sign in sign up
<<
Home , Prostaglandin analogue, Terutroban

XỬ TRÍ QUÁ LIỀU THUỐC CHỐNG ĐÔNG

TS. Trần thị Kiều My Bộ môn Huyết học Đại học Y Hà nội Khoa Huyết học Bệnh viện Bạch mai

TS. Trần thị Kiều My

Coagulation cascade TIÊU SỢI HUYẾT THUỐC CHỐNG ĐÔNG VÀ CHỐNG HUYẾT KHỐI

• Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu • Thuốc chống các yếu tố đông máu huyết tương • Thuốc tiêu sợi huyết và huyết khối

Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu Đường sử Xét nghiệm theo dõi dụng Nhóm thuốc ức chế Glycoprotein IIb/IIIa: TM VerifyNow , ROTEM SLTC, Hb, Hct, APTT, Clotting time , ACT, aPTT, TT, and PT

Nhóm ức chế ADP /P2Y12 Uống NTTC, phân tích chức  + năng TC bằng PFA,  ROTEM  VerifyNow   +/ analogs , TM TM+uống ƯC ADP Uống

Nhóm analogue (PGI2): Uống NTTC, phân tích chức , năng TC bằng PFA, ROTEM (Illomedin), Xịt hoặc truyền VerifyNow TM ,

Nhóm ức chế COX: Uống NTTC, phân tích Acetylsalicylicacid/#,Carbasalate, chức năng TC bằng calcium, , PFA, ROTEM VerifyNow

Nhóm ức chế : Uống NTTC, phân tích chức +thromboxane synthase inhibitors năng TC bằng PFA, (+Aspirin), ROTEM +receptor antagonist : † VerifyNow

Nhóm ức chế Phosphodiesterase: Uống NTTC, phân tích chức , Dipyridamole, Triflusal năng TC bằng PFA, ROTEM VerifyNow

Nhóm khác: Uống NTTC, phân tích chức , , năng TC bằng PFA, ROTEM VerifyNow

Dược động học một số thuốc chống đông thường dùng Nhóm Thuốc Đường dùng Thời gian Thời gian bán Đặc tính gắn Cơ quan thải trừ đạt đỉnh thải protein

Chống NTTC Aspirin Uống 1-2h 4-6h 80 – 90%, Thận

Thận, đường tiêu Clobidogrel Uống 1h 4 – 6h Phần lớn hóa

Ticargelor Uống 1-1,5h 2-8h 99,7% Đường tiêu hóa

Kháng Vitamin Sintrom Uống 1-3h ( td 8-11h (sau dừng 97% Thận, đường tiêu K sau 36-72h thuốc còn td 2-3 hóa dùng) ngày) UFH Truyền TM 20-30p 1-6h Gắn tối đa LMWH Tiêm dưới da 3-4h 18-24h Không gắn Thận (Lovenox) NOACs Uống 0,5-2h 12-14h 30% Thận (Pradaxa) Uống 2-4h Trẻ: 5-9h 92-95% Thận (Xarelto) Già: 11-13h Xử trí quá liều

 Nếu lâm sàng BN có chảy máu nghi ngờ do quá liều các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu, cần ngưng sử dụng thuốc.  Tìm các nguyên nhân khác song song với việc xử trí chảy máu.  Khi cần có thể cân nhắc truyền khối tiểu cầu cho bệnh nhân.  Nếu bệnh nhân dùng các thuốc tác động lên Glycoprotein IIb-IIIa hay ức chế Thromboxane, có thể dùng yếu tố VIIa tái tổ hợp nếu có chảy máu nặng (liều bolus truyền TM 90 µmg/kg, có thể lặp lại sau 2 – 6h đến khi ngừng chảy máu.). THUỐC CHỐNG YẾU TỐ ĐÔNG MÁU HUYẾT TƯƠNG

1. Nhóm thuốc kháng các yếu tố phụ thuộc vitamin K 2. Heparin (UH, LMWH). 3. Nhóm thuốc kháng trực tiếp yếu tố IIa, Xa (đường uống mới-DOACs) 4. Các thuốc khác

Development of over the past century

Antidote: Vitamin K, HTTĐL, PCC. Dược động học một số thuốc chống đông thường dùng Nhóm Thuốc Đường dùng Thời gian Thời gian bán Đặc tính gắn Cơ quan thải trừ đạt đỉnh thải protein

Chống NTTC Aspirin Uống 1-2h 4-6h 80 – 90%, Thận

Thận, đường tiêu Clobidogrel Uống 1h 4 – 6h Phần lớn hóa

Ticargelor Uống 1-1,5h 2-8h 99,7% Đường tiêu hóa

Kháng Vitamin Sintrom Uống 1-3h ( td 8-11h (sau dừng 97% Thận, đường tiêu K sau 36-72h thuốc còn td 2-3 hóa dùng) ngày) Heparin UFH Truyền TM 20-30p 1-6h Gắn tối đa LMWH Tiêm dưới da 3-4h 18-24h Không gắn Thận (Lovenox) NOACs Dabigatran Uống 0,5-2h 12-14h 30% Thận (Pradaxa) Rivaroxaban Uống 2-4h Trẻ: 5-9h 92-95% Thận (Xarelto) Già: 11-13h Xử trí quá liều o Đối với các chảy máu nguy hiểm đến tính mạng:

 BN cần nhập viện ngay và sử dụng phức hệ Prothrombin cô đặc (PCC), liều 25 – 50 u/kg

 5 mg vitamin K1 truyền tĩnh mạch

 Yếu tố VIIa tái tổ hợp không được khuyến cáo.

 Huyết tương tươi đông lạnh được khuyến cáo khi không có các chế phẩm được chỉ định nêu trên.

 Đối với chảy máu không nguy hiểm đến tính mạng:

 vitamin K1 truyền tĩnh mạch liều 1 – 3mg.

 BN không có chảy máu:

 INR > 5.0: dừng 1,2 liều sau đó lập lại chống đông và giảm liều, tìm nguyên nhân.

 INR > 8.0: vitamin K1 đường uống 1 – 5mg.

Heparin Standard HMWK XII XIIa TF Kallikrein VIIa VII XI XIa AT III (Heparin)

IX IXa + VIIIa

X Xa + Va

Prothrombin (IIa)

Fibrinogen Fibrin Tỷ lệ anti IIa:Xa=1:1 XIII XIIIa Fibrin ổn định Cơ chế tác động của UFH

Antidote: Protamine sunfate (>80%) LMWH HMWK XII XIIa TF Kallikrein VIIa VII XI XIa ATIII (LMWH)

IX IXa + VIIIa

X Xa + Va

Prothrombin Thrombin (IIa)

Fibrinogen Fibrin XIII XIIIa Tỷ lệ anti IIa:Xa= 1:2 đến 1:4 Fibrin ổn định Cơ chế tác động của LMWH

Antidote: Protamine sulfate (60%) Dược động học một số thuốc chống đông thường dùng Nhóm Thuốc Đường dùng Thời gian Thời gian bán Đặc tính gắn Cơ quan thải trừ đạt đỉnh thải protein

Chống NTTC Aspirin Uống 1-2h 4-6h 80 – 90%, Thận

Thận, đường tiêu Clobidogrel Uống 1h 4 – 6h Phần lớn hóa

Ticargelor Uống 1-1,5h 2-8h 99,7% Đường tiêu hóa

Kháng Vitamin Sintrom Uống 1-3h ( td 8-11h (sau dừng 97% Thận, đường tiêu K sau 36-72h thuốc còn td 2-3 hóa dùng) ngày) Heparin UFH Truyền TM 20-30p 1-6h Gắn tối đa LMWH Tiêm dưới da 3-4h 18-24h Không gắn Thận (Lovenox) NOACs Dabigatran Uống 0,5-2h 12-14h 30% Thận (Pradaxa) Rivaroxaban Uống 2-4h Trẻ: 5-9h 92-95% Thận (Xarelto) Già: 11-13h Protamine Sulfate

 1mg protamin sulphat có thể trung hoà được 100IU Heparin.  Protamin chỉ trung hoà được hiệu lực chống Thrombin nhưng không trung hoà được hiệu lực chống Xa của Heparin.  Các liều thông thường được sử dụng theo đường tĩnh mạch ở người lớn là: • 3ml (= 3.000 UAH) protamin nếu sự trung hoà được thực hiện trong vòng 6 giờ đầu kể từ khi tiêm liều Heparin cuối cùng. • 2ml (= 2.000 UAH) protamin nếu sự trung hoà được thực hiện sau 6 giờ đầu kể từ khi tiêm liều Heparin cuối cùng. Có thể sử dụng lặp lại sau mỗi 2 hoặc 3 giờ cho đến 12 giờ sau nếu chưa trung hoà hết toàn bộ lượng Heparin.

Thuốc kháng đông đường uống mới ( DOACs)

Rivaroxaban Thrombin Andexanet Alfa, Dabigatran ciraparantag Idarucizumab DOACs : General and specific assays Rivaroxaba Test Dabigatran Apixaban Edoxaban n Drug dTT. Anti IIa Specific Anti-FXa Anti-FXa Anti-FXa Specific ECT aPTT ↑↑↑ ↑ ↑ ↑

PT ↑ ↑↑ ↑ ↑↑

General TT ↑↑↑↑ - - - Cannot be Cannot be Cannot be Cannot be INR used used used used aPTT = activated partial thromboplastin time; dTT = diluted thrombin time; ECT = ecarin clotting time; INR = international normalized ratio; FXa = coagulation Factor Xa; PT = prothrombin time; Theo dõi đông máu và các xét nghiệm Labo với DOACs Không đòi hỏi theo dõi điều trị thường quy Xét nghiệm về các tác dụng của thuốc khi: Trước mổ hoặc các thủ thuật xâm nhập Chấn thương Nghi ngờ quá liều – tương tác thuốc, suy thận Bệnh nhân có chảy máu Chảy máu nặng –Tác dụng quá mức của thuốc Chảy máu do nồng độ thuốc quá cao hay do lý do khác?

Khi bệnh nhân chảy máu

Tìm nguyên nhân chảy máu. Kiểm tra đếm tế bào máu, đông máu, chức năng thận, chức năng gan. Thời điểm dùng thuốc cuối cùng - có sự liên quan nào với tác dụng chống đông của DOACs? Ngừng ngay loại thuốc DOACs đang dùng. Xác định vị trí và mức độ chảy máu. Cứu chữa tích cực. Ngăn chặn tác dụng chống đông của thuốc.

Loại bỏ DOACs

• Dùng than hoạt tính • Uống than hoạt tính nếu uống thuốc trong vòng 4 giờ • >99% Dabigatran bị hấp phụ trên in vitro • Lọc máu • Dabigatran có thể lọc được vì nó gắn khá lỏng lẻo với protein huyết tương(∼35%) • Mức độ loại bỏ của thuốc trung bình - 62% sau 2 h và 68% sau 4h • Rivaroxaban/Apixaban – gắn rất mạnh với albumin, KHÔNG lọc được Loại trừ tác dụng của DOACs

• Antidote tuỳ loại chống đông • Huyết tương, HT tươi đông lạnh, tủa lạnh sẽ không ngăn chặn được DOAC vì nó sẽ ức chế ngay thrombin / yếu tố Xa trong chế phẩm truyền vào. • Chất có tiềm năng để ngăn chặn được là yếu tố VIIa tái tổ hợp, phức hợp prothrombin cô đặc (4Factor PCC) , Feiba.

Antidote  Dabigatran: Idarucizumab (Praxbind). • Bản chất: Là mảnh Fab từ kháng thể đơn dòng được tìm thấy ở người được điều trị Dabigatran. • Cơ chế: Ức chế hoàn toàn tác dụng của dabigatran in vitro và in vivo • Liều: duy nhất 2,5g/50ml x 2 lọ IV (5g bolus IV).  Các thuốc ức chế trực tiếp Xa (Rivaroxaban, Apixaban, Endoxaban): Andexanet Alfa (PRT064445-Andex Xa), Ciraparantag (PER977). Andexanet Alfa • Bản chất: Là protein tái tổ hợp ở dạng bất hoạt của yếu tố Xa • Cơ chế: Có tác dụng gắn vào tất cả các loại chất ức chế yếu tố Xa. Tùy theo liều mà có thể ngăn chặn tác dụng ức chế yếu tố Xa của các loại thuốc. Dùng cho các chất ức chế FXa và LMWHs và ) • Liều: bolus 400 mg IV Ciraparantag: còn đang trong quá trình nghiên cứu.

Chiến lược điều trị khi có chảy máu trong khi sử dụng DOACs

Trung bình Đe dọa Nhẹ đến nặng tính mạng

Điều trị triệu chứng Băng ép tại chỗ chảy máu •Antidote Xét nghiệm Can thiệp phẫu thuật hoặc tia xạ Bù dịch và hỗ trợ về huyết động  Tam dừng liều nếu giảm thể tích tuần hoàn r VIIa tiếp theo Truyền chế phẩm máu (nếu mất Hoặc ngừng hẳn máu hoặc giảm tiểu cầu hoặc rối PCCs DOACs loạn đông máu) Cân nhắc Tranexamic acid Feiba Uống than hoạt tính Lọc máu với Dabigatran

Các thuốc tiêu sợi huyết  Khả năng ly giải cục đông của lần đầu tiên được ghi nhận vào năm 1930.  Các thuốc tiêu sợi huyết được điều trị trong NMCT cấp từ 1980.  Các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy lợi ích của việc điều trị tiêu sợi huyết cho BN NMCT cấp có ST chênh trong 12 giờ đầu.

Cơ chế tác dụng

Chỉ định

Nhồi máu cơ tim cấp (AMI). Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT). T huyên tắc phổi (PE) Cơn thiếu máu cục bộ cấp tính (AIS) Viêm tắc động mạch ngoại biên Tắc của các ống thông tiểu....

Các thuốc tiêu sợi huyết

Đặc điểm SK APSAC UK SCUPA rtPA

Half -Life (min) 23 90 16 7 5 Fibrin-Selective + + ++ ++++ +++ Duration of Infusion 60 min 2-5 m 5-15 m Hours Hours Antigenicity Yes Yes No No? No? Incidence of Reperfusion (%) 60-70 60-70 60-70 60-70 60-70 Frequency of Reocclusion (%) 15 10 10 NA 20 Fibrinogenolysis ++++ ++++ +++ ++ ++ Activation +++ +++ 0 ? ++++ Xét nghiệm theo dõi

Đông máu cơ bản: PT , Fibrinogen . Định lượng Plasminogen . Extem, Aptem.

Các thuốc ức chế tiêu sợi huyết Aminocaproic Acid & tranexamic acid Có cấu trúc tương tự Lysine. Cơ chế: Ức chế sự hoạt hóa Plasminogen.

Liều: 10mg/kg x 3-4 lần/ngày, giảm liều với BN suy thận. Aprotinin Là chất ức chế Enzym Cơ chế: ức chế sự tiêu fibrin do tạo phức với plasmin. Liều: 2000000 KUI tiêm TMC >20p sau đó truyền TM liên tục 500000 KUI/h hoặc 1000000 KUI tiêm TMC >20p sau đó truyền TM liên tục 250000 KUI/h Xử trí quá liều

Dừng ngay việc sử dụng thuốc. Sử dụng các thuốc chống tiêu sợi huyết nếu tình trạng chảy máu lâu cầm, cân nhắc giữa lợi ích cầm máu và nguy cơ huyết khối. Cân nhắc dùng Cryo, fibrinogen pure nếu có fibrinogen giảm <1g/l hoặc lâm sàng bệnh nhân có biểu hiện chảy máu nặng nề (mỗi đơn vị Cryo sẽ nâng fibrinogen lên 5-10mg/dL). Các biện pháp có thể áp dụng tại Việt Nam

 Giảm hấp thu: Than hoạt.

 Tăng thải trừ: Tăng cường bài niệu, nhuận tràng,

lọc máu, thẩm phân phúc mạc.

 Chế phẩm máu+yếu tố ĐM: KTC, HTTĐL, Cryo, Yếu tố VIIa.  Antidote: Protamine Sulfate, Vitamin K.  Thuốc ức chế tiêu sợi huyết: Aminocaproic Acid & tranexamic acid, Aprotinin.

Tài liệu tham khảo

1. Guidelines for management in the community (T1/2016) Royal Flying Doctor Service, Queensland Govemment. 2. Hillarp A et al (2011), Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor rivaroxaban on commonly used coagulation assays.

3. Michael-oriordan (2015), “EMA Recommends Approval of Idarucizumab (Praxbind), a Dabigatran-Specific Antidote”, “Antidote Reverses Anticoagulation Activity of Rivaroxaban: ANNEXA-R”. 4. “(Protamine) dosing, indications, interactions, adverse effect and more”, http://reference.medscape.com/drug/protamine-343746. 5. Benedict R. Lucchesi, M.D., Ph.D. Department of Pharmacology University of Michigan Medical School (2015), “Thrombolytic Agents”.