TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Fármacos Antimicrobianos Asistido por Computadora

Autora: Yasnay Valdés Rodríguez. Tutores: Prof. Dr. Yovani Marrero Ponce. Prof. MSc. Ricardo Medina Marrero.

2005-2006

La ignorancia afirma o niega rotundamente; la ciencia duda…

Voltaire (1694-1778)

Quiero dedicar este trabajo a todas aquellas personas que me aprecian y desean lo mejor para mi, especialmente a mis padres.

A mi padre Dedico este trabajo con mucho amor, por hacerme comprender que siempre se puede llegar mas lejos, y que no hay nada imposible, solamente hay que luchar...

A mi madre Por su infinita bondad, por su sacrificio inigualable.

A mis familiares Por todo su apoyo y ayuda que me han mostrado incondicionalmente.

A mi hermano Por ser mi fuente de inspiración.

A la humanidad “...porque si supiera que el mundo se acaba mañana, yo, hoy todavía, plantaría un árbol”

Quiero agradecer a todas aquellas personas que me han ayudado a realizar este sueño: A mis padres por todo el sacrificio realizado, y aún parecerles poco, los amo mucho.

A mi madre por estar siempre a mi lado en los buenos y malos momentos ayudándome a levantarme en cualquier recaída.

A mi padre por guiarme en la vida y brindarme sus consejos siempre útiles, por darme fuerza y vitalidad.

A mi mayor tesoro, mi hermano, que me alumbra de esperanza día a día.

A mis tías y primos que me ayudaron mucho, aún estando lejos.

A mi novio que me apoyo en todas mis decisiones y con paciencia supo ayudarme.

A mis tutores y cotutores que siempre me dieron la mano; especialmente a Yovani por su paciencia, a quien debo gran parte de mi formación como profesional por sus exigencias.

A todas mis amistades que son como mi familia; pues compartieron conmigo momentos felices y los no tan gratos, gracias por darme la mano: A Yanella, Yahylin, Ana, Daimy, Keila, Mirelis, Yulia, Tatiana, Radexy, Soumanh, Lenier y a todos los que no mencioné, gracias, de corazón.

Al grupo de diseño de fármacos Asistido por Computadora e Investigaciones Bioinformáticas (CAMD-BIR Unit) por su colaboración, su gran ayuda e importancia.

A todos muchas gracias ABSTRACT The aim of this study was to develop a simple quantitative structure-activity relationship (QSAR) for the classification and prediction of antibacterial activity, so as to enable in silico screening. To this end a database of 2230 compounds, classified according to whether they had antibacterial activity, and for which a total of two TOMOCOMD-CARDD descriptors’s families were calculated, was analyzed. To identify descriptors that allowed separation of the two classes (i.e. those compounds with and without antibacterial activity), analysis of forward stepwise was utilized like variable selection´s method, and models were developed using linear discriminant analysis. Model predictivity was assessed and validated by the used of an external test set, for which predictions were made from the model. The results of the analyses indicated that total and local (heteroatoms and H-bonding heteroatoms) TOMOCOMD-CARDD descriptors, provided excellent separation of the data (>86% y >85% in training and test set, respectively). The models developed are then used in a simulation of virtual search of antibacterial drug-like compounds; >85% of the chemicals used in this simulated search were correctly classified, thus indicating the ability of the TOMOCOMD-CARDD models of finding lead compounds with novel structures and action mode. So, the obtained QSAR model can be applied to a large set of compounds searching for new candidates as antibacterials.

RESUMEN El objetivo fundamental de este estudio fue desarrollar relaciones cuantitativas estructura- actividad (QSAR) para la clasificación y la predicción de la actividad antibacteriana, de manera que permita el desarrollo de procesos de “screening” in silico. Con este fin, una data de 2230 compuestos, clasificados acorde a su actividad antibacteriana, y un total de dos familias de descriptores TOMOCOMD-CARDD basados en relaciones de núcleos atómicos, fueron calculados y analizados. Para identificar los descriptores que permitan la separación en dos clases (ej: compuestos con y sin actividad antibacteriana), el análisis de “pasos-hacia-delante” fue empleado como métodos de selección de variables; y entonces los modelos fueron desarrollados usando el análisis discriminante lineal. Para acceder al poder predictivo de los modelos, se realizó una validación externa usando una serie de predicción externa (serie de prueba). Los resultados de los análisis indican que los índices bilineales atómicos (calculados para los heteroátomos y átomos de H-unidos a heteroátomos), proporcionan una excelente separación de la data (> 86% y >85%) en la serie de entrenamiento y en la serie de predicción, respectivamente. Los modelos desarrollados fueron usados en una búsqueda virtual de compuestos antibacterianos tipo- fármacos; >85% de los compuestos empleados en esta simulación fueron correctamente clasificados, los cual es indicativo de la capacidad de los modelos TOMOCOMD-CARDD en el descubrimiento de nuevos compuestos líderes (cabezas de serie), desde el punto de vista estructural y de modo de acción. Finalmente, los modelos QSAR obtenidos pueden ser aplicados a grandes bibliotecas virtuales con el objetivo de descubrir/seleccionar compuestos candidatos como antibacterianos.

ÍNDICE Pág. RESUMEN GLOSARIO 1 INTRODUCCIÓN 1 Objetivos 4 2 REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA 6 2.1 Historia 6 2.2 Definición y características 6 2.3 Espectro de acción 7 2.4 Clasificación y mecanismos de acción 7 2.5 Factores que rigen la sensibilidad de los m.o a los antimicrobianos 8 2.6 Factores que rigen la resistencia de los m.o a los antimicrobianos 8 2.7 Agentes antibacterianos 9 2.7.1 Sulfonamidas 9 2.7.2 Quinolonas 10 2.7.3 Penicilinas 12 2.7.4 Cefalosporinas 15 2.7.5 Otros antibióticos β-lactámicos . Carbapenems (Ej. Imipenem) 18 2.7.6 Aminoglucósidos 18 2.7.7 Tetraciclinas 22 2.7.8 Cloranfenicol 24 2.7.9 Macrólidos 26 2.7.10 Tuberculostáticos 28 3 MÉTODO COMPUTACIONAL Y ANÁLISIS QUIMIOMÉTRICO DE LOS DATOS 31 3.1 Método computacional, 33 3.1.1 Descriptores TOMOCOMD CARDD Basados en Relaciones entre Núcleos 33 Atómicos. 3.1.1.1 Información Química y Vector Molecular Basado en Átomos. 33 3.1.1.2 “Background” Sobre las Matrices de Densidad Electrónica 34 Grafo-Teóricas No Estocásticas y Estocásticas. 3.1.1.3 Definición de los Índices Cuadráticos, Bilineales y Lineales basados 38 en Relaciones de Átomos. 3.2 Análisis quimiométrico de los datos 45 3.2.1 Análisis Discriminante Lineal (ADL) para la Predicción de la Actividad. 45 3.2.2 Estimación de los Coeficientes. 45 3.2.3 Matriz de Clasificación. 46 3.2.4 Significación de la Función Discriminante (FD). 46 3.2.5 Criterios de Selección de Variables. 47 3.2.5.1 Selección del Número Óptimo de Predictores. Principio de la 47 Parsimonia. 3.2.5.2 Tolerancia. 48 3.2.6 Multicolinealidad Entre Variables, Redundancia de la Información y 48 Correlaciones Casuales. 3.2.7 Procedimiento de Selección de ‘Outliers’. El Rol de los ‘Outliers’. 48 3.2.8 Validación Estadística de los Modelos QSAR. 49 3.2.8.1 Validaciones Cruzadas (Validación Interna de los Modelos). 50

3.2.8.1.1 ¿Dejando uno o varios fuera? 50 3.2.8.2 División de la Data Original en Serie de Entrenamiento y Serie de 51 Predicción. 4 MATERIALES Y MÉTODOS 52 4.1 Base de Datos de los Compuestos Usados en la Obtención de los Modelos 52 ADL-QSAR. 4.2 Método Computacional. TOMOCOMD-CARDD software 53 4.3. Desarrollo de las Funciones Discriminantes (FDs) usando ADL. 55 5 RESULTADOS Y DISCUSIÓN 57 5.1 Desarrollo de Modelos QSAR-ADL 57 5.2 Interpretación en Términos Estructurales de los Modelos Obtenidos 61 5.3 Validación externa y ‘screening’ virtual: Una Promisoria Alternativa para la 62 Selección y el Diseño Racional de Fármacos Antimicrobianos. 6 CONCLUSIONES 78 7 RECOMENDACIONES 79 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS

GLOSARIO NEM Nueva Entidad Molecular ITs Índices Topológicos TOMOCOMD TOpological MOlecular COMputer Design bk(x) k-ésimo Índice bilineal basado en relaciones de núcleos atómicos QSAR Quantitative Structure-Activity Relationships SE Serie de entrenamiento SP Serie de predicción ADL Análisis Discriminante Lineal λ Lambda de Wilks D2 Distancia de Mahalanobis al cuadrado Fexp Razón de Fisher experimental

1 INTRODUCCIÓN

La era antibiótica comenzó con el descubrimiento en 1939 y 1940 de los tres primeros antibióticos, tirotricina, penicilina y actinomicina (Morton, 2000). Estos medicamentos fueron catalogados como “balas mágicas” toda vez que se pensó que con su advenimiento había llegado el fin de las enfermedades infecciosas. Sin embargo, muy poco después de su introducción en la práctica médica rutinaria los microorganismos fueron creando diferentes tipos de mecanismos para evadir el efecto nocivo de dichos medicamentos sobre ellos. Actualmente existe una crisis global en el tratamiento de las enfermedades infecciosas debido a la presencia de microorganismos resistentes a la mayoría, si no a todos los antimicrobianos convencionales (Levy, 2001). Tal es el caso de Staphylococcus aureus resistente a Meticilina (MRSA) (Ayliffe, 1997; Livermore, 2000; Tenover y col., 2001; Aucken y col., 2002), Entrococcus resistente a Vancomicina (VRE) (Huycke y col., 1998; Cetinkaya y col., 2000; Murray, 2000; Murray, 1998; Gold y Oellering, 1996), Streptococcus pneumoniae resistente a Penicilina (PRP) (Gold y Oellering, 1996; Appelbaum, 1992), y bacilos Gram (-) tales como Pseudomonas aeruginosa (Gold y Oellering, 1996; Livermore, 2002), Klebsiella pneumoniae (Tymms y col., 1995), entre otros. La prescripción innecesaria ha sido reconocida como el principal factor que influye en el desarrollo de resistencia y costo (Ball y col., 2002), aunque otros factores como el uso indiscriminado en la salud animal y la presencia en los residuales de las plantas productoras de medicamentos han sido factores importantes para el desarrollo de microorganismos resistentes (Guardabais y Kruse, 2003). Los diferentes medicamentos que se comercializan internacionalmente para tratar las diferentes enfermedades infecciosas caen dentro de ocho grupos químicos fundamentales: Sulfonamidas, Quinolonas, β-lactámicos (Penicilinas, Cefalosporinas y otros β-lactámicos), Aminoglucósidos, Tetraciclinas, Cloranfenicol, Macrólidos y Lincosamidas (Sherwood, 1997). Aunque existe un amplio arsenal terapéutico en cada uno de dichos grupos químicos, el hecho de estar relacionados estructuralmente, hace que los microorganismos al crear resistencia a uno de los miembros del grupo crean al mismo tiempo resistencia a los demás miembros del grupo, mecanismo que se ha

Yasnay Valdés-TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Introducción 2 dado en llamar resistencia cruzada. Así por ejemplo, si un microorganismo determinado se hace resistente al Ciprofloxacino al mismo tiempo se está haciendo resistente al Norfloxacino, ambos miembros del grupo químico denominado Quinolonas. Aún más, actualmente se sabe muy bien que algunos microorganismos no sólo codifican información genética para hacer frente a un grupo de antibióticos determinado, sino que además pueden llevar información dentro de su genoma contra la mayoría, si no todos, los antibióticos actualmente disponibles en la terapéutica. A estos microorganismos se les llama “Superbichos” por la amenaza que representan para la salud humana.

1.1 Consideraciones sobre la Resistencia. Estrategias para Evadirla y Estudios QSAR Antimicrobianos La resistencia antimicrobiana puede deberse a mutaciones o a la adquisición de genes de resistencia de una fuente exógena (Hooper, 2001) a través de plásmidos o transposones que pueden ser diseminados entre las bacterias (Galimand y col., 2003; Tenover, 2001; Bambeke y col., 20003). Algunos plásmidos o transposones tienen elementos genéticos denominados integrotes (Collis y Hall, 1995; Lévesque y col., 1995) que pueden adquirir genes de resistencia a múltiples antimicrobianos (Lévesque y col., 1995; Tosini y col., 1998; Villa y col., 2000; Rowe- Magnusy col., 2001; Adrian y col., 2000; Leverstein-van y col., 2003). La resistencia a los antibióticos es un problema global y requiere de respuestas locales, nacionales y globales (Williams, 2001). En primer lugar deben mejorarse las prácticas de control de las infecciones (Williams, 2001; Williams y Heymann, 1998; Boyce, 2001; Murthy, 2001 ), lo cual es clave para comprender la magnitud y la tendencia de la resistencia y para evaluar el impacto de las intervenciones (Williams, 2001). En segundo lugar deben implementarse medidas eficaces que regulen el uso de los antibióticos y aumenten la efectividad de los mismos tanto en la medicina humana (Murthy, 2001; Kollef y Fraser, 2001; Bell, 2001; Evans y col., 1998; Aguilar y col., 2002; Niederman, 1997; Phillips, 2001) como en la medicina veterinaria (Gorbach, 2001; Smith y col., 2002). En tercer lugar debe aumentarse el arsenal terapéutico disponible, lo cual se ha estado llevando a cabo a través del desarrollo de nuevos derivados de los principales grupos de antimicrobianos ya conocidos (Fung-Tomc y col., 2000; Garcia-Garrote y col., 2001; Kim y col., 1997; Douthwaite y Champney, 2001; Nagano y col., 1999; Nagano y col., 2000; Fung-Tomc y col., 2002; Chopra, 2001; Sum y Petersen, 1999; Capobianco y col., 2000; Choi y col., 1997; Klepser y col., 2001; Law y col., 1997; Hata y col., 1996; Schell y col., 1998), y en menor medida al desarrollo de agentes que actúen en sitios de acción novedosos (De Lucca y Walsh, 1999; Zasloff, 2002; Colca

Yasnay Valdés-TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Introducción 3 y col., 2003; Onishi y col., 2000; Oliva y col., 2003; Payne y col., 2002; Choudhry y col., 2003), lo cual es muy deseable pues probablemente estos agentes puedan evadir los mecanismos de resistencia existentes (Chopra y col., 1997). Dentro de las últimas tendencias de las grandes compañías farmacéuticas se destacan la obtención y utilización de modelos teóricos capaces de seleccionar/identificar y/o diseñar nuevas entidades químicas (NEQ), propiciando un tamizaje masivo de fármacos sin la necesidad de sintetizar las moléculas físicamente (van de Waterbeemd, 2002). Este enfoque esta siendo muy utilizado en la actualidad pues la significación de las fallas de nuevos candidatos en el estado de desarrollo de nuevos fármacos ha evidenciado la necesidad de herramientas predicativas que permitan eliminar los compuestos inapropiados y evitar consecuentemente el gasto de dinero en pruebas de investigación (Sugawara y col., 1998; Clark y Pickett, 2000). Varios enfoques teóricos han aparecido como alternativas para la predicción ‘in silico’ de la actividad antimicrobiana de NEQ (Marrero-Ponce y col., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2821, Marrero-Ponce y col., J.Mol. Mod. 2006, 12, 255; Domenech & de Julián-Ortiz. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998, 38, 445; Tomás-Vert y col., J. Mol. Struct. Theochem. 2000, 504, 249; Mishra y col., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001, 41, 387; Cronin y col., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002, 42, 869; Molina y col., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 515; Murcia-Soler y col., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1031; Cherkasov. Int. J. Mol. Sci. 2005, 6, 63). En las investigaciones de desarrollo de fármacos, varias propiedades computacionales han sido usadas para acceder a la discriminación de la actividad antimicrobiana. En estos estudios varias técnicas estadísticas (tales como: análisis discriminante lineal y Regresión logística binaria) o de inteligencia artificial (ej. Redes neuronales) y varios tipos de descriptores moleculares (Descriptores químico-cuánticos, grafo-teóricos, constitucionales, etc) han sido utilizados con el fin de ajustar modelos con un aceptable poder de discriminación. No obstante, en todos los casos la serie experimental utilizada no es lo suficientemente representativa de todos los “farmacoforos” con actividad antimicrobiana descritos en la literatura. En algunos de estos estudios nuevos descriptores moleculares fueron introducidos (Marrero-Ponce y col., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2821, Marrero-Ponce y col., J.Mol. Mod. 2006, 12, 255; Tomás-Vert y col, 2000). En este sentido, recientemente varios índices topológicos (ITs) han sido definidos y validados en estudios QSAR (Diudea, 2001; Ivanciuc, 2000, 2002; Ivanciuc y col., 2000, 2001; Rios–Santamarina y col., 2002; Marino y col., 2002; Estrada, 1996, 1999; Estrada y col., 1998). En este sentido, nuestro grupo ha desarrollado un novedoso método químico- computacional conocido por sus siglas acrónimas en ingles: TOMOCOMD-CARDD (TOpological MOlecular COMputer Design-Computer-Aided “Rational” Drug Design) (Marrero-Ponce, 2003;

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Marrero-Ponce y Col., 2003; Marrero-Ponce y Col., 2004; Marrero-Ponce y Romero, 2002). Este programa permite el cálculo de varias familias de nuevos descriptores moleculares. Recientemente, dos de estas familias de descriptores moleculares, índices cuadráticos y lineales basados en relación de átomos, fueron usados satisfactoriamente en el desarrollo de nuevos modelos QSAR para la descripción de la actividad actibacterial (Marrero-Ponce y col., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2821, Marrero-Ponce y col., J.Mol. Mod. 2006, 12, 255). Una nueva familia ha sido definida como índices bilineales en analogía a las formas bilineales matemáticas (Marrero- Ponce y col.; Molecules. Acepted for publication). Tomando en consideración la relevancia de los resultados sintéticos alcanzados en la facultad de química-farmacia y en el CBQ, así como la demostrada validez de los métodos computacionales desarrollados por el grupo de Diseño de Fármacos (Estrada, 1996; Marrero-Ponce, 2003; González y col., 2003), consideramos factible la utilización de el método TOMOCOMD-CARDD a estudios QSAR “in silico”, para la temprana predicción de la actividad antimicrobiana de nuevos candidatos a fármacos. Por todo lo anterior se plantea el siguiente problema científico: El paso limitante en el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos continúa siendo la identificación y la optimización de nuevos compuestos líderes, sin embargo los altos costos y la baja efectividad que presentan los métodos tradicionales de ‘prueba y error’ y la creciente sensibilidad social ante las enfermedades infecciosa provee un ímpetu adicional a la utilización de métodos más ‘racionales’ para la obtención de NEM potencialmente antimicrobianas. Como vía para solucionar el problema científico se formula la siguiente hipótesis: Si es posible a través del uso de descriptores TOMOCOMD-CARDD obtener funciones que relacionen adecuadamente la estructura química con su actividad biológica frente a microorganismos. Para cumplimentar la anterior hipótesis y dar respuesta a la problemática científica planteada, se proponen los siguientes objetivos: Objetivo general Desarrollar estudios “in-silico” de la actividad antimicrobiana aplicando varios descriptores TOMOCOMD-CARDD. Objetivos específicos 9 Recolectar una gran base de datos de la literatura de compuestos a los que se les ha reportado experimentalmente actividad antimicrobiana para acceder al análisis y la modelación confiable de la data.

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9 Obtener modelos QSAR utilizando descriptores TOMOCOMD-CARDD que permitan la descripción de la actividad antimicrobiana. 9 Desarrollar un exhaustivo proceso de validación interna y externa de los modelos encontrados, para demostrar la robustez y el poder predictivo de los mismos. 9 Comparar los resultados obtenidos en el presente trabajo con los reportados en la literatura internacional e interpretar en términos estructurales los modelos obtenidos. 9 Aplicar los modelos obtenidos al “screening” virtual de compuestos químicos para evidenciar las potencialidades del método TOMOCOMD-CARDD en el descubrimiento (selección/identificación y/o diseño) de nuevos compuestos líderes. La novedad científica de este trabajo se fundamenta en la aplicación por vez primera y acorde con las últimas tendencias mundiales, de un método “in silico” (TOMOCOMD-CARDD) para la descripción en términos estructurales de la actividad antimicrobiana. La utilización de esta metodología conlleva a un resultado final totalmente aplicable a la estrategia de trabajo de la unidad CAMD-BIR en su inmediato devenir, siendo también de posible utilización por otras instituciones científicas y académicas de nuestro país cuyo principal objetivo sea la racionalidad en la obtención de nuevos potenciales candidatos a fármacos.

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2 REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

2.1 Historia A finales del siglo pasado, varios bacteriólogos observaron e interpretaron correctamente algunos casos de antibiosis. Por ejemplo, Pasteur y Joubert (1877) encontraron que si se introducían bacterias comunes en un cultivo de bacilos de ántrax, éstos morían; de modo similar, una inyección del mortífero bacilo del ántrax a un animal resultaba inofensiva si se acompañaba de la inoculación simultánea con bacterias corrientes. Pocos años más tarde, Garré describió que el crecimiento del Sthaphylococcus sobre placas de gelatina prácticamente se inhibía en presencia de bacterias de otro tipo. El profesor Alexander Fleming, bacteriólogo británico, observó en 1929 que las colonias de Staphylococcus albus experimentaban lisis en la vecindad de una colonia contaminante de Penicillium, ambas en la misma placa de Petri de agar. El hongo posteriormente identificado como Penicillium notatum, produce el compuesto antibacteriano al cultivarlo en diversos medios; a esta sustancia se le denominó Penicilina. Ocho años más tarde, el profesor Howard W. Florey y el Dr. Ernest B. Chain, de la Sir William Dunn School of Pathology, en la Universidad de Oxford, eligieron la Penicilina para su estudio sistemático de las sustancias antibacterianas producidas por microorganismos (m.o). Juntamente con los químicos Dr. Edward P. Abraham y el Dr. Norman G. Heatly, lograron obtener la Penicilina, en forma de su sal sódica que, aunque impura, resultaba útil. La Penicilina se empleó por primera vez en clínica el 12 de febrero de 1941, para el tratamiento de una septicemia contraída por un policía de Oxford. Waksman y sus colaboradores describieron el aislamiento de la Actinomicina en 1940, de la Estreptotricina en 1942, de la Estreptomicina en 1943 y de la Neomicina en 1948. La Estreptomicina resultó útil para el tratamiento de numerosas infecciones bacterianas, especialmente la tuberculosis (Foyé, 1987). 2.2 Definición y características Los antibióticos son sustancias producidas por diversas especies de m.o (bacterias, hongos, actinomicetos) que suprimen la proliferación de otros gérmenes y al final pueden destruirlos. Sin

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embargo, el uso común a menudo ha ampliado el término de antibióticos de modo que incluya antibacterianos sintéticos como las Sulfonamidas y las Quinolonas, que no son sintetizadas por microbios. Los antibióticos muestran diferencias notables en sus propiedades físicas, químicas y farmacológicas, así como en sus espectros antibacterianos y en sus mecanismos de acción (Goodman Gilman y col., 1996).

2.3 Espectro de acción Los antibióticos se caracterizan por una acción selectiva sobre los m.o. Algunos afectan principalmente a las bacterias Gram (+), otros inhiben a las Gram (-) y un tercer tipo es tóxico para hongos, levaduras y protozoos. Aquellas sustancias que inhiben a un único grupo de m.o se denominan antibióticos de espectro limitado. Algunos antibióticos inhiben tanto a las bacterias Gram (+) como a las Gram (-), así como a gérmenes, intracelulares como los causantes de la psicatosis, linfogranuloma o las rickettsias; este grupo de fármacos recibe el nombre de antibióticos de amplio espectro (Foyé, 1987).

2.4 Clasificación y mecanismos de acción Desde el punto de vista histórico, la clasificación más común se ha basado en la estructura química y mecanismo de acción propuesto, y así se consideran: 1) compuestos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana; entre ellos están Penicilinas y Cefalosporinas, que guardan semejanza estructural, y también medicamentos disímbolos como Cicloserina, Vancomicina, Bacitracina y los antimicóticos del tipo de Imidazol (Miconazol, Ketoconazol y Clotriamazol), 2) compuestos que actúan de modo indirecto en la membrana celular del m.o y que afectan su permeabilidad y permiten la fuga de compuestos intracelulares; entre ellos están los detergentes, Polimixinas y Colistimetato y los antimicóticos poliénicos Nistatina y Anfotericina B, que se ligan a esteroles de la pared del germen, 3) medicamentos que afectan la función de las subunidades ribosómicas 30s o 50s y causan inhibición reversible de la síntesis proteínica; estos productos bacteriostáticos incluyen Cloranfenicol, Tetraciclinas, Eritromocina y Clindamicina, 4) compuestos que se unen a la subunidad ribosómica 30s y alteran la síntesis de proteínas, todo lo cual culmina en la muerte del m.o; incluyen los Aminoglucósidos, 5) medicamentos que afectan el metabolismo de ácido nucleico como las Rifamicinas (por ejemplo Rifampicina) que bloquean a la RNA polimerasa dependiente de ADN, y las Quinolonas que inhiben a la DNA-girasa, y 6) antimetabolitos como el Trimetoprim y las Sulfonamidas que bloquean fases metabólicas específicas que son esenciales para los m.o (Goodman Gilman y col., 1996).

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2.5 Factores que rigen la sensibilidad de los m.o a los antimicrobianos Los buenos resultados al emplear antibióticos para tratar una infección dependen de alcanzar una concentración del antibiótico en el sitio de la infección que baste para inhibir la proliferación bacteriana. Si las defensas del huésped están en su nivel de eficacia máxima, todo lo que necesitará será un efecto inhibidor mínimo como el que se logra con los compuestos bacteriostáticos que hacen lenta la síntesis proteínica o evitan la división de los microbios. Por otra parte, cuando disminuyen las defensas mencionadas se necesita a veces la destrucción completa mediada por los antibióticos (es decir un efecto bactericida), para obtener buenos resultados. La dosis utilizada debe ser suficiente para producir el efecto necesario en los m.o; sin embargo, las concentraciones del fármaco deben ser siempre menores de las que sean tóxicas para las células del ser humano; si se logra lo anterior se considera que el m.o es sensible al antibiótico. Si la concentración del medicamento necesaria para inhibir o destruir al m.o es mayor que la concentración que puede lograrse de manera inocua, se considera que el m.o es resistente al antibiótico (Goodman Gilman y col., 1996).

2.6 Factores que rigen la resistencia de los m.o a los antimicrobianos Para que un antimicrobiano sea eficaz debe llegar al sitio predeterminado (blanco u objetivo) y unirse a este. Las bacterias pueden ser resistentes a un antimicrobiano porque: 1) el fármaco no llegue a su objetivo; 2) el medicamento sea inactivado o 3) se altere el objetivo (Davies, 1994; Nikaido, 1994; Spratt, 1994). Algunas bacterias producen enzimas que están en la superficie celular o dentro de la célula y que inactivan a la sustancia. Otras tienen membranas impermeables que impiden la penetración del medicamento. Los antibióticos hidrófilos atraviesan la membrana exterior de los m.o por medio de conductos o canales acuosos compuestos por proteínas específicas (porinas). Las bacterias con deficiencias de dichos conductos o canales pueden ser resistentes a los antibióticos mencionados. Otros no poseen sistemas de transporte que se necesitan para la penetración del fármaco dentro de la bacteria. Muchos antibióticos son ácidos orgánicos y por ello su penetración puede depender del pH; además, factores como osmolalidad o cationes en el medio externo, pueden alterar la penetración. La variación natural o los cambios adquiridos en el sitio blanco que impidan la unión o la acción del fármaco pueden culminar en resistencia (Goodman Gilman y col., 1996).

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2.7 Agentes antibacterianos 2.7.1 Sulfonamidas

N H N SO NH H2N COOH 2 2 H2N SO2NH2 N Ácido paraminobenzoico Sulfadiazina Sulfanilamida Figura 2.1. Estructuras de dos Sulfonamidas y el Ácido p-aminobenzoico.

Historia: Aunque la Sulfanilamida fue preparada por primera vez en 1908 por Gelmo durante investigaciones sobre Azocolorantes, pasó un cuarto de siglo antes de que se usara en infecciones bacterianas humanas. Las investigaciones en I. G. Fabenindustrie culminaron, en 1932, en la patente alemana para Klarer y Mietzsch, que comprendía el Prontosil y otros colorantes azoicos que contenían un grupo sulfonamídico. Domagk, director de investigación de la firma mencionada que colaboraba con Klarer y Mietzsch, se percató de que los colorantes azoicos sintéticos habían sido estudiados por su actividad contra estreptococos e inmediatamente los sometió a prueba. Observó a muy breve plazo, que los ratones con infecciones estreptocócicas y de otro tipo eran protegidos por el Prontosil (Domagk,1935). A él se le atribuye haber descubierto el valor quimioterápico de este fármaco, y esto fue la explicación de que se le concediera el Premio Nóbel de Medicina en 1938 (Goodman Gilman y col., 1996).

Relación Estructura-Actividad (REA): El grupo-SO2NH2 no es esencial en sí, pero la característica importante es que el azufre está ligado directamente al anillo benceno. El grupo p- 4 NH2 (cuyo nitrógeno ha sido hoy denominado N ) es esencial y puede sustituirse solamente por radicales que se transformen in vivo en grupo amino libre. Las sustituciones en el grupo amida 1 NH2 (cuyo N se ha designado común N ) originan efectos variables en la actividad antibacteriana de la molécula. No obstante, la sustitución del núcleo aromático heterocíclico en N1 genera compuestos extraordinariamente potentes (Goodman Gilman y col., 1996). Espectro antibacteriano: Entre los m.o que suelen ser sensibles in vitro a las Sulfonamidas están Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, H. ducreyi, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium granulomatis y Chlamydia trachomatis. (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Las Sulfonamidas son análogos estructurales del Ácido ρ-aminobenzoico y actúan como sustratos alternativos de la enzima dihidropteroato sintetasa (DHPS), que es responsable de la condensación del Ácido ρ-aminobenzoico con 7,8-dihidro-6-

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hidroximetilopternepirofosfato para formar 7,8-dihidropteroato el cual es subsecuentemente convertido en Tetrahidrofolato, un metabolito esencial en la síntesis de Purinas, Timidilato, Glicina, Metionina, Ácido pantoténico y N-formilmetionil ARNt. Por lo que las Sulfonamidas son inhibidores competitivos de la dihidropteroato sintetasa (Brown, 1962; Roland y col., 1979; Shiota, 1969). Trimetoprim interfiere con el metabolismo del folato inhibiendo la actividad de la dihidrofolato reductasa (DHFR) (Smith y Amyes, 1984). Mecanismo de resistencia: La resistencia a Sulfonamidas es mediada por formas resistentes de DHPS codificadas por genes de origen plasmídico (sul1, sul2) (Radstrom y Swedberg, 1988; Sundstrom y col., 1988; Virve y col., 2002) o cromosómico (folP) (Virve y col., 2002; Maskell y col., 1997; Radstrom y col., 1992; Vedantam y col., 1998; Padayachee y Klugman, 1999) así como por la superproducción de PABA (Landy y col., 1943). La resistencia a Trimetoprim es debida a la producción de DHFR alteradas (codificadas por plásmidos) con reducida o sin afinidad por Trimetoprim (De Groot y col., 1996; Amyes y col., 1989; Burns y col., 1989; Then, 1982; Wylie y col., 1988; Young y Amyes, 1986) o por la superproducción de DHFR (de origen cromosómico) (Then, 1982; Burchall y col., 1982; Flensburg y Sköld, 1987; Powell y col., 1991). Reacciones adversas: Alteraciones de vías urinarias; trastornos del sistema hematopoyético (anemia hemolítica, agranulocitosis, anemia aplásica); reacciones de hipersensibilidad; reacciones diversas; interacciones farmacológicas (Goodman Gilman y col., 1996). Usos terpéuticos: Debido al elevado incremento en la resistencia a Trimetoprim y Sulfonamidas (Huovinen y col., 1995), estas solamente son indicadas en la profilaxia y tratamiento de infecciones del tracto urinario y en la prevención de neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes con VIH (Huovinen, 2001).

2.7.2 Quinolonas

H C CH O HN 3 N O 3 COOH N N N N

H C N N 3 F COOH F COOH CH2 CH3 O O Ácido nalidíxico Ciprofloxacino Ofloxacin Figura 2.2. Estructuras de Quinolonas de diferente generación. Historia: El Ácido nalidíxico constituye el primer miembro de esta clase de antimicrobianos sintéticos y su utilización ha sido para tratar infecciones de vías urinarias; pero por su limitada

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utilidad terapéutica y la aparición rápida de resistencia bacteriana, se introdujo más recientemente las 4- quinolonas cloradas como Ciprofloxacino (CIPRO) y la OFloxacino (FLOXIN), ambos poseen amplia actividad antimicrobiana y son eficaces después de ingeridas para combatir muy diversas enfermedades infecciosas (Goodman Gilman y col., 1996). Relación Estructura-Actividad: Todas las Quinolonas contienen una fracción de Ácido carboxílico en la posición 3 del anillo fundamental. Las nuevas Fluoroquinolonas también contienen el sustitutivo flúor en posición 6, y muchos de estos compuestos contienen una fracción piperazínica en la posición 7 (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Las Quinolonas, descubiertas en 1962 (Lescher y col., 1962), interactúan con los complejos formados por el ADN y las enzimas ADN girasa o topoisomerasa IV (Hiasa y col., 1996) a través de la formación de un complejo ternario ADN-droga-topoisomerasa estable que produce la ruptura del ADN (Hiasa y Shea, 2000; Hiasa y col., 2003; Shea y Hiasa, 1999) e impide el movimiento de la horquilla de replicación (Hiasa y col., 1996; Hiasa y col., 2003 ), la ARN polimerasa y la ADN helicasa durante el proceso de replicación bacteriana (Shea y Hiasa, 1999). Algunas Quinolonas exhiben mayor grado de afinidad por la topoisomerasa IV mientras que otras tienen preferencia por la ADN girasa, aunque el Ciprofloxacino tiene el mismo grado de afinidad por ambas enzimas (Fournier, 2000). Mecanismos de resistencia: Los mecanismos prevalecientes de resistencia a las Quinolonas están determinados por mutaciones cromosómicas que conllevan a una reducida afinidad de la ADN girasa y Topoisomerasa IV por las Quinolonas y/o la sobreexpresión de transportadores multidrogas (MDR) que bombean a las Quinolonas hacia el exterior (Hooper, 2001). Las modificaciones estructurales de las Quinolonas han estado encaminadas al aumento de su espectro y potencia contra cocos Gram (+), anaerobios, m.o Gram (-) no fermentadores y contra cepas resistentes a las Quinolonas así como al mejoramiento de sus propiedades farmacocinéticas (Ball, 2000; Appelbaum y Hunter, 2000; Fung-Tomc y col., 2000; Garcia-Garrote y col., 2001; Kim y col., 1997); de tal forma que las Quinolonas pueden enmarcarse en tres generaciones principales. Los agentes de la primera generación poseen fundamentalmente actividad antiseudomona, los de la segunda contra microorganismos Gram (-) en general (Generación IIa) y una mejor actividad contra microorganismos Gram (+) (Generación IIb) (Ball y col., 1998), mientras que los de la tercera generación tienen una mejor actividad contra S. pneumoniae (Generación IIIa) o una elevada y balanceada actividad contra microorganismos Gram (-) y Gram (+) (Generación IIIb) (Ball, 2000). Reacciones adversas: Las reacciones adversas más comunes incluyen náusea, molestias abdominales, cefalea y mareos. En infrecuentes ocasiones han surgido alucinaciones, delirio y

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convulsiones predominantemente en personas que también reciben Teofilina o un antiinflamatorio no esteroide. Se ha sabido de apariciones de erupciones que incluyen reacciones de fotonsensibilidad. En niños que reciben estos fármacos, se han descrito artralgias e hinchazón articular; por tal razón es mejor no utilizarlos en prebúberes o en embarazadas. La CIPRO y Enoxacina inhiben el metabolismo de la Teofilina, y puede haber toxicidad al existir mayores concentraciones de Metixantina (Schwartz y col., 1988). Usos terapéuticos: Sus principales usos terapéuticos han sido para el tratamiento de infecciones genitourinarias, prostatitis, enfermedades respiratorias, enfermedades de transmisión sexual y gastroenteritis (Oliphant y Green, 2002).

2.7.3 Penicilinas

COOH NH2

HN HN S CH HN S S 3 CH3 CH3 O O N CH3 O N CH N O O 3 CH3 COOH COOH O COOH Penicilina G Carbenicilina Ampicilina Figura 2.3. Estructuras de tres Penicilinas útiles en clínica, con actividad específica sobre Cocos Gram (+), Cocos Gram (-) y amplio espectro, respectivamente.

Historia: Las Penicilinas constituyen uno de los grupos de antibióticos de mayor importancia. Los científicos que participaron en esta brillante investigación han dejado testimonio de la historia del descubrimiento y obtención de la penicilina (Fleming, 1946; Florey, 1946, 1949; Abraham, 1949; Chain, 1954). En 1928, mientras estudiaba una variante de estafilococos en el laboratorio del Hospital St. Mary en Londres, Alexander Fleming observó que un moho que contaminaba uno de sus cultivos producía lisis de las bacterias que estaban junto a el. El caldo en que crecía el moho mostraba inhibición extraordinaria de muchos m.o. El moho en cuestión pertenecía al género Penicillium, razón por la cual Fleming llamó a la sustancia antibacteriana, Penicilina. Diez años después, la Penicilina fue observada como compuesto terapéutico sistémico en una investigación concertada por un grupo de investigadores de la Universidad de Oxford, encabezados por Florey, Chain y Abraham. En mayo de 1940, se contaba ya con el material bruto, y este produjo efecto terapéutico impresionante cuando se administró por vía parenteral a ratones con infecciones estreptocócicas experimentales (Goodman Gilman y col., 1996). Relación Estructura-Actividad: La estructura básica de las Penicilinas, como se señala en la Fig. 2.4, incluye un anillo Tiazolidina (A) unido a otro anillo β-lactámico (B) que está unido a una

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cadena lateral (R). El propio núcleo de Penicilina es el elemento estructural fundamental de actividad biológica; la transformación metabólica o la alteración química de esta parte de la molécula hace que se pierda toda acción bacteriana importante. La cadena lateral es la que rige muchas de las características antibacterianas y farmacológicas de un tipo particular de Penicilina (Goodman Gilman y col., 1996). 2

R HN S CH B A 3 O N CH3 O COOH

1 Penicilinas Amidasa Penicilinasa

O

S CH3 R NH HC H N S CH O 2 3 N CH3 R CH N O C CH3 H COOH O COOH OH R +Ácido 6-aminopenicilánico Ácido peniciloicos A) Anillo de tiazolidina B) Anillo β-lactámico 1) Sitio de acción de la penicilinasa 2) Sitio de acción de la amidasa Figura 2.4. Estructuras de las Penicilinas y de los productos de su hidrólisis enzimática.

Clasificación de las Penicilinas: 1. La Penicilina G y su congénere cercano, Penicilina V, son fuertemente activas contra cepas sensibles de cocos Gram (+), pero sufren hidrólisis fácilmente por la penicilinasa. Por tal razón, estos compuestos son ineficaces contra casi todas las cepas de Staphylococcus aureus. 2. Las Penicilinas resistentes a penicilinasa (Meticilina, Nafcilina, Oxacilina, Cloxacilina y Dicloxacilina) generan efectos antimicrobianos menos potentes contra m.o sensibles a Penicilina G, pero son eficaces contra Staphylococcus aureus productor de penicilinasa.

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3. Ampicilina, Amoxicilina, Bacampicilina y otras más comprenden un grupo de Penicilinas cuya actividad antimicrobiana se ha extendido para abarcar m.o Gram (-) como Haemophilus influenzae, Escherichia coli y Proteus mirabalis. Los fármacos de esta categoría y otros más que se señalan adelante son hidrolizados fácilmente por β- lactamasas de amplio espectro que han surgido con frecuencia cada vez mayor en cepas clínicas de estas bacterias Gram (-). 4. La actividad antimicrobiana de Carbenicilina, su éster indanil (Carbenicilina indanil) y Ticarcilina se ha extendido para abarcar Pseudomonas, Enterobacter y especies de Proteus. 5. Otras Penicilinas de espectro amplio incluyen Mezlocilina y Piperacilina que poseen actividad antimicrobiana útil contra Pseudomonas, Klebsiella y algunos otros m.o clasificados como Gram (-) (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Los antibióticos β-Lactámicos (Penicilinas y Cefalosporinas) son análogos estructurales de la D-alanil-D-alanina presente en el extremo carboxiterminal del brazo peptídico del péptidoglicano. Por tanto actúan como pseudosustratos de las transpeptidasas (Penicillin Binding Proteins, PBPs) (Dessen y col., 2001; Guilmi y col., 2003; Guilmi y col., 1998), las cuales son responsables de la formación de la estructura tipo enrejado del péptidoglicano (Goffin y Ghuysen, 1998). Además, estos antibióticos acilan el sitio activo serina de dichas transpeptidasas incapacitándolas para realizar las funciones de entrecruzamiento (Dessen y col., 2001; Gordon y col., 2000) en la formación del enrejado. De esta forma se inhibe la formación de la pared celular, la cual es esencial para la división celular y protege a las bacterias del choque osmótico y lisis (Höltje, 1998). Mecanismo de Resistencia: La causa primaria de resistencia a estos agentes se debe a la presencia de β-lactamasas que hidrolizan el anillo β-lactámico, inactivándolos de esta manera (Massova y Mobashery, 1998; Bush, 2001). En segundo lugar se debe a alteraciones aminoacídicas en motivos conservados en o alrededor del sitio activo de las PBPs, lo que conlleva a una reducción de la afinidad por los β-Lactámicos (Mouz y col., 1999; Nagai y col., 2002 ; Asahi y Ubukata,1998; Smith y Klugman, 1998; Hakenbeck y col., 1998 ). Reacciones adversas: Reacciones de hipersensibilidad (erupción maculopapular, erupción urticariana, fiebre, broncoespasmo, vasculitis, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y anafilaxia ( Letter, 1988; Weiss y Adkinson, 1995); reacciones no

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relacionadas con hipersensibilidad o toxicidad; cambios en la composición de la microflora al eliminar m.o sensibles. Usos terapéuticos: De acuerdo a su actividad específica, las Penicilinas que actúan sobre cocos Gram (+), como Penicilina G, Penicilina V y Feneticilina se utilizan en: infecciones neumocóccicas (neumonía neumocóccica, empiema neumocóccico, meningitis neumocóccicas); infecciones streptocóccicas (faringitis estreptocóccicas, neumonía, artritis, meningitis y endocarditis estreptocóccicas, otitis media y sinusitis estreptocóccicas); endocarditis enterocóccicas; infecciones por anaerobios; infecciones estafilocóccicas; infecciones meningocóccicas; infecciones gonocóccicas; sífilis; actinomicocis; difteria; ántrax; infecciones por clostridios; infecciones fusoespiroquetales; fiebre por mordedura de rata; infecciones por listeria; infecciones por Pasteurella; erisipeloide; además de tener usos profilácticos. Las Penicilinas de amplio espectro como Ampicilina, Amoxicilina, se utilizan en: infecciones gonocóccicas; infecciones respiratorias superiores; infecciones del tracto urinario; meningitis; infecciones por Salmonella y otras infecciones. Las Penicilinas que actúan sobre cocos Gram (-), como Carbenicilina, Ticarcilina y Penicilinas afines son importantes para el tratamiento de los pacientes con defensas inmunológicas deterioradas, por consiguiente tienen su uso principal en el tratamiento de bacteriemias, neumonías, infecciones consecutivas a quemaduras e infecciones del tracto urinario debidas a m.o resistentes a Penicilinas G y Ampicilina (Gilman y col., 1994).

2.7.4 Cefalosporinas S N S HC C HN N H2C CH N N H N O N S O N NH CH O CH2 S CH3 2 O 3 COOH N N COOH Cefazolina (1era generación ) efamandol (2da generación )

N OCH 3 N OCH3 N N S S S S H2N HN H2N HN O O N O N O CH2 O C O CH2 N COOH CH3 COOH H3C Cefotaxima (3era generación) Cefepima (4ta generación) Figura 2.5. Estructuras de una representación de Cefalosporinas.

Historia: En 1948, Brotzu aisló a Cephalosporium acremonium que fue la primera fuente de Cefalosporinas del agua de mar cerca de una descarga de aguas negras en costa de Cerdeña. Los

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filtrados «en bruto» del cultivo de dicho hongo inhibieron la proliferación in vitro de Staphilococcus aureus y curaron infecciones estafilocóccicas y fiebre tifoidea en seres humanos. Los líquidos de cultivo en que proliferó el hongo de Cerdeña contuvieron tres antibióticos diferentes que fueron llamados Cefalosporinas P, N, C. Después de aislar al núcleo activo de la Cefalosporina C, el ácido 7-aminocefalosporánico, y con adición de cadenas laterales fue posible producir compuestos semisintéticos con acción antibacteriana mucho mayor que la de la sustancia original (Goodman Gilman y col., 1996). Relación Estructura-Actividad: La Cefalosporina C contiene una cadena lateral derivada del ácido D-α-aminoadípico, condensado con un sistema de anillo β-lactámico de dihidrotiazina (ácido 7-aminocefalosporánico). Los compuestos que contienen este ácido son relativamente estables en un medio ácido diluido y fuertemente resistentes a la penicilinasa. La Cefalosporina C puede ser hidrolizada por ácido hasta generar el ácido 7- aminocefalosporánico. El compuesto mencionado ha sido modificado por la adición de cadenas laterales distintas par crear toda una familia de antibióticos Cefalosporínicos. Las modificaciones de la posición 7 del anillo β-lactámico se acompañan de alteraciones en la actividad antibacteriana, y las sustituciones en la posición 3 del anillo dihidrotiazínico se acompañan de cambios en el metabolismo y las propiedades farmacocinéticas de los fármacos. La Cefalosporina P es un compuesto esteroide químicamente afin al ácido helvólico y al ácido fusídico, un antibiótico elaborado por Fusidiumcoccineum. La Cefalosporina N (Penicilina N) es N-acil derivado del ácido 6-aminopenicilánico y se inactiva con penicilinasa. Tiene una cadena lateral polar no demostrada previamente en un antibiótico y da penicilamina por hidrólisis (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Las Cefalosporinas inhiben la síntesis de la pared bacteriana de manera semejante a como lo hacen las Penicilinas. Ya hemos explicado esto anteriormente (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de resistencia: Igual al de las Penicilinas. Clasificación: La clasificación por generaciones se basa en características generales de acción antimicrobiana (Karchmer, 1995). Las Cefalosporinas de 1era generación, ejemplificadas por la Cefalotina y la Cefazolina tienen actividad satisfactoria contra bacterias Gram (+) y acción relativamente moderada contra las Gram (-). Casi todos los cocos Gram (+) (con excepción de los enterococos , Staphylococcus aureus resistente a Meticilina y Staphylococcus epidermis) son sensibles. Muchos de los anaerobios de la cavidad oral son sensibles, pero el grupo de B. Fragilis es resistente. La actividad contra Moraxella catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae y P. mirabilis es satisfactoria. Las Cefalosporinas de 2da generación tienen acción un poco mayor contra Gram (-),

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pero mucho menor que la de los compuestos de la 3ra generación. Ej de productos de la 2da generación (Cefoxitina, Cefotetán y Cefmetazol) también son activos contra el grupo de B. Fragilis. Las Cefalosporinas de la 3 ra generación casi siempre son menos activas que los medicamentos de la 1era generación contra cocos Gram (+) pero son mucho más activos contra Enterobacteriaceae que incluyen cepas productoras de β-lactamasa. Un subgrupo de compuestos de la 3ra generación (Ceftazidima y Cefoperazona ) también es activo contra Pseudomonas aeruginosa. Las Cefalosporinas de la 4ta generación como la Cefepima, presentan un espectro ampliado de actividad en comparación con las de 3ra generación y una mayor estabilidad a la hidrólisis por β-lactamasas mediadas por plásmidos o cromosomas. Los medicamentos de la 4ta generación pueden ser útiles en terapéutica de infecciones por bacilos Gram (-) aerobios resistentes a las Cefalosporinas de la 3ra generación (Goodman Gilman y col., 1996). Reacciones adversas: Reacciones de hipersensibilidad; por la semejanza estructural de las Penicilinas y Cefalosporinas, las personas que son alérgicas a una clase de medicamentos pueden presentar reacción cruzada con un miembro de otra clase; reacción de Coombs (+); depresión de médula roja caracterizada por granulocitopenia (Kammer, 1984); dosis altas de Cefalotina han originado necrosis tubular renal; nefrotoxicidad; diarrea, puede surgir por la administración de Cefoperazona; intolerancia al alcohol, con la administración de Cefamandol, Cefotetán, Moxalactam y Cefoperazona; con varios antibióticos β- lactámicos (Bank y Kammer, 1983; Sattler y col., 1986), se ha observado hemorragia intensa que provino de hipoprotrombinemia, trombocitopenia, disfunción plaquetaria o las tres entidades juntas, todo lo anterior al parecer en pacientes (ancianos, desnutridos o quienes portan insuficiencia renal) y que reciben Moxalactam (Goodman Gilman y col., 1996). Usos terapéuticos: Son eficaces como medicamentos terapéuticos y profilácticos (Donowitz y Mandell, 1988). Se ha considerado que las Cefalosporinas, con Aminoglucósidos o sin ellos, constituyen los fármacos más indicados en infecciones graves causadas por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia y especies de Haemophilus. La Ceftriaxona es el antibiótico más indicado contra todas las formas de gonorreas, salvo que en un área geográfica particular las cepas sean sensibles a la Penicilina. Las Cefalosporinas de la 3era generación, Cefotaxima o Ceftriaxona, son los medicamentos más utilizados para la terapéutica inicial de la meningitis en adultos no inmunodeficientes y en niños mayores de tres meses de edad (Goodman Gilman y col., 1996).

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2.7.5. Otros antibióticos β-lactámicos . Carbapenems (Ej. Imipenem) COOH O HO N S HN H C NH H3C H H Figura 2.6. Estructura del Imipenem. El Imipenem es el medicamento más activo de que se dispone (in vitro) contra muy diversas bacterias. Se le distribuye en el comercio en combinación con Cilastatina, fármaco que inhibe la degradación de dicho antibiótico por acción de una dipeptidasa en túbulos renales (Goodman Gilman y col., 1996). Fuente y Relación Estructura-Actividad: Se obtiene de la Tienamicina, un compuesto producido por Streptomyces cattleya; este es inestable, pero el Imipenem, en derivado N-formimidoil, es estable (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: El Imipenem se une a proteínas ligadoras de Penicilinas, entorpece la síntesis de la pared bacteriana y causa la muerte de m.o sensibles. Es muy resistente a la hidrólisis por parte de casi todas las β-lactamasas (Goodman Gilman y col., 1996). Espectro antimicrobiano: La acción del Imipenem es excelente in vitro contra muy diversos m.o aerobios y anaerobios. Estreptococos, enterococos (excluido E. Faecium y las cepas resistentes a Penicilina que no producen β-lactamasas) son sensibles; los estafilococos (incluidas las cepas que generan penicilinasa), y Listeria. La actividad contra la Enterobacteriaceae es excelente (Goodman Gilman y col., 1996). Reacciones adversas: Náusea y vómito (1 a 20%); convulsiones en individuos con lesiones en el Sistema Nervioso Central y a quienes tienen insuficiencia renal; puede aparecer, en personas alérgicas a otros antibióticos β-lactámicos, reacciones de hipersensibilidad (Goodman Gilman y col., 1996). Usos terapéuticos: Infecciones de vías urinarias y porción inferior de vías respiratorias; infecciones intraabdominales y del aparato reproductor de la mujer; infecciones de piel, tejidos blandos, huesos y articulaciones (Goodman Gilman y col., 1996).

2.7.6 Aminoglucósidos Historia y fuente: En 1943 Waksman y col., aislaron una cepa de Streptomyces griseus que elaboraba una sustancia antimicrobiana potente. Schatz, Bugie y Waksman, en los comienzos de 1944, anunciaron públicamente por primera vez el descubrimiento del nuevo antibiótico Estreptomicina (ver Figura 2.7) y muy pronto se demostró que este inhibía la proliferación del bacilo tuberculoso y a diversos m.o aerobios Gram (+) y Gram (-).

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En 1949, Waksman y Lechevalier aislaron otro m.o de la tierra, Streptomyces fradiae, que produjo un grupo de sustancias antibacterianas calificadas como Neomicina. Actualmente se utiliza en forma local u oral, ya que ocasiona notable toxicidad renal y ototoxicidad cuando se administra por vía parenteral.

NH NH CH2OH HN NH2 O H N NH 2 OH NH2 OH OH O O OH OH

O OH CHO

NH2 H3C NH2 OH O O CH2NH2 O OH O CH2OH OH H3CHN OH OH OH Kanamicina Estreptomicina Figura 2.7. Estructuras de dos Aminoglucósidos.

La Kanamicina, antibiótico elaborado por Streptomyces kanamyceticus, fue producida y aislada por primera vez por Umezawa y col., 1957. Se demostró que era activa contra diversos m.o y constituyó durante años un antibiótico importante en el tratamiento de infecciones graves por bacilos Gram (-) aerobios. Ha sido sustituida casi completamente por los Aminoglucósidos más nuevos debido a la toxicidad que produjo y a la aparición de m.o resistentes a ella. La Gentamicina y Netilmicina son antibióticos de amplio espectro obtenidos de especies del actinomiceto Micromonospora. La Gentamicina fue estudiada y descrita por Weinstein y col., 1963, y aislada, purificada y caracterizada por Rosselot y col., (1964). Posee espectro de actividad más alto que la Kanamicina y todavía se le usa en forma extensa. La Tobramicina, es uno de los componentes del complejo de Aminoglucósidos (Nebromicina) producido por Streptomyces tenebrarius (Higgins y Kasyners, 1967); su actividad antimicrobiana y toxicidad son muy semejantes a las de la Gentamicina. La Amikacina derivado de la Kanamicina fue descrita por Kawagushi y col., 1972.

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Relación Estructura-Actividad: Los Aminoglucósidos consisten en dos o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un núcleo de hexosa que, por lo común, está en una posición central. La hexosa o aminociclitol es una estreptidina (como en la Estreptomicina) o una 2- desoxiestreptamina (característica de todos los demás Aminoglucósidos disponibles). La familia de los Aminoglucósidos se diferencian por los aminoazúcares unidos al aminociclitol. En la subfamilia de la Neomicina, se incluye la Neomicina B y Paramomicina , un Aminoglucósido oral que se utiliza para tratar amibiasis y criptosporiodosis en sujetos con SIDA (Sullam, y col., 1986), estos son tres aminoazúcares unidos a la 2-desoxiestreptamina central, lo cual es diferente en las subfamilias de la Kanamicina y Gentamicina que poseen solamente dos aminoazúcares de esa índole. En la subfamilia de la Kanamicina, que incluye las Kanamicinas A y B, la Amikacina y la Tobramicina, dos aminoazúcares están unidos a una fracción central de 2-desoxiestreptamina; uno de ellos es una 3- aminohexosa. La Amikacina es un derivado semisintético preparado a partir de la Kanamicina A por acilación del grupo 1-amino de la fracción 2- desoxiestreptamina con Ácido 2-hidroxi-4-amino-butírico.

La subfamilia de la Gentamicina, que incluye las Gentamicinas C1, C1a y C2, Sisomicina y Netilmicina (derivado 1-N-etil de Sisomicina), contiene un 3-aminoazúcar diferente (Garosamina). Las variaciones en la mutilación del otro aminoazúcar genera componentes diferentes de la Gentamicina; dichas modificaciones al parecer tienen poco efecto en la actividad biológica. La Estreptomicina y Dihidroestreptomocina (la segunda no se usa más, por su toxicidad excesiva) difieren de los otros antibióticos Aminoglucósidos en que contienen estreptidina y no 2- desoxiestreptamina, y su aminociclitol no está en posición central (Goodman Gilman y col., 1996). Actividad antibacteriana: La actividad antibacteriana de Gentamicina, Tobramicina, Kanamicina, Netilmicina y Amikacina se orienta fundamentalmente contra bacilos Gram (-) earobios. La Estreptomicina o la Gentamicina solas no son activas; pero en combinación con un compuesto con actividad en la pared bacteriana, como la Penicilina o Vancomicina , muestran acción contra cepas sensibles de enterococos y estreptococos en las concentraciones que se alcanzan en clínica. Las combinaciones poseen un efecto bactericida más rápido que el uso de uno u otros fármacos solos (presentan sinergismo en su acción). La Gentamicina y Tobramicina son activas in vitro contra más de un 90% de las cepas de Staphylococcus aureus y 75% de las de Staphylococcus epidermis. La Gentamicina y Tobramicina muestran actividad similar contra casi todos los

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bacilos Gram (-), si bien la Tobramicina suele ser más activa contra Pseudomonas aeruginosa y contra algunas cepas de especies de Proteus (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Los Aminoglucósidos inhiben la síntesis proteíca al unirse directamente a un motivo altamente conservado (Fourny y col., 1996; Rect. Y col., 1996; Yoshizawa y col., 1998; Recht. y col., 1999) del ARNr 16s procariótido en el sitio A (Aceptor) de la región de decodificación codón-anticodón (Moazed y col., 1987; Woodcock y col., 1991; Purohit y Stern, 1994) lo cual provoca errores de traducción (Moazed y col., 1987; Davies y col., 1965; Yoshizawa y col., 1999 ) que inducen la síntesis de péptidos sin sentido o truncados (Corvaisier y col., 2003) e inhibición de la translocación del ARNt del sitio A al sitio P (sitio Peptidil del ARNt) tanto in vitro (Moazed y col., 1987; Davies y col., 1965; Yoshizawa y col., 1999 ) como in vivo (Edelmann y Gallant, 1977). Además, interfieren con el ensamblaje de la subunidad ribosomal 30S (Mehta y Champney, 2002) y con el mecanismo de transtraducción mediado por el ARNmt (ARN mensajero de transferencia) que dirige la modificación de proteínas cuya síntesis se ha interrumpido, lo que provoca la acumulación de péptidos truncados que aceleran la muerte celular (Corvaisier y col., 2003). Mecanismos de resistencia: Se conocen tres mecanismos de resistencia de las bacterias patógenas a los Aminoglucósidos: (i) disminución de la acumulación intracelular a través de la alteración de la permeabilidad de la membrana externa (Hancock, 1981), disminución del transporte de la membrana interna (Taber y col., 1987), o eflujo activo (Magnet y col., 2001; Moore y col., 1999); (ii) modificación del sitio de acción por mutación (Alangaden y col., 1998; Prammananan y col., 1998) o mutilación (Thompson y col., 1985; Beauclerk y Cundliffe, 1987; Galimand y col., 2003) del ARNr 16s; y (iii) por modificación enzimática de la droga (Shaw y col., 1993), el cual es el más común (Wright y col., 1998; Mingeot-Leclercq y col., 1999; Koyra y col., 2000). Existen tres clases de enzimas: aminoglucósido fosfotransferasas (APHs), aminoglucósido nucleotidiltransferasas (ANTs), y aminoglucósido acetiltransferasas (AACs) (; Koyra y col., 2000); algunas de las cuales [APH(3´)-IIIA] son capaces de detoxificar hasta 10 Aminoglucósidos diferentes (Wright y Thompson, 1999; Fong y Berghuis, 2002). La mayor limitación en el uso clínico de los Aminoglucósidos es el desarrollo de nefrotoxicidad (Rybank y col., 1999). Reacciones adversas: Todos los Aminoglucósidos tienen la capacidad de producir toxicidad reversible e irrevesible de tipo vestibular, coclear y renal; bloqueo neuromuscular; otros efectos en el sistema nervioso, como disfunción del nervio óptico; además de otros efectos adversos, como reacciones de hipersensibilidad (Goodman Gilman y col., 1996).

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Usos terapéuticos: Considerando la actividad terapéutica de cada Aminoglucósido en específico, podemos decir que la Estreptomicina se utiliza en: endocarditis bacteriana; tularemia; peste; tuberculosis. La Gentamicina se usa en: infecciones de vías urinarias; neumonía; meningitis; peritonitis; infecciones por m.o Gram (+); sepsis; aplicaciones locales. La Tobramicina se utiliza en el tratamiento de bacteriemia; osteomielitis y neumonías. La Amikacina se usa en el tratamiento de infecciones nosocomiales graves; en hospitales en que la resistencia a Gentamicina y Tobramicina se ha vuelto un problema importante. La Netilmicina es útil en infecciones graves por Enterobacteriaceae. La Kanamicina se usa par tratar la tuberculosis en combinación con otros fármacos; la kanamicina debe administrarse sólo en la terapéutica de pacientes con m.o resistentes a los medicamentos de uso más común; también tiene aplicaciones profilácticas. La Neomicina se utiliza en infecciones de piel y mucosas , estas comprenden infecciones por quemaduras, heridas, úlceras y dermatosis; la Neomicina oral se ha utilizado más bien en la preparación o desinfección del intestino para intervención quirúrgica.

2.7.7. Tetraciclinas OH O OH O O OH O OH O O OH R4 R R1 N(CH3) OH C NH 3 R2 C NH 2 7 OH 2 6 H 5 H 4 10 11 12 1 OH OH C O H3C OH OH N Cl H3C OH N OH H C OH O OH O NH2 H3C CH3 3 CH3 Núcleo base Oxytetraciclina Clortetraciclina Figura 2.8. Estructuras de dos Tetraciclinas.

Historia y Fuente: La obtención de las Tetraciclinas fue el resultado de la búsqueda sistemática en muestras de tierra obtenida de diversas partes del mundo, para detectar m.o que produjeran antibióticos. El primero de estos compuestos la Clortetraciclina se introdujo en 1948; dos años después se conoció la Oxitetraciclina (Gilman y col., 1994). La dilución de la estructura química de estos agentes confirmó su semejanza y sirvió de base para la producción de un tercer miembro de este grupo, la Tetraciclina, en 1952. En 1957 se desarrolló una nueva familia de Tetraciclinas, caracterizada químicamente por la ausencia del grupo CH3 unido al anillo, presente en las otras. Una de ellas, la Demetilclortetraciclina , se incorporó al uso general en 1959. La Meticiclina un derivado de la Oxitetraciclina, se introdujo en 1961, la Doxiciclina en 1966 y la Minociclian en 1972. La Clortetraciclina y Oxitetraciclina son elaboradas por Streptomyces aureofaciens y Streptomyces rimosus, respectivamente. La Tetraciclina se produce en forma sintética a partir de

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la Clortetraciclina. La Demociclina es el producto de una cepa mutante de Streptomyces aureofaciens, y Meticiclina, Doxiciclina y Minociclina son derivados semisintéticos (Goodman Gilman y col., 1996). Espectro antimicrobiano: Las Tetraciclinas son agentes con amplio espectro de actividad frente a bacterias Gram (+), Gram (-), clamidias, micoplasmas, ricketsias y protozoos (Ian y Marilyn, 2001), y han sido prescriptas fundamentalmente en la profilaxis y tratamiento de infecciones adquiridas en la comunidad, especialmente en infecciones respiratorias (Roberts, 2003). Efecto sobre los agentes microbianos: las Tetraciclinas poseen acción antimicrobiana muy diversa y amplia contra Gram (+) y Gram (-) aerobios y anaerobios. Son también eficaces contra m.o resistentes o antimicrobianos que son activos contra la pared bacteriana como rickettsias, coxiella burneti, micoplasma pneumoniae, especies de chlamydia y legionella, ureaplasma. En términos generales las Tetracilinas son bacteriostáticos. Bacterias. Casi todas las cepas de enterococos son resistentes a la Tetraciclina; los estreptococos del grupo B muestran sensibilidad en 50% de los casos y solo 65% de Staphylococcus aueus siguen siendo sensibles (Standiford, 1995). La Tetraciclina y Doxiciclina son muy activos contra casi todas las cepas de Streptococcus pneumoniae. N. gonorrhoeae y N .meningitidis son inhibidas por las Tetraciclinas. Más del 90% de las cepas de H. influenzae aún son sensibles a la Doxiciclina (Ringertz y Dorbusch, 1998). Casi todas las cepas de Brucella también son sensibles. Las Tetraciclinas son particularmente útiles en infecciones causadas por H. ducreyi (chancroide), Brucella y Vibriocholerae. También bloquean la proliferación de Legionella pneumophila (enfermedad de los legionarios, fiebre de Pontiac), Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Yersinia pestis (peste), Y. enterocolitica, Fracisella tularensis (tularemia) y Pasteurella multocida. A semejanza del Cloranfenicol, todas las Tetraciclinas son muy eficaces contra las rickettsias que causan la fiebre manchada de las Montañas Rocosas, los tifos murinos, epidémicos y de los matorrales, la rickettsiasis pustulosa y la fiebre Q (Coxiella bumetii). Relación Estructura-Actividad: Los ácidos y bases fuertes atacan a las Tetraciclinas que posean un hidroxilo en la posición 6, provocando una pérdida de actividad a través de la modificación en el anillo C. Los ácidos fuertes producen una deshidratación del hidroxilo en 6 y el átomo de hidrógeno en 5a. El doble enlace formado entre 5a y 6 promueve la isomerización del doble enlace presente entre las posiciones 11 y 12, que pasa a 11-11a. Las bases inducen una reacción entre el grupo hidroxilo en 6 y el grupo carbonilo en 11, con ruptura del enlace 11-11a y y formación de una lactona.

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En ocaciones la sustitución en 7 incrementa la potencia frente a cultivos resistentes (Menociclina con respecto a Tetraciclina ), mientras que la sustitución en la posición 6 reduce la estabilidad química (Doxiciclina con respecto a Oxitetraciclina ), y en los compuestos con grupo metilo en 6 suelen alcanzarse niveles plasmáticos superiores (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Las Tetraciclinas se unen con diferente grado de afinidad a seis sitios de la subunidad ribosomal 30s. Tet-1, el sitio de mayor afinidad por las Tetraciclinas, se encuentra cerca del sitio aceptor (A) donde el aminoacil ARNt se ancla a la subunidad 30s (Pioletti y col., 2001), lo que conduce a que las mismas inhiban la síntesis proteíca al evitar la unión del aminoacil-ARNt al sitio aceptor ribosomal (A) (Ian y Marilyn, 2001). Mecanismo de resistencia: La resistencia a estos agentes se lleva a cabo fundamentalmente a través de tres mecanismos: protección de los ribosomas, reducción de la concentración intracelular de las tetraciclinas e inactivación enzimática (Dirk y Wolfgang, 1996). El primer mecanismo es mediado por un conjunto de proteínas denominadas Proteínas de Protección Ribosomal (PPR), Tet(M) (Burdett, 1991), Tet(O) (Taylor y col., 1995), Otr(A) (Ohnuki y col., 1985), TetB(P) (Sloan y col., 1994), Tet(S) (Carpentier y col., 1993), y Tet(Q) (Nikolich y col., 1992), las cuales promueven la liberación (Burdett, 1996) y evitan la posterior reunión (Connell y col., 2003) de las Tetraciclinas a los ribosomas. Efectos adversos: Tienen la capacidad de producir toxicidad (en el tubo digestivo, en el hígado, riñón, en los dientes y diversos efectos tóxicos); reacciones de hipersensibilidad; efectos biológicos diferentes de los alérgicos o tóxicos (infecciones de vagina, boca e incluso generalizadas por levaduras y hongos) (Goodman Gilman y col., 1996). Usos terapéuticos: Las Tetraciclinas han sido utilizadas ampliamente para tratar enfermedades infecciosas y como aditivo de alimento para animales para facilitar el crecimiento de estos. Son particularmente eficaces en enfermedades por rickettsias, mycoplasmas y chlamidias (linfogranuloma venéreo, psitacosis, tracoma, uretritis inespecífica). Además se utilizan en enfermedades de transmisión sexual (venéreas); en infecciones bacilares (brucelosis, tularemia, cólera); en infecciones por cocos; infecciones de vías urinarias; acné; otras infecciones (Goodman Gilman y col., 1996).

2.7.8. Cloranfenicol

OH CH2OH O NO2 CH CH NH C CHCl2

Figura 2.9. Estructura del Cloranfenicol.

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Historia y origen: El Cloranfenicol es un antibiótico producido por Streptomyces venezuelae, un m.o aislado por primera vez por Burkholderen 1947 de una muestra de suelo tomada en Venezuela. Se comprobó que los filtrados de cultivos líquidos de los m.o poseían marcada efectividad contra varias bacterias Gram (-) y presentaban actividad antirickettsiana (Ehrlich y col., 1948). Relación Estructura- Actividad: La sustitución del grupo nitro por otras funciones, como CN,

SO2NHR, NH2, OH, N(CH3)2, NHR, NHCH2R, Br, Cl, I, F, SO2R, C6H5C6H4R y diferentes agrupaciones heterocíclicas, da lugar a la pérdida de la actividad antibacteriana. El desplazamiento del grupo nitro desde la posición para a otras posiciones también origina una reducción de la potencia antibacteriana. El grupo fenilo se ha sustituido por otros sistemas aromáticos o alicíclicos como naftilo, nitro naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, nitrofurilo, nitrotienilo y ciclohexilo. Sólo el compuesto con un grupo nitrotienilo presenta actividad antibacteriana, menos potente que la del Cloranfenicol. La presencia del grupo hidroxilo primario también parece necesaria, dado que su eliminación o sustitución por un grupo alquilo reduce la potencia. La sustitución del grupo dicloroacetilo por otros acilos, como el dibromo acetilo, da lugar a una reducción de la potencia, aunque las actividades principales se mantienen (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: El Cloranfenicol inhibe la síntesis de proteínas en las bacterias y, en menor grado, en las células eucarióticas. La droga penetra fácilmente a las células bacterianas por un proceso de difusión facilitada. El Cloranfenicol actúa principalmente ligándose reversiblemente a la subunidad ribosomal 50s . Esto impide que el extremo que contiene aminoácidos del aminoacil RNAt se ligue a uno de sus sitios de unión en el ribosoma. Se ha sugerido que la droga se une específicamente al sitio aceptor (el sitio inicial de unión del aminoacil RNAt) (Werner y col., 1975), o al sitio peptidil (o dador), que es el sitio de unión crítico para la cadena peptídica en formación durante el paso de translocación (Hahn y Gund, 1975). El Cloranfenicol puede actuar como un análogo de un dipéptido y un antagonista del sustrato peptidilo para la enzima. La formación de uniones peptídicas se impide mientras la droga permanece ligada al ribosoma. También puede inhibir la síntesis de proteínas mitocondriales en las células de los mamíferos (Wheeldon y Lehninger, 1966). Mecanismo de resistencia: Algunas especies de bacterias, pero no las rickettsias, pueden hacerse resistente al Cloranfenicol in vitro por cultivo seriado en concentraciones crecientes de la droga. La resistencia de las bacterias Gram (-) a la droga se debe a la presencia de un factor específico de resistencia (R) adquirido por conjugación. La resistencia de estas cepas al Cloranfenicol se

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debe a la presencia de una acetiltransferasa específica, que inactiva la droga utilizando acetil coenzima A como dador del grupo acetilo (Shaw, 1971). Los derivados acetilados del Cloranfenicol no se unen a los ribosomas bacterianos (Piffaretti y Froment, 1978). La resistencia al Cloranfenicol mediada por plásmidos en S.typhi se ha convertido en un problema mundial. La resistencia de los estafilococos a este antibiótico también se ha hecho más frecuente; varía de un hospital a otro y llega al 50% o más en algunos (Gilman y col., 1994). Reacciones adversas: Reacciones de hipersensibilidad; toxicidad hematológica (pancitopenia); efectos tóxicos e irritantes. Náuseas, vómitos, sabor desagradable, diarreas e irrtación perineal; efectos biológicos no alérgicos ni tóxicos (Gilman y col., 1994). Usos terapéuticos: Fiebre tifoidea; meningitis bacteriana; infecciones anaerobias severas originadas en focos intestinales o pelvianos; tratamiento de abcesos cerebrales; enfermedades rickettsiales; brucelosis; infecciones del tracto urinario (Gilman y col., 1994).

2.7.9. Macrólidos CH O 3 CH3 H3C CH3 O H3C N H3C CH3 OCH3 OH OH OCH3 OH CH OH CH3 H3C 3 H C CH3 H C H C OH 3 CH3 H C H C 3 OH 3 CH3 HO 3 OH 3 CH3 H C N HO HO N 3 O H C O N H3C O CH3 CH2 O CH CH O 3 CH3 CH2 O O 3 2 O O CH3 CH CH3 OCH3 OCH 3 OCH3 O O O O 3 O O CH CH CH3 3 CH3 CH3 CH3 3 O OH O OH O OH H3C H3C H3C Eritromicina Claritromicina Azitromicina Figura 2.10. Estructura de Macrólidos.

Historia y fuente: La Eritromicina es un antibiótico oral eficaz que fue descubierto en 1952 por McGuire y col., en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces erithreus obtenida originalmente de tierra reunida en el archipiélago filipino (Goodman Gilman y col., 1996). Relación Estructura-Actividad: : Los Macrólidos son productos del metabolismo secundario de especies de actinomicetos (Gale y col., 1981; Vazquez, 1979) que contienen un anillo de lactona de 14, 15 o 16 átomos generalmente sustituidos con azúcares neutros y/o aminoazúcares (Bryskier y col., 1993). La Eritromicina contiene un anillo de lactona multilátero, al cual están unidos uno o más desoxiazúcares. La Claritromicina difiere de la Eritromicina únicamente en la metilación del glucohidroxilo en posición 6 y la Azitromicina se diferencia por la adición de un átomo de nitrógeno metilsustituido en el anillo de la lactona. Estas modificaciones estructurales mejoraron

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la estabilidad en medio ácido y la penetración tisular y amplian el espectro de acción (Goodman Gilman y col., 1996). Espectro antibacteriano: La actividad de los Macrólidos comprende a bacterias Gram (+) aerobias, especialmente Staphylococcus spp. y Streptococcus spp., Clostridium spp. anaerobios y bacterias Gram (-) tales como Campylobacter spp., Helicobacter pylori, Haemophilus spp., Pasteurella spp., y Legionella spp. También son activos contra Mycoplasma spp. y Chlamydia spp., por lo que se usan fundamentalmente en infecciones del tracto respiratorio, de tejidos blandos y úlceras gástricas (Shryock y col., 1998). La Eritromicina suele ser bacteriostático, pero posee capacidad bactericida a concentraciones altas contra m.o muy sensibles. Posee máxima eficacia in vitro contra cocos y bacilos Gram (+) aerobios (Steigbigel, 1995). Las cepas de Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae son sensibles, otros bacilos Gram (+) también son sensibles a la Eritromicina como son Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtherae y Listeria monocytogenes. La Eritromicina posee moderada acción in vitro contra Gram (-) que incluyen H. influenzae, N. Meningitidis y excelente actividad contra casi todas las cepas de N. gonorrheae. Se observa también acción antibiótica útil contra Pasteurella multocida, especies de Borrelias, Bardetella pertussis. La Claritromicina es más potente contra cepas de Estreptococos y Estafilococos sensibles a la Eritromicina. Posee acción satisfactoria contra M. catarrhalis, especies de Chlamydias, L. Pneumophila, B. burgdorferi y M. pneumoniae. La Azitromicina es muy activa contra M. catarrhalis, Pasteurella multocida, especies de Chlamydias, M. pneumoniae, L. Pneumophila, , B. burgdorferi, especies de Fusobacterium y N. gonorrheae (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Los Macrólidos se unen al tunel de salida de los polipéptidos, adyacente al centro peptidil transferasa (Hansen y col., 2002), lo que provoca el bloqueo de la salida (Hansen y col., 2002) o del crecimiento de la cadena peptídica naciente (Andersson y Kurland, 1987), causando presumiblemente la disociación prematura del peptidil ARNt del ribosoma (Menninger, 1995). Además, estos compuestos inhiben el ensamblaje de la subunidad ribosomal 50s (Champney y Tober, 1999; Champney y Burdine, 1995 ) lo cual conduce a una depleción gradual de ribosomas funcionales (Champney y Tober, 1999). Las estreptograminas tipo A bloquean la unión de sustratos a los sitios aceptor y donador del Centro de Transferencia Peptídico (Chinali y col., 1984) de partículas ribosomales en las fases de inicio o terminación de la síntesis proteíca pero no en los ribosomas que hayan iniciado dicha síntesis (Chinali y col., 1987). Las estreptograminas tipo B interactuan con los ribosomas

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funcionales e inhiben la unión del AA-ARNt al sitio A y la transferencia del peptidil ARNt del sitio P (Cocito y col., 1974; Cocito y Kaji, 1971; Ennis y Duffy, 1972), por lo que evitan la extensión de la cadena polipeptídica e inducen la liberación de dicha incompleta cadena polipeptídica de los ribosomas (Chinali y col., 1988; Chinali y col., 1988; Cocito y col., 1997). Mecanismo de resistencia: La resistencia a los Macrólidos está relacionada con la metilación posttraduccional del ARNr 23s (Leclercq y Courvalin, 1991; Roberts y col., 1999) en la posición A2058 por la Erm metiltransferasa (Weisblum, 1995) que confiere resistencia cruzada a Macrólidos, Lincosamidas y Estreptograminas B, denominada fenotipo MLSB (Leclercq y Courvalin, 1991; Roberts y col., 1999); por mutaciones en los dominios II y V del ARNr 23s (Weisblum, 1995; Spahn y Prescott, 1996; Tait-Kamradt y col., 2000) en las posiciones 2057, A2058, A2059 y C2611 (Vester y Douthwaite, 2001); y por mutaciones de las proteínas ribosomales L22 y L4 (Canu y col., 2002) cercanas al centro peptidil transferasa (Spahn y Prescott, 1996; Tait-Kamradt y col., 2000). Además, la emergencia de un nuevo mecanismo de resistencia a Macrólidos se ha detectado recientemente debido a la presencia de bombas de eflujo (Roberts y col., 1999; Clancy y col., 1997; Sutcliffe y col., 1996; Tait-Kamradt y col., 1997; Leclercq y Courvalin, 2002 ). Reacciones adversas: Reacciones alérgicas (fiebre, eosinofilia y erupciones cutáneas, solas o en combinación); el efecto adverso más notable es la hepatitis colestásica; molestias epigástricas; arritmias incluida la prolongación del intervalo QT con taquicardia ventricular; deficiencia auditiva transitoria (Goodman Gilman y col., 1996). Usos terapéuticos: Infecciones por Micoplasma pneumoniae; enfermedad de los legionarios, infecciones por Chlamydia; difteria; tos ferina ; infecciones por Estafilococos; infecciones por Campylobacter; tétanos; sífilis; gonorrea; infecciones por micobacterias atípicas (Goodman Gilman y col., 1996).

2.7.10 Tuberculostáticos Los medicamentos para tratar la tuberculosis se dividen en dos grandes categorías. Los compuestos de "primera elección" combinan el máximo nivel de eficacia con un grado aceptable de toxicidad; incluyen Isoniazida, Rifampicina, Etambutol, Estreptomicina y Pirazinamida. Sin embargo, por la aparición de resistencia microbiana o por factores propios del paciente como infección por VIH o SIDA, a veces se necesita recurrir a fármacos de "segunda elección" adicionales al grado de que la terapéutica se inicia con cinco a seis productos de esta categoría como Ofloxacino, Ciprofloxacino, Etionamida, Ácido aminosalicílico, Cicloserina, Amikacina, Kanamicina, Capreomicina (Iseman, 1993).

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Historia: En 1945, Chorine indicó que la nicotinamida poseía acción Tuberculostática. El examen de los compuestos afines a la nicotinamida reveló que muchos derivados de la piridina poseen actividad Tuberculostática; entre ellos figuran análogos del acido isonicotínico. Como se sabía ya que las Tiosemicarbazonas inhibían M. tuberculosis, la Ttiosemicarbazona del Isonicotinaldehido fue sintetizada y estudiada. El material básico para esta síntesis fue el éster metílico del ácido isonicotínico; y el primer intermediario fue la Isonicotinilhidrazida (Isoniazida). La interesante historia de estos estudios químicos ha sido reseñada por Fox (1953) (Gilman y col., 1994).

N

CONHNH2 Figura 2.11. Estructura de la Isoniazida

Relación Estructura-Actividad: El desplazamiento de la función hidrazida a las posiciones 2 ó 3 da lugar a una reducción de la actividad. Su conversión en otras funciones carbonílicas, por ejemplo el ácido hidroxámico o la amida, provoca la pérdida de la actividad. La sustitución con grupos alquilo sobre la función hidrazida da lugar a efectos diversos: las hidrazidas trialquiladas son inactivas, mientras que las dialquiladas presentan una buena actividad. Estudios posteriores indicaron que el nitrógeno terminal de la hidrazida debe ser básico para que se conserve la actividad. Una hidrazida sustituida que presentó actividad tuberculostática fue Iproniazida. Este fármaco provoca un efecto sintomático todavía más potente que la Isoniazida, debido a su actividad adicional como energizante psíquico. Se han presentado gran número de hidrazonas por reacción entre la Isoniazida y diferentes Aldehídos y Cetonas. Estos compuestos presentan una actividad similar a la de la Isoniazida, probablemente debido a que conducen a ésta tras una rápida hidrólisis (Foye, 1987). Espectro antibacteriano: La Isoniazida es bacteriostática de los bacilos "en etapa de reposo", pero es bactericida si están en fase de división rápida. La Isoniazida es altamente eficaz para tratar la tuberculosis experimental en animales y es mucho mejor que la Estreptomicina. A diferencia de esta última, la Isoniazida penetra a las células fácilmente y tiene la misma eficacia contra los bacilos intracelulares en fase de crecimiento, que contra los que se multiplican en medios de cultivo (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la Isoniazida no se conoce con exactitud, aunque se han postulado varias teorías. Podría tratarse del desplazamiento de la nicotinamida en

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un enzima; el complejo enzima-Isoniazida resultante sería inactivo y produciría cambios en el metabolismo de las Proteínas, Ácidos nucleicos, Carbohidratos y Lípidos (Foye, 1987). Mecanismo de resitencia: Cuando bacilos tuberculosos se cultivan in vitro en concentraciones crecientes de Isoniazida, se seleccionan fácilmente mutantes que son resistentes a la droga incluso cuando esta última está presente en enormes concentraciones. Sin embargo no se produce resistencia cruzada entre la Isoniazida y otras drogas tuberculostáticas. Las pruebas actuales sugieren que el mecanismo de resistencia se relaciona con la falta de penetración de la droga en los m.o o de su captación por ellos. El tratamiento con Isoniazida también produce la aparición de cepas resistentes in vivo. Los m.o pasan de sensibles a insensibles ocasionalmente a las pocas semanas de tratamiento, pero hay considerable variación en el tiempo de aparición de este fenómeno entre un caso y otro (Gilman y col., 1994). Reacciones adversas: La hipersensibilidad a la Isoniazida puede traer fiebre, diversas erupciones cutáneas, hepatitis y rash morbiliformes, maculopapulares, purpúricos y urticarianos. También puede haber reacciones hematológicas (agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia, anemia). La vasculitis asociada a anticuerpos antinucleares puede aparecer durante el tratamiento pero desaparece al cesar el mismo (Rothfield y col., 1978). Síntomas artríticos (Dolor dorsal, compromiso articular interfalángico proximal bilateral, artralgia de rodillas, codos y muñecas y síndrome de "hombro-mano" ) se han atribuido a este agente (Good y col., 1965; Doust y Moatamed, 1968). Usos terapéuticos: La Isoniazida puede utilizarse como terapéutica intermitente contra la tuberculosis y en tratamiento profiláctico.(Goodman Gilman y col., 1996).

Yasnay Valdés-TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora 4 MATERIALES Y MÉTODOS

4.1 Base de Datos de los Compuestos Usados en la Obtención de los Modelos ADL-QSAR. La aplicabilidad y la representatividad del presente método dependen de forma crítica de la selección de los compuestos que son utilizados como serie de entrenamiento para construir el modelo de clasificación. El aspecto más crítico en la construcción de la serie de entrenamiento es garantizar la gran diversidad molecular de la data. En orden de asegurar esta diversidad molecular nosotros hemos seleccionado una data compuesta por una gran cantidad de entidades moleculares, algunos reportados como antimicrobianos y el resto con una serie de otros usos farmacológicos. La data de compuestos activos fue seleccionada considerando toda la representatividad de los diferentes núcleos estructurales (cabeza de series o compuestos líderes) y los diferentes mecanismos de acción antimicrobianos. El conjunto de compuestos inactivos fue construido de la siguiente forma. Se seleccionó aleatoriamente una gran base de datos de fármacos con diferentes usos farmacológicos. Estos fármacos incluyen antifúngicos, antivirales, antihipertensivos, vasodilatadores, antineoplásicos, cardiotónicos, antihistamínicos, sedativos, antidepresivos, etc. Esta claro que la declaración de estos compuestos como ‘inactivos’ (sin actividad antimicrobiana) no garantiza que alguno de estos compuestos presente alguna actividad antimicrobiana aún no detectada. Este problema puede verse reflejado en los resultados de la clasificación de la serie de compuestos inactivos. Sin embargo, alguno de estos compuestos puede ser detectado (clasificado) por la función de clasificación como antimicrobiano. En este sentido, estas moléculas serían ‘erróneamente’ clasificadas como inactivas en un principio y pudieran ser escogidas para ser evaluadas experimentalmente. El conjunto de la data de compuestos fue dividido aleatoriamente en dos subconjuntos. Uno de estos conjuntos es usado como serie de entrenamiento para el desarrollo de la función de clasificación y el otro es usado como serie de predicción externa. Los compuestos incluidos en la serie de predicción externa nunca fueron usados en el desarrollo de los modelos cuantitativos. Todos los compuestos fueron tomados de la literatura, fundamentalmente del Handbook Martin Negwer (Negwer, 1987), de la base

Yasnay Valdés-TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Materiales y Métodos 53 de datos ‘Merck Index’ (Chapman & Hall, 1996), y de la enciclopedia de antibióticos (Glasby, 1978), donde los nombres, sinónimos y fórmulas estructurales para cada uno de los compuestos pueden ser encontrados. 4.2 Método Computacional. TOMOCOMD-CARDD software TOMOCOMD (Marrero-Ponce y Romero, 2002) es un programa interactivo para el diseño molecular e investigaciones bioinformáticas. El programa esta compuesto por cuatro módulos o subprogramas. Cada uno de estos módulos consta de una interfaz gráfica que facilita al investigador la representación de las moléculas (drawing mode) y el cálculo de varias familias de descriptores moleculares (calculation mode). Los módulos han sido denominados con las siguiente siglas acrónimas: CARDD (Computed-Aided ‘Rational’ Drug Design), CAMPS (Computed-Aided Modeling in Protein Science), CANAR (Computed-Aided Nucleic Acid Research) y CABPD (Computed-Aided Bio-Polymers Docking). En este trabajo, nosotros solo demostraremos los rasgos sobresaliente de uno de estos subprogramas: CARDD. Este modulo fue desarrollado basado en una filosofía amigable para el usuario, el cual no tiene que tener a priori ningún conocimiento de programación. Los principales pasos para desarrollar un estudio QSPR/QSAR utilizando el enfoque topológico molecular TOMOCOMD-CARDD, son resumidos brevemente a continuación: 1. Representar el seudografo molecular de cada una de las moléculas de la base de datos a analizar, usando el módulo de dibujo del software. Este procedimiento es llevado a cabo seleccionando el átomo deseado perteneciente a diferentes grupos de la tabla periódica en el momento de representar las moléculas, 2. Usar un ‘peso’ apropiado (etiqueta) de átomo, en orden de diferenciar cada tipo de átomo en la molécula. En este estudio hemos utilizado un esquema de ponderaciones constituido por 4 propiedades atómicas, 3. Computar los índices bilineales totales y locales (tanto estocásticos como no-estocásticos). Este proceder es llevado a cabo en el módulo de cálculo del programa, el cual permite seleccionar la propiedad atómica y la familia que se desea calcular. Este programa genera una tabla en la cual las filas corresponden a los compuestos (casos) y las columnas a los índices moleculares calculados (variables). 4. Encontrar una o varias ecuaciones QSPR/QSAR usando técnicas estadísticas o de inteligencia artificial adecuadas, tales como Regresión Lineal Múltiple (RLM), Análisis Discriminante Lineal (ADL), Redes Neuronales (RN), entre otras. Es decir, nosotros encontramos una relación cuantitativa entre una propiedad P y la estructura química codificada con los

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A

B Figura 4.1. TOMOCOMD-CARDD Software: A, Ventana para seleccionar el modulo de trabajo. B, Interfaz gráfica del subprograma de diseño de fármacos.

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descriptores calculados. Así por ejemplo, la ecuación obtenida con los índices bilineales totales tomaría la siguiente apariencia:

P = a0b0(x) + a1b1(x) + a2b2(x) +….+ akbk(x) + c (4.1) th donde P es la medida de la propiedad (o actividad), bk(x) [o bkL(x)] es el k índice bilineal

total [o local], y los términos ak’s son los coeficientes obtenidos por el análisis estadístico multivariable. 5. Probar la robustez y demostrar el poder predictivo de las ecuaciones QSPR/QSAR obtenidas usando procedimientos de validación interna y externa. 6. Desarrollar una interpretación estructural de los modelos QSAR/QSPR obtenidos, que permita interpretar la propiedad P estudiada.

4.3. Desarrollo de las Funciones Discriminantes (FDs) usando ADL.

A pesar de que existen varias técnicas quimiométricas para generar FDs, tales como “soft independent modeling of class analogy” (SIMCA) o redes de neuronas (RNs) artificiales, el ADL fue seleccionado para obtener las funciones de clasificaciones sobre la base de la simplicidad del método (van de Waterbeemd, 1995). Los modelos QSAR-ADL se obtuvieron con el paquete de programas estadísticos STATISTICA (StatSoft Inc., 2001). El método de selección de variables utilizado fue el de “pasos hacia delante (‘forward stepwise’). En todos los casos el estadístico F y la tolerancia se usaron para el control del proceder de selección. En este sentido, la colinealidad entre variables fue examinada utilizando las matrices de correlaciones entre las variables incluidas en el modelo. Siempre se utilizó, por defecto, como mínimo aceptable de tolerancia el valor de 0.01.

Con el objetivo de ensayar la calidad y robustez de los modelos obtenidos, siempre evaluamos varios parámetros estadísticos, tales como la λ de Wilks, el valor de F y el cuadrado de la distancia de Mahalanobis (D2). Otro factor que se tuvo en consideración para evaluar la habilidad (poder discriminante) de las FDs obtenidas, fueron los porcentajes de buena clasificación en cada uno de los grupos y del modelo en general en la serie de entrenamiento. La clasificación de los casos se desarrolló por medio de la probabilidad de clasificación posterior. Usando la D2 para la clasificación, se pueden obtener probabilidades. La probabilidad de que un caso pertenezca a un grupo particular es básicamente ‘proporcional’ a la D2 del caso al centroide del grupo. En resumen, la probabilidad posterior es la probabilidad, basada en el conocimiento de los valores de otras variables, de que el respectivo caso pertenece a un grupo en particular. Además, se utilizaron varios parámetros estadísticos para evaluar la calidad de los modelos

Yasnay Valdés-TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Materiales y Métodos 56 obtenidos (coeficiente de correlación de Mattews, sensibilidad, especificidad, etc), todos calculados a partir de la matriz de confusión (Baldi, 2000).

Los resultados de las probabilidades de clasificación para cada compuesto se muestran utilizando el siguiente parámetro: ΔP% = [P(actv)-P(inactv)]x100, donde P(actv) es la probabilidad con que la ecuación clasifica un compuesto como activo. Contrariamente, P(inactv) es la probabilidad con que el modelo clasifica un compuesto como inactivo. Cuando ΔP% está en el rango –5 < ΔP% < 5 los compuestos fueron considerados como no clasificados. Para acceder al poder predictivo de los modelos QSAR-ADL obtenidos, se desarrollaron procedimientos de validación interna y externa. En la validación interna, se llevó a cabo en cada caso un proceder de validación cruzada (VC) ‘dejando grupos de compuestos fuera’ (leave- group-out). Esta metodología retira sistemáticamente un grupo de compuestos de la SE y construye el modelo con los datos reducidos y la función obtenida se utiliza para predecir los compuestos que han sido extraídos. Este proceder se repite hasta que todos los casos (en este caso grupos) han sido retirados una vez y predichos por el modelo generado con las respectivas bases de datos reducidas. Finalmente, para un exhaustivo ensayo del poder predictivo de los modelos obtenidos, en cada caso se utilizó una SP externa (Wold y Erikson, 1995).

Yasnay Valdés-TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora 5 RESULTADOS Y DISCUSIÓN

5.1 Desarrollo de Modelos QSAR-ADL Con el ánimo de modelar la actividad antimicrobiana, nosotros desarrollamos 2 modelos discriminantes utilizando el ADL y los índices bilineales estocásticos y no estocásticos como técnica estadística y como descriptores moleculares, respectivamente. Las mejores funciones de clasificación obtenidas con el proceder ‘forward stepwise’ son dados a continuación junto con sus parámetros estadísticos:

-3 MK H -3MK H Class = -3.08 +6.93x10 b1L ( , yx −− HEHE ) +1.75x10 b2L ( , yx EE )

-3MP H -6.00x10 b1L ( , yx EE ) (5.1)

2 N = 1717 λ = 0.56 QSE = 86.31% QSP = 86.55% D = 3.09 F = 440.61 p<0.0001

-3 VK H -3VK H Class = -2.96 +14.92x10 b7L ( , yx −− HEHE ) +28.14x10 b1L ( , yx EE )

-3VK -15.07x10 b1L( , yx EE ) (5.2)

2 N = 1717 λ = 0.57 QSE = 84.91% QSP = 84.92% D = 2.95 F = 419.85 p<0.0001

donde N es el número de compuestos, λ es el estadístico de Wilks, QSE (QSP) la exactitud o porcentaje de buena clasificación global en la serie de entrenamiento (predicción), D2 es el cuadrado de la distancia de Mahalanobis, F es el estadístico de Fischer y p el nivel de significación del modelo. Como se puede observar los 2 modelos han sido desarrollados utilizando la misma serie de entrenamiento (SE). El objetivo fundamental de este proceder es obtener funciones a partir de espacios experimentales iguales, con el objetivo de llevar a cabo un estudio comparativo sobre el poder descriptivo de la actividad antimicrobiana de las diferentes familias de descriptores moleculares TOMOCOMD-CARDD utilizadas para obtener los modelos QSAR-ADL.

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En el desarrollo de las funciones discriminantes fueron utilizados los índices bilineales no estocásticos (Ec. 5.1) y estocásticos (Ec. 5.2). En todos los casos la data de 2230 compuestos, fue dividida aleatoreamente en dos subgrupos, uno conteniendo 799 compuestos activos (antimicrobianos) y 918 compuestos inactivos como serie de entrenamiento (1717 compuestos) y el otro conteniendo 252 compuesto activos y 261 inactivos como serie de predicción (513 compuestos). En la Tabla 5.1A se sumarizan los resultados de la clasificación obtenidos en el ajuste de cada modelo utilizando la misma serie de aprendizaje. Los modelos obtenidos con los índices bilineales no estocásticos describen de una forma más adecuada la actividad antimicrobiana que los estocásticos, pero la diferencia no es estadísticamente significativa. En todos los casos se evidencian bajos porcentajes de falsos activos e inactivos (ver Tabla 5.1). Los falsos activos son compuestos inactivos que los modelos los clasifica como antimicrobianos y los falsos inactivos son los compuestos activos clasificados como inactivos por los modelos. En la misma Tabla (sección B) se muestran otros parámetros de estadístico medica que indican la adecuada calidad y poder predictivo de los modelos obtenidos. Una de las aplicaciones más importantes de un modelo QSAR es su uso en la predicción de la actividad de NEQ, que incluso no tienen que tener existencia física aún. En este sentido, uno de los criterios para la aceptación o no de un modelo QSAR como los que se han desarrollado en este trabajo, están basados en los estadísticos de la serie de predicción externa. En esta serie las Ecs 5.1 y 5.2 clasificaron correctamente el 84.23% y 84.73% de los compuestos como activos y el 88.13% y 85.08% de los compuestos inactivos, para un porcentaje de buena clasificación global de 86.31% y 84.92%, respectivamente. En la Tabla 5.1 A, B se sumarizan los resultados de la clasificación obtenidos en la serie de validación y en las Tablas 5.2-5.4 (ver anexos) se muestran las clasificaciones de los compuestos presentes en la series de entrenamiento y de predicción. Varios enfoques teóricos han aparecido como alternativas para la predicción ‘in silico’ de la actividad antimicrobiana de NEQ (Marrero-Ponce y col., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2821, Marrero-Ponce y col., J.Mol. Mod. 2006, 12, 255; Domenech & de Julián-Ortiz. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998, 38, 445; Tomás-Vert y col., J. Mol. Struct. Theochem. 2000, 504, 249; Mishra y col., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001, 41, 387; Cronin y col., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002, 42, 869; Molina y col., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 515; Murcia-Soler y col., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1031; Cherkasov. Int. J. Mol. Sci. 2005, 6, 63).

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Tabla 5.1. A) Resultados de la clasificación de los compuestos incluidos en las series de entrenamiento y predicción utilizando los modelos 5.1 y 5.2. B) Estadísticos derivados de las matrices de clasificación que permiten mostrar de forma adecuada la estabilidad y poder predictivo de los modelos obtenidos. A) Índices bilineales no-estocásticos (Ec. 5.1) Índices bilineales Estocásticos (Ec. 5.2)

Serie Entrenamiento (SE) Serie % Correct (-) (+) % Correct (-) (+) (-) 84,23 673 126 84,73 677 122 (+) 88,13 109 809 85,08 137 781 Total 86,31 782 935 84,92 814 903 Serie de Predicción (SP) (-) 84,92 214 38 86,90 219 33 (+) 88,12 31 230 88,89 29 232 Total 86,55 245 268 87,91 248 265 Razón de Falsos B) CCM Q (Exactitud) Sensibilidad Especificidad Activos Ec. 5.1 (SE) 0,72 86,31 84,23 86,06 11,87 Ec. 5.1 (SP) 0,73 86,55 84,92 87,35 11,88 Ec. 5.2 (SE) 0,70 84,92 84,73 83,17 14,92 Ec. 5.2 (SP) 0,76 87,91 86,90 88,31 11,11

En estas investigaciones, varias propiedades computacionales y varias técnicas estadísticas (tales como: análisis discriminante lineal y Regresión logística binaria) o de inteligencia artificial (ej. Redes neuronales) han sido usadas para acceder a la discriminación de la actividad antimicrobiana (Marrero-Ponce y col., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2821, Marrero-Ponce y col., J.Mol. Mod. 2006, 12, 255; Domenech & de Julián-Ortiz. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998, 38, 445; Tomás-Vert y col., J. Mol. Struct. Theochem. 2000, 504, 249; Mishra y col., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001, 41, 387; Cronin y col., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002, 42, 869; Molina y col., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 515; Murcia-Soler y col., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1031; Cherkasov. Int. J. Mol. Sci. 2005, 6, 63). No obstante, en todos estos estudios se utilizaron además de diferentes técnicas estadísticas bases de datos de compuestos muy diferentes tanto en cantidad como en representación de núcleos estructurales (diversidad molecular). Por esta razón, no es posible desarrollar una exhaustiva comparación de los modelos reportados en la literatura internacional y los desarrollados en este trabajo. No obstante, basaremos la comparación tomando e consideración algunos importantes aspectos del desarrollo y validación de los modelos así como el espacio experimental sobre el cual esta entrenado. En la Tabla 5.5 se muestran los principales resultados obtenidos con otros enfoques computacionales y los archivados por los modelos desarrollados en este trabajo utilizando los

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Tabla 5.5. Comparación de nuestros modelos con otros enfoque computacionales. Rasgos de los Modelos de clasificación de la actividad antimicrobiana modelos objeto de Eq. 5.1 Eq. 5.2 A B C D 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 comparacióna N total 2230 2230 2030 2030 2030 2030 111 111 664 596 661 661 352 433 433 657 N antimicrobianos 1051 1051 1006 1006 1006 1006 60 60 249 307 249 249 219 217 217 249 Técnicab LDA LDA LDA LDA LDA LDA LDA ANN ANN LDA LDA BLR LDA LDA ANN ANN Wilks’λ (U-statistics) 0.56 0.57 0.47 0.46 0.46 0.47 0.28 - - 0.57 N. R. - 0.45 - - - F 440 419 191.03 226.61 226.61 214.82 20.9 - - 116.6 N. R. - 48.2 - - - D2 3.09 2.95 4.54 4.78 4.78 4.53 N. R. - - N. R N. R. - 4.9 - - - p-level 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 - - N. R N. R. - 0.00 - N. R. Variables en el modelo 3 3 8 9 8 8 7 16 62 3 6 6 7 6 62 34 Serie de Entrenamiento N total 1717 1717 1525 1525 1525 1525 64 64 465 463 661 661 289 305 305 592 N antimicrobianos 799 799 754 754 754 754 34 34 174 242 249 249 174 153 153 197 Exactitud (%) 86.31 84.92 92.66 90.36 91.61 90.75 94.0 89.0 N.R. - 92.6 94.7 91.0 ~85.7 ~98.7 93.3 Familias de Amplio Amplio Amplio Amplio Amplio Amplio 3 3 8 - 8 8 8 8 8 8 compuestos líderesc Espectro Espectro Espectro Espectro Espectro Espectro Método de validaciónd i i i i i i i i i i ii ii i i i iii N total 513 513 505 505 505 505 47 47 199 133 - - 63 128 128 - N antimicrobianos 252 252 252 252 252 252 26 26 75 65 - - 45 64 64 - Predictibilidad (%) 84.92 87.91 92.28 89.31 91.49 89.31 92 97.9 ~ 95 84 93.6 94.3 89.0 ~87.5 ~91.4 - Familias de Amplio Amplio Amplio Amplio Amplio Amplio 3 3 8 - - - 5 6 6 - compuestos líderesc Espectro Espectro Espectro Espectro Espectro Espectro aEcuaciones 5.1 y 5.2 son obtenidas en este trabajo, modelos A, B y C, D fueron obtenidas usando los índices cuadráticos y lineales no-estocásticos y estocásticos basados en relaciones de átomos, respectivamente (Marrero-Ponce y col., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2821, Marrero-Ponce y col., J.Mol. Mod. 2006, 12, 255), modelo 1 fue reportado por Domenech & de Julián-Ortiz (J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998, 38, 445), ecuación 3 fue reportado por Tomás-Vert y col., (J. Mol. Struct. Theochem. 2000, 504, 249), modelo 4 fue reportado por Mishra y col., (J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001, 41, 387), modelos 5 y 6 fueron desarrollados por Cronin y col., (J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002, 42, 869), modelo 7 fue reportado por Molina y col., (J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 515), ecuaciones 8 y 9 fueron reportados por Murcia-Soler y col., (J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1031) y modelo 10 fue desarrollado por Cherkasov (Int. J. Mol. Sci. 2005, 6, 63). bLDA significa “Linear discriminant analysis”, ANN significa “Artificial Neural Network”, y BLR significa “Binary Logistic Regression”. cSolo familias de compuestos con gran representatividad fueron tenidas en cuenta para el análisis. dLos Métodos de Validación de los modelos son: i) serie de predicción, ii) leave-30%-out, y iii) promedio de 100 procedimientos de re-sustitución.

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índices bilineales atómicos no-estocásticos y estocásticos y con otros descriptores TOMOCOMD- CARDD basados en relaciones de átomos (Índices cuadráticos y lineales atómicos). Como se puede observar, los modelos reportados en esta tesis son superiores en la mayoría de los principales objetos de comparación, tales como: 1) número de compuestos totales y antimicrobianos, al igual que representatividad estructural y de modo de acción en las serie de entrenamiento (SE) y de predicción (SP), 2) Porcentajes de buena clasificación en ambas series y 3) parámetros estadísticos y parsimonia. En primer lugar es importante destacar que la base de datos usada en el presente estudio es la más grade empleada hasta el momento tanto en la cantidad total de compuestos como en la cantidad de compuestos antibacterianos. En muchos casos nuestra base de datos es, inclusive 18 (17) veces más grande en el número total de compuestos (antibacteriales) que las datas usadas anterioremente (ver Tabla 5.5). Otro rasgo importante es que el único modelo del cual se puede plantear que esta basado en una data de “amplio espectro” son los desarrollados por nuestro método, pues los demás enfoques han sido aplicados sobre una serie reducida de compuestos teniendo solo representación entre 3 y 8 núcleos bases (compuestos lideres). Los porcentajes de buena clasificación en todos los casos esta adecuado; pero tomando en cuanta la dimensión de nuestra data la exactitud de nuestros modelos es muy aceptada. De hecho los modelos desarrollados se mantienen muy estables, robustos y muestran un adecuada predictabilidad cuando son evaluados con el uso de una serie de predicción externa. Muchos de los demás enfoques no utilizan series de predicción externa si no validaciones cruzadas que no son suficientes para asegurar el poder predictivo de los modelos QSAR (Marrero-Ponce y col., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2821, Marrero-Ponce y col., J.Mol. Mod. 2006, 12, 255). Finalmente es importante destacar también la parsimonia de los modelos y ese sentido nuestras ecuaciones solo utilizan 3 variables para mostrar una adecuada exactitud (promedio de 85%) mientras en la mayoría de los casos usan, como 6, 7 o más variables para poder mostrar una adecuada exactitud (superior al 80%). Esto demuestra en primer lugar la calidad descriptiva de los índices que codifican adecuadamente los rasgos estructurales que permiten diferencias los compuestos activos e inactivos. La menor cantidad de variable también facilita la interpretación estructural del modelo y disminuye la posibilidad de correlaciones o ajuste casual de la data. A continuación comentaremos sobre los factores estructurales que dirigen la actividad antibacterial.

5.2 Interpretación en Términos Estructurales de los Modelos Obtenidos Una inspección directa de los modelos ADL-QSAR reportados anteriormente muestra la importancia de la presencia de heteroátomos y de hidrógenos ‘disociables’ unidos a heteroátomos.

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En este sentido, los índices locales fueron seleccionados como mejores combinaciones de variables para describir la actividad antimicrobiana de los compuestos incluidos en la serie de entrenamiento. La alta contribución de variables locales puede ser función de que todos los modos de acción de los fármacos antimicrobianos son directos y específicos, actuando sobre receptores, en donde las interacciones no covalentes débiles propiciadas por la distribución electrónica creada por los heteroátomos son de gran importancia. Es decir, la capacidad de enlace de hidrogeno (aceptor y/o donador) y la distribución electrónica sobre determinados centros de alta densidad electrónica aumentan la probabilidad de que un compuesto muestre actividad antibacterial. Si tomamos en cuenta los ordenes (distancia a la que se tienen en cuenta las interacciones entre los núcleos atómicos por compartimiento de electrones a través de la red covalente química) los índices bilineales peden clasificarse de acorde a la distancia k en índices bilineales (tanto los estocásticos como los no-estocásticos) de corto (k = 0-4), mediano (k = 5-9) y largo (k >10) alcance. En este sentido, puede concluirse que los índices de corto alcance fueron los mas significativos para la discriminación de la activad antibacterial, mostrando que la composición de heteroátomos e H-unido a Heteroátomos son los más importantes para la actividad pero también es vital el ambiente molecular en 1 o 2 pasos de esos átomos. O sea, estos hechos indican que aunque se tenga una composición adecuada en heteroátomos e H-unido a heteroátomos se necesita también un ambiente molecular adecuado para facilitar la interacción con los ‘target’ bioquímicos. Finalmente, es importante destacar que las propiedades que más contribuyeron a la descripción de la actividad fueron la Masa Atómica y la Electronegatividad en los índices bilineales no-estocásticos y esta ultima propiedad y el volumen de van der Waals para el caso de los descriptores estocásticos, ambos casos en constante acuerdo con la hipótesis de la importancia de los heteroátomos y su ambiente químico para el desarrollo de la actividad antibacterial.

5.3 Validación externa y ‘screening’ virtual: Una Promisoria Alternativa para la Selección y el Diseño Racional de Fármacos Antimicrobianos. El ‘screening’ virtual ha emergido como una interesante alternativa para la evaluación masiva de compuestos químicos (Drie y Lajiness, 1998; Walters y Col., 1998). Este proceso consiste en utilizar los modelos obtenidos en el ‘screening’ de grandes bases de datos en orden de encontrar un conjunto reducido de compuestos predichos con la actividad biológica deseada. Otras técnicas computacionales como uso de la investigación de clusters y similaridad/disimilaridad y/o técnicas de modelación molecular tales como ‘docking’ y superposición molecular, son también usados para el descubrimiento de fármacoforos y para optimizar el descubrimiento de los mismos.

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Tabla 5.6. Estructura de los compuestos antimicrobianos seleccionados de la literatura.

O O O F OH OH N N N Cl F HN O HO N

H C 3 F F H2N (1) T-3811 F (2) WQ 3034 O O O O F OH F OH

N N N N Cl F Br F H3C HN N H3C HN N

H2N H2N F F (3) WQ 2724 (4) WQ 2743 O NH2 O O O F F OH OH N N N HN N F O NH CH3 (5) KRQ 10196 (6) KRQ 10099 O O O O F F N OH N OH

N N N N CH3 CH3 NH NH (7) KRQ 10018 (8) KRQ 10071 O N CH3 H3C N CH3 N H C O O CH 3 CH3 N 3 O CH3 N CH3 OCH3 HO H3C O H3C H3C O HN O CH3 CH O O 3 O CH O OH O 3 CH3 O O O H3C CH3 H3C N CH3 CH3 O H3C (10) TE- 810 (9) HMR 3647

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Table 4.6. Cont. H CH3 CH HN 3 CH3 CH N O HN 3 HO N HO H3C H3C O N O N O CH O CH3 3 O O O CH3 O CH3 O O O H3C CH3 O CH3 H3C CH3 O CH3 O (11) TE- 802 (12) O CH3 CH CH3 CH 3 CH O HN 3 O H3C 3 N O HO H3C HO CH3 H3C O O O CH3 N O O CH3 O O O O CH3 O CH3 O O O O O H3C CH3 O H3C CH3 CH CH3 3 O O (13) (14) TEA-0769 CH NH O 3 NH CH3

H3C H3C OH H C OH H C 3 CH3 3 CH3 CH N N HO 3 HO CH3 OH HO OH H3C H C HO CH3 3 H3C CH3 O H3C CH3 O O CH3 O OCH CH 3 O O 3 OCH3 O CH3 CH3 OH H C O CH3 3 OH H3C (15) (16) H3C

N NH NH H3C OH H3C CH H3C N 3 OH H3C CH HO CH3 N 3 OH HO HO CH3 H3C OH HO CH3 H3C H3C CH3 H3C O O CH3 CH3 O O O O OCH3 OCH3 CH CH3 3 O CH3 O CH3 OH OH H3C H3C (17) (18)

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Table 4.6. Cont. O NH

H3C H3C O OH H C N N 3 CH3 HO CH N OH 3 CH3 O N H3C HO CH3 H3C O O CH3 F N O O CH3 OCH3 CH3 NH O CH3 H OH O H3C (19) (20) PNU 101099

O HO O P O HO HO N N O N N

O F N O CH F N 3 CH3 NH NH H O H O (21) PNU 101850 (22) Esperezolid HO O H2N N N O F CH3 O N N NN O OH S NH O P S O O OH H3C Cl O N O NN N F O S N COOH NH S 3 (24) Posaconazole (23) MC 02479 O O HN CH3 H S N N S N OH O N O HN N S O O N O S OH O O CH3 O O O O H C 3 NH2 HO

O (25) SYN 2190 (26) AS-924

OH OH H3C H3C O O N CH3 N CH3 HOOC H S N HOOC S H O N O N N H COOH H COOH

(27) (28)

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Table 4.6. Cont. COOH COOH HN HN NH NH HO O CH3 HO O CH3 H C 3 S H C N 3 S O N COOH O (29) COOH (30) O O N N O O N O N 2 N 2 N O N O H

F3CO F3CO (31) PA 824 (32) PA 1297 O O O O F F COOH COOH H N N H O N N S N H OCH3 O N O N N H OCH3 O O N N O COOH CH3 COOH (33) PGE 711699 H3C (34) PGE 7594630 OH

H3C OH CO O Me Me CH OMe O MeO Me Me 2 O O O O O O O OMe O O O O O O O O O O OHOMe O OH O NO2 OH Me O CO OH Me OMe

Cl Cl OH (35) SCH 27 899 O O F COOH F COOH

N N H2N N N F F H

H2N H2N F F (36) WQ 3330 (37) WQ 2942

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Table 4.6. Cont. O O F COOH F COOH

N N N N CH F Cl F H2N 3 H2N

H2N H2N F F (39) WQ 2908 (38) WQ 2756 O O COOH COOH

N N N N H N H2N 2 O O H C H3C 3 (40) PGE 9262932 (41) PGE 4175997 O O COOH COOH

H N 2 N N O N N H2N S N O O H3C H3C O (42)PGE9509926 (43) NFSQ O O COOH COOH

O N N O N N HN S N O H3C O2N S N O O H3C (44) O (45)

O O COOH COOH

O N N O N N S N O N S N O H C H3C O 3 O (46) (47) O O O F COOH C O CH3 O C H C O H C 2 2 N N N S HO N O CH3 H C N 3 (49) KB 5246 (48) O O F COOH F COOH HOH C 2 N N N N S S O N N N H C H C H C 3 3 3 (51) KB 6600 (50) KB 5290

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Table 4.6. Cont. O O O F F COOH N OH H H3COH2C N N N S CH3 O N H3C (53) A-255916 (52) KB 6625 O O CH3 F O N OH N H N N CH3 H C O CH O O O 3 3 H3CO O CH3 O NH O OH (54) A-270117 O (55) RU 79115 O CH3 O CH3 CH3 H3C O N O OCH3 N CH3 NH H3C O HO O O O O CH H3C CH O 3 3 H3C O CH3 O O H3C H3C O O CH3 O O O O N CH3 HO N

(56) Descladinosyl Erythromycin (57) ABT 773 N O O N O O N N N O N O N O O

O O O O N O O O O O O F F HO N HO N (59) HMR 3787 (58) HMR 3562 H3C CH3 N H C CH CH3 N CH 3 N 3 H 3 N HO N HO CH3 CH3 N H3CO O O N CH3 H3CO O O O O CH3 O O O CH3 O CH3 H3C O H3C O CH3 CH H3C H C 3 O 3 O (61) (60)

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Table 4.6. Cont. N Cl H C CH CH 3 N 3 OH O 3 H H CH3 N HO H3C CH3 S N N H3CO O O O CH3 O O COOH O CH3 H3C O CH H C 3 3 O (63) Cl 191,121 (62) O H C CH 3 N 3 NH3 N O O OH OH CH N O CH3 CH O 3 H H 3 H C H C 3 3 S O O N S H3C N O O CH O O 3 COOH O CH3 (64) OCA-983 O (65) H CH3 N S N HO O

OH NH OH N H CH3 H H CH3 H3C H3C H S S N N O OH O OH O O (66) E-1010 (67) DK-35C OH OH N OH H H O N H3C NH2 OH NH N CH3 O H3C OH S N O O (68) OH O (69) NHCH 3 H3C O CH N 3 CH3 O OH NH H H CH3 H3C H3C NH2 N H3C O OH CH3 OH O OH O O OH O (70) J 111, 225 (71)

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Table 4.6. Cont. HO H2N S N OH H2N N N NH2 O N S NH HN S N S N Cl O S NH2 Cl O H N N N O S S N NH2 O S NH COOH 3 COOH S

(72) LB 10827 (73) MC 03971 O HO OH H H CH3 O S S N N N N O S N C O O HO O S CH3 N CH3 O O C (75) J 110 441

O Na (74)

Br O O O OH N S N Br O S S

N O Ac N O O

C HO O (77) RWJ 157479

(76)

O O N N H C Br 3 S S S S

N O N O CH 3 (78) RWJ 153073 (79) RWJ 157498

HS N S CH3 H HS CH N N N 3 S O N N C O C O HO O HO (80) SB 255 666 (81) SB 252 619

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Table 4.6. Cont. OS

O OH O HS C H N O F N O O C HO O NH

CH3 (82) SB 264 218 O (83)

OS O2S

O O F N O F N O

NH CH3 NH Cl

O O Cl (85) (84)

N O N HO N N O F N O N CH3 O O NH O H NH CH3 O (86) PNU 172576 (87) PNU 171832

N N

O N O O H NH H CH3 N Ac O (88) PNU 173954 (89)

OH Br H C N 3 O O H3C N H NH OH

(90) INF 55 (91) INF 277

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Table 4.6. Cont.

O O H N HN S O HN OH

(92) INF 241 (93) INF 392 H N O O H HN N H2N N H O H C O NH 3 N NH2 (94) INF 271 H (95) MC 207 110 Cl CH3 NH2

O H3C O CH S 3 N NH O N N 2 N H C H 3 O O

H C NH 3

(97) CHIR 29498 N H C CH 3 3 (96) UK 57 562-01

OH HO H2N CH3 OH O CH 3 O HO O HO O Cl O O H2N CH3 O CH3 OH O O CH3 O O O H H H N N N NH R N N N 1 H H O H O O O CH3 HO R2 CH3 OH HO

(98) Benzylamide eromemycin

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Table 4.6. Cont. H HO HN Cl HO HN O H3C O CH3 H3C O CH 3 O (99) Vancomycin (100)

HO HN Cl HO HN O H3C O H3C CH3 O H O

(101) (102) OH ONa OH O Br O CH Br O N 3 CH3 O N S O H S S O NH N H N N H OH N OH HN NH

O O O N N O O O O (103) Psammaplin A O O O O

O O H3C CH3 (104) HKI 9724037 O OH N NH N O 2 H Br H N 2 F N

N (105) H (106) SEP 137199 NH H 2 H O N O N N N NH2

Br Br

F N F N

N N H H (108) SEP 132617 (107) SEP 32196

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Table 4.6. Cont. O O N S O O OH N N O OH H

O (109) SB- 268091 O (110) SB- 247386

H3C NH N O NH O N 2 O N N

H2N N OCH3 Br Br OCH3 O (112) Ro 62-6091 (111) KY- 9 CH3 NN OH O O O H HO N N N N N N H H N N OCH O 2 3 H3C CH3 OCH3 (114) VRC 483 (113) Ro 64-5781 CF3 CF3 O O H H H H F C N N 3 N N CF F3C N N 3 N N CF3 H H H O O OH CF 3 CF 3 (115) 9567567 (116) 5522293

Existen 2 enfoques diferentes para encontrar un nuevo compuesto antimicrobiano: 1) diseño de nuevos compuestos para ser sintetizados en un laboratorio químico y posteriormente evaluados experimentalmente o 2) encontrar compuestos conocidos, con otras actividades o usos, en bases de datos químicas y probar su actividad antimicrobiana experimentalmente. Ambos enfoques son importantes y muy utilizados en la práctica farmacéutica, el primero permite el diseño de nuevos cabezas de serie (compuestos líderes) con la actividad deseada, pero ellos necesitan ser primeramente sintetizados, evaluados farmacológicamente y finalmente tienen que pasar a través

Yasnay Valdés-TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Resultados y Discusión 75 de rigurosos ‘test’ toxicológicos y farmacodinámicos. Sin embargo, los compuestos seleccionados con el segundo enfoque ya tienen métodos de síntesis bien establecidos y en muchos casos su comportamiento toxicológico y farmacodinámico es bien conocido, sobre todo para el caso de compuestos comercializados como fármacos. Por esta razón hemos seleccionado el segundo método de búsqueda para encontrar nuevos compuestos antimicrobianos. Nosotros desarrollamos una exhaustiva búsqueda en el Merk Index (Chapman & Hall, 1996) y en el Martin Negwer handbook (Marting Negwer, 1987), buscando compuestos para ser evaluados en los modelos. Un reducido grupo fue identificado por las funciones discriminantes como posibles antimicrobiano. Entre estos, nosotros podemos encontrar conocidos fármacos con otras propiedades farmacológicas y varios productos naturales con diversos usos. Estos resultados son unos de los más importantes criterios de validación de los modelos desarrollados en este trabajo, pues estos son capaces de detectar una serie de compuestos como activos a partir de miles de compuestos incluidos en las bases de datos. Por supuesto que esto es un resultado preliminar y la actividad de los compuestos seleccionados como antimicrobianos tienen que ser corroborada experimentalmente. Para ejemplificar la metodología propuesta, hemos realizado una simulación de “screeening” virtual utilizando una serie de nuevos compuestos antimicrobianos (Bryskier, 1998, 1999). La mayor parte de estos compuestos han sido predichos con altas probabilidades posteriores de clasificación como antimicrobianos (ver Tabla 5.7). Las ecuaciones 5.1 y 5.2 mostraron un adecuado porcentaje de buena clasificación en esta serie de validación externa de 86.21% y 83.62%, respectivamente. Estos resultados son similares a los archivados en la clasificación de las series de entrenamiento y predicción. Muchas de estos compuestos son desconocidos para los modelos desarrollados (desde el punto de vista estructural y de modo de acción; pues en la serie de entrenamiento no se tuvieron en cuenta compuestos análogos estructuralmente a estas entidades moleculares) por lo que este experimento virtual puede ser tomado como un proceso de descubrimiento de fármacos. Es decir, nosotros suponemos que nuestro laboratorio de síntesis orgánica ha obtenido una serie nueva de compuestos (un sub-sistema) los cuales serán evaluados en los modelos obtenidos en orden de predecir si estos poseen o no actividad antimicrobiana. Si consideramos a algunos de estos conjuntos como nuestra serie de “nuevos compuestos sintetizados”, los modelos hubiesen tenido una adecuada exactitud en la predicción de estos compuestos como antimicrobianos al compararlos con los resultados experimentales que posteriormente se le realizarían. En este sentido, la utilización de los modelos hubiese permitido la identificación de un nuevos sub- sistemas compuesto por cada uno de estos compuestos líderes. Esta simulación demuestra el

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Tabla 5.7. Clasificación de los compuestos en la serie de predicción externa. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 t 001 T-3811 34,22 36,34 t 047 85,98 73,08 t 002 WQ 3034 72,33 86,65 t 048 25,40 23,39 t 003 WQ 2724 71,96 81,73 t 049 KB 5246 33,98 31,37 t 004 WQ 2743 78,08 83,79 t 050 KB 5290 32,73 20,73 t 005 KRQ 10196 36,22 43,93 t 051 KB 6600 50,25 48,25 t 006 KRQ 10099 12,32 11,24 t 052 KB 6625 45,75 28,63 t 007 KRQ 10018 33,43 35,68 t 053 A- 255916 -8,15 -11,18 t 008 KRQ 10071 33,43 34,46 t 054 A- 270117 29,28 25,78 t 009 HMR 3647 94,03 87,64 t 055 77,38 71,43 t 010 TE-810 81,86 55,80 t 056 Descladinosyl 97,64 89,65 erythromycin t 011 TE-802 72,27 57,69 t 057 ABT 773 81,09 70,22 t 012 78,46 67,91 t 058 HMR 3562 95,43 90,80 t 013 88,33 81,50 t 059 HMR 3787 95,81 91,56 t 014 TEA-0769 96,28 93,05 t 060 85,21 74,94 t 015 89,14 65,15 t 061 78,55 54,58 t 016 85,72 71,10 t 062 79,86 61,30 t 017 88,89 84,91 t 063 28,72 36,31 t 018 85,72 72,03 t 064 OCA- 983 72,12 69,87 t 019 85,72 72,16 t 065 96,61 90,97 t 020 PNU 101099 61,59 25,61 t 066 E-1010 46,49 51,90 t 021 PNU 101850 69,04 77,94 t 067 DK- 35C 65,39 61,43 t 022 Esperezolid 29,61 18,32 t 068 26,35 29,29 t 023 MC 02479 98,73 99,31 t 069 75,24 78,79 t 024 Posaconazole 98,35 99,56 t 070 8,31 -4,92 t 025 SYN 2190 98,21 98,52 t 071 66,31 50,88 t 026 AS-924 98,43 98,03 t 072 LB 10827 99,68 99,87 t 027 74,81 77,20 t 073 MC 03971 99,91 99,94 t 028 74,81 77,47 t 074 98,86 99,11 t 029 74,81 78,35 t 075 J 110 441 18,61 36,88 t 030 74,81 77,33 t 076 95,83 90,99 t 031 PA 824 67,72 72,10 t 077 RWJ 157479 74,45 75,56 t 032 PA 1297 89,24 89,11 t 078 RWJ 153073 25,52 21,12 t 033 PGE 711699 97,16 95,91 t 079 RWJ 157498 51,87 41,62 t 034 PGE 7594630 98,11 97,44 t 080 SB 255 666 -4,57 -5,39 t 035 SCH 27 899 100,00 99,99 t 081 SB 252 619 67,70 82,99 t 036 WQ 3330 48,83 57,17 t 082 SB 264 218 44,14 33,46 t 037 WQ 2942 38,58 51,75 t 083 A 27,44 39,19 t 038 WQ 2756 62,48 76,32 t 084 C 27,44 38,91 t 039 WQ 2908 51,91 62,50 t 085 D 86,69 83,12 t 040 PGE 9262932 4,12 -6,45 t 086 PNU 172576 61,04 72,80 t 041 PGE 4175997 5,75 -4,64 t 087 PNU 171832 0,01 8,68 t 042 PGE 9509 926 4,12 -5,38 t 088 PNU 173954 -42,62 -21,81 t 043 NFSQ 88,71 86,66 t 089 -20,03 -8,57 t 044 87,41 80,22 t 090 INF 55 -46,18 -53,61 t 045 93,98 95,38 t 091 INF 277 -48,61 -37,89 t 046 81,47 76,99 t 092 INF 241 -64,81 -61,73

Yasnay Valdés-TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Resultados y Discusión 77

Tabla 5.7. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 4.2 t 093 INF 392 -8,63 -14,43 t 105 -27,96 8,58 t 094 INF 271 -48,67 -58,34 t 106 SEP 137199 -42,08 -22,25 t 095 MC 207 110 53,13 46,97 t 107 SEP 32196 25,37 39,37 t 096 UK 57 562-01 35,66 12,21 t 108 SEP 132617 25,37 34,96 t 097 CHIR 29498 36,49 25,21 t 109 SB- 268091 -25,14 -20,54 t 098 Bis benzilamide 100,00 100,00 t 110 SB- 247386 14,91 3,15 eromomycin t 099 Vancomycin -61,40 -69,88 t 111 KY- 9 19,24 29,91 t 100 -51,26 -51,42 t 112 Ro 62- 6091 45,94 44,53 t 101 -63,91 -72,58 t 113 Ro 64- 5781 56,37 67,02 t 102 -52,45 -52,63 t 114 VRC 483 28,82 27,22 t 103 Psammaplin A 82,04 97,63 t 115 9567 567 97,89 95,86 t 104 HKI 97 24037 99,99 99,97 t 116 5522 293 98,52 97,17 aCompuestos 1-35 y 36-116 fueron tomado de Bryskier, 1997 y 1999, respectivamente. La estructura de los compuestos es mostrada en la Tabla 5.6. bResultados de la clasificación: ΔP%=[P(Active)-(Inactive)]x100.

poder predictivo y extrapolativo de los modelos obtenidos que posibilitan identificar/seleccionar nuevos compuestos líderes con nuevos modos de acción.

Yasnay Valdés-TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora 6 CONCLUSIONES

El diseño molecular asistido por computadoras se ha convertido en una importante herramienta en el desarrollo de nuevos compuestos químicos usados en diferentes áreas de la vida humana. El crecimiento en la selección de fármacos utilizando química combinatoria, donde un gran número de candidatos a fármacos son sintetizados y evaluados farmacológicamente en serie, ha incrementado dramáticamente la demanda de modelos (experimentales o teóricos) rápidos y eficientes para la estimación de la actividad farmacológica. Por tanto, la continua definición de nuevos descriptores moleculares que permitan explicar diferentes propiedades biológicas a través de estudios QSAR es necesaria y asegura el futuro del diseño “racional” de fármacos. Consecuentemente, nosotros hemos desarrollados modelos ADL que permiten predecir a priori la actividad antimicrobiana de compuestos químicos. Estos resultados demostraron también que los índices bilineales moleculares (no-estocásticos y estocásticos) aparecen como una promisoria invariante molecular y permitieron el desarrollo de modelos QSAR adecuados para la correcta clasificación de la actividad antimicrobiana para fármacos estructuralmente diversos. Aceptable eficiencia y buena predictibilidad fue archivada en la predicción de esta actividad, especialmente si tenemos en cuenta la gran variedad de literatura utilizada en la recopilación de los datos y la simplicidad de los cálculos usados; lo cual están en relación con la facilidad de interacción del usuario con el método computacional TOMOCOMD- CARDD. Este enfoque computacional permite que estos índices puedan ser aplicados a grandes conjuntos de NEQ sintetizadas por química combinatoria. La comparación con otros enfoque bioinformáticos mostró un comportamiento satisfactorio para nuestro método. Además, esta aproximación posibilita obtener una interpretación significativa de los resultados experimentales en términos estructurales de las moléculas estudiadas.

Yasnay Valdés-TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora 7 RECOMENDACIONES

Las recomendaciones del trabajo son las siguientes:

9 Utilizar otras familias de nuevos descriptores moleculares implementados computacionalmente en el programa TOMOCOMD-CARDD en la modelación de la actividad antimicrobiana. 9 Desarrollar modelos QSAR utilizando otras técnicas estadísticas y de inteligencia artificial para la descripción de la actividad antimicrobiana. 9 Desarrollar un tamizaje “in silico”, a través de los modelos teóricos de clasificación obtenidos, a los más de 700 nuevos compuestos con los que cuenta el CBQ e identificar tempranamente los más promisorios como antimicrobiano.

Yasnay Valdés-TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora 8 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

A bibliography is provided not only as a guide to further reading, but also in acknowledgment of works I have consulted and used R. lose

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Yasnay Valdés-TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Tabla 5.2. Resultados de la clasificación de los compuestos activos en la SE utilizando las Ecs. 5.1 y 5.2. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Mefuralazine 50,55 77,87 Pentisomicin 78,24 71,98 Cryptargol 18,44 -8,10 Betamicin sulfate 88,37 83,59 Arsylen -32,88 -82,20 Argenti fluoresceinas -25,12 -29,86 Fosfomycin -51,44 -23,58 Ftalil-Medeyol 86,95 82,49 Taurultam 3,39 -23,00 Nidulin 5,56 28,02 Emimycin -36,72 -37,87 Chloramphenicol 55,98 74,62 monocinnamate Mepartricin A 99,59 99,12 Cefalonium 84,78 87,40 Azaserine 11,66 24,76 Thiatetracycline 61,92 56,92 Nibroxane -17,37 -2,44 Cefodizine 99,30 99,38 Phosphinothricin -25,52 -7,91 Solupyridine 99,64 98,96 Furidiazina 43,63 69,20 Ceforanide 97,35 98,54 Fluoramphenicol 24,29 44,81 Vanyldisulfamide 97,55 92,13 F-8 40,10 59,97 Cefuroxime axetil 96,86 95,45 Iodosil-Tabl 48,81 33,65 Butampicillin 42,20 49,77 Furaguanidine 30,15 58,34 Azlocillin sodium 91,80 90,11 Protoxyl 13,05 -81,80 Prodigiosin -54,64 -54,58 Sulfanilamide 15,35 -3,11 Annvithrin 12,57 9,45 Bismuth Cevitamate -24,17 -25,72 Andrographolide sodium bisulfite 60,92 40,22 Docitrol 23,37 13,04 Etisomicin 78,11 79,47 Parabortine 21,67 45,96 Micronomicin 75,10 56,46 Allicin -83,43 -43,61 Nitrocefin 92,37 97,93 Diamide -15,16 -49,56 Cefoxazole 85,10 90,67 Cupri gluconas -2,21 -7,20 Sodium diphenicillin 23,37 29,21 Desderman -12,29 9,67 Demecloxycline 70,85 68,26 Dibromsalicylamide -17,09 -5,16 Furampicillin 57,25 63,99 Demethylthiolutin -49,64 31,05 Fumoxicillin sodium 70,30 76,27 Nifuraldezone 49,78 70,07 Nafcillin sodium 39,73 42,99 Sulcimid 44,53 36,47 Sancycline 48,01 33,01 Nihydrazone -0,11 34,81 Demecycline 62,10 51,13 Planomycin 11,50 13,49 BL-S339 95,65 96,32 Sulfamerazine 56,01 59,24 Palmatine -52,94 -83,05 Sulfathiourea 70,06 56,08 Lenampicillin hydrochloride 85,15 83,71 Sulfacarbamide 63,87 50,84 Aristoplomb 99,78 99,47 Mafenide 12,14 -9,72 Mezlocillin sodium 99,12 98,17 Aldanil 61,65 62,69 Sarmoxicillin 67,34 59,75 Mesulfamide sodium 90,78 75,80 Bacampicillin 84,82 82,10 Sulfaguanidina 63,81 54,33 Aspoxicillin 93,83 91,95 Nifurthiazole 50,61 71,29 Pivmecillinam 52,44 48,66 Nitrofurantoin 50,70 70,61 Bluensomycin 99,09 98,15 Furazolidone 22,09 48,47 Hidroxystreptomycin 99,42 98,93 Sulfathiadiazole 82,10 57,10 Netilmicin sulfate 76,59 68,35 Nifuradene 24,10 52,03 Apramycin 95,16 93,06 Methylacetopyronone -48,73 -48,88 Butirosin 95,57 94,40 Fumigatin -58,01 -64,59 Dihydrodesoxyestreptomycin 98,64 97,55 Spinulosin -41,41 -48,95 Erythromycin acetate 92,63 81,98 Sulfacetamide 41,58 28,49 Propikacin 96,59 95,71 Glycylsulfanilamide 55,92 33,20 Lavendamycin 42,15 60,02 Nidroxyzone 43,98 65,55 Actamycin 77,60 80,64 Sulfaperin 59,01 55,49 Talmetoprim 47,12 22,70 Tabla 5.2. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Pentizidone sodium -40,33 -33,22 Cefsulodin sodium 98,45 97,53 Septosil 91,34 78,95 Meclocycline 70,85 68,38 Sulfamethoxydiazine 65,29 58,14 Cetocycline hydrochloride 32,41 43,36 Rifabutin 95,54 94,15 Timoxicillin sodium 88,79 91,58 Broxyquinoline -83,23 1,58 Fenbenicillin Potassium 41,29 46,96 Clioquinol -97,01 -2,66 Ticarcillin cresyl sodium 73,44 78,38 Chloroxine -63,76 -31,84 Forbisen -16,75 -13,73 Diiodohydroxyquinoline -24,38 -23,66 Furbenicillin 91,32 90,92 Korinal -52,09 -17,08 Cefpirome 93,88 94,50 Nitroxoline -38,90 -17,25 Ceftazidime 97,95 98,53 Binoxol -76,43 -77,31 Bromtetracycline 77,93 72,63 Bactofuril 40,65 62,80 Tetracycline 63,23 52,71 Furacril 14,74 60,60 Doxycycline 62,10 50,86 Furalazine 23,08 68,35 Oxytetracycline 73,92 66,53 Captan 30,14 49,10 Dithyral -32,72 -18,97 Phenolsufazole 88,49 51,88 Metioxate hydrochloride 36,01 16,59 Melarsenoxyd 31,78 39,53 W 1889 19,02 23,51 Sulfathiazole 66,72 55,46 Pivampicillin hydrochloride 77,14 72,29 Furazoliumchloride 16,76 41,35 Cefbuperazone sodium 99,74 99,68 Furmethoxadone 23,86 52,32 Penethacilline 33,66 32,79 Aureothricin -56,14 10,67 Pleuromulin -38,70 -40,17 Sulfametrole 67,64 83,23 UTH 31 -56,92 -61,94 Nifurimide 25,63 55,00 Amikacin sulfate 98,18 97,72 Melarsen 84,32 59,18 Butikacin 96,62 95,81 Showdomycin 5,40 3,66 Carfecillin sodium 63,75 64,71 Minimycin 31,28 23,37 Propampicillin 57,25 63,99 Sulgin ASG 77,25 67,86 Sulfamazone sodium 99,35 98,67 Anticapsin -32,92 -33,06 Clomocycline 78,71 73,32 Sulfalene 65,02 57,80 Sulfoxyl -Salvarsan 73,07 83,34 Dimethylhomosulfamin 3,94 -31,79 Cefaclomezine 89,03 81,65 Chlorozotocin 60,87 75,69 Piperacillin sodium 94,35 93,48 Negamycin 30,33 13,56 Vaneprim 94,32 85,02 Thiocarbarsone 75,92 23,39 Domigon 54,62 28,34 Chlorquinaldol -64,96 -36,23 Framycetin 98,69 98,44 Tilbroquinol -66,85 -54,29 Neomycin C 98,69 98,44 Tiodonium chloride -23,33 -42,53 Talampicillin hydrochloride 75,77 76,16 Dipyrithione -6,52 48,22 Pirbenicillin sodium 90,01 91,69 Akritoin 50,70 70,60 Galactosulfonum 96,91 96,14 Sulfachlorpyridazine 69,67 66,58 PANS 61,32 47,43 Sulfaclozine sodium 60,27 61,75 Glucosulfone 99,99 99,96 Lavulino-INH -8,88 5,49 Stearylsulfamide 41,58 28,56 Rifordin 93,83 92,54 Cefpiramide sodium 98,82 99,40 Miran 17,55 55,48 Fuzlocillin 97,44 97,83 Sulfiodizole 74,67 77,54 Cefoperazone sodium 99,30 99,46 Mequidox -27,63 -44,03 Formo-sulfamerazine 99,58 99,54 Dioxidine -9,86 -29,12 Glycinemethyltetracycline 89,10 80,63 Sulfamidomaleyl 73,73 57,74 Sultamicillin 98,94 98,38 Amifenozin -15,13 -8,59 Methymycin 15,37 -9,39 Sulfadiazine 47,44 61,75 Neomethymycin 13,54 -11,78 Butarsen -62,85 -77,00 Capreomycin 1A 99,95 99,89 Sulfamoxole 61,55 54,77 Cuprimycin 98,59 92,78 Tabla 5.2. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Methylsulfathiazole 64,15 59,28 Carindacillin sodium 63,75 64,71 Sulfamethoxazole 52,74 56,19 Fibracillin 81,37 86,06 Sulfasuccinamide 73,73 56,75 Khinoin -1,47 -16,15 Soluseptamid 80,35 65,07 Plauracin 72,25 73,62 Sulfaethidole 80,80 68,91 Mupirosin 39,21 29,52 Sulfatrozole 68,64 87,42 Kanchanomycin 60,23 55,05 Nifurdazil 37,07 61,09 Disulformin 99,98 99,91 Sch 29482 19,35 30,85 Piroxicillin sodium 99,87 99,85 Cordycepin 23,41 46,14 Rolitetracycline 69,98 55,84 Sulfatroxazole 52,74 56,02 Morphocyclin 76,65 61,15 Sulfafurazole 56,12 42,36 Chloramphenicol palmitate 55,98 74,55 Alfasol 97,25 94,33 Steffimycin 79,72 58,86 Nifurethazone 38,55 43,98 Streptomycin B 99,88 99,77 Bismuti camsilas 6,95 -14,42 Cefpimizole sodium 99,78 99,61 Linatine 38,74 40,28 Prolinomethyltetracycline 88,57 81,55 Cloxiquine acetate -71,26 -43,21 Virginiamycin M1 72,00 70,86 Nifurpyrimidine 4,84 49,11 E 702 99,84 99,92 Nitrofurfurylideneisoniazid 19,07 57,26 Superciclin'Farmabion' 81,55 77,87 Sulfatriazine 86,06 77,40 Meglucycline 95,85 92,94 Plumbagin -67,85 -64,40 Pipacycline 83,47 71,74 Nifurvidine -0,15 45,13 Guamecycline hidrochloride 97,70 95,32 Nitrosulfapyridine 61,22 72,43 Amicetin 96,03 92,84 Carbadox 65,53 65,31 Chloramphenicol stearate 55,98 74,55 Nifurmazole 61,66 76,60 Lividomycin 99,69 99,61 Sulfapyridine 36,62 34,77 Luteoskyrin 82,79 87,63 Pyridinin 36,89 40,14 Aklavin 66,79 39,35 Tiogin 58,77 64,93 Apicycline 94,19 89,70 Tevenel 82,40 76,81 Sulfacholazine 85,40 82,48 Sulfadicramide 45,84 12,01 Chloramphenicol 80,45 87,62 stearoylglycolate Sulfathylpyrazole 55,51 38,51 Fusidic acid -11,60 -13,03 m-Methoxythioacetazone 28,61 12,32 Repromicin 33,12 6,08 Thiethazone 38,22 31,03 Terephtyl 99,20 99,31 Thienamycin 11,49 19,87 Thymolated silver sulfone 71,98 86,13 Reseptyl 35,23 52,41 Globomycin 95,49 91,15 Nifurzide 69,10 91,49 Interazin 12,42 62,01 Miloxacin 18,01 20,68 Fumigacin 43,36 34,76 Nifuroxazide 21,74 55,27 Aurenin 65,80 68,23 Ciadox 47,73 41,55 Trypan Blue 100,00 100,00 Agropiren -91,19 -90,20 Tetronomycin 16,06 -1,74 Bemural 64,05 62,73 Lasalocid 25,03 28,91 Corps 62 -19,81 37,86 Rosamicin propionate 72,40 45,88 Nifurpirinol -28,61 9,65 Clindamycin palmitate 51,05 40,46 Medeyol 49,39 43,33 Clorobiocin 92,88 92,37 Furonazide -36,26 -27,06 Tetramycin 91,92 90,69 Sulfabenz 16,10 6,65 Gramicidin J2 96,57 94,83 Dapsone 13,75 13,11 Oleandomycin 78,46 52,88 Acide nalidixique -32,44 -22,41 Lucimycin 91,58 90,27 Temodox 55,19 31,54 Rifamycin 81,65 78,66 Sulfabromomethazine 73,87 77,78 Cinodine hydrochloride 99,99 99,96 Sulfaclomide 66,18 74,94 Erythromycin 87,12 72,41 Tabla 5.2. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Olaquindox 21,89 -3,93 Nogalamycin 95,55 77,36 Homosulfapyridine 33,75 29,42 Davercin 93,61 82,40 Acetylsulfisomezole 70,36 73,82 Nonactin 82,73 78,31 Disulfanilamide 91,99 83,86 Kitasamysin 91,49 78,74 Piridina'N' 94,11 89,92 Erythromycin estolate 92,63 81,98 Gluconiazide 43,62 55,81 Troleandomycin 95,94 86,62 Sulfamidochrysoidine 69,20 71,34 Midecamycin 94,99 87,53 Nifurizone 64,87 72,22 Diproleandomycin 92,57 80,68 Sulfadimidine 57,12 60,65 Ionomycin 42,94 44,86 Sulfisomidine 56,37 60,58 Aspartocin 99,98 99,99 Thiosuccinazone 57,09 52,75 Carbomycin 96,90 90,84 Sulfacitine 74,99 68,51 Virginiamycin S1 98,97 98,56 Sulfametomidine 67,48 60,87 Rifaximin 93,56 93,02 CS 61 74,18 61,35 Tolypomycin 97,77 96,61 Sulfadimethoxine 76,91 61,16 Rifamide 95,00 92,54 Sulfadoxine 74,00 58,08 Rifampicin 95,70 93,85 Thiamphenicol 68,38 60,19 Foromacidin A 95,44 80,23 Factumycin 80,17 67,10 Antibioticum 6613 99,53 98,86 Isoniazid sodium 59,93 68,17 Maridomycin 98,04 94,44 glucuronate Acrotiazol 99,94 99,72 Lonomycin A 85,82 54,39 Sulfaguanole 86,21 82,75 Plauracin D 98,16 95,91 Sigumid 89,50 76,41 Mikamycin B 99,24 98,28 Peracetin -55,57 -57,17 Diacetylmidecamycin 98,43 95,05 Imipenem 33,60 37,65 Losamycin propionate 97,07 92,74 Glucose-INH 34,38 47,54 Bactocidin -17,06 -27,28 Nifurpipone 27,88 42,87 Relomycin 96,42 86,63 Sulfabenamide 53,25 41,61 Amphotericin B 98,36 98,11 Glucosylsulfanilamide 80,91 70,60 Alboricin 78,91 79,55 Dirithromycin 91,96 71,18 S.U.P. 36 100,00 100,00 Sulfoglycin 53,31 39,02 Polymyxin E1 100,00 99,99 Sulfazecin 98,47 95,22 Coumamycin 99,95 99,92 Rokitamycin 95,18 86,42 Polymyxin B1 100,00 99,99 Neamine 57,36 57,49 Olivomycin A 99,92 99,81 Lenigron -14,61 34,85 Gramicidin 99,94 99,88 Anabial -29,58 9,48 Avilamycin A 100,00 99,98 Clobromsalan -31,13 -10,95 Ditetracycline 99,71 99,19 Joflucarban -12,87 10,13 Flurithromycin 90,07 78,85 Arilid -43,22 -17,34 Rifamazin 88,68 85,90 Triclocarban -21,87 13,80 Pyrrolomycin A -32,58 15,89 (3S,4S)-3-Ammonio-4- Sodium nifurstyrenate -18,54 8,48 [(Carbamoyloxy) methyl]-2- 89,95 81,69 oxoacetidine-1-sulfonate DJ 6783 -13,46 -1,65 Mesalazine -48,63 -44,19 Myxin 33,06 2,31 Alahopcin 54,74 56,00 Nitrozide 24,60 39,62 Florfenicol 63,42 54,24 Benzalide -56,49 -41,06 Texazone -8,48 -12,90 Acroteben -39,52 -19,01 Salicylazobenzoic acid 14,84 34,25 Flavoteben -39,52 -18,97 Cefivitril 95,05 97,44 Protozide -19,33 4,70 Cefixime 96,19 97,20 Diphenizin -1,23 26,20 Cefedrolor 76,07 77,46 Sulfoniazide 63,88 62,75 Cefminox sodium 98,04 98,70 Tabla 5.2. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Salazosulfamide 78,47 77,21 Ciprofloxacin hydrochloride -4,22 -1,43 Maleylsulfathiazole 91,11 87,55 AM-833 11,81 -0,51 Sulfabenzamide 41,58 29,58 Gloximonan 94,75 95,00 Nitrofen -28,69 3,73 Ceftiofur 97,41 97,68 Metrasil 71,76 65,53 BMY-28142 92,46 90,12 Cinoquidox 31,03 13,14 L-640 876 88,20 92,66 Nitrofurathiazide 89,95 93,69 Quatrimycin 63,23 52,71 Ceftezole 97,43 98,86 Saphenamycin 15,13 31,21 Amidapsone 61,89 55,06 Chlorocardicin 93,57 95,04 SC-28538 48,94 59,04 Cefuroxime pivoxetil 97,72 95,49 Succinylsulfathiazole 91,11 87,20 S825 455 31,50 44,77 Cefacetrile sodium 75,45 75,21 ICI 176910 76,88 72,20 Ceftizoxine sodium 89,23 90,63 U-56407 57,55 59,51 Sulfo-Mesarca 66,42 55,84 Terramycin X 56,92 48,21 Neoarsphenamine 0,47 35,75 Acidophilin 98,99 98,23 Benzylsulfamide 11,28 -10,85 Actinobolin 34,59 33,88 Urea stibamine 93,53 4,18 Actinomycin D 99,99 99,95 Formylsulfamethin 69,42 69,17 Actinonin 28,82 27,23 Acesulfamethoxypyridazine 79,03 77,11 Aklavinone 1 27,40 17,00 Sulfacetenum 78,70 74,94 Amicetin 96,23 92,85 Antimycin -35,48 -34,08 Amikacin 98,18 97,72 Brodimoprin 10,29 5,70 Penicillin M 62,32 63,22 7-(5-amino-5- carboxypentamido)-3- Cetofenicol -1,19 10,53 80,96 77,89 methyithiomethyl-3-cephem-4- carboxy acid Chloramphenicol glycinate 70,00 82,56 Cephemimycin 96,31 92,52 7-(5-amino-5- Acetylsulfafurazole 70,12 73,82 carboxyvaleramido)-7- 93,12 88,11 methoxycephalosporanic acid 7-(5-amino-5- carboxyvaleramido)-3- Nifurtoline 67,80 78,18 (methoxycinnamoyloxymethyl)- 94,99 88,24 7-methoxy-3-cephem-4- carboxilic Imicillin 88,25 94,06 Aminochlorthenoxycycline 68,44 53,05 Diaveridine -19,27 -27,35 5''-amino-5''-deoxybutirosin 97,53 96,94 1-N-(S-4-amino-2- Furaltadone 49,32 65,05 hydroxybutyril)3'4'- 96,30 95,40 dideoxykanamycin B 1-N-(S-amino-2- Roxithromycin 94,61 81,19 98,34 97,90 hydroxybutyryl)-kanamycin B 1-N-(S-4-amino-2- PAS-glucoside 41,26 41,86 99,93 99,89 hydroxybutyryl)-lividomycin A 5''-amino-3',4',5''- Sulfasymazine 71,55 77,03 94,51 93,34 Trideoxybutirosin A Astreonam 99,18 98,97 Antibiotic 810 A1 99,82 99,24 PS-5 18,14 21,68 Antibiotic 890 A1 36,87 40,63 Almecillin 37,08 45,48 Antibiotic A-2315 71,18 69,96 Actinobolin 34,59 33,88 Antibiotic A-16316-C 94,24 88,56 Glucosulfamide 99,14 97,69 Antibiotic A 16886 I 81,18 70,86 Nifuroquine 50,86 61,31 Antibiotic A-26771-A -36,47 17,59 Citromycetin 7,08 11,04 Antibiotic A-26771-B 21,57 11,23 Tabla 5.2. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Acidum -25,40 -23,64 Antibiotic A-26771-C -68,26 80,72 benzamidosalicylicum Piperazide -24,47 -11,59 Antibiotic A-26771-E 7,75 -19,39 Casperon -12,11 4,19 Antibiotic A-32390 A 50,42 46,38 Flumequine -39,70 -33,21 Antibiotic B-5050-A 96,32 89,39 Tioxacin 25,88 13,04 Antibiotic B-5050-B 96,32 89,39 Droxacin sodium -37,32 -36,86 Antibiotic B-5050-F 96,63 90,36 Larusan -38,53 -18,57 Antibiotic BL-S786 96,12 96,77 Orthovanizide -24,89 -19,15 Antibiotic BU-1709-E1 96,99 96,29 Sulfanitran 77,38 81,37 Antibiotic C-43-219 95,99 95,89 Nifuralide 67,68 83,57 Antibiotic C-2801X 96,91 95,20 Acediasulfone sodium 54,79 47,33 Antibiotic CP 35587 69,06 86,05 Sulfavanilum 46,33 17,76 Antibiotic DE-3936 85,82 54,39 Quinoxidine 72,35 51,18 Antibiotic FR-29038 79,87 77,30 Thiozamin 76,23 72,72 Antibiotic G-52 75,10 58,23 Cefazolin 97,66 99,00 Antibiotic G2201-C -56,60 -54,19 Acetyldisulfanilamide 95,27 89,25 Antibiotic G7063-2 -5,11 -3,62 Cefetamet 88,20 94,70 Antibiotic LL-AC541 96,57 94,21 Proethyl 27,45 20,14 Antibiotic LL-BM408 87,21 89,02 Asparenomycin 57,77 71,26 Antibiotic M-4365 G1 32,51 8,50 Etoxazene -37,32 -9,24 Antibiotic M-4365 G2 47,93 24,13 Acidum piromidicum 9,16 24,39 Antibiotic MSD 890 A2 39,66 48,15 Dimethyldisulfanilamide 90,62 75,49 Antibiotic P-2563 2 77,90 72,69 Sulfacecole 76,29 73,30 Antibiotic RIT D-2214 86,99 84,78 Acide pipemidique 27,77 37,80 Antibiotic SC-28762 92,03 70,77 Thiamphenicol glycinate 87,75 81,75 Antibiotic SC-28763 88,02 70,51 Carpetimycin A 60,20 74,26 Antibiotic Sch 14342 89,57 88,55 Ormetoprin -19,27 -27,32 Antibiotic SF-837-A2 92,15 79,92 Metioprim -2,74 -13,97 Antibiotic SF-837-A3 95,56 86,98 Trimethoprim -3,14 -26,86 Antibiotic SF-837-A4 95,56 86,98 Dimerasol 96,69 94,80 Antibiotic SKF-59962 94,84 97,13 Butazopyridine 8,47 47,58 Antibiotic SL 7810 99,88 99,85 Cicliomenol -73,43 -68,91 Antibiotic TL-119 98,21 97,29 Amonal -43,37 -22,91 Antibiotic U-11,921 33,71 26,10 Anisomycin -43,41 -55,65 Antibiotic U-21,699 13,09 2,32 Penicillin I 23,37 28,44 Antibiotic X-206 86,60 86,57 Flavacin 23,37 28,21 Antibiotic X-5108 90,32 83,59 SQ 27327 96,39 98,31 Aspergillic acid -56,29 -42,32 NF 167 57,63 72,71 Bacilysin 28,33 18,47 Spectinomycin 32,63 6,85 Benzylpenicillin 23,37 28,85 Kasugamycin 82,49 81,63 Bicyclomycin 52,88 46,77 Mebroxine furoate -30,32 -16,18 Borrelidin 16,52 16,28 Lomondomycin 24,38 30,55 Bruneomycin 73,32 75,98 Phenyl-Sedasprin -20,57 -19,43 Cairomycin B 2,86 -2,28 Chloramphenicolsuccinat- 81,80 89,05 3-carboxy-2- 83,14 89,59 Natrium quinoxalinylpenicillin acid Phennin -46,76 -48,88 Carfecillin 63,75 64,80 Cefaclor 55,83 66,64 Cephaloridine 60,47 67,66 Sulfacinnamine 11,52 -6,56 Cephalosporin P1 27,95 26,58 Malazin 91,77 88,80 Chlorobiocin 86,32 88,08 Dolamina 82,55 77,97 Chlorothricin 97,76 96,78 Tabla 5.2. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Phenyl-Aspriodine -12,75 -13,46 Clavulanic acid -11,93 -12,88 Albonoursin -43,11 -41,88 Clindamycin 24,80 13,42 Ticarcillin disodium 73,55 78,15 Colistin 99,96 99,91 Enoxacin 18,82 25,24 Coriolin B -24,62 -22,93 FCE 20054 81,26 82,40 Cycloheptamycin 99,71 98,79 Arsant 99,25 97,56 Dactylarin -31,04 -49,14 Everninocin 26,76 33,38 4''-0-Deacetyldeltamycin 94,48 85,35 Noprylsulfamide 96,15 97,55 9-dehydrodemycarosyl 75,58 45,15 platenomycin Aditoprime 1,81 -38,15 Deltamycin A1 96,90 90,82 Mecillinam 11,75 20,18 Deltamycin A3 96,90 90,83 Ciclacillin 46,64 50,53 5-Deoxybutirosamine 42,14 42,14 Sporaricin B 14,51 -13,42 Dermostatin A 65,80 67,78 Cryptolepine -80,45 -78,22 Dermostatin B 65,80 67,78 Salazosulfathiazole 92,85 93,82 3',4'-dideoxybutirosin B 93,95 92,68 Kalafungin -14,57 -12,97 3',4'dideoxyribostamycin 77,16 75,83 Ipsalazide disodium 57,55 66,01 5-Dihydrocoriolin C -6,76 3,05 Azoseptyl-K 88,60 92,50 10,11-Dihydropicromycin 38,01 13,87 Phthalylsulfacetamide 84,33 76,20 Doricin 99,05 97,80 Sulfaclorazole 66,18 75,09 Echinomycin 99,97 99,94 Acidum sulfaloxicum 93,62 87,19 Elaiomycin -18,61 -43,22 Cefalotin 71,66 74,79 Enterocin 61,42 50,60 Sulfapyrazole 56,37 60,63 Enteromycin 34,72 7,07 Nifurquinazol 31,32 63,53 7 beta-8 beta-Epoxyisororidin E 33,74 23,57 Cefuroxime sodium 91,03 90,37 Erythromycin B 80,61 59,54 Cefalexin 44,03 49,21 Erythromycin B 9- 90,55 71,75 (o-methylloxime) Cefoxitin sodium 88,92 84,24 Esperine 98,05 96,65 Azidocillin 73,66 84,81 Eulicin 78,52 67,58 Matamycin 90,35 91,81 Everninomycin C 100,00 99,98 Cefotaxime sodium 95,72 95,67 Ezomycin C1 99,95 99,94 Ceftioxide 97,43 98,05 Fluopsin B -93,92 82,48 Norfloxacin hidrochloride -5,85 -5,98 Fluoropolyoxin M 98,86 98,13 Sulfaproxyline 56,74 47,50 Fortimicin A 69,41 52,02 Benzylpenicillin 23,37 28,85 Fortimycin B 25,20 5,51 Tifencillin 39,88 50,57 Gentamicin A1 87,90 82,64 Penicillin V 39,73 42,33 Gentamicin A3 88,98 84,17 Temocillin disodium 81,37 78,85 Gentamicin B 88,37 83,59 Sulbenicillin 92,43 89,40 Gentamicin B1 88,72 84,83 Cefradine 44,04 49,29 Glycinothricin 95,62 92,10 Amoxicillin 61,14 67,14 Griseolutein A 25,44 19,56 Cefroxadine 56,24 48,78 Griseorixin 52,64 40,20 Suncillin sodium 95,85 93,04 Griseusin B 67,52 65,61 Epicillin 45,35 50,96 Halomicin A 93,02 90,68 Cephalosporin C 89,95 87,70 Halomicin C 93,27 91,16 Tetroxoprim 3,70 26,96 Hibrimycin A1 99,24 99,06 Ceprochin -66,58 -79,56 Hydroxynybomycin 0,90 -14,01 Penicillin K 23,37 27,93 Illudin M -70,04 -65,76 Yodiftiol 97,48 96,75 Indanylcarbenicillin 63,75 64,71 Phthalylsulfathiazole 91,11 87,81 Isotentoxine 13,31 -17,94 Rosoxacin -36,29 -26,61 Juvenimicin A2 32,51 8,56 Tabla 5.2. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Phthalylsulfamethizole 91,39 88,28 Kalafungin -14,57 -12,97 Balsalazide disodium 57,55 65,71 5-Ketocoriolin B -20,66 -20,76 Griseofulvin -17,80 -44,91 Laidlomycin 81,55 79,16 MDL 19592 69,77 69,57 Lasalocid B 25,03 28,82 Cefapirin sodium 79,26 83,30 Lasalocid C 25,03 28,99 Cefuracetime 84,75 83,75 Lonomycin 69,59 28,76 Cefotetan 99,65 99,67 Maridomycin 1 96,37 90,30 Clometocillin potassium 60,34 67,39 Maridomycin 2 97,92 93,89 Carbenicillin Disodium 63,89 64,46 Megalomycin A 95,43 87,41 Sparsophenicol 79,74 85,49 Megalomycin B 97,44 92,15 Metampicillin sodium 39,48 42,59 Megalomycin C1 98,57 95,12 Penicillin P 39,73 42,34 Mikamycin B 99,24 98,28 Pheneticillin potassium 41,29 46,13 Mutamicin 1 84,97 80,22 Meticillin sodium 51,20 29,76 Mutamicin 1a 91,93 91,29 Methylenebis-sulfacetamide 98,21 95,83 Mutamicin 1b 86,50 86,13 Cefsumide 95,24 92,08 Mutamicin 2 69,01 60,54 Azotomycin 94,05 98,30 Mutamicin 2a 82,95 75,91 Pirlimycin hidrochloride 31,61 33,13 Nafcillin 39,73 42,99 Sporaricin A 57,33 35,78 Nanaomycin A -12,50 -11,46 Astromicin sulfate 69,41 52,02 Nanaomycin C -9,61 -8,04 Isoconazole nitrate -31,46 18,85 Narbomycin 17,62 -9,22 Cefazedon sodium 97,22 98,60 Neamine 57,36 57,49 Salazodine 93,38 94,46 Neomycin B 98,69 98,44 Quinacillin 83,67 88,83 Neotelomycin 100,00 100,00 Usnic acid 10,55 17,81 Nocardamin 95,20 94,97 Soluarsphenamine 43,13 39,32 Nocardicin G 59,04 61,37 Cefaloram 60,45 58,11 Norplicacetin 85,76 82,10 Cefatrizine 91,36 95,85 Novenamine 72,10 63,59 Cefamandole 97,05 94,42 Oleficin 60,98 50,46 Ceftriaxone sodium 99,47 99,50 5-Phenylphenoxymethylpenicillin 41,10 44,41 Deoxyfrenolicin -12,50 -11,44 Phlebianorkauranol -56,90 -51,19 Thiocillin 51,06 60,90 Plicatin 72,92 62,67 Ofloxacin 8,23 -2,69 Virginiamycin S3 99,31 99,06 Propicillin potassium 41,29 46,23 Vulgamycin 63,69 54,48 Cefotiam 98,33 98,64 Polymyxin E 100,00 99,99 Congocidine 94,60 89,28 Porfiromycin 52,56 23,20 Lactosylsulfanilamide 97,14 94,90 3-o-Propionyl-5-o-mycaminosyl 62,72 26,91 Platenolide 2 Albocyclin -58,80 -67,24 Psicofuranine 57,95 72,21 Clindamycin phosphate 76,92 85,13 Puromycin 78,58 71,09 Lincomycin 32,25 13,83 Pyridindolol -44,66 -31,51 Kanamycin sulfate 92,67 92,03 Quinomycin A 99,98 99,95 Tobramycin 90,12 89,30 Racenomycin A 98,26 97,17 Bekanamycin 93,32 92,65 Rancinamycin 1a -21,99 -20,46 Phthalylsulfapyridazine 91,77 89,04 Rancinamycin 1b -21,99 -20,49 Sodium dicloxacillin 74,23 88,83 Rhodirubin A 96,49 92,33 Cefaloridine 60,47 67,66 Rhodirubin B 94,78 88,65 Salazosulfadimidine 91,41 94,32 Rifamycin SV 88,68 85,96 Cloxacillin sodium 65,30 82,71 Rifamycin W 80,43 81,89 Prazocillin 75,55 89,26 Rifamycin X 94,42 92,51 Cefamandole nafate 94,96 96,33 Sagamicin 78,84 57,00 Tabla 5.2. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Atranorin 30,14 13,21 Salinomycin 72,10 72,57 Cefaparole 95,26 96,50 Seldomycin factor 2 42,14 42,64 Penamecillin 60,59 55,42 Sirodesmin A 68,17 90,75 Xenysalate hydrochloride -59,56 -62,40 Steffimycin B 78,39 43,98 Hetacillin 44,85 52,77 Spiramycin 1 91,95 69,73 Oxetacillin 60,75 68,12 Staphylomycin S 98,54 98,48 Epiroprim 5,95 29,06 Streptolydigin 73,01 64,70 Farbucillin 73,36 73,93 Streptozotocin 51,61 57,28 Trichothecin -40,67 -42,34 Thermorubin A 41,20 20,09 Cefathiamidine 90,66 89,49 Thiamphenicol 29,27 56,13 Amonal -43,37 -22,91 Toyocamycin 44,20 63,73 Undecillin 23,37 27,93 Tubercidin 18,92 40,85 Mirincamycin hydrochloride 31,61 33,18 Triostin C 99,94 99,97 Viomycin 99,94 99,91

Tabla 5.3. Resultados de la Clasificación de los compuestos inactivos en la SP Utilizando las Ecs. 5.1 y 5.2. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Amantadine -85,42 -83,39 Dimepheptanol -83,36 -88,14 Ro 09-179 -21,23 -43,86 Dimethylthiambutane -76,25 -75,38 DCF, BW 683c -77,09 -62,14 Butorfanol -72,89 -68,72 Radicinin -35,69 -33,04 Etonitazene -10,79 20,35 3-Episiostatin B -7,38 -15,40 Hydroxypethidine -60,60 -69,84 Thiacetazone 12,98 12,20 ketobemidone -73,34 -77,15 C3-DHCeA -43,83 -22,85 Levomethadylacetate -72,86 -80,00 BL-1743 -68,82 -69,05 Levorphanol -82,26 -83,82 Dimepranol -83,85 -89,30 Meptazinol -82,78 -85,15 LK-274 -21,12 -28,88 Tenalidine tartrate -73,39 -79,52 Ethoxene -82,86 -82,07 Antallan -27,24 -28,37 Ketoxal -60,29 -60,62 Febensamin -84,87 -90,19 Citenazone 9,16 24,17 Dioxoprometazine hydrocloride -4,34 -32,08 AIDU 50,82 48,89 Difenilhidramine hidrocloride -84,99 -90,62 Oxolin -50,65 -48,88 Bromazine -74,32 -82,38 Xenygloxal -18,17 -14,08 Antazoline hydrocloride -70,53 -68,73 BVDU 38,76 38,38 Cycliramine maleate -77,63 -77,86 Arildone -49,65 -51,64 Clorfenoxamine hydrocloride -79,30 -83,61 TSKI- VI 97,19 96,63 Moxastine hydrocloride -84,47 -90,15 Indinavir 41,67 45,87 meflopenhidramine hydrocloride -80,02 -86,79 Zalcitabine -6,02 -3,95 Metildipenhidramine -84,99 -90,62 Brometenamine -3,32 -49,15 Ciclizine hydrocloride -84,40 -87,34 Cloral betaine -33,78 -28,06 Ametobenzepine -84,99 -90,62 Calcii bromoaminoacetas -35,91 -47,38 Benzylfenilamino -77,45 -84,76 Trichlorourethan 1,45 -4,87 Tolpropamine hydrocloride -88,95 -92,75 Isopral -52,30 -43,59 Histamithizine -78,60 -73,51 Thiourethane -54,94 -65,83 Bamipine -83,44 -85,64 Etiron -59,21 -63,85 Pimetixene -81,06 -75,91 Bromobutanol 24,64 -23,88 Tripolidine hydrocloride -82,63 -79,08 Aleudrin''Beckmann'' -44,86 -38,52 Etiloxamine hydrocloride -83,50 -83,67 Vernelan -24,61 -30,99 Borimamide -24,53 -54,74 Agr 449 -68,36 -70,13 Hiproheptine hydrocloride -86,50 -85,22 Sedanfactor Solucion -65,61 -67,78 Nigrifactin -86,44 -84,40 Cloretate 60,97 60,85 Histapipendine hydrocloride -83,44 -83,04 Alcabrol -63,11 -60,95 Azatidine maleate -83,14 -83,63 Nitroinosite 99,80 99,99 Tironamine -69,75 -64,96 Cetohexazine -66,49 -59,22 Trazitiline -83,93 -86,79 Ferriscorbone magnesienne 6,14 2,16 Clocinizine -77,97 -71,37 Bason -76,92 -72,38 Quifenadine hydrocloride -82,26 -81,14 Bromisoval -12,83 -18,56 Acidum etidronicum 31,20 70,89 Carbromide -59,99 -57,82 Colestipol -70,45 -75,28 Baldrianol -38,55 -46,43 Oxiniacic acid -29,58 -39,89 Calcii diethylacetas -77,01 -77,18 Nicomethanol -82,10 -77,73 Paraldehyde -72,37 -72,88 Mepiroxol -56,39 -62,20 Hedonal -61,80 -66,33 Meglutol -37,35 -37,32 Aponal -60,64 -64,63 Acide tizoprolique -66,61 -59,22 Nevanide -63,71 -61,12 Mapyroxal 3,51 43,67 Ethchlorvynol -82,69 -76,34 Choline glycerophosphate 27,42 -14,11 Mepentamate -60,64 -63,87 Natrii fenbutyras -77,01 -76,67 Ectylurea -38,55 -45,49 Fenbutyramidum -75,79 -74,93 Tabla 5.3. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Aminoglutethimide -42,40 -41,16 Clofibrate -59,34 -52,03 Carbavin -60,64 -63,89 Penferon -66,32 -65,64 Trimethadione -45,37 -57,74 Ciprofibrate -37,27 -23,70 Acide valproique -77,01 -77,12 Xantifibrate 42,66 6,06 LU 2443 -18,45 -36,13 Refortan -27,07 -4,76 Chlorphenacemide -26,17 -23,55 Gemcadiol -82,41 -82,65 Phenacemide -38,55 -45,22 Urefibrate 32,44 44,20 Atrolactamide -64,65 -62,68 Acidum fenofibricum -41,54 -29,22 Tetharbital -19,03 -37,88 Treloxinate -32,39 -26,70 IL-16 -23,71 -18,71 Dulofibrate -45,25 -22,35 Brofoxine -39,15 -37,39 Clofenapic acid -56,71 -47,28 Beclamide -72,27 -68,99 Nicofibrate hydrochloride -45,32 -29,39 Buramate -53,50 -62,00 Clofibride -24,56 -40,47 Mephebarbital -13,42 -21,81 Itanoxone -54,95 -46,47 Phensuximide -65,13 -71,42 Ciproximide -50,96 -42,31 Zebromal -46,64 -42,68 Fluperlapine -72,13 -69,21 Athotoin -44,05 -46,59 Clorotepine -69,65 -63,35 Nirvanol -39,29 -42,62 Azaperone -53,53 -46,21 Pheneturide -38,55 -45,28 Pecajine -74,83 -73,03 Tetrantoin -39,29 -42,30 Dicarbine -82,14 -84,77 Phenobarbital -13,42 -21,78 Cintramide -46,23 -73,83 Mesuximide -65,13 -71,42 Roxoperone -23,78 -37,11 Phenythilone -48,98 -43,79 Meprotixol -67,34 -78,83 Metetoin -44,05 -55,28 Tetrabenazine mecilate -66,29 -79,22 Primidone -47,42 -52,69 Metoxepin -69,19 -80,22 Tiletamine hydrochloride -69,99 -62,54 Docloxytepin succinate -45,29 -20,09 Hexetal -13,42 -23,48 Flucindale -70,07 -76,33 Ferroglycine sulfate -65,61 -68,18 Rolipram -58,37 -67,05 Ferro-Drops -67,35 -67,90 Melperone -77,16 -76,37 Ferrosi fumaras -46,39 -49,54 Diclorpromazine -58,50 -47,79 Iron aspartate -24,61 -30,99 Flumezapine -34,80 -23,43 Orotonsan Fe 10,28 1,57 LM 08050 -36,92 -54,73 Ferrocholinate -83,38 -92,53 Flutizenal 12,61 14,44 Feramid -66,25 -59,52 SCH 23390 -76,46 -73,80 Ferrosi ascorbas -20,63 -20,77 Timelatem maleate -68,26 -51,21 Fructosum Ferricum -77,05 28,36 Eticlopride -34,10 -30,01 Ferrogluconat -2,21 -7,20 Clocapramine -32,00 -23,33 Glucofer -50,96 82,53 Penflunidol -32,72 -25,99 Calcium Sodium ferriclate 90,66 99,97 Meperidide -49,22 -50,74 Diciferron -85,01 -68,17 Diopirone fumarate -4,01 3,83 Ferrosi glucoheptonas 17,93 12,95 Flurtaline -65,06 -57,82 Ferrotrenine -54,07 -51,28 Alpentine -15,29 -48,10 Erythrophyll 59,54 95,52 Fluspirilone -36,53 -36,36 Phenolphthalein -52,18 -47,61 Valerylperazine -51,68 -52,21 Aloe-Emodin -48,67 -40,31 Haloperide -38,15 -30,53 Aloin 19,78 29,67 Oxaflumazine disuccinate 6,92 1,13 Bisacodyl -28,81 -23,36 N-hidroxymetil-N-metilurea -43,19 -66,95 Danthron -54,01 -47,66 Perhidro,1,2,4,tiadiazine 3,39 -23,00 1,1dioxide Emodin -36,46 -26,88 5-fluorocitosicine -27,46 -24,21 Phenolphthalol -72,11 -67,44 Bis(etilmercuri)sulfide -85,23 -90,20 Tabla 5.3. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Picosulfate 96,74 92,28 O,O dietil ditiofosfate -80,78 -6,75 Butanolum -87,50 -86,94 Bis(O-etiltiofosfono)disulfide -83,54 95,02 Sango-Stop -5,74 -23,80 Pentaclorofenol -48,41 10,76 Adrenalone -58,66 -63,72 2,4,5 triclofenol -68,78 -40,59 A-Peest 12,70 13,00 2,cloro-4nitro fenol -51,04 -11,74 Naftazone -23,82 -17,90 Clorometil -5-nitro-2-furilketone -32,85 4,26 Hydrastinine hydrochloride -65,03 -72,88 2 nitro-5-(2 nitrovinil)furan -12,57 41,12 Styptol -54,56 -72,71 1,2 dibromo 1,3,4,5,6 -8,18 40,73 pentaclorociclohexano Lodal -75,37 -88,82 Cloro(2 hidroxifenil)mercuri -81,71 -84,55 Esculamine -5,73 -9,43 4- nitrofenol -61,75 -36,86 Oxamarin -34,02 -43,26 5-nitro-2-firfurilmetil eter -52,23 -43,43 Besunide 49,27 32,23 O,O dimetil-1-acetoxy 2,2,2 39,08 47,44 triclorometanefosfonate Morfafen -32,50 -13,41 Bis(dimetiltiocarbamoyl)disulfide -42,93 -37,00 Pytamine hydrochloride -78,00 -83,66 4-bromofenil isotiocianato -50,19 -46,37 MJ 8592-1 -67,98 -58,72 (2-hidroxypropyl -82,80 -91,81 trimetilamonium hydroxide Hydroxindasate -38,62 -48,17 3,5 dibromosalicylaldehide -47,17 -36,86 Canrenone -65,14 -64,78 3,4,5,6 tetrabromo-O-cresol -12,29 9,67 Spiroxasone -50,99 -49,46 6 cloro-1,2-benzisotiazolidin-3- -69,88 -34,04 one Spironolactone -22,51 -22,38 6-hidroxi-2-oxobenzoxatiole -40,49 -41,26 Natrii dehydrocholas -27,75 -30,04 3,5 dibromosalicilyc amide -17,09 -5,16 Decinin -28,33 -50,25 2,4,6 tribromo-3-metilfenol -39,85 -23,28 Lemidosul 1,13 -17,74 4 clorobenzoico acid -69,77 -62,54 Urea -59,02 -66,07 1-hidroxi-4,6-dimetil pirididone -70,73 -63,06 Glycuril -68,36 -70,53 5(3 cloropropyl)4-metiltiazole -72,31 -60,88 Guanamine -27,17 -1,20 5(3 Iodopropargyloxy-2- -49,47 -40,89 metilio)pirimidine Melamine 4,35 29,94 3 acetil-6-metil-2H-pyran- -48,73 -48,88 2,4(3H)dione Glycerol -74,69 -76,08 Fosforotioic acid -69,69 -4,90 Succinic acid -46,39 -50,97 5-fenil-3-(triclorometil)tio 1,3,4- 54,21 69,60 oxadioxol 2 (3H)one Trometamol -61,52 -66,57 Tricloroetene -75,78 -59,87 Oxaden 2,63 19,15 Trimetilsulfonium hidroxide -87,67 -93,08 Hydracarbazine -11,91 10,36 1-Pirazolecarboxamidine -48,58 -34,52 Theophylline-Merodrin -35,61 -57,29 Carbamimidotioic acid 18,28 18,05 Merbiurelidin 20,94 -15,49 4(2 aminoetil)imidazole -67,92 -64,00 Theobromine -2,67 -25,35 1H(piridotiazin-one) -51,33 -38,53 Mateina -8,42 -39,83 tiosalicilic acid -61,46 -60,80 DS-1 -81,64 -76,22 2 hidroxibenzamine -64,65 -61,67 Oradon -39,22 -53,48 2 metoxynitrofenol -50,59 -36,81 Pallirad -41,87 -50,42 5-amino-1-fenil-1H tetrazole -31,26 8,74 Cystamine -83,42 -42,37 Salicilic acid dihidrogen fosfate -4,97 30,78 Amifostine -33,25 18,90 1-fenilsemicarbazide -46,75 -45,77 Ficusin -67,61 -66,25 N,N,2-trimetil-1,3-dioxalan-4- -78,11 -86,69 ylmetilamine Beroxan -57,72 -65,96 Acetanilide -76,16 -74,86 Peucedanin -56,46 -64,48 3-hidroxyacetanilide -65,15 -62,18 Batilol -76,40 -78,22 4-hidroxyacetanilide -65,15 -62,10 Glicondamide 85,07 65,80 N-fenil acetidrazine -67,52 -63,24 Tabla 5.3. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Methyl palmiroxate -71,47 -79,35 O-acetil-5-bromosalicylic acid -20,35 -19,26 Gliamilide 90,48 79,74 O-acetilsalicylamide -44,26 -44,97 Glisindamide 90,75 83,00 O-Carbamoylpenoxi acetic acid -28,28 -32,33 BPC-151 10,19 22,35 N-metil acetanilide -78,48 -81,20 Etomoxir -49,14 -45,75 p-metoxyacetanilide -68,39 -74,63 TA-078 -53,18 -69,57 4-hidroxipropionalilide -65,15 -62,37 Palmoxiric acid -68,49 -69,62 Etyl-p-amino benzoate -66,01 -65,89 Meglitinide -19,07 -26,23 4,5,6,7-tetrahidro-2-metil-3- -71,75 -75,22 (metilamino)-2H-indazole Calcii mesoxalas -25,16 -31,08 Triazino(5,6)quinoline -60,02 -26,18 Tonyol -9,52 -15,96 7 Cloro-3,3 dihydro-2H,9H -49,70 -28,13 isoxazolo benzoxazin Tiforminhydrochloride -17,11 -27,61 2,3 dihydro-9H- -55,25 -40,90 isoxazolo(3,2b)quinazolin-9-one Amformin -13,57 -23,03 Hadacidin -42,17 -41,26 Etoformin hydrochloride -17,61 -25,24 Carbetimer -62,11 -64,78 PIDH -53,54 -32,23 Fluoxyplin -63,25 -47,74 Benfosformin 53,66 68,56 BA 1 -43,10 -41,18 Mebenformin -19,19 -36,56 Cystogon -61,32 -80,23 Centpiperalone -29,65 -30,97 Fluorembichin -82,96 -84,41 Tolbutamide 41,96 19,50 Mitoguazone 58,05 45,03 Anisilbutamide 54,48 19,99 Etretin -69,47 -76,34 Anticoman 9,78 -6,47 Pyrimazid -23,68 2,51 Clomoxir sodium -59,19 -52,83 Tetramin -82,86 -82,07 Glycyclamide 43,30 24,25 Caracemide 22,26 -9,03 Metahexamide 62,36 49,33 Mitobronitol -20,90 -16,62 Tolazamide 53,85 40,07 Chloromethylsilatrane -72,12 -14,32 Scyan -68,41 -70,85 Dinitolmide -16,12 38,25 Enalaprilat 20,20 14,24 Etimidin -43,55 -20,87 Ag 307 18,28 18,05 Imifos -56,65 -17,57 Iodocholine -78,19 -89,45 Spiroplatin -78,93 -79,17 Nitricholine perchlorate -51,60 -64,74 Tegafun -13,65 -17,32 Disotat-Amp -86,50 -85,31 Azapicyl -31,81 -21,20 Guancidine -36,27 -34,21 Leucenol -11,71 -8,18 Guanabenz acetate -20,36 12,55 Uramustine -0,80 8,78 Guanoxabenz hydrochloride -10,64 26,60 Basidalin -49,88 -49,45 Hydralazine -59,38 -40,56 Imidazol mustan 28,47 60,95 Tiamenidine hydrochloride -32,56 -17,57 Asperlin -34,70 -38,03 Dihydralazine -22,15 2,28 Novembitol -84,15 -81,39 Pildralazine -27,70 -16,15 Pipobroman -9,59 -10,80 Oxdralazine dihydrochloride -10,17 8,59 Nifuron -9,98 43,16 MK-534 -34,63 -18,88 Benzotef -27,44 7,54 Clonidine hydrochloride -42,61 -20,76 Razoxan 26,12 17,17 Guanfacine hydrochloride -9,19 10,05 Dihydroxyacetone -72,79 -73,40 Olmidine -36,79 -36,88 Cyclamic acid 14,86 -13,90 Guanclofine -17,71 -1,35 Melizame -13,65 21,56 Guanoclor sulfate -4,28 14,54 Douxan -45,69 -18,35 Triacctonamine -81,00 -75,68 Phenetylurea -46,55 -49,30 Hemedin -51,42 -57,53 Ultrasweet -45,69 -18,20 Guanazodine sulfate -47,05 -52,72 S 2346 -54,53 -64,21 Penbutamin -88,25 -91,74 DL 204 IT -55,05 -41,12 Guanisoquine sulfate -43,29 -39,86 Clanobulin -19,91 -25,33 Tabla 5.3. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Tolonidine nitrate -54,61 -44,54 Equilenin -79,01 -76,11 Flutonidine hydrochloride -55,98 -53,42 Vinconate -57,89 -64,51 Barbismetylii iodidum 8,92 -70,54 Diethylstilbestrol -79,86 -75,82 Vincamine methyl chloride -70,13 -76,33 Equilin -79,01 -76,17 Dipropamine -68,28 -90,44 Ethyllysergamide -56,39 -63,58 Metadiphenii bromidum -70,34 -80,66 Hexestrol -79,86 -75,91 Trimetaphan camsilate -51,35 -50,71 Estrone -79,01 -76,20 Stilonium iodide -81,91 -83,94 Trenbdone -79,70 -77,38 Quateron -57,62 -64,73 Methallenestril -69,47 -76,73 Phenactropinium chloride -35,76 -47,69 Zearalenone -33,83 -30,29 Paramyon -82,31 -96,04 Piperazine estrone sulfate 37,62 15,02 Benzochinoniumchlorid -18,90 -35,27 Drupanol -86,60 -84,49 Pancuronium bromide -13,83 -50,66 Epiestriol -72,11 -67,10 Trimethidinium methosulfate -83,34 -94,84 Norclostebol -73,18 -64,22 Pentolonium tartrate -82,31 -91,30 Nandrolone -79,70 -77,55 Gaplegin -83,34 -94,84 Zeranol -37,48 -33,17 Oxamethonium iodide -77,04 -89,82 Mecysteine -50,54 -65,15 Agentit -68,02 -90,40 Tuaminoheptane -85,86 -84,60 Dimecolonium iodide -60,70 -89,83 Metexaminum -85,86 -84,52 Fubrogonium iodide -18,58 -45,48 Tyrosam -79,40 -76,66 Tetramethoquine methiodide -54,83 -83,28 ASL-7003 -68,77 -62,00 Methyloxamethonium iodide -77,60 -93,30 Amidefrini mesilas 22,24 -20,62 Hexamethonium -84,31 -96,96 Methophedrinum -73,37 -82,95 Trepirium iodide -61,72 -90,67 Proxamine -61,67 -59,84 Imekhin -85,84 -88,07 Mephentermine -86,91 -88,74 Dimecamine -88,25 -91,74 Indanazoline hydrochloride -64,72 -63,46 Temechin -86,72 -84,40 Xylazine -62,36 -61,01 Mecamylamine hydrochloride -86,91 -88,90 Metizoline -68,87 -59,98 Tetrammonii iodidum -88,57 -95,79 Cirazoline -70,64 -69,92 Cyclocholine tosilate -82,36 -87,45 Tramazoline hydrochloride -64,72 -63,50 Methylene chloride -83,55 -79,53 Fenoxazoline -70,64 -69,92 Frigen 113 -20,09 -19,63 Phedrazine -51,63 -76,36 Halothane -38,31 -42,40 Clonazoline hydrochloride -71,86 -63,36 Norflurane -71,24 -73,70 Coumazoline -68,87 -59,97 Tribromethanol 21,10 -31,53 Tefazoline nitrate -78,66 -76,99 Ethylene -91,19 -90,20 Tymazoline hydrochloride -70,64 -69,91 Ethyl chloride -88,95 -85,76 Isopropylmethoxamine -65,39 -77,59 Enflurane -25,90 -31,76 Xylometazoline hydrochloride -78,66 -76,99 Dioxychlorane -24,42 -24,79 Oxymetazoline hydrochloride -68,60 -65,52 Halopropane -59,20 -56,90 Mtrafazoline -78,66 -76,99 Roflurane -39,14 -61,89 Racefemine -81,12 -79,64 Methoxyflurane -54,68 -58,54 Orphenadrine hydrochloride -84,99 -90,62 Cyclopropane -91,19 -90,20 Isomylamine -72,04 -75,00 Isopropylium chloratum -88,54 -84,41 Cypentil -87,30 -87,36 Aliflurane -46,87 -52,40 Chlorzoxazone -50,36 -42,48 Sevoflurane -14,28 -32,93 Zoxazolamine -50,68 -35,23 Vinyl ether -87,56 -86,10 Dimebamate 5,78 -22,22 Vinamar -87,99 -87,38 DEP -82,41 -82,68 Isopryl -88,40 -90,58 Cresotamide -64,65 -61,81 Benzylicum -87,50 -86,46 Silamprobamate 8,69 -4,81 Metacaine -66,01 -65,95 Meprobamate 5,78 -21,73 Tabla 5.3. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Subcutin -66,01 -65,89 Chlorphenesin carbamate -19,45 -21,12 Anaesthaminol -51,60 -50,48 Phenprobamate -62,95 -69,29 Naretin -48,20 -46,28 Mephenesin -74,80 -74,63 Tireobutil -42,50 -29,96 Guaifenesin -66,66 -74,41 Risocaine -66,01 -65,89 Glyketal -73,76 -74,24 Clormecaine hydrochloride -47,46 -59,39 Flucarbril -46,82 -58,17 Butamben -66,01 -65,89 Mephenoxalone -39,45 -58,48 Isobutamben -66,01 -65,89 Mephenesin carbamate -34,05 -45,12 Basedol -59,77 -54,61 Methocarbamol -18,87 -44,72 Mercaptothiazoline -62,73 -61,83 Ebubamate 5,78 -21,34 Iodothiouracil -9,10 6,12 Strychnocarpine -68,14 -72,55 Tiouracilo -43,83 -31,89 Nafomine -83,53 -82,34 Thiamazole -58,40 -66,87 AHR-2666 -42,98 -48,20 Aminomethiazole bitartrate -58,71 -52,87 Metaxalone -52,33 -58,83 Thiamazol methyl iodide -56,09 -74,14 Luvatren -74,80 -74,61 Basthioryl -66,19 -87,04 Lorbamate 3,28 -20,97 Mipimazole -58,71 -62,68 Pifexole -43,57 -4,81 Propyllthiouracil -42,50 -29,77 Fenyramidol hydrochloride -71,04 -63,22 Bijodtyrosin 20,72 27,26 Quiloflex -68,36 -78,16 Beta-Dijodtyrosin 20,72 27,15 Tybamate 1,65 -25,80 Fluorotyrosinum -38,80 -34,02 Carmecolina cloruro -51,41 -79,92 Fenucil -42,50 -29,14 Furtrethonium iodide -82,88 -91,75 Bentiuracil -42,50 -29,44 Methacholine chloride -71,04 -87,07 Thiophenobarbital -2,25 -14,37 Dithiophos -54,31 84,02 Allantovanamide 43,14 34,57 Pyrophos -24,12 78,47 Orotric -61,68 -63,05 Tetrastigmine 11,60 71,30 Quisqua lamine -1,24 -4,17 Pyridostigmine bromide -50,53 -75,48 Isocalcio''Erba'' -77,01 -77,45 Pilokarpin -56,59 -63,36 Treonin fosfatum 18,07 45,96 Distigmine bromide 42,90 -21,16 Alloxanthine -14,09 16,44 TV 399 -71,01 -66,70 Pyrglutargine -46,06 -48,95 Alifedrine hydrochloride -70,67 -68,61 Mecytosine -49,68 -31,26 D 935 -71,81 -68,25 Acustasin -21,84 -27,76 Doxaminol -68,32 -75,01 Eutrit -50,73 -53,05 Oxyphenudrine -42,97 -32,96 Gaboxadol -59,57 -47,58 Benzyllephedrine -82,86 -84,69 Gluronsan -21,99 -22,02 Isalon Diwag -77,45 -81,23 Esorben -30,40 -32,02 Etilefrine pivalate -55,55 -57,33 Didym levulinate -65,00 -65,55 SY 28 -81,12 -80,06 Fluindarol -46,09 -49,37 Pivenfrine -56,66 -65,78 Anisindione -70,88 -76,30 Methyphemin,M6T -84,53 -92,01 Omefin -69,82 -68,50 Etafedrine hydrochloride -82,86 -84,76 Phenprocoumon -66,45 -64,80 Varon -68,11 -84,91 2,6 dicloro-4-nitroaniline -66,45 -64,56 Dimetofrine hydrochloride -54,34 -76,94 Coumachlore -37,82 -25,58 Isoprenaline -59,26 -53,75 Iowarfarin -17,50 -13,39 Detenerol hydrochloride -71,81 -68,48 Acenocoumarol 4,02 30,86 Isofenefrine -71,81 -68,54 Eticoumarolum -6,28 -6,09 Methoxyphenamine -82,80 -89,10 hydrochloride Napharin -50,47 -48,81 Mephentermine -86,91 -88,74 Oxazidione -63,60 -67,13 Clorprenaline hydrochloride -74,79 -67,04 Coumetarol 6,34 -13,26 Alfetamine -85,86 -83,69 Tabla 5.3. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Clocoumarol -59,24 -51,74 Phenylethanolamine -80,08 -77,94 Diphenadione -66,58 -64,78 Protokylol hydrochloride -28,34 -26,01 Etiphen -66,58 -64,78 Norfefrine -70,58 -66,51 Prolame -59,49 -58,04 Octopamine -70,58 -66,42 Amikhelline hydrochloride -30,63 -27,58 Norepinephrine -57,61 -51,04 Diclofutime mesilate -32,94 -11,28 Oxidopamine -56,35 -49,21 Stenopril -86,91 -85,87 Octodrine -85,86 -84,55 Pectol -83,50 -83,67 DIHNE -10,42 1,97 Cinepazic acid 8,70 -44,20 Adrenaline borate -57,85 -23,35 Efloxate -39,10 -42,34 Amfetamine -85,86 -83,93 Perflavon -64,83 -76,41 Norephedrine -79,48 -76,60 Nitrous ether -77,61 -61,03 Pulsoton -78,79 -75,14 Aminoethylnitrate -45,41 -26,85 Hydroxyamfetamine -78,79 -75,10 Clonitrate 22,41 66,08 Metaraminol -69,75 -64,59 Eritrityl tetranitrate 94,21 99,05 Synephrine -73,36 -76,98 Pentaerythrityltetranitrate 93,77 98,84 Deoxyadrenaline -72,48 -75,98 Amyl nitrite -77,61 -61,03 Corbadrine -56,51 -48,50 Nitrodimethylin -42,45 -50,94 Isometheptene -87,30 -89,37 Nitrosorbide 42,57 72,36 Cyclopentamine -87,30 -89,37 Nitromannitol 99,79 99,99 Homorenon -57,58 -55,02 Propatyl nitrate 71,84 91,50 Phenamazoline -68,39 -66,82 Trolnitrate 78,42 93,16 Pholedrine sulfate -80,88 -83,01 Methylis nicotinas -70,88 -74,72 Ordenina -83,29 -88,46 Nitral 8,96 49,60 Oxyephedrine -72,59 -75,23 Ethiacin -59,24 -57,46 Etilefrine -72,59 -70,87 Nicorandil -2,42 24,84 Methyladrenaline -64,81 -73,70 Nitronal -61,97 -43,78 Metanephrine -64,85 -76,96 Ampecyclal -78,79 -76,61 Para-Aminoephedrine -70,38 -72,92 Carpronium chloride -72,84 -91,24 Amezinium metilsulfate -48,26 -49,01 Dan Shen-Su -35,66 -31,03 AMT -78,01 -74,26 Nicodan percuton -69,94 -67,07 Acipimox -66,12 -66,80 6,9 Didesmethylartemisinin -43,63 -30,18 Dichlorisoprenaline -66,98 -49,17 Hydrolapachol -67,85 -64,70 Phenoxybenzamine -78,90 -74,71 hydrochloride Hapinone -54,01 -49,39 Isoxsuprine hydrochloride -60,75 -56,02 Atovaquone -68,85 -65,79 Benfurodil hemisuccinate 17,32 6,12 Arteflene 9,08 14,86 CV 705 -54,84 -76,82 Refigallol 27,68 41,64 Dilevalol hydrochloride -34,18 -29,72 Exifone 3,89 19,52 Pipratecol -37,22 -45,01 Methylene blue -58,02 -74,45 Bencyclane fumarate -84,47 -90,15 Dioncophyline B -60,75 -63,46 Papaverine -58,73 -82,28 Axisonitrile -84,99 -82,34 Chinotoxin -62,07 -66,11 Berbamine -8,22 -60,65 Alprostadil -35,27 -34,38 Strychnobrasiline -25,32 -37,50 Dinoprost -38,87 -36,37 Malagoshine -55,90 -69,22 Tipropidil hydrochloride -64,06 -58,66 Peroxycalamenene -83,87 -74,93 Prostaglandin F1alpha -38,87 -36,77 Hisoclinotoxin A -93,06 83,36 Apovincamine -57,89 -64,51 Cycloleucine -63,71 -63,74 Vincamine -39,80 -48,36 Nitroguanil 45,66 59,30 Ifenprodil tartrate -73,76 -69,95 Cloguanamil 32,57 39,46 Assedil -60,93 -58,25 Cilional -63,20 -68,89 Azaclorzine hydrochloride -30,40 -5,93 Tabla 5.3. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Antimalarine -65,66 -69,32 Diprofenehydrochloride -69,35 -70,02 Amquinate -43,15 -48,02 Fendiline hydrochloride -86,91 -85,69 Dabhekhin -74,00 -69,43 Micinicate -33,66 -30,23 Aecachinium -23,58 -39,26 Nicergoline -6,75 -34,14 Tebuquine -48,41 -13,91 Belarizine -76,02 -74,79 Cycloquin -29,43 -8,90 Carvedilol -34,09 -47,75 Cinchonine -72,78 -62,92 Prenylamine -86,91 -85,76 Cinchonidine -72,78 -62,87 Odiphalin -81,04 -79,16 B arteether -54,55 -53,34 Mecinarone -29,12 -76,82 7,7 Difluoro-B-arteether -26,54 -12,78 Depogen -52,52 -54,80 Secoartemisinim -43,63 -30,18 Iprocrololhydrochloride -5,53 -1,27 9-Epiartemisinin -43,63 -30,18 Carazolol -59,46 -57,20 6-dimethyl,6-difluoromethyl- -30,32 -18,28 Ericolol -48,09 -38,54 B-arteether Hexalorxylol -2,89 14,87 Ancarolol -18,51 -18,25 Percloroetane -2,89 14,87 Amusulalol hydrochloride 55,82 19,54 Dichorus -25,96 3,30 K 4423 -73,68 -73,50 Metriponate 11,84 27,22 Exaprolol hydrochloride -73,68 -73,51 Dimetrizadole -43,35 -22,05 Penbutolol sulfate -72,93 -72,39 Lindane -60,91 0,28 Betaxolol -66,32 -69,51 Actractil -69,47 -70,01 Cicloprolol -54,84 -60,31 Bitricanate -16,01 -19,39 Bisoprolol fumarate -56,13 -61,92 Certuna -0,01 9,28 Pafenolol -14,78 -25,26 Metilarecaidine -73,68 -85,18 Butocrolol -3,90 1,13 Butonate -32,95 -29,19 Isoxaprolol -48,17 -32,99 Antienite -50,46 -33,70 Carpindolol -43,61 -39,69 lobendazole -15,56 -23,21 Bornaprolol hydrochloride -73,68 -73,51 Bromotimol -76,92 -72,06 Indopanolol -34,62 -25,33 Ascaridole -83,87 -74,93 IPS 339 -63,21 -52,47 Eucaliptol -86,66 -84,71 Chinoin 103 -73,68 -73,16 Nitramisole hydrocloride -15,87 19,28 D 2343-HCl -61,92 -66,58 Antazonite -5,54 12,71 Sulfinalol hydrochloride -32,00 -23,24 Vincofos -24,21 18,54 ROM-203 -36,33 -44,48 Tioxidazole 2,92 -17,15 Cromipranol -61,92 -60,58 Phoxim -44,85 56,46 Talinolol -1,03 -8,59 Albendazole -0,87 -11,11 Spirendolol -59,28 -59,06 Morantel tartrate -72,57 -70,77 Pirepolol 43,66 8,34 Crufomate -42,94 -20,33 Butyroxane -65,10 -67,13 Pexantel -73,45 -79,59 Solypertine -38,52 -53,77 Amendol -52,87 -48,07 Mindodilol -52,01 -51,68 Ciclopramine -82,17 -82,06 Bopindolol -35,81 -36,82 Mezepine -82,66 -86,39 IEM-611 -68,14 -66,64 Desipramine dibudinate -81,60 -84,52 Dobutamine hydrochloride -58,03 -51,01 Bifemelane Hidrochloride -79,60 -86,88 Carbazeran 17,15 -3,21 Demexiptiline hidrochloride -76,05 -75,90 Pimobendan -9,57 -6,16 Adinazolam -25,75 -16,49 Neo-Coronaril -83,50 -83,67 Cimoxatone -53,78 -61,49 Colforsin 5,22 9,02 Fluperlapine -66,26 -69,26 Benafentrine -28,43 -59,49 Elanzepine -81,03 -82,70 Falipamil hydrochloride -27,63 -78,81 Nortriptyline -87,68 -90,10 Bufogenin -56,30 -54,34 Mariptiline hidrochloride -73,50 -65,58 Cassaine -45,61 -66,22 Tabla 5.3. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Pridefine hidrochloride -88,25 -87,87 Cassaidine -48,86 -67,43 Doxepin hidrochloride -84,47 -90,15 Niludipine 43,88 52,69 Spiroxepin -67,96 -80,38 Erythrophlamine -3,25 -50,45 Pizotifen -86,45 -82,84 Stevaledil -40,32 -63,50 Amedalin hidrochloride -72,77 -73,67 Mioflazine hydrochloride 42,93 57,38 Ketimipramine -74,30 -81,94 Acrihellin 10,73 6,70 Almoxatone mesilate -24,95 -34,16 Ramnodigin -23,98 -26,82 Tiazesin hidrochloride -61,79 -69,01 Piperonyl Butoxide -61,29 -72,38 Binedaline hidrochloride -79,37 -84,91 Cipermethrin -12,87 6,25 Imipraminoxide -79,44 -79,84 Flumethrin -8,51 21,51 Etoperidone hidrochloride -4,68 13,74 Cypothrin -49,20 -44,76 Prasterone -79,70 -77,32 Gossypol 20,64 32,69 Befuraline -60,59 -61,39 Tetramethrin -25,92 -34,84 Danitracen -83,36 -85,67 Phenothrin -68,61 -69,05 Cotriptyline -82,57 -88,60 Bromopropylate -21,93 -11,83 Mequitazine -75,63 -58,37 Proclonol -76,22 -60,37 Litracen -87,68 -90,08 Tibenzate -76,44 -75,34 Pinafide -1,35 20,23 Thanite -42,98 -42,50 Buparvaquone -67,85 -64,65 Iodofenphos -31,38 55,25 Carnidazole 34,92 34,19 Heptenophos -46,11 -21,02 Dimetridazole -50,75 -38,78 PR-H 286 BS -25,92 -4,87 Diminazone 22,38 52,70 EN-3638 -29,94 -4,26 Homidium -46,03 -49,84 CP-17193 -43,89 -13,39 Hidroxistilbamidine -19,57 -8,56 Ovalicin -49,54 -58,33 Imidocarb 25,21 25,72 KC-8973 -81,96 -79,68 Lauroguadine 33,26 32,97 Arphamenine A 28,60 18,85 Dimidium bromide -47,31 -59,31 Dinaline -43,44 -35,63 N methylglucamine -34,83 -49,70 Adapiprazine -65,53 -56,23 Nihidrazone -0,11 34,81 Ethydine -39,28 -40,69 Nimorazole -69,41 61,87 Orazamide -21,66 -17,42 Nithiazide 46,56 59,70 Xanthine 8,85 7,70 Oxophenarsine -74,42 -73,99 Tioliacic -7,03 -9,66 Parnaquone -67,85 -64,72 Tiopronin -22,28 -31,18 Quinapyramine 9,91 1,71 Nicoxamat -60,28 -48,56 Secnidazole -23,97 12,14 Citiolone -44,95 -46,42 Acranil -51,76 -33,84 Acidum metioformicum -32,32 -47,38 Stilbamine -39,73 -31,22 Methioninol -44,13 -55,62 Tinidazole 76,93 68,15 Magnesii metioglicas 59,97 55,24 Arstinol 1,49 -31,59 Ethyl glutamate -28,31 -35,98 Bialamicol -65,89 -65,09 Thioctamide -80,31 -27,06 Nitrofural 30,25 55,10 Acidum methenoxycinnamicum -55,83 -59,71 Clioquinol -50,31 -24,87 Beta-sitosterol -87,06 -85,25 Fentanilo -70,30 -68,57 Ambucetamide -57,80 -66,65 Folcodina -49,34 -62,06 Aminopromazine -69,10 -82,64 Levacetilmetadol -69,02 -75,45 Apoatropine -70,31 -74,72 Metadona -82,04 -87,59 Butaverine -71,24 -72,96 Noscapina -17,04 -59,24 N-Butylscopolammonium -42,65 -55,40 Bromide Oxicodona -50,42 -64,58 Cimetropium Bromide -38,15 -59,49 Morfina -60,61 -53,72 Cinnamedrine -82,86 -84,70 Remifentanilo 6,29 -32,07 Cyclonium iodide -73,69 -81,54 Tabla 5.3. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Tilidina -72,81 -83,31 Diponium Bromide -69,51 -75,39 Nalorfina -63,16 -57,04 Drofenine -72,04 -75,00 Bextrometorfano -84,06 -89,66 Ethaverine -53,63 -49,84 Alylprodine -71,01 -77,42 Etomiololine -43,83 -44,94 Alfentanilo 39,02 46,36 Fenalamide -38,18 -48,59 Anileridine -56,56 -59,05 Fenoverine -6,40 -3,71 Benzitramine -1,38 2,87 Fenpiverinium Bromide -66,69 -75,65 Clonitazene -13,22 30,82 Flopropione -55,62 -48,39 Codeinemethylbromide -65,53 -82,29 Hymecromone -66,45 -64,34 Cyclazocine -81,73 -79,33 Leiopyrrole -74,19 -71,36 Desomorphine -74,60 -76,37 Moxaverine -75,51 -81,89 Dextromoramide -65,11 -70,12 Nafiverine -27,09 -43,26 Dezocine -78,79 -75,05 Phenamacide hydrochloride -67,87 -64,44 Diampromide -71,12 -75,08 Pipoxolan hydrochloride -58,05 -61,07

Tabla 5.4. Resultados de la clasificación en la SP utilizando las Eqs. 5.1 y 5.2. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Arifen -32,88 -82,83 4- chloro-6-cyano flavan -71,48 -59,40 Tio-Urasin 70,00 54,81 PALA 78,37 76,50 Bromamphenicol 63,33 69,37 TBHQ -79,86 -76,30 Enheptin-P -21,79 24,55 Futhan 36,92 38,85 Chloramphenicol 32,63 61,76 Foscarnet -12,70 5,91 Alafosfalin 1,04 28,68 IMPY -71,75 -63,12 Zinc sulfanilate 12,40 -1,22 Aciclovir 37,44 34,96 Arsanilic acid -1,64 -76,10 SKF-23880 A -85,86 -84,44 Glucosamine hidrochloride -27,75 -29,15 Aphidicolin -63,15 -61,32 Furazonal 14,74 60,60 Moroxidine -3,29 -17,25 Nifuratrone 9,35 29,93 Triclofos 14,85 49,58 Solupront 91,06 80,29 Urethane -62,95 -69,89 Taurolidine 91,13 73,73 Chlorobutanol -50,93 -41,38 Thiolutin -53,86 15,35 Valerium Paul Thibault -77,01 -77,20 Arsolithol 44,40 -49,23 Clomethiazole -72,31 -60,88 Sulfabenzamine propionate -6,31 -55,32 Methylpentynol -86,60 -84,73 Sulfamethoxypyridazine 70,24 53,11 Methenamine -69,86 -77,43 MSD-819 63,29 58,69 Amylurea -61,65 -67,24 Chiniofon 64,61 49,33 Penthrichloral -6,15 -10,02 Nitrosulfathiazole 87,83 83,85 SOG-18 -34,53 -26,57 Nifurtoinol 61,66 76,60 Valpromide -75,79 -75,92 Thiazosulfone 86,42 57,88 MECap -77,01 -77,16 Sulfamethizole 80,93 87,65 Norantoin -45,36 -56,55 Bismuthi subguajacol glycolas 96,76 92,64 Albutoin -34,55 -40,19 Sulfamonomethoxine 65,66 57,99 Cinromide -62,58 -60,58 Tetrenolin -57,40 -58,60 Fenaclon -72,27 -69,17 Broquinaldol -45,68 -24,44 Metindion -68,52 -72,98 Nifurprazine 0,23 49,54 Mephenytoin -44,05 -55,49 Sulfacarizole 85,62 81,99 Hierro Girard -46,39 -50,97 Ferrithiocin -6,63 10,07 Fertaron -9,52 -15,96 Sulfapyrazine 52,13 56,27 Cobalti glutamas -24,61 -30,56 Sulfasomizole 51,97 54,44 Cobalti besilas -14,18 -30,13 FCE 22101 61,32 62,09 Sodium dipantoylferrate -55,97 -58,54 Aspertin -34,70 -38,03 Ferroceron -62,80 -33,95 Loranil 65,48 34,53 Arecoline -73,68 -85,18 Furylfuramide 4,27 33,00 Oxyphenisatin Acetate -6,02 -4,02 Antibrucellim -67,85 -64,27 Bibrofenum -39,85 -23,29 Acefuralazine 46,72 78,55 Ferripyrinum -69,32 -66,99 Azidamfenicol 57,58 81,55 Hydrastine -17,04 -59,24 Pivalizid -42,62 -28,31 Polyurene 69,53 31,51 Furamizole 51,37 75,15 DS-511 -21,39 -1,58 Cinoxacin 4,69 11,63 Prorenone -65,14 -64,78 Pyrimethamine -33,50 0,82 Cicletanine -65,55 -49,48 Sulfamoyldapsone 91,62 85,84 Pamabron -79,57 -79,45 Sulfathoxypyridazin 66,57 70,16 Chlormerodrin -38,47 -68,28 Sulfamoprine 76,65 61,23 Manna sugar -34,14 -36,95 Arbutin -11,24 -7,07 Teofillina -2,67 -24,81 Bicozamycin 51,61 47,60 DS-30 -75,66 -62,26 Bromchlorofenum -18,06 20,98 Propamin''soviet -76,84 -78,01 Pyocyanine -66,13 -64,06 WR 2823 -33,25 19,86 Salinazid -39,52 -19,22 Mexamin -75,75 -76,76 Tabla 5.4. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Supron 81,94 74,65 Geroquinol -79,86 -76,14 Sulfanthrolum 59,20 49,48 Ciglitazone -19,33 -26,68 Cefazaflursodium 90,89 93,33 Glisamuride 89,34 80,38 Sulfachrysoidine 87,87 87,93 MCHP -53,43 -47,90 Gliotoxin -14,52 52,26 RMI 11894 -78,03 -75,63 Metazide 22,85 40,18 Metformin -20,76 -50,53 Methyldisulfanilamide 91,33 80,51 Phenformin hydrochloride -13,57 -20,84 Amonal B -43,37 -22,91 Phenbutamide 41,96 19,47 Carbocillin 72,78 75,67 Thiazanol 63,71 54,92 Salsalate -27,53 -28,25 Clorexamide 55,20 47,69 Carbonazide -12,11 4,23 Thiohexamide 55,89 36,89 Ftivazide -24,89 -18,91 Synthalin B 9,78 -6,47 Terizidone 13,19 31,94 Bromcholine -81,06 -90,78 Sulfarsphenamine 97,38 93,03 Abbott-31699 -11,60 39,50 Dihomosulfamin 90,93 79,72 Mebetide 17,63 8,22 Penicillin S 49,83 64,29 Alarmine -80,74 -86,68 Adicillin 76,47 75,97 MJ 10459-2 -40,54 -15,03 Sulfaphenazole 54,10 57,77 Guanacline sulfate -51,42 -57,35 Cephanone 98,13 98,52 Guanoctine hydrochloride -59,65 -59,81 Sulfametoyl 41,58 29,63 Nicopholine -62,61 -60,99 Cefmetazole 96,53 97,31 Ganglefene hydrochloride -60,90 -64,20 RS 533 35,72 44,63 BAEA -63,43 -90,22 Diploicin 21,02 50,80 Pentaquinomethonium -73,95 -73,48 Rubrosal 95,92 93,84 Pentacynium chloride -63,78 -85,70 Cefetrizole 89,26 92,95 Benperazini bromidum -68,04 -78,14 Cefadroxil 60,10 65,43 Plegarol -76,37 -86,86 Cefmenoxime 98,90 99,35 Oxaditon -77,70 -92,13 Penicillin X 43,02 49,37 Dicoline -62,92 -71,87 Ampicillin 45,35 51,49 Chlorisondamine chloride -51,41 -62,12 Baludon 99,42 98,18 Tiamethonium iodide -78,09 -92,36 Benzonaftol -77,11 -76,52 Penhexamine -88,25 -91,74 Furoxacillin 86,36 89,45 Leptodactyline -82,21 -91,23 Azoseptyl-T 84,69 87,42 Cryofluorane -26,54 -30,50 Pefloxacin -11,57 -22,82 Teflurane -39,48 -51,72 Aminomethylpenicillin G 44,05 47,73 Ethyl bromide -85,71 -83,77 Ribostamycin 89,19 88,34 Isoflurane -25,04 -31,54 Salazo sulfapyridine 85,83 89,09 Methioflurane -50,18 -48,99 Azosulfanilamide 99,91 99,79 Fluroxene -67,79 -70,70 Cefonicid sodium 99,82 99,52 Neothyl -88,80 -91,46 Cefaloglycin 77,92 75,14 Saligenol -81,17 -79,09 Isopropicillin 42,83 47,87 Novasil -52,31 -52,66 Arsutyl 98,47 95,81 Menthol -87,06 -85,49 Clindamycin 26,32 17,88 Anatiroidol -51,20 -62,39 Dibekacin 85,53 84,38 Bathyran -2,25 -16,12 Flucloxacillin 73,33 86,11 Methylthiouracil -42,50 -29,86 Salazodimethoxine 95,80 94,41 Carbimazole -14,98 -35,81 Oxacillin-natrium 56,49 70,12 Thibenzazoline -25,54 -31,77 Epihetacillin 44,85 52,77 Diobutil -8,03 -5,35 Amantocillin 46,64 52,01 Dimaval 36,59 10,90 Streptothricin F 98,26 97,19 Imexon -43,10 -44,08 Sisomicin 78,24 71,98 Auxinutril -66,40 -71,85 Tabla 5.4. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Sanguinarine -44,62 -60,86 W 3580 B -74,92 -76,25 Ceftiolene 99,68 99,73 Pivalylindandione -66,58 -64,78 Latamoxefdisodium 98,01 97,74 Xylocoumarol -66,45 -64,60 Cefrotil 60,32 62,12 Dicumarol -6,28 -5,89 Picloxydine 90,16 92,58 Warfarin -50,47 -48,82 Bacmecillinam 70,57 66,10 Cyclocumarol -54,70 -64,48 T 615 -82,97 -83,67 Tioporanum 7,19 1,51 Nitrocycline 80,72 83,25 Tilsuprost 9,90 0,39 Amicycline 65,87 56,14 Visnafylline -35,68 -73,22 Sarpicillin 53,34 41,77 Chloracyzine -56,49 -45,39 Streptomycin 99,16 98,53 Nitroglycerin 72,73 92,30 Dihydrostreptomycin 99,12 98,43 Pentrinitrol 79,65 93,62 Resistomycin -15,87 -2,48 Isosorbide mononitrate -17,33 5,92 Granaticin 59,36 63,23 Vasactin -52,89 -63,05 Metacycline 62,10 51,18 Sympatektoman-N -87,08 -88,07 Chlortetracycline 71,77 69,41 Molsidomine 28,91 25,83 Pivcefalexin hydrochloride 73,38 69,62 Berberine -48,27 -70,68 Antimony sodium Grifolin -79,86 -76,23 35,16 -34,68 tioglycollate Habekacin 96,15 95,77 Safersan -33,77 -50,84 Surfen C 76,76 91,67 Punicine -79,47 -78,73 Nocardicin A 91,29 91,61 Iodotimol -73,43 -68,99 Minocycline 58,83 24,83 Antafenite -63,87 -57,67 Hygromycin 84,25 83,05 Pyrantel tartrate -72,57 -70,77 Tameticillin 57,86 37,21 Cetovex -22,30 -31,99 Arsphenamine diglucoside 88,61 89,61 Dibenzepine Hidrochloride -61,77 -77,87 Alpacillin sodium 88,62 92,69 Tandamine Hidrochloride -78,90 -80,69 Myxothiazol 37,42 24,70 Perafensine -71,08 -68,39 Bencillin-1 56,49 70,10 Protriptyline hidrochloride -87,68 -90,31 Blastmycin 82,83 77,72 Dosulepin hidrochloride -84,42 -87,99 Tetran-Amp 78,96 68,93 Noxiptiline hidrochloride -78,37 -81,59 Rotamicillin 84,46 85,10 Prooksen -83,36 -88,60 Antimycoin 82,83 77,72 Tisocromide -33,58 14,53 Pikromycin 38,01 14,21 Perithiaden -83,94 -84,55 Pecocycline 88,21 79,82 Oxaprotine hidrochloride -82,05 -85,43 Lymecycline 93,25 87,71 Ipronidazole -43,35 -22,05 Micodry 80,45 87,62 Antimoniato de meglumina -34,83 -49,70 Rugulosin 62,75 69,95 Hidrocodona -65,10 -76,42 Nupheine -14,53 7,32 Narceina 22,15 -53,04 Novobiocin 91,43 86,28 Petidina -72,81 -80,34 Rosaramicin stearate 49,69 26,57 Naltrexona -44,64 -37,41 Piridicillin sodium 99,71 99,58 Amiphenazole -36,12 -26,41 Natamycin 91,58 90,27 Buprenorfina -52,29 -58,20 Neutramycin 83,72 58,17 Dimenoxadol -64,03 -79,44 Filipin 64,66 70,68 Dipipanone -80,94 -79,61 Monensin 65,89 54,06 Levallorphan -81,73 -79,31 Berythromycin 80,61 59,54 Gobad -68,36 -70,04 Penimocycline 98,97 98,89 Fenyltoloxamine -84,47 -90,15 Iprocinodine hydrochloride 99,99 99,96 Prometazine hydrocloride -74,83 -76,96 Maridomycin 96,99 91,17 Medrylamine -79,77 -90,53 Josamycin 92,79 80,78 Closiramine aceturate -85,16 -87,83 Tabla 5.4. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Megalomicin phosphate 95,65 87,27 Trastomin -84,06 -84,43 Tylosin 96,57 87,21 Perastine hydrocloride -84,06 -84,43 Septamycin 93,24 75,43 Octastine -78,06 -73,43 Etamocycline 99,67 98,75 Nibet -69,98 -86,72 Primycin 99,33 99,13 MTTA -33,33 -39,95 Efrotomycin 99,45 97,32 Acide clofibrique -56,71 -47,29 Vancomycin 100,00 100,00 Dipiridincarboxan -61,16 -37,47 Carumonan 99,83 99,68 Normo-Level 35,87 10,46 Irloxacin -21,58 -11,95 Tiadenol -69,98 -64,87 Amifloxacin 6,35 -10,58 Nicoclonate -59,78 -45,30 Trospectomycin sulfate 32,63 6,99 Pimetine hydrochloride -85,32 -90,99 YM-13115 99,75 99,92 Nonaferone -76,32 -75,17 Fomidacillin sodium 99,15 98,97 Metiapine -69,46 -65,55 Kuwanone L 73,03 81,49 Trifluomeprazine -40,98 -53,47 Aclacinomycin B 95,01 88,51 Cianothepin -62,61 -60,68 Actinomycin C3 99,99 99,95 Butropipazone -67,46 -66,20 Actinorhodine 9,61 11,95 Azabuperone -68,34 -67,45 Amidomycin 97,85 96,08 Etacepride -37,81 -51,24 7-(5-amino-5-carboxy 94,57 92,26 6,7dihydroxi-4-metil 98,22 94,54 aleramido)-3- coumarin bis(hidrogen carbamoyloxymethyl-3- sulfate) cephem-4-carboxylic acid 5''-amino-4';5''- 96,31 95,48 5-bromo-2-metil-5nitro- -17,37 -2,44 dideoxyambutyrosin A 1,3dioxane N'-(L-ganma-amino-alpha- 99,47 99,28 N(2,2,2 tricloro-1- 0,93 -2,71 hydroxybutyryl)- (4morfolinyl) etil)formamide Paromomycin 6-DL-2-amino-2-(2-methyl-4- 77,27 82,77 2,2,2 tricloro-4- -2,30 8,83 thiazolyl)acetamido hidroxyacetanilide penicillanic acid Antibiotic 810 A2 96,76 92,62 2(4 clorofenoxy)etanol -76,74 -71,23 Antibiotic A 16886 2 89,61 80,93 Dimetilsulfoxide -82,18 -80,98 Antibiotic A-30641 40,03 76,43 Antibiotic B-5050-C 96,32 89,38 3-amino-4-hidroxibutanoico -52,62 -56,46 2 propyl-5-tiazole carboxylic -44,83 -37,15 acid acid Antibiotic BL-S217 81,66 77,73 2 mercapto benzotiazole -50,66 -50,18 Antibiotic BU-1975-C1 95,93 95,03 O-acetyl-3-iodosalicylic acid -12,52 -13,30 Antibiotic cyl-2 79,41 67,62 2-etoxybenzamide -66,90 -66,38 Antibiotic FL-1060 11,75 20,18 2-isopropil-4-pentenoyl urea -38,55 -46,01 Antibiotic G-418 88,72 84,88 Propanoic acid -77,01 -77,44 Antibiotic LL-AB664 96,16 92,07 Guanazole -32,62 -37,99 Antibiotic LL-BM123 alpha 99,99 99,95 Norgamem -55,21 -57,20 Antibiotic M-43365 A1 32,51 8,61 Lost -81,73 -70,80 Antibiotic MM 17880 95,21 91,93 DONU 11,03 42,17 Antibiotic P-2563 I 77,90 72,54 Xylose -49,00 -49,82 Antbiotic Ro 21-6150 85,30 77,53 Aspartame 20,97 -4,18 Antibiotic SC-30532 82,16 70,24 Dienestrol -79,86 -75,82 Antibiotic SF-733 89,19 88,34 Pipadrol hydrochloride -80,31 -78,27 Antibiotic SF-1623 99,17 98,55 Hydroxyestrone -70,04 -65,49 Antibiotic SS-228Y -13,61 -4,35 Estradiol -80,53 -77,23 Antibiotic U-20,943 38,72 40,65 Nandrolone sulfate sodium 36,00 11,90 Aplasmomycin 96,43 94,75 Solution A 40 -62,77 -61,53 Tabla 5.4. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Bostrycin 2,47 14,32 Naphazoline -78,66 -76,97 Caerulomycin -52,45 -38,25 Domazoline fumarate -71,57 -76,79 Calvatic acid 33,58 23,46 Hexatolin -26,79 -85,96 Alpha-carboxy-3- 72,74 79,56 Deoxy-(0-8)-17-epi- 59,58 63,55 thienylmethyl penicillin salinomycin Cephamycin B 96,76 92,64 Styramate -49,08 -55,84 Cinerubin A 97,28 96,69 Betaquil -61,80 -65,97 Coriolin -46,48 -42,21 Promoxolane -73,76 -74,17 Cariolin C -20,66 -20,74 Murexine -40,55 -70,32 Deacetylcephalosporin C 75,78 74,65 Fenyripol hydrochloride -57,52 -42,19 Deltamycin A2 96,90 90,83 Carisoprodol 3,28 -21,79 Emylcamate -60,64 -64,56 Acetylcholine -71,96 -88,26 Desferritriacetylfusigenin 99,45 99,11 Ezerina -39,12 -68,28 DI-2,4- 64,96 71,37 3-o-Propionyl-5-o- 65,19 29,21 diacetylfluoroglycylmethane mycaminosyl platenolide 1 7 beta,8 beta-2',3'- 35,77 25,88 Lysergide -59,14 -64,86 diepoxyroridin H Efrotomycin 99,41 97,02 MK-801 -86,08 -83,75 Emericid 81,49 55,84 Bamethan sulfate -72,59 -70,60 7 beta,8 beta-Epoxyroridin H 35,77 25,88 Orciprenaline sulfate -59,26 -53,64 Erythromycin C 82,56 71,97 Dioxethedrin -59,26 -54,19 Everninomycin B 100,00 99,99 Dopamine -69,63 -64,95 Fluoropolyoxin L 99,24 98,73 Pacamine -87,30 -89,45 Fomecin A -44,62 -38,93 Cathine -79,48 -76,60 Gentamicin A2 88,12 87,19 Phenylephrine -73,36 -77,04 Gentamicin X 88,53 87,74 Ephinephrine -61,34 -65,42 Griseusin A 66,36 64,72 Metamfetamine -87,30 -89,21 Halomicin B 93,02 90,61 Dioxifedrine -60,31 -62,96 3-Hydroxypiromidic acid 28,70 43,16 Propylhexedrine -87,30 -89,37 Isororidin E 16,72 5,45 Fostedil -29,81 16,62 Juvenimicin A4 47,93 24,35 Bufeniode -12,90 -0,46 Lankamycin 95,22 87,99 Buphenine hydrochloride -71,01 -65,94 Lupulon -53,69 -50,75 Aligeron -83,93 -83,73 Maridomycin 4 96,37 85,80 Suloctidil -72,84 -65,00 Megalomycin C2 98,57 95,12 Alkaloid F -43,80 -54,79 Morphocycline 77,88 65,20 Cinepazide maleate 3,37 -47,68 Mycobacillin 100,00 100,00 Aceperone -46,02 -48,84 Myrtucummulone A 66,28 70,17 Ethaverine -53,63 -49,84 Nanaomycin B 9,61 11,84 PHQA 33 -61,92 -60,63 Netilmicin 65,14 58,71 Acebutolol hydrochloride -15,81 -18,77 Nosiheptide 100,00 100,00 Bufetolol hydrochloride -52,34 -55,28 Novobiocin 88,61 84,26 Tolamolol hydrochloride -22,59 -28,08 Penicillin BT 37,08 45,36 Nafetolol -60,75 -58,78 Phlebiakauranol -5,00 -15,80 Bevantolol hydrochloride -55,97 -74,22 Vernamycin Balpha 99,14 97,27 Celiprolol 8,74 1,08 Eseridine -26,20 -52,27 Flusoxolol -44,47 -49,46 Purpuromycin 89,08 81,17 Butopamine -59,26 -52,63 Rabelomycin -13,61 -3,94 Canfochinid -66,01 -66,63 Racenomycin C 99,62 99,27 Bufalin -54,84 -52,70 Rifamycin G 89,47 85,34 AY-17605 -32,83 -38,27 Rosamicin 49,69 26,57 Amitraz -70,12 -70,33 Seldomycin factor 1 89,14 88,12 Tioctilate -76,44 -75,34 Tabla 5.4. Cont. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 nombre Ec. 5.1 Ec. 5.2 Sorbistin A2 77,90 72,71 Homocysteine thiolactone -63,85 -62,47 Spiramycin 3 95,44 80,23 Oxomethionine sodium -59,30 -63,45 Telomycin 98,98 99,14 Orotonsan S 1,70 -29,93 Toxoflavin 19,90 10,29 Succinyl-Methionine 15,39 -0,78 Vermiculine 18,24 15,00 Alibendol -43,19 -56,47 Mocimycin 91,33 88,10 Bietamiverine -62,92 -67,23 Aspiculamycin 99,66 99,19 Caroverine -43,40 -51,08 Beauvericin 87,34 68,86 Diisopromine -87,51 -85,65 Emepronium Bromide -87,47 -92,23 Feclomine -84,40 -85,02 Flavoxate -41,65 -46,11 Mebeverine -34,24 -62,42 Octaverine -42,51 -60,21 Pinaverium -39,74 -69,91 Homoclorciclicine -79,22 -79,13 Formetamate -35,81 -65,82 Tetryzoline hydrochloride -78,66 -77,03