Química del género Duguetia (Annonaceae)

Leandro Luis Fuentes Medina

Alberto Angulo Ortiz, M. Sc.

DIRECTOR

UNIVERSIDAD DE CÓRDOBA

FACULTAD DE CIENCIAS BÁSICAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA

PROGRAMA DE QUÍMICA

MONTERÍA - 2020

Química del género Duguetia (Annonaceae)

Trabajo final de monografía presentado como requisito para optar al título de QUÍMICO

Leandro Luis Fuentes Medina

Alberto Angulo Ortiz, M. Sc.

DIRECTOR

UNIVERSIDAD DE CÓRDOBA

FACULTAD DE CIENCIAS BÁSICAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA

PROGRAMA DE QUÍMICA

MONTERÍA – 2020

NOTA DE ACEPTACIÓN

El informe de trabajo de grado en modalidad de monografía titulado “QUÍMICA DEL GÉNERO DUGUETIA (ANNONACEAE)” realizado por el estudiante LEANDRO LUÍS FUENTES MEDINA, cumple con los requisitos exigidos por la facultad de Ciencias Básicas para optar por el título de QUÍMICO y ha sido aprobado.

Director del trabajo de grado. ALBERTO ANTONIO ANGULO ORTIZ, M. Sc.

Jurado ADOLFO ENRIQUE ENSUNCHO MUÑOZ, M. Sc.

Jurado MARY CECILIA MONTAÑO CASTAÑEDA, Dra. en Qca

DEDICATORIA

A mi familia por el apoyo incondicional, especialmente a mis padres José Fuentes y Esther Medina, por depositar su entera confianza en mí y haberse convertido en motor motivacional durante toda mi carrera.

Leandro Fuentes

AGRADECIMIENTOS

En primera instancia a Dios y mi familia como entes fundamentales en mi formación como persona íntegra y llena de valores, y por acompañarme siempre en todas las situaciones afrontadas en lo que llevo de vida.

A mis padres JOSÉ FUENTES y ESTHER MEDINA, por el apoyo y motivación en todos mis años de estudio y durante el transcurrir de mi pregrado universitario. Por su lucha y trabajo constante para el bienestar mío y de mi hermano.

A mi hermano PEDRO FUENTES, a quien le debo muchas de mis sonrisas y con quien he compartido la mayor parte de mis travesuras en todas mis etapas de crecimiento.

A mi profesor y director ALBERTO ANGULO, por brindar su conocimiento y orientación en mi formación como químico y el desarrollo de este trabajo, así como también a cada miembro del Laboratorio de Productos Naturales, el cual me acogió de la mejor forma y permitió mi adaptación y cariño a esta este sitio de trabajo.

Al conjunto de profesores del programa de química de la Universidad de Córdoba por contribuir enormemente en mi proceso de formación profesional, y por su excelente labor como educadores de esta ciencia; especialmente a los profesores MARY MONTAÑO, BASILIO DÍAZ y JAILES BELTRÁN por sus valiosas enseñanzas dentro y fuera del área de clase.

Y no puedo dejar de lado a mis amigos, compañeros y colegas, que durante todo este proceso permanecieron apoyándome y enseñándome cuan valiosa es una verdadera amistad, con los cuales estudié, disfruté, reí y lloré en diferentes momentos; en especial a DIANA, MARÍA, KAREN, SAMARY, LINA, MANUELA, ANA, ELIBETH, MAJO, EDWIN, ALBERTO, JULIÁN, JOHN, CARLOS, CRISTIAN y JHAN; y a YAREN VERTEL, quien tuvo que partir de este mundo dejando de lado sus sueños y metas, y con quién compartí en la última etapa de su vida.

TABLA DE CONTENIDO

I. RESUMEN ...... 1

II. INTRODUCCIÓN ...... 2

III. OBJETIVOS ...... 4

III.1. OBJETIVO GENERAL ...... 4 III.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ...... 4 IV. PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA...... 5

V. JUSTIFICACIÓN DEL PROBLEMA ...... 6

VI. MARCO TEÓRICO ...... 7

VI.1. LA FAMILIA ANNONACEAE ...... 7 VI.1.1. CARACTERÍSTICAS BOTÁNICAS ...... 7 VI.1.2. DISTRIBUCIÓN Y ORIGEN ...... 7 VI.1.3. USOS E IMPORTANCIA COMERCIAL ...... 9 VI.1.4. FITOQUÍMICA DE LAS ANNONACEAE ...... 11 VII. GÉNERO Duguetia ...... 17

VII.1. DISTRIBUCIÓN ...... 17 VII.2. DISTRIBUCIÓN DEL GÉNERO Duguetia EN COLOMBIA ...... 17 VII.3. DESCRIPCIÓN BOTÁNICA DE LAS ESPECIES DEL GÉNERO Duguetia . 18 VIII. ESTUDIO QUÍMICO DEL GÉNERO DUGUETIA ...... 18

VIII.1. ALCALOIDES ...... 19 VIII.1.1. Benciltetrahidroisoquinolínas ...... 19 VIII.1.2. Bisbenciltetrahidroisoquinolínas ...... 19 VIII.1.3. Berberinas y Protoberberinas ...... 19 VIII.1.4. Morfinandienona ...... 21 VIII.1.5. Aporfinoides...... 22 VIII.1.6. Alcaloides diversos relacionados con aporfinoides y berbinoides 28 VIII.2. FLAVONOIDES ...... 34 VIII.3. COMPUESTOS AROMÁTICOS ...... 36 VIII.4. TERPENOS ...... 37 VIII.5. LIGNANOS ...... 42

VIII.6. DERIVADOS DE ÁCIDOS GRASOS ...... 43 VIII.7. OTROS COMPUESTOS AISLADOS ...... 44 IX. FARMACOLOGÍA Y USOS TRADICIONALES DE LAS ESPECIES DEL GÉNERO Duguetia ...... 44

X. CONCLUSIONES ...... 60

XI. BIBLIOGRAFÍA ...... 62

LISTA DE TABLAS Pág. Tabla 1. Diversidad y distribución de los géneros de Annonaceae en Colombia...... 9 Tabla 2. Especies del género Duguetia en Colombia...... 17 Tabla 3. Alcaloides hallados en las especies de Duguetia...... 30 Tabla 4. Especies de Duguetia con los respectivos compuestos aromáticos identificados en ellas...... 36 Tabla 5. Terpenos aislados de las especies de Duguetia...... 39 Tabla 6. Actividad biológica de los alcaloides mayoritarios aislados de especies del género Duguetia...... 46 Tabla 7. Valores del porcentaje de reducción de DPPH de los extractos y fracciones estudiados de las ramas delgadas de D. riparia, en 100 µg/mL...... 52 Tabla 8. Resultado de la prospección fitoquímica realizada sobre extractos crudos de la especie D. riparia...... 53 Tabla 9. Actividad biológica de aceites esenciales de especies de Duguetia...... 53 Tabla 10. Actividad biológica de flavonoides, compuestos aromaticos y lignanos aislados de especies de Duguetia...... 55 Tabla 11. Perfil fitoquímico de extractos de D. chrysocarpa...... 57 Tabla 12. Especies del género Duguetia estudiadas químicamente...... 59

LISTA DE FIGURAS Pág.

Figura 1. Disribución global de la familia Annonaceae...... 8

I. RESUMEN

El género Duguetia abarca alrededor de 100 especies y es uno de los más abundantes de la familia Annonaceae. En numerosos estudios se informan sobre el uso tradicional de algunas especies de este género como alternativas medicinales para el tratamiento de diferentes problemas de salud por parte de los habitantes de diferentes regiones tropicales del mundo en las cuales se distribuyen estas plantas. En el presente trabajo se realizó la recolección de todos los componentes químicos que forman parte de las especies del género Duguetia estudiadas hasta la actualidad, clasificándolos en alcaloides, flavonoides, compuestos aromáticos, terpenos y lignanos; se presentan las fórmulas estucturales y las actividades biológicas de los metabolitos que fueron mayoritarios en las especies que fueron objeto de estudio, y se mencionan en última instancia algunos de los usos populares que se les ha dado a varias de ellas. La metodología llevada a cabo para la realización de esta monografía consistió en la búsqueda y clasificación de material bibliográfico basado en información química del género Duguetia. Encontrando así, finalmente, un total de 27 especies de Duguetia referencias con estudio químico, así como también la bioactividad de sus principales constituyentes y los aceites esenciales extraídos de algunas de estas especies, dentro de las cuales se destacan la actividad citotóxica, antiplasmodial, antioxidante, insecticida, antinociceptiva, anticorrosiva, antimicrobiana, antisincitio, enzimática, larvicida y antiinflamatoria. Concluyendo conforme a estos resultados, la importancia de seguir explorando químicamente las especies del género Duguetia para la identificación de sustancias prometedoras para el desarrollo de fármacos y formulaciones comerciales que contribuyan al área medicinal, terapéutica y agronómica.

Palabras clave: Duguetia, Annonaceae, componentes químicos, fármacos.

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II. INTRODUCCIÓN

La familia Annonaceae comprende unos 135 géneros y alrededor de 2500 especies distribuidos en las regiones tropicales del planeta. Duguetia es un género de esta familia y está formado por aproximadamente 100 especies; de las cuales 96 son neotrópicales y cuatro de África. Es el tercer género más diverso de Annonaceae en el Neotrópico, después de Guatteria (265 spp.) y Annona (150 spp), y está más relacionado con los géneros amazónicos Fusaea y Duckeanthus [1, 2].

Han aparecido numerosas publicaciones sobre el gran género Duguetia, pero solo unas pocas cubren todo el género y sus relaciones internas. Sorprendentemente, las primeras publicaciones que informan sobre la química de las especies de Duguetia aparecieron entre 1970 y 1988. A inicios del nuevo milenio y años sucesores a esta época hubo una aparente falta de interés que pudo estar correlacionada con la gran homogeneidad observada en la composición química de las especies ya estudiadas [1]. En este trabajo se revela que en total 27 especies de Duguetia, es decir, poco menos del 30% del género completo, han sido investigadas hasta ahora por sus componentes químicos.

En las últimas dos décadas, los estudios químicos, y en menor medida los estudios farmacológicos del género Duguetia, al igual que especies de otros géneros de la familia Annonaceae, se han intensificado, aunque las evaluaciones farmacológicas y biológicas no se han llevado a cabo tan extensamente [2], teniendo en cuenta que el trabajo pionero comenzó aproximadamente hace 50 años.

Colombia, gracias a su clima tropical, producto de su posición geográfica, alberga 28 especies del género Duguetia [3], donde la mayor cantidad de estas son empleadas tradicionalmente con fines medicinales, motivo por el cual atraen la atención investigativa en el hallazgo de sus componentes químicos más importantes y sus principales actividades biológicas.

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Los reportes del género Duguetia han revelado la presencia de metabolitos secundarios en todos los órganos de la planta, en donde, la característica principal de su composición química es la presencia de alcaloides isoquinolínicos, los cuales han demostrado poseer actividades antioxidantes y antiplasmodicas [2]. Aunque, también despierta interés la presencia de otros compuestos como flavonoides, terpenos, esteroles, lignanos, compuestos aromáticos, entre otros.

A partir de los estudios relacionados con las actividades de estos metabolitos, para el caso específico del género Duguetia, la identificación de alcaloides conocidos y el descubrimiento de nuevas estructuras se han ralentizado considerablemente en el mundo, mientras que la farmacología de algunos de los componentes más extendidos ha hecho progresos sorprendentes.

Lo anterior sugiere la existencia de enorme conocimiento etnofarmacológico asociado a las plantas pertenecientes al género Duguetia que merece ser explorado y aprovechado, tanto por su valor medicinal como también terapéutico, por la comunidad científica, en especial por los químicos de los productos naturales.

En esta monografía se pretenden mostrar todos los componentes químicos que poseen las especies del género Duguetia conocidas y estudiadas químicamente hasta la fecha. Así como también, las actividades biológicas presentadas y asociadas a los metabolitos mayoritarios de estas plantas producto de ensayos realizados en laboratorio y, por último, el uso tradicional que se le ha dado algunas especies de este género.

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III. OBJETIVOS

III.1. OBJETIVO GENERAL

Compilar información de todos los metabolitos secundarios presentes en las especies del género Duguetia que han sido objeto de estudio hasta la fecha, así como también sus correspondientes actividades biológicas, haciendo una revisión de material bibliográfico de trabajos científicos llevados a cabo sobre la química de este género.

III.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

 Buscar material bibliográfico que contenga información sobre la química del género Duguetia.  Identificar todos los componentes químicos que han sido hallados en especies de género Duguetia.  Presentar las estructuras químicas de los metabolitos secundarios mayoritarios de este género.  Enunciar la actividad biológica (citotóxica, antifungica, antiplasmodial, entre otros) de los constituyentes químicos mayoritarios que se han identificado en las especies de Duguetia.  Mencionar el uso tradicional que se le ha dado a algunas plantas de este género.

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IV. PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA

A nivel global, el conocimiento que se tiene de las anonáceas es escaso y, sorprendentemente, se ha publicado poco sobre la etnofarmacología y las evaluaciones biológicas de las especies del género Duguetia [4]. Una posible explicación es que la mayoría de estas plantas crecen en la región amazónica (región en la cual también se sitúa parte del territorio colombiano) y, si tienen usos medicinales o relacionados, solo son empleadas por grupos étnicos cuyas prácticas han sido mal registradas por personas ajenas [2].

Por otro lado, la bibliografía revela solamente trabajos en donde se reúnen y se habla sobre los componentes alcaloidales del género Duguetia, clasificándolos ordenadamente por tipos y por su presencia en las diferentes especies que la conforman y de las cuales han sido aislados. Aunque sea evidente la importancia en términos de actividades biológicas otorgada a este grupo de metabolitos, no se pueden perder de vista el resto de constituyentes químicos que conforman estas plantas. Por consiguiente, se hace necesario tener un registro que informe sobre la presencia de estas y otras moléculas en el género Duguetia, así como también del descubrimiento reciente de nuevos compuestos en el mismo.

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V. JUSTIFICACIÓN DEL PROBLEMA

En el género Duguetia se encuentran diferentes tipos de metabolitos como lo son: flavonoides, terpenos, esteroles y los alcaloides, a los cuales se les atribuyen diferentes actividades como antimicrobianos, antifúngicos, antiinflamatorios, antioxidantes y citotóxicos [5, 6, 7, 8]. Los reportes de actividad existentes para el género Duguetia y la falta de estudios realizados en este lo convierten en promisoria para la búsqueda de compuestos naturales con actividad biológica.

En la búsqueda de compuestos naturales con actividad antioxidante, se han encontrado compuestos fenólicos, carotenoides, tocoferoles, ácido ascórbico y sus derivados además de compuestos nitrogenados como péptidos, aminoácidos, aminas y alcaloides [9]. La actividad captadora de radicales libres de alcaloides y flavonoides con gran cantidad de sustituyentes, tales como grupos hidroxilos aromáticos, acompañados de grupos alquílicos donadores de protones, y sustituyentes dihidroxílicos para el caso de los flavonoides, hacen de estos tipos de estructuras, moléculas promisorias para su estudio en relación a su actividad antioxidante [10, 11].

Finalmente, la capacidad de efectos antinociceptivos, agregación antiplaquetaria, hipotensor y vasorelajante [7], el avance en el diseño de nuevos fármacos para potenciar la capacidad inhibitoria del crecimiento de parásitos como el Plasmodium en cultivos in vitro [12], y el uso en la medicina popular para el tratamiento del dolor de pecho, bronquitis, problemas gastrointestinales, edemas, entre muchos otros [13], muestran la importancia de este género perteneciente a la familia Annonaceae, considerando que estos buenos resultados con respecto a las actividades biológicas, están relacionados directamente con la acción efectuada por los metabolitos secundarios presentes en estas plantas, producto de sus complejas estructuras químicas.

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VI. MARCO TEÓRICO

VI.1. LA FAMILIA ANNONACEAE

Annonaceae es una importante familia de plantas pantropicales que consta de 130- 135 géneros y alrededor de 2.500 especies, que se encuentran en todos los bosques tropicales mayores y menores del mundo [14]. Contribuye a la diversidad de árboles y lianas en estos lugares y árboles en los bosques lluviosos. Está situada taxonómicamente en el orden Magnoliales, junto con las familias Myristicaceae, Magnoliaceae, Degeneriaceae, Eupomatiaceae e Himantandraceae [15].

VI.1.1. CARACTERÍSTICAS BOTÁNICAS

Las especies de la familia Annonaceae son árboles y arbustos sobre todo tropicales, de hojas caducas o imperecederas, con la corteza, hojas, y flores aromáticas. Los árboles, arbustos o raramente subarbustos o trepadoras, presentan indumento de pelos simples, estrellados o escamosos. Las hojas son alternas, simples, enteras, dísticas, rara vez espirales, con nerviación, los tallos con leño característico que presenta bandas tangenciales concéntricas continuas de parénquima, y vasos pequeños, radios homogéneos a débilmente heterogéneos, las flores solitarias, pareadas o en fascículos, terminales, axilares o supraaxilares, son bisexuales y raramente unisexual, fruto simple, cada elemento carnoso o leñoso, son una colección de sacos carnudos de la semilla, las cuales usualmente son grandes y con arilo, con un surco periférico en los frutos en folículo dehiscente, endospermo abundante, ruminado, duro, oleoso, poseen embrión pequeño, recto [16].

VI.1.2. DISTRIBUCIÓN Y ORIGEN

Las Annonaceae son una gran familia de árboles aromáticos, arbustos o trepadores, que se encuentran en regiones tropicales y subtropicales. En los trópicos del Viejo Mundo, generalmente tienen el hábito de escalar o rezagarse y ocurren en bosques densos de hoja perenne de tierras bajas, pero en América tropical son casi todos

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arbustivos o arbóreos y crecen principalmente en las llanuras cubiertas de hierba. El único género que se extiende hacia la zona templada es Asimina, que ocurre en América del Norte [17].

Se informa que 40 géneros y alrededor de 1100 especies se limitan a Asia y Australasia, mientras que en África y Madagascar hay 42 géneros con alrededor de 400 especies [18,19], y en el continente americano 38 géneros y 740 especies; así, Asia junto con Australasia es el centro de distribución de las Annonaceae. Por lo que se considera esta parte del mundo como la región nativa [20], mientras que otros autores plantean, a partir de datos fitogeográficos y palinológicos, un origen sudamericano o africano para la familia [21].

Para América del Sur, los centros de distribución se sitúan en la Amazonía brasileña y las Guayanas [22]. En Colombia, se han realizado pocos estudios sobre especies de la familia Annonaceae y los estudios realizados se centraron en especies comerciales como Annona muricata L. (guanábana), "anón" o anonácea. (A. squamosa) o frutas reconocidas como la chirimoya (A. cherimola) [23]. Actualmente, en el territorio colombiano se registran alrededor de 240 especies pertenecientes a 30 géneros (tabla 1), no obstante, el número de especies ha venido creciendo [3].

Figura 1. Disribución global de la familia Annonaceae.

Tomado de: http://www.tropicos.org. (consultada: 03 Nov 2020).

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Tabla 1. Diversidad y distribución de los géneros de Annonaceae en Colombia.

Número de especies Distribución Géneros Mundial Colombia Pantropical Neotropical Amazonia Duguetia 100 28 X Xylopia 170 22 X Annona 150 26 X Anaxagorea 29 11 X Cananga 2 1 X Guatteria 265 74 X Rollinia 44 11 X Oxandra 35 10 X Unonopsis 30 13 X Crematosperma 30 4 X Cymbopetalum 27 6 X Desmopsis 13 1 X Pseudoxandra 10 4 X Ephedrantus 10 2 X Klarobelia 10 2 X Mosanona 14 3 X Porcelia 7 2 X Malmea 6 1 X Tetramerantus 6 3 X Stenanona 5 1 X Bocageopsis 4 2 X Raimondia 3 2 X Fusaea 2 2 X Pseudomalmea 2 2 X Trigyanea 8 1 X Guatteriopsis 5 1 X Diclinanona 3 2 X Froesiodendron 3 2 X Guatteriella 2 1 X Ruizodendron 1 1 X

VI.1.3. USOS E IMPORTANCIA COMERCIAL

Un número limitado de especies de la familia Annonaceae, pertenecientes a solo dos géneros (Annona y Asimina), produce frutos comestibles. Las especies más cultivadas de la familia desde hace ocho o más años atrás han sido Annona cherimola (chirimoya), A. squamosa (manzana de azúcar), A. muricata (guanábana), A. cherimola × A. squamosa (atemoya híbrida) y Asimina triloba (pawpaw o banano

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de montaña). Sin embargo, se han considerado otras especies que tienen un posible interés comercial, pero su desarrollo hortícola todavía está en su infancia: Annona macroprophyllata (ilama), A. reticulata (chirimoya), A. purpurea (soncoya), A. glabra (manzana de estanque), A. esclerodermia (cawesh) o A. mucosa (biribá) [24].

Además de su interés como cultivos frutales, la atención en Annonaceae recientemente ha aumentado dramáticamente debido a la presencia de las acetogeninas, metabolitos secundarios de policétidos en esta familia. Las acetogeninas se encuentran solo en esta familia y tienen nuevas y prometedoras propiedades citotóxicas, antitumorales, antipalúdicas y pesticidas [25] que podrían explicar el uso de semillas de chirimoya molidas como insecticida en varios países estadounidenses, así como la utilización de diferentes partes de este cultivo y otros en la familia en aplicaciones medicinales tradicionales [26].

En consecución a lo anterior, las plantas de Annonaceae se han utilizado con fines medicinales como dolor de estómago, asma, tos, fiebre y heridas [27]. Adicional a esto, recientes estudios han demostrado que la pulpa y la cáscara de frutos de algunas especies de la familia, como, por ejemplo, la manzana de azúcar (Annona squamosa) en forma de polvo tienen un mejor valor nutricional y también tienen un papel esencial en la reducción de los trastornos de la salud humana, exhibiendo propiedades antioxidantes, anticancerígenas y antimicrobianas [28].

Sin embargo, algunas especies, como Duguetia sessilis, Xylopia serícea, Bocageopsis spp, Fusae longifolia, Guatteria megalophylla, Guatteria stipitata y Oxandra polyantha, son de gran importancia en la industria maderera [16, 29]. De esta manera, se usa generalmente como soporte para los techos de las casas y para fabricar mástiles de pequeñas embarcaciones [30].

Otras especies se utilizan como plantas ornamentales (Xylopia brasiliensis y Cananga odorata) y en la obtención de perfumes, aceites comestibles, jabones, alcohol y papel [31, 32].

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VI.1.4. FITOQUÍMICA DE LAS ANNONACEAE

En especies de géneros pertenecientes a esta familia están presentes: alcaloides, carbohidratos, lípidos, aminoácidos y proteínas, polifenoles, diterpenos, triterpenos, flavonoides, acetogeninas y compuestos aromaticos [2, 33, 34].

VI.1.4.1. Alcaloides de la Annonaceae

Los alcaloides que se encuentran más comúnmente en esta familia son del tipo isoquinolina, clasificados estructuralmente como: isoquinolinas simples, isoquinolonas y compuestos de fenetilamonio; benciltetrahidroisoquinolinas; bisbencilisoquinolinas y bisbenciltetrahidroisoquinolinas; protoberberinas y tetrahidroprotoberberinas; proaporfinas; aporfinoides; deshidroaporfinas; Aporfinas 7-sustituidas; oxoaporfinas; fenantrenos; alcaloides diversos de tipo isoquinolina; y alcaloides no isoquinolina [2].

Investigaciones químicas y farmacológicas previas han indicado que las bisbencilisoquinolinas son componentes bioactivos importantes que existen en las plantas de la familia Annonaceae. De los géneros Cardiopetalum, Cleistopholis, Crematosperma, Guatteria, Isolona, Phaeanthus, Polyalthia, Popowia, Pseudoxandra, Uvaria y Xylopia se informa alcaloides bisbencilisoquinolínicos como el compuesto 1 (tipo isoquinolina). Recientemente se evaluaron las actividades antivirales, antibacterianas y antifúngicas de los alcaloides de bisbencilisoquinolina; otros estudios extensos se ocuparon de las características antimicrobianas que estos presentan, y en África se utilizan formulaciones vegetales de la familia Menispermaceae para el tratamiento de la fiebre del paludismo y varios alcaloides de bisbencilisoquinolina mostraron efectos antipalúdicos [35].

(1)

11

Por otro lado, en cuanto a alcaloides no isoquinolínicos, tres nuevos alcaloides Azaantracenos fueron aislados de la especie Porcelia macrocarpa: 5-hidroxi-6- metoxicleistopholina (2), 6,7-dimetoxicleistopholina (3), 5-hidroxi-6,7- dimetoxicleistopholina (4) [36].

# R1 R2 R3 2 OH OCH3 H 3 H OCH3 OCH3 4 OH OCH3 OCH3

VI.1.4.2. Ácidos grasos

Algunas especies de diferentes géneros de la familia Annonaceae son ricas en cuanto a la composición porcentual de ácidos grasos saturados y/o insaturados en otros casos. Las especies más estudiadas por su abundancia en estos compuestos son Annona muricata, Annona cherimola y Annona squamosa. Estas tienen en común el ácido palmítico (5), ácido oleico (6), ácido esteárico (7), entre algunos otros en diferentes cantidades, aunque aparecen también el araquidico y palmitoleico, ácidos grasos que son de alto uso en alimentos [37].

Ácido palmítico (5)

Ácido oleico (6)

Ácido esteárico (7)

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VI.1.4.3. Acetogeninas

Las acetogeninas annonáceas (ACG) constituyen una serie de productos naturales aislados exclusivamente de especies anonáceas. Son metabolitos secundarios, con 35 o 37 átomos de carbono que derivan biogenéticamente del acetil CoA, formando parte de la biosíntesis de poliacetatos [38]. Hay gran interés en estudiar las acetogeninas por su potencial biológico [39]. Este es el caso de la guanábana (Annona muricata), de la cual se han extraído metabolitos acetogeninas que presentan in vitro actividad anticancerígena [40]. Las principales acetogeninas de A. muricata son anonacina (acetogenina principal en A. muricata), anonacinona, corosolona, murisolina, epoxiurina y bulatacina [34]. La siguiente corresponde a la estructura general de las acetogeninas (8) más frecuentes en la naturaleza, la cual consta de 35 o 37 átomos de carbono:

(8)

VI.1.4.4. Flavonoides

Del estudio de la especie Rollinia pittieri se aislaron del extracto en acetato de etilo de sus hojas dos estos metabolitos: 5,7,3´,4´-tetrahidroxi-3-Orhamnosil-2- fenilcromona (9) y 5,7,4´-tetrahidroxi-3-O-rhamnosil-2-fenilcromona (10) [41].

(9) (10)

13

Una flavona llamada miliufavol (11) de Miliusa balansae (Annonaceae) se aisló y se elucidó estructuralmente además de las flavonas conocidas: chrysosplenol B (12), chrysosplenol C (13) y ombuine (14). Estos flavonoides exhibieron una actividad citotóxica interesante contra las líneas celulares humanas KB, Hep-G2 y RD [42].

(11) # R1 R2 R3 R4 R5 R6 12 OH OCH3 OCH3 OCH3 OH CH3 13 OH OH OCH3 OH OH CH3 14 OH H OCH3 OH OCH3 H

VI.1.4.5. Lactonas

Se han reportado grupos de metabolitos secundarios comúnmente llamados estirilactonas principalmente dentro del género Goniothalamus. De la corteza del tallo de la especie Goniothalamus arvensis se aislaron 11 compuestos lactonicos, siete de estos fueron: Etharvendiol (15), Garvensintriol (16), Altholactone (17), Isoaltholactone (18), 2-Epi-altholactone (19), Etharvensin (20), Arvensin (21) [43].

# # 15 5S, 6R, 7R, 8R 16 5S, 6R, 7S, 8S

# 17 2R, 3R, 3aR, 7aS 18 2S, 3S, 3aR, 7aS 19 2S, 3R, 3aR, 7aS

14

# 21 2R, 3R, 3aS, 7aR, 7R

VI.1.4.6. Terpenos

Estos metabolitos están asociados con diferentes actividades biológicas como antiparasitarios, antibacteriales, antifúngicos, larvicidas, tripanocida, leismanicida, antioxidantes, entre otras. El isoespintanol (22) (2-Isopropil-3,6-dimetoxi-5-metilfenol) es un monofenol (terpeno) extraído del extracto etéreo de las hojas de Oxandra cf xylopioides (Annonaceae). Este compuesto presentó buena capacidad antioxidante y antiinflamatoria [44].

(22)

Por otra parte, en el estudio de los frutos de Xylopia emarginata, el extracto de hexano se sometió a un fraccionamiento cromatográfico del que se aislaron cuatro sesquiterpenos: óxido de cariofileno (23), espatulenol (24), 1β, 6α-dihidroxi-4(15)- eudesmeno (25) y 4-hidroxi-1,15-peroxiudesmano (26) [45].

(23) (24) (25) (26)

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VI.1.4.7. Esteroles

La especie Oxandra cf xylopioides posee pocos metabolitos secundarios, pero en grandes cantidades. En el extracto de diclorometano de sus hojas se aisló el cicloartano: berenjenol (27). El Berenjenol a una dosis de 125 mg/kg inhibe el proceso inflamatorio agudo en pata de ratón [46].

(27)

VI.1.4.8. Proteínas

Además de los estudios anatómicos, varios autores han cuantificado las reservas en las semillas de Annonaceae, lo que ha permitido evaluar la proporción de proteínas y otros compuestos. Al trabajar con semillas de Duguetia furfuraceae, Xylopia emarginata y Annona dioica, Galastri (2008) encontró proteínas en las tres especies [47, 48].

Se aisló una lectina con una alta afinidad por glucosa/manosa de semillas de Annona muricata. Esta lectina era una glicoproteína con 8% de carbohidratos. El análisis de aminoácidos reveló un gran contenido de Gln, Gly, Phe y Lys. La lectina aglutinó eritrocitos de perro, pollo, caballo, ganso y humanos e inhibió el crecimiento de los hongos Fusarium oxysporum, Fusarium solani y Colletotrichum musae [49].

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VII. GÉNERO Duguetia

VII.1. DISTRIBUCIÓN

El género Duguetia de la familia Annonaceae contiene aproximadamente 100 especies de plantas que se han utilizado en la medicina popular para tratar varias enfermedades. Este género comprende principalmente árboles pequeños de sotobosque que crecen casi exclusivamente en los trópicos de América del Sur, con una pequeña extensión a través del istmo de Panamá [50]. Duguetia es el tercer género más grande de Annonaceae en el Neotrópico, después de Guatteria (265 especies) y Annona (150 especies) [51]. Son nativas de América meridional [52]. Es de resaltar que la extensión del género Duguetia se debe en parte a la inclusión de las especies africanas del grupo Pachypodanthium, producto de caracteres de hojas, flores, frutos y semillas que no se habían considerado previamente [53].

VII.2. DISTRIBUCIÓN DEL GÉNERO Duguetia EN COLOMBIA

En Colombia se encuentran referenciadas 28 especies del género Duguetia (tabla 2), distribuidas en 17 departamentos, los cuales son: Antioquia, Amazonas, Boyacá, Caldas, Caquetá, Córdoba, Choco, Guainía, Guajira, Guaviare, Meta, Norte de Santander, Putumayo, Santander, Vaupés, Vichada y Arauca, teniendo en cuenta este último como el lugar en que Mijares y col. (2018) registraron la más reciente especie de este género (D. riberensis) descubierta para la flora vascular de Colombia [54].

Tabla 2. Especies del género Duguetia en Colombia.

D. vallicola D. riberensis D. riparia D. antioquensis D.latifolia D. spixiana D. argéntea D. lepidota D. stenantha D .caniflora D. lucida D.surinamensis D .cauliflora D. macrofila D. trunciflora D. colombiana D.oblanceolata D. tuberculata D. confuse D.odorata D. ulei D. dimorphopatala D. quitarensis D. uniflora D. flagellaris D. rigida D.gentry D. rionegrensis

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VII.3. DESCRIPCIÓN BOTÁNICA DE LAS ESPECIES DEL GÉNERO Duguetia

Son especies caracterizadas por ser árboles o arbustos con escamas subenteras, radiadas o lepidotes o con vellosidades radiadas. Presentan flores más o menos opuestas a las hojas, raramente en ramas viejas o en el tronco flageliformes (en la base del tronco en D. flagellaris), arboles muy florecidos. Flores de tamaño mediano o grandes, bisexuales. 3 sépalos, valvares, 6 pétalos, imbricados. Estambres numerosos, no localizados en las anteras, carpelos numerosos, extremos que forman un collar en la base, óvulo solitario erguido, en la base, Carpelos sésiles, separados o rara vez fundidos parcialmente, fuertemente coherentes haciendo el fruto seudosincarpico, carnoso o leñoso [55].

VIII. ESTUDIO QUÍMICO DEL GÉNERO DUGUETIA

La característica principal de la química de Duguetia es la presencia de alcaloides de isoquinolina, principalmente aporfinoides, frecuentemente hidroxilados en C-7 y/o disustituidos en C-9 y C-11 como en calicina o espixianina.

La primera Duguetia estudiada fue una especie no identificada de Brasil [56], de la cual se extrajeron dos aporfinas sensu stricto y una de las primeras 7- hidroxiaporfinas, que se denominó duguetina (28). Unos años más tarde, dos especies investigadas, a saber, D. surinamensis [57] y D. eximia [58], recolectadas en Surinam y Brasil, respectivamente, solo produjeron algunos componentes neutrales como un esterol, un lignano y dos derivados aromáticos, y también tres alcaloides débilmente básicos con un esqueleto de oxoaporfina.

(28)

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VIII.1. ALCALOIDES

VIII.1.1. Benciltetrahidroisoquinolínas

De este tipo de alcaloides solo se informan dos en el género Duguetia: reticulina (29), aislado de partes aéreas (hojas y ramas) de D. furfuracea [59] y de D. trunciflora [60]; el otro, conocido como cis-N oxicodamina (30), aislado de la corteza del tronco de D. spixiana [61, 62]. (29) presenta citotoxicidad frente a la línea celular HepG2 o carcinoma hepatocelular humano (tabla 6, sección IX) [63]; mientras que (30) no tiene estudio de actividad biológica hasta la fecha.

(29) (30)

VIII.1.2. Bisbenciltetrahidroisoquinolínas

Hasta el día de hoy, en el género Duguetia solo se ha aislado un solo alcaloide de este tipo: Isocondrondendrina (31), identificado en D. furfuracea [59].

(31)

VIII.1.3. Berberinas y Protoberberinas

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Se ha informado la presencia de Berberinas y Protoberberinas en varias especies del género Duguetia. La primera especie en la que se halló este tipo de alcaloides fue D. abovata: (-)-xilopinina (32) y (-)-discretina (33) [64]. Las especies africanas D. confinis [33, 53, 65 66] y D. staudtii [13, 67] también son poseedoras de Berberinas. En esta última se halla un componente muy raro y que solo se había aislado en ella, Staudina (34) [68], alcaloide que se identificó recientemente en 2019 para D. furfuracea. Este hallazgo corrobora la reciente inclusión en el género Duguetia de tres especies africanas, anteriormente conocidas como Pachypodanthium [69]. A este compuesto no se le ha realizado ningún estudio de actividad biológica hasta la fecha, desde su descubrimiento en 1980 en D. staudtii.

La especie D. moricandiana fue la más recientemente estudiada con presencia de discretamina (35) en el extracto etanólico de sus frutos [7, 70]. Este alcaloide también se encontró en las especies D. furfuracea [71, 72], D. magnolioidea [73] y D. calycina [74], y de él se muestran actividades antiinflamatorias, antinociceptiva e hipotensiva (tabla 6). N-metiltetrahidropalmatina (36) es una berberina que solo se ha identificado en D. furfuracea, de la cual se reporta actividad leishmanicida [71, 72]. De las hojas de D. vallicola se encontró una considerable cantidad del alcaloide (33) [75]. Coripalmina (37) se aisló por primera vez para la especie D. surinamensis en 2017 [76], y posteriormente en 2019 en la especie D. staudtii [13], aunque ya se había identificado antes en D. trunciflora [60] y D. gardneriana [77].

Las Protoberberinas se han aislado con menos frecuencia en Duguetia, pero se reporta su almacenamiento en buenas proporciones en D. trunciflora (jatrorrizina (38)) [60], y deshidrodiscretina (39) en D. odorata [78].

Los anteriores alcaloides nombrados no son los únicos del tipo berberina y protoberberina que se han identificado del género Duguetia, sin embargo, representan los mayoritarios en términos de masa que se han extraído de sus especies que hasta la fecha han sido caracterizadas químicamente. De igual modo, todos sin excepción se registran en la tabla 3.

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# R1 R2 R3 (34) # R1 R2 R3 32 CH3 CH3 CH3 35 H CH3 H 33 CH3 CH3 H 37 CH3 CH3 H

(36) (38) (39)

VIII.1.4. Morfinandienona

(9S)-Sebiferina (40) de D. abovata [64] y palidina (41) de D. surinamensis son las únicas aisladas para el género Duguetia. El compuesto 41 fue hallado recientemente en D. surinamensis, se aisló en conjunto con otros siete alcaloides de la corteza del tallo de dicha especie [76, 79].

(40) (41)

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VIII.1.5. Aporfinoides

VIII.1.5.1. Proaporfinas

En Duguetia vallicola se informa el hallazgo de la única proaporfina hasta la fecha en el género, la (6aS)-glaziovine (42) como componente principal en el extracto de diclorometano de sus hojas [75]. Este metabolito mostró un significativo efecto antiviral frente la hepatitis B CHBsAg (tabla 6, sección IX) [80].

(42)

VIII.1.5.2. Aporfinas sensu stricto

De D. surinamensis se extrajo recientemente el alcaloide dicentrina como uno de los componentes mayoritarios de su corteza de tallo [76, 79]. Otros alcaloides mayoritarios de este tipo son isocoridina (43), xilopina (44), anonaina (45) y asimilobina (46), aislados en D. furfuracea [59]. También, de D. furfuracea se identificó N-metilglaucina (47) [71, 72, 81, 82]. Asimilobina se reporta igualmente en D. riparia [30] así como isocoridina en D. vallicola [75]. De Duguetia flagellaris se informan cinco alcaloides de este tipo, dentro de los cuales calicinina (48) se obtuvo en mayor cantidad [53, 83]. En un reciente estudio del año en curso (2020) de la especie D. lanceolata se extrajeron cuatro alcaloides de aporfina sensu stricto: glaucina (49), norglaucina (50), isocoridina y N-metillaurotetanina (51). Siendo glaucina informado por primera vez en el género Duguetia [84].

Todas estas moléculas anteriormente mencionadas mostraron interesantes actividades biológicas (tabla 6). Dentro de ellas se destaca la mezcla de norglaucina+isocoridina+N-metillaurotetanina, la cual resultó tener actividad

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antiparasitaria frente al promastigote Leishmania infantum [84], y la mezcla de anonaina y xilopina muy buena antioxidante en el ensayo DPPH (tabla 6) [85].

Estos no son los únicos contituyentes alcaloidales de tipo aporfina sensu stricto ni tampoco las únicas especies del género Duguetia en poseerlas. Un informe más detallado se puede apreciar en la tabla 3.

(43) (44) (45) (46)

(47) (48) # R1 R2 R3 R4 R5 R6 49 OCH3 OCH3 H OCH3 OCH3 CH3 50 OCH3 OCH3 H OCH3 OCH3 H 51 OCH3 OCH3 H OCH3 OH CH3

VIII.1.5.3. N-Formilnoraporfinas

Se han informado tan solo cuatro compuestos de este tipo en especies del género Duguetia, N-formilputerina (52) de D. calycina [86], y N-formilxilopina (53), N- formilbuxifolina (54) y N-formilduguevanina (55) de D. obovata [64].

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(52) (53) (54) (55)

VIII.1.5.4. N-Nitrosonoraporfinas

De la especie D. furfuracea se han notificado dos de estos alcaloides hasta la fecha: N-nitrosoanonaína (56) y N-nitrosoxilopina (57) [4]. Ambos, a pesar de ser mayoritarios en esta planta, no se notifican estudios biológicos hasta la fecha.

(56) (57)

VIII.1.5.5. 7-alquil-sustituidas-6a, 7-deshidroaporfinas

Los alcaloides duguenaina (58) y duguecalina (59) son exclusivos del género Duguetia [2], de los cuales se reporta su hallazgo en la corteza de tallo de D. calyicina [33]. Se tiene también duguespixina (60) de la corteza de D. spixiana [62], esta ultima no cuenta hasta el día de hoy con estudio farmacológico.

(58) (59) (60)

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VIII.1.5.6. 7-Hidroxiaporfinas

7-Hidroxinordicentrina (61) es un nuevo alcaloide 7-hidroxiaporfina, hallado en D. surinamensis, este es nuevo tanto para el género Duguetia como para la familia Annonaceae [76, 79]. N-oxioliveridina (62), N-oxipaquiconfina (63), spixianina (64) y rurrebanina (65) de D. spixiana fueron mayoritarias en su extracto de la corteza de tallo, sin embargo, no tienen estudio de actividad biológica hasta la fecha [62, 87]. Duguetina (28), identificada en las especies D. furfuracea [71, 72, 81, 82], D. surinamensis [76, 79] y D. flagellaris [83, 88] mostró buenas actividades citotóxicas sobre líneas celulares humanas [72, 76], además de actividad antiparasitaria y leishmanicida contra la cepa Y de Trypanosoma cruzi y Leishmania braziliensis, respectivamente (tabla 6) [72]. Por otro lado, N-oxiduguetina (66), oliverolina (67) y oliveridina (68) también fueron mayoritarias en algunas de las especies del género y presentaron actividad biológica importante (tabla 6). Los alcaloides de este tipo, en su totalidad, se encuentran referenciados junto a la especie correspondiente en la tabla 3.

(61) (62) (63) (64)

XX

(65) (66) (67) (68)

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VIII.1.5.7. 7-metoxiaporfinas

Solo se tiene registro de tres moléculas de este tipo en el género Duguetia hasta la fecha. En un reciente estudio realizado a la corteza de tallo de D. lanceolata se hallaron dos alcaloides de este tipo, uno de ellos letal a Spodoptera frugiperda (tabla 6), que correspondía a N-Metilpaquipodantina (69) y el otro, por el contrario, no ha sido identificado antes, y desafortunadamente en este estudio no se elucidó su estructura ya que no presentó bioactividad [89]. Los otros dos compuestos son N- acetilpaquipodantina (70) y paquipodantina (71), extraídos de D. confinis [65]. D. staudtii [67] y D. flagellaris [53, 83, 88] también son poseedores de este tipo de alcaloides (tabla 3).

# R6 69 CH3 70 COCH3

(71)

VIII.1.5.8. 7- metoxi-4-hidroxiaporfinas

Solo dos 7-metoxi-4-hidroxiaporfinas se identifican desde su hallazgo en este género. Norpaquistaudina (72) y paquistaudina (73) para la especie D. staudtii [67].

# R6 72 H 73 CH3

VIII.1.5.9. Oxoaporfinas

En la revisión alcaloidal del género Duguetia realizada en el año 2010 por Pérez, E. y col. se informó sobre diez moléculas de este tipo, incluyendo su distribución en diez de las especies estudias del género en hasta ese momento. Estas especies

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fueron: D. furfuracea, D. eximia, D. spixiana, D. vallicola, D. stelechantha, D. obovata, D. glabriuscula, D. staudtii, D. colombiana y D. calycina [33, 53, 59, 62, 67, 74, 87, 90, 91, 92]. En el presente trabajo se incluyen cuatro especies adicionales, dos de ellas no registradas por Pérez y col. en su trabajo (D. riparia y D. pycnastera), y dos más de reciente estudio (D. surinamensis y D. lanceolata). De D. riparia se identificaron las ya conocidas oxoputerina (74), liriodenina (75) y lisicamina (76), y de D. pycnastera otras cuatro: oxoputerina, liriodenina, lisicamina y O-metilmoschatolina (77) [30]. Por otro lado, D. surinamensis fue poseedora de dicentrinona (78) [76, 79], molécula que solo se había aislado en D. furfuracea [71, 72, 81, 82]. D. lanceolata presentó tres alcaloides de oxoaporfina en un estudio realizado muy recientemente (2020): (75), oxoglaucina (79) y lanuginosina (80). El compuesto 79 es informado por primera vez en el género Duguetia [84]. Se ha sugerido el predominio de actividad citotóxica para este grupo de alcaloides; oxobuxifolina (81), alcaloide extraído mayoritariamente de D. glabriuscula [92], mostró una dosis letal DL50 de 10.4 µg/mL contra el molusco de salmuera Artemia salina (tabla 6).

(74) (75) (76) (77)

(78) # R1 R2 R3 R4 (81) 79 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 80 OCH2O OCH2O H OCH3

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VIII.1.5.10. Oxohomoaporfinas (nuevo subtipo de aporfina)

Paz y colaboradores propusieron en 2019 este nuevo subtipo de alcaloides de aporfina tras el análisis estructural de tres moléculas de alcaloide extraidas de la corteza de tallo de D. surinamensis [79]. Una de ellas (duguetinina (82)) había sido identificada por primera vez para el género Duguetia en esta misma especie dos años atrás [76]. En este reciente estudio se encontraron además de la duguetinina, la duguesuramina (83) y 11-metoxi-duguesuramina (84) [79]. Ninguna de estas moléculas ha sido objeto de estudio de actividad biológica hasta ahora.

(82) # R 83 H

84 OCH3

VIII.1.5.11. Nuevo derivado de aporfina

Se informa un nuevo derivado de alcaloide aporfínico, el cual fue llamado deshidroglaucina (85). Este se aisló en un reciente estudio del extracto etanolico de las hojas de D. lanceolata [84].

(85)

VIII.1.6. Alcaloides diversos relacionados con aporfinoides y berbinoides

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VIII.1.6.1. Aminoetilfenantrenos

De este tipo de alcaloides se tiene registro solo de tres hasta instancias actuales, distribuidos en D. spixiana [62] y D. calycina [74] (tabla 3). A pesar de haber sido descubiertos en 1987, no se ha descrito hasta la fecha información sobre la actividad de estos compuestos identificados.

VIII.1.6.2 Alcaloides de copirina

El primer y único informe sobre alcaloides de tipo copirina en el género Duguetia se remonta al año 2001. En total, cinco alcaloides de este tipo fueron aislados del extracto etanólico de la corteza de tallo de D. hadrantha [5, 53], cada uno de estos se encuentran en la tabla 3. Además, todos fueron evaluados biológicamente frente a ensayos de citotoxicidad en células cancerígenas humanas (SK-MEL, KB, BT-549, SK-OV-3), antimicrobiano y antiplasmodial (tabla 6, sección IX), destacando el potente efecto citotóxico del alcaloide sampangina (86) frente al melanoma maligno humano (SK-MEL) con una dosis IC50 de 0.37 µg/mL, y antimicrobial contra Candida albicans y Cryptococcus neoformans, ambas con dosis IC50 de 0.15 µg/mL.

(86)

VIII.1.6.3. Azahomoaporfinas y Azaantraquinonas

Las únicas azahomoaporfinas que se han encontrado en el género Duguetia fueron aisladas de D. spixiana (tabla 3) [87]. Cleistofolina (87) es el único alcaloide de azaantraquinona referenciado hasta la fecha. Se identificó en la corteza de tallo de la especie D. vallicola [91], del cual se han llevado a cabo estudios de actividad citotóxica y antiplasmodial (tabla 6).

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(87)

La siguiente tabla enuncia todos los alcaloides referenciados hasta la fecha para las especies del género Duguetia que han sido estudiadas químicamente.

Tabla 3. Alcaloides hallados en las especies de Duguetia.

Alcaloides Órgano de la planta Especies Ref. (s) Benciltetrahidroisoquinolínas Hojas D. furfuracea [59] Reticulina Hojas y ramitas D. trunciflora [60] Cis-N oxicodamina Corteza del tronco D. spixiana [61] [62] Bisbenciltetrahidroisoquinolínas Isocondrondendrina Hojas y ramitas D. furfuracea [59] Berberinas (tetrahidroprotoberberinas) Hojas y corteza de tallo D. abovata [64] (-) – xilopinina Corteza de tronco D. spixiana [87] Hojas D. vallicola [75] Hojas y corteza de tallo D. abovata [64] Corteza del tallo D. confinis [65] (-)–discretina Hojas D. vallicola [75] Corteza del tallo D. staudtii [67] Hojas y raminas D. trunciflora [60] Hojas D. furfuracea [59] Corteza de tallo D. gardneriana [77] Discretamina Corteza de tallo D. calycina [74] Frutos D. moricandiana [70] [7] Hojas y ramitas D. magnolioidea [73] 10-desmetilxilopinina Corteza de tallo D. calycina [74] (-)-Govanina Corteza del tallo D. confinis [65] Corteza del tallo y raíces D. confinis [66] Hojas y ramitas D. trunciflora [60] Rotundina Corteza de tronco D. spixiana [87] Corteza del tallo D. gardneriana [77] Corteza del tallo D. staudtii [13] [67] No reporta D. stelechantha [53] Corteza del tallo D. gardneriana [77] Coripalmina Hojas y ramitas D. trunciflora [60] Corteza del tallo D. surinamensis [76] Corteza de tallo y de raíces D. confinis [53] [33] [66] Taicanina Hojas y ramitas D. trunciflora [60] (-)-Isocoripalmina No reporta D. staudtii [53]

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Corteza de tallo y de raíces D. confinis [53] [33] [66] N- Corteza de tallo subterráneo D. furfuracea [71] [72] metiltetrahidropalmatina Spiduxina Corteza de tronco D. spixiana [62] Corteza de tallo D. staudtii [68] Staudina Raíces D. furfuracea [69] Protoberberinas Jatrorrizina Hojas y ramitas D. trunciflora [60] Hojas D. vallicola [75] Pseudopalmatina Corteza de tallo D. odorata [78] [53] Deshidrodiscretina Corteza de tallo D. odorata [78] [53] Morfinandienona (9S)-sebiferina Hojas y corteza de tallo D. abovata [64] Palidina Corteza del tallo D. surinamensis [76] [79] Proaporfinas Glaziovina Hojas D. vallicola [75] Aporfinas sensu stricto Hojas y corteza de tallo D. abovata [64] Xilopina Hojas D. calycina [74] Hojas D. furfuracea [59] Ramas delgadas D. riparia [30] Asimilobina Hojas D. furfuracea [59] Isolaurelina Hojas D. abovata [64] Buxifolina Hojas y corteza de tallo D. abovata [64] N-metilbuxifolina Hojas D. abovata [64] Anolobina Corteza de tallo D. abovata [64] Hojas y corteza de tallo D. abovata [64] Hojas D. calycina [74] Calicinina Hojas, ramas delgadas y D. flagellaris [53] [83] [88] corteza del tallo N-Metilcalicinina Corteza de tallo D. abovata [64] Hojas y corteza de tallo D. abovata [64] Duguevanina Hojas, ramas delgadas y D. flagellaris [53] [83] [88] corteza del tallo Hojas y corteza de tallo N-metilglaucina D. furfuracea [81] [71] [72] [82] subterráneo Dicentrina Corteza del tallo D. surinamensis [76] [79] Puterina Corteza del tallo D. calycina [74] O-Metilpukateína Corteza del tallo D. calycina [74] Corteza del tallo D. calycina [74] Obovanina Hojas D. furfuracea [59] Hojas D. vallicola [93] N-Metillaurotetanina Hojas D. lanceolata [84] N-Metilduguevanina Corteza de tallo D. abovata [64] Isoboldina Hojas D. vallicola [75] Hojas D. vallicola [75] Isocoridina Hojas D. furfuracea [59] Hojas D. lanceolata [84] N-Metilasimilobina Corteza de tronco D. spixiana [62] Corteza de tronco D. spixiana [87] Anonaina Hojas D. furfuracea [59]

31

Norisocoridina Hojas D. furfuracea [59] 8-Nitroisocoridina Hojas y ramitas D. furfuracea [94] Corteza de tronco D. spixiana [87] Nornuciferina Hojas, ramas delgadas y D. flagellaris [53] [83] [88] corteza del tallo Hojas, ramas delgadas y Isopilina D. flagellaris [53] [83] [88] corteza del tallo Hidroxi-3-nornuciferina Corteza de tronco D. spixiana [87] Corteza de tronco D. spixiana [87] O-Metilisopilina Hojas, ramas delgadas y D. flagellaris [53] [83] [88] corteza del tallo Glaucina Hojas D. lanceolata [84] Norglaucina Hojas D. lanceolata [84] N-Formilnoraporfinas N-Formilxilopina Hojas D. abovata [64] N-Formilbuxifolina Hojas D. abovata [64] N-Formilduguevanina Corteza de tallo D. abovata [64] N-Formilputerina No reporta D. calycina [86] N-Nitrosonoraporfinas N-Nitrosoanonaina Hojas y ramas D. furfuracea [4] N-Nitrosoxilopina Hojas y ramas D. furfuracea [4] 7-alquil-6a, 7-deshidroaporfinas Duguespixina Corteza de tronco D. spixiana [62] Duguecalina Corteza de tallo D. calycina [33] Duguenaina Corteza de tallo D. calycina [33] 7-Hidroxiaporfinas Hojas y corteza de tallo D. furfuracea [81] [72] [71] [82] subterráneo Duguetina Corteza del tallo D. surinamensis [76] [79] Hojas, ramas delgadas y D. flagellaris [53] [83] [88] corteza del tallo 7-Hidroxinordicentrina Corteza del tallo D. surinamensis [76] [79] Corteza de tallo subterráneo D. furfuracea [71] [72] N-Oxiduguetina Corteza del tallo D. surinamensis [76] [79] N-Oxiguaterina Corteza de tallo y de raíces D. confinis [53] [33] [66] Guaterina Corteza de tallo y de raíces D. confinis [53] [33] [66] N-Metilguaterina Corteza de tallo D. odorata [78] [53] Corteza de tallo D. vallicola [91] Corteza de tallo y de raíces D. confinis [53] [33] [66] Oliverolina Hojas, ramas delgadas y D. flagellaris [53] [83] [88] corteza del tallo Corteza de tallo D. odorata [78] [53] Hojas, ramas delgadas y N-Oxioliverolina D. flagellaris [53] [83] [88] corteza del tallo Corteza de tronco D. spixiana [62] Paquiconfina Corteza de tallo y de raíces D. confinis [53] [33] [66] Polialtina Corteza del tallo D. glabriuscula [92] Nornuciferidina Corteza de tronco D. spixiana [87] Rurrebanidina Corteza de tronco D. spixiana [87] Rurrebanina Corteza de tronco D. spixiana [87] Roemerolidina Corteza de tronco D. spixiana [87]

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Noroliveridina Corteza de tronco D. spixiana [62] [87] Corteza de tronco D. spixiana [62] [87] Corteza de tallo D. vallicola [91] Oliveridina Corteza del tallo D. glabriuscula [92] Hojas, ramas delgadas y D. flagellaris [53] [83] [88] corteza del tallo N-Oxioliveridina Corteza de tronco D. spixiana [62] [87] Norpaquiconfina Corteza de tronco D. spixiana [62] N-Oxipaquiconfina Corteza de tronco D. spixiana [62] Spixianina Corteza de tronco D. spixiana [62] N-Oxispixianina Corteza de tronco D. spixiana [62] Duguexina Corteza de tronco D. spixiana [62] [87] N-Oxiduguexina Corteza de tronco D. spixiana [62] 7-metoxiaporfinas N-acetilpaquipodantina Corteza del tallo D. confinis [65] Corteza del tallo D. confinis [65] Corteza del tallo D. staudtii [67] Paquipodantina Hojas, ramas delgadas y D. flagellaris [53] [83] [88] corteza del tallo Corteza del tallo D. staudtii [67] N-Metilpaquipodantina Corteza de tallo D. lanceolata [89] 7-metoxi-4-hidroxiaporfinas Paquistaudina Corteza del tallo D. staudtii [67] Norpaquistaudina Corteza del tallo D. staudtii [67] Oxoaporfinas Corteza de tallo D. abovata [64] Oxobuxifolina Corteza de tallo D. glabriuscula [92] [95] Hojas y corteza de tallo D. furfuracea [81] [72] [71] [82] Dicentrinona subterráneo Corteza del tallo D. surinamensis [76] [79] Ramas delgadas D. riparia [30] No reporta D. pycnastera [30] Oxoputerina Corteza de tallo D. calycina [74] Madera de tronco D. eximia [53] [33] [90] Madera de tronco D. eximia [53] [33] [90] Oxopukateina No reporta D. stelechantha [53] Duguevalina Corteza de tallo D. vallicola [91] Corteza de tronco D. spixiana [62] Corteza de tallo D. glabriuscula [92] [95] Lanuginosina Corteza de ramitas D. furfuracea [59] [95] Hojas D. lanceolata [84] Corteza de tronco D. spixiana [87] Lisicamina Ramas delgadas D. riparia [30] No reporta D. pycnastera [30] No reporta D. pycnastera [30] Corteza de tallo D. glabriuscula [95] Corteza de tronco D. spixiana [87] O-Metilmoschatolina Corteza de tallo D. vallicola [91] Madera de tronco D. eximia [53] [33] [90] No reporta D. stelechantha [53] No reporta D. colombiana [53]

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Ramas delgadas D. riparia [30] No reporta D. pycnastera [30] Liriodenina Corteza de tallo D. staudtii [67] Hojas y corteza de ramas D. furfuracea [59] [95] Hojas D. lanceolata [84] Aterospermidina Hojas y corteza de ramas D. furfuracea [59] [95] Oxoglaucina Hojas D. lanceolata [84] Oxohomoaporfinas Duguetinina Corteza del tallo D. surinamensis [79] [76] Duguesuramina Corteza del tallo D. surinamensis [79] 11- Corteza del tallo D. surinamensis [79] Metoxiduguesuramina Nuevo derivado de aporfina Deshidroglaucina Hojas D. lanceolata [84] Aminoetilfenantrenos Corteza de tronco D. spixiana [62] Aterosperminina Corteza de tallo D. calycina [33] [74] N-oxiateroesperminina Corteza de tronco D. spixiana [62] Metoxiateroesperminina Corteza de tronco D. spixiana [62] Noraterosperminina No reporta D. calycina [33] Alcaloides de copirina Sampangina Corteza de tallo D. hadrantha [53] [5] 3-Metoxisampangina Corteza de tallo D. hadrantha [53] [5] Hadrantina A Corteza de tallo D. hadrantha [53] [5] Hadrantina B Corteza de tallo D. hadrantha [53] [5] Imbilina-1 Corteza de tallo D. hadrantha [53] [5] Azahomoaporfinas Spiguetina Corteza de tronco D. spixiana [87] Spiguetidina Corteza de tronco D. spixiana [87] Azaantraquinona Cleistofolina Corteza de tallo D. vallicola [91]

VIII.2. FLAVONOIDES

Santos y Salatino (2000) identificaron 76 flavonoides en 31 especies de Annonaceae, incluidas tres del género Duguetia: D. bahiensis, D. furfuracea y D. chrysocarpa. Los compuestos aislados eran glucósidos de flavonoles (Kaempferol y Isorhamnetina). Para D. bahiensis: Kaempferol-3-O-glucósido, Kaempferol-3-O- ramnosilglucósido, Kaempferol-3-O-(ramnosa-galactosa) glucósido e Isorhamnetina- 3-O-glucosilglucósido; en D. furfuracea: Kaempferol-3-O-galactosilgalactósido, Isorhamnetina-3-O-galactósido, Isorhamnetina-3-O-galactosilrhamnosida e Isorhamnetina-3-O-ramnosilglucósido; y para D. chrysocarpa: Kaempferol-3-O- glucosido y Kaempferol-3-O-glucosilglucósido [96]. En este trabajo mencionado se

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observó la aparente carencia de glucósidos de quercetina (flavonoide de tipo flavonol) por parte de las especies del género Duguetia estudiadas, lo que permitió sostener la evidencia planteada por otros investigadores, en la cual se explica que “La aparente ausencia de quercetina representa un apoyo para la monofila del género”.

A pesar de esto, en 2014, Soares y col. encontraron quercetina en las hojas de D. furfuracea, así como también un glucósido formado a partir del flavonoide quercetina y el desoxiazúcar ramnosa, llamado quercitrina (88). También se informó sobre la presencia en esta especie de otro glucósido de quercetina, isoquercitrina (89), y un glucósido de flavonoide llamado rutina (90). En este mismo estudio se identificó el flavanol catequina y el flavonol kaempferol [97, 8].

De las partes aéreas (hojas) de D. furfuracea se aisló un flavonoide, este fue llamado como Isoramnetina (91) [59]. Se informa que los niveles más altos de fenoles y flavonoides totales se encontraran en la fracción Ac-OEt [98].

Se reportan cuatro flavonoides aislados de la fracción soluble en acetato de etilo de la corteza del tallo de la especie D. staudtii: paquipodol (92) [99], Kumatakenina (93), (5-hidroxi-2- (4'-hidroxi-3 ', 5'-dimetoxifenil) -3,7-dimetoxi-4H-1-benzopiran-4-ona) sin nombre común (94) y (5-hidroxi-3,7-dimetoxi-2- (3-metoxi-fenil) -cromen-4-ona) sin nombre común (95). Este es el primer informe de los compuestos (93), (94) y (95) en la familia Annonaceae [13]; mientras que (92) se había encontrado en el extracto de ciclo hexano de la corteza de tallo de D. confinis [65].

(88) (89)

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(90) (91)

# R1 R2 R3 92 H OH OCH3

93 H OH H 94 OCH3 OH OCH3 95 OCH H H 3

VIII.3. COMPUESTOS AROMÁTICOS

Tabla 4. Especies de Duguetia con los respectivos compuestos aromáticos identificados en ellas.

Especie Compuestos aromáticos Ref. (s) D. surinamensis 1,2,4-trimetoxibenceno, (+)-surinasaronaa [76] [79] 2,4,5-trimetoxiestireno*, 3,4,5-trimetoxiestireno, α- [100] [101] [102] D. lanceolata asarona* [89] [103] [6] 2,4,5-trimetoxiestireno*, α-asarona*, asaraldehído*, [71] [104]; D. furfuracea (E)-metilisoeugenola, ácido gálicob, ácido clorogénicob, [69] [97] [8] ácido cafeicob,* y ácido elágicob,c 2,4,5-trimetoxiestireno*, benzoato de bencilo, [68] [105] [106] D. staudtii pachysontol, asaraldehído*, 1-(2,4,5-trimetoxifenil)- [107] etanona* D. panamensis 2,4,5-trimetoxiestireno* [108] [109] D. eximia 2,4,5-trimetoxiestireno* [90] D. glabriuscula 2,4,5-trimetoxiestireno*, asaraldehído* [92] D. cadaverica Nitrilo de bencilod, 2-fenilnitroetanod [110] (E)-1-[3-(4,8-dimetilnona-3,7-dienil)-ciclohex-3-enil]- 2,4,5-trimetoxibenzenoe y (Z)-1-[3-(4,8-dimetilnona- D. confinis 3,7-dienil)-ciclohex-3-enil]-2,4,5-trimetoxibenzenoe; [65] [111] 1,2,4-trimetoxi-5- (1-metoxi-etil)–benceno, acetato de eugenil, 2,4,5-trimetoxiestireno, benzoato de bencilo D. gardneriana Metil 3,5-dihidroxi-4-etoxicinamatof,**, elemicina [77] [112] D. flagellaris Naftalina [109] D. trunciflora Naftalina [109] D. asterostricha Naftalina, O-etiltolueno [113] D. chrysocarpa Ácido 3-metoxi-4-etoxibenzoico [114]

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(a): fenilpropanoide; (b): compuestos fenólicos; (c): polifenol; (d): aromáticos con nitrógeno; (e): conjugados de sesquiterpeno-trimetoxiestireno; (f): derivado de cinamato; (*): constituyentes mayoritarios; (**): primer derivado de este tipo informado en la literatura.

De la tabla 4 podemos apreciar los diferentes compuestos de tipo aromáticos extraidos de especie de Duguetia. De estos se destacan principalmente la molécula 2,4,5-trimetoxiestireno (96) y asaraldehído (97), no solo por encontrarse como constituyentes mayoritarios dentro de las especies de las cuales se han informados sino también por sus bioactividades (tabla 6). Ácido caféico (98), α-asarona (99) y 1- (2,4,5-trimetoxifenil)-etanona (100), también son mayoritarios. Del compuesto 100 no se informa estudio de actividad biológica hasta la fecha.

(96) (97) (98)

(99) (100)

VIII.4. TERPENOS

Los aceites esenciales son producidos por las plantas para combatir el ataque de los agentes infecciosos, son mezclas complejas de varias sustancias, dentro de estas, los terpenos son los compuestos más abundantes [115]. En la tabla 5 se registran las moléculas de terpeno aisladas de los aceites esenciales de las especies de Duguetia. Se encuentran subdivididas en monoterpenos, sesquiterpenos, diterpenos, triterpenos, esteroles y esteroides.

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Algunos de los constituyentes mayoritarios de terpenos informados en los diferentes trabajos de caracterización química para las especies del género Duguetia que en este trabajo se registran, son: Biciclogermacreno (101), α-gurjuneno (102) (D. furfuracea) [104], espatulenol (103) (D. furfuracea) [116], β-fellandreno (104), sabineno (105) (D. furfuracea) [117], α-eudesmol (106) (D. eximia), óxido de cariofileno (107) (D. riparia), α-pineno (108) (D. trunciflora) [109], germacreno D (109) (D. moricandiana) [118], alo-aromadendreno (110) (D. glabriuscula) [119].

En un estudio se informa sobre la mezcla de esteroles aislados de las hojas de la especie D. lanceolata: campesterol (8.44%) (111), estigmasterol (12.37%) (112) y sitosterol (79.19%) (113). Esta mezcla demostró una prometedora actividad protectora de granos almacenados (como maíz, por ejemplo) frente al picudo negro de maíz o gorgojo de arroz Sitophilus zeamais Mots [100].

Solo se registra un diterpenoide y un esteroide dentro del género Duguetia, ambos pueden verse al final de la tabla 5.

(101) (102) (103) (104) (105)

(106) (107) (108)

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(109) (110) (111)

(112) (113)

Tabla 5. Terpenos aislados de las especies de Duguetia.

Especie Terpeno Ref. (s) Monoterpenos Santolina trieno, α-thujeno, Sabineno, Cis-Sabineno, Trans-Sabineno, Mirceno, α-fellandreno, β-fellandreno, D. furfuracea [104] [116] [117] Terpinen-4-ol, α-terpineol, 1-Hidroxi-linalol, Dióxido de limoneno, p-cimeno, β-pineno, α-pineno, Criptona α-thujeno, Sabineno, δ-3-careno, α-terpineno, Terpinoleno, (E)- β-Ocimeno, Fenchol, (E) – D. confinis [111] Pinocarveol, Pinocarvona, Terpinen-4-ol, Linalol, p- cimeno α-thujeno, Sabineno, Hidrato de cis-sabineno, Hidrato de trans-sabineno, Mirceno, α-fellandreno, β- fellandreno, 1,8-cineol, Timol, δ-3-careno, α-terpineno, D. staudtii [105] [120] γ-terpineno, Terpinoleno, Terpinen-4-ol, Linalol, Limoneno, p-cimeno, β-pineno, α-pineno, (Z) -β- ocimeno, (E) -β-ocimeno, 2,5-dimetoxi-p-cimeno 7-epi-sesquithujeno, Hidrato de trans-sesquisabineno, Mirceno, β-fellandreno, (E) –Pinocarveol, Terpinen-4-ol, D. trunciflora [109] α-terpineol, Linalol, Trans-verbenol, p-cimeno, β- pineno, α-pineno, Criptona, p-menta-1(7), 8-dieno D. pycnastera Sabineno, Aristolona, Canfeno [109] D. Sabineno, Mirceno, α-terpineol, Limoneno, β-pineno, α- [118] moricandiana pineno, Canfeno, (Z)-β-ocimeno Sabineno, Mirceno, α-terpineol, Limoneno, β-pineno, α- D. gardneriana [118] pineno, Canfeno, (Z)-β-ocimeno

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Cuminaldehido, Cetona de deshidrosabina, Acetato de bornilo, (E) –Pinocarveol, (E)-Carveol, Citronelol, Carvona, Terpinen-4-ol, α-terpineol, Mirtenol, D. lanceolata Limoneno, α-canfolenal, Canfor, Cis-verbenol, p- [6] [121] [116] cimeno, p-cimeneno, p-cimen-8-ol, β-pineno, α-pineno, Verbenona, Verbeneno, p-menta-1,5-dien-8-ol, Trans- p-Ment-2-en-1-ol, Mentofurano, Umbelulona D. flagellaris β-fellandreno, Limoneno, p-cimeno [109] (E) –Pinocarveol, (E)-Carveol, Pinocarvona, Carvona, Mirtenol, Limoneno, α-canfolenal, Mirtenal, Trans- D. riparia [109] verbenol, β-pineno, α-pineno, Verbenona, Aristolona, Canfeno, p-menta-1,5-dien-8-ol D. cadaverica Linalol [110] D. asterostricha Limoneno, p-cimeno, α-pineno [113] [122] D. glabriuscula β-pineno [119] Sesquiterpenoides β-cariofileno, (Z)-cariofileno, Trans-muurola-4 (14), 5- dieno, β-bisaboleno, β-elemeno, δ-Elemeno, α- Gurjuneno, Aromadendreno, β-Chamigreno, δ- Cadineno, γ-Cadineno, Longipinanol, Ledol, α-copaeno, α-selineno, β-selineno, (Z)-Nerolidol, Valenceno, Cupareno, Cubebol, Cubenol, Epicubenol, Palustrol, Viridiflorol, α-cubebeno, β-cubeneno, Cadina-3,5-dieno, Selina-4,11-dieno, Eremofileno, γ-amorfeno, (E)– calameneno, Ciclosativeno, α-Bulneseno, β-patchuleno, [101] [116] [121] D. lanceolata Espatulenol, Óxido de cariofileno, Acetato de [6] [122] cariofileno, β-eudesmol, Gleenol, Alcohol pachulí, Liral, Globulol, Humuleno epóxido II, Hinesol, α-cadinol, Epi- α-cadinol, (E) -cadina-1,4-dieno, Cadaleno, α- calacoreno, γ-Curcumeno, γ-muuroleno, α-Muurolol, Occidentalol, Khusinol, Germacrona, Germacreno A, Germacreno D, Alo-aromadendreno, Elemol, β- Sinensal, Davanona, Cis-14-Muurolol-5-en-4-ona, 8,14- cedranóxido D. cadaverica β-cariofileno, (E,E)-α-farneseno, (E)-β-farneseno [110] β-cariofileno, (E)-β-cariofileno, (E,E)-α-farneseno, (E)- β-farneseno, (Z)-β-farneseno, β-bisaboleno, (E)-α- bisaboleno, α-bisabolol, β-bisabolol, β-bisabolol + epi-β- bisabolol, β-elemeno, (E)-α-Bergamoteno, (Z)-α- Bergamoteno, δ-Cadineno, α-copaeno, β-selineno, D. staudtii Cubenol, Selina-11-en-4α-ol, Óxido de cariofileno, α- [105] [120] eudesmol, Widdrol, Biciclogermacreno, Guaiol, α- humuleno, Humuleno epóxido II, Hidrato de sesquifelandreno, α-cadinol, γ-muuroleno, α-Muurolol, Germacreno B, Germacreno D, Alo-aromadendreno, β- Elemol, Germacreno D-4-ol β-cariofileno, (E,E)-α-farneseno, Farnesol, β-elemeno, δ-Elemeno, (E)-α-Bergamoteno, α-Gurjuneno, α- Cadineno, δ-Cadineno, γ-Cadineno, α-copaeno, α- D. confinis [111] selineno, β-selineno, (E)-Nerolidol, Cubenol, T- Muurolol+torreyol, α-cubebeno, (Z)–calameneno, Espatulenol, Óxido de cariofileno, Biciclogermacreno,

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Globulol, α-humuleno, Óxido de humuleno, α-cadinol, γ- muuroleno, Germacreno D, Cipereno, α-Cedreno, Elemol β-cariofileno, β-elemeno, δ-Elemeno, β-Gurjuneno, δ- Cadineno, α-copaeno, β-selineno, Epicubenol, 1,10-di- epi-cubenol, Ciclosativeno, Espatulenol, Óxido de D. flagellaris [88] [109] cariofileno, Biciclogermacreno, α-humuleno, Humuleno epóxido II, α-cadinol, α-muuroleno, α-Muurolol, Germacreno B, Germacreno D, Cipereno β-cariofileno, 14-Oxi-α-muuroleno, β-elemeno, δ- Elemeno, δ-Cadineno, γ-Cadineno, α-copaeno, β- copaen-4α-ol, β-selineno, Espatulenol, D. pycnastera [109] Biciclogermacreno, α-humuleno, Humuleno epóxido II, γ-muuroleno, Germacreno D, Alo-aromadendreno, Elemol β-cariofileno, β-elemeno, δ-Cadineno, γ-Cadineno, α- copaeno, α-selineno, β-selineno, α-cubebeno, D. riparia [109] Espatulenol, Óxido de cariofileno, α-humuleno, Humuleno epóxido II, γ-muuroleno, Germacreno D β-cariofileno, (E)-β-farneseno, (Z)-β-farneseno, β- bisabolol, β-elemeno, (E)-α-Bergamoteno, Aromadendreno, δ-Cadineno, γ-Cadineno, α-copaeno, β-copaeno, α-selineno, (Z)-Nerolidol, Epi-cubebol, Epicubenol, 1,10-di-epi-cubenol, Ciclosativeno, D. trunciflora Espatulenol, α-eudesmol, γ-eudesmol, [109] Biciclogermacreno, Bulnesol, Guaiol, Globulol, Humuleno epóxido II, β-sesquifelandreno, α-cadinol, Epi-α-cadinol, α-Curcumeno, β-Curcumeno, α- muuroleno, γ-muuroleno, α-Muurolol, Germacreno B, Germacreno D, Alo-aromadendreno, Elemol β-cariofileno, (E)-cariofileno, Farnesol, α-Bergamoteno, α-Gurjuneno, Aromadendreno, δ-Cadineno, γ- Cadineno, Óxido de longipinina, α-Santaleno, α- Santalan-9,10,11-triol, α-Santalan-10,11-epoxy-9-ol, Ledol, α-copaen-11-ol, Ledeno, Palustrol, Viridiflorol, [119] [123] [122] D. glabriuscula Espatulenol, ced-8(15)-en-9-α-ol, Alo-aromadendreno, [92] (+)-Alo-aromadendreno-10β, 14-diol, (+)-Alo- aromadendren-10, 14β-diol, Epóxido de aromadendreno- [II], Elemodiol-(8- α-11), Acetato de farnesilo β-cariofileno, α-cariofileno, Valenceno, δ-Cadineno, γ- D. asterostricha [113] Cadineno, β-copaeno β-cariofileno, β-bisaboleno, β-elemeno, δ-Elemeno, Aromadendreno, δ-Cadineno, γ-Cadineno, α-copaeno, Cis-β-guaieno, Ledeno, Epicubenol, Espatulenol, 10- D. gardneriana [118] [112] epi-γ-eudesmol, Guaiol, α-humuleno, Epi-α-cadinol, α- muuroleno, α-Muurolol, Germacreno B, Germacreno D, Cipereno β-cariofileno, β-elemeno, δ-Elemeno, δ-Elemeno, D. Aromadendreno, δ-Cadineno, γ-Cadineno, α-copaeno, [118] moricandiana Cis-β-guaieno, Ledeno, Epicubenol, Espatulenol, 10- epi-γ-eudesmol, Guaiol, α-humuleno, Epi-α-cadinol, α-

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muuroleno, α-Muurolol, Germacreno B, Germacreno D (E)-cariofileno, β-elemeno, α-Gurjuneno, γ-Gurjuneno, Aromadendreno, β-Chamigreno, δ-Cadineno, α- Santaleno, Ledol, α-copaeno, β-copaeno, β-copaen-4α- ol, Guayana-6,9-dieno, Rotundeno, (-)-Ishwarano, β- selineno, δ-guaieno, Ledeno, Cubebol, Epicubenol, Palustrol, Viridiflorol, Espatulenol, Isoespatulenol, Óxido de cariofileno, Biciclogermacreno, Globulol, Epi- [101] [117] [116] D. furfuracea globulol, α-humuleno, Drima-7,9(11)-dieno, Humuleno [71] [124] [125] epóxido II, α-cadinol, Epi-α-cadinol, Valerianol, δ- cadinol, Cadin-4-en-10-ol, α-muuroleno, γ-muuroleno, Germacreno D, Cipereno, Alo-aromadendreno, Epóxido de aromadendreno- [II], Epóxido de isoaromadendreno–[II], Óxido de aloaromadendreno, α- Santalen-11-ona β-elemeno, δ-Elemeno, δ-Cadineno, γ-Cadineno, α- Santaleno, α-copaeno, Cis-β-guaieno, β- D. eximia dihidroagarofurano, Espatulenol, α-eudesmol, γ- [109] eudesmol, Biciclogermacreno, γ-muuroleno, Germacreno D, Cipereno, Elemol Diterpenoides D. staudtii Trans-fitol [105] Triterpenoides D. staudtii Policarpol [13] D. confinis Policarpol [33] D. furfuracea Policarpol [71] D. glabriuscula Policarpol [123] Esteroles Saponina β-sitosterol 3-O-β-D-glucopiranosido, D. furfuracea [69] [59] Estigmasterol 3-O-β-D-glucopiranósido, Sitosterol D. lanceolata Campesterol, Estigmasterol, Sitosterol [100] D. surinamensis Sitosterol [57] D. eximia Sitosterol [33] D. glabriuscula Sitosterol [123] Esteroides D. furfuracea 3-Desoxiestradiol [125]

VIII.5. LIGNANOS

El primero de este tipo de metabolitos identificado en el género fue un neolignano, de la especie [76, 33], el cual no tiene nombre común, pero fue nomenclado como (2S, 3S, 5S) -5-alil-2- (3,4-dimetoxifenil) -5-metoxi-3-metil-3,5-di-hidrobenzofuran- 6(2H)-ona (114). De D. stautdii se aislaron cuatro bisnorlignanos: paquipostaudina A (115), paquipostaudina B (116), pachipolignano (117), es este último se informó como nuevo en la familia Annonaceae y otro ya conocido, llamado paquipofilina (118) [13, 99].De D. confinis se informan los lignanos: (115) y (116), ambos

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mayoritarios, pero solo de paquipostaudina B (116) se tiene estudio de actividad biológica, la cual acontenció en el reciente ensayo del Virus de la Inmunodeficiencia Humana Transcriptasa Inversa (VIH-1-RT), en este se mostró una actividad anti-VIH- 1 significativa en el ensayo anti-sincitio, pero el compuesto parecía no inhibir el VIH- 1 en la etapa de transcripción inversa [65, 126].

(114) (115) (116)

(117) (118)

VIII.6. DERIVADOS DE ÁCIDOS GRASOS

En la mayoría de las plantas, los derivados de ácidos grasos se presentan como constituyentes de bajo nivel o trazas y no está claro si a estos niveles siempre son producidos por las propias plantas, ya que existe evidencia que sugiere que pueden ser el producto de hongos endófitos en flores y/o inflorescencias. Sin embargo, en los raros casos en que el 1-octen-3-ol (119) y la 3-octanona (120), u otros compuestos similares a los hongos, se encuentran como componentes principales del aroma floral, se encuentran en flores que típicamente imitan los sitios de alimentación y cría de moscas fungívoras. En el estudio realizado a la especie D. cadaverica se determinó la composición química del aroma floral de cuatro flores de dicha planta. Los derivados de ácidos encontrados fueron ácido 4-metilpentanoico, (119), (120), Octanal, (E) -2-Octenal, (E) -2-octen-1-ol, 1-Nonen-3-ol y 3-nonanona [110].

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El compuesto volátil (119) fue el componente de mayor abundancia en las flores de D. cadaverica, representando 59 ± 18,3% de los volátiles totales. Este metabolito es referenciado como responsable de la respuesta defensiva de la especie Arabidopsis thaliana (Brassicaceae) contra el hongo parasitario Botrytis cinerea [127].

(119) (120)

Se informa también, los alcanos derivados de ácidos grasos del aceite esencial de flores de D. asterostricha: tetradecano y hexadecano [113]. Finalmente, palmitato de etilo, elaidato de metilo y ácido palmítico se identificaron en hojas de D. furfuracea, así como también un compuesto hidrocarbonado, el 2-metil 1-hexadecanol [125].

VIII.7. OTROS COMPUESTOS AISLADOS

De las flores de D. cadaverica se informan compuestos con azufre (S), estos son el trisulfuro de dimetilo y el tetrasulfuro de dimetilo [110]; mientras que de la corteza de tallo de D. furfuracea se identificó el ureido alantoína [71]. Los hidrocarburos n- heptadecano, n-nonadecano y n-eicosano se identificaron en el aceite esencial de la corteza de tallo de D. lanceolata [6], en esta misma especie se hallaron n- nonadecano y n-eicosano [121]. α-Tocoferol (vitamina E) fue aislada de las hojas de D. furfuracea, y de esta especie, también se halló el compuesto 2-metil enochoestan-3-ol [125]. Todos estos se presentaron en muy bajos niveles en las especies nombradas.

IX. FARMACOLOGÍA Y USOS TRADICIONALES DE LAS ESPECIES DEL GÉNERO Duguetia

Sin lugar a dudas, el conocimiento médico tradicional y las prácticas culturales están interconectadas con la diversidad de las plantas y podrían desempeñar papeles

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relevantes en el descubrimiento de fármacos a partir de la amplia gama de compuestos de origen natural [101]. Debido a sus múltiples beneficios, estos compuestos representan una posible fuente de nuevas sustancias terapéuticas para el tratamiento de diversas enfermedades.

Uno de estos grupos prometedores es la familia de los alcaloides, especialmente aquellos de núcleo isoquinolinico como los aporfinoides, los cuales, gracias a sus estructuras químicas, han mostrado ser potentes antioxidantes (tabla 6) [81], por esto, la regulación del estado redox sigue siendo un enfoque terapéutico prometedor. También pueden ser estudiados, por ejemplo, como en el caso de discretina, por su actividad inhibidora de la aldosa reductasa, enzima que está implicada en el desarrollo de complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitus [128]. Este alcaloide es es uno de los constituyentes mayoritarios de D. confinis [65]. Especies como D. valicolla [99], D. furfuracea [59], D. calycina [74], entre otras, informan la presencia de este tipo de alcaloides en ellas.

Otra característica encontrada en especies del género Duguetia tiene que ver con la actividad antimicrobiana, antiinflamatoria, larvicida, citotóxica, entre otras, las cuales se reportan de los aceites esenciales de hoja y cortezas de tallo de algunas especies como D. gardneriana y D. moricandiana, D. furfuracea, D. lanceolata y D. glabriuscula (tabla 9) [118, 104, 116, 119]. Discretamina, un alcaloide aislado de D. moricandiana, demostró actividad antinociceptiva en modelos experimentales aplicados en ratón [70], y buen porcentaje de reducción antiinflamatoria de interleucina-1 (IL1-β) (tabla 6) [7].

El uso tradicional es variado en este género. En Camerún, por ejemplo, una decocción o maceración de la corteza del tallo de D. confinis se usa contra los piojos del cuerpo [129]. Por otro lado, se informa que la infusión de pequeñas ramas y hojas de la planta D. furfuracea está particularmente indicada en el tratamiento de la disfunción renal y el reumatismo [130]; mientras que para los arboles pertenecientes a D. calycina se les utiliza su madera para la fabricación de arcos y cañas de pescar [131]. Además, se tiene muy en cuenta la madera de las especies de Duguetia,

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Xylopia y Guatteria para emplearse en los marcos por la facilidad de quitar la corteza del tronco, la alta resistencia contra la pudrición, y facilidad de uso durante la construcción [132].

Cabe mencionar, finalmente, la relevancia en frutas comestible que se ha encontrado en pocas especies constituyentes del género Duguetia. Por un lado, se reporta que la pulpa del fruto de D. marcgraviana es una bebida suave, dulce y vinosa; las especies D. bahiensis Maas, D. spixiana y D. furfuracea también tienen un fruto comestible, aunque para esta última es poco apreciada [133].

Los datos registrados en la tabla 6 demuestran el potencial de los alcaloides de varias especies del género Duguetia en la búsqueda de nuevos fármacos candidatos para diferentes enfermedades como la malaria y el cáncer en los seres humanos. Para la construcción de esta tabla solo se tuvieron en cuenta los componentes que se presentaron como mayoritarios dentro de todas las especies estudiadas del género.

Tabla 6. Actividad biológica de los alcaloides mayoritarios aislados de especies del género Duguetia.

Actividad Ref. Alcaloide Cepa o ensayo Dosis (IC ) biológica 50 (s) 15.35 µg/mL Reticulina Citotóxica HepG2 [63] 12.45–18.92 Plasmodium Isocondrondendrina Antiplasmodial 0.10μg/mL [53] falciparum 7.89 µg/mL Citotóxica HepG2 [63] 5.83–10.68 0.5 mg/mL Discretina Antioxidante DPPH %Inhibición= [134] 57.01 ± 0.17 Acero C38 en 16,5 mg/L Anticorrosiva [135] HCl 1M %Inhibición=92 Retorcimientos inducidos por 20 mg/Kg [70] ácido acético en 82.81% inhibido Discretamina Antinociceptiva ratones Dolor inducido 20 mg/Kg por formalina en [70] 70.83% inhibido ratones

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Tabla 6. Continuación. Actividad Ref. Alcaloide Cepa o ensayo Dosis (IC ) biológica 50 (s) 50 µg/ml 74.1% IL-6 [70] reducido 50 µg/ml 89.4% Antiinflamatoria IL1-β [7] reducido 50 µg/ml 61% Discretamina TNF-α [7] reducido Contracciones inducidas por Hipotensiva 10-12–10-5 M [73] fenilefrina a ratas Staphylococcus epidermidis 0.5 mg/mL [136] Antibacterial ATCC 12228 Escherichia coli 0.5 mg/mL [136] ATCC 10799 Candida Coripalmina Antifungica albicans ATCC 0.25 mg/mL [136] 10231 0,25 mg/mL Leishmania IC = 7,58 Antiparasitaria 50 [136] amazonensis µg/mL (6,90- 8,34) Leishmania N-metiltetrahidropalmatina Leishmanicida 17.03μM [72] braziliensis Epidermophyton 62.5 µg/mL [137] floccosum Trichophyton 62.5 µg/mL [137] rubrum Trichophyton Antifungica 62.5 µg/mL [137] interdigitale Jatrorrizina Trichophyton 62.5 µg/mL [137] violaceum Microsporum 62.5 µg/mL [137] canis Plasmodium Antiplasmodial 3.15± 0.97 [138] falciparum Plasmodium [53] Deshidrodiscretina Antiplasmodial IC = 0.64 µM falciparum 50 [138] Plasmodium Sebiferina Antiplasmodial 2.76 µg/mL [139] falciparum Antiviral HBsAg IC50=0.008 mM [80] Glaziovina Entamoeba 33.5 µM (21.2– Antiparasitaria [140] histolytica 51.2) 3.77 µg/mL B16-F10 [63] 3.39–4.19 Xilopina Citotóxica 1.87 µg/mL HepG2 [63] 1.56–2.23

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Tabla 6. Continuación. Actividad Ref. Alcaloide Cepa o ensayo Dosis (IC ) biológica 50 (s) 1.87 µg/mL HL-60 [63] 1.67–2.10 Citotóxica 3.12 µg/mL K562 [63] 2.85–3.41 Plasmodium Xilopina Antiplasmodial 1.85µM [141] falciparum Leishmania 3±0.27 µM [142] mexicana Antiparasitaria Leishmania 6±0.07 µM [142] panamensis 128 mM %Lise Trypanosoma parasitaria= Asimilobina Antiparasitaria [59] cruzi 72.0 ± 7.9% (57.2) 22.17 µg/mL B16-F10 [63] 12.67–38.81 Calicinina Citotóxica 18.59 µg/mL HL-60 [63] 13.45–25.69 Leishmania N-metilglaucina Leishmanicida 4.88μM [72] braziliensis 6.65 µg/mL MCF7 [76] 4.65 – 9.50 1.26 µg/mL HL-60 [76] 1.09 – 1.47 2.98 µg/mL Dicentrina Citotoxica HCT116 [76] 2.32 – 3.83 6.69 µg/mL HepG2 [76] 4.64 – 9.66 9.12 µg/mL MRC5 [76] 6.89–11.40 Plasmodium Isocoridina Antiplasmodial 37.0 ± 0.22 [138] falciparum Promastigote Norglaucina+isocoridina+N- 50.0 (± 1.8) Antiparasitaria Leishmania [84] metillaurotetanina µg/mL infantum Mezcla de anonaina y Antioxidante DPPH 0.35mg/mL [85] xilopina Tripomastigote IC50= 46.0 (± Trypanosoma [84] 11.0) µg/mL cruzi Amastigote IC50= 28.6 Glaucina Antiparasitaria Trypanosoma [84] µg/mL cruzi Amastigote Leishmania IC50= 7.5 µg/mL [84] infantum Duguetina Citotóxica MCF7 3.84 µg/mL [76]

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Tabla 6. Continuación. Actividad Ref. Alcaloide Cepa o ensayo Dosis (IC ) biológica 50 (s) 1.70 μg/mL 1.50 HL-60 [76] – 1.92 6.83 μg/mL 3.46 HCT116 [76] – 13.48 1.78 μg/mL 1.12 HepG2 [76] – 2.82 9.93 μg/mL 6.15– Citotóxica MRC5 [76] 14.29 1.41μM (0.5 0.4– Duguetina HCT-8 [72] 0.7) 1.41μM (0.5 0.4– SF-295 [72] 0.6) 12.39 μM (4.4 MDA/MB435 [72] 3.2–6.2) Cepa Y de Antiparasitaria 9.32μM [72] Trypanosoma cruzi Leishmania Leishmanicida 4.32μM [72] braziliensis 3.41 μg/mL MCF7 [76] 2.27 - 5.13 0.69 μg/mL HL-60 [76] 0.54 – 0.88 1,38 μg/mL 7-Hidroxinordicentrina Citotóxica HCT116 [76] 1.15 – 1,67 3.12 μg/mL HepG2 [76] 2.46 – 3.92 5.48 μg/mL MRC5 [76] 1.96 – 9.32 7.92 μg/mL MCF7 [76] 5.23 – 12.01 3.58 μg/mL HL-60 [76] 2.58 – 4.97 3.42 μg/mL HCT116 [76] 2.78 – 4.20 10,41 μg/mL HepG2 [76] 6.76 – 16.04 Citotóxica 12.07 μg/mL N-Oxiduguetina MRC5 8.90– [76] 17.30 1.89μM (0.7 HCT-8 [72] μg/mL 0.5–1.0) 1.62μM (0.6 SF-295 [72] μg/mL 0.5–0.7) 7.27μM (2.7 MDA/MB435 [72] μg/mL 1.9–3.6) Leishmania Leishmanicida 0.11μM [72] braziliensis Oliverolina Antiplasmodial P. falciparum 14.9 µM [91]

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Tabla 6. Continuación. Actividad Ref. Alcaloide Cepa o ensayo Dosis (IC ) biológica 50 (s) MIC=25 Yersinia Antimicrobial µmol/L 90.6 [143] enterocolitica Oliveridina ±0.03% inhibido Plasmodium Antiplasmodial 55.7 µM [91] falciparum 12.5 µmol/L Yersinia Paquipodantina Antimicrobial 93.6 ±0.1% [143] enterocolitica inhibido DL =10.4 Oxobuxifolina Citotóxica Artemia salina 50 [92] µg/mL Cepa Y de Antiparasitaria Trypanosoma 18.83μM [72] cruzi Leishmania Leishmanicida 0.01μM [72] braziliensis DPPH 226.32 ± 5.35 [81] Antioxidante Dicentrinona ABTS 278.44 ± 7.10 [81] Edema de la 69 ± 5% 2.4 [82] pata inducido mg/kg por carragenina 69.1% inhibido [81] Antiinflamatoria 43 ± 7% 2.4 Modelo de [82] mg/kg bolsa de aire 50.4% inhibido [81] DL =27.6 Artemia salina 50 [92] µg/mL HepG2 IC 2.5µg/mL [144] Lanuginosina Citotóxica 50 U251 IC50 = 4 µg/mL [144] IC = 6.61 (5.69- K562 50 [63] 7.68) µg/mL 0.25 mg/mL Leishmania IC =17.05 Antiparasitaria 50 [136] amazonensis µg/mL (15.01- 19.36) Lisicamina 0.25 mg/mL IC =20.85 Toxicidad NCTC 50 [136] µg/mL (17.31- 25.11) Citotóxica Hep2 12.4μM 9.3-16.6 [95] O-Metilmoschatolina Plasmodium Antiplasmodial 32.3 µM [91] falciparum Liriodenina Citotóxica Hep2 IC50=44.3 µM [95] Tripomastigote 83.0 (± 39.0) Oxoglaucina+liriodenina Antiparasitaria Trypanosoma [84] µg/mL cruzi Plasmodium Sampangina Antiplasmodial IC =68 ng/mL [5] falciparum 50

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Tabla 6. Continuación. Actividad Ref. Alcaloide Cepa o ensayo Dosis (IC ) biológica 50 (s) IC50=0.37 SK-MEL µg/mL Citotóxica KB IC50=5.3 µg/mL BT-549 IC50=6.4 µg/mL SK-OV-3 IC50=4.1 µg/mL [5] Candida IC50=0.15 Sampangina albicans µg/mL Cryptococcus IC50=0.15 neoformans µg/mL Antifúngica Candida MIC =4µg/mL [145] parapsilosis 80 Candida MIC ≤0.125 80 [145] glabrata µg/mL Plasmodium Antiplasmodial IC =95 ng/mL falciparum 50 Candida 3.0 µg/mL albicans 3-metoxisampangina Cryptococcus Antifúngica 0.65 µg/mL neoformans Staphylococcus 15 µg/mL aureus Plasmodium IC =120 Antiplasmodial 50 falciparum ng/mL Hadrantina A Candida Antifúngica IC =4.5 µg/mL albicans 50 [5] SK-MEL IC50=3.0 µg/mL KB IC =6.4 µg/mL Hadrantina B Citotóxica 50 BT-549 IC50=6.6 µg/mL SK-OV-3 IC50=3.6 µg/mL Plasmodium Antiplasmodial IC50=280 ng/mL falciparum SK-MEL IC50=2.0 µg/mL Imbilina-1 Citotóxica SK-OV-3 IC50=5.0 µg/mL Candida IC = 9.0 Antifúngica 50 albicans µg/mL Plasmodium Antiplasmodial 17.2µM [91] falciparum CAOV-3 61.4 ± 0.42µM [146] Cleistofolina SKOV-3 67.3 ± 1.21 µM [146] Citotóxica Caco2 12.94 μM [147] NCI-H23 23.35 μM [147]

MCF7: adenocarcinoma de mama humano; HL-60: leucemia promielocítica humana; HCT116: carcinoma de colon humano, HepG2: carcinoma hepatocelular humano; MRC5: células pulmonares humanas sanas; HCT-8: cólon; SF-295: glyoblastoma; MDA/MB435: melanoma; Hep2: carcinoma de laringe; IL-6: Interleucina-6; IL1-β: Interleucina 1 beta; TNF- α: Factor de necrosis tumoral; B16-F10: melanoma de ratón; K562: leucemia mielocítica

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crónica humana; NCTC: Línea celular tejido conectivo; DPPH 2,2-Difenil-1-Picrilhidrazilo; ABTS: ácido 2,2´-azino-bis(3-etilbenzotiazolin)-6-sulfónico, A-1888; HBsAg: antígeno de superficie de la hepatitis B; CAOV-3: Línea celular de cáncer de ovario humano; SKOV-3: Células de cáncer de ovario humano; PMNs: Leucocitos polimorfonucleares; U251: Línea celular de tumor cerebral; SK-MEL: melanoma maligno humano; SK-OV-3: carcinoma de ovario humano; KB: carcinoma epidermoide humano; BT-549: carcinoma ductal humano; LPS: lipopolisacárido; Caco2: células de adenocarcinoma colorrectal humano; NCI-H23: línea celular de cáncer de pulmón.

De D. riparia se realizó el análisis de actividades biológicas de los extractos hexánico, metanólico, metanólico soluble y de la fracción hidrometanólica, así como también para la fracción alcaloidal obtenida, todas estas de la corteza de tallos finos.

Dentro de los resultados obtenidos, el extracto de hexano (EH), que presentó LD50 = 4.9 µg/mL, fue el más prometedor citotóxicamente frente a Artemia salina. Por otro lado, en la inhibición de DPPH, a concentraciones de 10 µg/mL, solo el extracto metanólico y la fracción alcaloide mostraron inhibición significativa, estas fueron de 90.5% y 77.3%, respectivamente; a la concentración de 100 µg/mL, solo la fracción hidrometanólica mostró inhibición por debajo del 50% [30], tal como se evidencia acontinuación:

Tabla 7. Valores del porcentaje de reducción de DPPH de los extractos y fracciones estudiados de las ramas delgadas de D. riparia, en 100 µg/mL.

Muestra EH EM EMS FA FHM 10 µg/mL 41.8% 90.5% 50.5% 77.3% 38.4% 100 µg/mL 79.2% 94.5% 94.9% 91.2% 42.6%

EH: extracto hexánico. EM: extracto metanólico. EMS: extracto metanólico soluble. FA: fracción alcaloide. FHM: fracción hidrometanólica.

Los buenos resultados anteriormente descritos se deben a los constituyentes químicos que componen cada una de las extracciones. La prospección fitoquímica de cada uno de ellos (EH y EM), se puede observar en la tabla 8.

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Tabla 8. Resultado de la prospección fitoquímica realizada sobre extractos crudos de la especie D. riparia.

Clase de sustancia EH EM Fenoles y taninos - - Antocianinas y antocianidinas - - Flavonas, flavonoles y xantonas - + Chalconas y auronas - - Flavanonoles - + Leucoantocianidinas - - Catequinas - - Flavavonas - + Triterpenoides - + Esteroidel libres + + Alcaloides - +

EH: extracto hexánico. EM: extracto metanólico.

Producto de la abundancia de compuestos que poseen los aceites esenciales de las plantas, en este caso de las especies del género Duguetia, estas poseen un amplio espectro de actividad biológica [115]. Estas se presentan en la tabla 9 para las especies que han sido informadas como objeto de estudio en estas composiciones.

Tabla 9. Actividad biológica de aceites esenciales de especies de Duguetia.

Actividad Cepa, microorganismo, Ref. Fuente Dosis (IC ) biológica animal o ensayo 50 (s) 16.89µg/mL B16-F10 13.96–20.43 19.16µg/mL HepG2 Hojas de D. 16.06–22.85 Citotóxica [112] gardneriana 13.08µg/mL HL-60 7.937–21.55 19.33µg/mL K562 11.06–33.80 Corteza de tallo de D. LC = 16.6 Antiplasmodial Plasmodium falciparum 50 [111] confinis μg/mL Corteza del tallo 10 mg/kg Edema de pata (de ratón) subterráneo de D. Antiinflamatoria %Inhibición: [104] inducido por LPS furfuracea 92.42% Hojas de D. LC = 6.01 Larvicida Artemia salina Leach 50 [116] furfuracea μg/mL

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LC = 86.13 Culex quinquefasciatus 50 μg/mL Corteza del tallo LD = 2,6 μg/ subterráneo de D. Citotóxica Artemia salina 50 [71] mL furfuracea Extracto de éter de petróleo de la corteza LD = 6.1 μg/ Citotóxica Artemia salina 50 [71] del tallo subterráneo mL de D. furfuracea LC = 0.89 Artemia salina Leach 50 Hojas de D. μg/mL Larvicida [116] lanceolata LC = 57.82 Culex quinquefasciatus 50 μg/mL Staphylococcus aureus 60 (μg/mL) (2 h) Corteza de D. Antimicrobiana Streptococcus pyogenes 20 (μg/mL) [6] lanceolata (2 h) Candida albicans (2 h) 60 (μg/mL) Citotóxica Artemia salina (2 h) 49.0 (μg/mL) 50 mg/kg Ramas de D. Edema de pata (de ratón) % de Antiinflamatoria [121] lanceolata inducido por carragenina inhibición: 18.3% Contorsiones DE50 = 21.79 abdominales (de ratón) mg/kg inducidas por ácido 16.98 – 27.97 Antinociceptiva acético (95%) DE = 1.43 Tiempo de lamido de 50 Corteza del tallo de mg/kg pata (de ratón) inducido [122] D. lanceolata 0.88 – 2.31 por formalina (2da Fase) (95%) 10 mg/kg Edema de pata (de ratón) % de Antiinflamatoria inducido por carragenina inhibición: 1.04% CL = 457 Sitophilus zeamais 50 Hojas de D. mg/ kg Insecticida [101] lanceolata CL = 442 Zabrotes subfasciatus 50 mg/ kg Compuesto β- Sitosterol en hojas y IC = 4.7 ± Citotóxica Hep 50 [123] cortezas del tallo 2 1.2 μg/mL de D. glabriuscula Extracto de fracción clorofórmica en la DL = 56.6 Citotóxico Artemia salina 50 [57] corteza del tallo de D. μg/mL glabriuscula Hojas frescas de D. LD = 1.6 mg/ Citotóxica Artemia salina 50 [119] glabriuscula mL

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B16-F10 melanoma de ratón; HepG2: carcinoma hepatocelular humano; HL-60: leucemia promielocítica humana; K562: leucemia mielocítica crónica humana; Hep2: Células de carcinoma de laringe humana.

La fracción hexánica (1500 mg/Kg) del extracto de hoja etanólica de D. lanceolata consformada químicamente y en mayor proporción por la mezcla de esteroles campesterol (8.44%) (96), estigmasterol (12.37%) (97) y sitosterol (79.19%) (98), y el compuesto aromatico 2,4,5-trimetoxiestireno causó una mortalidad significativa de adultos de Sitophilus zeamais. Este efecto puede ser mejorado haciendo cambios en la concentración hasta encontrar una mayor letalidad contra el insecto, y finalmente lograr una eficacia agronómica satisfactoria [100]. Además, otro estudio de esta misma mezcla señala como resultado final a esta especie como fuente prometedora de actividad insecticida que puede promover efectos letales y subletales en Zabrotes subfasciatus e integrar formulaciones comerciales de insecticidas en la agricultura industrial a gran escala [148].

Aunque los flavonoides no sean constituyentes comunes o mayoritarios en las plantas de Duguetia, al igual que los compuestos aromáticos y lignanos, en estudios llevados a cabo en las especies D. furfuracea [97, 8], D. staudtii [99], D. confinis [65], D. lanceolata [100, 103, 89]. se encontrados buenas cantidades de varios de ellos: (88), (89), (90), (92), (96), (97), (98) y (116), de los cuales se muestran a continuación algunas de sus actividades biológicas informadas (tabla 10), así como también la actividad antioxidante de extracto hidroetanólico de hojas de D. furfuracea, que fue poseedor de algunas de estas moléculas [8].

Tabla 10. Actividad biológica de flavonoides, compuestos aromaticos y lignanos aislados de especies de Duguetia.

Cepa, Actividad Referencia Metabolito microorganismo Dosis (IC ) biológica 50 (s) o ensayo Flavonoides 120mg/Kg Rutina Citotóxica HL-60 [149] %Inhibido=62.9% Leishmania 100 휇g/mL Leishmanicida [150] Quercitrina amazonensis %Inhibido=93.9% Antioxidante DPPH IC50=4.45 ± 0.17 [151]

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µg/mL IC =6.14 ± 0.29 FRAP 50 µg/mL IC = 5.89 ± 0.25 DPPH 50 µg/mL Antioxidante [151] IC =5.71 ± 0.16 FRAP 50 µg/mL Candida albicans MIC=2.5 µg/mL (ATCC 90028) Candida parapsilosis MIC=2.5 µg/mL Isoquercitrina Antifúngica (ATCC [152] 22019) Trichophyton rubrum (KCTC MIC=2.5 µg/mL 6345)

Citotóxica SH-SY5Y IC50= 9.7 ± 1.2 µM [153]

Extracto hidroetanólico de EC =33.15 Antioxidante DPPH 50 [8] hojas de D. µg/mL furfuracea Actividad 40 µg/mL Antioxidante captadora de [154] %AA=50.24% radicales hidroxilo Liberación de β- hexosaminidasa Paquipodol Antialérgica inducida por 38.3 ± 1.1 µM antígenos de las [155] células RBL-2H3 Efecto inhibidor Antiinflamatoria de NO de células 34.5 ± 1.5 µM RAW264.7 Compuestos aromáticos Ácido caféico Antioxidante MPEC IC50=10.1 μM [156] Citotóxico Artemia salina LC50=8 ppm [108] 75 mg/Kg Zabrotes %mortalidad= 60 [148] subfasciatus 2,4,5- ± 2.2% trimetoxiestireno Insecticida Callosobruchus LD50= 0.09mg/kg maculatus en 48h [157] Sitophilus LD50= 1.19mg/kg zeamais en 48h Antisincitio IC =315.2 μM VIH-1-RT 50 [126] (anti-VIH) EC50=188.3 μM Efectos Asaraldehído inhibidores sobre IC50=24.3 μM Antialérgica la Liberación de %inhibido= [158] β-hexosaminidasa 73.0±3.2% de células RBL-

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2H3 Lignanos Paquipostaudina- Antisincitio VIH-1-RT EC =47.4 μM [126] B (anti-VIH) 50

FRAP: Capacidad antioxidante para Reducir el ion Férrico; SH-SY5Y: Línea celular de neuroblastoma humano; MPEC: 2-metil-6-p-metoxifeniletinilimidazopirazinona; TAP: rendimiento antioxidante total; AA: Actividad antioxidante evaluada por la actividad captadora de radicales hidroxilos; NO: óxido nítrico; RBL-2H3: línea celular de leucemia basófila; RAW264.7: línea celular de monocitos de ratón; VIH-1-RT: ensayo del Virus de la Inmunodeficiencia Humana Transcriptasa Inversa.

Los compuestos naturales, tanto de origen vegetal como animal, pueden alterar el efecto de los antibióticos, ya sea aumentando o antagonizando la actividad antibiótica. Un estudio científico señala a la especie D. furfuracea como una fuente prometedora en la lucha contra la multirresistencia bacteriana, presentándose como antibiótico potenciador, cuyo análisis resultó de la asociación del extracto etanólico crudo con gentamicina, el cual presentó el sinergismo reduciendo la concentración mínima inhibitoria (CMI) del antibiótico a 2,44 μg/mL en la bacteria multirresistente Staphylococcus aureus 358 [159].

En el caso de los extractos etanolico y de cloroformo de la corteza de tallo de la especie D. chrysocarpa, que mostraron una interesante actividad citotóxica moderada a una concentración de 50 μg/mL representada en % inhibición de la proliferación celular para las líneas de células tumorales HCT-116 (cólon) y SF-295 (cerebro), respectivamente. Para el primer extracto se obtuvo un % de inhibición del 60.16%, y para el segundo fue de 63.17% [160]. Estos resultados fomentan más estudios fitoquímicos para caracterizar las moléculas activas en los extractos, y particularmente, este tipo de informes puede orientar los estudios fitoquímicos futuros en la búsqueda de nuevos agentes anticancerosos. La tabla 11 presenta el perfil fitoquímico de estos extractos, de la cual se destaca la fuerte presencia de flavonoides y taninos en el ext. etanolico.

Tabla 11. Perfil fitoquímico de extractos de D. chrysocarpa.

Fitoquimica Ext. Etanolico Ext. Cloroformo Alcaloides + ++

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Derivados de antraceno - + Cumarinas - ++ Flavonoides y taninos +++ ++ Lignanos ++ - Mono y diterpenos - ++ Naftoquinonas - - Triterpenos y esteroides + +

(-) no detectado; (+) baja presencia; (++) moderada presencia; (+++) fuerte presencia.

El efecto insecticida de 2,4,5-trimetoxiestireno, un compuesto arómatico informado en varias especies del género Duguetia [79, 6, 71, 68, 108, 90, 92] ha sido objeto de estudio sobre diversas actividades biológicas, su actividad citotóxica e insecticida se informan en la tabla 10. Es de resaltar su potente efecto frente a Callosobruchus maculatus a una dosis letal media (LD50) de 0.09mg/kg, la cual mató al 100% de estos insectos a las 48 horas [157].

Por otro lado, en la fracción soluble de diclorometano del extracto metanólico de la corteza de tallo de la especie D. lanceolata causó 95% de mortalidad para las hembras de ácaro Tetranychus urticae, en este caso, el estudio realizado sugirió que los componentes principales eran 2,4,5-trimetoxiestireno y trans-asarona [103]. Estos componentes también fueron efectivos frente orugas de Spodoptera frugiperda [89]. Por tanto, esta fracción parece prometedora para el desarrollo de nuevos productos para el control de estas plagas.

α-Asarona es un compuesto activo que se encuentra en especies de plantas Araceae y Annonaceae, se ha utilizado para mejorar enfermedades relacionadas con trastornos del sistema nervioso central [161]. Los resultados generales de un estudio sobre la interacción de la nicotina con el compuesto de prueba, α-asarona, demostró el efecto retardador de este aromatico en la aparición de las convulsiones provocadas en ratones por el agente adictivo antes mencionado. Esto se debió a que se produjo una reducción significativa en la actividad locomotora espontánea de los ratones. A pesar de ello, la α-asarona (50mg/Kg) no evitó la aparición de convulsiones inducidas por la nicotina [162]. Por otro lado, los resultados de otra investigación indicaron que la α-asarona atenuó significativamente el aumento

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estimulado por lipopolisacáridos (LPS) en las respuestas neuroinflamatorias y suprimió la producción de citocinas proinflamatorias en las células microgliales BV-2, las cuales están asociadas a la enfermedad del Parkinson [161].

Por ultimo, se anotan a continuación, las especies del género Duguetia que hasta la fecha han sido estudiadas químicamente, y que, a su vez, fueron la base para la realización de este trabajo (tabla 12).

Tabla 12. Especies del género Duguetia estudiadas químicamente.

D. abovata D. confinis D. lanceolata D. spixiana D. asterostricha D. eximia D. magnolioidea D. staudtii D. bahiensis D. flagellaris D. moricandiana D. stelechantha D. cadaverica D. furfuraceae D. odorata D. surinamensis D. calycina D. gardneriana D. panamensis D. trunciflora D. chrysocarpa D. glabriuscula D. pycnastera D. vallicola D. colombiana D. hadrantha D. riparia

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X. CONCLUSIONES

Con base en la documentación encontrada sobre los estudios químicos llevados a cabo en las especies del género Duguetia, se permite informar un total de 27 de estas que han sido hasta el día de hoy objeto de estudio como pudo mostrarse en la tabla 12. Dentro de ellas se encontraron diferentes metabolitos secundarios (alcaloides, flavonoides, compuestos aromáticos, terpenos y lignanos) y baja concentración de otros componentes (derivados de ácidos grasos), de los cuales, como se ha referenciado en gran parte de los estudios sobre este género, priman los alcaloides de núcleo isoquinolina. 112 alcaloides se registran en la tabla 3, de la cual, teniendo en cuenta la última revisión alcaloidal realizada hace diez años para el género, aquí se incluyen ocho nuevas moléculas de este tipo distribuidas en las especies D. surinamensis y D. lanceolata, además de otras tres especies estudiadas con presencia de estos compuestos: D. pycnastera, D. riparia y D. glabriuscula.

En adición, al conjunto de componentes mayoritarios hallados de las 27 especies estudias de Duguetia se les anexó sus actividades biológicas, las cuales, como se observan en las tablas 6 y 10 son en parte de otras especies de plantas poseedoras de estos mismos compuestos, algunas de estas son: Xylopia laevigata (Annonaceae), Hypserpa nítida (Menispermaceae) y Mahonia aquifolium (Berberidaceae), Phoebe tavoyana (Lauraceae) y Kalanchoe pinnata (Crassulaceae). También se registraron las actividades biológicas de los aceites esenciales estudiados del género Duguetia, de los cuales se pudo evidenciar que la mayor parte de dichos estudios correspondían a D. furfuracea y D. lanceolata, mostrando resultados significativos de actividad citotóxica, antiinflamatoria, larvicida e insecticida.

Es de resaltar la presencia de algunos compuestos aromáticos que se identificaron en una medida relevante en varias de las especies de Duguetia estudiadas, los cuales desempeñaron un papel fundamental en el efecto letal e inhibitorio para el desarrollo algunos insectos como C. maculatus y Sitophilus zeamais. De modo que, conforme a los datos registrados en el presente trabajo, es válido afirmar que, el

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género Duguetia es una fuente rica en sustancias promisorias para el desarrollo de fármacos y formulaciones comerciales que pueden resultar eficaces en la medicina y en industrias agrícolas, principalmente.

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