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Home , Cefoselis, Penam

Rev Chil Infect (2001); 18 (1): 7-19

ANTIMICROBIANOS

Propiedades microbiológicas, clasificación y relación estructura-actividad de cefalosporinas e importancia de las cefalosporinas de cuarta generación

SERGIO MELLA M.1,2, CLAUDIA ZEMELMAN M.1, HELIA BELLO T.1, MARIANA DOMINGUEZ Y.1, GERARDO GONZALEZ R.1 y RAUL ZEMELMAN Z.1,3.

MICROBIOLOGICAL PROPERTIES, CLASSIFICATIONS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF AND THE IMPORTANCE OF FOURTH GENERATION CEPHALOSPORINS

The cephalosporins are one of the most important types of ß-lactam . There are various classifications of these molecules, but the most frecuently used classifies them according to their structures, microbiological properties and historical development: first to fourth generation cepha- losporins. Third generation cephalosporins have been extensively used, but the emergence of bacterial resistance, mainly as a consecuence of chromo- somal and plasmidial production of ß-lactamases has limited the use of these antibiotics. Fourth generation cephalosporins are characterized by the pres- ence of a cuaternary nitrogen in C3; mantaining the methoxyimino aminothiazolyl in C7. Fourth generation cephalosporins display a high ca- pacity of intracellular penetration through the external membranes of Gram negative rods and a low affinity to enzymes that degrade third generation cephalosporins. , a fourth generation , has shown more inhibitory activity against chilean strains of Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli that produce extended-spectrum ß-lactamases, than and . Key words: Cephalosporins, Cefepime, Extended-spectrum ß-lactamases.

Universidad de Concepción: 1 Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas. 2 Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina. 3 Facultad de Medicina. Universidad San Sebastián, Concepción. Este trabajo fue financiado por el Proyecto Nº 1980109 del Fondo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (FONDECYT)

7 Conceptos sobre cefalosporinas e importancia de la cuarta generación - S. Mella M. et al

CONSIDERACIONES GENERALES sobre la CIM), del inoculo bacteriano y de la fase de crecimiento bacteriana7,9-13; amplio es- Las cefalosporinas son agentes antibacterianos pectro de actividad que incluye bacterias Gram que pertenecen al grupo de los ß-lactámicos, es positivas, Gram negativas y anaerobios (cefoxitina, decir, poseen un anillo ß-lactámico fusionado )3,6,14,15. Debe enfatizarse que como con un anillo dihidrotiazínico constituyendo el característica de clase las cefalosporinas no núcleo cefem del que derivan todas las tienen actividad sobre Enterococcus spp., cefalosporinas, a diferencia de las penicilinas Staphylococcus spp. resistente a meticilina, que también poseen el anillo ß-lactámico pero Corynebacterium jeikeium, Stenotrophomonas fusionado a un anillo tiazolidínico de 5 miem- maltophilia, Listeria monocytogenes, Legionella bros1-5. Sobre la base de esta comparación, se spp., Chlamydia spp. y Mycoplasma spp.3,6,7,14,15. puede entender que el núcleo cefem presente Por otra parte, dada la potente actividad bactericida, ventajas con relación al núcleo . En pri- favorables parámetros farmacocinéticos, ade- mer lugar, el núcleo de las cefalosporinas es cuada penetración a diferentes parénquimas intrínsecamente resistente a muchas penicilinasas; alcanzando allí niveles bactericidas, baja toxici- así, bacterias que producen estas enzimas per- dad y sinergia con otros antibacterianos, las manecen susceptibles a las cefalosporinas; esta cefalosporinas son utilizadas como agentes de propiedad explica el amplio espectro de activi- primera elección en el tratamiento de una serie de dad de las cefalosporinas, particularmente so- infecciones comunitarias y nosocomiales14,16-24. bre Staphylococcus spp. oxacilina-suscepti- Sin embargo, el uso creciente de esta clase bles3. En segundo lugar, en el núcleo cefem son de antibióticos se ha asociado en forma progre- constantes la presencia de un grupo carboxílico siva al aislamiento de bacterias resistentes, ad- en C4 y una cadena lateral ß-acilamínica en C7 quiriendo cada vez mayor importancia bacilos (-R1); sin embargo, este núcleo también permite Gram negativos multiresistentes hiperproductores la adición de distintos sustituyentes en C3 (-R2), de ß-lactamasas cromosomales (ß-lactamasas a diferencia del núcleo penam donde la mayor Amp C), destacando en este grupo Serratia, parte de las variaciones químicas puede sólo Pseudomonas, Acinetobacter, Citrobacter, 1 1-8 realizarse en C6 (-R ) (Figuras 1 y 2). Enterobacter, Morganella, Providencia y En términos microbiológicos, estos compues- cepas de Proteus indol negativo25-27 o tos se caracterizan por su actividad bactericida ß-lactamasas de espectro extendido (extended dependiente del tiempo (su máximo efecto spectrum ß lactamases ESBLs) de origen bactericida se logra cuando en una proporción plasmidial, particularmente en cepas de importante del intervalo interdosis la concentra- Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli28-30. ción plasmática del antibacteriano se encuentra En este contexto, el resultado final es la selec-

Posición 7 S S Posición 3 R2

O N N CO2 H O

Figura 1. Núcleo cefem (núcleo básico de las cefalos- Figura 2. Núcleo penam (núcleo básico de las penicili- porinas). nas).

8 Conceptos sobre cefalosporinas e importancia de la cuarta generación - S. Mella M. et al ción de cepas de bacilos Gram negativos capa- dación enzimática. Así, la introducción del radi- ces de degradar cefalosporinas de tercera ge- cal metoxi-imino sobre el carbono α originó las neración (ya sea por ß-lactamasas cromo- metoxi-iminocefalosporinas, las que en térmi- somales y/o plasmidiales) lo que sumado a la nos microbiológicos se caracterizan por su es- capacidad de albergar otros genes de resisten- tabilidad frente a ß-lactamasas4-6,8. Debe des- cia y/o alteraciones en la permeabilidad, explica tacarse que uno de los grupos de moléculas de la diseminación de bacterias Gram negativas mayor uso, las cefalosporinas de tercera gene- multiresistentes a varias familias de antimi- ración, incorporaron simultáneamente el grupo crobianos que incluye, entre otros, cefalosporinas aminotiazolil y el radical metoxi-imino, lo que de tercera generación, aminoglucósidos, explica la elevada actividad de estos compues- quinolonas e incluso carbapenémicos31-35. Es tos sobre Enterobacteriaceae4-6,8,23. en este marco donde se desarrollan las denomi- Por otra parte, en términos generales, las nadas cefalosporinas de cuarta generación, ca- sustituciones en R2 producen cambios en las racterizadas fundamentalmente por mantener propiedades farmacocinéticas de estas molécu- un amplio espectro de actividad que abarca las4-6,8,23,39. Por ejemplo, el radical acetiloximetil, desde Streptococcus pneumoniae, incluyen- presente en cefalosporina C, también se en- do cepas resistentes a penicilina, hasta bacilos cuentra en cefalotina y cefotaxima; exhiben Gram negativos multiresistentes capaces de estos agentes una vida media muy corta, dado degradar cefalosporinas de tercera genera- que son rápidamente metabolizados en el orga- ción25,36,37. nismo por esterasas plasmáticas y hepáticas, dando origen a compuestos desacetilados que, en general, son menos activos como anti infec- Estructura y función ciosos que la molécula original8,40-42. Además, la presencia de sustituyentes pequeños y exen-

El grupo activo básico de las cefalosporinas tos de carga en R2 es una característica gene- deriva de la remoción de la cadena lateral de la ral de las cefalosporinas de primera generación cefalosporina C, producida naturalmente por de uso oral; así cefalexina, cefradina y Acremonium chrysogenum (antes Cephalos- cefadroxilo, presentan como característica un porium acremonium), lo que da origen al anillo grupo metilo a este nivel, interesantemente 1-6 4-6,16,41 7-amino-cefalosporánico (Figura 1) . presenta un cloro en R2 . Por A su vez, al grupo 7-amino-cefalosporánico otra parte, y también desde una perspectiva se le han incorporado por semisíntesis diversos general, las cefalosporinas de uso parenteral grupos químicos especialmente en los carbonos tienden a presentar vidas medias más prolonga-

3 y 7 (radicales R2 y R1, respectivamente). En das en relación a la presencia de radicales términos generales las sustituciones al nivel de acídicos y de mayor tamaño en R2, como en R1 habitualmente producen moléculas con ma- ceftriaxona que presenta un anillo heterocíclico yor afinidad por PBPs, particularmente de ba- de carácter ácido (1,2,5,6 - tetrahidro- 2-metil - cilos Gram negativos, y estabilidad frente ß- 5,6-dioxo- 1,2,4 - triazin -3-il) que permite expli- lactamasas, lo que clínicamente permite obte- car niveles plasmáticos más elevados y tiempo ner compuestos con mayor espectro de activi- de vida media más prolongado que el resto de dad y potencia; así, el grupo 2-aminotiazolil en las aminotiazolil metoxi-imino cefalospori- 39,41,43 el carbono 7 (R1) presente históricamente en nas . Otro ejemplo al respecto es la com- moléculas como el , permitió el desa- paración entre cefazolina (cefalosporina con un rrollo de moléculas con elevada afinidad sobre anillo heterocíclico en R2) y cefalotina PBPs de bacterias Gram negativas, particular- (acetiloximetilo cefalosporina), presentando las mente por PBPs 1A y PBP 34-6,8,38, pero dada primeras concentraciones plasmáticas más ele- su inestabilidad frente a ß-lactamasas, la indus- vadas y vida media más prolongada que la tria farmacéutica fue capaz de desarrollar nue- segunda5,8,41. Otro grupo de importancia en este vas moléculas que manteniendo la capacidad sustituyente es el radical N-metiltetrazol, presente de unión a PBPs fueran resistentes a la degra- en: moxalactam, cefamandol, cefoperazona

9 Conceptos sobre cefalosporinas e importancia de la cuarta generación - S. Mella M. et al cefmenoxima, cefpiramida, cefmetazol, cefotetan Mecanismo de acción y cefbuperazona, que explica la presencia de efectos adversos con el uso de estas moléculas, Las cefalosporinas, al igual que el resto de principalmente de tipo hematológico con pro- los antibióticos ß-lactámicos, ejercen su activi- longación del tiempo de protrombina y efecto dad antibacteriana inhibiendo la síntesis del "de tipo disulfiram", por alteración en la síntesis peptidoglicano, produciendo finalmente lisis de vitamina K en el intestino e inhibición del bacteriana3,7,9,23. El mecanismo de acción deri- metabolismo del alcohol, respectivamente3,5-7,23. va de la unión covalente del ß-lactámico al sitio Finalmente, otro grupo interesante a este nivel activo de las enzimas denominadas PBPs. Esta es el radical 3'mercaptotiazida, presente en reacción se explica porque los ß-lactámicos cefodizima, cefalosporina con favorables poseen una estructura química similar a los parámetros farmacocinéticos y una peculiar dos últimos aminoácidos del pentapéptido actividad inmunomoduladora 44. (D-alanina-D-alanina) que une las moléculas También, desde una perspectiva histórica, de peptidoglicano. Por otra parte, las PBPs un grupo muy interesante de moléculas en que ejercen actividad bioquímica de transglicosilasas se utilizaron sustituyentes catecólicos en R1 y (complejo PBP1), transpeptidasas (PBP3) y en menor medida en R2, fueron las denomina- carboxipeptidasas (PBP4, 5 y 6); además, este das cefalosporinas catecólicas, que presenta- grupo de antimicrobianos produce una activa- ban una favorable penetración intracelular en ción de autolisinas bacterianas que destruyen el bacilos Gram negativos, ya que eran activa- peptidoglicano5,49-51. La activación de la activi- mente transportadas a través de proteínas de dad autolítica de la bacteria ha ido adquiriendo membrana externa reguladas por fierro mayor relevancia por la relación que se esta- (IROMPs)45-47. blecería entre el desarrollo de tolerancia y la Desde esta misma perspectiva, en el intento ausencia de activación de esta vía51. Clásica- de lograr moléculas con propiedades microbio- mente se ha descrito que con la unión de la lógicas y/o farmacocinéticas superiores, se sin- cefalosporina a la PBP se bloquea la actividad tetizaron compuestos experimentales cuya es- de transglicosilasa o transpeptidasa interrum- tructura química correspondía a la asociación piéndose el ensamblaje de las moléculas pre- de una cefalosporina con una quinolona, las así cursoras del peptidoglicano (N-acetilmurámico + denominadas moléculas duales, destacando en péptido y N-acetilglucosamina en bacilos Gram este grupo Ro 24-6392, molécula cuya estruc- negativos o incluyendo un pentapéptido de glicina tura química derivaba de la asociación entre en S. aureus), de esta manera se interrumpe la desacetilcefotaxima y una sustitución 3’ con síntesis de esta cubierta. Esto sumado a la ciprofloxacina y que exhibía una actividad activación autolítica llevaría finalmente a la lisis antimicrobiana comparable a la de ciprofloxacina osmótica y por tanto a la muerte de la bacte- sobre bacterias Gram negativas y a la de ria6,7,49,51. cefotaxima sobre bacterias Gram positivas47. En las bacterias Gram negativas las PBPs En términos generales, la, adición de nuevos se disponen hacia el espacio periplásmico por la sustituyentes permite: presencia de la membrana externa (que consti- tuye una barrera al paso de una importante • Ampliar el espectro de actividad cantidad de moléculas); a diferencia de las • Mejorar las características farmacocinéticas bacterias Gram positivas, donde las PBPs se • Ampliar la actividad a bacterias de difícil encuentran en la membrana citoplasmática ex- tratamiento como Pseudomonas spp, puestas al medio externo52. Por tanto, para que Citrobacter spp, Serratia spp, Enterobacter una cefalosporina alcance su blanco (PBP) en spp, etc. un bacilo Gram negativo debe poseer una ade- • Aumentar la estabilidad frente a la hidrólisis cuada penetración a través de las porinas de la de ß-lactamasas membrana externa (canales que permiten el • Describir nuevas propiedades biológicas como ingreso de moléculas desde el medio externo la inmunomodulación hacia el espacio periplásmico). En este contex-

10 Conceptos sobre cefalosporinas e importancia de la cuarta generación - S. Mella M. et al to, la mayor penetración intracelular es una de acuerdo a su espectro antibacteriano característica microbiológica de interés de las enfatizando la cobertura sobre bacterias Gram cefalosporinas de cuarta generación36,53. positivas, Gram negativas, y anaerobias. Así el grupo I inclu- ye a las moléculas con mayor actividad sobre Clasificación Gram positivos (cefradina, cefradoxilo, cefalexina, cefalotina); el grupo II, a cefalosporinas con ma- Existe un número importante de clasificacio- yor actividad sobre Gram negativos (cefuroxima, nes, destaca entre ellas la clasificación biológi- cefotaxima, ceftriaxona, ceftizoxima); el grupo ca de O’Callaghan, actualmente de carácter III a compuestos con actividad sobre P. histórico, que subdividió a estos antimicrobianos aeruginosa (ceftazidima, cefoperazona) y el en 7 grupos de acuerdo a su metabolismo y grupo IV a moléculas con actividad sobre bac- estabilidad a la degradación por ß-lactamasas54. terias anaerobias (cefoxitina, cefotetan, Otra clasificación, de carácter químico, agrupa moxalactam)56. a las cefalosporinas de acuerdo a los sustitu- Sin embargo, desde el punto de vista clínico, yentes presentes en el carbono de la cadena la clasificación más utilizada agrupa a estos lateral de C7, distinguiéndose cuatro grupos: compuestos de acuerdo al desarrollo histórico y cefalosporinas sustituidas y no sustituidas a este algunas características microbiológicas y es- nivel; α- amino cefalosporinas y aril-oxi-imino tructurales en común, las denominadas genera- cefalosporinas44. Interesantemente, otra clasi- ciones de cefalosporinas3,4-6,14. A las ya cono- ficación es sólo de carácter farmacocinético, cidas moléculas de primera, segunda y tercera de acuerdo al tiempo de vida media, y aplicada generación se agregan las denominadas cefalos- fundamentalmente a las cefalosporinas de uso porinas de cuarta generación, destacando en parenteral, así en el grupo 1, se incluyen aque- este grupo: cefepime y cefepiroma, aunque tam- llos compuestos que tienen vidas medias meno- bién se incluyen en este grupo otras moléculas res de 1 hora (cefalotina, cefradina, cefapirina, todavía en fase de desarrollo como: , cefoxitina); en el grupo 2 compuestos con vidas , cefozopram y cefluprenam57-62. medias entre 1 y 3 horas (cefazolina, cefmetazol, Dado que la clasificación en generaciones cefuroxima, cefotaxima, ceftixozima, moxalactam, es la de mayor uso, se discutirán algunas carac- cefmenoxima, cefoperazona, ceftazidima, terísticas relevantes de éstas: cefpiroma, cefepime) y finalmente en el grupo Las cefalosporinas de primera generación 3 aquellas cefalosporinas con tiempos de vida presentan mejor actividad sobre cocos Gram media mayores a 3 horas (, ceftriaxona, positivos como S. aureus susceptible a cefodizima)23,55. A su vez, dentro de cada uno meticilina, S. pyogenes y S. pneumoniae; sin de estos grupos las moléculas son subdivididas embargo, como ya se comentó, carecen de según la ruta principal de eliminación (renal, actividad sobre Enterococcus spp. Su activi- biliar). Otras clasificaciones subdividen a las dad sobre bacilos Gram negativos es limitada a cefalosporinas de acuerdo a sus propiedades cepas de E. coli, Klebsiella spp. y Proteus microbiológicas, principalmente el espectro de mirabilis (no productoras de ß-lactamasas actividad. En los grupos I y II, cefalosporinas cromosomales y/o plasmidiales)3,7,14. A pesar de amplio espectro, se incluyen moléculas de de la descripción de actividad in vitro sobre primera y segunda generación, respectivamen- algunas cepas de Salmonella y Shigella, las te. En el grupo III, se incluyen moléculas de moléculas de este grupo no son útiles para el tercera generación y oxacefems. En el grupo tratamiento de infecciones producidas por es- IV cefalosporinas de cuarta generación. En el tos patógenos63-65. Además, carecen de una grupo V, o de cefalosporinas de reducido es- actividad significativa sobre Haemophilus pectro, se incluye a cefsulodina44. influenzae3,7,14,23. En este grupo existen molé- Otra clasificación, más funcional en una culas de uso oral y parenteral; desde un punto perspectiva microbiológica, fue desarrollada por de vista farmacológico se caracterizan por sus J.D. Williams, quien agrupó a estas moléculas cortos tiempos de vida media (aunque cefazolina

11 Conceptos sobre cefalosporinas e importancia de la cuarta generación - S. Mella M. et al y cefadroxilo presentan tiempos de eliminación tercera generación, por ejemplo cefuroxima más prolongados que el resto de las moléculas versus ceftriaxona20,73. del grupo), baja penetración al LCR y excre- Las cefalosporinas de tercera generación ción por vía urinaria alcanzando adecuados ni- constituyen uno de los grupos de antimicrobianos veles terapéuticos para el tratamiento de infec- de mayor uso en la actualidad. Los compuestos ciones por especies uropatógenas comunitarias de esta generación se caracterizan por presen- susceptibles3,16,23,66. tar, al menos, dos de las siguientes característi- La característica microbiológica definitiva de cas: las cefalosporinas de segunda generación es su • en C-7 del núcleo cefem, la presencia de un actividad sobre H. influenzae, Moraxella anillo 2-aminotiazolil como cadena lateral catarrhalis, Neisseria meningitidis y Neisseria • amplio espectro de actividad gonorrhoeae. En esta generación de cefalos- • elevada actividad sobre Enterobacteriaceae porinas, también se incluyen otras moléculas (excepto sobre cepas hiperproductoras de que técnicamente corresponden a: cefalosporinasas y/o ESBLs), H. influenzae, • Cefamicinas: químicamente son 7-alfa Neisseria spp., S. pyogenes y S. pneumoniae metoxi-cefalosporinas. Estas moléculas - y actividad sobre P. aeruginosa (ceftazidima cefoxitina, cefotetan- presentan una potente y cefoperazona)42,74. actividad sobre Bacteroides fragilis3,67,68. En este contexto es importante destacar que • Carbacefems: químicamente estos compues- si bien ceftriaxona y cefotaxima son agentes de tos se caracterizan porque el azufre del ani- elección en el tratamiento de MBA adquirida llo dihidrotiazínico del grupo cefem está sus- en la comunidad, la descripción creciente de tituido por un carbono (carba) de un grupo cepas de S. pneumoniae resistentes a penicili-

metileno (CH2). Así se diferencia na y cefalosporinas ha limitado en algunos cen- de cefaclor sólo por el cambio estructural tros, su uso como monoterapia empírica para el previamente señalado (carbono en vez de tratamiento de infecciones meníngeas75. Por azufre)69. otra parte, la actividad de estos agentes sobre S. aureus susceptible a meticilina es menor que Por otra parte, la descripción de una mayor la de los congéneres de primera y segunda gene- actividad microbiológica de moléculas de este ración, debiéndose considerar que ceftazidima grupo sobre enterobacterias resistentes a y los agentes de uso oral cefixima y cefalotina - como cepas de Enterobacter, carecen de una actividad microbiológica útil Serratia, Citrobacter, Providencia y Proteus sobre este patógeno7,23,76,77. Desde una pers- indol-positivos - carece de importancia pectiva farmacológica en este grupo existen microbiológica y clínica, dados los actuales per- moléculas como ceftriaxona que presentan tiem- files de susceptibilidad de los bacilos Gram pos de vida media prolongados, permitiendo su negativos26,30,70,71. dosificación cada 12 o incluso cada 24 horas; Debe enfatizarse que los antimicrobianos de además, cefotaxima es metabolizada a una for- esta generación - incluyendo tanto a cefalosporinas, ma biológicamente activa (desacetilcefotaxima) cefamicinas y carbacefems (o carbacefemas)- y por otra parte estos agentes alcanzan con- carecen de actividad sobre P. aeruginosa; centraciones útiles en una serie de tejidos y además, con la excepción de cefamandol, son parénquimas, entre ellos sangre, orina, bilis (par- menos activos que sus congéneres de primera ticularmente cefoperazona y ceftriaxona), pul- generación sobre cepas de S. aureus suscepti- mones, líquido peritoneal y meninges3,14,39,78. bles a oxacilina3,5,23,72. Desde un punto de vista Es interesante destacar que en los grupos farmacológico no difieren en forma sustancial analizados, cefalosporinas de primera hasta ter- de las moléculas de primera generación, excep- cera generación, hay agentes de uso oral, que to en su mejor penetración al LCR; sin embar- en términos generales mantienen las caracte- go, no se consideran agentes de elección en el rísticas microbiológicas generales de las res- tratamiento de MBA debido a la menor efica- pectivas generaciones, por ejemplo, cefadroxilo, cia clínica al compararlas con moléculas de cefuroxima y cefixima, respectivamente7,16,77.

12 Conceptos sobre cefalosporinas e importancia de la cuarta generación - S. Mella M. et al

CEFALOSPORINAS DE CUARTA en el espacio periplásmico de bacilos Gram GENERACION negativos79,80. Experimentalmente se ha demos- trado que cefpiroma, cefepima y cefclidin tie- Las cefalosporinas de cuarta generación se nen una velocidad de penetración intracelular, caracterizan químicamente por la presencia de sobre cepas de E. coli y E. cloacae, varias un grupo metoxi-imino aminotiazolil en R1 del veces superior a la de cefotaxima y ceftazidi- núcleo cefem (similar al que presentan las mo- ma79-81. Esta propiedad se relacionaría con el léculas de tercera generación), excepto cefclidin balance de cargas químicas de estos compues- (previamente E 1040) que presenta un radical tos, ya que, si bien las cefalosporinas de cuarta muy similar: aminotiadiazolil, y principalmente generación son moléculas de mayor tamaño por la presencia de un nitrógeno cuaternario en que sus congéneres de tercera generación, pre-

R2 (Figura 3). Este grupo se mantiene cargado sentan en su estructura química una importante positivamente tanto en condiciones de pH ácido carga positiva (a nivel del amonio cuaternario) como alcalino. La asociación de esta carga y además son selectivamente incorporadas a 36,58,79-81 neta positiva con una carga negativa en C4 del través de la porina Omp F . Ceftazidima, núcleo cefem hace de estos antibacterianos en cambio, tiene una carga neta negativa, a moléculas zwitteriónicas, es decir, moléculas pesar de presentar una carga positiva en C3. La con un balance entre sus cargas positivas y penetración intracelular más lenta de esta mo- negativas en los rangos de pH encontrados in lécula puede explicarse entonces por el poten- vivo (Figura 4)36,53,57,58,79. cial de Donnan de la bacteria (interior negati- Esta característica químico-estructural ex- vo)58,80. Sin embargo, el solo aumento de la plica por qué estas cefalosporinas presentan penetración intracelular, no explica en forma una penetración a través de las porinas, supe- exclusiva la importante actividad antibacteriana rior a sus congéneres de tercera generación, lo de estos compuestos, particularmente sobre bac- que le permite alcanzar altas concentraciones terias resistentes. Así, cefaloridina que estruc-

N C CONH

S N N H2N O OCH3

N C CONH

S N N H2N O OCH3

Figura 3. Estructura química de cefepime y , respectivamente.

13 Conceptos sobre cefalosporinas e importancia de la cuarta generación - S. Mella M. et al

que incrementan la actividad sobre cocáceas S Gram positivas como amonio cuaternario, ex- plican la actividad microbiológica “más balan- ceada” de estos antimicrobianos, ya que pre- sentan una elevada actividad in vitro sobre Gram positivos, particularmente, S. pneumonaie (incluyendo cepas resistentes a penicilina), jun- + to a una potente actividad inhibitoria y bactericida N sobre bacilos Gram negativos entéricos, inclu- yéndose, como ya se mencionó, cepas multiresis- tentes capaces de degradar moléculas de ter- cera generación (Tabla 1)36,84-86. — En forma general y práctica puede señalar- se que estos agentes despliegan una actividad Figura 4. Estructura zwitteriónica de las cefalosporinas superior a la de ceftriaxona y cefotaxima sobre de cuarta generación. bacilos Gram negativos multiresistentes (Serratia, Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Pro- videncia y cepas de Proteus indol negativo hiperproductoras de cefalosporinasas y/o sobre turalmente también es una molécula dipolar, sin de cepas de K. pneumoniae y E. coli produc- carga neta, con un amonio cuaternario en C3, toras de ESßLs ) y equivalente al de estos presenta una penetración intracelular incluso compuestos de tercera generación sobre cepas superior a las moléculas de cuarta generación; de bacterias Gram negativos susceptibles y sin embargo, al carecer del radical metoxi- S. pneumoniae36,58,84-86. Con relación a su ac- imino no presenta una adecuada estabilidad tividad sobre P. aeruginosa, estas moléculas frente a beta-lactamasas, siendo rápidamente tienen una actividad antibacteriana compara- degradada5,36,58. ble, pero no superior, a la de ceftazidima36,53, Por lo anterior otro aspecto relevante para 57,58,82,83. explicar la mayor actividad de estas cefalos- En este contexto, en nuestro laboratorio eva- porinas sobre bacterias Gram negativas resis- luamos la actividad de cefepima, cefotaxima y tentes a moléculas de tercera generación, es la ceftazidima sobre cepas de K. pneumoniae y estabilidad frente a las ß-lactamasas tanto E. coli productoras de ESBLs aisladas de dife- cromosomales como plasmidiales y su afinidad rentes hospitales chilenos. Es interesante des- por el sitio blanco: PBP´s36,58,80,82,83. Así, la tacar que de las cepas originalmente recibidas actividad sobre cepas hiperproductoras de en nuestro estudio, se determinó la producción ß-lactamasas del grupo 1 de Bush (cefalospori- de ESBLs en 43,9% de las cepas de K. nasas cromosomales) se explica por la baja pneumoniae y en 8% de las cepas de E. coli. afinidad de la ß-lactamasa por la cefalosporina Cefepima demostró ser el ß-lactámico de ma-

(en general valores más elevados para Km); yor actividad sobre las cepas ensayadas. Así, habiéndose establecido que la afinidad de estas 2,6% de los aislamientos de K. pneumoniae y enzimas por cefotaxima es 1.000 a 10.000 ve- 25% de las cepas de E. coli fueron resistentes ces mayor que sobre cefepima y del orden de a este agente. Al analizar la Tabla 1 puede 10 a 100 veces superior para ceftazidima en comprobarse también que con la asociación comparación con cefepima36,58. con ácido clavulánico se produce un importante Por otra parte, el efecto final de los sustitu- incremento en la susceptibilidad de las bacte- yentes en la relación estructura-actividad de rias en estudio a las cefalosporinas de tercera estos compuestos, es decir, mantención de generación. Este efecto fue más pronunciado sustituyentes con importante actividad sobre sobre K. pneumoniae con disminución de las Gram negativos como metoxi-imino, como la frecuencias de resistencia de 100% (cefalos- presencia en la misma molécula de radicales porina) a 4% (cefalosporina asociada a inhibidor

14 Conceptos sobre cefalosporinas e importancia de la cuarta generación - S. Mella M. et al

Tabla 1. Actividad inihibitoria de cefepime, cefotaxima y ceftazidima, en presencia y ausencia de ácido clavulánico, sobre 75 cepas de K. pneumoniae y 12 cepas de E. coli productoras de ESßLs aisladas de diferentes hospitales chilenos

CMI (ug/ml) Antibiótico Microorganismo Rango 50 90 % resistencia

CFTX K. pneumoniae 4-256 32,00 64 100 E. coli 4-256 64,00 128 92

CFTX + AC K. pneumoniae < 0,25-2 < 0,25 16 3 E. coli 1-32 2,00 32 25

CFZD K. pneumoniae 8- > 256 32,00 > 256 100 E. coli 8- > 256 64,00 256 100

CFZD + AC K. pneumoniae < 0,25-16 1,00 44 E. coli 2- > 32 4,00 32 25

CFPM K. pneumoniae < 0,25-128 < 0,25 16 2,6 E. coli < 0,25-256 < 0,25 32 25

CFPM + AC K. pneumoniae < 0,25-32 < 0,25 2 0 E. coli < 0,25-32 < 0,25 32 17

Cefotaxima (CFTX), Ceftazidima (CFZD), Cefepima (CFPM), Acido clavulánico (AC) *Cefalosporina: ácido clavulánico, 2:1

de ß-lactamasa). La mayor susceptibilidad de crobianos (con excepción de las oxazolidinonas) las bacterias a la asociación de cefalosporina y las propiedades microbiológicas de las de tercera generación y ácido clavulánico (AC) cefalosporinas de cuarta generación, debemos se explica por la actividad hidrolizante de ESßLs plantear que -de acuerdo a los estudios de sobre las cefalosporinas. Por lo tanto, el escaso susceptibilidad locales- las cefalosporinas de efecto sinergístico de AC y cefepima sugiere cuarta generación podrían representar una al- una escasa actividad de ESßLs como mecanis- ternativa terapéutica para el tratamiento de in- mo de resistencia a esta cefalosporina de cuar- fecciones producidas por bacilos Gram negati- ta generación. De lo anterior puede concluirse vos resistentes a cefalosporinas de tercera ge- que cefepima es activa sobre una importante neración87-91. proporción de cepas chilenas de K. pneumoniae y de E. coli productoras de ESßLs. Como última característica microbiológica RESUMEN general, debe destacarse que estos compuestos son débiles inductores de la producción de Las cefalosporinas son uno de los grupos de ß-lactamasas cromosomales, a diferencia de lo mayor importancia dentro de los ß-lactámicos. que ocurre con carbapenémicos y cefamicinas, Existen diversas clasificaciones de estas molé- que característicamente son potentes inductores culas, siendo la más utilizada aquella que agru- de ß-lactamasas Amp C25,37. pa a estos compuestos de acuerdo a propieda- Finalmente, basándonos en el aumento cada des estructurales, microbiológicas y desarrollo vez más creciente de la resistencia bacteriana, histórico: primera a cuarta generación. Las la mayor sobrevida de huéspedes susceptibles, cefalosporinas de tercera generación han sido el lento desarrollo de nuevas familias de antimi- ampliamente utilizadas, pero la emergencia de

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Correspondencia a: Sergio Mella Montecinos Laboratorio de Antibióticos, Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas Casilla 160-C, Concepción E-mail: [email protected]

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