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(12) 按照专利合作条约所公布的国际申请w O 2016/062277

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(12) 按照专利合作条约所公布的国际申请w O 2016/062277 卜 (12) 按照专利合作条约所公布的国际申请 (19) 世界知识 组织 国 际 局 (10) 国际公布号 (43) 国际公布 日 W O 2016/062277 A 1 2016 年 4 月 28 日 （28.04.2016) W P O P C T (51) 国转 利分类号： (74) 代理人 : 北京元本知识产权代理事务所 (BEIJING A61K 31/7048 (2 6 A61K 31/4985 (2006.01) Y U A B E N INTELLECTUAL PROPERTY LAW O F A61K 31/4184 (2006.01) A61K 31/00 (2006.01) FICE); 中 国北 京 市 海 淀 区花 园路 12 号 时代 玉 成 A61K 31/415 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) 403, Beijing 100088 (CN ) 。 A61K 31/429 (2006.01) (81) 指定国 （除另有指 明，要求每一种可提供 的国家保 (21) 国际申请号： PCT/CN20 15/092746 护 ）：AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, (22) 国际申请 曰： 2015 年 10 月 23 日 （23. 10.2015) CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, (25) 申请语言： 中文 GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, (26) 公布语言： 中文 LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, (30) 优先权： RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, 62/068,298 2014 年 10 月 24 日 （24. 10.2014) U S SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, (71) 申请 人 ：朗齐生物 医学股份有 限公司 （LAUNX VC, VN, ZA, ZM, Z BIOMEDICAL CO., LTD.) [CN/CN]; 中 国台湾 省 高 (84) 指定国 （除另有指 明，要求每一种可提供 的地 区保 雄 市 前 金 区 自强 一 路 32 巷 1 号 2 楼 ，Taiwan 801 护）：ARIPO (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, (CN) RW, SD, SL, ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), 欧亚 （AM, AZ, (72) 发明人 : 陈丘泓 (CHEN, Chiu-Hung); 中国台湾省高 BY, KG, KZ, RU, TJ, TM), ：洲 (AL, AT, BE, BG, CH, 雄 市前金 区 自强一路 32 巷 1 号，Taiwan 801 (CN) 。 CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, 庄秀 (CHUANG, Show-Mei); 国台湾 省 台 中市 IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, 南屯区大业路 563 号 7 楼之 3, Taiwan 408 (CN) 。 萧 GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG) 。 乃文 （HSIAO, Nai-Wan); 中国台湾省台中市南区五 权 南 一路 5 1 号 13 楼 之 7, Taiwan 402 (CN) 。 梁瑞 本国际公布： 岳 （LIANG, Ruei-Yue); 中 国台湾 省 台 中市南 区 国 - 包括 国际检索报告(条约第 2 1 条( 3)) 。 光 路 250 号 ，Taiwan 40227 (CN) 。 陈筱很 (TAN, Xiao-Tong); 中国台湾 省 台 中市南 区国光路 250 号, Taiwan 40227 (CN) 。 (54) Title: (54) 发明名称 驱虫药用于制备抗癌 医药组合物 中的应用 (57) Abstract: Applications of an anthelmintic in preparing an anticancer pharmaceutical composition. The anthelmintic i s selected fi om one or more among an anti-nematode agent, an anti-tapeworm agent, an anti-trematoda agent, an anti-amoeba agent, an antipro - tozoal agent, and other anti-parasite medicaments. (57) 摘要 : 驱虫药在制备抗癌 医药组合物 中的应用 ，所述驱虫药选 自抗线虫药 、抗绦虫药 、抗吸虫药 、抗变形 虫药、抗原虫药 、其他抗寄生虫用药 中的一种或 多种 。 驱 虫药用 于制 备抗癌 医药组合 物 中的应用 技 术 领 域 本 发 明为 多 种 驱 虫 药 的新 适 应 症 的应 用 ，尤 其 该 多 种 药 物 为 卫 生 署 核 准 上 市 的药 物 且 具 有 抑 制 多 种 癌 症 的用 途 。 背 景 技 术 癌 症 长 期 高 居 全 球 死 因之 首 ，且 罹 患癌 症 人 数 更 是 逐 年 攀 升 ，因此 治 疗 癌 症 俨 然 成 为 重 要 的课 题 。癌 症 的 治 疗 可 区 分 为 手 术 治 疗 、放 射 线 治 疗 、 化 学 治 疗 及 标 靶 治 疗 。 一 般 来 说 ，癌 症 药 物 治 疗 无 论 是 化 学 治 疗 或 标 靶 治 疗 ， 目的 多 是 让 癌 细 胞 无 法 复 制 、 分 裂 ，来 阻 断 肿 瘤 的蔓 延 扩 张 。在 临床 治 疗 选 择 上 ，通 常 会 结 合 一 到 数 种 化 疗 药 物 以及 标 靶 治 疗 ，希 望 能 藉 由不 同机 制 来 杀 死 癌 细 胞 以提 高 治 疗 效 果 ，但 事 实 上 ，还 是 常 遇 到 患 者 对 于 治 疗 药 物 的 反 应 不 佳 。此 外 ，许 多 癌 细 胞 相 继 产 生 抗 药 性 ，使 药 物 的使 用 成 效 大 幅 降低 ，最 终 导 致 癌 症 治 疗 失 败 。 尽 管 如 此 ，癌 症 药 物 开 发 依 然 是 重 要 的 医 学 议 题 ，开 发 过 程 必 须 经 过 繁 复 的 临床 前 试 验 才 能 进 入 临床 试 验 ，根 据 统 计 ，平 均 每 一 万 个 新 药 约 只 有 五 个 能 够 进 入 第 一 期 临床 试 验 。此 外 ， 除 了药 物 本 身 是 否 能 大 量 制 造 的难 题 外 ，还 需 克 服 药 物 安 全 性 、病 人 筛 选 、试 用 剂 量 等 问题 ，即便 药 物 已经 通 过 FDA 的核 准 并 上 市 ，亦 有 可 能 因上 市 后 于 人 体 发 现 不 良反 应 而 强 制 下 架 回 收 ， 由此 可 见 药 物 开 发 具 有 一 定 的 困难 程 度 。 发 明 内容 有鉴于此 ，本发 明是针对通 过 临床 实验 且对 人体 无不 良反应 的多种 药物进行 新适应症 的研 发 ，而达 到老药 新用 的 目标 。 发 明人 依 据 长 年 的研 究 经 验 ，证 实 癌 症 细 胞 较 正 常 细 胞 具 有 不 同 的表 现 性 状 ，且其 型态 上 的差 异 或 是作用 机 转 的变 化亦 可视 为一种 外 来 的侵 入 者 ，此 与 寄生虫相似 ，因此 ，提 出使用 驱 虫药抑 制癌症细 胞 的发 明概念 并且进 行 实验 。 本发 明提 供一种 驱 虫药用 于制 备抗癌 医药 组合物 中的应用 ，其 中所述 医药 组 合物 是选 自由有 效剂量 的驱 虫药及 药 学上可接 受 的盐类 所 组成 。 本发 明所 述 驱 虫药 是 FDA 所 认可 的用 药 ，且 已于人体 或动物 体 中使用 数十 年 ，具有 大 量 药物 机 转及 人 体研 究成 果 数据 ，因此 ，若 应用 在 癌 症 方 面 ，这 项 新 发 展会 更 省 时 、减 少 成 本 ，也 能和 其 他 治疗 方 式 结合 来提 高 效 果 。此 外 ，现 今 癌 症 药物 费用 动 辄 上 万 至 数 百万 元 ，而 本 发 明所 述 驱 虫药对 癌 症 细 胞 具有 治 疗 功 效 ，因此对 于 无 法 负担 昂贵 治疗 的患者 们 ，这 些 便 宜而 历 史悠 久 的药物 ， 会 带来新 希望 。 本发 明一 实施例 中 ，其 中所 述 驱 虫药 是选 自由抗 线 虫药 、抗 绦 虫药 、抗 吸虫 药 、抗变形 虫药 、抗 原 虫药及 其他抗 寄生虫用 药 中的一种 或 多种所 组成 的药物 。 本发 明一 实施例 中 ，其 中所述 抗线虫药 是选 自由 lvermectin 、Albendazole, Thiabendazole Oxfendazole Flubendazole Oxibendazole Levamisole Hydrochloride^ Tetramisole HCI 、 Bephenium Hydroxynaphthoate 中的一种 或 多种所 组成 的药物 。 本发 明一 实施例 中 ，其 中所述 抗 绦 虫药 是选 自由 Praziquantel, Nitazoxanide 中的一种 或 多种 所 组成 的药物 。 本 发 明一 实 施 例 中 ，其 中所 述 抗 吸 虫药 是选 自由 Praziquantel Closantel Sodium, ClosanteU 丁riclabendazole 中 的一禾中 多禾中 ί 且 的！ ¾ 。 本 发 明一 实施 例 中 ，其 中所 述 抗 变 形 虫药 是 Broxyquinoline 。 本 发 明一 实 施 例 中 ，其 中所 述 抗 原 虫 药 是选 自由 Diminazene Aceturate 、 Decoquinate 中 的一种 或 多种 所 组成 的药物 。 本 发 明一 实 施 例 中 ，其 中所 述 其 他 抗 寄 生 虫 用 药 是 选 自由 Cyromazine 、 Uridine^ Fleroxacin (Quinodis) 、Guanidine HCI 中 的一种 或 多种 所 组成 的药物 。 本 发 明一 实施 例 中 ，其 中所 述 癌 症 是选 自由肺 癌 、肠 道 癌 、大肠 直 肠 癌 、前 列 腺 癌 、膀 胱 癌 、子 宫颈 癌 、乳 癌及 血 癌 中的一 种 或 多种 。 本 发 明一 实施 例 中 ，其 中所 述 有 效剂 量 为 20 -500mg/kg/ 天 。 附 图说 明 图 1 显 示 本 发 明驱 虫 药 应用 于 抑 制 各 种 癌 细 胞 的分 析 结 果 。 具 体 实施 方 式 建 立 细 胞 株 参 照表 一 ，将 不 同类 型 的癌 症 细 胞 株 进 行 继代 培 养 ，计 算 细 胞 数 目后 ，回种 2 X 106 细 胞 数 ，然 后 加 入 培养 该 细 胞株 的培养 液 补 至 体 积 为 10ml ，继 续 培养 2-3 天 。之 后将 细 胞计 数 ，并 分 装 至 96 孔 盘 ，其 中每 孔 的细 胞 数 目固定 为 3000 个 ， 且体 积 为 100ul 。 表 一 、细 胞株 及 其 培养 所 用 的培养 液 癌症种类 细胞株 培养液 肺癌 Η 1650 (Lung Adenocarcinoma) RPM I A549 (Lung Adenocarcinoma) D M E M 田 ； AGS (Gastric Adenocarcinoma) RPM I M KN-45 (Gastric Adenocarcinoma) RPM I 肝癌 HepG2 (Hepatocellular Carcinoma) D M E M 直 肠 癌 HCT1 16 (Colorectal Carcinoma) D M E M LoVo (Co/orecfa/ Adenocarcinoma ) D M E M 皮 肤 癌 A375 (Amelanotic Melanoma) D M E M 子 宫 颈 癌 HeLa (Cervix Adenocarcinoma ) D M E M 前 列 腺 癌 PC3 (Prostate Adenocarcinoma) D M E M 膀 胱 癌 TSGH-8301 (Urinary Bladder Carcinoma) RPM I 乳 癌 MCF7 (Mammary Gland, Adenocarcinoma ) D M E M 血 癌 H L-60 (Acute Promyelocytic Leukemia) RPM I 细 胞 存 活 分 析 方 法 将 96 孔 盘 中 原 有 的 培 养 液 吸 掉 ，每 孔 加 入 浓 度 10µΜ 、 体 积 lOOul 的 市 售 驱 虫 药 物 ，放 置 72 小 时 后 ，每 孔 再 加 入 lOOul 已稀 释 的 WST-1 试 剂 ，该 稀 释 比 例 为 培 养 液 与 WST-1 原 液 的 体 积 比 为 9 : 1，最 后 每 个 孔 盘 的 总 体 积 为 200ul ， 然 后 将 96 孔 盘 放 置 于 37 °C ，30~90 分 钟 ， 利 用 elisa reader ( 酶 联 免 疫 检 测 仪 ） 于 OD450 侦 测 吸 光 值 ， 并 计 算 各 癌 症 细 胞 株 的 存 活 率 。 驱 虫 药应 用 于 抑 制 癌 细 胞 分 析 结 果 本 发 明所 述 驱 虫 药 可 依 其 治 疗 的 寄 生 虫 种 类 区 分 为 抗 线 虫 药 、 抗 绦 虫 药 、 抗 吸 虫 药 、 抗 变 形 虫 药 、 抗 原 虫 药 及 其 他 抗 寄 生 虫 用 药 。 参 照 表 二 ， 实 验 结 果 显 示 Tetramisole HC1 并 无 法 有 效 的 抑 制 肺 癌 细 胞 株 (H1650, A549) 、 胃 癌 细 胞 株 (AGS 、MKN-45) 、 肝 癌 细 胞 株 (HepG2) 、 直 肠 癌 细 胞 株 (HCT116 、 LoVo), 皮 肤 癌 细 胞 株 (A375) 、 子 宫 颈 癌 细 胞 株 (HeLa ： 、 前 列 腺 癌 细 胞 株 (PC3) 、 膀 胱 癌 细 胞 株 (TSGH-8301) 、 乳 癌 细 胞 株 (MCF7) 及 血 癌 细 胞 株 (HL-60) 的 生 长 。 、 对 癌 症 细 胞 株 无 抑 制 效 果 之 驱 虫 药 驱 虫 药 抑 制 癌 症 细 胞 株 数 量 Tetramisole HCI 0 而 其 他 驱 虫 药 对 于 各 种 癌 症 细 胞 的抑 制 效 果 也 不 尽 相 同 ，参 照 表 三 ，表 三 中 的数 值 是 以 IC50 表 示 ，灰 色 标 记 表 示 该 驱 虫 药 物 对 于 该 细 胞 株 有 明显 抑 制 的功 效 。 胞 细 症 癌 制 抑 于 用 药 虫 驱 , 三 表 OAV s - 如表 三所 示 ， Ivermectin 对肺 癌,胃癌,直 肠 癌，结肠 癌,皮肤 癌，前列腺 癌,膀胱 癌,血癌有抑 制 效果 ；Nitazoxanide (Alinia, Annita) 对肺 癌,胃癌,膀胱癌，乳 癌有抑 制 效果 ；Albendazole (Albenza) 对肺 癌,胃癌,直肠 癌,皮肤 癌，膀 胱癌,乳癌 有抑 制 效 果 ；Praziquantel (Biltricide) 对 肺 癌,胃癌,膀胱癌有抑 制 效 果 ；Thiabendazole 对 乳 癌有抑 制 效果 ；Oxfendazole 对肺 癌,胃癌,结肠 癌,皮肤 癌，乳 癌有抑 制 效果 ； Flubendazole (Flutelmium) 对肺 癌,胃癌,直 肠癌，结肠 癌,皮肤 癌，前列腺 癌,乳癌有 抑 制 效果 ；Oxibendazole 对 肺 癌,胃癌,直 肠癌，结肠 癌,皮肤 癌，前列腺 癌,乳癌有抑 制 效果 ；Levamisole Hydrochloride (Ergamisol) 对 肺 癌，胃癌,结肠 癌，皮肤 癌,前 列 腺 癌,膀胱癌，乳癌有抑 制 效 果 ；Uridine 对 肺癌，乳癌有抑 制 效果 ；Fleroxacin (Qumodis) 对肺 癌,胃癌，直肠 癌 ，结肠 癌 ,皮肤 癌，前列腺癌,膀 胱癌有抑 制 效 果 ； Guanidine HC1 对 胃癌 有抑 制 效果 ；Diminazene Aceturate 对 前列 腺癌,乳癌 有抑 制 效果 ；Closantel Sodium 对 乳癌有抑 制 效 果 ；Closantel 对直 肠 癌,乳癌 有抑 制 效果 ； Triclabendazole 对肺 癌，乳癌 有抑 制 效果 ；Decoquinate 对肺 癌,胃癌,直肠 癌，乳 癌 有抑 制 效 果 ；Cyromazme 对肺 癌,胃癌,直 肠癌,皮肤 癌，前列 腺癌,膀胱 癌，乳癌有抑 制 效果 ；Broxyquinoline 对 直肠 癌,皮肤 癌，血癌有抑 制 效果 ；Bephenium Hydroxynaphthoate ( 羟 萘 苄芬 宁 ）对 皮肤 癌,乳癌有抑 制 效果 。 请 参考第 一 图，由实验 结 果可 知 ，驱 虫药包 括 Ivermectin Nitazoxanide (Alinia Annita) 、Albendazole (Albenza)> Oxfendazole 、Flubendazole (Flutelmium)> Oxibendazole 、Levamisole Hydrochloride (Ergamisol) 、Fleroxacin (Quinodis) 、 Cyromazine 对 于不 同类 型 的癌症细 胞均有 明显 的抑 制 效 果 。 而 实验 设计 的结 果显示 驱 虫药对 正常细 胞没有或 仅有微 小 的毒 性 ，但 至于 驱 虫药在 正常细 胞 与肿 瘤 细胞 之 间是否 具有选择 性 的影 响 ，还 待更 多 的研 究厘 清 ，而 且 并 非 所 有 的驱 虫 药 在 相 同 的条 件 下 均 能 有 效 的抑 制 肿 瘤 细 胞 。 上 列 详 细 说 明是 针 对 本 发 明之 一 可 行 实 施 例 的具 体 说 明 ，惟 该 实 施 例 并 非 用 以 限制 本 发 明 的专 利 范 围 ，凡 未 脱 离 本 发 明技 艺 精 神 所 为 的等 效 实 施 或 变 更 ， 均 应 包 含 于 本 发 明 的专 利 范 围 中 。 权 利 要 求 书 1.
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