SCRUB TYPHUS LEPTOSPIROSIS MELIOIDOSIS MALARIA DENGUE JANTIMA CHOORASSAMEE School of Pharmaceutical Sciences, University of Phayao 2

Home , Scrub typhus

1 SCRUB TYPHUS LEPTOSPIROSIS MELIOIDOSIS MALARIA DENGUE JANTIMA CHOORASSAMEE School of Pharmaceutical Sciences, University of Phayao 2

SCRUB TYPHUS

ไข้รากสาดใหญ่ Etiology

 Orientia tsutsugamushi

 transmitted by the bite of chigger bite หนูเป็นที่อยู่อาศัยของไร (chigger)

Clinical manifestations

5  Incubation period 8-10 d

 ช่วงสัปดาห์แรก

 fever, mental changes, headache, inoculation eschar, maculopapular rash, myalgia and lymphadenopathy, conjuntival suffusion

 ช่วงสัปดาห์ที่ 2 subconjuntival hemorrhage, jaundice, hemorrhage severe cases, evolution to a multiple-organ dysfunction syndrome with hemorrhage Diagnosis

6  Serology  Indirect immunofluorescence(IFA) • Culture  Single test >1:400 • PCR  Fourfold rising  Increase from baseline > 1:200 (1-2 wk interval)  Weil-Felix test : antibody detection  เชื้อ Proteus mirabilis OX-K ท าปฏิกิริยา agglutination กับเซรั่มของผู้ป่วย ให้ ผลบวกในสัปดาห์ที่ 2-4 ของโรค  Positive :titer >1:160, 1:320  Fourfold rising (2 wk interval) Treatment ( 7 day)

7 Drug of choice

 Doxycycline 100 mg bid

 Chloramphenicol 50-75 mg/kg/day in 4 divided doses

LEPTOSPIROSIS

โรคฉี่หนู Etiology  order Spirochaetales

9  family Leptospiraceae

 genus Leptospira

strains Carrier animals

L. interrogans Cattle, pigs L. biflexa L. pomona Cattle, pigs L. grippotyphosa cattle, sheep, goats, voles

L. ballum Rats, mice L. icterohaemorrhagiae Rats, mice

L. canicola dogs urine urine

10 Cattle, Pigs, Horses, Dogs, Rodents, Wild animals Transmission

11  peak incidence occurs in the rainy season in Route of infection tropical regions  cuts and abrasions  Risk factors  mucous membranes occupational  Conjunctivae contact with animals  aerosol inhalation of Recreational activities microscopic droplets travel to regions with high rainfall/temperatures

Pathogenesis

12  hematogenous dissemination and penetration of tissue barriers, including invasion of the central nervous system and aqueous humor of the eye  Transendothelial migration of spirochetes is facilitated by a systemic vasculitis*, accounting for a broad spectrum of clinical illness Clinical manifestations

13  subclinical illness

 self-limited systemic illness (approximately 90% of infections)  severe, potentially fatal illness (combination of renal failure, liver failure, and pneumonitis with hemorrhagic diathesis)

mean incubation period is 10 days (range, 5 - 14 days) Clinical manifestations

14 1. acute phase (5-7 d ) เชื้ออยู่ในเลือดและน้ าไขสัน หลัง

 high remittent fever (38° - 40° C)  headache, chills, rigors  Myalgias, muscle tenderness (calf and lumbar areas)  conjunctival suffusion without purulent discharge  abdominal pain, anorexia, nausea, vomiting, diarrhea  Cough, pharyngitis, jaundice  lymphadenopathy, splenomegaly, hepatomegaly (rarely)  pretibial maculopapular cutaneous eruption (rarely)

Clinical manifestations

15 2. Immune phase (4-30 d) เชื้ออยู่ตามอวัยวะต่างๆ

 Jaundice, hepatosplenomegaly  renal failure  cardiac arrhythmias  pulmonary symptoms  aseptic meningitis  conjunctival suffusion with or without hemorrhage, photophobia, eye pain  muscle tenderness, adenopathy Severe leptospirosis

16  Weil's disease impaired hepatic and renal function Jaundice, azotemia, hemorrhage  progress directly from the acute phase to a fulminant illness (high grade fever >40° C, rapid onset of liver failure, acute renal failure, hemorrhagic pneumonitis, cardiac arrhythmia, or circulatory collapse)  Mortality rates 5-40% Diagnosis

17  LAB Neutrophil , ESR , plt , DIC UA : พบ RBC, hyaline, granular cast, proteinuria BUN , sCr , TB , ALK ,AST , ALT 

 Direct detection method  Indirect detection method 18 Direct detection method

19  darkfield microscopic examination

 Detection of leptospiral antigen in blood or urine

 PCR

 Histologic diagnosis

 Cultures* (growth may be very slow)

 pulsed-field gel electrophoresis

 Serology:  microscopic agglutination test (MAT)*  ใชเ้ ช้ ือที่มีชีวิตจบั กบั antibody ใน serum

Modified Faine criteria

 WHO guideline

 Part A: clinical data

 Part B: epidemiological factors

 Part C: bacteriological lab finding PART A

21 PART B

22 PART C

23 Diagnosis

24  Goal Treatment non-severe disease: cure severe disease : prevent death 25 mild leptospirosis Doxycycline 100 mg bid PO

Ampicillin 500-750 mg q6h PO

Amoxicillin 500 mg q6h PO moderate to severe Penicillin G 1.5 MU IV q6h leptospirosis

Ceftriaxone 1 g IV q24h

Cefotaxime 1 g IV q 6 h

Ampicillin 0.5-1 g IV q6h

Duration 7 days 26  cover 4 E + 2 C 1. Early Detection  wash 2. Early Diagnosis  clean up 3. Early Treatment 4. Early Control 5. Coordination 6. Community Involvement 27

MELIOIDOSIS สาเหตุ

28  เชื้อ Burkholderia pseudomallei - aerobic gram-negative bacilli - ย้อมติดสีเข้มหัวและท้าย (bipolar staining) มองดู คล้ายเข็มกลัดซ่อนปลาย - เมื่อเลี้ยงเชื้อใน blood agar จะมีลักษณะคล้าย ดอกเดซี่ (daisy-head appearance)

การติดต่อ 29 ปัจจัยเสี่ยง Relative risk  ทางผิวหนัง (RR) เบาหวาน 5.9-13.1  ทางการหายใจ สัมผัสน้าและดิน 3.3

 ทางการรับประทาน การทางานของไตบกพร่อง 3.2 ทาลัสซีเมีย 10.2 ดื่มแอลกอฮอล์ 2.1-6.7 โรคปอดเรื้อรัง 4.3

Clin Microbiol Rev 2005 Apr;18(2):383-416. pathogenesis

30  หลังได้รับเชื้อเข้าสู่ร่างกาย เชื้ออาศัยอยู่ภายใน macrophages

 อาศัย virulence factor Capsule Lipopolysaccharide (LPS) Flagella Pili Quorum sensing Type 3 Secretory System (T3SS3) Clin Microb Rev 2005;18(2):383-416. Incubation period Clinical manifestations

 1-21 days (mean 9 days) 31 Commonest acute presentations

 Septicemic illness

 Pneumonia and bacteremia

 Pneumonia Other presentations

 Soft tissue infection: cellulitis, fasciitis, skin abscess/ulcer

 Bone and joint infection: osteomyelitis, septic arthritis

 Genitourinary: prostatic abscess, renal abscess

 CNS infection: cerebral abscess,meningoencephalitis Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2006;48(1):1-4. Clin Microb Rev 2005;18(2):383-416.

การวินิจฉัย

32  Fever

 One or more of the following History of residency in, or travel to a region where melioidosis is endemic Occupation associated with contact with soil or water Presence of risk factors

 Clinical manifestations ? การวินิจฉัย

33  ทางจุลชีววิทยา - gram staining - culture: gold standard

 การวินิจฉัยทางอณูวิทยา - polymerase chain reaction (PCR)

 ทางภูมิคุ้มกันวิทยา - indirect hemagglutination (IHA) Cut-offs IHA titer (1:10-1:40 exposure, 1:40-1:160 active disease)

Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2006;48(1):1-4.

การรักษา

34 แนวทางการรักษาในปัจจุบัน แบ่งเป็น 2 ช่วง

 ช่วงแรก (intensive phase) Ceftazidime 50 mg/kg (up to 2 g) IV q 6-8 hr or Meropenem 25 mg/kg (up to 1 g) IV q 8 hr

Duration of therapy at least 14 days, longer (4–8 wks) for deep- seated infection, osteomyelitis or septic arthritis.

Current Opin Infect Dis 2010,23:554–559.

การรักษา ช่วงหลัง (maintenance phase) 35  TMP–SMX oral dose dependent on body weight <40 kg: 160/800mg q12 h 40–60 kg: 240/1200mg q12 h >60 kg: 320/1600mg q12 h  Amoxicillin-clavulanate oral 20/5 mg/kg tid maximum of 1500/375mg tid  Doxycycline oral 100 mg bid (CDC recommendation)  Duration 3 months MALARIA

ยุงก้นปล่อง (Anopheles spp.)

2015 Epidemiology and transmission

 ประเทศไทย พบมากบริเวณชายแดน ไทย-พม่า ไทย-กัมพูชา

 แม่ฮ่องสอน ตาก กาญจนบุรี ราชบุรี ประจวบคีรีขันธ์ ชุมพร  สระแก้ว ตราด จันทบุรี ศรีสะเกษ อุบลราชธานี สุรินทร์  ยะลา กระบี่ ระนอง สงขลา ยะลา สุราษฎร์ธานี นราธิวาส

 **พื้นที่ปลูกยางพารา** Etiology

 5 Plasmodium species P. falciparum* P. vivax* P. ovale (subspecies :curtisi และ wallikeri) P. malariae P. knowlesi

P.Knowlesi 24 hrs P.vivax, P.ovalae P.vivax, P.ovalae, P.falciparum 48 hrs P.Malariae 72 hrs Pathogenesis

 Intracellular parasites modify the erythrocyte in several ways - anaerobic glycolysis of glucose (lactic acidosis, hypoglycemia) - red cell membrane less deformable (hemolysis, anemia)

 Red cell lysis stimulates release of pro-inflammatory cytokines (Tumor necrosis factor;TNF)

 Remnants of cell membrane stimulus immune cascade

 Free heme stimulus endothelial activation (endothelial cell damage)

 Cytoadherence (knobs) sequestration  hypoxia, anoxia (PF) Clinical manifestations

 Asymptomatic parasitemia

 Uncomplicated malaria - ไข้สูงเป็นพักๆ เวลาเดิม (ไม่จ าเพาะ) ตามการแตกออกของ schizoints - ไม่มี major organ dysfunction

 Complicated malaria - มี major organ dysfunction

Uncomplicated malaria

 ไม่มี major organ failure

 nonspecific : tachycardia, tachypnea, chills, malaise, fatigue, diaphoresis, headache, cough, anorexia, nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea, arthralgias, myalgias

 parasitemia (<5,000 parasites/ul or <0.1 % parasites RBC)

 anemia, thrombocytopenia, elevated transminase, mild coagulopathy, elevated BUN and creatinine

Uncomplicated malaria

 มีความเสี่ยงสูงในการเกิดภาวะแทรกซ้อนหรือรุนแรง

Complicated malaria

 มีระดับสติสัมปชัญญะลดลงหรือหมดสติ (Glasgow Coma Score <11 ในผู้ใหญ่หรือ Blantyre Coma Score <3 ในเด็ก)  อ่อนเพลียมาก จนไม่สามารถนั่ง เดิน หรือยืนเองได้  ชัก  หอบ RR> 30 และ Oxygen Saturation < 92%  ตัวเหลืองตาเหลือง ระดับ Bilirubin > 3 mg/dL ร่วมกับจ านวน เชื้อมาลาเรียในเลือดมากกว่า 100,000/ μl  ซีด  เด็กอายุ<12 ปี Hb < 5 g/dL หรือHct < 15%  ผู้ใหญ่ Hb < 7 g/dL หรือHct < 20%  ร่วมกับจ านวนเชื้อมาลาเรียในเลือดมากกว่า 100,000/ μl Complicated malaria

 ช็อก  ปัสสาวะออกน้อย หรือไม่มีปัสสาวะภายใน 4 ชั่วโมง ภาวะไตวาย โดยพบ BUN> 20 mmol/L หรือ Cr > 3 mg/dL  เลือดออกผิดปกติ เช่น เหงือก จมูก อาเจียนหรือถ่ายเป็นเลือด  ระดับน้ าตาลในเลือด< 40 mg/dL  ภาวะเลือดเป็นกรด ระดับแลคเตท > 5 mmol/L ระดับ Bicarbonate <15 mmol/L  ปัสสาวะสีเข้ม (Hemoglobinuria)  เอกซเรย์พบน้ าท่วมปอด  จ านวนเชื้อมาลาเรียในเลือดมากกว่าร้อยละ 10 Severe malaria

 Cerebral malaria • Acute renal failure

 Severe anemia • Pulmonary edema and respiratory distress  Hypoglycemia • Circulatory collapse (shock)

 Metabolic acidosis • Black water fever Anemia

 Defined as HCt of <15% or Hbg<5 g/dl.

 Occurs commonly in young children and pregnant women.

 results from a combination of factors: - Destruction of parasitised red blood cells - Destruction of unparasitised red cells by complement- mediated lysis - Bone marrow suppression by cytokines produced by malaria parasites - Haemolysis induced by medications in individuals with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency

Cerebral malaria

 Encephalopathy (impaired conciousness, delirium, focal neurologic signs and seizures)  Retinal hemorrhages (retinal opacification, papilledema, cotton wool spots, decolorixation)  Usually death, if treatment, mortality is 15-20%  Risk factors - Age, Pregnancy, Poor nutrition, HIV infection, Host genetic susceptibility, spleenectomy hypoglycemia

 Blood sugar <2.5 mmol/L

 Increases the risk of mortality and sequelae in children with cerebral malaria; may present with convulsions or a deterioration in level of consciousness.

 Results from a combination of factors:  reduced glycogen stores because of reduced food intake  increased metabolism due to fever and repeated convulsions  glucose consumption by malaria parasites  cytokine or quinine-stimulated hyperinsulinaemia

Acute renal failure

 occurs almost exclusively in adults and older children in areas of unstable malaria

 affected patients are usually oliguric (urinary output <400 ml/day) or anuric (<50 ml/day)

 serum creatinine levels are elevated

Pulmonary edema and respiratory distress

 This is a grave and usually fatal manifestation of severe falciparum malaria and occurs mainly in adults. Metabolic acidosis

 Lactic acidosis is a major contributor and probably results from tissue anoxia and anaerobic glycolysis

 Presents with deep, rapid respirations (as in diabetic ketoacidosis) Circulation collapse

 Features of circulatory collapse (cold/clammy skin, hypotension, peripheral cyanosis, weak/thready pulses) may be seen in patients with severe P. falciparum malaria.

 “Algid malaria” is characterised by hypotension, vomiting, diarrhoea, rapid respiration and oliguria. This condition is associated with a poor prognosis.

Black water fever

 hemoglobinuria

 This results from massive intravascular haemolysis. The condition presents with severe pallor, jaundice and passage of dark urine due to hemoglobinuria. It may be associated with acute renal failure.

Diagnosis

 ประวัติ - การเดินทางหรืออาศัยในพื้นที่ระบาด ในช่วง 1 เดือน -เคยป่วยเป็นมาลาเรีย ภายใน 3 เดือน - อาการและอาการแสดง มีอาการไข้ และ/หรือ ร่วมกับอาการไม่จ าเพาะคล้ายกับโรคติดเชื้อไวรัสทั่วไป ปวดศีรษะ อ่อนเพลีย ไม่มีเรี่ยวแรง ไม่สบายในท้อง (ปวดท้อง) ปวดกล้ามเนื้อและข้อ หนาวสั่น เหงื่อออก เบื่ออาหาร คลื่นไส้ อาเจียน ในผู้ป่วยเด็กอาจซึม รับประทานอาหารได้น้อย หรือไม่ได้ ไอ ซีด ตับม้ามโต

 การตรวจร่างกาย  ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ - Thick film and Thin film - Rapid diagnosis test (RDT) - Polymerase Chain Reaction (PCR) Blood Film Examination

 Thick and thin blood films (or “smears”) have remained the gold standard for the diagnosis of malaria. The films are stained and examined by microscopy.

 Thick blood film - Used for detecting malaria: a larger volume of blood is examined allowing detection of even low levels of parasitaemia. Also used for determining parasite density and monitoring the response to treatment.

 Thin blood film – Gives more information about the parasite morphology and, therefore, is used to identify the particular infecting species of Plasmodium. Appearance of P. falciparum in thin blood films

Ring forms or trophozoites; many red cells infected – some with more than one parasite

Gametocytes (sexual stages); After a blood meal, these forms will develop in the mosquito gut

http://phil.cdc.gov/phil/quicksearch.asp Treatment Goal

 Uncomplicated malaria - primary : cure - secondary : prevent the emergence and spread of resistance to antimalarial drugs  Complicated malaria - primary : prevent death - secondary : prevention of recrudescence and avoidance of minor adverse effects แนวทางการรักษา

 ไม่มีภาวะแทรกซ้อน

 ไม่มีภาวะแทรกซ้อน แต่มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิด ภาวะแทรกซ้อนหรือรุนแรง

 มีภาวะแทรกซ้อนหรืออาการรุนแรง

 กลุ่มที่รักษาล้มเหลว Treatment: DOT condition Drugs Uncomplicated malaria : PF DP-P* Uncomplicated malaria : PV, PO CP Uncomplicated malaria : PM, PK C Uncomplicated : PF+PV, PF+PO, PF+PM DP-P*

DOT: directly observed treatment *กรณีพบ gametocyte DP-P* : Dihydroartemsinin+piperaquine+primaquine CP: Chloroquine+primaquine C: Chloroquine

Uncomplicated malaria : PF

 หากพบระยะ gametocyte ให้เพิ่มยา primaquine

 monitor: thick and thin film d3, 7, 28, 60 Uncomplicated malaria : PV, PO

 monitor: thick and thin film d14, 28, 60

Uncomplicated malaria : PM Uncomplicated malaria: P. knowlesi Uncomplicated malaria: special pop

G6PD vs primaquine Uncomplicated malaria: special pop Complicated malaria

Complicated malaria

Treatment failure

 แยกตามเชื้อ และสถานการณ์ของผู้ป่วย Treatment failure

 PF Quinine ร่วมกับ Clindamycin หรือ Doxycycline หรือ Tetracycline Artesunate ร่วมกับ Clindamycin หรือ Doxycycline หรือ Tetracycline Atovaquone-Proquanil Artemether-Lumifantrine  PV Dihydroartemisinin-Piperaquine + Primaquine ยาที่ใช้ในการรักษา

 Antimalarial agents - tissue schizontocides - blood schizontocides - gametocides

 Antimicrobacterial agents

Tissue gametocytocides schizontocides Primaquine, Primaquine, proguanil, primethamine, tetracycline blood schizontocides Chloroquine, quinine, quinidine, mefloquine, artesunate, tetracycline กลุ่มยา กลไกการออกฤทธิ์ ตัวอย่างยา

Quinoline-related or interfere with intraparasitic heme quinine, quinidine, chloroquine, quinoline-like detoxification, preventing the mefloquine, primaquine compounds dimerization process that results in the formation of hemozoin (malaria pigment)

Artemisinin inhibit plasmodial ATPase artesunate compounds Antifolates competitively inhibit pyrimethamine, plasmodial dihydrofolate reductase trimethoprim Atovaquone potent inhibitor of Atovaquone cytochrome-mediated electron transport Primaquine

 Use gametocytocides, tissue schizointocides

 AEs methemoglobinemia, hemolysis (Glucose-6- phosphate dehydrogenase; G6PD) Artesunate

 Use complicated/severe malaria ยาหลักในการรักษา P. falciparum ที่ดื้อยา

 Aes Vomiting, anorexia, diarrhea

Chloroquine/hydroxychloroquine

 Use treatment of choice for P. vivax, P. ovale, P. malariae, chloroquine-sensitive P. falciparum

 AEs n/v, headache, blurred vision Quinidine

 drug of choice for - uncomplicated falciparum malaria in the first trimester of pregnancy regardless of location - complicated/severe malaria

 AEs - triad of AEs : cinchonism(tinnitus, hearing loss, n/v, uneasiness, restlessness, blurred vision), hypotension, hypoglycemia

Quinidine

 administered as a slow, rate-controlled infusion

 Infused over 4 h

 The infusion rate should not exceed 5 mg salt/kg body weight per hour.

 usually diluted in 5% dextrose and Mefloquine

 โครงสร้างคล้าย quinine แต่มีค่าครึ่งชีวิตนานกว่า

 ยาหลักในการรักษา P. falciparum ที่ดื้อยา

 พบอุบัติการณ์เชื้อ P. falciparum ดื้อยา mefloquine เพิ่มขึ้น

 AEs nausea, vomiting, CNS adverse effects (dizziness, dysphoria, nightmares, and less commonly seizures, encephalopathy, or psychosis) Antimicrobials agent

 มีฤทธิ์ antiplasmodium แต่ออกฤทธิ์ช้าและ ต้องใช้ร่วมกับยาต้านมาลาเรียอื่น

 sulfonamides, tetracyclines, clindamycin, macrolides, chloramphenicol Prevention

 มาตรการควบคุมโรค ค้นหาผู้ป่วยและรีบให้การรักษา

 มาตรการป้องกันโรค ลดการสัมผัสระหว่างคนกับยุง

การใช้ยาป้องกัน

 แนะน าเฉพาะกลุ่มเสี่ยง

 โดยรับประทานยาตั้งแต่วันแรกที่เข้าพื้นที่และ รับประทานติดต่อกันทุกวันจนออกจากพื้นที่ และรับประทานต่ออีก 4 สัปดาห์หลังออกจาก พื้นที่ การใช้ยาป้องกัน

ยา ขนาดยา Doxycycline(100) 1 tab od Mefloquine(250) 1 tab q wk Atovaquone/proguanil (250/100) 1 tab od DENGUE FEVER DENGUE HEMORRHAGIC FEVER DENGUE SHOCK SYNDROME EXPANDED DENGUE SYNDROME

Aedes aegypti mosquito Pathogenesis

1.The virus is inoculated into humans with the mosquito saliva.

2.The virus localizes and replicates in various target organs, for example, local lymph nodes and the liver.

3.The virus is then released from these tissues and spreads through the blood to infect white blood cells and other lymphatic tissues.

4.The virus is then released from these tissues and circulates in the blood.

Pathogenesis

5.The mosquito ingests blood containing the virus.

6.The virus replicates in the mosquito midgut, the ovaries, nerve tissue and fat body. It then escapes into the body cavity, and later infects the salivary glands.

7.The virus replicates in the salivary glands and when the mosquito bites another human, the cycle continues.

4 dengue clinical syndromes: 1. Undifferentiated fever 2. Classic dengue fever 3. Dengue hemorrhagic fever : DHF / Dengue shock syndrome : DSS 4. Expanded Dengue syndrome :EDS Dengue Fever

Clinical Characteristics •Headache •Muscle and joint pain •Nausea/vomiting •Rash •Hemorrhagic manifestations Diagnosis • Probable case Acute fever + อย่างน้อย 2 ข้อ ต่อไปนี้ - ปวดศีรษะ, ปวดกระบอกตา, ปวดเมื่อกล้ามเนื้อ, ปวดข้อ กระดูก, ผื่น, เลือดออก(petechiae , tourniquet test+, เลือดก าเดาไหหล) • Confirmed case ตรวจพบ เชื้อหรือ antibody DHF

4 Necessary Criteria: Diagnosis 1. ไข้เฉียบพลันและสูงลอย 2-7 วัน Clinical sign 1. ไข้เฉียบพลันและสูงลอย 2-7 วัน 2. มีภาวะเลือดออก tourniquet 2. มีภาวะเลือดออก tourniquet test test + หรือมีอาการเลือดออก หรือมีอาการเลือดออกอื่นๆ อื่นๆ 3. ตับโต กดเจ็บ 3. Platelet < 100,000 4. มีการเปลี่ยนแปลงในระบบไหลเวียนโลหิต หรือ 4. มี plasma leakage shock Laboratory • hemoconcentration 1. Platelet < 100,000 (HCt > 20%จาก baseline) 2. มี plasma leakage • Pleural effusion • hemoconcentration • ascites (HCt > 20%จาก baseline) • Pleural effusion • ascites 3. CBC : WBC , N , atypical lymphocyte Staging of DHF  Stage I : acute febrile  ไข้สูงลอย 2-7 วัน  ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ หน้าแดง จุดเลือดออก(erythema, maculopapular)  คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย ปวดท้อง ตับโต

 Stage II : critical stage  มีการรั่วของพลาสมา 24-48 ชม.อาจปวดท้อง ตับโต เลือดออกผิดปกติ  Grade I: ไม่ shock, tourniquet+, easy bruising+  Grade II: ไม่ shock, มีอาการเลือดออก  Grade III: shock, ชีพจรเบาเร็ว, ความดันต่ า  Grade IV: shockรุนแรง  Grade III-IV : DSS

 Stage III : convalescent  ระยะฟื้นตัว 2-3 วัน อยากอาหาร ความดันปกติ HCtกลับมาปกติ ผื่น (convalescent rash)วงกลมเล็กขาวกลางผื่นแดง

DSS

DHF ที่มีอาการดังต่อไปนี้

- ชีพจรเบาเร็ว

- Pulse pressure แคบ < 20 mmHG โดยไม่มี hypotensionsin หรือ มี postural hypotension ใน เด็กโตหรือผู้ใหญ่

- Poor capillary refill > 2 sec

- มือเท้าเย็น กระสับกระส่าย EDS

 Encephalopathy/encephalitis

 Hepatic failure : อาจเป็นผลจาก paracetamol

 Renal failure

 Dual infection : dengue + other microbial agents

 Dengue with underlying contditions