Cross hypersensitivity of NSAIDs

ภญ.ภทราภาั ขนศุ ักดิโยดม ศนยู แพยา โรงพยาบาลศริ ราชิ OUTLINE • Introduction to NSAIDs

• Cross reactivity of NSAIDs in immediated type h ypersensitivit y

• Cross reactivity of NSAIDs in delayed type hypersensitivity of NSAIDs

• Conclusions ItIntrod ucti on to NSAIDs การแพยายากลกลุม NSAIDs

Immediated type Delayed type

เชน Urticaria, เชน MP rash, Fixed drug eruption, Angioedema, Anaphylaxis DRESS, Drug hypersensitivity syndrome, SJS, TEN

Pseudoallergy True allergy True allergy ไไไมได แพ ผาน แพผ านภูมิคุมกัน ภูมิคุมกัน การแพยากลยายากลกลุม salicylatesุม NSAIDs แบบและ NSAIDs Immediated type

ยากลมนุมนอาจทาใหเกดี้อาจทําใหเกิด • True allergy เชน urticaria, angioedema หรือ anaphylaxis • Pseudoallergy เปนอาการคล ายคล ึงกึ ับั ปฏิกิ ิริ ิยาิ การแพ แตกลไกการเกิดไมไดผานระบบ ภูมิคุมกันหรือ IgE การแพยาแบบ Pseudoallergy และ True allergy กรณี Immediated type

ขอแตกตาง Pseudoallergy True allergy อาการ Urticaria, Urticaria, Angioedema, Anaphylaxis Angioedema, Anaphylaxis การเกิดผานภ ูมิคุมกันไมใช ใช กลไกการเกิดเกิดผานการยับยั้ง Cox I (PGE2 ลด) เกิดผานภูมิคุมกันรางกาย (IgE) การแพยาขามกันแพขามกันในยาที่ยับยั้ง Cox I แพขามกันเฉพาะยาหรือกลุมยาที่ ทุกตัว โครงสรางเหมืือนกันั การจัดการ หลีกเลี่ยงการใชยา NSAIDs ที่ยับยั้ง หลีกเลี่ยง NSAIDs ตวทั ี่แพ/ Cox I ทกตทุกตวัว โครงสรโครงสรางเหมอนยาตวทแพางเหมือนยาตัวที่แพ  กลุมยา NSAIDs แบงตามโครงสร างทางเคมี

11.. Salicylic acids

Cardiprin 100® Aggrenox® B-aspirin® Ascot® กลุมยา NSAIDs แบงตามโครงสร างทางเคมี

22.. Indol and indene acetic acids

Indomethacin Sulindac

Indomed® Clinoril® กลุมยา NSAIDs แบงตามโครงสร างทางเคมี

33.. Hetero acetic acids

Voltaren® Voltaren SR® Dosanac® Diclofenac

Ketorolac Voltaren ® กลุมยา NSAIDs แบงตามโครงสร างทางเคมี

44.. Arilpropionic acids

Ketoprofen Ibuprofen

Naproxen Loxoprofen

Synflex® Heidi® 200 mg Heidi® 400 mg Loxonin® Nurofen® Napxen®,Napxen® กลุมยา NSAIDs แบงตามโครงสร างทางเคมี

5. Fenamates

Mefenamic acid Floctafenine

Ponstan ® Idarac ® กลุมยา NSAIDs แบงตามโครงสร างทางเคมี

6. Oxicams

Tilcotil ®,Seftil® Feldene®, Flamic ® Piroxicam Meloxicam

Tenoxicam Lomoxicam Feldene-D® Mobic®, Melcam® กลุมยา NSAIDs แบงตามโครงสร างทางเคมี 7. Cox II inhibitor

Celecoxib Rofecoxib Celebrex ®

Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib

Dynastat® Arcoxia® Lumiracoxib Nimesulide การแพยายากลกลุม NSAIDs

Immediated type Delayed type

เชน Urticaria, เชน MP rash, Fixed drug eruption, Angioedema, Anaphylaxis DRESS, Drug hypersensitivity syndrome, SJS, TEN

Pseudoallergy True allergy True allergy ไไไมได แพ ผาน แพผ านภูมิคุมกัน ภูมิคุมกัน กลไกการแพยา NSAIDs แบบ Pseudoallergy

• อาการ : Urticaria, Angioedema, Anaphylaxis, Asthma • เกิดจากการยับย้งเอนไซมั  Cox I

• ททาใหสงเคราะหําใหสังเคราะห PGE2 ลดลง (PGE2 มมหนาทเปนีหนาที่เปน Mast cell stabilizer) จึงทําใหปลดปลอย Histamine และ mediators • ยากลุมที่ียับยั้ัง Cox I ไดแรงกวา ทํําใหเกิิดการแพไ ดมากกวา • การแพขามกันพิจารณาจากความสามารถในการยับยั้งCox I ไดมากหรือนอย กลุมยา NSAIDs แบงตามการย ับยั้ง Cox 1. ยับยั้ง Cox I อยางแรง 2. ยับยั้ง Cox I นอย 3.ชอบยับยั้ง Cox II 4. ยับยปลอดภั้งเฉพาะัยกว Coxา II ยยบยงับยั้ง Cox I ไดไดมากมาก มากกวมากกวาา จะยจะยบยงับยั้ง Cox I และควรตเทเทานนานดตามิ ั้น เมื่อใหยา dose สูง เมื่อเพิ่ม dose อาการหลงใชั  แพขามกนในั NSAIDs ทุกตัว แพขามกันนอยกับยาที่ยับยั้ง แพขามกนนั อยกบยาทั ยี่ บยั ั้ง แพขามกนนั ัอยกบยาทั ยี่ บยั ั้ง Cox ที่ยยบยงับยั้ง Cox I อยอยางแรงางแรง Cox I เมเมอใหยาื่อใหยา dose ตตาา่ํ และโอกาส Cox I อยอยางแรงางแรง I อยอยางแรงางแรง แพขามมากขึ้น เมื่อให dose สูง Aspirin Paracetamol แนะนํา Nimesulide Celecoxib Ibuprofen ใหใชขนาด < 1000 Meloxicam Etoricoxib mg/dose Naproxen Parecoxib Ketorolac (มีรายงานวา Paracetamol ขนาด > 1000 mg/dose IdIndome thithacin กระตุนใหเกิดการแพได Diclofenac มากกวา ) ยกเวน กรณี Anaphylaxis Piroxicam Sulindac ควรหลควรหลกเลยงยากลีกเลี่ยงยากลมุ NSAIDs ทกตทุกตวัว Mefenamic acid Rachel U. Lee,1 Donald D. Stevenson2Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease: Floctafenine Evaluation and ManagementAllergy Asthma Immunol Res. 2011 January;3(1):3-10. กรณีศึกษา Pseudoallergy

• น.ส.คอยจนคาน ชาวเกาหลี อายุ 18 ป หลังกิน Ibuprofen 1 เม็ด 30 นาทีตอมา มีผื่นลมพิษขึ้นทั่วตัว ตาบวมปด • แพทยแพทยดงจวรดึงจีวร สสบคนประวตพบวาืบคนประวัติพบวาเคยกเคยกนิน Diclofenac ,Piroxicam และ Sulindac ก็มีอาการเชนกัน กรณีศึกษา Pseudoallergy

หากจหากจาเปนตองใชยากลําเปนตองใชยากลมุ NSAIDs แพทยแพทยดงดึงจจวรีวร ควรเลควรเลอกใชยาใดือกใชยาใด ก. Paracetamol ข. Meloxicam ค. Celecoxib ง. Aspirin กลุมยา NSAIDs แบงตามการยับยั้ง Cox 1. ยับยั้ง Cox I อยางแรง 2. ยับยั้ง Cox I นอย 3.ชอบยับยั้ง Cox II 4. ยับยปลอดภั้งเฉพาะัยกว Coxา II ยยบยงับยั้ง Cox I ไดไดมากมาก มากกวมากกวาา จะยจะยบยงับยั้ง Cox I และควรตเทเทานนานดตามิ ั้น เมื่อใหยา dose สูง เมื่อเพิ่ม dose อาการหลงใชั  แพขามกนในั NSAIDs ทุกตัว แพขามกันนอยกับยาที่ยับยั้ง แพขามกนนั อยกบยาทั ยี่ บยั ั้ง แพขามกนนั ัอยกบยาทั ยี่ บยั ั้ง Cox ที่ยยบยงับยั้ง Cox I อยอยางแรงางแรง Cox I เมเมอใหยาื่อใหยา dose ตตาา่ํ และโอกาส Cox I อยอยางแรงางแรง I อยอยางแรงางแรง แพขามมากขึ้น เมื่อให dose สูง Aspirin Paracetamol แนะนํา Nimesulide Celecoxib Ibuprofen ใหใชขนาด < 1000 Meloxicam Etoricoxib mg/dose Naproxen Parecoxib Ketorolac (มีรายงานวา Paracetamol ขนาด > 1000 mg/dose IdIndome thithacin กระตุนใหเกิดการแพได Diclofenac มากกวา ) ยกเวน กรณี Anaphylaxis Piroxicam Sulindac ควรหลควรหลกเลยงยากลีกเลี่ยงยากลมุ NSAIDs ทกตทุกตวัว

Mefenamic acid Rachel U. Lee,1 Donald D. Stevenson2Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease: Floctafenine Evaluation and ManagementAllergy Asthma Immunol Res. 2011 January;3(1):3-10. การแพยากลุม NSAIDs ที่เปน Psuedoallergy ประวัติโรคหืด แพยา NSAIDs แพยา NSAIDs Cross Reactivity / CIU เพียง 1 ตัว > 1 ตัว  ไมควรใช NSAIDs ไมควรใช NSAIDs -  ไมควรใช NSAIDs ซึ่งตางกลมุมนกัน -  ควรระวังหากจําเปน ไมไมเคยใชเคยใช  NSAIDs ตตวอนัวอื่น ตตองใชองใช แนะนแนะนาใหผําใหผปูปวยวย อาการแพไมใชanaphylaxis สังเกตอาการผิดปกติ กลไกการแพยา NSAIDs แบบ True allergy

• อาการ : Urticaria, Angioedema, Anaphylaxis, Asthma • เกิดการกระตุนปฏิกิริยาภูมิคุมกันของรางกาย (IgE) • แพยาเพยง ี 1 ตวหรอั ื > 1 ตวทั ี่โสโครงสรางคลายกน  ั โไโดยไมแพยา  อื่นที่โครงสรางตางกัน • การแพขามกันพิจารณาจากโครงสรางทางเคมี กลมยาุ NSAIDs แบงตามโครงสรางทางเคมี NSAIDs ที่ยับยั้ง COX I NSAIDs ที่ยับยั้ง COX II 1.Salicylic acids 2. Indol and 3. Heteroacetic 4.Arilpropionic 5.Fenamates 6.Oxicams 7.Cox-2 Indene acids acids inhibitors acetic acids Ascot®, Indomed® Voltaren®, Nurofen®, Ponstan® Feldene®, Celebrex® B-aspirin® (Indomethacin) Dosanac® Heidi® (Mefenamic Flamic® (Celecoxib) Cardiprin®, (Diclofenac) (Ibuprofen) acid) (Piroxicam) Aggrenox® (Aspirin) Clinoril® Ketalac® Synflex® Idarac® Tilcotil®, Seftil® Dynastat® (Sulindac) (Ketorolac) (Naproxen) (Floctafenine) (Tenoxicam) (Peracoxib) ยกเวน กรณี Anaphylaxis ® ® ® ® ควรหลีกเลี่ยงยากลุม NSAIDs ทุกตัว Loxonin Mobic , Melox Arcoxia (Loxoprofen) (Meloxicam) (Etoricoxib) กรณีศึกษา True allergy

• น.ส.คอยจนคาน ชาวเกาหลี อายุ 18 ป หลังกิน Ibuprofen 1 เม็ด 30 นาทีตอมา มีผื่นลมพิษขึ้นทั่วตัว ตาบวมปด • แพทยแพทยดงจวรดึงจีวร สสบคนประวตพบวาืบคนประวัติพบวาเคยกเคยกนิน Naproxen กกเกดอาการ็เกิดอาการ เชนเดียวกัน แตเคยก ิน Piroxicam และ Mefenamic acid ได อาการปกติิ กรณีศึกษา True allergy

หากจหากจาเปนตองใชยากลําเปนตองใชยากลมุ NSAIDs แพทยแพทยดงดึงจจวรีวร ควรเลควรเลอกใชยาใดือกใชยาใด ก. Diclofenac ข. Indomethacin ค. Piroxcicam ง. Aspirin กลมยาุ NSAIDs แบงตามโครงสรางทางเคมี NSAIDs ที่ยับยั้ง COX I NSAIDs ที่ยับยั้ง COX II 1.Salicylic acids 2. Indol and 3. Heteroacetic 4.Arilpropionic 5.Fenamates 6.Oxicams 7.Cox-2 Indene acids acids inhibitors acetic acids Ascot®, Indomed® Voltaren®, Nurofen®, Ponstan® Feldene®, Celebrex® B-aspirin® (Indomethacin) Dosanac® Heidi® (Mefenamic Flamic® (Celecoxib) Cardiprin®, (Diclofenac) (Ibuprofen) acid) (Piroxicam) Aggrenox® (Aspirin) Clinoril® Ketalac® Synflex® Idarac® Tilcotil®, Seftil® Dynastat® (Sulindac) (Ketorolac) (Naproxen) (Floctafenine) (Tenoxicam) (Peracoxib)

Loxonin® Mobic®, Melox® Arcoxia ® (Loxoprofen) (Meloxicam) (Etoricoxib) NSAIDsการแพยากล Crossุม NSAIDs ทReactivityี่เปน True allergy ประวัติโรคหืด/ CIU แพยา NSAIDs แพยา NSAIDs Cross Reactivity เพียง 1 ตัว > 1 ตัว -  อาจใช  NSAIDs กลุมอื่น ซึ่งเปนกลุมเดียวกัน ที่โครงสรางตางกันได และอาการแพไมใช  แนะนําใหผูปวยสังเกต anaphylaxis อาการผิดปกติ -  ใช NSAIDs กลุมอื่น เคยใช NSAIDs ใน ที่โครงสรางตางกันได กลุมอ่ืนได แนะนําใหผูปวยสังเกต อาการผิดปกติ การแพยายากลกลุม NSAIDs

Immediated type Delayed type

เชน Urticaria, เชน MP rash, Fixed drug eruption, Angioedema, Anaphylaxis DRESS, Drug hypersensitivity syndrome, SJS, TEN

Pseudoallergy True allergy True allergy ไไไมได แพ ผาน แพผ านภูมิคุมกัน ภูมิคุมกัน สรุปแนวทางการจดการผั ูปวยทมี่ ีประวตั แพิ ยากลุม NSAIDs กรณี Deleyed type reaction1 - เปเปนน True allergy (กลไกเกกลไกเกดผานิดผาน T cell)5 - สวนใหญไมพบรายงานการแพขามกัน (พบไดนอยที่แพขามกัน เชน Fixed drug eruption ในกลุม Oxicams) 6

กรณีแพยารุนแรง เชน SJS/TEN กรณีแพยาไมรุนแรง

หลีกเลี่ยงยาตัวที่สงสัย หามใชกล ุม NSAIDs และใช NSAIDs ดวยความระมัดระวัง ทุกตัว

- เลือกใช NSAIDs ที่โครงสรางไมเหมือนกลุม กับยาที่แพ - การทํา Desensitization ไมมขี อมูลเพียงพอ1 CONCLUSIONS

• NSAIDs hypersensitivity แบงเปน Immediated และ Deleyed type • การแพยาแบบ Immediated type ใหพิจารณาจากประวัติการใชยา กลมุ NSAIDs ตตวอนๆัวอื่นๆ เพอเพื่อแยกประเภทวแยกประเภทวาผาผปูปวยแพยาแบบวยแพยาแบบ True หรือ Pseudo allergy CONCLUSIONS

• กรณีแพ NSAIDs > 1 ตัวที่โครงสรางไมเหมือนกัน คิดถึง Pseudoallergy • ควรหลควรหลกเลยงยากลีกเลี่ยงยากลมุ NSAIDs ททยบยงี่ยับยั้ง Cox I ทกตทุกตวัว • Cox II inhibitor มีการศึกษาวาใชไดอยางปลอดภัยในผูปวยที่มี ประวัติแพ Cox I แตก็มีบางรายท่ี่เกิดอาการจาก Cox II ได (พบ 4%) ดงนั ั้นจึงควรใชอยางระมัดระวังและติดตามการใชยาอยาง ใกลชิด CONCLUSIONS

• กรณีแพ NSAIDs 1 ตัว หรือ> 1 ตัวที่โครงสรางเหมือนกัน คิดถึง True allergy • ใหใหหลกเลยงยากลหลีกเลี่ยงยากลุม NSAIDs ททโครงสรางคลายตวทแพี่โครงสรางคลายตัวที่แพ • เลือกใชยาที่โครงสรางไมเหมือนยาตัวที่แพแทน แตก็ตองต ิดตาม อาการอยางใกลชิดเชนกัน CONCLUSIONS

• การแพยาแบบ Delayed type เปน True allergy เชนกัน มีรายงาน วาแพขามผานกันนอย • ควรระมควรระมดระวงการใชยาตวอนๆัดระวังการใชยาตัวอื่นๆ ในกลมุ NSAIDs และตและตดตามิดตาม อาการอยางใกลชิด REFERENCE

1. Cuerda Galindo E, Goday Buján JJ, García Silva JM, Martínez W, Verea Hernando M, Fonseca E. Fixed drug eruption from piroxicam.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004 Sep;18(5):586-7. 2. Kowalski ML, Makowska JS, Blanca M, Bavbek S, Bochenek G, Bousquet J, Bousquet P, Celik G, Demoly P, Gomes ER, Niżankowska-Mogilnicka E, Romano A, Sanchez-Borges M, Sanz M, Torres MJ, De Weck A, Szczeklik A, Brockow K. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) - classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA(#) and GA2LEN/HANNA*. Allergy. 2011 Jul;66(7):818-29. doi: 10.1111/j.1398- 9995.2011.02557.x. Epub 2011 Feb 14. 3. KlKnowles SR, DkDrucker AM, Web er EA, Shear NH. Managemen t op tions for pati ent s with aspi ri n and nonstidlteroidal antiinfl ammat ory drug sensitiititivity. Ann Pharmacother. 2007 Jul;41(7):1191-200. Epub 2007 Jul 3. Review. 4. Posadas SJ, Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions - new concepts. Clin Exp Allergy. 2007 Jul;37(7):989-99. 5. Sánchez Borgg,es M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F, Pérez CR. Tolerability to new COX-2 inhibitors in NSAID-sensitive patients with cutaneous reactions. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001 Sep;87(3):201-4. 6. Sánchez Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F, Gonzalez- Aveledo L. Hypersensitivity reaction to Non steroidal Anti-inflammatory drugs : An update. Pharmaceutical. 2010 Jan ; 3:10-18. 7. Szczeklik A, Sanak M. The broken balance in aspirin hypersensitivity. Eur J Pharmacol. 2006 Mar 8;533(1-3):145-55. Epub 2006 Feb 7. Asero R. Risk factors for acetaminophen and nimesulide intolerance in patients with NSAID-induced skin disorders. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999 Jun;82(6):554-8.