Sultamicillin Als Therapeutische Alternative Zu Amoxicillin Und Clavulansäure

Die AKZ der KZBV/BZÄK informiert Sultamicillin als therapeutische Alternative zu Amoxicillin und Clavulansäure

Christoph Schindler, Ralf Stahlmann

Als Alternative zu Amoxicillin in der Zahnmedizin und in der MKG-Chirurgie kann die Kombination aus Ampicillin und Sulbactam beziehungsweise bei oraler Therapie Sultamicillin, die Esterverbindung dieser Wirkstoffe, angesehen werden. Von Bedeutung für die Zahnheilkunde ist insbesondere die Aktivität des Präparats gegen anaerobe Bakterien. Bacteroides-Arten sowie Clostridien und Peptokokken werden bereits bei niedrigen Konzentrationen gehemmt. Ferner ist die Knochengängigkeit sehr gut.

Antibiotika gehören – neben Analgetika und Lokalanästhetika – zu den am häufigsten zahnärztlich angewendeten Arzneimitteln und verursachen in Deutschland auch mit Abstand die meisten unerwünschten Arzneimittel- wirkungen (UAW), wie die jährlichen Zusammenstellungen der Arzneimittel- kommission der BZÄK zeigen [Schind- ler C. et al., 2014]. Die richtige antibiotische Prophylaxe und Therapie spielt für den Therapieerfolg bei odon- togenen Infektionen und Abszessen eine entscheidende Rolle. Odontogene Infektionen sind bakterielle Entzündun- gen, die von den Zähnen oder vom Zahnhalteapparat ausgehen. Diese führen zu entzündlichen Veränderungen in der unmittelbaren Umgebung, die

sich regional oder auf lymphogenem Foto: CC und/oder hämatogenem Weg weiter ausbreiten können. Es handelt sich dabei vor einigen Jahren die Empfehlung ausge- auf 25 Prozent im Jahr 2004 gesunken. Ins- um aus der Bakterienbesiedelung der sprochen worden, primär mit einem Amino- gesamt ist eine Zunahme der Resistenzen Mundhöhle hervorgehende bakterielle In- penicillin (Ampicillin oder Amoxicillin) in besonders gegenüber Makroliden und fektionen mit nur schwer vollständig erfass- Kombination mit einem Betalaktamase- Chinolonen zu beobachten und weniger baren Erregergemischen. Dabei sind immer inhibitor anstatt mit Penicillin V zu behan- gegenüber Clindamycin und Penicillinen. anaerobe, häufig aber auch aerobe Bakte- deln. Aminopenicilline weisen im Direkt- Daher werden diese Substanzen auch in der rien beteiligt. Nicht immer kann zwischen vergleich mit Penicillin V ein etwas breiteres Zahnmedizin favorisiert. Erregern und Begleitflora sicher differenziert Spektrum im gramnegativen Erregerbereich Für Clindamycin wird als entscheidender werden [AWMF, 2010]. auf. Die zunehmende Entwicklung von Re- Grund für den Einsatz in der Zahnmedizin Odontogene Infektionen werden durch sistenzen gegen etablierte Substanzen er- immer wieder die gute Knochengängigkeit Mischinfektionen verursacht, das heißt, am schwert die rationale Therapieentscheidung angeführt, wobei festzustellen ist, dass die Infektionsgeschehen sind mehrere Keime zusätzlich: Waren zum Beispiel 1990 noch Knochengängigkeit von Aminopenicillinen beteiligt. Aufgrund zunehmender Resisten- 96 Prozent der Stämme empfindlich gegen- faktisch kaum schlechter ist. Eine erhebliche zen, vor allem anaerober Keime gegenüber über Clindamycin, waren es 2004 nur noch Limitation von Clindamycin ist jedoch das Penicillin V, ist seitens der Paul-Ehrlich-Ge- 84 Prozent. Die Empfindlichkeit gegenüber gut bekannte und ausgeprägte gastrointes- sellschaft für Chemotherapie (PEG) bereits Makroliden ist von 90 Prozent im Jahr 1990 tinale Nebenwirkungsspektrum [Schindler zm 104, Nr. 13 A, 1.7.2014, (1) C. et al., 2014]. Das Präparat führt seit über zehn Jahren die UAW-Statistik der AKZ der Pharmakokinetische Parameter BZÄK an. In der Zahnmedizin werden nach wie vor primär Betalaktamantibiotika emp- Parameter Ampicillin Sulbactam fohlen aufgrund guter Aktivität gegen die C (mg/L) 9,1 ± 3,6 8,9 ± 3,4 zahnmedizinisch relevanten Erreger in Kom- max bination mit großer therapeutischer Breite T (h) 0,92 ± 0,30 0,96 ± 0,29 [DGZMK, 2002]. max

AUC (mg h/L) Bakterielle Resistenz und 17,8 ± 3,6 16,7 ± 2,5 Betalaktamase-Inhibitoren T (h) 1/2 0,96 ± 0,25 1,11 ± 0,69 Bakterien entwickeln zunehmend Antibiotika- Urinausscheidung 59,4 ± 7,1 66,3 ± 6,7 resistenzen aufgrund des Besitzes von Enzy- (% der Dosis) men, die den Betalactamring der antibiotisch wirksamen Substanzen öffnen können und Tabelle: Pharmakokinetische Parameter (MW ± STABW) bei gesunden Probanden für Ampicillin und Sulbactam nach Einnahme von 750 mg Sultamicillin per os (entspricht 440 mg Ampicillin diese somit inaktivieren. Um Betalaktam- und 294 mg Sulbactam) [nach: Lode H et al., 1989] antibiotika weniger anfällig für Resistenzen zu machen, werden diese therapeutisch mit einem Betalaktamaseinhibitor kombiniert. und Neisseria spp aufweist [Williams JD., HA et al., 1989] als auch bei Kindern [Dajani Diese binden irreversibel an das Enzym und 1997]. Dies lässt den Einsatz von Sulbactam A., 2001] gezeigt. Sulbactam hat ein ähnliches verhindern dadurch die enzymatische Öff- auch in der Zahnmedizin als besonders pharmakokinetisches Profil wie Ampicillin, nung des Betalaktamrings. Mit Sulbactam, geeignet erscheinen, da das antibiotische weshalb die kombinierte Gabe in einer For- Tazobactam und Clavulansäure stehen drei Wirksamkeitsspektrum des Ampicillins ent- mulierung möglich ist [Lode H et al., 1989]. Inhibitoren zur Therapie zur Verfügung, die sprechend erweitert wird. Sowohl Ampicillin als auch Sulbactam pene- klinisch in verschiedenen Kombinationen trieren gut in verschiedene Gewebe und mit Penicillinen verfügbar sind und oral Pharmakologie: Ampicillin/ Körperflüssigkeiten (zum Beispiel Mukosa, und/oder intravenös verabreicht werden Sulbactam/Sultamicillin Sputum, Peritonealflüssigkeit, peritonsillare können (Ampicillin/Sulbactam; Piperacillin/ eitrige Abszesse, Zerebrospinalflüssigkeit bei Tazobactam; Amoxicillin/Clavulansäure). Pharmakokinetik: Die Mischung von Ampi- eitrigen Meningen, Knochen, Muskel und Sulbactam steht darüber hinaus auch cillin, einem halbsynthetischen, nicht Beta- Haut), und es werden hohe antibakteriell als Monotherapeutikum zur intravenösen laktamase-festen Aminopenicillin und dem wirksame Konzentrationen von Ampicillin Anwendung zur Verfügung, das frei mit β-Laktamaseinhibitor Sulbactam steht zur erreicht. Diese überschreiten in der Regel anderen Antibiotika kombiniert werden parenteralen Therapie zur Verfügung. Sulta- deutlich die MHK (minimale Hemmkon- kann. micillin ist eine oral applizierbare Ester- zentration) für die meisten Erreger von Neben der weit verbreiteten Kombination verbindung aus Ampicillin und Sulbactam. ambulant und nosokomial erworbenen aus Amoxicillin und Clavulansäure (wie Aug- Sultamicillin als Prodrug von Ampicillin und Infektionen mit entsprechender Lokalisation mentan® und mehr) steht mit Sultamicillin Sulbactam wird im Körper schnell in seine [Foulds G., 1986; Campoli Richards DM et (wie Unacid PD oral® und andere) ein wei- beiden Einzelkomponenten gespalten, so al., 1987]. Aufgrund der hohen Bioverfügbar- teres Präparat mit ähnlichen pharmakolo- dass im Plasma als wirksame Bestandteile keit von Sultamicillin werden hohe Gewebe- gischen Eigenschaften zur Verfügung, das nur Ampicillin und Sulbactam nachweisbar konzentrationen auch nach oraler Gabe aufgrund seines Wirkspektrums auch bei sind. Die orale Applikation als Sultamicillin erreicht [Lode H et al., 1989]. Insbesondere Indikationen in der Zahnheilkunde als ge- löst somit das bekannte pharmakologische ist die gute Fähigkeit von Ampicillin/Sul- eignet angesehen werden kann, obwohl es Problem der schlechten gastrointestinalen bactam, in Knochengewebe zu penetrieren für diesen Bereich nicht explizit zugelassen Absorption von Ampicillin und Sulbactam. und dort schnell hohe Gewebekonzentra- ist. Die übliche Dosierung für Erwachsene Die orale Einnahme als Esterverbindung tionen zu erreichen, für die therapeutische beträgt zweimal täglich 375 bis 750 mg führt jedoch zu einer ausreichenden Bio- Anwendung in der Zahnheilkunde bezie- oral. Ein weiterer Vorteil von Sulbactam verfügbarkeit der beiden Einzelsubstanzen. hungsweise in der Mund-, Kiefer- und liegt darin, dass die Substanz nicht nur als Für Sultamicillin wurde in Studien eine gute Gesichtschirurgie hervorzuheben, da es auf- Betalaktamaseinhibitor wirksam ist, sondern klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit grund schlechter Perfusionsbedingungen in selbst auch eine eigene antimikrobielle Akti- bei bakteriellen Infektionen, sowohl bei devitalem Knochengewebe aber auch in vität gegenüber Bacteroides, Acinetobacter Erwachsenen [Pitts NE et al., 1989; Friedel transplantierten Geweben im Allgemeinen

zm 104, Nr. 13 A, 1.7.2014, (2) schwierig ist, dort therapeutisch über auf, verglichen mit nur 5,3 Prozent unter einen längeren Zeitraum ausreichend Ampicillin-Sulbactam beziehungsweise hohe und wirksame Antibiotikaspiegel Amoxicillin-Clavulansäure in der Vergleichs- zu erreichen und vor allem auch auf- gruppe [Matthews P et al., 2012]. rechtzuerhalten. Ein weiterer wichtiger Sicherheitsparameter Obwohl die Eliminationshalbwertszeit ist die Beeinflussung der Leberfunktion. sowohl von Ampicillin als auch von Während unter Sultamicillin bisher nur sehr Sulbactam nur etwa eine Stunde be- selten Hepatotoxizität beschrieben wurde trägt (Tabelle), ist die zweimal tägliche [Lees L et al., 1986; Pitts NE et al., 1989], orale Dosierung von Sultamicillin aus- gibt es unter Behandlung mit Amoxicillin/ reichend. Dies erklärt sich dadurch, Clavulansäure in der Literatur mehrere dass durch die gemeinsame Gabe von Berichte über Fälle therapieassoziierter Ampicillin und Sulbactam als Prodrug cholestatischer Hepatitiden [Berg P et al., Sultamicillin eine wesentlich bessere 2001]. Es gibt allerdings in der Literatur Bioverfügbarkeit erzielt werden kann auch einen Fallbericht über Arzneimittel-

als bei Gabe der Einzelsubstanzen. Dies Foto: CC induzierte Cholestase [See TT et al., 2001], wiederum führt zu hohen Serum- und aufgetreten neun Tage nach i.v.-Behand- Gewebekonzentrationen oberhalb der lung mit Ampicillin und Sulbactam (3 g i.v. minimalen Hemmkonzentrationen für die Sicherheit von Sultamicillin alle 8 h) zur Behandlung des diabetischen meisten Erreger. Eine zweimal tägliche orale und Verträglichkeit Fußsyndroms. Die Kausalität ist in diesem Applikation von 375 bis 750 mg oral ist Fall nicht eindeutig geklärt. Jedoch können auch unter den Gesichtspunkten der Com- Sultamicillin wird – sowohl oral als auch i.v. daher auch für Ampicillin/Sulbactam Leber- pliance und der Verträglichkeit günstig. oder i.m. appliziert – von Erwachsenen und unverträglichkeitsreaktionen nicht gänzlich Daher sollte dieses Dosisregime nach Mög- auch von Kindern im Allgemeinen gut ver- ausgeschlossen werden. Basierend auf der lichkeit eingehalten werden. tragen. Die am häufigsten beschriebenen aktuellen Literaturlage ist aber davon aus- Pharmakodynamik: Ampicillin wirkt bakte- UAW sind Diarrhöen und allergische Haut- zugehen, dass das Risiko für Leberunver- rizid durch Hemmung der bakteriellen Zell- reaktionen. Dabei ist zu berücksichtigen, träglichkeitsreaktionen unter Behandlung wandsynthese. Es bindet kovalent an die dass gastrointestinale Nebenwirkungen ge- mit Amoxicillin/Clavulansäure deutlich hö- Transpeptidase und an andere Penicillin- nerell nach Antibiotikagabe häufig sind her eingeschätzt werden muss, als unter bindende Proteine (PBPs) und blockiert so und keine spezifische UAW für Sultamicillin Behandlung mit Ampicillin/Sulbactam be- die Querverknüpfung des Peptidoglykans. darstellen. Bemerkenswert im Hinblick auf ziehungsweise mit Sultamicillin. In Kombination mit Sulbactam wird die In- die Bewertung des UAW-Potenzials von Sul- aktivierung von Ampicillin durch bestimmte tamicillin sind die Ergebnisse einer Studie Kontraindikationen Betalaktamasen gehemmt. Dabei schützt mit Patienten, die aufgrund von Infektionen Sulbactam das Ampicillin vor dem Abbau der oberen Atemwege mit Sultamicillin be- Bei Patienten mit bekannter Penicillinallergie durch die meisten Betalaktamasen von Sta- handelt wurden: Signifikant weniger Patien- ist die Anwendung von Ampicillin/Sulbactam phylokokken sowie einigen plasmidkodierten ten erlitten unter Therapie mit Sultamicillin beziehungsweise von Sultamicillin kontra- Betalaktamasen (wie TEM, OXA, SHV, CTX-M) (29 Prozent) im Vergleich zu Amoxicillin/ indiziert. und bestimmten chromosomalkodierten Clavulansäure (71 Prozent) Diarrhöen (p = Evidenz für den sicheren und wirksamen Betalaktamasen von gramnegativen Bakte- 0,02) [Ferreira JB et al., 2006]. Diese Studie Einsatz von Sultamicillin als therapeutische rien. Diese Betalaktamasen kommen wie unterstreicht das generell vorteilhafte UAW- Alternative zu Amoxicillin/Clavulansäure bei Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus Profil von Sultamicillin, obwohl die Reprä- beziehungsweise Clindamycin in der Zahn- mirabilis und Haemophilus influenzae vor sentativität dieser Studie fraglich ist. In medizin und in der MKG-Chirurgie – zwei [Fachinformation Unacid PD oral., 2012]. einer neueren, randomisierten Open-label- neuere Arbeiten erscheinen in diesem Zu- Das antibakterielle Wirkungsspektrum von Studie, in der das Antibiotikum Tigecycline sammenhang von besonderer Bedeutung: Ampicillin wird um Bakterien erweitert, mit Ampicillin-Sulbactam beziehungsweise  In einer Studie zur Untersuchung der deren Betalaktamasen durch Sulbactam Amoxicillin-Clavulansäure für den Indikati- Pharmakokinetik und der Wirksamkeit einer hemmbar sind, das sind intensiv Betalak- onsbereich komplizierte Haut- und Haut- perioperativen Antibiotikaprophylaxe mit tamase produzierende Stämme von Staphy- strukturinfektionen verglichen wurde, tra- der Fixkombination Ampicillin (1 g) / Sul- lokokken, Escherichia coli, andere Spezies ten bei vergleichbarer klinischer Wirkung bactam (0,5 g) oder mit dem Cephalosporin von Enterobakterien sowie Anaerobier, die unter Tigecycline mit 14,3 Prozent bei deut- Cefotiam (2 g) als Kurzinfusion i.v. vor gegen Ampicillin resistent sind. lich mehr behandelten Patienten Diarrhöen großen orthopädischen Eingriffen (Knie- zm 104, Nr. 13 A, 1.7.2014, (3) beziehungsweise Hüft-TEP) zeigte sich eine 7,6 Prozent. Die totale postoperative Kom- jedoch ebenfalls berücksichtigt werden. sehr ähnliche Verteilung der drei Einzelwirk- plikationsrate betrug 16,5 Prozent. Bemer- Hinzuweisen ist hier insbesondere auf aller- stoffe in verschiedene Gewebe und eine kenswert war aber, dass die Infektionsrate gische Reaktionen aller Schweregrade, insgesamt sehr ähnliche Pharmakokinetik in der nur mit Clindamycin behandelten meist Hautreaktionen und auf die besonders [Wildfeuer A et al., 1997]. Ampicillin, Sul- Gruppe bei etwa 19 Prozent lag, wohin- für Clavulansäure beschriebene Leberunver- bactam und Cefotiam penetrierten inner- gegen unter Behandlung mit Ampicillin/ träglichkeit mit ausgeprägten Transaminasen- halb von Minuten nicht nur in Haut-, Sulbactam keine einzige Infektion gesehen erhöhungen [Gresser U., 2001]. Als weitere Fett- und Muskelgewebe, sondern auch wurde. Auch die Ergebnisse dieser Studie therapeutische Alternative in Zahnmedizin in Knochengewebe. Insbesondere diese dokumentieren nicht nur die Wirksamkeit und MKG-Chirurgie kann die Kombination Eigenschaft ist für ein in der Zahnmedizin und Effektivität von Ampicillin/Sulbactam, aus Ampicillin und Sulbactam beziehungs- beziehungsweise in der MKG-Chirurgie an- sondern unterstreichen auch, dass Clinda- weise bei oraler Therapie Sultamicillin, die gewendetes Antibiotikum von hoher thera- mycin aufgrund seines unvorteilhaften Ver- Esterverbindung dieser Wirkstoffe, ange- peutischer Bedeutung. Die in dieser Studie träglichkeitsprofils und seiner begrenzten sehen werden, auch wenn es keine explizite gefundene Ähnlichkeit in pharmakokine- therapeutischen Wirksamkeit in der Zahn- Zulassung für den zahnmedizinischen An- tischen Wirkspiegelverläufen von Ampicillin medizin nicht als Antibiotikum der ersten wendungsbereich gibt. Durch den Betalak- und Sulbactam in den verschiedenen Kom- Wahl zu betrachten ist. tamaseinhibitor Sulbactam ist die antibakterielle Wirkung des Aminopenicillins verstärkt und sein Spektrum erweitert. Von Bedeu- tung für die Zahnheilkunde ist insbesondere die Aktivität des Präparats gegen anaerobe Bakterien. Bacteroides-Arten sowie Clostri- dien und Peptokokken werden bereits bei niedrigen Konzentrationen gehemmt. Fer- ner ist auf die gute Knochengängigkeit der beiden Bestandteile von Sultamicillin, Ampicillin und Sulbactam, hinzuweisen. Zusammenfassend stellt die Gabe von Sultamicillin im zahnmedizinischen Bereich bei richtiger Indikationsstellung aus phar- makologischer Sicht eine sinnvolle therapeutische Alternative zu einer Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure oder mit

Foto: MEV Clindamycin dar.

partimenten begründet die synergistische Resümee Prof. Dr. med. Christoph Schindler Aktivität und therapeutische Effizienz der Clinical Research Center Hannover & beiden Wirkstoffe. Die Wirkstoffklasse der Betalaktamantibiotika Institut für Klinische Pharmakologie Medizinische Hochschule Hannover  In einer aktuellen retrospektiven Über- ist insgesamt durch ein vorteilhaftes Wirk- Carl-Neuberg-Str. 1 sichtsarbeit mit 79 Fällen untersuchten die samkeits- und Verträglichkeitsprofil charak- 30625 Hannover Autoren der US-amerikanischen Harvard terisiert. In der Zahnmedizin werden nach [email protected] School of Dentistry, ob sich mittels Osteo- wie vor primär Betalaktamantibiotika auf- Prof. Dr. med. Ralf Stahlmann synthese behandelte Mandibulafrakturen grund guter Wirksamkeit auf bakterielle Charité – Universitätsmedizin Berlin unter antibiotischer Prophylaxe mit Clinda- Erreger odontogener Infektionen und hoher Institut für Klinische Pharmakologie und Toxi- kologie mycin oder unter Ampicillin/Sulbactam therapeutischer Breite als Mittel der ersten Luisenstr. 7 mit höherer Wahrscheinlichkeit infizieren Wahl zur antibiotischen Prophylaxe und 10117 Berlin [Schaefer et al., 2013]. Historische Kontrol- Therapie empfohlen. Die Kombination aus len zeigen nach derartigen Eingriffen Infek- Amoxicillin/Clavulansäure ist als gut wirk- tionsraten zwischen 6 Prozent und 32 Pro- sam dokumentiert und sollte zum Einsatz zent, hauptsächlich mit normaler oraler kommen, wenn eine erhöhte Resistenz- Flora, bestehend aus fakultativen und obli- quote zu befürchten ist. Die Risiken für gaten Anaerobiern. Die Autoren fanden in unerwünschte Wirkungen bei einer Behand- Die Literaturliste kann auf www.zm-online.de abgerufen oder in der Redaktion angefordert dieser Studie eine Gesamtinfektionsrate von lung mit Amoxicillin/Clavulansäure müssen werden.

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