ยากลุ่ม Ophthalmic Anti-Allergics No. ชื่อยา รูปแบบ สรุปเหตุผลกา 1

ยากลุ่ม Ophthalmic Anti-allergics

No. ชื่อยา รูปแบบ สรุปเหตุผลการเลือกยา 1 Sodium cromoglicate eye drop บัญชี ค (Disodium เงื่อนไข (ไม่ระบุ) Cromoglycate /Cromolyn sodium ) 2 Lodoxamide eye drop ไม่คัดเลือกไว้ในบัญชี trometramine เหตุผล ไม่คัดเลือกตามบัญชียาหลัก พศ.2551 3 Naphazoline HCl eye drop ไม่คัดเลือกไว้ในบัญชี เหตุผล ไม่คัดเลือกตามบัญชียาหลัก พศ.2551 4 Naphazoline HCl+ eye drop และไม่ผ่าน ISafE score Pheniramine maleate

5 Naphazoline nitrate + eye drop zinc sulfate 6 Olopatadine eye drop ไม่คัดเลือกไว้ในบัญชี hydrochloride เหตุผล ไม่มีข้อมูลหลักฐานที่ชัดเจนว่ามีประสิทธิภาพ 7 Ketotifen fumarate eye drop หรือความปลอดภัยเหนือกว่ายา Sodium cromoglicate 8 Antazoline HCl eye drop บัญชี ก +Tetrahydrozoline HCl เงื่อนไข (ไม่ระบุ) 9 Tetrahydrozoline HCl eye drop ไม่คัดเลือกไว้ในบัญชี เหตุผล ไม่คัดเลือกตามบัญชียาหลัก พ.ศ.2551 10 Epinastine HCl eye drop และไม่ผ่าน ISafE score 11 Pemirolast potassium eye drop

12 Emedastine fumarate eye drop ไม่คัดเลือกไว้ในบัญชี เหตุผล ไม่คัดเลือกตามบัญชียาหลัก พ.ศ.2551 และผู้ผลิตได้ยกเลิกทะเบียนแล้ว

ส่วนท่ ี 1 ข้อมูลโดยสรุป กลุ่มยาทางเลือกแรกในการรักษาอาการเยื่อบุตาอักเสบจากการแพ้ ได้แก่ topical antihistamines และ mast cell stabilizers ยาทางเลือกอื่นเป็นสูตรผสม separate topical mast cell stabilizer และ topical antihistamine ได้แก่ olopatadine, azelastine HCl, epinastine,pemirolast potassium, และ ketotifen fumarate ข้อมูลด้านประสิทธิผลพบว่า US.FDA อนุมัติ Olopatadine ข้อบ่งใช้ Allergic conjunctivitis ในผู้ใหญ่และ เด็กอายุ 3 ปีขึ้นไป, Ketotifen ข้อบ่งใช้ Allergic conjunctivitis - Itching; Prophylaxis ในผู้ใหญ่และเด็กอายุ 3 ปีขึ้น ไป , Sodium cromoglicate ( 4% ophthalmic solution) ข้ อ บ่ ง ใ ช้ Vernal conjunctivitis แ ล ะ Vernal keratoconjunctivitis ในผู้ใหญ่และเด็กอายุ 4 ปีขึ้นไป โดยมีประสิทธิภาพในระดับ effective แนะน าให้ใช้ในผู้ป่วยทุก ราย ระดับหลักฐาน (level of evidence) ระดับ B และไม่พบข้อมูลยาสูตรผสม Antazoline HCl +Tetrahydrozoline HCl มีข้อมูลอนุมัติยาเดี่ยว Antazolin HCl ข้อบ่งใช้ Allergic conjungtivitis ในผู้ใหญ่และเด็กอายุ 6 ปีขึ้นไปและ Tetahydrozolin HCl ข้อบ่งใช้ Conjungtivitis โดยมีประสิทธิภาพในระดับ effective แนะน าให้ใช้ในผู้ป่วยทุกราย ระดับหลักฐาน (level of evidence) ระดับ B(1) Systematic review และ Meta-analysis พบว่า topical mast cell stabilizers และ antihistamines มี ประโยชน์และประสิทธิภาพเหนือกว่า placebo แต่ไม่มีหลักฐานสนับสนุนเพียงพอในการก าหนดแนวทางการรักษา allergic conjunctivitis ที่จะให้ใช้เฉพาะยาเพียงกลุ่มใดกลุ่มหนึ่ง และยังไม่มีรายงานอาการข้างเคียงที่ส าคัญของยา ใดๆ ดังนั้นการเลือกใช้ยาจึงควรขึ้นอยู่กับความสะดวก, ลักษณะอาการของผู้ป่วย, และราคาของยา(2) ข้อมูลด้านความปลอดภัย พบว่าผู้ป่วยสามารถทนต่อยา olopatadine และยา ketotifen ได้ดี (3-5)แต่ไม่พบ ข้อมูลรายงานประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ antrazoline 0.05% + tetrahydrozoline 0.04%(1) คณะท างานฯ สาขาจักษุวิทยาเสนอให้ตัดยา sodium cromoglicate ออกจากบัญชี เนื่องจากผู้เชี่ยวชาญให้ ความเห็นว่า complianceไม่ดีและใช้ไม่ค่อยได้ผล และเสนอให้เลือกยา olopatadine และยา ketotifen ไว้ในบัญชี ง เนื่องจากมีประสิทธิภาพไม่แตกต่างกัน ISafE score เท่ากัน ราคาใกล้เคียงกัน โดยเสนอตคณะท างานประสานผลฯให้ ต่อรองราคา ทั้งนี้คณะท างานประสานผลฯครั้งที่ 11/55 พิจารณาแล้วเห็นควรให้ต่อรองรายการยาทั้งสามรายการ ได้แก่ sodium cromoglicate, olopatadine และ ketotifen และได้น าผลการต่อรองราคามาพิจารณาในครั้งที่ 14/55 และมีมติไม่คัดเลือกยา olopatadine และ ketotifen เนื่องจากยังไม่มีหลักฐานเชิงประจักษ์ที่ชัดเจนว่ายาทั้งสอง รายการมีความคุ้มค่ามากกว่า sodium cromoglicate และให้คงยา sodium cromoglicate ไว้ในบัญชี ค และคงยา antrazoline 0.05% + tetrahydrozoline 0.04% ไว้ในบัญชี ก ตามเดิม คณะอนุกรรมการพัฒนาบัญชียาหลักแห่งชาติ พิจารณาข้อมูลทั้งประสิทธิภาพ ความปลอดภัย และความ คุ้มค่าแล้ว มีมติไม่คัดเลือกยา Olopatadine hydrochloride รูปแบบ eye drop ไว้ในบัญชี ด้วยเหตุผลเดียวกันคือ ยัง ไม่มีข้อมูลหลักฐานที่ชัดเจนว่ามีประสิทธิภาพหรือความปลอดภัยเหนือกว่ายา Sodium cromoglicate

ส่วนท่ ี 2 กรอบแนวทางการจัดทา ข้อมูล ยาที่คทง.จักษุวิทยามีผลการพิจารณาไม่คัดเลือกตามบัญชียาหลัก พศ.2551 และจากการพิจารณาผล การประเมิน ISafE score ได้แก่ Lodoxamide trometramine,Naphazoline HCl, Naphazoline HCl+ Pheniramine maleate, Naphazoline nitrate + zinc sulfate, Tetrahydrozoline HCl, Epinastine HCl, Pemirolast potassium, Emedastine fumarate ดังนั้น รายการยาในกลุ่มนี้ ที่ต้องท าการสืบค้นข้อมูลทางวิชาการเพิ่มเติมโดยสืบค้นข้อมูลจากฐานข้อมูลยา ทั้งในประเทศและต่างประเทศ เพื่อน ามาพิจารณาคัดเลือกเข้าบัญชียาหลัก มี 4 รายการ ได้แก่ sodium cromoglicate, olopatadine hydrochloride, ketotifen fumarate, Antazoline HCl +Tetrahydrozoline HCl โดย ข้อมูลที่จัดท าขึ้นแบ่งออกเป็นหัวข้อต่างๆ ดังนี้ 1. ข้อมูลโดยทั่วไปเกี่ยวกับอาการเยื่อบุตาอักเสบจากการแพ้ (Allergic conjunctivitis) 2. ข้อมูลด้านประสิทธิผลและความปลอดภัย 3. ค่าใช้จ่ายด้านยาและการประเมินทางเศรษฐศาสตร์ (Costs and economic evaluation)

ส่วนท่ ี 3 ข้อมูลทางด้านวิชาการ

1. ข้อมูลโดยท่วั ไป อาการเยื่อบุตาอักเสบจากการแพ้ (Allergic conjunctivitis) เยื่อบุตาอักเสบจากการแพ้เป็นอาการที่มักเกิดในคนที่อายุน้อย อายุเฉลี่ยของ onset ประมาณ 20 ปี อาการดี ขึ้นเมื่ออายุมากขึ้น ซึ่งกว่าร้อยละ 50 ผู้ป่วยมักจะมีประวัติส่วนตัว หรือประวัติครอบครัวเป็น ภาวะแพ้อย่างอื่น เช่น allergic rhinitis, atopic dermatitis, หรือ asthma อาการ และอาการแสดง คัน น ้าตาไหล เยื่อบุตาขาวบวมแดง แสบตา กลัวแสง เปลือกตาบวม อาการมักจะเกิดกับตาทั้ง 2 ข้าง แต่ บางครั้งตาข้างใดข้างหนึ่ง อาจจะมีอาการมากกว่าอีกข้าง เยื่อบุตาอักเสบจากการแพ้ แบ่งเป็น 3 ชนิด 1) Acute allergic conjunctivitisเกิดอย่างเฉียบพลัน ซึ่งอาจมีสาเหตุมาจาก การสัมผัสกับสารหรือ สิ่งต่าง ต่างที่ก่อให้เกิดอาการ อาการที่เกิดขึ้นเช่น itching, hyperemia, tearing, chemosis, eyelid edema โดยทั่วไปอาการ มักจะดีขึ้นภายใน 24 ชั่วโมงหลังจากหลีกเลี่ยงการสัมผัส allergen แต่ในบางรายอาจพบอาการรุนแรงได้ 2) Seasonal allergic conjunctivitis (SAC) หรืออาจเรียกว่า allergic conjunctivitis, hay-fever type conjunctivitis หรือ rhinoconjunctivitis ซึ่งอาการที่เกิดขึ้นเป็นอาการแพ้ที่มีอาการทางตาที่ไม่รุนแรง โดยทั่วไปมัก สัมพันธ์กับ การที่ผู้ป่วยมีภาวะ rhinitis อยู่แล้ว อาการที่เกิดขึ้นไม่ได้เป็นอย่างเฉียบพลัน สามารถท านายได้ และมัก สัมพันธ์กับฤดูกาล 3) Perennial allergic conjunctivitis (PAC) เป็นอาการแพ้ที่ไม่รุนแรง แต่เรื้อรัง มักสัมพันธ์กับสิ่งแวดล้อมที่ ผู้ป่วยสัมผัสตลอดทั้งปี ส่วนมากจะเป็น allergen ที่อยู่ภายในบ้าน หรือตึก (indoor) เช่น ไรฝุ่น ขนสตว์ รา เป็นต้น ทั้งนี้ข้อมูลจาก Uptodate 2012 กล่าวว่าแบ่งอาการแพ้ทางตาเป็น 5 ประเภท ได้แก่ seasonal allergic conjunctivitis, perennial allergic conjunctivitis, vernal keratoconjunctivitis (VKC), atopic keratoconjunctivitis (AKC), และ giant papillary conjunctivitis (GPC) โดย VKC และ AKC เป็นอาการเรื้อรัง เกิดได้ทั้งสองข้าง และ ประเภทที่ร้ายแรงของการอักเสบจากอาการแพ้มักเกิดที่พื้นผิวของดวงตา ซึ่งน าไปสู่การเกิดแผลที่กระจกตา และเสีย การมองเห็นหากไม่ได้รับการรักษาที่เหมาะสม GPC เป็นอาการอักเสบที่เกิดจากสิ่งกระทบจากภายนอก เช่น คอนเทคเลนส์ ซึ่งเป็นการแพ้ที่ไม่ใช่เกิดโดย ธรรมชาติแต่มักเกิดความสับสนว่าเกิดการแพ้ทางตา ส่วน Seasonal and perennial allergic conjunctivitis นั้นมัก เป็นการแพ้ทางตาที่มักเกิดขึ้นบ่อย INTRODUCTION — There are five main types of ocular allergy: seasonal allergic conjunctivitis, perennial allergic conjunctivitis, vernal keratoconjunctivitis (VKC), atopic keratoconjunctivitis (AKC), and giant papillary conjunctivitis (GPC). VKC and AKC are chronic, bilateral, and severe forms of allergic inflammation affecting the ocular surface. These two relatively uncommon types of allergic eye disease can cause severe damage to the ocular surface, leading to corneal scarring and vision loss if not treated properly (this occurs more commonly with AKC than VKC). Type I hypersensitivity reactions are important in these diseases, although they are not the only pathophysiologic mechanism. VKC is reviewed in this topic. AKC is discussed separately. GPC is an inflammatory disorder that represents a reaction to lid movement over a foreign substance, such as contact lenses. Toxic conjunctivitis is not allergic in nature, but it is frequently confused with allergic ocular disease. It develops with protracted use of topical medications, mostly due to preservatives. GPC is discussed in detail separately. Seasonal and perennial allergic conjunctivitis, the most common forms of ocular allergy, are also discussed separately. (See "Allergic conjunctivitis".) EPIDEMIOLOGY — VKC most commonly occurs in boys living in warm, dry subtropical climates, such as the Mediterranean, the Middle East, central and west Africa, South America, and Asian countries, such as Japan, Thailand, and India [1]. The limbal form of VKC is seen most often in dark-skinned individuals from Africa and India. VKC is generally rare in cooler climates, such as Northern Europe and the temperate areas of North America. However, the prevalence in these regions has increased, probably due to immigration of individuals from susceptible populations [2]. Exacerbations are common in the spring (hence the name "vernal"), although reactivation often occurs in the winter. Initially the exacerbations are seasonal, but perennial attacks increase after a few years. Males are more commonly affected than females. In one series, the male to female ratio was 3.2:1 in patients <20 years of age, but was nearly equal in older patients [3]. Age at onset is generally before 10 years, with the earliest reported onset at five months of age [4], although VKC can infrequently occur in adults. Patients usually "outgrow" the disease with the onset of puberty. VKC is associated with other atopic manifestations in approximately one-half of patients [3,5]. The most common concomitant atopic diseases are asthma and allergic rhinitis. Aeroallergen sensitization, by skin prick testing or allergen- specific immunoassay, was reported in over 50 percent of patients in one study [3]. A family history of atopy was also reported in about one-half of patients in this same study. In another study, atopy was more common in patients with the palpebral, or tarsal form of the disease, compared with the limbal form

2. ข้อมูลด้านประสิทธิผล ข้อมูลจาก Micromedex ตารางที่ 1 Review of anti-allergic eye drop(1) ข้อเปรียบเทียบ Olopatadine 0.1% Ketotifen Sodium cromoglicate antrazoline 0.05% + 0.025% 2% tetrahydrozoline 0.04% Adults Pediatrics Adults Pediatrics Adults Pediatrics Adults Pediatrics Indication Allergic conjunctivitis FDA approval: Yes Yes - - No No No No Allergic conjunctivitis (3 year and older) Allergic conjunctivitis - - - Yes Yes - - - - Itching; Prophylaxis (3 year and older) Vernal conjunctivitis - - - - Yes Yes และ (4% (4 year Vernal ophthalmi and older, keratoconjunctivitis c solution) (4% ophthalmi c solution) Efficacy E E E E E E E E Strength of IIa IIa IIa IIa IIa IIa - - Recommendation: Strength of Evidence: B B B B B B - - Mechanism Antihistamine and Antihistamine and mast Mast –cell stabilizers Antihistamine and mast –cell stabilizers –cell stabilizers vasoconstriction Administration: 1 drop twice daily 1 drop twice daily 1 drop qid 1 drop qid (every 8 to 12 hour) US FDA Pregnancy C C B - category  หมายเหตุ: MicroMedex recommendations class แบ่งเป็น I, IIa, IIb, III, และ indeterminant ซึ่ง I = การใช้ยาเป็น ประโยชน์และควรให้ผู้ป่วยใช้, IIa = ผู้ป่วยส่วนมากได้รับประโยชน์จากการใช้ยา, IIb = ผู้ป่วยอาจได้รับประโยชน์จากการใช้ยา จึง แนะน าให้พิจารณาในบางกรณี, III = การใช้ยาไมมีประโยชน์ ควรหลีกเลี่ยง, indeterminant = ไม่สามารถสรุปได้จากหลักฐานที่มี; MicroMedex strength of evidence แบ่งเป็น category A, B, C, no evidence ซึ่ง A = มีหลักฐานที่เป็น meta-analysis จาก randomized-controlled trial (RCT) ซึ่งเป็นไปในทางเดียวกัน หรือ RCT ที่ดี หรือที่มีผู้เข้าร่วมการทดลองจ านวนมาก, B = มีหลักฐานที่ เป็น meta-analysis จาก RCT ซึ่งขัดแย้งกัน มี RCT ที่มีผู้เข้าร่วมการทดลองน้อย ออกแบบการทดลองไม่ดี หรือไม่ใช่การทดลองแบบ RCT, C = เป็น expert’s opinion, case reports, หรือ case series

- การศึกษาแบบ randomized, double-blind ในผู้ป่วย allergic conjunctivitis อายุมากกว่า 12 ปี ที่ใช้ ยา Olopatadine 0.1% eye drop เทียบกับ ยา Ketotifen 0.025% eye drop โดยหยอดยา 1 หยด ทุก 12 ชั่วโมง พบว่ากลุ่มที่ได้รับยา olopatadine สามารถลดอาการ hyperemia, tearing, itching ได้ดีกว่ากลุ่มที่ได้รับยา ketotifen (P ≤ 0.001) ส่วนผลในการรักษา photophobia ทั้ง 2 กลุ่ม ให้ผลการรักษาไม่แตกต่างกัน (P=0.315)(3) - การศึกษาแบบ prospective, randomized, double-blinded และ placebo-controlled ในผู้ป่วย SAC อายุ 10 - 55 ปี แบ่งเป็น 5 กลุ่มคือ olopadine HCI 0.1%, ketotifen fumarate 0.025%, epinastine HCI 0.05%, emedastine 0.05% และ fluorometholone acetate 0.1% โดยทุกกลุ่มหยอดตาข้างหนึ่งด้วยยาที่ใช้ศึกษา 1 หยด วัน ละ 2 ครั้ง เป็นเวลา 2 สัปดาห์ และหยอดตาอีกข้างหนึ่งด้วยยาหลอก พบว่า ยาทุกตัวยกเว้น fluorometholone สามารถลดอาการคัน ตาแดง น ้าตาไหล ระคายเคือง และเปลือกตาบวมได้มากกว่ายาหลอก อย่างมีนัยส าคัญ (P<0.001)(6) -การศึกษาแบบ randomized, double-masked ในผู้ป่วย SAC อายุมากกว่า 18 – 61 ปี แบ่งเป็น 3 กลุ่ม คือ กลุ่มที่ได้ยา Olopatadine 0.1% eye drop, Ketotifen 0.025% eye drop และน ้าตาเทียม โดยหยอดยา 2 หยด วันละ 2 ครั้ง เป็นเวลา 30 วัน พบว่ากลุ่มที่ได้รับยา ketotifen และ olopatadine สามารถลดอาการคันตาและน ้าตาไหลได้ มากกว่ากลุ่มน ้าตาเทียม แต่ผลลดอาการตาแดง เปลือกตาบวม ระคายเคืองตาแตกต่างกันอย่างไม่มีนัยส าคัญ(4) - การศึกษาแบบ double-masked ในผู้ป่วย seasonal หรือ perennial allergic conjunctivitis แบ่งเป็น 2 กลุ่ม คือกลุ่มที่ได้รับ Olopatadine HCl 0.1% และ Ketotifen fumarate 0.025% เป็นเวลา 4 สัปดาห์ พบว่าผู้ป่วยส่วน ใหญ่ (81%) ชอบใช้ยา olopatadine ซึ่งผู้ป่วยรู้สึกสะดวกสบายและมีประสิทธิผลดีในการลดอาการแพ้มากกว่ายา ketotifen (P<0.0001)(5) - การศึกษาแบบ randomized, double-blinded ในผู้ป่ วย seasonal allergic conjunctivitis (SAC) อายุ มากกว่า 12 ปี แบ่งเป็นกลุ่มที่ได้ยา Olopatadine 0.1% eye drop เทียบกับกลุ่มที่ได้ยา Ketotifen 0.025% eye drop หยอดยา 1 หยด วันละ 2 ครั้ง เป็นเวลา 3 สัปดาห์ พบว่ายา ketotifen สามารถลดอาการ itching, hyperemia, tearing ได้มากกว่ายา olopatadine แต่ความสะดวกสบายในการใช้ยาทั้ง 2 กลุ่ม ไม่แตกต่างกัน(7) - การศึกษาแบบ randomized, double-masked, parallel-group ในผู้ป่วย SAC อายุ 4 - 77 ปี แบ่งเป็น กลุ่มที่ใช้ยา Olopatadine 0.1% หยอดตา 1 หยด ทุก 12 ชั่วโมง เทียบกับยา Cromolyn sodium 2% หยอดตา 1 หยด วันละ 4 ครั้ง เป็นเวลา 6 สัปดาห์ พบว่ากลุ่มที่ได้รับยา olopatadine ลดอาการคันและตาแดงได้ดีกว่าอย่างมีนัยส าคัญ (P<0.05)(8) - ไม่พบข้อมูลการศึกษาถึงประสิทธิภาพของ ketotifen เปรียบเทียบกับ cromolyn sodium แต่มีการศึกษา ประสิทธิภาพของ ketotifen เปรียบเทียบกับ olopatadine พบว่าประสิทธิภาพของ olopatadine มีประสิทธิผล เหนือกว่า ketotifen และผู้ป่วยยอมใช้มากกว่า ketotifen แม้ว่ามีบางการศึกษาแนะน าว่า ketotifen มีประสิทธิผล เหนือกว่าแต่พบว่าข้อมูลการศึกษานั้นยังมีข้อสงสัย และยังต้องการการศึกษาเพิ่มเติมอีก(1) COMPARATIVE EFFICACY / EVALUATION WITH OTHER THERAPIES . Olopatadine 1) Allergic conjunctivitis a) SUMMARY: OLOPATADINE was apparently more efficacious than KETOTIFEN and also provided greater ocular comfort than KETOTIFEN. Although one study suggests the superiority of ketotifen, the data are flawed and further studies are needed. c) OLOPATADINE 0.1% eye drops appeared to be more effective in controlling allergic conjunctivitis than ketotifen 0.05% drops, based on an open- label, parallel group trial (n=80). Patients in both groups received one drop in the affected eye every 12 hours. At 30 minutes after initial application, 42.5% to 62.5% in the olopatadine group (n=40) and 20.0% to 47.5% in the ketotifen group (n=40) showed symptomatic improvement in itching, tearing, and hyperemia; mucous discharge was not improved in either group. Seven days after starting therapy, clinical improvement was seen in 80.0% to 87.5% of those receiving olopatadine and 60.0% to 75.0% of those receiving ketotifen; improvement occurred in all parameters evaluated, including mucous discharge, with olopatadine being significantly superior to ketotifen with respect to hyperemia (p=0.026) and itching (p=0.056). Some patients showed no response to treatment by day 7 (4 in the olopatadine group and 7 in the ketotifen group). No adverse effects were reported by olopatadine-treated patients, while 9 patients in the ketotifen group experienced stinging (none discontinued therapy) (Aguilar, 2000). ข้อมูลจาก Uptodate 2012(9) - การรักษาด้วย Topical antihistamines และ mast cell stabilizers เป็นทางเลือกแรกและควรใช้ทุกวัน หากเป็นการแพ้ที่เกิดตามฤดูกาล ยาทางเลือกได้แก่ยาสูตรผสม separate topical mast cell stabilizer และ topical antihistamine หรือการใช้ mast cell stabilizer เพียงตัวเดียว อย่างไรก็ตามมียาที่มีประสิทธิภาพมากกว่าการใช้ mast cell stabilizer เพียงตัวเดียว ส่วนการใช้ Topical antihistamines เพียงตัวเดียวมีประสิทธิภาพเพียงเล็กน้อยในการ รักษา VKC โดยไม่ใช้เป็น monotherapy ยาที่ใช้ได้แก่ olopatadine, azelastine HCl, epinastine, pemirolast potassium, และ ketotifen fumarate ยาเหล่านี้ถูกใช้ศึกษาใน seasonal and perennial allergic conjunctivitis อย่างไรก็ตามยังมีบางการศึกษาแบบ nonrandomized studies ใช้ยา olopatadine and ketotifen ในผู้ป่วย VKC Topical antihistamines and mast cell stabilizers — Topical dual acting mast cell stabilizers and antihistamines are typically chosen as first line therapy and should be used on a daily basis throughout the affected season. Alternatives are a combination of a separate topical mast cell stabilizer and a topical antihistamine or a mast cell stabilizer alone. However, the dual agents were more effective than mast cell stabilizers alone in studies using a conjunctival allergen challenge model [22-27]. Topical antihistamines alone are minimally effective for VKC and are not used as monotherapy.

- ในหนึ่งการศึกษาแบบ observational study พบว่า topical olopatadine hydrochloride 0.1% สามารถลด การเกิดอาการและอาการแสดงของ VKC อย่างมีนัยส าคัญ รวมถึงอาการ itching, tearing, burning, mucus discharge, conjunctival hyperemia, และ corneal involvement ภายหลังจากการรักษา 2 เดือน โดย photophobia และ limbal papillae ไม่ได้ดีขึ้นอย่างมีนัยส าคัญ แต่ในอีกหนึ่งการศึกษาแบบ observational study นั้น พบว่าผู้ป่วยที่ รักษ าด้ วย ketotifen ช่วยท าให้อาการ itching, tearing, conjunctival hyperemia, mucus discharge, และ photophobia ภายหลังจากการรักษา 3สัปดาห์ ได้ดีกว่าผู้ป่วยที่รักษาด้วย olopatadine - ยากลุ่ม Topical mast cell stabilizers ซึ่งประกอบด้วย cromolyn sodium, nedocromil sodium และ lodoxamide โดยยากลุ่มนี้มีประสิทธิผลในการรักษา VKC โดย cromolyn sodium นั้นช่วยให้อาการ conjunctival และ limbal injection, limbal edema, tearing, และ symptoms summary score ดีขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก อย่างมีนัยส าคัญ These agents have two main actions:  As mast cell stabilizers, they inhibit mast cell degranulation, which is the first step is the allergic cascade. They also inhibit leukocyte activity and dampen mediator release from mast cells, basophils, eosinophils, and neutrophils.  As antihistamines, they competitively and reversibly block histamine receptors in the conjunctiva and eyelids, thus blocking the actions of the primary mast cell-derived mediator [28]. This also helps reduce the late phase of the allergic response. Dual acting agents include olopatadine, azelastine HCl, epinastine, pemirolast potassium, and ketotifen fumarate. These drugs have been studied extensively in seasonal and perennial allergic conjunctivitis [29-31]. However, there are only a few nonrandomized studies on use of these drugs, specifically olopatadine and ketotifen, in patients with VKC [27,32]. In one observational study, topical olopatadine hydrochloride 0.1 percent significantly decreased most signs and symptoms of VKC, including itching, tearing, burning, mucus discharge, conjunctival hyperemia, and corneal involvement after two months of therapy [27]. However, photophobia and limbal papillae did not improve significantly. In another observational study, patients treated with ketotifen had greater improvement in itching, tearing, conjunctival hyperemia, mucus discharge, and photophobia after three weeks of therapy than patients treated with olopatadine [32]. Ketotifen fumarate is available in a generic formulation and is over-the-counter in the United States. Common side effects of these medications include stinging upon instillation and headache. The dual acting agents alone may be sufficient to treat mild acute symptoms. However, addition of a topical corticosteroid is generally required to gain control in patients with moderate to severe acute symptoms. (See "Allergic conjunctivitis", section on 'Stepwise approach to therapy'.) Topical mast cell stabilizers include cromolyn sodium [33], nedocromil sodium [34,35], and lodoxamide [36,37]. Mast cell stabilizers have repeatedly been shown to be effective in patients with VKC [33-37]. In particular, efficacy of topical cromolyn was demonstrated in several small randomized trials [38]. In one of these trials, 4 percent cromolyn sodium demonstrated significant improvement in conjunctival and limbal injection, limbal edema, tearing, and symptoms summary score compared with placebo [33]. In this study, cromolyn was more effective in patients with evidence of IgE-mediated disease. Subsequent studies demonstrated that lodoxamide was more efficacious than cromolyn sodium [36,37]. The onset of action of these drugs is 5 to 14 days after initiation of therapy. Thus, these drugs are NOT useful for acute symptoms. In addition, dosing of mast cell stabilizers is four times daily, compared to twice daily for most agents with combined actions. These features may limit patient compliance. ตารางที่ 2 ข้อบ่งใช้ที่ได้รับการขึ้นทะเบียนในประเทศต่างๆ ยา ประเทศไทย ประเทศอังกฤษ(10) US FDA Olopatadine ใช้รักษาอาการและอาการแสดงของเยื่อบุ Treatment of ocular signs and Allergic conjunctivitis (3 ตาขาวอักเสบจากการแพ้เงื่อนไข symptoms of seasonal allergic year and older) 1.ใช้กับผู้ป่วยอายุ 3ปีขี้นไป conjunctivitis ยา ประเทศไทย ประเทศอังกฤษ(10) US FDA 2.ใช้รักษาเยื่อบุตาขาวอักเสบ ที่ต้องใช้ยา ติดต่อกันอย่างต่อเนื่องเป็นเวลานาน Ketotifen ใช้บรรเทาอาการเยื่อบุตาอักเสบเนื่องจาก Symptomatic short term Allergic conjunctivitis - การแพ้ชนิดเฉียบพลันและเรื้อรัง เช่น การ treatment of seasonal allergic Itching; Prophylaxis (3 แพ้ละอองเกสร อาการระคายเคือง conjunctivitis in adults and year and older) เนื่องมาจากการแพ้ และ children 3 years or older keratoconjuctivitis vernalis Cromolyn ส าหรับอาการแพ้ของดวงตา เช่น กระจก acute allergic conjunctivitis such Vernal conjunctivitis , sodium ตาและเยื่อบุตาขาวอักเสบ as hayfever, chronic allergic Vernal keratoconjunctivitis (keratoconjunctivitis) เยื่อบุตาอักเสบ ตา conjunctivitis and vernal kerato (4 year and older, (4% แดง (conjuntivitis) กระจกตาอักเสบ conjunctivitis ophthalmic solution) (keratitis)

ฝ่ายเลขานุการฯ ได้สืบค้นข้อมูลเพิ่มเติม (เฉพาะ systematic review) จากการสืบค้นฐานข้อมูล Pubmed เมื่อวันที่ 5 มิถุนายน 2555 ด้วยค าส าคัญ ("conjunctivitis, allergic"[MeSH Terms] OR ("conjunctivitis"[All Fields] AND "allergic"[All Fields]) OR "allergic conjunctivitis"[All Fields] OR ("allergic"[All Fields] AND "conjunctivitis"[All Fields])) AND ("therapy"[Subheading] OR "therapy"[All Fields] OR "treatment"[All Fields] OR "therapeutics"[MeSH Terms] OR "therapeutics"[All Fields]) AND ("meta-analysis"[Publication Type] OR "meta-analysis as topic"[MeSH Terms] OR "meta-analysis"[All Fields]) พบทั้งหมด 21 ผลลัพธ์ แต่มี 2 บทความ ที่เกี่ยวข้อง สรุปได้ดังนี้ Mantelli, et al., 2007 ท าการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบและ meta-analysis เพื่อเปรียบเทียบ ประสิทธิภาพของ topical mast cell stabilizers, immunomodulators, NSAIDs และantimitotic agents ในการ controlling signs and symptoms of patients with VKC, เปรียบเทียบกับ placebo โดยประเมินจาก total score signs and symptoms และ single scores for the following specific signs and symptoms: itching, tearing, photophobia, hyperaemia, tarsal papillae, limbal disease, and corneal involvement ผลการศึกษารวมจาก 27 RTCs พบว่า “currently available topical therapies (mast cell stabilisers, immunomodulators, NSAIDs and antimitotic) are significantly more effective than placebo for treating most signs and symptoms of vernal keratoconjunctivitis. However, there is a lack of evidence supporting the recommendation of one specific type of medication for treating this disorder” (11) Result: Systematic review of the initial 27 studies indicated a positive effect of common antiallergic eye-drops in reducing signs and symptoms of the disease. All the drugs tested in these 27 studies were found to be safe, well tolerated (except only transient mild burning and tearing upon instillation of ciclosporin eye-drops) and more effective than placebo. A greater number of studies (20) evaluated the efficacy of common antiallergic eye-drops (levocabastine, lodoxamide, mipragoside, NAAGA, nedocromil sodium, sodium/disodium cromoglycate). Among these, lodoxamide appeared to be the most effective. Compared with antiallergic drugs, however, corticosteroids (one study) were more effective, while immune- modulators (1 study) did not show a statistically significant difference in reduction of signs and symptoms of the disease. To demonstrate whether the efficacy of these drugs in reducing signs and symptoms of active disease was significant, a meta-analysis was conducted on the 10 trials that presented comparable data suitable for statistical analysis. The combined results of these 10 RCTs included in the meta-analysis clearly demonstrated a positive effect favouring improvement of signs and symptoms in active VKC after topical therapy, independent of the pharmaceutical class for the following clinical variables: total signs and symptoms, itching, tearing, corneal involvement, limbal disease and hyperaemia. A positive effect in reducing tarsal papillae was also demonstrated, but it was only slightly significant (p=.047). There was a trend towards improvement also in photophobia, but it was not statistically significant (p=.105). Comparison among different pharmaceutical classes and drugs was not possible due to the small number of available RCTs on the subject and the great variability in assessment of outcome measures to evaluate the effects of topical treatment for VKC. Table 1 Characteristics and findings of randomized clinical trials included in the systematic review of 27 studies. Study Drugs Treatment Efficacy in reducing signs and (drops/day; symptoms (significant difference) duration) Akpek et al31 Mitomycin-C 0,01% (G1) vs placebo 3; 14 days G1>G2: photophobia, tarsal papillae, (G2) corneal involvement, limbal disease, hyperaemia Gunduz et al26 Lodoxamide 0,1% (G1) vs NAAGA 4; 60 days G1>G2: itching, tearing, photophobia, (G2) tarsal papillae, corneal involvement Caldwell et al20 Lodoxamide 0,1% (G1) vs cromolyn 4; 28 days G1>G2: itching, tearing, tarsal papillae, sodium 4% (G2) limbal disease, hyperaemia Bonini et al19 Nedocromil sodium 2% (G1) vs 4; 42 days G1>G2: itching, tearing, hyperaemia placebo (G2) Leonardi et al27 Lodoxamide 0,1% (G1) vs sodium 4; 10 days G1>G2: total signs and symptoms cromoglycate 4% Foster and Cromolyn sodium 4% (G1) vs 4; 42 days G1>G2: itching, corneal involvement, Duncan12 placebo (G2) hyperaemia Pucci et al34 Ciclosporin 2% (G1) vs placebo (G2) 4; 14 days G1>G2: total signs and symptoms Foster16 Cromolyn sodium 4% (G1) vs 4; 42 days G1>G2: itching, tearing, tarsal papillae, placebo (G2) corneal involvement, limbal disease, hyperaemia Dahan and Sodium cromoglycate (G1) vs 4; 28 days G1>G3; G2 vs G3; G1+G2 vs G3: total Appel15 dexamethasone 0,1% (G2) vs signs placebo (G3) El Hennawi22 Sodium cromoglycate 2% (G1) vs 4; 28 days G1>G3; G2 > G3: total signs and nedocromil sodium 2% (G2) vs symptoms, limbal disease Study Drugs Treatment Efficacy in reducing signs and (drops/day; symptoms (significant difference) duration) placebo (G3) Verin et al33 Lodoxamide 0,1% (G1) vs 4; 90 days G1>G2: total signs and symptoms, Levocabastine 0,05% (G2) itching, tearing, photophobia, tarsal papillae, hyperaemia Santos et al23 Lodoxamide 0,1% (G1) vs placebo 4; 90 days G1>G2: total signs and symptoms, (G2) tarsal papillae, corneal involvement, limbal disease Tabbara and Cromolyn sodium 2% (G1) vs 4; 365 days G1>G2: total symptoms, corneal Arafat11 placebo (G2) involvement, limbal disease Bleik and Ciclosporin 2% (G1) vs placebo (G2) 4; 42 days G1>G2: itching, photophobia, corneal Tabbara18 involvement, limbal disease, hyperaemia Fahy et al21 Lodoxamide 0,1% (G1) vs 4; 28 days G1>G2: total signs and symptoms cromoglycate 2% (G2) Secchi et al17 Ciclosporin 2% (G1) vs placebo (G2) 4; 15 days G1>G2: total signs and symptoms Tabbara and Al- Nedocromil sodium 2% (G1) vs 4; 14 days G2>G1: limbal disease, ocular surface Kharashi29 fluorometholone 0,1% (G2) temperature Verin et al30 Nedocromil sodium 2% (G1) vs 4; 154 days G1>G2: photophobia, tarsal papillae, sodium cromoglicate 2% (G2) corneal involvement, hyperaemia Centofanti et al25 Mipragoside 0,5% (G1) vs placebo 4; 14 days G1>G2: total signs and symptoms, (G2) itching, hyperaemia Gupta et al32 Ciclosporin 2% (G1) vs placebo (G2) 4; 120 days G1>G2: total signs Easty et al10 Disodium cromoglycate 1% (G1) vs 4; 42 days G1>G2: total signs and symptoms placebo (G2) El Hennawi14 Disodium cromoglycate 2% (G1) vs 4; 42 days No statistically significant differences 4% (G2) reported Kosrirukvongs et Ciclosporin 0,5% (G1) vs lodoxamide 4; 30 days No statistically significant differences al35 (G2) reported Sud et al24 Flurbiprofen 0,03% (G1) vs 4; 42 days G1+G2>G3: total signs and symptoms bethametasone 0,1% (G2) vs placebo (G3) Sharma et al28 Ketorolac 0,5% (G1) vs placebo (G2) 4; 14 days G1>G2: itching Baryishak et al13 Sodium cromoglycate 2% (G1) vs 4; 14 days G1>G2: total signs placebo (G2) Study Drugs Treatment Efficacy in reducing signs and (drops/day; symptoms (significant difference) duration) Avunduk9 Lodoxamide 0,1% (G1) vs cromolyn 8; 10 days G1>G2: total signs and symptoms sodium 4% (G2)

Owen, et al., 2004 ท าการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบและ meta-analysis เพื่อประเมินประสิทธิภาพ ของ topical treatments ในการรักษาseasonal allergic conjunctivitis โดยเปรียบเทียบระหว่าง topical mast cell stabilizers (sodium cromoglycate, nedocromil, lodoxamide) กับ placebo, topical antihistamines กับ placebo, และ topical mast cell stabiliszers กับ topical antihistamines ผลการศึกษารวมจาก 40 RCTs (29 trials compared topical mast cell stabilizers versus placebo, 9 trials compared topical antihistamines versus placebo และ 8 trials compared topical mast cell stabilizers versus topical antihistamines) พบว่า topical mast cell stabilizers และ antihistamines มีประโยชน์และ ประสิทธิภาพ เหนือกว่า placebo ในการรักษา allergic conjunctivitis แต่อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีหลักฐานสนับสนุน เพียงพอในการก าหนดแนวทางการรักษา allergic conjunctivitis ที่จะก าหนดให้ใช้เฉพาะยาเพียงกลุ่มใดกลุ่มหนึ่ง เท่านั้น นอกจากนั้นยังไม่มีรายงานเกี่ยวกับอาการข้างเคียงที่ส าคัญของยาใดๆ ดังนัน้ การเลือกใช้ยาจงึ ควรขนึ้ อยู่ กับความสะดวก, ลักษณะอาการของผู้ป่ วย, และราคาของยา(2) (Treatment preferences should therefore be based on convenience of use (with reduced frequency of instillation for some preparations), patient preference, and costs, especially as important side effects were not reported with any medication.) Results: A meta-analysis of six trials showed that patients using sodium cromoglycate were 17 times (95% confidence interval [CI] = 4 to 78) more likely to perceive benefit compared with those using a placebo, although this estimate may be partially influenced by publication bias. Five trials indicated that those patients using nedocromil were 1.8 times (95% CI = 1.3 to 2.6) more likely to perceive their allergy to be moderately or totally controlled than those using a placebo. Four trials showed that those using antihistamines were 1.3 times (95% CI = 0.8 to 2.2) more likely to perceive a ‘good’ treatment effect than those using mast cell stabilisers, although this beneficial effect was not statistically significant. Limited evidence suggests that antihistamines might have a faster therapeutic effect compared to mast cell stabilisers. 3. ข้อมูลด้านความปลอดภัย - รายงานการศึกษาพบว่าผู้ป่วยสามารถทนต่อยา olopatadine และยา ketotifen ได้ดี (3, 4, 7) - ไม่พบข้อมูลรายงานประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ antrazoline 0.05% + tetrahydrozoline 0.04%(1)

4. ค่าใช้จ่ายด้านยาและการประเมินทางเศรษฐศาสตร์ (Costs and economic evaluation) ตาราง 3 แสดงราคาของยากลุ่ม ophthalmic anti-allergic ทั้งที่เป็นยา original และ generic รวมทั้งราคายาที่บริษัท เสนอมาในปี 2554 Generic Name Pack U DDD CO CG ราคายาที่บริษัท (ปี 52) (ปี 52) เสนอ ปี 54 (รวม vat) 1 Sodium cromoglicate (DisodiumCromoglycate 10 ml 10.0 119.40 0.00 124.12 /Cromolyn sodium ) 2 Lodoxamide trometramine 5 ml 5.0 141.24 0.00 - 3 Naphazoline HCl 15 ml 15.0 58.90 0.00 - 4 Naphazoline HCl+ Pheniramine maleate 15 ml 15.0 93.09 0.00 - 5 Naphazoline nitrate + zinc sulfate 5 ml 5.0 39.60 0.00 - 6 Naphazoline nitrate + zinc sulfate 10 ml 10.0 72.18 0.00 - 7 Olopatadine hydrochloride 5 ml 5.0 301.36 0.00 350 8 Ketotifen fumarate 5 ml 5.0 281.97 0.00 - 9 Antazoline HCl+Tetrahydrozoline HCl 5 ml 5.0 0.00 10.82 - 10 Antazoline HCl+Tetrahydrozoline HCl 10 ml 10.0 91.68 10.58 - 11 Tetrahydrozoline HCl 5 ml 5.0 0.00 9.56 - 12 Epinastine HCl 5 ml 5.0 169.91 0.00 - 13 Pemirolast potassium 5 ml 5.0 450.00 0.00 107.0 จะเห็นได้ว่า ยา Olopatadine hydrochloride และ Ketotifen fumarate เป็นยาที่มีราคาค่อนข้างสูง โดยมี ราคายาต่อหน่วยสูงกว่ายา Sodium cromoglicate (Disodium Cromoglycate /Cromolyn sodium ) ถึงประมาณ 5 เท่า และจากการท า cost-effectiveness analysis โดยใช้ข้อมูลประสิทธิภาพทางคลินิกและราคาในประเทศตุรกี แสดงว่าราคาต ่าสุดของการลด estimated symptom score (ESS) 1 แต้มของยา olopatadine เป็น US$ 34.14 และ ยา ketotifen เป็น US$ 34.72(12)

S01G DECONGESTANTS AND ANTIALLERGICS, ขอ้ บง่ ใช ้ Allergic conjunctivitis, ISafE 50 percentile = 0.67 Generic Name Preparation Pack U EV I MM E RK S IES Freq A F AF ISAF score score E FDA 1 Sodium cromoglicate eye drop 2%, 10ML 10 ml 32~3 0.95 EE 1.00 M11C 0.90 0.86 4 1.0 0.85 0.85 0.73 2GG 23 2 Lodoxamide eye drop 0.1%,5ML 5 ml 7~7G 0.85 EE 1.00 M7C0 1.00 0.85 4 1.0 0.85 0.85 0.72 trometramine G 3 Naphazoline HCl eye drop 0.1%,15ML 15 ml 2~2G 0.78 FF 0.90 M7C0 1.00 0.70 4 1.0 0.85 0.85 0.58 N 4 Naphazoline HCl+ eye drop 15 ml 2~2N 0.75 NN 0.80 M7C0 1.00 0.60 4 1.0 0.85 0.85 0.46 Pheniramine maleate (0.3%/0.025%),15ML N

5 Naphazoline nitrate + eye drop 5 ml 0~0N 0.40 NN 0.80 M7C0 1.00 0.32 4 1.0 0.85 0.85 0.24 zinc sulfate (0.005%/0.02%), 5ML N

6 Naphazoline nitrate + eye drop 10 ml 0~0N 0.40 NN 0.80 M7C0 1.00 0.32 4 1.0 0.85 0.85 0.24 zinc sulfate (0.005%/0.02%),10ML N

7 Olopatadine eye drop 0.1%,5ML 5 ml 34~3 0.95 EE 1.00 M9C4 0.90 0.86 2 1.0 0.95 0.95 0.82 hydrochloride 4GG 6 8 Ketotifen fumarate eye drop 0.025% 5ML 5 ml 19~1 0.90 EE 1.00 M11C 0.90 0.81 2 1.0 0.95 0.95 0.77 9GG 12 9 Antazoline eye 5 ml 1~1N 0.75 NN 0.80 Mn/a 0.90 0.54 2 1.0 0.95 0.95 0.46 HCl+Tetrahydrozoline drop(0.05%/0.04%) , N Cn/a HCl 5 ML 10 Antazoline eye drop (0.05% / 10 ml 1~1N 0.75 NN 0.80 Mn/a 0.90 0.54 2 1.0 0.95 0.95 0.46 HCl+Tetrahydrozoline 0.04%) ,10ML N Cn/a HCl 11 Tetrahydrozoline HCl eye drop 0.05 %,5 ML 5 ml 0~0G 0.45 FF 0.90 Mn/a 0.95 0.38 2 1.0 0.95 0.95 0.36 G C0 12 Epinastine HCl eye drop 0.05 %,5ML 5 ml 9~9G 0.90 EE 1.00 M9C1 0.90 0.81 2 1.0 0.95 0.95 0.77 G 1 13 Pemirolast potassium eye drop 0.1 %,5ML 5 ml 5~5G 0.83 EN 0.90 M7C6 0.95 0.71 2 1.0 0.95 0.95 0.67 N

S01G DECONGESTANTS AND ANTIALLERGICS, ขอ้ บง่ ใช ้ Allergic conjunctivitis, ISafE 50 percentile = 0.67 (ต่อ) Generic Name Pack U DDD CO CG ISAFE Amount Amount Baht Patient Baht/ SCORE ข้อ NLED FDA O G Day PD เสนอ 51 1 Sodium 10 ml 10.0 119.40 0.00 0.73 49,910 0 5,959,254 49,910 119 163 ค? ค cromoglicate 2 Lodoxamide 5 ml 5.0 141.24 0.00 0.72 17,130 0 2,419,441 17,130 141 196 ค? X trometramine 3 Naphazoline 15 ml 15.0 58.90 0.00 0.58 3,706 0 218,283 3,706 59 102 X X HCl 4 Naphazoline 15 ml 15.0 93.09 0.00 0.46 108,980 0 10,144,948 108,980 93 202 X X HCl+ Pheniramine maleate 5 Naphazoline 5 ml 5.0 39.60 0.00 0.24 22,000 0 1,587,960 22,000 72 300 X X nitrate + zinc sulfate 6 Naphazoline 10 ml 10.0 72.18 0.00 0.24 58,710 0 17,692,846 58,710 301 1,254 X X nitrate + zinc sulfate 7 Olopatadine 5 ml 5.0 301.36 0.00 0.82 82,860 0 24,970,690 82,860 301 367 ?? X hydrochloride 8 Ketotifen 5 ml 5.0 281.97 0.00 0.77 76,500 0 21,570,705 76,500 282 366 ?? X fumarate 9 Antazoline 5 ml 5.0 0.00 10.82 0.46 0 3,094,399 33,481,397 3,094,399 11 24 X ก HCl+Tetrahydroz oline HCl 10 Antazoline 10 ml 10.0 91.68 10.58 0.46 402,879 3,136,021 70,115,049 3,538,900 20 43 X ก HCl+Tetrahydroz oline HCl 11 5 ml 5.0 0.00 9.56 0.36 0 16,000 152,960 16,000 10 28 X X Tetrahydrozoline HCl 12 Epinastine 5 ml 5.0 169.91 0.00 0.77 18,948 0 3,219,455 18,948 170 221 ค? X HCl 13 Pemirolast 5 ml 5.0 450.00 0.00 0.67 22,670 0 10,201,500 22,670 450 672 ?? X potassium หมายเหตุ 1. รายการยา Emedastine fumarate รูปแบบ eye drop 0.05%,5ML ไม่พิจารณา เนื่องจาก ยกเลิกทะเบียน 2. ราคายาในรายการที่แรเงา หมายถึง ไม่พบข้อมูลราคาที่รพ.สธ.จัดซื้อ จึงใช้รายงานน าเข้าแทน

เอกสารอ้างอิง: 1. Drugdex ® evaluation. 2012 [Accessed on April 8, placebo-controlled environmental trial. Ophthalmol 2012]: Available at URL: http://www.thomsonhc.com. (Oxf). 2009;87(5):549-54. 2. Owen C, Shah A, Henshaw K, Smeeth L, Sheikh A. 7. Ganz M, Koll E, Gausche J, Detjen P, Orfan N. Topical treatments for seasonal allergic Ketotifen fumarate and olopatadine hydrochloride in conjunctivitis: systematic review and meta-analysis the treatment od allergic conjunctivitis: a real-world of efficacy and effectiveness. Br J General Pract comparison of efficacy and ocular comfort. Adv 2004;54:451-6. Ther. 2003;20(2):79-91. 3. Sarker S, Chowhury A, Hussain Z, Hossain A, 8. Katelaris C, Ciprandi G, Missotten L, Turner F, Bertin Chowdhury H. Comparison of the therapeutic D, Berdeaux Gea. A comparison of the efficacy and efficacy of 0.1% olopatadine hydrochloride and tolerability of olopatadine hydrochloride 0.1% 0.025% ketotifen fumarate in allergic conjunctivitis. ophthalmic solution and cromolyn sodium 2% Therapy. 2011;8(5):545-53. ophthalmic solution in seasonal allergic conjunctivitis. Clin Ther. 2002;24(10):1561-75. 4. Avunduk A, Tekelioglu Y, Turk A, Akyol N. Comparison of the effect of ketotifen fumarate 9. Pedram H. Vernal keratoconjunctivitis [onlined] 0.025% and olopatadine HCl 0.1% ophthalmic [updated 2012 Dec 12; cited 2012 May 7] : Available solutions in seasonal allergic conjunctivitis: a 30-day, from: http://www.uptodateonline.com. randomized, double-masked, artificial tear substitute-controlled trial. Clin Ther. 10. Summary of Product Characteristics. [Accessed on 2005;27(9):1392-402. May 3, 2012] Available at URL http://www.medicines.org.uk]. 5. Leonardi A, Zafirakis P. Efficacy and comfort of olopatadine versus ketotifen ophthalmic solutions: a 11. Mantelli F, Santos M, Petitti T, Sgrulletta R, Cortes M, double-masked, environmental study of patient Lambiase A, et al. Systematic review and meta- preference. Curr Med Res Opin. 2004;20(8):1167- analysis of randomized clinical trials on topical 73. treatments for vernal keratoconjunctivitis. Br J Ophthalmol 2007;91:1656-61. 6. Borazan M, Karalezil A, Akova Y, Kiyici H, Erbek S. Efficacy of olopatadine HCl 0.1%, Ketotifen fumarate 12. Kockaya G, Wertheimer A. Cost effectiveness 0.025%, epinastine HCl 0.05%, emedastine 0.05% analysis of five different treatment alternatives in and fluorometholone acetate 0.1% ophthalmic seasonal allergic conjunctivitis. Journal of Applied solution for seasonal allergic conjunctivitis. A Pharmaceutical Science [Internet].