RZECZPOSPOLITA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 3024458 POLSKA (13) T3 (51) Int.Cl. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: A61K 31/4458 (2006.01) 24.07.2014 14742249.7 A61K 31/435 (2006.01) A61P 25/06 (2006.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: A61P 25/08 (2006.01) A61P 25/26 (2006.01) Urząd Patentowy 03.01.2018 Europejski Biuletyn Patentowy 2018/01 Rzeczypospolitej EP 3024458 B1 A61P 25/28 (2006.01) Polskiej A61P 35/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61K 31/165 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: ZASTOSOWANIE FLEKAINIDU JAKO ŚRODKA ANTY-KONEKSYNOWEGO ORAZ SPOSÓB WZMACNIANIA EFEKTÓW DZIAŁANIA LEKU PSYCHOTROPOWEGO (30) Pierwszeństwo: 24.07.2013 EP 13306074 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 01.06.2016 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2016/22 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.08.2018 Wiadomości Urzędu Patentowego 2018/08 (73) Uprawniony z patentu: Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives, Paris, FR (72) Twórca(y) wynalazku: FRANCK MOUTHON, Boulogne-Billancourt, FR MATHIEU CHARVERIAT, Issy Les Moulineaux, FR T3 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Ewa Wojasińska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW 3024458 PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa PL/EP Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 1 OPIS EP 3 024 458 B1 Streszczenie wynalazku [0001] Obecny wynalazek dotyczy zastosowania flekainidu jako środka anty-koneksynowego, korzystnie stosowanego do wzmac- niania efektu terapeutycznego różnych leków psychotropowych, a w szczególności modafinilu. Tło wynalazku [0002] Połączenia szczelinowe są zaangażowane w komunikację międzykomórkową, która jest ważna dla utrzymania homeostazy tkanek i narządów. Połączenia szczelinowe łączą cytoplazmę komórkową, umożliwiając wymianę jonów (Ca+ i K+), przekaźni- ków wtórnych (AMPc, GMPc, IP3), niektórych małych metabolitów (glukoza) i zapewniając elektryczne i metaboliczne sprzężenie między komórkami. Połączenia szczelinowe są połączeniami o selektywnej przepuszczalności, utworzonymi przez kanały biał- kowe zawarte w błonie plazmatycznej i utworzone przez heksa- mery koneksyny. Heksamery koneksyny mogą również tworzyć he- mikanał, łącząc przestrzeń wewnątrzkomórkową z zewnątrzkomór- kową. [0003] Koneksyny są integralnymi białkami błony komórkowej, które są syntetyzowane praktycznie przez każdy typ komórki, niezależnie od pozycji wielokomórkowego organizmu w filogene- zie świata zwierząt. U kręgowców przypadkami komórek, które nie wytwarzają koneksyn, są dorosłe komórki mięśni prążkowa- nych, plemniki i krążące komórki krwi. W przeciwieństwie do licznych białek błonowych, koneksyny mają krótki okres półtr- wania (od 3 do 6 godzin), nie są glikozylowane i nie wykazują aktywności enzymatycznej. Obecnie u ssaków zidentyfikowano co najmniej trzynaście różnych koneksyn odpowiadających, u lu- dzi, 21 izoformom. W praktyce różne typy koneksyn mogą być 2 obecne w wielu tkankach, a większość komórek syntetyzuje wie- le koneksyn. Przed dotarciem do błony komórkowej koneksyny gromadzą się w grupach po sześć cząsteczek tworząc puste struktury rurowe zwane koneksonami, które łączą się z błoną plazmatyczną za pomocą pęcherzyków Golgiego. Po ustanowieniu kontaktu między komórkami, koneksony komórki wyrównują się koniec do końca z tymi z komórki sąsiedniej, tworząc ciągły kanał hydrofilowy o długości około 10 nm. Ten kanał łączenio- wy ustanawia bezpośredni kontakt między cytoplazmami dwóch komórek będących w kontakcie, w przestrzeni międzykomórkowej. [0004] Koneksyny są zaangażowane w ogromną liczbę procesów fizjologicznych i opisano kilka zastosowań środków blokują- cych koneksyny (zwanych również "środkami blokującymi konek- syny" lub "środkami anty-koneksynowymi"). [0005] Na przykład, zaproponowano środki anty-koneksynowe do leczenia i/lub zapobiegania następującym schorzeniom: - nowotwory (WO 2006/134494 i WO 2006/049157), - niektóre choroby układu sercowo-naczyniowego (WO 2006/134494), - rany (WO 2006/134494 i WO 2009/097077), - ból (WO 2009/148613), - migreny (Durham i Garrett, 2009), - padaczka (Juszczak i Świergiel, 2009), - choroby neurologiczne (WO 2006/134494) i choroby neurodege- neracyjne (Takeuchi i wsp. 2011), - niedokrwienie (Davidson i wsp., 2013), - uszkodzenie wątroby wywołane lekami (Patel i in., 2012) - choroby zakaźne (WO 2011/067607), - cytotoksyczność indukowana przez środki chemioterapeutyczne (Tong X. i in., 2013) i 3 - stany zapalne (WO 2006/134494). [0006] Ponadto, twórcy obecnego wynalazku wcześniej opisali, że środki anty-koneksynowe są w stanie wzmacniać terapeutycz- ne działanie leków psychotropowych (WO 2010/029131). W szcze- gólności opisali oni, że podawanie środków anty- koneksynowych, takich jak kwas meklofenamowy (MFA), zwiększa działanie terapeutyczne różnych związków psychotropowych, umożliwiając zmniejszenie aktywnych dawek, a tym samym niepo- żądanych skutków tych związków psychotropowych. Te synergi- styczne działania obserwowano na szerokim zakresie cząsteczek psychotropowych (klozapina, paroksetyna, modafinil, diazepam, wenlafaksyna, escitalopram, bupropion i sertralina). [0007] Identyfikacja nowych środków anty-koneksynowych ma za- tem kluczowe znaczenie dla wyodrębnienia nowych narzędzi te- rapeutycznych mających na celu leczenie różnych chorób i za- burzeń, w szczególności w połączeniu z lekami psychotropowy- mi. [0008] W tym kontekście twórcy wynalazku wykazali obecnie, że dobrze znany środek antyarytmiczny, flekainid, ma szeroką ak- tywność anty-koneksynową. Jest to bardzo zaskakujący wynik, ponieważ do tej pory opisywano flekainid pod kątem interakcji z kanałami sodowymi, w szczególności z komórkami mięśnia ser- cowego, a kanały te nie są powiązane z połączeniami szczeli- nowymi w mózgu. Ponadto, wykazano, że flekainid nie wpływa na oporność połączeń w węzłach sercowych miocytów (Daleau i wsp., 1998). Opis szczegółowy wynalazku [0009] W kontekście wynalazku "flekainid" oznacza związek o nazwie chemicznej N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2- trifluoroetoksy)benzamid. W rozumieniu obecnego opisu termin 4 ten oznacza dowolną postać tego związku, taką jak jego sól. Korzystnie, wspomnianą solą jest octan flekainidu. Termin ten może również obejmować prekursory flekainidu, które mogą być metabolizowane w ludzkim ciele i/lub jego pochodne (na przy- kład, chemiczne pochodne powstające z jednego lub kilku pod- stawień fluorowcowych i/lub z dodawania grup zabezpieczają- cych). [0010] Jak ujawniono na Fig. 5A i 5B, flekainid ma centrum chiralne sugerujące istnienie enancjomerów R i S (S-(+)- flekainidu i R-(-)-flekainidu). Fig. 5 pokazuje wzory R- flekainidu (Fig. 5A, (R)-N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoksy)benzamid) i S-flekainidu (Fig. 5B, (S)-N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoksy)- benzamid). [0011] Stosowany tu termin "flekainid" oznacza racemiczną po- stać N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2-trifluoro- etoksy)benzamidu, jak również jego enancjomery R i S (odpo- wiednio (R)-N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2- trifluoroetoksy)benzamid i (S)-N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5- bis(2,2,2-trifluoroetoksy)benzamid). W korzystnej postaci wy- konania wynalazku stosuje się enancjomer R flekainidu ((R)-N- (piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2-trifluoro- etoksy)benzamid). [0012] Flekainid jest obecnie podawany jako racemat (Kroemer i wsp., 1989, Lie i wsp., 1989). Parametry farmakokinetyczne dwóch enancjomerów flekainidu zostały szeroko opisane po podaniu ludziom i gryzoniom, jak opisano poniżej: [0013] W 1989 r. Kroemer i wsp. opublikowali badanie u 13 pa- cjentów otrzymujących długoterminową terapię flekainidem do- ustnie. Określono poziom S-flekainidu i R-flekainidu w oso- 5 czu, a stężenia R-flekainidu w osoczu były istotnie wyższe niż stężenia enancjomeru S-flekainidu (stosunek R/S = 1,10), co sugeruje, że flekainid ulega umiarkowanej enancjoselektyw- nej dyspozycji [Kroemer i wsp., 1989]. [0014] W 1989 r. Gross i wsp. porównali dyspozycję dwóch enancjomerów w dwóch populacjach ludzkich: szybkich (EM) i pięciu wolnych (PM) metabolizerów sparteiny/debryzochiny po podaniu 50 mg racemicznego roztworu octanu flekainidu [Gross i wsp., 1989]. Gross i wsp. przedstawili dane wskazujące, że okres półtrwania R-flekainidu (12,9 godz.) był dłuższy (P <0,03) niż S-flekainidu (9,8 godz.). Klirens nerkowy dwóch enancjomerów był jednak porównywalny i podobny do obserwowa- nego u pacjentów EM. Wydalanie R-flekainidu z moczem (15,66 ± 3,7 mg) było większe (P <0,03) niż S-enancjomeru (12,0 ± 3,7 mg). Rozkład enancjoselektywny obserwowany w PM jest zatem spowodowany bardziej zaburzeniami metabolizmu R-flekainidu niż S-flekainidu. [0015] W 1991 r. Alessi-Severini i wsp. podsumowali najważ- niejsze ustalenia dotyczące farmakokinetyki i stwierdzili, że nie ma dowodów na enancjoselektywną dyspozycję flekainidu u ludzi [Alessi-Severini i wsp., 1991], powołując się na trzy doniesienia o stereoselektywnym monitorowaniu terapeutycznym, w którym stwierdzono stosunek proporcji R/S wynoszący 0,67- 1,39 (średnia 1,03 ± 0,16), 0,75-1,44 (średnia 1,04) i 0,89- 1,32 (średnia 1,10 ± 0,13), oraz że wyniki Gross i wsp. z 1989 r. nie były istotne w całej populacji. [0016] W 1998 r. Hanada i wsp. wykazali