Tłumaczenie Patentu Europejskiego (19) Pl (11) Pl/Ep 3024458 Polska

Tłumaczenie Patentu Europejskiego (19) Pl (11) Pl/Ep 3024458 Polska

RZECZPOSPOLITA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 3024458 POLSKA (13) T3 (51) Int.Cl. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: A61K 31/4458 (2006.01) 24.07.2014 14742249.7 A61K 31/435 (2006.01) A61P 25/06 (2006.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: A61P 25/08 (2006.01) A61P 25/26 (2006.01) Urząd Patentowy 03.01.2018 Europejski Biuletyn Patentowy 2018/01 Rzeczypospolitej EP 3024458 B1 A61P 25/28 (2006.01) Polskiej A61P 35/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61K 31/165 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: ZASTOSOWANIE FLEKAINIDU JAKO ŚRODKA ANTY-KONEKSYNOWEGO ORAZ SPOSÓB WZMACNIANIA EFEKTÓW DZIAŁANIA LEKU PSYCHOTROPOWEGO (30) Pierwszeństwo: 24.07.2013 EP 13306074 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 01.06.2016 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2016/22 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.08.2018 Wiadomości Urzędu Patentowego 2018/08 (73) Uprawniony z patentu: Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives, Paris, FR (72) Twórca(y) wynalazku: FRANCK MOUTHON, Boulogne-Billancourt, FR MATHIEU CHARVERIAT, Issy Les Moulineaux, FR T3 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Ewa Wojasińska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW 3024458 PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa PL/EP Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 1 OPIS EP 3 024 458 B1 Streszczenie wynalazku [0001] Obecny wynalazek dotyczy zastosowania flekainidu jako środka anty-koneksynowego, korzystnie stosowanego do wzmac- niania efektu terapeutycznego różnych leków psychotropowych, a w szczególności modafinilu. Tło wynalazku [0002] Połączenia szczelinowe są zaangażowane w komunikację międzykomórkową, która jest ważna dla utrzymania homeostazy tkanek i narządów. Połączenia szczelinowe łączą cytoplazmę komórkową, umożliwiając wymianę jonów (Ca+ i K+), przekaźni- ków wtórnych (AMPc, GMPc, IP3), niektórych małych metabolitów (glukoza) i zapewniając elektryczne i metaboliczne sprzężenie między komórkami. Połączenia szczelinowe są połączeniami o selektywnej przepuszczalności, utworzonymi przez kanały biał- kowe zawarte w błonie plazmatycznej i utworzone przez heksa- mery koneksyny. Heksamery koneksyny mogą również tworzyć he- mikanał, łącząc przestrzeń wewnątrzkomórkową z zewnątrzkomór- kową. [0003] Koneksyny są integralnymi białkami błony komórkowej, które są syntetyzowane praktycznie przez każdy typ komórki, niezależnie od pozycji wielokomórkowego organizmu w filogene- zie świata zwierząt. U kręgowców przypadkami komórek, które nie wytwarzają koneksyn, są dorosłe komórki mięśni prążkowa- nych, plemniki i krążące komórki krwi. W przeciwieństwie do licznych białek błonowych, koneksyny mają krótki okres półtr- wania (od 3 do 6 godzin), nie są glikozylowane i nie wykazują aktywności enzymatycznej. Obecnie u ssaków zidentyfikowano co najmniej trzynaście różnych koneksyn odpowiadających, u lu- dzi, 21 izoformom. W praktyce różne typy koneksyn mogą być 2 obecne w wielu tkankach, a większość komórek syntetyzuje wie- le koneksyn. Przed dotarciem do błony komórkowej koneksyny gromadzą się w grupach po sześć cząsteczek tworząc puste struktury rurowe zwane koneksonami, które łączą się z błoną plazmatyczną za pomocą pęcherzyków Golgiego. Po ustanowieniu kontaktu między komórkami, koneksony komórki wyrównują się koniec do końca z tymi z komórki sąsiedniej, tworząc ciągły kanał hydrofilowy o długości około 10 nm. Ten kanał łączenio- wy ustanawia bezpośredni kontakt między cytoplazmami dwóch komórek będących w kontakcie, w przestrzeni międzykomórkowej. [0004] Koneksyny są zaangażowane w ogromną liczbę procesów fizjologicznych i opisano kilka zastosowań środków blokują- cych koneksyny (zwanych również "środkami blokującymi konek- syny" lub "środkami anty-koneksynowymi"). [0005] Na przykład, zaproponowano środki anty-koneksynowe do leczenia i/lub zapobiegania następującym schorzeniom: - nowotwory (WO 2006/134494 i WO 2006/049157), - niektóre choroby układu sercowo-naczyniowego (WO 2006/134494), - rany (WO 2006/134494 i WO 2009/097077), - ból (WO 2009/148613), - migreny (Durham i Garrett, 2009), - padaczka (Juszczak i Świergiel, 2009), - choroby neurologiczne (WO 2006/134494) i choroby neurodege- neracyjne (Takeuchi i wsp. 2011), - niedokrwienie (Davidson i wsp., 2013), - uszkodzenie wątroby wywołane lekami (Patel i in., 2012) - choroby zakaźne (WO 2011/067607), - cytotoksyczność indukowana przez środki chemioterapeutyczne (Tong X. i in., 2013) i 3 - stany zapalne (WO 2006/134494). [0006] Ponadto, twórcy obecnego wynalazku wcześniej opisali, że środki anty-koneksynowe są w stanie wzmacniać terapeutycz- ne działanie leków psychotropowych (WO 2010/029131). W szcze- gólności opisali oni, że podawanie środków anty- koneksynowych, takich jak kwas meklofenamowy (MFA), zwiększa działanie terapeutyczne różnych związków psychotropowych, umożliwiając zmniejszenie aktywnych dawek, a tym samym niepo- żądanych skutków tych związków psychotropowych. Te synergi- styczne działania obserwowano na szerokim zakresie cząsteczek psychotropowych (klozapina, paroksetyna, modafinil, diazepam, wenlafaksyna, escitalopram, bupropion i sertralina). [0007] Identyfikacja nowych środków anty-koneksynowych ma za- tem kluczowe znaczenie dla wyodrębnienia nowych narzędzi te- rapeutycznych mających na celu leczenie różnych chorób i za- burzeń, w szczególności w połączeniu z lekami psychotropowy- mi. [0008] W tym kontekście twórcy wynalazku wykazali obecnie, że dobrze znany środek antyarytmiczny, flekainid, ma szeroką ak- tywność anty-koneksynową. Jest to bardzo zaskakujący wynik, ponieważ do tej pory opisywano flekainid pod kątem interakcji z kanałami sodowymi, w szczególności z komórkami mięśnia ser- cowego, a kanały te nie są powiązane z połączeniami szczeli- nowymi w mózgu. Ponadto, wykazano, że flekainid nie wpływa na oporność połączeń w węzłach sercowych miocytów (Daleau i wsp., 1998). Opis szczegółowy wynalazku [0009] W kontekście wynalazku "flekainid" oznacza związek o nazwie chemicznej N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2- trifluoroetoksy)benzamid. W rozumieniu obecnego opisu termin 4 ten oznacza dowolną postać tego związku, taką jak jego sól. Korzystnie, wspomnianą solą jest octan flekainidu. Termin ten może również obejmować prekursory flekainidu, które mogą być metabolizowane w ludzkim ciele i/lub jego pochodne (na przy- kład, chemiczne pochodne powstające z jednego lub kilku pod- stawień fluorowcowych i/lub z dodawania grup zabezpieczają- cych). [0010] Jak ujawniono na Fig. 5A i 5B, flekainid ma centrum chiralne sugerujące istnienie enancjomerów R i S (S-(+)- flekainidu i R-(-)-flekainidu). Fig. 5 pokazuje wzory R- flekainidu (Fig. 5A, (R)-N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoksy)benzamid) i S-flekainidu (Fig. 5B, (S)-N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoksy)- benzamid). [0011] Stosowany tu termin "flekainid" oznacza racemiczną po- stać N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2-trifluoro- etoksy)benzamidu, jak również jego enancjomery R i S (odpo- wiednio (R)-N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2- trifluoroetoksy)benzamid i (S)-N-(piperydyn-2-ylometylo)-2,5- bis(2,2,2-trifluoroetoksy)benzamid). W korzystnej postaci wy- konania wynalazku stosuje się enancjomer R flekainidu ((R)-N- (piperydyn-2-ylometylo)-2,5-bis(2,2,2-trifluoro- etoksy)benzamid). [0012] Flekainid jest obecnie podawany jako racemat (Kroemer i wsp., 1989, Lie i wsp., 1989). Parametry farmakokinetyczne dwóch enancjomerów flekainidu zostały szeroko opisane po podaniu ludziom i gryzoniom, jak opisano poniżej: [0013] W 1989 r. Kroemer i wsp. opublikowali badanie u 13 pa- cjentów otrzymujących długoterminową terapię flekainidem do- ustnie. Określono poziom S-flekainidu i R-flekainidu w oso- 5 czu, a stężenia R-flekainidu w osoczu były istotnie wyższe niż stężenia enancjomeru S-flekainidu (stosunek R/S = 1,10), co sugeruje, że flekainid ulega umiarkowanej enancjoselektyw- nej dyspozycji [Kroemer i wsp., 1989]. [0014] W 1989 r. Gross i wsp. porównali dyspozycję dwóch enancjomerów w dwóch populacjach ludzkich: szybkich (EM) i pięciu wolnych (PM) metabolizerów sparteiny/debryzochiny po podaniu 50 mg racemicznego roztworu octanu flekainidu [Gross i wsp., 1989]. Gross i wsp. przedstawili dane wskazujące, że okres półtrwania R-flekainidu (12,9 godz.) był dłuższy (P <0,03) niż S-flekainidu (9,8 godz.). Klirens nerkowy dwóch enancjomerów był jednak porównywalny i podobny do obserwowa- nego u pacjentów EM. Wydalanie R-flekainidu z moczem (15,66 ± 3,7 mg) było większe (P <0,03) niż S-enancjomeru (12,0 ± 3,7 mg). Rozkład enancjoselektywny obserwowany w PM jest zatem spowodowany bardziej zaburzeniami metabolizmu R-flekainidu niż S-flekainidu. [0015] W 1991 r. Alessi-Severini i wsp. podsumowali najważ- niejsze ustalenia dotyczące farmakokinetyki i stwierdzili, że nie ma dowodów na enancjoselektywną dyspozycję flekainidu u ludzi [Alessi-Severini i wsp., 1991], powołując się na trzy doniesienia o stereoselektywnym monitorowaniu terapeutycznym, w którym stwierdzono stosunek proporcji R/S wynoszący 0,67- 1,39 (średnia 1,03 ± 0,16), 0,75-1,44 (średnia 1,04) i 0,89- 1,32 (średnia 1,10 ± 0,13), oraz że wyniki Gross i wsp. z 1989 r. nie były istotne w całej populacji. [0016] W 1998 r. Hanada i wsp. wykazali

View Full Text

Details

  • File Type
    pdf
  • Upload Time
    -
  • Content Languages
    English
  • Upload User
    Anonymous/Not logged-in
  • File Pages
    103 Page
  • File Size
    -

Download

Channel Download Status
Express Download Enable

Copyright

We respect the copyrights and intellectual property rights of all users. All uploaded documents are either original works of the uploader or authorized works of the rightful owners.

  • Not to be reproduced or distributed without explicit permission.
  • Not used for commercial purposes outside of approved use cases.
  • Not used to infringe on the rights of the original creators.
  • If you believe any content infringes your copyright, please contact us immediately.

Support

For help with questions, suggestions, or problems, please contact us