Tłumaczenie Patentu Europejskiego (19) Pl (11) Pl/Ep 3024458 Polska

RZECZPOSPOLITA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 3024458 POLSKA

(13) T3

(51) Int.Cl. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: A61K 31/4458 (2006.01) 24.07.2014 14742249.7 A61K 31/435 (2006.01) A61P 25/06 (2006.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: A61P 25/08 (2006.01) A61P 25/26 (2006.01) Urząd Patentowy 03.01.2018 Europejski Biuletyn Patentowy 2018/01 Rzeczypospolitej EP 3024458 B1 A61P 25/28 (2006.01) Polskiej A61P 35/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61K 31/165 (2006.01)

(54) Tytuł wynalazku: ZASTOSOWANIE FLEKAINIDU JAKO ŚRODKA ANTY-KONEKSYNOWEGO ORAZ SPOSÓB WZMACNIANIA EFEKTÓW DZIAŁANIA LEKU PSYCHOTROPOWEGO

(30) Pierwszeństwo: 24.07.2013 EP 13306074

(43) Zgłoszenie ogłoszono:

01.06.2016 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2016/22

(45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:

31.08.2018 Wiadomości Urzędu Patentowego 2018/08

(73) Uprawniony z patentu:

Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives, Paris, FR

(72) Twórca(y) wynalazku:

FRANCK MOUTHON, Boulogne-Billancourt, FR

MATHIEU CHARVERIAT, Issy Les Moulineaux, FR

T3 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Ewa Wojasińska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW 3024458 PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa

PL/EP

Uwaga:

W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

OPIS EP 3 024 458 B1

Streszczenie wynalazku [0001] Obecny wynalazek dotyczy zastosowania flekainidu jako

środka anty-koneksynowego, korzystnie stosowanego do wzmacniania efektu terapeutycznego różnych leków psychotropowych, a w szczególności modafinilu. Tło wynalazku [0002] Połączenia szczelinowe są zaangażowane w komunikację międzykomórkową, która jest ważna dla utrzymania homeostazy tkanek i narządów. Połączenia szczelinowe łączą cytoplazmę komórkową, umożliwiając wymianę jonów (Ca+ i K+), przekaźni- ków wtórnych (AMPc, GMPc, IP3), niektórych małych metabolitów (glukoza) i zapewniając elektryczne i metaboliczne sprzężenie między komórkami. Połączenia szczelinowe są połączeniami o selektywnej przepuszczalności, utworzonymi przez kanały biał- kowe zawarte w błonie plazmatycznej i utworzone przez heksamery koneksyny. Heksamery koneksyny mogą również tworzyć he- mikanał, łącząc przestrzeń wewnątrzkomórkową z zewnątrzkomór- kową. [0003] Koneksyny są integralnymi białkami błony komórkowej, które są syntetyzowane praktycznie przez każdy typ komórki, niezależnie od pozycji wielokomórkowego organizmu w filogene- zie świata zwierząt. U kręgowców przypadkami komórek, które nie wytwarzają koneksyn, są dorosłe komórki mięśni prążkowa- nych, plemniki i krążące komórki krwi. W przeciwieństwie do licznych białek błonowych, koneksyny mają krótki okres półtr- wania (od 3 do 6 godzin), nie są glikozylowane i nie wykazują aktywności enzymatycznej. Obecnie u ssaków zidentyfikowano co najmniej trzynaście różnych koneksyn odpowiadających, u ludzi, 21 izoformom. W praktyce różne typy koneksyn mogą być 2 obecne w wielu tkankach, a większość komórek syntetyzuje wiele koneksyn. Przed dotarciem do błony komórkowej koneksyny gromadzą się w grupach po sześć cząsteczek tworząc puste struktury rurowe zwane koneksonami, które łączą się z błoną plazmatyczną za pomocą pęcherzyków Golgiego. Po ustanowieniu kontaktu między komórkami, koneksony komórki wyrównują się koniec do końca z tymi z komórki sąsiedniej, tworząc ciągły kanał hydrofilowy o długości około 10 nm. Ten kanał łączenio- wy ustanawia bezpośredni kontakt między cytoplazmami dwóch komórek będących w kontakcie, w przestrzeni międzykomórkowej. [0004] Koneksyny są zaangażowane w ogromną liczbę procesów fizjologicznych i opisano kilka zastosowań środków blokują- cych koneksyny (zwanych również "środkami blokującymi koneksyny" lub "środkami anty-koneksynowymi"). [0005] Na przykład, zaproponowano środki anty-koneksynowe do leczenia i/lub zapobiegania następującym schorzeniom: - nowotwory (WO 2006/134494 i WO 2006/049157), - niektóre choroby układu sercowo-naczyniowego (WO 2006/134494), - rany (WO 2006/134494 i WO 2009/097077), - ból (WO 2009/148613),

- migreny (Durham i Garrett, 2009), - padaczka (Juszczak i Świergiel, 2009), - choroby neurologiczne (WO 2006/134494) i choroby neurodegeneracyjne (Takeuchi i wsp. 2011), - niedokrwienie (Davidson i wsp., 2013), - uszkodzenie wątroby wywołane lekami (Patel i in., 2012) - choroby zakaźne (WO 2011/067607),

- cytotoksyczność indukowana przez środki chemioterapeutyczne (Tong X. i in., 2013) i 3

- stany zapalne (WO 2006/134494). [0006] Ponadto, twórcy obecnego wynalazku wcześniej opisali,

że środki anty-koneksynowe są w stanie wzmacniać terapeutyczne działanie leków psychotropowych (WO 2010/029131). W szcze- gólności opisali oni, że podawanie środków anty- koneksynowych, takich jak kwas meklofenamowy (MFA), zwiększa działanie terapeutyczne różnych związków psychotropowych, umożliwiając zmniejszenie aktywnych dawek, a tym samym niepo- żądanych skutków tych związków psychotropowych. Te synergistyczne działania obserwowano na szerokim zakresie cząsteczek psychotropowych (klozapina, paroksetyna, modafinil, diazepam, wenlafaksyna, escitalopram, bupropion i sertralina). [0007] Identyfikacja nowych środków anty-koneksynowych ma zatem kluczowe znaczenie dla wyodrębnienia nowych narzędzi te- rapeutycznych mających na celu leczenie różnych chorób i za- burzeń, w szczególności w połączeniu z lekami psychotropowy- mi. [0008] W tym kontekście twórcy wynalazku wykazali obecnie, że dobrze znany środek antyarytmiczny, flekainid, ma szeroką ak- tywność anty-koneksynową. Jest to bardzo zaskakujący wynik, ponieważ do tej pory opisywano flekainid pod kątem interakcji z kanałami sodowymi, w szczególności z komórkami mięśnia sercowego, a kanały te nie są powiązane z połączeniami szczeli- nowymi w mózgu. Ponadto, wykazano, że flekainid nie wpływa na oporność połączeń w węzłach sercowych miocytów (Daleau i wsp., 1998). Opis szczegółowy wynalazku [0009] W kontekście wynalazku "flekainid" oznacza związek o nazwie chemicznej N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2- trifluoroetoksy)benzamid. W rozumieniu obecnego opisu termin 4 ten oznacza dowolną postać tego związku, taką jak jego sól.

Korzystnie, wspomnianą solą jest octan flekainidu. Termin ten może również obejmować prekursory flekainidu, które mogą być metabolizowane w ludzkim ciele i/lub jego pochodne (na przy- kład, chemiczne pochodne powstające z jednego lub kilku pod- stawień fluorowcowych i/lub z dodawania grup zabezpieczają- cych). [0010] Jak ujawniono na Fig. 5A i 5B, flekainid ma centrum chiralne sugerujące istnienie enancjomerów R i S (S-(+)- flekainidu i R-(-)-flekainidu). Fig. 5 pokazuje wzory R- flekainidu (Fig. 5A, (R)-N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoksy)benzamid) i S-flekainidu (Fig. 5B, (S)-N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoksy)- benzamid).

[0011] Stosowany tu termin "flekainid" oznacza racemiczną po- stać N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoksy)benzamidu, jak również jego enancjomery R i S (odpowiednio (R)-N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2- trifluoroetoksy)benzamid i (S)-N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5- bis(2,2,2-trifluoroetoksy)benzamid). W korzystnej postaci wykonania wynalazku stosuje się enancjomer R flekainidu ((R)-N-

(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoksy)benzamid). [0012] Flekainid jest obecnie podawany jako racemat (Kroemer i wsp., 1989, Lie i wsp., 1989). Parametry farmakokinetyczne dwóch enancjomerów flekainidu zostały szeroko opisane po podaniu ludziom i gryzoniom, jak opisano poniżej: [0013] W 1989 r. Kroemer i wsp. opublikowali badanie u 13 pa- cjentów otrzymujących długoterminową terapię flekainidem doustnie. Określono poziom S-flekainidu i R-flekainidu w oso- 5 czu, a stężenia R-flekainidu w osoczu były istotnie wyższe niż stężenia enancjomeru S-flekainidu (stosunek R/S = 1,10), co sugeruje, że flekainid ulega umiarkowanej enancjoselektyw- nej dyspozycji [Kroemer i wsp., 1989]. [0014] W 1989 r. Gross i wsp. porównali dyspozycję dwóch enancjomerów w dwóch populacjach ludzkich: szybkich (EM) i pięciu wolnych (PM) metabolizerów sparteiny/debryzochiny po podaniu 50 mg racemicznego roztworu octanu flekainidu [Gross i wsp., 1989]. Gross i wsp. przedstawili dane wskazujące, że okres półtrwania R-flekainidu (12,9 godz.) był dłuższy (P <0,03) niż S-flekainidu (9,8 godz.). Klirens nerkowy dwóch enancjomerów był jednak porównywalny i podobny do obserwowanego u pacjentów EM. Wydalanie R-flekainidu z moczem (15,66 ± 3,7 mg) było większe (P <0,03) niż S-enancjomeru (12,0 ± 3,7 mg). Rozkład enancjoselektywny obserwowany w PM jest zatem spowodowany bardziej zaburzeniami metabolizmu R-flekainidu niż S-flekainidu. [0015] W 1991 r. Alessi-Severini i wsp. podsumowali najważ- niejsze ustalenia dotyczące farmakokinetyki i stwierdzili, że nie ma dowodów na enancjoselektywną dyspozycję flekainidu u ludzi [Alessi-Severini i wsp., 1991], powołując się na trzy doniesienia o stereoselektywnym monitorowaniu terapeutycznym, w którym stwierdzono stosunek proporcji R/S wynoszący 0,67- 1,39 (średnia 1,03 ± 0,16), 0,75-1,44 (średnia 1,04) i 0,89- 1,32 (średnia 1,10 ± 0,13), oraz że wyniki Gross i wsp. z 1989 r. nie były istotne w całej populacji. [0016] W 1998 r. Hanada i wsp. wykazali brak enancjoselektyw- nej dystrybucji dwóch enancjomerów flekainidu w kilku tkankach, po dożylnym podaniu racematu flekainidu u szczurów [Ha- nada i wsp., 1998]. 6

[0017] Jak wykazano w [Mehvar i wsp., 2002], wydaje się, że klirensy nerkowe enancjomerów flekainidu nie są stereoselek- tywne zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. [0018] Literatura jest zatem generalnie zgodna co do braku stereoselektywnych efektów flekainidu na farmakokinetykę i metabolizm. [0019] Opisano również właściwości fizykochemiczne dwóch enancjomerów flekainidu. W szczególności Turgeon i wsp. opisali stereoselektywną metodę analityczną do oznaczania czyn- nika antyarytmicznego, flekainidu, w ludzkim osoczu. Rozdzie- lenie enancjomerów osiąga się przez wysokosprawną chromato- grafię cieczową (HPLC) na kolumnie z wypełnieniem krzemionko- wym o fazach normalnych po derywatyzacji za pomocą optycznie czynnego odczynnika (-)-chloromrówczanu metylu [Turgeon i wsp., 1990]. [0020] Ponadto Alessi-Severini i wsp. opisali stereospecy- ficzną metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej do oznaczania octanu (R,S)-flekainidu w ludzkim osoczu i moczu. Diastereoizomery flekainidu rozdzielono po i) jednoetapowej ekstrakcji zalkalizowanych próbek, którą wykonano przy pomocy destylowanyego eteru dietylowego, ii) warstwę organiczną od- parowano i lek derywatyzowano chlorkiem 1-[(4- nitrofenylo)sulfonylo]-L-propylu w 80°C przez 2 godz. i iii) za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) na kolumnie z fazą odwróconą C18 z fazą ruchomą składającą się z acetonitrylu:wody:trietyloaminy w stosunku (45:55:0,2) przy szybkości przepływu 1 ml/min [Alessi-Severini i wsp., 1990]. [0021] Racemiczny octan flekainidu jest szeroko stosowanym

środkiem antyarytmicznym klasy 1c, który jest wskazany w leczeniu różnych typów arytmii. Dokładniej, służy do regulowa- 7 nia tempa i rytmu serca. Akcja pompująca serca jest kontrolo- wana przez sygnały elektryczne, które przechodzą przez mię- sień sercowy. Te sygnały elektryczne powodują regularne kur- czenie się dwóch par komór serca (lewych i prawych komory i przedsionka), co powoduje regularne uderzenia serca. Jeśli aktywność elektryczna w sercu zostanie zakłócona z jakiegokolwiek powodu, może wystąpić nieregularne bicie serca (arytmie) różnych typów. Flekainid pomaga leczyć arytmie, zmniej- szając wrażliwość komórek mięśnia sercowego na impulsy elektryczne. Reguluje to przewodzenie elektryczne w mięśniu ser- cowym i zmniejsza zakłócenia rytmu serca. Jako środek antyarytmiczny klasy I, flekainid oddziałuje na kanał sodowy. [0022] Co istotne, w kilku badaniach wykazano, że te efekty sercowo-naczyniowe nie są powodowane przez pojedynczy enancjomer, a oba z nich wpływają na funkcjonowanie układu krąże- nia: [0023] Działanie antyarytmiczne flekainidu i jego enancjome- rów oceniano na dwóch różnych modelach zwierzęcych, wywołane- go chloroformem migotania komór u myszy i wywołanego strofan- tyną częstoskurczu komorowego u psów. Dwa enancjomery były wysoce skuteczne w tłumieniu obu tych eksperymentalnych zabu- rzeń rytmu i wydawały się być zasadniczo tak samo silne. Nie stwierdzono żadnych istotnych różnic między dwoma enancjomerami lub pomiędzy enancjomerami i racemicznym flekainidem [Banitt i wsp., 1986]. [0024] Oceniono wpływ enancjomerów na właściwości potencjału czynnościowego w krowich włóknach Purkiniego i wykazano, że wywierają podobne efekty elektrofizjologiczne [Kroemer i wsp., 1989]. 8

[0025] Wpływ racematu octanu flekainidu i jego dwóch enancjo- merów na napięciowe kanały sodowe i potasowe oraz na aktyw- ność pompy sodowej nie-mielinizowanych włókien nerwu błędnego świnki morskiej badano techniką blokowania sacharozą. Nie za- obserwowano znaczącej różnicy w działaniu powodowanym przez oddzielne enancjomery [Lie i wsp., 1989]. [0026] Efekty działania enancjomerów oceniano w izolowanych psich włóknach Purkiniego przy użyciu standardowych technik mikroelektrodowych. Wyniki sugerują, że nie ma znaczącej róż- nicy między efektami działana enancjomerów flekainidu na pod- stawowe parametry elektrofizjologiczne psich włókien Purki- niego [Smallwood i wsp., 1989]. [0027] Podsumowując, wszystkie te badania nie dostarczyły do- wodów na to, że podawanie pojedynczego enancjomeru zamiast leku racemicznego przyniosłoby jakąkolwiek korzyść. [0028] Obecny wynalazek ujawnia zatem zastosowanie flekainidu, in vitro i in vivo, jako środka anty-koneksynowego. W szczególności, obecny wynalazek ujawnia flekainid do stosowania jako środek anty-koneksynowy lub, innymi słowy, do blokowania połączeń szczelinowych. [0029] Istnieje 21 genów kodujących różne izoformy koneksyny u ludzi i opisano różne kombinacje monomerów koneksyny zaan- gażowanych w skład połączeń szczelinowych. W szczególności koneksyny 26 (Cx 26), 30 (Cx 30), 30,2 (Cx 30,2), 32 (Cx 32), 36 (Cx 36), 37 (Cx 37), 40 (Cx 40), 43 (Cx 43), 45 (Cx 45), 46 (Cx 46) i 47 (Cx 47) ulegają ekspresji u ludzi w komórkach centralnego lub obwodowego układu nerwowego (Nakase i Naus, 2004). [0030] Twórcy obecnego wynalazku zaobserwowali, że flekainid jest skuteczny w hamowaniu połączeń szczelinowych tworzonych 9 przez wszystkie koneksyny, które badali. W szczególności i jak ujawniono w części doświadczalnej poniżej, flekainid jest skuteczny w hamowaniu połączeń szczelinowych tworzonych przez koneksyny Cx40, Cx26, Cx30, Cx32 i/lub Cx43. Co ważne, ten efekt anty-koneksynowy jest podobny do obserwowanego dla dobrze znanych środków anty-koneksynowych, takich jak meflochi- na i kwas meklofenamowy (MFA) (Juszczak i Świergiel, 2009,

Cruikshank i wsp., 2004, Harks i wsp., 2001). Wyższe poziomy hamowania osiągnięto nawet dla koneksyn glejowych Cx26, Cx30 i Cx43 (patrz Fig. 1). [0031] Obecny wynalazek ujawnia zatem zastosowanie flekainidu in vitro jako środka anty-koneksynowego. Korzystnie, ten śro- dek można stosować do hamowania połączeń szczelinowych two- rzynych przez koneksyny wybrane z grupy obejmującej: Cx23

(SEKW. NR: 1), Cx25 (SEKW. NR: 2), Cx26 (SEKW. NR: 3), Cx 30 (SEKW. NR: 4), Cx 30,2 (SEKW. NR: 5), Cx 30,3 (SEKW. NR: 6), Cx 31 (SEKW. NR: 7), Cx 31.1 (SEKW. NR: 8) Cx31,9 (SEKW. NR: 9), Cx32 (SEKW. NR: 10), Cx36 (SEKW. NR: 11), Cx37 (SEKW. NR: 12), Cx40 (SEKW. NR: 13), Cx40.1 (SEKW. NR: 14), Cx43 (SEKW. NR: 15), Cx45 (SEKW. NR: 16), Cx46 (SEKW. NR: 17), Cx47 (SE- KW. NR: 18), Cx50 (SEKW. NR: 19), Cx59 (SEKW. NR: 20) i Cx62 (SEKW. NR: 21). [0032] Flekainid można stosować do blokowania jednej lub wię- cej koneksyn eksprymowanych w komórkach ludzkich Centralnego lub Obwodowego Układu Nerwowego, które są wybrane z grupy obejmującej: Cx 26 (SEKW. NR: 3), Cx 30 (SEKW. NR: 4), Cx 30,2 (SEKW. NR: 5), Cx 32 (SEKW. NR: 10), CX 36 (SEKW. NR: 11), Cx 37 (SEKW. NR: 12), Cx 40 (SEKW. NR: 13), Cx 43 (SEKW

NR: 15), Cx 45 (SEKW NR: 16), Cx 46 (SEKW. NR: 17) i Cx 47 (SEKW. NR: 18). 10

[0033] Flekainid można stosować do blokowania jednej lub wię- cej koneksyn wybranych z grupy obejmującej: Cx40 (SEKW. NR: 13), Cx26 (SEKW: NR: 3), Cx30 (SEKW, NR: 4), Cx32 (SEKW. NR: 10) i Cx43 (SEKW. NR: 15). [0034] Flekainid można stosować do blokowania jednej lub wię- cej koneksyn wybranych z grupy obejmującej: Cx26 (SEKW. NR: 3), Cx30 (SEKW. NR: 4) i Cx43 (SEKW. NR: 15). [0035] Ze względu na aktywność anty-koneksynową, flekainid można stosować w leczeniu wielu zaburzeń i chorób, o których wiadomo, że wpływa na nie korzystnie leczenie przy użyciu związków anty-koneksynowych. [0036] Te zaburzenia i choroby obejmują, ale nie są ograni- czone do następujących: nowotwory, choroby sercowo- naczyniowe, rany, ból, migreny, epilepsje, choroby neurologiczne i choroby neurodegeneracyjne, choroby zakaźne, uszkodzenia wątroby wywołane lekami, cytotoksyczność wywołana przez środki chemioterapeutyczne, niedokrwienia i stany zapalne. [0037] Flekainid można stosować do zapobiegania i/lub leczenia nowotworów, ran, migreny, epilepsji, chorób zakaźnych, uszkodzenia wątroby wywołanego lekami, cytotoksyczności wywo-

łanej przez środki chemioterapeutyczne, niedokrwienia i sta- nów zapalnych. [0038] Flekainid można stosować do zapobiegania i/lub leczenia ran, migren, chorób zakaźnych, uszkodzeń wątroby wywoła- nych lekami, cytotoksyczności wywołanej przez środki chemioterapeutyczne i niedokrwienia. [0039] Flekainid można stosować do zapobiegania i/lub leczenia uszkodzeń wątroby wywołanych lekami, cytotoksyczności wy- wołanej przez środki chemioterapeutyczne i niedokrwienia. 11

[0040] Flekainid może być stosowany jako środek wzmacniający działanie leku psychotropowego. Te działania wzmacniające są zilustrowane poniżej przez eksperymenty przeprowadzone z modafinilem (patrz Fig. 2 do 4). Jako środek anty-koneksynowy, flekainid może nasilać działanie dowolnego leku psychotropowego (jak pokazano w WO 2010/029131 i US 2011/172188, włączo- nych przez odwołanie). [0041] Termin "wzmacniające" w tym przypadku oznacza, że flekainid znacząco zwiększa terapeutyczne działanie leku psychotropowego podawanego temu samemu pacjentowi. Zatem połączenie leku psychotropowego z flekainidem umożliwia zmniejszenie dawek wspomnianego leku psychotropowego, a zatem ograniczenie niepożądanych skutków tego leku psychotropowego i/lub uzyska- nie silniejszego efektu terapeutycznego bez zwiększania dawki wspomnianego leku psychotropowego. [0042] W obecnym tekście "lek psychotropowy" lub "środek psychotropowy" odnosi się do dowolnej substancji, która wpływa głównie na stan ośrodkowego układu nerwowego, modyfikując pewne procesy biochemiczne i fizjologiczne mózgu. Przykłady leków psychotropowych, które mogą być stosowane w kontekście obecnego wynalazku obejmują środki znieczulające, środki przeciwbólowe, takie jak opioidy, środki przeciwgorączkowe i przeciwmigrenowe, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciw chorobie Parkinsona, takie jak przeciwcholinergiczne i dopaminergiczne środki przeciw chorobie Parkinsona, leki psycholep- tyczne, takie jak leki psychotropowe, przeciwlękowe, nasenne i uspokajające, psychoanaleptyki, takie jak antydepresanty, leki psychostymulujące i przeciw otępieniu, a także parasym- patykomimetyki, leki przeciw uzależnieniu, preparaty przeciw- wstrząsowe itp. Nieograniczające przykłady konkretnych związ- 12 ków, które mogą być korzystnie stosowane jako leki psychotropowe zgodnie z wynalazkiem zostały wymienione w Tabeli 1 po- niżej. Tabela 1: Związki psychotropowe Kategoria Podklasa farma- Podklasa chemiczna Substancja czynna terapeutyczna kologiczna Anestetyki 1. Anestetyki 2. Etery 3. Eter dietylowy; ogólne eter winylowy 4. Halogenki wę- 5. Halotan; chlo- glowodorów roform; enflu- ran; trichloro- etylen; izofluran; desfluran; sewofluran 6. Barbiturany, 7. Metoheksital; czyste heksobarbital 8. Barbiturany w 9. narkobarbital połączeniu z innymi lekami 10. Anestetyki 11. Fentanyl, al- opioidowe fentanyl; su- fentanyl; feno- perydyna; ani- lerydyna; remi- fentanyl 12. Inne aneste- 13. Droperidol; tyki ogólne ketamina; pro- panidid; alfak- salon; etomi- dad; profopol; oksybat sodu; tlenek diazotu; esketamina; ksenon 14. Anestetyki 15. Estry kwasu 16. Metabutetamin miejscowe aminobenzoeso- a; prokaina; wego tetrakaina; chloroprokaina; benzokaina 17. Amidy 18. Bupiwakaina; lidokaina; mepi- wakaina; prilo- kaina; butanili- kaina; cynchoka- ina; etydokaina; artykaina; ropi- wakaina; lewobu- piwakaina; bupiwakaina 19. Estry kwasu 20. kokaina benzoesowego 21. Inne miej- 22. Chlorek ety- scowe anestety- lu; dyklonina; ki fenol; kapsaicy- na 23. Opioidy 24. Naturalne 25. Opium; hydro- alkaloidy opium morfon; nikomor- fina; oksykodon; dihydrokodeina; 13

diamorfina; pa- pawertum; morfi- na; kodeina, 26. Pochodne fe- 27. Ketobemidon; nylopiperydyny petydyna 28. Pochodne di- 29. Dekstromora- fenylopropylo- mid; pirytramid; aminy dekstropropoksy- fen; benzytra- mid; metadon 30. Pochodne 31. Pentazocyn; benzomorfanu fenazocyn 32. Pochodne 33. Butorfanol; morfinianu nalbufina 34. Inne opioidy 35. Tilidyna; tramadol; dezo- cyna; meptazy- nol; tapentadol; 36. Inne anal- 37. Pochodne 38. Kwas acetylo- getyki i an- kwasu salicylo- salicylowy; typiretyki wego aloksypiryna; salicylan choli- ny; salicylan sodu; salicyla- mid; salsalat; etenazamid; salicylan morfoli- ny; dipirocetyl; benorylat; difu- nizal; salicylan potasu; guacety- zal; karbasalan wapnia; salicylan imidazolu 39. Pirazolony 40. Fenazon; metamizol sodu; aminofenazon; propyfenazon; nifenazon; 41. Anilidy 42. Paracetamol; fenacetyna; bucetyna; pro- pacetamol 43. Inne analge- 44. Rimazol; gla- tyki i anty- fenina; flok- piretyki tafenina; wi- minol; nefo- pam; zikonoty- na; metoksy- fluran; nabik- symole 45. Preparaty 46. Alkaloidy 47. Dihydroergo- przeciwmigre- sporyszu tamina; ergota- nowe mina; metyser- gid; lizuryd 48. Pochodne 49. flumedrokson kortykostero- idów 50. selektywni 51. sumatryptan; agoniści sero- naratryptan; toniny (5HT1) zolmitriptan; rizatriptan; al- 14

motryptan; ele- tryptan; frowa- tryptan 52. Inne prepa- 53. Pizotyfen; raty przeciwmi- klonidyna; ipra- grenowe zochrom; dimeto- tiazyna; okseto- ron Antyepilepty- 54. Antyepi- 55. Barbiturany 56. Metylofenylo- ki leptyki i pochodne barbital; fenobarbital; primi- don; barbeksa- klon; metabarbi- tal 57. Pochodne hy- 58. Etotoina; dantoiny fenytoina; walerianian amino(difenylohy dantoiny); mefenytoina; fosfenytoina; 59. Pochodne 60. Parametadion; oksazolidyny trimetadion; etadion 61. Pochodne 62. etosuksymid; sukcynimidu fensuksymid; me- suksymid 63. Pochodne 64. klonazepam benzodiazepiny 65. Pochodne 66. Karbamazepi- karboksamidowe na; okskarbaze- pina; rufina- mid; eslikarba- zepina 67. Pochodne 68. Kwas walpro- kwasów tłusz- inowy; walpro- czowych mid; kwas ami- nomasłowy; wi- gabatryna; pro- gabid; tiagabi- na 69. Inne anty- 70. Sultiam; fe- epileptyki nacemid; lamo- trygina; felbamat; topiramat; gabapentyna; feneturyd; lewetyracetam; feneturyd; lewitra- cetam; zonisamid; pregabalina; sty- rypentol; lakoza- mid; karizbamat; retygabina; bekla- mid Leki przeciw 71. Środki 72. Aminy trze- 73. Triheksylofe- chorobie Par- antycholiner- ciorzędowe nidyl; biperi- kinsona giczne den; metiksen; procyklidyna; profenamina; deksetymid; fen- glutarimid; ma- zatykol; borna- 15

pryna; tropate- pina 74. Etery zbli- 75. etanautyna; żone chemicznie orfenadryna do leków prze- ciwhistamino- wych 76. etery tropi- 77. benzatropina; ny lub pochod- etybenzatropina nych tropiny 78. Środki 79. Dopa i po- 80. Lewdopa; in- dopaminer- chodne dopa hibitor dekar- giczne boksylazy; inhi- bitor COMT; me- lewdopa; etile- wdopa 81. Pochodne 82. adamantadyna adamantanu 83. agoniści do- 84. bromokrypty- paminy na; pergolid; dihydroergo- kryptyna; esy- lat; ropinirol; pramipeksol; kabergolina; apomorfina; pi- rybedyl; roty- gotyna 85. Inhibitory 86. Selegilina; oksydazy B mo- rasagilina noaminy 87. Inne środki 88. Olkapon; en- dopaminergicz- takapon; budy- ne pina Psycholeptyki 89. Antypsy- 90. Fenotiazyny 91. Chlorpromazy- chotyki z alifatycznym na; lewomeproma- łańcuchem bocz- zyna; promazyna; nym acepromazyna; triflupromazyna; cjamemazyna; chlorproetazyna 92. Fenotiazyny 93. Diksyrazyna; o strukturze flufenazyna; piperazyny perfenazyna; prochlorperazy- na; tiopropazat; trifluoperazyna; acetofenazyna; tioproperazyna; butaperazyna; perazyna 94. Fenotiazyny 95. Perycjazyna; o strukturze tiorydazyna; me- piperydyny zorydazyna; pi- potiazyna 96. Pochodne bu- 97. Haloperydol; tyrofenonu trifluperydol; melperon; mope- ron; pipamperon; bromperydol; benperydol; dro- perydol; fluani- zon 16

98. Pochodne in- 99. Oksypertyna; dolowe molindon; ser- tyndol; zypra- zydon 100. Pochodne 101. Flupentyksol; tioksantenu klopentyksol; chlorprotiksen; tiotiksen; zu- klopentiksol 102. Pochodne di- 103. Fluspirylen; fenylobutylo- pimozyd; pen- piperydyny flurydol 104. Diazepiny, 105. Loksapina; oksazepiny; klozapina; tiazepiny i olanzapina; oksepiny kwetiapina; asenapina; klotiapina 106. Benzamidy 107. Sulpiryd; sultopryd; tiapryd; remoksy- pryd; amisul- pryd; werali- pryd; lewosul- piryd 108. Lit 109. Lit 110. Inne an- 111. Protipendyl; typsychotyki rysperydon; mo- zapramina; zo- tepina; arypiprazol; palipe- rydon 112. Anksjoli- 113. Pochodne 114. Chlordiazepi- tyki benzodiazepiny na; medazepam; oksazepam; klo- razepan potasu; lorazepam; ady- nazolam; bromazepam; klobazam; ketazolam; pra- zepam; alprazolam; halazepam; pinazepam; kama- zepam; nordaze- pam; fludiaze- pam; loflazepan etylu; etizolam; klotiazepam; kloksazolam; to- fizopam 115. Pochodne di- 116. Hydroksyzyna; fenylometanu kaptodiam 117. Karbaminiany 118. Meprobamat; emylkamat; me- butamat 119. Pochodne di- 120. benzoktamina benzo-bicyklo- oktadienu 121. Pochodne 122. buspiron azaspirodeka- nedionu 123. Inne ankjo- 124. Mefenoksalon, lityki gedokarnil; 17

etifoksyna 125. Leki na- 126. Barbiturany, 127. Pentobarbi- senne i usy- czyste tal; amobarbi- piające tal; butobarbi- tal; barbital; aprobarbital; secobarbital; talbutal; winyl- bital; winbarbi- tal; cyklobarbi- tal; heptabarbi- tal; repozal; metoheksital; thiopental; etallobarbital; allobarbital; proksybarbal 128. Aldehydy i 129. Wodzian chlo- pochodne ralu; chloralo- dol; acetylogli- cynamid; dichlo- ralofenazon; pa- raldehyd 130. Pochodne 131. Flurazepam; benzodiazepiny nitrazepam; flunitrazepam; estazolam; triazolam; lor- metazepam; te- mazepam; mida- zolam; brotizo- lam; kwazepam; loprazolam; doksefazepam; cinolazepam 132. Pochodne pi- 133. Glutetymid; perydinedionu metyprylon; pi- rytylodion 134. Leki związa- 135. Zopiklon; ne z benzodia- zolpidem; zale- zepiną plon; eszopi- klon 136. Agoniści re- 137. Melatonina; ceptora mela- ramelteon toniny 138. Inne leki 139. Metakwalon; nasenne i usy- klometiazol; piające bromisowal; karbromal; sko- polamina; pro- piomazyna; tri- klofos; etchlorwinol; waleriana; hek- sapropimat; bromki; apro- nal; walnokta- mid; metylopen- tynol; niopra- zyna; deksmeto- midyna 140. Leki nasenne 141. emepron; di- i usypiające w piperonyloami- 18

kombinacjach, noetanol bez barbitura- nów Analeptyki 142. Antydepre- 143. Nieselektyw- 144. Dezypramina; santy ne inhibitory imipramina; wychwytu tlenek imipra- zwrotnego mo- miny; klomipra- noamin mina; opipra- mol; trimipra- mina; lofepra- mina; dibenze- pina; amitryp- tylina; nor- tryptylina; protryptylina; doksepina; iprindol; meli- tracen; butryp- tylina; dosule- pina; amoksapi- na; dimetakry- na; amineptyna; maprotylina; kwinupramina 145. Selektywne 146. Zimeldyna; inhibitory wy- fluoksetyna; chwytu zwrot- citalopram; pa- nego serotoni- roksetyna; ser- ny tralina; ala- proklat; flu- woksamina; eto- peridon; escitalopram 147. Inhibitory 148. Izokarboksa- oksydaz mono- zyd; nialamid; amin, niese- fenelzyna; tra- lektywne nylocypromina; iproniazyd; iproklozyd 149. Inhibitory 150. Moklobemid; oksydazy mono- toloksaton amin A 151. Inne antyde- 152. Oksytryptan; presanty tryptofan; mianseryna; no- mifensyna; tra- zodon; nefazo- don; minapryna; bifemalon; wi- loksazyna; oksaflozan; mirtazapina; bupropion; medifoksamina; tianeptyna; pi- wagabina; wenlafaksyna; milnacipran; reboksetyna; gepiron; dulok- setyna; agomelatyna; deswenlafaksyna 19

153. Psychosty- 154. Sympatykomi- 155. Amfetamina; mulanty, metyki działa- deksamfetamina; środki stoso- jące ośrodkowo metamfetamina; wane w ADHD i metylofenidat; leki nootro- pemolina; powe fenkamfamina; modafinil; armodafinil; fenozo- lon; atomoksetyna; fenetylina; dek- smetylofenidat; lisdeksamfetami- na 156. Pochodne 157. Kofeina; pro- ksantyny pentofilina 158. Inne psycho- 159. meklofenoksy- stymulanty i lan; piritinol; leki nootropo- piracetam; de- we anol; fipeksyd; cyto- kolina; oksira- cetam; pirisu- danol; linopirdyna; nizofenon; ani- racetam; acety- lokarnityna; idebenon; pro- lintan; pipra- drol; pramira- cetam; adrafinil; win- pocetyna; pitolisant 160. Leki prze- 161. Anty- 162. Takryna; do- ciw otępieniu cholinoesterazy nepezil; rywa- stygmina; galan- tamina 163. Inne leki 164. Memantyna; przeciw otępie- ginko biloba niu Inne leki 165. Parasympa- 166. Anty- 167. neostygmina; działające na tykomimetyki cholinoesterazy pirydostygmina; układ nerwowy distygmina; am- benonium 168. Estry choli- 169. Karbachol; ny betanechol 170. Inne para- 171. Pilokarpina; sympatykomime- alfosceran chotyki liny; cewimelina 172. Leki sto- 173. Leki stoso- 174. Nikotyna; wa- sowane w te- wane w uzależ- reniklina rapii uzależ- nieniu od niko- nień tyny 175. Leki stoso- 176. disulfiram; wane w uzależ- karbimid wapnia; nieniu od alko- akamprozat; nal- holu trekson; baklo- fen 177. Leki stoso- 178. buprenorfina; wane w uzależ- lewacetylometa- nieniu od opio- dol; lofeksydyna 20

idów 179. Preparaty 180. Preparaty 181. betahistyna; przeciw za- przeciw zawro- cynaryzyna; flu- wrotom głowy tom głowy naryzyna; acety- loleucyna 182. Inne leki 183. Inne leki 184. tyrylazad; działające na działające na riluzol; ksali- układ nerwowy układ nerwowy proden; amifam- prydyna; tetra- benazyna; fam- prydyna; mazindol

[0043] Korzystnie, wspomniany lek psychotropowy jest wybrany z grupy składającej się z efektorów: dopaminergicznych, GABA- ergicznych, adrenergicznych, acetylocholinergicznych, seroto- ninergicznych, opioidowych, adenozynergicznych, jonotropo- wych, histaminergicznych, IMAO, katecholo-O- metylotransferazy, dekarboksylazy DOPA, noradrenergicznych i glutaminergicznych, jak również związków mających wpływ na układ hipokretyna/oreksyna (w tym hipokretyna-1 i hipokretyna-2). [0044] Termin "efektor" dotyczy dowolnej substancji aktywują- cej lub hamującej, bezpośrednio lub pośrednio, jeden lub wię- cej neuroreceptorów, jak również dowolnej substancji, która modyfikuje stężenie wspomnianego neuroprzekaźnika; zatem efektor według obecnego wynalazku może być agonistą lub anta- gonistą wspomnianych receptorów. [0045] W poniższych przykładach pokazano, że wspomnianym lekiem psychotropowym jest korzystnie modafinil. W gruncie rze- czy, twórcy obecnego wynalazku wykazali, że flekainid nasila promnezyjne i/lub budzące działanie modafinilu (patrz fig. 2 i 3) oraz że kombinacja modafinil/flekainid wykazuje obiecu- jące efekty przez redukcję napadów typu katapleksyjnego u myszy. Dokładny mechanizm działania modafinilu nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. W zasadzie wiadomo, że modafinil działa na kilka receptorów molekularnych, w szczególności na 21 receptory dopaminy, noradrenaliny, serotoniny, glutaminianu,

GABA, oreksyny i histaminy (Ishizuka i wsp., 2012, Minzenberg i wsp., 2008). Zatem, modafinil działa jako efektor GABA- ergiczny, dopaminergiczny, norepinefergiczny, serotoniner- giczny, histaminergiczny i glutaminergiczny i ma wpływ na układ hipokretyna/oreksyna (w tym hipokretyna-1 i hipokretyna-2). Dowolny związek modulujący te same receptory co modafinil może być korzystnie łączony z flekainidem. Zatem, lek psychotropowy, który może być związany z flekainidem, działa na te same receptory, co modafinil. Leki psychotropowe zwią- zane z flekainidem są zatem korzystnie wybrane z grupy obej- mującej efektory: GABA-ergiczne, dopaminergiczne, norepine- fergiczne, serotoninergiczne, histaminergiczne i glutaminer- giczne. Może on również wpływać na układ hipokretyna/oreksyna

(w tym hipokretyna-1 i hipokretyna-2). Wspomniany lek psychotropowy może być efektororem dopaminergicznym wybranym z grupy składającej się z nastepujących: ADX-N05 (formalnie "YKP10A", o wzorze: (R)-monochlorowodorek (beta-amino- benzenopropylo)karbaminianu), amfetamina, loksapina, acepromazyna, metylofenidat, pergolid, lisuryd, bromokryptyna, do- pamina, ropinirol, apomorfina, arypiprazol, sulpiryd, amisul- pryd, sultopryd, tiapryd, pimozyd, risperidon, haloperydol, penfluridol, zuklopentyksol lub bupropion. Wspomniany lek psychotropowy może być efektorem GABA-ergicznym wybranym z grupy obejmującej: tiagabinę, topiramat, klorazepat, diazepam, klonazepam, oksazepam, lorazepam, bromazepam, lormetaze- pam, nitrazepam, klotiazepam, alprazolam, estazolam, triazolam, loprazolam, etifoksynę, meprobamat, zopiklon, zolpidem, pregabalinę, gabapentynę, fenobarbital, felbamat i wigabatry- nę. Wspomniany lek psychotropowy może być efektorem serotoni- 22 nergicznym wybranym z grupy składającej się z: chlorpromazy- ny, trimipraminy, klozapiny, olanzapiny, cyjamemazyny, flu- pentiksolu, nefopamu, fluwoksaminy, klomipraminy, sertraliny, fluoksetyny, citalopramu, escitalopramu, paroksetyny, ami- tryptyliny, duloksetyny, wenlafaksyny, buspironu, karpiprami- ny, zolmitryptanu, sumatryptanu, naratryptanu, indoraminy, ergotaminy, winianu ergotaminy, pizotifenu, pipamperonu, me- tysergidu, pizotyliny, milnacipran, wiloksazyny, tianeptyny, hypericum i litu. [0046] Wspomniany lek psychotropowy może być efektorem hista- minergicznym wybranym z grupy składającej się z: akwarwazyny, alimemazyny, antazoliny, astemizolu, azatadyny, azelastyny, bromofeniraminy, buclizyny, karboksyloaminy, carebastyny, ce- tyryzyny, chlorcykliny, chlorfeniraminy, cynaryzyny, klema- styny, klemizolu, klocynizyny, klonidyny, cyklizyny, cypro- heptadyny, deskarboetoksylorydyny, dekschlorofeniraminy, di- menhydrynianu, dimetindenu, dimetotiazyny, difenhydraminy, difenylopiraliny, doksylaminy, ebastyny, efletizyny, epina- styny, feksofenadyny, hydroksyzyny, ketotifenu, lewokabasty- ny, loratydyny, meklizyny, mekwitazyny, metdilazyny, mianse- ryny, mizolastyny, niaprazyny, noberastyny, norastemizolu, oksatomidu, oksomemazyny, fenbenzaminy, feniraminy, pikuma- stu, prometazyny, piryloaminy, temelastyny, terfenadyny, tri- meprazyny, tripelenoaminy, triprolidyny, ranitydyny, cymety- dyny, famotydyny, nizatydyny, tiotydyny, zolantydyny, cypro- koksanu, pitolisantu i rytanseryny. [0047] Wspomniany lek psychotropowy może być modulatorem hipokretyny/oreksyny wybranym z grupy obejmującej: EMPA, SB-

334867, SB-674042, SB-408124, GSK1059865, almoreksant, suwo- 23 reksant, MK-6096, DORA-1, DORA-22, DORA-12, SB-649868, JNJ-

1037049 (opisany w Gotter i wsp., 2012)). [0048] Wspomnianym lekiem psychotropowym może być efektor norepinefergiczny wybrany z grupy obejmującej: (R)-3- nitrobifenylinę, 2-fluoronorepinefrynę, 4-NEMD, 5- fluoronorepinefrynę, 6-fluoronorepinefrynę, abediterol, albu- terol, amibegron, amidefrynę, amitraz, anizodaminę, anizody- nę, apraklonidynę, arbutaminę, arformoterol, arotinolol, bam- buterol, befunolol, bitolterol, brimonidynę, bromoacetyloal- prenololmentan, broksaterol, bufeninę, kannabiwarin, karbute- rol, cimaterol, cirazolinę, klenbuterol, denopaminę, detere- nol, detomidynę, deksmedetomidynę, dihydroergotaminę, dipiwe- finę, dobutaminę, dopeksaminę, efedrynę, epinefrynę, espro- kin, etafedrynę, etylenorepinefrynę, etilefinę, fenoterol, formoterol, guanabenz, guanfacynę, guanoksabenz, heksoprena- linę, higenaminę, indakaterol, indanidynę, izoetarynę, izo- prenalinę, izoproterenol, izoksaprynę, labetalol, lewonorde- frynę, lewosalbutamol, lofeksydynę, mabuterol, medetomidynę, metaraminol, metoksaminę, metoksyfenamine, metylodopę, midod- rynę, miwazerol, n-izopropylokaptopaminę, nafazolinę, norepi- nefrynę, oktopaminę, orcyprenalinę, oksyfedrynę, oksymetazo- linę, fenylefrynę, fenylopropanoloaminę, piperoksan, pirbute- rol, prenalterol, prokaterol, pseudoefedrynę, raktopaminę, reproterol, rilmenidynę, rimiterol, ritodryna, romifidyna, salbutamol, salmeterol, solabegron, synefrynę, talipeksol, terbutalinę, tetrahydrozolinę, tizanidynę, tolonidynę, tre- tiochinol, tulobuterol, urapidil, ksamoterol, ksylazynę, ksy- lometazolinę, zilpaterol i zinterol. [0049] Wspomniany lek psychotropowy może być efektorem gluta- minergicznym wybranym z grupy obejmującej: memantynę, amanta- 24 dynę, MK-801, ketaminę, norketaminę, dekstrometorfan, lewome- troman, dekstrorfan, leworfanol, fencyklidynę, PCA, CNS-1102, remacemid, pentamidynę i 9-aminoakrydynę (opisano w Traynelis i wsp., 2010). [0050] Wspomnianym lekiem psychotropowym nie może jednak być flupirtyna. [0051] Wzmacniające działanie flekainidu można osiągnąć przez podawanie go pacjentowi, przed, w tym samym czasie, lub po podaniu leku psychotropowego. [0052] W związku z tym, obecny wynalazek opisuje sposób leczenia pacjenta z zaburzeniami psychiatrycznymi i/lub neuro- degeneracyjnymi, obejmujący podawanie wspomnianemu pacjentowi a) flekainidu i b) co najmniej jednego leku psychotropowego, jak wspomniano powyżej, w którym wspomniane związki a) i b) są podawane jednocześnie, oddzielnie lub w odstępach czaso- wych. [0053] Pacjenci potrzebujący tego leczenia mogą cierpieć na zaburzenia psychiczne, neurologiczne i/lub neurodegeneracyjne zaliczane do grupy obejmującej następujące zaburzenia: nadmierna senność w ciągu dnia (EDS), zaburzenia snu, niedostateczny czas snu, centralny bezdech senny, narkolepsja (z lub bez katapleksji), obturacyjny bezdech senny/spłyconny oddech senny (SAHOS), idiopatyczna hipersomnia, zespół Kleine- Levina, zaburzenia rytmu okołodobowego, zaburzenia snu zwią- zane z pracą na zmiany, jet-lag, zaburzenia występujące po ograniczeniu snu lub pozbawieniu snu (zaburzenia uwagi, zaburzenia czujności, senność), zespół niespokojnych nóg (RLS) i okresowe ruchy kończyn podczas snu (PLMD), bezsenność, parasomnia, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zespół stresu pourazowego (PTSD), zaburzenia 25 zwykle związane z somnolencją lub sennością (takie jak choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, udar, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub strukturalne zaburzenia mózgu, zaburzenia oddechowe, przewlekła niewydolność nerek, niewydolność wątro- by, choroby reumatologiczne), senność wywołana lekami (takimi jak benzodiazepiny, barbiturany, tabletki nasenne, leki przeciwdepresyjne, antypsychotyczne...), zaburzenia nastroju, stany lękowe, schizofrenia, szum w uszach, depresja, złe samopoczucie, otępienie, choroba dwubiegunowa, otyłość, hiperfagia, epizody maniakalne, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, demencja starcza, zależności lub uzależnienia (od gier, nar- kotyków, alkoholu, tytoniu, itp.), nietrzymanie stolca lub moczu, przedwczesny wytrysk, trudności w oddychaniu i zmęcze- nie, w szczególności z powodu raka, zaburzeń neurodegeneracyjnych, menopauzy, urazowych uszkodzeń mózgu, infekcji wirusowej lub po zapaleniu rdzenia kręgowego lub fibromialgii. [0054] Nadmierna senność w ciągu dnia (EDS) występuje co- dziennie, powtarzając się zwykle co 2 godziny, chociaż może to być bardzo zróżnicowane. Senność jest większa, gdy pacjent jest fizycznie nieaktywny. Epizody snu mają kilka cech (Dau- villiers I. i wsp., 2007 oraz Boulos i wsp., 2010):

• Często są one nie do odparcia, mimo że jednostka podejmuje desperackie wysiłki, by zwalczyć potrzebę snu; • Zazwyczaj są krótkie, ale ich długość może się różnić w za- leżności od czynników środowiskowych (np. czas trwania może wzrosnąć w wyniku biernych zajęć, takich jak oglądanie tele- wizji); • Często są one związane ze snami;

• Zazwyczaj przywracają normalną aktywność na czas do kilku godzin. 26

[0055] EDS charakteryzuje kilka stanów lub chorób: niewystar- czający czas snu, centralny bezdech senny, narkolepsja (z lub bez katapleksji), obturacyjny bezdech senny/spłycony oddech senny (SAHOS), idiopatyczna hipersomnia, nawracająca hipersomnia (zespół Kleine-Levina), zaburzenia rytmu okołodobowego (jet-lag), zaburzenia po ograniczeniu snu lub deprywacji snu (zaburzenia uwagi, zaburzenia czujności, senność), zespół niespokojnych nóg (RLS) i okresowe ruchy kończyn podczas snu (PLMD), stany neurologiczne zwykle związane z sennością (takie jak choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, udar, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub strukturalne zaburzenia mó- zgu), stany chorobowe często związane z sennością (zaburzenia oddechowe, przewlekła niewydolność nerek, niewydolność wątro- by, choroby reumatologiczne), zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe, schizofrenia lub senność wywołana lekami (takimi jak benzodiazepiny, barbiturany, pigułki nasenne, antydepresanty, antypsychotyki...). [0056] Katapleksja charakteryzuje się nagłym spadkiem napię- cia mięśni wywołanym czynnikami emocjonalnymi, najczęściej przez pozytywne emocje, takie jak śmiech, błyskotliwość, przyjemna niespodzianka (np. widzenie znajomych na ulicy lub strzelanie goli) lub przez gniew, ale prawie nigdy przez stres, strach lub wysiłek fizyczny. Wiele badań neurofizjolo- gicznych i farmaceutycznych wskazuje, że katapleksja ma wspólne mechanizmy neurofizjologiczne z atonią fazy REM snu (Dauvilliers I. i in., 2007). [0057] W przypadku równoczesnego stosowania, obie substanje służące do terapii są podawane pacjentowi jednocześnie. Te dwa składniki można formułować razem, w postaci mieszaniny lub oddzielnie, a następnie spontanicznie mieszać przed poda- 27 niem pacjentowi. Alternatywnie dwa składniki można podawać jednocześnie, ale oddzielnie. W szczególności drogi podawania dwóch składników mogą być różne. Podawanie można również pro- wadzić w różnych miejscach. Dwa składniki można podawać se- kwencyjnie lub w odstępie w czasie, na przykład w tym samym dniu lub w przedziale od kilku minut do kilku dni. [0058] Ponieważ flekainid nasila działanie leków psychotropowych, można go korzystnie stosować do zmniejszania dawek wspomnianego leku psychotropowego, ograniczając w ten sposób niepożądane działanie wspomnianego leku psychotropowego i/lub zmniejszając ryzyko niepowodzenia leczenia i odstawienia. [0059] Skuteczna równoważna dawka leku psychotropowego, tj. dawka leku psychotropowego, która podawana w połączeniu z flekainidem, wywołuje efekt fizjologiczny lub wpływ farmako- logiczny podobny lub identyczny dla samego leku psychotropowego podawanego przy aktywnej dawce farmakologicznej, może być określona sposobami ujawnionymi w zgłoszeniach WO 2010/029131 i US 2011/172188. [0060] Obecny wynalazek ujawnia kompozycję, zwłaszcza kompo- zycję farmaceutyczną, zawierającą flekainid i co najmniej jeden lek psychotropowy. Ta kompozycja jest korzystnie formuło- wana dla pacjentów z zaburzeniami psychiatrycznymi i/lub neu- rodegeneracyjnymi, jak ujawniono powyżej. Oprócz flekainidu i wspomnianego leku psychotropowego, kompozycja może zawierać dowolny nośnik farmaceutyczny, stabilizator, adiuwant i tym podobne, jak często stosuje się w stanie techniki. [0061] Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników obejmują następujące, ale nie wyłącznie te: woda; wodne no-

śniki, takie jak, ale nie tylko, roztwór chlorku sodu, roz- twór Ringera, roztwór dekstrozy, dekstroza i roztwór chlorku 28 sodu i roztwór mleczanu Ringera; nośniki mieszalne z wodą, takie jak, ale nie tylko, alkohol etylowy, glikol polietyle- nowy i glikol polipropylenowy; i niewodne nośniki, takie jak, ale nie tylko, olej kukurydziany, olej bawełniany, olej ara- chidowy, olej sezamowy, oleinian etylu, mirystynian izopropy- lu i benzoesan benzylu. [0062] Zgodnie z korzystną postacią wykonania, ta kompozycja jest formułowana do podawania doustnego (w tym do jamy ustnej lub podjęzykowo). Inne interesujące preparaty obejmują formu- lacje do podawania dootrzewnowego (i.p.), dożylnego (i.v.), podskórnego (s.c.), domięśniowego (i.m.), przezskórnego, przezskórnego, dooponowego i wewnątrzczaszkowego. Jeszcze inne preparaty przeznaczone są do podawania drogą zewnątrzopo- nową, podśluzówkową, donosową, dospojówkową i doodbytniczą, jak również podawania drogą inhalacji płucnej. [0063] Do podawania wyżej opisanych kompozycji można stosować różne formy leku, w tym, ale nie tylko, kapsułki, tabletki, syropy, kremy i maści, czopki, plastry lub dowolny nośnik zdolny do związania i dawkowania flekainidu i leku psychotropowego. [0064] W tych kompozycjach lek psychotropowy jest taki, jak opisano powyżej. [0065] Wspomniany lek psychotropowy można stosować do leczenia narkolepsji i dlatego można go wybrać z grupy obejmują- cej: kofeinę, mazindol, hydroksymaślan sodu, pitolisant, am- fetaminę, metylofenidat, monochlorowodorek (R)-(beta-amino- benzenopropylo)karbaminianu, modafinil i armodafinil. [0066] Wspomniana kompozycja może zawierać od 1 do 1000 mg, korzystnie 5 do 800 mg leku psychotropowego, w zależności od jego charakteru. Korzystnym dawkowaniem byłoby podawanie pa- 29 cjentowi od 1 do 1000 mg/dzień, bardziej korzystnie od 5 do 800 mg/dzień leku psychotropowego. [0067] Ta kompozycja może zawierać od 1 do 200, korzystnie 1 do 100 mg flekainidu. Korzystnym dawkowaniem byłoby podawanie pacjentowi od 1 do 200, korzystnie 1 do 100 mg/dzień flekainidu. [0068] Wspomniany flekainid może być enancjomerem R ujawnio- nym na fig. 5A. [0069] W kompozycji według wynalazku flekainid jest związany z lekiem psychotropowym modafinilem. [0070] Przez "modafinil" rozumie się tutaj 2-

[(difenylometylo)sulfinylo]acetamid (Provigil, patrz fig. 5C), jak również jego prekursory lub proleki, takie jak adrafinil (Dubey i wsp., 2009), który może być metabolizowany w ludzkim ciele i jego aktywne pochodne. Dokładniej, określenie "modafinil" w obecnym opisie oznacza dowolną postać modafinilu (racemat, R-modafinil, S-modafinil itp.), jak również jego prekursory, które mogą być metabolizowane w ludzkim ciele i jego pochodne. Fig. 5 pokazuje wzory R-modafinilu (Fig. 5C) i S-modafinilu (Fig. 5D). [0071] Modafinil jest lekiem analeptycznym przepisywanym zasadniczo do leczenia narkolepsji, zaburzeń snu związanych z pracą na zmiany oraz nadmiernej senności w ciągu dnia związa- nej z obturacyjnym bezdechem sennym. Poza tymi właściwościami promującymi budzenie, modafinil poprawia również pamięć robo- czą i pamięć epizodyczną oraz inne procesy zależne od kory przedczołowej i kontroli poznawczej (Minzenberg MJ i wsp., 2008). [0072] Twórcy obecnego wynalazku wykazali, że, nieoczekiwa- nie, flekainid silnie wzmacnia in vivo działanie budzące mo- 30 dafinilu, podczas gdy sam nie wpływa na czas czuwania (przy- kład 2). Ponadto, flekainid silnie nasila in vivo aktywność modafinilu, podczas gdy sam nie wywiera znaczącego wpływu (przykład 3). Tę synergistyczną aktywność można wytłumaczyć faktem, że flekainid silnie przedłuża czas trwania leczenia modafinilem (przykład 4). Z drugiej strony, twórcy obecnego opisu opisują, że kombinacja flekainid/modafinil ma działanie synergistyczne na fenotyp kataplekso-podobny u myszy narkoleptycznych (przykład 5) i jest tym bardziej zaskakujące, że ani flekainid ani modafinil nie ma wpływu na ten fenotyp (Fig. 6B). W korzystnej postaci wykonania, obecny wynalazek odnosi się zatem do flekainidu, do stosowania do wzmacniania promnezyjnych i/lub budzących efektów modafinilu i/lub do poprawy jego bezpieczeństwa, i/lub do wydłużania czasu działa- nia modafinilu u potrzeujących pacjentów, w szczególności u pacjentów cierpiących na: nadmierną senność w ciągu dnia (EDS), zaburzenia snu, niedostateczny czas snu, centralny bezdech senny, narkolepsję (z lub bez katapleksji), obturacyjny bezdech senny/spłycony oddech senny (SAHOS), idiopa- tyczną bezsenność, zespół Kleine-Levina, zaburzenia rytmu okołodobowego, zaburzenia snu związane z pracą na zmiany, jet-lag, zaburzenia po zasypianiu lub brak snu (zaburzenia uwagi, zaburzenia czujności, senność), zespół niespokojnych nóg (RLS) i okresowe ruchy kończyn podczas snu (PLMD), bez- senność, parasomnia, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zespół stresu pourazowego (PTSD), zaburzenia zwykle związane z sennością lub somnolencją (takie jak choroba Parkinsona, stwardnienie roziane, udar mózgu, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub strukturalne zaburzenia mózgu, zaburzenia oddychania, przewlekła niewydolność nerek, niewy- 31 dolność wątroby, choroby reumatologiczne), senność wywołana lekami (takimi jak benzodiazepiny, barbiturany, tabletki nasenne, antydepresanty, leki przeciwpsychotyczne ...), zaburzenia nastroju, stany lękowe, schizofrenia, szum w uszach, depresja, złe samopoczucie, otępienie, choroba dwubiegunowa, otyłość, hiperfagia, epizod maniakalny, zaburzenie obsesyjno- kompulsywne, demencja starcza, zależność lub uzależnienie (od gier, narkotyków, alkoholu, tytoniu itp.), nietrzymanie stolca lub moczu, przedwczesny wytrysk, trudności w oddychaniu i zmęczenie, w szczególności z powodu raka, zaburzeń neurodegeneracyjnych, menopauzy, urazowych uszkodzeń mózgu, infekcji wirusowej lub po zapaleniu rdzenia kręgowego, lub fibromialgii, u których zaproponowano leczenie modafinilem. [0073] W bardziej korzystnej postaci wykonania, obecny wynalazek dotyczy konkretnie flekainidu, do stosowania w celu nasilenia budzącego działania modafinilu i/lub w celu poprawy jego bezpieczeństwa i/lub wydłużenia czasu działania modafinilu u pacjentów cierpiących na: nadmierną senność w ciągu dnia (EDS), zaburzenia snu, niedostateczny czas snu, centralny bezdech senny, narkolepsję (z lub bez katapleksji), obturacyjny bezdech senny/spłycony oddech senny (SAHOS), idiopa- tyczną bezsenność, zespół Kleine-Levina, zaburzenia rytmu okołodobowego, zaburzenia snu związane z pracą na zmiany, jet-lag, zaburzenia po zasypianiu lub brak snu (zaburzenia uwagi, zaburzenia czujności, senność), zespół niespokojnych nóg (RLS) i okresowe ruchy kończyn podczas snu (PLMD), bez- senność, parasomnia, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zespół stresu pourazowego (PTSD), zaburzenia zwykle związane z sennością lub somnolencją (takie jak choroba Parkinsona, stwardnienie roziane, udar mózgu, za- 32 burzenia nerwowo-mięśniowe lub strukturalne zaburzenia mózgu, zaburzenia oddychania, przewlekła niewydolność nerek, niewy- dolność wątroby, choroby reumatologiczne), senność wywołana lekami (takimi jak benzodiazepiny, barbiturany, tabletki nasenne, antydepresanty, leki przeciwpsychotyczne ...), zaburzenia nastroju, stany lękowe, schizofrenia, szum w uszach, depresja, złe samopoczucie, otępienie, choroba dwubiegunowa, otyłość, hiperfagia, epizod maniakalny, zaburzenie obsesyjno- kompulsywne, demencja starcza, zależność lub uzależnienie (od gier, narkotyków, alkoholu, tytoniu itp.), nietrzymanie stolca lub moczu, przedwczesny wytrysk, trudności w oddychaniu i zmęczenie, w szczególności z powodu raka, zaburzeń neurodegeneracyjnych, menopauzy, urazowych uszkodzeń mózgu, infekcji wirusowej lub po zapaleniu rdzenia kręgowego, lub fibromialgii, dla których modafinil został zaproponowany lub dopusz- czony. [0074] W korzystnej postaci wykonania, obecny wynalazek w szczególności dotyczy flekainidu, do stosowania w celu nasilenia budzącego działania modafinilu i/lub w celu polepszenia jego bezpieczeństwa, i/lub do wydłużenia czasu działania modafinilu u pacjentów cierpiących na nadmierną senność w ciągu dnia (EDS). [0075] W innej korzystnej postaci wykonania, obecny wynalazek odnosi się do flekainidu, do stosowania w celu nasilenia bu- dzącego działania modafinilu i/lub w celu poprawy jego bez- pieczeństwa, i/lub do zwiększenia czasu działania modafinilu u pacjentów cierpiących na zaburzenia lub choroby związane z EDS, na przykład: nadmierną senność w ciągu dnia (EDS), zaburzenia snu, niedostateczny czas snu, centralny bezdech senny, narkolepsję (z lub bez katapleksji), obturacyjny bezdech sen- 33 ny/spłycony oddech senny (SAHOS), idiopatyczną bezsenność, zespół Kleine-Levina, zaburzenia rytmu okołodobowego, zaburzenia snu związane z pracą na zmiany, jet-lag, zaburzenia po zasypianiu lub brak snu (zaburzenia uwagi, zaburzenia czujno- ści, senność), zespół niespokojnych nóg (RLS) i okresowe ruchy kończyn podczas snu (PLMD), zaburzenia zwykle związane z sennością lub somnolencją (takie jak choroba Parkinsona, stwardnienie roziane, udar mózgu), stany powszechnie związane z bezsennością (zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub strukturalne zaburzenia mózgu, zaburzenia oddychania, przewlekła niewydol- ność nerek, niewydolność wątroby, choroby reumatologiczne), choroby nastroju, niepokój, schizofrenia lub senność wywołana lekami (takimi jak benzodiazepiny, barbiturany, tabletki nasenne, antydepresanty, leki przeciwpsychotyczne ...). [0076] W innej korzystnej postaci wykonania, obecny wynalazek dotyczy produktu łączonego modafinil/flekainid, do zastosowania w leczeniu katapleksji u pacjentów z narkolepsją. [0077] Należy zauważyć, że nasilenie działania modafinilu przez flekainid umożliwia zmniejszenie dawki modafinilu, a tym samym zmniejszenie jego skutków ubocznych. W konsekwen- cji, niektóre zastosowania modafinilu, dla których ten lek nie został zatwierdzony z powodu jego działań ubocznych i możliwego ryzyka z nim związanego, można teraz rozważyć, wśród nich zastosowanie jako środka polepszającego wydajność pracy i/lub stymulującego mózg. Według korzystnej postaci wykonania, obecny wynalazek dotyczy zatem produktu polepszają- cego wydajność, zawierającego flekainid i modafinil. [0078] W innej korzystnej postaci wykonania, obecny wynalazek szczególnie dotyczy zastosowania flekainidu i modafinilu w celu poprawienia pamięci u zdrowych osobników i/lub utrzyma- 34 nia ich czuwania przez długi czas i/lub leczenia katapleksji u pacjentów z narkolepsją. Osobnikami takimi mogą być na przykład osobniki, które muszą zapamiętać wiele informacji i/lub nie spać przez dłuższy czas. W korzystnej postaci wykonania, wymienionymi osobnikami są ludzie (np. agenci bezpie- czeństwa, uczniowie itp.). [0079] W konkretnej postaci wykonania, obecny wynalazek dotyczy także kompozycji zawierającej flekainid i modafinil, któ- rą można korzystnie stosować do leczenia chorób i stanów, w tym, ale nie wyłącznie, nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS), narkolepsji (z lub bez katapleksji), obturacyjnego bezdechu sennego/spłyconego oddechu sennego (SAHOS), zaburzeń snu związanych z pracą na zmiany, zaburzeń po ograniczeniu snu lub deprywacji snu (zaburzenia uwagi, zaburzenia czujno-

ści, senność), zespołu niespokojnych nóg, hipersomni, idiopatycznej nadmiernej senności i zmęczenia, w szczególności z powodu raka, jet-lag, zaburzeń neurodegeneracyjnych, menopauzy, urazowych uszkodzeń mózgu, infekcji wirusowych lub po zapaleniu rdzenia kręgowego, lub fibromialgii. W szczególności ta kompozycja może być stosowana do leczenia katapleksji u pacjentów z narkolepsją. [0080] Ta kompozycja może być również stosowana do wzmacniania pamięci zdrowych osób i/lub utrzymywania ich w stanie czuwania przez długi czas. Typowe czasy wynoszą na przykład 6 godzin, korzystnie 12 godzin. [0081] Obecny wynalazek dotyczy ponadto zastosowania flekainidu i modafinilu do wytwarzania leku, który ma być stosowany do leczenia chorób i stanów, takich jak nadmierna senność w ciągu dnia (EDS), narkolepsja (z lub bez katapleksji), obturacyjny bezdech senny/spłycony oddech senny (SAHOS), zabu- 35 rzenia snu związane z pracą na zmiany, zespół niespokojnych nóg, nadmierna senność, idiopatyczna hipersomnia i zmęczenie, w szczególności z powodu raka, zaburzeń neurodegeneracyjnych, menopauzy, urazowych uszkodzeń mózgu, infekcji wirusowej lub po zapaleniu rdzenia kręgowego lub fibromialgii. [0082] W korzystnej postaci wykonania, obecny wynalazek dotyczy zastosowania flekainidu i modafinilu do wytwarzania leku, który ma być stosowany do leczenia katapleksji u pacjentów z narkolepsją. [0083] Oprócz modafinilu i flekainidu, kompozycja/lek według wynalazku może zawierać inne środki, takie jak witamina C, witamina B6, magnez, L-arginina, L-glutamina, L-cytrulina, tauryna, kofeina itp. Zgodnie ze szczególną postacią wykonania ten produkt może być sprzedawany bez recepty. Może on być wytwarzany na przykład jako lek dostępny bez recepty lub jako suplement diety. [0084] W korzystej postaci wykonania, kompozycja według wynalazku zawiera od 1 do 1000 mg, korzystnie od 5 do 800 mg, a bardziej korzystnie od 5 do 600 mg modafinilu. Zgodnie z inną korzystną postacią wykonania, kompozycję według wynalazku formułuje się tak, że 5 do 800, korzystnie 5 do 600 mg/dzień modafinilu podaje się potrzebującymi pacjentowi, w jednym, dwóch lub większej liczbie podań. [0085] Zgodnie z inną korzystną postacią wykonania, kompozycja według wynalazku zawiera od 1 do 200, korzystnie 1 do 100 mg flekainidu. Zgodnie z inną korzystną postacią wykonania, kompozycję według wynalazku formułuje się tak, że 1 do 200, korzystnie 1 do 100 mg/dzień flekainidu podaje się potrzebu- jącemu pacjentowi, w jednym, dwóch lub większej liczbie po- 36 dań. W bardziej korzystnej postaci wykonania, wspomnianym flekainidem jest enancjomer R ujawniony na Fig. 5A. [0086] W ostatnim aspekcie, obecny wynalazek dotyczy łączone- go produktu zawierającego flekainid i modafinil, do jednocze- snego, oddzielnego lub naprzemiennego stosowania do zapobiegania i/lub leczenia nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS), narkolepsji (z lub bez katapleksji), obturacyjnego bezdechu sennego/spłyconego oddechu sennego (SAHOS), zaburzeń związa- nych z pracą na zmiany, zespołu niespokojnych nóg, nadmiernej senności, idiopatycznej nadmiernej senności i zmęczenia, w szczególności z powodu raka, jet-lag, zaburzeń neurodegeneracyjnych, menopauzy, urazowych uszkodzeń mózgu, infekcji wirusowej lub po zapaleniu rdzenia kręgowego lub fibromialgii. Ten produkt łączony jest korzystnie stosowany do zapobiegania i/lub leczenia katapleksji u pacjentów z narkolepsją. [0087] Inne cechy charakterystyczne wynalazku staną się oczy- wiste z opisu, który przedstawia badania biologiczne przeprowadzone w ramach wynalazku i które zapewniają mu wymagane po- parcie eksperymentalne, bez ograniczania jego zakresu. Legenda do Figur [0088] Fig. 1: Hamowanie działania ludzkich koneksyn przez flekainid. Komórki Rin-Cx26, Rin-Cx30, Rin-Cx32, Rin-CX40 i Rin-Cx43 hodowano w obecności flekainidu (280 µM), meflochiny (10 µM) i MFA (100 µM) przez 4 godziny. Przenoszenie fluoro- chromu przez połączenia szczelinowe (zbudowane z koneksyn) ocenia się za pomocą cytometrii przepływowej (1A i 1B). Ży- wotność komórek poddanych działaniu flekainidu pokazano na Fig. 1B. Fig. 2: Skuteczność flekainidu we wzocnieniu efektu budzącego modafinilu. Myszom (n = 8 na partię) podawano doustnie albo 37 modafinil (32 mg/kg) albo modafinil (32 mg/kg) i flekainid (1 mg/kg) (fig. 2A) albo sam flekainid (1 mg/kg) (fig. 2B), po czym umieszczano z powrotem w klatce. Czas czuwania mierzono za pomocą analiz poligraficznych. Fig. 3: Skuteczność flekainidu we wzmocnieniu efektu promnezyjnego. Myszy (n = 6 do 23 na partię) badano w labiryncie T. Podawano im dootrzewnowo modafinil (64 mg/kg lub 128 mg/kg) albo modafinil (64 mg/kg) i flekainid (1 mg/kg) albo sam flekainid (1 mg/kg). Grafika przedstawia procent alternacji po 6 próbach, 50% odpowiada losowej alternacji. Fig. 4: Skuteczność flekainidu we wzocnieniu efektu modafinilu na funkcję lokomotoryczną. Myszom (n = 8 na partię) podawano doustnie modafinil (64 mg/kg) albo modafinil (64 mg/kg) i flekainid (1 mg/kg) albo sam flekainid (1 mg/kg) po czym umieszczano z powrotem w klatce. Aktywność lokomotoryczną mierzono za pomocą urządzenia do wideorejestracji. Fig. 5: Wzór cząsteczki: A. R-flekainidu; B. S-flekainid; C.

R-Modafinilu, D. S-Modafinilu. Fig. 6: Liczba epizodów fazy OREM/DREM u myszy narkoleptycznych (Ox -/-) leczonych modafinilem/flekainidem (A) albo samym flekainidem (B).

(A). Podawanie doustne samcom myszy (Ox-/-) modafinilu 64 mg/kg z flekainidem 1 mg/kg porównywano z modafinilem 64 mg/kg i samym nośnikiem. **: p<0,01; ***: p<0,005, dwustronny test ANOVA. (B) Doustne podawanie samcom myszy (Ox-/-) flekainidu 1 mg/kg w porównaniu z samym nośnikiem. Fig. 7: Liczba epizodów fazy OREM/DREM u myszy narkoleptycznych (Ox-/-) leczonych kombinacją modafinilu i jednego z dwóch enancjomerów flekainidu (R-flekainid i S-flekainid). 38

Doustne podawanie modafinilu 64 mg/kg z dodatkiem R- flekainidu 1 mg/kg lub S-flekainidu 1 mg/kg porównywano z podaniem nośnika. PRZYKŁADY Przykład 1: Wpływ Flekainidu na połączenia szczelinowe

1.1. Materiały i metody Hodowla komórkowa [0089] Linię komórkową szczurzego guza insulinowego RIN, z niedoborem GJIC (del Corsso i wsp., 2006), hodowano w pożywce OptiMem, suplementowanej 10% płodowej surowicy cielęcej. Otwarte ramki odczytu GJB6 (Cx30), GJB1 (Cx32), GJB2 (Cx26), GJA5 (Cx40) i GJA1 (Cx43) amplifikowano z ludzkiego cDNA. Otwarte ramki odczytu klonowano w pcDNA3.1/V5-His-TOPO (Invi- trogen). Komórki transfekowano przy użyciu lipofektaminy i dalej selekcjonowano stosując genetycynę. Eksperymenty przenoszenia barwnika [0090] Komórki wysiano i załadowano dwoma fluorochromami, es- trem acetoksymetylowym kalceiny, barwnikiemi przechodzącym przez połączenia szczelinowe i barwnikiem lipofilowym do błon Vybrant Dil. Następnego dnia komórki zostały zawieszone i in- kubowane przez cztery godziny w obecności uprzednio wysianych nie załadowanych barwnikami komórek i w obecności racematu 70, 140 lub 280 µM flekainidu, 10 µM meflochiny lub 100 µM kwasu meglofenamowego (MFA). Cytometria przepływowa została przeprowadzona na urządzeniu FACScan.

[0091] Inhibicję oznaczano ilościowo jako względną liczbę ko- mórek-biorców, które uzyskały fluorescencję w stosunku do całkowitej liczby komórek-biorców (przeniesienie barwnika nie za pośrednictwem połączeń szczelinowych zostało następnie od- jęte do tego stosunku w oparciu o komórki RIN niewytwarzające 39 koneksyny, zdefiniowane jako stosunek transferu barwnika tła). Ten stosunek sprzężenia komórkowego był następnie nor- malizowany, po każdym podaniu, w stosunku do podania nośnika. Analiza toksyczności [0092] Dwadzieścia tysięcy komórek RIN wysiano w 100 µl po-

żywki hodowlanej w płytkach 96-dołkowych. Po 48 godzinach ho- dowli komórki traktowano przez 4 godziny uprzednio zidentyfi- kowanymi związkami chemicznymi w kilku stężeniach. Komórki płukano w PBS i hodowano przez 24 godz. w świeżej pożywce. Żywotność komórek mierzono za pomocą testu WST-1 (Roche). 1.2. Wyniki eksperymentów [0093] Modele komórkowe zwalidowano, stosując dwa klasyczne inhibitory opisane w literaturze, kwas meklofenamowy (MFA) (Dhein, 2004) (100 µM) i meflochinę (Cruikshank i wsp., 2004)

(10 µM). Wyniki przedstawiono na Fig. 1A. Flekainid jest rów- nie skuteczny w blokowaniu koneksyny, jak inne środki antyko- neksynowe. [0094] Testy żywotności komórek (przu użyciu WST-1, krzywa kropkowa na Fig. 1B) po jednym dniu podawania, wskazują, że flekainid nie wykazuje toksyczności wobec komórek przy dawce hamującej koneksyny mózgowe. [0095] Ponadto, flekainid hamuje wszystkie testowane izoformy koneksyny mózgowej za pomocą testu spadochronowego przenoszenia barwnika (Cx30, Cx32, Cx26, Cx40, Cx43) (szacuje się, że więcej niż znaczące zmniejszenie o 10% aktywności połączeń szczelinowych jest uważane jako istotne fizjologicznie). Po- nadto, osiągnięto wyższe poziomy inhibicji dla koneksyn glejowych Cx26, Cx30 i Cx43. Przykład 2: Flekainid wzmacnia działanie budzące modafinilu 40

[0096] Dane przedkliniczne i kliniczne wskazują, że modafinil modyfikuje rytm cyklu snu i promuje fazy czuwania (Lin i wsp., 2008). Tutaj testowaliśmy na gryzoniach, czy aktywność taka była wzmacniana przez flekainid przy doustnym podaniu modafinilu, z zastosowaniem analizy polisomnograficznej na zaimplantowanych myszach. Stosując niższą niż skuteczną dawkę modafinilu (32 mg/kg), wynalazcy wykazali nową cechę połącze- nia modafinilu i flekainidu, ponieważ znacznie zwiększa on całkowity czas trwania epizodów czuwania. 2.1. Materiały i Metody [0097] Myszom płci męskiej typu dzikiego C57bl/6 (n=9/grupy) wszczepiono elektrody EEG/EMG/EOG do analiz polisomnograficz- nych. Po dwutygodniowym okresie rekonwalescencji myszom podawano doustnie nośnik, modafinil 32 mg/kg i modafinil 32 mg/kg

+ racemat flekainidu 1 mg/kg, a okresy czuwania oznaczano ilościowo przy użyciu skryptów Spike2. Wynalazcy prezentowali tu czas czuwania w ciągu pierwszych trzech godzin (po okresie jednej godziny po podaniu). **: p <0,01 w jednostronej analizie ANOVA. 2.2. Wyniki [0098] Modafinil jest związkiem, który promuje czuwanie u ludzi i myszy, zwiększając u myszy ich aktywność w sposób za- leżny od dawki (Simon i wsp., 1994). Aktywność myszy leczonych modafinilem w dawce 32 mg/kg była porównywana z myszami, którym podawano kombinację modafinil 32 mg/kg + flekainid 1 mg/kg lub nośnik. [0099] Fig. 2A pokazuje, że flekainid znacząco zwiększa efekt budzący modafinilu. Fig. 2B pokazuje, że efekt ten nie jest powodowany przez sam flekainid. 41

[0100] Zatem, flekainid znacząco nasila aktywność budzącą modafinilu u myszy typu dzikiego, będąc jednocześnie pozbawio- nym własnego wpływu na czas czuwania. Przykład 3: Flekainid znacząco zwiększa wpływ modafinilu na funkcje poznawcze [0101] Modafinil indukuje działanie wzmacniające funkcje poznawcze (Beracochea i wsp., 2003), taką właściwość można oce- nić za pomocą naprzemiennego testu sekwencyjnego, powszechnie stosowanego narzędzia do oceny przestrzennej pamięci roboczej u myszy (Beracochea i Jaffard, 1987). Spontaniczna alternacja to wrodzona skłonność gryzoni do zmiany ich wyborów, po wej- ściu do urządzenia z labiryntem T, w kolejnych próbach. Aby wykonać alternację w danej próbie N, zwierzę musi zapamiętać wybór dokonany selektywnie w próbie N-1, a odpowiedź alternatywna to miara wydajności. Intensywne podawanie modafinilu przed wejściem do labiryntu może poprawić wydajność myszy w tym teście (Beracochea i wsp., 2001). Wyniki uzyskane przez twórców wykazały, że flekainid znacząco nasila promnezyjny efekt przy mniejszej niż skuteczna dawce modafinilu, podczas gdy sam flekainid jest pozbawiony jakiegokolwiek efektu promnezyjnego.

3.1. Materiały i metody [0102] Naprzemienny test sekwencyjny jest szeroko stosowany do oceny przestrzennej pamięci roboczej u myszy (Beracochea i Jaffard, 1987). Spontaniczna alternacja to wrodzona skłonność gryzoni do zmiany ich wyborów, po wejściu do urządzenia z labiryntem T, w kolejnych próbach. Aby wykonać alternację w danej próbie N, zwierzę musi zapamiętać wybór dokonany selektywnie w próbie N-1, więc spadek alternacji będzie odzwier- ciedlał zjawisko utraty pamięci. Odpowiedź alternatywna jest 42 miarą wydajności. Kolejne naprzemienne alternacje oceniają bardziej szczegółowo wrażliwość na zakłócenia, główny czynnik utraty pamięci. [0103] Eksperyment odbywa się w labiryncie T (50cm x 10cm x

25cm). Wszystkie badane osobniki poddano 7 kolejnych próbom rozdzielonym przerwą 120 s między próbami. Na początku próby, mysz umieszczano w pojemniku startowym na 120 sekund przed otwarciem drzwi do pnia. Gdy osobnik wszedł do jednego z ra- mion celu, drzwi do tego ramienia zostawały zamknięte. Wybra- ne ramię oraz czas, jaki upłynął od otwarcia drzwi do przyby- cia do końca wybranego ramienia (czas osiągnięcia zadania) były rejestrowane. Po 30-sekundowym okresie zamknięcia (usta- lonego i niezmiennego) w wybranym ramieniu, zwierzę zabierano i umieszczano w pojemniku startowym dla nowej próby. Pomiędzy każdym testem urządzenie czyści się szmatką nasączoną wodą i alkoholem, aby uniknąć wykrywania zapachu. Współczynnik pa- mięci stanowi średnią procentu alternacji (liczba wyborów al- ternatywnych/całkowita liczba testów X 100). (n = 6 do 23 dla każdej grupy). Myszom podano dootrzewnowo modafinil (64 mg/kg lub 128 mg/kg) lub modafinil (64 mg/kg) i racemat flekainidu (1 mg/kg) lub sam racemat flekainidu (1 mg/kg) lub nośnik. [0104] # p<0,05 w jednopowtórzeniowym t-teście w porównaniu z losową alternacją 50%; * p <0,05 jednostronna ANOVA, a na- stępnie wielokrotne porównanie Tukey'a z grupą modafinilu. 3.2.Wyniki [0105] Labirynt T to urządzenie do oceny pamięci roboczej u myszy. Intensywne podawanie modafinilu przed wejściem do labiryntu może poprawić osiągi myszy w tym teście (Beracochea i wsp., 2001). 43

[0106] Prawidłowość testu zbadano przez porównanie odpowiedzi myszy, którym podawano dootrzewnowo skuteczną dawkę samego modafinilu (128 mg/kg), dawkę samego flekainidu (1 mg/kg) i mniejszą niż skuteczna dawkę modafinilu (64 mg/kg) z flekainidem (1 mg/kg) lub bez niego. Wyniki pokazano na Fig. 3. [0107] Wyniki te pokazują, że flekainid znacząco nasila dzia-

łanie modafinilu, podczas gdy sam flekainid nie wykazuje wła- snego wpływu na funkcje poznawcze. Przykład 4: flekainid znacząco wydłuża aktywność modafinilu [0108] Modafinil jest związkiem, który promuje czuwanie u ludzi i myszy, zwiększając u myszy ich aktywność w sposób za- leżny od dawki (Simon i wsp., 1994). Wyniki uzyskane przez wynalazów wykazały, że flekainid znacząco wzmacnia wpływ na funkcje lokomotoryczne mniejszej niż skuteczna dawki modafinilu, podczas gdy sam flekainid jest pozbawiony własnego wpływu na funkcje lokomotoryczne u gryzoni. 4.1. Materiały i metody [0109] Myszom (n=8 na partię) podawano doustnie modafinil (64 mg/kg) lub modafinil (64 mg/kg) i racemat flekainidu (1 mg/kg) lub sam racemat flekainidu (1 mg/kg) lub nośnik i od- stawiano je do ich klatek. Aktywność lokomotoryczna jest oce- niana przez video tracking. Filmy zostały przeanalizowane przy użyciu oprogramowania Ethovision XT (Noldus®). *: p<0,01 w dwustronnej analizie ANOVA. 4.2.Wyniki [0110] Aktywność myszy, którym podawano modafinil w dawce 64 mg/kg była porównywana z myszami, którym podawano kombinację modafinilu 64 mg/kg + flekainidu 1 mg/kg. Fig. 4 pokazuje, że flekainid znacząco wydłuża czas wpływu modafinilu na aktyw- ność myszy. 44

[0111] Podsumowując, powyższe wyniki pokazują, że flekainid znacząco hamuje funkcjonalność połączeń szczelinowych bez in- dukowania toksyczności komórkowej. Ponadto, związek ten wzmacnia skuteczność i czas działania modafinilu, w szczegól- ności pod względem jego aktywności promnezyjnej i budzącej. Przykład 5: Połączenie modafinilu i flekainidu ma zaskakująco skuteczny profil na fenotyp kataplektyczny DREM u myszy narkoleptycznych. 5.1. Materiały i metody Zwierzęta [0112] Myszy z usuniętym genem prepro-oreksyny (KO) były po- tomstwem szczepu myszy otrzymanego przez Chemelliego i wsp. [1999], które hodowano w genomowym tle C57BL/6J. Po krzyżowa- niu wstecznym samców myszy oreksyna-/- i samic myszy typu dzikiego (WT) przez dziewięć pokoleń, otrzymane myszy oreksyna+/- krzyżowano w celu wytworzenia miotów z typu heterozygo- ty i homozygoty WT i KO. W celu określenia ich genotypów w odniesieniu do genu oreksyny, przeprowadzono biopsję ogona w wieku 4 tygodni w celu oznaczenia DNA za pomocą PCR. Operacja [0113] W wieku 12 tygodni i przy masie ciała 30±2 g, myszy używane do badania EEG i badania snu i czuwania znieczulano gazowo stosując izofluran (2%, 200 ml/min) i system aneste- zjologiczny TEM (Bordeaux, Francja) i wszczepiano implant chroniczny, który stanowiło sześć elektrod korowych (pozłaca- ny drut miedziany, Ø = 0,4 mm, Filotex, Draveil, Francja) i trzy elektrody mięśniowe (pokryty fluorokarbonem pozłacany drut ze stali nierdzewnej, Ø = 0,03 mm, Cooner Wire Chatwor- th, CA, USA) w celu rejestrowania elektroencefalogramu (EEG) i elektromiogramu (EMG) oraz monitorowania cyklu snu i czuwa- 45 nia. Wszystkie elektrody zostały uprzednio przylutowane do wielokanałowego złącza elektrycznego, a każda z nich została oddzielnie zaizolowana pokryciem z termokurczliwej rurki po- liolefinowo-poliestrowej. Elektrody korowe wprowadzono do opony twardej przez 3 pary otworów wykonanych w czaszce i umiejscowiono odpowiednio w przednim (1 mm poprzecznie i w przód w stosunku do łbiska), ciemieniowym (1 mm poprzecznie od linii środkowej w połowie między łbiskiem i lambdą) i po- tylicznym (2 mm poprzecznie od linii środkowej i 1 mm przed lambdą) odcinku kory. Elektrody mięśniowe zostały wprowadzone do mięśni szyi. Ostatecznie zestaw elektrod został zakotwi- czony i przymocowany do czaszki za pomocą Super-Bond (Sun Me- dical Co., Shiga, Japonia) i cementu dentystycznego. Ta im- plantacja umożliwia stabilne i długotrwałe zapisy poligraficzne [Parmentier i wsp., 2002]. Rejestracja poligraficzna u myszy i akwizycja i analiza danych [0114] Po operacji zwierzęta trzymano osobno, umieszczone w izolowanym, dźwiękoszczelnym pokoju rejestracyjnym utrzymywa- nym w temperaturze otoczenia 23±1° C oraz w 12-godzinnym cyklu światło/ciemność (włączanie światła o 7 rano). Po 7- dniowym okresie rekonwalescencji myszy przyzwyczajały się do przewodu nagrywającego przez 7 dni przed rozpoczęciem reje- stracji poligraficznych. Epizody bezpośredniej fazy snu REM (DREM), zwane także epizodami narkoleptycznymi lub okresami REM u niektórych autorów [Chemelli i wsp., 1999; Mignot i wsp., 2005; Fujiki i wsp., 2006], zdefiniowano jako wystąpie- nie snu REM bezpośrednio po czuwaniu, a mianowicie epizodu

REM, który następuje bezpośrednio po czuwaniu trwającym ponad 46

60 s bez poprzedzenia jakąkolwiek powolną aktywnością korową trwającą ponad 5 s w ciągu 60 s. Podawanie leku i procedury eksperymentalne u myszy [0115] Po rekonwalecencji po operacji i przyzwyczajeniu do przewodów rejestrujących, każdą mysz poddano sesji nagrań w ciągu dwóch całych dni, poczynając od godziny 7 rano. Podania wykonywano o 18:45 tuż przed wyłączeniem światła (19:00), po- nieważ myszy oreksyna-/- wykazują ataki narkoleptyczne tylko podczas fazy ciemności [Chemelli i wsp., 1999]. Kolejność podawania została zrandomizowana. Nagrania poligraficzne rozpo- czynano natychmiast po podaniu i utrzymywano przez cały okres wyłączenia światła (12 godzin). Dwa rozdzielono przerwą o długości 7 dni (wypłukiwanie). Myszom (n=8 na partię) podawano doustnie modafinil (64 mg/kg) lub modafinil (64 mg/kg) i racematy flekainidu (1 mg/kg) lub sam racemid flekainidu (1 mg/kg) lub nośnik. 5.2. Wyniki [0116] Oreksyny (znane również jako hipokretyny) to dwa pod- wzgórzowe neuropeptydy zidentyfikowane w 1998 r. [Sakurai i wsp., 1998; De Lecea L. i wsp., 1998]. Neurony zawierające oreksyny zostały zidentyfikowane w podwzgórzowych obszarach grzbietowo-bocznych i okołosklepieniowych, neurony te odgry- wają kluczową rolę w pobudzeniu behawioralnym. Duża liczba dowodów wskazuje, że niedobór oreksyny jest odpowiedzialny za patogenezę narkolepsji ludzi i zwierząt [Lin i wsp., 1999; Chemelli i wsp., 1999]. Niedawno wykazano, że najważniejszymi fenotypami myszy KO oreksyny są deficyt behawioryczno- motoryczny podczas czuwania i występowanie w fazie ciemnej epizodów fazy snu REM (DREM, znany jako SOREM) – zdefiniowa- nej przez EEG, EMG i nagrania wideo jako nagłe pojawienie się 47 paradoksalnego snu bezpośrednio po czuwaniu [Anaclet i wsp.,

2009]. Zatem SOREM/DREM stanowi główny fenotyp mysiej narkolepsji, który często obserwuje się u pacjentów z narkolepsją [Lin i wsp., 2001]. Za pomocą tego modelu wykazano, że modafinil pozwala na utrzymywanie się epizodów DREM [Lin i in., 2008], sytuacji podobnej do tej w przypadkach klinicznych, w których modafinil redukuje nadmierną senność w ciągu dnia bez wyraźnego efektu dla katapleksji. [0117] Ponadto, jak ujawniono na Fig. 6B, racematy flekainidu

(same), w dawce 1 mg/kg, nie mają wpływu na fenotyp ka- tapklektyczny typu DREM u myszy narkoleptycznych Ox-/-. [0118] Jednakże, co ważne, wyniki ujawnione na Fig. 6A poka- zują, że połączenie modafinil/flekainid zmniejsza występowa- nie epizodów DREM. [0119] Zatem, flekainid i modafinil nie mają żadnego istotne- go wpływu na fenotyp kataplektyczny typu DREM, gdy są stosowane samodzielnie, podczas gdy ich połączenie istotnie zmniejsza fenotyp kataplektyczny typu DREM. [0120] Wyniki te podkreślają synergię istniejącą pomiędzy flekainidem i modafinilem, przy czym wspomniana synergia wy- nika ze wzmocnienia wydajności modafinilu przez flekainid, ponieważ nie obserwuje się żadnego działania dla samego modafinilu lub flekainidu u myszy narkoleptycznych. Przykład 6: Połączenie modafinil/R-flekainid jest nieoczeki- wanie skuteczniejsze niż modafinil/S-flekainid w fenotypie kataplektycznym typu DREAM u myszy narkoleptycznych [0121] Zastosowano te same materiały i metody, co w przykła- dzie 5, z tym wyjątkiem, że racematy flekainidu zastąpiono enancjomerem R-flekainidu. 48

[0122] Jak ujawniono na Fig. 7, enancjomer R-flekainidu w po-

łączeniu z modafinilem jest bardziej skuteczny na fenotyp kataplektyczny DREM u narkoleptycznych myszy Ox-/- niż enancjomer S-flekainidu połączony z modafinilem. Odwołania Literaturowe [0123] S. Alessi-Severini, F. Jamali, F.M. Pasutto, R.T. Co- utts, S. Gulamhusein, High-performance liquid chromatographic determination of the enantiomers of flecainide in human plasma and urine, J Pharm Sci 79 (1990) 257-260. S. Alessi-Severini, D.F. LeGatt, F.M. Pasutto, F. Jamali, R.T. Coutts, HPLC analysis of flecainide enantiomers in plasma: comparison with fluorescence polarization immunoassay, Clin Chem 37 (1991) 111-112. Anaclet C, Parmentier R, Ouk K, Guidon G, Buda C, Sastre JP,

Akaoka H, Sergeeva OA, Yanagisawa M, Ohtsu H, Franco P, Haas HL, Lin JS (2009) Orexin/hypocretin and histamine: distinct roles in the control of wakefulness demonstrated using knockout mouse models. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 29: 14423-14438 E.H. Banitt, J.R. Schmid, R.A. Newmark, Resolution of flecainide acetate, N-(2-piperidylmethyl)-2,5-bis(2,2,2- trifluoroethoxy)benzamide acetate, and antiarrhythmic properties of the enantiomers, J Med Chem 29 (1986) 299-302. Beracochea D, Cagnard B, Celerier A, le Merrer J, Peres M, Pierard C (2001) First evidence of a delay-dependent working memory-enhancing effect of modafinil in mice. Neuroreport 12: 375-378 Beracochea D, Celerier A, Peres M, Pierard C (2003) Enhance- ment of learning processes following an acute modafinil in- 49 jection in mice. Pharmacology, biochemistry, and behavior 76:

473-479 Beracochea DJ, Jaffard R (1987) Impairment of spontaneous al- ternation behavior in sequential test procedures following mammillary body lesions in mice: evidence for time-dependent interference-related memory deficits. Behav Neurosci 101: 187-197

M.I. Boulos M.I., B.J. Murray, Current evaluation and manage- ment of excessive daytime sleepiness, Can J Neurol Sci 37 (2010) 167-176 Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, Hammer RE, Saper CB, Yanagisawa M (1999) Nar- colepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 98: 437-451 Cruikshank SJ, Hopperstad M, Younger M, Connors BW, Spray DC, Srinivas M (2004) Potent block of Cx36 and Cx50 gap junction channels by mefloquine. Proc Natl Acad Sci USA 101: 12364- 12369 Daleau P (1998) Effects of antiarrhythmic agents on junctional resistance of guinea pig ventricular cell pairs.

The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 284: 1174-1179 Dauvilliers Y., I. Arnulf, E. Mignot, Narcolepsy with cataplexy, Lancet 369 (2007) 499-511. Davidson JO, Green CR, Nicholson LF, Bennet L, Gunn AJ (2013) Connexin hemichannel blockade is neuroprotective after, but not during, global cerebral ischemia in near-term fetal sheep. Experimental neurology 50 de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson

PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS, 2nd, Frankel WN, van den Pol AN, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG (1998) The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA 95: 322-327 del Corsso C, Srinivas M, Urban-Maldonado M, Moreno AP, Fort

AG, Fishman GI, Spray DC (2006) Transfection of mammalian cells with connexins and measurement of voltage sensitivity of their gap junctions. Nat Protoc 1: 1799-1809 Dhein S (2004) Pharmacology of gap junctions in the cardio- vascular system. Cardiovasc Res 62: 287-298 Dubey S, Ahi S, Reddy IM, Kaur T, Beotra A, Jain S (2009) A novel study of screening and confirmation of modafinil, adrafinil and their metabolite modafinilic acid under EI-GC- MS and ESI-LC-MS-MS ionization. Indian journal of pharmacology 41: 278-283 Durham PL, Garrett FG (2009) Neurological mechanisms of migraine: potential of the gap-junction modulator tonabersat in prevention of migraine. Cephalalgia 29 Suppl 2: 1-6 N. Fujiki, Y. Yoshida, S. Zhang, T. Sakurai, M. Yanagisawa,

S. Nishino, Sex difference in body weight gain and leptin signaling in hypocretin/orexin deficient mouse models, Pep- tides 27 (2006) 2326-2331. Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (2012) International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXVI. Orexin receptor function, nomenclature and pharmacology. Pharmacological reviews 64: 389-420

A.S. Gross, G. Mikus, C. Fischer, R. Hertrampf, U. Gundert- Remy, M. Eichelbaum, Stereoselective disposition of 51 flecainide in relation to the sparteine/debrisoquine metabo- liser phenotype, Br J Clin Pharmacol 28 (1989) 555-566. K. Hanada, S. Akimoto, K. Mitsui, M. Hashiguchi, H. Ogata, Quantitative determination of disopyramide, verapamil and flecainide enantiomers in rat plasma and tissues by high- performance liquid chromatography, J Chromatogr B Biomed Sci Appl 710 (1998) 129-135.

Harks EG, de Roos AD, Peters PH, de Haan LH, Brouwer A, Ypey DL, van Zoelen EJ, Theuvenet AP (2001) Fenamates: a novel class of reversible gap junction blockers. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 298: 1033-1041 Ishizuka T, Murotani T, Yamatodani A (2012) Action of modafinil through histaminergic and orexinergic neurons. Vit- amins and hormones 89: 259-278

Juszczak GR, Swiergiel AH (2009) Properties of gap junction blockers and their behavioural, cognitive and electrophysio- logical effects: animal and human studies. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 33: 181-198 H.K. Kroemer, J. Turgeon, R.A. Parker, D.M. Roden, Flecainide enantiomers: disposition in human subjects and electrophysiologic actions in vitro, Clin Pharmacol Ther 46

(1989) 584-590 Laird DW (2006) Life cycle of connexins in health and disease. Biochem J 394: 527-543 A.H.L. Lie, R.M. Stuurman, F.N. Ijdenberg, J.H. Kingma, D.K. Meijer, High-performance liquid chromatographic assay of flecainide and its enantiomers in serum, Ther Drug Monit 11 (1989) 708-711.

A.H.L. Lie, J. van den Akker, A. den Hertog, D.K. Meijer, The action of flecainide acetate and its enantiomers on mammalian 52 non-myelinated nerve fibres, Pharm Weekbl Sci 11 (1989) 92-

94. J.S. Lin, C. Anaclet, O.A. Sergeeva, H.L. Haas, The waking brain: an update, Cell Mol Life Sci 68 (2011) 2499-2512. Lin JS, Dauvilliers Y, Arnulf I, Bastuji H, Anaclet C, Par- mentier R, Kocher L, Yanagisawa M, Lehert P, Ligneau X, Per- rin D, Robert P, Roux M, Lecomte JM, Schwartz JC (2008) An inverse agonist of the histamine H(3) receptor improves wakefulness in narcolepsy: studies in orexin-/- mice and pa- tients. Neurobiology of disease 30: 74-83 Lin JS, Sergeeva OA, Haas HL (2011) Histamine H3 receptors and sleep-wake regulation. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 336: 17-23 Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de

Jong PJ, Nishino S, Mignot E (1999) The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell 98: 365-376 R. Mehvar, D.R. Brocks, M. Vakily, Impact of stereoselectivity on the pharmacokinetics and pharmacodynam- ics of antiarrhythmic drugs, Clin Pharmacokinet 41 (2002) 533-558.

E. Mignot, S. Nishino, Emerging therapies in narcolepsy- cataplexy, Sleep 28 (2005) 754-763. Minzenberg MJ, Carter CS (2008) Modafinil: a review of neuro- chemical actions and effects on cognition. Neuropsychopharmacology 33: 1477-1502 Nakase T, Naus CC (2004) Gap junctions and neurological dis- orders of the central nervous system. Biochim Biophys Acta

1662: 149-158 53

R. Parmentier, H. Ohtsu, Z. Djebbara-Hannas, J.L. Valatx, T.

Watanabe, J.S. Lin, Anatomical, physiological, and pharmacological characteristics of histidine decarboxylase knock-out mice: evidence for the role of brain histamine in behavioral and sleep-wake control, J Neurosci 22 (2002) 7695-7711. Patel SJ, Milwid JM, King KR, Bohr S, Iracheta-Velle A, Li M, Vitalo A, Parekkadan B, Jindal R, Yarmush ML (2012) Gap junction inhibition prevents drug-induced liver toxicity and ful- minant hepatic failure. Nature biotechnology 30: 179-183 Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richarson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisa- wa M (1998) Orexins and orexin receptors: a family of hypo- thalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 92: 1 page following 696 Simon P, Panissaud C, Costentin J (1994) The stimulant effect of modafinil on wakefulness is not associated with an in- crease in anxiety in mice. A comparison with dexamphetamine. Psychopharmacology (Berl) 114: 597-600 J.K. Smallwood, D.W. Robertson, M.I. Steinberg, Electrophysi- ological effects of flecainide enantiomers in canine Purkinje fibres, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 339 (1989) 625- 629. Takeuchi H, Mizoguchi H, Doi Y, Jin S, Noda M, Liang J, Li H, Zhou Y, Mori R, Yasuoka S, Li E, Parajuli B, Kawanokuchi J, Sonobe Y, Sato J, Yamanaka K, Sobue G, Mizuno T, Suzumura A (2011) Blockade of gap junction hemichannel suppresses disease progression in mouse models of amyotrophic lateral scle- rosis and Alzheimer’s disease. PLoS One 6: e21108 54

Tong X, Dong S, Yu M, Wang Q, Tao L (2013) Role of heteromeric gap junctions in the cytotoxicity of cisplatin. Toxicology 310C: 53-60 Traynelis SF, Wollmuth LP, McBain CJ, Menniti FS, Vance KM, Ogden KK, Hansen KB, Yuan H, Myers SJ, Dingledine R (2010) Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacological reviews 62: 405-496

J. Turgeon, H.K. Kroemer, C. Prakash, I.A. Blair, D.M. Roden, Stereoselective determination of flecainide in human plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection, J Pharm Sci 79 (1990) 91-95. LISTA SEKWENCJI [0124] <110> COMMISSARIAT A’ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES

ALTERNATIVES

<120> ZASTOSOWANIE FLEKAINIDU JAKO ŚRODKA ANTY-KONEKSYNOWEGO ORAZ SPOSÓB WZMACNIANIA EFEKTÓW DZIAŁANIA LEKU PSYCHOTROPOWE-

GO <130> 365692 D32623 <150> EP13306074.9 <151> 2013-07-24 <160> 21

<170> PatentIn wersja 3.5 SEKW. NR:1 <210> 1 <211> 205 <212> PRT <213> homo sapiens <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Cx23 (A6NN92) 55

<400> 1

SEKW. NR:2 <210> 2 <211> 223 <212> PRT <213> homo sapiens

<220> <221> MISC_FEATURE 56

<223> Cx25 (NP_940970.1)

<400> 2

SEKW. NR:3

<210> 3 <211> 226 57

<212> PRT

<213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx26 (P29033.3) <400> 3

SEKW. NR:4

<210> 4 <211> 261 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE

<223> Cx30 (NP_001103689.1) <400> 4 59

SEKW. NR:5 60

<210> 5

<211> 279 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx30.2 (NP_853516.1)

<400> 5

SEKW. NR:6

<210> 6 <211> 266 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE

<223> Cx30.3 (NP_694944.1) <400> 6

SEKW. NR:7 <210> 7 <211> 270 <212> PRT

<213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx31 (NP_001005752.1) <400> 7 64

SEKW. NR:8 65

<210> 8

<211> 273 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx31.1 (NP_005259.1)

<400> 8

SEKW. NR:9

<210> 9

<211> 294 <212> PRT 67

<213> homo sapiens

<220> <221> misc_feature <223> Cx31.9 (NP_689343.3) <400> 9

SEKW. NR:10 <210> 10 <211> 283 <212> PRT

<213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx32 (NP_000157.1) <400> 10 69

SEKW. NR:11 <210> 11

<211> 321 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx36 (NP_065711.1) <400> 11

SEKW. NR:12 <210> 12

<211> 333 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx37 (NP_002051.2) <400> 12

SEKW. NR:13 <210> 13 <211> 358 <212> PRT <213> homo sapiens <220>

<221> MISC_FEATURE

<223> Cx40 (NP_005257) <400> 13 74

SEKW. NR:14 <210> 14 <211> 370 <212> PRT

<213> homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> Cx40.1 (NP_699199.2) <400> 14

SEKW. NR:15

<210> 15 <211> 382 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE

<223> Cx43 (NP_000156.1) <400> 15

SEKW. NR:16 <210> 16 <211> 396 <212> PRT <213> homo sapiens

<220> <221> MISC_FEATURE 79

<223> Cx45 (NP_001073852.1)

<400> 16

SEKW. NR:17 <210> 17 <211> 435 <212> PRT

<213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx46 (NP_068773.2) <400> 17

SEKW. NR:18 <210> 18 <211> 439 <212> PRT <213> homo sapiens <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Cx47 (NP_065168.2) <400> 18

SEKW. NR:19 <210> 19 <211> 433 <212> PRT <213> homo sapiens <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Cx50 (NP_005258.2) <400> 19

SEKW. NR:20

<210> 20 <211> 515 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx59 (NP_110399.2)

<400> 20

SEKW. NR:21 <210> 21 <211> 543 <212> PRT <213> homo sapiens

<220> <221> MISC_FEATURE 89

<223> Cx62 (NP_115991.1)

<400> 21

Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja terapeutyczna zawierająca flekainid i co najmniej jeden lek psychotropowy, gdzie wspomnianym lekiem psychotropowym jest modafinil. 2. Kompozycja terapeutyczna według zastrz. 1, do zastosowania w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS), zaburzeń snu, niedostatecznego czasu snu, centralnego bezdechu sennego, narkolepsji (z lub bez katapleksji), obturacyjnego bezdechu sennego/spłyconnego oddechu sennego (SAHOS), idiopatycznej hipersomnii, zespołu Kleine-Levina, zaburzeń rytmu około- dobowego, zaburzeń snu związanych z pracą na zmiany, jet-lag, zaburzeń występujących po ograniczeniu snu lub pozbawieniu snu (zaburzenia uwagi, zaburzenia czujności, senność), zespo- łu niespokojnych nóg (RLS) i okresowych ruchów kończyn podczas snu (PLMD), bezsenności, parasomni, zespołu nadpobudli- wości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zespół stresu pourazowego (PTSD), zaburzeń zwykle związanych z somnolencją lub sennością (takich jak choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, udar, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub strukturalne zaburzenia mózgu, zaburzenia oddechowe, przewlekła niewydol- ność nerek, niewydolność wątroby, choroby reumatologiczne), senności wywołanej lekami (takimi jak benzodiazepiny, barbiturany, tabletki nasenne, leki przeciwdepresyjne, antypsychotyczne...), zaburzeń nastroju, stanów lękowych, schizofrenii, szumu w uszach, depresji, złego samopoczucia, otępienia, choroby dwubiegunowej, otyłości, hiperfagii, epizodów maniakal- 92 nych, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, demencji starczej, zależności lub uzależnień (od gier, narkotyków, alkoholu, tytoniu, itp.), nietrzymania stolca lub moczu, przedwczesnego wytrysku, trudności w oddychaniu i zmęczenia, w szczególności z powodu raka, zaburzeń neurodegeneracyjnych, menopauzy, urazowych uszkodzeń mózgu, infekcji wirusowej lub po zapaleniu rdzenia kręgowego lub fibromialgii. 3. Kompozycja terapeutyczna według zastrz. 1 albo 2, do zastosowania w celu poprawy pamięci zdrowych osobników i/lub do utrzymania ich w stanie czuwania przez długie okresy czasu. 4. Kompozycja terapeutyczna według zastrz. 1 albo 2, do zastosowania w leczeniu katapleksji u pacjentów z narkolepsją. 5. Kompozycja terapeutyczna według zastrz. 1 albo 2, do zastosowania w leczeniu somnolencji lub senności związanej z chorobą Parkinsona. 6. Kompozycja terapeutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, w której flekainid stanowi enancjomer R o wzorze:

7. Produkt złożony zawierający flekainid i modafinil, do jed- noczesnego, oddzielnego lub naprzemiennego zastosowania do zapobiegania i/lub leczenia nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS), zaburzeń snu, niedostatecznego czasu snu, centralnego bezdechu sennego, narkolepsji (z lub bez katapleksji), obturacyjnego bezdechu sennego/spłyconnego oddechu sennego (SA-

HOS), idiopatycznej hipersomnii, zespołu Kleine-Levina, zabu- rzeń rytmu okołodobowego, zaburzeń snu związanych z pracą na 93 zmiany, jet-lag, zaburzeń występujących po ograniczeniu snu lub pozbawieniu snu (zaburzenia uwagi, zaburzenia czujności, senność), zespołu niespokojnych nóg (RLS) i okresowych ruchów kończyn podczas snu (PLMD), bezsenności, parasomni, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), ze- spół stresu pourazowego (PTSD), zaburzeń zwykle związanych z somnolencją lub sennością (takich jak choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, udar, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub strukturalne zaburzenia mózgu, zaburzenia oddechowe, przewle- kła niewydolność nerek, niewydolność wątroby, choroby reumatologiczne), senności wywołanej lekami (takimi jak benzodiazepiny, barbiturany, tabletki nasenne, leki przeciwdepresyjne, antypsychotyczne...), zaburzeń nastroju, stanów lękowych, schizofrenii, szumu w uszach, depresji, złego samopoczucia, otępienia, choroby dwubiegunowej, otyłości, hiperfagii, epi- zodów maniakalnych, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, demencji starczej, zależności lub uzależnień (od gier, narkotyków, alkoholu, tytoniu, itp.), nietrzymania stolca lub moczu, przedwczesnego wytrysku, trudności w oddychaniu i zmęczenia, w szczególności z powodu raka, zaburzeń neurodegeneracyjnych, menopauzy, urazowych uszkodzeń mózgu, infekcji wirusowej lub po zapaleniu rdzenia kręgowego lub fibromialgii. 8. Produkt złożony według zastrz. 7, do zastosowania w celu poprawy pamięci zdrowych osobników i/lub do utrzymywania ich w stanie czuwania przez długie okresy czasu. 9. Produkt złożony według zastrz. 7, do zastosowania w leczeniu katapleksji u pacjentów z narkolepsją. 10. Produkt złożony według zastrz. 7, do zastosowania w leczeniu somnolencji lub senności związanej z chorobą Parkinso- na. 94

11. Produkt złożony według któregokolwiek z zastrz. 7 do 10, w którym wspomniany flekainid stanowi enancjomer R o wzorze:

12. Flekainid do stosowania jako środek anty-koneksynowy, w celu wzomcnieina działania modafinilu w celu zwiększenia sku- teczności i/lub bezpieczeństwa i/lub czasu działania modafinilu u pacjentów cierpiących z powodu któregokolwiek spośród: nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS), zaburzeń snu, niedostatecznego czasu snu, centralnego bezdechu sennego, narkolepsji (z lub bez katapleksji), obturacyjnego bezdechu sennego/spłyconnego oddechu sennego (SAHOS), idiopatycznej hipersomnii, zespołu Kleine-Levina, zaburzeń rytmu okołodobowego, zaburzeń snu związanych z pracą na zmiany, jet-lag, zaburzeń występujących po ograniczeniu snu lub pozbawieniu snu (zaburzenia uwagi, zaburzenia czujności, senność), zespołu niespokojnych nóg (RLS) i okresowych ruchów kończyn podczas snu (PLMD), bezsenności, parasomni, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zespół stresu pourazowego (PTSD), zaburzeń zwykle związanych z somnolencją lub sennością (takich jak choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, udar, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub strukturalne zaburzenia mózgu, zaburzenia oddechowe, przewlekła niewydol- ność nerek, niewydolność wątroby, choroby reumatologiczne), senności wywołanej lekami (takimi jak benzodiazepiny, barbiturany, tabletki nasenne, leki przeciwdepresyjne, antypsychotyczne...), zaburzeń nastroju, stanów lękowych, schizofrenii, 95 szumu w uszach, depresji, złego samopoczucia, otępienia, choroby dwubiegunowej, otyłości, hiperfagii, epizodów maniakalnych, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, demencji starczej, zależności lub uzależnień (od gier, narkotyków, alkoholu, tytoniu, itp.), nietrzymania stolca lub moczu, przedwczesnego wytrysku, trudności w oddychaniu i zmęczenia, w szczególności z powodu raka, zaburzeń neurodegeneracyjnych, menopauzy, urazowych uszkodzeń mózgu, infekcji wirusowej lub po zapaleniu rdzenia kręgowego lub fibromialgii. 13. Flekainid do zastosowania według zastrz. 12, do wzmacniania efektu promnezyjnego i/lub budzącego modafinilu u pacjen- tów cierpiących z powodu któregokolwiek spośród: nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS), zaburzeń snu, niedostatecznego czasu snu, centralnego bezdechu sennego, narkolepsji (z lub bez katapleksji), obturacyjnego bezdechu sennego/spłyconnego oddechu sennego (SAHOS), idiopatycznej hipersomnii, zespołu Kleine-Levina, zaburzeń rytmu okołodobowego, zaburzeń snu związanych z pracą na zmiany, jet-lag, zaburzeń występujących po ograniczeniu snu lub pozbawieniu snu (zaburzenia uwagi, zaburzenia czujności, senność), zespołu niespokojnych nóg (RLS) i okresowych ruchów kończyn podczas snu (PLMD), bezsen- ności, parasomni, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zespół stresu pourazowego (PTSD), za- burzeń zwykle związanych z somnolencją lub sennością (takich jak choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, udar, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub strukturalne zaburzenia mózgu, zaburzenia oddechowe, przewlekła niewydolność nerek, niewydol- ność wątroby, choroby reumatologiczne), senności wywołanej lekami (takimi jak benzodiazepiny, barbiturany, tabletki nasenne, leki przeciwdepresyjne, antypsychotyczne...), zaburzeń 96 nastroju, stanów lękowych, schizofrenii, szumu w uszach, depresji, złego samopoczucia, otępienia, choroby dwubiegunowej, otyłości, hiperfagii, epizodów maniakalnych, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, demencji starczej, zależności lub uza- leżnień (od gier, narkotyków, alkoholu, tytoniu, itp.), nietrzymania stolca lub moczu, przedwczesnego wytrysku, trudno- ści w oddychaniu i zmęczenia, w szczególności z powodu raka, zaburzeń neurodegeneracyjnych, menopauzy, urazowych uszkodzeń mózgu, infekcji wirusowej lub po zapaleniu rdzenia kręgowego lub fibromialgii. 14. Flekainid do zastosowania według zastrz. 12, do wzmacniania efektu promnezyjnego i/lub budzącego modafinilu u pacjen- tów cierpiących na chorobę Parkinsona związaną z somnolencją lub sennością. 15. Flekainid do zastosowania według któregokolwiek z zastrz.

12 do 14, gdzie wspomniany flekainid stanowi enancjomer R o wzorze:

Fig.1

Fig. 2 99

Fig. 3

Fig. 4 100

Fig. 5

101

Fig. 6 102

Fig. 7