EDİTÖRLER Prof. Dr. Mukadder MOLLAOĞLU Uzm. Dr. Murat Can MOLLAOĞLU SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

YAZARLAR

Prof. Dr. Ayşe Özfer ÖZÇELİK Prof. Dr. Bensu KARAHALİL Prof. Dr. Recep ORBAK Doç. Dr. Yasemin BİLİŞLİ Dr. Öğr. Üyesi Aylin PAŞAOĞLU BOZKURT Dr. Öğr. Üyesi Aysel VEYİSOĞLU Dr. Öğr. Üyesi Demet TATAR Dr. Öğr. Üyesi Figen DIĞIN Dr. Öğr. Üyesi Hacer Yalnız DİLCEN Dr. Öğr. Üyesi Sadi ELASAN Dr. Öğr. Üyesi Suat ÇAKINA Op. Dr. Alper VARMAN Uzm. Dt. Gurbet Alev ÖZTAŞ Arş. Gör. Aslınur ALBAYRAK Arş. Gör. Aybike Gizem KAYACAN Arş. Gör. Özge ESGİN Psikolog Selçuk ŞEN SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

EDİTÖRLER

Prof. Dr. Mukadder MOLLAOĞLU Uzm. Dr. Murat Can MOLLAOĞLU YAZARLAR

Prof. Dr. Ayşe Özfer ÖZÇELİK Prof. Dr. Bensu KARAHALİL Prof. Dr. Recep ORBAK Doç. Dr. Yasemin BİLİŞLİ Dr. Öğr. Üyesi Aylin PAŞAOĞLU BOZKURT Dr. Öğr. Üyesi Aysel VEYİSOĞLU Dr. Öğr. Üyesi Demet TATAR Dr. Öğr. Üyesi Figen DIĞIN Dr. Öğr. Üyesi Hacer Yalnız DİLCEN Dr. Öğr. Üyesi Sadi ELASAN Dr. Öğr. Üyesi Suat ÇAKINA Op. Dr. Alper VARMAN Uzm. Dt. Gurbet Alev ÖZTAŞ Arş. Gör. Aslınur ALBAYRAK Arş. Gör. Aybike Gizem KAYACAN Arş. Gör. Özge ESGİN Psikolog Selçuk ŞEN

Copyright © 2020 by iksad publishing house All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, distributed or transmitted in any form or by any means, including photocopying, recording or other electronic or mechanical methods, without the prior written permission of the publisher, except in the case of brief quotations embodied in critical reviews and certain other noncommercial uses permitted by copyright law. Institution of Economic Development and Social Researches Publications® (The Licence Number of Publicator: 2014/31220) TURKEY TR: +90 342 606 06 75 USA: +1 631 685 0 853 E mail: [email protected] www.iksadyayinevi.com

It is responsibility of the author to abide by the publishing ethics rules. Iksad Publications – 2020©

ISBN: 978-625-7279-84-0 Cover Design: İbrahim KAYA December / 2020 Ankara / Turkey Size = 16 x 24 cm

İÇİNDEKİLER

EDİTÖRDEN ÖNSÖZ Prof. Dr. Mukadder MOLLAOĞLU Uzm. Dr. Murat Can MOLLAOĞLU…………..…….……...... ………1 BÖLÜM 1 LEPTİN RESEPTÖR GEN POLİMORFİZMİ İLE TİP 2 DİYABET ARASINDAKİ İLİŞKİ Dr. Öğr. Üyesi Suat ÇAKINA…..………………………..………..…..…..3

BÖLÜM 2 SEPSİS VE SEPTİK ŞOKTA ANTİMİKROBİYAL İLAÇLARIN FARMAKOKİNETİK VE FARMAKODİNAMİĞİ Arş. Gör. Aslınur ALBAYRAK, Prof. Dr. Bensu KARAHALİL…………………………………....…….…15

BÖLÜM 3 DERİN SİNİR AĞLARININ KATMAN SAYISINA GÖRE SINIFLANDIRMA PERFORMANSLARININ İNCELENMESİ Dr. Öğr. Üyesi Sadi ELASAN……………………………….……...…….41

BÖLÜM 4 KONTİNANS FİZYOLOJİSİ, FEKAL İNKONTİNANS VE TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Op. Dr. Alper VARMAN…………………....……………….…….………55

BÖLÜM 5 PSİKOSOMATİK TIP: SOLUNUM SİSTEMİ HASTALIKLARI Psikolog Selçuk ŞEN…………..……………….……………………….…85

BÖLÜM 6 MADDE KULLANIM BOZUKLUĞU OLAN KADINLARDA BENLİK SAYGISI Dr. Öğr. Üyesi Hacer Yalnız DİLCEN, Doç. Dr. Yasemin BİLİŞLİ………………….………………….……..…101

BÖLÜM 7 TELE SAĞLIK VE TELE HEMŞİRELİK Dr. Öğr. Üyesi Figen DIĞIN…………………….…………………...…119

BÖLÜM 8 VAKA KIMLIKLENDIRME ÇALIŞMALARINDA ADLI DIŞ HEKIMLIĞININ ÖNEMİ Uzm. Dt Gurbet Alev ÖZTAŞ, Prof. Dr. Recep ORBAK………………...……………………………….135

BÖLÜM 9 DENTAL TRAVMADAN KORUNMA

Dr. Öğr. Üyesi Aylin PAŞAOĞLU BOZKURT…………...... ………165

BÖLÜM 10 TRAVMA İLE İLGİLİ HASTA EĞİTİMİ VE HASTANIN TRAVMA KONUSUNDA BİLGİLENDİRİLMESİ Dr. Öğr. Üyesi Aylin PAŞAOĞLU BOZKURT…………………..…...193

BÖLÜM 11

YENİ ANTİFUNGAL İLAÇLAR Arş. Gör. Aslınur ALBAYRAK, Prof. Dr. Bensu KARAHALİL………..…………..……………………..217

BÖLÜM 12

SIK KULLANILAN TATLANDIRICILAR VE SAĞLIK ÜZERİNE ETKİLERİ Arş. Gör. Özge ESGİN, Arş. Gör. Aybike Gizem KAYACAN, Prof. Dr. Ayşe Özfer ÖZÇELİK…………………………………………245

BÖLÜM 13

KUZEY KIBRIS TOPRAĞINDAN KÜLTÜRE EDİLEBİLİR AKTİNOMİSETLERIN İZOLASYONU, ÇEŞİTLİLİĞİ VE BİYOSENTETİK GENLERİNİN TARANMASI Dr. Öğr. Üyesi Aysel VEYİSOĞLU, Dr. Öğr. Üyesi Demet TATAR…………………..………………………295

ÖNSÖZ

Birbirine dayalı fiziksel, psikolojik ve toplumsal boyutları ile farklı alanlara sahip olan sağlık hizmetleri; tıbbi tedavi, sağlık bakımı, rehabilitasyon ve diğer tüm destek hizmetlerinin sağlanmasını kapsamaktadır. Bilimsel ve sosyal gelişmeler hayatın her alanını etkilediği gibi sağlık bilimlerini de etkilemektedir. Bu gelişmeleri sağlık alanına entegre etmek, bilgi ve uygulamaları güncellemek ve sağlık sorunlarının çözümünde kullanmak modern sağlık bilimleri anlayışı gereği sağlık hizmetlerine yansıtmak önemlidir.

Farklı sağlık bilimleri alanında yer alan sağlık çalışanlarının her birinin profesyonel sağlık sistemi içindeki hizmetlerinin payı ve katkısı büyüktür. Kitapta yer alan bölümler sağlık bilimlerinin farklı alanlarında yer alan profesyonellerin kendi alanlarına özgü birikimleriyle ele alınarak yazılmıştır. Bu nedenle kitabın hekim, hemşire, diş hekimi, psikolog, diyetisyen başta olmak üzere sağlık bilimlerinin tüm alanlarında çalışan sağlık hizmetleri ekip üyelerine katkı sunacağını umuyoruz.

Sağlık bilimlerinin farklı alanlarında bulunan değerli yazarların kendi alanlarına özgü sağlık ve sağlık sorunlarının çözümüne ilişkin yaklaşımları konusundaki birikimlerini bu kitapta bir araya getirmekten ve okuyucu ile buluşturmaktan memnuniyet duymaktayız. Tüm yazarlara ve emeği geçen herkese şükranlarımızı sunuyoruz.

Prof. Dr. Mukadder MOLLAOĞLU Uzm. Dr. Murat Can MOLLAOĞLU

1

2 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 1 LEPTİN RESEPTÖR GEN POLİMORFİZMİ İLE TİP 2 DİYABET ARASINDAKİ İLİŞKİ Dr. Öğretim Üyesi Suat ÇAKINA1

1 Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi, Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu, Çanakkale, Türkiye, [email protected], ORCID ID: 0000-0002-3990-7641

3

4 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ GİRİŞ

Tip 2 diabetes mellitus (T2DM), insülin direncine bağlı anormal glukoz metabolizmasıyla ilişkili kronik bir hastalıktır. Hem genetik hem de çevresel faktörler arasındaki dinamik etkileşim nedeniyle hastalığın patogenezi karmaşıktır.

Leptin, yağ dokusu tarafından salgılanan peptid hormonudur ve tokluk hissi ile ilişkili olmakla birlikte, enerji metabolizmasının ve vücut lipid homeostazının düzenlenmesine de yardımcı olur. Leptinin T2DM’da ya ağırlık kaybı sağlayarak indirekt, ya da glukoz metabolizması üzerinden direkt etki ile fayda sağlayabileceği ifade edilmektedir. Leptin insülin salgılanmasını düzenlemek için pankreas beta hücrelerinde bulunan leptin reseptörü (LEPR) ile bağlanır.

Kromozom 1p31'de bulunan LEPR geni, 20 ekson ve 19 intron içerir ve 1165 amino asidi kodlar. İnsan LEPR geninde birçok mutasyon ve polimorfizm vardır. Metabolizma regülasyonu üzerinde olası biyolojik etkileri olan çeşitli fonksiyonel varyantların, diyabet ve komplikasyonları üzerindeki genetik yatkınlıkları için LEPR gen polimorfizmleri araştırılmıştır. Bu gen polimorfizmleri arasında Arg109Lys (rs1137100) Gln223Arg (rs1137101) ve Pro1019Pro (rs62589000) (Etemad et al., 2013; H. Lu et al., 2009; Murugesan, Arunachalam, Ramamurthy, & Subramanian, 2010; Qu et al., 2008). Bu bölümün amacı; T2DM ile LEPR geni hakkında genel bilgilerin verilmesinin yanı sıra, T2DM ile LEPR gen varyasyonları arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalarda elde edilen sonuçların özetlenmesidir.

5 1. LEPTİN

Leptin, molekül ağırlığı 16 kDA olan, 167 amino asit içeren protein yapısında bir hormondur. Leptin vücutta başlıca adipoz dokunun yanı sıra aralarında hipofiz, meme bezinin de olduğu birçok dokudan salgılanmaktadır. Yemeklerden 2-3 saat sonra salgılanır ve yarı ömrü yaklaşık 30 dakikadır. Leptin vücutta sabah erken saatlerde en yüksek düzeyine ulaşmaktadır. Normal sağlıklı erişkinlerde plazma leptin düzeyi 5-20 ng/ml’dir (Ghadge & Khaire, 2019; Su et al., 2016a).

Şekil 1: Leptin ve hedeflenen endokrin organı(Ghadge & Khaire, 2019)

Leptin’in vücuttaki başlıca rolü beslenme davranışını ve enerji metabolizmasını düzenlemektir. Bu özelliği ile leptinin vücutta obezite gelişiminde majör etken olduğu rapor edilmiştir. Leptin kanda serbest ve proteine bağlı olmak üzere iki formda bulunur. Leptinin aktivitesinden serbest formun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Obez bireylerde serumdaki leptinin büyük kısmının serbest formda olduğu

6 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ belirlenmiştir (Mechanick, Zhao, & Garvey, 2018; Myers, Leibel, Seeley, & Schwartz, 2010).

Leptin etkisini, OB-Rb (uzun reseptörler) ve OB-Ra (kısa reseptörler) olmak üzere iki özel reseptör aracığı ile gösterir. OB-Rb reseptörü, başta hipotalamus (nükleus arcuatus) olmak üzere akciğer, böbrek, karaciğer, iskelet kası, kalp, testis gibi birçok dokuda bulunmaktadır ve sinyal transdiksiyonu özelliğine sahiptir. OB-Ra reseptörü ise başlıca böbrek, akciğer ve beyin kapilleridir. Leptinin merkezi sinir sisteminde transpotunda görev almaktadır. Hipotalamustaki arkuat nükleustan salınan Nöropeptid Y (NPY) vücuda yemek alımını düzenler. Leptin, NPY ekspresyonunu baskılayarak vücudun fazla kilo alımına engel olur (Gorska et al., 2010).

Şekil 2: Leptin-NYP geribildirimi (Kokot & Ficek, 1999)

7 2. LEPTİN VE TİP 2 DİYABET

İnsülinin, leptinin yağ dokusunda üretiminde başlıca uyaranlar arasında olduğu kabul edilmektedir. Artan vücut yağına bağımlı olarak leptin seviyesi de artmaktadır ancak açlık insülin seviyeleri ile vücut yağından bağımsız olarak pozitif korelasyon göstermektedir. Leptin ekspresyonu besin alımından sonra artar. Açlık durumunda insülin ve leptin düzeyleri düşer. Açlık durumunun dışında akut uygulanan insülin insanlarda leptin sekresyonunu etkilemez, ancak insülin kronik olarak uygulanırsa leptin üretimi artmaya başlar (Ghadge & Khaire, 2019; Yadav, Kataria, Saini, & Yadav, 2013).

Artan vücut yağı genellikle artan insülin direnci ile beraberdir. Artan leptin seviyeleri de genellikle artan insülin seviyeleri ile ilişkilidir. Ancak bu etkilemenin leptin sekresyonunun insülin tarafından uyarılmasına mı, yoksa insülin direncinin hem insülin hem de leptin seviyelerini arttırması ile mi oluştuğu hala tartışma konusudur (Marques-Oliveira, Silva, Lima, Valadares, & Chaves, 2018; Scherer, Lehnert, & Hallschmid, 2013).

Diyabet hastalığının etiyolojisinde leptinin kesin rolü açık değildir. Bir çalışmada leptin seviyelerinin artışı, gelişen diyabet risklerinin artışı ile ilişkili bulunmuştur. Diğer bir çalışmada leptinin, obez ve zayıf kişilerin ya hücreleri kültürlerinde leptinin bazal ve insülinle stimüle edilen glukoz geri alımını arttırdığı gösterilmiştir. Bu da leptinin insan ya hücrelerinde glukoz metabolizmasında düzenleyici rol oynayabileceğini göstermektedir. Kısaca leptinin Tip II diyabette ya ağırlık kaybı sağlayarak indirekt, ya da glukoz metabolizması

8 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ üzerinden direkt etki ile fayda sağlayabileceği ifade edilmektedir (Ghadge & Khaire, 2019; Marroquí et al., 2012).

Şekil 3: Leptin-NYP geribildirimi (Ghadge & Khaire, 2019)

3. LEPTİN RESEPTÖR (LEPR) GEN POLİMORFİZMİ

Leptin reseptörü (LEPR) bir protein trozin kinaz olan JAK-sinyal dönüştürücüsü ve transkripsiyon aktivatörü olan transmembran proteininin uyarıcısıdır (Marroquí et al., 2012).

Şekil 4. Leptinin reseptöre bağlanması(Marroquí et al., 2012)

9 Leptin’in, 1p31.3’de lokalize olan gen tarafından kodlanan ve başlıca hipotalamusta ifade edilen reseptörüne (LEPR) bağlanarak besin alınımını azaltıcı ve enerji harcamasını arttırıcı yönde etki gösterdiği ve bu suretle vücut ağırlığı homeostazını düzenlediği ortaya konulmuştur. Önceki çalışmalarda, birkaç leptin reseptör geni (LEPR) polimorfizmi (Arg109Lys (rs1137100) Asn656Lys (rs8179183) ve Gln223Arg (rs1137101) ) tanımlanmıştır ve bu polimorfizmlerin tip 2 diyabetle ilişkili olduğu bildirilmiştir. İnsan LEPR genindeki yaygın varyantların, insülin direnci, tip 2 diabetes mellitus (T2DM), obezite, leptin seviyeleri ve lipid metabolizması ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu polimorfizmlerin potansiyel etkileri farklı popülasyonlarda değerlendirilmiştir, ancak bugüne kadar yayınlanan ilişkilendirme çalışmalarının bulgularında çok az tutarlılık olmuştur (Ghadge & Khaire, 2019; Su et al., 2016a; G. P. Yang et al., 2011).

4. LEPTİN GEN VARYASYONLARI VE TİP 2 DİYABET HASTALIĞI

Obezite (LEP) geni tarafından kodlanan leptin, esas olarak adipositlerde ifade edilir. Seviyeleri büyük ölçüde hücredeki yağların varlığına bağlıdır. Leptinin, tokluk, enerji harcaması, nöroendokrin işlevi ve üreme yeterliliğini düzenlediği gösterilmiştir. Leptinin hedef dokular üzerindeki biyolojik aktiviteleri, spesifik bir reseptör olan LEPR'ye seçici bağlanma yoluyla gerçekleştirilir. LEPR, insanlarda 1p31 kromozomu ile eşleşir ve en az beş izoformu vardır. LEPR varyasyonunun obezite ve T2DM ile ilişkisi üzerine bazı çalışmalar yapılmıştır (Myers et al., 2010; Su et al., 2016a).

10 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Muregesan ve ark. LEPR Arg109Lys gen polimorfizmi ve tip2 diyabet arasındaki ilişkiyi belirlemek üzere yaptıkları çalışma sonucunda hasta ve kontrol grubu arasında istatiksel anlamlılık bulamamıştır (p>0.05) (Murugesan et al., 2010). Qu ve ark. (2008) 317 tip 2diyabet hastası ve 282 sağlıklı kontrol bireyden oluşan çalışma grubunda araştırdıkları LEPR Arg109Lys gen polimorfizmi ve tip2 diyabet arasında bir ilişki bulamamışlardır (p>0.05) (Qu et al., 2008). Bu iki çalışmada hasta grubunda leptin seviyesi kontrol grubuna göre yüksek bulunmuş ancak Arg109Lys gen polimorfizmi ile istatistiksel bir ilişkisi bulunmamıştır.

Etemad ve ark. (2013) LEPR Gln223Arg gen polimorfizmi ve tip 2 diyabet arasındaki ilişkiyi belirlemek üzere yaptıkları çalışma sonucunda genotip ve alel frekanslarında hasta ve kontrol grubu arasında istatistiksel bir anlamlılık olduğunu göstermişlerdir (Etemad et al., 2013). 2009 yılında Su ve ark. LEPR Gln223Arg gen polimorfizminin A alelinin T2DM riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu bildirdi (Su et al., 2016b). Buna karşılık, Lu ve arkadaşları, LEPR Gln223Arg geninin G alelinin polimorfizm 2011'de T2DM için bir risk faktörü olduğunu rapor ettiler (Hongyun Lu et al., 2008). LEPR Gln223Arg gen polimorfizmi ile T2DM arasındaki ilişki üzerine birçok çalışma yapılmış olmasına rağmen, sonuçlar çelişkilidir.

Lu ve ark. (2008) 108 tip 2 diyabet hasta ve 104 oluşan toplam 212 bireyin katıldığı çalışmada hasta grubunda leptin seviyesini kontrol grubuna göre yüksek bulmuşlardır (p>0.01). Ayrıca Pro1019Pro polimorfizmi ile tip 2 diyabet arasındaki ilişkiyi incelemiş hasta ve

11 kontrol grubu arasındaki genotip dağılımında istatistiksel bir farklılık rapor etmişlerdir (Hongyun Lu et al., 2008). Sonuçta LEPR gen polimorfizminin lipid metabolizmasını, insülin direncini düzenleyerek ve lokal vücut kütlesinin dağılımını etkileyerek T2DM'de etkili olabileceğini rapor etmişlerdir.

Wu ve ark. (2018) 502 tip 2 diyabet hasta ve 702 sağlıklı kontrol grubundan oluşan çalışmada Pro1019Pro polimorfizmi ile tip 2 diyabet arasındaki ilişkiyi incelemiş hasta ve kontrol grubu arasındaki genotip dağılımında istatistiksel bir farklılık bulamamışlardır. LEPR Pro1019Pro gen polimorfizmi ile T2DM arasındaki ilişki üzerine birçok çalışma yapılmış olmasına rağmen, sonuçlar çelişkilidir (Y. Yang & Niu, 2018).

SONUÇLAR

Leptin gen polimorfizmi tip 2 diyabet etiyolojisinde bir risk faktörü olabilir. Leptin gen polimorfizmi riski ile tip 2 diyabet arasındaki ilişkiyi daha iyi anlamak için daha büyük örnek boyutlarını, farklı etnik popülasyonları içeren iyi tasarlanmış ek çalışmalara ihtiyaç vardır. Leptin gibi genlerde ortaya çıkan genetik varyasyonların belirlenmesi, Tip 2 DM hastalığının teşhis ve tedavisinde yeni yöntemlerin ve ilaçların geliştirilebilmesini bakımından yol gösterici olacaktır.

12 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ KAYNAKÇA

Etemad, A., Ramachandran, V., Pishva, S. R., Heidari, F., Aziz, A. F. A., Yusof, A. K. M., Ismail, P. (2013). Analysis of Gln223Agr polymorphism of Leptin Receptor Gene in type II diabetic mellitus subjects among Malaysians. International journal of molecular sciences, 14(9), 19230-19244. doi:10.3390/ijms140919230 Ghadge, A. A., & Khaire, A. A. (2019). Leptin as a predictive marker for metabolic syndrome. Cytokine, 121, 154735. doi: https://doi. org/ 10.1016/j.cyto. 2019.154735 Gorska, E., Popko, K., Stelmaszczyk-Emmel, A., Ciepiela, O., Kucharska, A., & Wasik, M. (2010). Leptin receptors. European journal of medical research, 15 Suppl 2(Suppl 2), 50-54. doi:10.1186/2047-783x-15-s2-50 Kokot, F., & Ficek, R. (1999). Effects of neuropeptide Y on appetite. Miner Electrolyte Metab, 25(4-6), 303-305. doi:10.1159/000057464 Lu, H., Sun, J., Sun, L., Shu, X., No, N., & Xie, D. (2008). Polymorphism of human leptin receptor gene is associated with type 2 diabetic patients complicated with non-alcoholic fatty liver disease in China. Journal of gastroenterology and hepatology, 24, 228-232. doi:10.1111/j.1440-1746.2008.05544.x Marques-Oliveira, G. H., Silva, T. M., Lima, W. G., Valadares, H. M. S., & Chaves, V. E. (2018). Insulin as a hormone regulator of the synthesis and release of leptin by white adipose tissue. Peptides, 106, 49-58. doi:https://doi.org/ 10.1016/j.peptides.2018.06.007 Marroquí, L., Gonzalez, A., Ñeco, P., Caballero-Garrido, E., Vieira, E., Ripoll, C., Quesada, I. (2012). Role of leptin in the pancreatic β-cell: effects and signaling pathways. J Mol Endocrinol, 49(1), R9-17. doi:10.1530/jme-12- 0025 Mechanick, J. I., Zhao, S., & Garvey, W. T. (2018). Leptin, An Adipokine With Central Importance in the Global Obesity Problem. Global Heart, 13(2), 113- 127. doi:https://doi.org/10.1016/j.gheart.2017.10. 003 Murugesan, D., Arunachalam, T., Ramamurthy, V., & Subramanian, S. (2010). Association of polymorphisms in leptin receptor gene with obesity and type 2

13 diabetes in the local population of Coimbatore. Indian J Hum Genet, 16(2), 72-77. doi:10.4103/0971-6866.69350 Myers, M. G., Leibel, R. L., Seeley, R. J., & Schwartz, M. W. (2010). Obesity and leptin resistance: distinguishing cause from effect. Trends in Endocrinology & Metabolism, 21(11), 643-651. doi:https://doi.org/10.1016/j.tem.2010. 08.002 Qu, Y., Yang, Z., Jin, F., Sun, L., Feng, J., Tang, L., Wang, L. (2008). The haplotype identified in LEPR gene is associated with type 2 diabetes mellitus in Northern Chinese. Diabetes Research and Clinical Practice, 81(1), 33-37. doi:https://doi.org/10.1016/j.diabres.2008. 02.016 Scherer, T., Lehnert, H., & Hallschmid, M. (2013). Brain Insulin and Leptin Signaling in Metabolic Control: From Animal Research to Clinical Application. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 42(1), 109-125. doi:https://doi.org/10.1016/j.ecl.2012.11. 002 Su, S., Zhang, C., Zhang, F., Li, H., Yang, X., & Tang, X. (2016b). The association between leptin receptor gene polymorphisms and type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Research and Clinical Practice, 121. doi:10.1016/j.diabres.2016. 08.008 Yadav, A., Kataria, M. A., Saini, V., & Yadav, A. (2013). Role of leptin and adiponectin in insulin resistance. Clinica Chimica Acta, 417, 80-84. doi:https://doi.org/10.1016/j.cca.2012.12.007 Yang, G. P., Peng, S. H., Zuo, S. Y., Wang, Y. R., Peng, X. N., & Zeng, X. M. (2011). [Meta-analysis on the relationship between leptin receptor Gln223Arg and Pro1019Pro gene polymorphism and obesity in the Chinese population]. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi, 32(10), 1037-1042. Yang, Y., & Niu, T. (2018). A meta-analysis of associations of LEPR Q223R and K109R polymorphisms with Type 2 diabetes risk. PloS one, 13(1), e0189366-e0189366. doi:10.1371/journal.pone.0189366

14 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 2 SEPSİS VE SEPTİK ŞOKTA ANTİMİKROBİYAL İLAÇLARIN FARMAKOKİNETİK VE FARMAKODİNAMİĞİ Arş. Gör. Aslınur ALBAYRAK (Sorumlu Yazar)1 Prof. Dr. Bensu KARAHALİL2

1 Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Klinik Eczacılık ABD, Ankara, TÜRKİYE [email protected] Orcıd No: 0000-0001-5862-4746 2 Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE [email protected] Orcıd No: 0000-0003-1625-6337

15

16 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ GİRİŞ

Solunum, dolaşım, boşaltım, sindirim sistemi gibi herhangi bir sistemde hastayı tehdit edecek bir duruma sahip olan, yoğun bakım ünitesinde takip ve tedavisi gereken kritik hastalarda sepsis ve septik şok sık gözlenen sendromlardır. Bu hastaların yaşamsal fonksiyonları stabil olmayıp destek tedavisi gerektirmektedir (Ostermann ve ark., 2017).

Sepsis ve septik şok, yoğun bakım ünitelerinde kritik hastalarda sık görülen yönetimi zor olan sendromlardır. Sepsis, enfeksiyona karşı düzensiz konak tepkisinin neden olduğu ve organ işlev bozukluğuyla sonuçlanan yaşamı tehdit eden bir durumdur. Sepsis tanı kriterleri sıralı organ yetmezliği değerlendirme puanıyla (SOFA) değerlendiril- mektedir. Bu puanın >2’den yüksek olması gerekmektedir. SOFA‘yı bilurubin seviyesi (>1.2), glaskow koma skoru (< 15), kreatinin düzeyi (> 1.2), PaO2/FiO2 (< 400 mmHg) gibi kriterler oluşturmaktır. Ağır sepsis, sepsis kriterleriyle birlikte en az bir organda fonksiyon bozukluğu (hipotansiyon, takipne vs) içermektedir. Septik şok ise sıvı resüsitasyonuna yanıt vermeyen şiddetli sepsis ortamında hipotansiyon olarak tanımlanır (Bone ve ark., 1992; Rhodes ve ark., 2017).

Antimikrobiyal tedavi, sepsis yönetimin temel bir bileşenidir ve ideal olarak sepsisin altında yatan nedene göre hedeflenmelidir. Bakteriyel direncin hızlandığı ve antimikrobiyal kaynakların azaldığı bir çağ göz önüne alındığında, mevcut antibiyotik tedavisinin optimizasyonu dünya çapında klinisyenler için giderek daha önemli bir

17 husustur(Fagon ve ark., 1996). Sepsis ve septik şok sırasında meydana gelen patofizyolojik değişiklikler, antimikrobiyal tedavi için farmakodinamik hedeflere ulaşılmasını etkileyen farmakokinetik parametrelerde değişikliklere neden olabilmektedir. Bu durum, bu kritik hasta grubunda antimikrobiyal tedavinin etkinliğini olumsuz etkilemektedir (Roberts ve ark., 2006).

1. Sepsis Patofizyolojisi ve Antimikrobiyal Farmakokinetiğine Etkisi

Şiddetli sepsis ve septik şok sırasında, endotel hasarı ve artan kılcal sızıntı nedeniyle intravasküler alandan interstisyel boşluğa önemli miktarda sıvı sızıntısı olmaktadır (van der Poll, 2001). Ortaya çıkan hipotansiyon genellikle ani olup, intravenöz resüsitasyon sıvısının acil ve agresif bir şekilde verilmesini gerektirir ve bu da interstisyel hacmi daha da artırabilmektedir. Antibiyotiğin fizyokimyasal özelliklerine bağlı olarak, bu büyük miktarlarda ekstravasküler sıvı, ilaç dağılımı ve dozlama stratejileri üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilmektedir. Bu süreç hidrofilik antimikrobiyaller için dağılma hacmini (Vd) artırmaktadır dolayısıyla daha düşük plazma ve doku antimikrobiyal konsantrasyonları ile sonuçlanmaktadır. Lipofilik ilaçlar, hücre içinde ve adipoz dokuda büyük ölçüde dağıldığı için daha büyük Vd'ye sahiptir ve sıvı hacmi değişikliklerinden etkilenmemektedir (Varghese ve ark., 2011).

18 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ 2. Kritik Hastalardaki Fizyolojik Değişikliklerin Farmakokinetik Üzerine Etkisi

Kritik hastalar, antimikrobiyallerin farmakokinetiğini etkileyen önemli fizyolojik değişikliklere uğramaktadır (Tablo 1). Bu değişiklikler genellikle absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve eliminasyon dahil olmak üzere farklı farmakokinetik süreçleri etkilemektedir.

Tablo 1. Sepsis Tedavisinde Yaygın Olarak Kullanılan Antimikrobiyallerin Fizikokimyasal ve Farmakokinetik Özellikleri (Cotta ve ark., 2015; Couet ve ark., 2011)

Antimikrobiyal FK/FD Hidrofilik/ Dağılım Metaboliz Proteine indeks Lipofilik Hacmi ma/Atılım Bağlanma Amikasin Cmax/MİK Hidrofilik Düşük Renal %0-11

Azitromisin EAA0-24/MİK Lipofilik Orta Hepatik %7-51

Daptomisin EAA0-24/MİK Hidrofilik Düşük Renal %90-93 Cmax/MİK Ertapenem fT>MİK Hidrofilik Düşük Renal %85-95 Gentamisin Cmax/MİK Hidrofilik Düşük Renal Klindamisin fT>MİK Lipofilik Orta Hepatik %90

Kolistin EAA0-24/MİK Amfipatik Düşük Renal %50

Levofloksasin EAA0-24/MİK Lipofilik Orta Renal <%30 Linezolid fT>MİK Lipofilik Orta Hepatik %31

EAA0-24/MİK

Meropenem fT>MİK Hidrofilik Düşük Renal %2

Metronidazol EAA0-24/MİK Lipofilik Düşük Hepatik <%20 Cmax/MİK Piperasilin fT>MİK Hidrofilik Düşük Renal %20-30 /tazobaktam Sefazolin fT>MİK Hidrofilik Düşük Renal %75-85 Seftazidim fT>MİK Hidrofilik Düşük Renal %10

19 Seftriakson fT>MİK Hidrofilik Düşük Hepatik %85-95

Teikoplanin EAA0-24/MİK Hidrofilik Düşük Renal %90-95

Tigesiklin EAA0-24/MİK Lipofilik Orta Hepatik %71-89

Vankomisin EAA0-24/MİK Hidrofilik Düşük Renal %55

fT>MİK: ilacın bağlanmamış veya "serbest" konsantrasyonunun minimum inhibitör konsantrasyonunu (MİK) aşma süresi. Cmax / MIC: maksimum antibiyotik konsantrasyonu (Cmax) - MİK oranı. EAA0-24/MİK: 24 saatlik süre boyunca eğri altında kalan alan (EAA) ile MİK oranı.

2.1. Absorpsiyonda Değişim

Kas içi, deri altı, transdermal ve oral uygulamadan sonra ilaç absorpsiyonu, kasların, cildin ve splanknik (karın iç organlarında) organların perfüzyonunun azalması nedeniyle azalabilir. Septik şok sırasında kan akışı tercihen beyin, kalp ve akciğerler gibi hayati organlara yönlendirilir. Böbrek ve gastrointestinal sistem gibi organlar daha az perfüze olur. Periferlere kötü kan perfüzyonu, ilaçların kaslardan ve deri altı dokulardan sistemik emilimini de bozmaktadır. Diğer yollar değişken sistemik ilaç absorpsiyonu nedeniyle tercih edilmez, intravenöz uygulama yolu bu nedenle tercih edilmektedir. Analjezi ve sedasyon, mide boşalmasını geciktirmektedir ve bağırsak peristaltizmini etkiler. Gastrointestinal sistem; hipoperfüzyon, venöz tıkanıklık, mukozal ödem, motilite disfonksiyonu, sürekli beslenme rejimleri, nazogastrik absorpsiyon ve lümen içi pH değişiklikleri (alkalinizasyon) gibi çeşitli faktörlerden de etkilenmektedir. Dolaşıma destek olmak için vazoaktif ilaçların kullanımı splanknik kan akışını, bağırsak perfüzyonunu ve dolayısıyla absorbsiyonu azaltabilir.

20 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Bunların hepsi birlikte, yalnızca enteral bir formülasyonda bulunan birçok antiretroviral, psikoaktif, antikoagülan, antiparkinson ve antiplatelet ilaçlar için önemli sorunlar oluşturabilir. Diğer subkütan veya kas içi uygulama yollarından kullanılan ilaçların sepsis durumunda absorbsiyonları ciddi derecede değişmektedir (Smith ve ark., 2012) (M. Charlton ve ark., 2019).

2.2. Dağılımda Değişim

İlaç dağılımı bölgesel kan akışı, kalp debisi, vücut kompozisyonu, yaş ve ilacın lipit çözünürlüğü, proteine bağlanması, moleküler boyutu, pKa değeri ve iyonlaşma derecesi gibi fizikokimyasal özelliklerine bağlı olarak değişmektedir. Sepsis durumunda yukarıda da belirtildiği gibi kan hacmi ve dağılımı değişmektedir özellikle yağda çözünen ilaçların kandaki konsantrasyonu yüksek olarak advers etkilere neden olmaktadır. Bozulmuş doku perfüzyonu ilaç dağılımını etkileyerek dağılım hacminde bir azalmaya neden olabilir. Diğer taraftan, sepsis ve septik şok sırasında kılcal geçirgenliğin artması ve interstisyel ödem, ilaç dağılımını artırabilir. Plazma proteinlerine bağlanma, vücut suyu, doku kütlesi ve pH'daki değişiklikler de ilaç dağılımını etkilemektedir (De Paepe ve ark., 2002). Kritik hastalarda çeşitli faktörler Vd’yi etkileyebilir. Sıvı dengesi, hipotansiyona agresif sıvı resüsitasyonuna bağlı olarak kritik hastalarda değişmektedir. Bu faktörler, Vd'de bir artışa neden olur ve bu da, standart dozlama ile plazma ilaç konsantrasyonlarını azaltmaktadır. Bu etki, aminoglikozitler, beta-laktamlar, glikopeptitler ve lipopeptitler dahil

21 olmak üzere hidrofilik antimikrobiyallerde daha belirgindir (Blot ve ark., 2014).

2.2.1. Hipoalbüminemi

Sepsisli hastalarda artmış kılcal geçirgenlik, ekstravasküler alana sızıntı ve karaciğerde azalmış sentez hipoalbüminemiye neden olmaktadır. Düşük plazma albümin seviyeleri, genellikle bu proteine bağlanan ilaçların serbest fraksiyonunda bir artışa neden olmaktadır. İlacın dağılan kısmı yalnızca serbest fraksiyon olduğu için ilacın doku dağılımında artış meydana gelmektedir. Bununla birlikte, akut faz yanıtı sırasında sıvı akışına yanıt olarak kritik hastalarda artan sıvı yüklemesi, dokulardaki interstisyel sıvı hacminin artması anlamına gelir. Bu, dağılan ilaç miktarının artmasına rağmen dokuda antibiyotik konsantrasyonunun düşük kalmasına neden olur (Fleck ve ark., 1985). Bu etki özellikle yüksek oranda proteine bağlı antimikrobiyaller için önemlidir (Ulldemolins ve ark., 2011).

2.3. Metabolizmada Değişim

Deneysel hayvan modellerinin bir dizi bakteriyel, viral ve diğer inflamatuar ajanlarla enjeksiyonunun, toplam sitokrom P450 (CYP) seviyelerini ve ilacı metabolize etme aktivitesini azalttığı gösterilmiştir. İnflamasyon, sitokin ve nitrik oksit üretiminin aktivasyonu yoluyla birçok biyolojik etkiye neden olmaktadır. Abdel- Razzak ve arkadaşları insan primer hepatosit kültürlerinde interlökin (IL)-1, IL-6 ve tümör nekrozis faktör-alfanın sitokrom P450 mRNA ekspresyonu ve aktivitesinin güçlü depresörleri olduğunu göstermiştir.

22 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ İlaç metabolizmasının inhibisyon derecesi, endotoksin ile tedavi edilen gönüllülerde yüksek plazma IL-6'nın seviyesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu veriler, insanlarda çok düşük dozda lipopolisakkaride bile enflamatuar yanıtın, hepatik sitokrom P450 aracılı ilaç metabolizmasını önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. Tüm çalışmalar inflamasyon ne kadar yüksek olursa metabolizmanın da o derece inhibe olduğunu göstermiştir. Metabolizmanın inhibe olması ilaç kan konsantrasyonunun artışına ve hayati bazı ilaçlarla tedavide (digoksin, gibi terapötik indeksi dar olan ilaçlarda) toksik veya ciddi advers etkilere neden olmaktadır (Carcillo ve ark., 2003).

2.3.1. Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu

Lipofilik ve yüksek oranda albümine bağlanan antimikrobiyaller, karaciğer metabolizmasına uğrayarak daha kolay elimine edilen metabolitlere dönüşmektedir. Sepsisin bir sonucu olarak azalan hepatik kan akımı, ilaç metabolizmasında bir azalmaya neden olabilir. Şiddetli karaciğer disfonksiyonu veya karaciğer yetmezliği, bu metabolizmayı azalmış hepatosit fonksiyonu ve azalmış safra atılımı dahil olmak üzere çeşitli şekillerde tehlikeye atabilmektedir. Çok ciddi disfonksiyon varlığında, bu antibiyotiklerin birikiminin toksisiteye neden olma riski vardır (McKindley ve ark., 1998).

2.3.2. Renal Fonksiyon Bozukluğu

Renal fonksiyon bozukluğu, hidrofilik antibiyotiklerin ana bileşiklerinin yanı sıra bazı orta derecede lipofilik antibiyotiklerin metabolitleri için dozlama etkilerine sahiptir. Toksisite riskini en aza

23 indirmek ve hızlı doz ayarlamalarının yapılabilmesi için böbrek fonksiyonunun sürekli ve akıllıca izlenmesi gerekir (Cotta ve ark., 2015).

Akut böbrek hasarı (ABH), kritik hastalarda glomerüler filtrasyon hızında bir azalmaya yol açan yaygın bir durumdur. Bununla birlikte, doz modifikasyonlarının sadece ABH’da ilaç birikimi riskini değil, aynı zamanda artan Vd durumunda artan yükleme dozu ihtiyacı da hesap edilmelidir. ABH’nin sepsis veya septik şokun ilk fazında geçici olabileceği göz önüne alındığında, geniş bir terapötik indekse sahip antimikrobiyallerin renal ayarlamasının ertelenmesi önerilmiştir (Crass ve ark., 2019). Beta-laktamlar gibi böbrekler yoluyla temizle- nen zamana bağlı antibiyotikler için, fT> MİK'in korunmasının sağlanmasında doz sıklığının azaltılmasından ziyade dozun azaltılması olasılıkla optimal seçim olacaktır. Aksine, konsantrasyon bağımlı antibiyotiklerde, dozu azaltmaktan ziyade dozlama sıklığını uzatılması önerilmektedir (Cotta ve ark., 2015).

Hidrofilik veya lipofilik antifungaller arasında, böbrek fonksiyon bozukluğu nedeniyle flukonazol ve vorikonazol doz ayarlaması gerektirmektedir. Flukonazol kreatinin klirensi (CrCl) 50 mL/dak altında olduğunda doz yarıya indirilmelidir. Vorikonazolde CrCl 50 mL/dak altında önerilmemektedir. Antimikrobiyal dozlama stratejileri 3.bölümde ayrıntılı açıklanmıştır (Dei Poli ve ark., 2019).

24 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ 2.4. Klirensde Değişim

Sepsisin ilk hiperdinamik fazı, yüksek kalp debisi ile ilişkilidir bu nedenle; artan böbrek kan akışı, glomerüler filtrasyonla elimine edilen ilaçların artan klirensi (CL) ile sonuçlanır. Şiddetli sepsis ve septik şok sırasında sıvı verilmesinin yanı sıra inotropların kullanılması da kalp debisinde erken bir artışa ve glomerüler filtrasyon hızında artışa yol açabilir. Hidrofilik antimikrobiyaller, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından atılır ve artmış renal CL, daha düşük plazma konsantrasyonları ile sonuçlanır. Öte yandan böbrek fonksiyon bozukluğunda, daha düşük glomerüler filtrasyon hızlarına ve azalmış CL'e dönüşür (M Charlton ve ark., 2018; Varghese ve ark., 2011).

2.4.1. Renal Replasman Tedavi

Sepsis, akut böbrek hasarının en yaygın nedenidir ve sürekli renal replasman tedavisi (RRT) genellikle vücuttan sıvı ve atıkları uzaklaştırmak için kullanılır. RRT modaliteleri arasında aralıklı renal replasman tedavisi, sürekli renal replasman tedavisi (SRRT) ve uzun süreli aralıklı renal replasman tedavisi bulunur. İlaç klirensi diyaliz modu, ilaç özellikleri, protein bağlanma derecesi, membran tipi, diyalizat akış hızı ve diyaliz süresi gibi birçok faktör nedeniyle oldukça değişken olabilir Aralıklı renal replasman tedavisi ve uzun süreli aralıklı renal replasman tedavileri hidrofilik antimikrobiyaller genellikle RRT'nin sonunda ek dozlama gerektirmektedir. RRT klirensinden etkilenmeyen lipofilik antimikrobiyaller genellikle RRT sırasında doz ayarlaması gerektirmez (Roberts ve ark., 2016).

25 SRRT'nin kullanımı, literatürde halihazırda belirlenmiş en iyi yönem olmadan, sürekli venovenöz hemofiltrasyon (SVVH), sürekli venovenöz hemodiyaliz (SVVHD) ve sürekli venovenöz hemodiyafiltrasyon (SVVHDF) gibi modaliteleri içermektedir (Choi ve ark., 2009). Bu SRRT türlerinin her biri hidrofilik antibiyotiklerin uzaklaştırılmasında etkili olsa da, pratikteki varyasyon, SRRT'de bu ilaçlar için dozlama önerilerinde "herkese uyan tek bir model" olmadığı anlamına gelir. SRRT'de antimikrobiyal klirens, SRRT yoluyla klirens ve hastaların intrinsik böbrek fonksiyonundan etkilenmektedir. Genel olarak, SRRT alan hastalar subterapötik antimikrobiyal maruziyet riski altındadır (Isla ve ark., 2008).

2.5. Ekstrakorporeal Membran Oksijenasyonu

Son on yılda yoğun Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS) ve refrakter kardiyojenik şok gibi durumları yönetmek için yoğun bakım ünitelerinde ekstrakorporeal membran oksijenasyonunun (ECMO) kullanımı artmaktadır. ECMO hem lipofilik antimikrobiyallerin (özellikle protein bağlama kapasitesi yüksek olanlar) hem de hidrofilik antimikrobiyallerin Vd'sini hastada ECMO ile ilişkili fizyolojik/patolojik değişiklikler yoluyla artırmaktadır. İlaç sekestrasyonunun oranı, lipofiliklik derecesine ve protein bağlama kapasitesine bağlıdır (Abdul-Aziz ve ark., 2020). Erişkin hastalarda ECMO kullanıldığında vankomisin, piperasilin-tazobaktam, meropenem, azitromisin, amikasin ve kaspofunginin farmakokinetik parametrelerinde anlamlı bir fark bulunmamıştır. Ancak, ECMO sırasında imipenem, oseltamivir, rifampisin ve vorikonazolün

26 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ farmakokinetiğinde önemli değişiklikler olmuştur. İmipenemde vadi konsantrasyonları değişkendir ve ECMO'nun kesin etkisini belirlemek zordur. ECMO sırasında oseltamivirde önemli ölçüde artmış Vd ve azalmış CL gözlenmiştir. ECMO alan hastalar için daha yüksek rifampisin dozları gereklidir ancak ECMO alan hastalarda vorikonazolün pik plazma konsantrasyonları daha yüksektir. ECMO sırasında ilaçların plazma konsantrasyonlarını tahmin etmek zordur çünkü birçok faktör aynı anda farmakokinetiği etkiler ve farmakokinetik çalışmalarında tutarsız sonuçlar elde edilmiştir. Optimal olmayan ilaç tedavisi daha kötü sonuçlarla ilişkili olduğundan, ECMO hastalarında iyi bir prognoz sağlamak için terapötik ilaç izlemine dayalı dozlama önerilerine ihtiyaç vardır (Hahn ve ark., 2017; Sherwin ve ark., 2016).

2.6. Plazma Değişim

Terapötik plazma değişimi, plazmanın kandan ayrıldığı ve daha sonra albümin çözeltisi veya taze donmuş plazma ile değiştirildiği bir prosedürdür (Clark ve ark., 2019). Myastenia gravis, trombositopenik purpura, Guillain-Barre sendromu, Wilson hastalığında kullanılmaktadır (Padmanabhan ve ark., 2019). Düşük Vd (<0.3 L/kg) ve yüksek protein bağlanması olan ilaçlar plaza değişimi sırasında uzaklaştırılır ve doz ayarlamaları gerektirebilir (F Fauvelle ve ark., 2000). Örneğin seftriakson proteinlere yüksek oranda bağlanan dağılma hacmi düşük üçüncü nesil bir sefalosporindir. Yapılan çalışmalar, seftriaksonun plazma konsantrasyonunun, plazma değişiminden etkilendiğini göstermiştir. Teorik verilere ve çalışma-

27 ların sonuçlarına dayanarak, araştırmacılar seftriaksonun plazma değişiminden 15 saat önce veya sonra uygulanmasını önermişlerdir (Francis Fauvelle ve ark., 1994). Bir çalışma, plazma değişimiyle teikoplanin alımını aynı anda başlatırken, teikoplaninin farmakokinetiğini araştırmıştır. Uygulanan teikoplaninin % 20'sinin plazma değişimi ile çıkarıldığı bulunmuştur. Araştırmacılar, ilaç uygulaması ile plazma değişimi arasında en az 4 saatlik bir zaman ayırımı önermişlerdir (Alet ve ark., 1999). Lipozomal amfoterisin B tedavisi gören bir hastanın plazmaferez aldığı bir raporda; ilacın plazmaferez öncesi plazma konsantrasyonu 0.5 g/mL iken sonrasında konsantrasyon 0.3 g/mL bulunmuştur. Bu, azalma oranının % 40 olduğu ve MİK’in altına düşmesine neden olduğu anlamına gelmektedir. Antifungal tedavinin etkinliğini sağlamak için sık sık amfoterisin B plazma düzeyinin izlenmesini ve dozların ayarlanmasını önermişlerdir (Lew, 2009). Genel olarak en güvenli seçim, plazma değişimini antimikrobiyal ajan infüzyonundan önce başlatmak ve bitirmektir. Bu mümkün değilse ilacı plazma değişminden hemen önce vermekten kaçınılmalıdır. Acil olarak plazma değişiminin yapılması gerekiyorsa veya ilacın çok dar bir terapötik indeksi varsa, plazma konsantrasyonunun izlenmesi tavsiye edilmektedir. Çünkü terapötik indeksi düşük ilaçlar ya da dar terapötik pencereye sahip ilaçlarda dozun düşmesi ile tedavi etkinliği yakalanamamaktadır dozun biraz yükselmesi ile toksisite meydana gelmektedir (Krzych ve ark., 2020).

28 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ 3. Antimikrobiyal Dozlama Stratejileri

β-laktamlar zamana bağlı bakterisidal aktiviteye sahiptir. Sepsis için β-laktam tedavisinin % fT > MİK (ilacın serbest konsantrasyonunun minimum inhibitör konsantrasyonunu aşma süresi) değerinin maksimizasyonunun daha iyi klinik etkinliğe sahip olması beklenmektedir (McKinnon ve ark., 2008). İlaçların geleneksel bolus uygulamasına kıyasla β-laktamların uzatılmış/sürekli infüzyonu, sepsisli olanlar da dahil olmak üzere kritik hastalarda kapsamlı bir şekilde çalışılmıştır. Uzatılmış/sürekli infüzyon farmakodinamik hedefe ulaşmak için aynı günlük dozla geleneksel aralıklı bolus uygulamasından daha avantajlıdır (Tsai ve ark., 2015). Randomize, kontrollü çalışmaları içeren bir meta analiz çalışmasında sepsisli hastalarda antipsödomonal β-laktamların uzun süreli ve kısa süreli infüzyonu karşılaştırmıştır (Vardakas ve ark., 2018). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranını primer olarak değerlendirmiştir. Genel olarak uzun süreli infüzyon daha düşük mortalite oranıyla ilişkilendirilmiştir. Kritik hastalarda veya yüksek MİK ile ilişkili patojenlere bağlı enfeksiyonları olan hastalar dahil olmak üzere seçilmiş bir popülasyonda uzun süreli β-laktam infüzyonunun genel bir faydası olabilir (Lee ve ark., 2018).

Vankomisinin "konsantrasyona ve zamana" bağlı öldürme etkisi vardır. Hem artmış Vd hem de renal klirensin değişmesi sıklıkla kritik hastalarda ortaya çıkmaktadır. Hem yetersiz doz hem de ilaç toksisiteleri endişe vericidir. Vankomisin konsantrasyona bağlı nefrotoksisiteye sahiptir ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan

29 hastalarda özel dikkat gerektirmektedir. Etkinliğini en iyi tahmin eden Farmakokinetik/farmakodinamik parametresi, iyileştirilmiş sonuçlarla ilişkili olan ≥ 400 mg. saat / L hedefiyle eğri altında kalan alanın minimum inhibitör konsantrasyonuna (EAA24 / MİK) oranıdır (Rybak ve ark., 2009).

Vankomisinin ilk yükleme dozunu takiben sürekli infüzyonu, EAA hedefine kolayca ulaşılabilmesi ve doza bağlı ilaç toksisitesinin geleneksel aralıklı bolus uygulamasına kıyasla en aza indirmesinin beklenmesi nedeniyle çekici bir klinik yaklaşımdır. Sürekli infüzyonun klinik olarak aralıklı bolus uygulamasından daha iyi olduğu henüz kanıtlanmamış olmasına rağmen, birkaç meta analizde sürekli infüzyon uygulamasının nefrotoksisiteyi azalttığı gösterilmiştir (Chu ve ark., 2020).

Aminoglikozitler (örn. gentamisin, amikasin ve tobramisin) konsantrasyona bağlı antimikrobiyal aktiviteye ve antibiyotik sonrası etkiye sahiptir. Bu farmakodinamik özellikler nedeniyle, Cmax/MİK, bakterisidal etkiyi en iyi yansıtan farmakodinamik indekstir. Daha yüksek doruk plazma konsantrasyonu elde etmek için çoklu dozlamaya göre uzun aralıklı dozlama (günde bir kez) tercih edilmektedir.

Aminoglikozitlerin dar bir terapötik indeksi vardır. Geri dönüşümlü nefrotoksisite ve geri dönüşümsüz ototoksisite, aminoglikozitlerin başlıca yan etkileridir. Aminoglikozidlerle antimikrobiyal tedaviye 3-

30 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ 5 günden fazla devam edilmesi planlanıyorsa, ilaç toksisitesinden kaçınmak için vadi düzeyleri izlenmelidir (Roberts ve ark., 2009).

Florokinolonlar, lipofilik antimikrobiyallerdir ve kritik hastalarda sıvı değişimi, bu antimikrobiyal sınıfının Vd'si üzerinde minimum etkiye sahiptir. Florokinolonlar, zamana bağlı etkilerle konsantrasyona bağlı öldürme özelliği göstermektedir. In vitro çalışmalar, 10'luk bir Cmax / MİK oranının, bakteriyel eradikasyonla ilişkili farmakokinetik/ farmakodinamik parametresi olduğunu göstermiştir. EAA/MİK> 125 kritik hastalarda siprofloksasin için farmakokinetik/farmakodinamik hedefi olduğu gösterilmiştir. Antimikrobiyal direncin seçimi, EAA/MİK < 100.81 ile tanımlandığı üzere yetersiz ilaç maruziyeti ile ilişkilidir. Florokinolonları dozlamanın amacı, farmakokinetik/ farmakodinamik hedefine ulaşmayı sağlamak ve direnç gelişimini en aza indirmek için maksimum antimikrobiyal maruziyeti sağlamaktır (van Zanten ve ark., 2008).

Linezolid, % 100'lük oldukça yüksek oral biyoyararlanımı ile karakterizedir. Hidrofilik özelliği ve mükemmel doku penetrasyonu vardır ayrıca kritik hastalarda bile herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir (Whitehouse ve ark., 2005).

Kolistin, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii ve Klebsiella pneumoniae gibi çoklu ilaca dirençli (MDR) gram-negatif basillere karşı son çare antimikrobiyal ajan olarak kabul edilir ve MDR'nin ortaya çıktığı yoğun bakım ünitelerinde giderek daha fazla kullanılmaktadır. Kolistin aktif olmayan ön ilaç şeklinde uygulanır

31 (kolistimetat sodyum: CMS). CMS'nin renal klirens hızı, CMS'nin kolistine dönüşüm hızından çok daha hızlı olduğu için, kolistin plazma konsantrasyonunun yavaş yükselmesi nedeniyle bir yükleme dozuna ihtiyaç duyar. EAA/MİK, kolistinin antimikrobiyal aktivitesi için en prediktif farmakodinamik indekstir (Tsuji ve ark., 2019) .

Ekinokandinler (kaspofungin, mikafungin ve anidulafungin), invaziv kandidiyazis için yaygın olarak kullanılan ve ayrıca Aspergillus spp’e karşı aktiviteleri olan amfipatik antifungal ajanlardır. Antifungal aktiviteleri, EAA/MİK ve Cmax/MİK ile ilişkilidir. Ekinokandinlerin farmakokinetiği, intrinsik böbrek fonksiyonunun temizlenmesinden veya RRT'den etkilenmez. Kaspofungin 70 mg yükleme dozuna ve ardından 50 mg/gün idame dozunda kullanılır. Kaspofungin karaciğer tarafından metabolize edilmesine rağmen, yakın tarihli bir çalışma, orta ila şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda klirensin sadece biraz azalması nedeniyle doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermektedir. Mikafungin yükleme dozuna ihtiyaç duymaz ve genellikle 100 mg / gün verilir. Mikafungin, ECMO tarafından büyük bir sekestrasyona sahip olduğundan, en az 200 mg /gün mikafungin gerekli olmaktadır (Dei Poli ve ark., 2019). Anidulafungin 200 mg yükleme dozu ardından 100 mg/gün idame dozunda kullanılır. Karaciğer ve böbrek hasarında doz ayarı gerektirmez.

Azoller (Vorikonazol ve flukonazol gibi), Candida spp. ve vorikonazolün Aspergillus spp'ye karşı da aktiviteleri vardır. Azoller için farmakodinamik parametresi EAA/MİK'dir. Vorikonazol lipofilik iken flukonazol hidrofilik bir ajandır. Vorikonazolün farmakokinetiği

32 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ karaciğer fonksiyonu, sitokrom P450 enziminin polimorfizmleri ve ilaç-ilaç etkileşimleri nedeniyle değişkendir. Kreatinin klirensi 50’nin altı olan hastalarda önerilmemektedir. Vorikonazol lipofilik bir ilaç olduğu için ECMO’da yaklaşık %70 oranında sekestre edilebilir ve daha yüksek doz gereklidir. Flukonazol genellikle 400 mg /gün ile uygulanmasına rağmen, 2 mg/L MİK olan kritik hastalarda farmakodinamik hedefine ulaşmak için 12 mg/kg yükleme dozunu takiben 6 mg / kg / gün gerekmektedir (Dietrich ve ark., 2017).

Lipozomal amfoterisin B, Candida spp., Aspergillus spp. ve Cryptococcus spp.'ye karşı geniş spektrumlu intravenöz lipofilik bir antifungal ilaçtır. Lipozomal amfoterisin B'nin farmakodinamiği ile ilgili mevcut veriler sınırlıdır, ancak Cmax /MİK klinik etkililikle alakalı görünmektedir. Lipozomal amfoterisin B genellikle 3-5 mg/ kg/gün ile verilir ve hem böbrek hem de karaciğer hasarında doz ayarlaması gerekmemektedir (Groll ve ark., 2019).

SONUÇ

Sepsis veya septik şoktaki kritik hastaların yönetimi karmaşıktır ve en uygun bakımı sağlamak için birçok faktör dikkate alınmalıdır. Uygun dozda antimikrobiyal tedavinin zamanında başlatılması, sepsisli hastaların yönetiminde çok önemlidir. Sepsis ve septik şokun antimikrobiyallerin farmakokinetiğine etkisi bu ilaçların optimal kullanımı sağlamak için önemlidir. Ayrıca sepsisi yönetmek için kullanılan ECMO, RRT gibi terapötik müdahalelerin de antimikrobiyallerin farmakokinetiğine etki ettiği unutulmamalıdır.

33 Kritik hastalarda dozlamanın bu karmaşıklığı göz önüne alındığında, mümkün olduğunda, hastaların terapötik antibiyotik konsantrasyon- larına ulaşmasını sağlamak için terapötik ilaç izlemi kullanılması gereklidir.

34 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ KAYNAKÇA

Abdul-Aziz, M. H. (2020). Antibiotic dosing during extracorporeal membrane oxygenation: does the system matter? Current Opinion in Anesthesiology, 33(1), 71-82. Alet, P. (1999). Pharmacokinetics of teicoplanin during plasma exchange. Clinical microbiology and infection, 5(4), 213-218. Blot, S. I. (2014). The effect of pathophysiology on pharmacokinetics in the critically ill patient—concepts appraised by the example of antimicrobial agents. Advanced drug delivery reviews, 77, 3-11. Bone, R. C. (1992). Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest, 101(6), 1644-1655. Carcillo, J. A. (2003). Cytochrome P450 mediated-drug metabolism is reduced in children with sepsis-induced multiple organ failure. Intensive care medicine, 29(6), 980-984. Charlton, M. (2018). Pharmacokinetics in sepsis. Charlton, M. (2019). Pharmacokinetics in sepsis. BJA Education, 19(1), 7-13. doi:10.1016/j.bjae.2018.09.006 Choi, G. (2009). Principles of antibacterial dosing in continuous renal replacement therapy. Critical care medicine, 37(7), 2268-2282. Chu, Y. (2020). Intermittent vs. continuous vancomycin infusion for gram-positive infections: a systematic review and meta-analysis. Journal of infection and public health, 13(4), 591-597. Clark, W. (2019). Introduction to therapeutic plasma exchange. Transfusion and Apheresis Science, 58(3), 228-229. Cotta, M. (2015). Antibiotic dose optimization in critically ill patients. Medicina intensiva, 39(9), 563-572. Couet, W. (2011). Pharmacokinetics of colistin and colistimethate sodium after a single 80 mg intravenous dose of CMS in young healthy volunteers. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 89(6), 875-879. ‐ Crass, R. L. (2019). Renal dosing of antibiotics: are we jumping the gun? Clinical Infectious Diseases, 68(9), 1596-1602.

35 De Paepe, P. (2002). Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations when treating patients with sepsis and septic shock. Clinical pharmacokinetics, 41(14), 1135-1151. Dei Poli, M. (2019). Antifungal Treatments in Critically Ill Patients Practical Trends in Anesthesia and Intensive Care 2018 (pp. 237-248): Springer. Dietrich, T. E. (2017). Antifungal Dosing Strategies for Critically Ill Patients. Current Fungal Infection Reports, 11(1), 5-15. Fagon, J.-Y. (1996). Nosocomial pneumonia and mortality among patients in intensive care units. Jama, 275(11), 866-869. Fauvelle, F. (1994). Pharmacokinetics of ceftriaxone during plasma exchange in polyarteritis nodosa patients. Antimicrobial agents and chemotherapy, 38(7), 1519-1522. Fauvelle, F. (2000). Clinical pharmacokinetics during plasma exchange. Therapie, 55(2), 269-275. Fleck, A. (1985). Increased vascular permeability: a major cause of hypoalbuminaemia in disease and injury. The Lancet, 325(8432), 781-784. Groll, A. H. (2019). Clinical pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and efficacy of liposomal amphotericin B. Clinical Infectious Diseases, 68(Supplement_4), S260-S274. Hahn, J. (2017). Pharmacokinetic changes of antibiotic, antiviral, antituberculosis and antifungal agents during extracorporeal membrane oxygenation in critically ill adult patients. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 42(6), 661-671. Isla, A. (2008). Population pharmacokinetics of meropenem in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy. Clinical pharmacokinetics, 47(3), 173-180. Krzych, Ł. J. (2020). Is Antimicrobial Treatment Effective During Therapeutic Plasma Exchange? Investigating the Role of Possible Interactions. Pharmaceutics, 12(5), 395. Lee, Y. R. (2018). Continuous infusion versus intermittent bolus of beta-lactams in critically ill patients with respiratory infections: a systematic review and

36 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ meta-analysis. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 43(2), 155-170. Lew, S. (2009). Amphotericin B removal by plasma exchange. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 34(1), 115-117. McKindley, D. S. (1998). Hepatic drug metabolism in critical illness. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 18(4), 759-778. McKinnon, P. S. (2008). Evaluation of area under the inhibitory curve (AUIC) and time above the minimum inhibitory concentration (T> MIC) as predictors of outcome for cefepime and ceftazidime in serious bacterial infections. International journal of antimicrobial agents, 31(4), 345-351. Ostermann, M. (2017). The critically ill patient. Acute Medicine: A Practical Guide to the Management of Medical Emergencies, 1-8. Padmanabhan, A. (2019). Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice–evidence based approach from the writing committee of the American society for apheresis: the eighth special issue. Journal of clinical ‐ apheresis, 34(3), 171-354. Rhodes, A. (2017). Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive care medicine, 43(3), 304-377. Roberts, J. A. (2016). SaMpling Antibiotics in Renal Replacement Therapy (SMARRT): an observational pharmacokinetic study in critically ill patients. BMC infectious diseases, 16(1), 103. Roberts, J. A. (2006). Antibacterial dosing in intensive care. Clinical pharmacokinetics, 45(8), 755-773. Roberts, J. A. (2009). Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient. Critical care medicine, 37(3), 840-851. Rybak, M. J. (2009). Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of

37 Infectious Diseases Pharmacists. Clinical Infectious Diseases, 49(3), 325- 327. Sherwin, J. (2016). Pharmacokinetics and dosing of anti-infective drugs in patients on extracorporeal membrane oxygenation: a review of the current literature. Clinical therapeutics, 38(9), 1976-1994. Smith, B. S. (2012). Introduction to drug pharmacokinetics in the critically iii patient. Chest, 141(5), 1327-1336. Tsai, D. (2015). Pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations for the optimization of antimicrobial delivery in the critically ill. Current opinion in critical care, 21(5), 412-420. Tsuji, B. T. (2019). International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP). ‐ Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 39(1), 10-39. Ulldemolins, M. (2011). The effects of hypoalbuminaemia on optimizing antibacterial dosing in critically ill patients. Clinical pharmacokinetics, 50(2), 99-110. van der Poll, T. (2001). Immunotherapy of sepsis. The Lancet infectious diseases, 1(3), 165-174. van Zanten, A. R. (2008). Ciprofloxacin pharmacokinetics in critically ill patients: a prospective cohort study. Journal of critical care, 23(3), 422-430. Vardakas, K. Z. (2018). Prolonged versus short-term intravenous infusion of antipseudomonal β-lactams for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. The Lancet infectious diseases, 18(1), 108-120.

38 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Varghese, J. M. (2011). Antimicrobial pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the critically ill with severe sepsis and septic shock. Critical care clinics, 27(1), 19-34. Whitehouse, T. (2005). Pharmacokinetic studies of linezolid and teicoplanin in the critically ill. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 55(3), 333-340.

39

40 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 3 DERİN SİNİR AĞLARININ KATMAN SAYISINA GÖRE SINIFLANDIRMA PERFORMANSLARININ İNCELENMESİ Dr. Öğr. Üyesi Sadi ELASAN1

1 Van Yüzüncü Yıl Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Biyoistatistik Anabilim Dalı, Van, Türkiye. [email protected] ORCID:0000-0002-3149-6462

41

42 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ GİRİŞ

Yapay sinir ağları, biyolojik sinir ağlarının yapısı ve işlevinden esinlenerek oluşturulmuş istatistik temelli bir modeldir. Yapay sinir ağları (YSA) genellikle girdi ve çıktı arasındaki ilişkiyi modellemek için kullanılır. (Schmidhuber, 2015; Rende ve ark., 2016). Derin sinir ağları algoritması, yapay sinir ağlarının yapısal olarak daha karmaşık hali olarak ifade edilebilir. Yapay sinir ağları algoritmasında giriş ve çıkış katmanları arasında birden fazla gizli katman bulunduğundan, “Derin Sinir Ağları” (Deep Neural Network) olarak adlandırılır. Klasik yapay sinir ağılarındaki nöronların birbirleri ile ilişkisi yoktur, bilgi giriş katmanından çıkış katmanına doğru aktarılır. Derin sinir ağlarında ise artarda bulunan 2 katmanda nöronlar bir takım aktivasyon değerleri ile birbirlerinden etkilenirler. Ağda bulunan nöronların katmana ve katmanların da modele etkisi vardır (LeCun ve ark, 2015; Wang ve ark, 2017). Derin öğrenme, modeli öğrenmek için bir araya getirilmiş çok katmanlı bir yapıdan oluşur. (Bengio, 2009). Derin sinir ağları yöntemini klasik yapay sinir ağları modelinden ayıran en önemli fark, kompleks ilişkilerde daha iyi sonuçlar elde edilmesini sağlayan derinlik (katman) sayısıdır.

Çalışmada, Derin Sinir Ağları algoritmasının; farklı girdi (gizli katman ve nöron sayıları) alternatifleri ile bir uygulama yapılarak modelin performansının değerlendirilmiştir. Derin sinir ağları algoritmasının uygulanması amacıyla, “Biyoistatistik Dersine Yönelik Öğrenci Tutumları” (Elasan ve Keskin, 2020) veri seti “Weka (ver:3.9) istatistik paket programı ile hesaplanmıştır. Analizde, “çok

43 katmanlı algılayıcı” modellerinden tüm düğümlerde “Sigmoid aktivasyon fonksiyonu” kullanılarak uygulama yapılmıştır. Modeldeki gizli katmalarda ileri yönlü hesaplamalar ve geri yönlü hata yayılımı yapılmıştır. Çalışmada, Derin Sinir Ağları algoritmasının; farklı girdi (Döngü/Epoch: 500, Öğrenme Oranı: 0.3, Nöron sayısı: 5, Gizli katman sayısı: 0-5 arası) alternatifleri ile bir uygulaması yapılarak modelin performansı değerlendirilmiştir.

1. DERİN SİNİR AĞLARI

Derin öğrenme algoritması, makine öğrenme algoritmalarından bir miktar farklıdır. Bu farklar arasından en önemlileri; derin öğrenme algoritmalarında çok fazla miktarda veri kullanılması ve aynı zamanda daha yüksek donanıma ihtiyaç duyulması olarak sayılabilir (Rende ve ark., 2016; Wang ve ark., 2017).

Derin sinir ağı mimarisi; girdi katmanı, birden fazla gizli katman ve çıktı katmanından oluşmaktadır (Şekil 1).

Şekil 1. Derin Sinir Ağı mimarisi

Kaynak: URL1

44 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Girdi Katmanı (Input Layer): Bir ağa girdi olarak gelen ve öğrenilmesi istenen örneğin özniteliklerinin giriş olarak verildiği katmandır. Girdi katmanında öğrenilecek örneklerin öznitelik sayısı kadar giriş nöronu bulunmalıdır.

Çıktı Katmanı (Output Layer): Ağdaki öğrenilmesi istenen örneklerin sınıf bilgisinin veya etiket değerinin çıkış olarak hesaplandığı katmandır.

Gizli Katmanlar (Hidden Layers): Giriş katmanı ile çıkış katmanları arasındaki katmalardır. Katman sayısı ve üzerindeki nöron sayısı problemden probleme değişebilmektedir. Bu katmalarda ileri yönlü hesaplamalar ve geri yönlü hata yayılımı yapılmaktadır. Karmaşık problemlerin çözümünde genelde katman sayıları ve katmanlardaki nöron sayıları fazladır. Ağda bulunan nöronların katmana ve katmanların da modele etkisi vardır. Peş peşe bulunan 2 katmanda nöronlar bir takım aktivasyon değerleri ile birbirlerinden etkilenirler. Her bir katmanda yer alan nöron sayıları algoritmanın performansını etkiler (Remelhart ve ark, 1986; Brownlee, 2016).

1.1. Katman Sayısı ve Gizli Katmanlardaki Nöron Sayısı

Kompleks ilişki problemlerinde optimum performans elde edilmesini sağlayan derinlik (katman) sayısı arttıkça modelin daha iyi öğrendiği gözlenmiştir. Çok katmanlı YSA algoritmalarında ilkin verilerin genel ilişkilerinin öğrenildiği ve sonraki katmalara doğru, verilerin diğer özelliklerinin daha yavaş şekilde öğrenildiği gözlenmektedir.

45 Katmanlardaki Nöron sayıları ise hafızada tutulan bilgi sayısını gösterir (Brownlee, 2016; Andrew, 2018; Çarkacı, 2018).

2. ÇOK KATMANLI AĞIN ÖĞRENME KURALI

Derin Öğrenme Kuralı, “En Küçük Kareler” metodu ile benzer yapıda bulunan “Delta Öğrenme Kuralı”nın daha genel hali olduğu söylenebilir. Bu nedenle “Genelleştirilmiş Delta Kuralı” adıyla da bilinmektedir. “Genelleştirilmiş Delta Kuralı” aşamaları aşağıdaki gibi sıralanabilir (Schmidhuber, 2015; Güzel, 2018).

2.1. İleri Doğru Besleme (Feed Forward)

Bu aşamada, eğitim setindeki bir örneğin girdi katmanında ağa gösterilmesi ile bilgiler işlenmeye başlanır. Gelen girdiler hiç bir değişiklik olmadan ara katmana gönderilir (Schmidhuber, 2015; Güzel, 2018).

Girdi katmanındaki k. elemanın çıktısı: Ç 푖 푘 = 퐺푘 Gizli katmanlarda bulunan işlem öğeleri, girdi katmanında yer alan tüm işlem öğelerinden gelen bilgiyi bağıntı yüklerinin (A1, A2, …) etkisiyle alır. Gizli katmandaki işlem öğelerine gelebilen net (N) bilgi aşağıda bulunan eşitlik ile hesaplanır.

푛 Ç 푎 푖 푁푗 = ∑ 퐴푘푗 푘 푘=1

46 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ N: her bir nöron; n: bir nöronun bağlantı sayısı; Ç : her bir girişin 푖 ilgili nöronla bağlantısı; Akj k. girdi elemanını j. 퐴ara푘푗 katman푘 elemanına bağlayan bağlantının ağırlık değeri; j. ara katman elemanın çıktısıdır.

Yaygın olarak kullanılan “Çok Katmanlı Algılayıcı” modelinde genel olarak aktivasyon fonksiyonu olarak “Sigmoid Fonksiyonu” kullanılır. Sigmoid Fonksiyonu kullanılması halinde çıktı:

Ç  a 1 a a j = −(Nj + j 1 + e Burada βj, ara katmanda bulunan j. elemana bağlanan eşik değer elemanının ağırlığını göstermektedir. Bu eşik değer ünitesinin çıktısı sabit olup 1'e eşittir. Eğitim sırasında ağ bu değeri kendisi belirlemektedir.

2.2. Geriye Doğru Yayılma (Back Propagation)

Ağa verilen girdi yardımıyla ağda üretilen çıktı, beklenen çıktılarla kıyaslanır. Bu çıktılar arasında elde edilecek farklar, “Hata” olarak adlandırılır. Burada temel amaç Hata’nın düşürülmesi şeklindedir. Bulunan hata, ağdaki değerlere dağıtarak, gelecekteki ardışık işlemlerde (iterasyonda) Hata’nın düşürülmesine katkıda bulunur (Schmidhuber, 2015; Güzel, 2018). Toplam hatayı en aza indirgemek için bu hatanın kendisine neden olan işlem elemanlarına dağıtılması gerekmektedir.

47 Çıktı katmanında yer alan m. işlem öğesi için Hata: Em=Bm+Cm

2 Çıktı katmanında yer alan Toplam Hata: TH=1/2(m )

2.3. Çıktı ve Ara Katmanlar Arası Ağırlık Değişimi

Ara katmanda yer alan j. işlem öğesi, çıktı katmanında bulunan m. işlem öğesiyle bağlantısının ağırlığında gözlenen değişim miktarı ΔAª ise; t-zamandaki ağırlığın değişim değeri aşağıdaki gibi elde edilir (δm m. işlem hatası, λ öğrenme katsayısı, α momentum katsayısı) (Schmidhuber, 2015; Güzel, 2018).

a a a Ajm (t)=mÇj +Ajm (t-1)

3. BULGULAR

Çalışmada, “derin sinir ağlarının bir uygulamasının yapılması amacıyla “Biyoistatistik Dersine Yönelik Öğrenci Tutumları” (Elasan ve Keskin, 2020) veri seti kullanılmıştır. Bağımlı değişken olarak “Biyoistatistik Dersine Yönelik Öğrenci Tutumları” değişkeni ele alınmıştır. Verilerin analizi için “Weka (ver:3.9) istatistik paket programı kullanılmıştır. Bu istatistik programda; “çok katmanlı algılayıcı” modellerden olan “Sigmoid aktivasyon fonksiyonu” tüm düğümlerde kullanılarak uygulama yapılmıştır. Modeldeki gizli katmalarda, İleri Yönlü Hesaplama ve Geri Yönlü Hata Yayılımı uygulanmıştır. Bu fonksiyon özellikle bir yapay sinir ağındaki sinir hücrelerinin aktivasyonu için oldukça kullanışlıdır. Bu modelde sinir ağı, kullanıcı tarafından kurulabildiği gibi program tarafından otomatik olarak da kurulabilir. Ağ model parametreleri eğitim süresi

48 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ boyunca izlenebilir ve değiştirilebilir. Çalışmada, Derin Sinir Ağları algoritmasının; farklı girdi (Döngü/Epoch: 500, Öğrenme Oranı: 0.3, Nöron sayısı: 5, Gizli katman sayısı: 0-5 arası) alternatifleri ile bir uygulaması yapılarak modelin performansı değerlendirilmiştir.

Klasik bir yapay sinir ağlarındaki nöronların birbirleri ile ilişkisi yoktur, bilgiler giriş katmanından çıkış katmanına doğru aktarılır. Derin sinir ağlarında ise bulunan 2 katmanda nöronlar bir takım aktivasyon değerleri ile birbirlerinden etkilenirler. Ağda bulunan nöronların katmana ve katmanların da modele etkisi vardır (Şekil 2).

Şekil 2. Elde edilen “Basit Yapay Sinir Ağı” ve “Derin Sinir Ağı”

Tablo 1. Derin Sinir Ağlarının Katman Sayısına Göre Sınıflandırma Performansları Tek Gizli Katman Sayısı

Performans Ölçütleri Katman 1 (Oto.) 2 3 4 5 Doğru Sınıflandırma (%) 71,5 98,6 96,4 96,5 71,1 71,1 Kappa İstatistiği 0,00 0,97 0,92 0,92 0,00 0,00 Ort. Mutlak Yüzde Hata (MAPE) 28,9 2,40 3,31 3,63 45,3 45,4 Göreceli Mutlak Hata (%) 64,4 5,35 7,39 8,08 78,2 78,7 Ağırlıklı Ort. Doğruluk (%) 71,5 98,6 96,4 96,5 71,1 71,1 Oto:Otomatik Nöron sayısı:5 Döngü (Epoch) sayısı:500 Öğrenme Oranı:0,3 Momentum:0,2

49 Çalışmada yapılan uygulama sonucunda, Katmansız (klasik/simple) yapay sinir ağları modelinde %71,5 Doğruluk ve %28,9 MAPE (hata) ile sınıflandırma yaparken, Derin Sinir Ağları modelinde program tarafından otomatik belirlenen ve en yüksek doğruluk oranını veren “Katman sayısı 1” ve “Nöron sayısı 5” olarak tespit edilmiştir. Ağda “1 gizli katman” olması durumunda %98,6 Doğruluk ve %2,4 MAPE ile en iyi (optimum) sınıflandırma sağlanmıştır. Katman sayısının 2 olarak girilmesi durumunda %96,4 Doğruluk ve %3,31 MAPE ile sınıflandırma yapmıştır. Benzer şekilde, katman sayısının 3 olarak girilmesi durumunda %96,5 Doğruluk ve %3,63 MAPE ile sınıflandırma elde edilmiştir. Bununla birlikte, katman sayısının 4 ve üstü olması durumunda ise %71,1 Doğruluk ve %45,5 MAPE ile sınıflandırma tespit edilmiştir. Buna göre; gizli katman sayısının fazla (4 ve üstü) olması durumunda da sınıflandırma performansı düşmektedir.

TARTIŞMA VE SONUÇ

Derin sinir ağları yöntemini klasik yapay sinir ağları modelinden ayıran en önemli fark, kompleks ilişkilerde daha iyi sonuçlar elde edilmesini sağlayan derinlik (katman) sayısıdır. Karmaşık problemlerde iyi sonuç vermesini sağlayan gizli katmanların kullanılması modelin daha iyi öğrenilmesini saplamaktadır. Çok katmanlı YSA algoritmalarında ilkin verilerin genel ilişkilerinin öğrenildiği ve sonraki katmalara doğru, verilerin diğer özelliklerinin daha yavaş şekilde öğrenildiği gözlenmektedir. Katman sayısı için genel geçer bir yöntem olmamakla birlikte, bazı prensipler öne

50 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ sürülmüştür. Örneğin, ilkin 1 katman ya da 2 katman ile işleme başlanıp, optimum katman sayısı bulunması şeklinde devam edilebilir. Katman sayısı arttırıldıkça geri besleme (backpropagation) etkisi ilk katmanlara daha az ulaşabilecektir. Katmanlardaki Nöron sayıları ise işlem hafızasındaki bilgi miktarını gösterir. Nöron sayısı fazla olduğunda daha fazla bellek gereksinimi ve işlem süresini artırır. Nöron sayısının olması gerekenden az olması durumunda, eksik uyum (underfitting) problemini ortaya çıkarabilir. Diğer önemli bir nokta ise nöron sayısının gizli katmanlar düzeyinde farklı dağılmasıdır. Başka bir ifadeyle; gizli katmanlar arasında giderek daha az nöron kullanılması iyileştirme (regularization) etkisi yaratır (Brownlee, 2016; Andrew, 2018; Çarkacı, 2018).

Bu çalışmada yapılan uygulama sonucunda; “çok katmanlı (derin) sinir ağları modelinin”, “katmansız (klasik) yapay sinir ağı modeline” göre “daha yüksek Doğruluk” ve “daha düşük Hata oranı” ile sınıflandırma sağladığı görülmüştür. Başka bir ifadeyle bu çalışmanın sonuçlarına göre; derin sinir ağları modelinin, klasik sinir ağları modelinden daha iyi (optimum) sınıflandırma oranına ulaştığı tespit edilmiştir.

51 KAYNAKÇA

Andrew, N.G. (2018). Understanding mini-batch gradient descent, Accessed: 15.04.2019.

Bengio, Y. (2009). Learning deep architectures for AI; Found. Trends Mach. Learn. 2(1), 1-127.

Bengio, Y., Courville, A., Vincent, P. (2013). “Representation Learning: A Review and New Perspectives,” IEEE Trans. Pattern Anal. Mach. Intell., 35(8), 1798- 1828.

Brownlee, J. (2016). How to Grid Search Hyperparameters for Deep Learning Models in Python With Keras, https://machinelearningmastery.com/grid-search- hyperparameters-deep-learning-models-python-keras/, Accessed: 21.04.2019.

Çarkacı, N. (2018). Derin Öğrenme Uygulamalarında En Sık kullanılan Hiper- parametreler. https://medium.com/deep-learning-turkiye/derin-ogrenme-uygula malarinda-en-sik-kullanilan-hiper-parametreler Accessed: 19.04.2019.

Elasan, S., Keskin S. (2020). Biyoistatistik Dersine Yönelik Öğrenci Tutumları: Yüzüncü Yıl Üniversitesi Örneği. Eğitim ve İnsani Bilimler Dergisi: Teori ve Uygulama, cilt .11(21), ss.27-38.

Güzel, K. (2018). Geri Yayılımlı Çok Katmanlı Yapay Sinir Ağları-1. https://medium.com/@billmuhh/geri-yay%C4%B1l%C4%B1ml%C4%B1- %C3%A7ok-katmanl%C4%B1-yapay-sinir-a Accessed: 15.04.2019.

Güzel, Y. (2018). Yapay Zeka Ders Notları 05 | Çok Katmanlı Yapay Sinir Ağı. https://medium.com/@yasinguzel/yapay-zeka-ders-notlar%C4%B1-5- %C3%A7ok-katmanl%C4%B1-yapay-sinir-a Accessed: 02.05.2019.

LeCun, Y., Bengio, Y., Hinton, G. (2015). “Deep learning,” Nature, 521, 436–444.

Rende, F.Ş., Bütün, G., Karahan, Ş. (2016). Derin Öğrenme Algoritmalarında Model Testleri: Derin Testler. 10. Ulusal yazılım Mühendisliği Semp. 24-26 Ekim, 54- 59, Çanakkale.

52 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Rumelhart, D.E., Hinton, G.E., McClelland, J.L. (1986). A general framework for parallel distributed processing. Parallel distributed processing: Explorations in the microstructure of cognition, 1(26), 45-76.

Schmidhuber, J. (2015). Deep learning in neural networks: An overview, Neur Netw, 61, 85-117.

URL1: https://medium.com/diaryofawannapreneur/deep-learning-for-computer-vision -for-the-average-person-861661d8aa61 Erişim Tarihi: 15.04.2019

Wang, Y., Mao, H., Yi Z. (2017). Protein secondary structure prediction by using deep learning method. Knowledge-Based Systems, 118, 115-123.

53

54 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 4 KONTİNANS FİZYOLOJİSİ, FEKAL İNKONTİNANS VE TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Op. Dr. Alper VARMAN1

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Konya İl Sağlık Müdürlüğü Dr. Ali Kemal Belviranlı Kadın Doğum Ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi genel Cerrahi Kliniği, Konya, Türkiye, [email protected] ORCİD: 0000-0002-1918-5143

55

56 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ GİRİŞ

Fekal inkontinans, anal sfinkterin, katı, sıvı veya gaz içeriğin boşaltılması üzerindeki kontrolü yeterli sağlayamaması veya tamamen kaybetmesi olarak tanımlanabilir (Celasin H, 2001). İnkontinans, hastanın yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemenin yanında mahrem bir konu olması nedeniyle veya ileri yaş ve kabullenmişlik duygusunun etkisiyle çoğu zaman şikâyet olarak belirtilmemekte, hatta bir hastalık olarak görülmemektedir. Bu sebeple inkontinans şüphesi olan hastalara bu şikâyetin varlığı özellikle ve ısrarla sorulmalıdır. Birleşik Devletler’de 7000 katılımcı ile yapılan bir çalışmada katı ve sıvı inkontinans prevelansı %2.2 olarak rapor edilmiştir (Nelson, 1995). Kadınlarda en sık inkontinans nedeni obstetrik anal sfinkter yaralanmalarıdır. Görüldüğü üzere toplumda hiç de seyrek görülmeyen bu rahatsızlığın gerek tanısının konulabilmesi, gerekse tedavi edilmesi, kişilerin yaşam kalitesinin artması, sosyal hayatını sürdürebilmesi açısından önem arz etmektedir. İnkontinans gelişimi birçok faktörden etkilenmekle beraber kadın cinsiyet, kötü genel sağlık, fiziksel engellilik ve prostat hastalığı Fekal inkontinans riskini artırmaktadır.

1. ANATOMİ VE FİZYOLOJİ 1.1. Pelvis Anatomisi

Pelvis boşluğu kemik ligament ve kaslardan oluşan bir boşluktur. Huni şeklindedir ve karın boşluğunun arkaya doğru açılanmış devamı niteliğindedir. Pelvis boşluğunda mesane ve üreterlerin son kısmı,

57 genital organlar, rektum, vasküler yapılar, lenfatikler ve sinirler bulunur (Moore KL, 2002).

1.1.2. Pelvis Kemikleri

Pelvis iskeleti oldukça güçlüdür. Yetişkinde kemik pelvis 4 kemikten oluşur.

Os coxae'lar: Sağ ve sol olmak üzere iki tanedir. Düzensiz şekillidir. İlium, ischium ve pubis isimli üç kemiğin puberte döneminde birleşmesi ve tek kemik haline gelmesi ile oluşurlar.

Sacrum: Beş adet sakral vertebranın korpuslarının kaynaşması sonucu oluşan kemiktir. Bir adet bulunur.

Coccyx: Rudimenter yapıdaki koksigeal 4 vertebranın birleşmesinden oluşur. Çoğunlukla hareketlidir ancak bazen son sakral vertebra ile birleşebilir.

Pelvisin birincil görevleri: vücut ağırlığını taşımak ve alt ekstremitelere iletmektir; bunu yaparken hareket halinde ve dururken dengeli bir şekilde ağırlığın iletilmesini sağlamak ve kendisine tutunan kaslar için sağlam bir orijin oluşturmaktır.

Pelvisin ikincil görevleri: Pelvis boğluğunda yer alan üriner, genital ve sindirim sistemi organlarını korumak; karın boşluğu ve pelvisteki yapılara destek sağlamak; Pelvik taban oluşumuna katkı sağlamak ve doğum kanalı ile abdominal organların çıkış kısmını sağlamaktır.

Kemik pelvis: yanlarda linea terminalis, arkada promontoryumdan geçen oblik bir düzlem ile iki kısma ayrılır.

58 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Pelvis girişini yine bu oblik düzlem oluşturur. Üst kısım pelvis major, alt kısım pelvis minor olark adlandırılır.

Pelvis major: Pelvis girişinin üst kısmında kalır. İleum ve sigmoid kolon gibi organlar bu kısımda yer alır. Posteriorda L5-S1 vertebralar, posterolateralde iliak kanatlar ve anteriorda karın duvarı tarafından sınırlandırılır.

Pelvis minor: Pelvis majorun devamı niteliğindedir. Abdominal kavitenin tabanını oluşturur. Uterus, over, mesane, rektum gibi organlar bu kısımda yer alır. Çevresini pelvis kemikleri, tabanını diyafragma pelvis oluşturur (Eickmeyer S. M. 2017).

1.1.3. Pelvis Boşluğu

Abdominopelvik boşluğu üstte göğüs kafesi, altta pelvis tabanı sınırlar. Pelvis boşluğu üst tarafı geniş, alt tarafa doğru daralan yapısıyla huniyi andırır. Karın boşluğunun devamı niteliğindedir. Pelvis girişinden itibaren posteriora açılanır. Pelvis kemikleri, kas ve ligamentler tarafından çevrelenir. Pelvis boşlukta üreterlerin son kısmı, mesane, rektum, genital yapıların bir kısmı, kan damarları, lenfatikler ve sinirler yer alır. Bunun yanında intra abdominal organlar da kısmen pelvis boşluğu içinde yer alabilirler. Bu organlara ek olarak ince barsak, sigmoid kolon, apendiks gibi abdominal yapıların bir kısmı da pelvis boşluğunda bulunabilir. Pelvis boşluğunun ekseni düz değil curve şeklinde açılanma yapan bir eksendir. Bu açılanmanın defekasyon fonksiyonunda ve kontinansın sağlanmasında çok büyük katkıları vardır (Moore KL, 2002).

59 1.1.4. Pelvisin Döşemesi

Pelvis boşluğunun döşemesini diyafragma pelvis yapar. Diyafragma pelvis levator ani ve koksigeus kasları ve bu kasların fasyası tarafından oluşturulur. Bu Bu kas ve fasya tabakası pelvis boşluğu ile perine arasındaki sınırı oluşturur. Diyafragma pelvis önde pubis, arkada pubis ve yanlarda pelvis yan duvarları arasında bulunur. Levator ani kası geniş bir yaprak halinde pelvis döşemesinin en geniş kasıdır ve en önemli kısmını oluşturur. Pelvis minörün döşemesinin büyük bir kısmını oluşturur. Üç parçadan oluşur. Parçalar yerleşimleri ve yapıştıkları kemiklere göre isimlendirilir.

M. Pubococcygeus: Levator aninin ana parçasıdır. Pubis ile coccyx kemiği arasında horizontal uzanım gösterir. Anal kanalı her iki taraftan sarar. Lateral lifleri koksiks kemiğine yapışırken, medial lifleri anüs ile koksiks kemik arasında yer alan "anokoksigeal cisimcik" olarak adlandırılan fibröz yapıya yapışır.

M. Puborektalis: M. pubococcygeusun medialinde kalınlaşmış bir parçasıdır. İki taraflı yerleşmiş olan kas anorektal bölgenin arkasında karşı taraf ile birleşerek U şeklini alır. Askı gibi görev yapar. Puborektal sling olarak da tanımlanır. Anorektal açı (ARA)'nın oluşmasını sağlar. Bu yönüyle kontinansa katkı sağlar. M. puborektalisin liflerinin bir kısmı eksternal anal sfinkter (EAS) ve rektumun longitudinal kas liflerine karışır.

60 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ M. İliococcygeus: Levator aninin arka parçasıdır. İnce ve az gelişmiştir. İskial çıkıntıdan başlayarak koksigeal kemik ve anokoksigeal cisimcikte sonlanır (Rocca Rossetti S. Functional anatomy of pelvic floor. Arch Ital Urol Androl. 2016).

Levator aninin tüm bölümleri aynı anda kasılarak pelvis tabanını yükseltir. Levator ani, karın ön ve yan duvarı kasları ile birlikte kasıldığında intraabdominal organlara basınç uygular. Bu fonksiyon öksürme, hapşırma veya benzeri gövdenin sabitlenmesi gereken hareketler sırasında oldukça önemlidir. Puborektal kasın oluşturduğu anorektal açının kasılma ile değiştirilmesiyle idrar ve dışkı kontinansında ve defekasyon fonksiyonunda etkili role sahiptir. Rektumu U şekline saran puborektal kasın istemli kasılmasıyla özellikle rektumun dolu olduğu ve istemsiz kasların inhibe olduğu durumlarda kontinansın sağlanmasına katkı sağlar. Defekasyon ve miksiyon esnasında levator aninin gevşemesi gerekmektedir. Puborektalis kasının gevşemesiyle anorektal açı düzleşmekte ve defekasyon mümkün olmaktadır. Defekasyonun sağlanabilmesi için gerekli olan intraabdominal basınç artışı ise diyafragma ile birlikte ön ve yan karın duvarı kaslarının koordineli çalışması ile sağlanır. Karın içi basınç artar, levator ani gevşeyerek aşağıya yer değiştirir, anorektal açı düzleşir ve defekasyon gerçekleşir (Brunicardi FC. 2016).

1.1.5. Pelvisin Nöral Yapıları

Pelvisin esas innervasyonu sakral ve koksigeal sinirlerle otonom sinir sisteminin pelvik komponenti tarafından sağlanır. Sinirler pelviste seyri esnasında m. piriformis ve m. koksigeusu yatak olarak

61 kullanırlar. S2 ve S3‟ün ön dalları bu iki kas arasından çıkar. L4 ve L5 anterior lifleri ile birleşerek trunkus lumbosakralisi oluşturur. Bu trunkus daha aşağı seviyelerde pleksus sakralis ile birleşir.

Sakral pleksus: Pelvis minörün posterolateral duvarında, fasya pelvis parietalisin dışında seyreder. İki ana siniri n. pudentus ve n. ischiadikustur. N. ischiadikus, vücudun en büyük ve en geniş siniridir. L4-S3 arası spinal sinirlerin ön liflerinin birleşmesi ile oluşur. Seyri esnasında foramen iscihadikum majustan geçer, regio glutealise girer, daha sonra uyluğun arka yüzü boyunca seyrederek ekstremitenin arka yüzünü innerve eder (Moore KL, 2002).

1.1.5.1. Pelvik Otonomik Sinirler

Trunkus sempatikusun sakral parçası: Lumbar parçanın distalinde, daha küçük 4 çift gangliyon içerir. Her iki taraf coccyxin önünde birleşerek "Gangliyon impar"ı oluşturur. Sakrumun anteriorunda, rektumun arkasında ekstraperitoneal bağ doku içerisinde ilerler. Burada sakral ve koksigeal spinal sinirlere ve pleksus hipogastrikus inferiora dallar verir. Alt ekstremite sempatik inervasyonundan sorumludur.

Hipogastrik pleksus: Superior ve inferior olmak üzere iki adettir. Superior hipogastrik pleksus, aort bifurkasyonunun hemen altından başlayarak pelvise uzanır. Pelvise girdikten sonra sakrumun önünden sağ ve sol n. hipogastrikus olarak ilerler. Rektumun lateralinde bu sinirler yelpaze şeklinde dağılarak pleksus hipogastrikus inferiorları oluşturur. Bu pleksusun uç dalları erkekte prostat, mesane ve vezikülo seminalise; kadında cerviks ve forniks vagina pars lateraleye dağılır.

62 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Sempatik lifler rektumun peristaltizmini inhibe eder ve iç genital organların orgazm sırasında kasılmasını sağlar. Parasempatik lifler ise rektum ve mesanenin kasılmasını uyararak defekasyon ve üriner atılımı sağlar. Aynı zamanda dış genital organların ereksiyonunda görev alır.

Pelvik splanknik sinir (nervus erigentes): S2-3-4 segmentlerinden gelen parasempatik lifler ve aynı segmentlerin spinal gangliyonlarından gelen liflerden oluşur. Dolayısıyla hem sempatik hem parasempatik liflerden oluşur. Pelvik splanknik sinir ve hipogastrik pleksus, pelvis boyunca birbirine lifler göndererek birleşir (Moore KL, 2002).

1.2. Anal Kanal

Sindirim kanalının son kısmını oluşturan anal kanal, yaklaşık 3-4 cm uzunluğundadır. Puborektal kasın rektumu posteriordan sararak anorektal açıyı oluşturduğu seviyeden başlar ve anal girişe kadar uzanır. Ligamentum anokoksigeum ile korpus perineale arasında posteroinferior yönde aşağı iner. Dentat line seviyesinde internal anal sfinkter, eksternal anal sfinkterin derin komponenti ve puborektal kasın liflerinin birleşmesi ile el ile palpe edilebilen "high pressure zone" bulunur. Defekasyon haricinde anal kanal kapalı haldedir. Defekasyon esnasında sfinkterler ve kontinansa katılan puborektal kas gevşer (Palit, S., Lunniss, P. J., & Scott, S. M. 2012).

63 1.2.1. Eksternal Anal Sfinkter (EAS)

Anal kanalın alt 1/3 ünde yer alan istemli bir kastır. üç kısmı vardır. Subkutan kısım anal kanalın en alt kısmında yer alır ve 15 mm kalınlığındadır. Yüzeyel kısım subkutan kısmın derininde yer alır. Arkada koksiks kemiğine tutunur. Derin kısmı en üstte yer alır ve aynı zamanda en kalın kısmıdır. Derin lifleri puborektal kas ile birleşir. Eksternal anal sfinkterin sinirsel innervasyonu pudental sinirin dalı olan inferior rektal sinir (S-2-4) yoluyla olur (Moore KL, 2002).

1.2.2. İnternal Anal Sfinkter (İAS)

Anal kanalın 2/3 üst kısmında yerleşmiştir. İstirahat durumunda kasılı haldedir ve bazal kontinansı sağlar. Ampulla gaita ile dolduğunda refleks olarak gevşer, bu durumda kontinansın sağlanması için istemli kasılan eksternal anal sfinkter devreye girer. İnternal anal sfinkterin gevşemesini sağlayan parasempatik lifler n. splancnici pelviciden gelir. kasılmasını sağlayan sempatik lifler ise superior hipogastrik pleksustan gelir (Kumar, L., & Emmanuel, A. 2017).

1.2.3. Anal Kanalın Arterleri

Superior rektal arter; anal kanalda dentat çizginin üzerinde kalan kısmı besler. Dentat çizginin altında kalan kısmın beslenmesini ise inferior rektal arter sağlar. Middle rektal arter ise superior ve inferior rektal arasında anastomoz oluşturur. Pleksus venosus rektalis internus dentat line düzeyinde her iki yönde drenaj sağlar. Dentat line'ın üst kısmında pleksus v. rektalis süperiora, oradan da v. mezenterika inferior yoluyla v. portaya açılır. Dentat line'ın alt kısmında ise v.

64 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ rektalis inferior aracılığıyla vena kavaya drene olur. Bu düzeyde submukozada kalınlaşmaya neden olan 3 adet vasküler yastıkçık (cushion) bulunur (litotomi pozisyonunda saat 3,7 ve 11 hizasında). Bu yastıkçıklar kontinansa katkı sağlar (Buğra D, 2004). Anal kanalda dentat çizginin üstünde kalan alanın innervasyonu inferior hipogastrik pleksus aracılığıyla sağlanır. Sempatik lifler İAS tonusunun sağlanmasından sorumludur. Parasempatik uyarı İAS tonusunu inhibe ederek defekasyon için gerekli peristaltizmi sağlar. Dentat çizginin üst kısmı gerilmeye duyarlıdır ve ampullanın dolduğunu hissederek ias gevşemesi gibi refleks cevaplar verir. Bu bölgenin visseral duyusal iletilerini parasempatik lifler S 2-4 duyusal gangliyonlara taşır. Dentat çizginin altında kalan bölge dokunma, ısı ve ağrıya duyarlıdır. bu bölgenin somatik innervasyonu pudental sinirin dalı olan inferior rektal sinir tarafından sağlanır (Clausen, N., Wolloscheck, T., & Konerding, M. A. 2008).

1.3. Anorektal Fizyoloji

Defekasyon işlemi, rektum ve anal kanalın sirküler kaslarının, pelvik diyafragmanın, sfinkterlerin, karın duvarı kaslarının senkronize ve koordineli bir şekilde kasılması veya gevşemesi ile gerçekleşen, gaita içeriğinin durumu, rektum duvarının kompliyansı, bahsi geçen kasların sinirlerinin fonksiyonel durumu ve hatta kişinin postürü ile psikolojik durumundan etkilenen kompleks ve multifaktoryel bir olaydır. Bu işlemin sağlıklı bir şekilde yapılabilmesi tüm bu müsküler yapılarla birlikte sempatik, parasempatik ve somatik sinir sisteminin ilgili elemanlarının uyumlu bir şekilde çalışmasına bağlıdır (Rocca

65 Rossetti S. 2016). Gaita içeriği/Kolonik içeriğin rektuma taşınması: Sağlıklı insanlarda, ileumdan gelen içerikteki suyun % 90'ı kolondan emilir. Yaklaşık günlük 1000-1500 ml'lik sıvı emilimi söz konusudur. Ancak gerekirse kolon 5000 ml'ye kadar su emebilir. Kolonik su absorbsiyonu sonucu yaklaşık 100-150 ml nispeten katı macun kıvamında içerik rektuma ulaşır. Kontinans mekanizmasının sağlam çalışması ile günlük (belli sıklıklarla) ve kişinin istediği zaman gaitanın atılımı söz konusudur. Sıvı içerikli gaitanın ampullaya ulaşması normal sfinkter fonksiyonu olanlarda bile urgency ve inkontinans oluşturabilir. Rektal kompliyans: Rektum duvarının elastikiyeti ve ampullanın gaita ile dolması ile genişleyebilmesi, belirli bir miktar gaita birikimine kadar rektum içi basıncın düşük tutulmasını ve dolayısıyla internal sfinkterin refleks gevşemesinin önüne geçilmesini sağlar (Jorge, J. M., & Wexner, S. D. 1993). İnkontinanslı hastalarda rektum kompliyansının anlamlı düzeyde düşük olduğu gözlenmiştir (Rasmussen O. O. 1994). Bunun sonucu olarak az miktarda gaita olduğunda bile ampulla içi basınç artmakta ve istemsiz kasılan sfinkterler gevşemektedir Rektal his (duyusal fonksiyonları):Kontinansta kasların ve sinirsel yapıların motor fonksiyonu gibi duysal fonksiyonların da payı vardır. Rektum içi gaita doluluğunun hissedilmesi ve içeriğin kıvamının (katı veya sıvı) hissedilmesinin kontinansa katkısı vardır. İnternal sfinkterin refleks gevşemesi veya eksternal sfinkterin istemli kasılması bu hisse bağlıdır. Dolayısıyla bazı santral rahatsızlıklar (parezi, ensefalopati, demans) ve diyabet gibi duyusal nöropatinin olduğu hastalıklarda

66 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ kontinansta zayırlama veya inkontinans gelişebilmektedir (Jorge, J. M., & Wexner, S. D. 1993).

RAİR (Rektoanal inhibitor refleks) ve Anal his: Ampullayı dolduran içerik anal kanal mukozasına temas ettiğinde içeriğin niteliği (katı- sıvı-gaz) hissedilir. Rektoanal inhibitör refleks sayesinde İAS refleks olarak gevşer ve takiben EAS kontinansı sağlamak için kasılır (Schuster, M. M, Hendrıx, T. R., & Mendeloff, A. I. 1963). EAS’ın kasılması, kişinin uygun zaman ve mekân şartları sağlanıncaya kadar dışkılamayı ertelemesine imkân verir. Ampullada distansiyon arttıkça dışkılama ihtiyacı hissi belirginleşir. Eğer bu süreç çok uzatılırsa bir noktadan sonra EAS yorulacağı için dışkının tahliyesi kaçınılmaz olur (Bannister, J. J., Read, N. W., Donnelly, T. C., & Sun, W. M. 1989).

İAS: Rektum duvarındaki sirküler kasların birleşip kalınlaşması ile oluşur. Düz kas yapısındadır ve istirahat sırasında kasılı haldedir. İstem dışı kontinansın %50-85’inden İAS sorumludur. EAS, istirahat kontinansının %25 kısmını üstlenirken, hemoroidal yastıkçıklar yaklaşık %15 katkı sağlar (Gibbons CP, Trowbridge EA, Bannister JJ, 1986), (Lestar B, Penninckx F, Kerremans R. 1989). Ampulla dolmaya başladığında İAS'ın refleks gevşemesiyle EAS'ın kasılmaması da diğer bir inkontinans nedenidir (Sancak B, Cumhur M 1999).

EAS:Çizgili kas yapısında olup; düz kas yapısındaki İAS'ı çevreler. Üç kısımdan oluşur. En derinde yer alan kısım puborektal kas ile yakın ilişkide olup her iki kas lifleri birleşir. Puborektal kasın, EAS ve levator ani kompleksinin birleşimiyle oluştuğu da düşünülmektedir.

67 Puborektal kas S4 ve puborektal sinir tarafından innerve edilir. EAS esas olarak pudental sinir tarafından innerve edilir. İnnervasyonları farklı sinirlerden olsa da bu iki kas tek kas gibi uyumlu ve senkronize çalışır. EAS ağırlıklı olarak istemli kasılır ancak bazal tonusu ile istemsiz kontinansa da katkı sağlar. EAS ve levator ani kompleksi ağırlıklı olarak tip-1 fiberlerden oluşmuş olup bu yönüyle de iskelet kaslarına benzerlik göstermektedir. Ampullada basıncın artması veya çeşitli sebeplerle (öksürük, ıkınma vs) intraabdominal basınç arttığında EAS refleks olarak kasılarak gaita çıkışına direnir. İskelet kası yapısında olan EAS için kas yorgunluğu söz konusudur. İstemli olarak EAS'ın kasılabileceği süre sınırlıdır (Rasmussen O. O. 1994).

Puborektalis kası (PR) ve Anorektal açı (ARA):Puborektal kasın anal kanalı U şeklinde arkadan çevreleyerek, anal kanalı öne doğru çekerek oluşturduğu açı anorektal açı (ARA) olarak adlandırılır. Bu açının bazalde var oluşu ve kasın kasılmasıyla açının artırılması yoluyla pelvik taban kasları kontinansın korunmasına katkı sağlamış olur (Jorge, J. M., & Wexner, S. D. 1993).

ARA'nın kontinansa katkı oluşturma mekanizması konusunda bir kaç teori vardır.

1) İntraabdominal basınç arttığında ARA'nın dişli kapak benzeri bir mekanizmayla kontinans sağladığı düşünülmüştür.

2) İntraabdominal basınç artışıyla rektum anterior duvarının anal kanal süperior girişinin üzerine kapanarak kapakçık mekanizmasıyla kontinans oluşturduğu ileri sürülmüştür.

68 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ 3) Puborektal kasın bazal tonusu ile oluşan basınç artışının kontinansa katkı sağladığı düşünülmüştür. Anal kanal basıncı, rektum basıncından 10 cm/su daha fazladır (Rocca Rossetti S.2006).

Defekasyon esnasında PR kas gevşer ve ARA düzleşir. Ikınma ile karın içi basınç artar ve gaita distale doğru yer değiştirir. Otonom ve istemli olarak EAS gevşer ve defekasyon gerçekleştirilir (Brunicardi FC. 2016).

2. ANAL İNKONTİNANS

Kontinans,gaitanın anüsten dışarı çıkmasının engellenmesi, istenilen bir zamana kadar ertelenmesi anlamına gelir. İstenmeyen yer ve zamanda, istemsiz olarak gaita çıkışının olması da inkontinans olarak tanımlanabilir. İnkontinans farklı şiddette olabilir. Sıvı veya gaz içeriğin hafif kaçırılması şeklinde "minör inkontinans" olabileceği gibi; katı, sıvı ve gaz şeklinde her türlü içeriğin istemsiz olarak kaçırılması şeklinde "majör inkontinans" da olabilir. Bunun dışında inkontinans farklı şekillerde de sınıflandırılabilir. Hasta gaitanın rektumda biriktiğini ve kaçırdığını hissetmiyorsa "pasif inkontinans" olarak adlandırılır. hasta gaitanın rektuma biriktiğini hisseder ancak tuvalete yetişecek kadar tutamazsa "urge inkontinans" olarak adlandırılır. Öksürme, ıkınma, ağır kaldırma gibi karın içi basıncın arttığı durumlarda meydana gelen kaçırmalara stress fekal inkontinans denir. Minor inkontinans daha çok İAS defektlerini veya fonksiyon bozukluklarının akla getirirken, major inkontinasta EAS ve puborektal kas patolojileri sorumludur. Urge inkontinans rektal kompliyansın

69 düştüğü durumlarda (rektum cerrahisi) veya irritabl barsak sendromunda görülebilir. Stress fekal inkontinansta pelvik taban kaslarının ve EAS'ın zayıflığı söz konusudur (Bourcier AP, McGuire EJ, Abrams P 2004), (Shelton AA. 1997), (Bordeianou L, Lee KY, Rockwood T, Baxter NN, Lowry A, Mellgren A, Parker S. 2008).

Anal inkontinans kişinin sosyal hayatttan uzaklaşmasına neden olan, yaşam kalitesini ve özsaygısını düşüren ciddi bir sağlık problemidir (Shafik A, El Sibai O, Shafik İA; Shafik AA. 2007).

2.1. Anal İnkontinans Epidemiyolojisi

Fekal inkontinansın toplumda görülme sıklığı %2.2 (2-15) olarak tespit edilmiştir. İnkontinans şikayeti olan hastaların önemli bir kısmını (%30) 65 yaş üstü hastalar oluşturmakta olup, bunların da çoğunluğu (%63) kadınlardır. İnkontinans tespit edilen hastaların % 35'inde katı, %54'ünde sıvı ve % 60'ında gaz inkontinansı mevcuttur (Nelson, R., Furner, S., & Jesudason, V. 1998). Literatürde yer alan bir çalışmaya göre evde bakım hizmeti alan hastalar arasında inkontinans görülme sıklığı %50 düzeyindedir (Nelson, R., Furner, S., & Jesudason, V. 1998). Ancak sosyal sebepler, hastanın utanarak veya çekinerek inkoktinans şikayetini sağlık personeli ile paylaşmaması, hastanın şikayetini normal olarak görmesi gibi sebeplerle gerçek oranların daha yüksek olduğu düşünülmektedir.

70 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Tablo 1 Fekal İnkontinans Etyolojisi

1. Kas mekanizmasında problemler A. Anatomik sfinkter defekti 1. Travma a. Obstetrik travma (forseps hasarı, epizyotomi komplikasyonu, yırtılmalar) b. Anorektal cerrahi (Benign sebepli cerrahiler, AR, LAR) 2. Neoplastik nedenler 3. İnflamatuar nedenler

B. Pelvik taban denervasyonu 1. Primer inkontinans (idiyopatik) a. Pudental nöropati b. Defekasyon sırasında kronikzorlanma c. Vajinal doğumlar 2. Sekonder a. Spinal travma b. Diyabetik nöropati

C. Konjenital anomaliler 1. Spina bifida 2. Mennigomyelosel 3. İmperfore anüs

D. Diğer 1. Yaşlılık 2. Rektal prolapsus 2. Yetersiz rektal his A. Nörolojik hastalıklar 1. Demans 2. Serebrovasküler olay 3. Tabes dorsalis

71 4. Multipl sklerozis 5. Travma (santral, spinal) 6. Neoplazm (santral, spinal) 7. Duyusal nöropati B. Taşma inkontinansı 1. Fekal impakt 2. Enkopresis 3. Psikotropik ilaçlar 4.Motilite önleyici ilaçlar 3. Yetersiz rezervuar kapasite A. İnflamatuar barsak hastalığı B. Rektal rezervuarın azalması (Sfinkter koruyucu operasyonlar) C. Rektal iskemi D. Kollajen doku hastalıkları (amiloidoz, skleroderma) E. Rektum maligniteleri F. Rektuma dıştan bası 4. Defekasyon düzeninde değişiklik

A. İrritabl barsak sendromu B. İnflamatuar barsak hastalığı C. Enfeksiyoz nedenler D. Laksatif suistimali E. Malabsorbsiyon sendromu F. Kısabarsak sendromu G. Radyasyon enteriti

Kaynak: (Tsang CBS, Seow-Choen F. 2001), (Jorge, J. M., & Wexner, S. D. 1993), (Brisinda, G., Maria, G., Bentivoglio, A. R., Cassetta, E., Gui, D., & Albanese, A. 1999) 2.2. Anal İnkontinans Etyolojisi

Anal inkontinans pek çok çeşitli sebeplerle ortaya çıkabilir. Pelvik taban kaslarının hasar görmesi veya bu kasları innerve eden sinirlerin hasarlanması (kesilme, gerilme) yoluyla oluşabilir. Bunun yanında

72 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ demans, multiple skleroz gibi nörolojik hastalıklar, diyabetes mellitus gibi sistemik hastalıklar, rektum cerrahisi sonrası rektal rezervuarın azalması, yetersiz rektal his gibi durumlar da anal inkontinansa neden olabilir (Tsang CBS, Seow-Choen F. 2001), ( Jorge, J. M., & Wexner, S. D. 1993). Kadınlarda en sık inkontinans nedeni obstetrik travmalara bağlı sfinkter yaralanmaları veya pudental sinir hasarlarıdır. Obstetrik perine yaralanmaları 4 dereceye ayrılır:

1. Derece: Vajen mukozasında veya perine cildinde minör yaralanma. 2. Derece: Perineal kaslar ve aponörozlarda yaralanma. 3. Derece: Anal sfinkterleri içeren yaralanma. Kendi içinde 3 gruba ayrılır: a. Eksternal sfinkterin %50’sinden azında yaralanma b. Eksternal sfinkterin %50’sinden fazlasında yaralanma c. Hem eksternal hem internal sfinkter yaralanması

4. Derece: Sfinkterlerle birlikte anüs, ve rektum mukozasının yaralanması (American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins—Obstetrics 2016).

3. ve 4. Derece yaralanmalarda cerrahi tedavi önerilmektedir.

2.3. Anorektal Fizyolojik Testler ve Skorlama Sistemleri

İnkontinans, mahrem bir konu olması nedeniyle hastalar tarafından çoğu zaman açıkça ifade edilmemektedir. Bu sebeple dikkatli ve özenli öykü alınmasının yanında kliniğin şiddetinin tespit edilebilmesi için bazı skorlamalar ve ölçümlerden yararlanılır. Hastanın şikayetinin

73 sıklığı, niteliği (katı, sıvı, gaz), süresi, acil dışkılama ihtiyacı gibi özellikleri ayrıntılı sorgulanmalıdır. Hastaya rektal tuşe yapılır. Anal manometrik ölçüm yapılır. Anotomik bir sfinkter defektinden şüpheleniliyorsa endoanal USG, anal EMG yapılabilir. Gerekli durumlarda sigmoidoskopi veya tam kolonoskopi yapılabilir. İnkontinans skorlaması:"Fecal Incontinence Severity Index(FISI)", "Pescatori Score", "Wexner/Cleveland Clinic Incontinence Score (CCIS)", "LARS skorlaması" gibi pekçok skorlama sistemi mevcuttur. Tüm bu anket ve skorlamalarda çeşitli şekil ve sayıda sorular yardımıyla inkontinans tipi, sıklığı, acil dışkılama ihtiyacı, ped kullanımı ihtiyacı gibi semptomlar sorgulanır. Ayrıca hastanın genel konforu, günlük hayatının etkilenmesi ve yaşam kalitesi ile ilgili sorular mevcuttur. Hastaların inkontinans ve bağlı şikayetleri değerlendirilirken sadece anketler yeterli olmaz. Anorektal manometri gibifizyolojik ölçümler ve gerekirse radyolojik yöntemlerle tanı desteklenmelidir (Cotterill N, Norton C. A 2007), ( Jorge, J. M., & Wexner, S. D. 1993), (Bordeianou L, Lee KY, Rockwood T, Baxter NN, Lowry A, Mellgren A, Parker S. 2008).

Anorektal manometri:Rektal balon, basınç probu, basıncı iletmek üzere sıvı veya hava ile dolu kateterler, transducer, kayıt ve analiz için bilgisayar ile yazılımından oluşan bir sistemdir. Basınç iletimi hava veya sıvı yoluyla olabilir. 2,4 veya 8 noktadan basınç ölçen problar kullanılabildiği gibi çok daha fazla noktadan ölçüm yapabilen HR (high resolution) anorektal manometri cihazları da kullanılabilmektedir. Ölçüm için hasta tercihen sol yanına yatırılır.

74 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Sağlıklı bir ölçüm için ortam sessiz olmalı, hastanın mahremiyet endişesi taşımayacağı şartlar sağlanmalıdır. Tedirgin, stresli, yapılacak işlem konusunda endişeleri olan, makatına yabancı bir cisim yerleştirilmesi konusunda ileri derecede tedirginlik yaşayan bir hastayla yapılan ölçüm doğru sonuç vermeyecektir. İşlem öncesi mutlaka yeterli bilgilendirme yapılmalı ve hastanın yapılacak işlemi tam olarak anladığından emin olunmalıdır. Hasta sakinleştirilmeli ve endişeleri giderilmelidir. Hasta ile aynı cinsiyette bir teknisyen tarafından ölçümün yapılması bu konuda yardımcı olabilir. Genellikle işlem öncesi lavman gerekmez. Hastanın büyük tuvaletini yaparak gelmesi yeterlidir. Manometrik ölçümler sonucu anal kanala ait dinlenme ve sıkma basınçları, RAİR, rektal his hacimleri, Öksürük, ıkınma verileri, defekasyon indeksi gibi bir çok sonuç, kullanılan ölçüm cihazının özelliklerine bağlı olarak elde edilebilmektedir ( Jorge, J. M., & Wexner, S. D. 1993), (Vaizey CJ, Carapeti E, Cahill JA, Kamm MA. 1999).

RAIR: Anal kanala esnek bir balon yerleştirildikten sonra balon şişirilerek test edilir. Rektum içerisinde hacim 100 ml'nin üzerine çıktığında refleks olarak İAS'ın gevşemesi beklenir. Eğer defekasyon yapılmayacaksa aynı anda EAS'ın da kontinansı sağlamak amacıyla kasılması beklenir. RAİR ölçümü esnasında bazı manometre cihazlarında ilk his hacmi, defekasyon hissinin oluştuğu hacim ve maksimum tahammül edilebilir hacim de hesaplanabilir (Bannister, J. J., Read, N. W., Donnelly, T. C., & Sun, W. M. 1989).

75 Dinlenme basınçları: İstirahat basıncının önemli bir kısmı İAS tarafından oluşturulur. %55-80 İAS tonusu, %15-30 EAS tonusu ve %10 hemoroid pakeleri tarafından oluşturulur.

Sıkma basınçları: İstemli sıkma basıncı EAS tarafından oluşturulur. EAS hasarının olduğu durumlarda sıkma basınçları kontrol grubuna göre anlamlı düşük bulunmuştur (Titi MA, 2007).

2.4. Fekal İnkontinans Tedavisi 2.4.1 Medikal Tedavi

Fİ için tıbbi tedaviler dışkı sıklığını azaltmaya ve gayta kıvamını artırmaya yönelik tedaviler olmalıdır. Fİ medikal tedavisinde antidiyareik ilaçlar dışında medikal tedavinin yararı kanıtlanmamıştır (Cheetham M, 2003). Loperamid inkontinansla ilişkili aciliyeti azaltmakla birlikte İAS tonusunu artırarak rektal kompliyans artışına yardımcı olur. Yemeklerden sonra gayta kaçağı şikâyeti olan hastalara yemeklerden önce verilen antikolinerjik ajanlar inkontinansı azaltmada etkili olabilir. Selektif α1 adrenerjik agonisti olan fenilefrin Fİ tedavisinde denenmektedir. İAS sağlam ancak dinlenme basıncı düşük olan hastalarda topikal uygulandığında İAS tonusunu artırdığı bulunmuştur (Cheetham MJ, 2001).

2.4.2. Biyofeedback Tedavi

Pelvik taban kaslarını ve eksternal sfinkterin zayıflayan tonusunu yeniden artırmak amacıyla yapılır. Hasta sessiz, mahremiyet endişesi yaşamayacağı temiz bir ortamda sedyeye sol yanı üzerine yatırılır. Biyofeedback cihazının basınç ölçer probu anal kanala yerleştirilir.

76 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Hasta makatını sıkar ve 10 saniye boyunca bu vaziyette tutar. Daha sonra 10 saniye serbest bırakarak dinlenir. Bu esnada makata yerleştirilmiş olan basınç probunun sesli ve görüntülü ekranı hastanın eline verilir, hasta bu ekran üzerinden hem basınçla korele olarak değişen frekanslarda ses ile hem de ekranda sıkma basıncını temsil eden bir diyagramdaki hareketi izleyerek sıkma basıncı ile ilgili geri bildirim alır. 10 saniyelik sıkma ve dinlenme döngülerine yarım saat boyunca devam edilir. İhtiyaca göre arada bir veya iki kez birer dakikalık molalar verilebilir. Bu sayede hasta sfinkter adele egzersizi yaparken bir yandan kas tonusu ile ilgili nicel bir geri bildirim aldığından dolayı katettiği gelişmeyi takip edecek ve motivasyonu artacaktır. Biyofeedback tedavi uzun yıllardır hem Fekal inkontinans, hem de üriner inkontinans tedavisinde kullanılmaktadır. Doğumla ilişkili Fekal inkontinans tedavisinde doğumu takip eden bir yıl boyunca biyofeedback egzersizlerin etkili olduğu belirtilmiştir (Landefeld CS, 2008).

2.4.3. Cerrahi Tedavi

Fekal inkontinansta cerrahi tedavi yaklaşımları, primer sfinkter onarımı, sfinkter posteriorunun plikasyonu, elektriksel stimulasyonlar ve kas flepleri olarak sıralanabilir (Madoff RD, 1999), (Christiansen J. 1998). Primer sfinkter onarımı yapılırken hasarlı kasın uç uca değil, overlapping tarzında sütüre edilmesi önerilmektedir. Kas transpozisyonu yönteminde grasilis veya uygun hastalarda rektus abdominis kas flepleri kullanılır. Gerek flep uygulamalarında, gerekse primer sfinkter onarım ameliyatlarından sonra cerrahi alan temizliği

77 ve yara iyileşmesinin sekteye uğramaması amacıyla geçici diversiyonlar yapılabilir. Bu amaçla genellikle loop sigmoidostomi tercih edilmektedir. Obstetrik travmaya bağlı sfinkter yaralanmalarının cerrahi tedavilerinde, doğum sonrası vajinal kanama ve akıntılar nedeniyle onarım sahasının temizliği önem kazanmaktadır. Bu sebeple akut obstetrik nedenli sfinkter onarımlarında ostomi sıklıkla tercih edilir. Yıllar önce geçirilmiş travmaya bağlı kronik inkontinanslı hastaların tedavisinde preoperatif dönemde yeterli bir barsak temizliği ve post operatif 1 hafta oral alımın kapatılarak parenteral beslenme uygulanması ile çoğu zaman ostomiye ihtiyaç duyulmamaktadır. Yapılan çalışmalar, cerrahi sfinkter onarımlarının en iyi şartlarda 5 yıllık başarısının %60 düzeyinde olduğunu göstermiştir (Grey BR, 2007).

Tablo 2 Fekal İnkontinans Tedavi Yaklaşımları

Konservatif Yöntemler

Diyetin düzenlenmesi Medikal ajanlar Perineal egzersiz Biofeedback tedavi Anal tıkaç Cerrahi Yöntemler

Anorektal kas onarımları Grasilis transpozisyonları Çeşitli sfinkteropastiler Pelvik taban onarıcı girişimler

78 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Diğer Yöntemler Sakral Sinir sitümülasyonu Hyaluronik asit enjeksiyonu Anal sitümülasyon Kollajen enjeksiyonu

Kaynak: (Cheetham M, 2003), (Cheetham MJ, 2001), (Landefeld CS, 2008), (Madoff RD, 1999), (Christiansen J. 1998), (Grey BR, 2007).

SONUÇ

Kontinans, pelvik taban kaslarının, sinirsel aktvitenin ve hatta karın duvarı kasları ile diyafragmanın katıldığı kompleks bir fizyolojik olaydır. Fekal inkontinans, yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyen ve kişiyi sosyal izolasyona götürebilen bir sorundur. Fekal inkontinansın tedavi edilebilmesi için sorunun kaynağının tespit edilmesi ve buna yönelik çözüm üretilmesi gerekmektedir. İnkontinansın sebebinin doğru tesbit edilebilmesi için de pelvik anatominin ve kontinans fizyolojisinin çok iyi bilinmesi gerekmektedir.

79 KAYNAKÇA

American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins—Obstetrics (2016). Practice Bulletin No. 165: Prevention and Management of Obstetric Lacerations at Vaginal Delivery. Obstetrics and gynecology, 128(1), e1–e15. https://doi.org/10.1097/AOG.000000000000 1523 Bannister, J. J., Read, N. W., Donnelly, T. C., & Sun, W. M. (1989). External and internal anal sphincter responses to rectal distension in normal subjects and in patients with idiopathic faecal incontinence. The British journal of surgery, 76(6), 617–621. https://doi.org/10.1002/bjs.1800760632 Bordeianou L, Lee KY, Rockwood T, Baxter NN, Lowry A, Mellgren A, Parker S. (2008) Anal resting pressures at manometry correlate with the fecal incontinence severity 73 index and with presence of sphincter defects on ultrasound. The American Society of Colon and Rectal Surgeons;51:1010- 1014. Bourcier AP, McGuire EJ, Abrams P (2004). Pelvic Flor Disorders. Part I, pp. 3-7, part II, pp. 73-79. Elsevier Inc, Philadelphia, USA.

Brisinda, G., Maria, G., Bentivoglio, A. R., Cassetta, E., Gui, D., & Albanese, A. (1999). A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure. The New England journal of medicine, 341(2), 65–69. https://doi.org/10.1056/NEJM 199907083410201 Brunicardi FC. (2016) Scwartz Prıncıples of Surgery, 10th edition. Colon, Rectum and Anus.McGraw-Hill;.1175-1240.Anus.. (10 ed.). McGraw-Hill. Buğra D. Alemdaroğlu K, Akçal T. (2004). Kolon Rektum ve Anal Bölge Hastalıkları, Genel Konular 2nd edition İstanbul, 2004 Celasin H, G. E. (2001). Anal İnkontinans. Türkiye Klinikleri Cerrahi Dergisi, 3, 116-132.

80 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Cheetham M, B. M., Norton C, Glazener CM. . (2003). Drug treatment for faecal incontinence in adults. Cheetham MJ, K. M., Phillips RK. (2001). Topical phenylephrine increases anal canal resting pressure in patients with faecal incontinence. . GUT, 48, 356. Christiansen J. (1998) Modern surgical treatment of anal incontinence. Ann Med; 30:273 Clausen, N., Wolloscheck, T., & Konerding, M. A. (2008). How to optimize autonomic nerve preservation in total mesorectal excision: clinical topography and morphology of pelvic nerves and fasciae. World journal of surgery, 32(8), 1768–1775. https://doi.org/10.1007/s00268-008-9625-6 Cotterill N, Norton C. (2007) A patient-centered approach to developing a comprehensive symptom and quality of life assessment of anal incontinence. Dis Colon Rectum; 51:82-87. Eickmeyer S. M. (2017). Anatomy and Physiology of the Pelvic Floor. Physical medicine and rehabilitation clinics of North America, 28(3), 455–460. https://doi.org/10.1016/j.pmr.2017.03.003 Gibbons CP, Trowbridge EA, Bannister JJ, (1986) Read NW. Role of anal cushions in maintaining continence. Lancet; 1:886-8. Grey BR, S. R., Telford KJ, Kiff ES. . (2007). Anterior anal sphincter repair can be of long term benefit: a 12-year case cohort from a single surgeon. BMC Surg 7(1). J., C. (1998). Modern surgical treatment of anal incontinence. Ann Med, 30(27). Jorge, J. M., & Wexner, S. D. (1993). Etiology and management of fecal incontinence. Diseases of the colon and rectum, 36(1), 77–97. https://doi.org/10.1007/BF02050307 Kumar, L., & Emmanuel, A. (2017). Internal anal sphincter: Clinical perspective. The surgeon : journal of the Royal Colleges of Surgeons of Edinburgh and Ireland, 15(4), 211–226. https://doi.org/10.1016/j.surge.2016.10.003 Landefeld CS, B. B., Feld AD,. (2008). National Institutes of Health state-of-the- science conference statement: prevention of fecal and urinary incontinence in adults. Ann Intern Med 148, 449.

81 Lestar B, Penninckx F, Kerremans R. (1989) The composition of anal basal pressure. An in vivo and in vitro study in man. Int J Colorectal Dis.;4(2):118- 22. Madoff R D, R. H., Baeten CG, . (1999.). Safety and efficacy of dynamic muscle plasty for anal incontinence: lessons from a prospective, multicenter trial. Gastroenterology, 116, 549. Moore KL, Dalley AF. (2002) Clinically Oriented Anatomy, 5th edition. Abdomen, Pelvis and Perineum, pp.USA:Lippincott Williams& Wilkins; 193-354, 357- 476 Nelson, R., Norton, N., Cautley, E., & Furner, S. . (1995). Communitybased prevalence of anal incontinence. . JAMA, 274(7), 559–561. Palit, S., Lunniss, P. J., & Scott, S. M. (2012). The physiology of human defecation. Digestive diseases and sciences, 57(6), 1445–1464. https://doi.org/10.1007/s10620-012-2071-1 Rasmussen O. O. (1994). Anorectal function. Diseases of the colon and rectum, 37(4), 386–403. https://doi.org/10.1007/BF02053604Rocca Rossetti S. (2016). Functional anatomy of pelvic floor. Archivio italiano di urologia, andrologia : organo ufficiale [di] Societa italiana di ecografia urologica e nefrologica, 88(1), 28–37. https://doi.org/10.4081/aiua.2016.1.28 Rocca Rossetti S. (2016) Functional anatomy of pelvic floor. Arch Ital Urol Androl. Mar 31;88(1):28-37. doi: 10.4081/aiua.2016.1.28. PMID: 27072173. Sancak B,Cumhur M (1999). Fonksiyonel Anatomi Baş-Boyun ve İç Organlar, 1. Baskı: Kalın Barsak, Pelvis ve Perineum, s. 241-252, 303-316. METU Press,Ankara. Schuster, M. M., Hendrıx, T. R., & Mendeloff, A. I. (1963). The internal anal sphincter response: manometric studies on its normal physiology, neural pathways, and alteration in bowel disorders. The Journal of clinical investigation, 42(2), 196–207. https://doi.org/10.1172/JCI104706 Shafik A, El Sibai O, Shafik İA; Shafik AA. (2007),The American Surgeon Stress, Urge, and Mixed Types of Partial Fecal Incontinence: Pathogenesis, Clinical Presentation and Treatment;73:6-9.

82 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Shelton AA. (1997) The Pelvic Floor in Health and Disease,West J Med;167:90-98. Titi MA, J. J., Urie JA, Molloy RG. . (2007). Correlation between anal manometry and endosonography in females with faecal incontinence. . Colorectal Disease, 10, 131-137. Tsang CBS, Seow-Choen F. (2001) Anal incontinence. In: Holzheimer RG, Mannick JA, editors. Surgical Treatment: Evidence-Based and Problem- Oriented. Munich: Zuckschwerdt;. Available from: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK6875/ Vaizey CJ, Carapeti E, Cahill JA, Kamm MA.(1999), Prospective comparison of faecal incontinence grading systems. Gut.;44;1:77–80.

83

84 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 5 PSİKOSOMATİK TIP: SOLUNUM SİSTEMİ HASTALIKLARI Psikolog (İş Sağlığı Psikoloğu) Selçuk ŞEN1

1 Haliç Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Psikoloji Bölümü, İstanbul, Türkiye. [email protected]. https://orcid.org/0000-0001-7731-8234

85

86 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

GİRİŞ

Solunum sisteminin kronik hastalıkları, kişilerde önemli derecede sınırlılık ve eksikliklere neden olan ve önemli derecede yüksek ölüm nedeni olarak kabul gören hastalıklardır. Akciğer işlevindeki kayıpların artması, nefes almada zorluk, öksürük ve balgam gibi solunum sistemi rahatsızlıklarında görülen ortak belirtilerin; tıbbi destek arayışına yönlendirecek seviyeye gelmesi uzun bir zaman diliminde gerçekleşmektedir (Bergner ve ark., 1998; Aksu ve Fadıloğlu, 2010). Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), astım, hiperventilasyon, akciğer kanseri, pnömoni, tüberküloz gibi hastalıklar başlıca akciğer hastalıkları arasında yer almaktadır (Korkmaz, 2013).

1. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)

KOAH, hava akımının tam olarak geri dönüşü olmayan bir biçimde engellendiği (Hill, Geist, Goldstein, & Lacasse, 2008) veya kalıcı hava akımı kısıtlanması ile karakterize, yaygın, tedavi edilebilir ve önlenebilir bir hastalıktır Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease–GOLD, 2015; Varol, 2016). Nefes alışverişi esnasında solunum yollarında meydana gelen çökme nedeniyle hava akım hızı azalmakta ve bu olay sürekli olarak artış göstererek hastanın yaşam kalitesinde bozulmalara yol açmaktadır (Korkmaz, 2013). KOAH, nefes darlığı, hırıltı, göğüste sıkışma, mukus (berrak, beyaz, sarı veya yeşilimsi), kronik öksürük, sık solunum yolu enfeksiyonları, enerji eksikliği, istenmeyen kilo kaybı (sonraki aşamalarda), ayak bileği, ayak veya bacaklarda şişme gibi belirtilerle kendini göstermektedir (Hill, Geist, Goldstein, & Lacasse, 2008). Dünya Sağlık Örgütü’nün

87

küresel hastalık sıklığı çalışmasına göre, 2015 yılında dünya genelinde ölümlerin %.5’inin KOAH’tan olduğu ve bunun 3,17 milyon kişiye tekabül ettiği tespit edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü, KOAH'ın 2030 yılına kadar dünyadaki üçüncü ölüm nedeni olacağını öngörmektedir (Dünya Sağlık Örgütü-DSÖ, 2017).

1.1. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ile Psikolojik Faktörler Arasındaki İlişki

Psikolojik faktörlerin hangi yollarla solunum sistemi hastalıklarını etkilediğini bilmek son derece önemlidir. Solunun sistemi hastalıklarında hava akımının hangi psikolojik faktörlerden etkilendiği halen teorik olarak açıklanmaktadır. Bu faktörler iki şekilde ele alınır: Birincisi fizyolojik, ikincisi psikolojik; bunlar solunum yollarını etkileyerek hastanın yaşam kalitesi üzerinde olumsuzluklara yol açtığı öne sürülmektedir. Psikolojik faktörlerin davranışsal değişiklikler yaratarak solunum sistemi üzerine etki ettikleri ifade edilir. Özellikle hastalar hastalıklarını inkar ederek bu davranışları sergilerler. Bu durumda hastalık reddedilir ve destek arayışına girilmez. Bunun sonucunda hastanın yaşam kalitesi olumsuz etkilenir. Ayrıca bazı psikiyatrik bozukluklar dikkat sorunları ve konsantrasyon sorunları gibi bilişsel belirtilerde aktif tedavi arayışına girmeme, ilaç tedavilerine uymama ve düzensiz ilaç kullanımı hastalığın sürecini, kontrolünü, ölüm ve yaşamda kalma üzerinde etkide bulunmaktadırlar (Noyan, 2012).

88 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

Son olarak strese uzun süre maruz kalmanın, hipotalamopituiter adrenal döngüsünde uzun süreli hareketlenmeye ve metabolik yolakta aktif önemli genlerin expresyonunda değişimlere yol açtığı ifade edilmektedir (Noyan, 2012).

1.2. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Psikolojik Etiyoloji

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, dünya çapında morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenidir ve önemli kişisel ve sosyoekonomik yük ile ilişkilidir. Son zamanlarda yapılan araştırmalar, hastalığın seyri ve yönetimindeki psikolojik faktörlerin önemli rolünü kabul etmeye başladığını göstermektedir (Leupoldt & Kenn, 2013). Kronik obstuktif akciğer hastalığında anksiyete ve depresif semptomlar çok sık görülmektedir. Birlikte ya da ayrı ayrı değerlendirilseler de bu semptomlar sağlık ile ilişkili yaşam kalitesini kötü etkilemektedir ve ekonomik bir yüke neden olmaktadır (Hill, Geist, Goldstein, & Lacasse, 2008). Son bulgular KOAH'lı hastalarda kaygı ve depresyon düzeylerinin yüksek seviyede olduğunu ve bu durum da hastalığın seyrini oldukça kötüleştirdiğini göstermektedir. Bu bulguların kesin sebepleri bilinmemektedir (Leupoldt & Kenn, 2013).

Günümüz dünyasında zor şartlarda yaşayan strese maruz kalan insanlar ile yaşamının bir bölümünü iş yerinde geçirenlerin yaşamış oldukları stresi sigara kullanımını arttırdığı bilinen bir gerçektir.

Pumar ve arkadaşları (2014), KOAH’da kaygı ve depresyonun patofizyolojik mekanizmaları üzerine yapılan araştırmalarda, kaygı ve depresyon gibi psikolojik sorunlar ile KOAH arasındaki ilişkinin etiyolojisinin tam olarak anlaşılamadığını, ancak kaygı ve depresyon

89

gibi psikolojik sorunlar ile KOAH arasındaki ilişkinin karmaşık ve etkileşimli olduğunu ileri sürmüşlerdir. Buna göre sigara içmenin KOAH için önemli bir risk faktörü olduğu belirterek, kaygı ve depresyon gibi psikolojik sorunlar ile sigaranın çift yönlü bir etkileşime sahip olduğunu öne sürmüşlerdir (Pumar, et al., 2014). Pumar ve arkadaşları (2014) araştırmalarında, depresyon ve kaygısı olan hastalar sigara içtiklerinden dolayı KOAH geliştirme riskleri yüksek olduğu öne sürmektedirler (Pumar, et al., 2014). Bunun yanı sıra KOAH'ın fiziksel, duygusal ve sosyal etkileri, depresyon ve kaygı ile bağlantılı olabileceği vurgulanmışlardır. KOAH ile psikiyatrik hastalıklar arasındaki bu karmaşık etkileşim, hastanın refahı üzerinde ciddi etkiye sahip olduğu ifade edilmiştir. Bu etkinin kendi kendine sürekli bir döngüye neden olabileceği belirtilmiştir (Pumar, et al., 2014). Singapurda yapılan bir çalışmada, KOAH hastalarında yaşam olaylarından kaynaklanan distresin hastalıkla doğrudan bağlantılı olduğu belirtilmektir (Lu, et al., 2012).

1.3. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Psikolojik Epidemiyoloji

Kaygı ve depresyon, KOAH'da önemli ölçüde eşlik eden komorbiditelerdir ve bu nedenle, KOAH'lı hastalarda bu önemli komorbiditelerin olumsuz etkilerini azaltmaya yönelik klinik ve araştırmalara ilgi artmaktadır (Pumar, et al., 2014). Astım hastalarında olduğu gibi, panik bozukluk ve kaygı bozukluklarının yaygınlık oranları KOAH hastalarında da yüksektir. Genel nüfusta yüzde 15

90 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

oranında olan kaygı bozuklukları bu hastalarda yüzde 16-34 gibi daha yüksek oranlarda ortaya çıkar (Sadock, Sadock, & Ruiz, 2015).

Panik bozukluğun yaygınlığı KOAH hastalarında yüzde 8 ila 24 arasında değişir ve bu değer genel nüfusta yüzde 1,5 olan yaygınlık oranından yüksektir (Sadock, Sadock, & Ruiz, 2015). KOAH'lı hastalar genel popülasyondan daha fazla depresyon ve kaygı prevelansı taşıdıkları araştırmalarla bulgulanmıştır (Hynninen, et al., 2005; Pumar, et al., 2014). KOAH'lı hastalar için depresyon yaygınlık %10 ile %57 (Kunik, et al., 2005; Pumar, et al., 2014) ve anksiyete için yaygınlık %7 ile %50 arasında değişir (Yohannes, Baldwin, & Connolly, 2000; Pumar, et al., 2014).

1.4. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Psikolojik Tedavi

KOAH’ta psikolojik tedaviden önce hedef ve tutum belirlenmelidir. Noyan (2012) iki şekilde hedef ve tutum belirtmiştir. Birincisi solunum sistemi rahatsızlıklarının seyrinde ruhsal semptomların önemini anlamak ve bu bakış açısıyla hastayı takip etme yeteneği kazanmak, ikincisi hastalıkların çok boyutlu olduğunu bilmek ve hasta tedavisinde çok yaklaşımlı anlayış edinmek; bu kurallar çerçevesinde hastaya yaklaşmak hem hastalığı tanımak hem de tedavi için yol gösterici olacaktır.

Özellikle KOAH hastalarında, duygudurum ve kaygı bozukluklarının tanımlanarak; ruh halini ve psikolojik sağlığı iyileştirmeye ve kaygıyı azaltmaya yönellik psikolojik ve psikososyal müdahalelerin hasta odaklı sonuçlarını iyileştirmede önemli olduğu fikri gün geçtikçe daha fazla kabul görmektedir (Lu, et al., 2012).

91

Maliyet şüphesiz önemli bir konudur; özellikle sağlık bütçelerinin sıkılaştırılması ve sağlık harcamalarını azaltmak için hizmet talimatlarının arttırılması göz önüne alındığında KOAH'lı hastalarda bilişsel davranışçı terapi’nin kullanılması önerilmiştir (Tyrer, et al., 2014; Pumar, et al., 2014).

Kronik obstrüktif akciğer hastalığında psikolojik tedavi ile ilgili yapılan birçok çalışma vardır. Bunlar, kronik obstrüktif akciğer hastalığına uyum (McCathie, Spence, & Tate, 2002), pulmoner rehabilitasyon programına alınan KOAH hastalarında anksiyete ve depresyon düzeyleri ile yaşam kalitesi ve egzersiz kapasitesi üzerine etkisi (Godoy, et al., 2005), KOAH hastalarında aksiyete ve depresyon bulguları için bilişsel davranışçı terapi (Hynninen, Bjerke, Pallesen, Bakke, & Nordhus, 2010), KOAH hastalarında dispnenin katastrofik bilişsel sureci (Hill, Geist, Goldstein, & Lacasse, 2008), bilişsel davranış teknikleri kullanan bir öz-yönetim müdahalesi (Robinson,. et al., 2008; Pumar, et al., 2014) ve farmakoterapi anksiyete ve depres- yon (Huhn, et al., 2014) gibi tedavi planını ele alan araştırmalardır.

Avusturalya Sydney’de 2002 yılında Kronik obstrüktif akciğer hastalığına uyum: psikolojik faktörlerin önemini araştıran bir çalışmada KOAH sorunu yaşayan ayaktan ve yatılı 93 hastaya stresle baş etme, öz yeterlilik, uyum, depresyon, kaygı ve yaşam kalitesi envanterleri uygulanmış. Başa çıkma stratejileri düşük olanların depresyon ve anksiyete düzeylerinin yüksek, yaşam kalitelerinin düşük olduğu saptanmıştır. Sosyal desteğin yüksek olması düşük anksiyete ve depresyon düzeyleriyle bağlantılı olduğu saptanmıştır.

92 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

Çalışma sonucundan KOAH hastalarında yaşam kalitesini en üst düzeye çıkarmak için psikolojik faktörlerin dikkatle değerlendirilmesi ve ele alınması gerektiği vurgulanmıştır (McCathie, Spence, & Tate, 2002).

Tablo 1 Uygulanan Yöntemlerin Karşılaştırılması BDT ve Kontol Grubu (Hynninen, Bjerke, Pallesen, Bakke, & Nordhus, 2010).

2005 yılında Brezilya’da Psikoterapi desteğinin pulmoner rehabilitasyon programına alınan KOAH hastalarında anksiyete ve depresyon düzeyleri ile yaşam kalitesi ve egzersiz kapasitesi üzerine etkisini araştırmak için yapılan çalışmada 49 hasta 3 farklı gruba ayrılmıştır: 1. gruba psikoterapi ve egzersiz; 2. gruba psikoterapi; 3.

93

gruba ise sadece egzersiz uygulanmıştır. Bu tedavi 12 hafta sürmüştür. Uygulamada ön test-son test yapılmış ve Beck Depresyon, Beck Anksiyete ve st. George's Solunum Anketi uygulanmıştır. Araştırma sonuçlarına göre 1. ve 2. grupta depresyon ve anksiyete düzeylerinde anlamlı iyileşmeler ve yaşam kalitelerinde önemli derecede düzelmeler gözlenmiştir. 3.grupta sadece anksiyete düzeyleri düşmüş ve depresyon düzeylerinde düzelme gözlenmemiş, yaşam kaliteleri etkilenmemiştir (Godoy, et al., 2005).

Norveç’te 2010 yılında yapılan KOAH hastalarında kaygı ve depresyon bulguları için bilişsel davranışçı terapi kontrollü bir randomize çalışmada (Hynninen, Bjerke, Pallesen, Bakke, & Nordhus, 2010) tedavi ve kontrol grupları oluşturularak bir çalışma süreci başlatılmıştır. Çalışma sürecinde 25 KOAH hasta tedavi grubuna ve 26 hasta BDT grubuna dahil edilmiş ve 2. ve 8. aylarda takipleri ve karşılaştırmaları yapılmıştır. Bu süreçte Beck Depresyon ve Beck Aksiyete Envanterleri uygulanmıştır. Çalışma sonucuna göre kontrol grubuna kıyasla BDT uygulanan grubun depresyon ve kaygı düzeylerinde iyileşme ile sonuçlanmıştır. Araştırma sonuçlarına göre yüksek düzeyde depresyon ve kaygısı olan KOAH hastalarında uygulanan psikoterapi müdahalesinin, KOAH hastalarında semptom iyileşmesini hızlandırdığı ve bu sonuçla psikolojik sağlık hizmetinin genel tıp bölümlerine entegre edilmesinin gerekli olduğu araştırmacılar tarafından vurgulanmıştır (Hynninen, Bjerke, Pallesen, Bakke, & Nordhus, 2010). Bu çalışmada uygulanan Kontrollü BDT uygulama protokolü aşağıdaki tablo 2’de belirtilmiştir.

94 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

Bilişsel davranış tedavisi de içeren psikoterapi, KOAH hastalarında dispnenin katastrofik bilişsel surecini azaltmak amacıyla uygulan- mıştır. Bu tür tedavilerin hedefi dispne-kaygı-dispne döngüsünü kırarak kaygıyı azaltmayı hedeflemektedir (Hill, Geist, Goldstein, & Lacasse, 2008). BDT uygulaması ile ilgili çalışmalar kaygı ve depresyon skorlarında ve yaşam kalitesinde küçük ile orta derecede iyileşme gösterdiği sonucu vermektedir (Pumar, et al., 2014).

Diğer bir yöntem olarak öz yönetim stratejileri, sağlığı teşvik eden davranışların benimsenmesini kolaylaştırmak için tasarlanmış olup, önleyici ve tedavi edici sağlık faaliyetlerinde hasta eğitiminin rolünü vurgulamaktadır. Bu metodun bireylerin kronik hastalıklarını kontrol altına almak, refahı iyileştirmek ve alevlenmeleri azaltmak için tasarlanmış tıbbi diyetleri yerine getirebilme yeteneklerini arttırdığı düşünülmektedir (Jonker, et al., 2009; Pumar, et al., 2014).

Sağlık danışmanlığı veya mentörlüğü; öz-yeterlik, hastalığa müdahale yönetimini geliştirmeye ve işlevsel olmayan davranışları değiştirmeye yönelik becerileri sağlamak için bilişsel davranış teknikleri kullanan bir öz-yönetim müdahalesidir. Bu yöntem, KOAH hastalarının yaşam kalitelerinin iyileştirilmesi için kullanılmaktadır (Robinson,. et al., 2008; Pumar, et al., 2014). Son olarak farmakoterapi, anksiyete ve depresyon için temel tedavidir. Etkililik konusunda bazı tartışmalar olmasına rağmen, meta-analizler, anksiyete ve depresyon tedavisinde farmakoterapinin genel yararı olduğunu göstermiştir (Huhn, et al., 2014).

95

SONUÇ

Psikosomatik tıp yaklaşımıyla sağlık sorunlarının altında yatan psikolojik problemlerin tedavi edilerek çeşitli tıbbi sorunların ortadan kaldırılması uzun vadede çözüm olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca tıbbi sorunların neden olduğu psikolojik problemleri iyileştirip hastaların yaşam kalitelerini arttırmanın hastaların iyileşmelerine olumlu katkısı olabilir.

Sağlık merkezlerinde yatarak tedavi olan hastalar ile ayaktan tedavi olan hastaların rehabilitasyonu yapılırken yaşam kalitelerini arttırmak için psikososyal destek hizmetlerini de bakım programlarına dahil etmek, hastalar ve aileleri açısından büyük fayda sağlayacaktır. Diğer sağlık alanlarında sağlık sorunlarından ötürü uzun süredir tedavi olan hastaların psikolojik olarak iyileştirilmesi ve refahlarının arttırılma- sında psikosomatik tıbbın ve konsültasyon ve lizyon psikiyatrisinin önemine dikkat çekmektedir. Özellikle bu süreçte, sadece solunum sistemi hastalıklarında değil diğer sağlık alanlarında hastaların yaşam kalitelerini arttırmak için psikososyal destek hizmetlerinin multidisipliner bir anlayışla tedavi hizmetlerine entegre edilmesinin olumlu yansımaları olabilir.

Solunum sistemi hastalıkları içerisinde yer alan kronik obstruktif akciğer hastalığı, önemli bir sağlık sorunudur. Hastalıktan muzdarip olan bireylerde gözlenen çaresizlik, umutsuzluk, belirsizlik, suçluluk gibi duyguların depresyon, kaygı, öfke problemleri, travma sonrası stres bozukluğu gibi birçok psikolojik problemleri beraberinde getirebilir. Bu problemler hastalığa yakalanan bireyler ile aile

96 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

bireylerinin yaşam kaliteleri doğrudan ve dolaylı olarak etkilemektedir.

KOAH’da psikolojik sorunların iyileştirilmesinde psikolog, psikiyatrist, psikiyatri hemşiresi, sosyal çalışma uzmanlarının oluştuğu bir çalışma grubundan destek alınması önemlidir. Psikologlar depresyon, kaygı, travma sonrası stres bozukluğu gibi psikolojik problemleri standardize edilen psikoterapi yöntemleri kullanırlar. Böylece psikoterapi alan hastaların yaşam kaliteleri psikolojik sorunların iyileşmesiyle artmaktadır.

Özetle,

• Psikosomatik tıbba verilen önemin arttırılması, • Konsültasyon ve lizyon psikiyatrisi alanında (farklı çalışma alanlarında) göre yetkinliğe sahip uzmanlar yetiştirmesi, • Psikologların psikosomatik tıp alanında kullanılan psikoterapi yöntemlerinin standardize edilmesi, • Kronik obstrüktif akciğer hastalığı tedavi sürecine psikolojik destek hizmetlerinin entegre edilmesi, • Kontrol odaklı bilişsel davranışçı tedavi yönteminin psikososyal destek kapsamında en etkili yöntem olması, • Psikologların, diğer bilim dallarıyla multidisipliner bir anlayışla çalışması gibi durumların sağlık hizmetlerinde dikkate alınması önerilir.

97

Tablo 2 Kontrollü Bilişsel Davranışçı Terapisi Uygulaması Bileşenler Amaç Örnek KOAH'ın psikolojik sağlığı nasıl etkileyebileceği Dispnenin panik kaygısını nasıl anksiyete ve depresyon ile artırabileceğini; fiziksel ilişkili psikolojik belirtilerin semptomlar hakkında endişeli Psiko-eğitime ve davranış kalıplarının düşüncelerin veya / Farkındalık akciğer hastalığının yüküne katastrofikasyonun dispneye ne şekilde katkıda katkıda bulunabileceğini bulunabileceği konusundaki açıklamak. farkındalığını artırın. Gevşeme ve fiziksel semptomlarla baş etmede “Kötü hisettiğinde" diyaframlı Gevşeme solunum tekniği ve postüral nefes alma ile rahatlama değişiklikler kullanın. Düşünce ya da kaygı ile -Depresif düşünce kalıbı: Kendini ilişkili ruminasyon / korkulu hastalığı olduğu için suçlayan ve düşüncelerin depresif ev ve ailenin bakımını yapamayan. Bilişsel kalıplarını tanımlayın ve -Daha işlevsel düşünce: Terapi bunlara meydan okuyun ve "Koşullarda elimden gelenin en daha işlevsel düşünce iyisini yapıyorum ve ihtiyacım kalıplarını keşfedin. olduğunda yardım isteyebilirim." Depresif model: kanepede Depresif, pasif davranışları otururken TV izlerken geçmiş belirleyin ve bunları keyifli başarısızlıklarla ilgili düşünceler Davranışsal ve / veya hakim olma tekrar eder. Aktivasyon duygusunu artıran Davranışsal aktivasyon: Haftada etkinliklerle değiştirin. üç kez bir komşuyla yürüyüş planlayın. Korkuya dayalı kaçınma: Toleransı arttırmak ve restoranlar, sinema salonları, Korku kaygıları azaltmak için kaygı alışveriş merkezleri. Odaklı uyandıran durumlardan ve Maruz kalma: güvenilir bir Maruz aktivitelerden kaçınılmayı arkadaşla 15 dakikalık bir alışveriş Bırakma kademeli maruz kalmayla merkezine gitmek. Öncesinde değiştirin. planlama yapmak ve nefes alma teknikleri uygulamak. Uyku Düzenli bir uyku hakkında bilgi edinmek ve Aynı saatte yatmak ve kalkmak, yönetimi 15 dak. becerisi gerektiğinde uyku yönetimi öğleden sonra uyku maks. becerilerini kullanın. (Hynninen, Bjerke, Pallesen, Bakke, & Nordhus, 2010)

98 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

KAYNAKÇA

Aksu, T., & Fadıloğlu, Ç. (2010). Solunum sistemi hastalıklarında evde bakım yönetimi. Maltepe Üniversitesi Hemşirelik Bilim ve Sanatı Dergisi, 2(3), 126-132. Dünya Sağlık Örgütü (2017). Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), http://www.who.int/respiratory/copd/en/ bağlantısından 29 Kasım 2020’de alıntılandı. Godoy, D. V. D., Godoy, R. F. D., Becker Júnior, B., Vaccari, P. F., Michelli, M., Teixeira, P. J. Z., & Palombini, B. C. (2005). The effect of psychotherapy provided as part of a pulmonary rehabilitation program for the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Jornal brasileiro de pneumologia, 31(6), 499-505. Hill, K., Geist, R., Goldstein, R. S., & Lacasse, Y. (2008). Anxiety and depression in end stage COPD. Eur Respir J, 31, 667-677. Huhn, M., Tardy, M., Spineli, L. M., Kissling, W., Förstl, H., Pitschel-Walz, G., ... & Leucht, S. (2014). Efficacy of pharmacotherapy and psychotherapy for adult psychiatric disorders: a systematic overview of meta-analyses. JAMA psychiatry, 71(6), 706-715. Hynninen, M. J., Bjerke, N., Pallesen, S., Bakke, P. S., & Nordhus, I. H. (2010). A randomized controlled trial of cognitive behavioral therapy for anxiety and depression in COPD. Respiratory medicine, 104(7), 986-994. Kartaloğlu, Z. (2011). Astım ve stres arasındaki ilişkiler. Gulhane Medical Journal, 53(4). Korkmaz, T.D. (2013). Solunum sistemi hastalıkları, Published in: Health & Medicine: https://www.slideshare.net/Deniz_Tastemir_Korkmaz/solunum- sistemi-hastaliklari Leupoldt, A., & Kenn, K. (2013). The psychology of chronic obstructive pulmonary disease. Current opinion in psychiatry, 26(5), 458-463. Lu, Y., Nyunt, M. S. Z., Gwee, X., Feng, L., Feng, L., Kua, E. H., ... & Ng, T. P. (2012). Life event stress and chronic obstructive pulmonary disease (COPD):

99

associations with mental well-being and quality of life in a population-based study. BMJ open, 2(6), e001674 McCathie, H. C. F., Spence, S. H., & Tate, R. L. (2002). Adjustment to chronic obstructive pulmonary disease: the importance of psychological factors. European Respiratory Journal, 19(1), 47-53. Noyan, A. (2012). Solunum Hastalıklarından Psikolojik Faktörler, E.Ü.T.F Hastanesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Published on Jan 7, 2013: https://issuu.com/journalagent/docs/tghyk.86 Pumar, M. I., Gray, C. R., Walsh, J. R., Yang, I. A., Rolls, T. A., & Ward, D. L. (2014). Anxiety and depression—Important psychological comorbidities of COPD. Journal of thoracic disease, 6(11), 1615. Sadock, B. J., Sadock, V. A., & Ruiz, P. (2015). Kaplan & Sadock's synopsis of psychiatry: Behavioral sciences/clinical psychiatry (Eleventh edition.). Philadelphia: Wolters Kluwer. Varol, F. (2016). KOAH fenotiplerinin yaşam kalitesi üzerine etkisinin değerlendirilmesi, Adnan Menderes Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Yüksek Lisans Tezi: Aydın

100 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 6 MADDE KULLANIM BOZUKLUĞU OLAN KADINLARDA BENLİK SAYGISI Dr. Öğr. Üyesi Hacer YALNIZ DİLCEN1 Doç. Dr. Yasemin BİLİŞLİ2

1 Bartın Üniversitesi, Sağlık Bilimler Fakültesi, Ebelik Bölümü, [email protected], Bartın, Türkiye. 0000-0001-5911-7201 2 Akdeniz Üniversitesi, SBMYO, Ç.M.H., [email protected], Antalya, Türkiye. 0000-0001-9272-9568

101

102 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ GİRİŞ

Dünyada ve ülkemizde madde kullanımının kadınlarda giderek artması günümüzün en önemli problemlerinden birisidir. Kadınların madde kullanımı, düşük benlik saygısı ile ilişkilidir. Çalışma Madde Kullanım Bozukluğu (MKB) olan kadınlarda, sosyo-demografik değişkenler ile benlik saygısı arasındaki ilişkiyi incelemek ve bu özelliklerine göre farklılık gösterip göstermediğini belirlemek amacıyla yapılmıştır. Çalışma bir madde kullanım bozukluğu polikliniğinde, 6 aylık süre içerisinde gerçekleştirilen olgu-kontrol tipinde bir çalışmadır. Çalışmanın örnekleminde, olgu grubu MKB polikliniğine başvuran, 18 yaş ve üstü, DSM-V’e göre madde kullanım bozukluğu tanısı almış 95 kadın oluşturmaktadır. Kontrol grubunu ise MKB olmayan kolayda örneklem yöntemiyle seçilen 69 kadın oluşmaktadır. Kadınlar ile yüz yüze görüşülerek Katılımcı Formu ve Rosenberg Benlik Saygısı ölçeği uygulanmıştır. Sayısal değişkenlerin analizinde ki-kare ve student t testi yöntemleri kullanılmıştır.

Kavramsal Çerçeve

Madde kullanım bozukluğu (MKB) biyolojik, ruhsal ve sosyal boyutları olan bir toplum sorunudur (Kaplan Sodecs, 2013). Dünyada ve ülkemizde madde kullanımının kadınlarda giderek artması günümüzün en önemli problemlerinden birisidir (Kaya, 2014). Kadınların madde kullanımı, depresyon, düşük benlik saygısı, sosyal destek sistemlerinin yetersizliği, yalnızlık ile ilişkilidir. Düşük benlik saygısı olan kadınlar genellikle kendilerini suçlu, yetersiz ve etkisiz

103 hissederler. Her şey için kendilerini suçlarlar bu da madde kullanımı için risk oluşturmaktadır (Mann, 2004).

Benlik saygısı, bireyin kendisi ile ilgili yaşantıları anlamanın ve kişisel değer duygusunun yansımasıdır. Kendimize karşı algılarımız (ego), davranışlarımızın süreci boyunca ve daha sonra eylemlerimizi düşünürken, başkalarının bu eylemleri nasıl algıladıklarını düşünerek de geliştirilir. Benlik saygısı kendimiz hakkındaki hislerimizi veya kendimiz için olan değeri ifade eder. Aslında, benlik saygısının kendimiz hakkında genel bir yargı olduğu söylenebilir (Huitt, 2004). Kişi kendini yeterince değerli hissetmediğinde, güven duygusunu yaşayamayacak, kişilerarası ilişkilerinde problem yaşayacaktır (Biro ve ark., 2006). Rosenberg (1965) benlik saygısı yüksek olan bireylerin kendini değerli bir birey olarak düşünen, kendine saygısı olan, kendi kişilik özelliklerinden memnun ve eksikliklerinin farkında olan bireyler olarak tanımlarken, benlik saygısı düşük olan bireylerin ise kendisini değersiz gören, kendisine yeterince saygı duymayan, yetersiz kişiler olarak tanımlamaktadır. Benlik saygısının düşük ya da yüksek olması bireyin davranışlarını, yaşamdan doyum alıp almamasını, deneyimlerini, düşüncelerini, söylemlerini, yaptığı seçimleri ve yapmak istediklerini, etkileşime girdiği insanları, başkalarının bireyi nasıl gördüğünü ve onların bireye nasıl davrandığını etkilemektedir (Biro ve ark., 2006). Benlik saygısı yüksek olan kadınlar, akademik ve mesleki yaşamlarında, kişilerarası ilişkilerinde daha başarılı olmakta, arkadaşları tarafından pozitif olarak algılanmakta ve problemler ile baş etme stratejileri geliştirmektedirler (Biro ve ark., 2006). Kişinin, kendisine farklı roller

104 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ ve yaşam alanlarında verdiği puanlara dayanarak, bir kişinin pozitif veya negatif değeri hakkındaki küresel değerlendirmesini ifade eder (Rogers, 1981; Markus & Nurius, 1986). Olumlu benlik saygısı, sadece ruh sağlığının temel bir özelliği olarak görülmekle kalmaz, aynı zamanda olumsuz etkilerin etkisine karşı bir tampon göreviyle daha iyi sağlık ve olumlu sosyal davranışlara katkıda bulunan koruyucu bir faktör olarak da görülür. Benlik saygısının iç dengeyi koruyarak refahı destekleyen bir savunma mekanizması olarak hizmet edebileceği söylenebilir (Mann, 2004). Benlik saygısı düşük olan kadınlar toplumla yetersiz bağ kurmakta, bu nedenden dolayı da sosyal uyumsuzluk ve problemler yaşamaktadır (Rosenberg, 1965). Düşük benlik saygısı olan kadınlar genellikle kendilerini suçlu, yetersiz ve etkisiz hissederler. Her şey için kendilerini suçlarlar bu da madde kullanımı için risk oluşturmaktadır. Düşük benlik saygısı, özellikle kadınlarda madde kullanım bozukluklarının gelişiminde önemli bir rol oynar (Akhter, 2013).

Bulgular

Çalışmaya katılan kadınların %76.8’i 18-27 yaş grubunda iken %23.2’si de 28 yaş üstüdür. Olgu ve kontrol grubunun sosyo- ekonomik düzey açısından benzerlik gösterdiği, her iki grupta da gelir düzeyi 459 TL olduğu saptanmıştır. Bunun nedeni her iki grubunda %82.9’unun işsiz ve genç yaşta olmasıdır (Tablo 1).

Olgu grubunda evli olanların ortalama evlenme yaşı 20 ve ortalama 6 yıllık evli, ilk doğum yaşının 19 yıl, toplam gebeliğin ortalama 2, doğum yapan kadınların %53.3’ünün doğum şeklinin de sezeryan

105 olduğu saptanmıştır. Kontrol grubundaki kadınların ise, evli olanların ortalama evlenme yaşı 25 ve ortalama 12 yıllık evli, ilk gebelik yaşının 27 ve ilk doğum yaşının da 28, toplam gebelik ortalaması 2’nin üzerinde, doğum yapan kadınların %66.7’sinin doğum şeklinin de sezaryen olduğu tespit edilmiştir (Tablo 1).

Olgu grubunda olan grubun maddeye başlama yaşının ortalama 18 olduğu, maddeyi ortalama 7 yıldır kullandığı, %80’ninin (n=76) her gün kullandığı, %78.0’inin (n=75) oral yoldan, %8.4’ünün(n=8) sadece damardan kullandığı, %11.6’sının (n=6) ise hem damar hem de oral yoldan ikisini birlikte kullandığı görülmüştür. Madde kullanan kadınların %46.3’ünün (n=49) ailesinde ve yakın akrabasında madde kullanımı olduğu tespit edilmiştir.

Olgu grubunun %48.4’ü bekar, %32.6 boşanmış iken, kontrol grubunun %82.6 bekar olduğu tespit edilmiştir. İki grup arasında anlamlı fark olduğu görülmektedir. Eğitim durumları açısından incelendiğinde olgu grubu %47.4 ilköğretim mezunu iken kontrol grubunun %66.7 lise mezunudur. Çalışma durumu incelendiğinde olgu grubunun %78.9, kontrol grubunun ise %88.4 kadının çalışmadığı bulunmuştur. Olgu ve kontrol grubunun yaş grupları ve iş durumları birbirine yakın olmasına rağmen medeni durum, eğitim durumundaki anlamlı farklılık dikkat çekicidir. Ayrıca, olgu grubunda kadınların %40.0 çekirdek aile, %48.4 parçalanmış aile iken kontrol grubunda ise %75.0 çekirdek ailede büyüdüklerini belirtmişlerdir. İki grup arasında anlamlı bir fark, madde kullanım bozukluğu olan

106 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ kadınların parçalanmış aile tipinin yüksek olması da dikkat çekicidir. (P>0.05) (Tablo 1).

Tablo.1: Olgu ve Kontrol Grubundaki Kadınların Sosyo demografik Değişkenlerinin Karşılaştırılması

Değişkenler Olgu grubu Kontrol grubu x² p n % n % Yaş 18-27 70 73.7 56 81.2 0.87 0.176 28 ve üstü* 25 26.3 13 18.8 Medeni Durum Evli 18 18.9 7 10.1 21.20 0.000** Bekar 46 48.4 57 82.6 Boşanmış 31 32.6 5 7.2 Eğitim Durumu İlköğretim 45 47.4 7 10.1 26.10 0.000** Lise 34 35.8 46 66.7 Lisans ve üstü 16 16.8 16 23.2 İş Durumu Çalışıyor 20 21.1 8 11.6 1.90 0.082 Çalışmıyor 75 78.9 61 88.4 Aile Tipi Çekirdek aile 38 40.0 52 75.4 29.56 0.000** Geniş aile 11 11.6 11 15.9 Parçalanmış aile 46 48.4 6 8.7

Olgu grubunda kadınların %8.4’ünün, kontrol grubunda ise %76.8’nin cinsel ilişkisinin olmadığı, olgu grubunun %49.5’i, kontrol grubunun is %13’ü cinsel istimara maruz kaldığı tespit edilmiştir. İki grup arasında cinsel ilişkide bulunduğu kişi, cinsel istismar, sözel şiddet, duygusal şiddet, fiziksel şiddet ve cinsel şiddet istatiksel açısından anlamlı farklılık vardır. Bu da olgu grubunun şiddet türlerine daha fazla maruz kaldığını görülmektedir (P>0.05) (Tablo. 2).

107 Tablo 2: Olgu ve Kontrol Grubundaki Kadınların Cinsel İlişki ve Şiddet Türlerinin Karşılaştırılması Değişkenler Olgu grubu Kontrol grubu x² p n % n % Cinsel ilişkide bulunduğu kişi Cinsel İlişkim yok 8 8.4 53 76.8 89.84 0.000** Belirli bir kişi 53 55.8 6 8.7 Yalnızca Eşim 34 35.8 10 14.5 Cinsel İstismar Evet 47 49.5 9 13 23.44 0.000** Hayır 48 50.5 60 87 Sözel Şiddet Evet 66 69.5 17 24.6 31.94 0.000** Hayır 29 30.5 52 75.4 Duygusal Şiddet Evet 66 69.5 16 23.2 34.04 0.000** Hayır 29 30.5 53 76.8 Fiziksel Şiddet Evet 73 76.8 12 17.4 56.23 0.000** Hayır 22 23.2 57 82.6 Cinsel Şiddet Evet 44 46.3 10 14.5 18.32 0.000** Hayır 51 53.7 59 85.5

Yapılan students t testi sonucuna göre; olgu grubu benlik saygısı toplam ölçek puanı ortalaması 17.89±3.36 puan iken, kontrol grubunun benlik saygısı toplam ölçek puanı ortalaması, 29.63±4.86 puan olduğu tespit edilmiştir. İki grup arasında (t:18.26, p:0.000) istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur. Bu da madde bağımlı kadınların benlik saygısının madde kullanmayan kadınlara göre düşük olduğunu göstermektedir. Olgu ve kontrol grubundaki kadınların sosyo demografik özellikleri ile benlik saygısının karşılaştırılması sonucunda; olgu grubundaki kadınların yaş ve iş durumları ile benlik saygısı arasında anlamlılık yok iken, kontrol grubundaki kadınların ise yaş ve iş durumu ile benlik saygısı ortalamaları arasında

108 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardır. Kontrol grubundaki kadınların benlik saygısının yüksek olduğu görülmektedir (P>0.05) (Tablo.3). Tablo.3: Olgu ve Kontrol Grubundaki Kadınların Sosyo demografik Özellikleri ile Benlik saygısının Karşılaştırılması Değişkenler Olgu Grubu Kontrol grubu n Ortalama± t p n Ortalama±S t P SS S Yaş 18-27 70 17.92±3.57 0.16 0.871 56 28.76±4.52 -3.29 0.002** 28 ve üstü 25 17.80±2.76 13 33.38±4.64 İş Durumu Evet 20 17.35±2.64 - 0.418 8 34.37±4.74 3.10 0.003** Hayır 75 18.04±3.53 0.81 61 29.01±4.56 Sosyal Güvence Evet 91 17.79±3.35 1.43 0.154 29 30.31±5.61 0.97 0.332 Hayır 4 20.25±3.20 40 29.15±4.25 Şiddet Durumu Evet 79 17.94±3.12 0.35 0.727 24 30.37±5.47 0.91 0.362 Hayır 16 17.62±4.48 45 29.24±4.52 Eğitim Durumu İlk Öğretim 45 17.97±3.54 0.22 0.851 7 32.57±4.03 1.70 0.093 Lise ve Üstü 50 17.82±3.23 62 29.30±4.87

TARTIŞMA

Çalışmamızda MKB olan kadınların boşanmış, ilköğretim mezunu, üçte ikisinin çalışmadığı ve yarısına yakınının parçalanmış ailede büyümesi dikkat çekicidir. Kadınlarda olgu grubu benlik saygısı toplam ölçek puanı ortalaması 17.89±3.36 puan iken, kontrol grubunun benlik saygısı toplam ölçek puanı ortalaması, 29.63±4.86 puan olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca MKB olan kadınların cinsel ilişki de bulunduğu kişi, cinsel istismar, sözel şiddet, fiziksel şiddet, duygusal şiddet ve cinsel şiddet açısından kontrol grubundan anlamlı derecede farklı olması bu kadınların benlik saygısının düşük olmasının nedenini açıklamaktadır.

109 Guglielmo ve ark. (1985) düşük benlik saygısının madde kullanımı ile ilişkili olduğunu bildirmiştir. Smart ve Ogborne (1994), uyuşturucu bağımlılığı tedavisi gören gençlerin düşük benlik saygısına sahip olduklarını bildirmişlerdir. Ayrıca Kahn (2007) benlik saygısının eksikliğinin madde kullanımının artış ile ilişkili olabileceğini bildirmiştir. Wheeler (2010) genç kızlarda yüksek benlik saygısının, madde kullanım olasılığını ve evlilik öncesi cinsel ilişkiye girme isteğini azalttığını belirtmiştir. Çalışmalarda madde kullanımı ile benlik saygısı arasında çok güçlü bir negatif korelasyon olduğunu saptamışlardır. Benlik saygısı düşük olanlarda madde kullanımı daha yüksektir (Feltis, 1991, Emery ve ark., 1993).

Düşük benlik saygısı, madde kullanım bozukluğunda yüksek risk faktörleri olarak bulunmuştur. Madde kullanımının benlik saygısı üzerinde güçlü bir etkiye sahip olduğu sonucuna varılmıştır. Yüksek oranda madde kullanımı düşük benlik saygısına yol açabilmektedir (Akhter, 2013). Benlik saygısı ile madde kullanımı arasında bir ilişki olduğu daha önce yapılan bazı çalışmalarda vurgulanmıştır (Commerci 2000, Kawabata T 1999).

Çalışmada da benzer olarak madde kullanımı olan kadınların benlik saygısının madde kullanımı olmayan kadınlara göre anlamlı derecede düşük olması literatüre benzer özellik göstermektedir.

Düşük benlik saygısı, kendini beğenmişlik duygusunu azaltan, kendini yenileyici tavırlar, psikiyatrik savunmasızlık, sosyal sorunlar veya riskli davranışlar yaratabilmektedir (Flay ve Ordway, 2001). Bu, benlik saygısının sadece bir neden olarak değil, aynı zamanda

110 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ problemli davranışının bir sonucu olarak da ele alınması gerektiğine inanmak için bir sebep olduğu için önemli bir gözlemdir (Fleming ve ark., 1999; Horowitz, 1999).

Yüksek benlik saygısı, madde bağımlılığına karşı koruyucu bir faktör olarak kabul edilir. Daha yüksek benlik kavramları olan bireylerde madde kullanma olasılıkları daha azdır (Carvajal ve ark., 1998). Düşük benlik saygısı olanlar ise madde kullanımı için daha yüksek risk altındadır (Crump ve ark., 1997; Jones ve Heaven, 1998). Carvajal ve ark. (1998) iyimserlik, umut ve olumlu benlik saygısının bireylerin madde bağımlılığını önlemenin, tutumların, algılanan normların ve algılanan davranışsal kontrolün aracılık ettiği belirleyicileri olduğunu göstermiştir. Her ne kadar birçok çalışma, benlik saygısının iyileştirilmesinin madde kötüye kullanımının önlenmesinde önemli bir bileşen olduğunu desteklese de (Devlin, 1995; Rodney ve ark., 1996), bazı çalışmalar, benlik saygısı ve aşırı madde kullanımı arasındaki ilişkiyi desteklememiştir (Poikolainen ve ark., 2001 ).

Fiziksel ve cinsel istismar madde kullanımı için önemli risk faktörleridir. Brems (2002)’in yaptığı çalışmada, istismar yaşantısı bulunan kişilerin, bu yaşantının getirdiği birtakım psikolojik sorunların etkisiyle veya bu sorunlarla bir baş etme yolu olarak madde kullanımına yönelebildiği ifade edilmektedir. Düşük benlik saygısı madde kullanım bozukluğu ile birlikte birçok zihinsel ve sosyal problemin nedeni ve özü olabilir (Mann 2004). Düşük benlik saygısı, şiddet gibi psikopatolojiler için güçlü bir belirleyicidir (Zeigler-Hill,

111 2010). Daha düşük benlik saygısı, madde kullanımı olan kadınlarda riskli cinsel davranışlar ve enjektör paylaşımı ile ilişkili bulunmuştur (Nyamathi, 1991). Partnerlerinin prezervatif kullanmayan kadınlarının, eşleri prezervatif kullanan kadınlardan daha düşük benlik saygısına sahip oldukları gözlenmiştir (Abel, 1998). Madde bağımlılığı riskli seçimlere ve öngörülemeyen davranışlara yol açabilir (Vezina ve Hebert, 2007). Psikoaktif maddeler kullanan kadınlar, hem kendi kullanımları hem de partnerlerinin kullanımının sonucu olarak, daha yüksek şiddet riski altında görünmektedir. Kadınlarda madde kullanımı ile artan şiddet arasındaki ilişki çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir (Miller ve ark. 1993, Wilsnack ve ark. 1994)

Benlik saygısı, hem tehdit algısını hem de olası başa çıkma tepkilerini değerlendiren faktörlerden biri olarak kabul edilir. Olumlu benlik saygısı ve özgüven, algılanan tehdidi hafifleterek ve etkili başa çıkma stratejilerinin seçimini ve uygulanmasını geliştirerek stresi tamponla- yabilir (Mann, 2004). Stephanie ve ark. (2010) genç kızlarda benlik saygısının artırılmasının ve akademik performansın iyileştirilmesinin, cinsel karar verme ve madde ile ilişkili risk almada belirli yararları olabileceğini göstermektedir.

Şiddet ve madde kullanım problemleri arasındaki ilişki, her iki koşulda da kadınların tedavi görmelerini zorlaştırmaktadır. Madde kullanımının fiziksel sonuçları, mağduriyete bağlı tıbbi durumları zorlaştırabilir. Benzer şekilde, benlik saygısının azaltılması gibi şiddetin fiziksel ve psikolojik sonuçları, birçok kadının madde

112 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ kullanım bozukluğu tedavisine katılmasını zorlaştırabilir. Konsantrasyon ve hafıza problemleri tedaviye müdahale edebilir. Şiddetle ilişkili fiziksel ve psikolojik yaralanmaları hafifletmek için kullanılan ilaçlar da alkol ve diğer uyuşturucu sorunlarının tedavisini etkiler. Dahası, mağdur kadınlar, sağlık profesyonelleri ile güvenilir ve sağlıklı bir ilişki kurmakta zorluk çekebilirler (Miller, 2000). Benlik saygısını artırarak MKB’yi önlemek, daha etkili olabileceği anlamına gelir

SONUÇ

Araştırma sonuçlarına dayanarak, madde kullanım bozukluğu olan kadınlarda sıradan bir kişiye göre daha düşük benlik saygısına sahip olduğu sonucuna varılabilir. Bu nedenle, bir bireyin madde kullanımını azaltmak için kendine olan saygısını arttırmak gereklidir. Sağlığın teşviki ve geliştirilmesi, insanların kendi sağlıklarını kontrol etmelerini ve kendi sağlıklarını iyileştirmelerini sağlama sürecini ifade eder. Burada zihinsel sağlığın temel öğelerinden biri olarak benlik kavramı ruh sağlığının teşviki ve geliştirilmesi önemli bir odak noktası olarak görülmektedir (Mann 2004). Madde kullanım bozukluğu olan kadınlarda benlik saygısı artırılmasına yönelik çalışmaların artırılması önerilebilir. Bu konuda AMATEM’lerde uygun programların geliştirilmesi etkili olabilir.

113 KAYNAKLAR

Abel, E. (1998). Sexual risk behaviors among ship and shore based Navy women. Military Medicine, 163, 250–256 Akhter, A. (2013). Relationship between Substance Use and SelfEsteem. International Journal of Scientific & Engineering Research, 4(2). Biro, FM., Striegel-Moore, RH., Franko, DL., Padgett, J. & Bean, J A. (2006). Self- esteem in adolescent females. Journal of Adolescent Health,39, 501-507. Brems, C., Namyniuk, L. (2002). The relationship of childhood abuse history and substance use in Alaska sample. Substance Use and Misuse,7(1), 34- 37. Carvajal, SC., Clair, SD., Nash, SG. & Evans, RI. (1998). Relating optimism, hope and self-esteem to social influences in deterring substance use in adolescents. Journal of Social and Clinical Psychology, 17, 443–465. Commerci, GD., Schwebel, R. (2000). Substance abuse: An overview. Adolesc Med State Art Rev, 11,79-101. Crump, R., Lillie-Blanton, M. & Anthony, J. (1997). The influence of self esteem on smoking among African American school children. Journal of Drug Education, 27, 277–291. Devlin, SD. (1995). Drug use in rural America: what you can do about it. Conference Proceedings of the American Council of Rural Special Education. ACRES, Las Vegas, NV. Emery, EM., McDermott, RJ., Holcomb, DR,. Marty, PJ. (1993). The relationship between youth substance use and area-specific self-esteem. J Sch Health,63(5),224–228. Feltis, LM. (1991). Correlative Aspects of Adolescent Substance Abuse and Self- Esteem. Awareness., 19(1-2). Flay, BR. & Ordway, N. (2001). Effects of the positive action program on achievement and discipline: two matched- control comparisons. Prevention Science, 2, 71–89.

114 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Fleming, J., Mullen, PE., Sibthorpe, B. & Bammer, G. (1999). The long-term impact of childhood sexual abuse in Australian women. Child Abuse and Neglect, 23, 145–159. Guglielmo, R., Polak, R., Sullivan, AP. (1985). Development of self esteem as a function of familial reception. J Drug Educ. 15(3), 277–84. Horowitz, LA. (1999). The relationship of childhood sexual abuse to revictimisation: mediating variables and developmental processes. Dissertation Abstracts International B: Sciences and Engineering, 60(4-B), 1855. Huitt, W. (2004). Öz-kavram ve özsaygı. Eğitim Psikolojisi Etkileşimli. Mevcut olan: URL: http://www.edpsycinteractive.org/topics/self/self.html/ Jones, S. & Heaven, P. (1998). Psychosocial correlates of adolescent drug-taking behavior. Journal of Adolescence, 21, 127–134. Kahn, AP., Fawcett, J. (2007). The Encyclopedia of Mental Health (Facts on File Library of Health & Living).3th. New York, NY: Facts on File. Kaplan, HI & Sadock, BJ. (2013). Comprehensive Textbook of Psychiatry 9th Ed. Vol. 53, Journal of Chemical Information and Modeling. Pp. 1689-1699. Kawabata, T., Cross, D., Nishioka, N., et al. (1999). Relationship between self- esteem and smoking behavior among Japanese early adolescents: initial results from a threeyear study. J Sch Health, 69,280- 284. Kaya, Z., Yüncü, Z., & Karaca, R. (2014). Madde kullanım bozukluğu olan ergenlerde kişilik ve psikolojik özellikler ile benlik saygısının incelenmesi. Current Psychiatry and Psychoneuropharmacology, 4(2), 5-13. Mann, MM., Hosman, CM., Schaalma, HP., & De Vries, NK. (2004). Self-esteem in a broad-spectrum approach for mental health promotion. Health education research, 19(4), 357-372. Markus, H. & Nurius, P. (1986) Possible selves. American Psychologist, 41, 954– 969. Miller, BA., Downs, WR., Testa, M. (1993). Interrelationships between victimization experiences and women's alcohol use. J Stud Alcohol Suppl.,11,109-17.

115 Miller, BA., Wilsnack, SC., Cunradi, CB. (2000) Family violence and victimization: treatment issues for women with alcohol problems. Alcohol Clin Exp Res., 24(8),1287-97. Nyamathi, A. (1991). Relationships of resources to emotional distress, somatic complaints and high risk behaviors in drug recovery and homeless minority women. Research in Nursing and Health, 14, 269–277. Poikolainen, K., Tuulio-Henrikkson, A., Aalto-Setaelae, T., Marttunen, M. & Loennqvist, J. (2001). Predictors of alcohol intake and heavy drinking in early adulthood: a 5-year followup of 15–19-year-old Finnish adolescents. Alcohol and Alcoholism, 36, 85–88. Rodney, HE., Mupier, R. & Crafter, B. (1996). Predictors of alcohol drinking among African American adolescents: Implications for violence prevention. Journal of Negro Education, 65, 434–444 Rogers, TB. (1981). A model of the self as an aspect of the human information processing system. In Canton, N. and Kihlstrom, J.F. (eds), Personality, Cognition and Social Interaction. Erlbaum, Hillsdale, NJ, 193–214. Rosenberg, M. (1965). Society and the adolescent selfimage. Princeton, NJ: Princeton University Press. Smart, RG,, Ogborne, AC. (1994). Street youth in substance abuse treatment: characteristics and treatment compliance. Adolescence. 29(115),733–45. Stephanie, B., Wheeler, MPH. (2010). Effects of Self-Esteem and Academic Performance on Adolescent Decision-Making: An Examination of Early Sexual Intercourse and Illegal Substance Use. Journal of Adolescent Health Volume 47, Issue 6, 533-616, Vezina, J., Hebert, M. (2007). Risk factors for victimization in romantic relationships of young women: A review of empirical studies and implications for prevention. Trauma, Violence & Abuse, 8, 33-66. Wheeler, SB. (2010). Effects of self-esteem and academic performance on adolescent decision-making: an examination of early sexual intercourse and illegal substance use. J Adolesc Health., 47(6), 582-90. doi: 10.1016/j.jadohealth.2010.04.009.

116 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Wilsnack, S,, Wilsnack. R., Hiller-Sturmhofel, S. (1994). How women drink: Epidemiology of women's drinking and problem drinking. Alcohol Health Res World.18,173-80. Zeigler-Hill, V. (2010). The connections between self-esteem and psychopathy. Journal of Contemporary Psychotherapy, 41, 157-164. 8.

117

118 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 7 TELE SAĞLIK VE TELE HEMŞİRELİK Dr. Öğr. Üyesi Figen DIĞIN1

1 1Kırklareli Üniversitesi Sağlık Yüksekokulu, Ebelik, Kırklareli, Türkiye, [email protected], Orcid Id: 0000-0003-1861-0221

119

120 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ GİRİŞ

TELE SAĞLIK

Teknolojideki gelişmelerle birlikte insanların sosyal, profesyonel ve özel yaşamlarında birçok teknolojik uygulamalar yer almaya başlamıştır. Bu teknolojik uygulamalar sayesinde insanlar farklı yerlerde yaşıyor olmalarına rağmen görsel ve işitsel iletişim kurabilme fırsatına sahip olmuştur (Dorsey ve Topol, 2016).

Profesyonel ve sosyal hayatta hızlı internet erişimi, bilgisayar, akıllı telefon ve tabletlerin kullanımının yaygınlığı her geçen gün artmaktadır (Dorsey ve Topol, 2016). Tele sağlık, iletişim teknolojile- rinin sağlık bakımı için kullanılmasıdır (Öz, 2010). “Tele” uzaktan anlamına gelen bir ön ek olmakla birlikte, tele sağlık uzaktan verilen sağlık hizmeti anlamına gelmektedir. Tele tıp yerine de kullanılan tele sağlık sistemi toplumun artan eğitim, bakım ve tedavi ihtiyaçlarını karşılayabilmek için geliştirilmiştir (WHO, 2009). Tele sağlık stratejileri çocuklardan yaşlılara kadar her yaş grubundaki hasta tarafından kolayca kullanılabilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü’ne göre her birey etkili, verimli, hasta merkezli ve adil sağlık hizmetlerine erişim hakkına sahiptir (WHO, 2006). Tele sağlık uygulamaları her bireyin bu hakkı kullanabilmesine fırsat sağlamaktadır. Bununla birlikte internetin hızlı gelişimi ve kullanımı artmakta, iletişim teknolojileri sürekli yenilenmekte ve gelişen dinamik bir süreç haline gelmektedir Teknolojik uygulamalar sağlık hizmetleri alanında da giderek yaygınlaşmakta ve sağlık hizmetlerinde tele sağlık kavramı daha sık kullanılmaktadır.

121 Amerika Birleşik Devletlerinde hastanelerin yaklaşık %40-50’sinde tele sağlık uygulamaları kullanılmaktadır (Office of Health Policy, Office of the Assistant Secretary for Planning and Evaluation, 2016). Tele sağlık uygulamaları için internet, medya ve video veya web tabanlı konferans yöntemleri tercih edilmektedir (Balenton ve Chiappelli, 2017).

Tele sağlık uygulamaları tanı, tedavi, hastalıklardan korunma, eğitim ve araştırma konularında hizmet sunumu için kullanılmaktadır. Tele sağlık uygulamalarının tele-danışmanlık, uzaktan teşhis ve takip amacıyla kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. Bunun yanında tele sağlık uygulamaları topluma sunulan sağlık hizmetlerini geliştirmek ve de iyileştirmek için kullanılmaktadır (WHO, 2009). Tele sağlık uygulamalarının kullanımı ile mesai saatleri sonrasında da sağlık hizmetlerinin sunumunun sağlandığı ve sağlık personeli eksikliğine bağlı oluşan yetersizliklerin giderilebileceği belirtilmektedir (Tuckson, Edmunds ve Hodgkins, 2017).

Tele sağlık uygulamaları tıp, hemşirelik, psikoloji, eczacılık ve radyoloji gibi farklı sağlık alanlarında kullanılabilmektedir (Tuckson, Edmunds ve Hodgkins, 2017). Tele sağlık farmakoloji, radyoloji, psikoloji, tıp ve hemşirelik gibi sağlıkla ilgili tüm disiplinlerde telekomünikasyon yoluyla sunulan birçok hizmeti içermektedir (AAACN, 2017). Yaşlı nüfusun giderek artması, aile üyelerinin yaşlılara bakım verebilme imkanlarının azalması, kronik hastalıkların yaygınlaşması ve bulaşıcı hastalıklar nedenleriyle tele sağlık uygulamalarına başvurulmaktadır (Dorsey & Topol, 2020; Barbosa

122 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ vd, 2016). Bununla birlikte literatürde tele sağlık uygulamalarının kilo kontrolü, beslenme ve aile desteği sağlamak amacıyla genç nüfus için de kullanılabileceği belirtilmektedir (Bennett vd, 2017).

Günümüzde sağlık kuruluşlarında verilen yüz yüze sağlık hizmetleri- nin yerini maliyeti daha düşük olan tele sağlık uygulamaları almaktadır (Dorsey & Topol, 2020). Dünya genelinde her geçen yıl giderek artan sağlık uygulamaları maliyetlerine karşılık, tele sağlık uygulamaları daha az maliyetle daha çok kişiye hizmet sunulmasına fırsat sağlamaktadır. Gerektiği zaman, gereken kişiye yüz yüze sağlık bakım hizmetinin sunumunun önemi hala geçerliliğini korumakla birlikte, uygun olan durumlarda ve uygun kişilere tele sağlık uygulamaları ile sağlık hizmeti sunumu maliyet etkinliği açısından giderek yaygınlaşmaya devam etmektedir (Balenton ve Chiappelli, 2017).

Covid-19 gibi tüm dünyayı etkisi altına alan pandemilerde, tele sağlık uygulamalarının önemi daha da artmıştır. Hastaların bulaştırıcılığını önlemek, hastalığın yayılma hızını azaltmak için hastaların tele sağlık uygulamaları ile hizmet sunumu yapılmaktadır. Hızlı ve kolay bulaşan Covid-19 pandemisinde acil olmayan semptomlar yaşayan hastaların kalabalık acil servislerden uzak tutulmasının sağlanmasında tele sağlık uygulamaları kullanılmaktadır (Lozano, 2020). Böylece hastaların sağlık kuruluşlarına gelmeden gerekli sağlık hizmetlerine erişmelerine fırsat sağlanmaktadır. Böylece hastaların ev ortamında triyajı yapıla- rak, birinci basamak sağlık kuruluşlarının iş yükü azaltılmaktadır (https://circlelinkhealth.com/covid-19-info-and-tele-nursing-triage-

123 protocols/). Tele sağlık hizmetlerinin hastaların sağlık bakım merkez- lerinden, acil servislerden ve diğer kliniklerden uzak tutulmasını sağlayarak sosyal mesafenin sürdürülmesine büyük bir katkı sağladığı belirtilmektedir (Mosnaim vd, 2020). Bununla birlikte Covid 19 hastalığı korkusu nedeniyle rutin kontrollerine gidemeyen hastalara hizmet sunumu için de tele sağlık uygulamaları kullanılmaktadır. Covid 19 pandemisi nedeniyle yaşanılan sosyal izolasyon ve sosyal mesafe nedeniyle anksiyete ve depresyon yaşayan kişilere ruhsal destek sağlamak için de tele sağlık uygulamaları tercih edilmektedir (Lozano, 2020).

TELE HEMŞİRELİK

Tele hemşirelik hemşire-hasta, hemşire-hemşire ve hemşire-diğer sağlık profesyonelleri arasında mesafe engelini aşarak iletişim sağlayan teknolojik cihazların kullanıldığı hemşirelik uygulamalarıdır (Kuriakose, 2011). Amerikan Hemşireler Birliği iletişim teknolojileri aracılığıyla hastaların sağlık durumları ile ilgili verilerin elde edilmesini, uygun hasta bakımlarının yapılmasının sağlanmasını ve hastaların bilgilendirilmesini tele hemşirelik olarak tanımlamaktadır. Tele hemşirelik 1999 yılında hemşirelik uygulamalarının bir alanı olarak kabul edilmiştir (Pazar, Taştan ve İyigün, 2015). Tele hemşirelik uygulamaları için bilgi ve iletişim teknolojileri arasında en sık telefon, faks, internet, video ve sesli konferans, bilgisayarlı bilgi sistemleri ve veri aktarımı sağlayan teknolojik cihazlar kullanılmak- tadır (Kuriakose, 2011). Kullanılan bu teknolojik uygulamalar, hemşirelerin farklı uzaklıktaki mesafelerdeki hastaların bilgilerine

124 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ erişmelerine, elektronik sağlık kayıt sistemleri aracılığıyla sağlık hizmetlerini yönetmesine ve uzaktan yardım etmesine olanak sağlamaktadır. Bu sayede uzak, kırsal, küçük ve az nüfuslu bölgelere hemşirelik hizmetleri ulaştırılmaktadır (Barbosa vd, 2016).

Tele sağlık uygulamaları ve teknoloji ile birlikte uzak mesafelerdeki hastaların hemşirelik bakımını sağlayabilmek için kullanılan tele hemşirelik uygulamaları tele tıbbın önemli bir parçası haline gelmiştir. Hemşireler bilgisayar tabanlı video ve ses sistemlerini tıbbi izlemler için kullanarak, hastalara acil ve devamlı bakım hizmeti sunmaktadırlar (Balenton ve Chiappelli, 2017). Tele hemşirelik uygulamaları sayesinde hemşireler;

• hasta izlemi ve eğitim, • veri toplama, • aile desteği sağlama, • ağrı yönetimi • evde bakım • farklı hemşirelik uygulamalarında danışmanlık yapma olanağına sahip olmaktadırlar. Hastalar ise bulundukları ortamlarda, sağlık kuruluşlarına başvurmadan gerekli hemşirelik hizmetlerinden yaralanabilmektedirler (Bashir ve Bastola, 2018). Tele hemşirelik uygulamaları ile yenidoğan bebekten yaşlılara kadar tüm yaş gruplarına uzaktan erişimli uygulamalar aracılığıyla hizmet sunulmaktadır (Moscato vd, 2003). Evde bakım alan hastaların dijital olanaklar aracılığıyla takip edilmeleri bakım kalitesinin artmasına destek olmakta ve hastaların yaşam kalitesi artmaktadır. Tele sağlık

125 uygulamaları sayesinde semptomları hafif olan veya özel gruplara ait olup sık sık hastaneye gitmesi sağlığı açısından risk oluşturabilecek hastalar farklı uzmanlık alanlarından danışmanlık hizmeti alarak gerekli hemşire bakımına ve danışmanlığına erişim imkanına sahip olmaktadırlar (Asimakopoulou, 2020). Hastalar farklı uzaklıktaki konum ve mesafelerden kaliteli, verimli ve etkin hemşirelik bakımına ve danışmanlığına ulaşabilmektedirler (Balenton ve Chiappelli, 2017).

Tele hemşirelik hizmetlerinin sunumunda öncelikli olarak sağlık hizmetlerinden yetersiz olarak yararlananlar ve yaşlılar hedeflenmek- tedir. Bununla birlikte taburculuk sonrası evde bakımda uygun görülen tedavi ve bakımın devamlılığının sağlanması, yeni doğum yapan anne ve bebeğin takibi için de tele hemşirelik uygulamaları kullanılmaktadır. Bu hizmetlerin sunumunda zaman zaman özel üretilmiş uzaktan öğrenme sağlayan teknolojik cihazlar kullanılabil- mektedir. Bu uygulamalarda bireyin kendi yaşam alanındayken alınan veriler, bireyin rızası alınarak farklı sağlık disiplinleri ile paylaşılabilmektedir (Balenton ve Chiappelli, 2017). Bu sayede kendi yaşam alanlarında bireylere multidisipliner sağlık hizmeti sunulabilmektedir. Bir çalışmada kiloya bağlı hastalıkları önlemeye yönelik hemşirelerin kısa mesaj hizmetini (SMS) kullanarak katılımcılara bilgiler verdikleri bir program düzenlenmiştir. Bu çalışma sonunda katılımcıların bu SMS ile bilgilendirme yapılan program sayesinde çok fazla bilgiye sahip oldukları bildirilmiştir (Pangan vd, 2011). Yine Özkan ve ark. çalışmasında da kolonoskopi öncesi barsak hazırlığı ile ilgili SMS bilgilendirmesi yapılan hastaların barsak hazırlığı kalitesinin ve hasta memnuniyetinin yüksek olduğu

126 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ belirlenmiştir (Özkan vd, 2020). Koroner arter bypass sonrası taburcu olan yaşlı hastalara telefonla hemşire danışmanlığı verilen çalışmada ise, danışmanlık verilerin hastaların otonomi düzeyinin daha yüksek olduğu belirtilmiştir (Dığın ve Fındık, 2018).

Toplumun farklı yaş gruplarına ve farklı amaçlarla hizmet sunumu yapılabilen tele hemşirelik uygulamalarının olumlu yönleri arasında;

• Maliyetinin az olması • Hastane yatış oranlarını azaltması • Hasta memnuniyetinin yüksek olması • Daha fazla kişiye hizmet sunulabilmesi • Farklı mesafedeki kişilere aynı hizmetin verilebilmesi • Hastaların durumlarındaki değişikliklerin erken dönemde fark edilip, tedavi ve bakımının başlatılması • Hastaların ve yakınlarının bakıma katılımının sağlanması • Hizmet sunumu için zaman sınırlamasının olmaması • Öz bakım gücünü arttırması yer almaktadır (Pangan vd, 2011; Balenton ve Chiappelli, 2017; Pazar, Taştan ve İyigün, 2015; Hebert, Korabek ve Scott, 2006; Özkan vd, 2020).

Tüm bu olumlu yönlerin yanında tele hemşirelik uygulamalarının, hemşirelerin bireysel hemşirelik bakımı uygulamaları açısından engel teşkil edebileceği, hemşirelerin eleştirel akıl yürütme kapasitesinin azalabileceği, bilgi ve becerilerinin yerini yazılım teknolojilerinin alması gibi dezavantajlarının olduğu belirtilmektedir (Ernesäter,

127 Holmström ve Engström, 2009). Bununla birlikte tele hemşirelik uygulamalarında sözlü iletişimin etkin kullanılması, bireylere doğru bilgiler verilmesi ve bireylerin anladıklarının doğruluğunun kontrol edilmesi önerilmektedir. Tele hemşirelik uygulamaları ile ilgili yapılan bir çalışmada katılımcıların hemşirelerin sorulara verdikleri cevapların net olmasından dolayı memnuniyetlerinin yüksek olduğu belirlenmiştir (Hagan, Morin ve Lépine, 2000). Literatürde tele hemşirelik uygulamalarında sözsüz iletişim ile verilen mesajların gözden kaçırılması, tele hemşirelik uygulamalarının olumsuz bir yönü olarak gösterilmektedir (Barbosa vd, 2016). Tele hemşirelik uygulamalarında görev alan hemşirelerin açık uçlu sorularla bireylerden gereken bilgileri alması ile birlikte bireylerin de sağlık durumları ile ilgili bilgileri açık ve doğru bir şekilde ifade etmesi gerekmektedir. Bu nedenle tele hemşirelik uygulamalarında çift yönlü, doğru ve güvenli bir iletişim kullanılmalıdır.

Hemşirelerin verdikleri hizmetlerde sözsüz iletişimi yeterince etkin kullanamaması nedeniyle iletişim sorunları ortaya çıkabilmektedir (Souza-Junior vd, 2016). Bu hizmetten yararlananların dinlememesi, yeterince soru sormaması veya söylenilenleri anlamaması nedeniyle de tele sağlık uygulamalarında tıbbi hatalara neden olmaktadır (Ernesäter vd, 2012).

Tele hemşirelik uygulamalarındaki engeller arasında;

• Teknolojiye ulaşımda yetersizlik • Hastanın klinik durumu • Yetersiz iletişimin klinik suistimallere neden olma olasılığı

128 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ • Bilgisayarlı karar destek sistemlerinin hemşirelerde, iletişimleriyle ilgili yarattığı sınırlamalar • Iletişimin video kullanılmayan teknolojiler aracılığıyla gerçekleştiğinde görselliğin kullanılamaması • Özellikle telefon kullanımlarında sözlü olmayan iletişimi anlamanın zorluğunun yer aldığı belirtilmektedir (Barbosa vd, 2016).

Tüm bunlarla birlikte tele hemşirelik uygulamalarında hastadan elde edilen bilgilerin gizliliğinin korunmasına yönelik endişeler de bulunmaktadır (Dowell vd, 2013).

Hemşirelerin teknoloji kullanımına bağlı olarak ortaya çıkan engelleri aşabilmesi için teknoloji kullanım becerilerini geliştirmesi ve ileri iletişim becerileri ile iletişim sorunlarını en az indirmesi gerekmektedir (Barbosa vd, 2016; Dowell vd, 2013; Souza-Junior vd, 2016). Ek olarak, tele hemşirelik uygulamaları için hemşirelerin duygusal zekasının da iyi olması ve duygusal zekalarını geliştirmeye yönelik eğitimler almasının gerektiği belirtilmektedir (Eriksson vd, 2020). Yapılan bir çalışmada hastaların memnuniyetlerinin hemşirelerin iletişim becerileri ile yakından ilişkili olduğu belirtilirken (Moscato vd, 2007), başka bir çalışmada da hemşirelerin zor çağrılarla başa çıkmada duygusal zekanın önemi vurgulanmıştır (Eriksson vd, 2020).

129 SONUÇ

Sağlık hizmetleri uygulamalarında daha fazla kişiye daha az maliyetle ulaşmayı amaçlayan tele sağlık uygulamaları hızla yaygınlaşmaya devam etmektedir. Bu tele sağlık uygulamaları için de hemşireler yaptıkları tele hemşirelik uygulamaları ile önemli bir rol üstlenmektedirler. Hemşirelerin tele hemşirelik uygulamalarına daha etkin ve verimli katılabilmelerini sağlamak için lisans ve mezuniyet sonrası eğitimlerde tele sağlık konularına yer verilmesi gerekmektedir.

130 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ KAYNAKLAR

American Academy of Ambulatory Care Nursing (AAACN). Value of the Ambulatory Care RN. 2017. https://aaacn.org/sites/default/files/documents/ Teleheal thManagerToolkit.pdf. Et: 02.11.2020. Asimakopoulou E. Telenursing in Clinical Practise and Education. International Journal of Caring Sciences. 2020;13 (2):781-782. Balenton N, Chiappelli F. Telenursing: Bioinformation Cornerstone in Healthcare for the 21st Century. Bioinformation. 2017; 13 (12): 412-414 Barbosa IA, Silva KCCD, Silva VA, Silva MJP. The communication process in Telenursing: integrative review. Rev Bras Enferm. 2016;69 (4):718-25. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/0034-7167.2016690421i Bashir A, Bastola DR. Perspectives of Nurses toward Telehealth Efficacy and Quality of Health Care: Pilot Study. JMIR Med Inform, 2018;6 (2): e35. Bennett EA, Kolko R, Chia L, Elliott JP, Kalarchian MA. Treatment of Obesity among Youth with Intellectual and Developmental Disabilities: An Emerging Role for Telenursing. West J Nurs Res. 2017;39 (8): 1008–1027. doi:10.1177/0193945917697664. COVID-19 Info and Tele-Nursing Triage Protocols. 2020. https://circlelinkhealth. com/covid-19-info-and-tele-nursing-triage-protocols/ Et: 05.11.2020 Dığın F, Fındık ÜY. (2018). Koroner arter bypass sonrası telefonla hemşire danışmanlığının yaşlı hastaların otonomi düzeyine etkisi (tez). Trakya Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Hemşirelik Doktora Programı. Edirne Dorsey ER, Topol EJ. State of Telehealth N Engl J Med. 2016;375:154-61. Dorsey ER, Topol EJ. Telemedicine 2020 and the next decade. The Lancet. 2020. 395(10227):859. Dowell A, Stubbe M, Scott-Dowell K, Macdonald L, Dew K. with the alien: Interaction with computers in the GP consultation. Australian Journal of Primary Health. 2013; 19(4):275–282.

131 Eriksson I, Wilhsson M, Blom T, Wahlström CB. Telephone nurses' strategies for managing difficult calls: A qualitative content analysis. Nursing Open. 2020;7:1671–1679. Ernesäter A, Holmström IK, Engström M. Telenurses’ experiences of working with computerized decision support: supporting, inhibiting and quality improving. J Adv Nurs. 2009;65(5):1074-83. Ernesäter, A., Winblad, U., Engström, M., & Holmström, I. K. Malpractice claims regarding calls to Swedish telephone advice nursing: What went wrong and why? Journal of Telemedicine and Telecare. 2012;18(7), 379–383. https://doi.org/10.1258/jtt.2012.120416 Hagan L, Morin D, Lépine R. Evaluation of telenursing outcomes: Satisfaction, self- care practices, and cost savings. Public Health Nursing. 2000; 17(4):305– 313. Hebert MA, Korabek B, Scott RE. Moving research into practice: A decision framework for integrating home telehealth into chronic illness care. Int J Med Inform 2006; 75: 786-794 Kuriakose JR. Telenursing an emerging field. Int J Nurs Educ. 2011;3(2):52-5. Lozano K. Covid-19 on the tele-front lines: What telehealth nurses are encountering in the coronavirus battle. Mobihealthnews. 2020. Moscato, R. S., David, M., Valanis, B., Gullion, M. C., Tanner, C., Shapiro, S., Mayo, A. Tool development for measuring caller satisfaction and outcome with telephone advice nursing. Clinical Nursing Research. 2003;12(3):266– 281. https://doi.org/10.1177/1054773803 253961 Moscato, R. S., Valanis, B., Gullion, C. M., Tanner, C., Shapiro, S. E., & Izumi, S. (2007). Predictors of patient satisfaction with telephone nursing services. Clinical Nursing Research. 2007; 16(2), 119–137. https:// doi.org/10.1177/1054773806298507 Mosnaim GS, Stempel H, Sickle DV, Stempel DA. The Adoption and Implementation of Digital Health Care in the Poste COVID-19 Era. J Allergy Clın Immunol Pract 2020;8(8):2484-2486

132 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Office of Health Policy, Office of the Assistant Secretary for Planning and Evaluation. Report to Congress: E-health and telemedicine. Washington, DC: Department of Health and Human Services. 2016 (https://aspe.hhs.gov/ sites/default/files/pdf/206751/TelemedicineE-HealthReport.pdf). Öz F. Sağlık Alanında Temel Kavramlar. Hemşirelik. 2.Baskı, Ankara: Mattek Matbaacılık, 2010: s. 44-48. Özkan ZK, Ünver S, Fındık ÜY, Albayrak D, Fidan Ş. Effect of Short Message Service Use on Bowel Preparation Quality in Patients Undergoing Colonoscopy. Gastroenterol Nurs. 2020;43(1):89-95. doi: 10.1097/SGA. 0000000000000405. Pangan IK, Pangilinan GA, Pangilinan M, Pangilinan R, Pangilinan R, Par CJ, Paragas E. Telenursing through SMS (short messaging service): Its effect on knowledge and adherence. International Journal of Public Health Research. 2011:115–120. Pazar B, Taştan S, İyigün E. Tele Sağlık Sisteminde Hemşirenin Rolü. Bakırköy Tıp Dergisi. 2015;11:1-4. Souza-Junior, V. D., Mendes, I. A. C., Mazzo, A., & Godoy, S. Application of telenursing in nursing practice: An integrative literature review. Applied Nursing Research. 2016; 29(Suppl C), 254–260. https:// doi.org/10.1016/j.apnr.2015.05.005 Tuckson RV, Edmunds M, Hodgkins ML. Telehealth. N Engl J Med. 2017; 377: 16. WHO. Telemedicine: opportunities and developments in Member States: report on the second global survey on eHealth. 2009. Retrieved from: https://www.who.int/goe/publications/goe_telemedicine _2010.pdf World Health Organization (2006). Quality of Care: A process for making strategic choices in health systems. Geneva, Switzerland: World Health Organization. Retrieved from https://www.who.int/management/quality/assurance/Quality Care_B.Def.pdf

133

134 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 8 VAKA KİMLİKLENDİRME ÇALIŞMALARINDA ADLİ DİŞ HEKİMLİĞİNİN ÖNEMİ Uzm. Dt. Gurbet Alev ÖZTAŞ1 Prof. Dr. Recep ORBAK2

1 Atatürk Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı, 25240, Yakutiye/ Erzurum e-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0565-6194 2 Atatürk Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı, 25240, Yakutiye/ Erzurum e-mail: [email protected]

135

136 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ GİRİŞ

Adli diş hekimliği, adaletin temini amacıyla dental kalıntıların uygun şekilde ele alınması, incelenmesi, değerlendirilmesi ve sunulması ile ilgilenen adli tıbbın önemli dallarından biridir. Genel olarak, adli diş hekimliği, hukuk sistemi ve diş hekimliğinin birlikte yorumlandığı bilimsel çalışma alanına sahiptir (Atsü, Gökdemir, & Kedici, 1998). Adli tıp yönünden muayenesi gereken canlı veya ölü her bireye yapılacak ilk işlem olan kimliklendirme çalışmalarında adli diş hekimleri aktif rol oynamaktadır (Afşin, Karadayı, & Büyük, 2014).

Dişlerin kimliklendirme amacıyla bilinen ilk kullanımı, 1775 yılında Dr. Paul Revere tarafından yapılmıştır. Bunker Hill savaşı sonrasında Dr. Revere arkadaşı Dr. Warren’inin cesedini, öncesinde yaptığı protetik tedaviyi görerek teşhis etmiştir (Afşin et al., 2014). Amerika’da dental delillerinin mahkemede ilk kabul edildiği olgu, 1849 yılında Webster Parkman’ın yanarak ölmesi sonucu diş doktoru tarafından altın restorasyonları ile kimliklendirilmesidir (Hill et al., 1984; Luntz, 1977). Dr. Oscar Armoedo ise 1897 yılında pazar sergi yerinde meydana gelen yangında ölen 126 kişinin kimliklendirme işlemini yapmış ve 1898 yılında adli diş hekimliği alanındaki ilk kitap olan ‘L’art dentaire en medicine legale’ eserini yazarak, dünya çapında duyulmasını sağlamıştır (Afşin et al., 2014). Ülkemizde adli vakalarda diş hekimlerinin kimliklendirme çalışmalarına dahil edilmesi 1992 yılından itibaren görülmektedir (Afşin H., 2011). Sonrasında bu alana duyulan ilginin artması ile yurtiçinde çeşitli adli diş hekimliği sempozyumları düzenlenmiş ve çalışmalar yapılmıştır.

137 Nitelikli bir adli diş hekimi tarafından bir kişinin dental kalıntılarından faydalanılarak tanınması, uzun süredir adli mercekler tarafından bireyin kimliğini kanıtlamanın bir yolu olarak kabul edilmektedir (Yaşar ZF, 2002).

Kimlik tespitinde DNA analizlerinden, dental kalıntılardan, parmak izlerinden, dış görünümünden ve kimlik özelliklerinden faydalanıl- maktadır (Atsü et al., 1998). Kimliklendirme bireyi ailesine, arkadaş- larına veya üçüncü şahıslara sadece isim sorularak yapılabilecek kadar kolay olabilmekle birlikte, vücudun özellikle yüksek hızlı çarpışmalar (örn. arabalar, uçaklar), yangınlar veya patlamalara bağlı travma sonucunda hiç tanınmayacak kadar deforme olması durumunda çok daha zor olabilmektedir. Kimlik tespiti ölüm durumunda olduğu gibi, gözaltına alınmaya çalışılan suçlular, amnezi kurbanları, koma halindeki kurbanlar, travma kurbanları veya kimlik hırsızlığını takiben kimlik onayı isteyen kişiler için de gerekli olabilmektedir (Yaşar ZF, 2002).

Kişilerin ‘Adli Kimlik’ ve ‘Tıbbi Kimlik’ olmak üzere iki tür kimlikleri vardır. Adli Kimlik; kişinin nüfus müdürlüğünde kayıtlı olduğu kimliğidir. Adli kimlik canlı veya ölü bireyin üzerinden çıkan çeşitli belgeler ile tespit edilmektedir. Ancak bu tür belgeler eksiklik veya değiştirilebilme durumlarından dolayı her zaman güvenilir olmamaktadır. Tıbbi Kimlik ise kişinin dıştan görünüşünün fotoğraf gibi tarifidir. Ölü bireyin üzerindeki eşyalarından sosyal durumunun analiz edilmesi ile incelemeye başlanmaktadır. Cinsiyet ve yaş tayini yapılmaktadır. Sonrasında boy, kilo, cilt rengi, saç rengi, varsa sakal

138 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ ve bıyık analizi, kulak memesi şekli, ağız ve boşluğu, dişlerin şekil, sayı ve restorasyonları, ameliyat izleri, benler, anomali durumları ve doğum izleri incelenerek devam edilmektedir (Yaşar, Afşin, & Hancı, 2004).

Felaketlerde yaşamını yitirenlerin kimlik saptaması, ölüm öncesi (antemortem) ve ölüm sonrası (postmortem) olarak tanımlanan ekipler tarafından yapılmaktadır. Antemortem bulgular kapsamında, ölen veya öldüğü düşünülen bireyin ailesi, yakınları ve kendisini tanıyan kişilerden elde edilen bilgiler, yaşadığı yer, kıyafet ve eşyalarından toplanan örnekler (saç teli, parmak izi, dudak izi vb.) ve gittiği doktor veya diş hekimi kayıtları değerlendirilir (Tuğ & Yaşar, 2006). Postmortem kalan kalıntılar ise genellikle dişler, kıllar, vücut sıvısı veya salgıları ve kemiklerdir. Bir iskelet kalıntısı ile karşılaşılınca bunun bir insan olup, olmadığı, yakın zaman veya arkeolojik özelliği olan bir zamana ait olduğu, ölüm anındaki yaşı, ölüm nedeni hakkında bilgi sahibi olunmaktadır (Yaşar ZF, 2002; Young, Wells, Hobbs, & Bishop, 2013). Elde edilen bu bilgiler kayıt altında tutulmaktadır.

Adli bilim çalışmaları sonucunda; antemortem ve postmortem bulgular karşılaştırılarak, pozitif kimliklendirme (bulguların kesin olarak örtüşmesi), olası kimliklendirme (bulguların benzer olması ancak kesinlik kazanmaması), yetersiz delil (bulguların karşılaştırma yapılması için yetersiz olması) veya negatif kimliklendirme (bulguların kesin olarak farklı olması) tanısı konulabilir. Bu nedenle adli tıp uzmanları ve adli diş hekimleri, kimliklendirme işlemlerini

139 büyük bir dikkat ve titizlikle yürütmelidir (De Vito & Saunders, 1990).

Vaka Kimliklendirme

Kimlikleme işlemi, yaşayan veya ölü bir insanın tanınmasını, tanımlanmasını ve diğer şahıslardan ayırt edilebilmesini sağlayan özelliklerinin belirlenmesi olarak tanımlanabilir (Yıldıray & Hamit, 2001).

Diş kalıntılarının kimlik tespiti için kullanılması fikri ilk olarak 1887 yılında Paris’te organize edilen Odontoloji Cemiyeti tarafında kabul edilmiştir. Ülkemizde adli diş hekimliği henüz yeterli seviyede değildir. Ancak her diş hekimi gereklilik halinde kimliklendirme için bilirkişi olarak atanabilir ve görüşü alınabilir. İdeal bir olay yeri incelemesinde adli diş hekimi de adli hekimle birlikte veri toplamalıdır (Yaşar ZF, 2002).

Vaka kimliklendirme açısından adli diş hekimliğinin ilgilendiği ana konular arasında;

• Dişler, çeneler ve oral yumuşak doku yaralanmalarının tanı ve tedavi yöntemleri açısından değerlendirilmesi, • Malpraktis olguları, • Adli incelemeler ve kitlesel felaketlerdeki kazazedelerde yapılan bireysel kimliklendirme, • Dişler ve çene yapıları incelenerek yaş, ırk ve cinsiyet belirleme, • Cinsel saldırı, çocuk istismarı vakaları ve şahıslara karşı yapılan saldırılar gibi olaylarda ortaya çıkan ısırık izlerin muayene

140 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ edilmesi, tanımlanması ve değerlendirilmesi (Okkesim, Mısırlıoğlu, Adışen, & Akyıl, 2018) yer almaktadır.

Ayrıca, adli diş hekimlerinin yapacağı kafatası ölçümleri, frontal kemik yanlarının birleşme şekilleri ve süturların kapanma durumları incelemesi de kimlik tespitinde önemlidir (Yaşar ZF, 2002).

Dental kalıntıları, adli açıdan önemli yapan durum gerek dişlerin gerek kemik dokularının karakteristikleridir. İnsan dişleri tıpkı parmak izi gibi kişinin kendisine özgüdür. Bu nedenle diş özellikleri, ısırma izleri, dolgular, ortodontik ve protetik uygulamalar kimlik tespitinde önemli rol oynamaktadır. Mağdurun varsa diş kayıtları incelenmeli, tanıdıklarından da bu kayıtları destekleyecek karakteristik özellikler elde edilmelidir. Isırık izlerinin analizi zanlının tespitinde ve saldırının amacının belirlenmesinde değerlendirmektedir.

Adli diş hekimliğinin kimlik tespitinde yararlandığı materyaller;

1. Dişler: Dişlerin kullanılmasında dikkat edilmesi gereken bir husus numaralandırmadır. Tanımlamayı yapan adli diş hekiminin her dişi kolaylıkla anlaşılabilecek şekilde tanımlaması gerekmektedir. Dental ölçüler alınmalıdır. Ölçü alınamadığı durumlarda veya ihtiyaç halinde inframandibular diseksiyon ile rezeksiyon işlemi önerilmektedir (Rathod, Desai, Pundir, Dixit, & Chandraker, 2017; Yaşar ZF, 2002). 2. Dental kayıtlar: Diş hekimleri veya klinik içi yardımcı personeller hastaların ad, doğum yeri, doğum yılı, iletişim

141 bilgileri, sistemik durumu ve ağız içi muayene bulgularını (diş sayısı, diş anomalileri, restorasyonları vb.) eksiksiz olarak not almalıdır. Bu bilgilerin en az 7-10 yıl saklanması gerekmektedir (Avon, 2004; Yaşar ZF, 2002). 3. Radyografik bulgular: Diş hekimi muayenesine giden her bireyin itina ile radyografik görüntüsü alınmalı ve saklanmalıdır. Radyografik görüntü elde edilirken, standarizasyon yapılması faydalanmanın artmasını sağlayacaktır. Çünkü, radyografik görüntülemede, vertikal ve horizontal açılamalarda çok küçük farklılıklar görüntüde önemli değişikliklere sebep olabilmektedir. Bununla ilgili olarak Goldstein ve ark. (Goldstein, Sweet, & Wood, 1998) çalışmalarında, horizontal açılamadaki 5o lik değişimlerin bile aynı kişinin radyografik görüntülerinin farklı yorumlanmasına sebep olduğunu, vertikal açılardaki benzer değişimlerin ise büyük sorunlar oluşturmadığını belirtmişlerdir. Diğer yandan, postmortem olgularda her koşulda radyografik görüntüler elde edilmelidir (Khalid, Yousif, & Satti, 2016). Ancak antemortem ve postmortem radyografiler arasında görülen uyumsuzluklar (kayıt tutmada hatalar, antemortem radyografi sonrası oluşan çürükler veya tedaviler) göz önüne alınmalı ve yanlış negatif kimliklendirme yapmamaya dikkat edilmelidir. Diş gelişimi tamamlanmayan çocuklarda radyografilerin kullanımı kısıtlıdır. Antemortem ve postmortem radyografilerin karşılaştırılmasında ağız içindeki metalik restorasyonlar (dolgu, piercing gibi), kırık

142 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ hatları, malformasyonlar ve sinüs boşluklarının karşılaştırılması faydalı olmaktadır (Afşin et al., 2014). 4. Damak izleri: Tüm vakalarda kullanılamamaktadır (Andrade, de Andrade Vieira, de Macedo Bernardino, Franco, & Paranhos, 2019). 5. Dudak izleri: Dudak izleri tek yumurta ikizleri haricinde kişiye özgüdür (Caldas, Magalhaes, & Afonso, 2007). Kişinin olay yerinde bulunma durumunun değerlendirilmesinde bardak, peçete veya sigara izmariti gibi yüzeylerde bırakmış olduğu dudak izleri önemlidir (Nagare, Chaudhari, Birangane, & Parkarwar, 2018). 6. Restoratif ve endodontik uygulamalar: Radyografik görüntü veren, ortograt veya retrograt yolla kök kanallarına doldurulan amalgam dolgular, metal postlar ve endodontik tedavi sonrası kırılan dişlerin kole seviyesi üzerine aktif ortodontik yöntemle sürdürülmesi gibi dental tedaviler güvenilir pozitif dental kimliklendirme sağlamaktadır (Ahmed, 2017; P. S. Kedici & Ersoy, 1987; Silva, Franco, Picoli, Nunes, & Estrela, 2014).

Kimliklendirme amaçlı karşılaştırma çalışmalarında ayrıca;

o endodontik tedavi sonrası; apikal rezeksiyon (dişin kök ucu lezyonunun, diş kökünün 1/3’lük kısmıyla birlikte çıkartılma- sı işlemi), o hemiseksiyon (çok köklü dişlerin kesilerek ikiye ayrılması), o biküspidizasyon (küçük azılaştırma),

143 o kök ampütasyonu (lezyonlu diş kökünün kron ile birleşme hattından kesilip çıkartılması) gibi cerrahi işlem geçirmiş olan dişlerin farklı yapıları da aynı şekilde özgün delil teşkil edemektedir (Khalid et al., 2016; T Özbayrak 1990).

7. Protez ve onarımların incelenmesi ile elde edilecek bulgular: Mevcut dişler ve protezlerin suda boğulma, yanma veya patlama gibi durumlarda zarar görmesi oldukça zordur. Özellikle total ve parsiyel protezler ile ortodontik apareyler kolaylıkla tanımlanabilir. Ancak bu da yapılan tedavilerin itina ile kayıt altına alınması ile sağlanabilir. Protetik uygulamalara diş hekiminin veya ilgili bireyin adı, soyadı veya kodlama numarasının yer aldığı levhaların yerleştirilmesi de önerilmektedir (Basmaci, Özcivelek Mersin, & Özden, 2019). 8. Dişlerin fotoğraf kayıtları: İntraoral görüntülerin alınması ve kayıt altında tutulması fayda sağlayacaktır (Silva et al., 2017). 9. Cinsiyet: Cinsiyet tayini adli odontoloji için önemli bir konudur. En güvenilir yöntemler pelvis ve kafa kemiklerinin morfolojik olarak incelenmesidir. Diş ve çene kalıntıları vakada kalan son bulgular olduğunda, çok güvenilir bulgular olmamakla birlikte cinsiyet tayini için kullanılabilmektedir. Cinsiyet tayininde genellikle dişlerin mesio-distal ve bucco-lingual kuron boyu ölçümleri yapılmaktadır (Acharya & Mainali, 2007; Ateş, Karaman, Işcan, & Erdem, 2006). Erkeklerde kafatası ve dişler kadınlara göre daha büyük ve pürüzlü bir yapıdadır. Mandibula

144 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ kemiği erkeklerde V şeklinde ve dik açılı, kadınlarda ise U şeklinde ve geniş açılıdır (Yaşar ZF, 2002). 10. Irk: Dişler ırksal farklılıklarda şekilden çok büyüklük olarak farklılıklar gösterebilirler, ancak bu durum kimlik tespiti için çok kullanışlı bulunmamaktadır (Hachem, Mohamed, Othayammadath, Gaikwad, & Hassanline, 2020). 11. Dişlerde mesleki alışkanlık ve sosyal durum hakkında bilgi verebilecek belirtiler: İyi bir adli diş hekimi dişlerdeki bulguları dikkatlice inceleyerek vakanın mesleki ve sosyal durumu hakkında fikir sahibi olabilmektedir (Çeker, 2017). 12. Yaş tayini: Adli Tıp için vakanın yaş tayini oldukça önemlidir. Kimliğin belirlenmesi ve yaşın kabaca tayini cezai ve hukuki açıdan önem taşıyan hususlardır. Dişlerin muayenesi ile yaş tayini 19. yy İngiltere’sine dayanmaktadır. Günümüzde fetüs vakaları da dahil olmak üzere diş muayenesi ile yaş tayini yaklaşık olarak yapılabilmektedir. Bu hususta dişler iki yönden incelenmektedir (Singal & Sharma, 2018; Yaşar ZF, 2002).

a. Süt ve daimi dişlerin embriyolojik gelişimi ve erüpsiyonu; Dişler süt ve daimi dişler olarak ayrılmaktadır. Dişler kullanılarak yaş tayini yapılırken, dişlerin embriyolojik gelişimi ve erüpsiyonları adli diş hekimleri tarafından bilinmelidir. Bu yöntemle intrauterin yaşamdan 18-20 yaşa kadar yaş tayini yapılabilmektedir (Yaşar ZF, 2002). Süt dişleri ile ilgili ilk bulgular rahim içi hayatın 6. haftasında, ilk kalsifikasyon ise rahim içi hayatın 4-6. aylarında

145 tamamlanmaktadır. Süt dişlerinin sürmesi doğum sonrası 6-24 ayları arasında olmaktadır. Daimi dişlerin oluşumu rahim içi hayatın 3-4. aylarında, kalsifikasyonu ise doğum sonrası 3 yaşında başlamaktadır. Daimi dişlerin sürmesi ise 6 yaşında başlamakta ve 8 numaralı diş haricinde 12 yaşında tamamlamaktadır (Shah, Velani, Lakade, & Dukle, 2019). Yaş tayini yapılırken, süt dişlerini daimi dişlerden ayıran özellikleri (mikrometrik ölçümler, mineralizasyon oluşumu, neonatal çizgi), embriyolojik gelişimi ve erüpsiyon seviyeleri göz önünde bulundurulmalıdır (Aka, Canturk, Dagalp, & Yagan, 2009).

Çocuklarda diş gelişiminin radyografik görüntüler üzerinden yaş tayininde kullanımında en yaygın yöntem Demirjian tekniğidir (Demirjian, Goldstein, & Tanner, 1973). Bu yöntemde diş gelişimi A’dan H’a kadar 8 aşamada tanımlanmaktadır. Değerlendirme amacı ile sol alt çene bölgesindeki 8 nolu diş haricinde 7 diş kullanılmaktadır. Her bir dişin gelişim aşamasına denk gelen değerler toplanıp, öngörülen tablo değeri ile karşılaştırılarak yaş tahmini yapılmaktadır. Toplumlar arasında öngörülen değerlerde farklılıklar olabileceği için vakalar bu duruma göre değerlendirilmelidir (Nur et al., 2012).

146 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

Şekil 1. Atatürk Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ortodonti Anabilim Dalında Hastanın Yaş Tahmini İçin, Demirjian (Afşin et al., 2014) Tekniği Kullanılarak Alt Çene Sol Kadrajda Bulunan 7 Dişin Gelişim Aşamalarının Radyomorfolojik Olarak Değerlendirilmesi

Taramalı elektron mikroskop ve enerji dağılımlı X-ışını analiz [Scanning Electron Microscope (SEM), Energy Dispersive X-Ray Analyses (EDXA)] görüntüleri üzerinden, yaşa bağlı olarak dişlerin iç tabakaları ve pulpasında meydana gelen mikro düzeydeki farklılıkların değerlendirilmesi sonucunda, bireyin kronolojik yaşının çok yakın bir değerde saptadığı kanıtlanmıştır. Dişlerin diş eti üzerinde kalan, koronal kısmında; dış, orta ve pulpa bölgelerinde toplanan kalsiyum fosfat küreciklerinin sayısı ve kaynaşma durumunun, yaşı bilinen 25- 74 yaş arası bireylerden çekilmiş olan dişlerde, kronolojik yaş göstergesi olduğunu kanıtlayan belirgin farklılıklar saptanmıştır. Örneğin; 25-34 yaş arası olan olgularda, her üç kısımda bu küreciklerin sayılabildiği tespit edilmiştir. Bir sonraki 35-44 yaş grubunda, kürecikler dış kısımda sayılabilse de, orta kısımda kaynaşma başlangıcı, pulpa kısmında kaynaşma göstermiş, 45-54 yaş grubunda dış kısımda sayılabilen, orta kısımda kaynaşma başlangıcı

147 ve pulpa kısmında tam kaynaşma görüntüsü vermiştir. Daha ileri yaş grubunda, 55-64 yaş arası olgularda, dış kısımda sayılabilen küreciklerle beraber kaynaşma başlangıcı, orta kısımda kaynaşma başlangıcı ile beraber tam kaynaşma alanları ve pulpa kısmında tam kaynaşma, 65-74 yaş arası olgularda ise her üç kısımda da tam kaynaşma saptanmıştır (Atsü et al., 1998).

Diğer bir SEM araştırmasında, yaşı ve cinsiyeti bilinen ve diş eti sorunları nedeniyle çekilmiş kesici dişlerin üzerinden alınan, diş tabakalarının lineer ölçümlerinin, sorgulanan bireyin yaşının hesaplanmasına imkân verdiğini ispatlamıştır (Kedici, Atsü, Gökdemir, Sarikaya, & Gürbüz, 2000). SEM araştırmalarından bir diğerinde de, regresyon analizleri 0.001 µm hassasiyetteki mikrometrik ölçer ile alınan tüm diş tabakası boyutlarının kronolojik yaşa bağlı olarak anlamlı değişim gösterdiğini açıklamıştır. Bu araştırmada, yaşa bağlı olarak; labial mine kalınlığı azalırken, kesici kenar kalınlığı, fizyolojik sekonder dentin yüksekliği ve kesici kenar pulpa mesafesinin artış gösterdiği saptanmıştır (Atsu, Aka, Kucukesmen, Kilicarslan, & Atakan, 2005).

Yasalar açısından vakanın değerlendirileceği mercek ve uygulanacak cezai durum değerlendirmesinde 18 yaş atlı veya üstünün tayini oldukça önemlidir. Yaklaşık 14 yaşından itibaren gelişimini sürdüren tek diş 3. büyük azı dişidir. 14 ve 22 yaş aralığının özellikle 18 yaş altı veya üstü ayrımının yapılmasında sıklıkla değerlendirmeye dahil edilmektedir (Karadayi et al., 2012). Üçüncü molar dişin gelişimini

148 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ tamamlaması, pulpa, kök ve periodontal ligamentlerin görünümü 18 yaş üstü olarak değerlendirilen belirtilerdir (Olze et al., 2010).

b. Dişler ve ilgili dokulardaki yaşlanma belirtilerinin incelenmesi: Bu yöntemler 20 yaşın üzerindeki vakaların yaş tespitinde kullanılmaktadır.

I. Gustafsonun çoklu regresyon yönteminde, diş kalıntıları öncelikle göz ile incelenmekte, sonrasında ise parçalanmaktadır. Dişetindeki çekilme oranı, sekonder dentin ve sement birikimi, minenin aşınma oranı (atrizyon), kök transparanlığı ve kök rezorbsiyonu gibi bulgular değerlendirilmektedir (Metzger, Buchner, & Gorsky, 1980). II. Kvaal ve ark., (Kvaal, Kolltveit, Thomsen, & Solheim, 1995) periapikal diş radyografileri üzerinde pulpa büyüklüğü ve yaş tayini arasındaki ilişkiyi radyomorfometrik ölçümler ile incelemiştir. III. Ayrıca diş köklerinin renginden iskelet kalıntılarının yaklaşık yaş tayini ve IV. Dişlerdeki dentin tübüllerinin sayısının ve kalıntılarının yaş tayini ile ilişkisi, değerlendirilmektedir (Yaşar ZF, 2002).

149 Dişler kullanılarak yapılan kimliklendirme prosedürü (Yaşar ZF, 2002):

Vaka yerinde; Vakanın tespit edildiği yer ve etrafa sıçramış olabilecek kalıntılar dikkatlice incelenerek, gerekli fotoğraf kayıtları alınmalıdır. Kalıntılar özel kaplara konularak daha sonra incelenmek üzere saklanmalıdır.

Morgda; Ağız, diş ve çene muayenesi titizlikle yapılmalı ve her bulgu kaydedilmelidir. Diş hekimlerinin antemortem dönemde kişinin muayene ve tedavi işlemleri ile ilgili tutukları doğru ve yeterli kayıtlar, vakaların antemortem ve postmortem karşılaştırılmasında oldukça önemli bulgulardır.

Vaka muayenesinde şema çizimi, radyografik bulgular, model elde edilmesi, diş incelemesi ile yaş tayini, takma dişlerin, kayıp veya diş kırıklarının değerlendirilmesi oldukça önemlidir. Kalıntıların fazlasıyla deforme olduğu büyük kazalarda çene kemikleri vakadan çıkarılarak da incelenebilmektedir. Dişlerin incelenmesini kolaylaştır- mak amacı ile fasial diseksiyon ve/ veya çene rezeksiyonu yapılabilmektedir. Bu işlem ölüm katılığı oluşan olgularda daha dikkatli yapılmalıdır. Örneğin bir uçak kazasında elde edilen diş örnekleri vakaların diş hekimleri ile irtibata geçilerek değerlendirilebilir ve kimliklendirme sağlanabilir (Khalid et al., 2016; Yaşar ZF, 2002).

Isırık İzleri (Bitemark); adli olgularda bir izin ısırık izi olup olmadığının ve kime ait (insan veya herhangi bir hayvan) olduğunun belirlenmesi, kimliklendirme ve mevcut suçun sebebinin

150 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ değerlendirilmesinde önemli bir bulgudur (Afşin, 2001; Souviron & Haller, 2017). Dişler ve oluşturdukları izleri parmak izi gibi kişiye özeldir ve kimliklendirme yapmak için kullanılabilirler (Clark, 1980). Kurban veya suçlu bireyin yumuşak doku yüzeyindeki ısırık izinin değerlendirilmesinde hızlı inceleme yapmaya dikkat edilmelidir. Çünkü ısırık izi bir iki saat ile doku epitel bütünlüğünün korunduğu durumlarda 24 saat içerisinde kaybolmaktadır. Isırmanın etkisi ile epitel tabakada laserasyon ve epitel tabakanın altında kanama meydana gelerek kızarıklık oluşmaktadır. Isırma kuvveti, ısırmayı yapan dişlerin morfolojik özellikleri, diş boyutu, ısırılan bölgedeki cildin kalınlığı ve kemiğe yakın olup olmamasına bağlı deride oluşan erozyon ve delinmeler birkaç gün görünmeye devam edebilmektedir (Modak, Tamgadge, Mhapuskar, Hebbale, & Vijayarabhavan, 2016; Yaşar ZF, 2002).

Isırık izi kalem, puro, pipo veya sakız gibi materyaller üzerinde de bulunabilmektedir. Diş dizimi, mevcut ve eksik olan dişler, mevcut olan dişlerin birbiri ve çene ile ilişkisi değerlendirilmelidir (Yaşar ZF, 2002). Son yıllarda ısırık izi karakteristikleri değerlendirilerek saldırganın profilini ve saldırı amacını belirlemeye yönelik çalışmalar yapılmaktadır (Afsin, Karadayi, Cagdir, & Ozaslan, 2014; Webb, Sweet, Hinman, & Pretty, 2002). Walter’ın sınıflamasında, ısırık izlerinin yamyam hissi (ego-cannibalistic), sadistik hissi (sadistic) veya tahrik edici güç (anger impulsive) ile oluşabileceği belirtilmiştir (Walter, 1984).

151 Bir suçta hem saldırgan hem de mağdur da ısırık izi görülebilir (Rathod et al., 2017). Bu durumda hem saldırganın hem de mağdurun ağız ölçümleri hassas ölçü materyalleri kullanılarak alınmalıdır (AN, 2014; Beytullah Karadayı).

Adli diş hekimi ısırık izini değerlendirirken bazı hususlara dikkat etmelidir;

1. Bu yara bir insan ısırık izi midir? 2. İnsana ait ise; Bu kişinin pozitif kimliklendirmesi yapılabilir mi? 3. Bu ısırık izi değerlendirilerek vakanın gerçekleşme zamanı tespit edilebilir mi? 4. Isırık şekli suçun şekli ile uyumlu mu?

Isırık izi analizi ilk olarak detaylı görsel analiz ile yapılarak, kayıt tutulmaktadır. Gerek görülürse ısırık bölgesinden tükürük örneği elde edilmektedir. Yara izinin yanına milimetrik ölçek koyularak 90 cm mesafeden fotoğraf görüntüsü alınmaktadır. Bu fotoğraflar ile şüpheli bireylerden elde edilen dental kalıplar sonrasında detaylı bir şekilde karşılaştırılmaktadır (Sweet & Pretty, 2001). Günümüzde dijital tekniklerin gelişmesi bu tür kayıtların alınmasını ve karşılaştırılmasını büyük ölçüde kolaylaştırmaktadır. Dijital ortamda gerçekleştirilen süperimpozisyon işlemleri başarılı sonuçlar vermektedir (McNamee & Sweet, 2003). Isırık izi analizinde ayrıca tarama elektron mikroskobundan da (Scanning Electron Microscope-SEM) faydalanılmaktadır (Alt, Rösing, & Teschler-Nicola, 2012).

Isırık bölgesine tükürük bulaşı da olacağı için bölgeden svap yardımı ile tükürük örneği alınarak, DNA analizi için kullanılabilinir (Hüseyin,

152 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ 2001; Yaşar ZF, 2002). Vakaya ait tükürük örneği ayrıca yenilebilir yiyeceklerden, sigara izmaritinden veya diğer nesnelerden de kolaylıkla elde edilebilir (Gattani & Deotale, 2016).

DNA Tanımlama Genetik Testi; biyolojik insan kimliğinin tespitinde altın standart olarak DNA tanımlama genetik testi kabul edilmektedir. Kimliklendirme işleminde hücre çekirdeğinde bulunan nükleer DNA veya mitokondrial DNA’dan faydalanılmaktadır. DNA izolasyonu çalışmalarında doğru sonuç elde edilmesi, vücuttan doğru örnekleme yapılması ile sağlamaktadır. Geliştirilen kitler düşük miktardaki DNA örneklerinde dahi sonuç verebilmektedir (Manjunath, Chandrashekar, Mahesh, & Rani, 2011). Bu işlem, yapısı bozulmamış veya kısmen degrade olmuş DNA zinciri üzerinde standardize edilmiş bölgelerin PCR (Polimeraz Zincir Reaksiyonu) tekniği ile çoğaltılması ve sonrasında elektroforetik teknikler ile ayrıştırılmasına dayanmaktadır (B Karadayı, 2011). Ayrıca pulpa dokusu Kısa Ardışık Tekrarlar (Short Tandem Repeat-STR) analizi için zengin bir kaynak olarak değerlendirilmektedir (Calacal, De Ungria, Delfin, Lara, & Magtanong, 2003; Tuğ & Yaşar, 2006).

Diş minesinin yapısının %96-97’lik kısmının inorganik yapısında olması sebebi ile insan vücudunun en sert ve dayanıklı dokusudur (Adler, Haak, Donlon, Cooper, & Consortium, 2011). Bu da diş dokusundaki DNA örneklerinin degrade olmasına sebep olabilecek nem, yüksek ısı, mantar veya bakteriyel bozulmalardan güçlü şekilde korunmasını sağlamaktadır. Dişler, kapsadığı yumuşak pulpa ve bu dokuyu çevreleyen sert mineralize dentin dokusundan nükleer ve

153 mitokondrial DNA materyal örneği almak için çok tercih edilen bir DNA deposudur (Higgins & Austin, 2013; İmamoğlu, Karapirli, & Akboyun). Bunun için en uygun ve sıkça tercih edilen diş örneği uzun süre canlılığını koruması ve geniş pulpa dokusu sebebi ile kanin dişidir (Schuller-Götzburg & Suchanek, 2007).

Kimliği bilinmeyen iskeletleşmiş olgularda, sadece kafatası veya kemik parçalarının ya da izole dişlerin bulunduğu durumlarda, DNA analizi ile mağdurun cinsiyeti tespit edilebilmektedir. Dişlerden DNA örneklerinin elde edilmesinde farklı yöntemler mevcuttur. Bu yöntemlerin arasında dişlerin tamamen öğütülerek (Sweet & Hildebrand, 1998) veya dişlerden aksiyal kesit alınarak (Trivedi, Chattopadhyay, & Kashyap, 2002) sürüntü şeklinde örnek toplanması bulunmaktadır. Dişlerden DNA örneği elde edilmesinde pek çok yöntem geliştirilmesine karşın, güncel yaklaşımlarda dişin tamamen öğütülerek kullanıldığı yöntemlerden ziyade dişleri koruyucu yöntemler tercih edilmektedir. Diş yapısının korunduğu yöntemler kullanılarak, arkeolojik kanıtlar ve müze örnekleri de korunabilecektir. Bir diğer avantajı ise nispeten maliyetinin daha düşük olmasıdır (Beytullah Karadayı, Afşin, & Bekcan, 2014). Yapılan bir çalışmada dişin kök kısmında daha fazla olmakla birlikte kuron ve kök ucunda analiz yapmaya yetecek kadar DNA örneği olduğunu göstermiştir (Gaytmenn & Sweet, 2003). Başka bir çalışmada ise, diş dokusunda kemik dokusundan daha fazla genomik DNA örneği elde edilebildiği gösterilmiştir (Bilge, Kedici, Alakoç, Ülküer, & İlkyaz, 2003).

154 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Dişlerden elde edilen DNA profili varsa mağdurun varsayılan yakınlarından veya kişiye ait olduğu bilinen antemortem örneklerden (kıyafet, saç fırçası, kan örneği, vb) elde edilen DNA verileri ile karşılaştırılabilir (Bilge et al., 2003). Adli olguların kimliklendirilme- sinde, DNA analizleri sonucunda olgunun sadece cinsiyetinin doğru tespit edilmesi durumunda bile, kısa sürede nüfusun yaklaşık yarısının elimine edilmesi sonucu, çok önemli bir veri sağlamaktadır (Kholief, El Shanawany, & Gomaa, 2017).

Aka ve ark. (Aka, 2018) yaptıkları çalışmalarında Diş Hekimliği biliminin Endodonti analında, dişlerin içerdiği DNA yapısı, diş köklerinin özgün morfolojisi ve tedavilerine ait görüntülerinin karşılaştırmalarının Adli Odontoloji’de önemli veriler olduğunu belirtmiştir. DNA analizi için örnek elde etmekte, kron yapısından kök ucuna doğru çalışılan, endodontik kök kanal tedavi metoduna benzer, ortograt (orthograde) teknikte diş örneklerinin yapısının korunarak, diş üzerinde ileri analizlerin yapılması sağlandığı tespit edilmiştir (Alakoç & Aka, 2009).

Tayland’da meydana gelen Tsunami felaketinde, kaybolan kişilerin kimliklendirme işlemleri yaklaşık olarak 4 ay sürmüştür. Kimliklendirme işlemleri için kullanılan yöntemlerin %46,2’lik kısmını dental özelliklerin oluşturduğu rapor edilmiştir (Petju, Suteerayongprasert, Thongpud, & Hassiri, 2007).

Günümüzde doğal afetler, kazalar, terörist saldırıları gibi insan yaşamını tehdit eden kitle ölümlerine sebep olan olayların yanı sıra, Alzheimer gibi nörolojik rahatsızlığı olan yaşayan bireylerde de kısa

155 sürede, kolay uygulanıp, doğru sonuçlar veren güvenilir bir kimliklendirme sistemine gereksinim duyulmuştur. Bu nedenle insanlarda santral, kanin, premolar ve molar dişlere mikroçip uygulaması yapılmış ve kimliklendirme açısından aktif ve olumlu sonuçlar alınmıştır (Thevissen PW, 2006). Uygun endikasyonu dahilinde, diş içine endodontik tedavi sonrası mikrochip yerleştirilmesi önerilmiştir. Kapasitesi geliştirildiğinde, bu tip biyoçiplerin taşıyıcı bireyi dünya çapında tespit edebileceği bildirilmiştir. Biyoçiplerin, diş içine yerleştirildiğinde yerinde sabit kalması, ölüm sonrası dekompozisyon sonucu kaybolmaması ve dokular dekompoze olduktan sonra bile sinyal vermesi gibi avantajlarının yanı sıra, kişilere ait bilgileri açığa çıkartması ve kişilerin izlenebilmesi olasılığını taşıması gibi dezavantajları da vardır (Aka, 2018). İnsan haklarına aykırı olduğu için uygulanmasının, sadece kesin endikasyonu olan, Alzheimer gibi nörolojik hastalıkların ileri etaplarında, doktor heyet raporu şartı ile sınırlı tutulması önerilmiştir (Aka, 2018).

SONUÇ

Adli diş hekimleri kimliği belirsiz cesetlerin kimlik tespitinde ve çeşitli adli vakaların çözümünde önemli rol oynamaktadır. Ülkemizde ve dünyada meydana gelen çeşitli kitle felaketleri sonrasında kimliklendirmenin zor ve komplike olması adli diş hekimliğinin de önemini arttırmıştır. Bu durumun en önemli nedenleri; vakaların genellikle bütünlüğünü kaybetmiş ve değişime uğramış olmasıdır. Ancak, dişlerin bozulmadan (dekompozisyon) kurtulması ve şiddetli

156 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ sıcaklık değişikliklerine dayanması kimliklendirme işlemlerinde kullanılmalarını sağlamaktadır.

Ülkemizde dental bulgu olarak değerlendirilen ağız içi fotoğraf, diş radyografisi, diş muayenesi ve uygulanan tedaviler yetersiz olarak kayıt altına alınmaktadır. Bu bulgular, her diş hekimi veya diş ekibi tarafından sürekli olarak antemortem ve postmortem olarak kayıt altında tutulmalıdır. Adli diş hekimleri DVI ekibinin (Disaster Victim Identification- Felaket Kurbanlarının Kimliklendirilmesi) bir parçası olarak aktif rol almalıdır. Kimliklendirme, yaş tayini ve adli vakaların çözümünün kolaylaştırılması için adli diş hekimliği uygulamalarının arttırılması ve Türkiye popülasyonuna ait çalışmaların geliştirilmesi gerekmektedir. Bu bağlamda, diş hekimliği fakültelerinde adli bilimler lisans düzeyi derslerine yer verilmesi ve lisansüstü/uzmanlık eğitimi dönemlerinde adli diş hekimliği alanında yapılacak çalışmaların teşvik edilip desteklenmesi son derece önemlidir.

157 KAYNAKÇA

Acharya, A. B., & Mainali, S. (2007). Univariate sex dimorphism in the Nepalese dentition and the use of discriminant functions in gender assessment. Forensic Science International, 173(1), 47-56. Adler, C. J., Haak, W., Donlon, D., Cooper, A., & Consortium, G. (2011). Survival and recovery of DNA from ancient teeth and bones. Journal of Archaeological Science, 38(5), 956-964. Afsin, H., Karadayi, B., Cagdir, S. A., & Ozaslan, A. (2014). Role of bite mark characteristics and localizations in finding an assailant. Journal of forensic dental sciences, 6(3), 202. Afşin, H. (2001). Adli Diş Hekimliğinde Isırık İzleri ve Analizleri. Klinik Adli Tıp, 1(2), 31-46. Afşin, H., Karadayı, B., & Büyük, Y. (2014). Adli Diş Hekimliğinin Adli Bilimlerdeki Rolü-Bölüm 1: Felaket Kurbanlarinin Kimliklendirilmesi Ve Adli Olaylarda Dişlerden Yaş Tahmini. 275-286. doi: 10.5505/adlitip .2014.86658 Afşin H., K. Ö. (2011). Adli Tıp Ders Kitabı. 'Adli Diş Hekimliği ve Kimliklendirme'. İstanbul, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi yayınları, 491-549. Ahmed, H. M. A. (2017). Endodontics and forensic personal identification: An update. European Journal of General Dentistry, 6(1), 5. Aka, P. S. (2018). Adli Olguların Çözümünde Endodontik Deliller. Turkiye Klinikleri Endodontics-Special Topics, 4(3), 11-14. Aka, P. S., Canturk, N., Dagalp, R., & Yagan, M. (2009). Age determination from central incisors of fetuses and infants. Forensic Science International, 184(1- 3), 15-20. Alakoç, Y. D., & Aka, P. S. (2009). “Orthograde entrance technique” to recover DNA from ancient teeth preserving the physical structure. Forensic Science International, 188(1-3), 96-98. Alt, K. W., Rösing, F. W., & Teschler-Nicola, M. (2012). Dental anthropology: fundamentals, limits and prospects: Springer Science & Business Media.

158 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ AN, K. (2014). Türk Ceza Adalet Sisteminde Adli Tıp Uygulamaları. 171-172. Andrade, R. N. M., de Andrade Vieira, W., de Macedo Bernardino, Í., Franco, A., & Paranhos, L. R. (2019). Reliability of palatal rugoscopy for sexual dimorphism in forensic dentistry: A systematic literature review and meta- analysis. Archives of oral biology, 97, 25-34. Ateş, M., Karaman, F., Işcan, M. Y., & Erdem, T. L. (2006). Sexual differences in Turkish dentition. Legal Medicine, 8(5), 288-292. Atsu, S. S., Aka, P. S., Kucukesmen, H. C., Kilicarslan, M. A., & Atakan, C. (2005). Age-related changes in tooth enamel as measured by electron microscopy: implications for porcelain laminate veneers. The Journal of prosthetic dentistry, 94(4), 336-341. Atsü, S., Gökdemir, K., & Kedici, P. (1998). Human dentinal structure as an indicator of age. The Journal of forensic odonto-stomatology, 16(2), 27-29. Avon, S. L. (2004). Forensic odontology: the roles and responsibilities of the dentist. Journal-Canadian Dental Association, 70(7), 453-458. Basmaci, F., Özcivelek Mersin, T., & Özden, A. N. (2019). Protetik Dental Kayıtların Tutulmasının Kimliklendirme Çalışmalarındaki Önemi. Turkiye Klinikleri. Dishekimligi Bilimleri Dergisi, 25(3), 291-300. Bilge, Y., Kedici, P. S., Alakoç, Y. D., Ülküer, K. Ü., & İlkyaz, Y. Y. (2003). The identification of a dismembered human body: a multidisciplinary approach. Forensic Science International, 137(2-3), 141-146. Calacal, G. C., De Ungria, M. C. A., Delfin, F. C., Lara, M. C., & Magtanong, D. L. (2003). Identification of two fire victims by comparative nuclear DNA typing of skeletal remains and stored umbilical tissues. The American journal of forensic medicine and pathology, 24(2), 148-152. Caldas, I. M., Magalhaes, T., & Afonso, A. (2007). Establishing identity using cheiloscopy and palatoscopy. Forensic Science International, 165(1), 1-9. Clark, D. (1980). Bite marks in tissue and in inanimate objects: analysis and comparison. Practical forensic odontology. Wright, 107, 128-129. Çeker, D. (2017). İnsan Kemiklerinin Analizi ve Adli Antropoloji'de Kimliklendirmede Önemi. Masrop, 11(17), 8-13.

159 De Vito, C., & Saunders, S. R. (1990). A discriminant function analysis of deciduous teeth to determine sex. Journal of Forensic Science, 35(4), 845- 858. Demirjian, A., Goldstein, H., & Tanner, J. M. (1973). A new system of dental age assessment. Human biology, 211-227. Gattani, D. R., & Deotale, S. P. (2016). Forensic dentistry: Adding a perio'scope'to it! Journal of Indian Society of Periodontology, 20(5), 485. Gaytmenn, R., & Sweet, D. (2003). Quantification of forensic DNA from various regions of human teeth. Journal of forensic sciences, 48(3), 622-625. Goldstein, M., Sweet, D. J., & Wood, R. E. (1998). A specimen positioning device for dental radiographic identification—image geometry considerations. Journal of Forensic Science, 43(1), 185-189. Hachem, M., Mohamed, A., Othayammadath, A., Gaikwad, J., & Hassanline, T. (2020). Emerging Applications of Dentistry in Medico-Legal Practice- Forensic Odontology. International Journal on Emerging Technologies, 11(2), 66-70. Higgins, D., & Austin, J. J. (2013). Teeth as a source of DNA for forensic identification of human remains: a review. Science & Justice, 53(4), 433-441. Hill, I. R., Keiser-Nielsen, S., Vermylen, Y., Free, E., Valck, E., & Tormans, E. (1984). Forensic Odontology: Its Scope and History: Academische Cooperatief. Hüseyin, A. (2001). Adli Diş Hekimliğinde Isırık İzi Analizleri. Klinik Adli Tıp, Cilt 1, Sayı 2, 31-45. İmamoğlu, Ö., Karapirli, M., & Akboyun, N. ADLİ BİLİMLER AÇISINDAN DEĞERLENDİRİLMESİ. Karadayı, B. ROLE OF FORENSIC DENTISTRY IN FORENSIC SCIENCES- CHAPTER 2: BITE MARKS, SEX DETERMINATION, ANALYSIS OF DNA FROM TOOTH, LIP-PALATE MARKS AND TRAUMA DAMAGES. Karadayı, B. (2011). Kolusayın Ö. Adli biyoloji. Adli Tıp Ders Kitabı. İstanbul: İstanbul Üniversite Yayınları, 472-490.

160 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Karadayı, B., Afşin, H., & Bekcan, M. (2014). Role Of Forensic Dentistry In Forensic Sciences-Chapter 2: Bite Marks, Sex Determination, Analysis Of DNA From Tooth, Lip-Palate Marks And Trauma Damages. Journal of Forensic Medicine 29, 38-47. Karadayi, B., Kaya, A., Kolusayın, M. O., Karadayi, S., Afsin, H., & Ozaslan, A. (2012). Radiological age estimation: based on third molar mineralization and eruption in Turkish children and young adults. International journal of legal medicine, 126(6), 933-942. Kedici, Atsü, S., Gökdemir, K., Sarikaya, Y., & Gürbüz, F. (2000). Micrometric measurements by scanning electron microscope (SEM) for dental age estimation in adults. J Forensic Odontostomatol, 18(2), 22-26. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11324266 Kedici, P. S., & Ersoy, E. (1987). An alternate endodontic approach to periapical pathosis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, 64(6), 742-746. Khalid, K., Yousif, S., & Satti, A. (2016). Discrimination potential of root canal treated tooth in forensic dentistry. The Journal of forensic odonto- stomatology, 34(1), 19. Kholief, M., El Shanawany, S., & Gomaa, R. (2017). Sex determination from dental pulp DNA among Egyptians. Egyptian Journal of Forensic Sciences, 7(1), 29. Kvaal, S. I., Kolltveit, K. M., Thomsen, I. O., & Solheim, T. (1995). Age estimation of adults from dental radiographs. Forensic Science International, 74(3), 175-185. Luntz, L. L. (1977). History of forensic dentistry. Dental Clinics of North America, 21(1), 7. Manjunath, B., Chandrashekar, B., Mahesh, M., & Rani, R. V. (2011). DNA profiling and forensic dentistry–A review of the recent concepts and trends. Journal of forensic and legal medicine, 18(5), 191-197. McNamee, A. H., & Sweet, D. (2003). Adherence of forensic odontologists to the ABFO guidelines for victim evidence collection. Journal of forensic sciences, 48(2), 382-385.

161 Metzger, Z., Buchner, A., & Gorsky, M. (1980). Gustafson's method for age determination from teeth—a modification for the use of dentists in identification teams. Journal of Forensic Science, 25(4), 742-749. Modak, R., Tamgadge, S., Mhapuskar, A., Hebbale, M., & Vijayarabhavan, N. V. (2016). Bite mark analysis: Chasing the bite! Indian Journal of Oral Health and Research, 2(2), 61. Nagare, S. P., Chaudhari, R. S., Birangane, R. S., & Parkarwar, P. C. (2018). Sex determination in forensic identification, a review. Journal of forensic dental sciences, 10(2), 61. Nur, B., Kusgoz, A., Bayram, M., Celikoglu, M., Nur, M., Kayipmaz, S., & Yildirim, S. (2012). Validity of Demirjian and Nolla methods for dental age estimation for Northeastern Turkish children aged 5–16 years old. Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal, 17(5), e871. Okkesim, A., Mısırlıoğlu, M., Adışen, M. Z., & Akyıl, Y. Y. (2018). Adli Bilimlerde Diş Hekimliğinin Yeri. ADO Klinik Bilimler Dergisi, 9(1), 1593- 1600. Olze, A., Solheim, T., Schulz, R., Kupfer, M., Pfeiffer, H., & Schmeling, A. (2010). Assessment of the radiographic visibility of the periodontal ligament in the lower third molars for the purpose of forensic age estimation in living individuals. International journal of legal medicine, 124(5), 445-448. Petju, M., Suteerayongprasert, A., Thongpud, R., & Hassiri, K. (2007). Importance of dental records for victim identification following the Indian Ocean tsunami disaster in Thailand. Public health, 121(4), 251-257. Rathod, V., Desai, V., Pundir, S., Dixit, S., & Chandraker, R. (2017). Role of forensic dentistry for dental practitioners: A comprehensive study. Journal of forensic dental sciences, 9(2), 108. Schuller-Götzburg, P., & Suchanek, J. (2007). Forensic odontologists successfully identify tsunami victims in Phuket, Thailand. Forensic Science International, 171(2-3), 204-207. Shah, P., Velani, P. R., Lakade, L., & Dukle, S. (2019). Teeth in forensics: A review. Indian Journal of Dental Research, 30(2), 291.

162 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Silva, R. F., Felter, M., Tolentino, P. H. M. P., de Araújo Andrade, M. G. B., Rodrigues, L. G., & Franco, A. (2017). Forensic importance of intraoral photographs for human identification in dental autopsies-a case report. Bioscience Journal, 33(6). Silva, R. F., Franco, A., Picoli, F. F., Nunes, F. G., & Estrela, C. (2014). Dental identification through endodontic radiographic records: A case report. Acta stomatologica Croatica, 48(2), 147-150. Singal, K., & Sharma, N. (2018). Dental radiology: an adjunctive aid in age estimation. Journal of Research in Dentistry, 5(5), 90-94. Souviron, R., & Haller, L. (2017). Bite mark evidence: bite mark analysis is not the same as bite mark comparison or matching or identification. Journal of Law and the Biosciences. Sweet, D., & Hildebrand, D. (1998). Recovery of DNA from human teeth by cryogenic grinding. Journal of Forensic Science, 43(6), 1199-1202. Sweet, D., & Pretty, I. (2001). A look at forensic dentistry–Part 2: Teeth as weapons of violence–identification of bitemark perpetrators. British dental journal, 190(8), 415-418. T Özbayrak , N. A. (1990). Apikal Rezeksİyon Yapilmiş Dİşlerİn Klİnİk Ve Radyolojİk Olarak İncelenmesİ-Clinical And Radiological Examination Of Apical Resectioned Teeth. Journal of Istanbul University Faculty of Dentistry, 24(4), 167-172. Thevissen PW, P. G., De Cooman M, Puers R, Willems G. (2006). G. Implantation of an RFIDtag into human molars to reduce hard forensic identification labor Part I: Working principle. Forensic Sci Int, 159(151):133-159. Trivedi, R., Chattopadhyay, P., & Kashyap, V. (2002). A new improved method for extraction of DNA from teeth for the analysis of hypervariable loci. The American journal of forensic medicine and pathology, 23(2), 191-196. Tuğ, A., & Yaşar, F. (2006). Felaket kurbanlarının kimliklendirilmesi çalışmalarında diş hekimlerinin ve diş incelemelerinin önemi. Hacettepe Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi, 30(4), 77-82.

163 Walter, R. A. (1984). An examination of the psychological aspects of bite marks. The American journal of forensic medicine and pathology, 5(1), 25-29. Webb, D. A., Sweet, D., Hinman, D. L., & Pretty, I. A. (2002). Forensic implications of biting behavior: a conceptually underdeveloped area of investigation. Journal of Forensic Science, 47(1), 103-106. Yaşar, F., Afşin, H., & Hancı, H. (2004). adli diş hekimliği. TBB Dergisi, 54, 351- 354. Yaşar ZF, H. İ., Afşin H. . (2002). Dişlerin incelenmesinin adli yönden önemi. Hancı editors. Adli Tıp ve Adli Bilimler. Ankara: Seçkin Yayınevi, 213-230. Yıldıray, Z., & Hamit, H. İ. (2001). İnsanlarda kimlik tespiti. Sted, 10(10), 375-377. Young, S. T., Wells, J. D., Hobbs, G. R., & Bishop, C. P. (2013). Estimating postmortem interval using RNA degradation and morphological changes in tooth pulp. Forensic Science International, 229(1-3), 163. e161-163. e166.

164 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 9 DENTAL TRAVMADAN KORUNMA Dr. Öğr. Üyesi Aylin PAŞAOĞLU BOZKURT1

1 Beykent Üniversitesi Diş hekimliği Fakültesi, Ortodonti ABD, İstanbul, Türkiye, [email protected], ORCID:0000-0001-8100-4684

165

166 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ GİRİŞ

Dental Travmadan Korunma

Travmatik diş ve çene-yüz yaralanmaları sık görülen ve estetik, fonksiyonel, psikolojik ve ekonomik sonuçları olan daimi dentisyonun %20-30’unu etkileyen durumlardır. Dental travmaların bu kadar sık bir yüzdede meydana gelmesi travmayı önleme konusunu birincil hedef haline getirmiştir. Travmayı önleme ve travmadan korunma konusunda en önemli yaklaşım etiyolojik faktörlerin tanımlanmasına ve bu faktörlerden kaçınmaya veya etkilerini azaltmayı amaçlayan önlemlerin ortaya çıkmasına dayanır (Bourguignon ve Sigurdsson, 2009; Sigurdsson, 2013)

Dental travmaların sayısını azaltma konusundaki tüm çabalara rağmen, mevcut çalışmaların çoğu, dental travma insidansının değişmeden kaldığını ve hatta çocuklar, genç yetişkinler için diğer bireylere göre nispeten daha yüksek düzeyde olduğunu göstermek- tedir. Bu sebeple diş ve ağız yaralanmalarını önleme konusunda en iyi stratejik önlemin travma konusunda bilgilendirme olduğu görülmektedir. Yapılan aktivite sırasında ya da günlük hayatta olabilecek travmalar konusunda yapılan bilgilendirmeler profilaktik olarak hayat kurtarıcıdır (Bourguignon ve Sigurdsson, 2009).

Çeşitli durumlarda dental travmalardan korunma

• Primer dentisyonda travmadan korunma • Yaşlı insanlara bakım merkezlerinde meydana gelebilecek travmadan korunma

167 • Genel anestezi esnasında meydana gelebilecek travmadan korunma • Epilepsi krizinde meydana gelebilecek travmadan korunma • Piercing (Barbell) kullanımı meydana gelebilecek travmadan korunma • Organize spor dallarında meydana gelebilecek travmadan korunma • Araç kazalarında meydana gelebilecek travmadan korunma

Primer dentisyonda travmadan korunma

Süt dişlenme döneminde meydana gelebilecek travmalardan korunma daimi dişlenmenin etkilenebilirliği açısından çok önemlidir. Yedi yaşına kadar olan yaralanmalarda olay yeri daha çok evdir ve süt dentisyonu etkilenir. Çocuğun bakımını üstlenen kişilerin de yabancı cisim ısırma, dişleri kullanarak şişe, paket açma, düşme gibi durumlara karşı dikkatli olmaları gerekmektedir (Levin ve Zadik, 2012)

Yaşlı insanların bakım merkezlerinde meydana gelebilecek travmadan korunması

Toplumda 65 yaş ve üzeri bireylerin üçte biri yılda en az bir defa düşme eğilimindedir. Bakım evinde yaşayan bireylerde ise bu oran üç kat daha fazla olarak belirlenmektedir. Bakım evlerinde meydana gelen düşme olaylarının %10 ila %25'i bedensel travmaya neden olabilmektedir. Bu bedensel travmalar arasında beyin hasarı, kalça kırığı ve kol kırığı, alt ekstremite kırığı, yüz kırığı, humer kırığı ve

168 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ kaburga kırıkları olabilmektedir. Düşme olaylarına engel olabilmek için yaşanabilecek travmalara karşı yaşlı insanlar mutlaka bilgilendirilmeli çevresel olarak potansiyel tehlike yaratabilecek ortamlar yeniden düzenlenmelidir (De Baat vd., 2017).

Dental işlemler öncesi yaşlı bireyin ağız sağlığı merkezine güvenli erişimi çok önemlidir. Kaygan zeminler, aydınlatılmamış odalar, çok parlak veya yansıtıcı ışıklar (aydınlatma), kapı eşikleri, merdivenler, dağınıklıklar ve ağır hareketli kapılar, yaşlı insanlar için tehlike oluşturabilmektedir. Dental işlem sırasında ise, diş hekimi koltuğunda geçen süre, yatay pozisyonda uzun süre kalma, hastanın yorgunluk durumu, ağız açma miktarı, yatar pozisyondan oturur pozisyona geçiş gibi durumlara dikkat edilmelidir. İşlem sırasında oluşabilecek yaralanma ve travmalara karşı dikkatli olunmalıdır (De Baat vd., 2017).

Genel anestezi esnasında meydana gelebilecek travmadan korunma

Genel anestezi sırasında orofasiyal travmalar meydana gelebilmektedir. Bu tür yaralanmaları önlemek veya en aza indirmek için koruyucu önlemler mutlaka alınmalıdır. Genel anestezi gerektiren durumlar esnasında hastayı entübe yada ekstübe ederken bir takım kazalar meydana gelebilmektedir. Endoskopi ve genel anestezi esnasında kullanılan aletlerin özellikle laringoskop kullanımının dental dokular ve çevre yumuşak dokular üzerinde travmatik yaralanmalara sebep olabildiği yapılan çalışmalar ve gözlemler sonucu belirlenmiştir. Genel anestezi sırasında entübasyona bağlı

169 dental yaralanmaların görülme sıklığı %0.17-12.1 olarak bildirilmektedir (Azeredo, Maia, Pomarico, Antunes, ve Antunes, 2015; Skeie ve Schwartz, 1999).

Oro-trakeal entübasyon sırasındaki orofasiyal yaralanmalar, diş ve çevre dokuların durumu, dental arka etki eden aletin durumu, acil durum müdahaleleri ve anestezi uzmanının deneyim eksikliği ile ilişkilendirilmiştir. Gaudio vd. (2010)’na göre entübasyonun zor olduğu durumlarda üst çenedeki dişlerin laringoskobun metalik parçası için bir dayanak noktası olarak kullanılabileceğini bildirmişlerdir. Bu sebeple hastalar genel anestezi öncesinde bir ön değerlendirmeye tabi tutulmaktadırlar. Aynı zamanda ağız koruyucularının orofasiyal travmayı önlemede çok önemli bir araç olduğu öne sürülmüştür.

Azeredo vd. (2015)’in yaptığı çalışmada, katılımcıların çoğunun (% 77.0) genel anestezi sırasında orofasiyal travmaya şahit olduğu ve en sık görülen dental yaralanma tipinin diş kırığı olduğu (% 54,4) bildirilmiştir. (% 64.9) katılımcı bu tür prosedürler sırasında ağız koruyucu kullanımının önemli olduğunu düşünmesine rağmen, sadece üçü hastanın yaralanmasına karşı korunmak için ağız koruyucu kullandığını bildirmiştir. Katılımcıların çoğu orofasiyal yaralanmalara tanık olmasına rağmen, ağız koruyucuları rutin olarak yaralanmaları önleme amacıyla kullanılmamıştır.

Epilepsi krizinde meydana gelebilecek travmadan korunma

Epileptik bireylerde baş, yüz, yumuşak dokular ve dişleri içeren travmatik yaralanmalar sıklıkla gözlenir. Bu tür yaralanmalar, nöbetin

170 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ tipi, sıklığı ve cinsiyet gibi bazı ilişkili faktörlerden etkilenebilir. Epileptik nöbet esnasında en sık rastlanan orofasiyal yaralanmalar arasında dental travmalar (kron kırığı, intrüzyon ve avülsiyon), yüz yaralanmaları ve yumuşak doku yırtılmaları gelmektedir (Moreira, Duarte-Rodrigues, Primo-Miranda, Furtado, ve Lanza, 2019)

Dental travma, epileptik nöbetlerin sık görülen bir sonucudur. Ağız içi koruyucuların kullanılarak sert ve yumuşak doku yaralanmalarını önlemek profilaktik tedavi uygulaması açısından çok önemlidir ve gereklidir. Ayrıca, bu hasta grubu için özel olarak tasarlanmış dental programlar sağlanmalıdır (Gawlak vd.,2017).

Piercing (Barbell) kullanımı meydana gelebilecek travmadan korunma

Ağız içi piercing takan ergen ve genç yetişkinlerin sayısı tüm dünyada hızla artmaktadır. Bu takıların oral ve sistemik komplikasyonlarını belgeleyen pek çok vaka bulunmaktadır. Bu takılar ağız içerisinde dental travma, diş eti hasarı, enfeksiyon, konuşma problemleri ve sinir hasarı gibi pek çok olumsuz duruma yol açabilmektedirler. Böyle durumlarda hasta mutlaka bilgilendirilmeli olası dental travmanın önüne geçilmelidir (Brennan, O'Connell, ve O'Sullivan, 2006).

Organize spor dallarında meydana gelebilecek travmadan korunma

Yedi yaşından sonra ki dönemde daha çok spor yaralanmaları görülmektedir. Organize sporlarda meydana gelen dental yaralanmaların insidansı, çocukların oyun veya boş zaman etkinlikleri

171 sırasında meydana gelen yaralanmalarla karşılaştırıldığında daha düşük bir yüzdeye sahiptir. Spor esnasında oluşabilecek bir oral travmanın, hızını ve etkisini azaltma konusunda önleyici tedbirlerin olması bir bakıma şans olarak sayılabilir. Dental travmayı önleme konusunda özellikle organize sporlarda ağız koruyucu ve yüz koruyucular önemli bir yere sahiptir. Yapılan çalışmaların çoğunun bu apareylerin geliştirilmesi ve kullanımının teşvik edilmesi ile ilgili olduğu görülmektedir (Sigurdsson, 2013)

Tüm spor aktiviteleri düşmelerden, çarpışmalardan ve sert yüzeylerle temastan kaynaklanan belirli bir orofasiyal yaralanma riski içermektedir. Buz hokeyi, futbol, hentbol, tekvando, karate, basketbol gibi temas sporları, yüksek hızda çarpışma riskine sahiptir; bu durum özellikle diş ve çevre doku yaralanmalarına neden olabilmektedir (Galic vd.,2018).

Klinik ve deneysel çalışmalar, ağız koruyucularının darbeden kaynaklanan enerjinin yayılmasına yardımcı olabileceğini ve böylece ciddi yaralanma riskini azaltabileceğini göstermektedir. Ağız koruyucularının koruma mekanizması, enerjiye ve çarpma yönüne göre değişmektedir. Darbe alt çene tabanına gelirse, elastik ağız koruyucu alt çene ve üst çene arasında tamponlama etkisi göstermektedir (Johnston ve Messer, 1996) çarpma kuvveti okluzal yönden azaltılır ve aynı zamanda kron ve kron- kök kırıkları önlenebilmektedir. Kondil bölgesine gelebilecek, etki ve kuvvet de azalmaktadır. Önden çarpma meydana gelirse çarpma kuvveti, malzemenin elastikiyeti ve kuvvetlerin daha geniş bir alana

172 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ dağıtılması nedeniyle azalmaktadır (Hoffmann, Alfter, Rudolph, ve Goz, 1999).

Ağız koruyucuları, yanakları ve dudakları dişlerden ayırarak, kullanı- cıları yumuşak doku yaralanmalarına karşı da korumakta ve alt - üst diş arklarının travmatik temasını önlemektedir. Her ne kadar sporla ilgili oral yaralanmalar tamamen ortadan kaldırılamamasına rağmen, uygun şekilde takılmış bir ağız koruyucu kullanılmasıyla birçoğu ciddi oranda azaltılabilir veya önlenebilir (Sepet vd.,2014).

Yüz koruyucuları

Yüz koruyucuları özellikle buz hokeyinde ve Amerikan futbolu gibi organize temas sporlarında kullanılmaktadır. ABD ve pek çok diğer ülkede bu tarz sporlarda kask, yüz maskesi ve ağız koruyucu kullanımı zorunlu hale geldiğinden bu yana, sporcuları orofasiyal yaralanmalardan korumada bu koruyucuların çok etkili oldukları görülmüştür (Truman vd.,2002).

Yüz koruyucusu, genellikle bir miğfer veya kayış ile tutturulmuş önceden hazırlanmış metal veya kompozit bir kafesten oluşmaktadır. Prefabrik ya da özel yapım olarak şeffaf polikarbonat materyalden yapılmış olan yüz koruyucuları son zamanlarda sıklıkla kullanılmaktadır. Bu koruyucuların yüze ve dişlere iyi bir koruma sağladığı görülmektedir, ancak tüm spor faaliyetleri için bu koruma geçerli değildir ve birçok durumda özellikle çenenin altına vurulduğunda dişleri korumaya yeterli olmamaktadır. Kask ve yüz maskesi kullanılmasının özellikle çocuk hokey sporunda göz, yüz ve diş ile ilgili travmaları neredeyse yok ettiği yapılan geniş çaptaki

173 araştırmalarla ortaya koyulmuştur. Fakat çocuk hokey sporu için öngörülemeyen bir sorun bildirilmiştir. Yüz maskesi kullanırken kafa travması azalırken spinal yaralanmalarda bir artış olduğu kaydedilmiş- tir. Yüz maskesi kullanırken oyuncuların sahte bir güvenlik hissi kazandıkları ve koruma nedeniyle aşırı risk almalarına yol açtığı iddia edilmiştir (Murray ve Livingston, 1995)

Buz hokeyinde son dönemde kullanılmaya başlanan yarım yüz maskeleri, tam yüz maskelerinin sarsıntı ve boyun yaralanması riskini artırabileceği ve diş, yüz ve oküler yaralanmalardan korunmanın yararlarını dengeleyebileceği iddia edildiği için popüler olmuştur. Yapılan çalışmada (Benson, Mohtadi, ve Rose, 1999)’a göre tam yüz maskesinin kullanılmasının, yüz ve diş yaralanmalarının, beyin sarsıntısı veya diğer yaralanma risklerinde kalıcı bir şekilde azaltılması ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Birçok yeni kompozit materyallerinin ortaya çıkmasıyla, özel olarak üretilmiş koruyucu gözlükler de bulunmaktadır.

Ağız koruyucuları

Günümüzde Amerika Birleşik Devletleri’nde amatör boks, futbol, buz hokeyi ve hokey liglerinde ve profesyonel boks liglerinde ağız koruyucu kullanımı zorunludur (Ranalli, 2000). Çeşitli spor dalların- daki amatör sporcuların dental yaralanmalarının incelendiği bir çalışmada, sporcuların %27’sinin ağız koruyucular hakkında bilgi sahibi olduğu ve sadece %3’ünün ağız koruyucu kullandığı tespit edilmiştir (Levin, Friedlander, ve Geiger, 2003). Rahatlık, nefes alma ve konuşmaya etkisi, estetik görüntü ve oyuncunun ağız koruyucunun

174 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ imajını nasıl etkilediği ile ilgili algısı kullanım durumunu etkilemektedir. Yaralanma riski ve ağız koruyucunun uzun dönem olumlu etkileriyle ilgili sporculara ve antrenörlere yeterli bilgi verilmemesi kullanım oranını olumsuz yönde etkilemektedir (Gardiner ve Ranalli, 2000).

Ağız koruyucularının rolü

Ağız koruyucularının;

• Dişlere gelen darbeleri ve enerjiyi emerek diş yaralanmalarını önleme • Dudakları, dili ve dişeti dokularını laserasyondan-yırtılmalardan koruma • Karşı dişlerin çarpma sonucu şiddetli bir şekilde temasa geçmesini önleme • Mandibulaya esnek bir destek sağlamak • Boyun ve omurilik yaralanmalarını önleme gibi rolleri bulunmaktadır (Gardiner ve Ranalli, 2000).

Ağız koruyucuların bu temel koruyucu işlevlerini gerçekleştirmek için çeşitli malzemeler ve yapım yöntemleri kullanılmıştır. Bu materyallerin test edebilmesi etik olarak uygulanabilir bir in vivo model bulunmaması ve in vitro modellerin travma durumunu tam olarak yansıtamaması sebebiyle güçlükle gerçekleştirilir. Yapılan materyal çalışmaları net sonuçlar vermese de, ağız koruyucuların travmaya karşı koruduğu net bir bilgidir (Chaconas, Caputo, ve Bakke, 1985). Polimer zincirleri arasındaki çapraz bağlanma derecesi,

175 mevcut plastik oranı ve dolgu maddesi partiküllerinin hacmi de dahil olmak üzere çeşitli faktörler enerji emiliminden sorumlu olabilmek- tedir. Yüksek enerjili emilimin, malzemenin maksimum koruma sağlayacağını göstermediği, çünkü emilen enerjinin bir kısmının doğrudan altta yatan diş yapılarına iletilebileceği öne sürülmüştür. Bu konuyu aydınlatan araştırmaya ihtiyaç vardır (Kim ve Mathieu, 1998).

Ağız koruyucu çeşitleri

• Hazır prefabrik • Ağıza göre şekillendirilmiş • Özel yapım

Hazır prefabrik ağız koruyucuları

Hazır prefabrike ağız koruyucular kauçuk veya plastik malzemelerden yapılabilir. Genellikle 2 veya 3 boyutta bulunur; ve bazen molar bölgede düzenlemeler gerekebilmektedir. Frenulum bölgesinin rahatsız etmesini önlemek adına kısaltma yapmak gerekebilmektedir. Prefabrike ağız koruyucuları ucuzdur ve kolaylıkla temin edilebilmek- tedir. Ayrıca çoğu zaman düzenleme gerektirmeden kullanılabilirler. Fakat bire bir ağız dokuya uygun yapılmadığı için uyum problemi olabileceğinden en az korumayı sağladığı rapor edilse de bu görüşü doğrulayan kesin bir bilimsel veri yoktur. Aynı zamanda bu ağız koruyucuları kullanıcılar için oldukça rahatsız edici olduğu bildirilmiştir. Konuşmayı ve nefes almayı engelleme eğilimindedirler çünkü kullanıcının dilini sıkıştırarak veya destekleyerek ağız koruyucusunu yerinde tutması gerekir (Going, Loehman, ve Chan, 1974; Walker, Jakobsen, ve Brown, 2002).

176 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Ağıza göre şekillendirilmiş ağız koruyucuları

İç ve dış olmak üzere iki katmandan oluşmaktadır. Dış katman vinyl chloride methyl-methacrylate ya da silikon kauçuktan meydana gelmektedir. Dış katman gerektiğinde trimlenebilmektedir. Dış kabuk yumuşak bir astar materyali ile doldurulup ağıza oturtulur ve 3-5 dakika kadar polimerize olması beklenir. Fazla malzeme uzaklaştırılır. En yaygın kullanılan ağız koruyucu tipi, önceden ısıtılan bir termoplastik materyal olan PVAc-PE veya PVC'den, ılık suda yumuşatılan ve daha sonra kullanıcı tarafından ağıza uyarlanarak yapılandır (Going vd.,1974).

Bu ağızlık koruyucularının prefabrike olanlara göre farklı avantajları vardır. Dikkatlice adapte edilirlerse, daha sıkı bir uyum sağlamaktadırlar. İşlemi sırasında, ağıza tam oturması için özen gösterilmelidir. Dişlere yeterli adaptasyon sağlamak için yüksek ısılar gerekebilmektedir bu sebeple ağız içi yumuşak dokuların zarar görmesi önlenmelidir. Bunlar da göreceli olarak ucuzdur ve kolayca temin edilebilir (Going vd.,1974).

Özel yapım ağız koruyucuları

Özel ağız koruyucuları bir laboratuvarda kişiye özel olarak yapılır, kullanıcının ağzından elde edilen birebir ölçü üzerine alçı dökülerek elde edilmiş olan model üzerinde şekillendirilmektedir. Birçok çalışma, bu ağız korumalarının sporcular için diğer tiplerden daha kabul edilebilir ve rahat olduğunu göstermiştir (Westerman, Stringfellow, ve Eccleston, 2000).

177 Bununla birlikte, yapılan çalışmalarda yaralanmaları önlemede bu ağız koruyucuların daha etkili olduğuna dair kanıt yoktur. Geçmişten günümüze bu koruyucuları yapmak için üç malzeme grubu kullanılmıştır: kalıplanmış velum kauçuk (molded velum rubber), lateks kauçuk (latex rubber), esnek akrilik reçineler ( resilient acrylic resins). Günümüzde özel yapım ağız koruyucuları yapımı için en yaygın olarak kullanılan malzeme etilen vinil asetat (EVA) kopolimerleridir (Westerman, Stringfellow, ve Eccleston, 2002).

Popüler olmasının sebebi; yumuşak ve esnek olması ve nispeten kolay şekillenebilmesidir. Aynı zamanda, malzeme iyi netlik ve parlaklığa, iyi bariyer özelliklerine, düşük sıcaklık tokluğuna, strese karşı çatlama direncine ve çok az kokuya sahiptir. Bununla birlikte, bir ağız koruyu- cusunun gerçek performansının yalnızca kendine özgü malzeme özelliklerine değil, aynı zamanda tasarımı ve kalınlığına ve ağızdaki travmatik etkinin türüne bağlı olduğunu da unutmamak gerekir. (Westerman vd., 2000; Westerman, vd., 2002).

EVA ağız koruyucu malzemesi çeşitli renklerde, kalınlıkta ve sertlikte elde edilebilmektedir. Farklı sporlar için farklı bir sertlik veya kalınlıkta olması gerekip gerekmediği konusunda çeşitli araştırmalar yapılmaktadır. Fakat değişik kalınlıklarda olması bu açıdan da avantaj olarak görülmektedir. Örneğin düşük sertlikteki ağız içi koruyucuları, sert cisimler çarpmalarında (örneğin, beyzbol topları) şoku emerken, yumuşak cisimler çarpmalarında (örneğin boks eldivenleri) diş dokularını koruyamayabilirler (Bourguignon ve Sigurdsson, 2009).

178 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Tüm ağız koruyucuları zaman içinde mutlaka değiştirilmelidir. Aşınma ve yıpranma tüm ağız koruyucularını etkilemektedir; sadece ağıza olan uyumsuzluktan değil, aynı zamanda koruyucu özelliklerinin azalmasından dolayı da düzenli olarak değiştirilmeleri önerilmektedir (Bourguignon ve Sigurdsson, 2009).

Özel yapım ağız koruyucularının üretimi

Uluslararası kuruluşlar ağız koruyucularının yapımı için bir takım kriterler belirlemişlerdir (Federation Dentaire International. (1990).

1. Ağız koruyucusu materyali esnek bir malzemeden yapılmış olmalıdır, yıkanabilmeli ve kolayca temizlenebilmelidir. 2. Spor faaliyeti sırasında pozisyonunu korumalı ve normal bir oklüzal ilişkinin maksimum koruma sağlamasına izin vermelidir. 3. Şokun enerjisini emerek yaymalıdır:

• Maksiller dental arkın örtmeli • İnterferansları engellemeli • Oklüzal ilişkiyi taklit edebilmeli • Ağız solunumuna izin vermeli • Yumuşak dokuların korumalıdır.

4. Ayrıca FDI bu koruyucuların diş hekimi tarafından yapılmasını önermektedir (Federation Dentaire International. (1990).

179 Amerikan Futbolu

Amerikan futbolunda, çene-yüz ve diş yaralanmaları ile ilgili ortalama tedavi maliyeti tüm yaralanmaların ortalama toplam maliyetinin % 60'ını kapsamaktadır. Öncelikle yüz maskesinin daha sonrada ağız koruyucusunun kullanımının yaygınlaşması ile beraber dental yaralan- malarda ciddi oranda bir düşüş yaşanmıştır. Bu düşüş maliyetlerin düşmesine de sebep olmaktadır. Bu sebeple koruyucuların kullanımı desteklenmektedir (Sane, 1988).

Bendi (Bandy)

Bendi gibi küçük bir topu karşı kaleye sokmaya dayanan, buz hokeyi, çim hokeyi ve futbol gibi olan sporlarda dental travmalar oldukça sık olarak meydana gelmektedir. Oyuncuların "bandies" adı verilen eğimli sopaları vardır. Oyun esnasında en sık olan yaralanmalar oyuncuların kullandığı sopa sebebiyle meydana gelmektedir. Yine yüz ve ağız koruyucusu kullanımı bu yaralanmaları ciddi bir yüzdede azaltmak- tadır (Sane, 1988).

Buz hokeyi

Her yaştaki buz hokeyi oyuncuları ağız ve diş yaralanmalarına maruz kalabilmektedirler. Yapılan çalışmada 15 (2001-2016) yıllık bir süre içerisinde Alberta eyaletinde buz hokeyi ile ilişkili meydana gelen oral yaralanma, oral yaralanma nedeniyle kaybedilen zaman ve oral yaralanma mekanizmaları değerlendirilmiştir. Buz hokeyi nedeniyle Alberta'da meydana gelen yaralanmalar oyuncuların yaşadığı sakatlıkların önemli bir bölümünü oluşturmaktadır. Oral yaralanmalar,

180 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ çoğunlukla oyuncuya bir disk veya sopayla vurulduğunda meydana gelmektedir. Diş hekimleri, buz hokeyi sporcuları için, ağız koruyucularının ve yüz koruyucularının kullanımını şiddetle tavsiye etmektedirler (Rattai ve Levin, 2018).

At binme

At binme son dönemde çok daha geniş kitleler tarafından yapılan bir spor olarak karşımıza çıkmaktadır. Özellikle küçük çocukların çok ilgisini çekmekte ve bu durum yaş oranına dikkat etmemiz gerektiğini öne çıkarmaktadır. İstanbul'da dokuz midilli ve binicilik kulübünde midilli ve ata binen 214 çocuk arasında yapılan epidemiyolojik bir araştırmaya göre genç midilli ve ata binicilerde diş travma prevalansını değerlendirilmiştir. Katılımcıların %2,3'ü (n = 5) zaten diş ve orofasiyal travmadan etkilenmiştir. Çocukların hepsinin kask kullanmasına rağmen diş travması konusundaki farkındalıklarının sınırlı olduğu ortaya çıkmıştır. Sonuç olarak; ata binmeyi uygulamaya başlandığı andan itibaren, çocuğun kask takması teşvik edilmeli ve bunu otomatik olarak bu sporun bir parçası olarak görmesi desteklenmelidir. Ata binenler, diş ve / veya orofasiyal travmaya midilli sürücülerinden önemli ölçüde daha fazla maruz kalmışlardır. Ağız koruyucu kullanımı ile ilgili de daha fazla çalışma yapılması öngörülmüştür (Caglar ve Sandalli, 2006).

Ski-kayak

Kayak, insanların kar üzerinde ağırlığı daha geniş bir alana yayarak, yumuşak kara batmadan, kaymayla ilerlemesine yarayan araç ve bu araç kullanılarak yapılan bir spor dalıdır. Hem amatör hem

181 profesyonel kişilerce yapılan bu spor hem oral hem dental travmaların çok sık olarak yaşandığı bir spor çeşididir.

Yapılan çalışmada 1991-1996 yılları arasında çene-yüz yaralanması geçiren 5623 hasta değerlendirilerek, kayak kazalarında çene-yüz yaralanmalarının, yaralanma mekanizmalarının ve modellerinin ilişkilendirilmesi incelenmiş ve önemini vurgulanmıştır. Tüm travma hastalarının%10,3'ü sporla ilgili, tüm travma hastalarının%33'ü oral ve çene-yüz yaralanmasına sahip olarak bulunmuştur. Kaza nedeni ve oluş mekanizması değerlendirildiğinde düşme (%45); diğer kayakçılarla çarpışma (%23); kayak ekipmanlarının çarpması (%12); sabit cisimlere ile çarpışma (%8); ve asansör yolu kazası (%6) olarak belirlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları değerlendirildiğinde, kayak kazalarına bağlı olarak oral ve çene-yüz yaralanmalarının yüksek oranda olduğunu görülmektedir. Yaralanma mekanizmasına bağlı olarak, farklı yüzdeler ortaya çıkmaktadır. Oral yaralanmaların, diğer insanlarla çarpışmalarda, düşme ve sabit cisimlerle çarpışmalarda daha fazla olduğu, dentoalveolar travmaların ise, insanların kendi kayak teçhizatlarına çarptığında veya asansör yolu kazalarında meydana geldiği görülmektedir (Gassner, Ulmer, Tuli, ve Emshoff, 1999). Örnek olarak Alp disiplini müsabakalarında çene korumalı kaskların tercih edildiği görülmektedir. Bunun nedeni olarak kapıların arasından geçerken, elastik kapıların şiddetle ters yönde hareket ederek çeneye çarpma olasılığıdır.

182 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Futbol

Futbol dünyadaki en yaygın spor etkinliğidir. Bir temas sporu olarak özellikle ekstremitelerde yüksek yaralanma riski meydana getirdiği, fakat aynı zamanda oral yaralanmaların da oldukça sık olduğu bildirilmiştir. Bu risk özellikle kaleciler ve forvet oyuncuları için yüksektir.

ABD ve Japonya'dan yapılan çalışmalarda, futbolcuları arasında sırasıyla %28 ve %32 oranında oral yaralanma vakası bildirmiştir. Her iki çalışmada da, hiçbir oyuncunun ağız koruyucu kullanmadığı görülmektedir. Maalesef futbol sporunda ağız içi koruyucu kullanımı yaygın değildir. Bunun yaygınlaşması için çalışmalarda bulunulma- lıdır. Ayrıca mevcut ağız koruyucu tasarımlarının sert doku travmasını önlemede yardımcı olduğu, bununla birlikte yumuşak doku yaralanmalarına karşı da korumanın sağlanması için koruyucuların modifiye edilmesinin önemli olduğu bildirilmiştir (Garon, Merkle, ve Wright, 1986; Nysether, 1987).

Basketbol

Basketbol elle idare edilen bir topla oynanan popüler bir takım oyunudur. Yakın temas organize bir spor dalı olduğu için oral ve dental yaralanmaların sıklıkla meydana geldiği görülmektedir. Yapılan bir çalışmada basketbolcularda orofasiyal travma öyküsünün, ağız koruyucu giyme, yüz tipleri, ağızdan nefes almanın varlığı ve travma riskinin oyuncunun konumuyla ilgili olarak değerlendirilmesi, ayrıca sporcuların bilgi seviyelerinin belirlenmesi hedeflenmiştir. Sonuç olarak sporcuların %50'sinin orofasiyal yaralanmaya maruz

183 kaldığı ve dental travma riskinin %69,7 olup, en çok travmaya maruz kalan dişlerin maksiller santral kesici olduğu belirlenmiştir. Dudak gibi yumuşak doku yaralanmalarının da yüksek bir oranda yaşandığı (%60,8) görülmüştür. Travmaya maruz kalan oyuncuların sadece% 1'inin travma sırasında ağız koruyucu kullandığı, % 26,5'inin ise ağız koruyucu hakkında bilgi sahibi olmadığı ve kullanmadığı belirlenmiştir. Basketbol, travma prevalansı yüksek bir spordur, ancak sporcular ağız koruyucusu kullanmamıştır. Bu durumun önlenmesi ile ilgili oyuncuları bilgilendirmek için daha fazla eğitim kampanyası yapılmalıdır (Frontera, Zanin, Ambrosano, ve Flório, 2011).

Hendbol

Hentbol, altısı saha içinde, biri kalede olmak üzere yedi oyuncuyla oynanan bir takım sporudur. İlk yıllarında futbol stadyumlarında 11 kişilik takımlar halinde çim üzerinde oynanan hentbol, 1950'lerden sonra yaygın bir salon sporu haline dönüşmüştür. Yakın temas organize bir takım sporu olması sebebiyle travmatik yaralanmaların sık olarak görüldüğü bir spor dalıdır. Yapılan bir çalışmada profesyonel hentbol oyuncularında orofasiyal travma ve diş koruyucu kullanımının yaygınlığını araştırılmıştır.

Sonuç olarak oyuncuların neredeyse yarısının (%49) geçen yıl boyunca kafa ve / veya yüz travması geçirdiği belirlenmiştir. En sık görülen yaralanmaların yumuşak doku yırtılmaları (%39,6) olduğu dental yaralanmaların ise %22 katılımcıda meydana geldiği ve %76,9'unda üst kesici dişin etkilendiği görülmüştür. Ağız koruyucula-

184 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ rının diş kırıkları ve diş avulsiyonu açısından istatistiksel olarak anlamlı bir koruyucu rolü olduğu belirlenmiştir. Oyuncuların %67’si ağız koruyucularının sakatlıkları önleyebileceğini biliyordu, ancak sadece% 28'i bunları düzenli kullandı. Bu da bize profesyonel hentbol oyuncuları arasında kafa ve orofasiyal yaralanma insidansının yüksek olduğunu; ağız koruyucularının, diş kırığı ve avülsiyonu önlediğini ancak kullanımını hala sınırlı olduğunu göstermektedir (Bergman vd.,2017; Galic vd.,2018).

Atletizm

Atletizm, bir pist veya alanda yapılan, dünyanın en eski sporlarından biridir. Bu oyunlarda atletler koşu, yürüyüş, atlama ve atma yeteneklerini gösterirler. Travmatik yaralanma oranının nispeten düşük olduğu bu alanda yaralanma, sonrası ve tedavi süreci ile ilgili yapılan çalışmada yine ağız koruyucu kullanmanın önemine değinilmiştir (Spinas, Giannetti, Mameli, ve Re D, 2018).

Su topu

Sutopu; en fazla 20x30 metre boyutundaki havuzda yüzerek ve topu kaleye sokmaya çalışarak suda oynanan bir takım oyundur. Yapılan çalışmada; 347 su topu oyuncusu, 2015-2016 sezonunda karşılaşılan orofasiyal yaralanmalar ve kullanılan ağız koruyucusu ve travmanın ağız fonksiyonlarına müdahale derecesi açısından incelenmiştir. Bu çalışmanın sonucuna göre oyuncuların % 57,9'u en az bir orofasiyal yaralanmaya maruz kalmıştır ve yine sporcular arasında ağız koruyucuların ana dezavantajları olan konuşma, nefes alma ve yutma problemleri sebebi ile çok fazla kullanılmadığı belirlenmiştir.

185 Maalesef su topu oyuncularında orofasiyal yaralanma insidansı yüksektir ve ağız koruyucuları rutin olarak kullanılmamaktadır (Zamora-Olave, Willaert, Montero-Blesa, Riera-Punet, ve Martinez- Gomis, 2018.)

Tekvando-karate

Tekvando ve karate gibi yakın temas uzak doğu dövüş ve savunma sporlarında oral ve dental yaralanma riski oldukça yüksektir. Yapılan çalışmalarda sporcuların geçirdiği travmalar değerlendirilmiş ve ağız koruyucusu ile ilgili farkındalıkları belirlenmeye çalışılmıştır. Sonuçlar değerlendirildiğinde 484 sporcunun %62’sinin ciddi bir yaralanma geçirdiğini, %21’nin orofasiyal yaralanma geçirdiğini göstermektedir. Sporcuların %96’sı ağız koruyucuların tekvandoda yaralanmaları önlemek için yararlı olduğunu düşünmektedir ve kullanmaktadır (Galic vd.,2018; Vidovic, Bursac, Skrinjaric, Glavina, ve Gorseta, 2015).

Boks

Boks ve kickboks gibi sporlar, iki kişinin hakem gözetiminde karşılıklı yumruklaştıkları ve birbirlerini nakavtla ya da puanla yenmeye çalıştıkları müsabakalardır. Temas sporlarına katılan bireylerde önemli bir artış meydana gelmektedir. Boks, bu tür sporların en travmatik olanlarından biridir. Buna rağmen, genç boksörler arasında travmayı önleme ve ilkyardım konusundaki farkındalık seviyesi çok düşüktür. Yapılan çalışmada sporcuların % 93,7'sinin ağız koruyucusu kullandığı ve %41,1'i ağız koruyucuların- dan kesinlikle memnun kaldığı tespit edilmiştir. Temas sporlarına

186 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ katılan tüm aktif kişiler için ağız koruyucusu kullanımı zorunlu olmalıdır (Emerich ve Nadolska-Gazda, 2013).

Araç kazalarında meydana gelebilecek travmadan korunma

Trafik kazaları oral travmanın bir sonraki sebebidir ve yine bir takım tedbirler uygulanabilmektedir. Bisiklet, motor ve araba sıklıkla tercih edilen araçlardır.

Bisiklet kazalarında kafa travmaları oldukça sık görülmektedir. Avustralya'da zorunlu kask kullanımı sağlandıktan sonraki 1 yıllık süreçte kafa yaralanmalarında% 48'lik bir azalma olduğu tespit edilmiştir. Kafa yaralanmalarını büyük ölçüde azaltsa da maalesef kullanılan bu kasklar dental travmaları önlemede yetersiz kalmaktadır. Dental travmaları en etkili biçimde ağız koruyucuları önler ve yine maalesef bisiklet süren atletlerin büyük bir çoğunluğu bunun bilincinde olmasına rağmen sporcular arasında ağız koruyucu kullanma oranı çok düşüktür (Vulcan, Cameron ve Watson, 1992).

Motosiklet kazaları ABD'de ölümcül ve ölümcül olmayan kafa travmalarının ana kaynağıdır. Motosiklet kaskları yarım, yarım vizörlü, eklemli ve fullface olmak üzere 4’e ayrılmaktadır. Kask seçimi yaparken koruyucu özelliğinin en üst seviyede olmasına dikkat edilmelidir. Bu sebeple fullface kasklar önerilmektedir. Kask kullanı- mı, çene ve yüz yaralanmalarını %50'ye kadar azaltabilmektedir (Müller, Persic, Pohl, Krastl, ve Filippi, 2008).

Motorlu taşıtlar özellikle emniyet kemeri takılmadığı durumlarda sıklıkla yüz, çene ve dental travmalara yol açabilmektedir. Ön

187 koltuktaki yolcular ön panel veya direksiyon ile çarpışma nedeniyle özellikle risk altındadır. ABD'den yapılan bir çalışmada emniyet kemeri kullanımının travmatik olayları %8'e kadar düşürdüğü gösterilmiştir (Kelly, Sanson, Strange, ve Orsay,1991; Reath, Kirby, Lynch, ve Maull, 1989).

SONUÇ

Travmatik diş ve çene-yüz yaralanmaları sık görülen ve estetik, fonksiyonel, psikolojik ve ekonomik sonuçları olan durumlardır. Travmayı önleme ve travmadan korunma konusunda en önemli yaklaşım etiyolojik faktörlerin tanımlanmasına ve bu faktörlerin azaltılmasına dayanır. Yapılan aktivite sırasında ya da günlük hayatta olabilecek travmalar konusunda yapılan bilgilendirmeler profilaktik olarak hayat kurtarıcıdır.

188 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ KAYNAKÇA

Azeredo FN, Maia DW, Pomarico L, Antunes LA, Antunes LA. Perceptions regarding the occurrence and prevention of orofacial injuries during general anesthesia. J Oral Sci. 2015 Sep;57(3):263-7. Benson BW, Mohtadi NG, Rose MS, et al. Head and neck injuries among ice hockey players wearing full face shields vs half face shields. J Am Med Assoc 1999;282:2328–32. Bergman L, Milardović Ortolan S, Žarković D, Viskić J, Jokić D, Mehulić K. Prevalence of dental trauma and use of mouthguards in professional handball players. Dent Traumatol. 2017 Jun;33(3):199-204. Bourguignon C, Sigurdsson A. Preventive strategies for traumatic dental injuries. Dent Clin North Am. 2009 Oct;53(4):729-49, vii. Brennan M, O'Connell B, O'Sullivan M. Multiple dental fractures following tongue barbell placement: a case report. Dent Traumatol. 2006 Feb;22(1):41-3. Caglar E, Sandalli N. Dental and orofacial trauma in pony and horseback riding children. Dent Traumatol. 2006 Dec;22(6):287-90. Chaconas SJ, Caputo AA, Bakke NK. A comparison of athletic mouthguard materials. Am J Sports Med 1985;13:193–7. De Baat C, de Baat P, Gerritsen AE, Flohil KA, van der Putten GJ, van der Maarel- Wierink CD. Risks, consequences, and prevention of falls of older people in oral healthcare centers. Spec Care Dentist. 2017 Mar;37(2):71-77. Emerich K, Nadolska-Gazda E. Dental trauma, prevention and knowledge concerning dental first-aid among Polish amateur boxers. J Sci Med Sport. 2013 Jul;16(4):297-301. Federation Dentaire International, F.D.I. Commission on dental products. Proceedings of the Federation Dentaire Internationale. Working Party No. 7. 1990. Frontera RR, Zanin L, Ambrosano GM, Flório FM. Orofacial trauma in Brazilian basketball players and level of information concerning trauma and mouthguards. Dent Traumatol. 2011 Jun;27(3):208-16.

189 Galic T, Kuncic D, Poklepovic Pericic T, Galic I, Mihanovic F, Bozic J, Herceg M. Knowledge and attitudes about sports-related dental injuries and mouthguard use in young athletes in four different contact sports-water polo, karate, taekwondo and handball. Dent Traumatol. 2018 Jun;34(3):175-181. Gardiner, M., & Ranalli, D. (2000). Attitudinal factors influencing mouthguard utilization. Dent Clin North Am, 44, 53–66. Garon MW, Merkle A, Wright JT. Mouth protectors and oral trauma: a study of adolescent football players. J Am Dent Assoc. 1986 May;112(5):663-5. Gassner R, Ulmer H, Tuli T, Emshoff R. Incidence of oral and maxillofacial skiing injuries due to different injury mechanisms. J Oral Maxillofac Surg. 1999 Sep;57(9):1068-73. Gaudio RM, Feltracco P, Barbieri S, Tiano L, Alberti M, Delantone M et al. (2010) Traumatic dental injuries during anaesthesia: part I: clinical evaluation. Dent Traumatol 26, 459-465. Gawlak D, Łuniewska J, Stojak W, Hovhannisyan A, Stróżyńska A, Mańka-Malara K, Adamiec M, Rysz A. The prevalence of orodental trauma during epileptic seizures in terms of dental treatment - Survey study. Neurol Neurochir Pol. 2017 Sep - Oct;51(5):361-365. Going RE, Loehman RE, Chan MS. Mouthguard materials: their physical and mechanical properties. J Am Dent Assoc 1974;89:132–8. Hoff mann J, Alfter G, Rudolph NK, Goz G. Experimental comparative study of various mouthguards. Endod Dent Traumatol 1999; 15:157 – 163. Johnston T, Messer LB. An in vitro study of the effi cacy of mouthguard protection for dentoalveolar injuries in deciduous and mixed dentitions. Endod Dent Traumatol 1996; 12: 277 – 285. Kelly P, Sanson T, Strange G, Orsay E. A prospective study of the impact of helmet usage on motorcycle trauma. Ann Emerg Med 1991;2:852 – 856. Kim HS, Mathieu K. Application of laminates to mouthguards: finite element analysis. J Mater Sci Mater Med 1998;9:457–62. Levin, L., & Zadik, Y. (2012). Education on and prevention of dental trauma: it’s time to act! Dent Traumatol, 28, 49–54.

190 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Levin, L., Friedlander, L., & Geiger, S. (2003). Dental and oral trauma and mouthguard use during sport activities in Israel. Dent Traumatol, 19, 237– 242. Moreira Falci SG, Duarte-Rodrigues L, Primo-Miranda EF, Furtado Gonçalves P, Lanza Galvão E. Association between epilepsy and oral maxillofacial trauma: A systematic review and meta-analysis. Spec Care Dentist. 2019 Jul;39(4):362-374. Murray TM, Livingston A. Hockey helmets, face masks, and injurious behavior. Pediatrics 1995;95:419–21. Müller KE, Persic R, Pohl, Krastl G, Filippi A. Dental injuries in mountain biking – a survey in Switzerland, Austria, Germany and Italy. Dent Traumatol 2008;24:522 – 527. Nysether S. Dental injuries among Norwegian soccer players. Community Dent Oral Epidemiol 1987; 15: 141 – 143. Ranalli, D. (2000). Prevention of sports-related traumatic dental injuries. Dent Clin North Am, 44, 35–51. Rattai J, Levin L. Oral injuries related to Ice Hockey in the province of Alberta, Canada: Trends over the last 15 years. Dent Traumatol. 2018 Apr;34(2):107- 113. Reath D, Kirby J, Lynch M, Maull KI. Patterns of maxillofacial injuries in restrained and unrestrained motor vehicle crash victims. J Trauma 1989;29:806 – 809. Sane J. Comparison of maxillofacial and dental injuries in four contact team sports: American football, bandy, basketball, and handball. Am J Sports Med 1988; 16: 647 – 651. Sepet E, Aren G, Dogan Onur O, Pinar Erdem A, Kuru S, Tolgay CG, Unal S. Knowledge of sports participants about dental emergency procedures and the use of mouthguards. Dent Traumatol. 2014 Oct;30(5):391-5. Sigurdsson A. Evidence-based review of prevention of dental injuries. J Endod. 2013 Mar;39(3 Suppl):S88-93.

191 Skeie A, Schwartz O (1999) Traumatic injuries of the teeth in connection with general anaesthesia and the effect of use of mouthguards. Endod Dent Traumatol 15, 33-36. Spinas E, Giannetti L, Mameli A, Re D. Dental injuries in young athletes, a five- year follow-up study. Eur J Paediatr Dent. 2018 Sep;19(3):187-193. Truman BI, Gooch BF, Sulemana I, Gift HC, Horowitz AM, Evans CA, et al. Reviews of evidence on interventions to prevent dental caries, oral and pharyngeal cancers, and sports- related craniofacial injuries. Am J Prev Med 2002;23:21 – 54. Vidovic D, Bursac D, Skrinjaric T, Glavina D, Gorseta K. Prevalence and prevention of dental injuries in young taekwondo athletes in Croatia. Eur J Paediatr Dent. 2015 Jun;16(2):107-10. Vulcan AP, Cameron MH, Watson WL. Mandatory bicycle helmet use: experience in Victoria, Australia. World J Surg 1992;16:389 – 397. Walker J, Jakobsen J, Brown S. Attitudes concerning mouthguard use in 7- to 8- year-old children. ASDC J Dent Child 2002;69:207–11, 126. Westerman BP, Stringfellow PM, Eccleston JA. The effect on energy absorption of hard inserts in laminated EVA mouthguards. Aust Dent J 2000;45:21–3. Westerman BP, Stringfellow PM, Eccleston JA. Beneficial effects of air inclusions on the performance of ethylene vinyl acetate EVA mouthguard material. Br J Sports Med 2002;36:51–3. Zamora-Olave C, Willaert E, Montero-Blesa A, Riera-Punet N, Martinez-Gomis J. Risk of orofacial injuries and mouthguard use in water polo players. Dent Traumatol. 2018 Dec;34(6):406-412.

192 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 10 TRAVMA İLE İLGİLİ HASTA EĞİTİMİ VE HASTANIN TRAVMA KONUSUNDA BİLGİLENDİRİLMESİ Dr. Öğr. Üyesi Aylin PAŞAOĞLU BOZKURT1

1 Beykent Üniversitesi Diş hekimliği Fakültesi, Ortodonti ABD, İstanbul, Türkiye, [email protected]:0000-0001-8100-4684

193

194 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ GİRİŞ

Travma İle İlgili Hasta Eğitimi Ve Hastanın Travma Konusunda Bilgilendirilmesi

Dişler ve çevre dokularda travma meydana geldiğinde, tedavi süreci ile ilgili hasta ve yakınları mutlaka bilgilendirilmelidir. Son dönemde sağlık uygulamaları hekim merkezli konumdan hasta merkezli konuma doğru yön değiştirmektedir. Bu da sağlık personelinin hasta adına karar verme ve tedavi yöntemlerini uygulamaları açısından sorun teşkil etmektedir. Hastanın travma ve tedavi yöntemi konusunda gerekli bilgiye sahip olması; kendi vereceği karar sebebiyle özellikle travma durumlarında acil müdahale gerektirdiğinden çok önemlidir. Bu bilgilendirme açık, net, kolay anlaşılır ve basit olmalı sürecin tümünü kapsamalı ve tedavi seçenekleri konusunda da aydınlatıcı olmalıdır.

Yaralanmanın tedavi edilebilirliği, tedavi süresi, maliyeti, travma geçiren dokunun prognozu, tedavinin sigorta ya da kamu kurumları tarafından karşılanıp karşılanmadığı konusunda hasta mutlaka bilgi sahibi olmalıdır. Travmatik durumlar hastanın psikolojisini etkileyen ve değiştiren durumlardır. Hekim ve sağlık personelinin bu konuda da bilgili olması ve durumu yönetmesi çok önemlidir. Özellikle küçük çocuklarda meydana gelen travmatik durumlar konusunda ebeveynler sakinleştirilmeli ve bilgilendirilmelidir (Flores, 2007; Buja vd.,2011; Luker, Beaver, Leinster, ve Owens, 1996).

195 Travma konusunda bilgilendirme sadece toplum ve sağlık çalışanı olmayan kişileri ilgilendirmez aksine ilk müdahaleyi yapan çoğu diş hekiminin de bilgisinin yetersiz olduğu sonucu mevcuttur. Hu, Prisco, ve Bombana’nın (2006) yaptıkları çalışmada diş hekimleri arasında, özellikle travmatik yaralanmaları olan hastaların nasıl tedavi edileceğine ilişkin genel olarak zayıf bilgi sahibi oldukları belirtilmiştir. Potansiyel olarak tedavinin ön cephesinde bulunan diş hekimlerinin bilgilerini iyileştirmek için acil tanı ve tedavi konusunda stratejiler geliştirme ihtiyacı çalışmada vurgulamaktadır.

Lin ve ark.’nın (2006) doktorlar ve acil durum teknisyenlerinin travma konusundaki bilgilerini değerlendirdikleri çalışmalarında (%61,8) katılımcının meslek hayatında travma vakasına şahit olduğu bildirilmiştir. Birinci basamak sağlık hizmeti sağlayıcılarının diş travmasının tanı ve tedavisi konusunda eğitilmesinin önemli olduğunu belirtmiştir. Diş yaralanmaları oldukça yaygın bir yüzde ile meydana gelmektedir. Birinci basamak sağlık hizmeti sunucuları (aile hekimleri, çocuk doktorları, hemşireler, doktor asistanları ve acil durum teknisyenleri) diş travmasını takiben birinci basamak hizmet sunumunda önemli bir rol oynamaktadırlar. Diş hekimleri, dental travmaların tanı ve tedavisi ile ilgili bilgi ve becerilerini geliştirmek için birinci basamak sağlık kuruluşlarına ilgili eğitimin sağlanmasına özel önem vermelidir.

Andersson vd. (2006)’na göre Kuveytli okul çocuklarında ilk yardım bilgisinin değerlendirilmesi için yaptıkları çalışmada, geçmişte çocukların %30,3'ünün diş travmasına maruz kaldığını göstermiştir. 7-

196 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ 9 yaş arası çocuklar arasında %25'i genel ilk yardım hakkında bilgi almış, 10 yaş ve üstü çocuklarda ise %75'i ilk yardım konusunda bilgi almıştır. 10 yaş ve üstü çocuklar genel olarak, vücuttaki yaralanma- ların nasıl yönetileceğine dair genel ilkeler konusunda yüksek bilgi seviyesine sahipken, avülsiyon ve diş replantasyonu konusunda bilgi seviyesinin düşük olduğu sonucuna varılmıştır. Özellikle dental travmalar konusunda ilk yardım önlemlerinin öğretildiği sağlık programlarının arttırılması gerektiği vurgulanmıştır.

Avülse olmuş bir dişin uzun süreli sağlıklı bir şekilde kalmasını belirleyen travma sonrası durumun yönetimi ve ilk yardım uygulama- sıdır. Cohenca vd. (2006)’ya göre avülse dişlerin acil tedavisi için oluşturulmuş kılavuzlar hakkında ağız sağlığı profesyonellerinin bilgilerini değerlendirmektir. 2003-2004 yılları arasında Güney Kaliforniya Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi'nde sürekli eğitim kurslarına katılan genel diş hekimleri, uzmanlar, oral hijyenistler ve diş asistanları arasında bir anket yapılmıştır. Sonuç olarak beraber çalışan bu meslek grubunun konu ile ilgili acil durum yönetimi hakkında aralarında eşit olmayan bir bilgi seviyesi ve durumu olduğu belirlenmiştir. Sonuç olarak, mevcut genel dişhekimlerinin bilgilerinin iyileştirilmesine ihtiyaç olduğu sonucuna varılmıştır.

Holan vd. (2006)’a göre dişhekimliği fakülteleri tarafından kalıcı dişlerin avülsiyonu nedeniyle acil tedavi ihtiyacının vurgulandığı bir toplum sosyal yardım programının bir parçası olarak sunulan bir seminer öncesi ve sonrası beden eğitimi öğretmenlerinin bilgi düzeylerini değerlendirmek ve karşılaştırmaktır. Beden eğitimi

197 öğretmenlerinin katıldığı bu seminerde beden eğitimi öğretmenleri için uygun olan seviyede avulse dişlerin uygun tedavisi hakkında açık talimatlar ve bilgiler verilmiştir. Öğretmenler, kalıcı diş avülsiyonu durumunda verebilecekleri acil tedavi ile ilgili çoktan seçmeli iki anketi doldurmuşlardır. Beden eğitimi öğretmenlerinin, çocuklarda meydana gelebilecek dental yaralanmalar ile yüksek karşılaşma oranı düşünüldüğünde bu konudaki eğitim ve bilgilerini geliştirmede bu tarz seminerlerin önemli olduğu vurgulanmıştır.

Spor faaliyetlerine katılmanın artan popülaritesi çocuklar ve ergenler arasında spora bağlı orofasiyal ve diş yaralanma riskini artırmıştır. Bu nedenle, sporla ilgili etkili önleyici stratejiler oluşturmak çok önemlidir. (Galic vd., 2018) çeşitli yakın temas sporlarında yaşanabilecek olası dental travmalar ve ağız koruyucusu ile ilgili yaptıkları çalışmada katılımcıların çoğunun, diş travmasının önlenmesi için ağız koruyucu kullanmanın öneminin farkında olduğu ve spor faaliyetleri sırasında diş yaralanmalarını önlemek için etkili olduklarını düşündükleri ortaya çıkmıştır. Sonuç olarak tüm yüksek riskli sporlarda ağız koruyucusu giymenin zorunlu hale getirilmesinin faydalı olacağı bildirilmiştir.

(Alyasi vd., 2018) yaptığı çalışmada Birleşik Arap Emirlikleri (BAE) içindeki genel diş hekimlerinin travmatik diş yaralanmalarının yönetimine ilişkin bilgilerini değerlendirmeyi ve bilgi düzeylerini pediatrik diş hekimleriyle karşılaştırmayı amaçlamıştır. Pedodontistler genel diş hekimlerine göre daha yüksek puanlar almışlardır. Bununla ilgili yapılan öneriler ise;

198 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ • Diş travmatolojisinin bilgi ver tabanını geliştirmek için ülke çapında stratejilere ihtiyaç vardır

• Diş travmatolojisinde sürekli tıp / diş eğitimi kurslarına ihtiyaç vardır.

• Web sitesini (www.dentaltraumaguide.com) kullanarak diş hekimlerinin çevrimiçi destek alabilme bilincinin artırılması şeklindedir.

Travma Konusunda Toplumun Bilgilendirilmesi ve Farkındalığın Geliştirilmesi

Yedi yaşından önce travma görülme oranının yüksek olması ebeveynlerin ve özellikle okul öncesi öğretmenlerin küçük çocukların maruz kaldığı travmatik ağız ve diş yaralanmaları hakkında bilgi sahibi olması çok önemlidir. Toplum içinde farkındalık yaratmak farkındalık yaratmak amacıyla duygusal durumdan ve özellikle travma sonrası tedavinin uzun vadeli sonuçlarının üzerinde dürülmesi çok önemlidir. Bu dönemdeki çocukların temas sporları konusunda da uyarılması gerekmektedir. Rugby, hokey, futbol, voleybol ve basketbol gibi temas sporlarında ağız koruyucuların kullanımı teşvik edilmelidir. Bu konuda diş hekimlerine özellikle görev ve sorumluluk düşmektedir (Lieger, Graf, El - Maaytah, ve Von, 2009; McIntyre, Lee, Trope, Vann, ve Jr. Eff, 2008; Al – Asfour ve Andersson, 2008.)

Diş hekimleri travma üzerine sürekli eğitim kurslarına katılarak diş hekimlerini okul öğretmenlerini, velileri, sağlık personelini ve toplumu bilgilendirmeli ve travmatik durumlarda ilk yardım eğitimini

199 kullanacak düzeyde bilgi sahibi olmaları sağlanmalıdır (Al - Asfour A, Andersson, ve Al – Jame, 2008; Flores vd.,2007).

Küçük Çocuklarda Travma Sonrası Yapılması Gerekenler ve Bilgilendirme

Süt Dentisyonunda Meydana Gelen Travmalarda Yapılan Bilgilendirme

Süt dentisyonunda dişlerin travmadan sonra gevşediği görülebilmektedir. Ebeveynler birkaç hafta içerisinde gevşemiş ve mobil olan dişin sıkılaşıp sağlamlaşacağı ve mobilitenin kaybolacağı konusunda bilgilendirilmelidir. Bu süreç içerisinde çocuk mutlaka yumuşak sert olmayan gıdalar ile beslenmelidir. Süt dişinin damağa doğru gömüldüğü durumlarda ise; kalıcı dişe hasar verip vermediği önemli hale gelir bu sebeple mutlaka röntgen ile bu durum tespit edilmeli ve kalıcı dişin normal gelişimini desteklemek için süt dişinin çıkarılması gerekebilmektedir. Röntgende, çocuklarda intrüzyon, avulsiyon ve alveoler kırık yaralanmalarının ardından, gelişen kalıcı dişlerdeki olası komplikasyonlar hakkında ebeveyn mutlaka bilgilendirilmelidir ( Flores vd.,2007).

Kalıcı Dişlerde Meydana Gelen Travmalarda Yapılan Bilgilendirme

Dişte kron kırığı sadece mine düzeyinde meydana geldiyse ve hassasiyet yoksa küçük bir törpüleme işlemi yeterli olabilmektedir. Dişte dentin seviyesinde bir kırık varsa ve parça hastanın elindeyse mutlaka nemli tutulması ve hekime su içerisinde getirilmesi

200 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ konusunda bilgi verilmelidir. Eğer sinir doku etkilendiyse iyileşme sürecinin 2-3 ay süreceği konusunda ebeveyn mutlaka bilgilendiril- melidir. Daimi dişlerde gevşeme ya da yerinden çıkma mevcutsa diş yerine yerleştirilip sabitlenmeli ve iyileşme dönemi devam ederken sert yiyeceklerden kaçınılmalıdır. Hasta temas sporlarından kaçınmalıdır (Flores, 2007). Çene kırılmaları gibi travmatik durumlarda ise alt ve üst çene birbirlerine bağlanarak fikse edilir. Bu gibi durumlarda kırığın doğru pozisyonu çok önemlidir. Kırığın şiddetine bağlı olarak 3-6 hafta fiksasyon sürebilmektedir. Bu dönemde hasta özel bir diyet ile beslenmelidir (Flores, 2007).

Oral Hijyen

Travma sonrasında hızlı iyileşme için dişlerin ve diş etlerinin titizlikle temizlenmesi gerekir ve yaralanmadan sonra mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Hasta ve ebeveyn bu konuda mutlaka bilgilendirilmelidir. Her yemekten sonra dişler mutlaka yumuşak bir diş fırçası ile fırçalanmalı ve gargara yapılmalıdır. Ağız içerisinde splint mevcutsa çevresi ve kendisi özenli bir şekilde temizlenmelidir. Yumuşak doku yaralanması mevcut ise doku mutlaka nemlendirilmeli ve tahrişi önlenmelidir. Ayrıca tedavi sonrası hasta belirli periyotlarda takip edilmelidir. Bu konuda da hasta mutlaka bilgilendirilmelidir (Flores, 2007).

Travma Sonrası Bilgilendirme ve Önemi

Küçük çocuklarda meydana gelen travma akabinde evde ve çocuğun bakımının yapıldığı yerde de bir takım koruyucu ya da tedavi edici işlemlerin yapılması gerekebilmektedir. Bu sebeple travma sonrası

201 çocuğun ailesinin yada bakımını yapan kişinin bilgilendirilmesi çok önemlidir. Travma sonrası yaşanan psikoloji, ailenin sosyo-ekonomik ve eğitim düzeyi ilerleyen dönemde anlatılanların hatırlanmasını büyük ölçüde etkilemektedir. Hastalar ve ebeveynler doktor ve sağlık çalışanları tarafından verilen bilgilerin %40-80’ini unutma eğilimin- dedir. Travma sonrası ne kadar detaylı ve fazla bilgi verilirse bu bilgilerin doğru hatırlanma oranı da maalesef azalmaktadır. Yapılan ara kontrol randevularında bilgilerin büyük çoğunluğunun unutulduğu tespit edilmiştir. Verilen bilgilerin unutulma sebepleri arasında doktorun ya da sağlık çalışanının bilgiyi verme şekli, bilgilendirme metodu ya da hastanın durumu yer almaktadır (Johnson, Sanford, ve Tyndall, 2003; Hons, 2000; Kessels, 2003; McGuire, 1996).

Doktorun ve Sağlık Çalışanının Bilgilendirme Üzerindeki Etkisi

Doktor veya sağlık çalışanının travma sonrası bilgilendirme ve bilginin hatırlanması üzerindeki etkisi çok önemlidir. Doktor hasta arasındaki iletişim ve etkileşim çok önemli bir etkendir. Hastanın kayıtlarının uygun bir şekilde alınması, hastayı tedavi ederken gösterilen ilgi ve anlayış, hasta ile kurulan empati doktor hasta ilişkisini olumlu yönde etkilemektedir. Doktora düşen görevler arasında hastayı aktif bir şekilde dinleme, anlayabileceği şekilde durumu ve yapması gerekenleri anlatma, terminolojiye dikkat etme hastanın yapması gerekenleri hatırlaması açısından bilginin kalıcılığını arttırmaktadır (Robinson, 2002; Ley, 1979).

202 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Hastanın Bilgilendirme Üzerindeki Etkisi

Her ne kadar hekim ve sağlık çalışanı yeterli ve açıklayıcı bilgiler verseler de uygulama ve hatırlama hastaya bağlı bir faktördür. Yaş, travmanın ciddiyeti, travma ile ilgili yaşanılan anksiyete verilen bilginin hatırlanmasını etkilemektedir.

Yaşla beraber hastaya verilen bilginin hatırlanması ve bilginin saklanması azalabilmektedir. Bu azalmanın sebebi artan yaşla beraber meydana gelen bilişsel düzensizlikler olabilmektedir. Hastaya bilgi verilmesinden kısa süre sonra hastadan tercih yapması istenirse hastanın tüm bilgiyi daha doğru değerlendirdiği ve daha doğru kararlar aldığı görülmüştür. Bu sebeple travma ile ilgili tedavi yöntemi ile ilgili kararların doktor tarafından yapılan bilgilendirmeden hemen sonra gerçekleştirilmesi gerektiği tavsiye edilmektedir (Kessels, 2003; Wolf, 2004)

Stres ve yaşanılan anksiyetenin seviyesi verilen bilginin hatırlanma- sını önemli ölçüde etilemektedir. Doktor veya sağlık çalışanının rahat ve güvenilir tavrı, endişe verici ifadeler kullanmaması aktarılan bilginin hasta üzerindeki kalıcılığını arttırmaktadır. Hastalar soru sormaya ve bilgi edinmeye teşvik edilmeli ve sakinleştirilmelidir (Wolf, 2004).

Travma Sonrası Bilgilendirme Yöntemleri

Travma sonrası bilgilendirme yaparken hekimin dikkat etmesi gereken önemli konulardan biri de verilen bilgiye vurgu yapmaktır. Hastalar önemli buldukları bilgileri hatırlamaya özen göstermektedirler. Bu

203 sebeple verilen bilgiye özellikle dikkat çekilmeli ve vurgu yapılmalıdır. Hastaya bilgiyi aktarma yolunun da bilginin kalıcılığını etkilediğini gösteren çalışmalar yapılmaktadır. Kalıcılık ve bilginin hatırlanması düşünüldüğünde yapılan sözlü bildirimlerin etkin olmadığı düşünülmektedir. Yazılı bilgilendirmenin sözlüye nazaran daha kalıcı ve etkili olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Aynı zamanda gelişen teknolojiyle beraber verilen bilgilendirmeye video ve resim gibi yardımcı araçların eklenmesinin de bilgi kalıcılığını arttırdığı gözlenmektedir. Sadece sözlü bildirimlerin hatırlanması %14 seviyelerinde olmasına rağmen sözlü bilgilendir- meyle birlikte fotoğrafların kullanımı bilgilerin %80 oranında hatırlanmasını sağladığını göstermektedir (Thomson ve Cunningham, 2001; Houts, Witmer, Egeth, Loscalzo ve Zabora, 2001; Blinder, Rotenberg, Peleg ve Taicher, 2001).

Son dönemlerde hasta sayısının artması ve personel yetersizliği sebebiyle hastalara ayrılan sürede azalmalar meydana gelebilmektedir. Bu sebeple travma sonrasında yapılması gerekenlerin bir kısmının evde devam etme durumu olabilmektedir. Bu sebeple bilgi aktarımının kalıcılığı önemlidir ve sağlık çalışanları bunu sağlamak için pek çok farklı yöntem kullanmaktadırlar (Johnson, Sanford, ve Tyndall, 2003; Linke, 1996).

Travma Sonrası Sözlü Bilgilendirme

Travma sonrası sözel bilgilendirme hekim ve sağlık çalışanlarının en sık olarak başvurdukları hastayı bilgilendirme yöntemidir. Bu aktarım- da hekime ve sağlık çalışanına yüksek sorumluluk düşmektedir.

204 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Özellikle hastanın yaşadığı stres değerlendirilmeli, hastanın ihtiyacı anlaşılmalı ve bilgilendirme için doğru zaman belirlenmelidir (Rutten, Arora, Aziz ve Rowland, 2005).

Travma Sonrası Yazılı Bilgilendirme

Yazılı bilgilendirme araçları kitaplar, broşürler, bildiriler ve kitapçıklardan oluşmaktadır. Bu materyaller sağlık alanında sıklıkla kullanılmaktadır. Özellikle hastanın stres seviyesinin çok yüksek olduğu durumlarda bilgilendirmenin yazılı olarak yapılmasının bilginin kalıcılığı açısından önemli etkilerinin olduğu yapılan çalışmalar ile desteklenmektedir. Travma tedavisinin ilk seans ile sınırlı kalmadığı ve evde de devam edeceği durumlarda özellikle yazılı bilgilendirmenin çok daha faydalı olduğu ve bilginin hatırlanma oranını arttırdığı görülmüştür (Wolf, 2004; Thickett ve Newton, 2006).

Hastanın okuma yazma durumu ve eğitim seviyesi bu bilgilendirme yönteminin anlaşılabilirliğini etkilediği için dezavantaj olarak da görülebilmektedir. Bir başka dezavantaj da öğrenme güçlüğü yaşayan veya görme bozukluğuna sahip hastalar için uygun olmamasıdır. Aynı zamanda travma sonrası yazılı bilgilendirme yapılacaksa hekim veya sağlık çalışanının konuyla ilgili sorular sorarak hastayı sınaması ve öğrenip öğrenmediğini değerlendirmesi anlaşılabilirliği arttırmaktadır (Estey, Musseau ve Keehn, 1994; Colledge, Car, Donnelly ve Majeed, 2008).

205 Travma Sonrası Görsel bilgilendirme

Son dönemde görsel eğitimler her alanda çok sık bir şekilde kullanılmaktadır. Hem göze hem kulağa hitap ettiği için bu bilgilendirme yönteminin kalıcılık açısından faydalı olduğu düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda görsel materyalden sonra elde edilen bilginin %90’lara kadar çıkabildiği belirlenmiştir. Görsel materyaller ile bilgi aktarımı esnasında gerekli durumlarda durdurulup soru sorulmasına imkan verebilmesi tercih nedeni olarak görülebilmektedir. Dezavantaj olarak ise ekipmana ihtiyaç duyulması sayılabilmektedir (Alsada, Sigal, Limeback, Fiege ve Kulkarni, 2005; Ryan, Prictor, McLaughlin ve Hill, 2008; Greenwood, 2002).

Travma Sonrası Medya Yoluyla Bilgilendirme

Yetişkinlerin sağlık ile ilgili bilgilerin büyük çoğunluğunu öğrendikleri en önemli kaynaklar arasında televizyon, radyo ve gazete gibi medya-yayın organları gelmektedir. Toplum bilincini arttırma, acil durumlarda neler yapılabileceğinin öğretilmesi, dental hastalıkları önleme gibi durumlarda bu organların kullanımının faydalı olabileceği bilinmektedir. Fakat hekim veya sağlık çalışanı ile yakın temasta olmama durumu, yanlış bilgilendirme veya bu organların bazen hastayı yanlış yönlendirmesi gibi durumları beraberinde getirebilmektedir. Bu sebeple her zaman dikkatli olunmalıdır (Schou, 1987; Schwitzer, 2004).

206 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Travma Sonrası İnternet Yoluyla Bilgilendirme

Günümüzün bilgiye ulaşma konusunda en önemli kaynağı açık ara internettir. Özellikle ansiklopedilerin artık kullanılmaması, istenilen konuda araştırma yapılabilme ve hızlı bir şekilde bilgiye ulaşma olanağı sağlaması gibi yararları ile beraber çoğu kişi tarafından ulaşılabilir olması da internetin bilgi kaynağı olarak kullanılmasını güçlendirmektedir. Özellikle son dönemde sağlık ile ilgili bilgileri internet yoluyla öğrenme oranının ciddi bir şekilde yükseldiği belirlenmiştir.

İnternetin sağlık ile ilgili konularda bilgi edinme aaracı olarak kullanılması yaş, cinsiyet, gelir düzeyi, internet deneyimi ve eğitim seviyesi gibi faktörlerden etkilenmektedir. Genelde genç yaştaki bireylerin, daha büyük yaş gruplarına göre, erkeklerin kadınlara göre interneti bu amaçla kullanma oranın daha yüksek olduğu belirlenmiştir. İnsanların bilgi edinme konusunda interneti tercih etme sebepleri arasında konsültasyon için zaman bulamama, sağlık hizmeti elde etmek için randevu bulamama, sağlık çalışanlarının davranış durumu gibi durumlar sayılabilmektedir. Son yapılan çalışmalara göre insanların (%93) oranında sorularının cevaplarını aramak için genel arama motorlarını, tıbbi internet sitelerini ve youtube gibi görsel kaynakları tercih ettiği belirlenmiştir (Rice, 2006; Fox, 2011; Carlsson,2000; Westerman, Van Der Heide, Klein, ve Walther, 2008).

207 İnternet yolu ile yapılan bilgilendirmenin dezavantajı bilginin kalitesi ve güvenilirliği ile ilgilidir. İnternet ortamında sağlıkla ilgili olan bilgilerin kalitesi ve güvenilirliğini değerlendiren bir mekanizma bulunmamaktadır.

Bu sebeple bilimsel süzgeçten geçmeyen, reklam içeren ve pazarlama üzerine olan siteler sebebi ile hasta ve yakınları yanlış yönlendirile- bilmektedir. Fakat özellikle acil durum müdahalelerinde durumun ciddiyeti daha çok ortaya çıkmaktadır. Yapılan araştırmada avülse dişlere acil müdahelenin en çok aranan başlık olduğu sonucuna varılmıştır. Bu da özellikle sağlık çalışanlarının bu kaynaklarda ki bilgiler konusunda dikkatli olması gerektiğinin ortaya çıkarmaktadır (Al-Sane, Bourisly, Almulla ve Andersson, 2011). Ağız koruyucularının kullanımını teşvik eden eğitici çizgi film videoları, çocuklar için yaralanmaları önleme programları tavsiye edilmektedir. Kamuya yönelik bilgiler travma ile ilgilenen profesyonel kuruluşlarda, devlet ve üniversite web sitelerinde bulunabilir. Ayrıca, Pub-Med gibi meslekten olmayan kişilerin de rahatlıkla travma ile ilgili bilgi arayabilecekleri veri tabanları mevcuttur. Son zamanlarda, dünya çapında dental travmatoloji hakkındaki bilgileri geliştirmek ve böylece tedavi kalitesini artırmak için resimli ve animasyonlu bir ‘’Dental Travma Kılavuzu’’ geliştirilmiştir. Dental Travma Kılavuzu, Uluslararası Dental Travmatoloji Derneği (IADT), dental şirketler ve dental organizasyonlar (AAE, EAPD) tarafından desteklenmiştir (Andreasen, Lauridsen ve Christensen, 2009).

208 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Travma ile İlgili Broşürler ve Posterler

Diş avülsiyonunun tedavisi ile ilgili yapılan son çalışmalar, broşür ve poster gibi eğitim materyallerinin okul öğretmenleri ve veliler arasında bu konu ile ilgili bilginin geliştirilmesine yönelik çok faydalı olduğu sonucunu ortaya koymaktadır (Abrahamson, Fisher, Turner, Durrance ve Turner, 2008).

Sağlık İle İlgili Konularda Bilgi Arama Durumu

İnternet yoluyla bilgi edinmenin sağladığı kolaylık sebebiyle son dönemde sağlık ile ilgili bilgi edinme isteğinde artış meydana gelmiştir. Son dönemde sağlık ile ilgili kararların hasta tarafından verilme oranında artış tespit edilmiştir. Sağlık konusunda ‘’ Bir bireyin kendi sağlık durumunu korumak ve hastalık riskleri ile ilgili bilgi sahibi olmak adına izlediği yollar ve yöntemler’’ bilgi arama davranışı ya da durumu olarak tanımlanır. Bu davranış biçimi sağlık ile ilgili bilgilere ulaşmak, olası tedavileri bilmek, kendi durumu ile ilgili en iyi kararı verebilmek konusunda bireylere yardımcı olmaktadır (Al-Jundi, 2006; Lambert ve Loiselle, 2007)

Travma Olaylarında Bilgi Arama Durumu

Özellikle küçük çocuklarda dental travma görülme sıklığı oldukça yüksek olmasına rağmen, toplumun bu konu ile ilgili bilgisi oldukça azdır. Travmatik olayların evde yada okulda yüksek oranda gerçekleşiyor olması çocuğun bakımını üstlenen kişilerin ya da öğretmenlerin bu konuyla ilgili bilgisinin yüksek olması gerekliliğini

209 ortaya çıkarmaktadır. Yapılan çalışmalarda avülse diş ile ilgili ebeveyn bilsinin ortalama %1-6 arasında olduğu belirlenmiştir.

Travma konusunda bilgi sahibi olma; hem travmayı önleme yöntemlerini hem de muhtemel travma durumunda acil müdahele ile ilgili bilgileri bilmeyi içermektedir. Ailelerin ve çocuğun bakımını üstlenen kişilerin travma ile ilgili bilgi sahibi olması, tedavi planı ile ilgili karar verebilmek açısından da önemlidir. Yapılan çalışmaların ortak sonucu travma ile ilgili eğitim programlarının düzenlenmesinin gerekliliğidir (Glendor, 2009; Hegde, Kumar ve Varghese, 2010; Al- Jame, Andersson ve Al-Asfour, 2007).

SONUÇ

Hastanın travma ve tedavi yöntemi konusunda gerekli bilgiye sahip olması; kendi vereceği karar sebebiyle özellikle travma durumlarında acil müdahale gerektirdiğinden çok önemlidir. Bu bilgilendirme açık, net, kolay anlaşılır ve basit olmalı sürecin tümünü kapsamalı ve tedavi seçenekleri konusunda da aydınlatıcı olmalıdır.

210 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ KAYNAKÇA

Abrahamson, J., Fisher, K., Turner, A., Durrance, J., & Turner, T. Lay information mediary behavior uncovered: exploring how nonprofessionals seek health information for themselves and others online. Journal of the Medical Library Association,2008, 96, 310–323. Al - Asfour A, Andersson L. The effect of a leafl et given to parents for first aid measures after tooth avulsion. Dent Traumatol 2008; 24:515 – 521. Al - Asfour A, Andersson L, Al - Jame Q.School teachers ’ knowledge of tooth avulsion and dental first aid before and after receiving information about avulsed teeth and replantation. Dent Traumatol 2008; 24:43 – 49. Al-Jame, Q., Andersson, L., & Al-Asfour, A. Kuwaiti parents’ knowledge of first- aid measures of avulsion and replantation of teeth. Medical principles and practice : international journal of the Kuwait University, Health Science Centre, 2007, 16, 274–279. Al-Jundi, SH. Knowledge of Jordanian mothers with regards to emergency management of dental trauma. Dental traumatology : official publication of International Association for Dental Traumatology,2006, 22, 291–295. Alsada, L., Sigal, M., Limeback, H., Fiege, J., & Kulkarni, G. Development and testing of an audio-visual aid for improving infant oral health through primary caregiver education. Journal of the Canadian Dental Association,2005, 71, 241. Al-Sane, M., Bourisly, N., Almulla, T., & Andersson, L. Laypeoples’ preferred sources of health information on the emergency management of tooth avulsion. Dental Traumatology, 2011, 27, 432–437 Alyasi M, Al Halabi M, Hussein I, Khamis AH, Kowash M. Dentists' knowledge of the guidelines of traumatic dental injuries in the United Arab Emirates. Eur J Paediatr Dent. 2018 Dec;19(4):271-276. Andersson L, Al-Asfour A, Al-Jame Q. Knowledge of first-aid measures of avulsion and replantation of teeth: an interview of 221 Kuwaiti schoolchildren. Dent Traumatol. 2006 Apr;22(2):57-65.

211 Andreasen JO, Lauridsen E, Christensen SS. Development of an interactive dental trauma guide. Pediatr Dent 2009; 31: 133 – 136. Blinder, D., Rotenberg, L., Peleg, M., & Taicher, S. Patient compliance to instructions after oral surgical procedures. International journal of oral and maxillofacial surgery, 2001, 30, 216–219. Buja, A., Cavinato, M., Perissinotto, E., Rausa, G., Mastrangelo, G., & Toffain, R. Why do patients change their general practitioner? Suggestions on corrective actions. Irish journal of medical science, (2011),180, 149–154. Carlsson, M. Cancer patients seeking information from sources outside the health care system. Support Care Cancer, 2000, 8, 453–457. Cohenca N, Forrest JL, Rotstein I. Knowledge of oral health professionals of treatment of avulsed teeth. Dent Traumatol. 2006 Dec;22(6):296-301. Colledge, A., Car, J., Donnelly, A., & Majeed, A. Health information for patients: time to look beyond patient information leaflets. Journal of the Royal Society of Medicine,2008, 101, 447–453. Estey, A., Musseau, A., & Keehn, L. Patient’s understanding of health information: a multihospital comparison. Patient education and counseling,1994, 24, 73– 78. Flores MT. Information to the public, patients and emergency services on traumatic dental injuries. In: Andreasen JO, Andreasen FM, Andersson L (eds), Textbook and Color Atlas of Traumatic Injuries to the Teeth (4th edn). Oxford: Blackwell, Munksgaard 2007; 35. pp. 869 – 875. Flores MT, Malmgren B, Andreasen JO et al. Guidelines for the management of traumatic dental injuries. III. Primary teeth, Dent Traumatol 2007; 23: 196 – 202. Fox, S. (2011). The social life of health information. Tarihinde adresinden erişildi http://www.pewinternet.org/~/media//Files/Reports/2011/PIP_Social_Life_of _Healt h_Info.pdf Galic T, Kuncic D, Poklepovic Pericic T, Galic I, Mihanovic F, Bozic J, Herceg M. Knowledge and attitudes about sports-related dental injuries and mouthguard

212 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ use in young athletes in four different contact sports-water polo, karate, taekwondo and handball. Dent Traumatol. 2018 Jun;34(3):175-181. Glendor, U. Has the education of professional caregivers and lay people in dental trauma care failed? Dent Traumatol, 2009, 25, 12–18. Glisky E, Rubin, S., & Davidson, P. Source memory in older adults: an encoding or retrieval problem? J Exp Psychol Learn Mem Cogn, 2001, 27, 1131–1346. Greenwood, J. Employing a range of methods to meet patient information needs. Professional nurse,2002, 18, 233–236. Hegde, A., Kumar, K., & Varghese, E. Knowledge of dental trauma among mothers in Mangalore. Dent Traumatol, 2010, 26, 417–421. Holan G, Cohenca N, Brin I, Sgan-Cohen H. An oral health promotion program for the prevention of complications following avulsion: the effect on knowledge of physical education teachers. Dent Traumatol. 2006 Dec;22(6):323-7. Hons, Y. Do they listen? A review of information retained by patients following consent for reduction mammoplasty. British Journal of Plastic Surgery, (2000), 53, 121–125. Houts, P., Witmer, J., Egeth, H., Loscalzo, M., & Zabora, J. Using pictographs to enhance recall of spoken medical instructions II. Patient education and counseling,2001, 43, 231–242. Hu LW, Prisco CR, Bombana AC. Knowledge of Brazilian general dentists and endodontists about the emergency management of dento-alveolar trauma. Dent Traumatol. 2006 Jun;22(3):113-7. Johnson, A., Sanford, J., & Tyndall, J. (2003). Written and verbal information versus verbal information only for patients being discharged from acute hospital settings to home. Cochrane database of systematic reviews, CD003716. Kessels, R. Patients’ memory for medical information. Journal of the Royal Society of Medicine, 2003, 96, 219–222. Lambert, S., & Loiselle, C. Health information seeking behavior. Qualitative health research,2007, 17, 1006–1019.

213 Ley P. Memory for medical information. The British journal of social and clinical psychology,1979, 18, 245–255. Lieger O, Graf C, El - Maaytah M, Von AT. Impact of educational posters on the lay knowledge of school teachers regarding emergency management of dental injuries. Dent Traumatol 2009; 25:406 – 412. Lin S, Levin L, Emodi O, Fuss Z, Peled M. Physician and emergency medical technicians' knowledge and experience regarding dental trauma. Dent Traumatol. 2006 Jun;22(3):124-6. Linke, P. Health by information. Forum on Child and Youth Health,1996, 4, 12–14. Luker, K., Beaver, K., Leinster, S., & Owens, R. Information needs and sources of information for women with breast cancer: a follow-up study. Journal of advanced nursing, (1996), 23, 487–495. McIntyre JD, Lee JY, Trope M, Vann WF, Jr. Eff ectiveness of dental trauma education for elementary school staff. Dent Traumatol 2008; 24:146 – 150. McGuire, L. Remembering what the doctor said: Organization and adults’ memory for medical information. Experimental Aging Research,1996, 22, 403–428. Rice, R. Influences, usage and outcomes of internet health information searching: multivariate results from pew surveys. International Journal of Medical Informatics,2006, 75, 8–28. Robinson, G. Effective doctor patient communication: building bridges and bridging barriers. The Canadian journal of neurological sciences. Le journal canadien des sciences neurologiques,2002, 29(2), 30–32. Rutten, L., Arora, N., Aziz, N., & Rowland, J. Information needs and sources of information among cancer patients: a systematic review of research (1980– 2003). Patient education and counseling,2005, 57, 250-261., 57, 250–261. Ryan, R., Prictor, M., McLaughlin, K., & Hill, S. Audio-visual presentation of information for informed consent for participation in clinical trials. Cochrane Database Systematic Review,2008, 23, CD0003717. Schou, L. Use of mass-media and active involvement in a national dental health campaign in Scotland. Community dentistry and oral epidemiology,1987, 15(1), 14-18., 15(1), 14–18.

214 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Schwitzer, G. Ten troublesome trends in TV health news. BMJ, 2004, 329(7478), 1352. Thickett, E., & Newton, J. Using Written Material to Support Recall of Orthodontic Information: A Comparison of Three Methods. The Angle orthodontist, 2006, 76, 243–250. Thomson A., & Cunningham, . A comparison of information retention at an initial orthodontic consultation. The European Journal of Orthodontics, 2001, 23, 169–178. Westerman, D., Van Der Heide, B., Klein, K., & Walther, J. How do people really seek information about others? Information seeking across internet and traditional communication channels. Journal of Computer Mediated Communication,2008, 13, 751–767. Wolf L. The information needs of women who have undergone breast reconstruction. Part I: decision-making and sources of information. European journal of oncology nursing : the official journal of European Oncology Nursing Society,2004, 8, 211–223.

215

216 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 11 YENİ ANTİFUNGAL İLAÇLAR Arş. Gör. Aslınur ALBAYRAK (Sorumlu Yazar)1 Prof. Dr. Bensu KARAHALİL2

1 Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Klinik Eczacılık ABD, Ankara, TÜRKİYE [email protected] Orcıd No: 0000-0001-5862-4746 2 Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE [email protected] Orcıd No: 0000-0003-1625-6337

217

218 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ GİRİŞ

Mantar patojenleri, yaşamı tehdit eden hastalıklara (menenjit, pnömoni) şiddetli kronik durumlara (kronik pulmoner aspergilloz, alerjik bronkopulmoner aspergilloz) ve kronik solunum durumlarına (astım, kronik obstrüktif akciğer hastalığı) neden olmaktadır. Bu patojenler ayrıca oral ve vajinal kandidiyazis gibi tekrarlayan enfeksiyonlara da neden olmaktadır. Birçok invaziv fungal enfeksiyonu (İFE), immünsüpresyonla ilişkili altta yatan sağlık durumlarının bir sonucudur (Brown ve ark., 2012). Son yıllarda mantar enfeksiyonlarının oluşumu ve ciddiyeti, özellikle immünsüprese hastalarda yüksek morbidite ve mortalite oranları ile önemli ölçüde artmıştır (Vandeputte ve ark., 2012).

Günümüzde azoller, ekinokandinler, polienler, allilaminler ve pirimidin analogları olmak üzere beş ana sınıf antifungal ajan yaygın olarak kullanılmaktadır (Flevari ve ark., 2013). Ancak dirençle ilgili sorunların yanı sıra, antifungal ilaçların; ilaç güvenlik profilleri, farmakokinetik özellikleri, istenmeyen yan etkileri, aktivite spektrumu ile ilgili sorunları nedeniyle çeşitli sınırlamaları vardır (Pfaller, 2012).

Patojenik mantarlara karşı yeni antifungal tedaviler gereklidir. Bu bölümde, yeni antifungal geliştirmenin gerekliliği ve klinik değerlendirmedeki antifungal ilaçlar tartışılacaktır. Mevcut ilaçlardaki problemler, biyofilm sorunu, antifungal ilaç direnciyle ilgili bilgiler sunularak yeni antifungal geliştirmenin gerekliliği anlatılacaktır ve yeni antifungal ilaçların etki mekanizması, etki spektrumu klinik olarak ne gibi avantajlar sunması beklendiğinden bahsedilecektir.

219 1. ANTİFUNGAL TEDAVİLERLE İLGİLİ PROBLEMLER 1.1. Mevcut İlaçlarla İlgili Problemler

Şu an klinikte kullanılan antifungal ilaçlarda ilaç-ilaç etkileşmeleri, yan etkiler oral formülasyonun bulunmaması gibi sorunlar bulunmaktadır (Van Daele ve ark., 2019).

1.1.1. Azol grubu antifungaller

Azoller (özellikle flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), IFE'leri önlemek ve tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmaktadır; oral (PO) ve intravenöz (IV) formülasyonları mevcuttur. Azol sınıfı antifungal ilaçlar lanosterol 14α-demetilaz enzimini inhibe ederek mantar hücre zarının en önemli sterolü olan ergosterol sentezini bloke ederek etki göstermektedir. Azollerin etki spektrumları flukonazol için Candida, Cryptococcus; vorikonazol için Aspergillus, Fusarium ve Trichosporon; itrakonazol için Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ve Paracoccidioides brasiliensis ve posakonazol için Zygomycetesdir. Pek çok klinik durumda tercih edilen ilaçlar olarak kabul edilmesine rağmen, metabolizmadan sorumlu sitokrom P450 enzim sistemi (3A4, 2C9 ve 2C19) ile etkileşimler sonucu potansiyel olarak tehlikeli ilaç-ilaç etkileşimlerine yol açmaktadırlar. Flukonazol sitokrom 3A4 (CYP3A4) inhibitörüdür. CYP3A4 substratı olan birçok ilaçla (kalsinörin inhibitörleri, statinler, varfarin, fenitoin) etkileşmektedir (Gubbins ve ark., 2010). İtrakonazol ve posakonazol oral çözeltisinin düzensiz absorbsiyonu vardır.

220 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ İtrakonazol, oldukça lipofilik bir moleküldür. Çok zayıf asidik bir tuzdur (pkA=3.7). Bu da itrakonazol kapsül olarak uygulandığında oral emilimini zorlaştırmaktadır. Özellikle düşük mide asiditesi gösteren hastalarda, ilaç açlık koşulları altında uygulandığında biyoyararlanımın azaldığı gözlemlenmiştir. Ayrıca İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (HIV) olan kişilerde, sağlıklı kişilere kıyasla absorpsiyon %50 oranında azalmıştır. Ranitidin gibi histamin H2- reseptör antagonistleri veya omeprazol gibi proton pompası inhibitörleri mide asiditesini azaltır ve itrakonazol emiliminde önemli bozulmaya neden olmaktadır (Bae ve ark., 2011). Vorikonazolün doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle terapötik ilaç izlemi gereksinimi vardır. Vorikonazol astemizol, uzun etkili barbitüratlar, karbamazepin, sisaprid, kinidin ve rifampin ile eş zamanlı kullanıldığı zaman kontrendikedir. Rifabutin, warfarin, siklosporin, takrolimus, sülfanil üreler, statin grubu ilaçlar, benzodiazpinler, vinka alkoloidleri, omeprazol ve fenitoin vorikonazol ile birlikte kullanıldığında doz ayarlaması gerektirmektedir. Azol sınıfı antifungal ilaçlarla hepatobiliyer advers olaylar ve Torsades de pointes ile ilişkili potansiyel ölümcül aritmi ile birlikte QTc uzaması gözlenmektedir.

1.1.2. Polien grubu antifungaller

Polien grubu antifungallerden Amfoterisin B (AmB) ergosterole bağlanarak etki etmektedir ve ardından hücre zarı parçalanır ve ortaya çıkan hücre içi bileşiklerin dışarı sızması ile mantar hücresinin ölümüne yol açılmaktadır. Candida spp, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans, Zygomikozis, Blastomyces dermatitidis,

221 Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitisi kapsayan geniş bir fungisidal aktivite spektrumuna sahiptir (Ellis, 2002). Bununla birlikte oral bir formülasyonun olmaması, akut infüzyonla ilişkili toksisite ve insan kolesterolü içeren membranlar ile etkileşim nedeniyle akut ve kronik nefrotoksisite doz sınırlamasından dolayı klinik kullanımı engellenmiştir. AmB'nin çeşitli lipit bazlı formülasyonları (lipozomal AmB ve AmB lipid kompleksi dahil) daha uygun bir tolere edilebilirlik ve toksisite profili sergilemesine rağmen, nefrotoksik yan etkiler ve ilgili elektrolit bozuklukları, azalmış olsa da, tamamen ortadan kaldırılmamaktadır. AmB ilaç etkileşimleri tipik olarak hücre zarları üzerindeki farmakolojik etkisinden kaynaklanmaktadır. AmB'nin farmakolojik etkileri, belirli ajanların eliminasyonunu azaltarak istenmeyen etkilere (böbrek fonksiyonunda azalma, elektrolit anormallikleri) yol açmaktadır (Hamill, 2013; Safdar ve ark., 2010).

1.1.3. Ekinokandin grubu antifungaller

Ekinokandin grubu antifungaller (kaspofungin, anidulafungin, mikafungin), memeli hücrelerinde bulunmayan bir yapı olan mantar hücre duvarının biyosentezini hedeflemektedirler. 1,3-β-glukan sentezini inhibe ederler. Ekinokandin grubu ilaçlar, in vitro fungisidal aktivite sergiledikleri Candida türlerine karşı genel olarak etkilidir. Ancak, Aspergillus türleri gibi küflere karşı fungistatiktirler, Ekinokandinler sınırlı bir spektruma sahiptir ve Mucormycetes, Cryptococcus spp. veya Fusarium spp'ye karşı etkisizdir (Perlin, 2015). Ekinokandin grubu antifungaller, az ilaç-ilaç etkileşimine

222 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ sahiptir ve çok uygun bir tolere edilebilirlik ve toksisite profili sergilemektedirler. Günümüzde kandidemi dahil invaziv kandidiyazisin tedavisi için tercih edilen ilaçlar olarak önerilmektedir. Ancak, bu ilaçlar yalnızca günde bir kez olmak üzere iv uygulanırlar (Hamill, 2013; Perfect, 2017; Wiederhold, 2018).

1.2. Biyofilm

Genel olarak bir biyofilm, arayüzeylerde ve yüzeylerde hücreler ve/veya hücreler arasında yapışmayı kolaylaştıran, kendi kendine üretilen bir polimerik matrisle çevrili mikrobiyal hücreler topluluğudur. Mantar biyofilmleri abiyotik yüzeyleri kolonize eder ve kateterler, kalp pilleri, lensler ve protez cihazları gibi implante tıbbi cihazların biyofilm ile ilişkili enfeksiyonlarına katkıda bulunmaktadır (Sardi ve ark., 2014). Biyofilm oluşumu konakçı savunmasının duyarlılığını azaltır ve belki de en önemlisi, çoğu antifungal ilaçlara karşı dirence yol açarak, tedaviyi zorlaştırmaktadırlar. Biyofilmler, klinikte önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir ve ayrıca kronik biyofilmle ilişkili enfeksiyonların tedavi maliyetlerini artırarak sağlık sistemini etkilemektedir (Joubert ve ark., 2017).

İnsan mukozal yüzeyinde bulunan Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida dubliniensis ve Candida krusei gibi nonalbicans türleriyle birlikte Candida albicans, immünsüprese kişilerde klinik olarak ilişkili biyofilm üretebilen en önemli mantarlar olarak adlandırılır. Bu mantarın hem maya hem de hif konfigürasyonunda bulunması, onu karmaşık bir biyofilm haline getirmektedir (ALBAYRAK ve ark., 2020; Benakanakere ve ark., 2012).

223 1.3. Antifungal İlaç Direnci

Antifungal tedaviye yanıt vermedeki başarısızlık karmaşıktır ve mikroorganizmalar (mikrobiyolojik direnç) ve konakçı (klinik direnç) ile ilişkili faktörlere bağlıdır. Mikrobiyolojik direnç, mikro organizmanın bir antimikrobiyale karşı duyarlı olmamasıdır. Bu değerlendirme, in vitro testlerle gerçekleştirilir ve mikroorganizma, ilacın Minimum İnhibitör Konsantrasyonu (MİK) o organizma için duyarlılık sınırlarını aştığında dirençli olarak tanımlanmaktadır. Mikrobiyolojik direnç, intrinsik veya kazanılmış olarak tanımlanabil- mektedir (Cowen ve ark., 2015). Klinik direnç, hastaya uygun antifungal tedavi uygulanmasına rağmen kalıcı bir enfeksiyonun oluşmasıdır. (Tobudic ve ark., 2012). Olumlu klinik yanıt, yalnızca mikroorganizmanın duyarlılığına değil, aynı zamanda konakçının bağışıklık sistemine, ilacın dağılımına ve hastanın doğru tedaviye uyumuna da bağlı olmaktadır. Ayrıca yetersiz seviyede ilaçlara maruz kalınmasıyla, mikroorganizmalar tedavi sırasında kalıcı olabilmekte ve yeni enfeksiyonlara zemin hazırlayabilmektedir (Cowen ve ark., 2015). Azol bazlı antifungaller, antifungal tedavide en sık kullanılan sınıflardan biri olmasına rağmen, literatürde yaygın olarak direnç gösterdiklerine dair bilimsel vaka raporları bulunmaktadır (Pfaller, 2012). Epidemiyolojik çalışmalar Candida ve Aspergillus türleri arasında önemli azol direnci rapor ederken, Cryptococcus türleri arasındaki azol direnci düşük bulunmuştur. 2013'te, 31 ülkeden 1846 klinik izolat arasında, Candida glabrata'nın % 11.9'u ve Candida tropicalis'in %11.6'sı flukonazole dirençli bulunmuştur (Castanheira ve ark., 2016). Aspergillus türleri arasındaki azol direnci, profilaktik

224 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ ve uzun süreli tedavi rejimlerinde ilaç kullanımındaki artışı yansıtmaktadır ve azollerle uzun süreli tedavi gören hastalarda edinilmiş azol direnci bildirilmiştir (Howard ve ark., 2011).

İlaç efluksunun artması, hedef mutasyon, hedef ekspresyon deregülasyonu ve ergosterol biyosentez yolu değişikliği azollere karşı dört ana direnç mekanizmasını oluşturmaktadır (Tobudic ve ark., 2012).

Hücre içindeki ilaç konsantrasyonunu azaltan efluks pompalarının indüksiyonu, Candida türleri için azol direncinin en yaygın mekanizmasıdır. İlaç pompaları, ATP bağlayıcı kaset (ABC) süper ailesinin veya ana kolaylaştırıcı süper ailesinin (MFS) genleri tarafından kodlanır. Bu pompaların, Candida albicans'ta Tac136 ve Mrr137 ve Candida glabrata'da CgPdr1 ekspresyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörleri iyi karakterize edilmiştir. Aspergillus fumigatusta azol direncinin en yaygın mekanizması, 22 ülkeden çevresel ve klinik izolatlarda bulunan Cyp51A ve promotörünün modifikasyonunu içermektedir. Aspergillus fumigatusta kanıtlanmış diğer direnç mekanizmaları, glisin54 (Gly), Gly138, metiyonin220, Gly448'deki Cyp51A aminoasit ikameleridir; Cyp51'de Aspergillus flavus ve Aspergillus terreus nokta mutasyonları tanımlanmıştır (Perlin ve ark., 2017).

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi (EUCAST) ve Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü (CLSI) çoğu ekinokandinler için ilaca özgü ve türe özgü sınır değerleri belirlemiştir ve başlıca Candida türleri için edinilmiş ilaç direnci bildirilmiştir

225 (Arendrup ve ark., 2014). Büyük ölçekli sürveyans çalışmalarında, Candida albicans direncinin genel prevalansı % 1'den azdır ve en duyarlı Candida türleri arasındaki direnç bu değerde veya altındadır (Pfaller, 2012). Bunun istisnası Candida glabrata'dır: çoğu epidemiyolojik prevelans çalışması, bu türlerde % 2-4 oranında antifungal direnç rapor etmektedir (Pham ve ark., 2014).

Candida türlerinde ekinokandin direncinin mekanizması, glukan sentazın katalitik alt birimlerini kodlayan FKS genlerindeki mutasyonların genetik olarak edinilmesini içerir. Ekinokandin direnci, tüm Candida türleri için Fks1'in ve Candida glabrata'daki Fks2'nin iki sıcak nokta bölgesindeki aminoasit sübstitüsyonlarıyla ilişkilidir. Ekinokandinler, çoklu ilaç taşıyıcıları için substratlar değildir ve azol direncine neden olan diğer mekanizmalar, ekinokandinler ile çapraz dirençli değildir (Niimi ve ark., 2006; Perlin, 2011). Sıcak noktalardaki aminoasit sübstitüsyonları yüksek minimum inhibitör konsantrasyonları oluşturmaktadır ve glukan sentazın ilaca duyarlılığını 50-3000 kat azaltmaktadır (Garcia-Effron ve ark., 2009).

AmB fungusidaldir ve direnç tipik olarak tedavi sırasında daha az duyarlı olan türleri içerir; duyarlı türlerde kazanılmış direnç nadirdir. AmB'ye dirençli organizmalar arasında Scedosporium türleri, Fusarium türleri, Trichosporon türleri, Sporothrix schenckii, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus, Aspergillus flavus, Aspergillus calidoustus ve Aspergillus lentulus bulunmaktadır (Perlin ve ark., 2017).

226 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ AmB'ye direnç mekanizması, hücre zarındaki ergosterol içeriğinde bir azalmadan kaynaklanmaktadır. AmB'ye kazanılmış direnç, Saccharomyces ve Candida türlerinde ve sterol biyosentezini etkileyen mutasyonlara sahip suşlarda genetik olarak çalışılmıştır. Özellikle, ERG1, ERG2, ERG3, ERG4, ERG6 ve ERG11'deki defektlerin polienlere direnç kazandırdığı görülmüştür (Hull ve ark., 2012).

Direnç mekanizmalarının iyi anlaşılması, yeni tedaviler geliştirmek için gereklidir, çünkü yaygın patojenler arasında antifungal direncin ortaya çıkması, yeni antifungal ajanların araştırılmasının önemini vurgulamaktadır (Campoy ve ark., 2017; Fuentefria ve ark., 2018).

2.YENİ ANTİFUNGAL İLAÇLAR

Yeni antifungal ilaçlar Tablo 1’de özetlenmiştir.

Tablo 1. Yeni Antifungal İlaçlar (Gintjee ve ark., 2020; Van Daele ve ark., 2019)

İlaç Faz Sınıfı Etki Mekanizması Avantaj Kullanımı Aşaması İsavukonazol Faz IV Azol 14α-demetilaz PO ve IV İnvaziv küf inhibisyonu formülasyonu hastalığı Geliştirilmiş (örneğin: invazif güvenlik profili aspergillozis, İlaç-ilaç mukormikoz) etkileşimlerinde azalma SUBA- FDA Azol Ergosterol İtrakonazole Blastomikoz, itrakonazol onaylı. sentezini azaltır, göre artmış Histoplazmoz ve hücre membranı biyoyararlanım Aspergilloz oluşumunu inhibe eder. Rezafungin Faz III Ekinok 1,3-β-d glukan Artmış stabilite Candida andin sentezinin Uzun yarı ömür albicans, inhibisyonu CYP450 Candida auris enzimlerii ile Candida krusei, minimum Candida etkileşim tropicalis, Aspergillus spp. Pneumocystis spp. Ibrexafungerp Faz III Terpen 1,3-β-d-glukan PO ve IV Candida spp.

227 oid sentezi formülasyon Candida inhibisyonu Dirençli suşlara glabrata karşı aktivite Candida auris Aspergillus spp. Olorofim Faz II Oroto Dihidroorotat PO ve IV Aspergillus mid dehidrojenaz formülasyon fumigatus, inhibisyonu Çapraz direnç Aspergillus kanıtı yok terreus, Aspergillus Aspergillus niger spp'ye karşı Aspergillus spp. aktivite. Lomentospora Çoklu ilaca prolificans gibi dirençli ve yaygın olmayan yaygın olmayan küfler ve küflere aktivite Scedosporium spp.

Amfoterisin B Faz II Polien Ergosterole Geniş spektrum Geniş spektrum Kohleat bağlanarak por Minimal ilaç- (Candida spp., oluşumu ilaç tkileşimi Aspergillus spp..) Oral uygulama VT-1129 Pre- Tetrazo Lanosterol P450 ilaç Cryptococus spp. klinik l demetilaz etkileşimlerini Candida spp. inhibisyonu azaltmış olabilir VT-1161 Faz III Tetrazo Lanosterol P450 ilaç Candida spp. l demetilaz etkileşimlerini Coccidioides spp. inhibisyonu azaltmış olabilir Rhizopus spp VT-1598 Faz I Tetrazo Lanosterol P450 ilaç Candida spp. l demetilaz etkileşimlerini C. auris inhibisyonu azaltmış olabilir Aspergillus spp. Cryptococcus spp Fosmanogepix Faz II Glikozi Mantar Gwt1 GPI Geniş spektrum Candida spp. (APX001) l- proteinini inhibe PO Cryptococcus fosfatid eder. Formülasyon Aspergillus ve ilinozit Mucorales ol C.krusei'ye karşı inhibit aktif değil örü T-2307 Faz I Arilam Mantar Mantar Candida spp idin mitokondriyal hücrelerine karşı sentez inhibisyonu seçici aktvite MGCD290 Faz II HDAC Mantar histon Bir azol veya Candida spp. inhibit deasetilaz ekinokandin ile Aspergillus spp. örü (HDAC) kombinasyon inhibitörü halinde yardımcı bir antifungal

228 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ 2.1. İsavukonazol

Suda yüksek oranda çözünür bir ön ilaç olan isavukonazonyum sülfat, en son geliştirilen azoldür. Uygulamayı takiben, ön ilaç, plazma esteraz ile aktif (isavukonazol) ve inaktif kısma hidrolize olmaktadır. Etki mekanizması diğer azoller gibi, lanosterol 14α-demetilazın inhibisyonudur. İsavukonazol ilk 48 saat boyunca her 8 saatte bir 200 mg yükleme dozunu takiben günde bir kez 200 mg (372 mg isavukonyum sülfat) şeklinde (IV veya PO) verilir. PO isavukonazol, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir ve %98 biyoyararlanımla kolayca emilmektedir. Absorbsiyon mide pH'sından, proton pompası inhibitörlerinden veya H2 blokerlerinin birlikte uygulanmasından etkilenmemektedir. (Pettit ve ark., 2015).

İsavukonazol 450 litrelik bir dağılım hacmi (Vd) ile yüksek oranda dağılır. İnsan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>%99) ve uzun bir yarılanma ömrüne (130 saat) sahiptir. Değişmemiş, aktif isavukonazol, ağırlıklı olarak dışkıda (%33) ve idrarda (%1'den az) bir oranda atılır (Schmitt-Hoffmann ve ark., 2006).

Popülasyon farmakokinetiğini belirlemek için, Desai ve ark., popülasyon farmakokinetiği modelini geliştirmek için 9 Faz I çalışmasını ve 1 Faz III çalışmasını birleştirmiştir. Doğrusal ve dozla orantılı farmakokinetik (günde 600 mg'a kadar) ile iki kompartmanlı bir model geliştirdiler. Ortalama eğri altında kalan alan (EAA0-24 ) yaklaşık 100 mg.h/l ve ortalama tahmini klirens (CL) 2.360 l/s’dır. Asyalıların beyaz popülasyondan yaklaşık %36 daha düşük CL

229 değerine sahip olması nedeniyle, klirens üzerinde istatistiksel olarak anlamlı tek ortak değişken ırktır (Desai ve ark., 2017).

İlaç-ilaç etkileşimleriyle ilgili olarak, preklinik çalışmalar isavukonazol metabolizmasından çoğunlukla CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP3A5'in sorumlu olduğunu göstermektedir. İkincil metabolizma, UDP-glukuronosiltransferaz (UGT) tarafından gerçekleştirilir. İsavukonazol, bir permebilite glikoproteini (P-gp) substratı değildir. İsavukonazolün kendisi orta dereceli bir CYP3A4/CYP3A5 inhibitörü, hafif bir P-gp, oktamer bağlayıcı transkripsiyon faktörü (OCT2) ve UGT inhibitörü ve hafif bir CYP2B6 indükleyicisidir. Relatif olarak CYP2C9 ve CYP2C19 etkileşimi yoktur(Desai ve ark., 2017). Bununla birlikte, CYP3A4 inhibisyonu, diğer triazol antifungaller için olduğundan daha az bir dereceye kadar gerçekleşir, ancak yine de dikkatli olunması gereklidir ve olası doz ayarlaması gerekebilir.

İsavukonazol, invaziv kandidiyazis nötropenik fare modelinde Candida spp'ye karşı konsantrasyona bağlı aktivite ve in vitro ve in vivo post-antifungal etkiler (PAFE) göstermektedir. MİK'in 2 katı olan isavukonazol serum konsantrasyonları 2 saatlik bir PAFE ile ilişkilendirilirken, MİK'in 5 ila 100 katı konsantrasyonları 5 saatlik bir PAFE ile ilişkilendirilmiştir. Farmakokinetik/farmakodinamik parametre, Candida spp ve Aspergillus spp.'nin neden olduğu enfeksiyonların tedavisi için EAA/MİK’dir.

230 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Açık etiketli VITAL çalışması (NCT00634049), nadir mantar patojenleri olan hastaları ve böbrek yetmezliği olan hastaları içermiştir. Bir alt analiz, mukormikozlu hastalar için birincil veya kurtarma tedavisinde isavukonazol aktivitesi göstermiştir. Toplam tedavi sonu tam ve kısmi yanıt sırasıyla %32 ve %36’dır. Diğer alt analizler, kriptokokoz ve dimorfik mantar enfeksiyonu olan hastalarda karışık mantar enfeksiyonu olan hastalarda ve altta yatan böbrek yetmezliği olan hastalarda isavukonazolün aktivitesini göstermiştir (Perfect ve ark., 2018).

Avrupa Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Derneği (ECCMID) 2016'da sunulan ACTIVE çalışmasının (NCT00413218) ön sonuçları, kandidemi ve diğer invaziv Candida enfeksiyonları için IV tedavinin sonunda başarılı genel yanıtın birincil son noktası için izavukonazolün kaspofungine göre daha aşağı olmadığını göstermiştir (Kullberg ve ark., 2016; Marty ve ark., 2018; Pettit ve ark., 2015).

2.2. SUBA-İtrakonazol

İtrakonazol geniş spektrumlu bir triazoldür, ancak klinik kullanımı ciddi şekilde sınırlı biyoyararlanımı nedeniyle engellenmiştir. Geleneksel oral itrakonazol kapsülleri, gıda ile birlikte uygulandığında yaklaşık %55'lik bir biyoyararlanıma sahiptir, ancak bu yüksek mide pH'ına sahip hastalarda (asit supresyon tedavisinde olduğu gibi) azalır ve hastalar arasında önemli değişkenlik gösterir. Bu süper biyoyararlanım-itrakonazolün (SUBA-itrakonazol) geliştirilmesine yol açmıştır. Bu oral kapsül formülasyonu, çözünmeyi ve absorpsiyonu

231 artırmak için pH'a bağımlı bir polimer matris içinde itrakonazolün katı dispersiyonunu kullanır. Geleneksel oral formülasyona kıyasla hastalar arası değişkenliği azaltırken oral biyoyararlanımı önemli ölçüde artırdığı (%173) gösterilmiştir (Abuhelwa ve ark., 2015) .

SUBA-itrakonazolün faz III çalışması, endemik mikoz tedavisinde geleneksel itrakonazol tedavisi ile karşılaştırmıştır (NCT03572049). Kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda profilaksi olarak kullanımını geleneksel bir itrakonazol kohortuna karşı değerlendiren bir çalışma, SUBA-itrakonazol formülasyonunun, iyileştirilmiş gastrointestinal tolerabilite ile anlamlı olarak daha yüksek terapötik seviyelere sahip olduğunu bulmuştur (Lindsay ve ark., 2017). Şu anda 65mg oral kapsül olarak mevcuttur. İlk 3 gün için günde üç kez 130 mg potansiyel yükleme ve ardından günlük 130 mg idame dozu yemeklerle birlikte önerilmektedir.

2.3. Rezafungin

Rezafungin, 1,3-β-d glukan sentezinin inhibisyonuyla antifungal etkisini gerçekleştiren yeni nesil bir ekinokandindir. Stabilite ve çözünürlük artışı ile sonuçlanan modifikasyonlara sahip anidulafunginin yapısal bir analoğudur. Dokulara yaygın bir şekilde dağılır ve diğer ekinokandinlere kıyasla önemli ölçüde artmış bir yarılanma ömrü (~133 saat) göstermektedir. Doz orantılı farmakokinetik, hastalar arası çok az değişkenlik ve olumlu bir güvenlik profili ile gösterilmiştir (Sandison ve ark., 2017).

232 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Rezafungin, deri altı ve IV formülasyonu olarak geliştirilmektedir. Birinci haftada 400mg yükleme dozundan ve 2. ve 3. haftada 200 mg idame dozundan oluşur. Önden yüklenmiş dozlama rejimi, eğrinin altındaki aynı alana ulaşılmasına rağmen, yüksek derecede fungusit etki göstermiştir (Lakota ve ark., 2017). Ayrıca, haftada bir kez uygulanan bu önden yüklemeli yaklaşım, tedavinin erken dönemlerinde ilaç etkisini maksimize etmek, potansiyel olarak ilaç direncini azaltmak, hasta uyumunu artırmak ve ayakta tedavi kullanımını kolaylaştırmak için faydalıdır (Sandison ve ark., 2017).

Bugüne kadar yapılan klinik çalışmalar, ekinokandin sınıfının geri kalanıyla uyumlu olarak istenen bir güvenlik profili bildirmiştir. Minimum yan etki ile iyi tolere edilmiştir. Bazı Aspergillus türlerine ek olarak Candida albicans, Candida krusei ve Candida tropicalis dahil olmak üzere ilgili birçok Candida spp.'nin aktivite etkinliği ve spektrumu yönünden, diğer ekinokandinlerle karşılaştırılabilir düzeydedir (Van Daele ve ark., 2019).

Rezafungin, stabilitesi iyileştirilmiş yeni uzun etkili bir ekinokandin- dir. Bu molekül güvenli görünmektedir ve haftada bir uygulama önden yüklemeli doz rejiminde en etkilidir, ayrıca ayaktan tedavi de sağlamaktadır.

2.4. Ibrexafungerp

Ibrexafungerp (SCY-078), antifungal bir terpenoiddir. Ekinokandinler gibi 1,3-β-d-glukan sentezini inhibe etmektedir. Bununla birlikte, bir triterpenoid enfumafungin türevi olarak ibrexafungerp yapısal olarak ekinokandin sınıfından farklıdır (Davis ve ark., 2020).

233 İlacın yemeklerle birlikte alınması midede çözünmesini ve sistemik absorpsiyonunu artırmaktadır. Oral ibrexafungerp'in mevcut faz III çalışmaları, ilk iki gün için 750 mg günde iki kez bir başlangıç yükleme dozu, ardından sonraki dozlar için günlük 750 mg oral olarak kullanmaktadır (NCT 03059992) (Spec ve ark., 2019).

Ekinokandinler gibi aktivite spektrumu, Candida glabrata ve Candida auris dahil olmak üzere klinik olarak anlamlı geniş bir Candida spp. yelpazesini içermektedir. Ayrıca ekinokandine dirençli Candida suşlarına karşı in vitro aktivitesi vardır. Ekinokandinler gibi, mukormikoz ajanlarına karşı aktivitesi yoktur (Davis ve ark., 2020).

Ibrexafungerp, güçlü maya aktivitesi ve istenen bir güvenlik profili dahil olmak üzere ekinokandin sınıfına benzer özellikler taşımaktadır. Bununla birlikte, yapısal olarak farklı yeni bir sınıf olarak, aynı zamanda küfler ve ekinokandine dirençli maya gibi daha geniş antifungal kapsamı ve oral formülasyon vardır. Devam eden klinik çalışmalar ibrexafungerpin klinik rolünü tanımlamaya devam edecektir (Gintjee ve ark., 2020).

2.5. Olorofim (F901318)

Geliştirilmekte olan diğer bir ajan olan olorofim (F901318) yeni bir aktivite mekanizmasına sahip orotomitler olarak bilinen yeni bir antifungala aittir. Sınıf, pirimidin biyosentezinde anahtar bir enzim olan dihidroorotat dehidrojenazı inhibe etmektedir. Pirimidin üretiminin engellenmesi, fungal nükleik asit, hücre duvarı ve fosfolipid sentezinin yanı sıra hücre düzenlenmesi ve protein üretimini olumsuz etkilemektedir.

234 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Olorofim, oral ve intravenöz olarak uygulanabilir. Olorofimin proteine yüksek oranda bağlandığı (yaklaşık %99) gösterilmiştir. Olorofim, hâlihazırda farmakodinamik etkililiğin bir göstergesi olarak kullanılan Cmin/MİK ile zamana bağlı antifungal aktivite sergilemektedir. CYP450 (öncelikle CYP3A4) sistemi aracılığıyla metabolize olur ve bu da onu ilaç-ilaç etkileşimlerine karşı savunmasız hale getirmektedir. Tek başına bir CYP450 indükleyicisi değildir ancak zayıf CYP3A4 inhibisyonu göstermektedir. Halen üzerinde çalışılan bir oral doz, 1. Günde iki veya üç doza bölünmüş 4 mg/ kg'lık bir yükleme dozu ve ardından günde iki ila üç doza bölünmüş 2.5 mg/kg/gün idame dozlarıdır. 0,5 mg/mL'lik bir Cmin hedefi, Aspergillus spp'ye karşı in vivo farmakodinamik çalışmalara dayanmaktadır (Van Daele ve ark., 2019).

Olorofim, küflere karşı geniş bir aktivite yelpazesine sahiptir ve özellikle Aspergillus spp'ye karşı özellikle aktif görünmektedir. Olorofim, çoklu ilaca dirençli Aspergillus suşlarına karşı etkilidir ve bu, yeni aktivite mekanizmasından dolayı çapraz direnç geliştirmediği görülmektedir (Rivero-Menendez ve ark., 2019).

Olorofimin terapötik alternatifleri olmayan, doğal dirençli veya organizmayı tedavi etmesi zor olan invaziv mantar enfeksiyonları olan hastalar için pratikte hedeflenmektedir (Gintjee ve ark., 2020).

2.6. Amfoterisin B Kohleat

Amfoterisin B kohleat, polien sınıfına ait yeni bir oral formülasyon- dur. AmB deoksikolat gibi mevcut polien formülasyonları ve AmB’nin çeşitli lipid formülasyonları sadece intravenöz enjeksiyon

235 yoluyla uygulama için onaylanmıştır. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar ve doza bağlı renal toksisite, AmB deoksikolat kullanımını sınırlamaktadır (Hamill, 2013).

Halihazırda onaylanmış polien formülasyonlarının aksine AmB kohleat, gastrointestinal sistem (GIS) tarafından bozulmaya karşı stabildir. Kohleatlar, fosfolipid kalsiyum çökeltileri ile fosfatidilserinden oluşur. Çok katmanlı yapıları, içi sulu boşluk içermeyen bir spiral şeklinde yapılandırılan katı, lipit çift katman oluşturur (Santangelo ve ark., 2000). Oral uygulamanın ardından kohleat, GI kanalından emilir ve dolaşıma girer; kohleatlardaki kalsiyum konsantrasyonları azaldığında spiral oluşumu açılır ve kapsüllenmiş ilacı hücreye bırakır.

AmB kohleat oral aktivitesi, Candida murin modelinde çalışılmıştır; oral AmB kohleat ile tedavi edilen tüm fareler, 16 günlük çalışma periyodunda hayatta kalmıştır. Tedavi edilmeyen fareler ise 12 gün içinde ölmüştür (Santangelo ve ark., 2000).

AmB kohleat için faz çalışmaları devam etmektedir. Etkinlik, tolere edilebilirlik ve toksisite hakkında daha fazla bilgiye hala ihtiyaç vardır.

2.7. Tetrazoller (VT-1129, VT-1161, VT-1598)

Tetrazol antifungaller, insan CYP’sinden ziyade mantar hücresi CYP51 için daha yüksek afiniteye sahip yeni azol benzeri bileşiklerdir. Günümüzde mevcut triazoller, insan CYP450 enzimleriyle etkileşimlerine bağlı olarak daha yüksek yan etki oranlarına ve ilaç-

236 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ ilaç etkileşimlerine sahip olabilmektedir. VT-1129, oral bir antifungal olarak geliştirilmektedir (Wiederhold ve ark., 2018).

VT-1129'u bir fare modelinde ve Cryptococcus'a karşı aktivitesini değerlendirilmiştir. VT-1129, yaklaşık altı gün gibi uzun bir yarı ömre sahiptir. Bir yükleme dozu ve idame dozu verildikten sonra ve kontrolle karşılaştırılmıştır ve tedavi grubunda artmış sağkalım ve azalmış mantar yükü bulunmuştur. VT-1598, mayalar, küfler ve endemik mantarlara karşı aktivite göstermektedir. Bir çalışmada VT- 1598'i ve Coccidioides immitis ve Cocci posadasii'ye karşı aktivitesini bir fare mürin modeli kullanarak araştırılmıştır. Flukonazol için MİK'lerin 16 mcg/mL'ye kıyasla sırasıyla 0.5 ve 1 mcg/mL olduğunu bulunmuştur. Daha düşük mantar yükü olan VT-1598 grubunda sağkalımın arttığı bulunmuştur. Daha düşük doz VT-1598, kontrol veya flukonazol alan grupta daha yüksek mantar yükü mevcut bulunmuştur (Silva ve ark., 2019).

2.8. Fosmanogepix (APX001)

Fosmanogepix, aynı zamanda E1210 olarak da bilinen aktif form manogepikse (MGX) metabolize olan bir ön ilaçtır. Glikozilfosfatidilinozitol (GPI) biyosentezinde erken bir aşamadan sorumlu olan mantara özgü enzim Gwt1'i hedeflemektedir (Alkhazraji ve ark., 2020). Bu ajan, birçok maya, küf ve endemik mikoza karşı etki göstermiştir (Viriyakosol ve ark., 2019). Candida spp. için (0.06 mcg/mL), Cryptococcus neoformans (0.5 mcg /ml), Aspergillus spp. (0.03 mcg /ml), Scedosporium spp. 0,015 ile 0,06 mcg/mL arasında

237 değişen ve Fusarium spp. 0,12 mcg/mL MİK’ler bildirilmiştir (Gintjee ve ark., 2020).

Bir çalışmada immünsüprese iki fare modelinde MGX'in in vitro aktivitesini değerlendirmek için bir fare modeli kullanılmıştır. Artmış sağkalım ve azalmış fungal yük MGX tarafından gösterilmiştir (Alkhazraji ve ark., 2020).

SONUÇ

Potansiyel olarak yaşamı tehdit eden invaziv fungal enfeksiyonların artan prevalansı, ortaya çıkan antifungal ilaçlara direnç ve mevcut antifungallerin dezavantajları gibi durumlar, klinik uygulamada yeni antifungal ilaçların geliştirilmesini gerektirmektedir.

Birçok molekül hala geliştirilmektedir. Ticarileştirmeden sonra, klinik uygulamada ve özel hasta popülasyonlarında etkinliği, güvenliği ve direnci değerlendirmek için elbette ek araştırmalara ihtiyaç vardır. Ayrıca, mantar enfeksiyonlarına yaklaşımda ilaçların yeniden kullanılması, konakçı immün hücre hedefli yaklaşımlar gibi diğer stratejileri keşfetmek için çaba gösterilmelidir.

238 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ KAYNAKÇA

Abuhelwa, A. Y. (2015). Population pharmacokinetic modeling of itraconazole and hydroxyitraconazole for oral SUBA-itraconazole and sporanox capsule formulations in healthy subjects in fed and fasted states. Antimicrobial agents and chemotherapy, 59(9), 5681-5696. ALBAYRAK, A. (2020). Mikrobiyal Biyofilm Kontrolünde Lipozom Bazlı İlaç Taşıyıcı Sistemler. Journal of Literature Pharmacy Sciences, 9(1), 77-89. Alkhazraji, S. (2020). Fosmanogepix (APX001) is effective in the treatment of immunocompromised mice infected with invasive pulmonary scedosporiosis or disseminated fusariosis. Antimicrobial agents and chemotherapy, 64(3). Arendrup, M. C. (2014). Echinocandin resistance: an emerging clinical problem? Current opinion in infectious diseases, 27(6), 484. Bae, S. K. (2011). Increased Oral Bioavailability of Itraconazole and Its Active Metabolite, 7 Hydroxyitraconazole, When Coadministered With a Vitamin C Beverage in Healthy Participants. The Journal of Clinical Pharmacology, ‐ 51(3), 444-451. Benakanakere, M. (2012). Innate cellular responses to the periodontal biofilm Periodontal Disease (Vol. 15, pp. 41-55): Karger Publishers. Brown, G. D. (2012). Hidden killers: human fungal infections. Science translational medicine, 4(165), 165rv113-165rv113. Campoy, S. (2017). Antifungals. Biochemical pharmacology, 133, 86-96. Castanheira, M. (2016). Antifungal susceptibility patterns of a global collection of fungal isolates: results of the SENTRY Antifungal Surveillance Program (2013). Diagnostic microbiology and infectious disease, 85(2), 200-204. Cowen, L. E. (2015). Mechanisms of antifungal drug resistance. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 5(7), a019752. Davis, M. (2020). Ibrexafungerp: a novel oral glucan synthase inhibitor. Medical mycology, 58(5), 579-592.

239 Desai, A. (2017). Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the drug drug interaction between isavuconazole and warfarin in healthy subjects. ‐ Clinical pharmacology in drug development, 6(1), 86-92. Ellis, D. (2002). Amphotericin B: spectrum and resistance. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 49(suppl_1), 7-10. Flevari, A. (2013). Treatment of invasive candidiasis in the elderly: a review. Clinical interventions in aging, 8, 1199. Fuentefria, A. M. (2018). Antifungals discovery: an insight into new strategies to combat antifungal resistance. Letters in applied microbiology, 66(1), 2-13. Garcia-Effron, G. (2009). Correlating echinocandin MIC and kinetic inhibition of fks1 mutant glucan synthases for Candida albicans: implications for interpretive breakpoints. Antimicrobial agents and chemotherapy, 53(1), 112- 122. Gintjee, T. J. (2020). Aspiring Antifungals: Review of Current Antifungal Pipeline Developments. Journal of Fungi, 6(1), 28. Gubbins, P. O. (2010). Clinically relevant drug interactions of current antifungal agents. Mycoses, 53(2), 95-113. Hamill, R. J. (2013). Amphotericin B formulations: a comparative review of efficacy and toxicity. Drugs, 73(9), 919-934. Howard, S. J. (2011). Acquired antifungal drug resistance in Aspergillus fumigatus: epidemiology and detection. Medical mycology, 49(Supplement_1), S90- S95. Hull, C. M. (2012). Two clinical isolates of Candida glabrata exhibiting reduced sensitivity to amphotericin B both harbor mutations in ERG2. Antimicrobial agents and chemotherapy, 56(12), 6417-6421. Joubert, L.-M. (2017). Visualization of Aspergillus fumigatus biofilms with scanning electron microscopy and variable pressure-scanning electron microscopy: a comparison of processing techniques. Journal of microbiological methods, 132, 46-55. Kullberg, B. (2016). Isavuconazole versus caspofungin in the treatment of candidaemia and other invasive Candida infections: the ACTIVE trial

240 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ abstract No:# 1239. Paper presented at the 26th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases ECCMID 26th. Lakota, E. A. (2017). Pharmacological basis of CD101 efficacy: exposure shape matters. Antimicrobial agents and chemotherapy, 61(11). Lindsay, J. (2017). Serum levels, safety and tolerability of new formulation SUBA- itraconazole prophylaxis in patients with haematological malignancy or undergoing allogeneic stem cell transplantation. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 72(12), 3414-3419. Marty, F. M. (2018). Isavuconazole for treatment of invasive fungal diseases caused by more than one fungal species. Mycoses, 61(7), 485-497. Niimi, K. (2006). Overexpression of Candida albicans CDR1, CDR2, or MDR1 does not produce significant changes in echinocandin susceptibility. Antimicrobial agents and chemotherapy, 50(4), 1148-1155. Perfect, J. R. (2017). The antifungal pipeline: a reality check. Nature reviews Drug discovery, 16(9), 603. Perfect, J. R. (2018). Isavuconazole treatment for rare fungal diseases and for invasive aspergillosis in patients with renal impairment: challenges and lessons of the VITAL trial. Mycoses, 61(7), 420-429. Perlin, D. S. (2011). Current perspectives on echinocandin class drugs. Future microbiology, 6(4), 441-457. Perlin, D. S. (2015). Mechanisms of echinocandin antifungal drug resistance. Annals of the new York Academy of Sciences, 1354(1), 1. Perlin, D. S. (2017). The global problem of antifungal resistance: prevalence, mechanisms, and management. The Lancet infectious diseases, 17(12), e383- e392. Pettit, N. N. (2015). Isavuconazole: a new option for the management of invasive fungal infections. Annals of Pharmacotherapy, 49(7), 825-842. Pfaller, M. A. (2012). Antifungal drug resistance: mechanisms, epidemiology, and consequences for treatment. The American journal of medicine, 125(1), S3- S13.

241 Pham, C. D. (2014). Role of FKS mutations in Candida glabrata: MIC values, echinocandin resistance, and multidrug resistance. Antimicrobial agents and chemotherapy, 58(8), 4690-4696. Rivero-Menendez, O. (2019). In vitro activity of olorofim (F901318) against clinical isolates of cryptic species of Aspergillus by EUCAST and CLSI methodologies. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 74(6), 1586-1590. Safdar, A. (2010). Drug-induced nephrotoxicity caused by amphotericin B lipid complex and liposomal amphotericin B: a review and meta-analysis. Medicine, 89(4), 236-244. Sandison, T. (2017). Safety and pharmacokinetics of CD101 IV, a novel echinocandin, in healthy adults. Antimicrobial agents and chemotherapy, 61(2). Santangelo, R. (2000). Efficacy of oral cochleate-amphotericin B in a mouse model of systemic candidiasis. Antimicrobial agents and chemotherapy, 44(9), 2356-2360. Sardi, J. D. C. O. (2014). Highlights in pathogenic fungal biofilms. Revista iberoamericana de micologia, 31(1), 22-29. Schmitt-Hoffmann, A. (2006). Single-ascending-dose pharmacokinetics and safety of the novel broad-spectrum antifungal triazole BAL4815 after intravenous infusions (50, 100, and 200 milligrams) and oral administrations (100, 200, and 400 milligrams) of its prodrug, BAL8557, in healthy volunteers. Antimicrobial agents and chemotherapy, 50(1), 279-285. Silva, L. N. (2019). New and promising chemotherapeutics for emerging infections involving drug-resistant non-albicans Candida species. Current Topics in Medicinal Chemistry, 19(28), 2527-2553. Spec, A. (2019). MSG-10: a Phase 2 study of oral ibrexafungerp (SCY-078) following initial echinocandin therapy in non-neutropenic patients with invasive candidiasis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 74(10), 3056- 3062. Tobudic, S. (2012). Azole resistant Candida spp.–emerging pathogens? Mycoses, 55, 24-32. ‐

242 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Van Daele, R. (2019). Antifungal drugs: What brings the future? Medical mycology, 57(Supplement_3), S328-S343. Vandeputte, P. (2012). Antifungal resistance and new strategies to control fungal infections. International journal of microbiology, 2012. Viriyakosol, S. (2019). APX001 and other Gwt1 inhibitor prodrugs are effective in experimental Coccidioides immitis pneumonia. Antimicrobial agents and chemotherapy, 63(2). Wiederhold, N. P. (2018). The antifungal arsenal: alternative drugs and future targets. International journal of antimicrobial agents, 51(3), 333-339. Wiederhold, N. P. (2018). In vivo efficacy of VT-1129 against experimental cryptococcal meningitis with the use of a loading dose-maintenance dose administration strategy. Antimicrobial agents and chemotherapy, 62(11).

243

244 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 12 SIK KULLANILAN TATLANDIRICILAR VE SAĞLIK ÜZERİNE ETKİLERİ

Arş. Gör. Özge ESGİN1, Arş. Gör. Aybike Gizem KAYACAN2 Prof. Dr. Ayşe Özfer ÖZÇELİK3

1 Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Fakültesi, Beslenme ve Diyetetik Bölümü, Ankara, Türkiye. [email protected]. 0000-0002-0353-3975 2 Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Fakültesi, Beslenme ve Diyetetik Bölümü, Ankara, Türkiye. [email protected]. 0000-0002-7136-5504 3 Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Fakültesi, Beslenme ve Diyetetik Bölümü, Ankara, Türkiye. [email protected]. 0000-0002-9087-2042

245

246 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ GİRİŞ

Tatlandırıcılar besinlere tatlı tat veren ürünlerdir. Dünyada halk sağlığı sorunu haline gelen aşırı şeker tüketiminin sağlık üzerine olumsuz etkilerinin bulunması, şekere alternatif olarak ortaya çıkan tatlandırıcılara olan ilginin artmasına sebep olmuştur. Günümüzde şeker ikamesi olarak kullanılan tatlandırıcıların kullanımının artması sağlık endişelerini beraberinde getirmiştir. Bu endişelere paralel olarak Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (Food and Drug Administration- FDA) bazı tatlandırıcıları genel olarak güvenli bir ürün (Generally Recognized as Safe-GRAS) olarak onaylamış ve kabul edilebilir günlük alım miktarı belirlemiştir (JECFA, 1991; JECFA 1993; JECFA, 2016). Kabul edilebilir günlük alım miktarının yanı sıra tatlandırıcıların sağlık üzerine olası etkileri incelenmeye devam etmektedir (Ahmad, Khan, Blundell, Azzopardi, & Mahomoodally, 2020; Boland ve ark., 2020; Schiano ve ark., 2020). Tatlandırıcılar genel olarak doğal tatlandırıcılar, yapay tatlandırıcılar ve şeker alkolleri olarak üç gruba ayrılmakla birlikte bazı kaynaklar tatlandırıcıları enerji içeriğine göre sınıflandırmaktadır (BeMiller & Whistler, 2009; Gil-Campos, González, & Martín, 2015). Enerji içeriğine göre tatlandırıcılar enerji veren tatlandırıcılar ve enerji vermeyen tatlandırıcılar olarak ikiye ayrılmaktadır (Tablo 1). Bu bölümde günümüzde sık olarak kullanılan ve sağlık üzerine etkileri ile ilgili çalışmalar yapılmış olan tatlandırıcılar incelenmiştir.

247 Tablo 1. Tatlandırıcıların Sınıflandırılması (BeMiller & Whistler, 2009; Gil-Campos, González, & Martín, 2015

Enerji içeriğine göre Sakkaroza göre tatlılık sınıflandırma derecesi

Yapay Tatlandırıcılar

Sakarin Enerji İçermeyen 300-400

Aspartam Enerji İçeren 150-200

Sükraloz Enerji İçermeyen 600

Asesülfam K Enerji İçermeyen 200

Yüksek Fruktozlu Enerji İçeren 100-160 Mısır Şurubu Doğal Tatlandırıcılar

Stevia Enerji İçermeyen 350-400

Agave Enerji İçeren 1.4-1.6

Şeker Alkolleri

Tagatoz Enerji İçeren 0.92

İzomalt Enerji İçeren 0.45-0.65

Laktitol Enerji İçeren 0.5

Sorbitol Enerji İçeren 0.5-1

Ksilitol Enerji İçeren 1

248 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ 1. YAPAY TATLANDIRICILAR

Şekerin tat üzerindeki etkisini taklit eden bir besin katkı maddesi olan yapay tatlandırıcılar, şeker ikameleri olarak adlandırılmaktadır. Çok yoğun tatlı tat veren yapay tatlandırıcılar, yüksek miktarda şekerin tatlılığını sağlamak için az miktarda kullanılabilmektedir. Düşük enerjili tatlandırıcılar, enerji eklenmeden tatlılık tadı sağladıkları için genellikle tercih edilmektedir (Chattopadhyay ve ark., 2014).

1.1. Sakarin

İlk enerji içermeyen yapay tatlandırıcılardan birisi olan sakarin Birinci Dünya Savaşı sırasında şeker yokluğu nedeniyle yaygın bir şekilde kullanılmıştır (Just, Pau, Engel, & Hummel, 2008). Gıda endüstrisinde alkolsüz içecekler, reçeller, konserveler, soslar ve şekerlemelerde kullanılmaktadır (Shankar, Ahuja, & Sriram, 2013). Piyasaya girdiği tarihten itibaren birçok tartışmaya yol açan sakarinin 1970 ve 1980 yıllarında farelerde mesane kanserine sebep olduğu belirlenmiştir (Taylor, Weinberger, & Friedman, 1980; Walker, 1977). Bu çalışmaların sonucunda 1977 yılında Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (Food and Drug Administration-FDA) tarafından yasaklanan sakarin üzerine çalışmalar yapılmaya devam edilmiş ve insanlarda bu tür etkilerinin olmadığı saptanmıştır. Fareler üzerindeki etkisi ise sakarinin yüksek doz verilmesine ve farelerin mesane yapılarının insanlardan farklı olmasına bağlanmış ve 1991 yılında FDA tarafından onay almıştır (FDA, 2017). Yetişkinlerde kabul edilebilir günlük alım miktarı (Acceptable Daily Intake-ADI) 0-5 mg/kg olarak belirlenmiş- tir (JECFA, 1993).

249 Sakarin, vücut ağırlığı üzerindeki etkileri ile ilgili en çok çalışılan yapay tatlandırıcılardan biri olmasına rağmen, çalışmalar büyük ölçüde çelişkilidir (Andrejić ve ark., 2013). Yapılan bir dizi hayvan çalışması, sakarin uygulamasının vücut ağırlığını artırdığını desteklemektedir (Swithers, Baker, & Davidson, 2009; Swithers & Davidson, 2008; Swithers, Sample, & Davidson, 2013). Yapılan bir çalışmada erkek ve dişi sıçanlara %0.0005 oranında verilen sakarin çözeltisinin 6 hafta boyunca verilmesinin kontrol grubuna kıyasla besin alımını azaltmasına rağmen vücut ağırlığını artırdığı saptanmıştır (Andrejić ve ark., 2013). Zhao ve arkadaşlarının (2018) yaptıkları bir çalışmada sakarin içeren solüsyonu alan ve almayan erkek sıçanlar kıyaslandığında, sakarin solüsyonu alan grubun enerji alımında ve ağırlık kazanımında artışlar meydana geldiği gözlemlenmiştir. Dişi sıçanlarda ise enerji alımı ve ağırlık kazanımında bir değişim olmamıştır. Foletto ve arkadaşlarının (2016) çalışmasında sıçan gruplarının benzer enerji almalarına rağmen sakarinli yoğurt alan grupta ağırlık artışının kontrol grubuna kıyasla daha fazla olduğu belirlenmiştir. Sıçanlar ile yapılan başka bir çalışmada 5 mg/kg sakarin uygulanmasının 60. ve 120. günde ağırlık artışına neden olduğu görülmüştür (Azeez, Alkass, & Persike, 2019). Bu çalışmaların aksine, sakarin takviyesinin besin alımı ve vücut ağırlığı kazanımı üzerinde etkisinin görülmediği bir çalışma da bulunmaktadır (Park ve ark., 2010).

Sakarinin kan şekeri, insülin düzeyleri, glikoz homeostazı üzerine yaptığı etkiler konusunda da çok çeşitli çalışmalar vardır. Just ve arkadaşlarının (2008) yaptıkları bir çalışmada sakarin alımının sağlıklı

250 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ insanlarda plazma insülin konsantrasyonunu artırdığı ortaya konulmuştur. Swithers ve arkadaşları (2008), sakarin ile tatlandırılmış yoğurdun, tatlandırılmamış yoğurda kıyasla glikoz homeostazını daha fazla bozduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte başka bir çalışmada, sakarin alımının dişi albino sıçanlarda kan şekeri konsantrasyonlarında azalmaya neden olduğu bildirilmiştir (Abdelaziz & Ashour, 2011).

Sakarinin kardiyovasküler hastalıklar üzerine olan etkileri hakkında yapılan çalışmalar da çelişkilidir. Zebra balıklarında yapılan bir çalışmada sakarin tüketen grupta kontrol grubuna kıyasla daha yüksek kolesterol düzeyi ve kolesteril ester transfer proteini (CETP) aktivitesi ve aterojenik lipid profili gözlemlenmiştir (Kim, Seo, & Cho, 2011). Abdelaziz ve Ashour (2011) yaptıkları çalışmada sakarin uygulamasının sıçanlarda serum trigliserit, kolesterol, albümin ve toplam protein konsantrasyonlarını azalttığını belirtmişlerdir.

1.2. Aspartam

Aspartam 1965 yılında keşfedilen ve FDA tarafından onaylanmış bir tatlandırıcıdır (FDA, 2017). Aspartamın güvenilirliği ile ilgili çalışmalar günümüzde halen devam etmektedir. Sakkarozdan yaklaşık 200 kat daha tatlı bir tada sahip olan (Shankar, Ahuja, & Sriram, 2013; Sylvetsky, Welsh, Brown, & Vos, 2012) aspartamın kabul edilebilir günlük alım düzeyi 0-40 mg/gün olarak belirlenmiştir (JECFA, 2016).

251 Aspartam tüketiminin vücut kompozisyonu ve glikoz metabolizması üzerine etkisi ile ilgili yapılan çalışmalar incelendiğinde; aspartam ve sakkarozun postprandiyal glikoz ve insülin üzerine etkisini değerlendirmek amacıyla yapılan bir çalışmada bireylerin totalde enerji alımında bir fark saptanmamıştır. Sakkaroz ile tatlandırılmış içeceği tüketen bireylerin aspartam tüketenlere göre postprandiyal insülin ve glikoz yanıtının ilk bir saat içinde anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur (Tey, Salleh, Henry, & Forde, 2017). Higgins ve arkadaşlarının (2018) yaptıkları bir çalışmada ise aspartamın serum glikoz, insülin, iştah, vücut ağırlığı ve vücut kompozisyonu üzerine herhangi bir etkisi bulunmamıştır.

Aspartamın kalp damar hastalıkları üzerine etkisi incelendiği zaman, genelde aspartamın oksidatif strese neden olduğu ve kan lipid profili üzerinde olumsuz etkilere sahip olduğu görülmüştür (Adaramoye & Akanni, 2016; Choudhary, Sundareswaran, & Devi, 2016). Aspartam tüketiminin metabolik etkilerini değerlendirmek amacıyla sıçanlarda yapılan bir çalışmada aspartam tüketen grubun kontrol grubuna kıyasla serum glikoz, triaçilgliserol, LDL kolesterol ve VLDL kolesterol seviyelerinde artış olduğu bildirilmektedir (Lebda, Tohamy, & El-Sayed, 2017). Başka bir çalışmada aspartam tüketiminin serum glikoz, trigliserid ve kolesterol seviyelerinde artışa ve oksidatif strese yol açtığı saptanmıştır (Prokić ve ark., 2015). Aspartam tüketiminin total kolesterol, trigliserid ve LDL kolesterol seviyelerinde anlamlı artışlar ile ilişkili olduğu bulunmuş (Adaramoye & Akanni, 2016), kardiyak dokuda hasara ve oksidatif strese neden olduğu görülmüştür (Choudhary, Sundareswaran, & Devi, 2016). Normal kola ile

252 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ karşılaştırıldığında aspartam ile tatlandırılmış diyet kolanın sistolik kan basıncını %10-15 azalttığı bildirilmektedir (Schiano ve ark., 2020).

Genel olarak aspartamın böbrek üzerine yaptığı etkiler konusundaki çalışmalar aspartamın nefrotoksik özelliklere sahip olduğu, böbreklerde oksidatif strese yol açtığı konusunda birleşmektedir. Aspartamın böbrek üzerine yaptığı toksisiteyi incelemek amacıyla sıçanlarda yapılan bir çalışmada kontrol grubu ile karşılaştırıldığında aspartamın oral uygulamasının serum üre, kreatinin, laktat dehidrojenaz, total antioksidan kapasite ve nitrik oksit düzeylerini anlamlı olarak artırdığı saptanmıştır (Waggas, Soliman, Moubarz, Abd Elfatah, & Taha, 2015). Oral olarak alınan aspartamın üre azotu, serum kreatinin ve potasyum düzeyini artırdığı, glomerüler filtrasyon hızı ve sodyum düzeyini azalttığı belirtilmektedir (Bahr & Zaki, 2014). Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında aspartam verilen grupta fetal vücut ağırlığında azalma ve böbrek hücre hacminde artış olduğu gözlemlenmiştir (Martins, Azoubel, Martins, & Azoubel, 2007). Aspartamın karaciğer ve böbrek dokularında lipid peroksidasyon seviyelerinde belirgin bir artış sağladığı, hem hepatik hem de renal dokularda glutatyon seviyelerinde ve antioksidan enzimlerde azalmaya neden olduğu bildirilmiştir (Alwaleedi, 2016). Baudrimont ve arkadaşlarının (2001) yaptıkları bir çalışmada ise aspartamın nefrotoksisiteyi önlediği görülmüştür.

253 Aspartamın kanser üzerine etkisini inceleyen çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Yapılan bir dizi çalışmada malign tümör taşıyan sıçanların insidansında anlamlı bir artış olduğu gözlemlenmiştir. Aspartam uygulamasıyla birlikte hayvanlarda malign tümörlerde doza bağımlı artış olduğu, aspartamın erkek sıçanlarda hepatoselüler karsinom insidansında doza bağlı bir artışa sebep olduğu saptanmıştır (Soffritti ve ark., 2006; Soffritti ve ark., 2010; Soffritti, Belpoggi, Tibaldi, Esposti, & Lauriola, 2007). Bu çalışmaların aksine oral aspartam tüketiminin herhangi bir hastalık modifikasyonuna sebep olmadığı da savunulmaktadır (Dooley ve ark., 2017).

Aspartamın nörolojik etkileri konusunda çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Sünram-Lea ve arkadaşlarının (2002) yaptıkları bir çalışmada glikoz ile tatlandırılmış içecek tüketen bireylerde aspartam tüketen bireylere göre mekansal belleğin, kelime hatırlamanın ve tepki sürelerinin daha başarılı olduğu gözlemlenmiştir. Aspartamın depresyon ve ruh hali üzerine etkisini belirlemek amacıyla yapılan farklı bir çalışmada sakkaroz ve aspartam içeren içecek tüketen bireylerin ruh halleri arasında anlamlı bir farklılık bulunmamıştır (Reid, Hammersley, & Duffy, 2010). Aspartamın hipokampal ve saf AChE aktivitesi üzerine etkisi bulunmazken, toksik aspartam düzeyinin (150-200 mg/kg) her iki enzim aktivitesini de önemli ölçüde azalttığı gözlenmiştir (Simintzi, Schulpis, Angelogianni, Liapi, & Tsakiris, 2007). Yapılan farklı çalışmalarda aspartamın hücre zarı homeostazında dengesizliğe, beyin hücrelerinde oksidatif strese ve lokomotor aktivite, anksiyete seviyeleri ve beyin bölgelerinde histopatolojik değişikliğe neden olduğu gözlemlenmiştir (Ashok, Sheeladevi, & Wankhar, 2013, 2014;

254 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Iyyaswamy & Rathinasamy, 2012). Villareal ve arkadaşları (2016) yaptıkları bir çalışmada aspartam tüketen sıçanların hafızalarında herhangi bir faklılık olmadığını, hipokampüste nörotropik etki ortaya çıktığını belirtmiştir. Yapılan farklı bir çalışmada aspartam tüketiminin beyin noradrenalin, serotonin ve dopaminde doza bağlı inhibisyon sağladığı, ayrıca beyinde glutatyon seviyesini önemli ölçüde azaltırken TNF-α seviyesinin, beyinde oksidatif stres ve inflamasyonu artırdığı bulunmuştur (Abdel-Salam, Salem, & Hussein, 2012). Ashok ve arkadaşlarının (2014) yaptıkları bir çalışmada aspartam metabolitlerinin beyindeki oksidatif stresin gelişmesine katkıda bulunan bir faktör olabileceği belirlenmiştir. Aspartamın siyatik sinirlere etkilerini değerlendirmek amacıyla yapılan bir çalışmada, uzun süreli aspartam uygulamasının, esas olarak miyelin kılıfını etkileyen fokal ve yaygın demiyelinizasyon şeklinde birçok dejeneratif değişikliğe, kompakt lamel yapısının kaybı ile miyelin lamellerinin bozulması ve ayrılmasına yol açtığı gözlenmiştir (Okasha, 2016).

1.3. Sükraloz

Sükraloz, sakkarozdan türetilen yüksek yoğunluklu bir tatlandırıcıdır (Ibrahim, 2015). Genellikle yiyecek, içecek ve ilaç üretim süreçlerinde kullanılan sükraloz yüksek sıcaklıklarda oldukça kararlı olduğu için tatlılık seviyesinin pişirme veya pastörizasyon sonrasında korunabileceği belirtilmektedir (Grotz & Munro, 2009). Sükralozun kabul edilebilir günlük alım miktarı 0-15 mg/kg olarak belirlenmiştir (JECFA, 1991).

255 Sükralozun sağlık üzerine etkilerinin incelendiği çalışmalara bakıldığında, içme suyuna eklenen sükralozun farelerde, tek başına su, sakkaroz veya glikozlu su ile karşılaştırıldığında oral glikoz toleransını daha fazla bozduğu savunulmaktadır (Suez ve ark., 2014). Sükraloza sürekli maruz kalmanın, sağlıklı bireylerde akut insülin yanıtını ve insülin duyarlılığını azalttığı ve glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) salınımını artırdığı bildirilmektedir (Lertrit ve ark., 2018). Yapılan bir çalışmada kontrollere kıyasla sükraloz alan gönüllüler- de 30., 45. ve 180. dakikalarda serum insülininde önemli artışlar gösterirken, kan şekeri değerleri önemli bir farklılık göstermemiştir. (Gómez-Arauz ve ark., 2019). Sükraloz alımından sonra insülin sekresyon oranında %20 artış olduğu gözlenmiştir (Pepino, Tiemann, Patterson, Wice, & Klein, 2013). Bazı insan çalışmaları, düşük kalorili tatlandırıcı tüketiminin ağırlık kazanımı veya diabetes mellitus (DM) ile ilişkili olduğunu rapor etmektedir (Fowler, Williams, & Hazuda, 2015; Nettleton ve ark., 2009). Bu çalışmaların aksine yapılan bir çalışmada sükralozun glikoz, insülin, C-peptit ve HbA1c seviyeleri üzerinde anlamlı bir etkisi bulunmadığı savunulmaktadır (Grotz, Pi- Sunyer, Porte Jr, Roberts, & Trout, 2017). Yapılan farklı çalışmalarda plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, diyabetik olmayan ve tip-2 diyabetik bireylerde üç ay boyunca yüksek dozlarda sükraloz tüketiminin glisemik kontrol üzerinde hiçbir etkisi olmadığı gösterilmiştir (Grotz ve ark., 2003; Grotz ve ark., 2017).

Yapılan çalışmalar yapay tatlandırıcılar ile kardiyovasküler hastalık arasında bir korelasyon olduğunu göstermiştir (Gardener ve ark., 2012; Vyas ve ark., 2015). Bir çalışmada, farklı konsantrasyonlarda

256 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ sükraloz/asesülfam potasyum çözeltisi ile tatlandırılmış diyet tüketen sıçan grubunun, plazma HDL kolesterol seviyesi ve HDL kolesterol/ LDL kolesterol oranı azalmıştır. Yüksek doz tatlandırıcı tüketen sıçanlarda diğer gruplara kıyasla anlamlı bir vasküler endotelyal disfonksiyon görüldüğü belirlenmiştir (Risdon ve ark., 2019).

Sükralozun kanser üzerindeki etkisi değerlendirildiği zaman, başka metabolitlere metabolize ve biyolojik birikime neden olmadığı; teratojenik, karsinojenik, mutajenik etki göstermediği bildirilmiştir (Tevfikoglu & Akbulut, 2016). Sazan balıkları üzerinde yapılan bir çalışma sükralozun DNA hasarını indükleyebildiğini göstermiştir (Heredia-García ve ark., 2019). Dozla ilişkili olarak sükralozun malign tümör taşıyan erkek bireylerin insidansında artış sağlandığı bildirilmiştir. Yine dozla ilişkili olarak erkeklerde hematopoetik neoplazi insidansında artış bulunmuştur (Soffritti ve ark., 2016).

1.4. Asesülfam K

Asesülfam K, 1983 yılında, İngiltere'de ilk onayı almasından bu yana dünya çapında 100'den fazla ülkede içecekler, gıda, kişisel bakım ürünleri ve eczacılıkta sıfır enerjili tatlandırıcı olarak kullanılmaktadır (Lange, Scheurer, & Brauch, 2012; von Rymon Lipinski & Hanger, 2001). Asesülfam-K’nın içeceklerde kullanımı için FDA 1998 yılında onay vermiş (FDA, 2017), kabul edilebilir günlük alım miktarı 0-15 mg/kg olarak belirlenmiştir (JECFA, 1991)

257 Kontrol grubuna kıyasla, asesülfam-K verilen üniversite öğrencilerinde, yükselmiş nabız ve kan basıncı görüldüğü ancak kan glikoz seviyesinde değişiklik olmadığı bildirilmiştir (Kazmi, Khan, Naqib & Munir, 2017). Miller ve Perez’in (2014) yaptıkları meta- analiz çalışması, asesülfam-K içeren düşük enerjili tatlandırıcılar yerine şeker ikame edilmesinin, beden kütle indeksi, yağ kütlesi ve bel çevresinde bir azalma ile sonuçlandığını göstermiştir. Asesülfam K’nın karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için 800’den fazla kanserojenin temel özelliğini inceleyen bir çalışma, bu tatlandırıcının insanlar için kanserojen bir risk oluşturmasının olası olmadığını bildirmektedir (Chappell, Wikoff, Doepker, Borghoff, 2020). On kişi ile gerçekleştirilen bir pilot çalışmada, asesülfam-K’nın kan glikoz seviyesinde küçük bir değişiklik yaptığı gözlenmiş, bu sonucun daha fazla araştırılması gerektiği bildirilmiştir (Bryant, 2014). Asesülfam K’nın akut alımının, hücre içi ATP üretimini azaltabileceği ve nöronal hücrelerin hücresel canlılığını ve koruyucu aktivitesini azaltabileceği gösterilmiştir. (Yalamanchi, Srinath & Dobs, 2015). Farelerde kronik asesülfam-K alımının, hipokampusta lokalize edilebilen görevlerde öğrenme ve hafızada bozulmalara neden olduğu bildirilmektedir (Cong ve ark., 2013).

1.5. Yüksek Fruktozlu Mısır Şurubu

Yüksek fruktozlu mısır şurubu (High Fructose Corn Syrup-HFCS) sakkaroza alternatif bir tatlandırıcı olup, temelde glikozun fruktoza dönüştürüldüğü bir üründür (Parker, Salas, & Nwosu, 2010). Yüksek fruktozlu mısır şurubu gıda endüstrisinde yaygın olarak; gazlı

258 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ içecekler başta olmak üzere tatlandırıcı içeren tüm içeceklerde, çikolata, kek, şekerlemeler, jöle içeren besinler ve daha birçok üründe yaygın olarak kullanılmaktadır (Duffey & Popkin, 2008). Yüksek fruktozlu mısır şurubunun gıda endüstrisinde en çok kullanılan formu HFCS-55’dir. Bu form %55 fruktoz, %42 glikoz ve %3 diğer şekerleri içerir. Bu açıdan değerlendirildiğinde yapısal olarak sakkaroza (%50 glikoz ve %50 fruktoz) oldukça benzerdir (Sadowska & Rygielska, 2019). Bir diğer yaygın olarak kullanılan formu HFSC-42, %58 glikoz, %42 fruktozdan oluşur (Rippe & Angelopoulos, 2015).

Yüksek fruktozlu mısır şurubunun serum glikozu ve insülini üzerine yaptığı etkiler tartışmalıdır. Sadowska ve Rygielska’nın (2019) yaptıkları bir çalışmada standart yem, %10 sakkaroz ve %10 HFCS-55 içeren yem ile beslenen grupların açlık glikoz, açlık insülin ve HOMA-IR değerlerinde anlamlı bir fark bulunmamıştır. Yapılan başka bir çalışmada, bu çalışmanın aksine HFCS’nin hiperglisemiyi tetikleyerek tip 2 DM’ye yol açabileceği belirtilmiştir (Patterson, Yee, Wahjudi, Mao, & Lee, 2018). Kuzma ve arkadaşları (2016) glikoz, fruktoz veya yüksek fruktozlu mısır şurubundan birisi ile tatlandırılmış içecekleri tüketen gruplar arasında ağırlık kazanımında herhangi anlamlı bir fark olmadığını belirlemişlerdir. Bocarsly ve arkadaşları (2010) HFCS ile beslenen farelerde anormal ağırlık artışı ve yüksek trigliserid seviyeleri olduğunu belirtmişlerdir. HFSC-55 tüketiminin yağlanmayı artırdığı görülmüştür (Light, Tsanzi, Gigliotti, Morgan, & Tou, 2009). Iida ve arkadaşlarının (2013) yaptıkları bir çalışmada HFCS tüketen grupta ağırlık kazanımı ve karın bölgesindeki yağlanmanın diğer gruplara göre anlamlı derecede

259 yüksek olduğu bulunmuştur. Yüksek fruktozlu mısır şurubu içeren içecek tüketen sıçanlarda vücut ağırlığında bir değişme gözlemlenmezken, plazma trigliserid, VLDL kolesterol, total kolesterol, insülin ve glikoz seviyelerinde artış gözlemlenmiştir. (Babacanoglu, Yildirim, Sadi, Pektas, & Akar, 2013). Yüksek fruktozlu mısır şurubu tüketiminin yüksek insülin direnci, merkezi yağlanma ve yüksek serum ürik asit seviyeleri ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (Lin ve ark., 2016).

Yüksek fruktozlu mısır şurubunun kardiyovasküler hastalıklara olan etkisinin incelendiği çalışmalarda genelde yüksek fruktozun kan lipid profilinde bozulmalara yol açtığı belirtilmiştir (Leˆ ve ark., 2006; Le ve ark., 2012; Teff ve ark., 2004). Stanhope ve arkadaşlarının (2015) yaptıkları bir çalışmada HFCS içeren içecek tüketen grubun, tüketmeyen gruba göre ürik asit, trigliserid, LDL kolesterol seviyelerinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Yüksek fruktoz alımının ghrelin hormonunun yükselmesine neden olarak bireylerde daha fazla enerji alımına ve obeziteye; trigliserid düzeyinde yükselmeye neden olarak aterojeneze ve dolayısıyla kardiyovasküler hastalıklara sebep olabileceği saptanmıştır (Teff ve ark., 2004). Yüksek fruktozlu mısır şurubunun bireylerin açlık plazma konsantrasyonlarında triaçilgliserol, VLDL-triaçilgliserol, laktat, glikoz ve leptin seviyelerinde artışa yol açtığı bulunmuştur (Leˆ ve ark., 2006). Rodriguez ve arkadaşlarının (2013) yaptıkları bir çalışmada, gebelikleri sürecinde %10 fruktoz şurubu ile beslenen gebe sıçanların plazma trigliserid seviyelerinin kontrol grubuna göre yüksek olduğu bildirilmiştir. Yüksek fruktozlu mısır şurubu

260 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ tüketiminin sıçanlarda serum trigliserit, VLDL kolesterol, insülin seviyelerini ve kan basıncını artırdığı görülmüştür (Akar ve ark., 2012). Le ve arkadaşları (2012) HFCS tüketen sağlıklı bireylerden oluşan grubun sakkaroz tüketen gruba göre akut dönemde serum ürik asit, trigliserid, postprandiyal insülin seviyelerinde yükselmeler olduğunu belirtmişlerdir.

Yüksek fruktozlu mısır şurubunun böbrek ve karaciğer üzerine yaptığı etkileri ile ilgili çalışmalar incelendiğinde; Abdel-Kawi ve arkadaşlarının (2016) yaptığı çalışmada HFCS tüketen grupta konrol grubuna göre, glutatyon, glutatyon redüktaz, süperoksit dismutaz ve katalaz aktivitelerinde anlamlı derecede azalmalar olurken, lipid peroksidasyonunda artışlar saptanmıştır. Bu değişikliklerin yanı sıra renal tübüler hasar tespit edilmiştir. Başka bir çalışmada HFCS alan sıçan grubunda; yüksek kreatinin klirensi, artmış idrar fruktoz düzeyleri ve proteinüri görülmüştür (Kizhner & Werman, 2002). Yüksek fruktozlu mısır şurubu ve sakkaroz tüketen sıçan grupları arasında enerji alımında bir farklılık olmadığı HFCS tüketen grubun en yüksek hepatik de novo lipogenezine sahip olduğu bildirilmiştir (Mock, Lateef, Benedito, & Tou, 2017).

Yüksek fruktozlu mısır şurubunun kanser üzerine etkisini inceleyen çalışmalarda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Yapılan bir çalışmada HFSC uygulanan sıçanlarda tümör boyutu ve derecesinde anlamlı bir artış gözlemlenmiştir. HFCS’nin, sırasıyla bağırsak lümeni ve serumda fruktoz ve glikoz konsantrasyonlarını artırdığı ve tümörlerin her iki şekeri de taşıdığı görülmüştür (Goncalves ve ark., 2019).

261 Şekerli besin tüketimi (HFCS dahil) ile pankreas kanser riski arasındaki ilişkiyi inceleyen prospektif bir çalışmada, yüksek düzeyde eklenmiş şeker ve şekerli alkolsüz içecek tüketen bireylerde; düşük düzeyde tüketenlere oranla pankreas kanser riskinin 1,5-1,9 kat daha fazla olduğu tespit edilmiştir (Larsson, Bergkvist, & Wolk, 2006). Bu çalışmaların aksine Stavanja ve arkadaşları (2006) tümör oluşumu ve toksisite açısından HFSC alan grup ve mısır şurubu/invert şeker alan grup arasında anlamlı bir fark olmadığını bildirmişlerdir.

Yüksek fruktozlu mısır şurubunun solunum yolu hastalıklarına olan etkileri konusunda yapılan kısıtlı çalışmalar, HFCS ile tatlandırılmış soda, meyve içecekleri ve elma suyunun herhangi bir kombinasyonunun alımının artması, artan potansiyel astım riski ile anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir (Luanne R DeChristopher & Tucker, 2018). Yapılan bir çalışmada, HFCS ile tatlandırılmış alkolsüz içecek alımı, sigara da dahil olmak üzere diğer faktörler için ayarlama yapıldıktan sonra, kronik bronşit ile ilişkili bulunmuştur (Luanne Robalo DeChristopher, Uribarri, & Tucker, 2015).

2. DOĞAL TATLANDIRICILAR

Tatlı tat algısı yüzyıllar öncesine dayanmasına rağmen günümüzde aşırı şeker tüketimi halk sağlığı problemi haline gelmiştir. Yapay tatlandırıcılara karşı oluşan sağlık endişeleri bireylerin doğal tatlandırıcılara olan talebini artırmıştır (Chéron, Marchal, & Fiorucci, 2019). Doğal tatlandırıcılar bitkilerin çiçeklerinden, yapraklarından, kabuklarından ve/veya köklerinden elde edilen, yapay tatlandırıcılara doğal bir alternatif olarak kullanılan tatlandırıcılardır.

262 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ 2.1. Stevia

Stevia rebaudiana, Güney Amerika'ya özgü bir bitkidir ve tatlı yapraklara sahip olduğu bilinmektedir (Chéron ve ark., 2019). Stevia bitkisinde bulunan steviol glikozitlerden en yaygın bilinenleri steviosid ve rebaudioside A'dır (Grembecka, 2015). Stevia rebaudiana’nın yapraklarından elde edilen bu steviol glikozitlerinin güvenliği, Gıda Katkı Maddeleri Uzman Komitesi (Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives-JECFA) tarafından değerlendirilmiş, kabul edilebilir günlük alım miktarı 0-4 mg/kg olarak tanımlanmıştır (FAO/WHO, 2017).

Stevianın sağlık üzerine etkileri ile ilgili yapılan çalışmalara bakıldığında, yapılan bir çalışmada stevianın besin alımını, vücut ağırlığını, total kolesterolü, trigliserid seviyesini, LDL kolesterolü ve açlık kan şekeri seviyesini azalttığı ve HDL kolesterol düzeyini artırdığı belirtilmektedir (Abdel-Aal, Abdel-Rahman, Al Bayoumi, & Ali, 2020). Stevianın DM, karaciğer fibrozu, inflamatuar bağırsak hastalığı, bazı kanser türleri, hipertansiyon ve böbrek hastalıkları gibi kronik hastalıkların yönetiminde terapötik faydalar gösterdiği savunulmaktadır (Wang ve ark., 2020). Yapılan bir çalışmada sakkaroz ile karşılaştırıldığında stevia tüketiminin daha düşük postprandial glikoz seviyesi; hem aspartam hem de sakkaroz ile karşılaştırıldığında daha düşük postprandial insülin seviyesi sağladığı bildirilmiştir (Anton ve ark., 2010). Sistemik bir derlemede stevianın DM hastaları için güvenli olduğu, nörolojik veya renal yan etkilerinin olmadığı, antibakteriyel özelliğe sahip olduğu ve stevia yaprağı

263 çayının mide rahatsızlığını hafifletebileceği belirtilmiştir (Goyal, Samsher, & Goyal, 2010). Ayrıca steviosidin, NF-κB sinyalini bloke edip Nrf2'yi ve immünomodülatör aktiviteyi artırarak antioksidan aktivite yoluyla karaciğer hasarını önlediği ve oksidatif strese karşı etkili olduğu savunulmaktadır (Ahmad, Khan, Blundell, Azzopardi, & Mahomoodally, 2020; Casas-Grajales ve ark., 2019; Tadhani, Patel, & Subhash, 2007). Yapılan çalışmalarda stevia ekstraktının böbrek hasarını hafifletme potansiyeline sahip olduğu saptanmıştır (Mehmood ve ark., 2020; Shivanna, Naika, Khanum, & Kaul, 2013). Antimikrobiyal, antihipertansif ve antitümör etkisi olduğu belirtilen stevianın cilt tonlamasında ve iyileştirmede yardımcı olarak kullanılabileceği de belirtilmektedir (Jayaraman, Manoharan, & Illanchezian, 2008; Kurek & Krejpcio, 2019; Singh & Rao, 2005).

2.2. Agave

Agave bitkisi çok eski zamanlardan beri ilaç ve alkollü içecek üretimi kaynağı olarak kullanılmakta olup dünyanın farklı bölgelerinde 400'den fazla türü bulunmaktadır. Agave bitkisi sindirim enzimlerine dayanıklı ve kalın bağırsağa sindirilmeden ulaşabilen fruktanları içermektedir (López & Urías-Silvas, 2007; Sidana, Singh, & Sharma, 2016).

Agave bitkisinin çeşitli türlerinde yapılan çalışmalar fruktanların etkileri üzerine yoğunlaşmıştır. Agave salmiana fruktanlarının gastrointestinal hastalıkların düzenlenmesinde ve önlenmesinde prebiyotik bir bileşen olduğu belirtilmektedir (Andrade ve ark., 2019). Bu prebiyotik etkiyi Lactobacillus casei ve Bifidobacterium lactis

264 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ miktarını artırarak sağladığı ve böylece bağışıklık sistemi hücrelerinin aktivasyonu ve seçici farklılaşmasında rol oynayarak vücutta immünomodülatör olarak görev aldığı belirtilmiştir (Andrade ve ark., 2019; Gomez, Tuohy, Gibson, Klinder, & Costabile, 2010; Moreno- Vilet ve ark., 2014). Antikanser, antifungal ve antiinflamatuar olarak kabul edilen önemli bir saponin kaynağı olan agave bitkisi bu fonksiyonlara ek olarak antioksidan, antidiyabetik, antiparazitik ve prebiyotik gibi aktivitelere sahip polifenolleri içermektedir (Santos- Zea, Maria Leal-Diaz, Cortes-Ceballos, & Alejandra Gutierrez-Uribe, 2012). Agave bitkisinin antimikrobiyal etkisinin olabileceği de belirtilmektedir (Verástegui ve ark., 2008). Sakkaroz ile karşılaştırıldığında agave nektarı daha düşük ağırlık kazanımı, yağ kütlesi artışı ve plazma glikozu seviyesi ile ilişkilendirilmiştir (Hooshmand ve ark., 2014). Agave fruktanlarının plazma ve kemikteki kalsiyum miktarını artırdığı, kemik kaybını azaltıp, kemik oluşumunu artırdığı saptanmıştır (García-Vieyra, Del Real, & López, 2014).

3. ŞEKER ALKOLLERİ

Enerjisi azaltılmış tatlandırıcılar ya da polioller olarak da adlandırılan şeker alkollerinin tatlılık oranı sakkarozun %25-100’ü arasında değişmekte, fazla miktarda alınmasının diyareye neden olabileceği belirtilmektedir (Özdemir, Başer, & Çakır, 2014). Şeker alkollerinden enerji elde edilmesi, ince bağırsaktaki kısmi emilim ve katabolizma veya kalın bağırsaktaki fermantasyon sonucunda gerçekleşmektedir (BeMiller, 2018). Şeker alkollerinden bazıları gıda katkı maddesi

265 olarak kullanılmaktadır (Gültekin, Öner, Savaş, & Doğan, 2017). Poliollerin çoğu doğal olarak oluşan maddelerdir. Sorbitol, erik, armut ve üzüm gibi meyvelerde ve sebzelerde bulunmakta olup laktitol ve izomalt sentetik maddelerdir ve doğada bulunmamaktadır (Embuscado, 2006). Kariyojenik olmadığı belirtilen şeker alkollerinin, sakızlar ve belirli şekerlemeler gibi besinlerde sakkaroz gibi diyet şekerlerinin yerine kullanılabileceği belirtilmektedir (FDA, 2017).

3.1. Tagatoz

D-tagatoz, 2001 yılında FDA tarafından genel olarak güvenli bir ürün (Generally Recognized as Safe-GRAS) olarak kabul edilmiştir (Levin, 2002). D-Tagatoz, D-fruktozun bir epimeri olan ketoheksoz olup sakkaroz ile benzer tatlılığa sahiptir. D-tagatozun kahvaltılık tahıllarda, alkolsüz diyet içeceklerde, az yağlı/yağsız dondurma ve donmuş yoğurtta, şekerlemelerde ve sakızlarda kullanılabileceği belirtilmektedir (FAO, 2004). Karyojenik olmayan D-tagatoz’un enerji değeri 1.5 kkal/g olup, düşük enerjili tatlandırıcı ve hacim artırıcı olarak kullanılabilir (Ibrahim, 2018; Kim, 2004). Tagatozun besinler üzerinde kabul edilebilirlik düzeyini inceleyen bir çalışmada D-tagatoz seviyesinin artmasının besinlerin genel kabul edilebilirliğini artırdığı bildirilmiştir (Shourideh, Taslimi, Azizi, & Mohammadifar, 2012). İnce bağırsakta emilimi düşük olan D-Tagatoz, kalın bağırsakta fermentasyona uğrar ve kısa zincirli yağ asitleri oluşur (Oh, 2007).

Tagatozun sağlık üzerine etkilerini araştıran sınırlı sayıda araştırmalar daha çok kan glikoz düzeyi, ağırlık yönetimi ve lipit profili üzerine yoğunlaşmıştır. Tagatozun glisemik indeksinin düşük olduğu ve

266 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ ağırlık kontrolü için önemli faydalar sağlayabileceği savunulmaktadır (Guerrero-Wyss, Durán Agüero, & Angarita Dávila, 2018). Bir çalışmada 7.5 g D-tagatoz uygulamasının açlık kan glikozunda düşme ve vücut ağırlığında azalmayı sağladığı (Ensor, Williams, Smith, Banfield, & Lodder, 2014), başka bir çalışmada D-tagatozun toplam enerji alımında azalma sağlayabileceği belirtilmiştir (Buemann, Toubro, Raben, Blundell, & Astrup, 2000). Kan lipit profilini değiştirebileceği düşünülen tagatozun, trigliserid seviyesini düşürebileceği bildirilmiştir (Muddada, 2012). Tip 2 diyabetlilerde yapılan 12 aylık pilot bir çalışmada D-Tagatoz’un ağırlık kaybında etkili olabileceği ve HDL kolesterol düzeyinin artmasına katkı sağlayabileyeceği saptanmıştır (Donner, Magder, & Zarbalian, 2010). Tagatozun sağlığın korunması ve geliştirilmesinde etkili olan antioksidan ve prebiyotik özelliğe sahip olduğu savunulmaktadır (Lu, Levin, & Donner, 2008).

3.2. İzomalt

Sakkarozun enzimatik transformasyonu yoluyla elde edilen izomalt, izomaltilol veya izomaltoz olarak da adlandırılmaktadır (İşgören & Sungur, 2019). İzomalt, sakkarozun yaklaşık yarısı kadar tatlılığa sahiptir. İzomaltın kolligatif özellikleri sakkaroz ile aynıdır (BeMiller, 2018). Sert şekerlerde, şekerlemelerde, sakızlarda, çikolatalarda, besin takviyelerinde, öksürük damlasında ve boğaz pastillerinde lezzet artırıcı olarak kullanılabilen izomaltın bir gramı 2 kkal enerji sağlamaktadır (Embuscado, 2006). İzomalt kısmi sindirilebilirliği ve yavaş emilimi nedeniyle düşük glisemik indekse sahiptir (McNutt &

267 Sentko, 2003). İzomaltın güvenliği, JECFA tarafından değerlendirilmiş, kabul edilebilir günlük alım miktarı "belirtilmemiş" olarak tanımlanmıştır (FAO/WHO, 2008). İzomalt diğer tatlandırıcılar ile beraber kullanıldığında yüksek yoğunluklu tatlandırıcıların acılığını maskelemektedir (Tiefenbacher, 2017).

İzomaltın sağlık etkileri ile ilgili çalışmalar incelendiğinde; diş minesi üzerinde yapılan bir çalışmada karyojenik olmayan izomaltın remineralizasyon ve demineralizasyon dengesi üzerinde olumlu bir etkiye sahip olduğu belirtilmektedir (Takatsuka, Exterkate, & Jacob, 2008). İzomaltın iyi tolere edildiği, izomalt tüketiminin metabolik işlevi bozmadığı aksine bağırsak fonksiyonunu iyileştirmede faydalı olabileceği saptanmıştır (Gostner ve ark., 2005). Ayrıca izomaltulozun glikoz metabolizması üzerinde etkili olduğu savunulmaktadır (Kahlhöfer, Karschin, Silberhorn-Bühler, Breusing, & Bosy-Westphal, 2016). Diyette sakkarozun izomaltuloz ile değişiminin obezite ve tip 2 DM ile ilişkili riskleri azaltmaya yardımcı olabileceği belirtilmiştir (van Can, van Loon, Brouns, & Blaak, 2012). Günde 50 g izomalt tüketiminin açlık kan şekeri düzeyini düşürdüğü ve kan lipitlerini etkilemediği saptanmıştır (Holub ve ark., 2010). Bununla beraber bir çalışmada izomalt alımının artmasının tekrarlayan Crohn hastalığı ile ilişkili olduğu da bildirilmiştir (Boland ve ark., 2020).

3.3. Laktitol

Endüstriyel olarak laktozun katalitik hidrojenasyonu yoluyla üretilen laktitol doğada bulunmamaktadır (Martínez-Monteagudo, Enteshari, & Metzger, 2019). Laktitol FDA tarafından GRAS olarak kabul

268 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ edilmiştir (FDA, 1995). Laktitolün önerilen yetişkin dozunun tercihen yemeklerle birlikte günde bir kez ağızdan olacak şekilde 20 gram olduğu, kalıcı yumuşak dışkı yaşandığı zaman dozunun günde bir kez 10 grama düşürülmesi gerektiği ve oral yol ile alınan ilaçların laktitolden 2 saat önce ya da sonra alınması gerektiği bildirilmiştir (FDA, 2020).

Laktitolün sağlık üzerine etkileri ile ilgili çalışmalar daha çok bağırsak fonksiyonu, mikrobiyota ve hepatik ensefalopati üzerine yoğunlaşmıştır. Yapılan bir çalışmada laktitolün ve laktulozun koliform bakterilerinin çoğalmasını ve translokasyon eğilimini artırdığı belirlenmiştir (Demirogullari ve ark., 2003). Tatlandırıcı olarak sakkarozun ve laktitolün kullanıldığı bir çalışmada sakkaroz ile kıyaslandığında laktitolün dışkıdaki propiyonik asit ve bütirik asit konsantrasyonunu önemli derecede artırdığı bildirilmiştir (Finney, Smullen, Foster, Brokx, & Storey, 2007). Laktitol tüketiminin, kalın bağırsakta fermentatif aktivitede akut bir artışa ve dışkıdaki Clostridium perfringens sayısında önemli bir azalmaya neden olduğu belirtilmiştir (Jennifer Margaret Gee ve ark., 2000). Lactobacillus acidophilus NCFM ile birlikte laktitol tüketiminin, bağırsak mikrobiyotası bileşimini ve mukozal fonksiyonları iyileştirebileceği saptanmıştır (Ouwehand, Tiihonen, Saarinen, Putaala, & Rautonen, 2008). Laktitolün bütirat üretimini iki ile üç kat artırdığı, bu nedenle bağışıklık hücreleri üzerinde etkili olabileceği düşünülmektedir (Peuranen ve ark., 2004). Laktitolün dışkıdaki asetik asit ve laktik asit konsantrasyonunu da artırdığı bildirilmiştir (Hotten ve ark., 2003). Kronik viral hepatitli ve bağırsak kaynaklı endotoksemisi olan

269 hastalarda yapılan bir çalışmada standart medikal tedaviye ek olarak laktitol verilen grupta dışkıdaki Bifidobacterium ve Lactobacillus oranı önemli ölçüde artarken, Clostridium perfringens oranının önemli ölçüde azaldığı saptanmıştır (Chen, Li, Wu, Chen, & Fu, 2007). Yapılan bir çalışmada laktitolün vücut yağını ve karaciğer yağlanmasını azaltabileceği ve kronik hepatik ensefalopati ile ilişkili ana risk faktörlerini azaltmada etkili olabileceği belirtilmiştir (Islam, Nishiyama, & Sakaguchi, 2007). Laktitolün açlık metabolizması üzerine etkisini inceleyen bir çalışmada farelerde ve daha az ölçüde insanlarda posprandial peptit YY yanıtını artırdığı, farelerde ağırlık kazanımını azalttığı saptanmıştır (Jennifer M Gee & Johnson, 2005). Plasebo ile karşılaştırıldığında laktitol kullanımının mortalitenin azalması ile ilişkili olduğu belirtilmektedir (Gluud, Vilstrup, & Morgan, 2016).

3.4. Sorbitol

Sistematik adı D-glusitol olan sorbitol, 6 karbonlu şeker alkolü olup bir gramı 2.7 kkal enerji içermektedir. Sorbitol sakkarozun tatlılığının %50-70’ine sahiptir ve armut, erik, şeftali, elma gibi birçok meyvede bulunur (Grembecka, 2015; İşgören & Sungur, 2019). Sorbitol şekerleme, ağız bakımı, farmasötik ve endüstriyel uygulamalarda kullanılmaktadır (Sheet, Artık, Ayed, & Abdulaziz, 2014). Sorbitolün nişasta sindirim oranının sırasıyla hindistancevizi, hurma ve şeker kamışından daha düşük olduğu (Srikaeo & Thongta, 2015), günde 50 gramdan fazla alınan sorbitolün diyareye neden olabileceği bildirilmiştir (ADA, 2004). Yüksek doz sorbitolün, in vitro hücre

270 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ ölümüne neden olabileceği ve emziren sıçanların ve yavrularının vücut profilinde değişikliklere neden olduğu savunulmaktadır (Cardoso, Araujo-Lima, Aiub, & Felzenszwalb, 2016).

Sorbitol ile ilgili çalışmalar genel olarak mikrobiyota ve bağırsak fonksiyonu üzerine yoğunlaşmıştır. Sorbitol tüketiminin kolonik ve çekal bütirat seviyesini önemli ölçüde artırarak bağırsak mikrobiyotasını olumlu etkileyebileceği belirtilmektedir (Sarmiento- Rubiano, Zúñiga, Pérez-Martínez, & Yebra, 2007). Sorbitolün kronik periodontit ile bağlantılı bakterileri inhibe ettiği bilinen, oral bir komensal olan, Streptococcus cristatus'un miktarını artırdığı bildirilmiştir (Rafeek ve ark., 2019). İrritabl bağırsak sendromu olan hastalarda yapılan çalışmalarda gastrointestinal semptomların sorbitol verilen grupta kontrol grubuna göre daha fazla görüldüğü belirlenmiştir (Simren ve ark., 2001; Yao ve ark., 2014). Ayrıca bağırsak fonksiyonlarından farklı olarak retina hücrelerinde, lens hücrelerinde ve Schwann hücrelerinde fazla sorbitol bulunması bu hücrelere zarar vererek retinopati, katarakt ve periferik nöropatiye yol açabilmektedir (Godswill, 2017).

3.5. Ksilitol

Ksilitol (D-Ksilitol), 5 karbonlu, erik, çilek ve ahududu gibi meyvelerde ve karnabahar, balkabağı ve ıspanak gibi sebzelerde bulunan, doğal olarak oluşan bir şeker alkolüdür (Ur-Rehman, Mushtaq, Zahoor, Jamil & Murtaza, 2015). Ticari olarak, huş ağacı, hindistancevizi kabuğu ve pamuk tohumu kabuğu gibi ksilan içeren materyallerin ön hidrolizi ile elde edilen D-ksilozun hidrojenlenmesi

271 ile elde edilir. Ksilitol, sakkaroza benzer bir tatlılık profili göstermekle birlikte sakkarozun enerji değerinin yalnızca üçte ikisine (2.4'e karşı 4.0 kkal/g) sahip, kokusuz, beyaz, kristal bir tozdur. Doğrudan ince bağırsak tarafından emilir ve ardından metabolize edilir. Şeker yerine geçmesi dışında ksilitol, çeşitli sağlık yararları için giderek daha fazla kullanılmaktadır. Ksilitolün anti-karyojenisitesi en önemli özelliklerinden biridir. Streptococcus pneumonia ve Streptococcus mutans gibi bakteri türleri metabolize edici enzimlere sahip olmadıkları ve ksilitol karyojenik mikroorganizmaları “aç bıraktığı” için; tüketildiğinde, hücre içinde biriken ksilitol-5-fosfata fosforile edilir. Ksilitol-5-fosfat karyojenik mikroorganizmalar için toksiktir ve bakteri üremesini engeller (Bukhamseen & Novotny, 2014; Jacob, Tripathi, Yadav & Saha, 2016). Streptococcus mutans inhibisyonunun yanı sıra, ksilitolün diş plağında asit üretimini artırmadan tükürük salgılamasını artırdığı bulunmuştur. Tükürük arttığında, kalsiyum ve fosfat iyonları da artarak dişlerin remineralizasyonu teşvik edilmektedir. Artan tükürük aynı zamanda plağın pH'ını da artırmaktadır. Bu durum, sindirilen diğer fermente edilebilir karbonhidratlardan oluşan diğer asitleri nötralize eder, tükürüğün tamponlama kapasitesi ve bakteriyostatik aktivitesini artıran diğer enzimlerin seviyeleri artmaktadır (Bukhamseen & Novotny, 2014). Ksilitol pastil, sakız, diş macunu ve ağız gargaralarında kullanılmaktadır. Ksilitollü sakızların tükürük akışını artırdığı ve antikaryojenik etki gösterdiği savunulmaktadır (Burt, 2006). Diğer doğal veya yapay tatlandırıcılardan farklı olarak, ksilitolün günde en az üç kez kullanımının diş çürüklerini %40-50 oranında azalttığı ve

272 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ remineralizasyona yardımcı olarak diş sağlığı için aktif olarak faydalı olduğu bildirilmektedir (Mortazavi, 2002). Ksilitollü sakız (6.18 g/gün) çiğnenmesinin çürüğü olan ve olmayan 7-12 yaş aralığındaki okul çocuklarında plak miktarında, tükürükteki asit yapımında, Streptococcus mutans ve total bakteri sayısında anlamlı azalmaya yol açtığı saptanmıştır (Holgerson, Sjöström, Stecksén-Blicks & Twetman, 2007). Ksilitollü sakızların öğünler arasında düzenli olarak çiğnenmesinin antikaryojenik etkisi olduğu, diş plağı oluşumunu ve dişeti iltihabını azalttığı belirtilmektedir (Cronin, Gordon, Rearden & Balbo, 1994; Ercan & Olgun Erdemir, 2012; Steinberg, Odusola & Mandel, 1992). Bununla beraber; Söderling ve ark. (2011), ksilitol tüketiminin plakta Streptococcus mutans sayısını azalttığını, ancak genel olarak plak veya tükürüğün mikrobiyal bileşimini etkilemediğini belirlemişlerdir. Ksilitolün antimikrobiyal etkiye sahip olduğu, bağışıklık sistemini desteklediği, ağırlık yönetimine katkıda bulunduğu ve tokluğu artırdığı ifade edilmektedir (Salli, Lehtinen, Tiihonen & Ouwehand, 2019). Ksilitol içeriği yüksek olan diyetin, mesane taşı, epitel hiperplazisi ve mesane neoplazisinde artışa neden olduğu bildirilmiştir (Gryboski, 1966). Bununla birlikte ksilitol, sorbitol gibi sadece gastrointestinal sistemden emilerek ozmotik etki ile suyu bağırsağa çekmektedir. Bu nedenle ksilitolün yüksek dozunun insanlarda ishale neden olabileceği belirtilmektedir (Jacob, Tripathi, Yadav & Saha, 2016).

273 SONUÇ

Şeker, en çok tüketilen tatlandırıcı maddelerden biridir. Aşırı kullanımı obezite ve DM gibi çeşitli hastalık durumlarıyla ilişkilendirilmiş, şekere alternatif tatlılık kaynaklarının araştırılmasına yol açmıştır. Şeker ikameleri, şekere benzer tatlı bir tat sağlayan gıda katkı maddeleridir. Tatlandırıcılar potansiyel sağlık yararları ve tehlikeleri açısından sürekli olarak incelenmektedir. Çalışmalar, diğer enerji kısıtlama ve egzersiz yöntemleriyle birlikte tatlandırıcıların kullanımının ağırlık kaybı ve DM yönetimine yardımcı olabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, yapay tatlandırıcıların fazla kullanımının obezite, kan glikoz homeostazı, kan lipid profili, kardiyovasküler hastalıklar gibi birçok sağlık probleminin artmasına neden olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle tatlandırıcıların kullanımında ölçülü olmak önemlidir. Toplumun kullanılacak tatlandırıcıların miktarı ve türü hakkında bilinçli kararlar vermeleri için eğitilmesi hayati önem taşımaktadır. Yeni tatlandırıcıların geliştirilmesi için de araştırmalar sürdürülmektedir.

274 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ KAYNAKÇA

Abdel-Aal, R. A., Abdel-Rahman, M. S., Al Bayoumi, S., & Ali, L. A. (2020). Effect of stevia aqueous extract on the antidiabetic activity of saxagliptin in diabetic rats. Journal of Ethnopharmacology, 265, 113188. Abdel-Kawi, S. H., Hassanin, K. M., & Hashem, K. S. (2016). The effect of high dietary fructose on the kidney of adult albino rats and the role of curcumin supplementation: A biochemical and histological study. Beni-suef University Journal of Basic and Applied Sciences, 5(1), 52-60. Abdel-Salam, O. M., Salem, N. A., & Hussein, J. S. (2012). Effect of aspartame on oxidative stress and monoamine neurotransmitter levels in lipopolysaccharide-treated mice. Neurotoxicity Research, 21(3), 245-255. Abdelaziz, I., & Ashour, A. E. R. A. (2011). Effect of saccharin on albino rats’ blood indices and the therapeutic action of vitamins C and E. Human & Experimental Toxicology, 30(2), 129-137. ADA, (2004). Position of the American Dietetic Association: use of nutritive and nonnutritive sweeteners Journal of the American Dietetic Association, 104(2), 255-275 Adaramoye, O. A., & Akanni, O. O. (2016). Effects of long-term administration of aspartame on biochemical indices, lipid profile and redox status of cellular system of male rats. Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology, 27(1), 29-37. Ahmad, J., Khan, I., Blundell, R., Azzopardi, J., & Mahomoodally, M. F. (2020). Stevia rebaudiana Bertoni.: an updated review of its health benefits, industrial applications and safety. Trends in Food Science & Technology, 100, 177-189. Akar, F., Uludağ, O., Aydın, A., Aytekin, Y. A., Elbeg, S., Tuzcu, M., & Sahin, K. (2012). High-fructose corn syrup causes vascular dysfunction associated with metabolic disturbance in rats: protective effect of resveratrol. Food and Chemical Toxicology, 50(6), 2135-2141.

275 Alwaleedi, S. A. (2016). Alterations in antioxidant defense system in hepatic and renal tissues of rats following aspartame intake. Journal of Applied Biology & Biotechnology, 4(02), 046-052. Andrade, A. C., Bautista, C. R., Cabrera, M. R., Guerra, R. S., Chávez, E. G., Ahumada, C. F., & Lagunes, A. G. (2019). Agave salmiana fructans as gut health promoters: Prebiotic activity and inflammatory response in Wistar healthy rats. International Journal of Biological Macromolecules, 136, 785- 795. Andrejić, B. M., Mijatović, V. M., Samojlik, I. N., Horvat, O. J., Ćalasan, J. D., & Đolai, M. A. (2013). The influence of chronic intake of saccharin on rat hepatic and pancreatic function and morphology: gender differences. Bosnian Journal of Basic Medical Sciences, 13(2), 94. Anton, S. D., Martin, C. K., Han, H., Coulon, S., Cefalu, W. T., Geiselman, P., & Williamson, D. A. (2010). Effects of stevia, aspartame, and sucrose on food intake, satiety, and postprandial glucose and insulin levels. Appetite, 55(1), 37-43. Ashok, I., Sheeladevi, R., & Wankhar, D. (2013). Long term effect of aspartame (artificial sweetener) on membrane homeostatic imbalance and histopathology in the rat brain. Free Radicals and Antioxidants, 3, 42-49. Ashok, I., Sheeladevi, R., & Wankhar, D. (2014). Effect of long-term aspartame (artificial sweetener) on anxiety, locomotor activity and emotionality behavior in Wistar Albino rats. Biomedicine & Preventive Nutrition, 4(1), 39- 43. Azeez, O. H., Alkass, S. Y., & Persike, D. S. (2019). Long-Term Saccharin Consumption and Increased Risk of Obesity, Diabetes, Hepatic Dysfunction, and Renal Impairment in Rats. Medicina, 55(10), 681. Babacanoglu, C., Yildirim, N., Sadi, G., Pektas, M., & Akar, F. (2013). Resveratrol prevents high-fructose corn syrup-induced vascular insulin resistance and dysfunction in rats. Food and Chemical Toxicology, 60, 160-167.

276 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Bahr, H. I., & Zaki, M. S. (2014). Renal genomic instability induced by aspartame and the possible influence of the flaxseed oil and coenzyme Q10 in male rats. Life Sciences Journal, 11(8), 301-308. Baudrimont, I., Sostaric, B., Yenot, C., Betbeder, A.-M., Dano-Djedje, S., Sanni, A., . . . Creppy, E. E. (2001). Aspartame prevents the karyomegaly induced by ochratoxin A in rat kidney. Archives of Toxicology, 75(3), 176-183. Bukhamseen, F., & Novotny, L. (2014). Artificial sweeteners and sugar substitutes- some properties and potential health benefits and risks. Research Journal of Pharmaceutical Biological and Chemical Sciences, 5(1), 638-641. BeMiller, J. N. (2018). Carbohydrate Chemistry for Food Scientists: Elsevier. BeMiller, J. N., & Whistler, R. L. (Eds.). (2009). Starch: chemistry and technology. Academic Press. Bocarsly, M. E., Powell, E. S., Avena, N. M., & Hoebel, B. G. (2010). High-fructose corn syrup causes characteristics of obesity in rats: increased body weight, body fat and triglyceride levels. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 97(1), 101-106. Boland, K., Stempak, J. M., McGovern, D. P., Brant, S. R., Rioux, J. D., Duerr, R. H., . . . Silverberg, M. S. (2020). Diets High in Omega And Plant-Derived Fats, And Lower Dietary Intake Of Isomalt Are Associated With Endoscopic Remission After Ileal Resection For Crohn's Disease. Gastroenterology, 158(6), 165. Bryant, C. E., Wasse, L. K., Astbury, N., Nandra, G., & McLaughlin, J. T. (2014). Non-nutritive sweeteners: no class effect on the glycaemic or appetite responses to ingested glucose. European Journal of Clinical Nutrition, 68(5), 629-631. Buemann, B., Toubro, S., Raben, A., Blundell, J., & Astrup, A. (2000). The acute effect of D-tagatose on food intake in human subjects. British Journal of Nutrition, 84(2), 227-231. Burt, B. A. (2006). The use of sorbitol-and xylitol-sweetened chewing gum in caries control. The Journal of the American Dental Association, 137(2), 190-196.

277 Cardoso, F. S., Araujo-Lima, C. F., Aiub, C. A., & Felzenszwalb, I. (2016). Exposure to sorbitol during lactation causes metabolic alterations and genotoxic effects in rat offspring. Toxicology Letters, 260, 36-45. Casas-Grajales, S., Ramos-Tovar, E., Chávez-Estrada, E., Alvarez-Suarez, D., Hernández-Aquino, E., Reyes-Gordillo, K., . . . Lakshman, M. R. (2019). Antioxidant and immunomodulatory activity induced by stevioside in liver damage: In vivo, in vitro and in silico assays. Life Sciences, 224, 187-196. Chappell, G. A., Wikoff, D. S., Doepker, C. L., & Borghoff, S. J. (2020). Lack of potential carcinogenicity for acesulfame potassium–Systematic evaluation and integration of mechanistic data into the totality of the evidence. Food and Chemical Toxicology, 111375. Chattopadhyay, S., Raychaudhuri, U., & Chakraborty, R. (2014). Artificial sweeteners–a review. Journal of Food Science and Technology, 51(4), 611- 621. Chen, C., Li, L., Wu, Z., Chen, H., & Fu, S. (2007). Effects of lactitol on intestinal microflora and plasma endotoxin in patients with chronic viral hepatitis. Journal of Infection, 54(1), 98-102. Chéron, J.-B., Marchal, A., & Fiorucci, S. (2019). Natural Sweeteners. In: Elsevier. Choudhary, A. K., Sundareswaran, L., & Devi, R. S. (2016). Aspartame induced cardiac oxidative stress in Wistar albino rats. Nutrition Clinique et Métabolisme, 30(1), 29-37. Cong, W. N., Wang, R., Cai, H., Daimon, C. M., Scheibye-Knudsen, M., Bohr, V. A., ... & Maudsley, S. (2013). Long-term artificial sweetener acesulfame potassium treatment alters neurometabolic functions in C57BL/6J mice. PLoS One, 8(8), e70257. Cronin, M., Gordon, J., Reardon, R., & Balbo, F. (1994). Three clinical trials comparing xylitol-and sorbitol-containing chewing gums for their effect on supragingival plaque accumulation. The Journal of Clinical Dentistry, 5(4), 106-109.

278 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ DeChristopher, L. R., & Tucker, K. L. (2018). Excess free fructose, high-fructose corn syrup and adult asthma: the Framingham Offspring Cohort. British Journal of Nutrition, 119(10), 1157-1167. DeChristopher, L. R., Uribarri, J., & Tucker, K. L. (2015). Intake of high fructose corn syrup sweetened soft drinks is associated with prevalent chronic bronchitis in US Adults, ages 20–55 y. Nutrition Journal, 14(1), 1-8. Demirogullari, B., Cirak, M. Y., Poyraz, A., Sonmez, K., Kulah, C., Turkyilmaz, Z., . . . Kale, N. (2003). Effects of lactulose and lactitol on coliform bacteria and bacterial translocation in the caecum during 72-h starvation in rats. Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology, 135(3), 249-255. Donner, T. W., Magder, L. S., & Zarbalian, K. (2010). Dietary supplementation with d-tagatose in subjects with type 2 diabetes leads to weight loss and raises high-density lipoprotein cholesterol. Nutrition Research, 30(12), 801-806. Dooley, J., Lagou, V., Dresselaers, T., Van Dongen, K. A., Himmelreich, U., & Liston, A. (2017). No effect of Dietary aspartame or stevia on Pancreatic acinar carcinoma Development, growth, or induced Mortality in a Murine Model. Frontiers in Oncology, 7, 18. Duffey, K. J., & Popkin, B. M. (2008). High-fructose corn syrup: is this what's for dinner? The American Journal of Clinical Nutrition, 88(6), 1722-1732. Embuscado, M. E. (2006). Optimising sweet taste in foods (W. J. Spillane Ed.): Woodhead Publishing. Ensor, M., Williams, J., Smith, R., Banfield, A., & Lodder, R. A. (2014). Effects of three low-doses of D-tagatose on glycemic control over six months in subjects with mild type 2 diabetes mellitus under control with diet and exercise. Journal of Endocrinology, Diabetes & Obesity, 2(4), 1057. Ercan, N., & Olgun Erdemir, H. E. Sakızların Periodontal Sağlığa Etkisi İle İlgili Literatür Taraması. Ege Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Dergisi, 33(2), 43-49.

279 FAO. (2004). D-TAGATOSE Chemical and Technical Assessment (CTA) Retrieved from http://www.fao.org/fileadmin/templates/agns/pdf/jecfa/cta/61/Tagatose.pdf FAO/WHO, Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Meeting, & World Health Organization (2008). Compendium of Food Additive Specifications: Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives 69. meeting: Food and Agriculture Organization of the United Nations. FAO/WHO, Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Meeting, & World Health Organization (2017). Compendium Of Food Additive Specifications Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives 84th Meeting 2017. Retrieved from http://www.fao.org/3/a-i8147e.pdf#page=51 FDA, Food and Drug Administration (1995). Food Labeling: Health Claims; Sugar Alcohols and Dental Caries. Retrieved from https://www.govinfo.gov/ content/pkg/FR-1995-07-20/pdf/95-17505.pdf FDA, Food and Drug Administration (2017). CFR-code of federal regulations title 21. FDA, Food and Drug Administration (2020). PIZENSY (lactitol) for oral solution. Retrieved from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/ 211281s000lbl.pdf Finney, M., Smullen, J., Foster, H. A., Brokx, S., & Storey, D. M. (2007). Effects of low doses of lactitol on faecal microflora, pH, short chain fatty acids and gastrointestinal symptomology. European Journal of Nutrition, 46(6), 307- 314. Foletto, K. C., Batista, B. A. M., Neves, A. M., de Matos Feijó, F., Ballard, C. R., Ribeiro, M. F. M., & Bertoluci, M. C. (2016). Sweet taste of saccharin induces weight gain without increasing caloric intake, not related to insulin- resistance in Wistar rats. Appetite, 96, 604-610. Fowler, S. P., Williams, K., & Hazuda, H. P. (2015). Diet soda intake is associated with long term increases in waist circumference in a biethnic cohort of older adults: the San Antonio Longitudinal Study of Aging. Journal of the ‐ American Geriatrics Society, 63(4), 708-715.

280 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ García-Vieyra, M. I., Del Real, A., & López, M. G. (2014). Agave fructans: their effect on mineral absorption and bone mineral content. Journal of Medicinal Food, 17(11), 1247-1255. Gardener, H., Rundek, T., Markert, M., Wright, C. B., Elkind, M. S., & Sacco, R. L. (2012). Diet soft drink consumption is associated with an increased risk of vascular events in the Northern Manhattan Study. Journal of General Internal Medicine, 27(9), 1120-1126. Gee, J. M., Fairbairn, D. A., Peck, M. W., Polley, A. J., Gotts, T. C., Taylor, S. A., . . . Johnson, I. T. (2000). Lactitol, as a prebiotic, has limited efficacy in suppressing diacylglycerol production in the distal large bowel in vivo. Gastroenterology, 118(4), A771. Gee, J. M., & Johnson, I. T. (2005). Dietary lactitol fermentation increases circulating peptide YY and glucagon-like peptide-1 in rats and humans. Nutrition, 21(10), 1036-1043. Gil-Campos, M., González, M. S. J., Martín, J. D., & de la Asociación, C. D. N. (2015). Use of sugars and sweeteners in children's diets. Recommendations of the Nutrition Committee of the Spanish Association of Paediatrics. Anales de Pediatría (English Edition), 83(5), 353-857. Gluud, L. L., Vilstrup, H., & Morgan, M. Y. (2016). Non absorbable disaccharides versus placebo/no intervention and lactulose versus lactitol for the prevention ‐ and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, (5). Godswill, A. C. (2017). Sugar alcohols: chemistry, production, health concerns and nutritional importance of mannitol, sorbitol, xylitol, and erythritol. International Journal of Advanced Academica Research, 3, 31-66. Gomez, E., Tuohy, K., Gibson, G., Klinder, A., & Costabile, A. (2010). In vitro evaluation of the fermentation properties and potential prebiotic activity of Agave fructans. Journal of Applied Microbiology, 108(6), 2114-2121. Gómez-Arauz, A. Y., Bueno-Hernández, N., Palomera, L. F., Alcántara-Suárez, R., De León, K. L., Méndez-García, L. A., . . . Esquivel-Velázquez, M. (2019). A Single 48 mg Sucralose Sip Unbalances Monocyte Subpopulations and

281 Stimulates Insulin Secretion in Healthy Young Adults. Journal of Immunology Research, 2019, 1-10. Goncalves, M. D., Lu, C., Tutnauer, J., Hartman, T. E., Hwang, S.-K., Murphy, C. J., . . . Bosch, K. (2019). High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science, 363(6433), 1345-1349. Gostner, A., Schäffer, V., Theis, S., Menzel, T., Lührs, H., Melcher, R., . . . Dorbath, D. (2005). Effects of isomalt consumption on gastrointestinal and metabolic parameters in healthy volunteers. British Journal of Nutrition, 94(4), 575- 581. Goyal, S., Samsher, G. R., & Goyal, R. (2010). Stevia (Stevia rebaudiana) a bio- sweetener: a review. International Journal of Food Sciences and Nutrition, 61(1), 1-10. Grembecka, M. (2015). Sugar alcohols—their role in the modern world of sweeteners: a review. European Food Research and Technology, 241(1), 1- 14. Grotz, V. L., Henry, R. R., McGill, J. B., Prince, M. J., Shamoon, H., Trout, J. R., & Pi-Sunyer, F. X. (2003). Lack of effect of sucralose on glucose homeostasis in subjects with type 2 diabetes. Journal of the American Dietetic Association, 103(12), 1607-1612. Grotz, V. L., & Munro, I. C. (2009). An overview of the safety of sucralose. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 55(1), 1-5. Grotz, V. L., Pi-Sunyer, X., Porte Jr, D., Roberts, A., & Trout, J. R. (2017). A 12- week randomized clinical trial investigating the potential for sucralose to affect glucose homeostasis. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 88, 22-33. Gryboski, J. D. (1966). Diarrhoea from dietetics candies. North England Journal of Medicine, 275, 7-18. Guerrero-Wyss, M., Durán Agüero, S., & Angarita Dávila, L. (2018). D-Tagatose is a promising sweetener to control glycaemia: A new functional food. BioMed Research International, 2018, 1-7.

282 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Gültekin, F., Öner, M. E., Savaş, H. B., & Doğan, B. (2017). Tatlandırıcılar, Glikoz İntoleransı ve Mikrobiyota. Journal of Biotechnology And Strategic Health Research, 1, 34-38. Heredia-García, G., Gómez-Oliván, L. M., Orozco-Hernández, J. M., Luja- Mondragón, M., Islas-Flores, H., SanJuan-Reyes, N., . . . Dublán-García, O. (2019). Alterations to DNA, apoptosis and oxidative damage induced by sucralose in blood cells of Cyprinus carpio. Science of The Total Environment, 692, 411-421. Higgins, K. A., Considine, R. V., & Mattes, R. D. (2018). Aspartame consumption for 12 weeks does not affect glycemia, appetite, or body weight of healthy, lean adults in a randomized controlled trial. The Journal of Nutrition, 148(4), 650-657. Holgerson, P. L., Sjöström, I., Stecksén Blicks, C., & Twetman, S. (2007). Dental plaque formation and salivary mutans streptococci in schoolchildren after use ‐ of xylitol containing chewing gum. International Journal of Paediatric Dentistry, 17(2), 79-85. ‐ Holub, I., Gostner, A., Theis, S., Nosek, L., Kudlich, T., Melcher, R., & Scheppach, W. (2010). Novel findings on the metabolic effects of the low glycaemic carbohydrate isomaltulose (Palatinose™). British Journal of Nutrition, 103(12), 1730-1737. Hooshmand, S., Holloway, B., Nemoseck, T., Cole, S., Petrisko, Y., Hong, M. Y., & Kern, M. (2014). Effects of agave nectar versus sucrose on weight gain, adiposity, blood glucose, insulin, and lipid responses in mice. Journal of Medicinal Food, 17(9), 1017-1021. Hotten, P., Marotta, F., Naito, Y., Minelli, E., Helmy, A., Lighthouse, J., . . . Fesce, E. (2003). Effects of probiotics, lactitol and rifaximin on intestinal flora and fecal excretion of organic acids in cirrhotic patients. Chinese Journal of Digestive Diseases, 4(1), 13-18. Ibrahim, O. (2015). High intensity sweeteners chemicals structure, properties and applications. Natural Science and Discovery, 1(4), 84-94.

283 Ibrahim, O. (2018). A New Low Calorie Sweetener D-Tagatose from Lactose in Cheese Whey as a Nutraceutical Value-Added Product. Food Health and Technology Innovations, 1(1), 11-28. Iida, T., Yamada, T., Hayashi, N., Okuma, K., Izumori, K., Ishii, R., & Matsuo, T. (2013). Reduction of abdominal fat accumulation in rats by 8-week ingestion of a newly developed sweetener made from high fructose corn syrup. Food Chemistry, 138(2-3), 781-785. Islam, M. S., Nishiyama, A., & Sakaguchi, E. (2007). Sorbitol and lactitol reduce body fat and toxic ammonia levels in rats. Nutrition Research, 27(7), 440- 447. Iyaswamy, A., Kammella, A. K., Thavasimuthu, C., Wankupar, W., Dapkupar, W., Shanmugam, S., . . . Rathinasamy, S. (2018). Oxidative stress evoked damages leading to attenuated memory and inhibition of NMDAR–CaMKII– ERK/CREB signalling on consumption of aspartame in rat model. Journal of Food and Drug Analysis, 26(2), 903-916. Iyyaswamy, A., & Rathinasamy, S. (2012). Effect of chronic exposure to aspartame on oxidative stress in brain discrete regions of albino rats. Journal of Biosciences, 37(4), 679-688. İşgören, A., & Sungur, S. (2019). Tatlandırıcılar. Lectio Scientific, 3(1), 19-33. Jacob, M., Tripathi, A. M., Yadav, G., & Saha, S. (2016).Nutritive and Non- Nutritive Sweeteners: A. International Journal of Oral Health and Medical Research 2(5): 149-153. Jayaraman, S., Manoharan, M. S., & Illanchezian, S. (2008). In-vitro antimicrobial and antitumor activities of Stevia rebaudiana (Asteraceae) leaf extracts. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 7(4), 1143-1149. JECFA Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (1991). Evaluation of certain food additives and contaminants: thirty-seventh report of the Joint FAO: World Health Organization. JECFA Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (1993). Evaluation of certain food additives and contaminants: forty-first report of the Joint FAO: World Health Organization.

284 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ JECFA Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (2016). Evaluation of certain food additives and contaminants: eightieth report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (Vol. 80): World Health Organization. Just, T., Pau, H. W., Engel, U., & Hummel, T. (2008). Cephalic phase insulin release in healthy humans after taste stimulation? Appetite, 51(3), 622-627. Kahlhöfer, J., Karschin, J., Silberhorn-Bühler, H., Breusing, N., & Bosy-Westphal, A. (2016). Effect of low-glycemic-sugar-sweetened beverages on glucose metabolism and macronutrient oxidation in healthy men. International Journal of Obesity, 40(6), 990-997. Kazmi, S. A. J., Khan, A. N., Naqib, M., & Munir, T. A. (2017). Comparison of acute effects of sucralose, aspartame and acesulfame potassium on pulse, blood pressure, and blood glucose levels in young healthy adults. World Journal of Pharmacy Pharmaceutical Sciences, 7, 60-69 Kim, J.-Y., Seo, J., & Cho, K.-H. (2011). Aspartame-fed zebrafish exhibit acute deaths with swimming defects and saccharin-fed zebrafish have elevation of cholesteryl ester transfer protein activity in hypercholesterolemia. Food and Chemical Toxicology, 49(11), 2899-2905. Kim, P. (2004). Current studies on biological tagatose production using L-arabinose isomerase: a review and future perspective. Applied Microbiology and Biotechnology, 65(3), 243-249. Kizhner, T., & Werman, M. J. (2002). Long-term fructose intake: biochemical consequences and altered renal histology in the male rat. Metabolism-Clinical and Experimental, 51(12), 1538-1547. Kurek, J. M., & Krejpcio, Z. (2019). The functional and health-promoting properties of Stevia rebaudiana Bertoni and its glycosides with special focus on the antidiabetic potential–A review. Journal of Functional Foods, 61, 103465. Kuzma, J. N., Cromer, G., Hagman, D. K., Breymeyer, K. L., Roth, C. L., Foster- Schubert, K. E., . . . Kratz, M. (2016). No differential effect of beverages sweetened with fructose, high-fructose corn syrup, or glucose on systemic or

285 adipose tissue inflammation in normal-weight to obese adults: a randomized controlled trial. The American journal of Clinical Nutrition, 104(2), 306-314. Lange, F. T., Scheurer, M., & Brauch, H.-J. (2012). Artificial sweeteners—a recently recognized class of emerging environmental contaminants: a review. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 403(9), 2503-2518. Larsson, S. C., Bergkvist, L., & Wolk, A. (2006). Consumption of sugar and sugar- sweetened foods and the risk of pancreatic cancer in a prospective study. The American Journal of Clinical Nutrition, 84(5), 1171-1176. Le, M. T., Frye, R. F., Rivard, C. J., Cheng, J., McFann, K. K., Segal, M. S., . . . Johnson, J. A. (2012). Effects of high-fructose corn syrup and sucrose on the pharmacokinetics of fructose and acute metabolic and hemodynamic responses in healthy subjects. Metabolism, 61(5), 641-651. Leˆ, K.-A., Faeh, D., Stettler, R., Ith, M., Kreis, R., Vermathen, P., . . . Tappy, L. (2006). A 4-wk high-fructose diet alters lipid metabolism without affecting insulin sensitivity or ectopic lipids in healthy humans. The American Journal of Clinical Nutrition, 84(6), 1374-1379. Lebda, M. A., Tohamy, H. G., & El-Sayed, Y. S. (2017). Long-term soft drink and aspartame intake induces hepatic damage via dysregulation of adipocytokines and alteration of the lipid profile and antioxidant status. Nutrition Research, 41, 47-55. Lertrit, A., Srimachai, S., Saetung, S., Chanprasertyothin, S., Chailurkit, L.-o., Areevut, C., . . . Sriphrapradang, C. (2018). Effects of sucralose on insulin and glucagon-like peptide-1 secretion in healthy subjects: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition, 55, 125-130. Levin, G. V. (2002). Tagatose, the new GRAS sweetener and health product. Journal of Medicinal Food, 5(1), 23-36. Light, H. R., Tsanzi, E., Gigliotti, J., Morgan, K., & Tou, J. C. (2009). The type of caloric sweetener added to water influences weight gain, fat mass, and reproduction in growing Sprague-Dawley female rats. Experimental Biology and Medicine, 234(6), 651-661.

286 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Lin, W.-T., Chan, T.-F., Huang, H.-L., Lee, C.-Y., Tsai, S., Wu, P.-W., . . . Lee, C.- H. (2016). Fructose-rich beverage intake and central adiposity, uric acid, and pediatric insulin resistance. The Journal of Pediatrics, 171, 90-96, e91. López, M. G., & Urías-Silvas, J. E. (2007). Agave fructans as prebiotics. Recent Advances in Fructooligosaccharides Research, 37, 1-14. Lu, Y., Levin, G., & Donner, T. (2008). Tagatose, a new antidiabetic and obesity control drug. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10(2), 109-134. Martínez-Monteagudo, S. I., Enteshari, M., & Metzger, L. (2019). Lactitol: Production, properties, and applications. Trends in Food Science & Technology, 83, 181-191. Martins, M. R. I., Azoubel, R., Martins, M., & Azoubel, R. (2007). Effects of aspartame on fetal kidney: a morphometric and stereological study. Int Journal of Morphology, 25(4), 689-694. McNutt, K., & Sentko, A. (2003). Isomalt in: Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition. In: Academic Press, New York. Mehmood, A., Zhao, L., Ishaq, M., Zad, O. D., Zhao, L., Wang, C., . . . Xu, M. (2020). Renoprotective effect of stevia residue extract on adenine-induced chronic kidney disease in mice. Journal of Functional Foods, 72, 103983. Miller, P. E., & Perez, V. (2014). Low-calorie sweeteners and body weight and composition: a meta-analysis of randomized controlled trials and prospective cohort studies. The American Journal of Clinical Nutrition, 100(3), 765-777. Mock, K., Lateef, S., Benedito, V. A., & Tou, J. C. (2017). High-fructose corn syrup-55 consumption alters hepatic lipid metabolism and promotes triglyceride accumulation. The Journal of Nutritional Biochemistry, 39, 32- 39. Moreno-Vilet, L., Garcia-Hernandez, M., Delgado-Portales, R., Corral-Fernandez, N., Cortez-Espinosa, N., Ruiz-Cabrera, M., & Portales-Perez, D. (2014). In vitro assessment of agave fructans (Agave salmiana) as prebiotics and immune system activators. International Journal of Biological Macromolecules, 63, 181-187.

287 Mortazavi M. (2002). Role of xylitol in dental caries prevention. Journal of Dentistry, 20:360-369. Muddada, S. (2012). Tagatose: The multifunctional food ingredient and potential drug. Journal of Pharmaceutical Research, 5, 626-631. Nettleton, J. A., Lutsey, P. L., Wang, Y., Lima, J. A., Michos, E. D., & Jacobs, D. R. (2009). Diet soda intake and risk of incident metabolic syndrome and type 2 diabetes in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Diabetes Care, 32(4), 688-694. Oh, D.-K. (2007). Tagatose: properties, applications, and biotechnological processes. Applied Microbiology and Biotechnology, 76(1), 1-8. Okasha, E. F. (2016). Effect of long term-administration of aspartame on the ultrastructure of sciatic nerve. Journal of Microscopy and Ultrastructure, 4(4), 175-183. Ouwehand, A. C., Tiihonen, K., Saarinen, M., Putaala, H., & Rautonen, N. (2008). Influence of a combination of Lactobacillus acidophilus NCFM and lactitol on healthy elderly: intestinal and immune parameters. British Journal of Nutrition, 101(3), 367-375. Özdemir, D., Başer, H., & Çakır, B. (2014). Tatlandırıcılar. Türkiye Klinikleri Endokrinoloji Dergisi, 9(2), 60-70. Park, J.-S., Yoo, S. B., Kim, J. Y., Lee, S. J., Oh, S.-B., Kim, J.-S., . . . Choi, S.-Y. (2010). Effects of saccharin intake on hippocampal and cortical plasticity in juvenile and adolescent rats. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology, 14(2), 113-118. Parker, K., Salas, M., & Nwosu, V. C. (2010). High fructose corn syrup: production, uses and public health concerns. Biotechnology and Molecular Biology Reviews, 5(5), 71-78. Patterson, M. E., Yee, J. K., Wahjudi, P., Mao, C. S., & Lee, W.-N. P. (2018). Acute metabolic responses to high fructose corn syrup ingestion in adolescents with overweight/obesity and diabetes. Journal of Nutrition & Intermediary Metabolism, 14, 1-7.

288 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Pepino, M. Y., Tiemann, C. D., Patterson, B. W., Wice, B. M., & Klein, S. (2013). Sucralose affects glycemic and hormonal responses to an oral glucose load. Diabetes Care, 36(9), 2530-2535. Peuranen, S., Tiihonen, K., Apajalahti, J., Kettunen, A., Saarinen, M., & Rautonen, N. (2004). Combination of polydextrose and lactitol affects microbial ecosystem and immune responses in rat gastrointestinal tract. British Journal of Nutrition, 91(6), 905-914. Prokić, M., Paunović, M. G., Matić, M. M., Đorđević, N. Z., Ognjanović, B. I., Štajn, A. Š., & Saičić, Z. (2015). Effect of aspartame on biochemical and oxidative stress parameters in rat blood. Archives of Biological Sciences, 67(2), 535-545. Rafeek, R., Carrington, C. V., Gomez, A., Harkins, D., Torralba, M., Kuelbs, C., . . . Nelson, K. E. (2019). Xylitol and sorbitol effects on the microbiome of saliva and plaque. Journal of Oral Microbiology, 11(1), 1536181. Reid, M., Hammersley, R., & Duffy, M. (2010). Effects of sucrose drinks on macronutrient intake, body weight, and mood state in overweight women over 4 weeks. Appetite, 55(1), 130-136. Rippe, J. M., & Angelopoulos, T. J. (2015). Fructose-containing sugars and cardiovascular disease. Advances in Nutrition, 6(4), 430-439. Risdon, S., Strock, E., Meyer, G., Marziou, A., Gayrard, S., Riva, C., & Walther, G. (2019). Chronic non-nutritive sweeteners consumption alters lipid metabolism, body composition and arterial vasomotor function: Preliminary data in a healthy rat population. Archives of Cardiovascular Diseases Supplements, 11(2), 199-200. Rodríguez, L., Panadero, M. I., Roglans, N., Otero, P., Álvarez-Millán, J. J., Laguna, J. C., & Bocos, C. (2013). Fructose during pregnancy affects maternal and fetal leptin signaling. The Journal of Nutritional Biochemistry, 24(10), 1709- 1716. Sadowska, J., & Rygielska, M. (2019). The effect of high fructose corn syrup on the plasma insulin and leptin concentration, body weight gain and fat

289 accumulation in rat. Advances in Clinical and Experimental Medicine, 28(7), 879-884. Salli, K., Lehtinen, M. J., Tiihonen, K., & Ouwehand, A. C. (2019). Xylitol’s health benefits beyond dental health: a comprehensive review. Nutrients, 11(8), 1813. Santos-Zea, L., Maria Leal-Diaz, A., Cortes-Ceballos, E., & Alejandra Gutierrez- Uribe, J. (2012). Agave (Agave spp.) and its traditional products as a source of bioactive compounds. Current Bioactive Compounds, 8(3), 218-231. Sarmiento-Rubiano, L. A., Zúñiga, M., Pérez-Martínez, G., & Yebra, M. J. (2007). Dietary supplementation with sorbitol results in selective enrichment of lactobacilli in rat intestine. Research in Microbiology, 158(8-9), 694-701. Schiano, C., Grimaldi, V., Franzese, M., Fiorito, C., De Nigris, F., Donatelli, F., . . . Napoli, C. (2020). Non-nutritional sweeteners effects on endothelial vascular function. Toxicology in Vitro, 62, 104694. Shankar, P., Ahuja, S., & Sriram, K. (2013). Non-nutritive sweeteners: review and update. Nutrition, 29(11-12), 1293-1299. Sheet, B. S., Artık, N., Ayed, M. A., & Abdulaziz, O. F. (2014). Some alternative sweeteners (xylitol, sorbitol, sucralose and stevia). Karaelmas Science and Engineering Journal, 4(1), 63-70. Shivanna, N., Naika, M., Khanum, F., & Kaul, V. K. (2013). Antioxidant, anti- diabetic and renal protective properties of Stevia rebaudiana. Journal of Diabetes and its Complications, 27(2), 103-113. Shourideh, M., Taslimi, A., Azizi, M., & Mohammadifar, M. (2012). Effects of D- Tagatose and inulin on some physicochemical, rheological and sensory properties of dark chocolate. International Journal of Bioscience, Biochemistry and Bioinformatics, 2(5), 314-319. Sidana, J., Singh, B., & Sharma, O. P. (2016). Saponins of Agave: Chemistry and bioactivity. Phytochemistry, 130, 22-46. Simintzi, I., Schulpis, K. H., Angelogianni, P., Liapi, C., & Tsakiris, S. (2007). The effect of aspartame on acetylcholinesterase activity in hippocampal homogenates of suckling rats. Pharmacological Research, 56(2), 155-159.

290 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Simren, M., Mansson, A., Bengtsson, U., Abrahamsson, H., Kilander, A. F., & Bjomsson, E. S. (2001). Is malabsorption of fructose-sorbitol really important in the irritable bowel syndrome (IBS)? Gastroenterology, 120(5), 637-638. Singh, S., & Rao, G. (2005). Stevia: The herbal sugar of 21 st Century. Sugar Tech, 7(1), 17-24. Soffritti, M., Belpoggi, F., Esposti, D. D., Lambertini, L., Tibaldi, E., & Rigano, A. (2006). First experimental demonstration of the multipotential carcinogenic effects of aspartame administered in the feed to Sprague-Dawley rats. Environmental Health Perspectives, 114(3), 379-385. Soffritti, M., Belpoggi, F., Manservigi, M., Tibaldi, E., Lauriola, M., Falcioni, L., & Bua, L. (2010). Aspartame administered in feed, beginning prenatally through life span, induces cancers of the liver and lung in male Swiss mice. American Journal of Industrial Medicine, 53(12), 1197-1206. Soffritti, M., Belpoggi, F., Tibaldi, E., Esposti, D. D., & Lauriola, M. (2007). Life- span exposure to low doses of aspartame beginning during prenatal life increases cancer effects in rats. Environmental Health Perspectives, 115(9), 1293-1297. Soffritti, M., Padovani, M., Tibaldi, E., Falcioni, L., Manservisi, F., Lauriola, M., . . . Belpoggi, F. (2016). Sucralose administered in feed, beginning prenatally through lifespan, induces hematopoietic neoplasias in male swiss mice. International Journal of Occupational and Environmental Health, 22(1), 7- 17. Söderling, E., Hirvonen, A., Karjalainen, S., Fontana, M., Catt, D., & Seppä, L. (2011). The effect of xylitol on the composition of the oral flora: a pilot study. European Journal of Dentistry, 5(1), 24-31. Srikaeo, K., & Thongta, R. (2015). Effects of sugarcane, palm sugar, coconut sugar and sorbitol on starch digestibility and physicochemical properties of wheat based foods. International Food Research Journal, 22(3), 923-929. Stanhope, K. L., Medici, V., Bremer, A. A., Lee, V., Lam, H. D., Nunez, M. V., . . . Havel, P. J. (2015). A dose-response study of consuming high-fructose corn syrup–sweetened beverages on lipid/lipoprotein risk factors for

291 cardiovascular disease in young adults. The American Journal of Clinical Nutrition, 101(6), 1144-1154. Stavanja, M. S., Ayres, P. H., Meckley, D. R., Bombick, E. R., Borgerding, M. F., Morton, M. J., . . . Swauger, J. E. (2006). Safety assessment of high fructose corn syrup (HFCS) as an ingredient added to cigarette tobacco. Experimental and Toxicologic Pathology, 57(4), 267-281. Steinberg, L. M., Odusola, F., & Mandel, I. D. (1992). Remineralizing potential, antiplaque and antigingivitis effects of xylitol and sorbitol sweetened chewing gum. Clinical Preventive Dentistry, 14(5), 31-34. Suez, J., Korem, T., Zeevi, D., Zilberman-Schapira, G., Thaiss, C. A., Maza, O., . . . Weinberger, A. (2014). Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature, 514(7521), 181-186. Sünram-Lea, S. I., Foster, J. K., Durlach, P., & Perez, C. (2002). Investigation into the significance of task difficulty and divided allocation of resources on the glucose memory facilitation effect. Psychopharmacology, 160(4), 387-397. Swithers, S. E., Baker, C. R., & Davidson, T. (2009). General and persistent effects of high-intensity sweeteners on body weight gain and caloric compensation in rats. Behavioral Neuroscience, 123(4), 772-780. Swithers, S. E., & Davidson, T. L. (2008). A role for sweet taste: calorie predictive relations in energy regulation by rats. Behavioral Neuroscience, 122(1), 161- 173. Swithers, S. E., Sample, C. H., & Davidson, T. L. (2013). Adverse effects of high- intensity sweeteners on energy intake and weight control in male and obesity- prone female rats. Behavioral Neuroscience, 127(2), 262-274. Sylvetsky, A. C., Welsh, J. A., Brown, R. J., & Vos, M. B. (2012). Low-calorie sweetener consumption is increasing in the United States. The American Journal of Clinical Nutrition, 96(3), 640-646. Tadhani, M., Patel, V., & Subhash, R. (2007). In vitro antioxidant activities of Stevia rebaudiana leaves and callus. Journal of Food Composition and Analysis, 20(3-4), 323-329.

292 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Takatsuka, T., Exterkate, R. A., & Jacob, M. (2008). Effects of Isomalt on enamel de-and remineralization, a combined in vitro pH-cycling model and in situ study. Clinical Oral Investigations, 12(2), 173-177. Taylor, J. M., Weinberger, M. A., & Friedman, L. (1980). Chronic toxicity and carcinogenicity to the urinary bladder of sodium saccharin in the in utero- exposed rat. Toxicology and Applied Pharmacology, 54(1), 57-75. Teff, K. L., Elliott, S. S., Tschöp, M., Kieffer, T. J., Rader, D., Heiman, M., . . . Havel, P. J. (2004). Dietary fructose reduces circulating insulin and leptin, attenuates postprandial suppression of ghrelin, and increases triglycerides in women. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89(6), 2963- 2972. Tevfikoglu, L., & Akbulut, G. (2016). Sucralose and Cancer. International Journal of Basic and Clinical Studies, 5(1), 1-8. Tey, S., Salleh, N., Henry, J., & Forde, C. (2017). Effects of aspartame-, monk fruit- , stevia-and sucrose-sweetened beverages on postprandial glucose, insulin and energy intake. International Journal of Obesity, 41(3), 450-457. Tiefenbacher, K. (2017). Technology of main ingredients-sweeteners and lipids. The Technology of Wafers and Waffles: Operational Aspects, 123-225. Ur-Rehman, S., Mushtaq, Z., Zahoor, T., Jamil, A., & Murtaza, M. A. (2015). Xylitol: a review on bioproduction, application, health benefits, and related safety issues. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 55(11), 1514- 1528. van Can, J. G., van Loon, L. J., Brouns, F., & Blaak, E. E. (2012). Reduced glycaemic and insulinaemic responses following trehalose and isomaltulose ingestion: implications for postprandial substrate use in impaired glucose- tolerant subjects. British Journal of Nutrition, 108(7), 1210-1217. Verástegui, Á., Verde, J., García, S., Heredia, N., Oranday, A., & Rivas, C. (2008). Species of Agave with antimicrobial activity against selected pathogenic bacteria and fungi. World Journal of Microbiology and Biotechnology, 24(7), 1249-1252.

293 Villareal, L. M. A., Cruz, R. A. M., Ples, M. B., & Vitor II, R. J. S. (2016). Neurotropic effects of aspartame, stevia and sucralose on memory retention and on the histology of the hippocampus of the ICR mice (Mus musculus). Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 6(2), 114-118. von Rymon Lipinski, G.-W., & Hanger, L. Y. (2001). Acesulfame K. Food Science And Technology-New York-Marcel Dekker-, 13-30. Vyas, A., Rubenstein, L., Robinson, J., Seguin, R. A., Vitolins, M. Z., Kazlauskaite, R., . . . Wallace, R. (2015). Diet drink consumption and the risk of cardiovascular events: a report from the Women’s Health Initiative. Journal of General Internal Medicine, 30(4), 462-468. Waggas, A., Soliman, K., Moubarz, G., Abd Elfatah, A., & Taha, M. (2015). Potential protective effects of aqueous extract of Majoram leaves, against aspartame induced renal toxicity in female rats. American-Euroasion Journal of Toxicological Sciences 7(4), 267-278. Walker, A. (1977). The banning of saccharin. South African medical journal=Suid- Afrikaanse Tydskrif vir Geneeskunde, 51(16), 523-524. Wang, J., Zhao, H., Wang, Y., Lau, H., Zhou, W., Chen, C., & Tan, S. (2020). A review of stevia as a potential healthcare product: Up-to-date functional characteristics, administrative standards and engineering techniques. Trends in Food Science & Technology, 103, 264-281 Yao, C. K., Tan, H. L., Van Langenberg, D., Barrett, J. S., Rose, R., Liels, K., . . . Muir, J. G. (2014). Dietary sorbitol and mannitol: food content and distinct absorption patterns between healthy individuals and patients with irritable bowel syndrome. Journal of Human Nutrition and Dietetics, 27, 263-275. Zhao, X., Yan, J., Chen, K., Song, L., Sun, B., & Wei, X. (2018). Effects of saccharin supplementation on body weight, sweet receptor mRNA expression and appetite signals regulation in post-weanling rats. Peptides, 107, 32-38.

294 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

BÖLÜM 13

KUZEY KIBRIS TOPRAĞINDAN KÜLTÜRE EDİLEBİLİR AKTİNOMİSETLERIN İZOLASYONU, ÇEŞİTLİLİĞİ VE BİYOSENTETİK GENLERİNİN TARANMASI

Dr. Öğr. Üyesi Aysel VEYİSOĞLU1 Dr. Öğr. Üyesi Demet TATAR2

1Sinop Üniversitesi, Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu, Tıbbi Hizmetler ve Teknikler Bölümü, Sinop, Türkiye. [email protected]. https://orcid.org/0000- 0002-1406-5513 2Hitit Üniversitesi, Osmancık Ömer Derindere Meslek Yüksekokulu, Tıbbi Hizmetler ve Teknikler Bölümü, Çorum, Türkiye. [email protected]. https://orcid.org/0000-0002-9317-3263

295

296 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ GİRİŞ

Actinobacteria filumu, Gram pozitif ve yüksek guanin + sitozin (G + C) içerikli bakteri taksonlarını içerir. Aktinobakteriyel türler, aktif mikrobiyal doğal ürünlerin ana üreticileridir, her yerde farklı ortamlar arasında dağılım göstermektedir. Bu doğal ürünler endüstriyel ve tarımsal uygulamalarda yaygın olarak kullanılmaktadır (Bèrdy, 2005; Qin ve ark., 2016).

Aktinobakterilerin antimikrobiyal bileşikleri genellikle iki tiptedir. Biri ribozomal olmayan peptidlerdir (örn., Vankomisin, daptomisin ve tienamisin) ve diğeri poliketidlerdir (PKS-I, PKS-II)(örn. Eritromisin ve tetrasiklin). Tanımlanmış birçok PKS ve NRPS, karasal ortamlardan izole edilen bakterilerden elde edilmiş olup (Handelsman ve ark, 1998; Daniel, 2004), özellikle de Actinobacteria filumundan keşfedilmiştir (Bérdy, 2005; Fenical ve Jensen, 2006; Bull ve Stach, 2007).

Poliketidler, bakteriler, mantarlar ve bitkiler içerisinde bulunan geniş bir doğal ürün ailesidir ve tetrasiklin, daunorubisin, eritromisin, rapamisin ve lovastatin gibi birçok klinik olarak önemli ilaçlar poliketid yapısındadır (Shen, 2003).

Bu çalışmanın amacı, Kuzey Kıbrıs Zafer Burnu yol kenarından alınan toprak örneğinden aktinomiset üyelerinin izolasyonunu gerçekleştirip, izole edilen aktinomiset üyelerinin 16S rRNA gen dizi analizlerinin yapılarak ait olduğu cinslerin belirlenmesi ve PKS/NRPS gen bölgelerinin PCR temelli metotlarla taranmasıdır.

297 1. MATERYAL VE YÖNTEM 1.1. Toprak Örneğinin Alınması ve Saklanması

Kuzey Kıbrıs Zafer Burnu yol kenarından alınan toprak örneği etiketlendi steril falkon tüpüne (15-20 g.) konuldu. Toprak örneği laboratuvara getirilerek aktinomiset izolasyonu yapılacağı tarihe kadar +4 °C’de saklandı.

1.2. Topraktan Aktinobakteriyel Suşların İzolasyonu

Çalışmada aktinobakteriyel suşların izolasyonu için dilüsyon plak yöntemi kullanıldı. Toprak örneği öncelikle hızlı büyüyen bakterilerin büyümesini engellemek ve aktinobakterilerin büyümesini desteklemek için (55 °C’de 45 dakika) fiziksel ön işleme tabi tutuldu. Toprak örneğinin stok çözeltisi 1 gr toprak ve 9 ml steril Ringer çözeltisi ile hazırlandı. Bu şekilde toprak örneği için hazırlanan 10-1’lik solüsyon toprak kolloidlerine tutunmuş olan aktinomisetlerin sporlarını ve misellerini kolloidlerden ayırmak için 45 dakika süre ile hafifçe çalkalandı ve vorteks karıştırıcı ile karıştırılarak homojen hale getirildi. Otomatik pipet ile aseptik şartlarda 1 ml alınarak içerisinde 9 ml steril Ringer çözeltisi bulunan cam tüplere konularak bu şekilde 10- 2’lik toprak dilüsyonu elde edildi. 10-1 ve 10-2’lik dilüsyonların her birinden otomatik pipet ile 0.1 ml toprak solüsyonu alınıp, seçici izolasyon besiyerlerinin yüzeylerine konularak steril özeyle yayma plak yöntemi ile inoküle edildi. Çalışmada dört seçici ortam SM1, SM2, SM3 ve humik asit-vitamin agar kullanıldı. Besiyerlerine Gram- negatif bakterilerin büyümesini ve mantarların gelişimini engellemek için antibiyotikler ilave edildi. Tablo 1’de kullanılan besiyerleri,

298 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ antibiyotikler ve besiyerlerinin referansları verilmiştir. Her bir dilüsyon için 3 plak hazırlandı ve 28 °C’de 21-30 gün süreyle inkübasyona bırakıldı.

Tablo 1: Kullanılan Seçici İzolasyon Besiyerlerinin Listesi

No Besiyeri Antibiyotik Referanslar

Humik Asit-Vitamin -1) (Hayakawa ve 1 Sikloheksimid (50 µg ml Agar Nalidiksik asit (10 μg ml-1) Nonomura, 1987)

Nistatin (50 µg ml-1) 2 SM1 Agar Nalidiksik asit (10 µg ml-1) (Tan ve ark., 2006) Neomisin sülfat(10 µg ml-1)

Nistatin (50 µg ml-1) 3 SM2 Agar Nalidiksik asit (10 µg ml-1) ( Tan ve ark., 2006) Neomisin sülfat (10 µg ml-1)

-1) 4 SM3 Agar Nistatin (50 µg ml ( Tan ve ark., 2006) Rifampisin (5 µg ml-1)

1.3. Aktinobakteriyel Suşların Seçimi, Saflaştırılması ve Stoklanması

Seçici besiyerlerinde 21-30 gün inkübasyona bırakılan izolasyon plaklarından aktinomiset suşları koloni morfolojileri, aerial miselyum ve substrat miselyum renkleri ve çözünür pigment üretimi gibi kültürel ve morfolojik özellikleri dikkate alınarak seçildi (Goodfellow ve Haynes, 1984). Seçilen suşlar sikloheksimid (50 µg ml-1) ilaveli malt extract-yeast extract (ISP2; Shirling ve Gottlieb, 1966) yüzeyine tek koloni düşmesi için çizgi ekim yöntemiyle inoküle edilerek 28°C’de 15-21 gün inkübasyona bırakıldı. Koloni morfolojisi dikkate alınarak seçilen izolatlar numaralandırılıp saf kültürleri yapılarak %

299 25’lik gliserol içeren otoklavlanmış vidalı kapaklı tüplere steril kürdan yardımıyla transfer edilerek -80°C’de stoklandı.

1.4. Genomik DNA İzolasyonu

16S rRNA geni ile biyosensetik genlerin [Poliketid sentaz tip I ve II (PKS-I ve PKS-II), ve ribozomal olmayan peptit sentetaz (NRPS)] PZR çalışmaları için test organizmalarının genomik DNA izolasyonu Purelink Invitrogen genomik DNA izolasyon kitine göre yapıldı.

1.5. 16S rRNA Gen Bölgesinin Amplifikasyonu

Ribozomal RNA (16S rRNA) genleri evrensel bakteriyel primerler (27F ve 1525R) kullanılarak amplifiye edildi (Weisburg ve ark., 1991). Daha sonra PZR ürünleri, % 1.5 agaroz jel (Merck) içerisinde elektroforez kullanılarak yürütüldü ve Gene Genius Bioimaging görüntüleme sistemi ile görüntülendi.

1.6. 16S rRNA Geni Dizi Analizi ve Filogenetik Dendogramın Oluşturulması

16S rRNA gen bölgesi PZR amplifikasyonları gerçekleştirilen örnekler QIAquick PZR Pürifikasyon Kiti ile saflaştırıldıktan sonra altı primer ile gen dizi analizi yapıldı (Tablo 2). PZR ürünlerinin sekanslanması sonucunda elde edilen ABI formatındaki kromatogram dosyaları Chromas versiyon 1.45 (C.McCarthy, School of Health Sciences, Griffith University, Queensland, Australia) programı kullanılarak primerlere ait okumalar çakıştırılarak her organizmaya ait FASTA formatında 16S rRNA geni nükleotit dizileri elde edildi. Elde edilen 16S rRNA geni nükleotit dizileri GenBank’ta depozit edildi ve

300 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ genbank aksesyon numaraları Tablo 5’te verildi. İzolatların 16S rRNA gen bölgesi sekans analizi tamamlandıktan sonra elde edilen dizi verisi Eztaxon Server (http://ezbiocloud.net/; Kim ve ark., 2012)’a yüklenerek uluslararası veri tabanlarındaki en yakın akraba türlerin dizi verileri ile karşılaştırıldı ve % benzerlikleri belirlendi. Filogenetik analizler için MEGA 7.0 programı, çoklu hizalama için aynı programın CLUSTAL_W (Kumar ve ark., 2016) seçeneği kullanıldı. Filogenetik dendogram Neighbour-joining (Saitou ve Nei, 1987) algoritması baz alınarak oluşturuldu ve filogenetik uzaklık matriksi olarak Kimura two-parametre (Kimura, 1980) matriksi kullanıldı. Oluşturulan filogenetik ağaçların bootstrap analizleri 1000 tekrarlı olarak yapıldı (Felsenstein, 1985).

Tablo 2: 16S rRNA PZR Amplifikasyonu ve Dizileme İçin Kullanılan Oligonükleotid Primerler

Primer Kodu Nükleotid Dizileri (5’-3’) Uzunluk Referanslar

27F AGAGTTTGATCMTGGCTCAG 20 (Lane, 1991) (Buchholz-Cleven 518F CCAGCAGCCGCGGTAAT 17 ve ark., 1997) 800R TACCAGGGTATCTAATCC 18 (Chun, 1995) MG5F AAACTCAAAGGAATTGACGG 20 (Chun, 1995) MG6F GACGTCAAGTCATCATGCC 19 (Chun, 1995) 1525R AAGGAGGTGWTCCARCC 17 (Lane, 1991) Lane (1991): M = A:S; R = A:G; W = A:T 1.7. PKS-I, PKS-II ve NRPS Gen Bölgelerinin Amplifikasyonu

İzolatların biyosensetik gen bölgeleri [Poliketid sentaz tip I ve II (PKS-I ve PKS-II), ve ribozomal olmayan peptit sentetaz (NRPS)] spesifik primerlerle çoğaltıldı (Tablo 3). PCR reaksiyonları 50 µl

301 toplam hacimde, 250 ng’dan düşük genomik DNA (2 µl), 0.4 mM her forward ve reverse primer (1 µl), DMSO (Merck; 5 µl), GoTaq Hot Start Master Mix (Promega; 25 µl) ve kalan 16 µl hacim distile su ile tamamlandı. Daha sonra PZR ürünleri, % 1.5 agaroz jel (Merck) içerisinde elektroforez kullanılarak yürütüldü ve Gene Genius Bioimaging görüntüleme sistemi ile görüntülendi.

Tablo 3: NRPS, PKS-I ve II Gen Bölgeleri Amplifikasyonu İçin Kullanılan Primerler Primerlerdeki B: Guanin, sitozin veya timin, S: Guanin veya sitozin, Y: Timin veya sitozin, V: Guanin, adenin veya timin, N: Adenin, timin, sitozin veya guanini ifade etmektedir.

Gen Primerler Baz Ürün Referans Bölgeleri Büyüklüğü Büyüklüğü NRPS A3F(5’GCSTACSYSATSTACACSTCSGG3’) 23 700 bp Ayuso- A7R (5’SASGTCVCCSGTSCGGTAS3’) 19 Sacido ve Genilloud, 2005 PKS-I K1F (5’TSAAGTCSAACATCGGBCA3’) 19 1200-1400 Ayuso- M6R (5’CGCAGGTTSCSGTACCAGTA3’) 20 bp Sacido ve Genilloud, 2005 PKS-II KSαF (5’TSGCSTGCTTGGAYGCSATC3’) 20 613 bp Metsä- KSαR (5’TGGAANCCGCCGAABCCGCT3’) 20 Ketelä ve ark., 1999

2. BULGULAR VE TARTIŞMA 2.1. Aktinomisetlerin İzolasyonu ve Dağılımı

Kuzey Kıbrıs Zafer Burnu yol kenarından alınan toprak örneğinden toplam 55 aktinobakteri izolatı elde edildi. Bunlardan morfolojik farklılıklarına göre 12 tanesi seçilerek çalışıldı. İzolasyon için dört farklı besi ortamı kullanıldı. İzolatlardan sekiz tanesi humik asit- vitamin agar, üç tanesi SM3 agardan ve bir taneside SM2 agardan izole edildi. SM1 agardan saflaştırma yapılmadı. Bu sonuçlar Humik asit-vitamin agarın toprak aktinobakterileri için uygun bir ortam

302 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ olduğunu ve toplam izolatlarının % 66’sının (8 tane izolat) bu ortamdan sağlandığını açıkça göstermiştir (Tablo 4). Humik-asit vitamin agar, toprak aktinomisetlerinin izolasyonu ve sayımı için koloidal kitin agar, gliserol-arginin agar ve nişasta-kazein-nitrat agar da dahil olmak üzere kullanılan diğer besi ortamlarından daha verimlidir (Hayakawa ve Nonomura, 1987).

Tablo 4: Test İzolatlarının Kodları ve İzole Edildikleri Seçici Besiyerleri

No İzolat kodu Seçici Besiyeri 1 K124 Humik Asit-Vitamin Agar 2 K217 SM3 3 K220 SM3 4 K236 Humik Asit-Vitamin Agar 5 K246 Humik Asit-Vitamin Agar 6 K271 SM2 7 K273 Humik Asit-Vitamin Agar 8 K274 Humik Asit-Vitamin Agar 9 K294 Humik Asit-Vitamin Agar 10 K402 SM3 11 K412 Humik Asit-Vitamin Agar 12 K413 Humik Asit-Vitamin Agar 2.2. 16S rRNA Geninin PZR Amplifikasyonu ve Filogenetik Analizi

16S rRNA gen dizi analizi sonuçlarına göre izolatların dört tanesi Streptomyces cinsi üyesi, iki tanesi Micromonospora cinsi üyesi, iki tanesi Nonomuraea cinsi üyesi, iki tanesi Pseudonocardia cinsi üyesi ve iki tanesinin de Saccharopolyspora üyesi olduğu tespit edildi (Tablo 5). Toprakta en yaygın bulunan aktinomisetlerden Streptomyces cinsi üyesi sekiz izolat (% 33.3) elde edilmiştir.

303 Toprak en geniş organizma çeşitliliği içermektedir ve 1g toprak 1010- 1011 bakteri içermektedir, bunların 107’si aktinobakteri üyesidir ve büyük çoğunluğu Streptomyces cinsine aittir (Steffan ve ark., 1988; Verma ve ark., 2018).

Guo ve ark. 2005’te yaptığı çalışmada kırmızı topraklardan yeni sekonder metabolitlerin umut verici kaynağı olarak kültüre edilebilir aktinomiset çeşitliliğini belirlemişlerdir. 600 aktinomiset üyesi izole etmişler ve sonuç olarak kırmızı toprakların çeşitli kültürlenebilir aktinomisetler için zengin rezervuarlar olduğunu ve özellikle Streptomycetaceae, Pseudonocardiaceae ve Streptosporangiaceae familyalarının üyelerinin, yeni biyoaktif bileşikleri sentezleme kapasitesine sahip olduğunu bulmuşlardır.

16S rRNA gen bölgesi nükleotit dizi analizleri sonucunda Streptomyces cinsi içerisinde 2 izolat yeni tür olma potansiyelleri bakımından önemlidir. Bu izolatlardan K413 izolatı Streptomyces karpasiensis ismiyle literatüre kazandırılmıştır (Veyisoglu ve ark., 2014). K412 izolatı en yakın tip türü olan Streptomyces griseoruber NRRL B-1818T ile % 98.76 benzerlik göstermekte ve yeni tür olma potansiyeli taşımaktadır. K294 ve K273 nolu izolatlar en yakın tip türleri olan Streptomyces hawaiiensis NBRC 12784T ve Streptomyces albidochromogenes NBRC 101003T ile sırasıyla % 99.59 ve % 100 benzerlik göstermektedir.

K246 ve K402 izolatları 16S rRNA gen dizi analizi sonuçlarına göre Micromonospora cinsi üyesi olarak belirlenmiştir. K246 izolatı en yakın tip türü olan Micromonospora costi CS1-12T ile % 99.17 dizi

304 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ benzerliği gösterirken K402 izolatı en yakın tip türü olan Micromonospora coriariae DSM 44875T ile % 99.79 dizi benzerliği göstermiştir.

K271 ve K274 izolatları 16S rRNA gen dizi analizi sonuçlarına göre Nonomuraea cinsi üyesidir ve yeni tür olma potansiyelleri bakımından önemlidirler. K271 izolatı en yakın tip türü olan Nonomuraea kuesteri NRRL B-24325T ile % 98.89 dizi benzerliği gösterirken, K274 izolatı en yakın tip türü olan Nonomuraea zeae DSM 100528T ile % 99.17 dizi benzerliği göstermiştir.

Yeni türlerin tanımlanması için 16S rRNA gen benzerliği değerinin % 97’nin altında olması önerilmiştir (Stackebrandt ve Goebel, 1994), ancak son zamanlarda bu değer % 98.7-99 aralığına çıkarılmıştır (Stackebrandt ve Ebers, 2006).

K124 ve K236 izolatları 16S rRNA gen dizi analizi sonuçlarına göre Pseudonocardia cinsi üyesidir ve K236T izolatı Pseudonocardia salamisensis ismiyle literatüre kazandırılmıştır (Sahin ve ark., 2014). K124 izolatı en yakın tip türü olan Pseudonocardia xinjiangensis AS T 4.153 ile % 99.92 dizi benzerliği göstermiştir.

K217 ve K220 izolatları 16S rRNA gen dizi analizi sonuçlarına göre Saccharopolyspora cinsi üyesidir ve yeni tür olma potansiyelleri bakımından önemlidirler. İki izolatta 16S rRNA gen dizi analizi sonuçlarına göre Saccharopolyspora maritima 3SS5-12T tip türü ile % 97.58 dizi benzerliği göstermiştir ve yeni tür olarak literatüre kazandırılması hedeflenmektedir (Tablo 5, Şekil 1).

305 Tablo 5: İzole Edilmiş Suşların 16S rRNA Sekans Sonuçlarına Göre En Yakın Tip Türleri ile Olan Filogenetik Benzerliği ve Genbank Numaraları

% Benzerlik- İzolat GenBank No En Yakın Tip Türü Nükleotit kodu No Farklılığı 1. K124 MN829438 Pseudonocardia xinjiangensis AS 4.153T % 99.92 - 1/1325 2. K217 MN810568 Saccharopolyspora maritima 3SS5-12T % 97.58 - 35/1446 3. K220 MN535392 Saccharopolyspora maritima 3SS5-12T % 97.58 - 35/1446 4. K236 NR126244 Pseudonocardia alaniniphila YIM 16303T % 98.34 - 24/1442 5. K246 MN829438 Micromonospora costi CS1-12T % 99.17 - 12/1438 6. K271 KU364445 Nonomuraea kuesteri NRRL B-24325T % 98.89 - 16/1444 Streptomyces albidochromogenes NBRC 7. K273 MT466511 % 100 - 0/1448 101003T 8. K274 JQ864428 Nonomuraea zeae DSM 100528T % 99.17 - 12/1443 9. K294 MN829440 Streptomyces hawaiiensis NBRC 12784T % 99.59 - 6/1447 10. K402 MN829447 Micromonospora coriariae DSM 44875T % 99.79 - 3/1439 11. K412 JQ864429 Streptomyces griseoruber NRRL B-1818T % 98.76 - 18/1447 12. K413 NR133872 Streptomyces marinus DSM 41970T % 97.86 - 31/1446

2.3. 16S rRNA Genine Dayalı Filogenetik Analiz

5 farklı cinse ait izolatların bulunduğu filogenetik dendogram Neighbour-Joining (Saitou ve Nei, 1987) algoritmasına göre çizildi ve filogenetik uzaklık matriksi olarak Kimura two-parametre (Kimura, 1980) matriksi kullanıldı. Oluşturulan filogenetik ağacın bootstrap analizleri (Felsenstein, 1985) 1000 tekrarlı olarak yapıldı (Şekil 1)

306 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

99 Pseudonocardia sp. K124 (MN829438) 65 T Pseudonocardia xinjiangensis AS 4.1538 (AF325728) T Pseudonocardia aurantiaca DSM 44773 (FR749916) T Pseudonocardia nigra ATK03 (KY242511) T Pseudonocardia salamisensis K236 (NR126244) 100 T Pseudonocardia alaniniphila YIM 16303 (EU722519) 98 T Pseudonocardia yunnanensis IFO 15681 (D85472) 70 T Pseudonocardia petroleophila ATCC 15777 (X80596) 100 Saccharopolyspora sp. K220 (MN535392) Saccharopolyspora sp. K217 (MN810568) 100 T Saccharopolyspora hirsute subsp. hirsute ATCC 27875 (U93341) T 78 Saccharopolyspora indica VRC122 (JX411621) 74 T 70 Saccharopolyspora maritima 3SS5-12 (LC212942) Saccharopolyspora kobensis JCM 9109T (EU267029) T Micromonospora inositola DSM 43819 (LT607754) T Micromonospora terminaliae TMS7 (KX394339) T Micromonospora fulviviridis DSM 43906 (X92620) Micromonospora sp. K246 (MN829438) Micromonospora costi CS1-12T (RBAN01000020) 100 T Micromonospora endolithica DSM 44398 (AJ560635) T 90 Micromonospora coriariae DSM 44875 (LT607412) T 98 Micromonospora acroterricola 5R2A7 (MG725918) T Micromonospora sp. K402 (MN829447) 71 T Micromonospora cremea DSM 45599 (FSQT01000002) Nonomuraea sp. K271 (KU364445) T Nonomuraea kuesteri NRRL B-24325 (JOAM01000718) 53 T Nonomuraea turkmeniaca DSM 43926 (AF277201) T Nonomuraea maheshkhaliensis 16-5-14 (AB290014) 89 T 100 Nonomuraea fuscirosea NEAU-dht8 (KC417350) T Nonomuraea cavernae SYSU K10005 (KY788340) T Nonomuraea zeae DSM 100528 (VCKX01000503) T Nonomuraea rhizosphaerae NEAU-mq18 (MG271809) Nonomuraea sp. K274 (JQ864428) T Nonomuraea guangzhouensis NEAU-ZJ3 (KC417349) T 94 Streptomyces karpasiensis K413 (NR133872) T 99 Streptomyces glycovorans YIMM 10366 (HQ585117) T Streptomyces marinus DSM 41970 (AB473556) 53 T Streptomyces haliclonae DSM 41968 (AB473554) 87 Streptomyces sp. K294 (MN829440) T Streptomyces hawaiiensis NBRC 12784 (AB184143) 100 T 100 Streptomyces luteogriseus NBRC 13402 (AB184379) T Streptomyces purpurascens NBRC 13077 (AB184859) T Streptomyces violaceus NRRL B-2867 (KL569104) T Streptomyces phaeofaciens NBRC 13372 (AB184360) 51 T 80 Streptomyces cinereoruber subsp. fructofermentans NBRC 15396 (AB184647) 97 Streptomyces sp. K412 (JQ864429) T Streptomyces griseoruber NRRL B-1818 (LIQS01000280) T Streptomyces mirabilis NBRC 13450 (AB184412) 100 T 69 Streptomyces chryseus NRRL B-12347 (AY999787) T Streptomyces helvaticus NBRC 13382 (AB184367) 100 Streptomyces sp. K273 (MT466511) T 67 Streptomyces albidochromogenes NBRC 101003 (AB249953) T Streptomyces flavidovirens NBRC 13039 (AB184270)

0.01 Şekil 1: Tümİ 16S rRNA Dizilerine Dayalı Filogenetik İlişkilerini Gösteren Dendogram. Neighbour-Joining Algoritmasına Göre Çizilmiş Ağaçta, % 50’nin Üzerinde Desteklenen Dallanma Noktaları İçin Bootstrap Değerleri Verildi. Nükleotit Pozisyon Değişimi 0,01’dir.

307 2.4. PKS-I, PKS-II ve NRPS Gen Bölgelerinin Amplifikasyonu

İzolatların modüler PKS-I, PKS-II ve ribozomal olmayan peptid sentetaz (NRPS) gen kümelerinin varlığının olup olmadığı tespit edildi. NRPS gen bölgesi PCR amplifikasyonu sonucu 700 bp ürün elde edilirken, PKS-I gen bölgesi PCR amplifikasyonu sonucu 1200- 1400 bp ürün ve PKS-II gen bölgesi PCR amplifikasyonu sonucu 613 bp ürün elde edildi. İzolatların 12’inde NRPS gen bölgesi (%100), 4 tanesinde PKS-I gen bölgesi (%33) ve 3 izolatta PKS-II gen bölgesi bulunmaktadır (%25). İzolatların 1 tanesinde ise üç gen bölgesi bir arada bulunmaktadır (Çizelge 6).

Jiang ve ark. 2007’de yaptığı çalışmada deniz süngeri Haliclona sp. ‘den kültüre edilebilir aktinomiset çeşitliliği belirlemişlerdir. 54 izolat izole etmişler ve farklı besiyerindeki morfolojilerine göre 24 tanesini seçmişlerdir. İzolatların 22’inde NRPS gen bölgesi (%92), 13 tanesinde PKS-I gen bölgesi (%44) ve 17 izolatta PKS-II gen bölgesi belirlemişlerdir (%71).

308 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Tablo 6: İzolatların NRPS, PKS-I ve PKS-II Gen Bölgelerinin PCR Amlifikasyonu

No İzolat kodu NRPS PKS-I PKS-II 1 K124 + - - 2 K217 + - - 3 K220 + - - 4 K236 + - - 5 K246 + - + 6 K271 + - - 7 K273 + + + 8 K274 + - - 9 K294 + + - 10 K402 + - + 11 K412 + + - 12 K413 + + -

SONUÇ

Kuzey Kıbrıs Zafer Burnu toprağı, yeni Streptomyces, Pseudonocardia, Nonomuraea ve Saccharopolyspora suşlarının zengin bir kaynağıdır. Streptomyces ve Pseudonocardia suşları ilaç üretiminde öncülük ettiği için, bu çalışma sağlık hizmetlerine yeni antibiyotiklerin araştırılmasında yararlı olacaktır.

309 KAYNAKÇA

Ayuso-Sacido, A., Genilloud, O. (2005). New pcr primers for the screening of nrps and pks-i systems in actinomycetes: detection and distribution of these biosynthetic gene sequences in major taxonomic groups. Microbial Ecology, (49), 10-24. Bérdy, J. (2005). Bioactive microbial metabolites. The Journal of Antibiotics, (58), 1-26. Buchholz-Cleven, B. E. E., Rattunde, B., Straub, K. L. (1997). Screening for genetic diversity of isolates of anaerobic Fe(II)-oxidizing bacteria using DGGE and whole-cell hybridization. Systematic and Applied Microbiology, (20), 301- 309. Bull, A. T., Stach, J. E. (2007). Marine actinobacteria: New opportunities for natural product search and discovery. Trends in Microbiology, (15), 491-499. Chun, J. (1995). Computer assisted classification and identification of actinomycetes. PhD thesis. Department of Microbiology, University of Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK. Daniel, R. (2004). The Soil Metagenome–A Rich Resource for The Discovery of Novel Natural Products. Current Opinion in Biotechnology, 15(3), 199-204. Felsenstein, J. (1985). Confidence limits on phylogeny: An approach using the bootstrap. Evolution, (39), 783-791. Fenical, W., Jensen, P. R. (2006). Developing a new resource for drug discovery: marine actinomycete bacteria. Nature Chemical Biology, (2), 666-673. Goodfellow, M., Haynes, J. A. (1984). Actinomycetes in marine sediments. In: Ortiz L, Bojalil LF, Yakoleff V, editors. Biological, Biochemical, and Biomedical Aspects of Actinomycetes. New York: Academic Press, pp. 453-472. Handelsman, J., Rondon, M. R., Brady, S. F., Clardy, J., Goodman, R. M. (1998). Molecular biological access to the chemistry of unknown soil microbes: A new frontier for natural products. Chemistry and Biology, (5), R245-R249.

310 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ Hayakawa, M., Nonomura, H. (1987). Humic acid-vitamin agar, a new medium for the selective isolation of soil actinomycetes. Journal of Fermentation Technology, (65), 501-509. Jiang, S., Sun, W., Chen, M., Dai, S., Zhang, L., Liu, Y., Lee, K. J., Li, X. (2007). Diversity of culturable actinobacteria isolated from marine sponge Haliclona sp. Antonie van Leeuwenhoek, (92), 405-416. Kim, O. S., Cho, Y. J., Lee, K., Yoon, S. H., Kim, M., Na, H., Park, S. C., Jeon, Y. S., Lee, J. H., Yi, H., Won, S., Chun, J. (2012). Introducing EzTaxon-e: A prokaryotic 16s rRNA gene sequence database with phylotypes that represent uncultured species. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, (62), 716-721. Kimura, M. (1980). A simple method for estimating evolutionary rates of base substitutions through comparative studies of nucleotide sequences. Journal of Molecular Evoution, (16), 111-120. Kumar, S., Stecher, G., Tamura, K. (2016). MEGA7: Molecular evolutionary genetics analysis version 7.0 for bigger datasets. Molecular Biology and Evolution, (33), 1870-1874. Lane, D. J. (1991). 16S/23S rRNA sequencing. In: Nucleic acid techniques in bacterial systematics. Stackebrandt E, and Goodfellow M, eds., John Wiley and Sons, NY, pp. 115-175, New York. Metsä-Ketelä, M., Salo, V., Halo, L., Hautala, A., Hakala, J., Mäntsälä, P., Ylihonko, K. (1999). An efficient approach for screening minimal PKS genes from Streptomyces. FEMS Microbiology Letters, (180), 1-6. Qin, S., Li, W. J., Dastager, S. G., Hozzein, W. N. (2016). Editorial: Actinobacteria in special and extreme habitats: diversity, function roles, and environmental adaptations. Frontiers in Microbiology, (7), 1415. Sahin, N., Veyisoglu, A., Tatar, D., Spröer, C., Cetin, D., Guven, K., Klenk, H-P. (2014). Pseudonocardia cypriaca sp. nov., Pseudonocardia salamisensis sp. nov., Pseudonocardia hierapolitana sp. nov. and Pseudonocardia kujensis sp. nov., Isolated from Soil. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, (64), 1703-1711.

311 Saitou, N., Nei, M. (1987). The neighbour-joining method: a new method for constructing phylogenetic trees. Molecular and Biological Evolution, (4), 406-425. Shen, B. (2003). Polyketide biosynthesis beyond the type I, II and III polyketide synthase paradigms. Current Opinion in Chemical Biology, (7), 285-95. Shirling, E. B., Gottlieb, D. (1966). Methods for characterization of Streptomyces species. International Journal of Systematic Bacteriology, (16), 313-340. Stackebrandt, E., Ebers, J. (2006). Taxonomic Parameters Revisited: Tarnished Gold Standards. Microbiology Today, (33), 152-155. Stackebrandt, E., Goebel, B. M. (1994). Taxonomic note: a place for DNA-DNA reassociation and 16S rRNA sequence analysis in the present species definition in bacteriology. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, 44(4), 846-849. Steffan, R. J., Goskoyr, J., Bej, A. K., Atlas, R. M. (1988). Recovery of DNA from soil and sediments. Applied and Environmental Microbiology, (54), 2908- 2915. Tan, G. Y. A., Ward, A. C., Goodfellow, M. (2006). Exploration of Amycolatopsis diversity in soil using genus-specific primers and novel selective media. Systematic and Applied Microbiology, (29), 557-569. Vandamme, P., Pot, B., Gillis, M., De Vos, P., Kersters, K., Swings, J. (1996). Polyphasic taxonomy, a consensus approach to bacterial systematics. Microbiology and Molecular Biology Review, 60(2), 407-438. Veyisoglu, A., Tatar, D., Cetin, D., Guven, K., Sahin, N. (2014). Streptomyces karpasiensis sp. nov., isolated from soil. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, (64), 827-832. Weisburg, W. G., Barns, S. M., Pelletier, D. A., Lane, D. J. (1991). 16S ribosomal DNA amplification for phylogenetic study. Journal of Bacteriology, (173), 697-703. Guo, X., Liu, N., Li, X., Ding, Y., Shang, F., Gao, Y., Ruan, J., Huanga, Y. (2005). Red soils harbor diverse culturable actinomycetes that are promising sources of

312 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ novel secondary metabolites. Applied and Environmental Microbiology, (81), 3086-3103.

313

314 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ

315

316 SAĞLIK BİLİMLERİNDE FARKLI ALANLAR VE SORUNLARA BAKIŞ 

ISBN: 978-625-7279-84-0