Ilk Sayfalar 7/6/04 14:13 Page 1 ANDROLOJ‹ BÜLTEN‹

ilk sayfalar 7/6/04 14:13 Page 1 ANDROLOJ‹ BÜLTEN‹

TÜRK ANDROLOJ‹ DERNE⁄‹ YAYIN ORGANIDIR

Türk Androloji Derne¤i Cemil Aslan Güder Sok. ‹dil Ap. B Blok D.1 80280 Gayrettepe, ‹stanbul Tel: 0212 288 50 99 Faks: 0212 288 50 98 E-posta: [email protected] Web: www.androloji.org.tr

TÜRK ANDROLOJ‹ DERNE⁄‹ ADINA SAH‹B‹ Prof. Dr. Ateﬂ Kad›o¤lu

GENEL YAYIN YÖNETMEN‹ Uz. Dr. Memduh Ayd›n

REDAKTÖR Uz. Dr. Ertan Sakall›

YÖNET‹M KURULU Atefl Kad›o¤lu (Baflkan) Bülent Semerci (Genel Yazman) ‹rfan Orhan (Sayman) Ramazan Aflç› (Üye) M. Önder Yaman (Üye) Selahittin Çayan (Üye) Mustafa F. Usta (Üye)

Nisan 2004 Say› 17

2 Ayda Bir Yay›nlan›r ilk sayfalar 7/6/04 14:14 Page 2

GENEL YAYIN YÖNETMENİ REDAKTÖR

Uz. Dr. Memduh Aydın Uz. Dr. Ertan Sakallı BİLİMSEL KURUL ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

Yaşlılık ve Cinsellik Ejakülasyo PrekoksRekonstrüktif Cerrahi ED ve Farmakoterapisi

Doç. Dr. Ali Atan Prof. Dr. Ahmet Metin Prof. Dr. Erdal Apaydın Uz. Dr. Ertan Sakallı Uz. Dr. Melih Beysel

Temel Araştırma Psikolojik ED

Doç. Dr. Emin Özbek Yrd. Doç. Dr. Hakan Kılıçarslan Yrd. Doç. Dr. Mustafa Faruk Usta Doç. Dr. Doğan Şahin

INFERTİLİTE

Varikosel Endokrinoloji

Doç. Dr. Selahittin Çayan Uz. Dr. Necati Gürbüz Doç. Dr. Turhan Çaşkurlu Doç. Dr. İsa Özbey

Yardımla Üreme Teknikleri Genetik

Prof. Dr. Kaan Aydos Doç. Dr. Barış Altay Uz. Dr. Lütfi Tunç Uz. Dr. A. Arman Özdemir Yrd. Doç. Dr. Murat Şamlı

Obstrüktif İnfertilite Kadın İnfertilitesi

Doç. Dr. Hamdi Özkara Doç. Dr. İrfan Orhan Prof. Dr. Cihat Ünlü Doç. Dr. Erkut Attar

Pediatrik Androloji Androloji Laboratuarı

Doç. Dr. Tarkan Soygur Yrd. Doç. Dr. Kenan Karademir Yrd. Doç. Dr. Engin Kandıralı Kim. Gülşen Aktan

II ilk sayfalar 7/6/04 14:14 Page 3

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

Yrd. Doç. Dr. Sezgin Güvel Yrd. Doç. Dr. Ercan Yeni Doç. Dr. Bülent Alıcı

Kadın - Erkek Cinsel Sağlığı ve Erkek İnfertilitesi Hemşire Çalışma Grubu

Cerrahi Hastalıklar Kardiyolojik Hastalıklar Psikiyatri

MSc. Dilek Aygin MSc. Hicran Yıldız Doç. Dr. Sevim Buzlu MSc. Leyla Küçük

Kadın Hastalıkları ve Doğum Diyabet

Prof. Dr. Hediye Aslan Doç. Dr. Nezihe Kızılkaya Beji Doç. Dr. Rukiye Pınar Yrd. Doç. Dr. Şeyda Özcan

Nöroloji Onkolojik Hastalıklar Ergen Cinselliği ve Cinsel Eğitim

MSc. Zeynep Kurtuluş Dr. Gülbeyaz Can MSc. Birsen Küçük Dikencik MSc. Tülay Yılmaz

TÜRKİYE’DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI VE KONGRE TAKVİMİ BİR PORTRE

Doç. Dr. Murad Başar Uz. Dr. Memduh Aydın

Yay›nc› S›racevizler Cad. 43/3 Tel. : (0212) 219 49 00 Küre ‹letiflim Grubu A.fi. fiiflli 34381 ‹stanbul Faks: (0212) 230 50 09 www.kure.com.tr

∞ Bu yayında ISO 9706: 1994 (Requirements for Permanence) uluslararası standartlarına uygun olarak asitsiz kağıt kullanılmıştır. This publication is printed on acid-free paper that meets the international standart ISO 9706: 1994 (Requirements for Permanence).

III ilk sayfalar 7/6/04 14:14 Page 4

YAZIM KURALLARI

1. Androloji Bülteni, Türk Androloji Derne¤i'nin resmi yay›n organ› olup, iki ayda bir yay›nlan›r.

2. Bültenin amac›, erkek ve kad›n cinsel sa¤l›¤›, erkek infertiltesinde sürekli bilgi ak›fl›n› sa¤lamakt›r. Bültende kongre ve konferans bildiri özetleri, literatür özetleri ve derlemeler yay›nlan›r. Derlemeler 4 sayfay›, literatür özetleri 1 sayfay› aflmayacak flekilde haz›rlanmal›d›r.

3. Yay›n için yaz› gönderen yazarlar, yaz›lar›n çeviri içeri¤inden sorumludurlar.

4. Bültene gönderilen yaz›lar, anlam ve yaz›m kurallar› yönünden incelenecektir. Yay›n kurulu yaz›larda düzenlemeler yapabilecektir.

5. Bültene gönderilecek güncel makale özetlerinin ak›c› bir çeviri ile Türk Dil Kurumu Türkçe sözlü¤ü ve Yaz›m Kuralla- r›na uygun olarak yaz›lmas› gereklidir. Yaz›larda bilimsel içeri¤i bozmayacak ﬂekilde k›saltmalar ve düzeltmeler yapma hakk› yay›n kuruluna aittir.

6. Yaz›da kullan›lan tablolar numaraland›r›lmal›, baﬂl›k içermeli, tablo alt›nda gerekli aç›klama yap›lmal›, yaz› içindeki yerleri belirtilmelidir.

7. Sadece standart k›saltmalar kullan›lmal›d›r. Baﬂl›kta k›saltma kullan›lmamal›d›r. K›saltma standart bir ölçüm birimine ait de¤ilse, metinde ilk kullan›ld›¤› yerin önünde k›saltman›n ait oldu¤u tam terim bulunmal›d›r.

8. Derlemelerde kaynaklar, metinde geçifl s›ras›na göre numaraland›r›lmal›d›r ve NLM nin ‘Index Medicus’ta kulland›- ¤› format esas al›narak haz›rlanm›fl afla¤›daki örnek stiller kullan›lmal›d›r.

1. Dergiler: 1) Yazar›n soyad› ve isimlerinin bafl harfleri (nokta); 2) Yaz›n›n bafll›¤› (ilk harf d›fl›nda tamamen küçük harfle) (nokta); 3) Derginin ad› veya Index Medicusa'a göre k›salt›lm›fl flekli; 4) Yay›nland›¤› y›l (noktal› virgül); Cilt numaras› (arabik) (iki nokta üst üste ve boflluk); ‹lk sayfa (tire) son sayfa (nokta). Örnek: Levine LA, Estrada CR, Storm DW, Matkov TG. Peyronie disease in younger men: characteristics and treatment results.; J Androl. 2003 Jan- Feb;24(1):27-32. 2. Kitaplar: 1) Yazar›n ad› (nokta); 2) Kitab›n ad› (nokta); 3) (Varsa) kaç›nc› bask› oldu¤u (nokta); 4) Yay›nland›¤› fle- hir (Birkaç taneyse yaln›zca ilki) (virgül); 5) Yay›nevi (virgül); 6) Yay›nland›¤› y›l (noktal› virgül ve boflluk); 7) ‹lk sayfa (tire) son sayfa (nokta). Örnek: Culley Carson, Roger Kirby, Irwin Goldstein.; Textbook of Erectile Dysfunction Ox- fort, Isis Medical Media, 1999; 133-140. 3. Kongre bildileri: 1) Yazar›n soyad› ve isimlerinin bafl harfleri (nokta); 2) Yaz›n›n bafll›¤› (ilk harf d›fl›nda tamamen küçük harfle) (nokta); (3) Yay›nland›¤› bilimsel konferans; 4) Yay›nland›¤› y›l (noktal› virgül); Cilt numaras› (iki nokta üst üste ve boflluk); ‹lk sayfa (tire) son sayfa (nokta). Örnek: Culley Carson. American contributions to the treatment of erectile dysfunction. ISSIR 2002 / Montreal 26th September 2002;145

9. Güncel makale özetlerinde makale baﬂl›¤›n›n alt›na orijinal literatürün yazar›, yay›nland›¤› dergi y›l› ve dergideki sayfa numaras›; makale sonuna ise özetleyenin ad› - soyad›, çal›ﬂt›¤› kurum belirtilmelidir. Orjinal literatürün kaynak format›, Medline ile birebir olmal›d›r.

10. Editöre mektuplar, kaynaklarla birlikte 1 sayfay› aﬂmayacak ﬂekilde yaz›lmal›d›r.

11. Yaz›lar Word for Windows format›nda, e-mail olarak [email protected] adresine gönderilmelidir.

IV ilk sayfalar 8/6/04 11:55 Page 5

BAŞKANDAN MESAJ

De¤erli Meslektaﬂlar›m,

Androloji Bülteni, ISSN (1304-6861) numaras›n› almas›n› takiben bu say› ile hakemli dergiler aras›nda yerini alm›ﬂt›r. Dergiye gönderilen yaz›lar, bilimsel kurulda yer alan iki hakem taraf›ndan de¤erlendirilmekte ve nihai onay› takiben dergide yay›nlanmaktad›r.

Bu üretilen veya derlenen bilginin bültende yay›nlanmas› belli oranda yazar›n akademik dosyas›na katk›da bulunacakt›r.

Dernek, e¤itim politikas› çerçevesindeki etkinlikleriyle Haziran ay›nda en yo¤un dönemini yaﬂayacakt›r.

Androlojide (Kad›n-Erkek Cinsel Sa¤l›¤› ve Erkek ‹nfertilitesi) Yenilikler ve Karmaﬂ›k Vakalar›n Çözümü Sempozyumu ve kurslar sayesinde Androloji ile ilgilenen yüzlerce ürologla ulusal ve uluslararas› uzmanlar bilgi paylaﬂ›m›nda bulunacakt›r.

Temmuz ve A¤ustos aylar›nda dernek, 2004-2005 e¤itim bilim ve teknoloji politikas›n› belirleyerek sizlere ulaﬂt›racakt›r. Her say›da oldu¤u gibi bülten için çal›ﬂmak isteyenlerin kat›l›m›n›n bizleri onurland›raca¤›n› yeniden vurgulamak isterim.

Prof. Dr. Ateş Kadıoğlu

V ilk sayfalar 8/6/04 11:55 Page 6

İÇİNDEKİLER

Bölüm Editörleri ...... II

Yazım Kuralları ...... IV

Başkandan Mesaj ...... V

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

Derleme Peyronie hastalığının medikal tedavisindeki yenilikler Yrd. Doç. Dr. Abdullah Armağan, Yrd. Doç. Dr. Sedat Soyupek, Dr. M. Burak Hoşcan ...... 93

Korpus kavernozum elektromyografisinde tartışmalı noktalar ve yeni ufuklar Doç. Dr. Önder Kayıgil, Prof. Dr. Ahmet Metin ...... 99

Erektil disfonksiyon tedavisinde PDE5 inhibitörleri ve alternatif moleküller Op. Dr. Ertan Sakallı, Op. Dr. Memduh Aydın, Dr. Tuncer Şenkul ...... 101

Alt üriner sistem semptomları olan erkeklerde cinsel aktivitenin değerlendirilmesi Dr. Altuğ Tuncel, Doç. Dr. Ali Atan ...... 106

Güncel Makale Özeti Peyronie hastalığının cerrahi tedavisinde yeni bir yöntem: İntrakavernöz plak eksizyonu Çeviri: Prof. Dr. Ahmet Metin, Doç. Dr. Önder Kayıgil ...... 109

İatrojenik penil yaralanmalar ile ilgili 20 yıllık deneyim Çeviri: Dr. Zafer Tokatlı, Doç. Dr. Tarkan Soygür ...... 110

Enfekte penil implantlar için tedavi alternatifleri Çeviri: Doç. Dr. Bedrettin Seçkin ...... 111

Önceki sildenafil tedavisi başarısız olmuş hastalarda tedavinin tekrar denenmesi Çeviri: Op. Dr. Ergin Yücebaş ...... 113

Sildenafil sitrat QT intervallerini ve QT dispersiyonunu etkilememektedir: İlaç güvenliği açısından önemli bir gözlem Çeviri: Dr. Mete Alpaslan, Dr. Ersel Onrat, Dr. Çetin Dinçel, Yrd. Doç. Dr. Murat Şamlı ...... 114

Vardenafil’in proerektil etkisi: Tavşanlardaki in vitro çalışmalar ve sıçanlarda sildenafil ile in vivo karşılaştırılması Çeviri: Dr. Ahmet Özgür Güçtaş, Op. Dr. Memduh Aydın ...... 115

Tadalafil ve sildenafil arasında hasta tercihini değerlendirmek üzerine, çok merkezli, çapraz, çift kör bir çalışma Çeviri: Dr. Tuncer Şenkul, Op. Dr. Ertan Sakallı ...... 116

Erektil disfonksiyon tedavisinde tadalafil’in güvenilirlik ve toleransı Çeviri: Prof. Dr. Ahmet Metin, Doç. Dr. Önder Kayıgil ...... 117

Streptozotosin ile indüklenmiş diabetik ratlarda aminoguanidin’in erektil fonksiyon üzerindeki koruyucu etkisi Çeviri: Yrd. Doç. Dr. Çetin Yeşilli ...... 118

İskemik korpora dokusunda reperfüzyon: İskemik priapizmli hayvan modelinde fizyolojik ve biyokimyasal degişiklikler Çeviri: Dr. Rahmi Onur ...... 119

Kedilerde alprostadil ve SEPA (Topiglan) kombinasyonunun glans penise yüzeyel uygulanması ile penil ereksiyon oluşturulması Çeviri: Uz. Dr. Önder Cangüven, Doç. Dr. Selami Albayrak ...... 120

İNFERTİLİTE

Derleme ICSI güvenilir bir uygulama mı? Dr. Murat Tezer, Dr. İlham Ahmedov, Prof. Dr. Ateş Kadıoğlu, Yrd. Doç. Dr. Engin Kandıralı ...... 121

Spermatogonial kök hücre nakli Androloji’nin yeni bir uğraş alanı Prof. Dr. Kaan Aydos ...... 126

Erkek inferilitesinde spermatogenezi etkileyen genetik faktörler Tıbbi Biyolog Bilge Özsait ...... 130

Yardımcı üreme tekniklerinin başarısında mitokondriyal ve nükleer sperm DNA incelemesinin önemi Doç. Dr. Barış Altay, Dr. Kaan Özdedeli ...... 134

TÜRKİYE’DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI ...... 138

KONGRE TAKVİMİ ...... 139

VI ilk sayfalar 8/6/04 14:06 Page 7

İÇİNDEKİLER

İNFERTİLİTE’NİN DEVAMI

Ovulasyon indüksiyonunda güncel yaklaşımlar Prof. Dr. Cihat Ünlü, Uz. Dr. Murat Sönmezer ...... 140

İnmemiş testis, herni ve hidrosel ile birlikte bulunan epididimal anomaliler Dr. Ali Ersin Zümrütbaş, Doç. Dr. Tarkan Soygür ...... 145

Varikosel cerrahisi Doç. Dr. Selami Albayrak, Op. Dr. Önder Cangüven ...... 148

Güncel Makale Özeti Sperm kriyoprezervasyonu: Endikasyonları, metod ve sonuçları Çeviri: Prof. Dr. Bülent Alagöl ...... 150

Dondurulmuş immatür testis dokusunun transplantasyonu ve in vitro mikroinseminasyonu sonrası doğum Çeviri: Dr. Ali Ayyıldız ...... 151

Modifiye bir ICSI yöntemi: Baş membranı zarar görmüş spermin 3-4 mm kalınlığında bir pipet ile injeksiyonu Çeviri: Prof Dr. Cihat Ünlü, Uz. Dr. Murat Sönmezer ...... 152

Metal şelatörler ile sperm motilitesi değiştirilebilir Çeviri: Uz. Dr. Batuhan Özmen ...... 154

İdiyopatik astenozoospermisi olan infertil erkeklerde koenzim Q10 tedavisi Çeviri: Dr. Işık Üstüner ...... 155

AZFa, AZFb ve AZFc bölgelerinde Y kromozom mikrodelesyonu olan erkeklerde sperm tespit edilmesi Çeviri: Yrd. Doç. Dr. M. Murat Şamlı ...... 156

Sperm kromozom bozuklukları ve morfoloji ilişkisi Çeviri: Biyolog Çiğdem Gündüzbey, PhD ...... 157

Konjenital vaz deferens yokluğu olan erkeklerde bozulmuş spermatogenezis Çeviri: Dr. Ercan Yuvanç, Doç. Dr. M. Murad Başar ...... 158

Çocuklarda varikosel cerrahisini takiben hidrosel insidansı ve tedavisi Çeviri: Dr. Ali Ersin Zümrütbaş, Doç. Dr. Tarkan Soygür ...... 160

Varikoselde perkütan embolizasyonun sonuçları: Semen parametreleri ve gebelik üzerine olan etkiler Çeviri: Prof. Dr. Ahmet Metin, Doç. Dr. Önder Kayıgil ...... 161

BİR PORTRE ...... 162

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

Derleme Testosteron ve kadın Doç. Dr. İsa Özbey ...... 164

Meme kanseri tanısı ile radyoterapi, kemoterapi, hormonoterapi alan hastalarda cinsellik Dr. Gülbeyaz Can ...... 169

Cinsel fonksiyon bozukluklarının psikolojik yönü Msc. Leyla Küçük ...... 175

Güncel Makale Özeti Türk kadınlarında cinsel disfonksiyon prevalansı ve cinsel fonksiyonları bozabilecek potansiyel risk faktörleri Çeviri: Doç. Dr. Selahittin Çayan ...... 179

Postpartum depresyon ve doğum sonrası cinsel sağlık Çeviri: Araş. Gör. İlkay Güngör ...... 180

Premenopozal ve postmenopozal kadınlarda genital anatominin magnetik rezonans görüntülemesi Çeviri: Yrd. Doç. Dr. Sezgin Güvel, Dr. Serkan Deveci ...... 181

Anestezi altındaki ratlarda vajinal kan akımını selektif artıran yeni NO donörü linear Olyethylenimine-Nitric Oxide/Nucleophile adduct (DS1)’in topikal kullanımı Çeviri: Dr. Mehmet Gülüm, Yrd. Doç. Dr. Ercan Yeni ...... 182

Hayvan modelinde dişi periferal genital (vajina ve klitoris) uyarılma fizyoloji ve farmakolojisine bir bakış Çeviri: Dr. Murat Savaş, Dr. Mehmet Gülüm ...... 183

VII ilk sayfalar 8/6/04 11:55 Page 8 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 93

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

Peyronie hastalığının medikal tedavisindeki yenilikler

Yrd. Doç. Dr. Abdullah Armağan, Yrd. Doç. Dr. Sedat Soyupek, Dr. M. Burak Hoşcan Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD, Isparta

G‹R‹fi erektil fonksiyonu korumak olmal›d›r. Hastal›¤›n erken evresinin medikal tedaviye, yerleflmifl Yaklafl›k 250 y›ld›r bilinen bir hastal›k olmas›na ra¤men, plaklardan daha iyi yan›t verdi¤i bilinmekte olup ucuz, gü- etiyolojisi tam olarak aç›klanamad›¤› için Peyronie hastal›¤›- venli ve iyi tolere edilen tedavilerin bafllang›çta kullan›m› n›n standart medikal tedavisi halen daha tan›mlanamam›flt›r. önerilmektedir. Bu hastalarda kullan›labilecek medikal te- Y›llardan beri uygulanm›fl olan tedavilerin çeflitlili¤i, sebebi davi seçenekleri oral ilaçlar, topikal ilaçlar, intralezyoner en- tam olarak bilinmeyen bir hastal›kla ilgili karfl›lafl›lan güçlük- jeksiyonlar, ultraviyole, ESWT (extracorporeal shock wave leri göstermektedir. Hastan›n hekime ilk geliflindeki klinik therapy) veya kombinasyon tedavileri olabilir (3-5). Hasta- tabloya bakarak hastal›¤›n ilerideki muhtemel geliflimi hak- l›¤›n erken dönemde olmas›, ilerleyici deformite ya da plak k›nda yorum yapmak zordur. Ereksiyonda oluflan a¤r› ço- bulunmas› ve a¤r›l› ereksiyonlar›n olmas› durumunda medi- ¤unlukla hastal›¤›n bafllang›c›ndan birkaç ay sonra spontan kal tedavi önerilirken, penil kurvaturun 90 dereceden yuka- olarak ortadan kalkmakta, ancak plak boyutlar› ve kurvatur r› oldu¤u, plakta yo¤un kalsifikasyonun bulunmas› gibi du- derecesinin nas›l bir geliflim gösterece¤i bilinmemektedir. rumlarda ise mutlaka kronik safhada veya en az 18 ay bek- Tarihsel de¤erlendirme yap›ld›¤›nda, Peyronie hastal›¤›- ledikten sonra cerrahi tedavi tercih edilmelidir (5,6). n›n tedavisinde kullan›lan seçenekler de hastal›¤›n geçmifli kadar eski ve çok say›dad›r. Tedavilerin ço¤u di¤er hastal›k- 1. Oral Tedaviler: lar›n geçerli tedavilerini takiben yavafl bir flekilde geliflmifltir. Tarihte civa ve mineral suyu, potasyum iodin, bromide ve hi- Vitamin-E: Prostasiklinlerin güçlü ve selektif inhibitör- pertermi, sülfür, bak›r sülfat, salisilat, östrojenler, tiyozinamin, leri olan lipid peroksidlerin peroksidasyonunu engelleyen disodyum fosfat asidifikasyonu, arsenik, fibrinolizin gibi mad- antioksidan bir ajand›r. Antifibrotik etkisini NO/ROS (Nit- deler oral ve topikal tedaviler olarak kullan›lm›flt›r (1-3). rik Oksit/ Reaktif Oksijen Türleri) oran›n› NO lehine art›ra- Peyronie hastal›¤› veya di¤er bir ismi ile Induratio Pe- rak gösterdi¤i düflünülmektedir. ROS’u azaltarak NO’in nis Plastica, patofizyolojisi henüz ayd›nlat›lamamakla bir- apopitozisini ve peroksinitrit oluflumunu indükler (7). likte mikrotravmalara karfl› inflamatuar yan›t sonucu geli- Peyronie hastal›¤›nda vitamin-E’nin kullan›m›yla ilgili flen tunika albuginean›n fibrotik bir bozuklu¤u olarak ta- ilk çal›flmalarda hastalar›n %78’inde kurvaturda azalma, n›mlanmaktad›r. ‹lerleyici, ancak iyi huylu bir hastal›k ol- %91’inde plak boyutunda küçülme bildirilmifltir (6,8,9). du¤u için tedavinin amac› progresyonu engellemek, a¤r›- 1952-1982 y›llar› aras›nda yay›nlanm›fl olan literatürlerin n›n rezolüsyonunu h›zland›rmak veya a¤r›y› ortadan kal- incelenmesi sonucunda %0-70 cevap oranlar› ile karfl›la- d›rmak, daha fazla deformite oluflumunu engellemek, fl›lmaktad›r (10). Vitamin-E kullan›larak yap›lan çal›flmalar oluflmufl olan deformiteyi azaltmak ve nihai olarak da Tablo 1’de özetlenmifltir.

Tablo 1. Peyronie hastal›¤›nda vitamin-E tedavisi sonuçlar› n A¤r›da iyileflme Plak hacminde iyileflme Kurvaturde iyileflme Scardino (9) 23 %100 %91 %78 Chesney (8) 58 %82 %82 - Pryor (11) 40 %35 Minimal %10 Devine (12) 107 %99 %20 %33

93 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 94

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme

Günlük 200-800 mg vitamin-E bölünmüfl dozlarda ayn› zamanda inflamatuar yan›ttaki fagositik aktivite için kullan›lmaktad›r. Hastalar›n 2/3’ünde semptomlarda dü- de önemlidir. Kolflisin antiinflamatuar etkisini inflamatuar zelme gözlenmesine ra¤men, vitamin-E ile ilgili plasebo sitokinlerin sekresyonunu ve fosfolipaz A2’yi inhibe ede- kontrollü çift-kör çal›flmalar halen mevcut de¤ildir. Ancak, rek göstermektedir. Ayr›ca, kolflisinin Peyronie plaklar› ve ucuz olmas› ve yan etkisinin olmamas› nedeniyle s›kl›kla komflu normal tunika albugineadan yap›lan kültürlerde kullan›lmaktad›r. fibroblast proliferasyonunu in vitro olarak inhibe etti¤i de POTABA (Potasyum Para-Aminobenzoat): Skleroder- gösterilmifltir (18). El-Sakka ve arkadafllar›, Peyronie has- ma, dermatomyozit, morphea, pulmoner fibrozis gibi tal›k modeli oluflturulan hayvanlarda kolflisinin etkilerini hastal›klarda etkili oldu¤u bilinen bu ilaç Peyronie hastal›- incelemifller ve kolflisin tedavisi alan hayvanlar›n tunika al- ¤›nda ilk kez 1959 y›l›nda kullan›lm›flt›r (13). Potaba; buginealar›nda daha az kollajen depozitleri oldu¤unu anormal fibroblast proliferasyonunu ve asit mukopolisak- göstermifllerdir (19). Sonuç olarak, kolflisin Peyronie has- karit ve glikozaminoglikan sekresyonunu inhibe eder. Po- tal›¤›n›n hem inflamatuar hem de kollajen üretimi (fibro- taban›n antiinflamatuar aktivitesi, miyeloperoksidaz yo- tik) fazlar›na etki eder. Peyronie hastal›¤›nda kolflisin teda- lunda aktive olmufl granülositler ile oluflturulan biyotrans- visi sonuçlar› Tablo 3’te özetlenmifltir. formasyona dayanmaktad›r. Peyronie hastal›¤›nda Potaba Kolflisin, Peyronie hastal›¤›n›n tedavisinde günde 0.5-2 tedavisi sonuçlar› Tablo 2’de özetlenmifltir. mg iki doza bölünerek 3-6 ay süreyle kullan›l›r. Vakalar›n

Tablo 2. Peyronie hastal›¤›nda POTABA tedavisi sonuçlar› n A¤r›da iyileflme Plak hacminde iyileflme Kurvaturde iyileflme Zarafonetis (13) 21 %100 %76 %82 Hasche (14) 25 %100 %100 %71 Riley (15) 18 %100 %11 %75 Carson (16) 32 %44 %56 %58

Tablo 3. Peyronie hastal›¤›nda kolflisin tedavisi sonuçlar› (NR: Bildirilmemifl) n A¤r›da iyileflme Plak hacminde iyileflme Kurvaturde iyileflme Kad›o¤lu (20) 60 %95 NR %30 Flores (21) 59 %71 %47 %55 Akkufl (22) 24 %78 %50 %37

Potaba günlük 12 gram 3 doza bölünerek 3-6 ay sü- %33’ünde gastrointestinal yan etkiler görülür. Ayr›ca; atefl, reyle kullan›l›r. Gastrointestinal intolerans›, günlük al›nma- deri döküntüleri, agranülositoz, aplastik anemi, miyopati s› gereken tablet miktar›n›n fazla olmas› ve pahal› olmas› ve anjionörotik ödem gibi yan etkiler de bildirilmifltir (17). nedeniyle kullan›m› s›n›rl›d›r. Tamoksifen: Desmoid tümör tedavisinde etkinli¤i ka- Kolflisin: Kolflisin colchicum autumnale’den elde edi- n›tlanm›fl nonsteroidal bir antiöstrojendir. Tamoksifenin inf- len bir alkaloiddir. Primer etkisini mitoz s›ras›nda, mitotik lamatuar yan›ta etkisinin fibroblastlar›n Transforming i¤si cisimlerin oluflum ve fonksiyonunu inhibe eden tubu- Growth Factor-ß1 (TGF-ß1) sekresyonunun modülasyonu lune ba¤lanarak göstermektedir (17). Prokollajen fibrob- ile oldu¤u düflünülmektedir (17). Hastal›¤›n erken döne- lastlar›n granüllü endoplazmik retikulumunda sentezlen- minde subtunikal tabakada, özellikle T-lenfositler ve makro- dikten sonra hücre yüzeyine veziküler transportundan ön- fajlar›n oluflturdu¤u ve sitokin a¤›n›n aktivasyonuna yol aç›p ce prokollajen peptidan ile kollajene dönüfltürülmek üze- fibrojenezis ile sonuçlanan, bir inflamatuar infiltrasyon mev- re Golgi cismine tafl›n›r. Bu hücreleraras› transport mikro- cuttur. Trombositler ve aktive makrofajlardan sal›nan TGF- tubuller arac›l›¤› ile sa¤lan›r. Kolflisin bu mikrotubuler ya- ß1’in inflamasyon, immun yan›t ve doku tamirini düzenle- p›ya ve fonksiyonuna etki eder. Mikrotubuler fonksiyon mede önemli rolü oldu¤u gösterilmifltir. Tamoksifenin in

94 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 95

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

vitro flartlarda insan fibroblastlar›ndan TGF-ß sekresyonunu tez ve sekresyonunu azaltt›¤›n› göstermifltir (29,30). art›rd›¤› gösterildi¤i için in vivo flartlarda da inflamatuar ya- Peyronie hastal›¤›nda verapamil enjeksiyonu ilk olarak n›t› inhibe edece¤i düflünülmüfltür. Peyronie hastal›¤›nda Levine taraf›ndan 14 olguya uygulanm›flt›r (31). Hastalar›n tamoksifen tedavisi sonuçlar› Tablo 4’te özetlenmifltir. tümünde plak yumuflamas›, %42’sinde kurvaturde düzel-

Tablo 4. Peyronie hastal›¤›nda tamoksifen tedavisi sonuçlar› n A¤r›da iyileflme Plak hacminde iyileflme Kurvaturde iyileflme Ralph (23) 36 %80 NR %30 Teloken (24) 25 %66 %47 %55

Tamoksifen iki doza bölünmüfl olarak günlük 20 mg ve 3- me, %58’inde seksüel performansta iyileflme, %30’unda 6 ay süreyle kullan›lmaktad›r. S›cak basmas›, libido azalmas› plak volümünde bafllang›ç volümünün %50’sinden daha ve ejakulat volümünde azalma gibi yan etkileri mevcuttur. fazla azalma ve toplam olarak vakalar›n %83’ünde hastal›k- ta duraklama veya iyileflme saptanm›flt›r. Levine daha sonra 2. Topikal Tedaviler: yay›nlad›¤› 38 hastal›k serisinde ise standart doz olarak 10mg verapamili 2 haftada bir toplam 6 ay intralezyoner uy- Kortikosteroidler: Antiinflamatuar etkisinden ve kol- gulam›fl ve 6. ay›n sonunda olgular›n %97’sinde a¤r›n›n kay- lajen sentezini inhibe etmesinden dolay› topikal kullan›m› boldu¤unu, %57’sinde plak hacminin azald›¤›n› veya ayn› gündeme gelmifl ve a¤r›da %80-90, kurvaturde %21-64 kald›¤›n›, %43’ünde ise plak volümünün artt›¤›n› saptam›fl- iyileflme bildirilmifltir (25). Ancak, yap›lan çal›flmalar kont- t›r (32). Bu serideki olgular›n %76’s›nda subjektif, %54’ünde rolsüzdür ve lokal atrofi, cilt de¤ifliklikleri, tunika albugi- de objektif olarak kurvaturde azalma tespit etmifltir. nea-Buck fasyas› aras›nda bozulma, cerrahiyi zorlaflt›rma Rehman ve arkadafllar›, 14 olguyu içeren plasebo gibi yan etkileri nedeniyle kullan›lmas› önerilmemektedir. kontrollü çal›flmalar›nda, her 1cm3’lük plak volümü için 10 Verapamil topikal krem: Martin ve arkadafllar› taraf›n- mg verapamili haftada bir 6 ay süre ile uygulam›fllar ve dan erektil disfonksiyonu olan ve penil protez uygulan- plak hacminde kontrol grubuna göre anlaml› bir azalma ile mas› düflünülen Peyronie hastalar›na tatbik edilmifltir (26). tüm olgularda plak yumuflamas› saptad›klar›n› bildirmifl- Cerrahi s›ras›nda tunika albugineadan biyopsi ve ayn› za- lerdir (33). Araflt›rmac›lar bu çal›flmada, intralezyoner ve- manda hastalardan idrar örnekleri al›narak verapamil dü- rapamil enjeksiyonunun erken tan› konmufl, düflük hacim- zeyine bak›lm›flt›r. Ancak, tunikal dokuda verapamil tespit li non-kalsifiye plaklarda ve kurvaturu 30 dereceden az edilememifl ve sistemik absorbsiyonu da minimal olarak olan olgularda tercih edilebilece¤ini bildirmifllerdir. bulunmufltur. FDA onay› almam›fl ve kontrollü çal›flmalar› Verapamil, her 1 cm3 plak volümü için 10 mg dozda, yap›lmam›flt›r. Baflar›s› da tart›flmal›d›r. 6 hafta süreyle, haftada 1-2 defa uygulanabilir. Enjeksiyon yerinde ekimoz d›fl›nda ciddi yan etkisi yoktur. Ucuzlu¤u 3. ‹ntralezyoner tedaviler: ve kolay uygulanabilir olmas› nedeniyle tercih edilebilir. ‹nterferon: Peyronie plaklar›ndan al›nan hücreler, kül- Verapamil: Peyronie hastal›¤›n›n etiyolojisinde fibrob- türe edildikleri zaman miyofibroblastlara benzemektedir- last aktivitesinin önemli rolü oldu¤u ve fibroblast metabo- ler. Aktif fibroblastlar granülasyon dokusu içerisinde bulu- lizmas›nda da kalsiyum iyonunun gereklili¤i yap›lan çal›fl- nurlar ve bu hücrelerin plak formasyonu ile sonuçlanacak malarla gösterilmifltir (27,28). Aggeler ve arkadafllar›, fib- olan kollajen ve di¤er ekstraselüler matriks komponentle- roblast aktivitesinin kalsiyum antagonistleri ile de¤ifltirile- rinin yo¤un depolanmas›ndan sorumlu olduklar› bildiril- bilece¤ini ve bunun sonucunda ekstrasellüler kollajenaz mektedir. Sklerodermal› ya da keloidli deriden elde edilen aktivitesindeki art›flla beraber kollajen ve fibronektin sente- aktif fenotipli fibroblastlar›n hem in vivo hem de in vitro zi ve salg›s›n›n azald›¤›n› göstermifllerdir (29). Daha sonra- flartlarda interferon (‹NF) tedavisi ile normalize edilebile- ki in vitro çal›flmalar, verapamilin fibroblast sekresyonunu ce¤i daha önceki çal›flmalarda gösterilmifltir (34). Peyro- inhibe etti¤ini ve ekstraselüler matriks moleküllerinin sen- nie plaklar›n›n kültüre edildi¤i bir çal›flmada, ‹NF-A ve

95 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 96

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme

‹NF-B’nin Peyronie fibroblast büyümesini ve kollajen üre- tespit etmifllerdir (42). Bu çal›flmada, dikkati çeken en timini inhibe ederken, ayn› zamanda kollajenaz aktivitesi- önemli nokta çal›flman›n kronik Peyronie hastalar›nda yap›l- ni stimüle ederek daha önce sentezlenmifl kollajenin y›k›- m›fl olmas›d›r. Halbuki, medikal tedavilerin hemen hemen m›n› artt›rd›¤› gösterilmifltir (35). tümü hastal›¤›n akut dönemine etkilidir. Kronik dönemde Haftal›k intralezyoner INF enjeksiyonu uygulanan de¤iflik tedavinin baflar›s› cerrahiye gereksinimi azaltacakt›r. Bu ça- çal›flmalarda %10-28 plak boyutunda küçülme, %60-100 l›flmada da, propionil L-karnitin ile birlikte verapamil kulla- a¤r›da azalma yada kaybolma, %11-62 penil kurvaturde ge- n›m›n›n cerrahi tedaviyi azaltabilece¤i bildirilmektedir. rileme bildirilmektedir (36-39). INF tedavisi s›ras›nda en s›k görülen yan etkiler subfebril atefl, kas ve eklem a¤r›lar›d›r. 5. Di¤er Tedaviler:

4. Kombinasyon tedavileri: Ekstrakorporeal flok dalgalar› tedavisi (ESWT): Peyro- nie hastal›¤›n›n tedavisinde ESWT ilk defa Butz ve Teichert Peyronie hastal›¤›nda tedavi alternatiflerinin çok olma- taraf›ndan uygulanm›flt›r (43). Etki mekanizmas› kesin olarak s› ve kontrolsüz yap›lan çal›flmalarda yüksek baflar› oranla- bilinmemekle birlikte, plak üzerinde direkt hasara neden ol- r› bildirilmesine ra¤men, plasebo ile yap›lan karfl›laflt›rma- makta, vaskülarizasyon ve kavitasyon rezorbsiyonuna yol larda beklenilen baflar›n›n elde edilemedi¤i görülmektedir. açmaktad›r. Nonkalsifik hastalarla iliflkili olarak a¤r› giderici Bu durum kombinasyon tedavilerini gündeme getirmifltir. etkisinin serbest radikal oranlar›ndaki de¤iflime ve a¤r› re- Prieto ve arkadafllar›, 45 hastan›n 22’sine ‹buprofen, septörlerinin da¤›l›m›na ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir. 23’üne ise Kolflisin+Vitamin E tedavisi vermifllerdir. Bu çal›fl- Thomas ve arkadafllar›, 15 olguya intrakavernöz 10 µg

man›n sonucuna göre erektil disfonksiyonu olmayan, penil PGE1 vererek artifisyel ereksiyon oluflturduktan sonra, kurvatürü 30 derecenin alt›nda ve hastal›k bafllang›c›ndan ESWT uygulam›fllar ve %47 plak hacminde azalma, %77 itibaren 6 aydan daha az süre geçmifl hastalarda Kolflisin+vi- a¤r›n›n fliddetinde azalma ve %42 seksüel kalitede art›fl; tamin E tedavisinin hastal›¤› stabilize etmede etkili ve iyi to- yan etki olarak ise %90 ciltte hemoraji ve %50 uretral ka- lere edilebilen bir kombinasyon oldu¤u belirtilmifltir (40). nama tespit etmifllerdir (44). Mirone ve arkadafllar›, 481 Peyronie hastas›n› 3 gruba Peyronie hastal›¤›nda ESWT’nin kullan›lmas›yla ilgili en ay›rm›fllar birinci gruptaki 56 hastaya sadece ESWT, ikinci çarp›c› ve vaka-kontrollü çal›flmay› Huck ve arkadafllar› gruptaki 324 olguya ESWT+intralezyoner verapamil ve yapm›flt›r (45). Bu çal›flmada, 22 Peyronie hastas›na ESWT üçüncü gruptaki 101 vakaya ise sadece intralezyoner ve- uygulanm›fl ve kontrol grubu olarak al›nan 23 olgu ile so- rapamil tedavisi uygulam›fllard›r. Tüm hastalar›n nuçlar› karfl›laflt›rm›flt›r. Sonuçta, her iki grup aras›nda te- %91.5’inde a¤r›n›n kayboldu¤unu saptam›fllard›r. Tedavi- daviye yan›t aç›s›ndan anlaml› farkl›l›k tespit edilmemifltir. ye yan›t aç›s›ndan ultrasonografi ile plak hacmi de¤erlen- ESWT 1000-3000 flok dalgas› ve 1-10 seans aras›nda dirilmifl ve ESWT grubunda ve ESWT+intralezyoner vera- yap›lmaktad›r. Ciltte hematom, hemoraji ve üretral kana- pamil grubunda %49 gerileme tespit edilirken, sadece ma en s›k görülen yan etkilerdir. Ayr›ca, kontrlateral skar intralezyoner verapamil uygulanan hastalarda ise %40 oluflumu da bildirilmifltir (43-46). azalma görülmüfltür. Gruplar aras›ndaki fark istatistiksel olarak anlaml› bulunmufl ve ESWT+verapamil tedavisinin Medikal tedavide araflt›r›lmas› gereken yeni terapötik cerrahiye olan ihtiyac› azaltabilece¤i belirtilmifltir (41). ajanlar: Cavallini ve arkadafllar›, ilerlemifl ve kronik Peyronie hastal›¤› olan 60 olgunun bir bölümüne 10 hafta intralezyo- Peyronie hastal›¤›nda, %13-40 oran›nda spontan plak ner verapamil ve 3 ay boyunca 2 g/gün oral L-karnitin, di- resolüsyonunun görülmesi, a¤r›n›n kronik dönemde kay- ¤er bölümüne ise 10 hafta süre ile intralezyoner verapamil bolmas› ve kurvaturun spontan olarak gerileyebilmesin- ve 3 ay süre ile 40 mg/gün tamoksifen vermifllerdir (42). den dolay› mevcut medikal tedavilerin baflar›s› halen tar- ‹kinci bir çal›flmada ise, 15 olguya propionil L-karnitin ile t›fl›lmaktad›r. Hastal›¤›n patofizyolojisinin ayd›nlat›lmas› verapamil vermifller ve çal›flman›n sonucunda, verapamil- ve kronik döneme etkili medikal tedavi alternatiflerinin karnitin grubunda penil kurvaturde, plak hacminde ve ka- gelifltirilmesi durumunda cerrahi tedaviye ihtiyaç azala- vernozal arter diyastol sonu ak›m h›z›nda anlaml› düzelme cakt›r. Mevcut medikal tedavilerin etkinli¤inin gösterilme-

96 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 97

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

‹NOS cDNA S‹TOK‹NLER

NO DONÖRLER‹ Tamoksifen L-Arginin ‹NOS NO Protein

TGFß1 KOLLAGEN HÜCRE PREKÜRSÖRLER‹ APOP‹TOZ‹S‹

ROS PEROKS‹N‹TR‹T TGFß1 ‹nterferon RESEPTÖR OKS‹DAT‹V STRES N‹TROTROZ‹N‹LLENM‹ﬁ PROTE‹NLER

F‹BROBLAST PROL‹FERASYON Vitamin-E POTABA DAHA FAZLA HÜCRE Steroidler Kolﬂisin

D‹FERANS‹ASYON ‹nterferon METALOPROTE‹NASLAR APOPTOS‹S MYOF‹BROBLAST KOLLAJEN PEPT‹TLER F‹BR‹LLER‹ DEGRADASYON

NO MYOF‹BROBLAST KOLLAJEN D‹RENC‹ AKÜMÜLASYONU Verapamil (KONTRAKTÜR) (F‹BROS‹S)

ESWT KALS‹F‹KASYON OSS‹F‹KASYON KEM‹K FORMASYON F. (OSF-1)

ﬁekil 1. Peyronie hastal›¤›n›n medikal tedavisindeki ajanlar›n etki mekanizmalar›

si için daha çok plasebo-kontrollü, prospektif çal›flmalara anjiyotensin-konverting enzim (ACE) inhibitörleri ve anjiyo- ihtiyaç vard›r. Araflt›r›lmas› gereken ümit verici terapötik tensin (AT) reseptör antagonistleri, böbrek ve kardiyak fibro- ajanlar flunlard›r (7): zis için bildirilenlere benzer flekilde etkilere sahip olabilir. a) NO/ROS (nitrözatif/oksidatif) oran›: ROS düzeyle- d) Miyofibroblast apoptozisi ve farkl›laflmas›: NO rini düflürecek antioksidan bilefliklerle (vitamin E, süperok- bazl› tedavi miyofibroblast apoptozisini art›rabilir ve hücre- sit dismutaz) ilgili çal›flmalara devam edilmeli ve yeni an- nin kayb›n›n fibrozisi art›r›p kontraktüre neden oldu¤unu tioksidan ajanlarla geniflletilmelidir. Örne¤in, karaci¤er si- inan›lmaktad›r. Bu nedenle, kolflisin gibi fibroblast hücre rozunda glutatyon düzeylerini art›racak S-adenozil-L-me- büyüme inhibitörleriyle INFα gibi miyofibroblast fonksiyo- tionin (SAMe) ve lipid peroksidasyonunu azaltacak poli- nunu inhibe etme ve keloid skarlar›n›n tedavisinde etkili enolfosfatidilkolinle (PPC) klinik çal›flmalar sürmektedir. olan farkl›laflman›n potansiyel inhibitörleri test edilmelidir. NO’un antifibrotik etkileriyle ilgili çal›flmalar, ROS (iNOS e) Kollajen katabolizmas›: Kollajenaz baflar›l› olmasa indüksiyonu veya gen transferi, uzun-etkili NO donörleri, da aç›k bir hedeftir. Yeni yaklafl›mlar, endojen kollajenaz L-arjinin) y›k›m› için NO sentezi stimülasyonuyla bu stra- ekspresyonunun promosyonu ve endojen metalloprote- tejinin tamamlanabilece¤ini düflündürmektedir. inaz inhibitörlerini içermelidir. b) TGFß1 etkisi: Bu gen fibrozis ve kontraktürün pri- f) Kollajenin posttranslasyonel ifllenmesinin inhibi- mer efektörlerinden biri oldu¤undan, sentezini azaltmak törleri: Tedaviler prolin hidroksilasyonunun bloke edilme- için antisense gen transferi kullan›m›, reseptörle etkilefli- si, spesifik proteinazlarla C- ve N-terminal uç peptidlerin mini bloke eden antagonistler (relaksin, sentetik peptid- ayr›lmas›, lizil oksidaz katalize inter veya intra zincir çap- ler), nötralizan antikorlar veya TGFß1 aktivasyonunun inhi- raz ba¤lanman›n inhibisyonu, fibrozisteki kollajenaz rezis- bitörleri (latency-associated peptid [LAP], doku transglu- tan liflerin ayr›lmas›n›n tüm basamaklar›n› içermelidir. Pek taminaz inhibitörleri) di¤er fibrotik durumlarda oldu¤u gi- çok say›da ajanla klinik ve hayvan çal›flmalar› sürmektedir. bi Peyronie hastal›¤›nda da araflt›r›lmal›d›r. ‹lginç bir anti- g) Elastin y›k›m› inhibitörleri: Özellikle elastin y›k›- TGFß1 stratejisi, hayvan modelinde faydal› etkileri bildiril- m›yla oluflan peptidlerin kuvvetli ROS uyar›c›lar› oldu¤u mifl olan dekorin kullan›m›na dayanmaktad›r. göz önüne al›nd›¤›nda, henüz tam olarak ortaya konma- c) Endotelin/AT2 sistemi: Endotelin reseptör blokerleri, m›fl olsa da elastaz inhibitörlerinin faydal› olabilece¤i

97 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 98

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme

muhtemeldir. Tunika albuginea fonksiyonu için elastik lif- fibrin y›k›m›n›n teflviki persistan bir pro-fibrotik faktörü or- lerin bütünlü¤ü çok önemlidir. tadan kald›rabilir. Peyronie hastal›¤›nda önemli MCP-1 h) Kalsifikasyon ve ossifikasyon: Verapamilden bafl- ekspresyonu, flu anki antiinflamatuar yaklafl›mlar›n (korti- ka kalsiyum kanal blokerleri, sadece kalsifikasyonu önle- kosteroidler, antihistaminikler) yeni NSAI ilaçlar› da içere- mekten daha kompleks bir mekanizma ile etkili olabilir. cek flekilde geniflletilmesi gerekti¤ini düflündürür. Ancak, Ossifiye Peyronie pla¤›nda OSF-1’in önemli art›fl›, bu ve- bu e¤er iNOS ekspresyonu ve NO sentezini bloke ederse ya iliflkili genlerin blokaj› veya plaktaki kök hücrelerinin ters etkili de olabilir. fiu an için yara iyileflmesini art›rmak farkl›laflmas›n›n geç dönemlerde geriye dönüflümsüz sert- için kullan›lan timosin ß, Dupuytren nodüllerinde gözle- leflmesini önleyebilece¤ini düflündürmektedir. nen bu gendeki do¤al up-regülasyona dayal› olarak Pey- i) Yard›mc› yollar: Konvansiyonel fibrinolitik giriflimle ronie hastal›¤›nda umut vericidir.

Kaynaklar:

1. Lindsay MB, Schain DM, Grambsch P, Benson RC, Beard CM, KKurland 27. Devine CJ, Sommers KD, Wrigth GL, Gilbert DA, Horton CE and LT: The incidans of Peyronie’s disease in Rochester, Minnesota, 1950 Schlossberg SM: A working model for the genesis of Peyronie’s disease through 1984. J Urol 1991; 146: 1007-1009 derived from its pathobiology. J Urol 1998; 139: 286A abstract 495 2. Poley HJ: Induratoi penis plastica. Urol Cut Rev 1928; 32: 287-308 28. Kelly RB: Pathways protein secretion in eukaryotes. Science 1985; 230: 3. Dunsmuir WD, Kirby RS: Francois de la Peyronie (1678-1742). The man 25-32 and the disease he described. Br J Urol 1996; 78: 613-622 29. Aggeler J, Frish SM and Werb Z: Chances in cell shape correlete with col- 4. Myndersw LA, Monga M: Oral Therapy for Peyronie’s disease. Int J Impot lagenase gene expression in rabbit synovial fibroblast. J Cell Biol 1984; Res 2002; 14: 340-344 98: 1662 5. Scott WW, Scardino PL: New concept in treatment of Peyronie’s disease. 30. Askey DB, Miller EA, Holguin MA, Lee RC: The Effect of weak electric South Med J 1947;41: 173-177. feald and verapamil on exocytosis in human fibroblasts. J Cell Biol 6. Hellstrom WJ, Bivalacqua TJ: Peyronie’s disease: etiology, medical and 1988; 107: 336A surgical therapy. J Androl 2000;21:347-354. 31. Levine LA, Merrick PF, Lee RC: Intralesional verapamil injection for the 7. Gonzales NF, Magee TR, Ferini M, Qian A,Verned D, Rajfer J:Gene expres- treatment of Peyronie’s disease. J Urol 1994; 151: 1522-1524 sion in Peyronie’s disease. Int J Impot Res 2002; 14: 361-374 32. Levine LA: Treatment of Peyronie's disease with intralesional verapamil 8. Chesney J: Peyronie’s disease. Br J Urol 1975; 47: 209-218. injection. J Urol 1997; 158(4): 1395-9 9. Scardino PL, Scott WW: The use of tocopherols in the treatment of 33. Rehman J, Benet A, Melman A: Use of intralesional verapamil to dis- Peyroni’s disease.Ann NY Acad Sci 1949: 52: 390-401 solve Peyronie’s disease plaque: A long-term single-blind study. Urology 10. Weissbach L, Widmann T: Zur Poplematik der indiratio penis plastical 1998; 51: 620-626 (IPP). İn: IPP Symposium. Aechen 1985;p9 34. Derya Keskin: Peyronie hastalığı-medikal tedavi. Editörler: Tellaloğlu S, 11. Pryor JP, Farell CR: Controled clinical trial of vitamin-E in Peyronie’s dis- Kadıoğlu A. Erkek Seksüel Disfonksiyonu. İstanbul, Nobel Tıp 2000, 205-211 ease. Prog Reprod Biol Med 1983; 9: 41-45 35. Duncan MR, Berman B, Nseyo UO. Regulation of the proliferation and 12. Devine CJ, Horton CE: Bent penis. Semin Urol 1987; 5: 251-261 biosynthetic activities of cultured human Peyronie's disease fibroblasts 13. Zarafonetis CJD, Horraw TM: Treatment of Peyronie’s disease with by interferons-alpha, -beta and -gamma. Scand J Urol Nephrol. potassium p-aminobenzoate (POTABA). J Urol 1959; 81: 770-772 1991;25(2):89-94 14. Hasche-Klunder R: Konservative treatment of Peyronie’s disease with 36. Wegner HE, Andresen R, Knipsel HH, Miller K: Treatment of Peyronie’s potassium para-aminobenzoate. Prog Reprod Biol Med 1983; 9: 57-64 disease with local interferon-alpha2b. Eur Urol 1995; 28: 236-240 15. Riley AJ: Peyronie’s disease: a report on a series of 18 patients treated 37. Wegner HE, Andresen R, Knipsel HH, Miller K: Local interferon-alpha2b with potassium para-aminobenzoate. Br J Sex Med 1979; 6:29-33 is not an effective treatment in early stege Peyronie’s disease. Eur Urol 16. Carson CC: Potassium para-aminobenzoate for the treatment of 1997; 32: 190-193 Peyronie’s disease: is it effective? Tech Urol 1997; 3: 135-139 38. Judge JS, Wisnievski ZS: Intralesioner interferon in the treatment of 17. Mynderse LA, Monga M: Oral therapy for Peyronie’s disease. Int J Impot Peyronie’s disease: a pilot study. Br J Urol 1997; 79: 40-42 Res 2002; 14: 340-344 39. Cal C, Keskin D, Avcıeri V, et al. Treatment of Peyronie’s disease with 18. Anderson MS, Shankey TV, Lubrano T, Mulhall JP: Inhibition of Peyronie’s interferon alpha 2a: early result. 2nd ESSIR 1997; Madrit :abstract 165 plaque fibroblast proliferation by biologic agents . Int J Impot Res 2000; 40. Prieto Castro RM, Leva Vallejo ME, Regueiro Lopez JC, Anglada Curado 12 (Suppl-3): S25-31 FJ, Alvarez Kindelan J, Requena Tapia MJ: Combined treatment with 19. El-Sakka AI, Bakırcıoğlu ME, Bhatnagar RS, Yen TS, Dahiya R, Lue TF: The vitamin E and colchicine in the early stages of Peyronie's disease. BJU effects of colchicine on a Peyronie’s-like condition in an animal model. Int. 2003 Apr;91(6):522-4. J Urol 1999; 161: 1980-1983 41. Mirone V, Palmieri A, Granata AM, Piscopo A, Verze P, Ranavolo R: 20. Kadıoğlu A, Tefekli A, Köksal T, Usta M, Erol H: Treatment of Peyronie’s Ultrasound-guided ESWT in Peyronie's disease plaques. Arch Ital Urol disease with oral colchicine: longterm results and predictive parameters Androl. 2000; 72: 384-387 of successful outcome. Int J Impot Res 2000, 12: 169-175 42. Cavallini G, Biagiotti G, Koverech A, Vitali G. Oral propionyl-l-carnitine 21. Flores JJA, et al. Resuts of the use of colchicine in the treatment of the and intraplaque verapamil in the therapy of advanced and resistant tunica albuginea fibrosis. J Androl 2001; 22 (Suppl):139 Peyronie's disease. BJU Int. 2002 Jun;89(9):895-900 22. Akkuş E, Carrier S, Rehman J, Kadıoğlu A, Lue TF: Is colchicine effective 43. Butz M, Teichert EM: Treatment of Peyronie’s disease (PD) by in Peyronie’s disease? A pilot study. Urology 1994;44: 291-295. Extracorporeal Shock Waves (ESW). J. Urol 1998;159(supply):118 23. Ralph DJ, Brooks MD, Botazzi GF: The treatment of the Peyronie’s dis- 44. Thomas S, Urs B, Tullio S, Dieter H: Extracorporeal shock vawe (ESW) as ease with tamoxifen. Br J Urol 1995;75: 370-374 anew effective treatment in Peyronie’s disease. Eur Urol 1999; 35 24. Teloken C, Rhoden EL, Grazziotin TM, Ros CT, Sogari PR, Souto CA: (Suppl-): 124 Tamoxifen versus placebo in the treatment of Peyronie’s disease. J Urol 45. Huck EV, et al. Extracorporeal shock wave therapy in the treatment of 1999; 162: 2003-2005. Peyronie’s disease. Eur Urol 2000; 38: 663-670 25. Williams G, Green NA: The non-surgical treatment of Peyronie's disease. 46. Stephan M. et al: Germany ( presented by Dr. Michel): Shock wave ther- Br J Urol 1980;52(5): 392-5 apy for the treatment of Peyronie’s disease : First clinical investigation 26. Martin DJ, Badwan K, Parker M, Mulhall JP:Transdermal application of for the objektive determination of deviation improvement by means of verapamil gel to the penile shaft fails to infiltrate the tunica albuginea. artificial erection. J Urol 1999; 124 (supply): 262 J Urol 2002; 168: 2483-2485

98 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 99

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

Korpus kavernozum elektromyografisinde tartışmalı noktalar ve yeni ufuklar

Doç. Dr. Önder Kayıgil Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Üroloji Kliniği

Prof. Dr. Ahmet Metin AİBÜ İzzet Baysal Tıp Fakültesi Üroloji AD, Bolu

Korpus kavernozum elektromyografisi (KK-EMG) ilk yon oluflturamayaca¤› ve yaln›zca belirli miktarda senkro- kez Wagner taraf›ndan popularize edilmifltir (1). Penisin nize ve koordine çal›flan hücrenin kavernoz elektrik po- otonomik innervasyonunun de¤erlendirilmesinde kullan›- tansiyellerin kaydedilmesini sa¤layabilece¤i unutulmama- lan tek yöntemdir. KK-EMG’si korpus kavernozumda si- l›d›r. Bu noktada asl›nda ayn› fleyi tan›mlayan diskoordi- multane geliflen aktivitelerin toplam›n› yans›tt›¤›ndan ar- nasyon veya otonomik disfonksiyon terminolojilerine k›sa t›k SPACE terminolojisinin kullan›lmas›n›n bir anlam› yok- bir bak›fl at›lmas› yararl› olacakt›r. tur (2). Son y›llarda moleküler biyolojik ve histomorfomet- Diskoordinasyon ve otonomik disfonksiyon terimleri rik çal›flmalar›n ›fl›¤›nda ereksiyon fizyolojisi daha iyi anla- asl›nda ayn› oluflumu belirtmektedir. Fakat literatürde ter- fl›lm›fl ve düz kas hücresinde geliflen temel iki fonksiyon minolojiyle ilgili kar›fl›kl›k mevcuttur. Sattar otonomik dis- olan kas›lma ve gevflemenin hücresel incelikleri anlafl›l- fonksiyonu düflük amplitüdlü potansiyeller olarak tan›mla- maya bafllanm›flt›r. Bu geliflmelerle erektil fizyoloji üzerin- maktad›r (3). Gerstenberg ise (4) kavernoz düz kas›nda vi- deki çal›flmalar makro düzeyden mikro düzeye inmifl ve sual sexuel stimülasyon (VSS) sonras› gevfleme yerine ka- düz kas tonusu üzerinde odaklanm›flt›r Aktif olarak kont- s›lma gözlenmesinin ve bunun KK-EMG'sinde artm›fl po- rakte flask penisi erekte duruma getirmek için kritik mik- tansiyeller olarak kaydedilmesinin diskoordinasyon veya tarda düz kas gevflemesi gereklidir. Bozulmufl gevfleme di¤er bir deyiflle otonomik disfonksiyon olarak de¤erlen- ve artm›fl kas›lma organik erektil disfonksiyonla sonuçla- dirilmesinin uygun olaca¤›n› belirtmifltir. Bizim diskoordi- n›r. Bu temel noktalara dikkat çekildi¤inde, klinik uygula- nasyon tan›m›m›z Gerstenberg’in tan›m› ile benzerdir. Tek mada s›kl›kla kullan›lan ve ayr›nt›lar›yla anlat›lan klasik ta- fark potansiyel art›fl›n VSS sonras› de¤il intrakavernoz en- n› yöntemlerinin yetersizli¤i aç›kça ortaya ç›kmaktad›r. Di- jeksiyon sonras› gözlenmesidir (5,6). Diskoordirasyonun ¤er tan› yöntemleri kavernoz düz kas fonksiyonunun indi- gerçek nedeni tam olarak anlafl›lamam›flt›r fakat kavernoz rek görünümlerini (kan ak›m h›z›, intrakavernoz bas›nç düz kas›ndaki anarflik kas›lmalar›n bu görünüme neden düflmesi gibi) ortaya ç›kar›rken, KK EMG’si ile elektiriksel olaca¤› düflünülmüfltür. Bozulmufl nitrik oksit aktivitesi ve devrimlere paralel olarak kavernoz düz kas›nda oluflan ka- artm›fl adrenerjik aktivite de bu amaca yönelik olmayan s›lma ve gevfleme hareketlerini kaydetme olana¤› ortaya kas›lmalar›n nedeni olabilir. ç›km›flt›r. Bütün bunlara ra¤men düz kas elektrofizyolojisi- Yeni bir tan› yöntemi olan KK-EMG'si ile ilgili birçok nin tam olarak anlafl›lamam›fl olmas›, standardizasyonun tart›flmal› konu vard›r, fakat en önemlisi kay›tlar›n gerçek- olmay›fl›, teknik ve pratik uygulama zorluklar›, sonuçlar›n ten korpus kavernozumdan m› kaynakland›¤› sorusudur. yorumlanmas›ndaki zorluklar gibi nedenlerle KK-EMG'si Fakat araflt›rmalar›n flu anda geldi¤i noktada bunun tart›fl- rutin kullan›m alan› bulamam›flt›r. ma konusu olmad›¤› inanc›nday›m. Kay›tlar›n gerçekten Kavernoz elektrik aktivitelerin temelini düz kas hücre- korpus kavernozumdan kaynakland›¤›n› gösteren kan›tla- sindeki iyon hareketlerine ba¤l› elektriksel devinimler r› flöyle belirtebiliriz: ‹ntrakavernoz olarak verilen vazoak- oluflturmaktad›r. Burada bu iyon hareketlerinin ve kas›lma tif ajanlarla kaydedilen potansiyellerin karakterlerinde, ve- gevfleme fizyolojisinin ayr›nt›lar›na girilmeyecektir. Fakat rilen maddenin etki mekanizmas›na paralel de¤iflikliklerin kaydedilen sinyallerin extraselüler alan› yans›tt›¤› yeniden gözlenmesi potansiyellerin kayna¤›n›n korpus kaverno- hat›rlanarak, tek bir hücrenin kaydedilebilecek bir aktivas- zum oldu¤unu göstermektedir (5). Arteriel at›m en

99 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 100

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme

önemli artefakt kaynaklar›ndan biridir. Kardiak arrest olufl- biliyetini gösteren non invasiv bir yöntem olarak görül- turularak bu kayna¤›n ortadan kald›r›lmas›na ra¤men kö- mektedir (8). pek korpus kavernozumundan al›nan kay›tlar›n sürdü¤ü Revaskülarizasyon yapt›¤›m›z ve patent anastomozu gösterilmifltir (7). Bunun nedeni kavernoz düz kas›n›n is- olup kür gösteren olgularda postoperatif 1. sene yap›lan kemiye daha dirençli olmas›d›r ve 30 dk kadar kay›t al›na- KK-EMG çal›flmalar›nda belirtilen gevfleme derecesi ve yi- bilmesi de yine potansiyellerin kayna¤›n›n korpus kaver- ne kavernoz doku ifllevsel kitlesini yans›tan amplitüd pa- nozum oldu¤unu kan›tlamaktad›r. Bu çal›flmada kaverno- rametreleri preoperatif de¤erlerle karfl›laflt›r›lm›fl ve ista- zumun eterle muamelesinden sonra potansiyellerin kay- tistiki anlaml› art›mlar saptanm›flt›r (9). Bu çal›flma ile ilk boldu¤u da gösterilmifltir. kez derin dorsal ven arterializasyonu sonras› kavernoz do- Bu bilgilerin ›fl›¤› alt›nda KK-EMG'sinin önemi daha da ku restorasyonu elektromyografik olarak ortaya konmufl- aç›kl›k kazanmaktad›r. Özetle KK-EMG'si otonomik dis- tur. Etik nedenlerle postoperatif kavernoz biyopsi yap›la- fonksiyonu teflhis eden tek yöntemdir. Dinamik bir süreç mad›¤›ndan sonuçlar ultrastrüktürel çal›flmalarla destekle- içinde gerçeklefltirildi¤inde (‹ntrakavernoz vazoaktif ajan nememifltir. Hayvan deneylerini de içeren ileri çal›flmala- enjeksiyonu öncesi ve sonras›) kavernoz düz kas fonksiyo- r›n gereklili¤i aç›kt›r. nu aç›s›ndan, otonomik disfonksiyonu ve gevflemeyi gös- Revaskülarizasyon için hasta seçim kriterlerinden hasta- teren bilgi verici tek yöntemdir. Yap›lacak standardizas- n›n yafl›n›n 50’den az olmas›, sigara içmemesi, diabetli ol- yon çal›flmalar›na ihtiyaç vard›r ve bizce intrakavernoz en- mamas› gibi kriteler ortaya konmufl ise de, preoperatif ger- jeksiyon sonras›nda ölçülebilme olana¤› olan amplitüd çeklefltirilen KK-EMG'nin, hasta seçim kriteri olarak kulla- de¤iflimleri kavernoz düz kas gevfleme veya kas›lmas›n›n n›lmas› ilk kez taraf›m›zdan bildirilmifl ve bu flekilde anor- direkt bir göstergesi olarak de¤erlendirilebilir. mal EMG bulgular› (otonomik disfonksiyon) olan hastalar Korpus kavernozum elektromyografisi kavernoz düz ekarte edilerek pür kavernooklusif disfonksiyonlu hastalar- kas tonusunu ve düz kaslar›n gevfleme yetene¤ini göste- da yap›lacak derin dorsal ven arterializasyonu ile daha yük- ren tek testtir. Gevfleme derecesi; intrakavernoz enjeksi- sek baflar› oranlar› elde edilebilece¤i belirtilmifltir (10). yon sonras› korpus kavernozumdaki elektriksel aktivitenin Sonuç olarak KK-EMG'si teknolojik geliflmeleri de kap- amplitudundaki düflmenin % olarak gösterilmesidir. Gev- sam›na alarak, klinik, deneysel ve cerrahi çal›flmalara ko- fleme derecesi kavernooklusiv disfonksiyon tan›s›nda ka- nu oldukça daha genifl kullan›m alan› bulabilecek ve stan- vernosometri ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda düz kas gevfleme ka- dardize olabilecek gibi gözükmektedir.

Kaynaklar:

1. Wagner G, Gerstenberg TC, Levin RJ. Electrical activity of corpus cav- 5. Kayıgil Ö, Atahan Ö, Metin A. Electromyographic changes of corpus cavernosum during flacciality and erection of the human penis a new diag- ernosum due to papaverine and nitroprusside in veno-occlusive dys- nostic method? J. Urol. 1989; 142: 723. function. J Urol. 1996 ;156:1316 2. Jünemann KP, Bührle C, Stief P, Current Trends in Corpus Cavernosum 6. Kayıgil Ö, Ergen A. Caverno-occlusive and autonomic dysfunction: A EMG-Conclusions of the first international workshop on smooth mus- New Concept in young patients. Eur Urol. 1998;34:124. cle EMG recordings/Leiomyogram. Int J Impot Res.1993; (5) 105. 7. Scheepe JR, Jüneman KP, Bührle CP, Schmidt P, Wipfler G, Berle B,Alken 3. Sattar AA, Merckx LA, Wespes E, Penile electromyography and its P. Recording of the corpus cavernosum electromyogram.Principles and smooth muscle content. Interpretation of 25 impotent patients. J Urol. problems. J Urol, 1996;155: 2074. 1996; 155: 909. 8. Kayigil ,Ö., Metin, A. Relaxation degree.A new prognostic factor in erec- 4. Gerstenberg TC, Nordling J, Hald T, Wagner G, Standardized evaluation tile dysfunction.Int Urol Nephrol., 2001;33:391. of erectile dysfunction in 95 consecutive patients. J Urol. 1989 9. Kayıgil Ö, Metin A. Electromyographic changes after deep dorsal vein Apr;141(4):857-62. arterialization. Int J Impot Res 2003;15 (supp 6): 46 (MP-9-9). 10. Kayıgil Ö, Ahmed Sİ, Metin A: Deep dorsal vein arterialization in pure cavernoocclusive dysfuction. Eur Urol. 2000 Mar;37(3):345-9

100 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 101

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

Erektil disfonksiyon tedavisinde PDE5 inhibitörleri ve alternatif moleküller

Op. Dr. Ertan Sakallı, Op. Dr. Memduh Aydın, Dr. Tuncer Şenkul Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Üroloji Kliniği

Tarihsel süreç incelendi¤inde birçok toplum ve kültür- cGMP y›k›m›n› inhibe etmektedirler. Bununla birlikte PDE5 de seksüel fonksiyon ve problemler nadiren aç›k olarak inhibitörleri katalitik mekanizma ile y›k›lamamaktad›r (3). tart›fl›lm›flt›r. Bunun sonucu olarak erektil disfonksiyon pa- (fiekil 1) tofizyolojisi ve tedavisi konusundaki araflt›rmalar di¤er medikal tablolara göre daha yavafl ileleme göstermifltir. PDE5 INHIBITOR Sildenafil Catalytic Son 20 y›l içinde penil ereksiyonun periferal fizyolojisi ve Vardenafil Domain santral nöral mekanizma daha iyi anlafl›lm›flt›r. Bu ilerle- Tadalafil NH melerle birlikte moleküler biyoloji, farmakoloji ve cerrahi P 2 teknikteki geliflmeler erektil disfonksiyonun restorasyo- cGMP Allosteric Binding nunda kullan›labilir tedavi seçeneklerinin say›s›n› art›rm›fl- ba t›r (1). 1998 y›l›nda ilk oral fosfodiesteraz inhibitörü (PDE) olan sildenafil’in sat›fla sunulmas› ve medyada etkinli¤ine P NH2 genifl yer ayr›lmas›, toplumda erektil disfonksiyon yaflad›- ¤›n› belirten ve tedavi aray›fl›na yönelen hastalar›n say›s›n- da art›fla neden olmufltur. Tüm dünyada yaflanan bu de¤i- flim ABD’de erektil disfonksiyon tan›s› alan hasta say›s› ila- fiekil 1. PDE 5 moleküler yap›s›; fosfat (P), amino terminali (NH ) c›n piyasada olmad›¤› döneme k›yasla %250 art›fl göster- 2 mifltir (2). Erektil disfonksiyonlu hastalarda efektif tedavi olana¤› Katalitik bölge PDE5 inhibitörlerinin direkt hedefi olsa¤layan oral farmakoterapi ajanlar›; PDE5 inhibitörleri, mas›na ra¤men, regülatuar bölgenin baz› özellikleri enzim dopaminerjik ajanlar, antiseratonerjik ajanlar ve gelifltiril- üzerinde geliflen inhibisyona etkide bulunmaktad›r. Bu mekte olan moleküller, erektil disfonksiyon tedavisinde bölge allosterik cGMP ba¤lant› alanlar› ve ayn› zamanda yeni alternatifler sunmaktad›r. enzim regülasyonu için fosforilizasyon alanlar› da içer- mektedir. Allosterik alana cGMP ba¤land›¤›nda katalitik PDE5 inhibitörleri bölgede oldu¤u gibi parçalanmaz ve enzim fonksiyonu ba¤lanma sonucu geliflen reaksiyonla aktive olur. Bu du- PDE5 enziminin katalitik ve regülatuar olmak üzere 2 rumda cGMP’nin ba¤lanmas› katalitik bölgeye PDE5 inhi- alt birimi mevcuttur. Katalitik bölge PDE5 inhibitörleri için bitörünün ba¤lanmas› için de stimulatör etki yapmaktad›r. hedef bölgedir ve cGMP için ba¤lant› birimi içermektedir. Bu ba¤lamda hastan›n sildenafil veya di¤er PDE5 inhibi- cGMP bu alan› doldurdu¤unda bu ba¤lant› alan›n›n he- törleri al›m›ndan sonra düz kas hücrelerinde cGMP sevi- men yan›nda yeralan katalitik mekanizma en yak›n pozis- yesi artt›¤› zaman, bu durum katalitik bölgeye daha fazla yona gelir ve cGMP’nin siklik fosfat ba¤›n›n k›rarak 5’- inhibitörün ba¤lanmas›n› stimüle etmektedir. Bu flekilde GMP’yi katalize eder. Sildenafil veya di¤er PDE5 inhibitör- PDE5 inhibitörleri kendi etkinliklerini stimüle etmektedir- leri de katalitik bölgeye ba¤land›¤›nda cGMP girifli bloke ler. cGMP’nin allosterik bölgeye ba¤lanmas› yan›nda olur. Katalitik bölgeye afinite gösteren bu inhibitörler ya- PDE5’in cGMP ba¤›ml› protein kinaz ile fosforilizasyonu r›flmal› (kompetitif) olarak cGMP’nin katalitik mekanizma- da PDE5 inhibisyonunu etkilemektedir (4). ya ulaflmas› için ba¤lanmas›n› engellenmekte böylece Morelli ve ark. RT-PCR ve Western blot analizlerinde,

101 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 102

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme

PDE5 mRNA ve proteinlerinin erkek reprodüktif sistemin- davisinde sGC’›n aktivasyonunun büyük önem tafl›d›¤›n›n de kad›nlara k›yasla birkaç kat daha fazla bulundu¤unu farkedilmesiyle birlikte bu enzimi stimule eden birçok ajan tesbit etmifllerdir. En yüksek mRNA seviyesi (>1 x 107 keflfedilmifltir. Organik nitratlar gibi klasik NO inhibitörleri- molecules/µg total RNA) korpus kavernozumda musküler nin kullan›m› ciddi sorunlara neden olabilece¤inden ve endotelyal kompart›manda bulunmufltur. Hipogona- NO’den ba¤›ms›z sGC inhibitörlerinin gelifltirilmesi üzerin- dotropik hipogonadizm tablosundaki tavflanlarda andro- de araflt›rmalar yap›lm›flt›r (9). NO’dan ba¤›ms›z sGC akti- gen replasman›n›n PDE5 gen ve protein ekspresyonunu vatörlerinin prototipi, bafllang›çta potent platelet agregas- restore etti¤i, cGMP’nin metabolitlere konversiyonunu yon inhibitörü etkisiyle tan›nan. YC-1 ‘dir (10). Yap›lan de- güçlendirdi¤ini ve sildenafil IC50 de¤erinde de¤iflim ger- neysel çal›flmalarda YC-1’in rat korpus kavernozumunda çekleflmedi¤ini gözlemlemifllerdir. Di¤er yandan sildena- transmural elektriksel alan stimülasyonuyla (EFS) oluflturu- fil NO donorü olan NCX4040’›n etkisini hipogonadotropik lan relaksasyon faz›n› güçlendirdi¤i, izole tavflan korpus olmayan ratlarda güçlendirmifltir. Kronik olarak östrojen kavernozumunda noradrenalinin meydana getirdi¤i kont- ve siproteron asetat ile tedavi edilen transeksüel bireyle- raksiyonu geriye çevirdi¤i ve bu etkinin doku cGMP sevi- rin korpus kavernozumlar›ndaki PDE5 gen ekspresyonu yesiyle paralel oldu¤u gösterilmifl. Ayr›ca ratlarda intraka- ve metabolik aktivitesinde anlaml› derecede azalma sap- vernöz uygulama ile ereksiyon gözlenmifltir (11-12). tam›fllard›r. Bu sonuçlar androjenlerin PDE5’i pozitif regü- Target O Generator N le etti¤ini göstermektedir (5). Varsay›lan di¤er faktörler cell cell HN H N N N OOO2 OOOOPPPH C eflit kabul edildi¤inde yüksek potense sahip PDE5 inhibi- 2 O NOS sGC OOO

törünün di¤er PDE5 inhibitörlerine göre istenen etkinin ›› HO OH Fe GTP Mg2+ oluflturulmas›nda daha düflük konsantrasyonunun yeterli His O HN N olabilece¤i beklenebilir. Bu genel potens kavram› in vitro H N N N arg cit+NO 2 OO O + O PPO O ortamda PDE5 aktivitesinin %50’sini inhibe eden ilaç kon- O OO O P O santrasyonun ölçülmesiyle de¤erlendirilebilir ve IC50 de- O OH ¤eri olarak ifade edilmektedir. Yüksek potense sahip ilaç- cGMP PPi larda bu de¤er nanomolar düzeyindedir. Ancak farmako- fiekil 2. Çözünebilir guanilat siklaz etki mekanizmas› kinetik ve di¤er faktörler doz gereksinimini büyük ölçüde etkilemektedir. Yüksek potens PDE5 inhibitörünün daha büyük klinik etkiye sahip oldu¤u anlam›na gelmeyip arzu- Bayer firmas› taraf›ndan YC-1’den daha potent olan lanan etkinin oluflmas› için daha düflük doz gereksinimi NO’dan ba¤›ms›z sGC aktivatörleri gelifltirilmifltir (BAY 41- ifade etmektedir. Eflit derecede in vitro PDE5 inhibisyonu 2272, BAY 41 8543, BAY 58-2667). Bu üç molekülden için sildenafil ve tadalafile göre daha az miktarda varde- BAY 41-2272 ve BAY 41 8543 sGC’›n hem grubuna ba¤- nafil yeterli olmaktad›r. Ancak in vitro çal›flmalara göre l›, BAY 58-2667 ise hem grubundan ba¤›ms›z olarak etki- vardenafil, sildenafil ve tadalafile göre daha potent olma- lerini gerçeklefltirmektedir. Hem ba¤›ml› sGC aktivatörleri s›na ra¤men klinik etkinli¤in karfl›laflt›r›labilmesi için head etkilerini NO ile sinerjist olarak gösterirler. Bu nedenle qu- to head çal›flmalara gereksinim bulunmaktad›r (6). inoxaline derivesi ODQ (1H- [1,2,4] oxadiazolo [4,3,-a] qunaxalin-1) gibi sGC inhibitörleri taraf›ndan inhibisyona Çözünebilir guanilat siklaz aktivitesini stimüle eden duyarl›d›r. Bugüne kadar sadece BAY 41-2272’nin erektil ajanlar dokudaki etkinli¤i araflt›r›lm›fl ve fenilefrinle kontraksiyona u¤rat›lm›fl insan ve fare corpus kavernozum örneklerinde Nitrit oksit (NO) için temel reseptör sGC‘dir. sGC α ve relaksasyon meydana getirdi¤i gösterilmifltir. BAY 41- ß subunitlerinden oluflan heterodimerik bir proteindir. ß 2272 YC-1’den 32 kat ve donör NO’inden 2 kat daha po- subunitindeki histidin kal›nt›s›na ba¤l› hem grubu enzimin tent oldu¤u saptanm›fl. Bilefli¤in intravenöz ve oral uygu- NO taraf›ndan aktive edilmesinde rol al›r ancak hem α lanmas› tavflanlarda zay›f ereksiyon oluflturmufl ancak NO hem de ß subunitleri bazal ve NO’in stimüle etti¤i katalitik ile eflzamanl› uygulanmas›nda BAY 41-2272 etkinli¤inin aktivite için gereklidir (7-8). (fiekil 2) Pek çok hastal›¤›n te- potansiyalize oldu¤u gözlenmifl (13-14). Abbott laboratu-

102 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 103

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

arlar›nda gelifltirilen A344905 ve A350619 di¤er NO’dan s›nda seksüel performansta ki belirgin düzelme melano- ba¤›ms›z sGC aktivatörleridir. Bu bilefliklerin fenilefrinle kortinlerin erkek seksüel fonksiyonu üzerine olan etkisini kontrakte edilmifl izole tavflan korpus kavernozumlar› üze- desteklemifltir. rindeki %50 maksimum relaksan etkiyi sa¤layan konsant- Melanotan II sentetik siklik heptapeptit yap›s›nda olan rasyonlar (EC50) 17 ve 14 µM olarak saptanm›flt›r. Her iki non-selektif MC-R agonistidir (21). Wessells ve ark. tara- bileflik kavernoz kompartmana enjekte edildi¤inde penil f›ndan yap›lan çift kör plasebo kontrollü çal›flmada, orga- rijidite sa¤lanm›fl ve sistemik uyguland›¤›nda apomorfinin nik ve psikojenik erektil disfonksiyonlu erkeklere subkutan indükledi¤i ereksiyon güçlenmifltir (15). Güncel olarak melatonan II uygulamas› ile görsel veya taktil cinsel uyar› araflt›r›c›lar biyolojik ve medikal olarak öneminin kavrand›- olmaks›z›n penil ereksiyon meydana geldi¤i saptanm›fl. ¤› yeni s›n›f bileflimler üzerinde yo¤unlaflm›fllard›r. Bu ‹laç uygulamas› ile efl zamanl› yap›lan Rigiscan inceleme- ajanlardan bir tanesi NixOx firmas› taraf›ndan gelifltirilen sinde ise vajinal penetrasyon için yeterli ereksiyon oluflu- sildenafilin NO sal›nmas›n› sa¤layan derivesi olan NCX muna kadar geçen sürenin 15 ile 270 dakika aras›nda ol- 911’dir. NCX 911 spontan olarak NO sal›n›m›n› gerçeklefl- du¤u gözlenmifl. %15 oran›nda orta ve a¤›r derecede bu- tirmekte, PDE5 inhibisyonu ve endojen NO yoklu¤unda lant› ve daha az orandaki esneme ens›k gözlenen yan et- gerçeklefltirdi¤i sGC aktivasyonu yoluyla intraselüler kiler olarak saptanm›fl. Kardiyovasküler yan etkiler gözlen- cGMP düzeyini art›rmaktad›r. NCX 911 gerek EFS ile olufl- memifl. Sonuç olarak ilaç kullan›m yolunda yap›lacak de- turulmufl doku relaksasyonun art›r›lmas›nda gerekse izole ¤ifliklikler ve MC-R subtiplerinin tan›mlanmas› ile yan et- insan korpus kavernozum striplerindeki kontraksiyonun kilerin azalt›lmas› klinik kullan›m› daha mümkün k›labile- geri çevrilmesinde sildenafilden daha potenttir. Sildenafil cektir (22). endojen NO yoklu¤unda doku cGMP seviyesinde art›rma- da minimal etkiye sahipken NCX 911 konsantrasyonuna Büyüme faktör ve somatomedinler ba¤›ml› olarak cGMP seviyesini art›rmaktad›r (16). Aneste- zi alt›ndaki ratlarda kavernöz sinirin elektriksel stimülasyo- ‹nsan growth hormonu (GH) klasik seks hormunu ola- nu sonras› elde edilen intrakavernöz bas›nçlar NCX 911’in rak kabul edilmemekle birlikte erkek reproduktif fonksi- daha potent oldu¤u tesbit edilmesine ra¤men sildenafil ve yonlar›n›n regülasyonu ve seksüel maturasyonda rol ald›- NCX 911 intravenöz uygulamas› sonras›nda art›fl gösterdi- ¤› gösterilmifltir. GH sadece LH ve FSH sekresyonunda ¤i saptanm›flt›r (17). de¤il ayn› zamanda erken testosteron stimülasyonunda da fizyolojik öneme sahiptir. Growth hormonun gonad ve Melanokortin reseptör agonistleri meme dokusunda ekstrapituiter olarak üretimi bu hormonun reproduktif sistemde lokal otokrin veya parakrin etki- α melanosit stimulating hormon (α-MSH) ve adreno- sinin bir belirtisi olabilir. Bu hormonun yetersizli¤i oligo- kortikotropik hormon (ACTH) gibi melanokortinler hipot- azoospermi, ereksiyon ve cinsel istek kayb›na ve yorgun- halamusun kontrol etti¤i önemli homeostatik mekanizma- lu¤a neden olabilir (23-24). lar›n yan› s›ra penil ereksiyon ve seksüel motivasyon gibi Büyüme hormonunun biyolojik etkisinin “insulin like seksüel fonksiyonlarda da rol al›rlar (18). Melanokortinler, growth factor (IGF-1)” arac›l› endotelyal NO oluflumunun hipothalamusun proerektil merkezlerinde yeralan dopa- stimülasyonu yoluyla oldu¤u varsay›lmaktad›r. Jung ve minerjik nöronlar üzerinden etki ederek santral ve spinal ark. unilateral kavernoz sinir nörotomisi sonras›nda intra- oksitosin sal›n›m›n› gerçeklefltirirler. Etkilerini MC1-R’den kavernoz ve dorsal sinirde NOS içeren liflerin rejenerasyo- MC5-R’ye kadar olan reseptörlere ba¤lanarak gösterirler. nunun GH verilmesiyle artt›¤›n› göstermifller ve bu tablo- Bu reseptörler cilt, gastrointestinal sistem, erkek ve kad›n nun IGF-1 sentezinin stimülasyonu veya direkt anabolik reproduktif sistemi, adrenal korteks ve beyinde tan›mlan- etkiyle olufltu¤unu ileri sürmüfllerdir (25). Böger ve ark. m›flt›r (19). Özellikle periferik dokularda eksprese olan GH yetersizli¤i olan hastalar›n rekombinant GH ile tedavi- MC5-R seksüel davran›fllar›n santral ve periferik kontrolü sinde sistemik NO metabolitlerinin ve idrar cGMP at›l›m›- aras›ndaki iliflkiyi sa¤lamaktad›r (20). Psikojenik erektil n›n artt›¤›n›, kardiyovasküler sistem üzerine yararl› ekileri- disfonksiyonlu hastalara ACTH 1-17 uygulanmas› sonra- nin oldu¤unu bildirmifllerdir (26). Becker ve ark. fizyolojik

103 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 104

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme

dozlardaki rekombinant GH uygulamas›n›n insan erektil GTP’ye dönüflümü ile aktiflenir ve hücre membran›na dokusu üzerinde doza ba¤›ml› olarak relaksasyon olufltur- migrasyona u¤rar. Rho A aktivasyon süreci 3 grup prote- du¤u ve bu etkinin doku cGMP düzeyiyle paralellik tafl›d›- inle regüle edilir:1-) GDI (guanin nükleotit dissociation in- ¤›n› göstermifllerdir (27). Son çal›flmalarda GH’nun hibitörü), RhoA aktivasyonunu inhibe eder, 2-) GEF (gu- cGMP’yi stimüle edici etkisinin NO duyarl› sGC inhibitörü anin nükletotit exchage faktör), GDP’nin GTP’ye dönüflü- olan ODQ ve NOS inhibitörü olan L-NOARG (L-NG-nitro münü düzenler, 3-) GAP (GTPaz associated protein), int- arginin)’den daha potent oldu¤u gösterilmifltir. Sa¤l›kl› rinsik GTPaz aktivitesiyle RhoA aktivitesini inhibe eder. erkeklerin sistemik ve kavernozal kan örneklerinde GH Teorik olarak bu proteinlerin aktivitesini etkileyerek RhoA düzeylerinin, seksüel uyar› ile flask peryodtan tümesans aktivasyonunu durduran faktörler düz kas kontraksiyonu- faz›na ulafl›ld›¤›nda belirgin flekilde artt›¤› saptanm›flt›r. nu engelleyerek relaksasyona olanak sa¤layacakt›r.Aktif- Aksine organik erektil disfonksiyonlu hastalarda GH art›fl› lenmifl RhoA penil düz kas›nda Rho-kinaz› hedef al›r. Rho- ihmal edilebilecek düzeyde de¤iflim göstermekte ve IGF- kinaz enzim aktivitesini inhibe eden MLC fosfataz enzimi- 1 düzeyinin yafla göre normal s›n›rlar›n alt›nda oldu¤u nin fosforilizasyonunu katalize eder. MLC(myosit light saptanm›flt›r. Bu veriler ereksiyon kapasitesinin sürdürül- chain) fosfotaz aktivitesi zay›f oldu¤u durumda MLC pre- mesinde growth hormonun önemine iflaret etmektedir dominant olarak fosforile formda kal›r ve düz kas kontrak- (28). siyonu sürdürülür. RhoA’n›n Rho- kinaz› aktive etti¤i bu Yafll›l›¤a ba¤l› vücut fonksiyonlar›nda gözlenen de¤i- süreçin kesintiye u¤ramas› ise düz kontraksiyonunun ge- flimlerin önlenmesi ve geriye döndürülmesinde GH teda- riye dönerek relaksasyonun oluflumuna neden olur (36). visinin etkinli¤i halen tart›flmal›d›r. Rudman ve ark. sa¤l›k- (fiekil 3)

l› genç erkeklerden daha düﬂük IGF-1 düzeyine sahip olan GTP yaﬂl› erkeklerde uzun süreli GH tedavisinin genel iyilik ha- Rho lini, kemik dansitesini, vücut yap›s›n› ve fonksiyonlar›n› Rho-kinase

GTP iyileﬂtirdi¤ini ileri sürmüﬂler (29), Papadakis ve ark ise kas MLC ATP ADP Rho ATP Pi gerginli¤i, egzersize olan dayan›kl›l›¤› veya genel olarak cat MBS cat MBS ADP P

yaﬂam kalitesini art›rd›¤›na dair herhangi bir veri elde ede- (active) Pi (inactive) MLC P memiﬂlerdir (30). Myosin Phosphatase Contraction

MBS; myosin-binding subunit of myosin phosphatase, cat; catalytic Rho A / Rho- kinaz inhibitörleri subunit of myosin phosphatase, MLC; myosin light chain fiekil 3. Rho A / Rho kinaz enzim sistemi Ço¤u zaman erektil dokudaki düz kas hücreleri kont- raksiyon halinde olup kavernöz sinüsler içine kan ak›m› Selektif Rho-kinaz inhibitörü olan Y-27632 bir pyridine minimal düzeydedir. Birçok çal›flmada penis düz kaslar›- derivesidir (37). Rho-kinaz üzerinde ATP’nin ba¤lanaca¤› n›n bu kontrakte durumu sürdürmesinde Rho A / Rho ki- alana yerleflerek MLC fosfataz›n fosforilizasyonunu önler. naz arac›l› vazokonstriksiyonun primer sorumlu mekaniz- Nonfosforik durumdaki MLC fosfataz aktif durumda olup ma olabilece¤i bildirilmifltir (31-32). Penil yap›daki vaskü- MLC’nin yüksek enerjili fosfat ba¤›n› parçalar ve düz kas ler tonusun regülasyonunda intraselüler kalsiyumun öne- relaksasyonuna neden olur. Chitaley K. ve ark. rat korpus mini destekleyen yeterli kavramsal bilgi mevcut olmakla kavernozumuna Y-27632 uyguland›¤›nda doza ba¤›ml› birlikte erektil cevapta Ca sensitizasyonu son zamanlarda olarak intrakavarnozal bas›nç art›fl› gerçekleflti¤ini ve nitrik araflt›r›lm›flt›r. Di¤er vasküler dokularda Ca sensitizasyo- oksit sentaz (NOS) veya guanilat siklaz (sGC) inhibitörleri nunun bir k›sm› RhoA/Rho kinaz enzimine ba¤›ml› olarak ile Y-27632’nin vazodilatör etkisinin de¤iflmedi¤ini gös- gerçekleflmektedir (33-34-35). RhoA, GTP’ye ba¤lanan termifllerdir (38). küçük bir protein olup düz kas kontraksiyonu, hücre çat›- Di¤er yandan Sauzeau ve ark., NO’in regüle etti¤i va- s›nda ve morfoloji ve sekresyon gibi çok say›da hücresel zodilatasyonun, RhoA’n›n PKG – ba¤›ml› fosforilasyonu ile olayda yeral›r (14). RhoA GDP’ye ba¤land›¤›nda inaktiftir RhoA’y› ba¤layan membran destabilizasyonu sonucu ol- fakat heterotrimerik G protein aktivasyonuyla GDP’nin du¤unu göstermifllerdir (39). Chitaley ve ark vasküler en-

104 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 105

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

dotel tabakas›n›n bulunmad›¤› örneklerde Y-27632’nin al›nd›¤›n› bildirmifltir (41). Tüm bu çal›flmalar penisin flask vazodilatör etkisinin çok az oldu¤unu ve ortama NO do- durumunun korunmas›nda RhoA / Rho-kinaz yolunun ak- nörü eklenmesiyle etkinin kuvvetlendi¤ini (40) Mills ise tif rol al›¤›n› ve NO/cGMP/PKG arac›l› vazodilatasyonun k›sa etkili NO donörünün Y-27632 kombinasyonuyla geliflmesinde RhoA / Rho-kinaz›n regüle etti¤i vazokonst- erektil cevapta tek bafl›na etkisinden daha fazla cevap riksiyonun inhibe oldu¤u hipotezini desteklemektedir.

Kaynaklar:

1. Carson C, Kirby R, Goldstein I, Textbook of Erectile Dysfunction, Oxfort: 22. Wessells H, Levine N, Hadley ME, Dorr R, Hruby V. J: Melanocortin recep- Isıs Medical Media. 1999: 29-27 tor agonists, penile erection, and sexual motivation: human studies 2. Carson CC. Erectile dysfunction in the 21st century: whom we can treat, with Melanotan II. Int J Impot Res. 2000 Oct;12 Suppl 4:S74-9.. whom we cannot treat and patient education. Int J Impot Res. 23. Hull KL, Harvey S.: Growth hormone: a reproductive endocrine-paracrine 2002;14(suppl 1):S29-S34. Abstract regulator? Rev Reprod. 2000 Sep;5(3):175-82. Review. 3. Corbin JD, Francis SH. Cyclic GMP phosphodiesterase 5: target for silde- 24. Juul A, Andersson AM, Pedersen SA, et al: Effects of growth hormone nafil. J Biol Chem. 1999;274:13729–13732 replacement therapy on IGF-related parameters and on the pituitary- 4. Corbin JD, Turko IV, Beasley A, Francis SH. Phosphorylation of phospho- gonadal axis in GH-deficient males. A double-blind, placebo-controlled diesterase-5 by cyclic nucleotide-dependent protein kinase alters its crossover study. Horm Res. 1998;49(6):269-78. catalytic and allosteric cGMP-binding activities. Eur J Biochem. 25. Jung GW, Spencer EM, Lue TF.: Growth hormone enhances regeneration 2000;267:2760–2767 of nitric oxide synthase-containing penile nerves after cavernous nerve 5. Corbin JD, Francis SH. Pharmacology of phosphodiesterase-5 inhibitors. neurotomy in rats. J Urol. 1998 Nov;160(5):1899-904. Int J Clin Pract. 2002;56:453–459. 26. Boger RH, Skamira C, Bode-Boger SM, Brabant G, von zur Muhlen A, 6. A. Morelli, S. Filippi, R. Mancina et al, Androgens Regulate Frolich JC.: Nitric oxide may mediate the hemodynamic effects of Phosphodiesterase Type 5 Expression and Functional Activity in Corpora recombinant growth hormone in patients with acquired growth hor- Cavernosa Endocrinology, May 1, 2004; 145(5): 2253 - 2263. mone deficiency. A double-blind, placebo-controlled study. J Clin Invest. 7. Denninger JW, Marletta MA. Guanylate cyclase and the .NO/cGMP sig- 1996 Dec 15;98(12):2706-13. naling pathway. Biochim Biophys Acta. 1999 May 5;1411(2-3):334-50 27. Becker AJ, Uckert S, Stief CG, et al: Possible role of human growth hor- 8. Lee YC, Martin E, Murad F. Human recombinant soluble guanylyl mone in penile erection.J Urol. 2000 Dec;164(6):2138-42. cyclase: expression, purification, and regulation. Proc Natl Acad Sci U S 28. Becker AJ, Uckert S, Stief CG, et al: Growth hormone, somatomedins and A. 2000 Sep 26;97(20):10763-8. men's health.Aging Male. 2002 Dec;5(4):258-62. 9. Hobbs AJ. Soluble guanylate cyclase: an old therapeutic target re-visit- 29. Rudman D. Feller AG. Nagraj HS et al: Effects of human growth hor- ed. Br J Pharmacol. 2002 Jul;136(5):637-40. mone in men over 60 years old. N Engl J Med. 1990 Nov 10. Friebe A, Mullershausen F, Smolenski A, Walter U, Schultz G, Koesling D 29;323(22):1561-3. YC-1 potentiates nitric oxide- and carbon monoxide-induced cyclic 30. Papadakis MA, Grady D, Black D et al: Growth hormone replacement in GMP effects in human platelets.Mol Pharmacol. 1998 Dec;54(6):962-7. healthy older men improves body composition but not functional abil- 11. Mizusawa H, Hedlund P, Brioni JD, Sullivan JP, Andersson KE. Nitric ity. Ann Intern Med. 1996 Apr 15;124(8):708-16. oxide independent activation of guanylate cyclase by YC-1 causes erec- 31. Mills TM et al. Effeet of Rho-kinase inhibition on vasoeonstrietion in the tile responses in the rat. J Urol. 2002 May;167(5):2276-81 penile eireulation. ! Appl Physiol 2001; 91:1269-1273. 12. Nakane M, Hsieh G, Miller LN, et al. Activation of soluble guanylate 32. Chitaley K, Webb RC, Miııs TM. RhoA/Rho-kinase: a novel player in the cyclase causes relaxation of corpus cavernosum tissue: synergism of regulation of penile erection. Int J Impot Res 2001; 13: 67-72. nitric oxide and YC-1. Int J Impot Res. 2002 Apr;14(2):121-7. 33. Somlyo AP, Wu X, Walker LA, Somlyo AV. Pharmacomechanical coupling: 13. Bischoff E, Schramm M, Straub A, Feurer A, Stasch JP. BAY 41-2272: a the role of caleium, G-proteins, kinases and phosphatases. Rev Physiol stimulator of soluble guanylyl cyclase induces nitric oxide-dependent Biochem Pharmacol 1999; 134: 201-234. penile erection in vivo. Urology. 2003 Feb;61(2):464-7. 34. Somlyo AP, Somlyo AV. Signal transduction by G-proteins, rho-kinase 14. Stasch JP, Alonso-Alija C, Apeler H et al, Pharmacological actions of a and protein phosphatase to smooth muscle and non-muscle my os in II. novel NO-independent guanylyl cyclase stimulator, BAY 41-8543: in J Physiol 2000; 522 (Part 2): 177-185 vitro studies.Br J Pharmacol. 2002 Jan;135(2):333-43. 35. Sauzeau V et al. Cyclic GMP-dependent protein kinase signaling path- 15. Miller LN, Nakane M, Hsieh GC,.et a/.: A-350619: a novel activator of way inhibits RhoA-induced Ca2 + sensitization of contraction in vascu- soluble guanylyl cyclase.Life Sci. 2003 Jan 17;72(9):1015-25. lar smooth muscle. J Biol Chem 2000; 275: 21722-21729. 16. Seidler M, Uckert S, Waldkirch E et al: In vitro effects of a novel class of 36. Mills TM, Lewis RW, Wingard CJ, Linder AE, Jin L, Webb RC. nitric oxide (NO) donating compounds on isolated human erectile tis- Vasoconstriction, RhoA/Rho-kinase and the erectile response. Int J sue. Eur Urol. 2002 Nov;42(5):523-8. Impot Res. 2003 Oct;15 Suppl 5:S20-4. 17. Kalsi JS, Kell PD, Cellek S, Ralph DJ: NCX-911, a novel nitric oxide-releas- 37. Mills Tm et al. Effect of Rho-kinase inhibition on vasoconstriction in the ing PDE5 inhibitor relaxes rabbit corpus cavernosum in the absence of penile circulation J Appl Physiol 2001:91:1269-1273 endogenous nitric oxide. Int J Impot Res. 2004 Apr;16(2):195-200. 38. Chitaley K et al. Antagonism of Rho-kinase stimulates rat penile erec- 18. Brotto LA, Gorzalka BB.Melatonin enhances sexual behavior in the male tion via a nitric oxide-independent pathway. Nat Med 2001:7:119-122) rat. Physiol Behav. 2000 Feb;68(4):483-6. 39. Sauzeau V et al, Cyclic GMP-dependent protein kinase signaling path- 19. Mountjoy KG, Kong PL, Taylor JA,et al.: Melanocortin receptor-mediat- way inhibits RhoA-induced Ca2+ sensitization of contraction in vascu- ed mobilization of intracellular free calcium in HEK293 cells. Physiol lar smooth muscle. J Biol Chem. 2000 Jul 14;275(28):21722-9 Genomics. 2001 Feb 7;5(1):11-9 40. Chitaley K, Weber D, Webb RC. RhoA/Rho-kinase, vascular changes, and 20. van der Kraan M, Adan RA, Entwistle ML, Gispen WH, Burbach JP, Tatro hypertension, Curr Hypertens Rep. 2001 Apr;3(2):139-44. Review JB.: Expression of melanocortin-5 receptor in secretory epithelia sup- 41. Mills TM, Chitaley K, Lewis RW, Webb RC; Nitric oxide inhibits ports a functional role in exocrine and endocrine glands. Endocrinology. RhoA/Rho-kinase signaling to cause penile erection. Eur J Pharmacol. 1998 May;139(5):2348-55. 2002 Mar 29;439(1-3):173-4. 21. Wessells H, Fuciarelli K, Hansen J. et al.: Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study.

105 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 106

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme

Alt üriner sistem semptomları olan erkeklerde cinsel aktivitenin değerlendirilmesi

Dr. Altuğ Tuncel, Doç. Dr. Ali Atan Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 3. Üroloji Kliniği

Dünya nüfusu giderek artmaktad›r. Bunun nedeni ola- d›r. Massachusett Yafllanan Erkek Çal›flmas› (MYEÇ)’nda (9), rak genç nüfusa göre yafll› nüfusun daha fazla artmas› gös- 40-70 yafl aras›ndaki erkeklerin en az yar›s›nda erektil dis- terilmektedir. Bu art›fl, son y›llarda üroloji prati¤inde “yafl- fonksiyon (ED) saptanm›flt›r. Bu çal›flmada, orta-ileri derece- lanan erkek” teriminin gündeme girmesine neden olmufl- de ED, erkeklerin %34.8’inde rapor edilmifltir. Yafllanma ile tur. Gerçekten toplumlar›n yafl ortalamas›ndaki art›fl, bu birlikte cinsel birleflme s›kl›¤›nda, ereksiyonu bafllatabilme dönemde daha s›kl›kla görülen prostat kanseri, inkonti- ve idame ettirilebilme yetene¤inde de azalma olmaktad›r nans, cinsel fonksiyon bozuklu¤u ve benign prostat hi- (10). Almanya’da yap›lan bir çal›flman›n sonuçlar›na göre, perplazisi (BPH) gibi çeflitli sa¤l›k sorunlar›n› daha çok tar- 18-92 yafl aras›ndaki 1299 erkekte 60 yafl›na kadar düzenli t›fl›l›r hale getirmifltir. Sonuçta geriatrik t›p bafll›¤› alt›nda cinsel aktiviteye sahip olanlar›n oran› %85, 60-92 yafl gru- yeni çal›flma alanlar› ortaya ç›km›flt›r. Ürolojik yönden ile- bunda ise bu oran›n %51 oldu¤u saptanm›flt›r (11). Köln Er- ri yafl hasta grubunda karfl›m›za ç›kan en önemli sa¤l›k so- kek ‹zleme Çal›flmas›nda (8), yafllar› 30-80 y›l aras›nda olan runlar›ndan biri BPH’ne ba¤l› alt üriner sistem semptom- 4489 erkek çal›flmaya dahil edilmifl ve erkeklerin %71.3’ü lar›d›r. BPH, 50 yafl üzerindeki erkek grubunda çok s›k ola- hala düzenli cinsel aktiviteye sahip oldu¤unu bildirmifltir. Bu rak karfl›m›za ç›kmaktad›r. Bu durum 50-60 yafl aras›nda- çal›flmada, haftada en az bir defa cinsel aktivitede bulunan- ki erkeklerin %65’inde, 80 yafl üzerindeki erkeklerin lar›n oran›; 60-69 yafl grubunda %66.1, 70-80 yafl grubun- %88’inde histolojik olarak saptanmaktad›r (1). Alt üriner da ise %41.5 olarak bulunmufltur. Tüm yafl gruplar› dikkate sistem semptomlar›n›n ortaya ç›kmas› yafl ile iliflkilidir ve al›nd›¤›nda, erkeklerin yaklafl›k 1/3’ü son zamanlardaki cin- yafll› erkeklerin hayat kalitesini olumsuz yönde etkilemek- sel aktivitelerinin baflar›s›z oldu¤unu belirtmifltir. tedir (2). Çok merkezli bir çal›flman›n sonuçlar›na göre (1), Birçok çal›flman›n sonuçlar›, yafllanan erkeklerde cinsel orta-ileri derecedeki alt üriner sistem semptomlar›; 50-59 fonksiyonlar› sürdürme arzusunun güçlü olmas›na karfl›n, yafl grubu erkeklerde %8-29, 60-69 yafl grubunda %14- cinsel aktivitenin idamesinde ve baflar›lmas›nda azalman›n 40, 70-79 yafl grubunda ise %27-56 aras›nda bulunmufl- oldu¤unu göstermektedir. Yafllanan erkekte; cinsel aktivite- tur. Bu semptomlar genellikle BPH nedeni ile ortaya ç›k- nin düzenli ve baflar›l› olmas› hayat kalitesini önemli dere- maktad›r ve ileri yafl grubu erkeklerde idrara ç›kma s›kl›- cede etkilemektedir (12). Mesane ç›k›fl t›kan›kl›klar› nede- ¤›nda art›fl, artm›fl acil idrar yapma iste¤i, idrar yaparken niyle meydana gelen alt üriner sistem semptomlar›, orta-ile- tereddüt etme, idrar ak›m kal›nl›¤›nda azalma ve gece çok ri yafl grubu erkeklerde yaflam kalitesini bozan önemli bir s›k idrara kalkma fleklinde kendini göstermektedir (3). Son faktördür (13). BPH, 50 yafl üzerindeki erkeklerin %75’inde y›llarda yap›lan çal›flmalarda, yafllanma ile birlikte alt üri- alt üriner sistem semptomlar›na yol açmaktad›r (14). De¤i- ner sistem semptomlar› ve cinsel aktivitedeki baflar›s›zl›- flik çal›flmalarda, BPH’›n neden oldu¤u alt üriner sistem ¤›n birbiri ile iliflkili oldu¤u belirtilmektedir (4,5,6,7). semptomlar› ile cinsel aktivite bozuklu¤u aras›nda kuvvetli Elli yafl üzerindeki erkeklerde cinsel aktivitenin ileri dere- bir iliflki oldu¤u gösterilmifltir (7,8,15). Schou ve arkadaflla- cede azald›¤›na dair genel bir kanaat olmas›na karfl›n günü- r› (16), BPH ve alt üriner sistem semptomlar› olan hastalar›n müzde erkeklerin önemli bir k›sm›n›n en az 70 yafl›na kadar 1/3’ünde çeflitli derecelerde ED yak›nmalar› oldu¤unu ve aktif seks yaflant›s›n› sürdürdü¤ünü bildiren ve yafll› erkek %54’ünün ejakülasyon bozuklu¤u tan›mlad›klar›n› belirtmifl- grubunda cinsel aktivitenin devam›n›n çok önemli oldu¤u- lerdir. ‹talya’da yap›lan büyük bir çal›flmada ise (17), BPH’ne nu vurgulayan çal›flmalar da vard›r (4,6,8). Bat›l› toplumlar- ba¤l› alt üriner sistem semptomlar› olan birçok erkekte ED da erkek cinsel ifllev bozuklu¤u yüksek oranda bulunmakta- ve ejakülasyon bozuklu¤u gözlenmifltir. Son olarak, yeni ve

106 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 107

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

genifl çapl› bir tarama olan MSAM-7 (Çok uluslu yafllanan n›lan ve cinsel fonksiyon bozuklu¤unu de¤erlendiren mo- erkek taramas›) (6), BPH nedeniyle meydana gelen alt üri- difiye bir formuda vard›r. Bunlardan iki soru ereksiyonun ner sistem semptomlar›n›n fliddeti ile cinsel fonksiyon bo- s›kl›¤› ve sertli¤i, di¤er dört tanesi ise ereksiyonun gücü, zuklu¤u aras›nda kuvvetli bir iliflki oldu¤unu do¤rulam›fl ve volümü, a¤r› ve ejakulasyon ile ilgilidir (21). Hastaneye alt üriner sistem semptomlar›n›n; yafl, hipertansiyon ve di- refere edilen BPH hastalar›nda bu skor kullan›larak yafllan- ¤er önemli risk faktörlerinden ba¤›ms›z olarak dikkate al›n- ma ile birlikte ereksiyon bozuklu¤u ve ejakülasyon hac- mas› gerekti¤ini belirtmifltir. Yine ayn› taramada, BPH ve alt minde azalma saptanm›flt›r (16). Orgazmik fonksiyon, libi- üriner sistem semptomlar› olan hastalarda önemli derecede do, cinsel arzu ve cinsel baflar›n›n ölçülememesi bu sko- ejakülasyon bozuklu¤u da saptanm›flt›r. Özellikle ejakülas- run olumsuz yanlar›d›r. yon problemlerinin (ejakülasyonun azalmas› ya da hiç olmamas›) ED’a yol açt›¤› ve bu taramada yer alan 50-80 yafl ara- • Urolife skalas› s› erkeklerde %46 oran›nda ejakülasyon problemlerinin saptand›¤› belirtilmifltir. Alt üriner sistem semptomlar›n›n flid- Bu skala, erkek cinsel fonksiyon bozuklu¤unun ölçümü deti artt›kça, ED ile birlikte ejakülasyon bozuklu¤unun flid- için spesifik de¤ildir. 20 sorudan oluflan ve BPH hastalar›- detinin artt›¤› bulunmufltur. Bu taraman›n klinik sonuçlar› n›n fiziksel ve mental durumunu irdeleyen bir skalad›r anlaml›d›r. Cinsel aktivite 50 yafl üzerindeki erkeklerin ço- (21). Çok fazla kullan›lmamaktad›r. ¤unlu¤unda vard›r ve iyi bir hayat kalitesi için çok önemli- dir. Bu nedenle alt üriner sistem semptomlar› olan BPH has- • Uluslararas› kontinans toplulu¤u seks skalas› (ICSsex) talar› cinsel fonksiyonlar yönünden mutlaka de¤erlendiril- melidir. Bu taramadan ç›kan çok önemli di¤er bir sonuç, Uluslararas› kontinans toplulu¤u seks skalas›, BPH de- ejakülasyon problemlerinin ereksiyon problemleri kadar ¤erlendirmesi için kullan›lan ve cinsel fonksiyonlar›n de- yayg›n ve rahats›zl›k verici oldu¤udur. ¤erlendirilmesi için dört soru içeren bir skalad›r. ‹ki soru, ereksiyon fonksiyonunu, iki soru ejakülasyon ve a¤r›y› ir- Erkek seksüel fonksiyon bozukluklar›n›n de¤erlendi- delemektedir (22). Bir çal›flmada (23), bu skala kullan›la- rilmesinde kullan›lan skalalar rak alt üriner sistem semptomlar› ile ED ve ejakülasyon bozuklu¤u aras›nda kuvvetli bir korelasyon saptam›flt›r. • Uluslararas› erektil disfonksiyon indeksi (IIEF) Ancak, bu skala, erkek cinsel fonksiyonlar›n› genifl kap- saml› olarak de¤erlendirememektedir. IIEF; klinik çal›flmalarda erkek cinsel ifllev bozuklu¤unu Cinsel arzu, BPH hastalar›nda alt üriner sistem semp- ölçmek için kullan›lmaktad›r (18). Bu indeks, ED’un flidde- tomlar› olsun yada olmas›n sebat eden bir duygudur. Bu tini kantitatif olarak güvenilir bir biçimde verebilmektedir nedenle BPH hastalar›nda, cinsel fonksiyon bozuklu¤u (19). IIEF, ED’un de¤erlendirilmesinde alt›n standart olma- dikkatli bir flekilde incelenmeli ve tedavi edilmelidir. Yeni s›na ra¤men ejakülasyon bozukluklar›n› de¤erlendirmede bir skala olan Ejakülasyon, Ereksiyon ve Baflar› skalas› yetersizdir. Çünkü ejakülasyon bozuklu¤u sadece tek so- (EES), erkek cinsel fonksiyonlar›n› de¤erlendirmek için ge- ru ile de¤erlendirilmektedir. Bu indeks’in di¤er bir yeter- lifltirilmifltir. Bu skala; ejakulasyon fonksiyonu, ereksiyon, sizli¤i, hastan›n son zamanlardaki cinsel fonksiyon bozuk- karfl› cinsi arzulama ve cinsel iliflki baflar›s›n› de¤erlendir- lu¤unu de¤erlendirmesi ve ED’un geçmifline yönelik bir mektedir. Bu skalan›n BPH nedeniyle baflvuran ve alt üri- de¤erlendirme yapmamas›d›r. Ayr›ca bu indeks, partner- ner sistem semptomlar› olan yada olmayan hastalarda far- ler ile ilgili bir de¤erlendirme yapmamaktad›r (20). makolojik ve cerrahi giriflimlerin de¤erlendirilmesinde ya- p›c› katk›lar› oldu¤u bildirilmifltir (21). • Danimarka prostatik semptom skoru (DAN-PSS) SONUÇ Oniki sorudan oluflan, mesane depolama özelli¤i ve ifleme ile iliflkili alt üriner sistem semptomlar›n› de¤erlen- Alt üriner sistem semptomlar› ile baflvuran erkekler diren bir skordur. Bu skorun alt› soru ilave edilerek kulla- cinsel fonksiyonlar aç›s›ndan mutlaka de¤erlendirilmeli-

107 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 108

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme

dirler. Alt üriner sistem semptomlar› sadece ereksiyon ka- kek gerekse partneri aç›s›ndan cinsel yaflam›n› daha kali- litesinde bozulmaya neden olmamakta ayn› zamanda eja- teli hale getirecektir. BPH nedeniyle baflvuran hastalar›n külasyon üzerinde de olumsuz etkilere yol açmaktad›r. Alt takip ve tedavilerinde bu önemli nokta mutlaka göz önün- üriner sistem semptomlar›n›n hafifletilmesi gerek yafll› er- de bulundurulmal›d›r.

Kaynaklar:

1. Oıshı K Denis D, et al. Epidemiology and natural history of benign 13. Garraway WM, Russel EB, Lee RJ, Collins GN, McKelvie GB, Heir M, prostate hyperplasia. 4th International Consultation on Benign Rogers AC, Simpson RJ. .Impact of previously unrecognized benign pro- Prostate Hyperplasia, WHO 1997; 25-59. static hyperplasia on the daily activities of middle-aged and elderly 2. Moncada I. LUTS: a risk factor for sexual dysfunction in the BPH patient. men.; Br J Gen Pract 1993;43: 318. Eur Urol. 2003;2(suppl): 3-8. 14. Da Silva FC. Benign prostatic hyperplasia:natural evolution versus med- 3. Walsh PC et al. Benign prostate hyperplasia ,Campbell’s Urology,6th ical treatment.; Eur Urol 1997;32(suppl 2): 34-37. edition.Philadelphia,WB Saunders,1992;1002-1027 15. Namasivayam S, Minhas S, Brooke J, Joyce AD, Prescott S, Eardley I. The 4. Kumamoto Y, Tsukamoto T, Satoh Y, Horita H. Epidemyological study on evaluation of sexual function in men presenting with symptomatic aging changes of sexual activity in Japanese men and women.; Aging benign prostatic hyperplasia.; Br J Urol 1998;82: 842-846. Male 2000;3(Suppl 1) (Abstract 18). 16. Schou J, Holm NR, Methoff HH. Sexual function in patients with symp- 5. Narayan P, Lepor H. Long term, open- label, phase III multicenter study tomatic benign prostatic hyperplasia.; Scand J Urol Nephrol Suppl of tamsulaosin in benign prostatic hyperplasia.; Urology 2001;57: 466- 1996;179: 119-122. 470. 17. Tubaro A, Polito M, Giambroni L, Famulori C, Gange E, Ostardo E. Sexual 6. Rosen RC, Altwein J, Boyle P, Kirby RS, Lukacs B, Meuleman E, O’Leary function in patients with LUTS suggestive of BPH.; Eur Urol MP, Puppo P, Robertson C, Giuliano F. Lower urinary tract symptoms and 2001;40(suppl 1): 19-22. male sexual dysfunction: the Multi-National Survey of the Aging Male 18. Rosen RC, Riley A, Wagner G, Osterloh IH, Kirkpatrick J, Mishra A. The (MSAM-7).; Eur Urol 2003;44: 637-649. international index of erectile function (IIEF):a multidimensional scale 7. Frankel SJ, Donovan JL, Peters TI, Abrams P, Dabhoiwala NF, Osawa D, for assessment of erectile dysfunction. ; Urology 1997;49: 822-830. Lin AT. Sexual dysfunction in men with lower urinary tract symptoms.; 19. Cappelleri JC, Siegel RL, Osterloh IH, Rosen RC. Relationship between J Clin Epidemiology 1998;51: 677-685. patient self-assessment of erectile function and the erectile function 8. Braun M, Wassmer G, Klotz T, Reifenrath B, Mathers M, EngelmannU. domain of the International Index of Erectile Function (IIEF).; Urology Epidemiology of erectile dysfunction:results of the ‘Cologne Male 2000;56: 477-481. Survey’.; Int J Impot Res 2000;12: 305-311. 20. Rosen RC, Cappelleri JC, Gendrano 3rd N. The International Index of 9. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Erectile Function (IIEF): a state-of-the-science review.; Int J Impot Res Impotence and its medical and psychosocial correlates:results of the 2002;14: 226-244. Massachusetts Male Aging Study.; J Urol 1994;151: 54-61. 21. Rosen RC. Looking beyond erectile dysfunction: the need for multi- 10. Vallancien G, Emberton M, Harving N, van Moorselaar RJ, Alf-one study dimensional assessment of sexual dysfunction.; Eur Urol 2003;2(suppl): group. Sexual dysfunction in 1274 european men suffering from urinary 9-12. tract symptoms.; J Urol 2003;169: 2257-2261. 22. Donovan J, Abrams P, Kay H, Peters T, Reynard J, Kondo A. The ICS-BPH 11. Beutel ME, Schumacher J, Weidner W, Brahler E. Sexual activity, sexual study group/ICS-BPH study:the psychometric validity and reliability of and partnership satisfaction in aging men: results from a German rep- the ICS male questionnaire.; Br J Urol 1996;77: 554-562. resentative community study.; Andrologia 2002;34: 22-28. 23. Abrams P, Donovan JL, de la Rosette JJ, Schafer W. International conti- 12. Kunelius P, Hakkinen J, Lukkarinen O. Sexual functions in patients with nence society “Benign prostatic hyperplasia”study:background, aims benign prostatic hyperplasia before and after transurethral resection of and methodology.; Neurourol Urodyn 1997;16: 79-91. the prostate.; Urol Res 1998;26: 7-9.

108 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 109

Güncel Makale Özeti ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

Peyronie hastalığının cerrahi tedavisinde yeni bir yöntem: İntrakavernoz plak eksizyonu

Darewicz JS, Darewich BA, Galek LM, Kudelski J, Badri BMA Eur Urol 2004 Dec; 45:77-81

Peyronie hastal›¤›n›n cerrahi tedavisinde; kurvatürün Yazarlar hastalar›n hiçbirinde ameliyat komplikasyonu tersi taraftan yap›lan k›salt›c› yöntemler, kurvatürün bu- gözlememifl ve tüm vakalarda tam düzleflme gözlemifller- lundu¤u taraftan yap›lan uzat›c› yöntemler ve erektil dis- dir. Kontrol ultrasonografilerinde hiçbir olguda rezidü fonksiyonlu vakalarda penil protez implantasyonu yön- plak, intrakanenozal injeksiyon testi ve ultrasonografi ile temleri bilinmektedir. Bu yöntemlere ait birçok dezavan- cinsel fonksiyon kayb› ve penis boyunda k›salma gözlen- taj bildirildi¤i için, bu çal›flmada araflt›r›c›lar, pla¤a paralel memifltir. Yazarlara göre bu yöntem daha kolay ve daha yap›lan tunica albugenia insizyonundan girilerek fibröz az invasivdir ve temeli tunica albugenia ve korpus kaver- pla¤›n ç›kart›lmas› yöntemini tan›mlam›fllard›r. nosum aras›nda yerleflmifl bulunan pla¤›n içten ç›kart›lma- Ortalama 21 ayl›k (14-36 ay) bafllang›ç süresine sahip, s›d›r. Ayr›ca ameliyat sonras› a¤r›, peniste k›salma ve du- ortalama hasta yafl› 50,2 (34-65) olan 16 olguya bu tan›m- yu kayb›, ereksiyonda azalma olmamaktad›r. Tunica albu- lanan yöntem uygulanm›flt›r. Ultrasonografik plak boyutlar› geniaya nörovasküler demeti bozmayacak flekilde pla¤›n 0,5x2 cm ile 1,5x4 cm aras›nda ölçülmüfl olup tüm vaka- uygun taraf›n›n lateralinden paralel insizyon yap›larak mü- larda plaklar dorsal yüzde tespit edilmifltir. Hastalara ame- dahale edilmekte ve nörovasküler demet ile temas olma- liyat öncesi 20 Mg PGE1 IC verilerek e¤rili¤in derecesi ve maktad›r ve mobilizasyonu gerekmemektedir. Tunica al- penis boyu ölçülmüfltür. En az 12 ayl›k hastal›k öyküsü olan bugenia kesisi devaml› sütür ile kapat›ld›¤› için yama ko- ve en az 3 ay stabilizasyon gösteren, lokalize hastal›¤› olan, nulan vakalarda ortaya ç›kan kan s›zmas› ve hematom ereksiyon esnas›nda 30-60 derece kurvatür gösteren ve komplikasyonu olmamaktad›r. iliflkide zorlu¤a neden olan vakalar opere edilmifltir. Bu yöntemle 6 ayl›k takipte %87,5 oran›nda baflar›l› Operasyon esnas›nda sirkumsizyon insizyonu kullan›l- cinsel iliflki sa¤lanm›flt›r. 2 olguda kurvatür 20 derecenin m›fl, pla¤›n üst ve alt ucuna nörovasküler demeti bozma- alt›nda devam etmifl ve iliflkide düzelme olmam›flt›r yacak flekilde tespit sütürleri konulmufltur. Pla¤›n 5 mm (%12,5). Buna karfl›n %87,5 oran›nda al›nan iyi sonuç, lateralinden ortalama 3 cm.lik pla¤a paralel longitudinal glansta duyu kayb›n›n ve k›salman›n olmamas› yöntemin tunica albugenia kesisi yap›lm›fl ve plak tunica albugeni- avantajlar› olarak s›ralanabilir. an›n iç taraf›ndan, tunica albugenian›n iç yüzü d›flar›ya do¤ru çevrilerek diseke edilmifltir. Plak ç›kar›ld›ktan sonra Çeviri: tunica albugenia 3/0 vicryl sütür ile devaml› tarzda kapa- Prof. Dr. Ahmet Metin t›lm›flt›r. ‹fllem sonras› artifisiyel ereksiyon yap›larak düzel- A‹BÜ ‹zzet Baysal T›p Fakültesi, Üroloji AD, Bolu menin tam olup olmad›¤› araflt›r›lm›flt›r. ‹liflkiye 6 hafta Doç. Dr. Önder Kay›gil sonra izin verilmifltir. Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Ankara

109 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 110

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Güncel Makale Özeti

İyatrojenik penil yaralanmalar ile ilgili 20 yıllık deneyim

Samuel A. Amukele,Gene W. Lee, Jeffrey A. Stock and Moneer K. Hanna J Urol; Oct, 2003 (170)1691-1694.

Bu çal›flmada pediatrik hasta popülasyonunda çeflitli m›flt›r. Genel olarak standart penil de-gloving, süspansor cerrahi giriflimlerin bir komplikasyonu olarak ortaya ç›kan ligamentin ayr›lmas› ve prepüsyal cilt flepleri çevrilmesi iatrojenik penil amputasyonlar›n tedavisi ile ilgili dene- ile yeterli penil augmentasyon sa¤lanm›fl ve tüm olgular- yimler gözden geçirilmifltir. Yeni do¤an döneminde eks- da makul bir kosmetik görünüm ve penil uzunluk elde ternal genital bölge yaralanmalar› daha çok iatrojenik kö- edilmifltir. Endikasyon varl›¤›nda mikrocerrahi falloplasti- kenli olup daha ileri yafl gruplar›nda ve eriflkinlerde genel- nin teknik olarak uygulanabilece¤i belirtilmifltir. likle penil travma ön plana ç›kmaktad›r. Nadir olmakla bir- Yazarlar sonuç olarak penil yaralanma sonras› uygula- likte sirkümsizyon, hipospadias ve mesane ekstrofisi ona- nacak olan rekonstrüktif cerrahideki esas amac›n normal r›m› ya da priapizm için yap›lan flant operasyonlar›n›n bir fonksiyon ve görünüme sahip bir penis oluflturabilmek ol- komplikasyonu olarak glans, penil flaft ve/veya üretran›n du¤unu, ve bunun oldukça çeflitli cerrahi teknikler gerek- total yada parsiyel kayb› söz konusu olabilir. tirebilece¤ini ve her hasta için farkl› flekilde uygulanmas› Bu çal›flmada 1980 ile 2000 y›llar› aras›nda iatrojenik gerekti¤ini vurgulam›fllard›r. penil amputasyon nedeniyle refere edilen 13 olgunun ka- Özellikle, sirkumsizyon s›ras›nda karfl›lafl›labilen, pedi- y›tlar› retrospektif olarak analiz edilmifl ve yaralanma ne- atrik glans amputasyonlar ile ilgili literatürdeki genel gö- denleri ve seçilen tedavi yöntemleri incelenmifl ve 4 olgu- rüfl ise ço¤u olguda mikro cerrahinin gerekmedi¤i, üretra- da sirkumsizyon, 6 olguda hipospadias onar›m›, 1 olguda n›n bir kateter üzerinden anostomozu ve glandüler yak- priapism için yap›lan flant operasyonu, 1 olguda mesane laflt›rman›n sa¤lanmas›n›n yeterli olaca¤› fleklindedir. ekstrofi cerrahisi ve 1 olguda ise penil karsinoma nedeniyle yap›lan subtotal penektomi penil yaralanma nedeni ola- Çeviri: rak tespit edilmifltir. Dr. Zafer Tokatl›, Doç. Dr. Tarkan Soygür Penil rekostrüksiyon için birçok farkl› teknik kullan›l- Ankara Üniveristesi T›p Fakültesi, Üroloji AD

110 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 111

Güncel Makale Özeti ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

İnfekte penil implantlar için tedavi alternatifleri

Mulcahy JJ Int J Impot Res. 2003 Oct;15 Suppl 5:S147-9.

Penil Protez operasyonlar› sonras›nda enfeksiyon, bu ko- de¤ifltirilmekte ve sonras›nda hasta bir ayl›k oral kinolon nudaki serilerde verilen %0,5-3 aras›ndaki oranlarda da tedavisine al›nmaktad›r. görülece¤i gibi oldukça nadirdir. Burada düflülebilecek Kullan›lan solüsyonlardan ilki, bir litreye 1 gram vanco- not; olgunun sekonder olmas›yla oran›n yükselebilece¤i- misin ve 80 mg gentamisin’den oluflmaktad›r. Sebep olan dir. Organizman›n iyileflme sürecinde protez etraf›nda mikroorganizma biliniyorsa ya da daha uygun antibiyotik oluflan ve zay›f damarlanma nedeniyle antibiyotik ulafl›m›- mevcutsa bu kombinasyonun yerini alabilir. ‹kinci ve 3. n› engelleyen fibröz kapsül formasyonu, ayr›ca mikroorga- solüsyonlar, yar› yar›ya suland›r›lm›fl hidrojen peroksit

nizman›n oluflturdu¤u biofilm tabakas›, enfeksiyonun ge- (H2O2) ve betadindir. Yara, vankomisin-gentamisin kom- lifliminde zemin oluflturan faktörler aras›ndad›r. binasyonu konmufl 5 litrelik solüsyonla bas›nçl› olarak y›- Enfeksiyon geliflti¤inde erken ve geç (2-6 ay sonra) ol- kan›r. Y›kama ifllemi 3. solüsyondan bafllay›p terse do¤ru mak üzere 2 tedavi seçene¤i vard›r. Geç dönemin seçil- gitmek üzere bir kez daha tekrarlan›r. Betadininin %99

mesi halinde peniste fibrosis geliflmesi ve boyunun k›sal- bakterisid ve H2O2’nin aneoroblara karfl› etkili oldu¤u ve mas› nedeniyle hasta memnuniyeti olumsuz etkilenece- bas›nçl› irrigasyonun mikroorganizmlerin yapt›¤› biofilmi ¤inden, %85 baflar› oran›yla uygulanabilen erken müda- uzaklaflt›raca¤› hat›rland›¤›nda etkili temizli¤in yap›lm›fl hale tercih edilebilir. Hasta tercihi sorguland›¤›nda da bü- olaca¤› aç›kt›r. Yedinci aflamada ise 18 F bir kateterle ya- yük bir k›sm›n›n erken dönemde seksüel aktiviteye dönüfl ran›n prostatik kavite seviyesi dahil tüm k›s›mlar›n›n y›- olas›l›¤› sa¤lad›¤› ve penis boyunda k›salma riski tafl›ma- kanmas› mutlaka sa¤lanmal›d›r. d›¤› için erken dönem müdahalesini tercih ettikleri göz- 11 y›ll›k bir süreçte 101 hastaya yap›lan kurtarma iflle- lenmektedir. mi ile 84 olguda (%85) baflar› elde edilmifltir. Reenfeksi- Hasta protezin ç›kar›l›p al›nmas›n› istiyorsa ifllemi taki- yon nedeniyle baflar›s›z olunan 8 olgunun 2 sinde Koagü- ben 7 numara Jackson-Pratt dren konarak kavitenin irri- laz negatif Stafilokok, 2 sinde Pseudomonas Aeruginosa, gasyonu uygun yöntemdir. Gentamisin ve vankomisin 2 sinde E. Coli, ve birer vakada beta hemolitik Strektokok içeren irrigasyon s›v›s› 8 saatte bir 10 cm3 olarak drenden ve Metisiline Dirençli Staf. Aureus (MRSA) izole edilmifl- verilir, dren 20 dk. klempe edilir ve süre sonunda suction tir. Baflar›s›z kabul edilen ve implant›n ç›kar›ld›¤› 8 olguda aparat› yeniden tak›l›r. 48 saat sonra kültür sonucu belli sebebin reenfeksiyon mu yoksa mekanik sorun mu oldu- olaca¤›ndan gerekirse antibiyotik de¤ifltirilerek 72 saat ¤u sorgulamas›nda 3 olguda silindir erozyonu baflta ol- süreyle irrigasyona devam edilir ve süre sonunda dren çe- mak üzere, üretral, ve korporal fistüller, rezervuar kaynak- kilir. Bu uygulama ile afl›r› skar formasyonunun ve morbi- l› ince barsak fistülleri gibi olumsuzluklar gözlenmifltir. Ba- ditenin azalt›larak;yaran›n aç›k b›rak›lmas› ard›ndan ›slak- flar›s›z 16 olguda simültane distal korporoplasti ifllemi si- kuru pansuman yap›lmas› halinde ortaya ç›kabilecek gra- lindirin erozyona u¤ratt›¤› istikamette d›fltan yana do¤ru nülasyon dokusundan sak›n›lmas› gözetilmektedir. gerçeklefltirilmifltir. 5 olguda penil protezle simültane ola- 11 y›ld›r tüm protez parçalar›n›n ve yabanc› materya- rak artifisiel sfinkter de “salvage”edilmifl ama 3 olguda ba- lin ç›kar›ld›¤› kurtarma (salvage) protokolunun uyguland›- flar› sa¤lanamam›flt›r. 6 olguda dakron yada gortex kulla- ¤› 101 hastada kullan›lan 3 çeflit antiseptik solüsyonun s›- n›larak kavernozal rekonstrüksiyon uygulanm›fl ve 5 inde ral› olarak 7 aflamada uygulanmas› buradaki ana temad›r. baflar› sa¤lanm›flt›r. Kurtarma iflleminin baflar›s›zl›¤› prote- Protezin tüm parçalar›yla ç›kar›lmas›n› takiben ameliyat zin tak›lmas›ndan sonraki 1-2 hafta gibi k›sa inkübasyon örtüleri,eldivenleri dahil tüm sistem yeniden steril olarak süresi içerisinde kendini belli eder. Ek olarak mikroorga-

111 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 112

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Güncel Makale Özeti

nizman›n sebep oldu¤u ileri derecede sellülit de vard›r. cadeleyi daha kolay hale getirece¤inden geç operasyon Bu seride 2 olguda efllik eden apsenin drenaj› ve kurtar- düflünülmelidir. Sepsisli hasta, doku nekrozu geliflmifl ma iflleminde 48 saat önce bafllanan sistemik antibiyotik hasta, fossa navikülarisin dahil oldu¤u bilateral üretral ile baflar› sa¤lanm›flt›r. Amaç peroperatif olarak anbitibi- erozyona u¤ram›fl hasta guruplar› erken kurtarma ifllemin- yoti¤in dokuyu sterilize etmesidir, salvage ifllemi ise kavi- den uzak tutmakta yarar vard›r. tenin sterilli¤ine hizmet edecektir. Sonuç olarak penil protezin enfekte olmas› çok ta kor- “Salvage” iflleminin amac› ve avantaj› penis boyunun kutucu bir durum de¤ildir. Uygun irrigasyon mayilerinin k›salmas›n› önlemek ve hastay› mümkün olan en k›sa sü- kullan›m› ve özellikle doku tamiri yap›lan durumlarda hid- re içerisinde cinsel aktivasyonuna geri döndürmektir. Ay- rofilik ve antibiyotikle kaplanm›fl protezlerin kullan›m› yeni r›ca ayn› seansta kaviteye yeni silindir yerlefltirilmesi tek- enfeksiyon olas›l›¤›n› azaltacakt›r. nik olarakta daha kolay olacakt›r. Kurtarma iflleminin hemen yap›lmas›n› teklif edemeyece¤imiz hasta guruplar› Çeviri: oldu¤u da unutulmamal›d›r. Diabetik ketoasidozis halinde Doç. Dr. Bedrettin Seçkin protezin ç›kar›lmas›, enfeksiyon ve metabolik olayla mü- Gülhane Askeri T›p Akademisi Üroloji AD.

112 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 113

Güncel Makale Özeti ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

Önceki sildenafil tedavisi başarısız olmuş hastalarda tedavinin tekrar denenmesi

Jiann BP, Yu CC, Su CC, Huang JK Int J Impot Res. 2004 Feb;16(1):64-8

Sildenafil’in do¤ru kullan›m›n›n hastaya ö¤retilmesi te- tamamlam›fl, 7’sine ancak telefonla ulafl›labilmifl ve GAQ davinin baflar›l› olmas› aç›s›ndan önemlidir. Bu çal›flma sorulmufl, üçü ise takipten ç›km›flt›r. GAQ’ya verilen yan›- daha önce Sildenafil tedavisinden fayda görmemifl hasta- ta göre tedavi baflar›s› %58.5 (24/41)’tur. Tedavi baflar›s› lar›n tedaviyi do¤ru uygulay›p uygulamad›klar›n› araflt›r- önceki baflar›s›z tedaviyi reçeteli (bir doktor kontrolünde) mak ve gerekli e¤itim verildikten sonra bir kez daha bu veya reçetesiz (eczaneden veya arkadafltan alarak) olarak ilaçla tedaviyi denemelerinin yarar›n› ortaya koymak için kullananlarda ayn› bulunmufltur. Yan etki nedeni ile teda- yap›lm›flt›r. viyi b›rakan olmam›flt›r. Tedaviye yan›t verenlerin daha Aral›k 2001- May›s 2002 aras›nda baflvurmufl Sildena- genç, ED düzeyi daha hafif ve daha k›sa hikayeli olan has- fil’den yarar görmedi¤ini bildiren 60 hastan›n medikal ve talar oldu¤u gözlenmifltir. IIED-5 skorundaki ortalama iyi- seksüel hikayeleri incelenmifl ve hastalara Uluslararas› leflme tedaviden yarar gören 22 hastada 8.4, görmeyen Erektil Fonksiyon Endeksi – 5 (IIEF-5) ile yazarlar›n gelifltir- 12 hastada 1.4 olarak bulunmufltur. di¤i 9 soruluk Sildenafil Kullan›m› Formu (SUQ-9) doldur- Sildenafil ile tedavide baflar› oran›n›n her denemede tulmufltur. Bu formlar de¤erlendirildikten sonra hastalara yükseldi¤i ve sekizinci kullan›mda en üst noktaya vard›¤› tekrar Sildenafil tedavisi önerilmifltir. Tedaviyi kabul eden- bilinmektedir. Bu çal›flmada önceki baflar›s›z denemeler- ler SUQ-9 formundaki yan›tlar› da göz önüne al›narak te- den sonra hastalara tedavi bir kez daha uygulanarak davinin do¤ru uygulanmas› konusunda e¤itilmifller. Çal›fl- %58.5 baflar› sa¤lam›flt›r. Elde edilen bulgular hastalar›n mada 4 kez 100 mg.’l›k Sildenafil kullan›m› sonras› 2. ve ilaç kullan›m› hakk›nda bilgilendirmeleri ve e¤itilmeleri- 4. haftalarda hastalar›n kontrolü planlanm›fl. 2. haftada ya- nin ayr›ca tedavi boyunca takip edilmelerinin önemini or- n›t alamayanlara do¤ru kullan›m konusunda bir kez daha taya koymufltur. Takiplerine gelen hastalarda baflar› e¤itim verilmifl. 4. hafta kontrolünde bir genel de¤erlen- %64.7 iken gelmeyenlerde %28.6 da kalm›flt›r. ‹lac› reçe- dirme sorusu (GAQ): “Tedaviden sonra, baflar›l› bir cinsel teli ve reçetesiz kullanan hastalar aras›nda tedavi baflar›- iliflkide bulunabildiniz mi?” sorulmufl ve IIEF-5 formu tek- s› aç›s›ndan anlaml› bir fark olmamas› reçeteyi yazan dok- rar doldurulmufl. torlar›n hastalar› yeterince bilgilendirmedi¤ini düflündürt- Sildenafilin tedavisinin uygulamas›ndaki majör hatalar; mektedir. maximum doz olarak 100 mg.›n alt›nda doz kullan›lmas›, Sildenafil tedavisinin baflar›s›z oldu¤unu kabul edip di- tedavinin 4 kereden az denenmesi ve ilaç al›nd›ktan son- ¤er tedavilere geçmek için öncelikle bu tedavinin do¤ru ra seksüel stimülasyon gerekti¤inin bilinmemesi olarak olarak uyguland›¤›ndan, eksik deneme, yetersiz doz, ye- belirlenmifltir. De¤erlendirilenlerden 44 hastan›n (%77.3) tersiz seksüel uyar› gibi olumsuz koflullar›n bulunmad›¤›n- bu majör hatalardan en az birini yapt›¤› saptanm›flt›r. 60 dan emin olunmal›d›r. hastadan 44’ü (%73.3) tekrar Sildenafil tedavisini uygula- may› kabul etmifltir. Bu hastalar›n yafl ortalamas› 65.5, ED Çeviri: süresi ortalama 3 y›l ve IIEF-5 skor ortalamas› 6 olarak bu- Op. Dr. Ergin Yücebafl lunmufltur. Bu hastalardan 34’ü (%77.3) 4 haftal›k takibi Haydarpafla Numune Hastanesi 1. Üroloji Klini¤i

113 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 114

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Güncel Makale Özeti

Sildenafil sitrat, QT intervallerini ve QT dispersiyonunu etkilememektedir: İlaç güvenliği açısından önemli bir gözlem

Alpaslan M, Onrat E, Samli M, Dincel C. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2003 Jan;8(1):14-7

Vaskulojenik erektil disfonksiyonu olan hastalar›n ço¤u çüldü ve Bazzet formülüne göre korekte edildi: QTc inter- 1/2 hipertansiyon, sigara kullan›lmas›, diyabet, yüksek total ko- val=QT interval/RR interval . QT dispersiyonu (QTd) lesterol, düflük HDL düzeyi gibi bir yada daha fazla kardi- QTmax ile QTmin fark› olarak tan›mlanmaktad›r. Benzer fle- yovaskuler risk faktörlerinden birini tafl›maktad›r ve bu ne- kilde QTd kalp h›z› ile korekte edilmifltir. Her 3 ECG ölçü- denle asemptomatik koroner hastal›¤› riskini tafl›maktad›r. münde de ortalama kalp h›z› de¤iflkenlik göstermedi. Ko- Massachusetts Male Aging Study göre 40 yafl›ndaki bir er- rekte ve korekte edilmemifl maksimumu ve minimum QT kekte %39 iken, 70 yafl›nda bu oran %67’e ç›kmaktad›r. intervalleri 3 ölçüm aras›nda farkl›l›k göstermedi. QT dis- Sildenafil erektil disfonksiyonda efektif ve yayg›n bir persiyonu ve korekte QT dispersiyonu da her 3 ölçümde flekilde kullan›lan bir preparatt›r. Sildenafil kullan›m› s›ra- de farkl›l›k göstermedi. s›ndaki ölümler birlikte nitrat kullan›lmas›na ba¤lanmakta- Uzam›fl QT dispersiyonu konjestif kalp yetmezli¤i, kon- d›r. Bu hastalarda hipotansiyonun en önemli ölüm sebep- jenital uzun QT sendromu, mitral valv prolapsusu, hiper- lerinden biri oldu¤u düflünülmektedir. Ancak sildenafilin tansif kalp hastal›¤›, hipertrofik kardiyomyopati ve hemo- kardiyak etkileri konusunda yap›lm›fl çok az çal›flma mev- diyalize giren kronik böbrek yetmezli¤i hastalar›nda vent- cuttur. Ventriküler aritmiler de sildenafil kullan›m›na ba¤l› riküler aritmi ve buna ba¤l› ani ölüm nedeni oldu¤u düflü- ölümlere neden olmufl olabilir. Gerçekte erektil disfonksi- nülmektedir. Antibakteriyel, psikotropik ilaçlar, antihista- yonlu hastalarda ventriküler aritmi riski, QT interval uza- minikler ve antiaritmik ilaçlar gibi baz› ilaçlar›n QT uzama- mas› ve QT dispersiyon uzamas› gibi ventriküler aritmi s›na neden olduklar› bilinmektedir. Kardiyak hastal›klar› ol- öncülerine sebep olma olas›l›¤› vard›r. Sildenafilin ventri- mas› muhtemel erektil disfonksiyonlu hastalar›n bu ilaçlar› küler aritmi riski aç›s›ndan QT intervalleri ve QT dispersi- kullan›yor olma olas›l›klar› vard›r. Sildenafilin de QT inter- yonu üzerindeki etkileri daha once çal›fl›lmam›flt›r. vallerini ve QT dispersiyonunu uzatma olas›l›¤› ilaç güven- Erektil fonksiyonu olan 36 hasta çal›flmaya dahil edil- li¤i aç›s›ndan önem tafl›maktad›r. Bu çal›flmada eksik kalan mifltir. Yafl ortalamalar› 52±12 y›ld›r. Hastalar›n hiç biri QT yön 100mg’l›k ilaç dozunun kullan›lmam›fl olmas›d›r. intervalini uzatan ilaçlardan kullanmamaktad›r. Serum Bu çal›flmada sildenafilin QT intervalinin uzatmad›¤› ve elektrolitlerini de¤ifltirecek ilaçlar kullanmad›klar› tespit QT dispersiyonunu artt›rmad›¤› gösterilmifltir Bu sonuçlar edildi. 21 hastada koroner arter hastal›¤›, 4’ünde geçiril- 50 mg sildenafilin ventriküler aritmi riskini artt›rmad›¤›n› mifl myokard infarktüsü öyküsü bulunmaktayd›. Kalan 15 düflündürmektedir. Ancak QT uzamalar›na neden olan hastada koroner hastal›k öyküsü bulunmamaktayd›. 12 ilaçlarla birlikte kullan›ld›¤›nda olabilecek etkileflimlerin hastada diabetes mellitus da bulunmaktayd›. araflt›r›lmas›na gerek vard›r. Standart 12 derivasyon EKG 50mg sildenafil sitrat kullan›m›ndan önce, al›nd›ktan 1 saat ve 4 saat sonra kayde- dildi. Tüm QT parametreleri kalp h›z› ile korekte edildi. Çeviri: EKG kay›tlar› Hewlett Packard Pagewriter 300dpi HP Dr. Mete Alpaslan, Yrd. Doç. Dr. Murat fiaml› M1770A Cardiograph ile kay›t edildi. QT intervalleri öl- Afyon Kocatepe Üniversitesi, T›p Fakültesi, Üroloji AD

114 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 115

Güncel Makale Özeti ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

Vardenafil’in proerektil etkisi: Tavşanlardaki in vitro çalışmalar ve sıçanlarda sildenafil ile in vivo karşılaştırılması

Giuliano F, Bernabe J, Alexandre L Eur Urol. 2003 Dec;44(6):731-6.

Penil ereksiyon, düz kas relaksasyonu ve helisin arter- 23’üncü dakikalarda ve öncesi ölçülmüfltür. lerin vazodilatasyonu ile korpus kavernozumda ki lakuner Vardenafil prekontrakte tavflan kavernozal flerit relak- alanlar›n kanla dolmas› sonucu oluflur. Bu, kavernozal si- sasyonunda etki göstermifltir (IC50 54 +/- 18 nM). Bu nir uçlar›ndan ve endotelyal hücrelerden nitrik oksit (NO) gevfleme aktivitesi parsiyel olarak 10 mM L-NAME tara- sal›n›m› ile oluflur ve intraselüler guanilat siklaz aktivasyo- f›ndan antagonize edilmifl ve IC50’ yi 620 +/- 81 nM‘a nu ile sonuçlan›r. ‹ntraselüler cGMP konsantrasyonundaki yükseltmifltir. (EFS 10nM). Anestezi alt›ndaki s›çanlarda, bu art›fl hem arteryel hem de kavernozal düz kas relaksas- erektil yan›tlar 0,12 ve 1 mg/kg vardenafil verilmesinden yonu ile sonuçlanan intraselüler kaskad›n merkezindedir. 3 ve 13 dakika sonras›nda ciddi ölçüde kolaylaflm›fl, tam Erektil doku içinde intraselüler cGMP konsantrasyonlar›, tersine, 1 mg/kg sildenafil erektil tepkileri sadece post- guanilat siklaz ve PDE5 aras›ndaki denge ile regule edilir. enjeksiyon 3. dakikada art›rm›flt›r. PDE5 inhibisyonu ile cGMP düzeyleri artar ve bunun ED PDE5 inhibitörü olan vardenafilin tavflan kavernozal tedavisi için klinik olarak etkili oldu¤u ispatlanm›flt›r. Yeni dokusunda, NO donor varl›¤›nda cGMP seviyelerini art›r- bir PDE5 inhibitörü olan vardenafilin, sildenafile oranla mada sildenafilden daha etkili oldu¤u önceki çal›flmalarda PDE5’e daha selektif oldu¤u gösterilmifltir. gösterilmiflti. Bu çal›flmada, vardenafilin alfa adrenoresep- (PDE1,2,3,4,6,7,8,9,10,11). Ayr›ca sildenafil’e (IC50: tör agonisti fenilefrin ile oluflan kontraksiyonu azaltma ile 6.9nM) oranla vardenafil (IC50: 0,7nM) daha potent bir doza ba¤›ml› relaksasyon sa¤lad›¤› gösterilmifltir. Pre- ilaçt›r. kontrakte tavflan korpus kavernozal fleritler elektriksel Bu çal›flma, vardenafilin in vitro NO-ba¤›ml› tavflan alan stimulasyonu ile de relakse edilebilir. düz kas relaksasyonunu potansiyalize edip etmedi¤ini Sonuç olarak vardenafil, nöronal ve endotelyal NO sa- göstermek için dizayn edilmifltir. Ayr›ca bu in vitro bulgu- l›n›m› ile oluflan relaksasyon yan›t›n› potansiyelize eder. lar›n, kavernozal sinirler stimule edildi¤inde anestezi al- Anestezi alt›ndaki s›çanlarda, penil ereksiyon kavernozal t›ndaki s›çanlarda in vivo proerektil aktiviteye çevrilebili- sinirin elektriksel stimulasyonu ile sa¤lanabilir ve intraka- yor mu sorusu incelenmifltir ve vardenafil ile sildenafil kar- vernozal bas›nçtaki art›fl ile ölçülebilir. ‹ntrakavernozal bafl›laflt›r›lm›flt›r. s›nçtaki art›fllar, ICP/ dBP oran› ile eksprese edilmifltir. Bu Tavflan kavernozal fleritleri 10 uM fenilefrin ile pre- ilac›n kan bas›nc›na olan etkisinden ba¤›ms›z olarak, erek- kontrakte edilmifltir. Doz-tepki relaksasyon e¤rileri varde- til yan›ta tedavinin etkisini analiz etmemizi sa¤lar. fiu an ki nafilin kumulatif dozlar› (1 nM-10 uM) için tek bafl›na ve çal›flmalar göstermifltir ki, tavflan korpus kavernoz dokusu 10 mM L-NAME varl›¤›nda yap›land›r›lm›flt›r. Elektriksel üzerinde vardenafilin, in vitro potent relaksan aksiyonu ve alan stimulasyonlar›na (EFS) (2 Hz, 2ms,10 V) relaksasyon anestezi alt›ndaki s›çanlarda da kavernozal sinir stimulas- tepkileri kontrol preparasyonlar› ve vardenafil varl›¤›nda yonuna cevap olarak etkili ve uzun proerektil aksiyonda et- (1-10nM) karfl›laflt›r›lm›fl. Erkek Sprague-Dawley s›çanlar› kisi vard›r. Sildenafille karfl›laflt›r›ld›¤›nda vardenafil düflük urethan ile anestezi edilmifller ve kan bas›nc› ve intraka- dozlarda, anestezi alt›ndaki s›çanlarda erektil yan›t› art›r›r. vernozal bas›nçlar› ölçmek için haz›rlanm›fllard›r. Kaver- noz sinir submaksimal stimulasyonuyla geliflen (10 Hz, 1 Çeviri: ms, 0,45-1,6 V) erektil yan›tlar (ICPmax/dBP x 100) i.v. Dr. Ahmet Özgür Güçtafl, Op. Dr. Memduh Ayd›n salin, vardenafil ve sildenafil (0.1, 1 mg/kg) sonras› 3, 10, Taksim E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Üroloji Klini¤i

115 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 116

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Güncel Makale Özeti

Tadalafil ve sildenafil arasında hasta tercihini değerlendirmek üzerine çok merkezli, çapraz, çift kör bir çalışma

von Keitz A, Rajfer J, Segal S, Murphy A, Denne J Eur Urol. 2004 Apr;45(4):499-507

Çal›flmada, farkl› farmakokinetik ve kullan›m özellikleri- 181 hastan›n 132’si (%73) tadalafili, 49’u (27) sildena- ne sahip iki PDE-5 inhibitörü olan sildenafil ve tadalafili kar- fili tercih etmifl. (p<0.001) Organik (%73, p<0.001) ve fl›laflt›ran bir tercih çal›flmas›n›n metodu ve sonuçlar› bildi- mikst (%76, p<0.001) etyolojiye ba¤l› ED hastalar›n›n ço- rilmektedir. Çal›flman›n iki amac›; sildenafil ve tadalafil te- ¤u tadalafili, sildenafile tercih etmifl. Psikojenik ED’li has- davisinde hastan›n tercihini de¤erlendirmek ve tadalafil te- talar›n say›s› düflükmüfl (10) ve tadalafil ve sildenafili eflit davisi s›ras›nda sildenafilin mi yoksa tadalafilin mi kullanma olarak tercih etmifller. Hangi ilaca önce baflland›¤›, çal›fl- k›lavuzunun tercih edildi¤ini araflt›rmak olarak belirlenmifl. ma öncesi sildenafil kullan›m› ve çal›flma s›ras›ndaki doz 18-65 yafl aras›, bayan bir partnerle seksüel iliflkisi bulu- de¤ifliklikleri tadalafil tercihini anlaml› ölçüde etkileme- nan, en az 3 ayl›k ED hikayesine sahip erkekler çal›flmaya mifl. Sildenafilde doz art›fl›n› tercih eden hastalar›n büyük al›nm›fl. Çal›flma 2002 Ocak-Kas›m aylar› içinde 15 mer- bir bölümü (%76, p=0,002) tadalafili tercih etmifl. Doz ar- kezde yürütülmüfl. ‹laç tercih de¤erlendirmesi için bafllan- t›fl›na gitmeyen hastalar›n ise %74’ü tadalafili tercih etmifl. g›ç dozlar› 20 mg tadalafil ve 50mg sildenafil olarak al›n- Kullanma k›lavuzu tercih de¤erlendirmesindeki 36 has- m›fl. Kullanma k›lavuzu tercih de¤erlendirmesi için ise tüm tan›n 24’ü (%67) tadalafil kullanma k›lavuzu ile, 12’si ise hastalara 20 mg tadalafil verilmifl ve tadalafil veya sildena- (%33) sildenafil kullanma k›lavuzu ile tadalafili tercih etmifl. fil kullanma talimatlar› tercihleri de¤erlendirilmifl. Hastalar ‹laç tercih de¤erlendirmesinde, tadalafil kullanan hastalar her iki çapraz tedavi periodu s›ras›nda ilac› ald›klar› zaman› 5834, sildenafil kullanan hastalar ise 5461 kez cinsel iliflki gi- ve seksüel giriflim denemelerini kaydetmifller. rifliminde bulunmufl. ‹lac› kullanma zaman› ile cinsel iliflki gi- Hastalar randomize edilerek 20mg tadalafil (tadalafil ve- riflimi aras›ndaki ortalama zaman tadalafil için 5.6+3.9, silde- ya sildenafil kullan›m k›lavuzu ile), 50mg sildenafil (sadece nafil için ise 2.7+2.6 saat olarak bulunmufl. (p<0.001) Tada- sildenafil kullanma k›lavuzu ile) ve plasebo (tadalafil veya lafil kullanan hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda (%55), sildenafil sildenafil kullan›m k›lavuzu ile) tedavileri alm›fl. Asl›nda hiç- kullananlar›n ise %29’unda ilac› ald›ktan 12 saat veya daha bir hastaya plasebo verilmemifl. Plasebo verildi¤i söylenen uzun süre içinde en az bir cinsel iliflki giriflimi bildirmifl. gruba da 20 mg tadalafil tedavisi uygulanm›fl. Sildenafil (p<0.001) Ek olarak ilac› ald›ktan sonraki tüm ilk cinsel giri- kullanan hastalarda 4 haftal›k kullan›m sonras› doz artt›rma flim denemeleri, tadalafil kullananlar›n %13’ünde, sildenafil hakk› tan›nm›fl. Doz art›fl› isteyen sildenafil hastalar›n›n say›- kullananlar›n ise %3’ünde 12 saat veya daha uzun sürede s› %35’in üzerine ç›kt›ktan sonra, geri kalan ve doz art›fl› is- gerçekleflmifl. Tadalafil alan grupta 4, sildenafil alan grupta teyen sildenafil hastalar›na plasebo verilmifl. Bunun amac›- ise 3 hasta tedaviyi yan etkiler nedeniyle b›rakm›fl. n›n ise klinik kullan›ma uyarlanmas› oldu¤u belirtilmifl. Çap- Sonuç olarak ilaç tercih de¤erlendirmesinde hastalar›n raz tedavi periodu sonras› kabul eden hastalara 12 haftal›k %73’ü tadalafili sildenafile tercih etmifltir. Hastalar›n çift kör tedavi sürecine al›narak belirli tedavi kollar›na ayr›l- %67’si, tadalafil kullan›m› s›ras›nda tadalafil kullanma k›la- m›fl. ‹steyen hasta tercih etti¤i tedavi koluna geçmifl. vuzunu sildenafil kullanma k›lavuzuna tercih emifltir. Belir- ‹laç tercih de¤erlendirmesindeki 181 (%83), kullanma tilen s›n›rlamalara ra¤men bu PDE-5 inhibitörleri için yap›- k›lavuzu tercihi de¤erlendirmesindeki 36 (%78) hasta 12 lan ilk tercih araflt›rmas›d›r. ‹leride sildenafil, tadalafil ve haftal›k çift kör uzat›lm›fl tedaviyi tamamlam›fl. Hastalar›n di¤er ED ilaçlar› için yap›lan tercihlerin nedenine yönelik temel karakterleri benzer bulunmufl. Ortalama yafl 53 (21- çal›flmalara ihtiyaç vard›r. 65) olarak belirlenmifl. Hastalar›n %82’sinde orta-fliddetli ED, %94’ünde 1 y›l veya daha uzun süren ED, %93’ünde Çeviri: organik veya mikst etyolojiye ba¤l› ED, %66’s›nda çal›flma Dr. Tuncer fienkul, Op. Dr. Ertan Sakall› öncesi sildenafil kullan›m hikayesi mevcutmufl. Taksim E¤tim ve Araflt›rma Hastanesi, Üroloji Klini¤i

116 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 117

Güncel Makale Özeti ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

Erektil disfonksiyon tedavisinde tadalafil’in güvenilirlik ve toleransı

Montorsi F, Verheyden B, Meuleman E Eur Urol. 2004 Dec;45:339-45

Erektil disfonksiyonlu hastalar kronik olarak ilaç kullan- tir. d›klar› için bu amaçla kullan›lan ilac›n güvenilirlik ve tole- ‹laç b›rak›lmas›na neden olan yan etkiler %0.8 bafla¤r›- rans›n›n bilinmesi gereklidir. Çok merkezli ve 24 ay süren s›, %0,6 dispepsi, %0,6 myorkart infarktüsü, %0,4 CVA, bu çal›flmaya erektil disfonksiyonlu (ED) 1173 hasta dahil %0,3 angina pektoris. Ciddi yan etki oran› %8,6 d›r. 9 va- edilmifltir. Ortalama hasta yafl› 57 olup, vakalar›n %74,8’i kada myokart infarktüsü, 5 vakada ise serebrovasküler ra- diabetes mellitus, hipertansiyon gibi patolojiler nedeniyle hats›zl›k geliflmifl ancak uzun dönem tadalafil kullan›m›yla ek ilaç almaktaym›fl. Bu hastalar 8 veya 12 haftal›k rando- anlaml› ilflki göstermedi¤i bildirilmifl. Bu çal›flma süresin- mize, çift kör, plasebo kontrollü tadalafil gruplar›na dahil de görülen 4 exitus vakas› tadalafil ile ilgili olmay›p, 3’ü edilmifl. Tadalafil bafllang›ç dozu 10 mg olup, iliflkiden ye- kardiak 1’i suikast sonucu kaybedilmifltir. Tedavi süresin- terince iyi sonuç al›namayanlarda doz 20 mg yükseltilmifl. ce önemli biyokimyasal de¤ifliklik ve EKG de¤ifliklikleri Yan etki, tolere edememe gibi olaylar olufltu¤unda ise 10 gözlenmemifltir. Tadalafil kullan›m› ilaç ba¤lant›l› hepato- mg’l›k doz 5 mg’a indirildi. 3 ayl›k tedavi sonras›nda va- toksisite, nötropeni, trombositopeni veya renal disfonksi- kalar›n %72’sinde tadalafil dozu 20 mg’a ç›km›flt›r. Orta- yonla nedensel olarak ba¤lant›l› bulunmam›fl. lama tadalafil kullan›m süresi 523 gündür (2-815). Bu uzun dönem güvenilirlik ve tolerans çal›flmas›nda Çeflitli etjolojiye ba¤l› ve en az 3 ay süreli ED’u olan tadalafil güvenli ve iyi tolore edilmifltir. Hastalar›n ço¤un- vakalardan 727’sine tadalafil verilmifl olup bunlardan lu¤u 20mg geri kalan› ise 10mg tadalafil dozunu aflm›flt›r. 492’› (%42) 24 haftal›k tedaviyi tamamlam›flt›r. 234 vaka Tadalafil tedavisinin major güvenlik sorunlar›yla ba¤lant› (%19,9) ise üretici firman›n süreyi k›saltma önerisiyle 18 tafl›mad›¤› gözlenmifltir. Sonuç olarak koitus öncesi 5, 10 haftal›k süre sonunda de¤erlendirilmifltir. 335 olguya pla- veya 20 mg dozlarda önceki çal›flmada 12. hafta al›nan sebo, 111 olguya ise sildenafil verilmifltir. Yan etki olarak sonuçlarla paralel olarak 18-24 ayl›k süreyle al›nan tadala- %15,8 oran›nda bafla¤r›s›, %11,8 oran›nda dispepsi, %8,2 fil’in de güvenli oldu¤u ve iyi tolere edildi¤i, ED’da uzun oran›nda s›rt a¤r›s› gözlenmifl olup yan etkilerden dolay› süreli kullan›m›n›n bir soruna yol açmayaca¤› gösterilmifl- ilac› b›rakma oran› %6,3 dür. Uzun dönem tadalafil çal›fl- tir. mas›nda sadece bir hastada mavi görüfl flikayeti gerçek- leflmifl ve ard›fl›k tadalafil dozlar›nda tekrarlamam›fl. Tada- Çeviri: lafilin görüfl üzerine etkisinin de¤erlendirildi¤i önceki ça- Prof. Dr. Ahmet Metin, l›flmalarda mavi-yeflil renk ayr›m›nda bir de¤iflikli¤e ne- A‹BÜ ‹zzet Baysal T›p Fakültesi, Üroloji AD, Bolu den olmad›¤› ve di¤er çal›flmalarda ise %0,1 gibi çok dü- Doç. Dr. Önder Kay›gil flük oranda ren k görüfl bozuklu¤una yol açt›¤› bildirilmifl- Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Ankara

117 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 118

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Güncel Makale Özeti

Streptozotosin ile indüklenmiş diabetik ratlarda aminoguanidin’in erektil fonksiyon üzerindeki koruyucu etkisi

Usta MF, Bivalacqua TJ, Yang DY, Hellstrom WJ J Urol, 2003;170:1437-1442

Erektil disfonksiyonun (ED) ABD’de yaklafl›k 30 milyon de glikasyon, ‹GS, galectin-3 ve iNOS protein düzeylerin- erke¤i etkiledi¤i tahmin edilmektedir. Geçmiflte ED’nin de anlaml› artma oldu¤unu göstermifltir. Ayr›ca AG teda- nonspesifik fizyolojik nedenlerden kaynakland›¤›na inan›- visi ile bu parametlerde azalma saptanm›flt›r. DM, hiper- l›rken günümüzde %50-80 oran›nda organik etiyolojiler ta- tansiyon ve hiperlipidemi ile birlikte olan ED’da vasküler n›mlanm›flt›r. Organik ED s›kl›kla diabetes mellitus (DM) ve endotelde endotelyal NO düzeyi azalm›flt›r. DM hayvan vasküler risk faktörleri ile birliktedir. Nitrik oksid düz kas re- modellerinde birkaç haftal›k ‹GS üretimi kollajen gibi yap›- laksasyonu için temel nöromediatördür ve nonadrenerjik sal proteinleri etkilemektedir. ‹GS oluflumu patolojik çap- nonkolinerjik sinirlerde ve sinüsoidal endotelde nöronal ve raz kollajen ba¤› oluflturarak elastisite kayb›, vasküler ka- endotelyal NO sentaz (NOS) taraf›ndan L-Arginin’den sen- l›nlaflma, endotelyal disfonksiyon ve ateroskleroza neden tez edilir. DM, insanlarda ve hayvan modellerinde nöroje- olur. Ayr›ca invivo ve invitro olarak ‹GS’nin endotelyal nik ve endotel ba¤›ml› kavernozal düz kas relaksasyonunu NO’i azaltarak endotelyal düz kas relaksasyonunu azaltt›- bozmaktad›r. Diabetik korpus kavernozumda ileri glikas- ¤› gösterilmifltir. ‹GS, diabetiklerde iNOS sentezini indük- yon son ürünlerinin (‹GS) artt›¤› gösterilmifltir. ‹GS resep- leyerek erektil fonksiyonu etkileyebilir. Bu çal›flma, STZ ile törleri düz kas, monosit, makrofaj ve endotel gibi hücreler- indüklenmifl diabetik ratlarda ‹GS oluflumunun, spesifik de genifl oranda gösterilmifltir. Ayr›ca diabetiklerde vazo- reseptör galectin-3 ve iNOS’› art›rarak ED’na sebep olabi- dilatatör mekanizmalardaki bozuklu¤un ve NO azalmas›- lece¤ini göstermifltir. Baflka bir çal›flmada iNOS’›n AG ile n›n aminoguanidin (AG) taraf›ndan ‹GS ve indüklenebilir inhibisyonuyla ratlarda kavernosal sinir sitümülasyonun- NOS’›n (iNOS) inhibisyonu ile düzeldi¤i görülmüfltür. dan sonra erektil cevab›n artt›¤› gösterilmifltir. Artm›fl gli- Bu çal›flmada kontrol grubu ve Streptozotosin (STZ) ile kolizasyon nedeniyle diabetik kavernoz dokunun endotel- indüklenmifl diabetik ratlarda glikasyon (furosine), ‹GS yal NOS ile oluflan NO’e daha az sensitif oldu¤u gösteril- (pentosidine), galectin-3 (spesifik ‹GS reseptör) ve iNOS mifltir. STZ ile indüklenmifl diabetik ratlarda kontrol grubu protein düzeyleri de¤erlendirilmifltir. Ayr›ca STZ ile diabet ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda total NOS aktivitesi ve endotelyal oluflturulan ratlarda penil glikasyonda selektif ‹GS ve iNOS NOS ekspresyonu düflük bulunmufltur. inhibitörü olan AG tadavisinin ‹GS, galectin-3, iNOS dü- Bu çal›flmalara bak›ld›¤›nda diabetik hayvanlarda insü- zeyleri üzerindeki uzun süreli etkileri ve diabetik ED pato- lin ba¤›ml› diabetin endotelyal ve nöronal NOS’› etkiledi- genezinde ‹GS’nin rolünü de¤erlendirmek amac›yla erek- ¤i ve erektil bozuklu¤a yol açt›¤› görülmektedir. Bu çal›fl- til fonksiyon de¤erlendirilmifl. mada di¤er bir gözlem de glisemi düzeyinde de¤ifliklik Kontrol grubuyla karfl›laflt›r›ld›¤›nda diabetik grupta olmadan AG ile tedavi edilen ratlarda glikozile kollajen kavernozal doku furosine, pentosidine, galectin-3 ve (Amadori) düzeyinde azalma oldu¤udur. Bu durum iNOS protein düzeyleri anlaml› derecede yüksek bulun- AG’nin peniste kollajen döngüsünün yeniden düzenlen- mufl (p<0.05). Di¤er taraftan AG ile tedavi edilen diabetik mesini sa¤layan alternatif bir etkisidir. AG’in diabetik pe- ratlarda glisemi düzeyi de¤iflmemekle birlikte kavernozal niste etki mekanizmas›n›n kesin olarak anlafl›lmas› ile di- doku furosine, pentosidine, galectin-3 ve iNOS düzeyleri abetik ED tedavisinde ve önlenmesinde yeni farmakolojik anlaml› derecede düflük bulunmufl (p<0.05). Kontrol gru- alternatifler ortaya ç›kabilir. buyla karfl›laflt›r›ld›¤›nda AG ile tedavi edilen diabetik ratlarda erektil fonksiyon benzer bulunurken diabetik ratlar- Çeviri: da anlaml› derecede azalma tespit edilmifl (p<0.05). Yrd. Doç. Dr. Çetin Yeflilli Bu çal›flma STZ ile indüklenmifl diabetik rat penislerin- Zonguldak Karaelmas Üniversitesi T›p Fak., Üroloji AD.

118 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 119

Güncel Makale Özeti ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

İskemik korpora dokusunda reperfüzyon: İskemik priapizmli hayvan modelinde fizyolojik ve biyokimyasal degişiklikler

Munarriz R, Park K, Huang YH, Saenz de Tejada I, Moreland RB, Goldstein I, Traish AM. Urology. 2003 Oct;62(4):760-4.

‹lk priapizm olgusu 1824 y›l›nda tan›mlanm›fl olmas›- si ve lipid peroksidasyon ölçümleri gerçeklefltirildi. na ra¤men, bu hastal›¤a ait insidans, etyoloji, patofizyolo- Anestezi sonras› düflük oksijen bas›nc›na maruz b›rak›- ji ve tedavi yeterli ilgiyi görmemifltir. Dolay›s›yla, hastalar- lan hayvanlarda sistemik oksijen bas›nc›n›n %60’a, intra- da kal›c› ya da geriye dönüflümü olmayan erektil disfonk- korporyel kan oksijen bas›nc›n›n ise 33 mmHg’dan 20 siyon, birlikte geliflen pek çok psiko-sosyal hasar gibi is- mmHg’a düfltü¤ü gözlendi. Penisin klemple s›k›flt›r›lmas› tenmeyen sonuçlar ortaya ç›km›flt›r. ‹skemik priapizm, va- sonras› intrakorporyel bas›nc›n 10 mmHG’a kadar gerile- zokonstruktif ve vazorelaksatif mekanizmalar aras›ndaki di¤i saptand›. Bu noktada, kan gazlar› ölcümü a¤›r hipok- dengenin bozulmas›na ba¤l› olarak ortaya ç›kar ve ‘penil si ve asidoz lehine idi (pH=7.01). Üç saatlik iskemi ve 5 – kapal› boflluk sendromu’ geliflimine yol açar. Penis’de bi- 60 dakika aras›nda de¤iflen reperfüzyon süreleri sonras› yokimyasal olarak hipoksi, hiperkapni ve asidoz mevcut- miyeloperoksidaz aktivitesinde art›fl saptand›. Ayn› za- tur. Sürekli düflük kan ak›m›, lokal erektil doku asidoz ve manda lipid peroksidasyonun bir göstergesi olarak doku hipoksi tablosunu daha da a¤›rlast›r›r. Tedavide korporal tiyobarbitürik asid reaktif maddelerinde de art›fl gözlendi. kan ak›m›n›n tekrar sa¤lanmas› sonucu iskemik dokularda Korporal doku kesitlerinin histolojik incelemesinde korpo- reperfüzyon meydana gelir. Korporal oksijen bas›nc›ndaki ra endoteline polimorfonükleer lökositlerin yap›flt›¤› ve bu ani ve büyük yükselme, doku hasar›na yol açabilecek dokuyu infiltre ettikleri belirlendi. Ayr›ca, periferal arter- serbest oksijen radikallerini (SOR) olusturur. ‹skemik erek- lerde, damar orta tabakas›nda lökosit adhezyonu ve infilt- til doku reperfüzyon hasar› ve SOR aras›ndaki iliflki ile is- rasyonu da mevcuttu. kemik priapizmin tedavisinde SOR gidericilerinin muhte- ‹skemik priapizm tedavisinde, reperfüzyon sonras› mel rolü hakk›ndaki bilgiler k›s›tl›d›r. Bu çal›flman›n amac›; oluflan SOR nedeni ile erektil dokuda hasar meydana ge- iskemi ve reperfüzyon sonras› oluflan fizyolojik ve biyo- lir. Korporal dokular›n normal fonksiyonlar›n› kazanabil- kimyasal de¤iflikleri incelemektir. meleri icin reoksijenize edilmeleri gerekse de, bu durum Çal›flmada, toplam 7 Yeni Zelanda tipi tavflan, aneste- tek bafl›na iskemiden daha çok doku oksidatif hasar›na yol zi sonras› kavernöz cisimlerinde hipoksi oluflturmak ama- açabilir. Korporal reoksijenizasyon sonras› oluflan kimyasal c› ile düflük oksijen bas›nçl› soluma gaz›na maruz b›rak›l- reaksiyonlar›n daha iyi anlafl›lmas›, iskemik priapizmin te- d›lar. Bu uygulama sonras› ortalama sistemik oksijen satü- davisinde antioksidan tedavi modellerinin gelifltirilmesine rasyonu %60’a düflürüldü. Daha sonra, penil ereksiyon yard›mc› olabilir. oluflturmak amac› ile pelvik sinir elektriksel olarak uyar›ld› ve erekte penis taban› klemple s›k›flt›r›ld›. De¤iflen süre- Çeviri: lerde iskemi uyguland›ktan sonra, klemp aç›larak reper- Dr. Rahmi Onur füzyon oluflturuldu. Çal›flmada, intrakavernozal oksijen Wayne State Üniversitesi, Üroloji Klini¤i bas›nc›, histolojik de¤ifliklikler, miyeloperoksidaz aktivite- Detroit-Michigan, USA

119 Erkek(93-120) 8/6/04 11:36 Page 120

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Güncel Makale Özeti

Kedilerde alprostadil ve SEPA (Topiglan) kombinasyonunun glans penise yüzeyel uygulanması ile penil ereksiyon oluşturulması

Usta MF, Sanabriav J, Bivalacqua TJ, Hellstrom WJG Int J Impot Res. 2004 Feb;16(1):73-7

Bu çal›flmada kedi ereksiyon modelinde glans penis Topiglan, alprostadilin (PGE1) SEPA (absorbsiyonu üzerine yüzeyel olarak uygulanan prostaglandin E1 (PGE1) yükselten yard›mc› madde) ile kombine edilmifl yüzeyel + %5 SEPA’n›n (soft enhacement of percutaneous absorp- bir formülasyonudur. Yüzeyel vazoaktif ajanlar›n korpus tion) etkinli¤i de¤erlendirilmifltir. Kilolar› 3.2-4.5 aras›nda kavernozuma ait düz kaslara ulaflabilmeleri için epidermi- olan sekiz erkek kedi ketamin hidroklorit (10-15 mg/kg si ve tunika albugienay› geçmeleri gerekir. SEPA amfibilik i.m) ile sedatize edilmifl ve fenobarbital sodyum (30 mg/kg bir molekül olup stratum korneumun lipid yap›s›nda geçi- i.v.) ile anestezi sa¤lanm›flt›r. Sabit anestezi seviyesi ek ola- ci de¤ifliklikler yapar. Bu de¤ifliklikler d›fl ajanlar›n ciltteki rak verilen fenobarbital ile sa¤lanm›flt›r. Kedilerin trakeala- lipid engelini aflmalar›n› sa¤lar. PGE1 + SEPA’n›n glans pe- r›n›n kanülasyonu ile oda havas› almalar› sa¤lanm›flt›r. Fe- nis derisine sürülmesi PGE1’in intraüretral kullan›m›na moral ven i.v. anestezi, karotid arter ise sistemik arteryel benzer erektil cevap verir. Anatomik çal›flmalar korpus bas›nç ölçümü için kullan›lm›flt›r. Sirkümsizyon benzeri ke- spongiosumun glans penisin direkt uzant›s› oldu¤unu si ile iki ventral korpus kavernozuma ve dorsal korpus göstermektedir. Son çal›flmalarda PGE1’in korpus spongi- spongiosuma ulafl›lm›flt›r. Sol korpus kavernozuma konu- osumdan korpus kavernozuma damarsal yap›larla geçifl lan 25 G i¤ne ile intrakavernozal bas›nç ölçülmüfltür. PGE1 yapt›¤› belirtilmektedir. Böylece intarüretral etkinin ayn›s›- + %5 SEPA kreminin (Topiglan, MacroChem Co., Lexingto- n›n transdermal yoldan sa¤lanabilece¤i gösterilmifltir. ni MA, USA) glans penis üzerine uygulanmas›ndan sonra- Oral farmakolojik ajanlar›n (sildenafil, vardenafil ve tada- ki erektil cevap intrakavernozal uygulanan üçlü ilaç kombi- lafil) erkek erektil disfonksiyon tedavisinde ilk basamak ol- nasyonuna (1.65mg papaverin, 25µg fentolamin, ve 0.5 duklar›n› ve genelde etkili olduklar›n› biliyoruz. Bununla bir- µg PGE1) olan erektil cevapla karfl›laflt›r›lm›flt›r. Plasebo likte yüzeyel tedavi gibi noninvaziv yöntemlerin etkinli¤ini krem ve yükselen konsantrasyonlardaki (%0.25, araflt›ran çal›flmalar devam etmelidir. Çünkü bu ajanlarda 2.5mg/ml; %0.5, 5mg/ml; ve %1, 10mg/ml) PGE1 + %5 oral tedavilerde gözlenen sistemik yan etkilerden kurtulma SEPA i¤nesiz plastik fl›r›nga ile toplam 0.1 ml hacminde sü- potansiyeli vard›r. Buna ek olarak yüzeyel ajanlar, oral ajan- rülmüfltür. Kontrol üçlü ilaç kombinasyonu kontrol referans lara yan›t vermeyen veya kontraendikasyonu olan hastalar- olarak her deneyi tamamlamak için 30 G i¤ne ile intraka- da yarar sa¤layabilir. Glans penis üzerine yüzeyel PGE1 uy- vernozal yoldan verilmifl. Plasebo, PGE1 + %5 SEPA ve üç- gulamas› erektil disfonksiyon flikayeti olan seçilmifl hastalar- lü ilaç kombinasyonunun her uygulan›fl›nda intrakavernozal da önemli bir tedavi seçene¤i haline gelebilir. McVary ve bas›nç ve sistemik kan bas›nc› sürekli izlenmifltir. PGE1 + ark. spinal kord yaralanmas› olan hastalar üzerinde PGE1 + %5 SEPA’n›n yüzeyel uygulanmas› doza ba¤›ml› olarak, SEPA’n›n penis ve glansa yüzeyel uygulamas›n› yaparak sis- sistemik kan bas›nc›nda minimal de¤ifliklikle, intrakaverno- temik etkilerini ve etkisini araflt›rm›fllard›r. Kontrol grubun- zal bas›nç art›fl›na yol açm›flt›r. %1’lik PGE1 Topiglan krem daki %17’ye karfl› %65-75’lik bir erektil cevap alm›fllard›r. ile elde edilen art›fl standart üçlü ilaç kombinasyonu ile olu- Sonuç olarak ED’un ideal tedavisi kolay uygulanabilir, flan intrakavernozal bas›nca benzer bulunmufltur. Bu veriler invaziv olmayan, yüksek baflar›yla en az yan etkiye sahip PGE1 + %5 SEPA’n›n glans penise sürülerek kullan›m›n›n olmal›d›r. Topiglan’›n bu kriterlere sahip oldu¤unu söyle- kedilerde minimal sistemik yan etkilerle erektil cevab›n yebiliriz. Uzam›fl ereksiyon riski, priapizm veya korporeal olufltu¤unu göstermektedir. Erektil cevap süresi Topiglan fibroz hakk›nda yeterli veri olmamas›na ra¤men, oral tip- %0.25 ve %0.5’de benzer (12±8 ve 22±10 dakika) bulun- 5 fosfodiesteraz inhibitörlerinden yan›t alamayan veya al- mufl iken, Topiglan %1’de (96±21 dak.) yüksek bulunmufl- mas› kontrendike olan orta veya ileri ED’lu hastalarda ikin- tur. Üçlü ilaç kombinasyonu erektil cevap süresi (99±13 ci basamak tedavi olarak görülmektedir. dak.) Topiglan %0.25 ve %0.5’e göre yüksek (P<0.05), To- piglan %1 ile benzer bulunmufltur. Topiglan uygulamas›n- Çeviri: daki sistemik kan bas›nc›ndaki düflüfl ise üçlü ilaç kombi- Uz. Dr. Önder Cangüven, Doç. Dr. Selami Albayrak nasyonuna göre anlaml› derecede azd›r (P<0.05). Kartal E¤itim ve Araflt›ma Hastanesi, 2. Üroloji Klini¤i

120 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 121

Derleme İNFERTİLİTE

ICSI güvenilir bir uygulama mı?

Dr. Murat Tezer, Dr. İlham Ahmedov, Prof. Dr. Ateş Kadıoğlu, Yrd. Doç. Dr. Engin Kandıralı İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Androloji Bilim Dalı

‹n vitro fertilizasyon (IVF) ve intrastoplazmik sperm in- ve ifllem s›ras›nda oluflan genetik bozulmalard›r. jeksiyonu (ICSI)’nun gündeme gelmesi, erkek infertilitesi- ICSI ile ilk do¤um 1992’de gerçekleflti¤inden, tekni¤in nin baz› tedavi edilemeyen formlar› için bir devrim olmufl- uzun dönem riskleri hakk›ndaki veriler henüz yeterince el- tur. ICSI’de tek bir sperm, tek ovuma do¤rudan injekte de edilememifltir. edilerek nonobstrüktif azospermi, teratospermi, baz› aste- Bu derlemede s›ras›yla, ICSI sonras› görülen kromo- nozoospermi formlar› ve düzeltilemeyen obstrüktif inferti- zom anomalileri, konjenital malformasyon s›kl›klar› ve IC- lite tedavisinde baflar› sa¤lanmaktad›r. SI’nin mental geliflime etkisi tart›fl›lacakt›r. ICSI’ de ilk baflar›l› sonuç 1992‘de Jean-Pierro Palermo ve arkadafllar›n›n çal›flmalar› sonucu elde edilmifltir (1). Kromozom anomalileri Temel olarak bu yöntemde, ejakülattan veya epididimal ya da testiküler yoldan elde edilen tek bir spermin, kümu- Çeflitli genetik araflt›rmalar sonucunda ICSI’yi takip lus hücrelerinden ayr›lan MII oosite mikroinjeksiyonu ile eden do¤umlarda mutasyon oranlar›n›n normal do¤umla- fertilizasyon sa¤lan›r (2). ra göre artt›¤› bulunmufltur. ICSI sonras› ortaya ç›kan ge- ‹njeksiyon s›ras›nda oositlerin yaklafl›k %10’u bozulur. netik defektlerin en çok bilinenleri seks kromozomlar›n›n Normal fertilizasyon (iki pronükleus), enjekte oositlerin say›sal anomalileri ise de, dengeli ve dengesiz translokas- 2/3 ünde olurken, fertilizasyonun gerçekleflti¤i oositlerin yonlara da rastlan›r. Bonduelle ve ark.’lar›’n›n ICSI’li be- 3/4’ünde embriyo transferine uygun morfolojik kalitede bekler üzerinde yapt›¤› prenatal karyotip çal›flmas›nda embriyo geliflir (2). kromozom anomalisi oran› %2.9 ile normale göre yaklafl›k ‹njeksiyon için kullan›lan sperm, ejakülat, epididim ve 3 kat artm›fl olarak bulunmufltur. (3) testis olmak üzere üç kaynaktan elde edilebilir. Her üç ICSI ile do¤an bebeklerdeki artan kromozom anomali kaynaktan elde edilen spermler ile gerçeklefltirilen ICSI insidans›n› aç›klamak için baz› teoriler gelifltirilmifltir. Bun- sonuçlar› karfl›laflt›r›ld›¤›nda oosit ömrü, fertilizasyon ve lardan birisi infertil erkeklerde kromozom anomalilerinin embriyo bölünme oranlar›, benzer bulunmufltur (2). daha s›k olmas›d›r. Özellikle erkek infertilitesine sebep Yöntem, uygulama aç›s›ndan di¤er yard›mc› üreme olan kromozom anomalileri ve sendromlar bulunmakta ve tekniklerine göre daha invaziv olmas›na karfl›l›k fertilizas- bu bozukluklar ICSI ile gelecek nesillere aktar›lmaktad›r. yon ve canl› do¤um oranlar› daha yüksektir. IVF ile ICSI Bu defekt ve sendromlar›n bafll›calar› flunlard›r (4): fertilizasyon oranlar› aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda s›ras› ile SRY geni mutasyonlar›, AZF bölge mutasyonlar›, DAZ %60 ve %70, canl› do¤um oranlar› ise %20 ve %35 olarak geni mutasyonlar›, Klinefelter Sendromu, mikst gonadal saptanm›flt›r (1). disgenezi, Y kromozom mutasyonlar› ve otozomal trans- ICSI, bu flekliyle avantajl› gibi görülürken, yap›lan çal›fl- lokasyonlar. malarda ICSI sonras› düflük do¤um a¤›rl›¤›, çeflitli kromo- Genetik defektlerin yan›nda infertil erkeklerde daha s›k zom anomalileri, major ve minör malformasyon insidans- görülen baz› sendromlar da bulunmaktad›r. Bunlar afla¤›- lar›nda art›fllar saptanm›fl ve yöntemin güvenilirli¤i tart›fl- daki gibidir (4): ma konusu olmufltur. Bu yöntemin güvenilirli¤ini etkile- ‹mmotil Silia Sendromu, Kallmann Sendromu, Prader- yen bafll›ca faktörler, infertil erkeklerde insidans› fazla olan Willi Sendromu, Bardet-Biedl Sendromu, Androjen sen- genetik anomalilerin sperm taraf›ndan tafl›nmas›, kullan›- tez kusuru, 5-alfa redüktaz yetmezli¤i, ‹naktif LH Sendro- lan spermin yap› ve fonksiyonundaki defektlerin fazlal›¤› mu, Testiküler Feminizasyon, Reifenstein Sendromu (par-

121 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 122

İNFERTİLİTE Derleme

siyel testiküler feminizasyon), Kenedy Spinal ve Bulber Manning ve ark.’lar› ICSI sonras› 15. kromozomda Atrofi, Steinert Myotonik Distrofi, Persistan Müllerian anormal metilasyon bildirirken (6), Maari ve ark.’lar› 15. Duktus Sendromu. kromozomdaki metilasyon bozuklu¤unun ovulasyondan ‹nfertil erkeklerin tafl›d›¤› genetik risklerin yan›nda, ya- önce de¤il fertilizasyondan sonra oldu¤unu belirtmifllerdir p›lan çal›flmalarla yöntemin kendisinin de kromozomlara (7) Young ve ark.’lar› yapt›klar› çal›flmada DNA yaz›l›m›n- zarar verdi¤i göstermifltir. ICSI ile do¤al fertilizasyon arada metilasyonu kontrol eden elementin maternal Igf2r s›ndaki en önemli fark spermin zona pellucida ve oolem- aleli oldu¤unu ve bunun d›fl etkilerden kolayca zarar gö- maya girerken normalde meydana gelen modifikasyonun rebilece¤ini tespit etmifllerdir (8). Son zamanlardaki çal›fl- gerçekleflmeyiflidir. Bu yöntemde sperm, bir bütün halde malarla yabanc› DNA’lar›n plazmid arac›l›¤› ile genoma ovuma nakledilirken oositte meydana gelen destrüksiyon, yerleflebilece¤i gösterilmifltir (9). Sonuç olarak yap›lan akrozomdaki litik enzimlerin oolemmada serbestleflmesi araflt›rmalar, ICSI ile dünyaya gelen bebeklerdeki kromo- ve oositin mekanik strese maruziyeti, çeflitli kromozom zom anomalilerinin yaln›zca kal›tsal sebeplerden ortaya anomalilerine sebep olmaktad›r (5). ç›kmad›¤›na iflaret etmektedir. Terada ve ark.’lar›n›n insan spermini hamster yumurta- s›na enjekte ederek yapt›klar› çal›flmada, akrozomal en- Kromozom anomalilerini araflt›ran çal›flmalar zimlerin oolemmada da¤›lmas› sonucunda sperm nükle- Prenatal kromozom analizlerini araflt›ran çal›flmalardan usunda atipik ayr›flma, perinükleer teka retansiyonu, seks biri, 1586 ICSI ile dünyaya gelen infant üzerinde yap›lm›fl kromozomlar›n›n sperm nükleusunun apikal bölgesinde ve anormal fetal karyotip (de novo ve kal›tsal anomaliler) lokalize olmas› ve erkek pronükleusunda replikasyon ge- oran›n›n normale göre 3 kat artm›fl (%3) oldu¤u saptan- cikmesi sonuçlar›na varm›fllard›r (5). m›flt›r (10) (Tablo 1).

Tablo 1. ICSI infantlar›nda prenatal kromozom analizi 1586 örnekteki teﬂhis n % %95 CI %popülasyon (1) %popülasyon (2) %prenatal anormal sonuçlar teﬂhis De Novo 25 1,58 1,02-2,32 0,45a - 0,87 Seks Kromozom 10 0,63 0,30-1,16 0,19b 0,23 0,27 (3) Otozomal 15 0,95 0,53-1,56 0,26 0,61 0,6 (3); 0,45 (5) (NS) Nümerik 8 0,5 0,22-0,99 0,14 - 0,33 (5) (NS) Yap›sal 7 0,44 0,18-0,91 0,11 - 0,16-0,22 (4)e Kal›tsal 22 1,39 0,87-2,09 0,47 - 0,29-0,37 (4)f Dengeli 21 1,32 0,82-2,02 0,45 - 0,26-0,28 (4)f Dengesiz 1 0,06 0,00-0,35 0,023 - 0,04-0,09 (4) Toplam 47 2,96 2,19-3,92 0,92 0,84 -

1)Jakobs ve ark.’lar›1992 (56952 yenido¤an) 2)Nilsen ve Wohlert, 1991 (34390 yenido¤an ve fetus) 3)Ferguson-Smith ve Yates, 1984 (52965 amniosentez) 4)Hook ve ark.’lar› 1984 (24951 fetusda); Hook ve Cross, 1987 (61000 fetusda) 5)Hook ,1981 ve Schereinemachers ve ark.’lar› 1982 aP<0,001; bP=0,002; cP=0,006; dP=0,007; eP=0,021-0,098; f P<0,001 NS=istatistiksel olarak anlams›z

ICSI yöntemi ile oosit aktivasyonu ve fertilizasyonun Ayn› çal›flma ile ortaya ç›kan bir sonuç da sperm para- normal basamaklar›ndan baz›lar› devre d›fl› kal›r. Bunun metreleri ile kromozom anomalileri aras›ndaki iliflkidir. sonucunda akrozom ooplazmada serbestleflir ve oosit, Buna göre de novo kromozom anomalileri, sperm say›s› mekanik strese maruz kal›r. Sperm kromozom ayr›flmas›n- 20 milyon/cc’nin alt›nda %2.1 iken, bu oran sperm say›s› da gecikme ve intrastoplazmik kalsiyum sal›nmas›nda 20milyon/cc’nin üzerinde oldu¤unda %0.24 olarak sap- dalgalanmalar oluflur ve maternal 15. kromozomun yaz›- tanm›flt›r (p =0.006) (10). l›m› için gerekli yap›lar ve ürünler zarar görür.

122 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 123

Derleme İNFERTİLİTE

Konjenital malformasyonlar kat art›fl vard›r (3). Yine major malformasyon oranlar›n›n artt›¤› rapor edi- ICSI’ nun sebep oldu¤u bu kromozom anomalilerinin len bir çal›flmada ICSI yöntemi ile dünyaya gelen bebek- çeflitli konjenital malformasyonlara sebep olmas› muhte- lerde hipospadias insidans›n›n normal do¤umlara göre 3 meldir. ICSI sonras› gözlenen anomalilerden fonksiyonel kat artt›¤› rapor edilmifltir (11). Bir çal›flmada hipospadias yetersizlik veya cerrahi düzeltme gerektirenler major, di- s›kl›¤› ICSI’de %0,69 ile IVF’e göre %0,24 artm›fl olarak ¤erleri ise minör malformasyonlar olarak tan›mlanm›flt›r. bulunurken ikisi aras›ndaki fark istatistiksel olarak anlaml› Konjenital malformasyonlar› araflt›ran çal›flmalardan birin- bulunmam›flt›r (11). de 2889 ICSI ile do¤an bebek ile 2995 IVF ile dünyaya ge- Sonuç olarak yard›mc› üreme tekniklerinde hipospadi- len infant karfl›laflt›r›lm›flt›r (3) (Tablo 2). Verilere göre, IC- as daha s›k görülmekle birlikte Harris ve ark.’lar› bu s›kl›- SI ile dünyaya gelen bebeklerde %3, genel popülasyonda ¤›, luteal faz deste¤i için s›k kullan›lan progesteron veya %1,5 olmak üzere do¤umsal malformasyon oranlar›nda 2 progestinlere ba¤lam›flt›r (12).

Tablo 2. ICSI ve IVF sonras› do¤umlarda majör ve minör malformasyonlar

Çocuk Say›s› Major Minör Yaln›z Minör Major + Minör Malformasyon Malformasyon Malformasyon Malformasyon n (%) n (%) ICSI Tekil gebelik 1499 46 (3,06)b 97 (6,47) 84 13 Ço¤ul gebelik 1341 50 (3,65)b 83 (6,18) 76 7 ‹kizler 1288 45 (3,49) 75 (5,82) 68 7 Üçüzler 113 5 (4,42) 8 (7,07) 8 - Toplam 2840 96 (3,38)a 180 (6,34)c 160 20

IVF Tekil gebelik 1556 50 (3,21)b 122 (7,84) 119 3 Ço¤ul gebelik 1399 63 (4,50)b 173 (12,36) 159 14 ‹kizler 1250 55 (4,40) 138 (11,04) 129 9 Üçüzler 145 8 (5,51) 35 (24,13) 30 5 Toplam 2955 112 (3,79)a 295 (9,98)c 278 17

a Cochran Mantel-Haenzsel Test P=anlams›z (0,402) ; ICSI veya IVF’de major malformasyon oranlar› daha fazla de¤il b Cochran Mantel-Haenzsel Test P=0,046 ; ICSI veya IVF’de ço¤ul gebeliklerde tekillere göre daha fazla major malformasyon c Fisher’s exact test P <0,001 ; IVF’de ICSI’den daha fazla minör malformasyon

Tablo 3. ‹lk do¤um y›l›nda majör do¤umsal defekt prevalans› (13) Baflka bir çal›flmada, 301 ICSI ile do¤an bebek ile, 837 Yenido¤an Prevalans IVF ve 4000 do¤al yöntemle do¤an çocuklar karfl›laflt›r›l- Say›s› Say› % m›fl ve ICSI için major do¤umsal defekt riskinin normale Bütün Yenido¤anlar göre 2 kat artt›¤› saptanm›flt›r (Tablo 3) (13). Normal do¤um 4000 168 4,2 Bu çal›flmada malformasyon oranlar› tekli do¤umlar ICSI 301 26 8,6 için ICSI’de %9,7, IVF’de %9,5 normalde %4,2 olarak bu- Bütün Tekil Do¤umlar lunmufltur (13). Normal Do¤um 3906 164 4,2 ICSI 186 18 9,7 Ayn› çal›flmada, ICSI ile IVF do¤umlar›n› karfl›laflt›rmak Term Tekil Do¤umlar için baflka parametreler de kullan›lm›flt›r. Bunlar ölü do- Normal Do¤um 3681 149 4,0 ¤um, preterm do¤um, multipl do¤umlar, düflük do¤um ICSI 170 15 8,8 a¤›rl›¤› ve ileri derecede düflük do¤um a¤›rl›¤› görülme

123 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 124

İNFERTİLİTE Derleme

s›kl›klar›d›r (Tablo 4) (13). insidans›nda art›fl saptanmam›flt›r (15). Çocuklar›n ilk yafltan sonra normale döndü¤ü gibi görülürken aradaki fark de¤er- Tablo 4. ICSI ve IVF için Mortalite ve Morbidite Oranlar› lendirme kriterlerindeki farkl›l›ktan kaynaklanm›fl olabilir. Bu Normal % ICSI % IVF % arada çocuklar›n zeka gelifliminde en önemli faktörün anne Ölü Do¤um 1 1 2 e¤itim seviyesi oldu¤u ortaya ç›km›flt›r (15). Preterm Do¤um 7 31 32 Bonduelle ve ark.’lar› 2 yafl›ndaki 221 ICSI ile 131 IVF Multipl Gebelik 2 38 37 sonras› do¤an çocuklar› karfl›laflt›rm›fl ve Bayley skalas›na Düflük Do¤um A¤›rl›¤› 5 25 22 göre anlaml› bir fark bulamam›flt›r (16). Çok Düflük Do¤um A¤›rl›¤› 1 6 8 Ayn› flekilde Sutcliff ve ark.’lar› 208 ICSI ile do¤an bebek ile 221 do¤al yolla do¤an bebekleri Grifit mental ge- Bu sonuçlar, ICSI sonras› do¤umlarda malformasyonla- liflim skalas› ile takip etmifl ortalama 17 ayl›k çocuklarda r›n yan›nda mortalite ve morbiditenin de artt›¤›n› göster- mental geliflim aç›s›ndan anlaml› bir fark bulamam›fllar, mektedir. bunun yan›nda 2 çocukta Angelman Sendromu saptam›fl- ICSI sonras› görülen malformasyonlar›n organ sistem- lard›r. Bu sendrom, mental retardasyon, motor geliflim lerine göre s›n›fland›r›lmas› Tablo 5’de gösterilmifltir. bozuklu¤u, konuflman›n geliflmemesi, dengesizlik ve

Tablo 5. ICSI sonras› gözlenen malformasyonlar›n organ sistemlerine göre de¤erlendirilmesi (13):

Majör Defekt Tüm Do¤umlar Tekil Do¤umlar ICSI (n=301) P De¤eri Normal (n=4000) ICSI (n=186) P de¤eri Normal (n=3906) Toplam 26 (%8,6) 0,001 168 (%4,2) 18 (%9,7) 0,001 164 (%4,2) Kardiovasküler 4 (%1,3) 24 (%0,6) 3 (%1,6) 24 (%0,6) Ürogenital 7 (%2,3) 54 (%1,4) 5 (%2,7) 52 (%1,3) Kas-‹skelet 10 (%3,3) 0,004 45 (%1,1) 5 (%2,7) 44 (%1,1) Gastrointestinal 3 (%1) 25 (%0,6) 2 (%1,1) 24 (%0,6) MSS 0 6 (%0,2) 0 6 (%0,2) Kromozomal 3 (%1,0) 0,05 9 (%0,2) 3 (%1,6) 0,02 9 (%0,2) Metabolik 1 (%0,3) 4 (%0,1) 0 4 (%0,1) Di¤er 2 (%0,7) 25 (%0,6) 2 (%1,1) 25 (%0,6)

*Di¤er major do¤umsal defektler:solunum sistemi, Klippel-Trenaunay-Weber send., Holt-Oram send., ‹nfantil Marfan send., Nonimmun hidrops fetalis.

Mental geliflim mutlu görünümle karakterizedir (17). Çal›flmalar flu ana kadar ICSI ile do¤an çocuklar›n zeka ICSI ile konjenital anomali oran› yaklafl›k 2 kat artm›fl gelifliminin normalden farkl› olmad›¤›n› gösterirken bu ko- olarak bulunurken ICSI ile do¤an bebeklerin mental durum- nudaki çal›flmalar henüz yeterli görülmemektedir. lar›n› de¤erlendiren çal›flmalar da yap›lm›flt›r. Bowen ve ICSI, erkek infertilitesinin çözümünde yeni ve heyecan ark.’lar›n›n çal›flmas›nda 89 ICSI sonras›, 84 IVF sonras› ve verici bir yöntem olmas›na karfl›l›k k›sa dönem takiplerinde 80 normal do¤umlu çocuklar›n ilk yafl de¤erlendirmesinde do¤an çocuklarda baz› anomali insidanslar›nda art›fllar sap- ICSI grubunda mental ve psikomotor geliflimin de¤erlendi- tanm›flt›r. Bunun yan›nda ICSI ile do¤an çocuklar›n uzun rildi¤i Bayley mental geliflim skalas›na göre anlaml› düflük dönem takiplerine ait veriler henüz toplanmam›fl ve bilgi- skor bulunmufltur (14). Bu çal›flmadaki baz› çocuklar›n da ler yeterli de¤ildir. Sonuçta bu yöntemin güvenilirli¤i aç›- dahil oldu¤u (ICSI ile do¤anlar›n %82’si, IVF ile do¤anlar›n s›ndan henüz cevaplanmam›fl sorular bulundu¤u için infer- %95’i, normal do¤umlar›n %75’i) ICSI sonras› 5. yafl de¤er- til erke¤in tedavisinde patofizyolojiye spesifik tedavi de- lendirmesinde, Wechsler Preschool ve Primer zeka skalala- nenmeli, baflar› sa¤lanamad›¤› takdirde aileler ICSI’ye yön- r› kullan›lm›fl ve her 3 gruptaki çocuklar›n IQ’lar› benzer bu- lendirilmelidir. ICSI uygulamas›ndan önce aileler yeterince lunmufl, yöntemler ile normal do¤uma göre zeka gerili¤i bilgilendirilmeli ve risklerinden haberdar edilmelidirler.

124 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 125

Derleme İNFERTİLİTE

Kaynaklar:

1. Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem A C. Pregnancies after 9. Chan, A. W., Luetjens, C.M., Dominko, T., Ramalho-Santos, J., Simerly, C. R., intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Hewitson, L. And Schatten, G.: Foreign DNA transmission by ICSI: injection Lancet 340: 17,199 of spermatozoa bound with exogenous DNA results in embryonic GFP 2. Steirteghem, V., Devroey, P., Liebaers, I.: Intracytoplasmic sperm injec- expression and live rhesus monkey births. Mol Hum Reprod, 6: 26, 2000 tion. Mol cell endocrinol 186: 199, 2002 10. Bonduelle, M., Assche, V., Joris, H., Keymollen, K., Devroey, P., 3. Bonduelle, M., Liebaers, I., Deketeleare, V., Derde, M. P., Camus, M., Steirteghem, V., Liebaers, I.: Prenatal testing in ICSI pregnancies: inci- Devroey, P. And Van Steirteghem, A.: Neonatal data on a cohort of 2889 dence of chromosomal anomalies in 1586 karyotypes and relation to infants born after ICSI (1991-1999) and of 2995 infants born after IVF sperm parameters. Hum Reprod 17(10): 2600, 2002 (1983-1999). Hum Reprod, 17: 671, 2002 11. Wennerholm, U. B., Bergh, C., Hamberger, L., Lundin, K., Nilsson, L., 4. Thielemans, B.F.J., Spiessens, C., D’Hooghe, T., Vanderschueren, D., Legius, Wikland, M. And Kallen, B.: İncidence of congenital malformations in E.: Genetic abnormalities and male infertility. A comprehensive review. children born after ICSI. Hum Reprod, 15: 944, 2000 Eur Obstet Gyn Rep Biol 81: 217, 1998 12. Haris, E.: Genetic epidemiology of hipospadias. Epidemiol Rev 12: 29, 1990 5. Terada, Y., Luetjens,C.M., Sutovsky, P., Schatten, G.: Atypical deconden- 13. Hansen, M., Kurinczuk. J., Bower, C., Webb, S.: The risk of major birth sation of the sperm nucleus, delayed replication of the male genome, defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization. and sex chromosome positioning following intracytoplasmic human N Engl J Med, 346: 10, 2002 sperm injection (ICSI) into golden hamster eggs: Does ICSI itself intro- 14. Bowen, J.R., Gibson, F., Leslie, G.I. and Saunders, D.M.: Medical and duce chromosomal anomalies?.. Fertil Steril 74: 454, 2000 developmental outcome at 1 year for children conceived by intracyto- 6. Manning M, Lissens W, Bonduelle M, Camus M, De Rijcke M, Liebaers I, plasmic sperm injection. Lancet, 351:1529,1998 Van Steirteghem A: Study of DNA methylation patterns at chromosome 15. Leslie, G. I., Gibson, F.L., McMahon, C., Cohen, J., Saunders, D.M., Tennant, 15q11-q13 in children born after ICSI reveals no imprinting defects. Mol C.: Chidren conceived using ICSI do not have an increased risk of Hum Reprod 6: 1049, 2000 delayed mental development at 5 years of age: Hum Reprod 18(10): 7. El-Maari O, Buiting K, Peery EG, Kroisel PM, Balaban B, Wagner K, 2067, 2003 Urman B, Brannan CI, Walter J, Horsthemke B : Maternal methylation 16. Bonduelle, M., Ponjaert, I., Steirteghem, A. V., Derde, M. P., Devroey, P. imprints on human chromosome 15 are established around or after fer- and Liebaers, I.: Developmental outcome at 2 years of age for children tilisation. Nat Genet 27: 341, 2001 born after ICSI compared with children born after IVF. Hum Reprod, 18: 8. Young LE, FernandesK, McEvoy TG, Butterwith SC, Gutierrez CG, Carolan 342, 2003 C, Broadbent PJ, Robinson JJ, Wilmut I, Sinclair KD: Epigenetic change 17. Sutcliffe AG, Saunders K, Thomton S, Lieberman BA ,Grudzinskas JG in IGF2R is associated with fetal overgrowth after sheep culture. Nat Outcome in the second year of life after in-vitro fertilisation by intra- Genet 27: 153, 2001 cytoplasmic sperm injection: a UK case-control study.Lancet 357: 2080, 2001

125 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 126

İNFERTİLİTE Derleme

Spermatogonial kök hücre nakli: Androlojinin yeni bir uğraş alanı

Prof. Dr. Kaan Aydos Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfertilite Araştırma ve Uygulama Merkezi

Kök hücreler (Stem cell) hayat boyunca kendi kendile- Spermatogonial kök hücrelerin izolasyonu ve saflaflt›- rini yenileyerek, farkl›laflma kapasitesine sahip yeni hücre r›lmas› serileri (progenitor hücreler) üreten hücrelerdir. Bu hücre serileri de daha ileri farkl›laflmaya u¤rayarak, dokuya özgü Germ hücrelerini izole etmek için, testisten al›nan kü- fonksiyonlar› olan özgül hücreleri meydana getirirler. çük doku parçalar› önce mekanik ifllemlerle parçalara ayr›- Özellikle kemik ili¤i, epidermis, barsak epiteli ve sperma- l›r ve arkas›ndan enzimlerle muamele edilerek ayr›flt›r›l›r. togenez gibi sistemler, kök hücreler sayesinde kendilerini Rat testislerinde yap›lan çal›flmalarda tripsin / kollajenaz / sürekli olarak yenilerler. hyalüronidaz kombinasyonu ile dijesyon, arkas›ndan ise Testislerde spermatozoan›n oluflumunda kullan›lan kollajenaz ve hyalüronidaz içerisinde inkübasyon yap›larak kök hücre ise “spermatogonium”dur. Spermatogonial kök %25-35 oran›nda tip A spermatogonium süspansiyonu el- hücreler vücutta bölünerek ileri jenerasyonlara gen nakle- de edilmesi baflar›lm›flt›r. Baflka eksperimental çal›flmalar- debilen tek hücre grubu olmas› nedeniyle özellik gösterir. da da inkübasyon süresi bir miktar uzat›larak %30 civar›n- Seminifer tubüller içerisinde yer alan spermatogonial kök da saf spermatogoniumlar›n elde edilmesi sa¤lanm›flt›r. hücreler primordial germ hücrelerinden morfolojik olarak Testis dokusu yukar›da anlat›ld›¤› flekilde parçaland›k- farkl› bir görünüme sahiptirler ve “prospermatogonium” tan sonra elde edilen hücre süspansiyonu içerisinden ad›n› al›rlar. Kök hücresinin daha ileri hücrelere farkl›laflt›- spermatogoniumlar›n saf olarak ayr›flt›r›lmas› da ayr› bir ¤›n›n ilk göstergesi, meydana gelen iki yeni hücrenin bir- teknik gerektirir. Bu amaçla sedimentasyon velositi (3), birlerine hücreler-aras› sitoplazmik köprü ile ba¤lanm›fl ol- Percoll içerisinde dansiteye ba¤l› santrifüj (4) ve santrifüj mas›d›r (1). ile ayr›flt›rma (5) yöntemleri kullan›lm›flt›r. ‹flte spermatogonial kök hücreler testislerden elde Rutin uygulamalarda genelde saf spermatogonium tip edilip in vitro ortamda saklanabilirlerse, daha sonra tek- A elde oran› %30 civar›ndad›r. E¤er “differential adhesi- rar testise nakledildiklerinde bir çok amaçla kullan›labilir- on” tekni¤i kullan›l›rsa bu oran %45, Percoll dansite sant- ler. Spermatogonium transplantasyonu günümüzde eks- rifüj tekni¤i kullan›l›rsa %80 olabilmektedir (6). perimental temelde genifl olarak araflt›r›lmaktad›r (2). Bu teknikten beklenilen yararlar 1) spermatogenezin daha iyi Spermatogonial kök hücrelerinin dondurulmas› anlafl›labilmesi; 2) transgenic hayvanlar›n elde edilmesi; ve 3) erkek infertilitesinin tedavisidir. Asl›nda erkek infer- Kanser hastalar›nda fertilizasyon sorununu çözmek için tilitesinde spermatogonium transplantasyonunun esas kök hücre transplantasyonu uygulanacaksa, spermatogo- kullan›m amac›, kemoterapi ve radyoterapi öncesi kök nial kök hücrelerin dondurularak saklanmas› gerekir. Bu hücrelerin saklanarak, daha sonra tekrar testislere nakle- güne kadar fare ve hamsterleri de içeren bir çok hayvan dilmesi ve böylece üremesinin devam ettirilebilmesi bek- türünde dondurulmalar›n› takiben spermatogoniumlar›n lentisidir. spermatogenezi bafllatabildikleri gösterilmifltir (7). Testislerde kök hücre transplantasyonu teknik olarak Dondurma iflleminde kullan›lan yöntem di¤er somatik baz› basamaklar› gerektirir. Bunlar spermatogonial kök hücreler için kullan›lan ile benzerdir. Hücrelerin üzerine çok hücrelerin izolasyonu, saklanmas›, içine farkl› genlerin yavafl olarak besi yeri, DMSO ve serum eklenir, -70oC’da transfeksiyonu, al›c› testisin haz›rlanmas› ve nihayet hüc- dondurulur ve s›v› nitrojen içerisine dald›r›larak saklan›r (8). relerin transplante edilmesi yöntemleridir. Çözüldü¤ünde hücrelerin yaklafl›k %60’› canl› kalmaktad›r.

126 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 127

Derleme İNFERTİLİTE

Kaybolanlarda ç›kar›ld›¤›nda, yaklafl›k olarak hücrelerin metodlar tan›mlanm›flt›r. Bu amaçla elektroporasyon yap›l- %30’unun elde edilebilece¤i söylenilebilir. Örne¤in hams- m›fl ama, germ hücrelerinde ciddi hasar meydana getirdi- terlerde germ hücrelerinin çözünmesini takiben orijinal ¤i gözlenmifltir (10). Lipozom arac›l›¤›yla transfeksiyonun hücrelerin %43’ü canl› olarak elde edilebilmifltir (7). Ama ise etkinli¤i düflük bulunmufltur. Bir di¤er gen nakil yönte-

saf kök hücre sa¤lanmas› düflünüldü¤ünde bu oran›n bir mi olan CaPO4 kopresipitasyon metodu %18’lik transfeksi- miktar düflece¤i ak›lda tutulmal›d›r. yon etkinli¤i ile en iyi sonuç veren yöntem özelli¤indedir. Bu yöntemle tip B spermatogonium, spermatosit ve sper- Spermatogoniumlar›n hücre kültürü matidlere baflar›l› gen afl›lamalar› yap›lm›flt›r (11).

Spermatogoniumlar›n içinde geliflmelerinin sa¤lanaca- Al›c› testisin haz›rlanmas› ¤› çok say›da kültür ortam› tan›mlanm›flt›r. Sertoli hücrele- ri ile germ hücrelerinin bir arada kültürünün yap›ld›¤› yeni Bir testisten al›nan spermatogonial kök hücrelerin di- do¤an farelerde 3 gün süresince canl›l›klar›nda bir azalma ¤er testise aktar›lmas› rodentlerde, s›¤›rlarda, maymunlar- olmad›¤› ortaya konmufltur. Eriflkin farelerde ise içerisine da ve insanda baflar›yla gösterilmifltir. Burada önemli serum eklenmifl ortamda germ hücrelerinin 4 aydan fazla olan, al›c› testiste üreyen yeni germ hücrelerinin acaba saklanabilece¤i gösterilmifltir (9). Ancak önemli olan hu- nakli yap›lan hücreler mi yoksa testiste ifllemden önce ka- sus, kök hücrelerinin idamesi için bir besleyici (feeder) ta- lan endojen hücreler mi oldu¤unun ortaya konabilmesidir. bakan›n gerekli oldu¤udur. Çünkü sadece bir feeder taba- Bu amaçla 3 yöntem önerilmektedir: 1) al›c› hayvana bu- kas› üzerinde bekletilmifl germ hücrelerinin, busulfan ile içi sulfan verilerek; veya 2) testislere radyasyon uygulanarak boflalt›lm›fl testise nakledilmeleri durumunda yaflayabildik- içinin boflalt›lmas›; ya da 3) homozigos dominant W/W leri ortaya konmufltur (9). Besleyici, feeder tabakalar›, kök hayvanlar›n kullan›lmas› (2,12,13). hücrelerin yaflayabilmeleri için gerekli olan baz› önemli Bir di¤er ilginç faktör ise, spermatogonium nakillerin- growth faktörleri salg›lamaktad›rlar. Bu amaçla Vero hücre de al›c› hayvan›n GnRH analo¤u ile tedavi edilmesinin fay- kültürü ve STO s›kl›kla önerilmektedir. STO; embriyonik das›d›r. Gerçekten de, GnRH analoglar› intratestiküler tes- fibroblastlardan haz›rlanm›fl bir feeder tabakas›d›r (1). tosteronu düflürerek endojen spermatogenezin kök hüc- Kültür ortam› için bir di¤er önemli faktör de içerisine reler taraf›ndan idare edilmesine olanak sa¤lamaktad›r serum eklenmesidir. E¤er serum eklenirse 2 hafta süresin- (14). Ayn› zamanda, nakledilen spermatogonium say›s›n› ce spermatogoniumlar›n %80’i canl› kal›rken, serum kon- da anlaml› derecede art›r›rlar (15). mam›fl ortamda ancak %20-60 hücre yaflam›n› devam et- tirebilmektedir. Ayr›ca, KSOM ad› verilen ve potasyumdan Transplantasyon tekni¤i zengin bir besi yerinde kültüre edilme durumunda spermatogoniumlar›n %50’si 3 gün süresince canl› kalmakta, Donör kök hücreler testislere seminifer tubüller, effe- serum eklenmedi¤inde ise bu oran %20’ye düflmektedir. rent kanallar ya da rete testislerden nakledilebilir (16). Fa- Yüzeyi Matrigel ile kaplanm›fl kültür tabaklar›nda, içerisine relerde mikroenjeksiyon yöntemiyle 50-100 µl volüm en- PDGF, LIF, bFGF ve forskolin eklenmifl haliyle bu besiyeri, jekte edilmesi gerekirken, daha büyük hayvanlarda bu VAD hayvanlardan farkl›laflmam›fl spermatogoniumlar›n miktar yeterli olmay›p testisi doldurabilmek için 2-5 ml kültürlerinin yap›lmas›nda da baflar›yla kullan›lmaktad›r. süspansiyonun enjeksiyonu gerekmektedir. Bu nedenle, büyük hayvanlarda ve insanda efferent kanallar›n ya da se- Spermatogoniumlar›n transfeksiyonu minifer tubüllerin mikroenjeksiyon ile doldurulmas› pratik olmay›p, bunlarda ultrason eflli¤inde rete testis içerisine Transplante edilmelerinden önce germ hücreleri içeri- direk enjeksiyon tercih edilmelidir. Kök hücrelerin al›c› sine baz› genlerin kat›lmas› (transfeksiyon), gen naklinde testis içerisine baflar›yla enjekte edilip edilmediklerini an- önemli bir aflama olacakt›r. Bu konuda henüz az say›da ça- lamak için, s›kl›kla ya tek bafl›na ya da hücre süspansiyo- l›flma mevcuttur. nu ile birlikte triptan mavisi de testise enjekte edilir. Primodial germ hücreleri içerisine gen nakli için çeflitli Spermatogonium transplantasyonu konusunda çok sa-

127 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 128

İNFERTİLİTE Derleme

y›da eksperimental çal›flma bildirilmifltir. Bunlar aras›nda de ya da insan Sertoli hücrelerinin de al›c› testis içerisine yak›n tarihli bir uygulama, farelerin testis dokular›n› STO fe- verilmeleri, sonucu daha baflar›l› hale getirebilecektir. eder içeren DMEM (Dulbecco’s minimal essential medium) Bu çal›flmada her ne kadar tüm spermatogenetik hüc- solüsyonunda 3 ay süreyle inkübe etmifllerdir. ‹lk hücre kore serisinin geliflimi baflar›lamam›fl olsa da, insan germ lonisinin 8-21 gün sonra olufltu¤u bildirilmekte. Daha son- hücrelerinin fare testisleri içerisine nakledilmeleri müm- ra 7µl solüsyon (107 hücre/ml) al›c› farenin testisinin rete kün görülmektedir. Burada iki yarar söz konusu olabilir. testis bölgesinden seminifer tubüller içerisine ince cam i¤- Birincisi; sitotoksik tedavi alacak erkeklerin spermatogoni- ne ile enjekte edilmifl. 2 ay sonra testis ç›kar›larak incelen- al kök hücreleri dondurularak saklanabilir; ikincisi ise al›c› di¤inde, spermatogenezin bafllad›¤› aç›kça gözlenmifltir. testise nakledilen erkeklerin germ hücreleri belki daha uy- Sadece ayn› türde de¤il, farkl› türler aras›nda da kök gun bir ortama geçmifl olduklar› için, daha sa¤l›kl› ço¤ala- hücre nakillerinin yap›labilece¤i gösterilmifltir. Örne¤in rat rak mayoza girebilir ve burada olgunlaflt›ktan sonra al›na- kök hücreleri fare testislerinde seminifer tubüller içerisine rak ICSI ile erke¤in kendi çocu¤u do¤urtulabilir. transplante edildiklerinde germ hücre ço¤almas› baflar›l- Birinci fl›k günümüzde gerçeklefltirilmifltir. ‹nsanda m›flt›r (17). Benzer flekilde, hamster kök hücreleri de fare kanser tedavisi öncesi al›nan testis dokular›n›n daha son- testisine baflar›yla nakledilmifltir (7). Bu çal›flmalar, de¤iflik ra otolog transplantasyonu baflar›yla yap›lm›flt›r (19). ‹kin- türlere ait spermatogonial kök hücrelerinin transplantas- ci fl›k için ise, belki fazla abart›l› gibi görülebilir, ama Na- yonlar›n›n mümkün olabilece¤ini ortaya koymaktad›r (xe- gano ve ark. (18) da yorumlar›nda benzer sonuçlara iflaret nogeneic spermatogenez). etmektedirler. Ayn› tür hayvanlarda yap›lan çal›flmalarda, Yak›n tarihte insan spermatogonial kök hücreleri de fa- infertilitenin bu yöntemle tedavi edilebilece¤i ortaya kon- re testislerine nakledilmifl ve uzun süre ço¤alarak canl›l›k- mufltur. Örne¤in 1999’da Nagano ve ark., (20) infertil fa- lar›n› devam ettirdikleri izlenmifltir (18). Bu çal›flmada re testisinden ald›klar› kök germ hücrelerini di¤er infertil hem obstrüktif hem de maturasyon duraklamas› olan er- fareye nakletmifller ve 4 ay sonra bu hücrelerin farkl›laflt›k- keklerin kök germ hücreleri izole edilerek kullan›lm›fl ve lar›n› ve ço¤alarak 19 koloni halinde spermatogenezi bafl- al›c› testislerin %73’ünde bu erke¤e ait spermatogonium- latabildiklerini ortaya koymufllard›r. Daha sonra, infertil fa- lar›n sa¤l›kl› biçimde ço¤alabildikleri ve 6 ay canl› kalabil- relerden al›nan spermatogonium kök hücreleri, di¤er in- dikleri ortaya konmufltur. Ne yaz›k ki, burada farkl›laflma- fertil mutant fare testisine aktar›ld›¤›nda spermatogenez m›fl spermatogonial kök hücreler 1 ay sonra farkl›laflm›fl baflar›lm›fl, mayoz olmufl ve bunun üstüne fertilizasyon da spermatogoniumlara dönüflmüfllerse de, daha ileri basa- sa¤lanabilmifltir (21). Burada infertil hayvanda infertilite maklara geçememifller, mayozu oluflturamam›fllar ve ne- nedeni germ hücrelerine destek sa¤layan çevre dokular- ticede olas›l›kla apopitoza u¤ram›fllard›r. Ancak bu çal›fl- daki bir problem olabilir ve bu nedenle germ hücreleri madan baz› önemli sonuçlar da elde edilmifltir: 1) nakle- testiküler ortam› sa¤l›kl› hayvana nakledildi¤inde fertili- dilen insan spermatogoniumlar› fare Sertoli hücreleri tara- zasyon kapasitelerini tekrar kazanm›fl olabilirler. f›ndan tan›nm›fllard›r; 2) nakledilen hücreler do¤ru yere Sonuç olarak, spermatogonial kök hücre transplantas- göç ederek seminifer tubüller içerisinde bazal membran yonu infertil erkeklerin tedavisinde yeni bir ufuk açacak üzerinde yerlerini alm›fllard›r; 3) k›sa süreli de olsa ço¤a- flekilde h›zla geliflim göstermektedir. Androloji’nin bu ye- labilmifllerdir; ve 4) bir k›s›m kök hücre 6 ay süreyle yafla- ni alan›, üzerinde yo¤un araflt›rmalar›n yap›lmas›n› bek- yabilmifltir. Belki insan kaynakl› baz› büyüme faktörlerinin lemektedir.

Kaynaklar:

1. Jeong D, McLean DJ, Griswold MD. Long-term culture and transplanta- 4. Meistrich ML, Trostle PK. Separation of mouse testis cells by equilibri- tion of murine testicular germ cells. J Androl. 2003; 24: 661-9. um density centrifugation in renografin gradients. Exp Cell Res. 1975; 2. Brinster RL, Avarbock MR. Germline transmission of donor haplotype 92: 231-44. following spermatogonial transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A. 5. Grabske RJ, Lake S, Gledhill BL, Meistrich ML. Centrifugal elutriation: 1994; 91: 11303-7. separation of spermatogenic cells on the basis of sedimentation veloc- 3. Bellve AR, Cavicchia JC, Millette CF, O'Brien DA, Bhatnagar YM, Dym M. ity. J Cell Physiol. 1975; 86: 177-89. Spermatogenic cells of the prepuberal mouse. Isolation and morpholog- 6. Izadyar F, Creemers LB, van Dissel-Emiliani FM, van Pelt AM, de Rooij ical characterization. J Cell Biol. 1977; 74: 68-85. DG. Spermatogonial stem cell transplantation. Mol Cell Endocrinol. 2000; 169: 21-6.

128 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 129

Derleme İNFERTİLİTE

7. Ogawa T, Dobrinski I, Avarbock MR, Brinster RL. Xenogeneic spermato- 15. Dobrinski I, Ogawa T, Avarbock MR, Brinster RL. Effect of the GnRH-ago- genesis following transplantation of hamster germ cells to mouse nist leuprolide on colonization of recipient testes by donor spermato- testes. Biol Reprod. 1999; 60: 515-21. gonial stem cells after transplantation in mice. Tissue Cell. 2001; 8. Avarbock MR, Brinster CJ, Brinster RL. Reconstitution of spermatogen- 33:200-7. esis from frozen spermatogonial stem cells. Nat Med. 1996; 2:693-6. 16. Ogawa T, Arechaga JM, Avarbock MR, Brinster RL. Transplantation of 9. Nagano M, Avarbock MR, Leonida EB, Brinster CJ, Brinster RL. Culture of testis germinal cells into mouse seminiferous tubules. Int J Dev Biol. mouse spermatogonial stem cells. Tissue Cell. 1998; 30: 389-97. 1997; 41: 111-22. 10. Watanabe M, Shirayoshi Y, Koshimizu U, Hashimoto S, Yonehara S, 17. Clouthier DE, Avarbock MR, Maika SD, Hammer RE, Brinster RL. Rat Eguchi Y, Tsujimoto Y, Nakatsuji N. Gene transfection of mouse primor- spermatogenesis in mouse testis. Nature. 1996; 381: 418-21. dial germ cells in vitro and analysis of their survival and growth con- 18. Nagano M, Patrizio P, Brinster RL. Long-term survival of human sper- trol. Exp Cell Res. 1997; 230: 76-83. matogonial stem cells in mouse testes. Fertil Steril. 2002; 78: 1225-33. 11. Hofmann MC, Hess RA, Goldberg E, Millan JL. Immortalized germ cells 19. Brook PF, Radford JA, Shalet SM, Joyce AD, Gosden RG. Isolation of germ undergo meiosis in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994; 91: 5533-7. cells from human testicular tissue for low temperature storage and 12. Brinster RL, Zimmermann JW. Spermatogenesis following male germ- autotransplantation. Fertil Steril. 2001; 75: 269-74. cell transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994; 91: 11298-302. 20. Nagano M, Avarbock MR, Brinster RL. Pattern and kinetics of mouse 13. van der Meer Y, Huiskamp R, Davids JA, de Rooij DG. Differential effects donor spermatogonial stem cell colonization in recipient testes. Biol of fractionated X irradiation on mouse spermatogonial stem cells. Reprod. 1999; 60: 1429-36. Radiat Res. 1993; 135: 222-8. 21. Ogawa T, Dobrinski I, Avarbock MR, Brinster RL. Transplantation of male 14. Matsumiya K, Meistrich ML, Shetty G, Dohmae K, Tohda A, Okuyama A, germ line stem cells restores fertility in infertile mice. Nat Med. 2000; 6: Nishimune Y. Stimulation of spermatogonial differentiation in juvenile 29-34. spermatogonial depletion (jsd) mutant mice by gonadotropin-releasing hormone antagonist treatment. Endocrinology. 1999;140: 4912-5.

129 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 130

İNFERTİLİTE Derleme

Erkek infertilitesinde spermatogenezi etkileyen genetik faktörler

Tıbbi Biyolog Bilge Özsait İÜ. İstanbul Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD. Reprodüktif Endokrinoloji ve İnfertilite Bilim Dalı, IVF Ünitesi

Üremeye yard›mc› tedavi yönteminde kullan›lan tek- Say›sal kromozom anomalileri niklerin geliflmesi ile a¤›r erkek infertilitesi nedeniyle tedavi gören çiftlerin çocuk sahibi olma flans› da artmakta- ‹nfertil erkeklerde mayotik düzensizlikler s›k gözlen- d›r. Testis biyopsisi ve oosit sitoplazmas›na sperm enjek- mektedir. Bu düzensizliklerin oran› a¤›r oligoastenozoos- siyonunun birlikte uygulanmas› normal flartlarda fertilizas- permi varl›¤›nda ve FSH düzeyinin yüksek oldu¤u baz› yonu engelleyen sorunlar›n afl›lmas›n› sa¤lamakta ve takip durumlarda artmaktad›r. Bu hastalarda otozom ve cinsiyet eden süreçlerde embriyo geliflimi, implantasyon ve gebe- kromozomlar›nda say›sal anomali olan spermler üretil- lik oluflumu ile sonuçlanabilmektedir. Spermatozoa sevi- mekte ve bu spermlerle fertilize olan embriyolarda trizo- yesinde hücre bulunmamas› durumunda, çeflitli geliflim mi, monozomi ve de triploidi gözlenebilmektedir. Kro- evrelerindeki spermatidlerin kullan›lmas› ile yap›lan en- mozom anomalilerinin tekrarlayan düflüklerle iliflkisinin bu jeksiyonlarda daha düflük oranlarda olmakla beraber ferti- mekanizma sonucunda oldu¤u öne sürülmektedir (2). lizasyon gerçekleflmekte ve embriyo transferi yap›labil- Erkek infertilitesinde kromozom anomalileri %5,1 ora- mektedir. Ancak, gebelik oranlar› daha düflük olarak göz- n›nda gözlenmektedir. Bu oran›n büyük bir bölümünü lenmektedir. Kültür ortam›na çeflitli faktörlerin eklenmesi %3,8 ile cinsiyet kromozomlar›, geriye kalan bölümünü ise ile sperm maturasyonunun sa¤lanmas› ve yard›mc› üreme otozom anomalileri oluflturmaktad›r (3). Genomda fazla- tekniklerinde kullan›lmas› (1) infertil hastalar›n tedavisinde dan bir X kromozomunun varl›¤› ile geliflen Klinefelter güncel araflt›rma konular› aras›ndad›r. Gamet geliflimi ve sendromu %3 oran›nda gözlenmektedir (3). Bu sendrom- temel düzenleme mekanizmalar› hakk›nda henüz kesin da hastalar mozaik (46,XY ve 47,XXY) veya mozaik olma- bilgi bulunmamaktad›r. ‹lgili genlerde meydana gelebile- yan (47,XXY) genetik yap›da olabilirler. 47,XXY genotipine cek düzensizlikler sonucunda bu biyolojik süreçlerin ve sahip bireylerde s›k olarak azoospermi ve primer testiküler matür ve fonksiyonel sperm oluflumunun etkilenebilece¤i yetersizlik gözlenmektedir. Baz› durumlarda testis biyopsi- düflünülmektedir. si ile sperm elde edilebilmekte ve ICSI için kullan›lmakta- Erkek infertilitesinde rolü olan birçok etyolojik faktör d›r (4). Ancak, XXY ve XYY genotipli hastalarda XY, XX ve tan›mlanm›fl ve bunlar›n bir k›sm›n›n genetik kökenli oldu- YY içeren spermatozoa oranlar›n›n artmas› sonucunda ¤u belirtilmifltir. Spermatogenez ve sperm maturasyonu- XXY, XYY ve XXX tafl›yan embriyolar geliflebilmektedir. Bu nu otozom ve cinsiyet kromozomlar› üzerinde bulunan durum, ICSI sonras›nda hafif olarak artt›¤› gözlenen cinsi- genlerin birbirleri ile etkileflimi sonucu düzenlenmektedir. yet kromozom anomalileri için bir aç›klama olabilir (2). ‹nfertil erkeklerin Y kromozomu üzerindeki k›r›k noktalar›n incelenmesi sonucunda bu kromozom üzerinde bulunan Translokasyonlar genlerin özellikle önem tafl›d›¤› anlafl›lm›flt›r. Bu derleme kapsam›nda erkek infertilitesi ile iliflki olan Cinsiyet kromozomlar› ve otozomlar› içeren ve inferti- otozomal ve cinsiyet kromozom anomalileri, Y kromozo- lite ile iliflkili oldu¤u belirlilen pek çok translokasyon bildi- mu mikrodelesyonlar›, spermatogenez ve testiküler fonk- rilmifltir. Y kromozomu ve bir otozom aras›ndaki translo- siyonu etkileyen baz› genler ve sendromlara de¤inilmek- kasyon insidans› çok düflük olarak gözlenmektedir. Bu- tedir. Ayr›ca mitokondriyal DNA mutasyonlar›n›n sperm nunla beraber, akrosentrik olmayan kromozomlar›n trans- üzerine etkisinden de bahsedilmektedir. lokasyona dahil olmas› genellikle infertiliteye neden ol-

130 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 131

Derleme İNFERTİLİTE

maktad›r (5). Akrosentrik kromozom translokasyonlar›n›n bireylerde yüksek s›kl›kta kistik fibroz transmembran re- tespit edildi¤i olgularda, genellikle aile hikayesinin oldu- gülatör (CFTR) geninde mutasyon tespit edilmifltir. Bu gen ¤u ve kromozomal de¤iflimin fertilite üzerine az yada hiç üzerindeki mutasyonlar ayn› zamanda beyaz ›rkta en s›k etkisinin olmad›¤› gözlenmifltir (5). Bildirilen olgularda gözlenen (1/2500) otozomal resesif geçiflli hastal›k olan translokasyonlar spermatogenezde s›kl›kla mayozu etkile- kistik fibroza da neden olmaktad›r. Kistik fibrozlu erkekle- yerek infertiliteye yol açmaktad›r. rin %96-97’sinde CBAVD nedeniyle spermatozoa trans- portunda engel oluflmakta ve azoospermi gözlenmekte- Y kromozomu mikrodelesyonlar› dir. Kistik fibrozlu erkeklerin sperm parametrelerinde anomalilere rastlanmaktad›r (14,15) ancak, bu bireylerdeki Y kromozomu üzerinde spermatogenezde önem tafl›- bulgular›n esas olarak nutrisyonel eksiklik veya testiküler yan pek çok gen mevcuttur. AZF (azoospermi faktörü) obstrüksiyondan kaynaklanabilece¤i bildirilmifltir (16,17). bölgesi Y kromozomunun uzun kolunda bulunmaktad›r (Yq11). Bu bölgede büyük oranda yeni mutasyon olarak Androjen reseptör geni gözlenen mikrodelesyonlar›n spermatogenezde kusura neden oldu¤u düflünülmektedir (6). Azoospermi ve a¤›r Androjenler, erkek fenotipinin belirlenmesinde önem oligozoospermili infertil erkeklerin %10-15’inde AZF böl- tafl›yan steroid hormonlard›r. Bu hormonlar androjen re- gesinde mikrodelesyon tespit edilmifltir (7). Mikrodeles- septörü (AR) arac›l›¤› ile etki göstererek ilgili genlerin yonlar›n y›¤›l›m›na göre AZF bölgesi AZFa, AZFb, AZFc eksprese olmas›n› sa¤larlar. Xq11-q12 üzerinde bulunan (8) ve AZFd (9) alt bölgelerine ayr›lm›flt›r. Yq11.21 bölge- AR geninin mutasyonu 46,XY karyotipli bireylerin femini- sindeki AZFa delesyonlar›nda ‘sertoli cell only’ sendromu- zan görünümüne ve androjen duyars›zl›¤› sendromuna nun (SCOS) s›k gözlendi¤i tespit edilmifltir. Yq11.23’deki yol açmaktad›r. Reseptörün aktivitesini tamamen kaybet- AZFb ve AZFc mikrodelesyonlar› azoospermi ile iliflkilen- medi¤i durumlarda ise androjen duyars›zl›¤› sendromu dirilmifltir. Mikrodelesyolar›n bu klinik bulgularla genellefl- daha hafif olarak gözlenmektedir. Buna ba¤l› olarak, AR tirilmesine karfl›n mutasyonun boyutu ve yerleflimi ile mutasyonlar›nda fenotiptik olarak kad›n veya genital yap›- spermatogenik bozukluk aras›nda tam olarak ba¤lant› bu- s› belirgin yap›da olmayan olan bireyler, tam veya tam ol- lunamam›flt›r. Pozisyonel klonlama stratejisi ile AZFb ve mayan testiküler feminizasyon, Reifenstein sendromlu bi- AZFc bölgelerinde spermatogenezde düzenleyici rolü ol- reyler veya infertil erkekler gözlenmektedir (3). du¤u düflünülen RBM ve DAZ aday genleri izole edilmifl- X’e ba¤l› kal›t›m› olan spinal ve bulbar müsküler atrofi tir ve henüz tespit edilememifl baflka aday genlerin de ol- (SBMA) veya Kennedy hastal›¤›, yetiflkin yafllarda gözle- du¤u düflünülmektedir. AZFc delesyonlar› infertil erkekle- nen bir motor nöron hastal›¤›d›r. Etkilenmifl bireyler genel rin %10-20’sinde gözlenmektedir ve ço¤u "de novo" mu- olarak fertil olmakla beraber erken yetiflkinlik döneminde tasyonlard›r (10). AZFc delesyonlar›n›n babadan o¤ula ak- hafif androjen duyars›zl›¤› belirtileri göstermektedir. Bera- tar›ld›¤› da tespit edilmifltir (11). berinde azoospermi ve testiküler atrofi de geliflebilmekte- AZFa ve AZFb mikrodelesyonlar› testiste spesifik pato- dir. Bu hastal›¤›n, AR geninin 1. eksonundaki polimorfik loji bulgular› ile beraber gözlenmekte ancak, AZFc deles- üçlü tekrarlar›n (CAG) uzunlu¤unun artmas› sonucunda yonlar›nda testis patolojisinin çeflitlilik gösterdi¤i bildiril- ortaya ç›kt›¤› tespit edilmifltir (18,19). Üçlü tekrarlar›n mifltir (12). uzunlu¤unun artmas› ile maskülinizasyonun azalmas› ve spermatogenezin defektif olmas› riski de beraberinde art- Kistik fibroz transmembran regülatör geni maktad›r (20). Ancak bu etkinin toplumlar aras›nda fark gösterdi¤i belirtilmifltir (21,22). Erkek infertilitesinde genetik olarak tespit edilebilen nedenlerden birisi, bilateral vas deferenslerin konjenital Sendromlar yoklu¤udur (CBAVD). Tüm erkek inferilitesi olgular›n›n %1-2’sinde ve obstrüktif azoospermi olgular›n›n yaklafl›k Baz› sendromlarda spermatogenezin primer olarak et- %6’s›nda temel infertilite nedenidir (13). ‹zole CBAVD’li kilendi¤i gösterilmemekle beraber fenotipik özellik olarak

131 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 132

İNFERTİLİTE Derleme

gözlenen kriptorflidizm, hipogonadizm ve genital anoma- karfl›laflt›r›ld›¤›nda ise testis sperminde daha az oranda liler nedeniyle azoospermi veya oligozoosperminin gelifl- nükleer ve mitokondriyal DNA mutasyonu ve fragmantas- ti¤i belirtilmifltir. Bu sendromlardan baz›lar› Noonan Send- yonunun oldu¤u belirtilmektedir (32). romu, Kallmann Sendromu, Bardet-Biedl Sendromu, Mitokondri DNA’s›ndan kodlanan ve oksidatif fosfori- GBBB sendromu, Denys-Drash ve Frasier sendromlar›d›r. lasyonda rolü olan ATPaz 6 gen mutasyonlar›na tek hücre Miyotonik Distrofide de testiküler tubuler atrofi gözlen- analizi ile spermatozoa seviyesinde rastlanmazken sper- mektedir (3). matidlerde %7 oran›nda tespit edilmesi (33) bu genin sper- DNAI1 ve DNAH5 genlerinin mutasyonu sonucunda matogenezde önemli olabilece¤ini düflündürmektedir. geliflen Kartagener Sendromu, aksonem disorganizasyo- nun neden oldu¤u di¤er fenotipik özelliklerin yan› s›ra ha- Sonuç reketsiz spermler nedeniyle infertilite ile iliflkilidir (23). Yard›mla üreme tekniklerinin h›zla geliflmesi ve bilim- Sperm mitokondriyal DNA’s› sel araflt›rmalar›n verdi¤i bilgiler ›fl›¤›nda günümüzde erkek infertilitesi büyük oranda tedavi edilebilmektedir. Tes- Mitokondriler yafllanma, kontrollü hücre ölümü, meta- tis biyopsisi ile sperm eldesi, spermin de¤erlendirilmesi, bolizma ve birçok hastal›¤›n etyopatogenezinde önemli mikroenjeksiyon ve kriyoprezervasyonun beraberce uy- rol oynamaktad›r. Sperm mitokondriyal DNA (mtDNA) gulanmas› hastalar›n flans›n› oldukça artt›rmaktad›r. Sper- anomalilerinin infertiliteye yol açabilece¤ine dair artan matogenez ile iliflkili genlerin tespiti ve bunlar›n birbiri ile bulgular bulunmaktad›r. Mitokondri DNA’s›ndaki mutas- etkileflim mekanizmalar›n›n belirlenmesi erkek infertilitesi- yonlar ve mtDNA’ya özgü haplogruplar düflük sperm ka- nin tedavisinde büyük önem tafl›maktad›r. Spermatidlerin litesi ile iliflkilendirilmifltir (24,25). Anormal sperm örnek- in vitro maturasyonu ve kök hücrelerin farkl›laflt›r›larak lerinde ise sperm mtDNA içeri¤inde belirgin art›fl gözlen- testis içine transfer edilmeleri ile ilgili çal›flmalar sperma- mifltir (26,27). mtDNA haplogruplar› özellikle astenosper- tozoa seviyesinde germ hücresi bulunmayan bireylerin mi ile iliflkili olarak gösterilmifltir (28,29). Mitokondriyel kendi genetik özelliklerini aktararak çocuk sahibi olmas›na enerji metabolizmas›nda bozulma nedeni ile de sperm imkan tan›mak üzeredir. hareketinin etkilendi¤i düflünülmektedir (30). Yard›mla üreme tekniklerinde genetik anomalili Fertil ve infertil erkeklerde testiküler ve ejakülat spermlerin kullan›lmas› ile erkek çocuklara genetik kusu- spermlerinin karfl›laflt›r›lmas› sonucunda mtDNA mutas- run veya infertilitenin aktar›lmas› söz konusudur. Bu ne- yonlar›n ortak oldu¤u gözlenmifl ancak, obstrüktif azoos- denle ailelere genetik düzensizlik hakk›nda detayl› bilgi permi varl›¤›nda bu delesyonlar›n testiküler spermlerde verilmeli ve gerekti¤i durumlarda preimplantasyon gene- daha fazla oldu¤u bildirilmifltir (31). Epididimal sperm ile tik tan› ve prenatal tan› önerilmelidir.

Kaynaklar:

1. Tesarik J, Greco E, Mendoza C. Assisted reproduction with in-virto-cul- 6. Tiepolo L, Zuffardi O. Localization of Factors Controlling tured testicular spermatozoa in cases of severe germ cell apoptosis: a Spermatogenesis in The Nonfluorescent Portion of The Human Y- pilot study Hum Reprod 2001;16(12):2640-5. Chromosome Long Arm. Hum Genet. 1976;34:119-124. 2. Egozcue S, Blanco J, Vendrell JM, Garcia F, Veiga A, Aran B, Barri PN, 7. Ferlin A, Moro E, Rossi A, Dallapiccola B, Foresta C. The human Y chro- Vidal F, Egozcue J. Human male infertility: chromosome anomalies, mei- mosome's azoospermia factor b (AZFb) region: sequence, structure, and otic disorders, abnormal spermatozoa and recurrent abortion. Hum deletion analysis in infertile men. J Med Genet. 2003 Jan;40(1):18-24. Reprod Update. 2000 Jan-Feb;6(1):93-105 8. Vogt PH, Edelmann A, Kirsch S, Henegariu O, Hirschmann P, Kiesewetter 3. Lissens W. Genetics of male reproductive dysfunction. In Molecular F, Kohn FM, Schill WB, Farah S, Ramos C, Hartmann M, Hartschuh W, Biology in Reproductive Medicine Ed. Fauser BCJM New York, Parthenon Meschede D, Behre HM, Castel A, Nieschlag E, Weidner W, Grone HJ, Publishing, 1999; 479-504. Jung A, Engel W, Haidl G Human Y chromosome azoospermia factors 4. Reubinoff BE, Abeliovich D, Werner M, Schenker JG, Safran A, Lewin A. (AZF) mapped to different subregions in Yq11. Hum Mol Genet. 1996 A birth in non-mosaic Klinefelter's syndrome after testicular fine nee- Jul;5(7):933-43. dle aspiration, intracytoplasmic sperm injection and preimplantation 9. Kent-First M, Muallem A, Shultz J, Pryor J, Roberts K, Nolten W, Meisner genetic diagnosis. Hum Reprod. 1998 Jul;13(7):1887-92. L, Chandley A, Gouchy G, Jorgensen L, Havighurst T, Grosch J. Defining 5. Alves C, Carvalho F, Cremades N, Sousa M, Barros A. Unique (Y;13) Regions of The Y-Chromosome Responsible for Male Infertility and translocation in a male with oligozoospermia: cytogenetic and molecu- Identification of a Fourth AZF Region (AZFd) by Y-Chromosome lar studies. Eur J Hum Genet. 2002 Aug;10(8):467-74. Microdeletion Detection. Mol Reprod Dev 1999;53(1):27-41.

132 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 133

Derleme İNFERTİLİTE

10. Vogt PH, Fernandes S. Polymorphic DAZ gene family in polymorphic 22. Erasmuson T, Sin IL, Sin FY. Absence of association of androgen recep- structure of AZFc locus: Artwork or functional for human spermatoge- tor trinucleotide expansion and poor semen quality. Int J Androl. 2003 nesis? APMIS. 2003 Jan;111(1):115-26; discussion 126-7. Feb;26(1):46-51. 11. Luetjens CM, Gromoll J, Engelhardt M, Von Eckardstein S, Bergmann M, 23. Afzelius BA. A human syndrome caused by immotile cilia. Science. 1976 Nieschlag E, Simoni M Manifestation of Y-chromosomal deletions in the Jul 23;193(4250):317-9. human testis: a morphometrical and immunohistochemical evaluation. 24. Kao S, Chao HT, Wei YH. Mitochondrial deoxyribonucleic acid 4977-bp Hum Reprod. 2002 Sep;17(9):2258-66. deletion is associated with diminished fertility and motility of human 12. Calogero AE, Garofalo MR, Barone N, Longo GA, De Palma A, Fichera M, sperm. Biol Reprod. 1995 Apr;52(4):729-36. Rappazzo G, D'Agata R, Vicari E Spontaneous transmission from a 25. Kao SH, Chao HT, Wei YH. Multiple deletions of mitochondrial DNA are father to his son of a Y chromosome microdeletion involving the delet- associated with the decline of motility and fertility of human sperma- ed in azoospermia (DAZ) gene. J Endocrinol Invest. 2002 Jul- tozoa. Mol Hum Reprod. 1998 Jul;4(7):657-66. Aug;25(7):631-4 26. May-Panloup P, Chretien M-F, Savagner F, VasseurC, Jean M, Malthiery 13. Quinzii C, Castellani C. The cystic fibrosis transmembrane regulator Y, Reynier P: Increased sperm mitochondrial DNA content in male infer- gene and male infertility. J Endocrinol Invest. 2000 Nov;23(10):684-9 tility.2003; 18: 550-556 14. Lewis-Jones DI, Gazvani MR, Mountford R. Cystic fibrosis in infertility: 27. Diez-Sanchez C, Ruiz-Pesini E, Lapena AC, Montoya J, Perez-Martos A, screening before assisted reproduction: opinion. Hum Reprod. 2000 Enriquez JA, Lopez-Perez MJ. Mitochondrial DNA content of human Nov;15(11):2415-7. spermatozoa. Biol Reprod. 2003 Jan;68(1):180-5 15. Stuhrmann M, Dork T. CFTR gene mutations and male infertility. 28. Ruiz-Pesini E, Lapena AC, Diez-Sanchez C, Perez-Martos A, Montoya J, Andrologia. 2000 Mar;32(2):71-83. Alvarez E, Diaz M, Urries A, Montoro L, Lopez-Perez MJ, Enriquez JA. 16. Mak V, Zielenski J, Tsui LC, Durie P, Zini A, Martin S, Longley TB, Jarvi KA. Human mtDNA haplogroups associated with high or reduced spermato- Cystic fibrosis gene mutations and infertile men with primary testicu- zoa motility. Am J Hum Genet. 2000 Sep;67(3):682-96. Epub 2000 Aug 09. lar failure.: Hum Reprod. 2000 Feb;15(2):436-9. 29. Spiropoulos J, Turnbull DM, Chinnery PF. Can mitochondrial DNA muta- 17. Ravnik-Glavac M, Svetina N, Zorn B, Peterlin B, Glavac D. Involvement tions cause sperm dysfunction? Mol Hum Reprod. 2002 Aug;8(8):719-21. of CFTR gene alterations in obstructive and nonobstructive infertility in 30. Ruiz-Pesini E, Diez C, Lapena AC, Perez-Martos A, Montoya J, Alvarez E, men. Genet Test. 2001 Fall;5(3):243-7. Arenas J, Lopez-Perez MJ Correlation of sperm motility with mitochon- 18. La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH. drial enzymatic activities. Clin Chem. 1998 Aug;44(8 Pt 1):1616-20. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar mus- 31. O'Connell M, McClure N, Lewis SE. A comparison of mitochondrial and cular atrophy. Nature 1991;352:77-79 nuclear DNA status in testicular sperm from fertile men and those with 19. Trifiro MA, Kazemi-Esfarjani P, Pinsky L. X-linked muscular atrophy and obstructive azoospermia. Hum Reprod. 2002 Jun;17(6):1571-7 the androgen receptor. Trends Endocrinol Metab 1994 5: 416-421 32. O'Connell M, McClure N, Lewis SE. Mitochondrial DNA deletions and 20. Mengual L, Oriola J, Ascaso C, Ballesca JL, Oliva R An increased CAG nuclear DNA fragmentation in testicular and epididymal human sperm. repeat length in the androgen receptor gene in azoospermic ICSI candi- Hum Reprod. 2002 Jun;17(6):1565-70. dates. J Androl. 2003 Mar-Apr;24(2):279-84. 33. Holyoake AJ, Sin IL, Benny PS, Sin FY. Association of a novel human 21. Yong EL, Loy CJ, Sim KS. Androgen receptor gene and male infertility. mtDNA ATPase6 mutation with immature sperm cells. Andrologia. 1999 Hum Reprod Update. 2003 Jan-Feb;9(1):1-7 Dec;31(6):339-45.

133 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 134

İNFERTİLİTE Derleme

Üremeye yardımcı tedavi yöntemlerinin başarısında mitokondriyal ve nükleer sperm DNA incelemesinin önemi

Doç. Dr. Barış Altay, Dr. Kaan Özdedeli Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD

‹ntrasitoplazmik sperm injeksiyonu (ICSI) günümüzde ICSI yönteminde hasarl› DNA kullan›m›n›n etkileri hemen her çeflit erkek infertilitesinin tedavisine olanak ta- n›maktad›r. IVFin aksine baflar›s› sperm konsantrasyonu, Baz› çal›flmalarda embriyonun genomik aktivitesinin in- motilitesi veya hareketine ba¤›ml› de¤ildir (1). ICSI yönte- san embriyolar›nda sekiz hücreli evreye kadar oluflmamas› mi ile fertilizasyonun önündeki hemen tüm do¤al engel- nedeni ile DNA hasar›n›n fertilizasyon oran›n› etkilemeyece- lerin afl›lmas› sonucunda anormal DNA yap›s›na sahip bir ¤i öne sürülmüfltür (9,10). Ancak embriyo canl›l›¤› üzerinde spermin injekte edilmesi ile konjenital anomalilerin insi- negatif paternal etkinin pronukleer evrede, fertilizasyon dans›nda art›fl riskini gündeme getirmifltir. sonras› daha ilk hücre siklusunda gösterilebildi¤ini savunan ICSI ile dünyaya gelen çocuklarda de novo kromozomal araflt›rmac›lar da mevcuttur (11). DNA fragmantasyonunun anomali insidans› baz› araflt›rmac›lar taraf›ndan normal po- pronükleer evrede morfolojik anomalilere sebep olmas› pek pülasyona göre yüksek bulunmufltur (2,3). Ayr›ca ICSI ile beklenmese de DNA fragmantasyonuna yol açan patolojik do¤an bebeklerin mental gelifliminin daha yavafl oldu¤u proçesin erken paternal etkiye neden olabilecek sperm bile öne sürülmüfltür (4). Bunun yan›s›ra ICSI ile genel po- fonksiyonlar›n› da etkileyebilece¤i olas›l›¤› sözkonusudur. pulasyona göre artm›fl majör ve minör konjenital anomali Bununla beraber sperm DNA anomalilerinin erken dönem- prevalans› da rapor edilmifltir (5). Ancak bunlar say›lar›n de dekondensasyonu önleyebilece¤i de gösterilmifltir (12). yetersizli¤i veya farkl› sosyoekonomik gruplarda uygulan- DNA hasar› ile iliflkili ICSI fertilizasyon baflar›s›zl›¤› bir çok mas› gibi faktörler nedeni ile bir netlik kazanmam›flt›r. Kon- çal›flmac› taraf›ndan bildirilmifltir (13,14,15,16). Bu çal›flma- jenital anomali s›kl›¤›nda artmay› kromozomal anomaliden c›lar DNA hasar›n›n insan embriyo preimplantasyon döne- çok multipl do¤um prevalans›nda artma nedeni ile oldu¤u minde paternal yan etkinin tan›nmas›nda belirleyici olarak bile öne sürülmüfltür (6). ICSI’nin yayg›n kullan›m› nedeni kullan›labilece¤ini ileri sürmüfllerdir. ile günümüzde testiküler ve epididimal spermlerin rutin ICSI embriyolar›n›n in vitro olarak IVF embriyolar›ndan olarak kullan›m›n›n yan› s›ra baz› ülkelerde immatür round daha yavafl büyüme kapasitesine sahip olduklar› gösteril- spermatidler bile art›k kullan›labilmektedir (7,8). mifl olup bu büyüme kapasitesindeki azalman›n en önemli ICSI metodu bize do¤al proçeste asla kullan›lamayacak faktörlerinden biri olarak erkek infertilitesi gösterilmifltir.Bu sperm ile fertilizasyon sa¤lama olana¤›n› tan›m›flt›r. IVF nedenle ICSI de IVF’e oranla artm›fl gebelik kayb›n›n sperm döneminde bize sperm seçiminde klinik aç›dan oldukça DNA hasar› ile ilgili olabilece¤i öne sürülmüfltür (17). DNA faydal› olan konsantrasyon, motilite ve morfoloji gibi pa- hasar› ile ilgili di¤er öne sürülen tezlerden baz›lar› ise ICSI rametreler ICSI söz konusu oldu¤unda pek anlam ifade et- s›ras›nda intraselüler sinyal de¤ifliklikleri (18) ve ilk mitotik memektedir. Günümüzde bu konudaki en acil yap›lmas› bülünmelerin bozulmas› fleklindedir. Ayr›ca zigot ve erken gereken fleylerden birinin ICSI için uygun spermi seçme- klivaj dönemlerinde herhangi bir anomali saptanmayan ol- mizi sa¤layacak kal›c› testler oldu¤u aç›k bir gerçektir. ‹yi gularda ICSI baflar›s›zl›¤›nda yap›lan DNA testlerinin yüksek kalitede sperm DNA’s› genetik materyalin gelecek kuflak- oranda fragmante DNA’l› sperme iflaret etmesi, sperm lara sa¤l›kl› olarak geçiflini sa¤lamas› aç›s›ndan gereklidir. DNA hasar›n›n embriyo gelifliminin de¤iflik dönemlerinde Özellikle bu testler ile subnormal kabul edilen semenin de negatif etkilerinin oldu¤unu iflaret etmifltir (19). kromozomal anomalilere sahip olma oran› yüksek olmas› DNA testleri ve prediktif güçleri: Moleküler biyoloji- nedeni ile (Y delesyonlar› gibi) DNA incelemeleri ICSI de nin h›zl› geliflimi DNA ve kromatin kalite analizinde birçok prognostik test olmaya iyi bir aday olarak görünmektedir. tekni¤in gündeme gelmesini sa¤lam›flt›r.

134 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 135

Derleme İNFERTİLİTE

Sperm chromatin structure assay (SCSA): SCSA eje- ler içinde yaln›zca mitokondriler kendi genomlar›na sahip külatta bak›lan bir testtir ve erkek infertilitesinde prognos- olma lüksünü tafl›maktad›rlar. Mitokondri genomunda tik bir test olarak kullan›lmaktad›r. Bu testte anormal kro- yaln›zca ekzonlar bulunmaktad›r ve genler aras›nda int- matin yap›s› flow sitometri ile ölçülerek tek zincir (denatü- ronlar yer almamaktad›r. Bu nedenle her nokta mutasyo- re) DNA ile çift zincir (native) DNA oran› karfl›laflt›r›lmakta- nu veya delesyon hücresel respiratuar zincirin mitokond- d›r.(20). Denatüre DNA eflik oran› (>%30 denatüre sperm) rial fonksiyonunu etkileyebilme kapasitesini tafl›maktad›r. üzerinde oldu¤unda fertil çiftlerin gebelik elde etmeleri MtDNA histonlar›n veya DNA-ba¤lay›c› proteinlerin ko- daha uzun zaman alm›flt›r. SCSA ayr›ca bu grup içinde ruyuculu¤undan da yoksundur (25) ve yaln›zca çok ilkel %39 düflü¤ün saptanmas›n› sa¤lam›flt›r. Ayr›ca SCSA ile bir tamir mekanizmas›na sahip oldu¤u düflünülmektedir de¤erlendirilen semen örneklerinde >%27 de¤erinden faz- (26). Ayr›ca MtDNA çok h›zl› replike olabilme yetene¤i- la denatürasyon olmas› durumunda yard›mc› üreme tek- ne sahip olup mutasyon oran› nDNAn›n 10-100 kat› yük- nikleri ile hamilelik oluflmad›¤› gösterilmifltir (21). sektir (27). Terminal uridine nick end labeling (TUNEL): 1997 y›- Çok say›da MtDNA mutasyonu bir çok genetik hasta- l›nda ejakülatta tek veya çift zincir k›r›klar› olan sperm l›kta etyolojik faktör olarak bildirilmifltir (28,29). Bunlar›n DNA’s› saptanmas›nda kullan›lan TUNEL testi (22) ile bir ço¤u özellikle nörodejeneratif ve nöromüsküler hasta- DNA fragmantasyonu ile fertilizasyon aras›nda güçlü bir l›klarla iliflkili olarak bildirilmifltir. Nükleer gen defektleri- negatif koreleasyon oldu¤u çeflitli çal›flmalarda gösteril- nin de hücreyi multipl mitokondriyal delesyonlara maruz mifltir. Günümüzde TUNEL DNA fragmantasyon analizin- kalmas›n› sa¤layarak mitokondriyal bozukluklar ile sonuç- de yayg›n kullan›lan de¤erli bir test kabul edilmekle birlik- lanabilece¤i gösterilmifltir (30). Ancak ne somatik hücre- te aç›klanamayan ICSI baflar›s›zl›klar›nda paternal faktörün lerde ne de spermde mtDNA-nükleer DNA (nDNA) iliflki- iyi bir flekilde analiz edilmesini sa¤lamaktad›r (19). si belirgin olarak anlafl›lm›fl de¤ildir. Genellikle mtDNA Comet (Tek hücre jel elektroforezi) testi: DNA hasa- hasar› uzun PCR yöntemi ile saptanmaktad›r. r› ve onar›m›n›n saptanmas›nda tek hücre jel elektroforezi Sperm hücresinde spesifik mtDNA delesyonlar› yeter- ad›yla da bilinen Comet testi genelde yüksek pH de¤erle- siz sperm fonksiyonlar› ile iliflkilidir. Kao ve ark. 7345 ve rinde uygulanan faydal› bir testtir. Comet testi tek hücre- 7599 baz çiftlerindeki multipl delesyonlar›n azalm›fl de DNA hasar› ölçümünü sa¤layan ilk yöntemdir (23). sperm motilitesi ile iliflkili oldu¤unu bildirmifltir (31). Yine Hücre bafl›na 50 tek zincir hasar› gibi az hasar miktarlar›n› azoospermik ve fliddetli oligozoopermik hastalar›n testi- bile saptayabilmektedir. Comet testinin bir di¤er önemli küler biopsileri ve ejakülatlar›nda yüksek oranda multipl özelli¤i ise sperm gibi heterojen bir hücre popülasyonun- mtDNA delesyonu saptanm›flt›r (32). ‹lginç olarak normal da bile DNA hasar›na yol açan yan›tlar› karakterize edebil- sperm parametrelerine sahip kiflilerde de anlaml› oranda mesidir. Bu yetene¤ini tek tek hücrelerde hasar› de¤erlen- mtDNA delesyonlar› gösterilmifltir (33). O’Connell ise fer- direbilme kapasitesinden almaktad›r. Test basit ve ucuz til erkeklerin ejakülatlar›nda sperm örneklerinin sadece olmakla beraber analiz için birkaç hücre yetebilmektedir. %50’sinde wild-type DNA varl›¤› ile birlikte di¤er Uygulamalar› UV radyasyon etkileri, karsinojenler radyo- %50’sinde tek, çift veya multipl delesyonlar›n varl›¤›n› terapi ve tümör supresyonuna kadar birçok de¤iflik alan› göstermifltir (34). Bunun sebebi tam olarak bilinmemekle kapsayan çok kullan›fll› bir testtir (24). Comet testi in vitro birlikte türlerin evrimi s›ras›nda spermin paternal DNA’s›- ve in vivo olarak de¤iflik bir çok faktör taraf›ndan indükle- n›n erken bir evrede embriyodan ç›kar›ld›¤› (35) veya oo- nen DNA hasar ve onar›m›n›n de¤erlendirilmesinde çok sitin kendi mtDNAs›n› koruyan baz› mekanizmalar›n er- çeflitli memeli hücrelerinde yap›lan çal›flmalarda kullan›l- kekte sperm diferansiyasyonu s›ras›nda kayboldu¤u (36) maktad›r. gibi baz› teoriler ortaya at›lm›flt›r. Bununla birlikte Tüm bu nükleer DNA fragmantasyonlar›n› ölçen tek- mtDNAn›n replikasyon ve transkripsiyonundan sorumlu nikler erkek infertilitesinin baflar›s›n› de¤erlendirmede bir faktör olan Tfam spermatogenezis s›ras›nda down-re- benzer güçlü prognostik etkiye sahiptir. gülasyona u¤ramaktad›r (37). Tfam azalmas›n›n fertil ve Mitokondriyal DNA (MtDNA) delesyonlar›: Hücre infertil erkeklerde mtDNA mutasyonu akümülasyonuna çekirde¤i hücredeki tek DNA kayna¤› de¤ildir. Organel- neden oldu¤u bildirilmifltir (36).

135 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 136

İNFERTİLİTE Derleme

Testiküler - epididimal sperm ve nükleer DNA frag- tif azoospermik erkeklerde testiküler spermde wild-type mantasyonlar› mtDNA’n›n fertil erkeklere göre oldukça düflük insidansta bulundu¤unu ve bu grupta fertil popülasyona göre Obstrükte azospermi hastalar›nda proksimal epididim- mtDNA delesyonlar›n›n multipl ve çok say›da görüldü¤ü- den al›nan spermlerin testiküler spermlere göre daha faz- nü bildirmifltir. Bunun nedenlerini belirtirken mitokondri- la DNA fragmantasyonu içermesinin gösterilmesi ile IC- nin reaktif oksijen radikallerinin potent bir kayna¤› olmas› SI’de testiküler spermin kullan›lmas›n›n daha uygun ola- nedeni ile bu durumun mutasyonlar›n oluflumunu kolayca¤› baz› araflt›rmac›lar taraf›ndan önerilmifltir (34,38). Ka- laflt›ran bir mikroçevre yaratt›¤›na dikkat çekmifltir. Di¤er zan›lm›fl obstrüktif azoospermi vakalar›nda testiküler olas› nedenlerden birisi de staz nedeni ile oksidatif stres sperm ile epididimal sperm kullan›m›na göre daha yüksek alt›ndaki testisin veya obstrüksiyona sekonder oluflan lo- fertilizasyon ve gebelik oranlar› da bildirilmifltir (39). Gü- kalize bas›nç art›fl›n›n genifl bir dizi mutasyona neden ola- nümüzde halen perkütan epididimal sperm aspirasyonu bilece¤i fleklindedir (43). yayg›n olarak kullan›lan bir yöntemdir. Proksimal epididimin epididimal sperm elde etmek için en sa¤l›kl› kaynak Sonuç: olmas›na ra¤men buradan al›nan örneklerde yüksek oranda ölü veya ölmekte olan spermlerin varl›¤› (38) ve kronik ICSI tekni¤in di¤er yard›mc› üreme tekniklerinin aksine obstrükte epididimlerde daha distalde ise tamam› ile im- bir tek hatta immatür spermatidler kullan›larak uygulana- motil spermlerin göstermesi (40) büyük olas›l›kla caput bilmesi, daha önce pronostik olarak de¤erlendirdi¤imiz epididimisin distalinden sal›nan procathepsin-L gibi pro- tüm parametreleri geçersiz k›lmas›n›n yan›s›ra araflt›rmac›- teolitik enzimlerin aktivitesine dayanmaktad›r (41). Bu- lar› tedavi baflar›s›n› de¤erlendirebilecek ve uygun sperm nunla birlikte kronik obstrüksiyonda ölü sperm oran›ndaki seçimini sa¤layabilecek yeni yöntemler bulmaya itmifltir. belirgin art›fl›n, epididimal s›v›n›n dejenere olmakta olan Günümüzde moleküler biyolojinin h›zl› gelifliminin de et- spermlerin akrozomlar›ndan sal›nan artan konsantrasyon- kisi ile ortaya ç›kan nDNA ve mtDNA bütünlü¤ünü de¤er- lardaki enzimlerin etkisine karfl› koruyucu etkisinin olma- lendirebilen testler güçlü prognostik faktörler olarak karfl›- mas›na ba¤l› oldu¤u gösterilmifltir (42). Obstrükte epidi- m›za ç›kmaktad›r. dimal spermlerde testiküler spermlere göre nükleer ve mt Art›k nükleer DNA bütünlü¤ünün baflar›l› ICSI ve IVF DNA hasar›nda belirgin oranda art›fl izlenmifl ve mtDNA sonuçlar›n› tahmin etmede güçlü prognostik etkisi aç›k bir hasar›n›n da immotilite nedenlerinden biri olabilece¤i öne flekilde kabul edilmektedir. Benzer flekilde mitonkodriyal sürülmüfltür (34). DNA delesyonlar›n›n varl›¤› ile yard›mc› üreme teknikleri- Obstrüktif azospermi ve testiküler DNA hasar›: Gü- nin baflar›s› aras›nda güçlü bir iliflkinin varl›¤› da pek çok nümüzde halen kesinlik kazanamam›fl sorulardan biri de araflt›rmac› taraf›ndan gösterilmifltir. Ancak bu testlerin ru- obstrüktif azoospermide spermatogenezisin fertil hasta- tin kullan›m› yetiflmifl eleman say›s›n›n eksikli¤i veya özel lardakinden farkl› olup olmad›¤›d›r. Nükleer DNA frag- ekipman gereksinimi gibi sebepler nedeni ile ço¤u inferti- mantasyonlar›n› de¤erlendiren araflt›rmac›lar›n bu konu ile lite merkezinde yap›lamamaktad›r. Rutin kullan›m ile ilgili ilgili yan›t› obstrüktif azoospermik hastalarda testiküler bir di¤er önemli nokta da bu testlerin henüz fertil ve infer- nükleer DNA fragmantasyonlar›n›n fertil popülasyon ile til erkek popülasyonlar›nda klinik eflik de¤erlerinin henüz karfl›laflt›r›labilir oldu¤u ve infertilitenin klasik anlamda bi- belirlenmemifl olmas›d›r. Sperm DNA’s› ile ilgili bilgiler lindi¤i üzere basit bir obstrüksiyona dayand›¤› fleklindedir artt›kça bu yöntemlerin kullan›m› ile ilgili standartlar belir- (34,38). Ancak mtDNA çal›flmalar› bu hastalarda sperma- lenebilecek ve bu da uzun vadede yard›mc› üreme teknik- togenez defektini de göstermektedir. O’Connell obstrük- lerinde artan baflar› ve kaliteyi gündeme getirecektir.

Kaynaklar:

1. Nag, ZP, Liu J, Joris H. et al. The result of intracytoplasmic sperm injec- 3. te Velde ER, van Barr AL, van Kooij RJ Concerns about assisted repro- tion is not related to any of the three basic sperm parameters. Hum duction. Lancet 1998, 351: 1524–1525 Reprod. 1995 10: 1123–1129 4. Bowen JR, Gibson FL, Leslie GI, Saunders DM (1998) Medical and devel- 2. Foresta C, Rossato M, Garolla A, Ferlin A. Male infertility and ICSI: are opmental outcome at 1 year for children conceived by intracytoplasmic there limits? Hum Reprod. 1996 11: 2347–2348 sperm injection. Lancet 1998, 351: 1529–1534

136 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 137

Derleme İNFERTİLİTE

5. Kurinczuk JJ, Bower C Birth defects in infants conceived by intracyto- 24. Fairbairn DW, Olive PL, O'Neill KL. The comet assay: a comprehensive plasmic sperm injection: an alternative interpretation. Br Med J 1997, review. Mutat Res. 1995 Feb;339(1):37-59. 315: 1260–1266 25. Shoffner JM, Brow, M., Torroni A, Lott MT, Cabell MR, Mirra SS, Beal MF, 6. Wennerholm UB, Bergh C, Hamberger L. et al. Incidence of congenital Yang C, Gearing M, Salvo R et al. MtDNA variants observed in malformations in children born after ICSI. Hum Reprod. 2000,15: Alzheimer's disease and Parkinson's disease patients. Genomics, ,17: 944–948. 171–184 7. Shitara H, Kaned, H, Sato A. et al. Selective and continuous elimination 26. Croteau DL, Stierum RH, Bohr VA () Mitochondrial DNA repair pathways. of mitochondria microinjected into mouse eggs from spermatids, but Mut Res.1999, 434: 137–148 not from liver cells, occurs throughout embryogenesis.Genetics, 2000,8: 27. Pesole G, Gissi C, de Chirico A, Saccone C Nucleotide substitution rate 1277–1284. of mammalian mitochondrial genomes. J Mol Evol. 1999,48:427–343. 8. Silber SJ, Johnson L, Verheyen G, Van Steirteghem AC Round spermatid 28. Wallace DC Mitochondrial diseases: genotype versus phenotype. Trends injection, Fertil Steril., 2000,73: 897–900. Genet. 1993, 9: 128–133. 9. Twigg JP, Irvine DS, Aitken RJ.Oxidative damage to DNA in human sper- 29. Kogelnik AM, Lott MT, Brown MD, Wallace DC MITOMAP: a human matozoa does not preclude pronucleus formation at intracytoplasmic mitochondrial genome database—1998 update. Nucleic Acids Res. 1998 sperm injection. Hum Reprod. 1998 Jul;13(7):1864-71. 26: 112–115. 10. Ahmadi A and Ng SC, Fertilizing ability of DNA damaged spermatozoa 30. Bourgeron T, McElreavey K Mitochondrial Function and Male Infertility. Journal of Experimental Zoology 1999, 248: 696-704 The Genetic Basis of Male Infertility. 2000:56-59 11. Tesarik J, Mendoza C, Greco E. Paternal effects acting during the first 31. Kao SH, Choa HT, Wei YH Multiple deletions of mitochondrial DNA are cell cycle of human preimplantation development after ICSI. Hum associated with the decline of motility and fertility of human sperms. Reprod. 2002 Jan;17(1):184-9. Mol Hum Reprod. 1998, 4: 657–666. 12. Sakkas D, Urner F, Bianchi PG, Bizzaro D, Wagner I, Jaquenoud N, 32. St John JC, Cooke ID, Barratt LR () The use of Long PCR to detect multi- Manicardi G, Campana A. Sperm chromatin anomalies can influence ple deletions in the mitochondrial DNA of human testicular tissue from decondensation after intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod. azoospermic and severe oligoospermic patients. Genetics of Human 1996 Apr;11(4):837-43. Male Fertility, 1997 :566-569. 13. Lopes S, Sun JG, Jurisicova A, Meriano J, Casper RF. Sperm deoxyribonu- 33. Cummins, J.M., Jequier, A.M., Martin, R., Mehmet, D. and Goldblatt, J. cleic acid fragmentation is increased in poor-quality semen samples (1998) Semen levels of mitochodrial DNA deletions in men attending an and correlates with failed fertilization in intracytoplasmic sperm injec- infertility clinic do not correlate with pheotype. Int. J. And., 21, 47–52. tion. Fertil Steril. 1998 Mar;69(3):528-32. 34. O'Connell M, McClure N, Lewis SEM, A comparison of mitochondrial and 14. Host E, Lindenberg S, Smidt-Jensen S. The role of DNA strand breaks in nuclear DNA status in testicular sperm from fertile men and those with human spermatozoa used for IVF and ICSI. Acta Obstet Gynecol Scand. obstructive azoospermia Human Reproduction June 2002, Vol. 17, 2000 79(7):559-63. (6),:1571-1577 15. Sakkas D, Manicardi G, Bizzaro D, Bianchi PG.Possible consequences of 35. Sutovsky P, Moreno RD, Ramalho–Santos J, Dominko T, Simerly C, performing intracytoplasmic sperm injection (ICSI) with sperm possess- Schatten G.Ubiquitin tag for sperm mitochondria. Nature, 1999 402: ing nuclear DNA damage.Hum Fertil (Camb). 2000;3(1):26-30. 371–372 16. Benchaib M, Braun V, Lornage J, Hadj S, Salle B, Lejeune H, Guerin JF. 36. Reynier P, Chretien M F, Fredrique S, Larcher G, Rohmer V, Barrientos A, Sperm DNA fragmentation decreases the pregnancy rate in an assisted Malthiery Y Long PCR analysis of human gamete mtDNA suggests reproductive technique. Hum Reprod. 2003 May;18(5):1023-8. defective mitochondrial maintenance in sperms and supports bottle- 17. Bar-Hava I, Ashkenazi J, Shelef M, Schwartz A, Brengauz M, Feldberg D, neck theory for oocytes. Bichem BioPhy Res. Com 1998. 252: 373–377. Orvieto R, Ben-Rafael Z.Morphology and clinical outcomes of embryos 37. Larsson NG, Wang JM, Wilhelmsson H, Oldfors A, Rustin P, Lewandoski after in vitro fertilization are superior to those after intracytoplasmic M, Barsh GS, Clayton DA Mitochondrial transcription factor A is nec- sperm injection.Fertil Steril. 1997 Oct;68(4):653-7. essary for mtDNA maintenance and embryogenesis in mice. Nature 18. Tesarik J, Sousa M, Testart J.Human oocyte activation after intracyto- Genetics, 1998,18: 231–236 plasmic sperm injection.Hum Reprod. 1994 Mar;9(3):511-8. 38. Steele EK, McClure N, Maxwell RJ, Lewis SEM (A comparison of DNA 19. Tesarik J, Greco E, Mendoza C. Late, but not early, paternal effect on damage in testicular and proximal epididymal sperms in obstructive human embryo development is related to sperm DNA fragmentation. azoospermia. Mol Hum Reprod, 1999, 5: 831–835 Hum Reprod. 2004 Mar;19(3):611-5. Epub 2004 Jan 29. 39. Palmero G, Schlegel P, Hariprashad JJ et al. Fertilisation and pregnancy 20. Evenson DP, Jost LK, Marshall D, Zinaman MJ, Clegg E, Purvis K, de outcome with intracytoplasmic sperm injection for azoospermic men. Angelis P, Claussen OP. Utility of the sperm chromatin structure assay Hum Reprod. 1999,14: 741–748 as a diagnostic and prognostic tool in the human fertility clinic. Hum 40. Silber SJ, Devroey P, Tournaye H,Van Steirteghem AC Fertilizing capac- Reprod. 1999 Apr;14(4):1039-49. ity of epididymal and testicular sperm using intracytoplasmic sperm 21. Larson KL, DeJonge CJ, Barnes AM, Jost LK, Evenson DP. Sperm chro- injection (ICSI). Reprod. Fertil. Dev.1995, 7: 281–293 matin structure assay parameters as predictors of failed pregnancy fol- 41. Dacheux JL, Druart X, Fouchecourt S et al. Role of epididymal secreto- lowing assisted reproductive techniques. Hum Reprod. 2000 ry proteins in sperm maturation with particular reference to the boar. J Aug;15(8):1717-22. Reprod Fertil. 1998,53: 99–107. 22. Sun JG, Jurisicova A and Casper RF Detection of DNA fragmantation in 42. Moore H. The influence of the epididymis on human and animal sperm human sperm: correleation with fertilization in vitro. Biology of maturation and storage. Hum Reprod, 1996,11: 103–110. Reproduction 1997 56: 602-607 43. Hess RA. Effects of environmental toxicants on the efferent ducts, epi- 23. McKelvey-Martin VJ, Green MH, Schmezer P, Pool-Zobel BL, De Meo MP, didymis and fertility. J Reprod Fertil ,1998:137 Collins A. The single cell gel electrophoresis assay (comet assay): a European review. Mutat Res. 1993 Jul;288(1):47-63.

137 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 138

TÜRKİYE’DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI

1.3.2004-15.5.2004 ULUSLARARASI KAYITLI ‹NDEKSLERDE YER ALAN TÜRK‹YE ADRESL‹ ANDROLOJ‹ VE KADIN-ERKEK C‹NSEL SA⁄LI⁄I ‹LE ‹LG‹L‹ YAYINLAR L‹STES‹

PubMed ve Ulakbim veri taban›na dayan›larak haz›rlanm›flt›r. Eseri yay›nlanm›fl, ancak bu listede olmayan araflt›rmac›lar›n yay›n künyelerini [email protected] adresine iletmeleri rica olunur.

1. Nane I, Tefekli A, Arma¤an A, Sanl› Ö, Kad›o¤lu A: Penile vascular abnormalities observed long-term after surgical repair of penile frac- tures. Int J Urol 2004; 11(5): 316-32. 2. Benkhalifa M, Kahraman S, Biricik A, Serteyl S, Domez E, Kumtepe Y, Qumsiyeh MB: Cytogenetic abnormalities and the failure of development after round spermatid injections. Fertil Steril 2004; 81(5): 1283-8. 3. Kad›o¤lu A, Oktar T, Kand›ral› E, Kendirci M, Sanl› O, Özsoy C: Incidentally diagnosed Peyronie's disease in men presenting with erectile dysfuntion. Int J Impot Res 2004; 29 [Epub ahead of print] 4. Altunrende F, Kim ED, Klein FA, Waters WB: Seminal vesicle cyst presenting as rectal obstruction. Urology. 2004 ; 63(3): 584-5. 5. Baksu A, Kabukçuo¤lu F, Baksu B, Göker N: Bilateral sertoli cell adenoma and serous cyst in a patient with androgen insensitivity syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004 10; 114(1): 104-7. 6. Özkürkçügil C, Yard›mo¤lu M, Dalç›k H, Erdo¤an S, Gökalp A: Effect of insulin-like growth factor-1 on apoptosis of rat testicular germ cells induced by testicular torsion. BJU Int 2004; 93(7): 1094-7. 7. Apayd›n E, K›ll› RM, Turna B, Semerci B, Nazl› O: Transrectal ultrasonography-guided echo-enhanced seminal vesiculography in combination with transurethral resection of the ejaculatory ducts. BJU Int 2004; 93(7): 1110-2. 8. Bozlu M, Coflkun B, Çayan S, Acar D, Aktafl S, Ulusoy E, Akbay E: Inhibition of poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase decreases long-term histologic damage in testicular ischemia-reperfusion injury. Urology 2004; 63(4): 791-5. 9. Boran C, Özkan KU: The effect of zinc therapy on damaged testis in pre-pubertal rats. Pediatr Surg Int 2004 17 [Epub ahead of print] 10. Noyan V, Yücel A, Sa¤söz N. The association of androgenic sex steroids with serum lipid levels in postmenopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83(5): 487-90. 11. Y›lmaz E, Batislam E, Bozdo¤an Ö, Baflar H, Baflar MM: Torsion of an epididymal cyst. Int J Urol 2004; 11(3): 182-3. 12. Gökçe G, Ba¤c›van I, K›l›carslan H, Y›ld›r›m S, Gültekin YE, Sar›o¤lu Y: Relaxation effects of adrenomedullin in isolated rabbit corpus cavernosum smooth muscle. BJU Int 2004; 93(6): 859-62. 13. Ba¤c›van I, Gökçe G, Y›ld›r›m S, Sar›o¤lu Y: Investigation of the mechanism of nicotine induced relaxation in rabbit corpus cavernosum in vitro. Urol Res 2004; 6 [Epub ahead of print] 14. Gürsoy S, Baflkol M, Özbak›r O, Güven K, Kelefltimur F, Yücesoy M: Hypothalamo-pituitary gonadal axis in men with chronic hepatitis. Hepatogastroenterology. 2004; 51(57): 787-90. 15. Yeflilova Z, Özata M, Öktenli C, Saniso¤lu SY, Erbil MK, Da¤alp K: Effect of supraphysiologic doses of testosterone on fasting plasma total homocysteine concentrations in men with Klinefelter's syndrome. Fertil Steril. 2004; 81(5): 1278-82. 16. Dayangac D, Erdem H, Yilmaz E, Sahin A, Sohn C, Ozguc M, Dork T Mutations of the CFTR gene in Turkish patients with congenital bilateral absence of the vas deferens. Hum Reprod. 2004 May;19(5):1094-100. Epub 2004 Apr 07. 17. Gürdal M, Tekin A, Kireççi S, fiengör F: Intermediate-term functional and cosmetic results of the Snodgrass procedure in distal and mid- penile hypospadias. Pediatr Surg Int 2004; 20(3): 197-9 Epub 2004 Apr 03. 18. Yaman Ö, Tokatl› Z, Özdiler E, Anafarta K: Effect of aging on quality of nocturnal erections: evaluation with NPTR testing. Int J Impot Res 2004; 16(2): 150-3.

138 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 139

KONGRE TAKVİMİ

12-16. 5. 2004 7th Congress of the European EFS Brighton, Federation of Sexuology Tel: +44 1423 85 78 60 United Kingdom Fax: +44 1423 53 11 66 E-mail: [email protected] Website: www.efs2004.com 24-26. 5. 2004 Cinsellik Ve Cinsel Tedaviler ‹nterium Organizasyon ‹stanbul V. Ulusal Kongresi “Farkl› S›raselviler Cad., Hrisovergi Apt., No: 48/7-8 Türkiye Yüzleriyle Cinsellik” Taksim-‹stanbul Tel: +90 212 292 8808 Fax: +90 212 292 8807 27-31. 5. 2004 3rd Mediterranean Meeting EURO RSCG Incentive/COMM Santorin, of Andrology Santé BP 33, 51 route du Port de l’Homme Greece 33360 Latresne, Bourdeaux, France Tel: +33 5 57 97 19 19 Fax: +33 5 57 97 19 15 E-mail: [email protected] Website: www.ama-andrologie.com 10-12. 6. 2004 Androloji (Kad›n-Erkek Cinsel Sa¤l›¤› ve Bros Tourism & Travel Hilton ‹stanbul Erkek ‹nfertilesi) Yenilikler ve Karmaﬂ›k Halaskargazi Cad. Uzay Apt. 53/4 Türkiye Vakalar›n Çözümü Sempozyumu Harbiye-‹stanbul Tel: +90 212 296 6670 - +90 212 296 7615 Fax: +90 212 296 6671 E-mail: [email protected] 16-19. 6. 2004 30th Annual Meeting of the Tel: +358 922 30 5123 Helsinki International Academi of Sex Fax: +358 961 21 211 FinlandResearch (IASR) E-mail: osmo.kontula@vaes toliito.fi Web: www.iasr.org 27-30. 6. 2004 20th Annual Meeting of Tel: +49+30 300 66 90 Berlin the ESHRE Fax:: +49+30 305 73 91 Germany E-mail: [email protected] Website: www.eshre.com 27. 6- 1.7. 2004 59th Annual Meeting of the Tel: +1 604 689 3448 Whistler, BC Canadian Urological Association Fax: +1 604 633 5054 Canada E-mail: [email protected] Web: www.cua.org/2004meeting/. 8-9. 7. 2004 Sexual Disorders 2004 MA Healthcare Ltd, St Jude's Church London, Dulwich Road, London SE24 0BP, UK UK Tel: +44 (0)20 7501 6760 Fax: +44 (0)20 7978 8322 Email: [email protected] 28. 7- 1. 8. 2004 XXV Biannual Congress of the Urological Toucan Communications, Mrs. Traci Mann Sun City, Pilanesberg Association of South Africa Tel: +27 11 886 9895 South Africa Fax: +27 11 886 9897 Website: www.urosa.co.za 6-9. 10. 2004 8th International Conference of the Tel: +30 210 89 17 100 Athens International Association for the E-mail: [email protected] Greece treatment of Sexual Offanders (IATSO) Website: www.iatsoathens.gr 11-14. 9. 2004 3rd Eoropean Congress of Prof. Dr. E. Nieschlag Münster Andrology (ECA) Tel: +49 251 83 56096 Germany 16th Congress of German Fax:+49 251 83 56093 Society of Andrology E-mail: [email protected] Website: www.3rd-eca.de 22-25. 9. 2004 56th Annul Meeting of the German Uerdinger Str. 64, 40474 Düsseldorf, Germany Wiesbaden Urological Association Tel: +49 211 516096-0 Germany Fax: +49 211 516096-6 E-mail: [email protected] 2-7. 10. 2004 18. Ulusal Üroloji Kongresi Tel: +90 212 232 4689 Antalya Fax: +90 212 233 9804 Türkiye E-mail: [email protected] Website: www.uroturk.org.tr

139 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 140

İNFERTİLİTE Derleme

Ovulasyon indüksiyonunda güncel yaklaşımlar

Prof. Dr. Cihat Ünlü, Uz. Dr. Murat Sönmezer Ankara Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

G‹R‹fi d›r. Örne¤in; luteal yetmezlik, anovulatuar sikluslar veya normal endojen öströjen sekresyonu ile birlikte Kronik anovulasyon ve oligoovulasyon, infertilite ve normal prolaktin seviyeleri ile giden amenoreler izle- disfonksiyonel uterin kanama gibi k›sa vadeli sorunlara nebilir.. neden olabilece¤i gibi, endometrial neoplazi, osteoporoz, c. Grup III ovarian yetmezlik: Endojen öströjen sekres- artm›fl iskemik kardiovasküler risk gibi uzun vadeli sorun- yonu olmayan ve gonadotropin seviyelerinin yüksek, larda da ortaya ç›kmaktad›r (1-3). ‹nfertil kad›nlarda ovu- ancak prolaktin seviyelerinin normal oldu¤u kad›nlar lasyon indüksiyonu ile normal bir populasyona yak›n ve bu gruba girerler. hatta baz› anovulasyon türlerinde normal populasyondan d. Grup IV konjenital veya akkiz genital yol bozukluk- fazla oranda gebelik oranlar› elde edilebilmektedir (4-7). lar›: Endometriumun mevcut oldu¤u ancak östrojen Tedavinin baflar›s›, hasta seçimi, anovulasyon türü ve di- ve progesteron çekilme kanamas›na cevap vermeyen ¤er infertilite faktörlerinin var olup olmamas›yla yak›ndan kad›nlar›n oldu¤u gruptur. ilflkilidir. e. Grup V hiperprolaktinemik grup: Hipotalamo-Hipo- Iunenfeld ve Insler taraf›ndan kullan›lan ve Dünya Sa¤- fizier bölgede yer kaplayan lezyonun oldu¤u hiperpro- l›k Örgütü taraf›ndan da kabul edilen anovulatuar buzuk- laktinomik grup. luklar›n klasifikasyonu; infertilite tedavisinde yararl› bir f. Grup VI hiperprolaktinemik grup: Hipotalamo-Hipo- çerçeve oluflturmaktad›r (8) (Tablo 1). Grup I’deki kad›n- fizier bölgede yer kaplayan lezyonun olmad›¤› hiperp- larda öströjen yoklu¤u ile beraber amenore bulunmakta- rolaktinomik grup. d›r (hipogonadotropik hipogonadizm). Bu grupta gono- g. Grup VII normoprolaktinemik grup: Hipotalamo-Hi- dotropin seviyeleri normal veya normalin alt›ndad›r. Ayr›- pofizier bölgede yer kaplayan lezyonun olan normop- ca öströjen seviyeleri düflük olup, “progesteron challen- rolaktinemik grup ge” testi (PCT) sonras›nda çekilme kanamas› izlenmez. Grup II’nin Grup I’den en önemli fark› endojen öströjenle- Aç›klanan bu endikasyonlarda yaklafl›k yar›m yüzy›ld›r rin varl›¤›d›r. Bunlarda PCT testi pozitif olarak saptan›rken, kullan›lan ve reprodüktif endokrinolojide büyük geliflme- endojen öströjen sayesinde vajinal mukozada ve servikal lere yol açan yöntemler temelde medikal ve cerrahi ola- mukozada öströjenik etkiler izlenmektedir. Bu grupta rak incelenir. Bu yöntemlerden medikal yöntemler her ge- menstrül siklus oligomenore nedeni ile düzensiz olarak iz- çen gün de¤iflen uygulama protokolleri ve yard›mc› üre- lenmektedir. Bu belirtilerden farkl› olarak ayr›ca aç›klana- me tekniklerinde kullan›m›yla büyük öneme sahiptir mayan (idiyopatik) infertilitede de ovulasyon indüksiyonu ve superovulasyon yöntemleri kullan›lmaktad›r. A. Östrojen antagonistleri (Klomifen sitrat) a. Grup I hipotalamo-hipofizier yetmezlik: Bu kad›nlarda endojen öströjen sekresyonu yoktur. Prolaktin sevi- 1967’den bu yana Amerika’da kullan›lan bir dietilstil- yeleri ise normaldir. FSH normal veya düflük olabilir. bestrol benzeri olan klomifen sitrat (CC) oral yoldan kulla- Hipotalamo-hipofizier bölgede yer kaplayan lezyon n›lan nonsteroidal bir trifenil etilen türevidir (9,10). ‹ki izo- yoktur. meri enklomifen sitrat, zuklomifen (aktif) formu oluflmak- b. Grup II hipotalamo-hipofizier yetmezlik: Bu grupta- tad›r (11). Östrojene çok benzeyen bu madde östrojen re- ki kad›nlarda menstruel siklusta çeflitli bozukluklar var- septörüne ba¤lanarak etki gösterir. Etkisi tam olarak bilin-

140 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 141

Derleme İNFERTİLİTE

mese de, hipotalamik intrasellüler reseptörlere ba¤lanarak yük folikül çap› 18 mm’yi aflt›¤› zaman yap›lmal›d›r. CC ile ve reseptörlerin yenilenmesini engelleyerek negatif “fe- ovulasyon oranlar› %80, kümülatif gebelik oranlar› ise ed-back” etkisini azaltt›¤›na inan›lmaktad›r (12). Bozulan %40 dolaylar›ndad›r (18,19). ‹ndüklenmifl ovulatuar bir “negatif feed-back” sayesinde GnRH salg›lanmas› aktive siklusta gebelik oran› %20-25’tir. ‹nfertiliteye neden olabi- olur ve GnRH amplitüdler› artar. Parsiyel östrojen agonis- lecek baflka bir problemi olmayan hastada kümülatif ge- ti olarak etki gösteren CC’›n deneysel olarak kan›tlanm›fl belik oran› ise %60-75’tir. primer etki yeri hipotalamus olsa da, uterus, vajen veya ve serviks üzerindeki anti-estrojenik etkilere sahiptir. Hay- Klomifen’e yan›t vermeyen hastalarda tedavi seçe- van deneylerinde direkt olarak hipofiz üzerindeki etki ile nekleri GnRH sal›n›m›n›n artt›¤› gösterilmifltir (13,14). Ayr›ca a. Klomifene glikokortikoid ekleme overlerde de, östrojen olmayan durumlarda granüloza b. Klomifen tedavisinin uzat›lmas› hücrelerinin LH reseptörlerinin FSH taraf›ndan stimulasyo- c. Tedavi öncesi supresyon yap›lmas› nunu art›r›r. Etkisi k›sa olmas›na ra¤men %5’i 15 gün için- d. Klomifene bromokriptin ekleme de at›l›r, geri kalan› ise 6 hafta sonra dahi saptanabilmek- e. Gonadotropinler tedir. f. Letrozole Klomifen sitrata spontan veya progesteron ile indük- lenmifl menstruel kanaman›n 2-5. günlerinde bafllan›r (15). Bafllama günü ve tedavinin baflar›s› aras›nda herhan- B. Eksojen gonadotropinler gi bir ba¤lant› bulunamam›flt›r. CC ile yap›lan standart ovulasyon indüksiyonunda bafllang›ç dozu günde 50 mg, Son y›llarda eksojen gonadotropin tedavisinin uygula- kullan›m süresi ise 5 gündür. In vitro fertilizasyonda (IVF) ma fleklinde ve endikasyonlar›nda baz› de¤ifliklikler ol- daha erken bafllama ile daha çok ovaryan yan›t beklense mufltur. Human menopozal gonadotropinler (hMG) post- de, standart ovulasyon indüksiyonunda daha yüksek doz- menopozal kad›nlar›n idrar›ndan purifiye edilmek sureti larda bafllamaya gerek yoktur. 50 ve 100 mg olarak kulla- ile, veya son y›llarda genetik mühendisli¤i sayesinde re- n›lan CC dozlar›nda gebelik oranlar› benzerdir. Ayr›ca, kombinant teknoloji ile üretilmektedir. Rekombinantlar 100 mg/gün olarak kullan›ld›¤›nda daha ciddi yan etkiler preperatlar homojendir ve yabanc› cisim içermezler. Ayr›- görülebilmektedir. Hastalar›nn yaklafl›k %50’si 50 mg. ile ca subkütan olarak da kullan›labilinir gebe kal›rken, %20’si 100 mg. ile gebe kalmaktad›r. ‹lk Bu gün için kullan›lan gonadotropinler flu flekilde s›ra- siklusta ovulasyon sa¤lanamaz ise doz 200 mg, e¤er ha- lanabilir: la ovulasyon sa¤lanamam›fl ise CC dozu 50 mg daha art›- a. Human menopozal gonadotropin HMG r›larak 250 mg.’a kadar ç›k›labilir (16). Yüksek dozda 3-4 b. Saf FSH folikül stimule edici hormon (p-FSH) siklus kullan›ma ra¤men sonuç al›namaz ise b›rak›lmal›d›r. c. Rekombinant FSH (recFSH) Çiftlere son kullan›lan dozdan 3-5 gün sonra 1 hafta süre d. Human koryonik gonadotropin (hCG) ile koitus önerilir. Tedavi monitorizasyonu pahal› oldu¤u için ultrason veya estrodiol ile izlemeye gerek yoktur. Klo- B.1. Human menopozal gonadotropinler mifen ile indüklenmifl sükluslarda bazal vücut ›s›s› izlemi çok önemlidir. Luteal faz araflt›rmas› ve k›sa luteal faz gi- Yaklafl›k 20 y›l› aflk›n bir zamand›r klinik kullan›mda bi durumlarda doz art›r›lmas› veya deksametazon eklen- olan preperatlard›r. Bir ampul içinde standart olarak 75 mesi düflünülebilinir. Klomifen sikluslar›nda hCG uygula- ünite FSH ve 75 ünite LH bulunmaktad›r (20). hMG kulla- mas›, son dozu takiben 7 gün sonra folikül maturasyonu- n›m endikasyonlar› afla¤›da s›ralanm›flt›r: nun en yüksek oldu¤u noktada siklus ortas›nda LH pikini sa¤lamak amac›yla 5.000-10,000 IU intramusküler olarak Pulsatil GnRH tedavisine yan›t vermeyen WHO Grup I uygulanabilir (17). Serum estradiol düzeylerinin veya foli- anovulasyon olgular› kül boyutlar›n›n takibi optimum zamanlama ve normal a. Klomifen sitrat + kortikosteroid tedavisine ovulasyon ovulasyonun yakalanabilmesi için önemlidir. hCG en bü- veya gebelikle yan›t vermeyen WHO Grup II olgular

141 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 142

İNFERTİLİTE Derleme

b. ‹diyopatik infertilitede ampirik olarak HMG kullan›m›ndan farkl› olarak, pürifiye FSH kulla- c. IVF ve embriyo transferi uygulanacak kad›nlarda kont- n›mlar› da vard›r. hCG uygulamas› ise 10,000 veya 5000 rollü hiperstimulasyonda IU intramusküler tek doz, veya bölünmüfl dozlarda 1500- d. Erkek infertilitesinde intra uterin inseminasyonunda 2000 IU olarak uygulanmaktad›r. Bu iki uygulama aras›n- adjuvan olarak da gebelik oranlar› aç›s›ndan anlaml› bir fark gözlenme- e. Minimal veya hafif endometriosisde ampirik olarak mifltir. Luteal faz› desteklemek amac› ile tekrarlayan sik- luslarda progesteron düzeyleri 10 ng/ml alt›nda olanlara hMG intramüsküler, intravenöz veya subkütan olarak hCG bölünmüfl dozlarda 10,000 IU, takiben 3,6,9. günler- uygulanabilmektedir. Bugün için yayg›n kullan›m flekli de 1500-2000 IU olarak önerilmektedir. Ayr›ca luetal faz günlük intramüsküler olmakla birlikte, sukütan olarak kul- deste¤i amac› ile oral, intramusküler veya intravajinal por- lan›lan preperatlar da son zamanlarda yayg›n bir kullan›m gesteron da kullan›labilir (23,24). alan› kazanm›flt›r. ‹ntramüsküler uygulamada folliküler ya- Klomifen sitrat ile birlikte hMG uygulamas› da söz ko- n›ta göre günlük doz saptanmas› (kiflisellefltirilmifl rejim) nusudur. Öncelikle siklusun 3-7 günleri aras›nda klomifen veya düflük doz yayg›nl›k kazanm›flt›r.Kiflisellefltirilmifl re- bafllan›rken, siklusun 5. gününden itibaren 150 IU hMG jimde tedaviye ortalama olarak kiflinin kilosu ve yafl›na bafllanmaktad›r. Bu uygulama ile kullan›lan hMG dozu ba¤l› olarak mensin 3-6 günlerinde 2-3 ampulle bafllan›r %50 oran›nda azalmaktad›r. Yine pulsatil olarak 90 daki- ve serum östrodiol düzeyi 500 pg/ml olana kadar doz kada bir iv. 6-9 IU hMG uygulamas› denenmiflse de, bu azalt›l›r veya art›r›l›r (20,21). Normal bir stimülasyonda uygulama günümüzde yayg›n de¤ildir. östradiol izlemi 7. gün, ultrason izlemi ise tedavinin 5. WHO grup I olgularda 6 siklus hMG tedavisi ile %90’a günlerinde bafllan›r. Dominant folikül 8-10. günlerde be- varan kümülatif gebelik oranlar› bildirmifltir (20). Ancak lirlenir. Serum estradiol düzeyi 500 pg/ml’nin üzerine ç›- Grup II klomifene dirençli vakalarda kümülatif ovulasyon k›nca, ultrasonografik izleminde en büyük folikül çap› 18- oranlar› %85-90’lardad›r. Yine grup II hastalarda 6 siklus- 20 mm’yi geçti¤inde veya folikül bafl›na düflen estradiol ta gebelik oran› %40-50’a inerken, ço¤ul gebelik ve hi- düzeyi 200-300 pg/ml’ye ulaflt›¤›nda I. mayoz bölünme- perstimülasyon riski de artmaktad›r. Grup II PCOS’lu vaka- nin tamamlanmas› amac› ile hCG yap›l›r. Hiperstimülas- larda di¤er gruplara göre hiperandrojenizme ba¤l› olarak yon ve ço¤ul gebelik riski yönünden estradiol 500 yan›t de¤iflkendir ve abortus riski de daha yüksektir. pg/ml’›n üzerinde veya 3-4 adetten fazla ≥14mm’lik foli- kül saptanmas› durumunda siklus b›rak›lmal› ve IVF’e ge- B.2. Rekombinant FSH çilmelidir. Düflük doz hMG kullan›m› ise özellikle son y›llarda Günümüzde 2 ayr› rekombinant gonadoptropin pre- yayg›nl›k kazanm›flt›r (22). Bu özellikle polikistik over perat› kullan›lmaktad›r: follitropin-α (Gonal-F) ve follitro- sendromuna sahip (PCOS) hastalarda monofoliküler yan›t pin-ß (Puregon). Rekombinant gonadotropinlerin üriner için avantajl›d›r. Bu da ço¤ul gebelik ve hiperstimulasyon preperatlara göre belirgin baz› üstünlükleri bulunmakta- riskini azaltmaktad›r. Burada kad›n›n yafl› ve kilosuna ba- d›r. Bunlardan en önemlisi, heterojen bir idrardan purifi- k›lmaks›z›n 75 IU hMG ile bafllan›r, doz 1 hafta uygulan- kasyon sonucu elde edilen preperatlardan farkl› olarak da- d›ktan sonra ultrason ile folliküler yan›ta bak›l›r, e¤er 10 ha homojen olmalar›d›r (25). Rekombinant preperatlarda mm üzerinde follikül var ise ayn› flekilde doza devam edi- ilaçlar ve metabolitleri ile kontaminasyon riski yoktur ve lir. Foliküller 10 mm’nin alt›nda ise doz 1,5 ampul (87.5 antigonadotropin antikorlara karfl› serokonversiyon izlen- IU) veya 2 ampule (150 IU) ç›kar›larak tedavi 1 hafta daha mez (26, 27) kullan›l›r ve tekrar de¤erlendirilir. hCG uygulama kriteri Rekombinant preperatlar›n daha saf olmas› nedeni ile ise di¤er uygulamalar ile ayn›d›r. Bu uygulama ile %80 ovulasyon indüksiyonunun daha belirgin bir flekilde kont- monofolliküler yan›t al›nmakta ve ço¤ul gebelik ile hipers- rol edilmesi ve yan›t›n önceden tahmini mümkün olmak- timülasyon riski anlaml› olarak azal›rken, di¤er rejimlerle tad›r. Böylece de baflar›l› siklus say›s›nda bir art›fla neden gebelik flans› aras›nda belirgin bir farkl›l›k olmad›¤› izlen- olmakta ve afl›r› yan›t nedeni ile daha az say›da siklus ip- mektedir. tali olmaktad›r. Gerçekten de baz› yazarlar CC dirençli

142 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 143

Derleme İNFERTİLİTE

WHO grup II hastalarda recombinant FSH’›n daha etkin Letrozole 1990 y›llar›nda gelifltirilmifl potent ve yüksek oldu¤unu (daha az FSH dozu ve daha k›sa tedavi süresi) derecede selektif üçüncü kuflak bir aromataz inhibitörü- öne sürmektedir (28,29) dür. Letrozole kompetetif olarak aromataz enzim inhibis- Rekombinant FSH tedavisi sonras›nda hCG uygulama- yonuna neden olur ve yaklafl›k olarak 48 saatlik bir yar› s› ile ilk baflar›l› gebelik 1993 y›l›nda bildirilmifltir (30). Da- ömrü vard›r (33). Letrozole plazma estradiol, östron ve ha yak›n bir zamanda CC reziztan PCOS’na sahip olan 11 östron sülfat düzeylerinde anlaml› bir süpresyona neden hastaya 50 IU/gün rFSH (Puregon) uygulanm›fl ve bu has- olur. 0.1-5g/gün dozlar›nda ileri evre postmenopozal talardan 6’s›nda ovulasyon izlenirken, 2 gebelik elde edil- meme kanserinin tedavisinde tamoksifenden daha etkin mifl 4 hastada ise afl›r› yan›t nedeni ile iptal izlenmifltir oldu¤u öne sürülmüfltür (34,35;36). (31). ‹ki günde bir 100 IU rFSH’›n (Puregon) kullan›ld›¤› Siklik aktivite gösteren Bonnet maymunlar›nda letro- baflka bir çal›flmada ise ayn› grup hastalarda unfoliküler zolün çok say›da folikül oluflumuna neden oldu¤u göste- geliflim elde edilmifltir (32). rilmifltir (37). Klinik çal›flmalarda ise letrozolün tek bafl›na veya FSH ile kombine olarak ovulasyon indüksiyon amaç- C. Aromataz inhibitörleri l› kullan›labilece¤i gösterilmifl ve kötü yan›t veren hastalarda yan›t› artt›rabilec¤i öne sürülmüfltür (38). Letrozolün Son zamanlarda ovulasyon indüksiyonu amac› ile aro- CC’den farkl› olarak endometrial paternde olumsuz bir et- mataz inhibitörleri kullan›m alan›na girmifltir. Aromataz kiye neden olmad›¤› öne sürülmektedir (39). Ayr›ca P450, androjenik maddelerin östrojenik maddelere dönü- gonadotropinler ile ovulasyon indüksiyonunun yap›ld›¤› flümünde görev alan bir enzimdir. Testosterondan estradi- intrauterine inseminasyon sikluslar›nda preovulatuar ol, androstenediondan ise östron oluflumunda görev al›r. folikül say›s›n› artt›rd›¤› öne sürülmüfltür (40).

Kaynaklar:

1. Legro RS. Polycystic ovary syndrome and cardiovascular disease: a pre- 13. Schuiling GA, Moes H, Koiter TR. Effect of clomiphene citrate on the in mature association? Endocr Rev. 2003;24:302-12. vitro release of LH and FSH by the pituitary gland of the long-term 2. Elliott JL, Hosford SL, Demopoulos RI, Perloe M, Sills ES. Endometrial ovariectomized rat pretreated with LRH or with LRH and oestradiol ben- adenocarcinoma and polycystic ovary syndrome: risk factors, manage- zoate. Acta Endocrinol. 1986;113:35-41. ment, and prognosis. South Med J. 2001;94:529-31. 14. Shimizu I, Terakawa N, Aono T, Tanizawa O, Matsumoto K. Clomiphene 3. Zborowski JV, Talbott EO, Cauley JA. Polycystic ovary syndrome, andro- citrate induces pituitary GnRH receptors in ovariectomized rats: its pos- gen excess, and the impact on bone. Obstet Gynecol Clin North Am. sible role in induction of ovulation. Acta Endocrinol 1986;111:179-84. 2001;28:135-51 15. Marrs RP, Vargyas JM, Shangold GM, Yee B. The effect of time of initia- 4. Mulders AG, Laven JS, Eijkemans MJ, Hughes EG, Fauser BC. Patient pre- tion of clomiphene citrate on multiple follicle development for human dictors for outcome of gonadotrophin ovulation induction in women in vitro fertilization and embryo replacement procedures. Fertil Steril. with normogonadotrophic anovulatory infertility: a meta-analysis. 1984;41:682-5. Hum Reprod Update. 2003;9:429-49. 16. Sovino H, Sir-Petermann T, Devoto L. Clomiphene citrate and ovulation 5. van Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PM, van der Veen F. Effectiveness induction. Reprod Biomed Online. 2002;4:303-10. of human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle-stim- 17. Schmidt-Sarosi C, Kaplan DR, Sarosi P, Essig MN, Licciardi FL, Keltz M, ulating hormone for controlled ovarian hyperstimulation in assisted Levitz M. Ovulation triggering in clomiphene citrate-stimulated cycles: reproductive cycles: a meta-analysis. Fertil Steril. 2003;80:1086-93. human chorionic gonadotropin versus a gonadotropin releasing hor- 6. Ghosh C, Buck G, Priore R, Wacktawski-Wende J, Severino M. Follicular mone agonist. J Assist Reprod Genet. 1995;12:167-74. response and pregnancy among infertile women undergoing ovulation 18. Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P. Clomiphene citrate for unex- induction and intrauterine insemination. Fertil Steril. 2003;80:328-35 plained subfertility in women. Cochrane Database Syst Rev. 7. Branigan EF, Estes MA. A randomized clinical trial of treatment of 2000;(2):CD000057 clomiphene citrate-resistant anovulation with the use of oral contra- 19. Kousta E, White DM, Franks S. Modern use of clomiphene citrate in ceptive pill suppression and repeat clomiphene citrate treatment. Am J induction of ovulation. Hum Reprod Update. 1997;3:359-65. Obstet Gynecol. 2003;188:1424-8 20. Ecochard R, Mathieu C, Royere D, Blache G, Rabilloud M, Czyba JC. A 8. Fluker MR, Urman B, Mackinnon M, Barrow SR, Pride SM, Yuen BH. randomized prospective study comparing pregnancy rates after Exogenous gonadotropin therapy in World Health Organization groups clomiphene citrate and human menopausal gonadotropin before I and II ovulatory disorders. Obstet Gynecol. 1994;83:189-96 intrauterine insemination. Fertil Steril. 2000;73:90-3. 9. Messinis IE, Milingos SD. Current and future status of ovulation induc- 21. Nuojua-Huttunen S, Tomas C, Bloigu R, Tuomivaara L, Martikainen H. tion in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update. 1997;3:235-53. Intrauterine insemination treatment in subfertility: an analysis of fac- 10. Schellen TM. Clomiphene treatment in male infertility. Int J Fertil. tors affecting outcome. Hum Reprod. 1999;14:698-703. 1982;27:136-45. 22. Ku SY, Suh CS, Kim SH, Choi YM, Kim JG, Moon SY. A pilot study of the 11. Szutu M, Morgan DJ, McLeish M, Phillipou G, Blackman GL, Cox LW, use of low dose human menopausal gonadotropin in ovulation induc- Dollman W. Pharmacokinetics of intravenous clomiphene isomers. Br J tion. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003;109:55-9 Clin Pharmacol. 1989;27:639-40. 23. Weissman A, Loumaye E, Shoham Z. Recovery of corpus luteum function 12. Kettel LM, Roseff SJ, Berga SL, Mortola JF, Yen SS. Hypothalamic-pitu- after prolonged deprivation from gonadotrophin stimulation. Hum itary-ovarian response to clomiphene citrate in women with polycystic Reprod. 1996;11:943-9. ovary syndrome. Fertil Steril. 1993;59:532-8.

143 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 144

İNFERTİLİTE Derleme

24. Golan A, Herman A, Soffer Y, Bukovsky I, Caspi E, Ron-El R. Human 33. Pfister CU, Martoni A, Zamagni C, Lelli G, De Braud F, Souppart C, Duval chorionic gonadotrophin is a better luteal support than progesterone in M, Hornberger U. Effect of age and single versus multiple dose phar- ultrashort gonadotrophin-releasing hormone agonist/menotrophin in- macokinetics of letrozole (Femara) in breast cancer patients. Biopharm vitro fertilization cycles. Hum Reprod. 1993;8:1372-5. Drug Dispos 2001;22:191-7. 25. Hugues JN. Recombinant human follicle-stimulating hormone: a scien- 34. Buzdar A, Douma J, Davidson N, Elledge R, Morgan M, Smith R, Porter L, tific step to clinical improvement. Reprod Biomed Online. 2001;2:54-64. Nabholtz J, Xiang X, Brady C. Phase III, multicenter, double-blind, ran- 26. Recombinant Human FSH Study Group. Clinical assessment of recombi- domized study of letrozole, an aromatase inhibitor, for advanced breast nant human follicle-stimulating hormone in stimulating ovarian follic- cancer versus megestrol acetate. J Clin Oncol 2001;19: 3357-66. ular development before in vitro fertilization. Recombinant Human FSH 35. Dowsett M, Jones A, Johnston SR, Jacobs S, Trunet P, Smith IE. In vivo Study Group. Fertil Steril. 1995;63:77-86. measurement of aromatase inhibition by letrozole (CGS 20267) in post- 27. Out HJ, Mannaerts BM, Driessen SG, Coelingh Bennink HJ. Recombinant menopausal patients with breast cancer. Clin Cancer Res 1995;1:1511- follicle stimulating hormone (rFSH; Puregon) in assisted reproduction: 5. more oocytes, more pregnancies. Results from five comparative studies. 36. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Perez-Carrion R, Boni C, Monnier Hum Reprod Update. 1996;2:162-71. A, Apffelstaedt J, Smith R, Sleeboom HP, Jaenicke F et al. Phase III study 28. Mercan R, Mayer JF, Walker D, Jones S, Oehninger S, Toner JP, Muasher of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast SJ. Improved oocyte quality is obtained with follicle stimulating hor- cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of mone alone than with follicle stimulating hormone/human menopausal efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin gonadotrophin combination. Hum Reprod. 1997;12:1886-9. Oncol 2003;21:2101-9. 29. Coelingh Bennink HJ, Fauser BC, Out HJ. Recombinant follicle-stimulat- 37. Shetty G, Krishnamurthy H, Krishnamurthy HN, Bhatnagar S, Moudgal ing hormone (FSH; Puregon) is more efficient than urinary FSH RN. Effect of estrogen deprivation on the reproductive physiology of (Metrodin) in women with clomiphene citrate-resistant, normogo- male and female primates. J Steroid Biochem Mol Biol 1997;61:157-66. nadotropic, chronic anovulation: a prospective, multicenter, assessor- 38. Mitwally MF, Casper RF. Aromatase inhibition improves ovarian blind, randomized, clinical trial. European Puregon Collaborative response to follicle-stimulating hormone in poor responders. Fertil. Anovulation Study Group. Fertil Steril. 1998;69(1):19-25. Steril 2002;77, 776-80. 30. Hornnes P, Giroud D, Howles C, Loumaye E. Recombinant human folli- 39. Fisher SA, Reid RL, Van Vugt DA, Casper RF. A randomized double-blind cle-stimulating hormone treatment leads to normal follicular growth, comparison of the effects of clomiphene citrate and the aromatase estradiol secretion, and pregnancy in a World Health Organization inhibitor letrozole on ovulatory function in normal women. Fertil Steril. group II anovulatory woman. Fertil Steril. 1993 Oct;60(4):724-6. 2002;78:280-5. 31. Hayden CJ, Rutherford AJ, Balen AH. Induction of ovulation with the use 40. Healey S, Tan SL, Tulandi T, Biljan MM. Effects of letrozole on superovu- of a starting dose of 50 units of recombinant human follicle-stimulat- lation with gonadotropins in women undergoing intrauterine insemina- ing hormone (Puregon). Fertil Steril. 1999;71:106-8. tion. Fertil Steril. 2003;80:1325-9. 32. Buckler HM, Robertson WR, Anderson A, Vickers M, Lambert A. Ovulation induction with low dose alternate day recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Hum Reprod. 1999;14:2969-73.

144 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 145

Derleme İNFERTİLİTE

İnmemiş testis, herni ve hidrosel ile birlikte bulunan epididimal anomaliler

Dr. Ali Ersin Zümrütbaş, Doç. Dr. Tarkan Soygür Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD

Epididim, hassas ve kompleks yap›s› ile spermlerin kri- tad›r. Yap›lan hayvan deneylerinde epididimal agenezi tik matürasyon ve depolanma süreçlerinden geçtikleri bir sonras›nda testiküler atrofi geliflti¤i gösterilmifltir. Her ne organd›r. Epididimin anatomik varyasyonlar› say›s›zd›r ve kadar bu bulgu, testisin geliflebilmesi için testis-epididim literatürde özellikle inmemifl testis, inguinal herni ve hid- iliflkisinin gerekli oldu¤unu vurgulamakta ise de, ayn› de- rosel baflta olmak üzere çeflitli hastal›klarla iliflkili epididim neylerde, epididimal ageneziden etkilenmifl olan testislerin anomalileri tarif edilmifltir (1). Özellikle inmemifl testisi ço¤unun normal lokalizasyonlar›na indi¤i görülmüfltür (3). olan hastalardaki infertilitenin, beraberinde bulunan epidi- Orfliopeksi yap›lan hastalar›n önemli bir k›sm› sonunda dim anomalileri ve dolay›s›yla obstrüktif durumlar ile de infertilite sorunu ile karfl› karfl›ya kalmaktad›r ve bu konu- iliflkili olabilece¤i düflünülmektedir. Bu derlemede, litera- da epididim anomalilerinin belirgin rol oynayabilece¤i dü- türde yer alan çal›flmalar gözden geçirilerek, özellikle pa- flünülmektedir. Dahas›, bu anomalilerin ayn› zamanda tes- tent prosesus vajinalis ile iliflkili olarak hidrosel, herni ve tisin inmesine de engel olabilece¤i belirtilmektedir (4). inmemifl testisli hastalardaki epididim anomalileri ve ola- Testisin normal olarak inebilmesi için çeflitli mekaniz- s› sonuçlar› anlat›lmaktad›r. malar öne sürülmektedir; bunlar aras›nda normal bir gubernakulum, epididim, intra-abdominal bas›nç ve guber- ‹nmemifl testis ve epididim anomalileri nakulumun genitofemoral sinir taraf›ndan uyar›lmas› say›- labilir (2). Patent prosesus vajinalis ile birlikte bulunan nor- Epididimin, testislerin inmesindeki rolü her zaman tar- mal lokalizasyonlu testislerin %50’sinde epididimin testi- t›flmal› bir konu olmufltur (2). Literatürde yer alan farkl› ça- se anormal bir flekilde tutundu¤u göz önünde bulunduru- l›flmalarda, inmemifl testislerde %36-79 oran›nda epididim lacak olursa, inmemifl testisle birlikte bulunan epididim anomalileri bildirilmektedir (Tablo-1) (2). Normalde, epidi- anomalilerinin, bu olay›n bir sebebi de¤il, yaln›zca bera- dim, testisin skrotuma yerleflmesinde rol alan gubernaku- berlik gösteren bir durum oldu¤u düflünülebilir. Asl›nda luma tutundu¤u için, bir epididim anomalisi durumunda bu tür epididim anomalilerin patogenezi tam olarak bilin- testisin normal olarak inmesinin gerçekleflmesinde sorun memektedir ancak embriyonik testislerde testosteron üre- olabilece¤i düflünülebilir. Bununla birlikte, çeflitli serilerde timindeki eksikli¤e ba¤l› olabilece¤i düflünülmektedir. vas deferens ve epididimi olmamas›na ra¤men, normal Yap›lan çal›flmalarda, farkl› tiplerde epididim anomali- skrotal lokalizasyonlu testise sahip birçok hasta yer almak- lerinin insidans›n›n testisin pozisyonuna göre çeflitli farklar

Tablo 1. Farkl› serilerde inmemiﬂ testisle iliﬂkili olan epididim anomalileri ve oranlar› (2). Epididim Anomalileri Referanslar Testis Patent Prosesus K›smen Patent Prosesus Toplam Say›s› No./Toplam (%) No./Toplam (%) No. (%) Elder (2) 115 68/96 (71) 3/19 (16) 71 (62) Minigberg ve Schlossberg (4) 70 38/49 (78) 8/21 (38) 46 (66) Gill ve ark. (6) 187 81 (45) Heath ve ark. (7) 132 21/28 (75) 21/104 (20) 42 (30) Koff ve Scaletsckyc (9) 82 65 (79) Marshall ve Shermata (11) 42 15 (36)

145 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 146

İNFERTİLİTE Derleme

gösterdi¤i saptanm›flt›r. Varela-Cives ve arkadafllar›n›n cikmesi durumunda ise klinik olarak herni ya da hidrosel yapt›klar› çal›flmada (5), testisin daha kaudal pozisyonda ortaya ç›kmaktad›r. Elder, yapt›¤› çal›flmada, hidrosel ya oldu¤u durumlarda, anomali s›kl›¤›n›n daha az oldu¤u, da hernisi olan hastalarda, prosesus vajinalisi aç›k olanlar- ayr›ca kriptorflid erkeklerde kontralateral tarafta da %19 da epididim anomalilerinin daha s›k görüldü¤ünü bildir- oran›nda (6) epididim anomalisi oldu¤u bildirilmifltir. Ay- mifltir (2). Kendine ait seride, hidroselle iliflkili epididim n› çal›flmada, patent prosesus vajinalis durumunda, obli- anomalisi oran›n› %31 olarak vermektedir. Bununla birlik- tere prosesus vajinalise oranla daha s›k epididim anoma- te, prosesus vajinalisin aç›k oldu¤u vakalarda, epididim lisi görüldü¤ü belirtilmifltir. Bu bulgu, daha önce yap›lan anomalisi oran› %50 iken, prosesus vajinalisin k›smen ka- benzer çal›flmalarla (2,4,7) da uyumlu bulunmufltur. pal› oldu¤u vakalarda bu oran % 10’a kadar düflmektedir. Barthold ve Redman’›n yapt›klar› çal›flmada (8) ise, Turek ve arkadafllar›n›n yapt›klar› çal›flmada, inmemifl tes- epididim anomalileri ve prosesus vajinalis iliflkisi incelen- tis d›fl›ndaki ameliyatlarda (inguinal ya da skrotal eksploras- mifl ve epididim anomalisi insidans›n›n prosesus vajinali- yon), en s›k görülen epididim konfigürasyonunun loop-flek- sin kapanma derecesi ile do¤rudan iliflkili oldu¤u görül- linde epididim (%84) oldu¤u belirtilmektedir (1). En s›k gö- müfltür. Anomaliler, inmemifl testislerde (%72), normal rülen ikinci konfigürasyon ise epididimin testise tamamen tu- lokalizasyonlu olanlara (%34) göre daha fazlad›r. Bununla tunmufl olmas›d›r (%12.5). Elder’in çal›flmas›nda ise, hidrosel birlikte, her iki grupta da epididim anomalilerinin insidan- ve herni ile birlikte en s›k görülen anomalinin kauda epididi- s›, ayn› tarafta patent prosesus vajinalisi olanlarda (%80 misin testis alt polüne anormal flekilde tutunmas› oldu¤u ifa- inmemifl, %50 normal lokalizasyonlu testis), tam ya da de edilmektedir. Ayn› çal›flmada, inmemifl testisle karfl›laflt›- parsiyel kapal› olanlara (%42 inmemifl, %29 normal loka- r›ld›¤›nda, hidrosel ve hernide görülen epididim anomalileri- lizasyonlu testis) göre daha fazlad›r. En s›k görülen ano- nin daha dar bir spektrumda yer ald›¤› belirtilmifltir. mali ise kaput ve/veya kauda epididimisin testise tam tu- Burada dikkat edilmesi gereken önemli bir nokta, hidro- tunmam›fl olmas›d›r. Koff ve Scaletsckyc, ektopik ve krip- selektomi yaparken, patent prosesus vajinalis diseksiyonu torflid testisi olan toplam 82 hastada yapt›klar› çal›flmada, s›ras›nda olas› epididim ve/veya vazal hasar›n gerçeklefle- en s›k epididim anomalisinin uzun, loop-fleklinde (%79.3) bilmesidir. Bu çocuklar›n önemli bir k›sm›nda epididimin, oldu¤unu, bunu testis ve epididimin birbirinden ayr›k ol- testise anormal flekilde tutundu¤u ve e¤er kese eksize edil- mas›n›n (%45.1) izledi¤ini bulmufllard›r (9). meye çal›fl›l›rsa, epididimin hasar görebilece¤i unutulma- Ayn› tarafta patent prosesus vajinalisi olan kriptoflidizmli mal›d›r (2). Ross ve Flom, hidrosel operasyonu sonras› azo- hastalarda, germ hücresi matürasyonunun bozulma insidan- ospermik hale gelmifl olan 3 vaka bildirmifllerdir (10). Do- s› daha yüksek rapor edilmifltir (8). Buna ek olarak, hormonal lay›s›yla, hidrosel ya da hernisi olan çocuk hasta grubunda, tedaviye cevap al›nm›fl olan kriptorflid testislerde prosesus intraskrotal cerrahi s›ras›nda epididime iatrojenik hasar ver- vajinalisin kapanma ve epididimin de normal olma oranlar›- memek için özellikle dikkat edilmesi gerekmektedir. n›n daha yüksek oldu¤u rapor edilmifltir. Buradaki son iki ve- Bu çal›flmalar›n ›fl›¤›nda, inmemifl testisli olgularda ri iki flekilde de¤erlendirilebilir. Ya hormonal tedavi prosesus epididimal anomalilerin s›kça birlikte görülebildi¤i aç›kt›r. vajinalisin kapanmas›n› ve epididim matürasyonunun ger- Testis ne kadar proksimal yerleflimli ise ve patent prose- çekleflmesini sa¤lamaktad›r, ya da normal bir epididim ve ka- sus vajinalis de olaya efllik ediyorsa anomali insidans› ar- pal› bir prosesus vajinalisle birlikte olan kriptorflid testisler t›yor gibi durmaktad›r. ‹nmemifl testise neden olan faktör- hormonal tedaviye daha iyi yan›t vermektedir (8). lerden birisi de bu tip epididimal anomaliler midir? Yoksa bu anomaliler de inmemifl testise yol açan patolojinin bir ‹nguinal herni, hidrosel ve epididim anomalileri: sonucu mudur? sorusunun cevab› net de¤ildir. Di¤er taraftan, testisi normal olarak inmifl çocuklarda da anomalik Prosesus vajinalis, gubernakulum testisle birlikte hare- epididim-testis birleflmeleri ile s›kl›kla karfl›lafl›lmaktad›r. ket eden, testisin skrotuma inifli s›ras›nda önderlik ederek, Yani baz› olgularda bu hatal› birleflme normalin bir varyas- inifl için potansiyel bir boflluk yaratan, periton katlant›s›d›r. yonu gibi durmaktad›r. Ancak literatür verileri epididimal Testisin inifli tamamland›ktan sonra, s›kl›kla do¤um sonra- anomali varl›¤›n›n spermatogenezdeki bozulmadaki art›fl- s›, normalde kapan›r. Kapanmas›n›n olmamas› ya da ge- la birlikte oldu¤unu destekler niteliktedir.

146 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 147

Derleme İNFERTİLİTE

Kaynaklar:

1. Turek PJ, Ewalt DH, Snyder HM, Duckett JW: Normal Epididymal 6. Gill B, Kogan S, Starr S, Reda E, Levitt S: Significance Of Epididymal And Anatomy In Boys. J Urol 1994;151: 726-727. Ductal Anomalies Associated With Testicular Maldescent. J Urol 2. Elder JS: Epididymal Anomalies Associated With Hydrocele/Hernia And 1989;142: 556-558. Cryptorchidism: Implications Regarding Testicular Descent. J Urol 7. Heath AL, Man DW and Eckstein HB: Epididymal Anomalies Associated 1992;148: 624-626. With Maldescent Of Testis. J Ped Surg 1984;19: 47. 3. Marshall FF, Ewing LL, Zirkin BR and Cochran RC: Testicular Atrophy 8. Barthold JS, Redman JF: Association Of Epididymal anomalies With Associated With Agenesis Of the Epididymis in the ACI Rat. J Urol Patent Processus Vaginalis In Hernia, Hydrocele and Cryptorchidism. J 1982;127: 155. Urol 1996;156: 2054-2056. 4. Miningberg DT, Schlossberg S: The Role Of Epididymis In Testicular 9. Koff WJ and Scaletscky R: Malformations Of The Epididymis In Descent. J Urol 1983; 129: 1207-1208. Undescended Testis. J Urol 1990;143: 340-343. 5. Varela-Cives R, Bautista-Casasnovas A, Gude F, Cimadevila-Garcia A, 10. Ross LS and Flom LS: Azoospermia: A Complication of Hydrocele Repair Tojo R, Pombo M: The Predictive Value Of Inguinal Herniography For The In a Fertile Population. J Urol 1991;146: 852. Diagnosis And Treatment Of Cryptorchidism. J Urol 2000;163: 964-967. 11. Marshall FF, Shermata DW: Epididymal Abnormalities Associated With Undescended Testis. J Urol 1979;121: 341-342

147 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 148

İNFERTİLİTE Derleme

Varikosel cerrahisi

Doç. Dr. Selami Albayrak, Op. Dr. Önder Cangüven Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Varikosel pampiniform pleksusun anormal dilatasyonu log iki uç aras›nda bir denge kurabilmelidir. Bir taraftan, olup, erkek nüfusun %15’inde, primer infertil erkeklerin hidrosel oluflumundan korunmak için lenfatiklere çok na- %35’inde, sekonder infertil erkeklerin %70’inde görülen zik davran›lmal›d›r; di¤er taraftan da, bu nazik davran›fl re- ve üroloji prati¤inde önemli yeri bulunan bir durumdur zidüel ven b›rakma zafiyetine düflürmemelidir. (1). Erkek infertilite tedavisinde en çok uygulanan tedavi Suprainguinal (Retroperitoneal, Palomo): Anterior metodu varikoselektomidir. Varikoselektomi uzun süre superior ilyak spine’ ›n yaklafl›k olarak 1 cm medial ve 1 ayakta durma¤a ba¤l› varikosel kaynakl› skrotal a¤›rl›k his- cm kaudalinden yap›lan kesi ile eksternal ve internal kas si veya a¤r› nedeni ilede uygulama alan› bulmaktad›r. tabakalar› ayr›larak iç inguinal halkan›n kranyaline düflülür. Testisin ve skrotal yap›lar›n venöz drenaj› internal Vaz deferens ayr›ld›ktan sonra kalan k›sm›n tamam›n›n spermatik, eksternal spermatik, gubernaküler, kremaste- ba¤lanmas› standart Palomo’dur. Nüks %2-15, Hidrosel rik, vaz deferens venleri ile sa¤lanmaktad›r (2). Dilate eks- %0-25 olarak bildirilmektedir (6-7). Eksternal oblik fasya- ternal spermatik ven görülme s›kl›¤› %16-93 oran›nda bil- n›n aç›lmas› nedeni ile postoperatif dönemde azda olsa dirilmifl olup; nüks varikosel oluflumunda önemli olabile- a¤r› hissedilir. ce¤i gözard› edilmemelidir (3-4). Varikoselektomi ameli- Subinguinal, inguinal ve suprainguinal yaklafl›mlarda yat›, yaklafl›m seviyesine göre subinguinal, inguinal, sup- mikroskobik 4 - 15X büyütmeler kullan›larak mikrocerrahi rainguinal; uygulanan tekni¤e göre konvansiyonel, mikro- ifllem gerçeklefltirilebilir. %1’lik papaverin solüsyonunu ile cerrahi; yaklafl›m flekline göre ise aç›k veya laparoskopik operasyon bölgesinin irrigasyonu internal spermatik arte- olarak s›n›fland›r›lmaktad›r. rin daha iyi görülmesine yard›mc› olur. Lenfatik zincirin Subinguinal (Marmar): Marmar ve arkadafllar› taraf›n- korunmas›na hidrosel oluflumunu azaltaca¤›ndan dikkat dan 1985 y›l›nda tan›mlanm›flt›r (5). D›fl inguinal halkan›n edilmelidir. hemen alt›ndan yap›lan kesi ile eksternal oblik aponevro- Yukar›da anlat›lan teknikler aç›k olarak yap›labilmekte zu açmadan pampiniform pleksusa ulafl›lmaktad›r. Posto- iken, suprainguinal (Retroperitoneal, Palomo) teknik lapa- peratif dönemde az a¤r› olmas›, lokal anestezi ile rahatl›k- roskopik olarak da uygulanabilmektedir. la yap›labilmesi en önemli avantaj›d›r. Subinguinal bölge- Laparoskopik varikoselektomi: Aç›k retroperitoneal de daha fazla ven olmas› ve internal spermatik arterin iki yaklafl›mdakine benzer avantaj ve dezavantajlara sahiptir. veya daha fazla dala ayr›lmas› en önemli dezavantajlar›d›r. Laparoskopik varikoselektominin potansiyel komplikas- Yüksek inguinal yaklafl›mlara göre daha zordur, ve tecrü- yonlar› aç›k tekniklere göre daha ciddidir, bunlar iç organ, be gerektirir. Daha önce inguinal yaklafl›m ile opere edi- barsak yaralanmalar›, hava embolisi, peritonit gibi bulgu- len, zorunlu lokal anestezi endikasyonu olan hastalarda lard›r. Genel anestezi gereklili¤i dezavantaj operasyon uygulanmas›n› önermek en do¤rusudur. sonras› a¤r›n›n az olmas› avantaj olarak görülebilir. Ekstra- ‹nguinal (Ivanissevich): ‹nguinal kanal›n tam üzerin- peritoneal ve transperitoneal laparoskopik yaklafl›mlar den yap›lan kesi ile eksternal oblik aponevrozu aç›larak aras›nda operasyon süresi, arter-ven ayr›m›nda ve morbi- kord elemanlar›na ulafl›l›r. Kord ask›ya al›narak eksternal dite yönünden fark bulunmam›flt›r (8). spermatik venler varsa ba¤lanarak kesilir. Kord aç›larak Laparoskopik Palomo varikoselektominin operasyon vaz deferens ve ona ait damarlar, internal spermatik arter süresi ise 25-56 dakika aras›nda de¤iflmektedir (9). Yap›- korunur. Lenfatik zincir korunmaya çal›fl›l›rken internal lan bir ankette Birleflik Devletlerdeki laparoskopi kullanan spermatik venler (ISV) ba¤lanarak kesilir. Bu aflamada üro- 510 Ürolog’un bu uygulamada %12.1’lik yeri varikoselek-

148 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 149

Derleme İNFERTİLİTE

tomi almaktad›r (10). siyle orant›l›d›r. Zira varikoselektomi cerrahisinde amaç Konvansiyonel yaklafl›mlarda hidrosel oluflma s›kl›¤› sadece ven ligasyonudur. E¤er ameliyat optik büyütme %3-20 aras›nda de¤iflmektedir, mikrocerrahi ile bu oran›n kullan›lmadan yap›lm›flsa, cerrah, rezidüel ven b›rakma- %5’in alt›na düfltü¤ü gözlenmektedir (11). mak endiflesi ile seçici olmadan, spermatik venlerle birlik- Üroloji prati¤inin önemli bir bölümünü iflgal eden va- te lenfatikleri de ba¤lam›fl olabilir. Bu tarz davran›fl posto- rikoselektomi, günümüze kadar çok çeflitli tekniklerle uy- peratif hidrosel oluflumunu davet eder. Bunun tersi de gulanm›flt›r. Varikoselin nüks olmas› sebeplerini araflt›ran problem üretebilir. Cerrah, hidrosel geliflebilir kayg›s›yla yazarlar, flant olabileceklerini düflündükleri baz› venleri de rezidüel ven arama konusunda daha az ›srarl› olabilir. Bu ba¤layarak nüks insidans›n› araflt›rm›fllard›r. Bunlara en iyi da varikosel nüksünü kolaylaflt›r›r. Bu problem optik bü- örnek geniflletilmifl ven ligasyonudur. Burada inguinal ke- yütme enstrümanlar›n›n kullan›lmad›¤› y›llarda daha s›k si ile girilerek internal ve eksternal spermatik venlere ila- görülmekteydi. Postoperatif hidrosel oluflumu literatürde ve olarak gubernaküler venlerde ba¤lanm›flt›r (12). %0-33 aras›nda bildirilmektedir. Bu genifl aral›k, hidrosel Optik büyütmenin daha yayg›n kullan›m›yla cerrahi gelifliminin do¤rudan cerrahi tekni¤in inceli¤ine ba¤l› ol- tekniklerin giderek mükemmelleflti¤ini, nüks oranlar›n›n du¤unun delilidir. Nitekim, optik büyütmenin rutin kulla- azald›¤›n›, hidrosel oluflumunun neredeyse hiç görülme- n›lmaya bafllad›¤› y›llardan sonra postoperatif hidrosel ge- di¤ini ve infertilite tedavisindeki etkinli¤inin artt›¤›n› gör- liflimi neredeyse ortadan kalkm›flt›r. mekteyiz. Hidrosel oluflumu, ameliyat s›ras›nda lenfatik Varikoseli bulunan infertil erkekte sperm parametrelerini damarlar›n zarar görmesi sonucunda ortaya ç›kmaktad›r. düzeltmek ilk hedefimiz ise de, operasyon s›ras›nda ve son- Erken postoperatif dönemde venöz dönüflün sa¤lanmas› ras›nda oluflacak komplikasyonlar› önceden tahmin edebil- için yeni kollaterallerin oluflumu süresince bir miktar skro- meli ve tekni¤imizi bu aç›dan da gözden geçirmeliyiz. tal ödem ve künt vas›fl› skrotal a¤r› olabilmektedir. Ancak Sonuç olarak varikoselin cerrahi tedavisi ile hastalar›n lenfatik damarlar›n sa¤lam kald›¤› olgularda bu süreç ya çocuk sahibi olma flans›n› artt›rmaktay›z. Bizim aç›m›zdan hiç yaflanmamaktad›r ya da hafif atlat›lmaktad›r. Hidrosel karar vermemiz gereken nokta hangi varikoselektomi oluflumu ise, do¤rudan uygulanan cerrahi tekni¤in kalite- operasyonunda daha baflar›l› oldu¤umuzdur.

Kaynaklar:

1. Goldstein M. Campbell’s Urology.Eigth edition. Philadelphia, Saunders 7. Oswald J, Korner I, Riccabona M. The use of isosulphan blue to identify Company,2002; 1532-87. lymphatic vessels in high retroperitoneal ligation of adolescent varico- 2. Wishahi MM. Anatomy of the spermatic venous plexus (pampiniform cele-avoiding postoperative hydrocele. BJU Int 2001; 87: 502. plexus) in men with and without varicocele: Intraoperative venograph- 8. Demirci D, Gulmez I, Hakan NA, Ekmekcioglu O, Karacagil M. ic study. J Urol 1992; 147: 1285. Comparison of extraperitoneoscopic and transperitoneoscopic tech- 3. Goluboff ET, Chang DT, Kirsch AJ, Fisch H. Incidence of external sper- niques for the treatment of bilateral varicocele. J Endourol 2003; 17: matic veins in patients undergoing inguinal varicocelectomy. Urology 89-92. 1994; 44: 6. 9. Itoh K, Suzuki Y, Yazawa H, Ichiyanagi O, Miura M, Sasagawa I. Results 4. Hopps CV, Lemer ML, Schlegel PN, Goldstein M. Intraoperative varicocele and complications of laparoscopic Palomo varicocelectomy. Arch Androl anatomy: a microscopic study of the inguinal versus subinguinal 2003; 49:107-10. approach. J Urol 2003;170:2366-70. 10. Kaynan AM, Lee KL, Winfield HN. Survey of urological laparoscopic prac- 5. Marmar JL, Praiss D. The management of varicoceles by microdissection tices in the state of California.J Urol 2002;167(6):2380-6. of the spermatic cord at the externa inguinal ring. Fert. Ster 1985; 43: 11. Sanchez-de-Badajoz E, Diaz-Ramiez F, Vara-Thorbeck C. Endoscopic 583. varicocelectomy. J Endourol 1990; 4: 371-75. 6. Riccabona M, Oswald J, Koen M, Lusuardi L, Radmayr C, Bartsch G. 12. Albayrak S, Can C, Sarıca K. Extended vein ligation: A new aspect of the Optimizing the operative treatment of boys with varicocele: sequential surgical treatment of varicocele. Urol Int 1993; 51: 220-24. comparison of 4 techniques.J Urol 2003;169(2):666-8.

149 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 150

İNFERTİLİTE Güncel Makale Özeti

Sperm kriyoprezervasyonu: Endikasyonları, metod ve sonuçları

Anger JT, Gilbert BR, Goldstein M J Urol. 2003 Oct;170(4 Pt 1):1079-84.

1776 da ‹talyan fizyolog Lazaro Spallanzani taraf›ndan lerde erkekten al›nan sperm örne¤i bankadaki di¤er örnek- temelleri at›lan spermin kriyoprezervasyonu son 30 y›lda lerde kontaminasyon yaratmayacaksa karantinaya al›nmaz. önemli ilerlemeler kaydetmifltir. Likit nitrojen (-38oF/- Yap›lan çal›flmalar da göstermifltir ki, pentoksifilin ve 196oC) içinde depolama standart teknik haline gelmifl ve 2-deoksiadenozin gibi stimülan maddelerin kullan›lmas›- ortama kriyoprotektan içeren geniflleticiler eklenmifltir. na ra¤men kriyoprezervasyon sperm kalitesini düflürmek- Kriyoprezervasyonun spermatozoa üzerindeki en önemli tedir, sperm h›z›n› azaltmaktad›r. Bunun yan›nda, düflük etkisi motilitede yapt›¤› azalmad›r. Bu etki, teknik anlam- sperm kalitesine sahip erkeklerden al›nan taze sperm ve da kaydedilen tüm ilerlemelere ra¤men oluflmaktad›r. Kri- kriyoprezerve edilmifl spermler ile yap›lan invitro fertili- yoprezervasyon esnas›ndaki selüler haraplanman›n en zasyon çal›flmalar›nda gebe kalma oranlar› aras›nda belir- önemli nedeni intrasellüler buzlanma oluflumudur. Hücre gin fark saptanmam›flt›r. ‹ntrauterin inseminasyonda kri- yaflam› ortamdaki koruyucu maddelerin içeri¤ine ba¤l› ol- yoprezerve spermlerle gebe kalma oran›n›n taze sperm- du¤undan, bunu sa¤lamak için pek çok koruyucu madde lerle gebe kalma oran›ndan düflük oldu¤u gösterilmifltir. gelifltirilmesi yoluna gidilmifltir. Taze spermlerin hamileli¤i 3 kez daha fazla indükledi¤i Gliserol ve propanediol gibi kriyoprotektan maddeler anlafl›lm›flt›r. Taze spermler 676 siklusta 128 gebe kalma tuz konsantrasyonunu düflürerek ve donmam›fl su fraksi- oran›na sahip iken, kriyoprezerve spermler 1200 siklusta yonunu artt›rarak donmaya ba¤l› hücre haraplanmas›n› 60 gebelik oran›na sahiptir. önlerler. Sonuçta ozmotik stres düflürülmüfl olur. Spermin Kriyoprezervasyon yard›mc› üreme tekniklerinin ilerle- yaflam›, yüksek gliserol konsantrasyonlar›n›n sabit so¤ut- mesinde devrim niteli¤inde bir uygulamad›r. Bu teknikle ma yüzdelerinde kullan›m› sonucunda artmaktad›r. Teknik spermlerin d›fl ortamda korunma koflullar› optimize edil- olarak yapay stimulanlar; örne¤in pentoksifilin ve 2-deok- mifltir. ‹ntra uterin inseminasyon tekni¤inde taze sperm siadenozin, önemli derecede kriyoprezerve edilmifl kullanmayla, donmufl sperm kullanma aras›nda negatif spermlerin hareket özelliklerini artt›r›r. Hipoosmotik swel- yönde belirgin bir fark varken; ICSI’de bu fark gözlenme- ling (fliflme) testi, canl› spermleri seçmek amac›yla güven- mifltir. Kriyoprezervasyon tekni¤i ek cerrahi tekniklere li bir biçimde kullan›labilir. olan gereksinimi azaltm›fl, tekrarlanan IVF/ICSI sikluslar›n- Kriyoprezervasyonda esas olan so¤utma ifllemlerinin da etkinli¤i artt›rm›flt›r. Bunun yan›nda sistemik kemotera- uygun koflulda ve derecede yap›lmas›d›r. Yavafl h›zda so- pi veya radyoterapi alan ve fertilite kayb› riski ile karfl› kar- ¤utma ifllemi yaklas›k 1.5 saat kadar sürer. Ancak yeni ge- fl›ya olan hastalar için umut kayna¤› olmufltur. lifltirilen ultra-h›zl› dondurma yöntemleri ile bu süre 5 daki- kaya kadar düflürülmüfltür. Dondurma sonras›nda sperm Çeviri: örnekleri HIV ve di¤er cinsel yolla bulasan hastal›klar aç›s›n- Prof. Dr. Bülent Alagöl dan araflt›r›lmak üzere en az 6 ay karantinaya al›n›r. Evli çift- Trakya Üniversitesi, T›p Fakültesi, Uroloji AD

150 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 151

Güncel Makale Özeti İNFERTİLİTE

Dondurulmuş immatür testis dokusunun transplantasyonu ve in vitro mikroinseminasyonu sonrası doğum

Shinohara T, Inoue K, Ogonuki N, Kanatsu-Shinohara M Hum Reprod. 2002 Dec;17(12):3039-45.

Kemoterapi ve radyoterapiye giden prepubertal erkek olarak, donör seminifer tübüllerinin %54’ünde spermato- onkoloji hastalar› için fertilitenin korunmas› acil bir prob- genez bafllad›, ve 100 seminifer tübülün 80’inde ço¤u lemdir. Bu hastalar›n dondurulacak olgun spermleri olma- matür spermleri içeriyordu. Bu sonuçlar, donör testiküler d›¤› için fertilitelerinin korumas›nda henüz etkili bir yön- parçalar›n donmufl-çözünmüfl prosedürlerle yaflad›¤›n› ve tem yoktur. Bu çal›flmada immatür fare ve tavflan testisle- kimyasal olarak kastre edilmifl al›c› testislerin içinde rinden al›nan birer parça doku donduruldu, çözündü ve transplantasyondan sonra sperm üretmek için farkl›laflt›¤›- fare testislerine nakledilmifltir. Spermatogenezin varl›¤› n› göstermektedir. histolojik olarak incelendi. Hem fare hem de tavflan testis Donmufl-çözünmüfl testis parçalar›ndan yavru do¤up dokular›n›n al›c› fare testisinde spermatogenezi yeniden do¤amayaca¤›n› anlamak amac›yla yap›lan in vitro mikro- bafllatabildi¤i izlendi. Böylece gerek syngeneik gerekse inseminasyonda 123 embriyo (%53) uterus içine implan- xenogeneik transplantasyondan sonra olgun sperm üreti- te edildi ve 12 al›c›dan toplam 62 yavru (%25) do¤du. minin geliflebildi¤i ortaya konmufl oldu. Donmufl-çözün- Deneylerin 2. aflamas›nda, xenogeneik fare al›c›lar›na müfl transplantlardan elde edilen matür spermler kullan›- transfer edilmifl taze veya donmufl-çözünmüfl tavflan tes- larak in vitro mikroinseminasyon yap›ld›¤›nda ise canl› tiküler parçalar›ndaki spermatogenezisinin oluflturulmas› do¤um sa¤land›. ‹lginç olarak, xenogeneik tafl›y›c› bir fa- araflt›r›ld›. Greftler sa¤l›kl› ve vaskülarizeydi. Sonuçta, reye yap›lan tavflan spermi transplantasyonu sonras› da, spermatogenez 27 taze transplant›n 20’sinde (%74) ve 20 bu tavflan sperminden yavru do¤urtulabildi. donmufl transplant›n ise 18’inde (%90) meydana geldi. Bu çal›flmada, syngeneik ve xenogeneik al›c›larda kri- Her iki transplatta da matür tavflan spermi bulundu. Bu yoprezervasyonu takiben al›c› testise nakledilen immatür sonuçlar, hem taze hem de donmufl-çözünmüfl tavflan testiküler dokularda spermatogenezin bafllayabildi¤i orta- testiküler parçalar›n immün yetmezlikli fare al›c›lar›na ya konmufltur. Burada sperm kayna¤› için donör transge- transplantasyondan sonra spermatogenezi bafllatabilece- nik fare olarak C57BL/6Tg14 (act-EGFP) hayvanlar kullan›l- ¤ini göstermifltir. d›. Al›c› olarakda C57BL/6(B6) fare kullan›ld›. ‹mmünolo- Bu çal›flma; (i) syngeneik ya da xenogeneik hastalara jik rejeksiyondan kaç›nmak için, ICR nude fare sa¤land›. 6 kriyoprezervasyon sonras› transplantasyon yap›lan testis haftal›k al›c› fareye, onkoloji hastalar›nda oluflan sperma- dokusunda spermatogonia/gonositlerden köken alan togenez hasar›na benzetmek amac›yla, endojen sperma- spermatogenez geliflebildi¤ini ve (ii) mikroinseminasyon togenezi tahrip etmek amac›yla tek bir enjeksiyon Busul- sonras› bu spermlerden yavru elde edilebilece¤ini göster- fan (44 mg/kg, i.p.) verildi. Transplantasyon için, al›c› fa- mifltir. En göze çarpan sonuç ise, al›c› farelerde gelifltiril- reler anestezi ald›ktan sonra orta hat abdominal insizyon mifl tavflan spermi kullanarak xenogeneik yavrunun olufl- uygulanarak testisler d›flar›ya al›nd›. ‹nce forsepsler kulla- turulmas›yd›. n›larak, tunika albugineada küçük bir kesi yap›ld› ve tek bir greft, testiküler parankimin 2-3 mm içine yerlefltirildi. Çeviri: Tüm testiküler parçalarda transplantasyonu takiben Dr. Ali Ayy›ld›z spermatogenez gösterilebildi. Spermatogenez paterni ve S.B. Ankara E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Üroloji yap›s› morfolojik olarak normal görünümdeydi. Ortalama Klini¤i

151 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 152

İNFERTİLİTE Güncel Makale Özeti

Modifiye bir ICSI yöntemi: Baş membranı zarar görmüş spermin 3-4 mm kalınlığında bir pipet ile injeksiyonu

Yong HY, Pyo BS, Hong JY, Kang SK, Lee BC, Lee ES, Hwang WS Hum Reprod. 2003 Nov;18(11):2390-6

Geleneksel ICSI’de sperm immobilizasyonu ve injeksi- granuler olarak izlenen oosit KOK’leri in viro maturasyon yon öncesinde plazma membran›n›n hasarlanmas›, oosit (IVM) için seçildi. IVM için Earle tuzlar›, L-Glutamine,

aktivasyonunu tetikleyen çözünür sperm içeriklerini ser- NAHCO3, glukoz, Na piruvat, L-sistein, kanamisin, EGF, bestlefltirdi¤inden, baflar›l› bir fertilizasyon için gereklidir. 5IU/mL PMSG ve %10 porkin foliküler s›v›s› (pFF) içeren Geleneksel ICSI’de motil bir spermatozoon, sperm kuyru- doku kültür mediumu (TCM-199) kullan›lm›fl. 1600g’de ¤unun farkl› yönlerde manipülasyonu ile; örne¤in skorla- 30dk. santrifuju takiben süpernatant al›narak 1.2 ve 0.45 ma s›ras›nda, ezilme ile, fliddetli süpürme s›ras›nda, çok µm’lik filtreleden ard›fl›k olarak geçirilmifl. pFF daha sonra say›daki piezo ak›mlar› ile veya injeksiyon pipetine çok sa- 20˚C’de saklanmak üzere depolanm›fl. 30-50 grupluk y›da aspirasyonlar ile mekanik olarak immobilize edilmek- KOK’ler 500 µm IVM mediumunda 39˚C’de nemli atmos-

tedir. Kimyasal bir ajan olan polivinil prolidin (PVP), injek- ferde %5 CO3 ve %95 hava ortam›nda kültüre edilmifl. 22 te edilmifl oositlerin sa¤kal›m› ve geliflimi üzerinde zarar- saat kültürü takiben KOK’ler PMSG ve hCG olmayan IVM l› etkisi olsa da, bir çok laboratuar taraf›ndan sperm hare- ortam›na transfer edilerek 20 saat daha kültür edilmifl. ketilerini yavafllatmak ve sperm kuyru¤unun k›r›lmas›n› IVF ve ICSI için donmufl-çözülmüfl domuz spermleri kolaylaflt›rmak için kullan›lmaktad›r. Ancak çözünür sperm kullan›lm›fl. Modifiye ICSI yönteminde ince cidarl› bir bo- faktörlerinin serbestleflmesi ancak sperm bafl membran›- rosilikat mirotüpü (d›fl çap: 1.0 mm, iç çap: 0.9 mm) bir n›n hasarlanmas› ile mümkün olmaktad›r. fiu an için sade- mikroçekici kullan›larak çekildi. Kapiller tüpün keskin ucu ce Triton X-100 ve DTT sperm bafl membran›na hasar ver- bir mikroforjun platin-iridyum bir flaman›n›n üzerinde 30˚ di¤i bilinen kimyasal ajanlard›r, ancak injeksiyon sonras›n- aç› yapacak flekilde e¤imlendirilmifl. ‹njeksiyon pipetinin da oosit geliflimi üzerinde zararl› etkileri vard›r. Konvansi- ucunda, tutucu pipetin aç›k ucundan içeri do¤ru iterek ve yonel ICSI’de ise sperm bafl›n› hasara u¤ratan herhangi bir ucu hemen ICSI öncesi e¤ip k›rarak bir çok düzensiz k›sa mekanik yöntem bilinmemektedir. ç›k›nt›lar içeren bir aç›kl›k oluflturulmufl. Bu flekilde iç çap› Bu çal›flmada a¤›z ile ayarlanan aç›k uçlu bir aspirasyon 3-4 µm olan bir injeksiyon pipeti oluflturulmufltur Motil tüpüne ba¤l› 3-4 µm’lik bir injeksiyon pipeti, bir injektör spermatozoolar, bir mikroskop alt›nda ve mikromanipula- ve PVP tedavisi olmaks›z›n bir spermatozoonu almak için tor kullanarak, ancak injektör olmadan, pipet ucunu kullan›lm›fl. Modifiye ICSI tekni¤inin kullan›labilirli¤i ve et- sperm kuyru¤u ya da bafl›na yak›n do¤ru hareket ettirerek kinli¤i sperm bafl dekondensasyonu, erkek pronükleus aç›k uçlu bir tüp sistemine ba¤l› 3-4 µm’lik injeksiyon pi- oluflumu ve blastokist aflamas›na kadar embriyo oluflumu petine aspire edilmifltir. Spermatozoon ilk olarak kuyruk izlenerek de¤erlendirilmifl ve bu yöntemin etkinli¤i kon- ya da bafl taraf›ndan aspire edildi ve spermin ekvatoryel vansiyonel IVF ve ICSI ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. bölgesi injeksiyon pipetinin ucunda tak›l› olarak kald›. Sa- Yeni elde edilmifl genç domuz overleri %0.9 NaCl için- dece bir damlan›n kenar›nda yakalanm›fl olan motil sper- de 3 kez y›kand›ktan sonra immatür oositler 18 no. hipo- matozoalar oosit içeren damlalar içine tafl›nd›, oosit stop- termik i¤ne ile aspire edilmifl. Foliküler içerik 15 ml koni- lazmas› içine direkt olarak injekte edilerek, a¤›z ile düzen- kal bir tüp içine al›nd›ktan sonra, süpernatant at›lm›fl. Se- lenen tüp sistemini açarak stoplazmik içerik ile do¤ru bir dimentteki kumulus oosit kompleksleri (KOK) %0.01 po- flekilde kar›flt›r›ld›. livinil alkol içeren tyrod laktat-HEPES mediumunda (TLH) Spermatozoon aspire edildi¤i zaman ilk olarak kuyruk 3 kez y›kand›ktan sonnra, >3 tabaka kompakt kumulus injekte edildi. Konvansiyonel ICSI (%55.7) ya da IVF hücreleri taraf›ndan çevrelenmifl ve ooplazmas› düzgün (%63.5) ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda modifiye ICSI tekni¤inde

152 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 153

Güncel Makale Özeti İNFERTİLİTE

(%80) ooosit stoplazmas›nda daha s›k oranda dekondanse konvansiyonel ICSI iflleminde gerçeklefltirilen spermatozo- olmufl sperm bafl› izlendi (p<0.001). Sa¤kal›m, bölünme onun takip edilmesi, yakalanmas› ve immobilize edilmesi ve blastokist aflamas›na kadar ulaflan embriyo geliflim ile sperm kuyruk membran›na hasar verilmesi ifllemlerine oranlar› modifiye ICSI yöntemde (s›ras› ile; %71.7, 60.6, gerek duyulmam›flt›r. Bu çal›flmada konvansiyonel ICSI’de 17.5), konvansiyoel ICSI (s›ras› ile;48.1, 48.7, 10.5) ile kar- gerçeklefltirilen gereksiz ifllemleri içermeyen ve daha etkin fl›laflt›r›ld›¤›nda berlirgin olarak daha yüksekti (p<0.001). olarak bulunan modifiye ICSI tekni¤inin yeterli derecede Erkek pronükleus oluflumu ise, modifiye ICSI ve IVF’de güvenilir oldu¤u bildirilmekte ve konvansiyonel ICSI’ye al- konvanisyonel ICSI ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha yüksek ola- ternatif bir teknolojik geliflme olarak sunulmaktad›r. rak saptand› (s›ras› ile; %50.7, 39.7, 27.9). ‹lk aspirasyonu bafl ya da kuyruktan yap›lm›fl olan spermlerde erkek pro- Çeviri: nükleus oluflumu ve blastokist aflamas›na kadar ulaflan Prof Dr. Cihat Ünlü, Uz. Dr. Murat Sönmezer embriyo oranlar›nda herhangi bir farkl›l›k izlenmedi. Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve Bu çal›flmada modifiye ICSI tekni¤inde, domuzlarda, Do¤um AD

153 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 154

İNFERTİLİTE Güncel Makale Özeti

Metal şelatörler ile sperm motilitesi değiştirilebilir

Wroblewski N, Schill WB, Henkel R Fertil Steril. 2003 Jun;79 Suppl 3:1584-9.

Baflar›l› fertilizasyon için motilite, sperm fonksiyonlar› 37°C’de 0, 1, 2, 4 ve 6 saat inkubasyonu sonras›nda mo- aras›nda en önemli ve gerekli fonksiyon olup, in vitro fertilite analizi bilgisayar asiste semen analizi (CASA) ile ya- tilizasyon için prediktif de¤eri vard›r. Spermatozoa motili- p›lm›flt›r. Farkl› flelatatörlerin etkileri 2 saat 37°C’de inkü- teyi oluflturmak için yüksek yeterlikte mekanizmalar ve basyon sonras›nda 100 mol/L konsantrasyon için de¤er- bunlara gerekli birkaç enerji kayna¤› içeren oldukça ince lendirilmifltir. bir sitoplazmaya sahiptir. Kinetik enerji ise aksonem ile Sonuçta; tüm flelatatörlerde nonlineer motil spermato- oluflturulmaktad›r. Spermatozoalar›n içerdi¤i ek yap›lar zoa ve progressif motil sperm yüzdesinde, ortalama düz aksesuar fiberler ya da d›fl yo¤un fiberler (DYF)’dir. DYF’ler sperm h›z›nda anlaml› ve doz ba¤›ml› de¤ifliklikler tarif medulla ve korteksi içeren, birkaç yap›sal proteinden olu- edilmifltir. fielatatörlerin etkisinde 1 saat inkübasyon son- flan ve temel parçan›n %60’› boyunca uzanan, ekstrasellü- ras›nda nonlineer motil spermatozoa yüzdesi azalmakta, ler disülfit köprülerini oluflturarak epididimal maturasyon- buna karfl›l›k progresif motilite ve ortalama düz sperm h›- da yap›sal stabilizasyonu ve kuvveti sa¤layan yüksek mik- z› ise artmaktad›r. Bu de¤ifliklikler uzayan periodlarda tarda sistein içeren yap›lard›r. Bu epididimal güçlenme kuvvetlenmekte ve motilite paterni de¤iflmekte, ancak spermatozoan›n motiliteye özellikle de progresif motilite- immotil sperm yüzdesi de¤iflmemektedir. fielatatör ajan- ye sahip olmas›nda temel bir ifllem olarak kabul edilmek- lardan en kuvvetli etki DL-penisilamin ile 2 saat inkübas- tedir. Memelilerde sperm motilitesinin oluflmas›nda int- yon sonras›nda gösterilmifl, DMSA ve DMPS ile etkiler is- raspermatozoal çinko elementinin eliminasyonu eflli¤inde tatiksel olarak s›n›rda anlaml› ç›km›flt›r. 2-4 saat inkübas- DYF’ler santral bir rol oynarlar. Flagellalar›n çinko içeri¤i ile yon sonunda sperm h›zlar› ve progressif motiliteleri flela- motilite ve özellikle progresif motilite aras›nda negatif bir tatör ajanlar›n kullan›lmad›¤› olgularda düflmektedir. Non- iliflki tarif edilmifl, malforme DYF ya da DYF kay›plar›n›n lineer motil sperm yüzdesi flelatatörler ile inkübasyon immotil spermatozoalara neden oldu¤u gösterilmifltir. Bu sonras›nda istatiksel olarak anlaml› bir flekilde düflmüfltür yay›nda memeli sperm motilitesi oluflumunda, DYF’ler ve (Kontrol: %55.09±%24.95; 100 mol/L DMSA: çinko elementinin önemi gösterilmeye çal›fl›lm›fl, bu ele- %48.24±%23.48; 100 mol/L DMPS: %49.24±%24.49; mentin de¤iflik metal flelasyon ajanlar› ile artifisyel olarak DL-penisilamin: %45.76±%24.48). Di¤er yandan, düz in vitro inkubasyonda elimine edilmesinin motilite üzeri- sperm h›z› ciddi oranda artm›flt›r (Kontrol: 33.38±13.94 ne etkileri araflt›r›lm›flt›r. m/s; 100 mol/L DMSA: 36.09±14.58 m/s; 100 mol/L On sperm donorü ve 73 hastadan ejakulat örnekleri DMPS: 36.90±14.83 m/s; DL-penisilamin: 38.66±15.09 topland›. Örnekler 37°C’de likafaksiyon sonras›nda insan m/s). tübüler s›v› mediumu ile 1/5 oran›nda dilüe edilerek 10 Bu çal›flma metal flelatatörler ile sperm motilitesi ve dakika 400 x g’de santrifüje tabii tutulmufltur. Takiben paterninin de¤ifltirilebildi¤ini göstermifltir. ‹leri çal›flmalar- swim-up protokolü sonras›nda (1 saat, 1mL fresh HTF- da intrauterin inseminasyon veya in vitro fertilizasyonda HSA) 10 mil/mL sperm konsantrasyonunda y›kanm›fllar. gebelik oranlar›n art›r›lmas› mümkün olabilecektir. fielatatör olarak DL-penicillamin, 2,3-dimerkaptopropan- 1-sulfonat-Na (DMPS) ve meso-2,3-dimerkapto-süksini- Çeviri: mik asit (DMSA) 1 mol/L, 10 mol/L ve 100 mol/L kon- Uz. Dr. Batuhan Özmen santrasyonlarda eklenmifltir. Kontrol çal›flmalar paralel Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfertilite Araflt›rma olarak flelatatör eklenmeden sürdürülmüfltür. Örneklerin Merkezi

154 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 155

Güncel Makale Özeti İNFERTİLİTE

İdiyopatik astenospermisi olan infertil erkeklerde koenzim Q10 tedavisi

Balercia G, Mosca F, Mantero F, Bascaro M Fertil Steril. 2004 Jan;81(1):93-8.

Hücre membran›nda bulunan lipidlerin peroksidasyo- mifltir. Sperm konsantrasyon ve morfolojisinde anlaml› nu sonucu ortaya ç›kan reaktif oksijen ürünlerinin sperm de¤ifliklik saptanmam›flt›r. Tedavinin bitiminden 6 ay son- hücre fonksiyonlar›n› bozarak erkek fertilitesini negatif ola- ra ise sperm ileri motilitesinde belirgin bir azalma saptan-

rak etkiledi¤i bilinmektedir. Koenzim Q10 (CoQ10) mito- m›fl, konsantrasyon ve morfolojide ise anlaml› de¤ifliklik kondriyal enzim zincirinin bir parças›d›r ve antioksidan gözlenmemifltir. 22 hastanin 3’ünde tedavi bittikten son- özelli¤i bulunmaktad›r. Testislerde aktif olarak üretildi¤i ra, 3 ay içerisinde spontan gebelik gözlenmifltir. bilinmektedir. Azalm›fl motilitesi olan sperm hücrelerinde membran

Eksojen CoQ10’un sperm hücre fonksiyonlar› üzerine fosfolipid düzeyi, antioksidan kapasitedeki düflüfle paralel olan etkisinin araflt›r›lmas› amac› ile yafllar› 25 ve 39 ara- olarak azalmakta, idiopatik veya varikosel kaynakl› asteno- s›nda de¤iflen astenozoospermili, 3 y›ll›k primer infertilite zoospermili hastalarda da seminal plasmada ve sperm hüc-

öyküsü olan 22 erkek hastadan semen örnekleri al›nm›fl- relerinde CoQ10 düzeyinde azalma izlenmektedir. Vitamin- t›r. Kad›n faktörü çiftlerde infertilite nedeni de¤ildir. Has- ler, glutation, karnitin gibi antioksidan özelli¤e sahip mad- talarda sistemik hastal›k, enfeksiyon, ilaç ve sigara kullan›- delerin erkek infertilitesinde kullan›ld›¤› bilinmektedir. Epi- m›, anatomik bozukluk, anti-spermatozoa antikor varl›¤› dimitli seçilmifl bir grup hastada karnitin ile yap›lan bir ça- gibi di¤er infertilite nedenleri bulunmamaktad›r ve sperm l›flmada, erkek faktörü infertilitesinde azalma gözlenmifltir. 6 say›s› her olguda >20 x 10 /ml olup, motilite (s›n›f a+b) Sonuç olarak bu çal›flmada, CoQ10 verilimi ile ileri ve morfoloji < %50’dir (WHO 1999 kriterleri). do¤ru sperm motilitesinin artt›¤› ve gebelik oranlar›nda

Olgular 6 ay boyunca günde iki kez 200 mg/gün oral art›fl oldu¤u gözlenmifl ve CoQ10’un mitokondrial oksida- yolla CoQ10 alm›fllard›r. Klinik muayene, semen analizleri, tif fosforilasyonu iyilefltirerek ve fosfoditilkolindeki art›fla CoQ10 ve phosphoditilkolin (PC) analizleri tedavi öncesin- paralel olarak antioksidan etkileri ile yarar sa¤lad›¤› görü- de ve 6 ay sonras›nda yap›lm›flt›r. Tedavinin bitiminden 6 flüne var›lm›flt›r. ay sonra ise son bir kez semen analizi tekrarlanm›flt›r.

CoQ10 iyi tolere edilmifl, yan etkisi gözlenmemifltir. Teda- Çeviri: vi sonras›nda sperm hücrelerinde ve seminal plasmada Dr. Ifl›k Üstüner

CoQ10 ve PC düzeyinde anlaml› bir art›fl saptanm›fl, Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve spermlerin ileriye do¤ru motilitelerinde iyileflme gözlen- Do¤um AD

155 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 156

İNFERTİLİTE Güncel Makale Özeti

AZFa, AZFb ve AZFc bölgelerinde Y kromozom mikrodelesyonu olan erkeklerde sperm tespit edilmesi

Hopps CV, Mielnik A., Goldstein M., Palermo GD., Rosenwaks Z., Schlegel PN Hum Reprod. 2003 Aug;18(8):1660-5.

Non-obstruktif azoospermi etyolojisinde genetik fak- toplam 7 hastada ve komplet AZFb delesyonu olan 23 törler, %12 kadar hastada karyotip anomalileri ve %6-18 hastada TESE veya biyopside sperm elde edilememifltir. kadar›nda Y kromozom mikrodelesyonlar› fleklinde yer al- Y kromozom mikrodelesyon ve defektif spermatoge- maktad›r. Çeflitli sitogenetik ve moleküler çal›flmalar Y nez iliflkisi bir çok çal›flmada ortaya konulmufltur. AZFc kromozomundaki multipl terminal ve interstisyel deles- delesyonu olan hastalarda ejakulatta sperm bulunabildi¤i yonlar›n abnormal spermatogenez ile iliflkili oldu¤unu or- veya testisde biyopsi/TESE ifllemi ile sperm bulunabildi¤i taya koymufltur. Testiste sperm varl›¤› ile AZF delesyon- bilinmektedir. ‹zole AZFa delesyonu ise oldukça nadir tes- lar› aras›ndaki korelasyonu araflt›ran çal›flmalar olmakla pit edilebilmektedir. AZFb delesyonlar› görece daha s›k birlikte, bunlar genellikle az say›da hastay› kapsamakta- tespit edilmekte ve her ikisi de AZFc delesyonlar› ile bir- d›r.Bu çal›flma AZFa, b ve c delesyonu olan 78 erkekte likte bulunmaktad›r. Bu nedenle AZFa ve AZFb bölgele- testiküler sperm elde etme oranlar›n› araflt›rmaktad›r. rinde delesyonu olan hastalara ait genifl seriler bulunma- Hastalar semen analizleri, diagnostik testis biyopsileri, maktad›r. Martinez 9 hastan›n bulundu¤u komplet AZFa testiküler sperm ekstraksiyonu (TESE) ifllem sonuçlar›, hor- delesyonu olan serisinde, bu hastalar›n testislerinde Ser- mon parametreleri ve fizik muayene bulgular› aç›s›ndan toli cell-only oldu¤u ve hiç sperm bulunamad›¤›n› bildir- de¤erlendirilmifltir. AZF delesyonlar› PCR tekni¤i ile Yq böl- mifltir. Brandell de ayn› flekilde 7 azoospermik ve komp- gesindeki AZFa, b ve c bölgelerine ait 30 sekans bölgesi in- let AZFb delesyonu olan hastan›n testislerinde sperm hüc- celenerek yap›lm›flt›r. Mikrodiseksiyon TESE ifllemi ile tes- resi tespit edememifltir. fiu ana kadar komplet AZFa veya tis dokusunda sperm hücreleri araflt›r›lm›flt›r. Semen anali- komplet AZFb delesyonu oldu¤u halde spermatogenezi- zi ve tan›sal testis biyopsisi veya TESE bulgular›n›n spesifik ni tamamlayan bir hasta tespit edilememifltir. AZF delesyon bölgeleri ile korelasyonu araflt›r›lm›flt›r. Bu çal›flmada, tüm AZFa veya AZFb bölgelerinin AZFa delesyonu olan 3 hasta, AZFb delesyonu olan 11 komplet mikrodelesyonu sperm elde edilmesi aç›s›ndan hasta, AZFc delesyonu olan 42 hasta, AZFb+c delesyonu kötü prognostik de¤ere sahip oldu¤u, öte yandan AZFc olan 16 hasta ve AZFa+b+c (Yq) delesyonu olan 6 hasta delesyonu olan erkeklerin ço¤unlu¤unda semenlerinde olmak üzere toplam toplam 78 hasta de¤erlendirilmifltir. veya testislerinde IVF/ICSI için sperm bulmak mümkün ol- AZFa, AZFb, AZFb+c ve Yq delesyonu olan hastalar azo- du¤u savunulmaktad›r. AZFa veya AZFb bölge delesyon- ospermik bulunmufl ve TESE veya biyopside sperm elde lar› olan hastalarda TESE iflleminden önce bu durumun ko- edilememifltir. ‹zole AZFc delesyonu olan hastalarda TESE nuflulmas› ve bu testlerin prognostik önemi konusunda ile %75, biyopsi ile %45 (toplam %56) sperm bulunabil- ayr›nt›l› bilgi verilmesini gerektirmektedir. mifltir. Bu hastalar›n %62’si azoospermik, %38’i fliddetli oligospermiktir. En yüksek sperm konsantrayonu 5.3mil- Çeviri: yon/ml (3 analizde 3, 5 ve 8 milyon/ml) olan 38 yafl›nda- Yrd. Doç. Dr. M. Murat fiaml› ki bir hastada bulunmufltur. Komplet AZFa delesyonu olan Afyon Kocatepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Üroloji AD

156 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 157

Güncel Makale Özeti İNFERTİLİTE

Sperm kromozom bozuklukları ve morfoloji ilişkisi

Lewis-Jones I, Aziz N, Seshadri S, Douglas A, Howard P Fertil Steril. 2003 Jan;79(1):212-5.

Tüm mikrocerrahi teknikleri içinde, erkek faktörü pek ki sperm anormalli¤i uygun tedavi sonras› prolaktin sevi- çok infertilite olgusu için en etkili tedavi yöntemi, intrasi- yesinin normalize edilmesiyle ortadan kald›r›lm›flt›r. toplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI)’dur. Yap›lan ilk dene- Genifl bafll› sperm, immatür formlarda fazla sitoplazman›n meler, erkek faktörü infertilite bulunan hastalarda ICSI ile at›lamamas› sonucu belirmifl olabilir ya da çoklu nukleuslar›n fertilizasyon oran›n›n %76, standart IVF de ise %15 oldu- varl›¤›yla geliflmifltir. Çok kuyruklu formlar›n geliflmesi de ¤unu göstermifltir. Bununla birlikte, ICSI ile fertilizasyon spermatogenez s›ras›nda hücrelerin ayr›lma hatas›ndan ya da oran›n›n oligoastenoteratozoospermik (OAT) hastalarda sentriolar mikrotübüllerin disfonksiyonundan kaynaklanabilir. önemli ölçüde düflük oldu¤u belirtilmifltir. Bu fikir daha Yard›mc› üreme tekniklerinin (YÜT) uygulanmas› önce- sonraki çal›flmalarda fliddetli erkek faktörü infertilite olgu- sinde, spermin morfolojik de¤erlendirilmesi çok önemli- lar›nda (kriptozoospermi, total astenozoospermi ve total dir. YÜT uygulamas›nda, ejakulat içinde normal spermato- teratozoospermi-TZ gibi) desteklenmemifl ve ICSI ile yük- zoalar bulunsa bile, SDI <1.6 olmas›, fertilizasyonun ger- sek fertilizasyon ve gebelik oranlar›na ulafl›lm›flt›r. çekleflmesinde çok yüksek bir belirleyici kriter olufltur- Baz› nadir globozoospermi ve fliddetli TZ olgularda ise maktad›r. Üç hastada da göze çarpan, yüksek sperm de- ICSI yap›lmas›n› takiben fertilizasyon ve gebelik elde edil- formite indeksi ve artm›fl kromozomal anöploidi insidan- mifl ve bu durum baflar›l› bir ICSI için tek kriterin, oosit ba- s›n›n bir arada bulunufludur. fl›na en az bir canl› spermatozoan›n (morfolojiden ba¤›m- PGD (preimplantasyon genetik tan›), embriyo transfe- s›z olarak) bulunmas› oldu¤unun kan›t› olarak görülmüfltür. rinden önce, embriyonik anöploidiyi ekarte etmek ama- Üç olgunun irdelendi¤i bu çal›flmada, semen analizle- c›yla uygulan›r. Alternatif olarak, blastosist evresine ulafla- rinde total TZ ve çoklu kuyruk defekti bulunan OAT’li has- bilen, yaflama flans› yüksek embriyolara blastosist kültürü talarda ICSI uygulamas› sonuçlar› tart›fl›lm›flt›r. Her üç has- yap›lmas›d›r. Ço¤u anormal gebelikler erken evrede abor- tada da testiküler boyutlar, hormonal profil, scrotal USG tus ile sonuçlanmaktad›r fakat böyle gebelikler devam ve karyotip normal gösterilmifl. ederse, kromozomal anöploidiyi ekarte edebilmek için Sperm morfoloji analizi kesin kriterlere göre de¤erlen- ikinci trimester’da amniyosentez önerilmesi uygun olur. dirilmifltir. Sperm deformite indeksi (SDI) ise spermatozoa Günümüzde anormal spermlerin tüm tiplerine ICSI uy- bafl›na düflen morfoloji bozuklu¤u say›s›ndan hesaplan- gulanmas› e¤ilimi vard›r. Bununla beraber üç olguda da m›flt›r. Hastalarda yüksek oranda çift bafll› sperm (1, 2 ve görülmektedir ki, fliddetli morfolojik anormallikler tafl›yan 3. hastalarda s›ras›yla %24, %30 ve %31 oranlar›nda); spermlerde, kromozomal komponentlerde say›sal kar›fl›k- amorf-genifl bafll› sperm (%76, %60, %54); ve çoklu kuy- l›klar da mevcuttur. Sperm nükleusunun morfolojik aç›dan ruk defekti (%76, %49, %50) bulundu¤u gösterilmifltir. incelenmesi, olabilecek kromozomal dizomi ve nükleer Akrozomal morfoloji bozuklu¤u ise %77, %72, %80 oran- diploidi varl›¤› için güçlü ipuçlar› sa¤lamaktad›r. lar›nda saptanm›flt›r. SDI skorlar› 1., 2. ve 3. hastalar için Sonuç olarak; sperm morfolojik anormalliklerinin s›kl›- s›rayla 3,63; 3,18 ve 3,08 olarak bulundu. Bu skorlar 1,6 ¤› YÜT sonuçlar›yla analiz edildi¤inde, kromozomal sap- X eflik-de¤erden anlaml› bir flekilde yüksekti. malar ve sperm morfolojisi aras›nda iliflki bulundu¤u anla- Analiz sonuçlar› spermlerde kromozom 18 ve sex kro- fl›lmaktad›r. Böyle hastalarda infertilitenin tedavisinde IVF/ mozomlar› için dizomi, trizomi ve tetrazomi oranlar›n›n s›- ICSI yaklafl›m› önerilmeli ancak embriyoda oluflabilecek ras›yla 1. hastada %100, 2. hastada %76 ve 3. hastada önemli kromozomal anormallik riski için de gerekli uyar›- %82 oldu¤unu göstermifltir. Bu hastalarda sperm morfo- lar yap›lmal›d›r. lojileri de bozuk olup, SDI yüksek bulunmaktayd›. Çift bafll› sperm, sekonder spermatositlerin ayr›lmalar› Çeviri: s›ras›nda aradaki intersellüler köprülerin tam kopmamas› Biyolog Çi¤dem Gündüzbey, PhD nedeniyle geliflmifl olabilir. Bu durumun, hiperprolaktine- Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfertilite Araflt›rma mik hastalarda görüldü¤ü bilinmektedir; böyle hastalarda- ve Uygulama Merkezi

157 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 158

İNFERTİLİTE Güncel Makale Özeti

Konjenital vaz deferens yokluğu olan erkeklerde bozulmuş spermatogenez

Meng MV, Black LD, Cha I, Ljung BM, Pera RA, Turek PJ Hum Reprod. 2001 Mar;16(3):529-33

‹nfertlitesi olan erkeklerin %1’de konjenital vas defe- geç matürasyon duraksamas›, germ hücre aplazisi (Sertoli rens yoklu¤u (CBAVD) mevcuttur. Genetik araflt›rmalar 7. cell only) ve tubuler sklerozis olarak s›n›fland›r›lm›fl. kromozomdaki Kistik Fibrozis Transmembran Regülatör Yard›mc› üreme yöntemi için sperm eldesi 10 ince i¤- (CFTR) gen mutasyonlar› ve varyantlar›n›n CBAVD ile güç- ne aspirasyonu (FNA); 27 MeSa ve 27 TeSe ifllemi ile ger- lü birlikteli¤ini kan›tlam›flt›r. Bu genlerden en iyi bilineni çeklefltirilmifl. Yap›lan çal›flmada, CBAVD’si olan 25-49 ∆F508 ve 5T allelidir. CFTR gen mutasyonu ile vaz defe- yafllar› aras›nda 33 erkek araflt›r›lm›flt›r ve 6 erkekte Kistik rens gelifliminin sonunda regresyon ile nihayetlenece¤i Fibrozis klinik bulgular› saptanm›flt›r. Abdominal ultraso- düflünülür.Her ne kadar literatürde “CBAVD’li azoosper- nografi yap›lan 18 hastan›n 15’inde (%83) bilateral böb- misi olan erkeklerde sperm üretiminin normal oldu¤u, sa- rekler normal iken, 3 hastada normal spermatogenezis ve dece obstruksiyonun varoldu¤u kabul edilir” görüflü ha- unilateral renal agenezis gözlenmifl. Hormonal de¤erlen- kim olsada, bu de¤erlendirme sa¤lam temellere oturtul- dirmede, normal ve anormal spermatogenezisli erkeklerin mufl de¤ildir. Okada ve arkadafllar›, CBAVD’si olan 10 er- serum FSH düzeyleri ve testis hacimlerinde önemli farkl›- kek hastan›n testis biyopsilerinde spermatogenezis an- l›klar saptanm›fl. Normal spermatogenezisi olup CFTR tes- laml› derecede azalmad›¤›n› göstermifltir. Benzer flekilde ti yap›lan 25 hastadan 16’s›nda (%64) CFTR mutasyonu Goldstein ve Schlossberd’de CBAVD’li hastalarda yap›lan gösterilmifl. Anormal spermatogenezisi olan grupta ise testis biyopsilerinin yedisinde normal spermatogenezis, sadece bir hastada mutasyon bulunmufl. ikisinde ise önemsiz hipospermatogenezis oldu¤unu be- Yard›mc› üreme yöntemi ile sperm elde edilme oranla- lirtmifllerdir. Yard›mc› üreme tekniklerinin yüksek maliyeti r› de¤erlendirildi¤inde: MeSa ile elde edilen ortalama total göz önüne al›nd›¤›nda, hastalar›n reprodüktif potansiyel- hareketli sperm say›s› 15.9 milyon; TeSe’de 2.3 milyon lerinin do¤ru de¤erlendirilmesi daha ileri araflt›rmalar› ge- spermatozoa ve %12.5 motilite saptanm›flt›r. FNA ile nor- rektirmektedir. Bu çal›flmada, bu kan›n›n do¤rulu¤unu in- mal spermatogenezisi olan hastalarda her alanda >20 sper- celemek amac›yla CBAVD’si olan erkeklerdeki spermato- matozoa elde edilmifltir. Anormal spermatogenezisi olan genezis de¤erlendirilmifltir. erkeklerde ise 1 hastada 20 FNA alan›nda >1 spermatozoa Çal›flmaya, bir üniversite merkezinde 2 y›l içinde sper- ve inkomplet geç maturasyon duraksamas› ile uyumlu si- matogenezisin de¤erlendirilmesi veya sperm elde edil- toloji; 1 hastada düflük spermatogenezis bulgular›; 2 has- mesi amac›yla tan› veya tedavi prosedürüne al›nan tada Sertoli cell only saptanm›fl. Ayr›ca, anormal sperm ge- CBAVD’li 33 hasta dahil edilmifl. Detayl› anamnez ve fizik liflimi olan 4 erkekten 2’sinde ve normal spermatogenezisi muayene ile birlikte hastalar›n testis hacimleri ölçülmüfl, olan 24 erkek hastadan 11’de varikosel gözlenmifl. semen analizi, ejakulat santrifuj pelleti ve post-ejakulat id- CFTR gen mutasyonu ve varyantlar› vaz deferens yok- rarlar› incelenmifl. Hipofiz-gonad aks› hormonlar› rutin ola- lu¤u ile sonuçlanmaktad›r. Bu obstruktif form CBAVD’li rak de¤erlendirilmifl. 9 hastada CFTR gen mutasyonu ve erkeklerdeki infertilitenin primer nedeni oldu¤u düflünül- varyantlar› araflt›r›lm›fl. Fizik muayene ve biyopside düflük mektedir. Schlegel ve arkadafllar› CBAVD’li erkeklerin epi- spermatogenezis bulgusu olanlara karyotip ve Y kromozo- didiminden ortalama 79 milyon %10 oran›nda motil sper- mu mikrodelesyon analizi yap›lm›fl.Testis biyopsisi, 18 matozoa elde etmifl ve CFTR mutasyonu olsun veya olma- hastada lokal anestezi alt›nda aç›k pencere tekni¤i ile ya- s›n fertilizasyon veya gebelik için aralar›nda fark olmad›¤›- p›lm›fl. Levin’e uygun olarak: normal spermatogenez, n› bildirmifllerdir. Bununla beraber, farkl› araflt›rmalar germ hücre hipoplazisi veya hipospermatogenezis, erken- CBAVD hastalar›nda potansiyel bir spermatogenezis ano-

158 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 159

Güncel Makale Özeti İNFERTİLİTE

malili¤ine iflaret etmektedir. Bu çal›flmada, 33 erke¤in önemli art›fl saptanm›flt›r. Testiküler yetersizli¤in klinik %12’de anormal sperm üretimi saptanm›flt›r. Çal›flman›n flüphesi, sperm elde etme önceli¤inden dolay› spermato- sonuçlar›na göre, CBAVD’li erkeklerdeki düflük spermatogenezisin daha ileri diagnostik de¤erlendirilmesini gerek- genezis CFTR mutasyonu veya varyasyonlar› ile iliflkisizdir. li k›lmaktad›r. CBAVD’li erkeklerin azospermiye neden olabilen varikosel Çal›flmada kistik fibrozis ve CBAVD hastal›klar›n›n gibi testiküler nedenlerden oldukça kolay etkilenebilece¤i anormal sperm üretimi ile iliflkisiz olduklar›n› bulunmufl- ak›lda tutulmas› ileri sürülmektedir. ‹nsan ve hayvanlarda- tur. Ancak; CBAVD’ye sekonder obstruksiyonu olanlarda ki birçok çal›flma vazektomi sonras› testiküler morfolojide- spermatogenezisin normal oldu¤unu düflünülmemelidir. ki de¤iflimleri (otoimmun reaksiyon,seminal tubül tunika Çünkü, CBAVD hastalar› ayn› non-obstruktif infertil erkek- propria kal›nlaflmas› ve intertitisyel fibrozis gibi) incele- ler gibi genetik ve testiküler durumlardan çok kolay etki- mifltir. Jarow ve arkadafllar› vazektomi sonras› insan testi- lenirler. Dikkatli histolojik de¤erlendirme ile beraber yap›- sindeki patolojik de¤iflimleri de¤erlendirmifl ve benzer lacak testis biyopsisi, tedavi olarak ICSI’nin seçiminde bulgular oldu¤unu; Sertoli hücre ve spermatid say›s›n›n önemli bilgiler verir. azald›¤›n› vurgulam›flt›r. CBAVD’deki kronik obstruksiyon da vazektomi sonras› durumu taklit eder. Çal›flmada dü- Çeviri: flük spermatogenezisi ve düflük testis hacmi olan Dr. Ercan Yuvanç, Doç. Dr. M. Murad Baflar CBAVD’li hastalarda serum FSH konsantrasyonunda K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi, Üroloji AD

159 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 160

İNFERTİLİTE Güncel Makale Özeti

Çocuklarda varikosel cerrahisini takiben hidrosel insidansı ve tedavisi

Esposito C, Valla JS, Najmaldin A J Urol 2004; 171(3): 1271-1273

Bu çal›flmada yazarlar varikosel nedeni ile opere olan lerde olgular›n %82’sinde ponksiyon ya da sadece takip çocuklarda en s›k karfl›lafl›lan komplikasyon olan hidrose- ile hidroselde regresyon sa¤land›¤› gözlenmifltir. lin insidans›n› ve hidrosel geliflmesi durumunda nas›l yak- Çal›flmadan anlafl›laca¤› üzere arter korunmadan yap›- lafl›lmas› gerekti¤ini çok merkezli olarak araflt›rm›fllard›r. lan giriflimlerde hidrosel oran› yüksek olup post operatif Yafllar› 7-17 aras›nda de¤iflen 278 çocuk unilateral sol 4. y›lda dahi izlenebilmektedir. Bu nedenle bu olgular›n varikosel nedeni ile opere edilmifltir. Olgular›n 187’sinde uygun takibi gerekli olmaktad›r. Herhangi bir flekilde hid- video-cerrahi yöntemler kullan›l›rken, 91’inde aç›k cerrahi rosel ortaya ç›karsa ço¤u olguda basit ponksiyon ile hatta uygulanm›flt›r. bazen spontan olarak düzelme flans› vard›r. Ortalama 24 ayl›k takip süresininde olgular›n %12’sin- Her ne kadar baz› literatürlerde pediatrik varikosel te- de hidrosel geliflti¤i tespit edilmifltir. En erken saptanan davisinde arter koruyucu olmayan giriflimler düflük rekür- olguda hidrosel 1. haftada görülürken, en geç 44 ay son- rens oranlar› nedeni ile tercih edilselerde, san›r›m testikü- ra karfl›lafl›lm›flt›r. Olgular›n %47’sinde tedavi amaçl› ler atrofi riskini azaltmak ve hidrosel gibi komplikasyonla- ponksiyon yap›l›rken, %35 olguda ortalama 12 ayl›k takip r› minimale indirebilmek amac› ile, çocuk yafl grubunda süresinde spontan rezolüsyon geliflti¤i gözlenmifltir. Yak- da mikro-cerrahi varikoselektomiyi ön plana çekme ge- lafl›k %17 kadar olguda ise cerrahi düzeltme gerekli ol- reklili¤i söz konusudur. Çocuklarda, özellikle inguinal ka- mufltur. nal aç›larak yap›lacak olan mikro-cerrahi onar›m sonras› Bu çal›flman›n sonucunda yazarlar ister aç›k, ister lapa- rekürrens aç›s›ndan da bir sorun olmayacakt›r. roskopik yöntem kullan›ls›n e¤er lenfatikler ayr›lmaz ise hidrosel oran›n›n yaklafl›k %18’lere ç›kt›¤›n›, tam tersi, Çeviri: lenfatikler korunursa, yöntemden ba¤›ms›z olarak %4’ler Dr. Ali Ersin Zümrütbafl, Doç. Dr. Tarkan Soygür civar›nda kald›¤›n› belirtmektedirler. Uzun dönem takip- Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Üroloji AD

160 infertilite(121-161) 8/6/04 11:42 Page 161

Güncel Makale Özeti İNFERTİLİTE

Varikoselde perkütan embolizasyonun sonuçları: Semen parametreleri ve gebelik üzerine olan etkiler

Nabı G, Asterlings S, Grene DR, Marsh RL Urology. 2004 Feb;63(2):359-63

Varikosel geleneksel olarak pleksus pampiniformisin lanamamas› say›labilir. Embolizasyon öncesi sperm say›s› herhangi bir seviyede ba¤lanmas›yla tedavi edilmekte 10-30 milyon aras›nda olan vakalarda istatistiksel olarak olup bu durum yüksek oranda rekürrense sebep olmakta- önemli oranda motilite parametresinde düzelme gözlen- d›r. Bunu önlemek amac›yla mikrocerrahi ile subinguinal mifltir. ba¤lama önerilmektedir. Ameliyat sonras› rekürrens kolla- 51 vaka takip edilebilmifl (%75) ve 1 vakada varikosel teral veya anomalik venlerin gözden kaçmas› sonucu ol- rekürrensi görülmüfltür. Baflka ilave tedavi yap›lmayan 45 maktad›r. Bu gözden kaçmay› engellemek için embolizas- olgudan 18’inin (%40) partnerlerinde ortalama 3,6 y›l (1- yon öncesi venografi yap›larak iyi bir anatomik bilgi elde 5) sonra gebelik gözlenmifltir. Bu olgularda baflka hiçbir edilebilmekte ve takiben yap›lan embolizasyonla iyi sonuç ilave yöntem denenmemifltir. Gebelik olan ve olmayan ol- al›nmas› düflünülmektedir. Bu çal›flmada varikoselde per- gular›n ameliyat sonras› semen analizi parametreleri ara- kütan embolizasyonun teknik uygunlu¤u, embolizasyon s›nda hiçbir farkl›l›k gözlenmemifltir. sonras› gebelik olan ve olmayan vakalarda semen analizi Sonuç olarak varikosel tedavisinde embolizasyon mi- parametrelerindeki de¤iflimler araflt›r›lm›flt›r. nimal invaziv bir ifllem olup, embolizasyonla sperm say›s› 1997-2002 y›llar› aras›nda 71 vakaya infertilite nede- 10-30 milyon aras›nda olan olgularda semen analizi para- niyle vena renalis yoluyla ve trombojenik koiller kullan›la- metreleri düzelmektedir ancak bu düzelme ile gebelik rak retrograd varikosel embolizasyonu yap›lm›flt›r. Variköz aras›nda bir iliflki tespit edilememifltir. venlerin boyutu, testis boyutlar›, embolizasyon öncesi semen analizi, venografide görülen anomalik damarlar ve Çeviri: sonuç al›namayan vakalarda nedenler araflt›r›lm›flt›r. 71 Prof. Dr. Ahmet Metin olgunu 68’inde (%95,7) ifllem teknik olarak gerçeklefltiri- Doç. Dr. Önder Kay›gil lebilmifltir. Baflar›s›zl›k nedeni olarak venöz spazm, fazla A‹BÜ ‹zzet Baysal T›p Fakültesi, Bolu ve Ankara Atatürk kollateral mevcudiyeti ve o tarafta testiküler venin tan›m- E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi

161 portre(162-163) 9/6/04 11:53 Page 162

BİR PORTRE

Prof. Dr. Sedat Tellaloğlu

İstanbul Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Emekli Üroloji Anabilim Dalı Başkanı

27 Mart 1935 y›l›nda K›br›s’ta do¤dum. ‹lk,orta ve lise reci sonunda uzmanl›k diplomas› verilen bir branflt› ve ö¤renimimi K›br›s’ta tamamlad›ktan sonra t›p e¤itimi için ürolojinin alan› da son derece s›n›rl›yd›. Bu sürenin uz- Türkiye’ye geldim. 1954-55 ders y›l›nda t›p fakültesine manl›k e¤itimi için yeterli olmad›¤›n› daha o zamandan ö¤renci olarak girdim ve 1960 y›l›nda ‹stanbul T›p Fakül- fark etmifltim. Nitekim daha sonra ürolojideki geliflmeler tesi’nden mezun oldum. Mezuniyetten k›sa bir süre son- sonucunda uzmanl›k süresi önce si 4 y›la; daha sonra ise ra ‹ngiltere’de Birmingham kentinde bir süre çal›flt›m. 5 y›la ç›kar›ld›. Oradaki koflullar›n üroloji uzmanl›k alan› için çok uzun bir Bafllang›çta böbrek tafllar›, prostat, üriner sistem tü- süreyi gerektirdi¤ini ö¤rendikten sonra yeniden Türki- mürleri, üriner enfeksiyon ve cinsel temasla bulaflan has- ye’ye dönmek gere¤ini hissettim. O dönemde ‹ngilte- tal›klar› içeren uzmanl›k alan› bafl döndürücü bir h›zla gere’de üroloji uzmanl›k e¤itimi; genel cerrahi e¤itiminden liflti. Onkoloji, çocuk ürolojisi, genel üroloji, endoüroloji sonra bir yan dal fleklinde yap›labilen ve yaklafl›k yaklafl›k ve bunun gibi bir çok yan dal, resmen olmasa bile devre- 8-10 y›ll›k bir süreyi kaps›yordu. Bu nedenle ‹stanbul T›p ye girdi.Bu geliflmeler sonucunda ve yan dallar›n oluflma- Fakültesi Üroloji kürsüsü (Cerrahpafla) ile temas kurdum s› 5 y›ll›k bir sürenin bile bugün üroloji uzmanl›k e¤itimi ve uzmanl›k e¤itimi için baflvurumu yapt›m. 1961 y›l› ba- için yeterli olup olmad›¤› tart›flmas›n› gündeme getirdi. fl›nda o zaman tek t›p fakültesi olan ‹stanbul T›p Fakültesi Bu de¤ifliklik sürecini bizzat yaflayan kifli olarak üroloji e¤i- Cerrahpafla Üroloji Klini¤inde uzmanl›k e¤itimime baflla- timinde baz› de¤iflikliklerin yap›lmas› gere¤i do¤du. Nite- d›m. 1966 y›l› sonunda uzmanl›k s›nav›ndan sonra bir sü- kim 1979 y›l›’nda kürsü baflkan› oldu¤um dönemden iti- re Cerrahpafla’da uzman asistan olarak görev yapt›m. baren seminer programlar› ve ders konular› yeniden dü- Ocak 1968’de, bir süre önce ‹stanbul Üniversitesi Çapa zenlendi. Androloji, çocuk ürolojisi, endoüroloji ve di¤er Klinikleri bünyesinde kurulan Çapa Üroloji Klini¤i’ne uz- yenilikler seminer listelerine al›nd›. Bu konular›n e¤itim man asistan olarak atand›m. Bu kürsüde, kurucusu olan programlar›nda kesin ve eksiksiz olarak uygulanmas›nda sayg›de¤er ve rahmetli hocam, Prof. Dr. Necati Güvenç öncülük yapt›m. Bu bir anlamda dünya koflullar›na uyum ve yine o zaman ö¤retim üyesi olarak ‹stanbul T›p Fakül- sa¤lamak fleklinde yorumlanabilir. tesi Çapa Üroloji Klini¤ine atanan Doç. Dr. Melih Özen ile 1980’li y›llardan itibaren androloji parlayan bir y›ld›z birlikte üroloji klini¤indeki çal›flmalar›m›za bafllad›k. Ara- olarak ürolojinin gündemine girdi. Androlojinin kurucula- l›ks›z olarak o tarihten bu yana emekli oldu¤um 2002 y›- r›ndan ve öncülerinden olan yak›n dostum ve kardeflim, l›na kadar ayn› departmanda de¤iflik kademelerde görev Berlin Üniversitesi’nde üroloji hocas› Prof. Dr. Alpay Kela- yapt›m. 1974 y›l›nda doçent, 1981 y›l›nda profesör ol- mi’nin bize olan yak›nl›¤› nedeniyle Androloji ile iç içe oldum. 1979 y›l›nda o zaman›n hükümetleri taraf›ndan ç›ka- duk. O y›llardan itibaren ‹stanbul T›p Fakültesi’nde andro- r›lan fulltime yasas› gere¤ince Prof. Necati Güvenç ile loji ile ilgili çal›flmalar çok yo¤un bir flekilde bafllad›, gerek Prof. Melih Özen’in Çapa Üroloji departman›ndan ayr›l- klinik yay›nlar›nda ve gerekse uzmanl›k tezi olarak andro- malar› sonucunda erken bir dönemde ve doçent oldu¤um loji bir çok yönüyle ele al›nd›. bir s›rada kürsü baflkanl›¤› görevine getirildim ve emekli Tabii ki çal›flmalar›m›z yaln›z androloji ile s›n›rl› kalma- oldu¤um 2002 y›l›na kadar bu görevi sürdürdüm. d›. Cerrahi ürolojideki geliflmeler uygun olarak çocuk üro- Benim üroloji uzmanl›k e¤itimine bafllad›¤›m dönem- lojisinin de yan dal olarak kimli¤ini kazanmas› de¤iflmez de ve ö¤rencilik y›llar›m›zda üroloji 3 y›ll›k bir e¤itim sü- arzumuzdu. Bu yöndeki etkin çal›flmalar›m sonucunda

162 portre(162-163) 9/6/04 11:53 Page 163

BİR PORTRE

1990’l› y›llardan itibaren Türkiye’de ilk defa ‹stanbul T›p dal›n› lüzumsuz olarak h›rpalamakta ve yaralamaktad›r. Fakültesi’nde androloji ve çocuk ürolojisi bilim dal› olarak E¤itim üniversitelerimizin, halk sa¤l›¤› ise Sa¤l›k Bakanl›- kurulmufl oldu. Her ne kadar kadrolar›yla halen üroloji içe- ¤›’n›n görev kapsam›nda olmal›d›r. Meslek örgütleri ve risinde yer almakla birlikte bu iki bilim dal› bir parlayan y›l- üniversite üroloji uzmanl›k e¤itimi konusunda belirleyici d›z gibi geliflti ve bu günkü ça¤dafl yerlerini ald›lar. rol almal›d›r. Tabii ki burada meslek örgütlerinin ve der- Bu arada ürolojideki geliflmeler özellikle benim katk›m neklerin politika d›fl› kalmas› flartt›r. Aksi takdirde sorun ile oldu¤unu düflündü¤üm konulardan bir baflkas› da karmafl›k ve politik görüfllerin etkisi alt›na girmekte ve “böbrek transplantasyonudur”. Türkiye’de ve bir çok ya- yanl›fl yönlendirmelere neden olmaktad›r. banc› ülkede genel cerrahlar›n u¤rafl alan›na giren transp- Üroloji uzmanl›k e¤itimi ve uzmanl›k s›navlar› tama- lantasyon, bizim klini¤imizde 1983 y›l›ndan beri düzenli men üniversite ve uzmanl›k dernekleri taraf›ndan düzen- olarak ürolojinin alan› içerisinde ve gayet baflar›l› olarak lenmelidir. Birçok Avrupa ülkesinde bu uygulama uzman- yap›lmaktad›r. l›k dernekleri taraf›ndan yap›lmaktad›r. Sa¤l›k Bakanl›- Üroloji ile ilgili ve sahip ç›kmam›z gereken konulardan ¤›’n›n veya politikac›lar›n bu konu ile uzaktan veya yak›n- biriside “Aging male”dir. Yeni ve ürolojinin kapsam›nda dan ilgisi yoktur. Ülkemizde de bu konuda olumlu ad›m- olmas› gereken bu konuya sahip ç›k›lmal›d›r. Ben emekli lar at›lm›fl ve Türk Üroloji derne¤i taraf›ndan bir “üroloji olmama ra¤men bu konu üzerinde ›srarla durmaktay›m. board’u” oluflturulmufltur. Bu olumlu ad›m at›lm›flken ay- Androloji Derne¤i’ninde konuya dört elle sar›lmas› en sa- n› anda ve sanki çok gerekliymifl gibi Sa¤l›k Bakanl›¤›’da mimi dile¤imdir. bir board oluflturma yoluna gitmifltir. Bu tutum do¤rudan De¤inmek istedi¤im bir baflka konu ise ülkemizde üni- do¤ruya meslektafllar› bölmek, gruplaflmalar yaratmak ve versite ile Sa¤l›k ve Sosyal Yard›m Bakanl›¤›’n›n görev ve bu yoldan meslek sömürüsü yapmak demektir. Temen- yetkileri konusudur. Üniversiteler t›p ve uzmanl›k e¤itimi nim meslektafllar›n tek vücut halinde hareket etmesi ve ile Sa¤l›k ve Sosyal Yard›m Bakanl›¤› ise halk sa¤l›¤›ndan meslek onurunu her fleyin önünde tutmas›d›r. Aksi takdir- sorumlu bir kurum olarak çal›flmal›d›r. Halbuki Türkiye’de de bu yanl›fl tutum hem kiflilere hem kurumlara ciddi za- bu iki konu içi içe girmifl durumdad›r. Sa¤l›k Bakanl›¤› ge- rarlar verecektir. Tüm meslektafllar›n meslek örgütlerinin reksiz ve lüzumsuz olarak üroloji e¤itiminin kaç y›l olma- ve derneklerinin çal›flmalar›na kat›lmas›n› ve üroloji flem- s›, yan dallar›n oluflmas›, uzmanl›k e¤itimi süresinde ro- siyesi alt›nda birleflmelerini öneririm. Bu yöndeki gelifl- tasyonlar›n ne flekilde düzenlenmesi gibi kendi görevi ol- meleri görmek beni ve tüm meslektafllar› mutlu edecek- mayan konularda söz sahibi olma gelene¤ini sürdürmek tir. istemektedir. Baz› politik görüfllerin de gündem e gelmesi kaç›n›lmaz olan bu durum üroloji ve di¤er birçok bilim Sevgi ve sayg›lar›mla

163 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 164

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI Derleme

Testosteron ve kadın

Doç. Dr. İsa Özbey Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD

Testosteron (T), bilinen en eski hormon olmas›na ra¤- iliflkiyi irdeleyen s›n›rs›z say›da çal›flma yap›lm›fl ve ço-

men, günümüzde en az anlafl›lan, en çok korkulan ve en ¤unda E2 düzeyleri ile cinsel tatmin ve cinsel iliflki s›kl›¤› çok tart›fl›lan hormon olmaktan kurtulamam›flt›r. T, erkek- aras›nda bir korelasyon gösterilememifltir. Bunun yan›nda

lik hormonu olarak kabul edildi¤inden, kad›ndaki rolü hep Persky ve ark. (2) E2’nin adrenal androjen üretimini art›ra- geri planda kalm›flt›r. Moleküler biyolojide bafldöndürücü rak cinsel yaflama katk›da bulundu¤unu ileri sürmüfllerdir.

ilerlemeler olmas›na ra¤men, T’nun erkekteki rolü birçok E2 replasman tedavisi alan postmenapozal kad›nlarda konuda henüz kan›ta dayal› t›p ad›na tam olarak ayd›nla- pregnanolon, DHEA ve DHEA-sülfat düzeylerinde art›fl t›lamam›flt›r. Örne¤in T eksikli¤inin erektil disfonksiyona gözlenmifltir. Normal ve cerrahi olarak kastre edilen ka-

yol aç›p açmad›¤›, erektil disfonksiyona sadece libido ek- d›nlarda E2 düzeylerindeki dalgalanmalar seksüel davran›- sikli¤i yoluyla m›, yoksa santral ve periferik mediatörlerde fl› etkilemezken, postmenapozal kad›nlarda E2 tedavisi ile de¤iflikliklere yol açarak m› neden oldu¤u konusu henüz bir miktar düzelme saptanm›flt›r. tam olarak aç›kl›¤a kavuflturulamam›flt›r. Yafll›l›¤a ba¤l› Progesteron düzeyleri ile seksüel fonksiyon aras›nda olarak ortaya ç›kan hipogonadizmin T replasman tedavisi iliflki gösterilememifltir. Bu hormonun eksikli¤inde ruhsal gerektirip, gerektirmedi¤i daha yeni yeni tart›fl›lmaya bafl- ve fiziksel kötüleflmeler saptanm›flt›r (3). lanm›flt›r. Erkekte T’nun rolü tart›flmalar› devam ederken, Androjenlerin kad›n cinsel fonksiyonunda rol ald›¤›n› son y›llarda kad›n cinsel fonksiyon bozukluklar›na ilginin gösteren, ancak kontrollü, randomize, prospektif çal›flma- artmas›, kad›nda hormonlar›n ve özelliklede T’nun rolü larla desteklenmesi gereken üç kan›t bulunmaktad›r. Birin- konuflulmaya bafllanm›fl ve araflt›rmalara konu olmufltur. cisi yafllanmayla birlikte androjen düzeyleri düflmektedir. Asl›nda 1943 y›l›nda Salmon ve ark. (1). adrenalektomi ‹kincisi androjen düzeylerindeki eksiklik seksüel disfonksi-

ve/veya ooforektomi yap›lan kad›nlarda cinsel isteksizli¤e yon ile birliktelik göstermekte ve E2 replasman tedavisine yol açan hormonlar›n androjen oldu¤unu, östrojen olma- yeterli yan›t vermemektedir. Üçüncüsü ise, androjen rep- d›¤›n› bildirdi¤inden beri, bu konu gündeme gelmifltir, lasman tedavisi ile cinsel fonksiyonlarda bir miktar düzel- ancak moleküler düzeydeki çal›flmalar s›n›rl› kalm›flt›r. Gü- me olmaktad›r. Ancak androjen replasman tedavisinin nümüzdeki yo¤un ilgi, önümüzdeki on y›l içerisinde bu santral sinir sistemi (SSS)’ndeki etki mekanizmas› henüz konuda önemli detaylar›n yakalanaca¤› izlenimini ver- tam olarak bilinmemektedir. Kad›nda T, aromatizasyonla

mektedir. Bu derlemede kad›nda T’nun rolünü, s›n›rl› sa- E2’ye dönüfltü¤ü için, yap›lacak çal›flmalarda T’nun E2’ye y›daki literatür ›fl›¤›nda irdelemeyi amaçlad›k. dönüflümünü engelleyecek dizaynlar oluflturulduktan sonra T replasman tedavisi yap›lmal›d›r. Kad›n seksüel davran›fl›nda endokrin sistemin rolü Kad›n androjen fizyolojisi Kad›n seksüel davran›fl›nda üç steroid hormon grubu rol

almaktad›r. Birinci grup östradiol (E2) ve östron gibi östro- Premenapozal kad›nlarda günde 0.3 mg. T üretilir (Er- jenler, ikinci grup progesteron gibi progestinleri, üçüncü kekte 4-7 mg/gün). Bu miktar %50 over, %50 adrenal grup ise T, dihidrotestosteron (DHT), androstenedion ve korteks kaynakl›d›r. Dolaﬂ›mdaki total T’nun % 25’i over- dehidroepiandrosteron (DHEA) gibi androjenik hormonla- lerden androstenedion’dan dönüﬂüm yoluyla, %25’i direk r› içermektedir (2). olarak adrenal korteksten, geri kalan %50’si ise KC, deri

Kad›n seksüel yan›t› ve serum E2 düzeyleri aras›ndaki ve beyin gibi periferik dokularda DHEA gibi adrenal ve

164 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 165

Derleme KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

ovaryen prekürsörlerden üretilir. Dolafl›mdaki T’nun %98’i ki ile otonom sinir sisteminin reaktivitesini art›r›rlar. proteine ba¤l›, %2’si ise serbest haldedir. Ba¤l› T’nun SSS’nde androjen ve östrojen ba¤layan bölgeler oldukça 1/3’ü zay›f olarak albumine, geri kalan› ise güçlü bir flekil- yayg›nd›r. Beyinde 5 alfa-redüktaz aktivitesi yayg›n olarak de seks hormon ba¤layan globülin (SHBG)’e ba¤lanm›flt›r bulunmas›na ra¤men, aromataz aktivitesi hipotalamus, (4,5). SHBG düzeyindeki dalgalanmalar etkili T olan ser- medial preoptik alan (MPOA) ve amigdal bölgesinde da- best T (sT) düzeylerini etkilemektedir. Örne¤in d›flar›dan ha fazlad›r (24,25). Hipotalamustaki MPOA’daki androjen

E2 verilmesi durumunda, yafllanma ve troid fonksiyon bo- duyarl› nöronlar›n seksüel davran›fl› regüle etti¤i gösteril- zukluklar›nda SHBG düzeyi artt›¤› için sT düzeyi azalmak- mifltir (7).

tad›r. sT hedef dokularda DHT ve E2 gibi iki farkl› metabo- Kad›nda T replasman tedavisinin akut olarak seksüel litine dönüﬂmektedir. Bu dönüﬂüm sitoplazmik enzimler fonksiyonu nöral yolla nas›l modüle etti¤i konusunda he- olan 5 alfa-redüktaz ve aromataz enzimleri arac›l›¤›yla ol- nüz bir bilgimiz yoktur. Pozitron emisyon tomografisi

maktad›r. SSS’nde T ve DHT androjen reseptörlerine, E2 (PET) kullan›larak yap›lan çal›flmalarda vizüel uyar› ile olufl- ise östrojen reseptörlerine ba¤lanarak etkilerini göster- turulan cinsel uyar›lma s›ras›nda inferior temporal kortek- mektedirler (6-8). sin bilateral aktive oldu¤u gösterilmifltir. Daha sonra sa¤ insula ve sa¤ inferior frontal korteksin aktive oldu¤u göz- Androjen ve kad›n cinsel fonksiyonu lemlenmifltir. Ayr›ca sözkonusu alanlar›n baz› bölümleri- nin aktivasyonu ile T düzeyleri aras›nda pozitif korelasyon Salmon ve ark (1) n›n 1943 y›l›nda yay›nlad›klar› ma- oldu¤u gösterilmifltir (26,27). kalelerinde adrenalektomi ve/veya ooforektomi yap›lan kad›nlarda cinsel istek bozuklu¤unun östrojen eksikli¤in- Androjenlerin kad›n genital sistemindeki etki meka- den çok androjen yetersizli¤ine ba¤l› oldu¤unu speküle nizmalar› etmelerinden sonra, birçok araflt›r›c› adrenalektomi ve oo- forektomiden sonra T replasman tedavisinin cinsel istek Vaginal ve klitoral dokulardaki androjen reseptörleri- bozukluklar›n› düzellti¤ini bildirmifllerdir (9-12). Ayr›ca nin tan›mlanmas›, karekterize edilmesi ve lokalizasyonu premenapozal kad›nlarda yap›lan çal›flmalarda menstrüel üzerine s›n›rl› say›da çal›flma vard›r.Genital dokularda seks siklus ortas›ndaki T art›fl› ile cinsel iliflki, genital yan›t ve steroid hormonlar›n›n periferal dönüflümü, de¤iflik andro- mastürbasyon s›kl›¤› da dahil birçok cinsel fonksiyonda ar- jenlerin klasik androjen reseptörleri üzerinden veya klito- t›fl oldu¤u bildirilmifltir (3,13-16). Ellidokuz postmenapo- ral ve vaginal dokulara özgü bir androjen reseptör prote- zal sa¤l›kl› kad›n› içeren bir çal›flmada cinsel istek ile kore- ini üzerinden etkilerini gösterebilece¤ini düflündürmekte- lasyon gösteren tek hormonun sT oldu¤u saptanm›flt›r dir. Nitekim son zamanlarda Goldstein grubunun yapt›¤› (17). Bu nedenle, T’na istek hormonu (desire hormone) çal›flmalarda tavflan vaginal dokular›nda androstenediol’e denilmektedir. Literatürde hormon replasman tedavisi al- yüksek afinite gösteren bir proteinin tan›mlanm›fl olmas›, mayan postmenapozal kad›nlarda cinsel aktivitenin and- kad›n genital sisteminde de¤iflik androjenlere ait farkl› re- rojen düzeyleri ile korelasyon gösterdi¤ini bildiren çok sa- septörlerin olabilece¤i görüflünü do¤urmufltur (28). Bu da y›da çal›flma mevcuttur (18-21). Hines ve ark.’n›n (22) kad›n genital sisteminde hangi androjenin (T, sT, DHT, yapt›¤› longitudinal çal›flma daha ilginç olup, gebelik sü- DHEA, androstenedion v.b) bask›n olarak etkili oldu¤u so- resince annelerinde T düzeyi yüksek olan k›z çocuklar›n›n rusunu gündeme getirmektedir. ‹leride yap›lacak çal›flma- okul öncesi dönemde erkek çocuklara benzer davran›fllar larla bu soruya yan›t aranacakt›r. sergiledikleri iddia edilmifltir. Androjenlerin kad›n genital kan ak›m›na etkileri Androjenlerin SSS’ndeki etki mekanizmalar› Hayvan modellerindeki deneyler, ooforektomi yap›l- Androjenler metabolik etkileri (18) d›fl›nda, klitoris ve m›fl hayvanlarda östrojen kullan›m›n›n genital dokularda vagina gibi periferik dokularda, spinal kordda (23), ve be- kan ak›m›n› art›rd›¤›n› göstermifltir. Ancak yaln›zca andro- yinde (6,7) etki göstermektedir. Androjenler anabolik et- jenlerle tedavi edilen gruplarda böyle bir etki gözlenme-

165 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 166

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI Derleme

mifltir. Yeni yap›lan bir çal›flmada yine Goltstein grubu oo- ba¤l› olarak vücut yap›lar› daha estetik hale gelmifltir. forektomi yap›lan tavflanlarda DHT ve ∆-5 androstenediol Androjen alan grupta önemli bir yan etki görülmedi¤i hal- (Adiol) uygulamas› ile vaginal dokuda azalm›fl olan NOS de, yazarlar androjenleri zay›flama ilaçlar› olarak önerme-

aktivitesinin tekrar normale döndü¤ünü, ancak E2 veril- mektedirler. Bu konuda etik yönler iyice tart›fl›ld›ktan ve mesi ile NOS aktivitesinin artmad›¤›n› göstermifllerdir konsensüs sa¤land›ktan sonra, düflük doz T patch veya (29). Bu da daha önceki bilgilerimiz olan östrojenin vagi- kremler ile kontrollü, prospektif, randomize çal›flmalara nal kan ak›m›n› art›rd›¤› bilgisine ters düflmektedir. Görü- gereksinim vard›r. nen o ki bu konuda da daha çok çal›fl›lmas› gerekmektedir. Testosteron, enerji, ruhsal durum ve libido

Cinsel fonksiyon, testosteron ve yafllanma Genel inan›fla göre, T kad›nlar› daha irritabl ve daha agressif yapmaktad›r. Bu bilgi daha çok suprafizyolojik T K›rk yafl›ndan sonraki premenapozal kad›nlardaki T dü- düzeylerine sahip patolojik durumlar› olan kad›nlardan el- zeyi 20’li yafllardakinin yar›s›na kadar düflmektedir de edilmifltir. Halbuki tart›fl›lmas› gereken konu, düflük T (30,31). T düzeyindeki bu azalma postmenapozal dönem- düzeyleri olan kad›nlar›n T replasman tedavisi ile fizyolo- de de dereceli olarak devam etmekte ve buna paralel ola- jik s›n›rlar içerisinde T düzeylerine ulaflt›ktan sonra ne gibi rak cinsel fantazilerde, vaginal lubrikasyonda ve cinsel tat- de¤ifliklikler sergiledikleri olmal›d›r. Bu konuda Laumann minde azalma görülmektedir (20,21,32-34). Postmena- ve ark.’n›n (38) yapt›¤› çal›flma oldukça önemlidir. Bu ge-

pozal dönemde hormon replasman› yaln›zca E2 ile yap›l- nifl seride postmenapozal kad›nlarda T replasman tedavi- d›¤›nda vaginal kuruluk ve vazomotor semptomplar dü- sinin kad›nlar› daha enerjik hale getirdi¤i, ruhsal durumla- zelirken, cinsel istek artmamaktad›r, bu da androjenlerin r›nda iyileflme oldu¤u ve libidolar›nda art›fl sa¤lad›¤› bildi- hormon replasman tedavisine eklenmesi gerekti¤ini do¤- rilmifltir. Ancak bu konuda da net fleyler söyleyebilmek rulamaktad›r (35). için çok çal›flmaya gereksinim vard›r.

Testosteron ve kad›n obezitesi Testosteron ve cilt

Bu konuda yap›lan çal›ﬂma say›s› oldukça az olmas›na Derideki sebase glandlardan ya¤ üretimi T hormonu- ra¤men, yap›lan s›n›rl› say›daki çal›ﬂma önemli bilgiler nun kontrolünde olmaktad›r. Puberte dönemindeki k›zlar-

sunmaktad›r. Çal›flmalar E2 replasman tedavisi alan kad›n- da yayg›n olarak görülen aknelerden ço¤unlukla T art›fl› larda periferik ya¤ dokusunda art›fl ile birlikte, çizgili kas sorumlu tutulmaktad›r. Bu nedenle kad›nlar için T genel- kitlesi ve IGF-1 düzeylerinde azalma oldu¤unu göster- likle kötü hormon olarak kabul edilmektedir. Yine burada mektedir (36). Yap›lan birçok çal›flmada obez kad›nlarda T gözden kaç›r›lan konu bu hastal›¤a neden olan fizyolojik düzeyleri yüksek bulunmufltur, bu da T’nun obeziteye yol s›n›rlardaki T olmay›p, suprafizyolojik düzeylerdeki T’dur, açt›¤› fleklinde yanl›fl olarak yorumlanm›flt›r. Ancak bu ça- yani patolojik bir durum söz konusudur. Yap›lan bir çal›fl- l›flmalarda gözden kaç›r›lan nokta T’nun normal düzeyler- mada T düzeyi düflük olan kad›nlar›n ciltlerinin kuru ve inde olmay›p oldukça yüksek düzeylerde olmas› ve berabe- ce oldu¤u, introitus vaginalar›nda kuruluk, atrofi ve infla- rinde baflka birçok hormonal dengesizli¤in bulunmas›d›r. masyon oldu¤u saptanm›fl ve düflük doz T krem veya jel Bu hastalar›n ço¤unda insülin direnci artm›fl ve insülin dü- kullan›larak, akne, saç dökülmesi, vücut k›llanmas› gibi zeyleri yüksek bulunmufltur. Yani kilo art›fl›na yol açan fak- yan etkiler gözlenmeden, cilt turgor-tonusunda art›fl, tör normal düzeylerdeki T olmay›p, suprafizyolojik düzey- nemlenme olmufl ve introitus vaginadaki de¤ifliklikler dü- lerdeki T’dur. Lovejoy ve ark. (37) postmenapozal obez zelerek cinsel iliflkilerin daha tatminkar hale geldi¤i bildi- kad›nlarda androjen ve antiandrojen tedavileri karfl›laflt›r- rilmifltir (39). Bu konuda yeterli çal›flma olmamakla birlik- m›fl ve androjen alan grupta istatistiksel olarak anlaml› dü- te, bu spekülatif bilgiler teorik olarak mant›kl› gelmekte ve zeylerde zay›flamalar saptam›flt›r. Bu hastalarda total vü- sa¤l›kl› bilimsel çal›flmalarla desteklenmesi gerekti¤ini cut a¤›rl›¤› azal›rken, kas kitlesinde art›fl olmufl ve buna göstermektedir.

166 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 167

Derleme KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

YORUM: d›nda durum daha da karmafl›kt›r. Kad›nlarda seks hormonlar›n›n menstrüel siklus ve gebelik boyunca dalgalan- Hormonlarla ilgili araflt›rmalarda çeliflkili sonuçlar›n s›k malar göstermesi, sa¤l›kl› toplum çal›flmalar›nda de¤iflik olarak karfl›m›za ç›kmas› al›fl›lagelmifl bir durumdur. Mole- dönemler için de¤iflik hormon de¤eri aral›klar›n›n belirlen- küler biyolojideki önemli geliflmelere ra¤men, bugün ha- mesi gere¤ini zorunlu k›lmaktad›r. Kad›nda serum T düze- la T erkekte ne yapar, kad›nda nerelerde etkilidir konular›- yinin erkeklere göre oldukça düflük düzeylerde olmas› öl- n› konufluyoruz. Bu durum büyük oranda çal›flmalar›n ye- çüm problemini de beraberinde getirmektedir. Ayr›ca T tersizli¤inden de¤il, hormonlar›n dinamik do¤as›ndan içeren tüm ticari preparatlar›n erkeklere göre yüksek doz- kaynaklanmaktad›r. Özellikle seks hormonlar›n›n sal›n›- larda haz›rlanm›fl olmas›, araflt›rma amaçl› olsa bile kad›n- m›nda ve sistemik dolafl›ma verilmesinde mevsimsel, da kullan›m›n› zorlaflt›rmaktad›r. Genellikle kad›nlarda kul- günlük (diürnal sal›n›m), saatlik ve hatta dakikal›k (pulsatil lan›lan T replasman tedavisinde T düzeyi suprafizyolojik sal›n›m) de¤iflimler gözlenmesi, yine ayn› hormonlar›n ›s›- düzeylere yükselmekte ve T’nun olumlu etkilerinden çok dan, fiziksel ve psikolojik streslerden, beslenme ve ilaç olumsuz etkileri ortaya ç›kmakta ve bu da T tedavisinin al›n›m›ndan etkilenmesi, örne¤in GnRH’n›n direkt olarak kad›nda zararl› olabilece¤i görüflünü do¤urmaktad›r. portal bir dolafl›mla hipofize aktar›lmas› ve yar›lanma öm- ‹nsanlarla hayvanlar›n hormonal ritm ve seksüel davra- rünün çok k›sa olmas› nedeniyle dolafl›mdaki düzeylerinin n›fllar› aras›nda önemli farkl›l›klar olmas›, yap›lan hayvan ölçülememesi, hormonlar›n periferik dokularda birbirine çal›flmalar›nda elde edilen bulgular›n insana bire bir uygu- dönüflmesi hangi aflamadaki hormonun majör etkiye ne- lanamamas› da di¤er önemli bir sorun olarak karfl›m›zda den oldu¤unun tam olarak saptanamamas› gibi sorunlar durmaktad›r. yap›lan araflt›rmalarda ideal ve homojen gruplar oluflturul- Sonuç olarak tüm bu sorunlar afl›labilirse, önümüzdeki mas›n› zorlaflt›rmakta ve çeliflkili sonuçlar›n ortaya ç›kma- y›llarda T’nun kad›ndaki rolü net olarak ortaya konabile- s›na neden olmaktad›r. Bütün bu sorunlar›n yan›nda ka- cektir.

Kaynaklar:

1. Salmon UJ, Geist SH. Effect of androgens upon libido in women. J Clin 13. Morris NM, Udry JR, Khan-Dawood F, Dawood MY. Marital sex frequency Endocrinol 1943; 3: 235-238. and midcycle female testosterone. Arch Sex Behav. 1987 Feb;16(1):27-37. 2. Persky H: Adulthood: The female. In Leif HI(ed): Psychoendocrinology of 14. Davis S. Androgen replacement in women: a commentary. J Clin human sexual behavior, New York,1987, pp 114-157. Endocrinol Metab. 1999 Jun;84(6):1886-91. 3. Persky H, Dreisbach L, Miller WR, O'Brien CP, Khan MA, Lief HI, Charney 15. Bancroft J, Sanders D, Davidson D, Warner P. Mood, sexuality, hormones, N, Strauss D. The relation of plasma androgen levels to sexual behav- and the menstrual cycle. III. Sexuality and the role of androgens. iors and attitudes of women. Psychosom Med. 1982 Sep;44(4):305-19. Psychosom Med. 1983 Dec;45(6):509-16. 4. Laycock JF, Wise PH. Male reproductive endocrinology. In Essential 16. Bachmann GA, Leiblum SR.Sexuality in sexagenarian women. Maturitas. Endocrinology, 3rd ed. New York, Oxford University Press, 1996. 1991 Mar;13(1):43-50. 5. Weinbauer GF, Grommol J, Simoni M, Niesclag E. Physiology of testicu- 17. Leiblum S, Bachmann G, Kemmann E, Colburn D, Swartzman L. Vaginal lar function. In Nieschlag E, Behre H (eds): Andrology: Male reproduc- atrophy in the postmenopausal woman. The importance of sexual activ- tive health and dysfunction . Berlin. Springer-Verlag, 1997, pp 25-60. ity and hormones. JAMA. 1983 Apr 22-29;249(16):2195-8. 6. Valenti G. Psychoneuroendocrinology of aging: the brain as target 18. Bagatell CJ, Heiman JR, Matsumoto AM, Rivier JE, Bremner WJ. organ of hormones. Psychoneuroendocrinology. 1992 Aug;17(4):279- Metabolic and behavioral effects of high-dose, exogenous testosterone 282. in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Aug;79(2):561-7. 7. McEwen BS. Multiple ovarian hormone effects on brain structure and 19. Bancroft J, Cawood EH. Androgens and the menopause; a study of 40- function. J Gend Specif Med. 1998 Sep;1(1):33-41. 60-year-old women. Clin Endocrinol (Oxf). 1996 Nov;45(5):577-87. 8. Seidman SN. Hormonal aspects of sexual dysfunction: the therapeutic 20. Davis SR. The clinical use of androgens in female sexual disorders. J Sex use of exogenous androgens in men and women.Curr Psychiatry Rep. Marital Ther. 1998 Jul-Sep;24(3):153-63. 2000 Jun;2(3):215-22. 21. Davis SR. The role of androgens and the menopause in the female sex- 9. Waxenberg SE, Drellıch MG, Sutherland AM.The role of hormones in ual response. Int J Impot Res. 1998 May;10 Suppl 2:S82-3; discussion human behavior. I. Changes in female sexuality after adrenalectomy. J S98-101. Clin Endocrinol Metab. 1959 Feb;19(2):193-202. 22. Hines M, Golombok S, Rust J, Johnston KJ, Golding J and Avon 10. Sherwin BB, Gelfand MM.The role of androgen in the maintenance of Longitudinal Study of Parents and Children study Team. Testosterone sexual functioning in oophorectomized women. Psychosom Med. 1987 during pregnancy and gender role behavior of preschool children: A lon- Jul-Aug;49(4):397-409. gitudinal, population study. Child Development, 2002;73/6: 1678-1687. 11. Warnock JK, Bundren JC, Morris DW. Female hypoactive sexual desire 23. Feder HH. Hormones and sexual behavior. Annu Rev Psychol. disorder due to androgen deficiency: clinical and psychometric issues. 1984;35:165-200. Psychopharmacol Bull. 1997;33(4):761-6. 24. Rees HD, Bonsall RW, Michael RP. Estrogen binding and the actions of 12. Gelfand MM. Role of androgens in surgical menopause. Am J Obstet testosterone in the brain of the male rhesus monkey.Brain Res. 1988 Jun Gynecol. 1999 Mar;180(3 Pt 2):S325-7. 14;452(1-2):28-38.

167 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 168

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI Derleme

25. Michael RP, Rees HD, Bonsall RW. Sites in the male primate brain at 32. McCoy NL, Davidson JM. A longitudinal study of the effects of which testosterone acts as an androgen. Brain Res. 1989 Nov menopause on sexuality. Maturitas. 1985 Sep;7(3):203-10. 13;502(1):11-20. 33. Seidman SN, Rieder RO. A review of sexual behavior in the United 26. Rauch SL, Shin LM, Dougherty DD, Alpert NM, Orr SP, Lasko M, Macklin States. Am J Psychiatry. 1994 Mar;151(3):330-41. ML, Fischman AJ, Pitman RK. Neural activation during sexual and com- 34. Laan E, van Lunsen RH. Hormones and sexuality in postmenopausal petitive arousal in healthy men. Psychiatry Res. 1999 Jul 30;91(1):1-10. women: a psychophysiological study. J Psychosom Obstet Gynaecol. 27. Stoleru S, Gregoire MC, Gerard D, Decety J, Lafarge E, Cinotti L, Lavenne 1997 Jun;18(2):126-33. F, Le Bars D, Vernet-Maury E, Rada H, Collet C, Mazoyer B, Forest MG, 35. Morrison MF, Ttweedy K. Effects of estrogen on mood and cognition in Magnin F, Spira A, Comar D. Neuroanatomical correlates of visually aging women. Psychiatry Ann 2000; 30: 113-119. evoked sexual arousal in human males. Arch Sex Behav. 1999 36. O'Sullivan AJ, Crampton LJ, Freund J, Ho KK. The route of estrogen Feb;28(1):1-21. replacement therapy confers divergent effects on substrate oxidation 28. Traish A, Goldstein I, Huang H-Y, Kim N, Min K, Munarriz R. Binding and body composition in postmenopausal women.J Clin Invest. 1998 characteristics androstenediol to a nuclear protein in the rabbit vagina. Sep 1;102(5):1035-40. 6th Congress of ESSM, Istanbul, Trkey, November 16-19, 2003, MP-8-2. 37. Lovejoy JC, Bray GA, Bourgeois MO, Macchiavelli R, Rood JC, Greeson C, 29. Traish A, Goldstein I, Huang H-Y, Kim N, Min K, Munarriz R. Sex steroid Partington C. Exogenous androgens influence body composition and hormones differentially regulate nitric oxide synthase and arginase regional body fat distribution in obese postmenopausal women--a clin- activities in the proximal and distal rabbit vagina. 6th Congress of ical research center study. J Clin Endocrinol Metab. 1996 ESSM, Istanbul, Trkey, November 16-19, 2003, MP-4-2. Jun;81(6):2198-203. 30. Seidmann SN, Roose SP. The hypothalamic –pituitary-gonadal axis and 38. Laumann EO, Paik A, Rosen RC.Sexual dysfunction in the United States: affective illnes in men. In Morrison M (ed): Hormones , aging and men- prevalence and predictors. JAMA. 1999 Feb 10;281(6):537-44. Erratum tal disorders. Cambridge, United Kingdom, Cambridge University press, in: JAMA 1999 Apr 7;281(13):1174. 1999. 39. Ullis K, Shackman J. Contrarian Endocrinology Part I: Testosteron for 31. Zumoff B, Strain GW, Miller LK, Rosner W. Twenty-four-hour mean plas- Women. ma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Apr;80(4):1429-30.

168 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 169

Derleme Hemşire Çalışma Grubu / KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

Meme kanseri tanısı ile radyoterapi, kemoterapi, hormonoterapi alan hastalarda cinsellik

Dr. Gülbeyaz Can İstanbul Üniversitesi Florence Nightingale Hemşirelik Yüksekokulu

Meme kanseri tan›s›n› göz önüne almadan literatürde Pek çok predispozan faktör söz konusudur: önceden var sa¤l›kl› kad›nlarda cinsel yaflam› de¤erlendirdi¤imizde, olan cinsel sorunlar, cinselli¤e negatif tutum, yafla-ba¤l› asl›nda sa¤l›kl› kad›nlarda da cinsel sorunlar›n önemli bir de¤ifliklikler, psikolojik durum ve uygulanan tedavi yön- problem oldu¤unu görüyoruz. Örne¤in; ABD’de 18-59 temlerinin (cerrahi tedavi, kemoterapi, radyoterapi, hor- yafllar› aras›nda sa¤l›kl› kad›nlarda gerçeklefltirilen ulusal monoterapi) neden oldu¤u yan etkiler (vücut imaj›nda bir çal›flmada cinsel problemlere iliflkin prevalans›n %49 de¤ifliklik, yorgunluk, bulant›-kusma, menopozal semp- oldu¤u ve kad›nlar›n %33.4’ü cinselli¤i önemsemedi¤ini, tomlar vb) gibi. Radyoterapi, kemoterapi ve hormonote- %24.1’i orgazma ulaflamad›¤›n›, %21.2’si cinsel aç›dan rapi alan meme hastalar›nda cinselli¤i etkileyen faktörler haz almad›¤›n›, %18.8’i cinsel iliflki s›ras›nda vajinal nem- farkl› oldu¤undan her bir tedavi yaklafl›m›n›n cinselli¤e et- lili¤inin sa¤lanmad›¤›n› ve %14.4’ü a¤r› yaflad›¤›n› ifade kisi afla¤›da yer alan bölümlerde tek tek aç›klanacakt›r (1). etmifllerdir. Bununla birlikte literatürde cinselli¤i etkileyen faktörlerin genellikle demografik özellikler (yafl, cinsiyet, Radyoterapinin cinsel yaflama etkisi ve yönetimi etnik), psikolojik durum (anksiyete, depresyon), kronik sa¤l›k sorunlar› (diyabet, hipertansiyon), efl (iletiflim, sa¤- Radyoterapi, hem erken evre hem de lokal ileri evre l›k durumu), vücut imaj› (cinsellik, öz-güven) ve menopo- meme kanserinde eksternal ve interstisyel radyoterapi zal durum oldu¤u da ileri sürülmüfltür (1). olarak uygulanmaktad›r. Ameliyat öncesi, büyük olan tü- Sa¤l›kl› kad›nlarda durum böyleyse, meme kanseri ta- mörleri ameliyat edilebilir duruma getirmek amac› ile kul- n›s› ile radyoterapi, kemoterapi, hormonoterapi alan me- lan›l›rken; ameliyat sonras›, nüksleri engellemek amac› ile me hastalarda cinsel yaflam nas›l veya nas›l etkilenmekte- uygulanmaktad›r. Metastatik meme kanserinde ise me- dir? Meme kanseri tan›s› ile tedavi gören hastalar›nda cin- tastaza ba¤l› meydana gelen semptomlar›n palyasyonunu sel problemlere iliflkin prevalans›n tam olarak tan›mlan- sa¤lamak amac› ile kullan›lmaktad›r (6). Radyoterapiye mam›fl oldu¤unu ifade ederek %40-100 aras›nda oldu¤u- ba¤l› geliflen yan etkiler genellikle hafif ve geri dönüflüm- nu ve tedavi s›ras›nda sa¤l›k personeli taraf›ndan yeterin- lüdür. En s›k görülen yan etkiler: cilt de¤ifliklikleri, yorgun- ce sorgulanmad›¤› için de literatürdeki s›kl›¤›n›n bildirile- luk, sinir veya pektoral kas enflamasyonuna ba¤l› a¤r›, nin alt›nda oldu¤unu söyleyebiliriz. Buna ek olarak Barni meme dokusunda ödem, a¤r› ve hassasiyettir (Tablo 1). ve Mondin, tedavi sonras› meme hastalar›n›n %90’›n›n Semptomlara ba¤l› etkilenme düzeyi bireyden bireye fark- cinsel yaflam›n› sürdürdü¤ü fakat cinsel problemlerde ar- l›l›k göstermekle birlikte bu semptomlara ba¤l› günlük ve t›fl ve cinsel yaflam kalitesinde azalma oldu¤unu belirleye- cinsel yaflam baz› hastalarda hiç etkilenmez iken baz› has- rek kad›nlar›n %64’ünde cinsel iliflki iste¤inin olmad›¤›n›, talarda çok fazla etkilenmektedir (6). cinsel iliflki s›ras›nda %38’inin disparoni, %44’ünün frijidi- Radyoterapinin cinselli¤e etkisi direkt olmaktan çok in- te, ve %42’sinin kuruluk hissetti¤ini de saptam›fllard›r direkt yani hastalar›n cinselli¤i radyoterapiye ba¤l› semp- (2-5). tomlar›n neden oldu¤u vücut imaj›ndaki de¤iflikli¤e, a¤r›- Radyoterapi, kemoterapi ve hormonoterapi alan me- ya, yorgunlu¤a ve efllerin radyoterapi hakk›ndaki yanl›fl me kanseri hastalar›nda cinsel disfonksiyonlar›n etyolojisi düflüncelerine ba¤l› etkilenmektedir. Radyoterapiye ba¤l› tam olarak iyi tan›mlanmam›fl olmas›na ra¤men, yaflanan geliflen meme ödem, tedavi alan›nda k›l kayb›, kuru/yafl cinsel sorunlar›n ve buna etken olan faktörlerin di¤er ka- deskuamasyon, eritem ve hiperpigmentasyon hastalar›n d›n kanser hastalar› ile benzer oldu¤u ileri sürülmektedir. vücut imaj›n›n de¤iflmesine neden olmaktad›r. Vücut ima-

169 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 170

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI / Hemşire Çalışma Grubu Derleme

Tablo 1. Radyoterapide Cinsel Disfonksiyonlar ‹le ‹lgili Yan Etkiler ve Yönetimi7 Yan Etki Bafllang›ç Süre Belirti/Bulgular Giriflimler Memede a¤r› (ara Radyoterapi fiiddetinin azalmas› Memede arada s›rada Hastaya bunun normal oldu¤u s›ra) bafllang›c›n› takiben 1 ile birlikte b›çak saplar ve nonsteroid antienflamatuar hafta içinde meydana radyoterapi bitimini tarzda a¤r› ilaçlar›n (NSAID) kullan›m› gelebilir takiben aylar ile fliddetinin azalaca¤› boyunca devam eder söylenmelidir

Memede ödem Radyoterapi Radyoterapi bitimini Radyoterapi uygulanan Hastaya bunun normal oldu¤u bafllang›c›n› takiben 1 takiben aylar memede hafif-orta ve NSAID kullan›m› ile hafta içinde meydana boyunca devam eder fliddete ödem. Memede fliddetinin azalaca¤› gelebilir dolgunluk veya a¤›rl›k söylenmeli, Destekleyici hissi. sutyen kullan›m› önerilmelidir

Tedavi alan›nda k›l 30-35 Gy doz De¤iflebilir. 1-6 ay Folikülit ve kafl›nt› yoksa Uygun tedavi bafllat›lmal› kayb› uygulamalar›nda sonra tekrar ç›kmaya genellikle rahats›z Kokusuz su bazl› genellikle 3-4. hafta bafllar edici de¤ildir nemlendirici uygulanmal›d›r bafllar

Kuru deskuamasyon Radyoterapi Radyoterapi bitimini Eritem veya Çok rahats›z ediyorsa baﬂlang›c›n› takiben takiben 2 hafta içinde hiperpigmentasyona nemlendirici kullan›labilir yaklaﬂ›k 3. hafta geçer ba¤l› ciltte kuru pullanma meydana gelir veya dökülme olur

Yafl deskuamasyon Radyoterapi Radyoterapi bitimini Eriteme ba¤l› ciltte yafl Bölgenin bak›m›nda bafllang›c›n› takiben takiben genellikle soyulmalar Bölge sulu antibakterial solüsyonlar yaklafl›k 4-5 hafta 2-3 hafta içinde tam veya ak›nt›l›d›r kullan›lmal› ve gerekirse sonra meydana gelir olarak iyileflir Reaksiyonun fliddetine pansuman yap›lmal›d›r göre hafif- orta düzeyde Mümkün oldu¤unda rahats›zl›k verebilir. bölgenin havayla Eflzamanl› kemoterapi temas› sa¤lanmal› uygulan›yorsa reaksiyon A¤r›y› azaltmak daha da fliddetli olabilir için NSAID kullan›lmal›d›r

Eritem Radyoterapi Radyoterapi bitimini De¤iflebilir. Kokusuz su bazl› nemlendirici bafllang›c›n› takiben takiben genellikle Hafif veya parlak uygulanmal› yaklafl›k 2. hafta 10 gün 2 hafta içinde k›zar›kl›k. S›k› ve balenli sutyen ortaya ç›kar iyileflir Hafif-orta derecede kullan›m› önlenmelidir rahats›zl›k olabilir

Hiperpigmentasyon Radyoterapi Tedavi bitimini Hafif veya yo¤un Kokusuz su bazl› nemlendirici bafllang›c›n› takiben takiben yavaflça çözülür. bronzlaflma olur. uygulanmal› yaklafl›k 2. hafta Hafif Hafif rahats›zl›k S›k› ve balenli sütyen meydana gelir hiperpigmentasyon efllik edebilir. kullan›m› önlenmeli Koyu tenli kad›nlarda aylarca devam edebilir daha fazla görülür

Kafl›nt›/ folikülit Radyoterapi De¤iflebilir. Tedavi Kafl›nt›l› cilt, hafif k›zar›k Uygun tedavi bafllat›lmal› (saç foliküllerinin bafllang›c›n› takiben bitimini takiben ve kuruluk Kokusuz su bazl› irritasyonu) yaklafl›k 10 gün iyileflmeye bafllar Genellikle sternal, nemlendiriciler uygulanmal› 2 hafta sonra intrakla-vikuler ve meydana gelir supraklavikular bölgede foliküller küçük k›rm›z› nokta görünümündedir Hafif rahats›zl›k ve kafl›nt› efllik edebilir

Yorgunluk Radyoterapi Tedavi bitimini takiben Akflam saatlerinde Erken yatmal›, ö¤leden sonra bafllang›c›n› takiben 2-3 hafta boyunca yorgunluk hissi artar. istirahat etmeli, yaklafl›k 2-3 hafta yorgunluk devam Ço¤u kad›n günlük Yeterli ve dengeli beslenmesi sonra bafllar. edebilir. yaflant›s›na devam sa¤lanmal›, Önceden veya Hasta kemoterapi edebilir Günlük ifllerde hastaya eflzamanl› kemoterapi al›yorsa daha uzun destek olunmal›, uygulamas› fliddeti süre devam edebilir Hafif egzersiz program› art›rabilir önerilmelidir Hamolsky D, Facione N: ‹nfiltrating Breast Cancer, in Miaskowski C., Buchsel P. (eds.) Oncology Nursing Assessment and Clinical Care. St. Louis, Mosby, 1999, pp. 444-445.

170 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 171

Derleme Hemşire Çalışma Grubu / KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

j›ndaki de¤ifliklikler hastalar›n öz-güveninde azalmaya ne- ajan kullan›lmaktad›r (Tablo 2) (6). Pek çok çal›flma, meme den olarak hastalar›n cinsel yetersizlik duygusu yaflamas›- kanseri tan›s› ile kemoterapi alan hastalar›n cinsel fonksi- na neden olur (1,5,8). Radyoterapiye ba¤l› yorgunlu¤un yonlar›nda bozulman›n kemoterapinin direkt yada indirekt artmas› ve memede a¤r› olmas› cinsel iste¤i ve aktivite etkisine ba¤l› meydana geldi¤ini vurgulamaktad›r düzeyini azalt›r. Yan etkilerin yo¤un yaflanmas› hastalarda (6,14,15). Özellikle 35 yafl›n üstünde, tedavi protokolün- anksiyete ve depresyon geliflme riskinin art›r›r ve hastalar- de alkilleyici ajan (FAC, CMF gibi) olan meme hastalar›n- da cinsel ilgiyi, libidoyu ve aktivite düzeyini azalt›r da kemoterapötik ajanlar overleri etkileyerek over yet- (1,5,8,9). Buna ek olarak hastan›n efli hastay› yormamak, mezli¤ine ve vajinal epiteliyumu etkileyerek de vajinal ku- hastan›n radyoterapi dönemini rahat geçirmesini sa¤la- rulu¤a neden olarak cinsel fonksiyonlar›n bozulmas›na mak ve hastan›n radyoaktif oldu¤unu ve radyoaktivitenin do¤rudan katk›da bulunur. Kemoterapi tedavisine ba¤l› onu da etkileyebilece¤ini düflünerek hastayla birlikte ol- geliflen yan etkiler (bulant›, kusma, yorgunluk ve mukozit may› istemeyebilir. Hastan›n efli hastan›n fiziksel görünü- gibi) ise hastalar›n iyilik durumunu kötülefltirerek hastala- müne uyum sa¤lamakta zorlanabilir (1,5,9-11). Radyote- r›n cinsel yaflam›n›n bozulmas›na indirekt olarak katk›da rapi tedavisi alan meme hastalar› ve eflleri radyoterapi sü- bulunur (1,15,16,17). Over yetmezli¤i sonucunda serum reci, yan etkileri ve yan etkilerin cinselli¤e etkisi hakk›nda FSH ve LH’nin yükselmesi ve estradiol düzeyinin düflme- bilgilendirilmelidir. Özellikle efllere tedavi sonras› hasta- si ile hasta erken menopoza girerek tipik menopoz semp- n›n radyoaktif olmad›¤›, efline rahatça sar›labilece¤i söy- tomlar›n› (s›cak basmas›, vajinal kuruluk, disparoni) yafla- lenmeli. Rahat bir tart›flma ortam› sa¤lanarak, efller cinsel- maya bafllar. Kemoterapinin vajinal mukozaya etkilemesi li¤i tart›flmaya aç›k ise tedavi öncesi cinsel yaflam› de¤er- cinsel iliflki s›ras›nda hastalar›n a¤r› hissetmesine neden lendirilerek radyoterapinin cinsel yaflamlar›nda problem olur. Sonuçta her iki durumda hastalar›n›n cinsel yaflam oluflturup oluflturmad›¤› belirlenmelidir. Sorunun kayna¤›- kalitesi bozulur ve semptomlara ba¤l› cinselli¤e ilgisi aza- n›n belirleyerek uygun giriflimler planlanmal›d›r. Radyote- l›r (1,15,16). Kemoterapiye ba¤l› geliflen semptomlar has- rapiye ba¤l› geliflen cilt reaksiyonlar›n›n ve yorgunlu¤u talar›n aktivite düzeyini azaltarak (yorgunluk, bulant›-kus- geçici oldu¤u tedavinin tamamlanmas› ile belli bir süre ma, a¤r›) ve vücut imaj›n›n de¤iflmesine (alopesi, muko- içinde iyileflece¤i aç›klanarak yönetimine iliflkin bilgi veril- zit) neden olarak hastalar›n cinsel aktiviteye ilgisini azalta- meli (Tablo 1). Hastan›n ve eflinin hastan›n vücut imaj›na bilir ve cinsel fonksiyonlar› olumsuz etkiler (1,5,9,10,12). uyumu sa¤lanmal›. Hastan›n öz-güvenini art›raca¤› için Kemoterapiye ba¤l› geliflen yorgunluk, bulant›-kusma, eflin hastaya destek olmas› için teflvik edilmeli. Ifl›nlama diyare hastalar›n enerji düzeyini etkileyerek cinselli¤e ilgisi- bölgesinde a¤r›y› azaltmak için NSAID önerilebilir, cilt re- ni, cinsel aktivite s›kl›¤›n› azaltabilir. Bower ve ark. taraf›n- aksiyonlar›n›n etkisini hafifletmek için nemlendirici, yor- dan 2000 meme hastas› ile yap›lan bir çal›flmada da yorgunlu¤u azaltmak için aktivite/istirahat program› olufltu- gunluk ve kötü cinsel fonksiyonlar aras›nda oldukça güçlü rulabilir. Yorgun olan hastalara cinsel iliflkiden önce ve iliflkiler oldu¤u saptanm›flt›r (p=0.0001) (9,18). Kemotera- sonra istirahat etmesi, cinsel iliflki s›ras›nda da hastay› çok piye ba¤l› alopesi, hastal›¤a ve tedaviye ba¤l› kilo kayb› ve- fazla yormayacak pozisyonlar› tercih etmesi önerilebilir. ya kortikosteroid kullan›m›na ba¤l› afl›r› kilo art›fl› hastalar›n Hasta ve efli aras›ndaki iletiflim teflvik edilmelidir. Genç vücut imaj›n›n de¤iflmesine neden olarak kad›nlarda cinsel hastalara tedavi süresi içinde gebelikten korunma ile ilgili çekicili¤inin ve öz-sayg›s›n›n azalmas›na katk›da bulunabi- bilgi verilmeli, ancak tüm tedavi sürecinin tamamlanmas› lir. Kilo art›fl› adjuvan kemoterapi alan meme kanseri hasta- ile gebe kalabilece¤i aç›klanmal›d›r (1,5,9,10,11,12,13). lar›nda meydana gelen önemli bir sorundur (19,20). Good- win ve ark. 535 meme kanseri t›n›s› ile adjuvan kemotera- Kemoterapinin cinsel yaflama etkisi ve yönetimi pi alan hastalarla yapt›¤› bir çal›flmada 1 y›ll›k izlem süreci içinde hastalar›n %84.1’nin kilo ald›¤›n› ifade ederek kemo- Meme kanserinin kemoterapisinde bireysel özelliklere terapi alan hastalar›n ortalama 2.5 kg, kemoterapi almayan ve tümörün tipine ba¤l› genellikle FAC/FEC, CMF, AC/EC, hastalar›n 0.6 kg ald›¤›n› saptam›flt›r. Buna ek olarak kemo- AT, Taxotere gibi hastalar›n genel yaflam kalitesini ve cin- terapi kullan›m›n›n ve menopoz bafllang›c›n›n kilo al›m›nda selli¤ini etkileyen farkl› yan etkilere neden olan pek çok önemli prediktörler oldu¤unu ifade etmifltir (19).

171 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 172

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI / Hemşire Çalışma Grubu Derleme

Tablo 2. Meme Kanserinin Kemoterapisinde Kullan›lan Tedavi Protokolleri ve Cinsel Disfonksiyonlar ‹le ‹liﬂkili Yan Etkileri

Yan Etki Diyar Alopesi presyon Stomatit

‹laç Miyelosu- Di¤er spesifik toksisiteler Bulant›/ kusma FAC/FEC Fluorouracil 500 mg/m2 + + ± ± + Tek ajan uygulamas›nda over disfonksiyonu olmaz. Allkileyici ajanlarla birlikte uyguland›¤›nda olur.

Doxorubicin/Epirubicin 50 mg/m2 + + + + + Tek ajan uygulamas›nda over disfonksiyonu olmaz. Allkileyici ajanlarla birlikte uyguland›¤›nda olur.

Cyclophosphamide 500 mg/m2 + 0 + + 0 Amenore, libidoda azalma, over disfonksiyonu

Docetaxel Docetaxel 60-100 mg/m2 ++++0

CMF Cyclophosphamide 600 mg/m2 + 0 + + 0 Amenore, libidoda azalma, over disfonksiyonu

Methotrexate 40 mg/m2 + + ± ± + Tek ajan uygulamas›nda over disfonksiyonu olmaz. Allkileyici ajanlarla birlikte uyguland›¤›nda olur.

Fluorouracil 600 mg/m2 + + ± ± + Tek ajan uygulamas›nda over disfonksiyonu olmaz. Allkileyici ajanlarla birlikte uyguland›¤›nda olur. ET Epirubicin 60 mg/m2 +++++ Paclitaxel 200 mg/m2 +0+±0

AT Doxorubicin 60 mg/m2 +++++ Paclitaxel 200 mg/m2 +0+±0

AC Doxorubicin 60 mg/m2 +++++ Cyclophosphamide 400-600 mg/m2 + 0 + + 0 Amenore, libidoda azalma, over disfonksiyonu

Paclitaxel-Carboplatin Paclitaxel 175 mg/m2 +0+±0 Carboplatin AUC 6 + ± + 0 0

Capecitabine Capecitabine 2500 mg/m2 ++±00

+, S›k; ± Nadir; 0 Yayg›n de¤il

Kemoterapi alan meme hastalar› ve efllerine kemote- ve cinsel yaflam› bu semptomlar›n etkisi ile etkilendi ise rapi tedavisi, yan etkileri ve yan etkilerin cinselli¤e etkisi meme kanseri özellikle hormonal kaynakl› ise bu semp- aç›klanmal›. Rahat bir tart›flma ortam› sa¤lanarak, efller tomlar›n yönetimi biraz zor olabilir, çünkü bu kanserlerde cinselli¤ini tart›flmaya aç›k ise tedavi öncesi cinsel yaflam› tümör hormona ba¤l› geliflti¤inden hastalara HRT uygula- de¤erlendirilerek kemoterapinin cinsel yaflamlar›n› etkile- mas› kontrendikedir. Bu semptomlar›n hafifletilmesinde yip etkilemedi¤i belirlenmelidir. Sorunun kayna¤›n›n be- non-farmakolojik giriflimler su-bazl› kayganlaflt›r›c›lar, Ke- lirleyerek uygun giriflimler planlanmal›d›r (4). gel egzersizleri, ve vitamin E uygulamas› önerilebilir. Hasta kemoterapiye ba¤l› erken menopoza girdi ise Hastalar bitkisel tedaviler kullan›yorsa dikkat etmeli çün-

172 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 173

Derleme Hemşire Çalışma Grubu / KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

kü ço¤u östrojen içerir. Hastalar ilac›n içeri¤ini dikkatli bir Hormonoterapinin cinsel yaflama etkisi ve yönetimi flekilde okumal› ve kullanmadan onkoloji uzman›na veya hemflireye dan›flmal›d›r. Buna ek olarak kemoterapi teda- Meme kanserinde hormonal tedavi hastal›¤›n sistemik visi s›ras›nda iyi bir semptom kontrolü sa¤lanmal›. Kemo- kontrolünü sa¤lamak ve tekrarlamas›n› önlemek amac› ile terapiye ba¤l› geliflen semptomlar ve vücut imaj›ndaki uygulanmaktad›r. Hormonal tedavi yaklafl›m›nda antiost- de¤iflikliklerin tedavinin bitimi ile iyileflece¤i konusunda rojenler (tamoksifen), progestinler (megestrol asetat), hasta bilgilendirilmelidir. Yorgunluk cinsel aktiviteyi ve aromataz inhibitörleri (aminogluthethamide, anastrazole) iste¤i azaltaca¤›ndan hastaya ve efline hasta kendisini ve LH-RH agonistleri (Gosereline acetate) kullan›lmaktad›r enerjik hissetti¤inde cinsel iliflkiye girmesi söylenmeli, ve bunlar›n neden oldu¤u vazomotor semptomlara ba¤l› cinsel iliflki s›ras›nda eforu azaltan pozisyonlar (yatma, hastalar›n cinsel yaflam›n›n etkilendi¤i ileri sürülmüfltür üste olma) önerilebilir, cinsel iliflkiden önce ve sonra din- (Tablo3) (6).

Tablo 3. Meme Kanserinin Hormonoterapisinde Kullan›lan Ajanlar ve Cinsel Disfonksiyonlar ‹le ‹liﬂkili Yan Etkileri

Yan Etki Diyare/ presyon Miyelosu-

‹laç Depresyon Di¤er spesifik toksisiteler Konstipasyon Bulant›/ Kusma Antiöstrojenler Tamoksifen 20 mg + 0 + + Menstrual de¤iﬂiklikler, s›cak basmas›, vajinal kuruluk, vajinal kanama, vulvada kaﬂ›nt›

Progestinler Megestrol asetat 160 mg 0 0 ± + Ani kanama, amenore, s›v› retansiyonu, memede hassasiyet, kilo art›ﬂ›

Aromataz inhibitörleri Anastrozole 1 mgr 0 0 ± + Vajinal kanama, disparoni, s›cak basmas› Letrozole 2,5 mgr 0 + ± + S›cak basmas›, alopesi

LH-RH agonisti Gosereline acetate 3,6 mgr (Ayl›k) 0 0 ± + Seksüel disfonksiyon, s›cak basmas› 10,8 mgr (3 Ayl›k)

+, S›k; ± Nadir; 0 Yayg›n de¤il

lenmesi tavsiye edilebilir. Bulant›-kusma ve diyare cinsel- Meme kanserinin hormonoterapisinde en s›k kullan›- li¤e ilgiyi azaltabilir. Antiemetiklerin kullan›m› sedasyona lan ajan tamoksifendir. Tamoksifen ve plasebo alan 11064 neden olabilir. Bulant› ve kusman›n kontrolünde non-far- kad›n› 3 y›l boyunca izleyerek tamoksifen kullan›m›n›n makolojik giriflimler önerilmeli; cinsel iliflkiden önce a¤›r cinsel yaflam› etkileyip etkilemedi¤ini de¤erlendiren Bre- yemeklerden kaç›nmas› söylenilmelidir. Vücut imaj›nda ast Cancer Prevention Trial21 (BCPT) çal›flmas›n›n sonuçla- de¤ifliklikler cinsel iste¤i ve aktivite s›kl›¤›n› azalt›r, has- r›na göre tamoksifen ve plasebo alan hastalar›n cinsel ak- taya yeni imaj›na uyum sa¤lamas›n›n yaklafl›k 1 y›l›n› ala- tivitesinde azalma oldu¤u ve iki grup aras›nda cinsel dis- ca¤›n› aç›klanmal›; partneri ile konuflmas› önerilmelidir. fonksiyon aç›s›ndan herhangi bir fark olmad›¤› saptanm›fl- Genç hastalara tedavi süresi içinde gebelikten korunma t›r. Ayn› zamanda vajinal ak›nt›da, genital kafl›nt›da ve ile ilgili bilgi verilmeli, ancak tüm tedavi sürecinin ta- cinsel iliflki s›ras›nda a¤r›da art›fl oldu¤u saptanm›fl fakat mamlanmas› ile gebe kalabilece¤i aç›klanmal›d›r cinsel fonksiyonlar›n baz› alanlar›nda (cinsel ilgi, cinsel (4,9,12). uyar›lma, orgazm) çok az de¤iflikliklerin oldu¤u belirlen-

173 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 174

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI / Hemşire Çalışma Grubu Derleme

mifltir. BCPT tamoksifen alan ve placebo grubu aras›nda rini alm›fl durumdad›r. Daha önce de tart›fl›ld›¤› gibi ka- cinsel aktivite aç›s›ndan bir fark olmad›¤› ifade edilse de, d›nlar›n erken menapoza girmesi cinsel fonksiyonlar› etki- Mortimer ve ark. (21) meme kanseri hastalar›nda tamok- lemektedir. Araflt›rma sonuçlar› hormonal tedavinin ne- sifen kullan›m›n›n seksüel fonksiyonlar›na etkisini araflt›ran den oldu¤u yan etkilere ba¤l› hastalar günlük yaflam›n› küçük çapl› bir çal›flmada cinsel isteksizli¤in ve orgazm sürdürmede engellendi¤ini, uykusuz kald›klar›n› ve cinsel 1 sorunlar›n›n artmad›¤›n› fakat hastalar›n /4’nin cinsel ilifl- yaflam›n›n kötüleflti¤ini ifade etmektedir (6). ki s›ras›nda a¤r›, yanma ve rahats›zl›k ifade etti¤ini ve kay- Bak›mda tedaviye bafllamadan hastaya tedavinin ama- ganlaflt›r›c› kullanmak zorunda kald›¤›n› belirlemifller c›, etki mekanizmas›, yan etkileri ve yan etkilerin yöneti- (22,23). mi hakk›nda bilgi verilmeli, kilo art›fl›n› engellemek için Antiostrojen tedaviye ra¤men meme kanseri tekrarlar diyeti düzenlenmeli ve uygun egzersiz program› öneril- veya hastal›k ilerler ise hormonal tedavide ikinci seçenek meli, vajinal kurulu¤u önlemek için su bazl› kayganlaflt›r›- olarak progestinler (Megestrol asetat 160 mg) veya aro- c› ve vajinal dilatatörlerin kullan›m› önerilmeli, endomet- mataz inhibitörleri (Anastrozole 1 mgr, Letrozole 2,5 rial kanser geliflme riski art›¤›ndan y›ll›k pelvis muayenesi mgr) kullan›lmaktad›r (6,22,23). Metastatik meme kanse- önerilmeli ve anormal kanama ve ak›nt›lar› bildirmesinin rinin tedavisinde kullan›lan megestrol acetat›n en önemli önemi aç›klanmal›d›r. S›cak basmalar›n› önlemeye yönelik yan etkilerinden biri kilo art›fl›d›r. Kilo art›fl› vücut imaj›n›n pamuklu, hafif k›yafetler giymesi sentetik ve yünlü k›yafet- bozulmas›na neden olarak hastalar›n cinsel yaflam›n› etkilerin kullan›m›ndan kaç›nmas›; afl›r› s›cak ortamda kalmak- lemektedir (24).1990’lardan beri meme kanserinin teda- tan kaç›nmas›; sigara, çay, kahve tüketimini azaltmas›; visinde ooferektomi yap›larak veya gonadotropin-rele- gevfleme egzersizleri yapmas› ve yatmadan önce ›l›k bir asing hormon analoglar› kullanarak over ablasyonu da ye- dufl almas› önerilmelidir (6,25).

Kaynaklar:

1. Ganz PA, Litwin MS, Meyerowitz BE. Sexual Problems in Devita VT, 14. Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau M, Hoo N. Risk of Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer: Principles and Practice of menopause during the first year after breast cancer diagnosis. J Clin Oncology, 6th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Oncol 1999;17:2365. 2. Barni S, Mondin R. Sexual dysfunction in treated breast cancer patients. 15. Schover LR. The impact of breast cancer on sexuality, body image, and Annals of Oncology 8:149-153,1997. intimate relationships. CA Cancer J Clin 1991;41:112. 3. Ganz PA, Rowland JH, Desmond K, Meyerowitz BE, Wyatt GE. Life after 16. Bines J, Oleske DM, Cobleigh MA. Ovarian function in premenopausal breast cancer: understanding women's health-related quality of life women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin and sexual functioning. J Clin Oncol 1998;16:501. Oncol 1996;14:1718. 4. Kanser Kemoterapi Rehberi ve Uygulamaya Yönelik Öneriler. Çev. G Can, 17. Knobf MT. Natural menopause and ovarian toxicity associated with Çev. Ed. Z Durna, A Aydıner, Nobel Tıp Kitapevleri 2003. breast cancer therapy. Oncol Nurs Forum 1998;25:1519. 5. Sexuality and Reproductive Issues. Supportive Care – Health 18. Bower JE, Ganz PA, Desmond KA, et al. Fatigue in breast cancer sur- Professionals. 05/20/2003 update. vivors: occurrence, correlates, and impact on quality of life. J Clin Oncol 6. Durna Z, Can G. Meme Kanserli Hastalarda Hemşirelik Bakımı ve Yaşam 2000;18:743. Kalitesi Topuz E, Aydıner A, Dinçer M (ed): Meme Kanseri, İstanbul Nobel 19. Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, et al. Adjuvant treatment and onset Matbaacılık, 2003, 691-710. of menopause predict weight gain after breast cancer diagnosis. J Clin 7. Hamolsky D, Facione N: İnfiltrating Breast Cancer, in Miaskowski C., Oncol 1999;17:120. Buchsel P. (eds.) Oncology Nursing Assessment and Clinical Care. St. 20. Knobf MK, Mullen JC, Xistris D, et al. Weight gain among women with Louis, Mosby, 1999, pp. 425-467. breast cancer receiving adjuvant chemotherapy. Oncol Nurs Forum 8. Schag CAC, Ganz PA, Polinsky ML, et al. Characteristics of women at risk 1983;10:28. for psychosocial distress in the year after breast cancer. J Clin Oncol 21. Day R, Ganz PA, Costantino JP, et al. Health-related quality of life and 1993;11:783. tamoxifen in breast cancer prevention: a report from the National 9. Wilmoth MC. Sexuality in Psychosocial Dimensions of Oncology Nursing Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Clin Oncol Care. 1999;17:2659. 10. Lamb MA. Sexuality and sexual functioning in McCorkle R, Grant M, 22. Miaskowski C, Viete CS: Hormonal Therapy, in Miaskowski C, Buchsel P Frank-Stromborg M and Baird SB (eds): Cancer Nursing - A (eds): Oncology Nursing – Assessment and Clinical Care. St Louise, Comprehensive Textbook, 2nd Edition. Philadelphia, W.B. Saunders Mosby, 1999, pp.107-118. Company, 1996, pp.1105-1127. 23. Wasaff B. Current status of hormonal treatments for metastatic breast 11. Shell JA. Evidence-Based Practice for Symptom Management in Adults cancer in postmenopausal women. Oncology Nursing Forum, 24 With Cancer: Sexual Dysfunction, Oncology Nursing Forum 29(1), 53-66, (9):1515-1522, 1997. 2002. 24. Kornblith AB, Hollis DR, Zuckerman E, et al. Effect of megestrol acetate 12. Bruner D. Altered Sexual Health in Cancer, Cancer Symptom on quality of life in a dose-response trial in women with advanced Management, Second Edition, 11/14/2002 update. breast cancer. The Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 13. Burke MB. Sexuality, Sexual Dysfunction, and Cancer in Varricchio C, 1993;11:2081. Pierce M, Walker CL, Ades TB (eds): A Cancer Source Book for Nurses. 25. Goodman M. Menopausal symptoms in cancer, Cancer Symptom Atlanta, American Cancer Society, 1997, pp.231-244. Management, Second Edition, 05/28/2001 update.

174 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 175

Derleme Hemşire Çalışma Grubu / KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

Cinsel fonksiyon bozukluklarının psikolojik yönü

Msc. Leyla Küçük İÜ. Florence Nightingale Hemşirelik Yüksekokulu, Psikiyatri Hemşireliği AD

Çat›flmalar›n çözümlenmesi, cinsel ifllev bozukluklar›n- De¤erlendirme terapistin tercihine ba¤l› olarak efller da oldukça önemlidir. Seksten zevk alma iste¤i ve buna tek, tek ve ya birlikte görülerek yap›l›r. Ancak çiftle ayr› karfl› bilinçsiz korku aras›ndaki çat›flman›n arkas›nda çok ayr› görüflmenin baz› avantajlar› vard›r. Ayr› ayr› görüflme derinlerde yatan gerçek eski nedenler olabilir. Cinsel ifllev her bir efle sorunu ne flekilde alg›lad›klar›n› ve sorunun or- bozuklu¤una yol açan etkenler birden çok olabilir. Bu et- taya ç›k›fl› konusundaki bireysel görüfllerini aktarma f›rsat› kenler do¤rudan neden oluflturmaktan çok katk› sa¤lay›c›- verir. Tan›lama da terapötik görüflme teknikleri kullan›l- d›r. Cinsel ifllev bozuklu¤una yol açan nedenler genel ola- mal›, ›srarc› olunmamal›, bu alanla ilgili sorular, güven rak fiziksel ve psikolojik faktörler olarak ele al›nabilir. Fizik- aflamas›na geçildikten sonra sorgulanmal›d›r (2,5,1). sel etkenler kendi içinde; fiziksel hastal›¤a ba¤l› olanlar, cerrahi giriflim sonucunda oluflanlar, ilaçlara ba¤l› olanlar 1. Cinsel ifllev bozuklu¤una yatk›nl›k oluflturan etkenler olmak üzere üçe ayr›l›rlar. Fiziksel nedenler gözard› edildi¤inde, psikolojik olarak nelerin etkiledi¤inin iyi bir de- Bunlar erken yaflant›lar oldu¤u için kolayca unutulabi- ¤erlendirmesi yap›lmal›d›r (1,2,3). lir veya yanl›fl hat›rlanabilir. Hayat›n erken döneminde Yine psikolojik faktörlerde haz›rlay›c› etkenler, bafllat›- oluflan tutumlar flimdiki davran›fltan zevk alabilme yete- c› etkenler ve devam ettirici etkenler olarak s›n›fland›r›la- ne¤ini etkileyebilir (5,1). bilir (4,5,1). Bir çocu¤un ailesinin cinselli¤e ve kiflisel iliflkilere ba- 1. Haz›rlay›c› faktörler: Kiflinin erken yaflam deneyimi k›fl aç›s›yla ilgili deneyimleri daha sonraki psikososyal ge- içinde cinsel zorluklar gelifltirmesine yatk›nl›k sa¤- liflimi üzerine son derece etkilidir. Baz› ailelerde seks tabu layan etkenlerdir. oldu¤u için çocuk taraf›ndan yanl›fl veya utanç verici bir 2. Bafllat›c› faktörler: ‹fllev bozuklu¤unun ortaya ç›k- fley olarak alg›lanabilir. Aile, cinselli¤in pis oldu¤u yakla- mas›na neden olan etkenlerdir. fl›m›nda olabilir, masturbasyonu cezaland›rabilir. Bütün 3. Devam Ettirici faktörler: Cinsel ifllev bozuklu¤unun bunlar kiflide suçluluk duygusu uyand›r›r. Bu nedenle ilk sürmesini sa¤layan etkenlerdir. cinsellik bilgisini kim taraf›ndan, nas›l elde etti¤i, ailedeki Hastalar›n psikiyatrik tan›lamas›nda cinsel ifllev bozuk- tutumlar sorgulanmal›d›r (1,5,6,7). lu¤unu etkileyebilece¤i düflünülen tüm faktörlerin de¤er- Ebeveynlerin kendi aralar›ndaki iliflkileri kadar çocukla- lendirilmesi gerekir. De¤erlendirme her iki çiftin özgeçmi- r›yla iliflkileri de cinsel sorunlar için yatk›nl›k yarat›c› olabi- fli, cinsel geliflimi, cinsel bilgi ve tutumu konusunda bilgi lir. E¤er ebeveynler aras›ndaki iliflki duygudan yoksun ve- sa¤lanmas›yla yap›labilir. De¤erlendirme aflamas› terapö- ya sorunlu ise özellikle çocu¤un (kad›n- erkek) iliflkileri tik iliflkinin bafllad›¤› aflamad›r. Görüflmeyi yapan kiflinin için zay›f bir bafllang›ç modeli olacakt›r (1). rahat, güven verici, ilgili ve bilgilendirici tutumu çiftin Yetersiz ve uygunsuz cinsel bilginin cinsel ifllev bozuk- anksiyetesinin azalmas›n› ve cinsel yaflamlar›n› daha rahat lu¤u için önemli bir yak›nlaflt›r›c› faktör oldu¤u düflünül- konuflabilmelerini sa¤lar. Birey veya çift taraf›ndan tuhaf, mektedir. Ço¤u insan cinsel bilgileri ergenlikte iflitilmifl anlafl›lmaz, utanç verici ve de¤iflmez olarak alg›lanan so- kötü flakalardan veya cinsel e¤itimi zaten yetersiz olan di- runlar›n terapist taraf›ndan anlafl›lan, s›k görülen ve teda- ¤er çocuklardan elde etmifltir. Eksik ve yetersiz cinsel bil- vi edilebilen sorunlar olarak tan›mlanmas› çifti oldukça ra- gilenme ayn› zamanda cinsel mitlere inanmay› kolaylaflt›- hatlat›r ve terapötik etki sa¤layabilir (4,5,1). r›r. Cinsel bilgilerin nerelerden ve kimlerden al›nd›¤›, bun-

175 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 176

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI / Hemşire Çalışma Grubu Derleme

lar›n içeri¤i, özellikle hastan›n cinsel sorunu ile ilgili ne- nedeniyle de cinsel foksiyonlar› bozulabilir. denleri bilip bilmedi¤i ve yanl›fl bilgilenme ve inançlar Cinsel dürtülerle agresif dürtüler hemen her zaman çe- varsa bunlar›n neler oldu¤u anlafl›lmal›d›r (1,6). flitli derecelerde birlikte bulunurlar. Vajinismuslu kad›nla- Kifliyi cinsel aç›dan zor duruma sokan yeteri kadar bil- r›n efllerinde s›k görülen agresyon inhibisyonu, eflleri za- ginin ve deneyimin olmamas›, ensest ve cinsel kötüye rar görecek canlar› ac›yacak endiflesi ile iliflkide isteklili¤i kullan›m san›landan daha fazlad›r. Çocuklukta herhangi bir ve ›srar› engellemekte, zaten cinsel birleflme korkusu için- güç veya tehdit kullan›lmadan i¤fal edilerek cinsel dene- de olan kad›n›n kaç›nmas›n› kolaylaflt›rmaktad›r. Agres- yim yaflayan kad›nlar›n daha fazla cinsel zorluk yaflad›kla- yon inhibisyonu dolay›s›yla erkekte de erektil disfonksiyo- r› bildirilmektedir (1,6). na neden olmaktad›r. Erken deneyimler cinsel kimli¤in alg›lan›fl›n› etkileye- Evlilik bazen regresyon nedeni olabilmektedir. Evlili¤e bilir. Ergenli¤e yafl›tlar›ndan daha erken giren ve fiziksel kendini haz›r hissetmeyen, evlili¤in getirece¤i sorumlu- geliflme gösteren bir genç, yafl›tlar›ndan daha çok bir luklar› alabilecek kadar olgunlaflmam›fl kiflilerde çeflitli hi- utanma duygusu gelifltirebilir. Gö¤üs geliflimi yafl›tlar›n- pokondriak sorunlarla birlikte erektil ifllev bozuklu¤u ortadan erken olan bir k›z bunu sorun yapabilir. Benzer olarak ya ç›kabilir. Evlili¤in hemen öncesinde bafllayan anksiyete gecikmifl puberte de yetersizlik duygusuna yol açar. Erge- bunun habercisi olabilir (1,6). nin geliflmekte olan cinselli¤ine ailesinin yaklafl›m› da er- genin cinselli¤e bak›fl›n› ve cinsel yaflam›n› etkiler. Erge- 2. Cinsel ifllev bozuklu¤unu bafllat›c› etkenler nin mahremiyetine sayg›, yeni ihtiyaçlar›na dikkat ve özen gösterilmemesi cinsel gelifliminin hofl karfl›lanmad›¤›n› Bir kad›nda sonradan ortaya ç›kan sekse karfl› ilgi kay- düflündürebilir (1). b›, s›kl›kla çocuk do¤umunu takiben olur. ‹lgideki azalma Özellikle çocukken cinsel deneyimlere verilmifl cezalar daha çok, küçük bir bebekle bafla ç›kman›n verdi¤i yor- ve korkutmalar yeni yaflant›larla harekete geçebilir. Cinsel gunluk ve zorlukla ilgilidir. Hamilelikteki cinsel yaflam›n zevk almakla ilgili suçluluk duygular› kifli fark›na varmadan sak›ncalar› hakk›ndaki yanl›fl bilgiler, çocu¤a bir zarar ge- cinsel ifllevi bozar. Masturbasyon yap›p yapmad›¤›, kaç lece¤i korkusu gibi etkenler yan›nda erke¤in kad›n› anne yafl›nda bafllad›¤›, kimden ö¤rendi¤i ve masturbasyon olarak görmeye bafllamas› da bir cinsel ifllev bozuklu¤una yapma s›kl›¤›, masturbasyon fantezileri anlafl›lmal› ancak neden olabilir (5,1). çok ›srarc› olunmamal›d›r (1,6,7). Çiftlerin herbirinin evlilik öncesi birbirleriyle ve baflka- Kastrasyon anksiyetesi cinsel sorunlar›n temelinde bu- lar›yla olan cinsel deneyimlerinin neler oldu¤u, bunlar›n lunan bir tür son ortak yol gibidir. Erkek hastalar›n kaç ya- nas›l yafland›¤› ve neler hissedildi¤i ö¤renilmelidir. Birçok fl›nda sünnet olduklar›, sünnet deneyimini nas›l yaflad›kla- çiftin evlilik öncesi cinsel deneyimi oldukça s›n›rl›d›r. Ve r›, sünnetle ilgili önceden ne kadar bilgilendirildikler, kor- bazen de cinsel sorunun ortaya ç›kmas› ve sürdürülmesin- kutulup korkutulmad›klar› ve nas›l tepki verdikleri, kad›n de deneyimsizlik önemli rol oynayabilir. Oldukça k›s›tlay›- hastalar›n kaç yafl›nda adet olduklar›, nas›l yaflad›klar›, ön- c› bir ortamda büyümüfl, masturbasyon yapmam›fl ve ön- cesinde bilgilendirilip bilgilendirilmedikleri, nas›l tepki cesinde hiçbir cinsel deneyimi olmayan evli bir kad›n›n or- verdikleri ve sonras›nda menstrasyonla ilgili bir sorunlar›- gazm olamamas› veya cinsel yaflama evlilikle bafllam›fl n›n olup olmad›¤› ö¤renilmelidir. genç bir erke¤in ejekulasyon kontrolünü bilmemesi ola- Karfl› cinsten ebeveyne yönelik libidinal yat›r›m ve bu- ¤an bir durumdur. ‹lk cinsel iliflkinin ne zaman, kiminle ve na ba¤l› olarak efl seçimindeki benzerlikler ensest korkusu nas›l yafland›¤› ö¤renilmelidir. ‹lk cinsel iliflki yada ilk cin- nedeniyle cinsel iliflkiyi olanaks›z k›labilecek ölçüde anksi- sel partnerle ilgili travmatik olabilecek deneyimler cinsel yete yaratabilir. bir soruna neden olabilir (1,4,6). Nevrotik kifliliklerde kirlilik obsesyonlar› bazen cinsel Çiftler evliyse nas›l evlendikleri, iliflkilerinin süresi, bir- iliflkiye önemli ölçüde engelleyici olabilmektedir. Mesela birlerine neler hissettikleri, ilk cinsel deneyimlerini nas›l seviflmeden önce tüm çarflaflar›n de¤ifltirilmesi, altlar›na yaflad›klar› ö¤renilmelidir. muflamba serilmesi ve bütün bunlara ra¤men kirlilik bula- Partnerin sadakatsizli¤inin farkedilmesi özellikle sekse fl›r düflüncesi ile efline dokunmayabilir. Meniden tiksinti ilginin kaybolmas› erektil ifllev bozuklu¤u olmak üzere s›k-

176 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 177

Derleme Hemşire Çalışma Grubu / KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

l›kla cinsel ifllev bozuklu¤una sebep olabilir. Aldat›lmaya ifllev bozuklu¤una yak›n zamana kadar empotans yada karfl› efllerde yaln›zl›k duygular›, efle karfl› öfke ve depresif türkçedeki karfl›l›¤› olan iktidars›zl›k deniliyordu. Yani bu- tablolar ortaya ç›kabilir. Erkeklerde aldat›lmaya tepki olarak rada bir iktidar ve dolay›s›yla iktidar›n kaybolabilece¤i en çok erektil ifllev bozuklu¤u kad›nlarda cinsel isteksizlik kayg›s› bulunmaktad›r. Cinsel iliflkinin bir performans ola- görülmektedir. Yine gerçek d›fl› ve abart›l› cinsel beklenti- rak alg›lanmas› sonucu, baflar›lamamas›ndan veya baflar›- ler, cinsel yaflamdan memnuniyetsizli¤e ve cinsel yaflama lamayaca¤› düflüncesinden do¤an anksiyete ve anksiyete- ilgisizli¤e götürebilir. Mesela kad›nlarda her cinsel iliflkide nin yaratt›¤› dikkat yönelim de¤iflikli¤i ve buna ba¤l› ola- orgazm olma beklentisi, cinsel yaflam›yla ilgili tatminsizlik rak erke¤in kat›l›mc›l›ktan iyice uzaklafl›p seyirci rolüne duygular›na neden olabilmektedir. Birçok hastal›k veya geçmesi cinsel iliflkide sorunlara sebep olmaktad›r (9,10). hastal›¤›n yaratt›¤› durumlara veya tedavi biçimlerine karfl› Cinsel sorunlar› olan insanlar aras›nda çeflitli nedenlere geliflen psikolojik tepkiler, cinsel ifllev bozuklu¤una neden ba¤l› suçluluk duygular›na s›k rastlan›r. Ensestiyöz köken- olabilmektedir. Birçok kad›n ve efli yanl›fl olarak uterus ile li suçluluk duygular› olabilece¤i gibi baflka biriyle gizli bir cinselli¤i efl görebilirler. Amputasyonlar ve genellikle ka- iliflkiden, baflka birine ilgi duymaktan kaynaklanabilen ve- y›p tepkisi hastan›n kendine yeterlilik duygusunu yaratabi- ya efle karfl› ilgisizlik, ihmal gibi nedenlerle suçluluk duy- lir ve cinsel kaç›nmalara neden olabilir (1). gular› geliflebilir. K›s›tlay›c› yetifltirme koflullar›nda büyü- Yafll›, çekici olmayan veya sakat kiflilerin cinsel etkinlik müfl insanlarda özellikle cinsellikten haz almak suçluluk aç›s›ndan yetersiz veya ilgisiz ve efl bulamayacaklar›na ilifl- duygusuna neden olaca¤›ndan haz almak imkans›zlafl›r kin mitler vard›r. Bu s›n›fland›rmalardan herhangi birine (1). girdi¤ine inanan kifliler anormal olarak düflünülecekleri Cinsel ifllev bozuklu¤u bir kez oturdu¤u zaman, bunun korkusuyla cinsel etkinlikten kaç›nabilirler. Örne¤in penis bireyin kendilik alg›s› üzerine etkisi, cinsel sorunun deva- boyunun cinsel güç yada cesaret için belirleyici olduklar› m›na veya kötüleflmesine yol açabilir. Örne¤in anorgaz- inan›fl›, küçük gö¤üslü kad›nlar›n kad›nl›klar›n›n yetersiz ol- mik bir kad›n›n kad›nl›k alg›s› bozulabilir ve kendini tam du¤u inanc› cinsel yeterlili¤i azaltabilecektir. Bireyin yafl- bir kad›n olarak hissetmesini etkileyebilir. Orgazm olama- lanmaya verdi¤i psikolojik tepki cinsel ifllev bozuklu¤u ge- yan bir kad›n›n efli de kendi erkeklik duygusu ile ilgili kufl- liflip geliflmeyece¤inin ana belirleyicilerinden olabilir (1). kular duyabilir. Cinsel zorluklar› olan baz› çiftler çeflitli ne- Çeflitli nedenlerle ortaya ç›kan anksiyete bozukluklar› denlerle ön oyunlara daha az zaman ay›r›r. Cinsel iste¤i ve depresyon cinsel ilgiyi ve iste¤i azaltt›¤› gibi cinsel ifl- azalm›fl veya kaybolmufl bir kad›n cinsel iliflkinin bir an ön- lev bozukluklar›na da sebep olmaktad›r. Burada primer ce bitmesini istedi¤i için cinsel iliflkiyi uzatacak ön oyun- olan anksiyete bozukluklar› yada depresyon ise öncelikle lar› istemeyebilir. Gene erken boflalma sorunu olan bir er- bunlar›n düzeltilmesi gerekir. Bazen de sekonder olarak kek, fazla uyar›lmamak ve cinsel birleflme süresini uzat- anksiyete bozuklu¤u ve depresyon geliflebilmektedir mak için ön oyunlardan kaç›nabilir. (1,4,5). Birçok psikiyatrik hastal›¤›n cinsel istek, ilgi ve ifllevler- de sorunlara yol açabildi¤i bilinmektedir. Cinsel sorun psi- 3. Cinsel ifllev bozuklu¤unu sürdüren etkenler kiyatrik bozuklu¤a sekonder olarak geliflmiflse öncelikle psikiyatrik sorunun tedavi edilmesi gerekir. Ancak bazen Günümüz modern toplumunda “göreceli olarak az ol- cinsel sorunun halledilmesi psikiyatrik sorunun çözülmesi- makla birlikte, her toplum ve kültür içinde çeflitli önyarg›- ni kolaylaflt›r›r. Bazen de bir cinsel soruna sekonder olarak lar, çarp›t›lm›fl inançlar ve mitler bulunmaktad›r. Örne¤in depresyon yada anksiyete bozuklu¤u geliflebilir (1,3,4,5). erke¤in dominant ve aktif kad›n›n pasif olmas›n›n benim- Sonuç olarak, cinsellikte emosyonel boyut çok önem- senmesi, seviflmenin erkek için bir güç ve yetenek göste- lidir. Cinsel sorunu olan kiflilerle görüflürken, görüflmeyi risi olarak kabul edilmesi, cinsel ifllev özelliklerinin erkek yapan kiflin önce kendi inanç sistemlerinin fark›nda olarak kimli¤i ve hatta varoluflu dahi etkiliyor olmas› gibi. Bazen çok boyutlu bir de¤erlendirme yapmal›d›r. De¤erlendir- de penise erke¤in bedeninden ayr›, kendi kiflilik özellikle- mede terapötik iletiflim teknikleri kullan›lmal›, yarg›lay›c› ri olan farkl› bir varl›k gibi yaklafl›lmaktad›r. Mesela erektil olunmamal› ve empatik olunmal›d›r (3,4,5).

177 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 178

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI / Hemşire Çalışma Grubu Derleme

Kaynaklar:

1. Şahin D, Kayır A.Cinsel İşlev Bozukluklarının Psikolojik Nedenleri.Sık 6. Gillan P. Cinsel Sorunlar ve Tedavisi El Kitabı. Çev: E Eker,M Özmen, 1. Görülen İki Cinsel İşlev Bozukluğu: Vajinismus ve Erken Boşalmada Baskı, Menteş Kitabevi, İstanbul, 1993:45-52. Değerlendirme Tanı ve Tedaviler. Roche Yayınları, İstanbul, 2001; 29-43. 7. Yetkin N.Cinsel İşlev Bozukluklarında Anamnez, Tanı ve Ayırıcı Tanı. Sık 2. Carson BV, Hiken M, Falk, A, Stunz S. The Journey Undermined by Görülen İki Cinsel İşlev Bozukluğu: Vajinismus ve Erken Boşalmada Psychosexual Disorders in Mental Health Nursıng. The Nurse-Patıent Değerlendirme Tanı ve Tedaviler. Roche Yayınları, İstanbul, 2001;7-12. Journey,WB Saunders Company, America, 1996; 879,902. 8. Kora K., Kayır A.Cinsel Roller ve Mitler. Düşünen Adam, 1996; 9(2): 55- 3. Esparza D, Sharaon E. Sexualty and Sexual Concerns ın Psychıatrıc- 58. Mental Health Nursıng (Johnson BS), Fourth Edition, Lippincott 9. Kora K. Erektil İşlev Bozukluğunda Mitlerin ve Performans Company, Phıladelphia, 1997 Anksiyetesinin Rolü. Sık Görülen İki Cinsel İşlev Bozukluğu: Vajinismus 4. Sungur M. Cinsel İşlev Bozuklukları. Psikiyatri Temel Kitabı. Cilt 2, ve Erken Boşalmada Değerlendirme Tanı ve Tedaviler. Roche Yayınları, Ankara, 1998; 617-634. İstanbul, 2001;43-46, 5. Sungur MZ.: Kadında Cinsel İşlev Bozuklukları. 3P. (Psikiyatri, Psikoloji, 10. Poorman SG. Varıatıons In Sexual Response.Prıncıples and Practıce of Psikofarmokoloji) Dergisi. 1994; 2 (3): 37-44. Psychıatrıc Nursıng.Mosby Company, America, 1987; 657.

178 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 179

Güncel Makale Özeti KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

Türk kadınlarında cinsel disfonksiyon prevalansı ve cinsel fonksiyonları bozabilecek potansiyel risk faktörleri

Cayan S, Akbay E, Bozlu M, Canpolat B, Acar D, Ulusoy E Urol Int. 2004;72(1):52-7

Yak›n zamandaki çal›flmalar sonucu kad›n cinsel fonk- problemi %38, orgazm problemi %45.8, memnuniyetsiz- siyon bozuklu¤u fizyopatolojisi üzerine olan bilgilerimiz lik %38, disparoni ise %36.8 olarak saptand›. Ayr›ca ileri artmaya bafllam›flt›r. Kad›n cinsel fonksiyon bozukluklar› yafl (OR: 1.09; %95 CI: 1.05-1.13; p=0.001), düflük e¤i- yafl ba¤›ml› olup yafl artt›kça %30–50 oran›nda görülmek- tim düzeyi (OR: 2.67; %95 CI: 1.2-5.67; p=0.012), çal›fl- tedir. Amerika Birleflik Devletleri’nde yap›lan bir preva- ma durumu (OR: 2.14; %95 CI: 1.14-4; p=0.017), kronik lans çal›flmas›nda kad›nlar›n %43’ünde çeflitli derecelerde hastal›k öyküsü (OR: 1.91; %95 CI: 1.05-3.42; p=0.032), vajinal kayganl›kta azalma, cinsel birleflme s›ras›nda a¤r› geçirilmifl pelvik operasyonlar (OR: 1.81; %95 CI: 0.9- ve rahats›zl›k hissi, cinsel istekte ve orgazmda azalma ve 3.64; p=0.09), çok say›da do¤um (OR: 1.55; %95 CI: zorlanma bildirilirken, ülkemizde kad›n cinsel fonksiyon 1.16-2.07; p=0.0027) ve menopozun (OR: 4.23; %95 CI: bozukluklar› prevalans›n› gösterecek çok merkezli çal›flma 2.1-8.54; p=0.0001) kad›nlarda cinsel fonksiyonlar› olum- olmad›¤›ndan, kad›n cinsel fonksiyon bozuklu¤unun epi- suz etkiledi¤i gözlendi. Cinsel arzu, uyar›lma, lubrikasyon, demiyolojisi ve prevalans› hakk›nda bilgimiz s›n›rl›d›r. Bu- orgazm ve memnuniyet ileri yafllarda azal›rken, disparoni- nunla birlikte yurdumuzda kad›n cinsel fonksiyonlar› pre- de ileri yaflla birlikte artma saptand›. valans›n› gösteren çal›flma Mersin Üniversitesi T›p Fakül- tesi taraf›ndan yap›lm›flt›r. Mersin ilinde yaflayan ve toplu- % Prevalans mun de¤iflik kesimlerinden toplam 179 kad›n›n cinsel 100

fonksiyonlar›, arzu, uyar›lma, lubrikasyon, orgazm, mem- 80 nuniyet ve cinsel iliflki s›ras›ndaki a¤r›y› de¤erlendiren 19 60 soruluk cinsel fonksiyon de¤erlendirme formu (The Fema- le Sexual Function Index, FSFI) ile sorguland›. Tüm kad›n 40 olgular›n demografik özellikleri kaydedilerek bulgular›n 20 cinsel fonksiyon bozuklu¤u üzerine etkileri araflt›r›ld›. 0 Toplam skor üzerinden de¤erlendirildi¤inde, kad›n 18-27 yafl 28-37 yafl 38-47 yafl 48-57 yafl 58-67 yafl cinsel fonksiyon bozuklu¤u prevalans› %46 olarak saptan- (n=23) (n=55) (n=43) (n=44) (n=14) d›. Olgular yafla göre de¤erlendirildi¤inde toplam skor fiekil 1. Yafl gruplar›na göre kad›n cinsel disfonksiyon üzerinden kad›n cinsel fonksiyon bozuklu¤u 18-27 yafl prevalans›. aras› kad›nlarda %25.5, 38-47 yafl aras› kad›nlarda % 53.5, 48-57 yafl aras› kad›nlarda %65.9, 58-67 yafl aras› kad›nlarda %92,9 olarak saptand› (fiekil 1). Olgular cinsel Çeviri: fonksiyon parametrelerine göre incelendi¤inde, arzu Doç. Dr. Selahittin Çayan problemi %60.3, uyar›lma problemi %43, lubrikasyon Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi Üroloji AD, Mersin

179 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 180

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI / Hemşire Çalışma Grubu Güncel Makale Özeti

Postpartum depresyon ve doğum sonrası cinsel sağlık

Morof D, Barrett G, Peacock J, Victor CR, Manyonda I Obstet Gynecol. 2003 Dec;102(6):1318-25

Bu çal›flma postpartum depresyonu olan ve olmayan disparoni ve libidoda azalmad›r. kad›nlar›n, do¤umu izleyen 6 ay içinde, yaflad›klar› cinsel Postpartum 6 ay içinde yaflanan sorunlar›n ortalama sa¤l›k sorunlar›n› belirlemek amac›yla yap›lm›flt›r. Çal›fl- say›s›n›n depresif kad›nlarda 2/1 oran›nda daha fazla olmaya Londra St. George’s Hastanesi’nde canl› do¤um ya- du¤u görülmüfltür. Her iki grupta da cinsel sorunlar›n 6 ay pan 796 kad›n al›nm›flt›r. Kad›nlar›n fiziksel, cinsel ve içinde büyük ölçüde azald›¤›, ancak gebelik öncesindeki mental sa¤l›¤› anket formu, postpartum depresyon ise düzeye dönmedi¤i bulunmufltur. Bu çal›flmada postpar- Edinburgh Postnatal Depresyon Skalas› (EPDS) ile de¤er- tum cinsel sorunlar ile depresyon aras›nda bir iliflki bulun- lendirilmifltir. Do¤umlardan 6 ay sonra çal›flma anketleri mas›na karfl›n, bu sorunlar›n nedenleri tam olarak gösteri- adreslere postalanm›fl ve kad›nlar›n 484’ü (%61) anketle- lememifltir. Depresyonun, kad›nlar›n kendi sa¤l›klar›n› da- ri yan›tlayarak geri göndermifltir. ha olumsuz de¤erlendirmelerine yol açt›¤› veya bunun Çal›flmaya kat›lan 484 kad›n›n 468’inden (%97) geçer- tam aksine cinsel sa¤l›k sorunlar›n›n postpartum depres- li bir EPDS puan› elde edilmifl, 468 kad›n›n 57’sinin (%12) yon geliflmesinde etkili oldu¤u düflünülebilir. depresyonlu oldu¤u belirlenmifltir. Do¤um sonras›nda cinsel yaflamlar›nda sorun oldu¤u- Çal›flmaya kat›lan kad›nlar›n ço¤u (%87) do¤um sonras› nu belirten 330 kad›ndan 199’u (%60) sorunlar›n› efliyle 6 ay içinde cinsel yaflama yeniden bafllad›¤›n›, %2’si bunu veya doktoruyla tart›flmad›¤›n› söylemifltir. Sorunlar›n› tar- denedi¤ini bildirmifltir. Ancak, birçok kad›nda cinsel iliflki t›flma bak›m›ndan, depresif olan ve olmayan kad›nlar ara- s›kl›¤›n›n ve çiftlerin memnuniyetinin gebelik öncesine gö- s›nda anlaml› bir fark yoktur. Bu bulgular postpartum dep- re azald›¤› bulunmufltur. Postpartum depresyonda olan ka- resyonda olan ve olmayan tüm kad›nlara karfl›laflabilecek- d›nlar›n, olmayanlara göre, do¤um sonras›nda cinsel iliflkileri cinsel sorunlar hakk›nda bilgi vermenin önemini gös- ye yeniden bafllama veya bunu deneme oran›n›n daha az termektedir. oldu¤u görülmüfltür. Buna karfl›n, cinsel iliflkiye yeniden Baz› araflt›rmalarda postpartum cinsel sorunlar›n peri- bafllama zaman› her iki grupta da benzerdir ve iliflki s›kl›¤› neal travma vb obstetrik faktörlerle iliflkili olabilece¤i gös- her geçen ayda artmaktad›r. Kad›nlar›n cinsel iliflkiye yeni- terilmifltir. Ancak, bu çal›flmada böyle bir iliflki bulunama- den bafllama zaman› konusunda verdikleri kararlarda, ya- m›flt›r. Bu durum, cinsel doyum, disparoni ve postpartum flant›lar› ve kendileri hakk›ndaki duygular› önemli rol oyna- depresyon gibi faktörler aras›nda daha kompleks bir iliflki maktad›r. Bu durum, kad›n›n anne olarak yeni bir rol alm›fl oldu¤unu düflündürmektedir. olmas›n›n ve efliyle olan iliflkilerinin bir yans›mas› olabilir. Sonuç olarak, postpartum dönemde kad›nlarda cinsel Postpartum 6 ay içinde cinsel iliflkiye bafllamama ne- sa¤l›kla ilgili sorunlar›n s›k görüldü¤ü ve depresif kad›nlarda denleri soruldu¤unda, depresif olan kad›nlar›n en s›k be- bu sorunlar›n daha yo¤un yafland›¤› söylenebilir. Depres- lirttikleri nedenler; libido kayb›, cinsel iliflkiye ilginin azal- yonda olmayan kad›nlarda da cinsel sa¤l›k sorunlar›n›n s›k mas›, yorgunluk, fiziksel problemler ve kendini çekici gör- görülmesi, postpartum cinsel sorunlar›n sadece annedeki memedir. Depresif olmayan kad›nlar ise bunlara ek olarak depresif mental duruma ba¤lanmamas› gerekti¤i düflünce- gebe kalma korkusu, kontrasepsiyon gereksinimi, eflin sini desteklemektedir. Fiziksel, sosyal ve psikolojik faktörler uzakta ya da hasta olmas› ve bebe¤ine zaman ay›rma ne- aras›ndaki kompleks iliflki göz önünde bulundurulmal›d›r. denlerini göstermifltir. Gebelikten önceki y›l ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda depresif Çeviri: olan ve olmayan tüm kad›nlar›n postpartum 6. ayda, ge- Arafl. Gör. ‹lkay Güngör belik öncesine göre daha fazla sorun yaflad›¤› bulunmufl- ‹Ü. Florence Nightingale HYO, Kad›n Hastal›klar› ve tur. En s›k yaflanan cinsel sa¤l›k sorunlar›, vajinal kuruluk, Do¤um Hemflireli¤i AD

180 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 181

Güncel Makale Özeti KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

Premenopozal ve postmenopozal kadınlarda genital anatominin magnetik rezonans görüntülemesi

Suh DD, Yang CC, Cao Y, Garland PA, Maravilla KR J Urol. 2003 Jul;170(1):138-44

Bu çal›flmada magnetik rezonans görüntüleme (MRI) Bu nedenle vestibüler bulbus yerine klitoral bulbus terimi ile kad›n genital organlar›n›n normal anatomisinin, pre- daha uygun olacakt›r. Bulbus genifllikleri hastalar aras›nda menapozal ve postmenapozal farkl›l›klar›n›n saptanmas› farkl›l›klar gösteriyordu fakat flekli, yerleflimi ve çevre do- amaçlanm›flt›r. 21-39 yafl›nda (ortalama 30.3) 12 preme- kulularla iliflkileri ayn› idi. Premenapozal ve postmenapo- napozal ve 40-65 yafl›nda (ortalama 56.4) 9 postmenapozal kad›nlar aras›nda önemli farkl›l›lar yoktu. ‹nternal pu- zal kad›n çal›flmaya al›nm›fl. Östrojen veya hormonal te- dental arterin klitoris ve bulbuslar› besleyen dallar› gözle- davi alanlar, akut ve kronik medikal durumlar, cinsel fonk- nemedi. Hiçbir olguda bulbospongioz kas tam olarak ay›rt siyon bozuklu¤u, son 12 ay içerisinde düflük yapan, histe- edilemedi. ‹ki korpus kavernozum ve bunlar› ay›ran sep- rektomi veya vajinal cerrahi öyküsü, jinekolojik kanser ve- tum oldukça iyi görüntülenmekteydi. Premenapozal ve ya hastal›k, pelvik inflamatuvar hastal›k, vajinal infeksiyon postmenapozal kad›nlar aras›nda klitoral morfolojide veya genital bölgede bilinen bir anatomik anomalisi olan- önemli bir fark saptanamad›. Premenapozal kad›nlarda lar çal›flma d›fl› tutulmufllar. ‹ncelemelerde 1.5 Tesla MRI gözlenen vajinal mukoza katlant›lar› (rugae) postmenapo- kullan›lm›flt›r. Özel olarak dizayn edilmifl bir koil arac›l›¤› zal kad›nlarda kolay ay›rt edilemiyordu. Vajinal kanal uzun- ile perine görüntülenmifl. Prekontrast ve her 3 dakikada lu¤u ve geniflli¤i olgular aras›nda farkl›l›klar gösteriyordu. bir olmak üzere toplam 45 dakika postkontrast görüntüler Vajinal kanal geniflli¤i, vajen duvar kal›nl›¤› postmenapo- al›nm›fl. Hastan›n menapoz durumlar›n› bilmeyen bir çal›fl- zal kad›nlarda daha az olarak saptan›rken vajinal kanal mac› taraf›ndan l. majör, l. minör, klitoris, vestibüler bul- uzunlu¤u aç›s›ndan fark yoktu. Ortalama serviks çap› post- bus, üretra, vajen ve rektum de¤erlendirilerek ölçümler menapozal kad›nlarda daha az idi. Pek çok postmenapozal yap›lm›fl ve sonuçlar student t testi ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. kad›nda serviksi ay›rt etmek oldukça güçtü. T1 a¤›rl›kl› imajlarda prekontrast iyi bir görüntüleme Kad›n genital anatomisinde postmenapozal östrojen sa¤lanamaz iken postkontrast görüntüler oldukça baflar›l› üretiminde azalmas›na ba¤l› olarak labia majör ve minör olmufl. Optimal görüntüler injeksiyondan 6-9 dakika son- boyutlar›nda azalma, vajinal epitelde incelme ve rugae ra sa¤lanm›fl ve bundan sonraki görüntülerde de devam kayb›, vajinal kanalda daralma ve k›salma ve servikste at- etmifl. rofi meydana geldi¤i bilinmektedir. Bu çal›flmada MRI ile Labium minör, majörden daha yüksek yumuflak doku postmenapozal kad›nlarda bu de¤iflikliklerin bir k›sm› sap- intensitesine sahipti. Yükseklik ve genifllikteki farkl›l›klar tanm›flt›r. Sonuç olarak bu çal›flma kad›n genital anatomi- nedeni ile labium majör ve minörün flekli kad›nlar aras›nda si ile ilgili ilk MRI çal›flmas›d›r. T1 a¤›rl›l›kl› görüntülerde farkl›l›klar gösteriyordu. Fakat premenapozal ve postmena- klitoris, vestibüler bulbuslar, labia majör ve minör, vajina, pozal kad›nlar aras›nda belirgin bir farkl›l›k yoktu. Ortalama üretra, serviks ve rektum konrast madde kullan›ld›¤›nda labium minör geniflli¤i postmenapozal kad›nlarda daha az oldukça iyi görüntülenmifltir ve postmenapozal olgularda olarak saptanm›fl. Premenapozal ve postmenapozal kad›n- l. minör geniflli¤i, vestibüler bulbus geniflli¤i, vajinal ge- lar aras›nda Bartolin glandlar ›aç›s›ndan önemli bir farkl›l›k nifllik ve duvar kal›nl›¤› ve servikal çap premenapozal ol- saptanmam›fl. ‹ki bulbus klitoral kruraya paralel olarak gulara k›yasla daha az olarak saptanm›flt›r. uzanmakta ve klitoral glans ve cisme oldukça yak›n pozisyonda anteriorda bir araya gelmektedir. Pek çok olguda Çeviri: klitoral cisim ile bulbuslar aras›nda ba¤lant›lar vard›. Daha Yrd. Doç. Dr. Sezgin Güvel, Dr. Serkan Deveci önce baflka çal›flmalarda da benzer bulgular saptanm›flt›r. Baflkent Üniverisitesi T›p Fakültesi, Üroloji AD

181 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 182

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI Güncel Makale Özeti

Anestezi altındaki ratlarda vajinal kan akımını selektif artıran yeni NO donörü linear Olyethylenimine-Nitric Oxide/Nucleophile adduct (DS1)’in topikal kullanımı

Pacher P, Mabley JG, Liaudet L Int J Impot Res. 2003 Dec; 15(6):461-4

Kad›n cinsel fonksiyon bozuklu¤u (KCFB) bir çok kad›- sonunda overdoz pentobarbital ile hayvanlar öldürülmüfl. n›n yaflam kalitesini etkileyen önemli bir sa¤l›k problemi- 1,5 mg DS1’in vajinal topikal uygulanmas›ndan he- dir. Kad›n seksüel yan›t siklusu, vasküler ve nonvasküler men sonra vajinal kan ak›m›nda, bazal kan ak›mlar›na gö- düz kas relaksasyonuna neden olan bir nörotransmitter ta- re 5. dakikada %191±24, 15. dakikada %226±22, ve raf›ndan bafllat›l›r. Düz kas relaksasyonlar› da pelvik kan 30.dakikada %166±23 art›fl sa¤lanm›fl. (n=10) Vajinal kan ak›m›n›, vajinal lubrikasyonu art›r›r ve klitoral ve labial kon- ak›m› 45-60 dakika aras›nda bazal seviyelere gerilemifl. jesyon oluflturur. Bu cevapta rol alan herhangi bir faktörün, Daha da ötesi 1.5 mg DS1, sistemik kan bas›nc›, nab›z, sol özellikle hipogastrik-vajinal/klitoral arteryel yata¤›n vaskü- ventrikül sistolok ve end-diastolik bas›nçlarda herhangi bir lojenik zarar görmesi seksüel disfonksiyona neden olabilir. de¤iflikli¤e neden olmam›flt›r. 0.3 mg düflük doz DS1 de Ateroskleroz, diyabetes mellitus gibi birkaç klinik durum, vajinal kan ak›m›nda bir art›fla neden olmufltur ancak bu seksüel uyar› bozuklu¤u ve disparoniye neden olabilecek etki istatiksel olarak anlaml› de¤ildir (n=12). ‹naktif poli- azalm›fl vajinal lubrikasyon ve kan ak›m›yla birlikte olabilir. mer vajinal kan ak›m›nda ve hemodinamik parametreler- Bu gibi durumlarda, vajinal perfüzyon art›fl›n› hedefleyen de de¤iflikli¤e neden olmam›flt›r (n=8). yeni terapiler KCFB’nun tedavisinde faydal› olabilir. Vaskü- Penil ve klitoral ereksiyonda oldu¤u gibi uyar› s›ras›n- ler düz kas relaksasyonuna yol açan nonspesifik alfa-adre- da vajinal lubrikasyonda da nöromodulatörlerin rol oyna- nerjik bloker olan fentolaminin vajinal kan ak›m›n› ve vaji- d›¤› gösterilmifltir. ‹nsanda NO sentataz isoformlar› vajinal nal lubrikasyonu art›rd›¤›, bunun da postmenapoz seksüel ve klitoral dokularda mevcuttur. Bazal NO üretimi,vücut- disfonksiyonlu hastalarda subjektif seksüel uyar›da düzel- ta hemen hemen tüm dokularda bazal kan ak›m›n›n sür- me sa¤lad›¤› gösterilmifltir. Ancak potensiyel kardiyovas- dürülmesinde kritik bir role sahiptir. Bundan dolay›, NO küler yan etkilerinden dolay› bu ilac›n klinik kullan›m› s›n›r- seksüel uyar› s›ras›nda genital organlarda kan ak›m›n›n l› oldu¤undan, vajinal perfüzyona selektif olarak etki eden kontrolünde de önemli bir rol oynar. ilaçlarla ilgili yeni çal›flmalar aray›fl›na gidilmifltir. DS1, NO dönörüdür. DS1’in a¤›rl›¤›n›n yaklafl›k %30’u Bu çal›flmada yavafl sal›n›ml› nitrik oksit dönörü linear NO dur. DS1’den sal›nan NO h›zla vajinal mukozaya penet- polyethylenimine-nitric oxide/nucleophile adduct re olur ve lokal dilatasyona neden olur. Bu çal›flmada, topi- (DS1)’in topikal kullan›m›n›n lokal ve sistemik etkilerini kal (intravajinal) DS1 uygulamas› ile vajinal kan ak›m›n›n anestezi alt›ndaki ratlarda vajinal kan ak›m›n› lazer dopp- h›zl› ve selektif bir flekilde 30 dakikadan daha uzun süre ar- ler flovmetri yard›m›yla ölçerek de¤erlendirilmifltir. Vajinal t›r›ld›¤› yeni bir bulgu olarak belirlenmifltir. DS1’in etkileri kan ak›n›n ölçümü için difli wistar ratlar (300-350 gr) vajina ile s›n›rl›d›r yani sistemik etkisi yoktur. Bu bulgu in- 60mg/kg, i.p thiopentone sodium ile anestezisi sa¤lana- hale DS1’in sistemik yan etkilere neden olmadan pulmoner rak entübe edilmifl. Doppler prop (0.5 mm, transonik sis- vazodilatasyon sa¤lad›¤›n› gösteren çal›flma ile uyumludur. tem) vajinan›n peritonal yüzeyinine karfl› gelecek flekilde Sonuç olarak DS1, lokal NO salg›lay›c›s› olarak, vajinal 1/3 distale yerlefltirilmifl. Doppler ak›m probuna s›v› injek- doku kan ak›m›n›n bozulmas›na ba¤l› geliflen KCFB teda- te edebilen sistem ilave edilmifl. S›ras›yla 0.3 mg, 1.5 mg visinde uygun bir ajan olarak kullan›labilir. DS1 ve 1.5 mg inaktif polimer uygulanm›fl. Her enjeksi- yondan önce ve sonra enjeksiyon aparat› izotonikle y›kan- Çeviri: m›fl. Sol ventrikül ölçümleri ve ortalama kan bas›nc›, sa¤ Dr. Mehmet Gülüm, Yrd. Doç. Dr. Ercan Yeni karotid artere oradan da sol ventriküle gönderilen bir mik- Harran Üniversitesi T›p Fakültesi, Üroloji AD, rotip transduser kateter yard›m›yla ölçülmüfl. Çal›flman›n fianl›urfa

182 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 183

Güncel Makale Özeti KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

Hayvan modelinde dişi periferal genital (vajina ve klitoris) uyarılma fizyoloji ve farmakolojisine bir bakış

Munarriz R, Kim SW, Kim NN, Traish A, Golstein I J Urol. 2003 Aug;170(2 Pt 2):S40-4

Periferik genital uyar›lmalar genellikle spinal kord ref- la eNOS ve nNOS sal›n›m› gözlemlenmifltir. Buradan öst- leks mekanizmalar›n›n sonucu olmaktad›r. Spinal seg- rojenin vajinal NOS regülasyonunda kritik rol oynad›¤› ve mentler supraspinal bölgelerden gelen eksitatör ve inhibi- NO’in vajinal kan ak›m›n›n art›fl›nda ve vajinal düz kas tör uyar›lar›n kontrolü alt›ndad›r. Afferent refleks dallar hücrelerinde düzenleyici rol oynad›¤› sonucuna var›lm›fl- pudental sinir kaynakl›d›r. Efferent refleks dallar somatik t›r. Bunun aksini savunan baz› çal›flmalarda overektomize ve otonomik aktivitenin koordinasyonunu sa¤lar. Sakral hayvanlar›n östrojen ile tedavileri vajinal dokuda NOS ak- kord S2, S3 ve S4 segmentlerinden kaynaklanan spinal tivitesinin ve ekspresyonunun azalmas›yla sonuçland›¤› seksüel reflekslerden biri bulbokavernöz reflekstir ve pu- ve z›t olarak overektomize hayvanlar›n androjenle tedavi- dental sinir uyar›lmas› ile pelvik taban kaslar›nda olan si NOS sal›n›m›n› art›r›rd›¤› bildirilmifltir. kontraksiyonlarla tan›mlan›r. Vajinal ve klitoral kavernozal otonomik sinir stimülasyonu di¤er spinal seksüel refleks- Organ banyo çal›flmalar› ten kaynaklanmakta ve klitoral, vajinal ve labial kanlanma art›fl›na neden olmaktad›r. Hayvanlardaki pelvik uyar›y› ta- Alfa-adrenerjik aktivite: Bretilyum (norepinefrin sal›- kiben klitoral kavernozal ve helisin arteriollerin düz kasla- n›m inhibitörü) vajinal ve klitoral dokuda elekriksel stimu- r›nda relaksasyon olur, klitoral kavernozal arter kanla do- lasyona ba¤l› oluflan kontraktil cevaplar› ortadan kald›r- lar ve intrakavernozal bas›nçta art›fl ve klitoral büyüme maktad›r. Ekzojen norepinefrin eklenmesi, vajina ve klito- meydana gelir. ‹mmünhistokimyasal çal›flmalarda insan riste doz ba¤›ml› kontraksiyonlara neden olmaktad›r. Bu vajinal dokusundaki sinir liflerinin nöropeptid Y, vazoaktif gözlemlerin ›fl›¤›nda alfa adrenerjik sinir arac›l›¤›yla k›smi intestinal polipeptid (VIP), NOS, kalsitonin gen-related kontraktil cevaplar›n varl›¤›ndan söz edilebilir. Na-nitrop- peptid ve substance P içerdi¤i ortaya koyulmufltur. Vajinal russid ve papaverin doza ba¤›ml› olarak prekontraktil va- epitelin bazal tabakas›, submukozal kapillerlerin plazma- jina ve klitoris parçalar›nda norepinefrin ile relaksasyona s›ndan Na’u reabsorbe eder. Seksüel stimülasyonu taki- neden olmaktad›r. ben bir çok transmitter sal›n›r ve vajina düz kaslar›nda re- Nonadrenerjik, nonkolinerjik aktivite: Klitoral kaver- laksasyon olur, bu da özellikle vajinan›n 2/3 distal k›sm›n- nöz dokuda non adrenerjik ve non kolinerjik arac›l› inhi- da uzamaya neden olur. bisyon aktivitesi ile ilgili veriler k›s›tl›d›r. Cellek ve Monca- Genital düz kas hücre kültürü çal›flmalar›nda Park ve de, tavflan klitoral korpus kavernozumlar›nda elektriksel Traish, Yeni Zellanda beyaz tavflanlar›n›n vajinal ve klitoral stimulasyonun nonadrenerjik ve nonkolinerjik arac›l› re- hücrelerinin tipik düz kas hücrelerine benzer büyüme ka- laksasyona neden oldu¤unu göstermifllerdir. Bu cevaplar, rakteri gösterdi¤i ve alfa düz kas hücre aktivitesine karfl› nitro-L-arginin metil ester (L-NAME) ve tetradoksin tara- oluflan antijenlerle pozitif immunhistokimyasal özelliklere f›ndan inhibe edilmifltir. Ek olarak, L-NAME’in inhibitör et- sahip oldu¤unu tespit etmifllerdir. Tavflan vajinal dokula- kileri k›smen L-arginin ile dönmüfl fakat D-arginin ile dön- r›nda sildenafil, Na-nitroprussid ve PGE-1 veya forskolin memifltir. Rat ve tavflan vajinal duvarlar›ndaki non adre- ile belirgin intrasellüler cGMP art›fl› gözlemlemifllerdir. nerjik ve non kolinerjik relaksasyonlar k›smen NO arac›l› Overektomize hayvanlarda nöronal NOS (nNOS) ve en- olmaktad›r. Geriye kalan relaksasyon cevaplar› tetradoxin dotelial NOS (eNOS) ekspresyonunun çok azald›¤›,sa¤l›k- ile inhibe edilebilen nörojenik kaynakl›d›r. l› hayvanlardaki nNOS düzeyi ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda östro- Seks steroidlerinin etkileri: Overektomi norepinefri- jen replasman› yap›lan hayvanlarda anlaml› derecede faz- nin neden oldu¤u kontraksiyonlar› azaltmakta ve bu du-

183 kadin(164-184) 8/6/04 11:48 Page 184

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI Güncel Makale Özeti

rum östradiol veya testesteronun neden oldu¤u kontrak- n› göstermifllerdir. til cevap ile düzeltilebilir. Overektomi ve testesteron rep- Hemodinami ve seks steroidleri: Pelvik sinir stimu- lasman› elektriksel alan stimulasyonlar›n›n yapt›¤› relak- lasyonunu takiben oluflan hemodinamik de¤ifliklikler nö- sasyon azalt›labilmektedir. Bu verilerle testesteron ve öst- rotransmitterler ve vazoaktif ajanlar arac›l›¤› ve seks hor- radiolün farkl› fizyolojik cevaplara neden oldu¤u öne sü- monlar› taraf›ndan oluflturulurlar. Park, östrojen yoklu¤u- rülebilir. Halen klitoral düz kaslar›n seks steroidlere verdi- nun ve replasman›n genital hemodinami üzerine olan et- ¤i cevap bilinmemektedir. kilerini laser doppler ile araflt›rm›fl ve overektomide vaji- Diyabetes mellitusun etkileri: Gizaldi ve arkadafllar› nal ve klitoral kan ak›m›nda azalmay› tespit etmifltir. Min yapt›klar› deneysel çal›flmalarda, diyabetin adrenerjik, non ve arkadafllar› overektominin etkilerini, östrojen ve andro- adrenerjik ve kolinerjik, non kolinerjik nörotransmitterlerin jen tedavisinin genital kan ak›m›n› laser oksimetri kullana- rat vajinas› üzerindeki etkilerini engelledi¤ini öne sürmüfl- rak araflt›rm›fl ve overektominin genital kan ak›m› üzerine lerdir. NO klitoral düz kas relaksasyonunda anahtar rol oy- anlaml› bir de¤ifliklik yapmad›¤›n› göstermifltir. Park öst- nar. Buna karfl›n vajinal düz kaslarda z›t rol oynar. V‹P va- rojen replasman›n›n genital hemodinamiyi normalize etti- jina düz kaslar›nda gevflemeyi azalt›r. Hiperglisemi düz ¤ini bildirmektedir. Min, östradiolun genital kan ak›m›nda kas›n nörotrasmiterlere verdi¤i cevab› azalt›r. Biz andro- anlaml› art›fla neden oldu¤unu, kontrol grubunda testos- jenlerin farmakolojik dozlarda düz kas relaksasyonunu ar- teron tedavisinin anlaml› de¤iflikli¤e yol açmad›¤›n› bul- t›rd›¤›n›, buna karfl›l›k östrojenlerin bu etkiye sahip olma- mufllard›r. Park ve arkadafllar› overektomi yap›lan hayvan- d›klar›n› gözlemledik. lar›n vajinal epitel tabakas›nda incelme, vajinal submuko- zada mikrovasküler azalma ve klitoral kavernozal dokuda ‹nvivo Hayvan Çal›flmalar› yayg›n fibrozis oldu¤unu bildirmifllerdir. Özetle östrojenin genital hemodinamiyi düzenledi¤i Genital uyar›lma, nörovasküler kaynakl› olarak genital ve doku yap›s›n›n sürdürülmesini sa¤lad›¤›n› göstermek- kan ak›m›nda art›fl ve genital düz kas relaksasyonu olarak tedir. Vajinal lubrikasyon östrojen tedavisinden sonra nor- tan›mlanmaktad›r. Park ve arkadafllar› Yeni Zelanda beyaz male dönmekte ancak overektomize hayvanlarda testos- tavflanlar›n›n pelvik sinir situmulasyonuna cevap olarak teron yaln›z veya estradiol ile kombinasyonu lubrikasyonu oluflan vajinal ve klitoral hemodinamilerini araflt›rm›fllar ve düzeltmemektedir. Overektominin neden oldu¤u vajinal pelvik sinir situmulasyonunu takiben vajinal kan ak›m›nda atrofi, östrojen ile normale dönerken androjenlerle bu art›fl, vajinal duvar bas›nc›, intrakavernozal bas›nç ve klito- mümkün olmamaktad›r. ral kan ak›m›nda art›fl, vajinal luminal bas›nçta azalmay› Bu deneysel modeller genital hemodinami, vajinal göstermifllerdir. Atropin pelvik sinir stimulasyonunu vajinal lubrikasyon, genital düz kas kontraksiyonlar›n›n düzenlen- kan ak›m› üzerinde oluflturdu¤u cevap üzerinde anlaml› etmesi ve sinyal yollar›n›n de¤erlendirilmesinde periferal kiye sahip de¤ildir. Rat vajinas›ndaki düz kaslar›n kolinerjik genital kanlanmada nörotransmitterlerin ve seks steroid- etkiyle gevflemesi gerçe¤ine ra¤men, vajinal kanlanma ar- lerinin rolünü anlatan bafllang›ç verilere ulaflmam›z› sa¤la- t›fl›n›n asetilkolin taraf›ndan olufltu¤unu kan›tlamamaktad›r. m›flt›r. Gelecekteki çal›flmalar norötransmitterlerin vajinal Hemodinami ve vazoaktif ajanlar: Park, düz kas re- ve klitoral düz kas releksasyonundaki etkilerini tan›mla- laksasyonuna neden olan papaverin ve alfa bloker olan mas›, seks steroidleri ve bunlar›n reseptörlerinin genital fentolaminin vajinal spongioz muskuler tabakaya verilme- hemodinami, düz kas kontraktilitesi ve nöroreseptör sinin vajinal duvar bas›nc›nda ve kanlanmas›nda art›fla ne- ekspresiyonu üzerindeki etkilerini ortaya koymas› aç›s›n- den oldu¤unu göstermifltir. Min, sildenafilin overektomi- dan oldukça önemlidir. ze sa¤l›kl› hayvanlarda genital kan ak›m›n› vajinal lubrikasyonu anlaml› derecede artt›rd›¤›n› göstermifltir. Tarcan ve Çeviri: arkadafllar›, non selektif dopamin agonisti olan apomorfi- Dr. Murat Savafl, Dr. Mehmet Gülüm nin klitoral ve vajinal konjesyonu ve kan ak›m›n› art›rd›¤›- Harran Üniversitesi T›p Fakültesi, Üroloji AD

184