• NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie. • KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE Wijze van toediening: Intraveneuze injectie: VELCADE 3,5 mg gereconstitueerde oplossing wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie SAMENSTELLING: Elke injectieflacon bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester). Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor (3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een spoeling met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor Review Hematology subcutane injectie 2,5 mg bortezomib. Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib. Hulpstoffen: Mannitol injectie. Er moet minstens een tijdspanne van 72 uur zitten tussen opeenvolgende doses van VELCADE. Subcutane injectie: VELCADE 3,5 mg (E 421), Stikstof. • FARMACEUTISCHE VORM: Poeder voor oplossing voor injectie. Witte tot gebroken witte massa of poeder. Therapeutische gereconstitueerde oplossing wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of links) of de buik (rechts of links). De oplossing moet subcutaan 4 indicaties: VELCADE als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met progressief multipel myeloom, die worden geïnjecteerd, onder een hoek van 45-90°. De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties. Als er minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een beenmergtransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met VELCADE, kan ofwel een minder geconcentreerde VELCADE komen. VELCADE in combinatie met melfalan en prednison is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder oplossing subcutaan worden toegediend (VELCADE 3,5 mg gereconstitueerd tot 1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml) of wordt aanbevolen over te behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een beenmergtransplantatie. schakelen op intraveneuze injectie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor bortezomib, borium of een van de hulpstoffen. Acute diffuse Dosering en wijze van toediening: De behandeling moet worden geïnitieerd en het geneesmiddel worden toegediend onder supervisie van een infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening.Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De bijwerkingen die tijdens arts die bevoegd is tot en ervaring heeft met het gebruik van chemotherapeutica. VELCADE moet worden gereconstitueerd door een behandeling met VELCADE het meest werden gemeld, zijn nausea, diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, pyrexie, trombocytopenie, anemie, beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie is beschikbaar voor intraveneuze of subcutane neutropenie, perifere neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust, dyspneu, huiduitslag, herpes zoster en toediening. VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend beschikbaar voor intraveneuze toediening. VELCADE mag niet via myalgie. Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met VELCADE soms werden gemeld, zijn hartfalen, tumorlysissyndroom, pulmonale andere wegen worden toegediend. Intrathecale toediening heeft geleid tot overlijden. Dosering bij monotherapie: De aanbevolen startdosering hypertensie, PRES, acute diffuse infiltratieve longaandoeningen en zelden autonome neuropathie. Samenvattende tabel met bijwerkingen: De van bortezomib is 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee weken op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een bijwerkingen in tabel 5 hebben volgens de onderzoekers minstens een mogelijke of waarschijnlijke causale relatie met VELCADE. Deze T-cell/histiocyte-rich large B-cell 10-daagse rustperiode op de dagen 12-21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses bijwerkingen zijn gebaseerd op een integraal gegevensbestand van 3.628 patiënten van wie 2.606 patiënten werden behandeld met VELCADE van VELCADE moet minstens 72 uur zitten. Aanbevolen wordt om patiënten met een bewezen complete remissie te behandelen met 2 additionele in een dosis van 1,3 mg/m2. Onder deze 2.606 patiënten bevonden zich: 2.068 patiënten met multipel myeloom die VELCADE intraveneus VELCADE-cycli na het vaststellen van de complete remissie. Ook wordt aanbevolen om responderende patiënten die geen complete remissie toegediend kregen als monotherapie, 369 patiënten met multipel myeloom die VELCADE intraveneus toegediend kregen in combinatie met bereiken in totaal met 8 VELCADE-cycli te behandelen. Er zijn momenteel slechts weinig gegevens beschikbaar over herbehandeling met melfalan en prednison, 147 patiënten met multipel myeloom die VELCADE subcutaan toegediend kregen als monotherapie en 22 patiënten met VELCADE. Dosisaanpassingen tijdens behandeling en hernieuwde start van de behandeling bij monotherapie: De VELCADE-behandeling moet chronische lymfatische B-celleukemie (CLL) die VELCADE intraveneus toegediend kregen als monotherapie. In totaal werd VELCADE voor de lymphoma: review on pathologic worden uitgesteld als niet-hematologische graad-3-toxiciteit optreedt of hematologische graad-4-toxiciteit, met uitzondering van neuropathie, behandeling van multipel myeloom toegediend aan 2.584 patiënten. De bijwerkingen worden hieronder per orgaansysteem en frequentie zoals hieronder wordt toegelicht. Wanneer de symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen, mag weer met de behandeling worden begonnen, zij vermeld. De frequentie wordt gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 het met een 25% lagere dosis (1,3 mg/m2 verlaagd tot 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 verlaagd tot 0,7 mg/m2). Als de toxiciteit niet verdwijnt of als de tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn symptomen bij de laagste dosis terugkeren, moet worden overwogen met VELCADE te stoppen, tenzij het voordeel van de behandeling duidelijk de bijwerkingen aangegeven in orde van afnemende ernst. Tabel 5 is gegenereerd met gebruik van versie 13.1 van de MedDRA. Postmarketing- opweegt tegen het risico. Neuropathische pijn en/of perifere neuropathie: Patiënten die bortezomib-gerelateerde neuropathische pijn en/of bijwerkingen die niet werden gezien in klinische studies zijn ook toegevoegd. Tabel 5: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met VELCADE als diagnosis, current therapeutic perifere neuropathie krijgen, moeten worden behandeld zoals aangegeven in tabel 1. Patiënten met reeds bestaande, ernstige neuropathie monotherapie of in combinatie (Systeem/orgaanklasse, Incidentie, Bijwerking): Infecties en parasitaire aandoeningen: Vaak: herpes zoster mogen alleen met VELCADE worden behandeld na zorgvuldige afweging van het risico en de te verwachten voordelen. (incl. verspreid & oftalmisch), pneumonie*, infectie*, herpes simplex*, schimmelinfectie*; Soms: sepsis*, bronchopneumonie, herpesvirusinfectie*, bacteriëmie (incl. stafylokokken), hordeolum, griep, cellulitis, hulpmiddelgerelateerde infectie, huidinfectie*, oorinfectie*, Tabel 1: Aanbevolen* doseringsaanpassingen voor bortezomib-gerelateerde neuropathie tandinfectie*; Zelden: meningitis (incl. bacterieel), Epstein-Barr-virusinfectie, erysipelas, herpes genitalis, stafylokokken-infectie, tonsillitis, varicella, mastoïditis, postvirale vermoeidheidssyndroom. Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en options and new targets for therapy Ernst van de neuropathie Aanpassing van de dosering poliepen): Soms: neoplasma maligne; Zelden: plasmacytaire leukemie, niercel carcinoom, gezwel, mycosis fungoides, neoplasma benigne. Graad 1 (asymptomatisch; uitval van diepepeesreflexen Geen Bloed- en lymfestelsel-aandoeningen: Zeer vaak: trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*, leukopenie*; Vaak: lymfopenie*; Soms: of paresthesie) zonder pijn of functieverlies pancytopenie*, febriele neutropenie, coagulopathie*, leukocytose*, lymfadenopathie; Zelden: hyperviscositeitssyndroom, trombocytopenische purpura*, bloedziekte NAO, hemorragische diathese, lymfocytaire infiltratie.Immuunsysteem-aandoeningen: Soms: overgevoeligheid*; J. Cornillie, T. Tousseyn, G. Verhoef Graad 1 met pijn of graad 2 (matige symptomen, die Verlaag VELCADE tot 1,0 mg/m2 Zelden: anafylactische shock, immuuncomplex gemedieerde reactie type III. Endocriene aandoeningen: Soms: hyperthyreoïdie*, antidiuretisch instrumentele activiteiten van het dagelijks leven (ADL) of hormoon-secretiedeficiëntie;Zelden: Cushing-syndroom*, hypothyreoïdie. Voedings- en stofwisselings-stoornissen: Zeer vaak: verminderde beperken**) Verander het behandelschema van VELCADE in 1,3 mg/m2 eenmaal per week eetlust; Vaak: electrolytevenwichtstoornis*, dehydratie, enzymafwijking*, hyperurikemie*; Soms: tumorlysissyndroom, niet goed groeien*, Graad 2 met pijn of graad 3 (ernstige symptomen, die de Onderbreek de VELCADE-behandeling tot de symptomen van de toxiciteit zijn hypoglykemie*, hyperglykemie, hypoproteïnemie*, vochtretentie, hypovolemie; Zelden: acidose, vochtopstapeling, hypochloremie*, Diabetes zelfverzorgende ADL beperken***) verdwenen. Als de toxiciteit is verdwenen, opnieuw beginnen met de VELCADE- mellitus*, hyperproteïnemie*, hypo-urikemie*, metabole stoornis, vitamine-B-complex-deficiëntie, vitamine-B12-deficiëntie, jicht, T-cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma (THRLBCL) is a rare variant of diffuse large B-cell behandeling, waarbij de dosis verlaagd wordt tot 0,7 mg/m2 één keer per week. hyperammoniëmie*, verhoogde eetlust, alcoholintolerantie. Psychische stoornissen: Vaak: stemming veranderd*, angststoornis*, slaapstoornis*; Soms: psychische stoornis*, hallucinatie*, verwarring*, rusteloosheid; Zelden: zelfmoordgedachte*, psychotische stoornis*, Graad 4 (levensbedreigende gevolgen; dringend interventie Stoppen met VELCADE abnormale dromen, aanpassingsstoornis, delirium, verminderd libido. Zenuwstelsel-aandoeningen: Zeer vaak: perifere neuropathie*, perifere lymphoma (DLBCL) with an aggressive behaviour. Clinically, THRLBCL affects a young, aangewezen) en/of ernstige autonome neuropathie sensorische neuropathie, dysesthesie*, neuralgie*, hoofdpijn*; Vaak: perifere motorische neuropathie, bewustzijnsverlies (incl. syncope), duizeligheid*, dysgeusie*, lethargie; Soms: intracraniale bloeding*, tremor, perifere sensimotorische neuropathie, ataxie*, dyskinesie*, predominantly male population. Pathologically, it is characterised by fewer than 10% of * Op basis van doseringsaanpassingen tijdens Fase II- en III-studies bij multipel myeloom en postmarketingervaring. Gradering gebaseerd op de geheugen vermindering*, encefalopathie*, evenwichtsstoornis, neurotoxiciteit, presyncope, postherpetische neuralgie, spraakstoornis*, restless NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.; ** Instrumentele ADL (activities of daily living): betreft bereiden van maaltijden, naar de winkel gaan legs-syndroom, migraine, ischias, stoornis van aandacht, reflexen afwijkend*, parosmie; Zelden: hersenoedeem, cerebrale hemorragie, voor levensmiddelen of kleding, telefoon gebruiken, geldzaken beheren, enz.; *** Zelfverzorgende ADL: betreft zich wassen, aan- en uitkleden, transient ischaemic attack, autonoom zenuwstelsel stoornis, autonome neuropathie, convulsie, craniale verlamming*, paralyse*, parese*, large neoplastic B-cells in a background of abundant T-cells with or without the presence zelf eten, naar het toilet gaan, geneesmiddelen innemen en niet bedlegerig zijn. hersenstamsyndroom, cerebrovasculaire aandoening, zenuwwortellaesie, psychomotorische hyperactiviteit, ruggenmerg compressie, cognitieve aandoening NAO, motore disfunctie, zenuwstelselaandoening NAO, radiculitis, kwijlen, hypotonie. Oogaandoeningen: Vaak: of histiocytes. Differentiating THRLBCL from other lymphoproliferative disorders can be Speciale populaties: Leverinsufficiëntie: Voor patiënten met lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast en deze patiënten oogzwelling*, gezichtsvermogen afwijkend *, conjunctivitis*, droog oog*; Soms: oogbloeding*, ooglidinfectie*, oogontsteking*, oculaire dienen met de aanbevolen dosering te worden behandeld. Patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie dienen met VELCADE te starten in hyperemie, diplopie, oogirritatie*, oogpijn, traanproductie verhoogd, oogafscheiding; Zelden: cornealetsel*, exoftalmie, retinitis, scotoma, 2 een verlaagde dosis van 0,7 mg/m2 per injectie tijdens de eerste behandelcyclus. Vervolgens kan een dosisverhoging tot 1,0 mg/m of een oogaandoening (incl. ooglid) NAO, dacryoadenitis verworven, fotofobie, fotopsie, optische neuropathie#, verschillende graden van verminderd difficult but is achieved by morphologic and immunohistochemical characterisation of the 2 verdere dosisverlaging tot 0,5 mg/m worden overwogen, afhankelijk van de tolerantie bij de patiënt. gezichtsvermogen (t/m blindheid)*. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Vaak: vertigo*; Soms: gehoor beschadigd (t/m doofheid), dysacusis*, tinnitus*, oorongemak*; Zelden: oorbloeding, ooraandoening NAO. Hartaandoeningen: Vaak: hartfalen*, tachycardie*; Soms: tumour cells in the appropriate stromal microenvironment. Despite these clinical and patho- Tabel 2: Aanbevolen aanpassing van de startdosis van VELCADE bij patiënten met leverinsufficiëntie cardiopulmonaire stilstand*, hartfibrilleren (incl. atrium), aritmie*, palpitaties, angina pectoris, pericarditis*, cardiomyopathie*, ventriculaire dysfunctie*, bradycardie; Zelden: atriale flutter, myocardinfarct*, atrioventriculair blok*, hart- en vaataandoening (incl. cardiogene shock), Graad van Bilirubineconcentratie SGOT Aanpassing van de startdosis torsade de pointes, angina instabiel, kransslagaderinsufficiëntie, linkerventrikelfalen, mitralisklepinsufficiëntie, sinusstilstand.Bloedvat- logic differences, treating THRLBCL is not different from treating stage-matched DLBCL lever-insufficiëntie* (ASAT)-waarde aandoeningen: Vaak: hypotensie*, orthostatische hypotensie, hypertensie*; Soms: diepe veneuze trombose*, hemorragie*, tromboflebitis (incl. ≤ 1,0x ULN > ULN Geen oppervlakkige), circulatoire collapse (incl. hypovolemische shock), flebitis, overmatig blozen, hematoom*, slechte perifere circulatie*, opvlieger, and can result in a comparable outcome. Comparative studies, however, on outcome of Licht vasculitis, bleekheid; Zelden: perifere embolie, lymfoedeem, erythromelalgia, vasodilatatie, verkleurde vene, veneuze insufficiëntie. > 1,0x−1,5x ULN Elke Geen Ademhalings-stelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen: Vaak: dyspneu*, bloedneus, bovenste/onderste luchtweginfectie*, Matig > 1,5x−3x ULN Elke Verlaag VELCADE tot 0,7 mg/m2 in de eerste behandelcyclus. hoesten*; Soms: longembolie, pleurale effusie, pulmonaal oedeem (incl. acuut), bronchospasme, chronisch aspecifieke respiratoire THRLBCL and DLBCL are methodologically weak and include small numbers of patients. Overweeg de dosis te verhogen tot 1,0 mg/m2 of verder te aandoening*, hypoxemie*, pulmonaire hypertensie, luchtwegcongestie*, hypoxie, pleura-ontsteking*, longfibrose, hik, rhinorroe, dysfonie, 2 Ernstig > 3x ULN Elke verlagen tot 0,5 mg/m in de volgende cycli, afhankelijk van de piepen; Zelden: respiratoir falen, acuut ademhalingsnoodsyndroom, apneu, pneumothorax, atelectase, haemoptysis, hyperventilatie, Recently, gene expression profiling showed a predominant role for a distinct host immune tolerantie bij de patiënt. orthopnoea, pneumonitis, respiratoire alkalose, tachypnoea, hypocapnie*, interstitiële longziekte, longinfiltraat, keelbeklemming, droge keel, bronchiale hyperreactiviteit, toegenomen luchtweguitscheiding, keelirritatie. Maagdarmstelsel-aandoeningen: Zeer vaak: braken, diarree*, Afkortingen: SGOT = Serum-glutamaat-oxaalacetaat-transaminase; ASAT = aspartaataminotransferase; ULN = bovengrens van de nausea, obstipatie, abdominale pijn (incl. gastro-intestinale pijn)*; Vaak: gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*, dyspepsie, stomatitis*, response in THRLBCL, leading to tumor tolerance. Targeting specific molecules responsible normaalwaarde (upper limit of the normal range). *Gebaseerd op de NCI Organ Dysfunction Working Group classificatie voor het categoriseren abdominale distensie, orofaryngeale pijn*, abdominaal ongemak, mondaandoening*, flatulentie; Soms: pancreatitis (incl. chronisch), van leverinsufficiëntie (licht, matig, ernstig). hematemesis, lipzwelling*, orale ulceratie*, ileus*, enteritis*, gastritis*, gingiva-bloeding, gastro-oesofageale refluxziekte*, for this tumour tolerance could lead to novel therapeutic options. maagdarmontsteking*, dysfagie, prikkelbare darmsyndroom, oesofagitis, gastro-intestinale aandoening NAO, braakneiging, Nierinsufficiëntie: De farmacokinetiek van bortezomib wordt niet beïnvloed bij patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie maagdarmstelselmotiliteitsaandoening*, speekselklieraandoening*, orofaryngeale blaarvorming*; Zelden: pancreatitis acuut, peritonitis*, (creatinineklaring [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2); derhalve zijn dosisaanpassingen niet nodig voor deze patiënten. Het is onbekend of de tongoedeem*, ascites, cheilitis, fecale incontinentie, anussfincteratonie, fecaloom, rectale afscheiding, lippijn, periodontitis, anale fissuur, (Belg J Hematol 2012;3: 128-133) farmacokinetiek van bortezomib wordt beïnvloed bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergaan (CrCL < 20 ml/min/1,73 wijziging in darmgewoonte, proctalgie, abnormale feces. Lever- en galaandoeningen: Vaak: leverenzym abnormaal*; Soms: hepatotoxiciteit m2). Aangezien dialyse de concentraties van bortezomib kan verlagen, dient VELCADE na de dialyse te worden toegediend. Ouderen: Er zijn geen (incl. leveraandoening), hepatitis*, cholestase; Zelden: leverfalen, hepatomegalie, Budd-Chiari-syndroom, leverbloeding, cholelithiase. Huid- en gegevens die erop wijzen dat bij patiënten ouder dan 65 jaar dosisaanpassingen nodig zijn. Pediatrische patiënten: De veiligheid en de onderhuid-aandoeningen: Zeer vaak: rash*; Vaak: urticaria, pruritus*, erytheem, dermatitis*, droge huid; Soms: acute febriele neutrofiele werkzaamheid van VELCADE bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Dosering bij combinatietherapie: VELCADE wordt toegediend dermatose, toxische huideruptie, haaraandoening*, petechiae, ecchymose, huidlaesie, purpura, huidknobbel*, psoriasis, palmoplantair in combinatie met oraal melfalan en oraal prednison in negen behandelcycli, zoals getoond in tabel 3. Een periode van 6 weken wordt beschouwd erytrodysesthesiesyndroom, hyperhidrose, nachtzweet, acne*, bloedblaar, pigmentatieaandoening*, nagelafwijking; Zelden: erythema als een behandelcyclus. In cycli 1-4 wordt VELCADE tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cycli 5-9 wordt multiforme, huidreactie, Jessner’s lymfocytaire infiltratie, subcutane bloeding, livedo reticularis, huidverharding, blaar, koud zweet, papel, VELCADE éénmaal per week toegediend op de dagen 1, 8, 22 en 29. Melfalan en prednison dienen beide oraal te worden gegeven op de dagen fotosensitiviteitsreactie, seborrhoea, huidaandoening NAO. Skeletspierstelsel- en bindweefsel-aandoeningen: Zeer vaak: 1, 2, 3 en 4 van de eerste week van elke cyclus. Er moet minstens een tijdspanne van 72 uur zitten tussen opeenvolgende doses van VELCADE. skeletspierstelselpijn*; Vaak: spierspasmen*, pijn in extremiteiten, spierzwakte; Soms: spiertrekkingen, gewrichtszwelling, artritis*, gewrichtsstijfheid, myopathie*, zwaar gevoel; Zelden: rabdomyolyse, temporomandibulair gewrichtssyndroom, fistel, vochtophoping in Tabel 3: Aanbevolen doseringsschema van VELCADE in combinatie met melfalan en prednison bij patiënten met een niet eerder behandeld multipel gewricht, pijn in kaak, botaandoening, dactylitis, synoviumcyste. Nier- en urineweg-aandoeningen: Vaak: nierfunctie verminderd*, chronisch Introduction about the best therapeutic options when THRLBCL myeloom nierfalen*; Soms: acuut nierfalen, urineweginfectie*, hematurie*, urineretentie, dysurie*, urinelozingsaandoening*, proteïnurie, azotemie, oligurie*, pollakisurie; Zelden: nierkoliek, blaasprikkeling, urinegeur abnormaal. Voortplantings-stelsel- en borstaandoeningen: Soms: Currently, T-cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma is diagnosed. This review discusses the clinical and VELCADE tweemaal per week (cycli 1-4) vaginale bloeding, geslachtsorgaanpijn*, erectiele disfunctie, testiculaire aandoening*; Zelden: prostatitis, borstaandoening vrouwelijk, Week 1 2 3 4 5 6 epididymisgevoeligheid, epididymitis, bekkenpijn, vulvale ulceratie. Congenitale, familiale en genetische aandoeningen: Zelden: aplasie, maagdarmstelselmisvorming, ichthyose. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Zeer vaak: pyrexie*, vermoeidheid, (THRLBCL) is considered as a rare morphologic biological differences between DLBCL and THRLBCL 2 Vc (1,3 mg/m ) Dag 1 -- -- Dag 4 Dag 8 Dag 11 rustperiode Dag 22 Dag 25 Dag 29 Dag 32 rustperiode asthenie; Vaak: oedeem (incl. perifeer), koude rillingen, pijn*, injectieplaatsreactie*, malaise*; Soms: dood (incl. plotse), algemene deterioratie M (9 mg/m2) Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 -- -- rustperiode ------rustperiode van lichamelijke gezondheid*, gezichtsoedeem*, borstkaspijn, slijmvliesaandoening*, loopstoornis, het koud hebben, extravasatie*, variant of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), and aims at formulating recommendations for optimal P (60 mg/m2) kathetergerelateerde complicatie*, dorst, borstkasongemak, gevoel van verandering in lichaamstemperatuur*, injectieplaatspijn*; Zelden: bloeding injectieplaats*, hernia*, injectieplaatsflebitis*, afgenomen genezing, ontsteking, gevoeligheid, ulcus, prikkelbaarheid, niet-cardiale pijn 1 Eénmaal per week VELCADE (cycli 5-9) op de borst, pijn op de katheterplaats, gevoel van vreemd lichaam. Onderzoeken: Vaak: gewicht verlaagd; Soms: hyperbilirubinemie*, gewicht representing 1% to 3% of all B-cell lymphomas. In treatment of THRLBCL. Week 1 2 3 4 5 6 verhoogd, C-reactief proteïne verhoogd; Zelden: megakaryocyten verlaagd, pO2 verhoogd, bloed bicarbonaat verlaagd, bloed creatinine verhoogd*, elektrocardiogram abnormaal*, internationale genormaliseerde ratio abnormaal*, bèta-2-microglobuline verhoogd, bloed creatinine 2 current practice, standard therapeutic regimens for Vc (1,3 mg/m ) Dag 1 ------Dag 8 rustperiode Dag 22 Dag 29 rustperiode verlaagd, cytomegalievirustest, maag pH verlaagd, plaatjesaggregatie verhoogd, troponine I verhoogd, bloed testosteron verlaagd, eiwit urine M (9 mg/m2) Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 -- rustperiode -- -- rustperiode aanwezig, serum ferritine verhoogd, pH urine verhoogd. Letsels, intoxicaties en verrichtingscom-plicaties: Soms: vallen, kneuzing; Zelden: P (60 mg/m2) schedelbreuk, transfusiereactie, rigors*, aangezichtsletsel, gewrichtsletsel, inscheuring, procedurepijn, bestralingsletsels*. Chirurgische en DLBCL are also applied for THRLBCL. Multiple study T-cell/histiocyte-rich large B-cell lym- medische verrichtingen: Zelden: macrofagenactivatie. (NAO = niet anders omschreven; *Groepering van meer dan één MedDRA- Vc = VELCADE; M = melfalan, P =prednison voorkeursterm; # Postmarketing-bijwerking). Beschrijving van bepaalde bijwerkingen: Reactivatie van het herpes zoster-virus: Antivirale groups focused on comparing outcome between phoma profylaxe werd toegediend aan 26% van de patiënten in de Vc+M+P-arm. De incidentie van herpes zoster bij patiënten in de groep behandeld Dosisaanpassingen tijdens behandeling en opnieuw starten van de behandeling voor combinatietherapie: Vóór het begin van een nieuwe met Vc+M+P was 17% voor patiënten die geen antivirale profylaxe kregen toegediend, tegenover 3% voor patiënten die wel antivirale profylaxe behandelingscyclus: - het aantal plaatjes moet ≥ 70 x 109/l en het absolute aantal neutrofielen moet≥ 1,0 x 109/l zijn; - de niet-hematologische kregen toegediend. Opvallende verschillen in het veiligheidsprofiel van VELCADE subcutaan toegediend, versus intraveneus toegediend als DLBCL and THRLBCL. Some studies showed com- Clinical characteristics toxiciteit moet verminderd zijn tot graad 1 of baseline. monotherapie: Patiënten die VELCADE in de Fase III studie subcutaan kregen hadden in vergelijking met intraveneuze toediening een 13% lagere totale incidentie van bijwerkingen met een toxiciteit van graad 3 of hoger ontstaan na het begin van de behandeling en een 5% lagere incidentie parable outcome,2-4 another study suggested worse Clinical features of patients included in four previously Tabel 4: Wijziging van de dosering in opeenvolgende cycli van het stoppen met VELCADE. De totale incidentie van diarree, gastro-intestinale en abdominale pijn, asthenie-aandoeningen, infecties van de bovenste luchtwegen en perifere neuropathieën waren in de groep met subcutane toediening 12%-15% lager dan in de groep met intraveneuze Toxiciteit Wijziging van de dosering of uitstel van de toediening toediening. Bovendien was de incidentie van perifere neuropathieën van graad 3 of hoger 10% lager en het percentage dat vanwege perifere prognosis for patients with THRLBCL compared to published clinical series on THRLBCL are shown in Hematologische toxiciteit in een cyclus: neuropathie stopte 8% lager voor de subcutane groep dan voor de intraveneuze groep. Van zes procent van de patiënten werd gemeld dat ze een Overweeg vermindering van de dosis melfalan met 25% in de 5 • Indien langdurige neutropenie of trombocytopenie van graad 4 of lokale bijwerking op de subcutane toediening hadden, meestal roodheid. Deze gevallen gingen in een mediane tijd van 6 dagen over; bij twee volgende cyclus. DLBCL. This dichotomy results in uncertainty Table 1. According to these data THRLBCL affects a trombocytopenie met bloeding werd waargenomen in de vorige cyclus patiënten was aanpassing van de dosis nodig. Twee patiënten (1%) hadden ernstige reacties; 1 geval van pruritus en 1 geval van roodheid. De incidentie van overlijden tijdens de behandeling was 5% in de subcutane behandelgroep en 7% in de intraveneuze behandelgroep. Incidentie van • Indien aantal plaatjes 30 × 109/l of ANC 0,75 x 109/l op een dag ≤ ≤ De VELCADE-behandeling niet geven overlijden door ‘progressieve ziekte’ was 18% in de subcutane groep en 9% in de intraveneuze groep. Aard en inhoud van de verpakking: Type waarop VELCADE wordt toegediend (behalve dag 1) I glazen injectieflacon van 10 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting, met een koningsblauwe dop, met 3,5 mg bortezomib. • Indien verschillende dosissen van VELCADE in een cyclus achterwege De dosis VELCADE moet verminderd worden met één De injectieflacon is verpakt in een doorzichtige blisterverpakking die bestaat uit een schaaltje met een deksel. Elke verpakking bevat 1 blijven (≥ 3 dosissen bij toediening tweemaal per week of ≥ 2 dosissen dosisniveau injectieflacon voor eenmalig gebruik.• HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL bij toediening éénmaal per week) (van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2, of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2) NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. • NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/04/274/001.

• AFLEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch voorschrft. • DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 20/09/2012. Meer informatie is ©Janssen-Cilag NV/SA - PHBE/VEL/1112/0115 – vu/er Erik Present, Antwerpseweg 2340 Beerse 15-17, Niet-hematologische toxiciteit van graad ≥ 3 De behandeling met VELCADE moet onderbroken worden tot de beschikbaar op verzoek. symptomen of de toxiciteit verminderd zijn tot graad 1 of Authors: J. Cornillie, MD1, T. Tousseyn, MD2, G. Verhoef, MD, PhD1. 1Department of Hematology, University Hospitals Leuven, Leuven, baseline. VELCADE mag dan opnieuw toegediend worden met 2 2 één niveau van dosisvermindering (van 1,3 mg/m tot 1 mg/m , 2 of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2). Bij VELCADE-gerelateerde Belgium. Department of Pathology, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium. neuropathische pijn en/of perifere neuropathie, moet de dosis VELCADE onderbroken en/of gewijzigd worden zoals Please send all correspondence to: J. Cornillie, MD, University Hospitals Leuven, Department of Hematology, Herestraat 49, 3000 Leuven, aangegeven in Tabel 1. Voor bijkomende informatie met betrekking tot melfalan en prednison, zie de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken. Belgium, tel: 0032 16 332211, email: [email protected]. Conflict of interest: The authors have nothing to disclose and indicate no potential conflict of interest. Key words: T-cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma (THRLBCL); diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL); Rituximab-CHOP; tumour microenvironment

Janssen-Cilag NV/SA Belgian Journal of Hematology Volume 3, Issue 4, December 2012 128

60323_VEL_AdvSkaterA4_BEvl.indd 2 23-11-12 12:20 Review Hematology

Table1. Literature review on clinical characteristics of THRLBCL. Achten et al, 20025 GELA study, 20032 Aki et al, 20043 El Weshi et al, 20074 No. of patients 40 50 21 61 Study period, years 10 10 4 10 Male sex, % 72 88 57 70 Median age, years 49 47 46 30 Spleen involvement, % 60 60 52 43 Liver involvement, % 40 33 31 33 Bone marrow involvement, % 17 31 27 33 Raised LDH level, % 55 60 54 57 Ann Arbor stage, % I-II 18 19 29 34 III-IV 82 81 71 66 young population with a male predominance. In trate; (2) the presence of large neoplastic B-cells that these series liver, spleen and bone marrow are the do not express CD15 and that account for a minority most common sites of extranodal disease in THRLBCL. of the total cell population; (3) a prominent back- These observations are in contrast with the clinical ground infiltrate, composed of both T-cells and non- presentation of DLBCL, which generally affects older epitheloid histiocytes; (4) minimal presence of small people with only a minor male predominance. Organo- B-cells in neoplastic areas.5 THRLBCL was recognized megaly and bone marrow involvement at presentation by the World Health Organization as a distinct patho- are unusual in DLBCL.5 logic entity for the first time in 2001, in the latest 2008 edition it was characterised by a limited number of Pathology scattered, large, atypical B-cells embedded in a back- 1. Diagnostic criteria ground of abundant T-cells and frequent histiocytes.8,9 T-cell rich B-cell lymphoma (TCRBCL) was first des- cribed in 1988 by Ramsay et al.6 Five cases, previously 2. Immunohistochemical features of THRLBCL misdiagnosed as T-cell lymphoma, were found to Immunohistochemical analysis revealed that neo- have a large malignant B-cell population surrounded plastic B-cells in THRLBCL express CD20 and by non-neoplastic T-cells. In 1992 Delabie et al. intro- CD45, in contrast to Reed-Sternberg cells of Hodgkin duced the term ‘Histiocyte-Rich B-cell Lymphoma’ lymphoma. These neoplastic B-cells only rarely express describing six cases of T-cell rich B-cell lymphoma CD30 and do not express CD15.10 Up to 50% of in which the neoplastic T-cell environment consisted THRLBCL express Bcl-2, a known negative prognostic of numerous reactive histiocytes.7 marker in DLBCL.10,11 The non-neoplastic stromal However, these definitions were applicable to a large environment is histochemically characterised by variety of B-cell lymphomas, some of which presented lymphocytes with a CD3+/CD5+ profile, which may as mild disease, while others rapidly progressed to be CD4+ or CD8+, and typically CD68+ histiocytes.10 end-stage disease. This observation led Achten et al. to suspect that not only TCRBCL but also other 3. Differential diagnosis lymphomas are characterised by an infiltrate of reac- At low power examination, classical Hodgkin’s lym- tive T-cells and that additional criteria had to be used phoma (cHL) can mimic THRLBCL as it is charac- to differentiate TCRBCL from other similar clinico- terised by minimal neoplastic cells embedded in a pathologic entities. They evaluated sixty cases of reactive inflammatory stroma.10,12 Neoplastic cells in TCRBCL over a period of ten years (1992-2002).5 THRLBCL can appear like Reed-Sternberg cells, as Through a morphologic and immunophenotypic typically seen in cHL. Both entities, however, show examination of the samples they were able to define an opposite immunohistochemical profile. In contrast four diagnostic criteria for THRLBCL: (1) a diffuse to Reed-Sternberg cells, the neoplastic cells in or vaguely nodular pattern of the neoplastic infil- THRLBCL are negative for CD15, rarely positive for

Belgian Journal of Hematology Volume 3, Issue 4, December 2012 129 4

CD30 and always positive for CD45 and CD20. Based on this difference, Achten et al propose the combined use of CD15 and CD20 to differentiate between lymphocyte-rich cHL and THRLBCL.12 More difficult is the distinction between nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma (NLPHL) and THRLBCL. THRLBCL macroscopically often has a diffuse appearance, but can also present with a nodular pattern in as much as 75% of cases, thus causing confusion with NLPHL.12 In addition, the immunohistochemical pattern of the neoplastic cells in THRLBCL and NLPHL is identical. Differential diagnosis on a pathological basis has to rely on charac- teristics of the tumoral reactive environment. While in NLPHL reactive B-cells predominate, these are rare or absent in THRLBCL.12 Also, rosettes of CD57+ T-lymphocytes often surround the neoplastic lym- phocyte-predominant cells in NLPHL but remain absent in THRLBCL. CD21+ or CD23+ follicular dendritic cells are always partially present in NPLHL but are lacking in THRLBCL.10

Treatment and prognosis In 2002, a study group from Leuven reported retro- spectively on forty cases of THRLBCL over a period of ten years.5 Therapy was heterogeneous and included Figure 1. (A) High power magnification of a lymph node different chemotherapy schemas, no patients were involved by sparse large neoplastic cells (arrows), in a treated with Rituximab. The median treatment failure- background of non-neoplastic lymphocytes and histiocytes free survival (FFS) and median overall survival (OS) (Hematoxylin and Eosin, 400X). (B) The large neoplastic were respectively five and thirty-one months.5 cells express the pan-B-cell marker CD20 (400X). Relapse after a complete remission was usually observed early in the course of the disease and few patients relapsed after three years. These observa- whereas in the DLBCL patient group OS and EFS tions led Achten et al. to conclude that THRLBCL is were 58% ± 10% and 51% ± 10%.2 These findings a very aggressive form of lymphoma that requires led the GELA study group to conclude that, despite more aggressive therapeutic regimens. They propose a trend (P=0.06) toward better response to therapy high-dose chemotherapy followed by stem-cell for patients with DLBCL compared to THRLBCL, transplantation as initial treatment.5 there is no statistical significant difference between the two groups in terms of overall survival and In 2003, the Groupe d’Etude des Lymphomes de event-free survival. They conclude that no different l’Adulte (GELA) published the first matched-control therapeutic regimens were recommended.2 analysis to compare outcome after chemotherapy in a patient group with THRLBCL (n=50) compared A Turkish study retrospectivelly selected twenty-one to DLBCL (n=150).2 In the THRLBCL patient pop- cases of THRLBCL from lymphoma samples diag- ulation, complete remission was achieved in 63% nosed over a period of four years.3 These were compared to 77% in the DLBCL patient group. The compared with fourty-three control patients with 5-year overall survival (OS) and event-free survival DLBCL. After CHOP chemotherapy (Cyclophos- (EFS) in the THRLBCL patient group were 58% ± phamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisolone), 18% (mean ± SD) and 53% ± 16% respectively, 56% of patients with THRLBCL and 79% of patients

Belgian Journal of Hematology Volume 3, Issue 4, December 2012 130 Review Hematology

Table1. Literature review on clinical characteristics of THRLBCL. Achten et al, 20025 GELA study, 20032 Aki et al, 20043 El Weshi et al, 20074 No. of patients 40 50 21 61 Study period, years 10 10 4 10 CR, % 43 63 52 59 Median follow-up, months 22.5 39 17 22 OS, % 50 58 64 46 EFS, % 44 53 48 39 with DLBCL achieved a complete remision. Despite malignancy.13 Recently a tolerogenic host immune this difference in complete remision, sustained com- response was described in THRLBCL.14 On ten cases plete remision was achieved in all ten THRLBCL of THRLBCL and ten cases of NLPHL microarray patients but only in twenty-seven of thirty-four gene expression studies were performed. One of the DLBCL patients.3 Consistent with the GELA study, genes being up-regulated and expressed at a higher Aki et al conclude that there is no need for specific level in THRLBCL was the gene encoding CCL8, a therapeutic strategies for THRLBCL. potent chemoattractant for histiocytes and macro- phages. This may explain the histiocyte-rich micro- The most recent study concerning the management environment in THRLBCL. The gene encoding and outcome of THRLBCL is a retrospective study IFN-gamma was also found to be upregulated. with a total study population of sixty-one cases of IFN-gamma is known to play a key role in tumoral THRLBCL.4 Fifty-nine patients were treated with tolerance, activating the macrophages and histio- CHOP chemotherapy, with additional Rituximab in cytes to produce tryptophane-degrading enzyme ten patients. Complete remission (CR) was observed indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO).14,15 High levels in 59% of patients. The amount of relapsers after CR of IDO suppress effector T-cells, promoting tumor in this study was 39%.4 A possible explanation of immune tolerance.15 The understanding of this dis- this high relapse rate is the high rate of patients with tinct tolerogenic host immune response is important stage IV disease included in this study. as it may lead to the identification of new therapeutic targets. The search for inhibitors of these enzymes Studies published on THRLBCL were retrospective, resulted in the identification of 1MT, a competitive therapeutic strategies were heterogeneous and not inhibitor of IDO.13,15 Recent in vivo studies showed properly defined and small patient populations were that tumor growth in rodents was slowed down using included. Also the introduction of new therapeutic IDO-inhibitors.16 In the future, further investigation options such as Rituximab makes it difficult to is required to use CCL8, IFN-gamma or IDO as poten- compare studies on outcome of THRLBCL. Only tial targets for therapy. preliminary conclusions can thus be drawn and the The development of immunohistochemistry led to need for better designed randomized, prospective, the identification of tumor-specific antigens, which controlled clinical trials has to be emphasized. can be used as a target for therapy with monoclonal Table 2 shows an overview of complete remission, antibodies. Rituximab, a monoclonal chimeric anti- overall survival and event-free survival in the studies body that targets the CD20 antigen on the surface of publised on THRLBCL, using the 2001 WHO criteria B-cell lymphomas, is included in the standard treat- as including criteria. ment for DLBCL and THRLBCL. Multiple new second- generation antibodies are being developed.17 These New targets for therapy are not chimeric, but humanised or ‘fully’ human Antitumoral therapy is mainly focused on eradicating antibodies. Human antibodies are believed to be malignant cells. However, recently it became clear less immunogenic than chimeric antibodies and this that not only the tumor cells, but also the tumoral may result in less side effects as well as better sus- microenvironment and particularly the tumor-host tained efficacy. Anti-CD22 antibody (Epratuzumab), interaction plays a key role in the behavior of a anti-CD80 antibody (Galiximab) and anti-CD40

Belgian Journal of Hematology Volume 3, Issue 4, December 2012 131 4

Key messages for clinical practice

1 T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma is a relatively newly recognized clinico- pathological entity. It can be distinguished from diffuse large B-cell lymphoma by different clinical and pathologic features and is characterised by an aggressive behavior. 2 Treating THRLBCL identically as DLBCL with standard chemotherapy (Rituximab- CHOP) seems to result in a relatively comparable outcome. Therefore, first-line treatment of THRLBCL with R-CHOP is recommended until more evidence is published. 3 Several new therapeutic agents for aggressive B-cell lymphomas have emerged recently, attacking the malignant cells as well as the tumoral microenvironment. 4 In the future, gene expression profiling may result in individually adapted therapies.

antibody (Dacetuzumab) were also studied in Conclusion DLBCL, but these could not prove superiority when T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma is a rela- compared to Rituximab.17 Bevacizumab, which binds tively newly recognized clinicopathological entity. It vascular endothelial growth factor, is a promising can be distinguished from large B-cell lymphoma by agent since DLBCL often is accompanied by impor- different clinical and pathologic features and is char- tant neo-angiogenesis. In clinical trials, however, acterised by an aggressive behavior. Based on the the agent showed cardiac toxic effects without sub- above reviewed study results, current practice of stantial benefit.17 Development of antibody-toxin treating THRLBCL identically as DLBCL should be conjugates, which deliver a toxic agent selectively to continued and recommended. This, however, does malignant cells, are evaluated in phase 1 and 2 trials not rule out that further improvement could be ob- for B-cell non-Hodgkin lymphoma.17 tained by investigation on new therapeutic targets. Over the last decade, a broad range of novel agents Multiple well-described pathways in malignant lym- have been designed and these may play a role in the phomas are potential targets for therapy. Fostama- future managment of aggressive B-cell lymphoma tinib disodium (FosD) is a tyrosine kinase inhibitor and THRLBCL. In the future, gene expression pro- that attacks spleen tyrosine kinase, which is known filing and immunohistochemistry will make it pos- to play a crucial role in B-cell lymphoma prolifera- sible to identify an individual’s lymphoma targets. tion, growth and survival. In a phase I/II trial 22% of These individualized targets may lead to optimal DLBCL patients responded to therapy with FosD.17 combinations of standard care together with drugs Temsirolimus and everolimus inhibit m-TOR, an addapted to the specific characteristics of the malig- important kinase for cell growth in malignant lympho- nant cells in an individual patient. mas. Sorafinib, a multikinase inhibitor, is a promis- ing agent already approved for treatment of advanced References renal cell carcinoma and hepatocellular carcinoma. 1. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, et al. Two-weekly of 3-weekly It shows in vitro effect on lymphomas but until now CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of young no clinical trials were designed to evaluate Sorafinib patients with good-prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of in malignant lymphoma.18 Bendamustine activates the NHL-B1 trial of the DSHNHL. Blood 2004; 104(3): 626-33. a p53-dependent pathway leading to apoptosis of 2. Bouabdallah R, Mounier N, Guettier C, et al. T-Cell/Histiocyte-Rich Large malignant cells. This therapy has recently been B-Cell Lymphomas and Classical Diffuse Large B-cell Lymphomas Have approved in Europe for treatment of non-Hodgkin’s Similar Outcome After Chemotherapy: A Matched-Control Analysis. J Clin lymphoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL) Oncol. 2003; 21(7): 1271-7. and multiple myeloma.18 3. Aki H, Tuzuner N, Ongoren S, et al. T-cell-rich B-cell lymphoma: a clinico-

Belgian Journal of Hematology Volume 3, Issue 4, December 2012 132 Review Hematology

pathologic study of 21 cases and comparison with 43 cases of diffuse large Bcl-2 protein expression and bcl-2 gene rearrangement in diffuse aggressive B-cell lymphoma. Leukemia Research 2004; 28: 229-36. non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 1997; 90: 244-51. 4. El Weshi A, Akhtar S, Mourad WA, et al. T-cell/histiocyte-rich B-cell lym- 12. Achten R, Verhoef G, Vanuytsel L, et al. Histiocyte-rich, T-cell-rich B-cell phoma: Clinical presentation, management and prognostic factors: report on 61 lymphoma: a distinct diffuse large B-cell lymphoma subtype showing charac- patients and review of literature. Leukemia & Lymphoma 2007; 48(9): 1764-73. teristic morphologic and immunophenotypic features. Histopathology 2002; 5. Achten R, Verhoef G, Vanuytsel L, et al. T-cell/histiocyte-rich large B-cell lym- 40: 31-45. phoma: a distinct clinicopathologic entity. J Clin Oncol. 2002; 20(5): 1269-77. 13. Muller AJ, Scherle PA. Targeting the mechanisms of tumoral immune toler- 6. Ramsay AD, Smith WJ, Isaacson PG. T-cell-Rich B-Cell Lymphoma. Am J ance with small-molecule inhibitors. Nature Rev. Cancer 2006; 6: 613-25. Surg Pathol 1988; 12: 433-43. 14. Van Loo P, Tousseyn T, Vanhentenrijk V, et al. T-cell/histiocyte-rich large 7. Delabie J, Vandenberghe E, Kennes C, et al. Histiocyte-Rich B-Cell B-cell lymphoma shows transcriptional features suggestive of a tolerogenic Lymphoma. A distinct clinicopathologic entity possibly related to lymphocyte host immune response. Haematologica 2010; 95(3): 440-8. predominant Hodgkin’s disease, paragranuloma subtype. Am J Surg Pathol 15. Löb S, Königrainer A, Rammensee H-G, et al. Inhibitors of indoleamine-2,3- 1992; 16(1): 37-48. dioxygenase for cancer therapy: can we see the wood for the trees? Nature 8. De Wolf-Peeters C, Delabie J, Campo E, et al. World Health Organization Rev. Cancer 2009; 9: 445-52. Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haemato- 16. Hou D-Y, Muller AJ, Sharma MD. Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase poietic and Lymfoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2008; 238-9. in dendritic cells by stereoisomers of 1-methyl-tryptophan correlates with anti- 9. Tousseyn T, De Wolf-Peeters C. T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma: tumor responses. Cancer Res 2007; 67: 792-801. an update on its biology and classification. Virchow Arch. 2011; 459(6): 557-63. 17. Murawski N, Pfreundschuh M. New drugs for aggressive B-cell and T-cell 10. Abramson JS. T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma: biology, diagnosis, lymphomas. Lancet Oncol 2010; 11: 1074-85. and management. Oncologist 2006; 11(4): 384-92. 18. Reeder CB, Ansell SM. Novel therapeutic agents for B-cell lymphoma: 11. Gascoyne RD, Adomat SA, Krajewksi S, et al. Prognostic significance of developing rational combinations. Blood 2011; 117(5): 1453-62.

Belgian Journal of Hematology Volume 3, Issue 4, December 2012 133