用 効 果 を 示 し た も の で あ る ．chlor― しか し，MS-543を 訓 練 終 了 直後 に投 与 した 場 合 に は ， promazineは 反 応 率 お よ び 回 避 率 を 有 意 に 低 下 さ せ ， scopolamineの 効 果 は 影 響 され なか った(図 は 省 略)． MS-543(1000mg/kg)は 有 意 の 変 化 ま で に は 至 ら な 2)反 復 訓 練 実 験:生 理 食 塩 水 の 投 与 を受 け た 対 照 群 の マ ウ ス の多 くは ，300秒 の基 準 反 応 潜 時 に達 す る まで しい 変 化 が 生 じな い と報 告 され て い る2)． に2回 以上 の訓 練 を必 要 と した ． しか し， 再 生 試 行 時 の 一 方 ，chlorpromazineお よびphysostigmineは ， そ 平 均 反 応 潜 時 は1試 行 訓 練 の場 合 とは 異 な り，約250秒 れ ぞ れ カテ コ ール ア ミン受 容 体 に対 す る遮 断 作 用 お よび に まで 延長 した ． ア セチ ル コ リソエ ス テ ラー ゼ 阻害 作 用 を持 ち， 両 薬 物 と scopolamineを 訓 練 前 に投 与 す る と回 避 反 応 の 習 得 に も運 動 活 性 お よび 能 動 的 回避 反 応 を初 め とす る各 種 動 物 要 す る訓練 回 数 が4回 以上 に増 加 し， しか も再 生 試 行 時 行 動 を 抑 制 す る12・13)．能 動 的 回 避 実 験 か らは ，chlor- に も平 均 反 応 潜 時 が 約150秒 に 短 縮 した ．MS・543を promazineお よびphysostigmineに よ る 反 応 率 あ る い scopo1amineの 投 与 に先 行 して ， あ るい は 訓 練 終 了 直 後 は 回避 率 の低 下 が ，MS-543に よ って 軽 度 な が ら増 強 さ に 投 与 して も ，scopolamineに よ る反 応 潜 時 の 短 縮 は 変 れ た ．す な わ ち ，MS―543が カテ コ ール ア ミン神 経 系 に 化 しな か った(図 は 省 略)． 対 して は 抑 制 的 に ， また コ リン作動 神経 系 に対 して賦 活 的 に作 用 す る 可 能 性 が 示 唆 され る ．実 際 ，MS・543は 弱 考 察 い 鎮 静 作 用 を 有 す る こ と が 報 告 され て お り1)，chlor・ 動 物 の 行 動 は ， 主 と して 薬物 の 中枢 作 用 を反 映 して特 promazhleお よ びphysostigmineの 効 果 増 強 現 象 は ， 徴 の あ る 変 化 を 示 す6～8)．動 物 行 動 は 非 学 習(無 条 件) カ テ コー ル ア ミソ作 動 神 経 系 あ るい は コ リソ作 動 神 経 系 お よび学 習(条 件)行 動 とに 分 け る こ とが で き， マ ウ ス を 介 して発 現 す る可 能 性 が あ る． しか し， これ らの 効果 の移 所 運 動 お よび 非 連 続 回 避 反 応 は そ れ ぞ れ 代表 的 な非 が 強 力 で あ る の な ら，MS-543に よ っ てmethamphet・ 学 習 行 動 お よび 学 習 行 動 で あ る． 本 研 究 で は ， まず 両 行 amine，apomorphineあ る い はscopolamhleの 効 果 の い 動 に 及 ぼ すMS・543の 効 果 検 討 を行 って み た が ，MS-543 ず れか が減 弱 され るは ず で あ るが ， 今 回 行 った移 所 運 動 (100お よ び1000mg/kg)の 単 独 を 経 口投 与 して も ，移 を 指標 に した実 験 か らは 証 明 され な か った ． す な わ ち ， 所 運 動 お よび シ ャ トル 型 非 連 続 回 避 反 応 の い ず れ に お い MS-543の 効 果 は か な り軽 微 で ， 学 習 行 動 を 指 標 に し て も著 変 が認 め られ な か った ， こ の結 果 は ，MS-543の て よ うや く把 握 され る程 度 であ る とい え る． 中枢 作 用 は 各 種 向 精 神 薬 と比 較 して 極 め て 弱 く， 単 独 投 受 動 的 回 避 の 訓 練 前 に 抗 コ リン薬 のscopolamineを 与 に よ っ て動 物 行 動 に 著 変 を 引 き起 こす程 で は な い こ と 投 与す る と， 回避 反 応 の習 得 が 遅 延 す るば か りで な く， を示 して い る ． 再 生試 行時 の成 績 が悪 化 す る こ とは よ く知 られ て い る． そ こ で ，作 用 機 序 が 比 較 的 は っ き りと して い る代 表 的 本 実験 に お い て も，1試 行 訓 練 お よび 繰 り返 し訓練 の い な 中 枢 作 用 薬 とMS・543と の 併 用 投 与 を 行 い ，MS-543 ず れ に お い て も ，scopolamine投 与 群 は それ ぞれ の 対 照 の効 果 を検 討 す る こ とに した ． 群 を下 回 る反 応潜 時 を示 した ． methamphetamine，apomorphineお よびscopolamine シ ョ ック強 度 が 異 な る1試 行 訓 練 実 験 の い ず れ に お い は マ ウス の移 所 運 動 を促 進 す るが ， そ の 効 果 の 発 現 メ カ て も，scopolamineの 反 応 潜 時 短 縮 効 果 をMS・543の 前 ニズ ムは 異 な って い る ． つ ま り，methamphetamineは 投 与 が 軽 減 した ． この 変 化 はMS-543が コ リン作 動 神 神経 終 末 に お け る カテ コー ル ア ミソ(主 と して ドパ ミ ン) 経 系 を 賦 活 す る可 能性 を示 して お り， シ ャ トル 型 非 連 続 の放 出 促進 作 用 お よ び再 取 込 み 阻 害 作 用 に よ って 間 接 的 回 避 実 験 に お け るphysostigmineの 効 果 増 強 と一 致 し に カ テ コ ー ル ア ミ ン作 動 神 経 系 を 刺 激 し9)， ま た て い る． さ らに ， 受動 的 回避 実 験 では ， 反 応 潜 時 の 延 長 apomorphineは ドパ ミ ン受 容 体 を 直 接 刺 激 して ドパ ミ ・短 縮 は ， 学 習 ・記憶 の増 強 ・悪 化 と判 定 され る こ とが ソ神 経 系 を 刺 激 す るlo)．さ ら に ，scopolamineは 線 条 体 あ る14)．す で に 述 ぺ た が ，scopo㎞ ㎞eの マ ウス 移 所 運 に お い て ム ス カ リ ン性 ア セ チ ル コ リン受 容 体 を遮 断 し 動 促 進 効 果 はMS・543に よっ て ほ とん ど影 響 され な い の て ， 間 接 的 に カテ コ ール ア ミン神経 系 を 刺 激 す るll)．こ で ， この 相 互 作 用 は 単 に運 動 活 性 の変 化 だ け に 起 因 す る れ ら の 薬 物 の 移 所 運 動 促 進 効 果 をMS-543が ほ とん ど もの で は な く， 学 習 ・記憶 ， と くに記 憶 の獲 得 過 程 に 対 修 飾 しな か った こ とか ら，MS―543は カテ コ ール ア ミ ン す る効 果 を 反 映 して い る 可能 性 が あ る ． しか し，1試 行 作動 神経 系 に 対 す る 刺激 作 用 ， お よび コ リ ン作 動 神 経 系 訓 練 の 終 了 直 後 にMS・543を 投 与 した 場 合 に は 無 効 で に 対 す る抑 制 作 用 を持 た な い こ とが想 定 され る ．神 経 化 あ った の で ， 記 憶 の 保 持 に は影 響 しな い と思 わ れ る ． さ 学 的 な 検 討 か ら も，MS・543の10～1000mg/kgを ラ ッ ら に ， 繰 り返 し訓 練 を 行 っ て 強 く記 銘 させ た 場 合 に トに 経 口投 与 後 ， 海 馬 ， 視床 下 部 ，線 条 体 に お い て ドパ は ，scopolamineに 先 行 し てMS-543を 投 与 し て も ミン， ノル エ ピネ フ リンお よび ア セ チ ル コ リソ代 謝 に著 scopolamineに よ る反 応 潜 時 短 縮 は 軽 減 され な か った ． した が って ，MS・543は 強 固 な 記 銘 が 行 わ れ な い 実 験 条 4)小 原 喜 代 三:実 験機 器 製作 か らみ た学 習 ・記 憶 実 験 手 技-ラ ッ ト ・マ ウス の 回避 反 応 実 験 を 中心 に ． 田 件 下 に お い ての み 有 効 性 を 発 揮 す る こ とが示 唆 され る ． 所 作 太 郎 編 著 ， 抗 痴呆 薬 の探 求-学 習 と記 憶 の動 物 神 経 化 学 的 実 験 か らみ る と ノル ア ドレナ リ ン， ドパ ミ 実 験-，p．146～161， 星 和 書 店 ， 東京(1985)． ソお よ び ア セ チ ル コ リ ン作 動 神 経 系 に 及 ぼ すMS―543 5) Hoffman, H.S., Fleshier, M. and Chorney, H.: の作 用 は 弱 い と報 告 され てい る2)． しか し， 今 回 の シ ャ Discriminated bar press avoidance. J. Pharmacol. トル 型 非 連 続 回 避 実 験 お よび 受 動 的 回 避 実 験 か らは ， Exp. Ther. 4, 309-319 (1961) 6) Seiden, L.S. and Dykstra, L.A.: Psychopharma MS・543に コ リ ソ作 動 神 経 系 に対 す る軽 度 の 賦 活 作 用 の cology-A Biochemical and Behavioral Approach. 存 在 が 期 待 され た ． さ らに ， 全般 的 な抑 制 作 用 を発 揮 す Van Nostrand Reinhold, New York (1977) る こ と が 示 さ れ ， 老 人 のhypermotilityやagitationな 7) Carlton, P.L.: A Primer of Behavioral Pharma cology: Concepts and Principles in the Behavioral ど の 興 奮 様 症 状 に 対 す るMS-543の 改 善 効 果Dを 裏 付 Analysis of Drug Action. W. H. Freeman, New け る結 果 とい え る ． ま た ，MS-543は 抗 うつ 作 用 や ，5- York (1983) HTPに よ っ て 誘 発 され るheadtwitchに 対 して増 強 効 8)栗 原 久 ， 田所 作 太郎:向 精 神薬 の行 動 薬 理 学-前 果 を示 す と い う(水 智 ，私 信)． 今 後 は セ ロ トニ ン作 動 臨 床 試 験 に つ い て-． 神 経 精 神 薬 理7，299～334 (1985) 神 経 系 と関 連 す る行 動 薬 理試 験 ， お よび反 復 投 与 時 の効 9) Mason, S.T.: Catecholamines and Behavior. Cam 果 につ いて の検 討 が 必 要 で あ る． bridge University Press, Cambridge (1984) 10) Anden, N.-E., Rubenson, A., Fixe, K. and Hokfelt, 謝 辞:MS・543を 提 供 して い た だ い た 三 井 製 薬 工 業(株) T.: Evidence for dopamine receptor stimulation by apomorphine. J. Pharm. Pharmacol. 19, 627-629 に深 謝 す る ． (1967). 11) Durkin, T.P., Hashem-Zaden, H., Mandel, P., Kempf, J. and Ebel, A.: Genotype variation in the 文 献 dopaminergic inhibitory control of striatal and hip 1) Brenner, H.D., Albertic, L., Keller, F. and pocampal cholinergic activity in mice. Pharmacol. Schaffner, L.: Pharmacotherapy of agitational Biochem. Behav. 19, 63-70 (1983) states in psychiatric gerontology: Double-blind 12) Martinez, Jr., J.L.: Memory: Drugs and hormones. study: Febarbamate-pipanperon. Neuropsycho In Learning and Memory: A Biochemical View, biology 11, 187190 (1984) Edited by Martinez, Jr., J. L. and Kesnerm, R.P., 2) Kawabata, H., Ikeda, K., Otsu, T. and Mizuchi, A.: p. 127-163, Academic Press, Orlando (1986) Neurochemical properties of MS-543 (febarba 13) Coyle, J.T. and Enna, S.T. (Eds.): Neuroleptics: mate), a potent psychotherapeutic drug for elderly Neurochemical, Behavioral, and Clinical Perspec patients. Japan. J. Pharmacol. 52, Supp. I, 196 P tives, Raven Press, New York (1983) (1990) 14)栗 原 久:学 習 ・記憶 の観 察 方 法 ．神 経 精 神 薬 理 編 3)平 林 牧 三 ， 飯 塚 正 博 ， 田 所作 太郎:簡 便 な マ ウス 自 集 委 員 会 編 ， 抗 痴 呆 薬 開 発 の ス トラ テ ジ ー，p．7～ 発 運 動 測 定 方 法 ． 日薬 理 誌74，629～639(1978) 20，星 和 書 店 ， 東 京(1988) Abstract-Behavioral effects of febarbamate (MS-543) : Evaluation by ambulatory activity, active avoidance and passive avoidance in mice.Hisashi KURIBARA and Sakutaro TADOKORODivision for Behavior Analysis, Behavior Research Institute, Gunma University School of Medicine, 3-39-22 Showa-machi, Maebashi 371, Japan). Folia pharmacol. japon. 98, 311^317 (1991) Febarbamate (MS-543: 100 and 1000 mg/kg, p.o.) neither produced significant change in the mouse's ambulatory activity after the single administration nor modified the ambulation-increasing effects of the following drugs: methamphetamine (2 mg/kg, s.c.), apomorphine (0. 5 mg/kg, s.c.) and scopolamine (0. 5 mg/kg, s.c.). MS-543 (100 and 1000 mg/kg, p.o.) scarcely affected the established active avoid ance response in mice under a discrete shuttle avoidance situation. However, MS-543 (1000 mg/kg, p.o.) tended to enhance the decrease in response and/or avoidance rates induced by chlorpromazine (2 mg/kg, s.c.) and physostigmine (0. 2 mg/kg, s.c.). Finally, the disruption of the step-through passive avoidance response induced by pre-training administration of scopolamine (0. 5 mg/kg, s.c.) in a one trial task was reduced when MS 543 was administered before the scopolamine administration. However, the post-training administration of MS-543 was without effect on the scopolamine-induced disruption of the avoidance. Furthermore, no significant effect of MS-543 was observed in the multi-trial passive avoidance task. The present results suggest that MS-543 activates cholinergic function and possesses a slight sedative action.