11 Número de publicación: 2 302 350 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS 51 Int. Cl.: A61K 31/557 (2006.01) (2006.01) ESPAÑA A61P 11/00
12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3
86 Número de solicitud europea: 98913584 .3 86 Fecha de presentación : 24.02.1998 87 Número de publicación de la solicitud: 0975347 87 Fecha de publicación de la solicitud: 02.02.2000
54 Título: Combinación sinérgica de inhibidores de PDE y agonistas de adenilatociclasa o agonistas de guani- lilciclasa.
30 Prioridad: 28.02.1997 DE 197 08 049 73 Titular/es: Nycomed GmbH Byk-Gulden-Strasse 2 78467 Konstanz, DE
45 Fecha de publicación de la mención BOPI: 72 Inventor/es: Beume, Rolf; 01.07.2008 Flockerzi, Dieter; Beller, Klaus-Dieter; Grimminger, Friedrich; Suttorp, Norbert y Schudt, Christian
45 Fecha de la publicación del folleto de la patente: 74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel 01.07.2008
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). ES 2 302 350 T3 Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid ES 2 302 350 T3
DESCRIPCIÓN Combinación sinérgica de inhibidores de PDE y agonistas de adenilatociclasa o agonistas de guanililciclasa.
5 Campo de aplicación de la invención La invención se refiere a la combinación de determinados principios activos conocidos con fines terapéuticos.
Antecedentes técnicos conocidos 10 En las sustancias empleadas en la combinación según la invención, se trata de principios activos conocidos de la clase de inhibidores de PDE4, así como de la clase de agonistas de adenilatociclasa. Su uso combinado en el sentido según la invención con fines terapéuticos no se ha descrito todavía en el estado de la técnica.
15 Descripción de la invención Es objeto de la invención el uso combinado de inhibidores de PDE4 por un lado, así como agonistas de adeni- latociclasa por otro lado, en el tratamiento de obstrucción bronquial aguda o crónica y/o inflamación crónica de los bronquios. 20 Los inhibidores de PDE en el sentido de la presente invención son aquellos compuestos que retardan la degradación de AMP cíclico (AMPc) mediante la inhibición de fosfodiesterasas, lo que puede conducir a un aumento relativo de la concentración intracelular de AMPc.
25 Por ejemplo, se citan aquellos inhibidores de PDE como se describen y reivindican en las siguientes solicitudes de patente y patentes: DE 2315801 y WO 9501338.
Como inhibidores de PDE4 ejemplares se citan IBUDILAST y N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxibenzamida. 30 Los agonistas de adenilatociclasa (agonistas de AC) en el sentido de la presente invención son aquellos compuestos que aceleran la síntesis de AMPc mediante la enzima adenilatociclasa, lo que conduce a un aumento relativo de la concentración intracelular de AMPc.
35 Como agonistas de AC se citan, además de las prostaglandinas específicas, por ejemplo adenosina, factores de crecimiento específico endotelial (VEGF) y agonistas β, ante todo simpaticomiméticos β2. Entre los simpaticomi- méticos β2, se citan ante todo aquellas sustancias de acción selectiva que tienen sólo un bajo efecto cardiaco y por tanto se utilizan también en la terapia del asma bronquial. Como los correspondientes simpaticomiméticos β2 se citan, por ejemplo: salbutamol, tulobuterol, terbutalina, carbuterol, pirbuterol, isoxsuprina, reproterol, clenbuterol, fenoterol, 40 bametán, hexoprenalina, formoterol, salmeterol, picumeterol, rimiterol, procaterol, bambuterol, bitolterol, mabuterol, clorprenalina, isoetarina, etanterol, imoxiterol, naminterol, salmefamol y zinterol.
Los siguientes aspectos están comprendidos por la presente invención:
45 Inhibidor de PDE4 combinado con un simpaticomimético β2 para uso en el tratamiento terapéutico de obstruc- ción bronquial aguda o crónica y/o enfermedades inflamatorias crónicas de los bronquios, caracterizado porque se usa un inhibidor de PDE4 que se selecciona del grupo compuesto por IBUDILAST y N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida, y porque el simpaticomimético β2 se selecciona del grupo compuesto por salbutamol, tulobuterol, terbutalina, carbuterol, pirbuterol, isoxsuprina, reproterol, clenbuterol, fenoterol, bametán, 50 hexoprenalina, formoterol, salmeterol, picumeterol, rimiterol, procaterol, bambuterol, bitolterol, mabuterol, clorpre- nalina, isoetarina, etanterol, imoxiterol, naminterol, salmefamol y zinterol.
Uso de un inhibidor de PDE4 combinado con un simpaticomimético β2 para la preparación de un medicamento pa- ra uso en el tratamiento terapéutico de obstrucción bronquial aguda o crónica y/o enfermedades inflamatorias crónicas 55 de los bronquios, caracterizado porque se usa un inhibidor de PDE4 que se selecciona del grupo compuesto por IBU- DILAST y N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida, y porque el simpaticomimético β2 se selecciona del grupo compuesto por salbutamol, tulobuterol, terbutalina, carbuterol, pirbuterol, isoxsuprina, re- proterol, clenbuterol, fenoterol, bametán, hexoprenalina, formoterol, salmeterol, picumeterol, rimiterol, procaterol, bambuterol, bitolterol, mabuterol, clorprenalina, isoetarina, etanterol, imoxiterol, naminterol, salmefamol y zinterol. 60 Medicamento de combinación para uso en el tratamiento terapéutico de obstrucción bronquial aguda o crónica y/o enfermedades inflamatorias crónicas de los bronquios que contiene un inhibidor de PDE4 combinado con un simpa- ticomimético β2, caracterizado porque se usa un inhibidor de PDE4 que se selecciona del grupo compuesto por IBU- DILAST y N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida, y porque el simpaticomimético 65 β2 se selecciona del grupo compuesto por salbutamol, tulobuterol, terbutalina, carbuterol, pirbuterol, isoxsuprina, re- proterol, clenbuterol, fenoterol, bametán, hexoprenalina, formoterol, salmeterol, picumeterol, rimiterol, procaterol, bambuterol, bitolterol, mabuterol, clorprenalina, isoetarina, etanterol, imoxiterol, naminterol, salmefamol y zinterol.
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Una aceleración de la síntesis (mediante los agonistas de AC) puede conducir, igualmente que una inhibición de la degradación (mediante el inhibidor de PDE), a un aumento relativo de la concentración intracelular de AMPc.
Los efectos biológicos consiguientes de la combinación no son obligatoriamente aditivos o incluso superaditivos 5 en sistemas de modelos celulares. Sorprendentemente, se ha observado un efecto sinérgico claramente superaditivo en pulmón perfundido aislado de conejo sobre la hipertensión pulmonar experimental.
El aumento superaditivo inesperado del efecto de un agonista de AC sobre el valor y la duración de la presión san- guínea pulmonar mediante la administración simultánea de un inhibidor de PDE muestra una idoneidad especial para 10 el tratamiento de estados patológicos como, por ejemplo, hipertonía pulmonar. Además, puede esperarse una influencia positiva en las alteraciones crónicas por un tratamiento duradero con una de dichas combinaciones (“remodelación”). Esto se aplica para todos los estados patológicos que se caracterizan por una angiopatía crónica.
Mediante la combinación según la invención de inhibidor de PDE y agonista de AC, pueden usarse los compo- 15 nentes individuales en concentraciones a las que solos son poco o nada en absoluto activos. De este modo, se evitan efectos secundarios de los componentes individuales que aparecerían a las concentraciones efectivas por sí mismas de inhibidor de PDE o agonista de AC en administración única por la menor concentración en la combinación.
Además, sorprendentemente los efectos de la combinación son también claramente más persistentes que los efectos 20 de los componentes individuales.
Como estados patológicos que se pueden tratar mediante la combinación según la invención se citan, por ejemplo: obstrucción crónica de las vías respiratorias (en resistencia o hipersensibilidad frente a agonistas de AC relajantes, por ejemplo, para broncorrelajación, puede reforzarse su efecto a menores concentraciones mediante la administración 25 adicional de inhibidores de PDE adecuados), obstrucciones irreversibles de los bronquios (como consecuencia de en- fermedades inflamatorias como, por ejemplo, asma, se excita el crecimiento de distintas células mediante estimulación proliferativa, lo que conduce a un estrechamiento crónico de los vasos y los bronquios; mediante la combinación según la invención, se retarda el crecimiento celular y pueden reducirse las obstrucciones conocidas como “irreversibles” en bronquios); además, pueden reducirse eficazmente las inflamaciones (la cinética de linfocitos transpulmonares y la 30 corriente de entrada de granulocitos).
En el “uso combinado” en el sentido de la presente invención, ha de entenderse que los componentes individuales pueden administrarse de modo en sí conocido y familiar (en forma de un medicamento de combinación) más o menos simultáneamente (a partir de unidades de empaquetamiento separadas) o consecutivamente (consecutivo directamente 35 o también con un intervalo mayor).
En la administración más o menos simultánea de los componentes individuales a partir de unidades de empaqueta- miento separadas y en la administración realizada consecutivamente de los componentes individuales, puede elegirse si se desea una forma de administración distinta. Por ejemplo, un componente puede administrarse por inhalación, 40 mientras que el otro componente se administra por infusión.
La dosificación de los principios activos se realiza en un orden de magnitud habitual para la dosificación de los componentes individuales, pudiéndose reducir las dosificaciones respectivas en la administración combinada de los principios activos frente a las normales debido a los efectos individuales de interacción positiva y reforzante. 45
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REIVINDICACIONES
1. Inhibidor de PDE4 combinado con un simpaticomimético β2 para uso en el tratamiento terapéutico de obs- trucción bronquial aguda o crónica y/o enfermedades inflamatorias crónicas de los bronquios, caracterizado porque 5 se usa un inhibidor de PDE4 que se selecciona del grupo compuesto por IBUDILAST y N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida, y porque el simpaticomimético β2 se selecciona del grupo compuesto por salbutamol, tulobuterol, terbutalina, carbuterol, pirbuterol, isoxsuprina, reproterol, clenbuterol, fenoterol, bametán, hexoprenalina, formoterol, salmeterol, picumeterol, rimiterol, procaterol, bambuterol, bitolterol, mabuterol, clorpre- nalina, isoetarina, etanterol, imoxiterol, naminterol, salmefamol y zinterol. 10
2. Uso de un inhibidor de PDE4 combinado con un simpaticomimético β2 para la preparación de un medicamen- to para uso en el tratamiento terapéutico de obstrucción bronquial aguda o crónica y/o enfermedades inflamatorias crónicas de los bronquios, caracterizado porque se usa un inhibidor de PDE4 que se selecciona del grupo compues- to por IBUDILAST y N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida, y porque el simpa- 15 ticomimético β2 se selecciona del grupo compuesto por salbutamol, tulobuterol, terbutalina, carbuterol, pirbuterol, isoxsuprina, reproterol, clenbuterol, fenoterol, bametán, hexoprenalina, formoterol, salmeterol, picumeterol, rimiterol, procaterol, bambuterol, bitolterol, mabuterol, clorprenalina, isoetarina, etanterol, imoxiterol, naminterol, salmefamol y zinterol. 20 3. Medicamento de combinación para uso en el tratamiento terapéutico de obstrucción bronquial aguda o cró- nica y/o enfermedades inflamatorias crónicas de los bronquios que contiene un inhibidor de PDE4 combinado con un simpaticomimético β2, caracterizado porque se usa un inhibidor de PDE4 que se selecciona del grupo compues- to por IBUDILAST y N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida, y porque el simpa- ticomimético β se selecciona del grupo compuesto por salbutamol, tulobuterol, terbutalina, carbuterol, pirbuterol, 25 2 isoxsuprina, reproterol, clenbuterol, fenoterol, bametán, hexoprenalina, formoterol, salmeterol, picumeterol, rimiterol, procaterol, bambuterol, bitolterol, mabuterol, clorprenalina, isoetarina, etanterol, imoxiterol, naminterol, salmefamol y zinterol.
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