Beschlussfassung Der 7. Sitzung Der Arbeitsgruppe ATC/DDD Am 28.11

Uwe Fricke · Anette Zawinell

28. November 2008

Anatomisch-therapeutisch- chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen

WIdO · GKV-Arzneimittelindex Die Publikation wurde im Rahmen des Forschungsprojekts GKV- Arzneimittelindex im Auftrag der Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Ge- sundheitswesen erstellt.

Träger des GKV-Arzneimittelindex: AOK-Bundesverband, Berlin BKK Bundesverband, Essen IKK-Bundesverband, Bergisch Gladbach Bundesverband der landwirtschaftlichen Krankenkassen, Kassel Verband der Angestellten-Krankenkassen e. V., Siegburg Arbeiter-Ersatzkassen-Verband e. V., Siegburg Knappschaft, Bochum Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland, Berlin

Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdo- sen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V. Beschlussvorlage für die ATC-Arbeitsgruppe des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen Stand: 28. November Berlin, im November 2008

Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) (Hrsg.) Rosenthaler Str. 31, 10178 Berlin Telefon: +49 30 3 4646-23 93 Fax: +49 30 3 4646-21 44 E-Mail: [email protected] Internet: http://www.wido.de/

Pharmazeutisch-technische Assistenz: Manuela Steden Satz: Miriam-M. Höltgen Titelfoto: Ulrich Birtel

Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begrün- deten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungs- anlagen bleiben auch bei nur auszugsweiser Verwertung vor- behalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundes- republik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urhe- berrechtsgesetzes.

Aktuelle Informationen zur vorliegenden Publikation erhalten Sie unter www.wido.de Inhalt

Hinweise ...... 6 Vorwort...... 7

1 Einleitung ...... 11 1.1 Der GKV-Arzneimittelindex...... 11 1.2 Internationales ATC/DDD-System ...... 12 1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology...... 12 1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology ...... 13 1.3 Herbal ATC Classification ...... 14 1.3.1 Struktur...... 15 1.3.2 Nomenklatur...... 16 1.3.3 Allgemeine Prinzipien...... 16 1.3.4 Änderungen der HATC-Klassifikation...... 17 1.3.5 Definierte Tagesdosen (DDD)...... 18 1.4 Deutsches ATC/DDD-System...... 18 1.4.1 GKV-Arzneimittelindex: Kontinuierliche Pflege...... 18 1.4.2 Amtliche deutsche Fassung ...... 20

2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem...... 21 2.1 Grundsätzliche Bemerkungen...... 21 2.1.1 Struktur...... 21 2.1.2 Nomenklatur...... 22 2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems...... 22 2.3 Grundregeln der Klassifikation...... 23 2.3.1 Allgemeine Prinzipien...... 23 2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten ...... 25 2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten ...... 26 2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und Anthroposophika...... 28 2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation...... 29

3 DDD ...... 30 3.1 Definition...... 30 3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung...... 31 3.2.1 Monopräparate...... 32 3.2.2 Pädiatrische DDD ...... 33 3.2.3 Kombinationspräparate...... 34 3.2.4 Andere Faktoren ...... 36 3.2.4.1 Gruppen mit „fixen Dosen“...... 36 3.2.4.2 Depotzubereitungen...... 36 3.2.4.3 Intermittierende Dosierung...... 36 3.2.4.4 Behandlungsdauer...... 37 3.2.5 Verwendete Einheiten...... 37 3.2.6 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der DDD...... 39 3.2.6.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines ...... 39 3.2.6.2 Literaturangaben...... 39 3.2.6.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD...... 40 3.2.6.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung...... 41 3.2.7 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO ...... 41 3.2.7.1 Allgemeine Grundregeln ...... 41 3.2.7.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit...... 43 3.2.7.3 Angaben zur Dosierungseinheit...... 44 3.2.7.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen...... 47

4 Literatur ...... 49

5 Zusammenfassung der Stellungnahmen...... 51

6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008...... 54 6.1 Empfehlung zu ATC-Codes neuer Wirkstoffe ...... 54 6.1.1 Fosaprepitant ...... 54 6.1.2 Aminolevulinsäure...... 56 6.1.3 Methylnaltrexon...... 57 6.1.4 Icatibant ...... 58 6.1.5 Doripenem...... 59 6.1.6 Laropiprant und Nicotinsäure ...... 60 6.2 Empfehlung zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe ...... 61

7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände ...... 78 7.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen oder DDD-Änderungen ...... 78 7.1.1 Koloquinthen...... 78 7.1.2 Trospium ...... 80 7.1.3 Heparingruppe, Tinzaparin ...... 85 7.1.4 Paricalcitol...... 90 7.1.5 Olmesartan medoxomil ...... 94 7.1.6 Rabeprazol ...... 97 7.1.7 Zanamivir...... 100 7.1.8 Proguanil, Kombinationen...... 103 7.1.9 Daptomycin...... 107 7.1.10 Octreotid...... 110 7.1.11 Ranibizumab...... 114 7.1.12 Tobramycin...... 117 7.1.13 Ibandronsäure ...... 120 7.1.14 Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren...... 124

8 Anhang...... 129 8.1 Unterlagen der Hersteller ...... 129

Hinweise

Die vorliegende Publikation ist ein Beitrag des GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) im Auftrag der Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen und weder eine Meinungsäußerung des AOK-Bundesver- bandes noch des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Die Verwendung von Teilen der Original-WHO-Publikation „Guidelines for ATC classification and DDD assignment“ für die Klassifikationsarbeiten im GKV- Arzneimittelindex im WIdO wurden dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology angezeigt.

Wichtige Information Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch For- schung und klinische Erfahrungen. Sie sind darüber hinaus vom wissenschaftlichen Standpunkt der Beteiligten als Ausdruck wertenden Dafürhaltens ge- prägt. Wegen der großen Datenfülle sind Unrichtigkeiten gleichwohl nicht immer auszuschließen. Alle Angaben erfolgen insoweit nach bestem Wissen, aber ohne Gewähr. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungshinweise und Applikationsformen können Autoren, Herausgeber und Verlag keine Gewähr übernehmen. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzel- fall anhand anderer Literaturstellen und anhand der Beipackzettel der verwendeten Präparate in eigener Verantwortung auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

6 Vorwort

Vorwort

Der GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO), unter der gemeinsamen Trägerschaft der Spitzenverbände der Krankenkassen und des Zentralinstituts für die kassenärztliche Versorgung, sorgt seit mehr als 25 Jahren für Transparenz im deutschen Arzneimittelmarkt. Dabei wird die Erfassung von Umfang und Struktur der vertragsärztlichen Arzneimittel- verordnungen in Deutschland erst dadurch ermöglicht, dass das anatomisch- therapeutisch-chemische Klassifikationssystem (ATC-System) mit definierten Tagesdosen (DDD) als wesentliche methodische Grundlage im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex verwendet wird. Dafür muss bei der Analyse der deutschen Versorgungslandschaft zwischen drei unterschiedlichen Systematiken unterschieden werden, die je nach Verwendungskontext zur Anwendung kommen können:

• Die internationale ATC/DDD-Systematik der WHO, sollte bei internationalen Studien zum Arzneimittelmarkt und -verbrauch zur Anwendung kommen. • Die ATC/DDD-Systematik des GKV-Arzneimittelindex im WIdO mit einer kontinuierlichen Pflege der entsprechenden Klassifikationen bietet mit der Einbettung in die internationale Systematik und der Einbindung in die nationale Anpassung für Deutschland jeweils aktuelle Klassifikationen an, die zur Marktbeschreibung in Deutschland genutzt werden können. • Die amtliche ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung wird im Rahmen des § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V – basierend auf den Vorschlägen des GKV- Arzneimittelindex im WIdO – im jährlichen Rhythmus erstellt. Diese Fassung durchläuft ein Anhörungsverfahren, an dem die entsprechenden Fachkreise im Rahmen der Arbeitsgruppe ATC/DDD beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) beteiligt sind.

Die nachfolgend dargestellten Klassifikationsgrundlagen haben damit unterschiedliche Nutzungskontexte.

Internationale ATC/DDD-Systematik der WHO Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersuchun- gen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem

7 Vorwort

Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHO- Zentrum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zent- rale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDD- Methodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war zunächst beim Norsk Me- disinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar 2002 gehört das WHO-Zentrum zum nationalen Gesundheitsamt von Norwe- gen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arznei- mittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHO- Hauptquartier in Genf unterstellt.

Über die Ziele des ATC/DDD-Systems und die zugrunde liegende Methodik zur ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung sowie deren Weiterentwicklung legt das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jährlich einen aktuellen Bericht vor, der mittlerweile auf Englisch und Spanisch sowie in Ko- operation zwischen dem WIdO und der WHO auf Deutsch erscheint.

Kontinuierliche Pflege der ATC/DDD-Sytematik für den deutschen Arzneimittelmarkt durch den GKV-Arzneimittelindex Die Klassifikationsdatenbank des GKV-Arzneimittelindex wird seit 1980 im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das In- stitut bei dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium aus dem Fachbereich der Pharmakologie. Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwicklung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständi- gen Anpassung und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klas- sifikationssystematik. Hierbei erfolgen die Vergabe von ATC-Codierungen und die Festlegung definierter Tagesdosen (DDD) streng nach den Empfehlungen der WHO, soweit diese die Abbildung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleisten.

Da das internationale ATC/DDD-System aber nicht in jedem Fall die spezifischen Belange des deutschen Arzneimittelmarktes berücksichtigen kann, wie beispielsweise die Klassifikation von nationalen phytotherapeutischen und anthroposophischen bzw. homöopathischen Spezialitäten sowie von Kombina- tionsarzneimitteln, werden seit Beginn der Projektarbeit des GKV- Arzneimittelindex entsprechende Ergänzungen und Erweiterungen des internationalen ATC/DDD-Systems unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibilität mit dem WHO-Standard vorgenommen. Hierzu zählt beispielsweise die Vergabe von deutschen ATC-Codierungen für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche

8 Vorwort

Wirkstoffe, die noch keinen international gültigen Code besitzen. Darüber hinaus werden national definierte Tagesdosen festgelegt, wenn keine international bindenden definierten Tagesdosen veröffentlicht sind oder die nationalen Ge- gebenheiten eine Anpassung erfordern. Der GKV-Arzneimittelindex publiziert hierzu seit 1995 jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis. Seit 2002 werden das ATC-Code-Verzeichnis und die zugrunde liegende Methodik zur Vergabe von ATC-Codierungen sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke und Günther 2002, letzte aktuelle Fassung: Fricke, Günther, Zawinell April 2008) als CD-ROM-Version gemeinsam jährlich veröffentlicht.

Amtliche ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung Im Januar 2004 wurde die international gültige ATC-Klassifikation der WHO mit Stand Januar 2003 erstmals durch das Bundesministerium für Gesundheit für amtlich erklärt und über das Deutsche Institut für Medizinische Dokumen- tation und Information (DIMDI) zur Verfügung gestellt. Die Anwendungszwe- cke der Klassifikation sind im Fünften Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) geregelt. Die gesetzlichen Regelungen sehen vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Hierfür wurde im Auftrag des Bundesministeri- ums für Gesundheit die Arbeitsgruppe ATC/DDD beim KKG eingesetzt, in der die maßgeblichen Fachkreise vertreten sind. Mit den Erfahrungen der deutschen Versionen für die Jahre 2004 bis 2008 hat sich ein transparentes und regelgebundenes Verfahren zur Fortschreibung etabliert. Bereits im Jahr 2004 hat das Bundesministerium für Gesundheit zusammen mit der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG beschlossen, für das Verfahren zur Fortschreibung der nationalen ATC/DDD-Klassifikation die Adaption der WHO-Klassifikation an den deutschen Markt zugrunde zu legen, die im Rahmen des Forschungsprojekts GKV- Arzneimittelindex im WIdO jährlich im April publiziert wird. Um die Verwen- dung der ATC-Systematik für gesetzliche Aufgaben zu vereinfachen, stellt der GKV-Arzneimittelindex im WIdO seit dem Jahr 2007 neben dem aktuellen ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex auch die für das Jahr gültige amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutsch- land jeweils maschinenlesbar und datenbanktauglich zur Verfügung (aktuelle Version: ATC/DDD ROM2008).

Verfahren für die amtliche Klassifikation 2009 Auch im diesjährigen Verfahren hatten die Sachverständigen von pharmazeutischen Unternehmen über ihre Verbände bis zum 30. Mai 2008 Gelegenheit, Stellungnahmen zu der ATC-Klassifikation mit DDD-Angaben des GKV-Arznei- mittelindex mit Stand April 2008 an die Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe

9 Vorwort

ATC/DDD des KKG und der GKV-Arzneimittelindex im WIdO einzureichen. Das WIdO hat die Anträge zur Anpassung an den deutschen Arzneimittelmarkt inhaltlich bewertet und eine Beschlussvorlage erstellt, in der die eingegangenen Änderungsvorschläge ausführlich dokumentiert und bewertet sind. Die vom GKV-Arzneimittelindex im WIdO erstellte Beschlussvorlage wird den Mitglie- dern der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG am 26. September 2008 zugeleitet. Die Fachkreise haben bis zum 24. Oktober 2008 Gelegenheit, dazu Stellung zu nehmen. Am 28. November 2008 wurde die hier vorliegende Beschlussfassung von der Arbeitsgruppe eingehend beraten und beschlossen. Der GKV- Arzneimittelindex im WIdO wird die Anpassung der ATC-Klassifikation und der DDD-Angaben auf Beschluss der ATC/DDD-Arbeitsgruppe sowie nach letztli- cher Entscheidung des BMG vornehmen. Diese Fassung kann dann 2009 vom Gesundheitsministerium amtlich gestellt werden.

Die große Verbreitung der ATC-Klassifikation und DDD-Systematik – sowohl auf nationaler wie auch auf internationaler Ebene – belegt den hohen praktischen Nutzen der Klassifikation des GKV-Arzneimittelindex. Wir möchten uns an dieser Stelle für die engagierte Arbeit von Prof. Dr. Uwe Fricke, Dr. Judith Günther und Dr. Anette Zawinell bedanken. Nur ihr unermüdlicher Einsatz ermöglicht eine Klassifikationsdatenbank wie die des GKV-Arzneimittelindex. Darüber hinaus möchten wir den pharmakologischen Gutachtern des GKV- Arzneimittelindex Prof. Dr. Björn Lemmer, Prof. Dr. Martin J. Lohse, Dr. Klaus Mengel, Prof. Dr. Gerhard Schmidt und Prof. Dr. Hasso Scholz un- seren besonderen Dank für die langjährige fachliche Unterstützung ausspre- chen. Unser Dank gilt weiterhin der tatkräftigen Unterstützung von Manuela Steden sowie den pharmazeutischen Assistenzkräften im GKV-Arzneimittel- index Gudrun Billesfeld, Sylvia Ehrle, Sandra Heric und Sabine Roggan. Dar- über hinaus danken wir allen, die bei der Fertigstellung der Stellungnahme mitgewirkt haben. Dabei gebührt der Dank insbesondere Kenan Ajanovic, Gabi Brückner, Miriam-Maleika Höltgen, Ursula M. Mielke und Susanne Sollmann im WIdO, die durch die Datenbetreuung, das Erfassen, die Gestaltung der Texte sowie die Durchsicht des Manuskripts zum Gelingen dieses Projekts beigetragen haben.

Berlin, im November 2008

Katrin Nink und Helmut Schröder

10 1 Einleitung

1 Einleitung

1.1 Der GKV-Arzneimittelindex

Seit Einführung des GKV-Arzneimittelindex im Jahre 1981 steht ein kontinu- ierliches Informationsmedium zur Verfügung, welches einen maßgeblichen Beitrag zur Transparenz des deutschen Arzneimittelmarktes und für eine zweckmäßige, sichere und wirtschaftliche Arzneitherapie in der Bundesrepublik Deutschland leistet.

Das Projekt wird von allen Spitzenverbänden der Gesetzlichen Krankenversi- cherung (namentlich vom AOK-Bundesverband, dem BKK Bundesverband, dem IKK-Bundesverband, dem Bundesverband der landwirtschaftlichen Krankenkas- sen, dem Verband der Angestellten-Krankenkassen, dem Arbeiter-Ersatzkassen- Verband und der Knappschaft) und dem Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland gemeinsam getragen.

Basis des GKV-Arzneimittelindex sind die innerhalb eines Jahres zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ausgestellten Rezeptblätter zur ambulanten Arzneitherapie, die über öffentliche Apotheken abgegeben werden. Bis zum Jahr 2001 wurde aus diesen Rezepten eine repräsentative Stichprobe gezogen. Seit 2002 werden alle zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung verordneten Arzneimittel in Form einer Vollerhebung im GKV- Arzneimittelindex erfasst, die im Hinblick auf unterschiedliche Fragestellungen analysiert werden können.

Um eine tiefer gehende Analyse der erhobenen Daten zu ermöglichen, bedarf es eines einheitlichen und transparenten Klassifikationssystems für die ambulant verwendeten Arzneimittel. Seit Projektbeginn wird für die Klassifikation von Arzneimitteln im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex das von der WHO entwickelte, international anerkannte anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kationssystem (ATC-Klassifikation) eingesetzt (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008a; WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology, 2008b). Dieses Klassifikationssystem berücksichtigt sowohl die chemische Struktur, die pharmakologische Wirkung wie auch das therapeutische Anwendungsgebiet eines Wirkstoffs und bietet damit eine zusammenfas-

11 1 Einleitung

sende Betrachtung sämtlicher Merkmale des Wirkstoffs. Mit Veränderungen bzw. Erweiterungen des internationalen Arzneimittelmarktes muss auch das ATC-Klassifikationssystem ständig überarbeitet und angepasst werden. Diese Aufgabe hat im Auftrag der WHO das WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology in Oslo übernommen.

1.2 Internationales ATC/DDD-System

1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology

Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersuchun- gen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHO- Zentrum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zent- rale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDD- Methodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war zunächst beim Norsk Me- disinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar 2002 gehört das WHO-Zentrum zum nationalen Gesundheitsamt von Norwe- gen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arznei- mittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHO- Hauptquartier in Genf unterstellt (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008b).

Gemäß den Vereinbarungen zwischen der WHO und der norwegischen Regie- rung liegen die Hauptaufgaben des WHO-Zentrums in der Entwicklung und Pflege des ATC/DDD-Systems. Dazu gehören die

• Klassifikation der Arzneimittel gemäß dem ATC-System. Priorität hat dabei die Klassifikation von Monopräparaten. International verfügbare Kombinati- onspräparate (d. h. wichtige fixe Kombinationen) werden so weit wie mög- lich erfasst, • Festlegung von DDD für Arzneimittel, denen ein ATC-Code zugeordnet wurde, • Überprüfung und – soweit notwendig – Überarbeitung des ATC-Klassifika- tionssystems und der DDD,

12 1 Einleitung

• Förderung und Begleitung der praktischen Anwendung des ATC-Systems durch Kooperation mit Wissenschaftlern, die sich mit Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs befassen.

1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology

Zur Unterstützung des international agierenden WHO-Zentrums in Oslo wurde 1996 die Internationale Arbeitsgruppe der WHO für die Methodik der Arznei- mittelstatistik (WHO International Working Group for Drug Statistics Methodo- logy) eingerichtet.

Diese Arbeitsgruppe besteht aus zwölf von der WHO ernannten Fachleuten aus den Bereichen Klinische Pharmakologie, Arzneimittelverbrauch, Arzneimittel- zulassung, Arzneimittelevaluation, Statistik und Medizin. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe vertreten unterschiedliche Anwender des ATC/DDD-Systems sowie verschiedene Nationen, die die sechs WHO-Weltregionen repräsentieren.

Die wichtigsten Aufgaben der internationalen Arbeitsgruppe sind:

• Wissenschaftliche Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems • Diskussion und Verabschiedung aller neuen ATC-Codes, DDD-Festlegungen und Änderungen bereits existierender ATC-Codes und DDD • Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems als internationalen Standard für Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs • Überarbeitung – soweit notwendig – der Richtlinien für die Zuordnung und Änderung von ATC-Codes und DDD • Überarbeitung – soweit notwendig – der Antragsverfahren auf Zuordnung oder Änderung von ATC-Codes und DDD, um sicherzustellen, dass diese konsistent und transparent sind

13 1 Einleitung

• Bewertung der Quellen und der Validität von Statistiken über den internationalen Arzneimittelverbrauch und Förderung einer systematischen statisti- schen Erhebung von umfassenden Daten über den Arzneimittelkonsum in allen Ländern und Regionen, die das ATC/DDD-System als internationalen Standard anwenden • Entwicklung von Methoden, Handbüchern und Richtlinien zur praktischen und angemessenen Anwendung des ATC/DDD-Systems in Arzneimittel- verbrauchsstudien unter verschiedenen Bedingungen, insbesondere solcher, die sich auf die Entwicklungsländer beziehen • Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen, die in Initiativen zum rationa- len Einsatz von Arzneimitteln eingebunden sind, um Methoden zur Erhebung des Arzneimittelverbrauchs in die Bedarfsanalyse und die Ergebnisbewertung von Interventionen mit dem Ziel zu integrieren, den Einsatz von Arzneimit- teln zu verbessern.

1.3 Herbal ATC Classification

Das Herbal ATC-System (HATC) baut auf einem Vorschlag von Peter de Smet vom Drug Information Centre, Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy in Den Haag aus dem Jahr 1991 auf. Strukturell ist die Klassifika- tion an das offizielle ATC-System angelehnt und enthält eine Auflistung latei- nischer botanischer Namen mit HATC-Codes.

Herausgeber der Richtlinien der ATC-Klassifikation von Phytopharmaka sowie des ATC-Index für Phytopharmaka ist das Uppsala Monitoring Centre (UMC), das den Status eines WHO Collaborating Centre for International Drug Monito- ring in Schweden hat (http://www.who-umc.org). Kernaufgabe des UMC ist die Sammlung und Analyse weltweiter Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwir- kungen. Die so genannten „Case safety reports“ werden hierzu vom UMC in die WHO Adverse Drug Reaction Datenbank (WHO ADR database) aufgenommen. In diesem Kontext wird beim UMC in Kooperation mit IMS Health ein Arznei- mittelverzeichnis (Drug Dictionary) erstellt, indem sämtliche weltweit verfügba- ren Arzneimittelprodukte mit Informationen zu Wirkstoff, Indikationsgebieten, Darreichungsform und –stärke sowie zu pharmazeutischen Herstellern zusam- mengetragen werden (siehe Annual Report 2004 – June 2005 des UMC). Der Listung hinterlegt ist bei pflanzlichen Präparaten der HATC, wodurch die Arz- neimittelsicherheit sowohl in der Phase vor als auch nach der Markteinführung von pflanzlichen Arzneimitteln optimiert werden soll. Mit dem wachsenden

14 1 Einleitung

Bewusstsein, dass pflanzliche Arzneimittel auch schaden können, wurden Sys- teme benötigt, die die weltweit im Einsatz befindlichen pflanzlichen Arzneimit- tel klassifizieren. Der HATC soll somit die internationale Arzneimittelsicherheit auch für nicht-chemische Wirkstoffe unterstützen.

1.3.1 Struktur

Im HATC-Index (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) werden pflanzliche Arzneimittel nach ihrer therapeutischen Anwendung in Gruppen auf sechs verschiedenen Ebenen eingeteilt.

Die erste Ebene (der Buchstabe H) dient zur Unterscheidung vom offiziellen ATC-System. Die Codes der Ebenen 1 bis 4 des pflanzlichen Systems entsprechen weitgehend den Ebenen der offiziellen WHO-Systematik. Im HATC- System wurden gegenüber der WHO-ATC-Klassifikation einige spezifische Phy- topharmaka-Codes (W,Y,Z) hinzugefügt, während andere Ebenen (z. B. R01 Rhinologika) nicht genutzt werden. Die fünfte Ebene (eine vierziffrige Zahl) bezieht sich in der 5er Serie auf die Droge als Monosubstanz, die 9er Serie be- schreibt Kombinationen.

Tabelle 1: Struktur des HATC-Index HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe H Pflanzliche Zubereitung (0. Ebene) HA Alimentäres System und (1. Ebene, anatomische Hauptgruppe) Stoffwechsel HA06 Pflanzliche Laxanzien (2. Ebene, therapeutische Untergruppe) HA06A Pflanzliche Laxanzien (3. Ebene, therapeutische/pharmakologische Untergruppe) HA06AB Pflanzliche Kontaktlaxanzien (4. Ebene, therapeutische/ pharmakologische/chemische Untergruppe) HA06AB5010 Oerculina turpethum (L.) (5. Ebene, individuelle pflanzliche Zubereitung) A. Silva Manso, Wurzel

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2008

15 1 Einleitung

1.3.2 Nomenklatur

Die Nomenklatur des HATC bezieht sich auf den bevorzugten lateinischen bo- tanischen Namen einschließlich des Autorennamens der einzelnen Stamm- pflanze und benennt die Art der Zubereitung (z. B. Extrakt) bzw. den verwendeten Pflanzenteil (Blüte, Wurzel etc.).

Tabelle 2: Nomenklatur der Kamillenblüten HATC-Code Bedeutung HA03WB5001 Chamaemelum nobile (L.) All., Blüten HA03WB5002 Matricaria recutita (L.) Rausch., Blüten

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2008

1.3.3 Allgemeine Prinzipien

Im regulären ATC-System werden Arzneimittel gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung (d. h. ähnliche Bestandteile, Stärke und Darreichungsform) nur einen ATC-Code erhält. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur festgelegt (siehe auch Abschnitt 1.2). Um die verschiedenen Anwendungs- gebiete pflanzlicher Zubereitungen und auch die unterschiedlichen Indikatio- nen in den einzelnen Ländern darzustellen, werden dagegen im HATC-System einer pflanzlichen Zubereitung bis zu sechs verschiedene HATC-Codes zugewiesen. Die Zuordnung wird jedoch nicht nach einem festgelegten wissenschaftlichen Verfahren vorgenommen, sondern „ist bis zu einem gewissen Maß subjektiv und spiegelt wahrscheinlich die Meinung der westlichen Welt wieder“ (UMC 2004).

16 1 Einleitung

Tabelle 3: Struktur des HATC-Index HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe HA01WX5001 Chamaemelum nobile (L.) All., Andere pflanzliche stomatologische Blüten Zubereitungen HA03AW5010 Chamaemelum nobile (L.) All., Pflanzliche Karminativa Blüten HA03WB5001 Chamaemelum nobile (L.) All., Pflanzliche spasmolytische Mittel die Blüten Bisabololderivate und/oder Flavonoide enthalten HA09WA5006 Chamaemelum nobile (L.) All., Pflanzliche Digestiva, Amara Blüten HG02WB5001 Chamaemelum nobile (L.) All., Pflanzliche Zubereitungen zur Behandlung Blüten prämenstrueller Syndrome oder Antidysmenorrhoika HA03AW5034 Matricaria recutita (L.) Rausch., Pflanzliche Karminativa Blüten HA03WB5002 Matricaria recutita (L.) Rausch., Pflanzliche spasmolytische Mittel die Blüten Bisabololderivate und/oder Flavonoide enthalten HD03WX5011 Matricaria recutita (L.) Rausch., Andere pflanzliche Zubereitungen zur Blüten Behandlung von Wunden und Geschwüren HM01AW5014 Matricaria recutita (L.) Rausch., Pflanzliche antiinflammatorische und Blüten antirheumatische Zubereitungen HN05CM50013 Matricaria recutita (L.) Rausch., Andere Hypnotika und Sedativa Blüten

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2008

1.3.4 Änderungen der HATC-Klassifikation

Die Richtlinien des HATC-Systems geben nicht vor, in welcher Form Ände- rungsanträge bearbeitet werden und auch nicht, in welchem zeitlichen Rahmen die publizierte Klassifikation aktualisiert werden soll. Neue HATC-Codes werden nach Anfrage vergeben, wobei kombinierten Zubereitungen nur zu einem gewissen Ausmaß HATCs zugewiesen werden. Diese sind dann vielmehr national nach den vorgegebenen Prinzipien zu klassifizieren. Zukünftig sollen neben den Phytotherapeutika der westlichen Welt auch weitere Ansätze der Medizin wie zum Beispiel traditionelle Heilmethoden aus Asien und Afrika in das Sys- tem einbezogen werden, wobei deren Terminologie beibehalten werden soll.

17 1 Einleitung

1.3.5 Definierte Tagesdosen (DDD)

Im HATC-System werden den einzelnen HATC-Codes keine definierten Tages- dosen (DDD) zugeordnet. Mit dem System ist es damit nicht möglich, für pflanzliche Arzneimittelzubereitungen des deutschen Arzneimittelmarktes ver- gleichende Informationen und Hinweise nach § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V darzustellen. Auch ermöglicht die HATC-Klassifikation – wie durch die Zielsetzung des HATC-Codes bereits deutlich wird – keine Analyse des pflanzlichen Arz- neimittelverbrauchs oder tiefer gehende Analyse hinsichtlich der Verbesserung des Arzneimittelverbrauchs unabhängig von markttechnischen Einflüssen wie Preisänderungen und Änderungen der Packungsgröße. Die HATC-Klassifikation wurde geschaffen, um weltweit spontan gemeldete Verdachtsfälle unerwünsch- ter pflanzlicher Arzneimittelwirkungen für die jeweiligen unterschiedlichen Anwendungsgebiete zu erfassen. Für diesen Verwendungszusammenhang der Klassifikation bedarf es einer kontinuierlichen Fortschreibung.

1.4 Deutsches ATC/DDD-System

1.4.1 GKV-Arzneimittelindex: Kontinuierliche Pflege

Die Datenbank des GKV-Arzneimittelindex wird im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das Institut bei dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium, das aus dem Fachbereich der Pharmakologie besteht.

Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwick- lung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständigen Anpassung und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klassifikationssys- tematik. Hierbei erfolgt die Vergabe von ATC-Codes und definierten Tagesdo- sen (DDD) streng nach den Empfehlungen der WHO, soweit diese die Abbildung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleisten (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008a-d).

18 1 Einleitung

Arzneimittelindex entsprechende Ergänzungen und Erweiterungen des internationalen ATC/DDD-Systems unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibilität mit dem WHO-Standard vorgenommen. Hierzu zählen beispielsweise die Ver- gabe von deutschen ATC-Codes für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirkstoffe, die noch keinen international gültigen Code besitzen, und die Fest- legung nationaler definierter Tagesdosen für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirkstoffe, für die keine international bindenden definierten Tages- dosen veröffentlicht sind oder die internationalen definierten Tagesdosen nicht mit der Zulas-sung in Deutschland in Einklang zu bringen sind. Der GKV- Arzneimittelindex publiziert hierzu jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis (Erste Auflage: Schwabe 1995, letzte aktuelle Fassung: vorliegende Publikation). Seit 2002 wird das ATC-Code-Verzeichnis und die zugrundeliegende Methodik zur Vergabe von ATC-Codes sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke und Günther 2002, letzte aktuelle Fassung: vorliegende Publikation) benutzerfreundlich als CD-ROM-Version kombiniert und in dieser Form in jährlichen Abständen veröffentlicht.

Aktualisierung des ATC/DDD-Systems Das ATC- und DDD-Verzeichnis der WHO wird einmal jährlich aktualisiert (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008a und c) und vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jeweils zu Beginn eines neuen Jahres (Januar) publiziert. Dieser ATC-Index enthält alle bisher vergebenen ATC-Codes von der 1. bis zur 5. Ebene zusammen mit den derzeit international geltenden definierten Tagesdosen für Einzelsubstanzen.

Darüber hinaus werden ebenfalls jährlich die Leitlinien der WHO für die ATC- Klassifikation und die Festlegung von definierten Tagesdosen (DDD) in ihrer aktuell geltenden Version veröffentlicht (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008b und d).

Beide Veröffentlichungen können nach Erhalt einer Zugangsberechtigung auch über das Internet eingesehen werden (www.whocc.no).

Sobald die jährliche Neuauflage des ATC-Index mit DDD durch das WHO- Zentrum publiziert ist, werden die Neuerungen in das deutsche System transfe- riert.

Das deutsche ATC-System integriert damit das aktuell geltende, international bindende ATC/DDD-System der WHO vollständig, auch wenn einige der ge- listeten Wirkstoffe in Deutschland nicht zugelassen sind.

19 1 Einleitung

Darüber hinaus unterliegen auch die ATC-Codes und DDD der deutschen Arz- neimittelspezialitäten, die international nicht relevant sind, einem Wandel. Aus diesem Grund werden die aktualisierten ATC-Codes und DDD im GKV- Arzneimittelindex einmal jährlich – im Frühjahr – publiziert.

1.4.2 Amtliche deutsche Fassung

Gemäß § 73 Abs. 8 des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) gibt das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit seit 2004 jährlich die amtliche deutsche Fassung der Anatomisch-Therapeutisch-Chemischen (ATC) Klassi- fikation mit Definierten Tagesdosen (DDD) heraus. Die gesetzliche Regelung sieht vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Das Bundesministerium für Gesundheit hat für die Weiterentwicklung der amtlichen ATC-Klassifikation beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) eine Arbeitsgruppe ATC/DDD eingerichtet. In den vergangenen Jahren wurde ein regelgebundenes Verfahren entwickelt, in das die maß-geblichen Fachkreise eingebunden sind. Grundlage für die jährliche An- passung der amtlichen ATC-Klassifikation ist das ATC-Code-Verzeichnis für den deutschen Arzneimittelmarkt (siehe 1.3), das das WIdO publiziert. Der GKV-Arzneimittelindex im WIdO wurde von der Geschäftsstelle der Arbeits- gruppe beauftragt, die von den Fachkreisen eingehenden Anträge zur Anpas- sung an den deutschen Arzneimittelmarkt inhaltlich zu bewerten und eine entsprechende Beratungsunterlage zu erstellen. Die daraus resultierende Be- schlussvorlage wird in der Arbeitsgruppe beraten und in eine entsprechende Empfehlung umgesetzt, die dem Bundesministerium für Gesundheit zur Verfü- gung gestellt wird. Abschließend erklärt das Bundesministerium für Gesundheit die ATC-Klassifikation mit DDD für amtlich.

20 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

2.1 Grundsätzliche Bemerkungen

2.1.1 Struktur

Im anatomisch-therapeutisch-chemischen (ATC) Klassifikationssystem werden Arzneimittel entsprechend dem Organ oder dem Organsystem, auf das sie ein- wirken, und nach ihren chemischen, pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften in verschiedene Gruppen eingeteilt.

Die Arzneimittel werden auf fünf Ebenen in Gruppen eingeteilt. Es gibt 14 Hauptgruppen (1. Ebene) mit einer pharmakologischen/therapeutischen Unter- gruppe (2. Ebene). Die 3. und 4. Ebene sind chemische/pharmakologische/therapeutische Untergruppen und die 5. Ebene benennt den chemischen Wirkstoff. Die 2., 3. und 4. Ebene bezeichnet häufig pharmakologische Untergruppen, wenn diese geeigneter erscheinen als eine therapeutische oder chemische Untergruppe.

Tabelle 4: ATC-Klassifikationssystem ATC-Code ATC-Bedeutung ATC-Ebene C Kardiovaskuläres System (1. Ebene, anatomische Hauptgruppe) C01 Herztherapie (2. Ebene, therapeutische Untergruppe) C01A Herzglykoside (3. Ebene, pharmakologische Untergruppe) C01A A Digitalisglykoside (4. Ebene, chemische Untergruppe) C01A A02 Acetyldigoxin (5. Ebene, chemische Substanz)

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008 WIdO 2008

Das ATC-System ist streng genommen kein therapeutisches Klassifikationssys- tem. Auf allen ATC-Ebenen können ATC-Codes gemäß den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zugeordnet werden. Die Untergliederung nach

21 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

dem Wirkungsmechanismus ist jedoch häufig recht grob, weil eine zu detail- lierte Klassifikation nach dem Wirkprinzip oft dazu führt, dass eine Untergrup- pe nur einen Wirkstoff enthält, was so weit wie möglich vermieden werden soll (z. B. Antidepressiva). Einige ATC-Gruppen haben sowohl chemische als auch pharmakologische Untergruppen (z. B. die ATC-Gruppe J05A – Direkt wirkende antivirale Mittel). Wenn ein Wirkstoff sowohl die Kriterien einer chemischen als auch einer pharmakologischen 4. Ebene erfüllt, sollte er normalerweise der pharmakologischen Gruppe zugeordnet werden.

2.1.2 Nomenklatur

Bevorzugt werden im internationalen ATC-System bei der Benennung eines ATC-Codes internationale Freinamen (INN; International Nonproprietary Na- mes). Falls keine INN-Bezeichnungen verfügbar sind, werden in der Regel amerikanische (USAN; United Stated Adopted Name) oder britische (BAN; British Approved Name) Bezeichnungen verwendet.

Für den deutschen Arzneimittelmarkt werden die seitens der WHO vorgeschlagenen Bezeichnungen übernommen, soweit diese auch im deutschen Sprach- raum Verwendung finden. Andernfalls werden die Bezeichnungen gemäß der bevorzugten Nomenklatur der aktuellsten Version der Pharmazeutischen Stoff- liste (Pharmazeutische Stoffliste) gewählt. Die Stoffliste stellt die regelmäßig überarbeitete Referenzliste für Arzneimittelbezeichnungen im deutschsprachi- gen Raum dar.

Die Bezeichnung der verschiedenen ATC-Ebenen richtet sich gemäß WHO nach dem Arzneistoffglossar der WHO (WHO Pharmacological Action and Therapeu- tic Use of Drugs – List of Terms).

2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems

Das Zentrum der WHO in Oslo nimmt Neueinträge in die ATC-Klassifikation auf Antrag der Anwender des Systems auf. Hierzu zählen pharmazeutische Her- steller, Zulassungsbehörden und Wissenschaftler. Kriterien der Antragstellung sind den Publikationen oder der Homepage des WHO-Zentrums zu entnehmen (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008b). Bei der Bearbeitung priorisiert das WHO-Zentrum vor allem Fertigarzneimittel, die klar

22 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

definierte Wirkstoffe mit einer INN-Bezeichnung enthalten und bestimmte Kri- terien erfüllen, die in den Richtlinien der WHO (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008b, 2008d) nachgelesen werden können. Kom- plementäre und traditionelle Arzneimittel sowie Phytopharmaka werden im Allgemeinen nicht in das ATC-System aufgenommen. Somit deckt das ATC/DDD-System der WHO den deutschen Arzneimittelmarkt nicht vollständig ab.

Erweiterung der WHO-ATC-Klassifikation und DDD-Vergabe in Deutschland Das derzeit geltende Klassifikationssystem der WHO weist spezifische Lücken für den deutschen Arzneimittelmarkt auf. So sind als Besonderheiten des deutschen Arzneimittelmarktes zusätzliche Klassifikationen für den Bereich der Phytotherapeutika, der homöopathischen und der anthroposophischen Arznei- mittel notwendig. Darüber hinaus müssen vor allem im Marktsegment der Kombinationspräparate neue ATC-Codierungen geschaffen werden, um eine ausreichende Übersicht über solche Kombinationspräparate zu erhalten, die für den deutschen Arzneimittelmarkt von besonderer Relevanz sind, international jedoch nur eine geringere Marktbedeutung besitzen.

2.3 Grundregeln der Klassifikation

2.3.1 Allgemeine Prinzipien

Arzneimittel werden nach den Richtlinien der WHO gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung nur einen ATC-Code erhält, d. h. Darreichungsformen mit ähnlichen Bestandteilen und Stärken haben den gleichen ATC-Code. Schnell freisetzende und retardierte Zubereitungen erhalten in der Regel nur einen ATC-Code. Hierbei legt die WHO die Hauptindikation auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur fest.

Ein Arzneimittel kann mehr als einen ATC-Code erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosierungsstärken oder für zwei oder mehr Applikationswege mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist.

Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

23 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Prednisolon in Monopräparaten erhält verschiedene ATC-Codes, da es in verschiedenen therapeutischen Anwendungsgebieten und in verschiedenen lokalen Applikationsformen eingesetzt wird:

Tabelle 5: ATC-Codes für Prednisolon ATC-Codes ATC-Obergruppe A07E A01 Intestinale Antiphlogistika Mittel zur Behandlung von Hämorrhoiden und Analfissuren zur topischen C05A A04 Anwendung D07A A03 Dermatika H02A B06 Corticosteroide zur systemischen Anwendung R01A D02 Nasale Dekongestiva S01B A04 Ophthalmika S02BA03 Otologika

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008 WIdO 2008

In ihren Richtlinien weist die WHO darauf hin, dass die wesentliche, international bedeutsame therapeutische Anwendung nicht immer den nationalen Ge- gebenheiten bzw. dem nationalen Zulassungsstatus entsprechen muss. Da mit dem GKV-Arzneimittelindex das Ziel verbunden ist, insbesondere den deutschen Arzneimittelmarkt abzubilden, besteht in diesen Fällen die Notwendig- keit, zusätzlich zu den von der WHO vorgeschlagenen ATC-Codierungen eigene ATC-Codierungen zu schaffen. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation nicht dem in Deutschland üblichen Anwendungsgebiet entspricht. Darüber hinaus können national geltende Emp- fehlungen zur Arzneimitteltherapie die Klassifikation in anderen als von der WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahe legen.

Beispiel: Nach den Richtlinien der WHO sollen Antihistaminika-haltige Präparate, die häufig auch als Antiemetika eingesetzt werden, unter R06 – Antihistaminika zur systemischen Anwendung – klassifiziert werden. Da es im bundesdeutschen Arzneimittelmarkt Zubereitungen gibt, die vornehmlich als Antiemetika (ATC- Hauptgruppe A) und nicht zur Behandlung allergischer Erkrankungen (ATC- Hauptgruppe R) eingesetzt werden, wurde auf nationaler Ebene unter A04A B – Antihistaminika – eine eigene 4. Ebene für diese Präparate geschaffen. Damit wird für Deutschland eine Analyse gemäß der zugelassenen Indikationsgebiete ermöglicht. Bei Auswertungen nach dem internationalen Standard werden alle

24 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Arzneimittel, die sich unter A04A B befinden, unter dem international gültigen „Zielcode“ R06 – Antihistaminika zur systemischen Anwendung – gezählt.

Im Normalfall haben verschiedene Stereoisomeren unterschiedliche ATC-Codes. Ausnahmen werden in den Richtlinien für die jeweilige ATC-Gruppe beschrieben.

Ein neuer Wirkstoff, der nicht eindeutig zu einer bereits vorhandenen ATC- Gruppe verwandter Wirkstoffe der 4. Ebene gehört, wird in der Regel einer X- Gruppe („Andere Arzneimittel“) zugeordnet. Um zu vermeiden, dass es auf der 4. Ebene mehrere Gruppen gibt, die nur einen einzigen Wirkstoff enthalten, werden neue Gruppen auf der 4. Ebene nur dann gebildet, wenn es mehr als einen Wirkstoff gibt, der dieser Gruppe zugeordnet werden kann. Als Folge davon werden neue und innovative Arzneimittel häufig einer Gruppe für „An- dere Arzneimittel“ (X-Gruppe) zugeordnet. Ist jedoch damit zu rechnen, dass in näherer Zukunft mehr als ein Wirkstoff eingeführt wird, kann eine neue 4. Ebene geschaffen werden.

Prodrugs erhalten in der Regel eigene ATC-Codes, wenn sich die Dosierungen unterscheiden und/oder wenn Prodrug und aktiver Metabolit unterschiedliche Freinamen tragen.

Tabelle 2–3: ATC-Codes für Pivmecillinam und Mecillinam

Tabelle 6: ATC-Codes für Pivmecillinam und Mecillinam ATC-Codes ATC-Bedeutung J01C A08 Pivmecillinam J01CA 11 Mecillinam

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008 WIdO 2008

2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten

Monopräparate werden folgendermaßen definiert:

• Zubereitungen, die einen Wirkstoff enthalten (einschließlich Mischung der Stereoisomeren)

25 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

• Arzneimittel, die zusätzlich zu einem Wirkstoff Hilfsstoffe enthalten, um die Stabilität der Zubereitung zu erhöhen (z. B. Impfstoffe, die geringe Antibioti- kamengen enthalten), um die Dauer der Wirkung zu erhöhen (z. B. Depotzu- bereitungen) und/oder die Resorption zu verbessern (z. B. verschiedene Lö- sungsmittel in diversen Dermatika), werden ebenfalls als Monopräparate betrachtet.

Die Klassifikation der Monopräparate erfolgt auch in Deutschland nach den oben genannten Grundregeln.

2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten

Präparate mit mehr als einem Wirkstoff werden als Kombinationspräparate betrachtet. Sie werden nach folgenden Grundregeln klassifiziert:

a) Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, werden normalerweise auf der 5. Ebene mit den Codes 20 oder 30 klassifiziert. Ergänzend zur WHO werden in Deutschland soweit möglich Kombinationsprä- parate mit mehr als zwei chemisch-synthetischen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 20 und Kombinationsprä- parate mit mehr als zwei pflanzlichen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene an- gehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 30 klassifiziert.

Beispiel: Tabelle 7: Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören ATC- ATC-Bedeutung N01B B02 Lidocain N01B B04 Prilocain N01B B20 Kombinationen (z. B. Lidocain und Prilocain) A03A P01 Pfefferminzblätter A03A P03 Fenchelfrüchte A03A P30 Kombinationen (z. B. Pfefferminzblätter und Fenchelfrüchte)

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2008 WIdO 2008

26 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

b) Kombinationspräparate mit mehr als zwei Wirkstoffen, die nicht derselben 4. Ebene angehören, werden mit Codes der 50er Reihe klassifiziert. Beispiel: Tabelle 8: Kombinationspräparate, die nicht derselben 4. Ebene angehören ATC-Codes ATC-Bedeutung R06A A02 Diphenhydramin R06A A52 Diphenhydramin, Kombinationen

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008 WIdO 2008

Verschiedene Kombinationspräparate mit demselben Wirkstoff als Hauptwirk- prinzip erhalten im Normalfall denselben ATC-Code. Daher werden Präparate, die die Kombinationen Phenylpropanolamin + Brompheniramin und Phenyl- propanolamin + Cinnarizin enthalten, jeweils mit dem Code R01B A51 klassifiziert.

Besitzt ein Wirkstoff innerhalb einer 4. Ebene keinen eigenen siebenstelligen ATC-Code, werden ergänzend zur WHO Kombinationen dieses Wirkstoffs mit anderen Mitteln auf der 5. Ebene mit der Codeendziffer 50 klassifiziert.

Beispiel: Tabelle 9: Kombinationspräparate, die keinen eigenen siebenstelligen ATC-Code besitzen ATC-Codes ATC-Bedeutung A07F A Mikrobielle Antidiarrhoika A07F A50 Mikrobielle Antidiarrhoika, Kombinationen

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008 WIdO 2008

c) Kombinationspräparate, die psycholeptische Arzneistoffe enthalten, die nicht unter N05 – Psycholeptika – oder N06 – Psychoanaleptika – klassifiziert sind, werden auf eigenen 5. Ebenen mit Codes der 70er Serien eingeordnet.

27 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Beispiel: Tabelle 10: Kombinationspräparate, die psycholeptische Arzneistoffe enthalten1 ATC-Codes ATC-Bedeutung N02B A71 Acetylsalicylsäure, Kombinationen mit Psycholeptika Präparate, die neben Psycholeptika weitere Wirkstoffe enthalten, werden ebenfalls hier klassifiziert.

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008 WIdO 2008

Zusätzlich zu den aktuell geltenden ATC-Codierungen der WHO wurden in Deutschland weitere ATC-Codierungen geschaffen, die eine Analyse Psycho- leptika-haltiger Zubereitungen erlauben, die nicht unter N05 – Psycholeptika – eingruppiert wurden. Die betroffenen Zubereitungen erhalten gemäß der WHO- Empfehlung eigene 5. Ebenen unter Verwendung der entsprechenden 70er Se- rie.

Einige Kombinationspräparate, die Psycholeptika enthalten, wurden auf einer separaten 3. oder 4. Ebene klassifiziert (z. B. A03C – Spasmolytika in Kombina- tion mit Psycholeptika).

Einigen bedeutenden Kombinationspräparaten, z. B. Beta-Rezeptoren-Blockern und Diuretika, wurden eigene ATC-Codes der 3. oder 4. Ebene zugeordnet.

2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und Anthroposophika

Homöopathische und anthroposophische Zubereitungen erhalten soweit mög- lich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H gekennzeichnet sind.

Beispiel: Tabelle 11: Klassifikation von Homöopathika ATC-Codes ATC-Bedeutung A01A Stomatologika A01A H Homöopathische und anthroposophische Stomatologika

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2008 WIdO 2008

28 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Pflanzliche Zubereitungen erhalten soweit möglich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben P gekennzeichnet sind.

Beispiel: Tabelle 12: Klassifikation pflanzlicher Zubereitungen ATC-Codes ATC-Bedeutung G04B Andere Urologika, inkl. Spasmolytika G04B P Pflanzliche Urologika

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2008 WIdO 2008

2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation

Nach den Richtlinien der WHO sollen Änderungen des bestehenden internationalen ATC-Systems auf ein Minimum reduziert bleiben. Entsprechende Ände- rungswünsche müssen per Antrag beim WHO-Zentrum eingereicht werden. Sollen diese Anträge berücksichtigt werden, müssen diverse Kriterien erfüllt sein, die in den Richtlinien zur Änderung der ATC-Klassifikation nachgelesen werden können (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008b, 2008d).

Das jährliche Update der WHO-Klassifikation wird direkt nach der offiziellen Publikation in das deutsche Klassifikationssystem des GKV-Arzneimittelindex übertragen. Kollidieren neue WHO-Codierungen mit bereits vorhandenen deutschen ATC-Codierungen, werden diese zugunsten der WHO-Codierungen auf andere Plätze verschoben. Die in Deutschland bereits festgelegten Tagesdosen werden, soweit die DDD-Empfehlung der WHO dem nationalen Zulassungssta- tus entspricht, angepasst.

29 3 DDD

3 DDD

3.1 Definition

Um die Mengenkomponente der Arzneimittelverordnungen genauer erfassen zu können, bedarf es einer definierten Größe, die nur den medizinisch begründe- ten Bedarf eines Arzneimittels berücksichtigt und unabhängig ist von markttechnischen Einflüssen wie Preisänderungen und Änderungen der Packungs- größe.

Als unabhängige Vergleichsgröße hat sich hier die definierte Tagesdosis eines Arzneimittels (defined daily dose; DDD) etabliert. Die allgemein anerkannte Definition dieser Größe lautet:

Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

Bei der DDD handelt es sich somit um eine rein rechnerische Größe, die nicht unbedingt die empfohlenen Dosierungen oder die tatsächlich angewendeten Dosierungen (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt.

Die Dosierungen für einen bestimmten Patienten oder eine Patientengruppe können sich in Abhängigkeit von individuellen Gegebenheiten wie Körper- gewicht und Alter oder pharmakokinetischen Faktoren von der DDD unterscheiden.

Sind gravierende Unterschiede zwischen den DDD- und den PDD-Werten zu erkennen, so müssen diese bei der Erstellung und Beurteilung von Arzneimit- telverbrauchsstatistiken diskutiert werden. Hierfür ist es notwendig, dass vor der Interpretation der Verbrauchszahlen die Berechnungsgrundlagen der wirk- stoffbezogenen definierten Tagesdosen bekannt sind.

Ziel des GKV-Arzneimittelindex ist es, den Arzneimittelverbrauch in Deutsch- land für den ambulanten Bereich, der zu Lasten der GKV abgerechnet wird, zu beschreiben. Daher ist es in einigen Fällen notwendig, von der Systematik der WHO abzuweichen, um Unstimmigkeiten mit den deutschen Gegebenheiten zu

30 3 DDD

vermeiden. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation mit zugeordneter DDD nicht dem in Deutschland übli- cherweise eingesetzten Anwendungsgebiet und den empfohlenen Tagesdosen entspricht. Darüber hinaus wurden abweichend von der WHO auf nationaler Ebene auch für topische Zubereitungen, Sera, Impfstoffe, antineoplastische Mittel, allgemeine und lokale Anästhetika und Kontrastmittel DDD festgelegt. Die hierfür entwickelte Systematik zur DDD-Vergabe für Arzneimittel in Deutschland bzw. notwendige Abweichungen von der WHO-Systematik werden in der Methodik der ATC-Klassifikation zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen eingehend beschrieben und erläutert.

Die WHO weist darauf hin, dass die in DDD angegebenen Arzneimittelver- brauchsdaten nur eine grobe Schätzung des Arzneimittelkonsums wiedergeben, nichtein exaktes Bild des tatsächlichen Verbrauchs.. Mit der DDD steht eine feste Maßeinheit zur Verfügung, mit deren Hilfe Wissenschaftler unabhängig vom Preis und von der Darreichungsform, Trends beim Arzneimittelverbrauch abschätzen und Vergleiche zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen an- stellen können.

3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung

Prinzipiell wird innerhalb eines ATC-Codes für jeden Applikationsweg nur eine DDD vergeben.

Wird eine neue DDD festgelegt, werden verschiedene Literaturquellen benutzt, um den besten Überblick über die tatsächliche oder erwartete Verwendung eines Arzneistoffs zu bekommen.

In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung gibt die WHO einige grundsätzliche Regeln für die Berechnung einer DDD vor (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2008b). Bei der DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt werden diese Empfehlungen als bindend angesehen. Begründete Abweichungen bzw. Ergänzungen im deutschen ATC/DDD-System sind in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung entsprechend beschrieben.

31 3 DDD

3.2.1 Monopräparate

Monopräparate sind Arzneimittel, die nur einen wirksamen Bestandteil (ein- schließlich stereoisomerer Mischungen) enthalten.

Die DDD für Monopräparate basieren normalerweise auf einer Monotherapie. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien angeführt:

• Mittlere Erwachsenendosis für die Hauptindikation nach dem ATC-Code.

Bezieht sich die empfohlene Dosis auf das Körpergewicht, wird für einen Er- wachsenen ein Gewicht von 70 kg angenommen. Dabei ist darauf hinzuweisen, dass die für Erwachsene festgelegte DDD auch für spezielle Kinder- Darreichungsformen (z. B. Mixturen, Suppositorien) gilt. Ausnahmen bestehen bei einigen Produkten, die ausschließlich für Kinder bestimmt sind, z. B. Wachstumshormone und Fluoridtabletten.

• Bei der Festlegung der DDD wird normalerweise die Erhaltungsdosis bevorzugt. Einige Arzneimittel werden mit unterschiedlichen Initialdosen eingesetzt, ohne dass sich dies in der DDD widerspiegelt. • Im Allgemeinen wird die therapeutische Dosis verwendet. Besteht jedoch die Hauptindikation in der Prophylaxe, wird diese Dosis verwendet, z. B. bei Fluoridtabletten (A01A A01) und einigen Malariamitteln. • Eine DDD wird gewöhnlich nach dem vom Hersteller angegebenen Inhalt (Stärke) des Präparates festgelegt. Unterschiedliche Salze einer Substanz erhalten im Normalfall keine unterschiedlichen DDD. Ausnahmen werden in den Richtlinien der jeweiligen ATC-Gruppen beschrieben. Zum Beispiel wird bei den DDD von Malariamitteln die Menge der Base zugrunde gelegt.

Ergänzend zur WHO erfolgt die DDD-Berechnung für den deutschen Arzneimit- telmarkt soweit möglich auf dem üblicherweise verwendeten Salz bzw. auf der zugrunde liegenden Base oder Säure, um auch bei stark voneinander abweichenden Molekulargewichten der verschiedenen Salze eine Vergleichbarkeit der Arzneistoffmenge pro DDD zu gewährleisten.

• Verschiedene Stereoisomeren erhalten normalerweise jeweils getrennte DDD und ATC-Codes. Die DDD von Stereoisomeren werden bei den jeweiligen ATC-Gruppen angegeben.

32 3 DDD

• Prodrugs, denen kein eigener ATC-Code zugeordnet wurde, erhalten im Normalfall auch keine eigene DDD. • Die DDD für unterschiedliche Darreichungsformen desselben Arzneimittels ist häufig identisch. Unterschiedliche DDD können dann vergeben werden, wenn die Bioverfügbarkeit für die verschiedenen Applikationswege (z. B. orale und parenterale Verabreichung von Morphin) stark variiert oder wenn die Darreichungsformen mit unterschiedlichen Indikationen verwendet werden. Wenn der Einsatz parenteraler Darreichungsformen nur einen kleinen Teil des Gesamtverbrauchs für eine bestimmte Indikation ausmacht, erhalten die entsprechenden Zubereitungen keine eigene DDD, auch wenn die Biover- fügbarkeit der oralen Darreichungsform von diesen stark abweicht. • Parenterale Zubereitungen für die intravenöse (i.v.) und intramuskuläre (i.m.) Applikation haben dieselbe DDD. • Sind seitens der WHO keine DDD-Vorgaben vorhanden, werden für den nationalen Bereich entweder so genannte durchschnittliche Hersteller-DDD berechnet oder die DDD gemäß der zugelassenen Herstellerdosierung festgelegt. Die zugrunde liegende Methodik ist den Kapiteln 3.2.5.3 bzw. 3.2.6 zu entnehmen. • Die DDD ist fast immer ein Kompromiss und beruht auf einer Analyse der zur Verfügung stehenden Informationen einschließlich der in verschiedenen Ländern verwendeten Dosierungen, falls diese Information verfügbar ist. In manchen Fällen ist die DDD eine Dosis, die nur selten – wenn überhaupt – verschrieben wird, da sie einen Mittelwert von zwei oder mehreren häufig verwendeten Dosierungsempfehlungen darstellt.

3.2.2 Pädiatrische DDD

DDD basieren normalerweise auf der Anwendung bei Erwachsenen. Bei Arz- neimitteln, die für die Anwendung bei Kindern zugelassen sind, variieren die Dosierungsempfehlungen je nach Alter und Körpergewicht. Viele bei Kindern angewendete Arzneimittel sind nicht für diesen Zweck zugelassen, so dass es keine Dokumentation bezüglich der Dosierung gibt.

In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung weist die WHO daher normalerweise keine pädiatrische DDD zu. Abweichend von der WHO werden im deutschen System für Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind, gemäß den zugelassenen Herstellerdo-

33 3 DDD

sierungen für Kinder und der Standardliteratur zur Pharmakotherapie in der Pädiatrie eigene Kinder-DDD festgelegt. In der Regel werden die Dosierungs- empfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 Kilo- gramm zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7-8 Jahren. Als Standardliteratur werden folgende Werke in der jeweils aktuellen Auflage zu Rate gezogen:

• Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London. • von Harnack G A, Janssen F: Pädiatrische Dosistabellen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. • Haffner, Schulz, Schmid, Braun: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

3.2.3 Kombinationspräparate

Die Klassifikation erfolgt nach folgenden Regeln:

DDD für Kombinationspräparate werden festgelegt, indem die Kombination prinzipiell als eine Tagesdosis gezählt wird, ganz gleich, wie viele Wirkstoffe sie enthält. Enthält ein Therapieplan eines Patienten z. B. zwei Monopräparate, wird der Verbrauch gemessen, indem die DDD jedes der beiden Monopräparate einzeln gezählt wird. Enthält ein Therapieplan jedoch ein Kombinationspräpa- rat mit zwei Wirkstoffen, ist der in DDD gemessene Verbrauch normalerweise niedriger, weil die DDD für das Kombinationspräparat nur einmal gezählt wird.

Beispiel I: Behandlung mit zwei Arzneimitteln mit je einem Wirkstoff: Arzneimittel A: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X (DDD = 20 mg) Arzneimittel B: Tabletten mit 25 mg Wirkstoff Y (DDD = 25 mg)

Das Dosierungsschema von täglich 1 Tablette A plus 1 Tablette B wird als Verbrauch von 2 DDD gezählt.

Beispiel II: Behandlung mit einem Kombinationspräparat, das zwei Wirkstoffe enthält: Arzneimittel C: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X und 12,5 mg Wirkstoff Y.

34 3 DDD

Die DDD des Kombinationspräparats wird als 1 DE1 = 1 Tablette ausgewiesen.

Das Dosierungsschema 1 Tablette C täglich wird als 1 DDD gezählt (obwohl dies 1,5 DDD der einzelnen Wirkstoffe entspricht).

Bei der DDD-Zuweisung für Kombinationspräparate werden folgende Prinzi- pien angewandt:

1. Bei Kombinationspräparaten (außer Kombinationspräparate zur Behandlung der Hypertonie; siehe Punkt 2 weiter unten), deren ATC-Code den Haupt- wirkstoff bezeichnet (d. h. bei Kombinationen der 50er und 70er Serien und für einige Kombinationen der 4. Ebene), sollte die DDD des Kombinations- präparates der DDD des Hauptwirkstoffs entsprechen.

2. Bei Kombinationspräparaten zur Behandlung der Hypertonie (d. h. ATC- Gruppen C02L, C02N, C03E, C07B-F, C08 and C09) basieren die DDD auf der mittleren Anzahl der täglichen Dosierungsintervalle. Dies bedeutet, dass 1 Tablette als DDD für Kombinationspräparate gilt, die einmal täglich gegeben werden, während 2 Tabletten als DDD für Kombinationspräparate gilt, die zweimal täglich gegeben werden, und 3 Tabletten als DDD für Kombinati- onspräparate gilt, die dreimal täglich gegeben werden etc. Diese Regel bedeutet, dass die zugewiesenen DDD von den DDD für den Hauptwirkstoff (gemäß ATC-Code) abweichen können.

Eine Liste aller Kombinationspräparate der international gültigen Klassifikati- on, bei denen die zugewiesene DDD von den beiden oben aufgeführten Regeln abweicht, ist beim WHO-Zentrum erhältlich und kann zudem auf der Website (http://www.whocc.no/atcddd/) aufgerufen werden.

Abweichend von der WHO werden in Deutschland die DDD der Liste der Kom- binationspräparate nur verwendet, wenn sie den Dosierungsempfehlungen der Hersteller aus der Fachinformation entsprechen.

______1 Eine DE entspricht einer Dosiseinheit.

35 3 DDD

3.2.4 Andere Faktoren

3.2.4.1 Gruppen mit „fixen Dosen“

Bei einigen Präparategruppen erschien es am zweckmäßigsten, den durchschnittlichen Einsatz innerhalb einer Gruppe zu schätzen statt exakte Dosen für jedes einzelne Präparat festzulegen, z. B. Hustenmittel in ATC-Gruppe R05 und Multivitaminpräparate in ATC-Gruppe A11. So kann bei den Multivitaminen die Zusammensetzung der verschiedenen Präparate unterschiedlich sein, die durchschnittliche empfohlene Dosierung ist jedoch üblicherweise dieselbe. Sol- che DDD werden als „fixe Dosen“ bezeichnet.

Bei einigen ATC-Gruppen wurde entschieden, allen Kombinationspräparaten fixe DDD, z. B. als Anzahl Tabletten unabhängig von deren Dosisstärke, zuzu- weisen. Diese Regeln sind in den Kapiteln der entsprechenden ATC-Ebene in dieser Veröffentlichung aufgeführt (z. B. ATC-Gruppen A02A D, A02B D und A02B X).

Für Augentropfen zur Glaukomtherapie wurde in den verschiedenen Unter- gruppen – ungeachtet der jeweiligen Dosisstärke – eine fixe DDD festgelegt. Diese basiert auf der Annahme, dass ungeachtet der Stärke pro Applikation nur ein Tropfen je Auge verabreicht wird.

Wurden fixe Dosen festgelegt, werden diese in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppen näher beschrieben.

3.2.4.2 Depotzubereitungen

Depotzubereitungen (z. B. Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung) erhalten im Normalfall die gleiche DDD wie schnell freisetzende Darreichungs- formen. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppen beschrieben.

3.2.4.3 Intermittierende Dosierung

Bei einigen therapeutischen Stoffgruppen, z. B. Hormonen, werden viele Präpa- rate intermittierend angewendet. In solchen Fällen wird die verabreichte Dosis

36 3 DDD

durch die Anzahl der Tage im Behandlungszeitraum dividiert, um die mittlere Tagesdosis zu erhalten. Dies bedeutet, dass medikamentenfreie Zeiträume zwischen den Behandlungsphasen in den gesamten Behandlungszeitraum einbezogen werden. Diese Regel gilt z. B. auch für antipsychotisch wirksame Depotprä- parate und Kontrazeptiva, die intermittierend angewendet werden.

In der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung findet sich ein Hinweis auf der entsprechenden 4. Ebene, wenn die Behandlungspausen bei der DDD-Festlegung berücksichtigt wurden.

3.2.4.4 Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer wird normalerweise bei der Festlegung der DDD nicht berücksichtigt, auch wenn das Arzneimittel nur über einen kurzen Zeitraum angewendet wird. Ausnahmen von dieser Regel werden bei den entsprechenden ATC-Gruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung erläutert.

3.2.5 Verwendete Einheiten

Bei Monopräparaten werden die DDD so weit wie möglich als Wirkstoffmengen angegeben, wobei folgende Maßeinheiten verwendet werden: g (Gramm), mg (Milligramm), mcg (Mikrogramm), mmol (Millimol), E (Einheit), TSD E (Tausend Einheiten) und MIO E (Million Einheiten). Die Abkürzung E für Einheit (engl. unit) wird sowohl für international gebräuchliche als auch für andere Einheiten verwendet.

Bei Kombinationspräparaten oder Zubereitungen, bei denen eine DDD aus verschiedenen Gründen nicht als Wirkstoffmenge angegeben werden kann, wird die Einheit DE (Dosiseinheit, engl. UD, unit dose) verwendet:

37 3 DDD

• Tabletten, Zäpfchen, Pessare etc. 1 DE entspricht 1 Tablette, 1 Zäpfchen, 1 Pessar etc. • Pulver zur oralen Anwendung 1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein orales Pulver in Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestandteils • Pulver in abgeteilten Dosen zur 1 DE entspricht 1 abgeteilten Dosis des Pulvers oralen Anwendung • Pulver zur Injektion 1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein Pulver zur Injektion in Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestandteils • Pulver zur Inhalation 1 DE entspricht einer abgeteilten Dosis des Pulvers, z. B. 1 Kapsel • Flüssige Zubereitungen zur oralen 1 DE entspricht 5 ml der Zubereitung Anwendung (Mixturen, Sirupe etc.) • Flüssige Zubereitungen zur 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung parenteralen Anwendung (Injektion) • Flüssige Zubereitungen zur rektalen 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung Anwendung • Flüssige Zubereitungen zur 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung Inhalation • Klistiere 1 DE entspricht 1 Klistier • Pflaster zur transdermalen 1 DE entspricht 1 Pflaster Anwendung • Creme zur vaginalen Anwendung 1 DE entspricht 1 Dosis bzw. 1 Anwendung

Die Art der Verabreichung wird mit folgenden Kürzeln gekennzeichnet:

AS = Augensalbe R = rektal AT = Augentropfen S.C. = subkutanes Implantat Inhal = Inhalation SL = sublingual/bukkal N = nasal T = topisch O = oral TD = transdermal P = parenteral V = vaginal

Allgemein geltende Volumeneinheiten für die DDD-Berechnung Bei Berücksichtigung der individuellen Herstellerempfehlungen werden über die Empfehlungen der WHO hinausgehend folgende Einheiten verwendet:

38 3 DDD

1 Teelöffel entspricht 5 ml 1 Esslöffel entspricht 15 ml 1 Likörglas entspricht 20 ml 1 Wasserglas entspricht 200 ml 1 Scheidenspülung wurde mit 100 ml festgelegt Bei Desinfektionsmitteln wurde eine durchschnittliche DDD von 20 ml festgelegt Bei Gurgellösungen wurden bei fehlenden Mengenangaben 15 ml (entspricht einem Ess- löffel) als Einzeldosis angenommen 1 Messerspitze entspricht 1 g

3.2.6 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der DDD

Die Vergabe von wirkstoffspezifischen DDD erfolgt in Deutschland nach einer einheitlichen Priorisierung.

3.2.6.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines

Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präparatespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO- DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO- Angaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet und/oder die empfohlene Tagesdosis ge- mäß Zulassung offensichtlich nicht mit den deutschen Gegebenheiten in Ein- klang zu bringen ist. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlungen ableiten lässt.

3.2.6.2 Literaturangaben

Liegen keine DDD-Empfehlungen seitens der WHO vor, dafür aber Ergebnisse aus gut dokumentierten Studien oder Angaben in allgemein akzeptierten Stan- dardwerken der Fachliteratur, die auf das in Deutschland zugelassene Anwen- dungsgebiet sowie auf den empfohlenen Tagesdosen der Fachinformationen

39 3 DDD

zutreffen, werden die substanzspezifischen DDD anhand dieser Angaben berechnet. In solchen Fällen wird neben der DDD auch die verwendete Literatur- quelle genannt. Als Standardwerke (jeweils in der aktuellen Auflage) wurden insbesondere zu Rate gezogen:

• Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London. • von Harnack g A, Janssen F: Pädiatrische Dosistabellen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. • Haffner, Schulz, Schmid, Braun: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

Die DDD-Vergabe für Phytopharmaka erfolgt in der Regel nach derselben Me- thodik wie für chemisch-synthetische Stoffe. Soweit für einzelne Pflanzenex- traktzubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufberei- tungskommission E zur Verfügung stehen, werden diese als Basis für eine DDD-Berechnung zugrunde gelegt. Wurden für einen Phytopharmaka-ATC basierend auf den Veröffentlichungen des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes (BGA) bzw. des heutigen Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinproduk- te (BfArM) verbindliche DDD-Werte festgelegt, wird dies an den entsprechenden Stellen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung vermerkt.

3.2.6.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD

Ist weder eine DDD-Empfehlung durch die WHO noch eine gut dokumentierte Literaturstelle verfügbar, so werden für den bundesdeutschen Arzneimittel- markt substanzspezifische durchschnittliche Tagesdosen (sogenannte durchschnittliche Hersteller-DDD) berechnet. Die Berechnung erfolgt nach den Dosie- rungsempfehlungen der Hersteller aus Fachinformation bzw. Gebrauchsinfor- mation. Für jedes Präparat wird in Übereinstimmung mit der WHO die durchschnittliche bei Erwachsenen empfohlene Erhaltungsdosis ermittelt. Die derart erhobenen Werte werden über alle Hersteller arithmetisch gemittelt und in Richtung der am häufigsten ausgesprochenen Herstellerempfehlung auf- bzw. abgerundet. Erfolgt die Berechnung über eine Hauptindikation, ist dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung dokumentiert. Ansons- ten handelt es sich bei der angegebenen Hersteller-DDD um die gemittelte DDD über alle zugelassenen Indikationen.

40 3 DDD

Eine durchschnittliche Hersteller-DDD wird üblicherweise erst dann berechnet, wenn mehr als zwei verordnungs- bzw. umsatzrelevante Präparate mit gleichem ATC, gleichem Indikationsgebiet und vergleichbarer Herstellerempfehlung in der Datenbank des GKV-Arzneimittelindex registriert sind.

3.2.6.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung

Sind die oben genannten Voraussetzungen zur Berechnung einer mittleren Her- steller-DDD nicht erfüllt, wird die DDD gemäß den für das Arzneimittel spezifischen Herstellerempfehlungen ermittelt. Hierzu werden mit absteigender Wich- tigkeit Fachinformationen, die Angaben aus der aktuellen Roten Liste (Rote Liste Service GmbH), Gebrauchsinformationen, ABDA-Datenbank-Informa- tionen, Internet-Informationen oder Herstellerinformationen per Telefon/Fax/ Post hinzugezogen. Auch bei Rückmeldung der pharmazeutischen Hersteller, die die vom GKV-Arzneimittelindex ermittelte DDD im Rahmen des Anhö- rungsverfahrens verändert haben wollen, werden die mittleren Hersteller-DDDs zur Überprüfung herangezogen.

3.2.7 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO

3.2.7.1 Allgemeine Grundregeln

Die definierte Tagesdosis (DDD) eines Arzneimittels ist gemäß WHO-Definition die durchschnittliche Erhaltungsdosis in der jeweiligen Hauptindikation, die bei Erwachsenen pro Tag vermutlich eingesetzt wird. Die Festlegung von Hauptin- dikation und dazugehöriger Erhaltungsdosis obliegt derzeit dem Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology der WHO in Oslo.

Um dem WHO-Zentrum nicht vorzugreifen, wird bei der DDD-Festlegung für ein bestimmtes Arzneimittel auf nationaler Ebene die mittlere Erhaltungsdosis gemittelt über alle angegebenen Indikationsgebiete zugrunde gelegt. Hiervon wird nur dann abgewichen, wenn bereits von der WHO für eine Wirkstoffgrup- pe eine Hauptindikation festgelegt wurde, nach der die bisher verfügbaren DDD ermittelt wurden. Wird bei der Berechnung einer Hersteller-DDD eine Hauptin- dikation angenommen wird dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und

41 3 DDD

DDD-Festlegung in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen dokumentiert.

Beispiel: N06A X02 – Tryptophan: durchschnittliche Hersteller-DDD von 1.000 mg nur für die Behandlung von Schlafstörungen.

Formulierungen wie „Regeldosis“, „im Allgemeinen“ und „zur Dauertherapie“ werden als Empfehlungen für die Erhaltungsdosis gewertet. Unberücksichtigt bleiben dagegen Formulierungen wie „kann“ und „nach Bedarf“. Werden An- gaben zur Anwendungshäufigkeit oder zur Applikationsmenge in Klammern gesetzt, werden diese als „kann“-Formulierung gewertet und bei der DDD- Berechnung nicht berücksichtigt.

Werden für die DDD-Berechnung die Dosierungen der Akutbehandlung zugrunde gelegt, ist dies in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung vermerkt.

Für die Festlegung der DDD gemäß den Dosierungsempfehlungen der Hersteller werden die Mittelwerte aus der niedrigsten und höchsten empfohlenen Tages- dosis für jede zugelassene Indikation arithmetisch gemittelt.

Arzneimittel zur Anwendung bei Kindern Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind (Beispiel: Kindersuppositorien, Tabletten und Dragees zur oralen Anwendung bei Kindern, Kinder-Inhalate etc.), erhalten eine eigene Kinder-DDD. Die Be- rechnung der DDD erfolgt dabei gemäß den Grundregeln der WHO unter Be- rücksichtigung der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikations- gebiet gemäß ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsge- biete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen.

In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 Kilogramm zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7–8 Jahren.

Arzneimittel zur Anwendung bei Erwachsenen Die Berechnung der DDD erfolgt gemäß den Grundregeln der WHO auf Basis der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikationsgebiet gemäß

42 3 DDD

ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsgebiete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen.

In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Erwachsene mit einem mittleren Körpergewicht von 70 Kilogramm zugrunde gelegt. Bei Dosierungs- empfehlungen, die die Körperoberfläche berücksichtigen, wird die durchschnittliche Körperoberfläche eines Erwachsenen mit 1,8 m2 angenommen.

3.2.7.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit

Fehlen in der Dosierungsempfehlung zu einem Arzneimittel genauere Angaben zu Einzeldosis und Applikationshäufigkeit und sind stattdessen maximale Ta- gesdosen erwähnt, wird als DDD die halbmaximale Tagesdosis festgelegt.

Beispiel: Einzeldosis für einen Erwachsenen 1–2 Tabletten, maximale Tagesdosis 8 Tab- letten: DDD = 4 Tabletten.

Wurden in den Herstellerempfehlungen Formulierungen wie „bis zu x-mal täg- lich“ verwendet, so wurde zur DDD-Ermittlung mit „1–x mal täglich“ gerech- net.

Beispiel: „bis zu fünf-mal täglich 1–3 Tabletten“ heißt demnach „1–5-mal 1–3 Tabletten pro Tag“. Nach der oben angegebenen Berechnungsweise sind das 1–15 Tablet- ten täglich, d. h. durchschnittlich 8 Tabletten pro Tag.

Wenn die Anwendung „zu den Mahlzeiten“ empfohlen wird, werden bei Er- wachsenen 3 Mahlzeiten pro Tag berechnet.

Beispiel: 1–2 Tabletten zu den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen bedeutet demnach: (3 +1) x 1–2 Tabletten pro Tag, d. h. 6 Tabletten pro Tag.

Wenn die Anwendung „mehrmals täglich“ empfohlen wird, wird eine viermali- ge Anwendung pro Tag zur DDD-Berechnung festgelegt.

43 3 DDD

Bei Dosierungsangaben, die sich auf die Häufigkeit der Stillmahlzeiten beziehen, wurde pro Tag eine sechsmalige Anwendung angenommen. Dies entspricht einer Stillmahlzeit alle 4 Stunden.

Wenn die Dosierungsempfehlung des Herstellers nicht auf Tage, sondern auf Stunden bezogen wird, wird eine durchschnittliche Einnahmezeit von 12 Stun- den pro Tag für die DDD-Berechnung zugrunde gelegt (entspricht einem „Arz- neitag“ in der ambulanten Versorgung). Von dieser Regel wird abgewichen, wenn ein anderes Medikationsintervall, beispielsweise in der Schmerztherapie, erforderlich ist.

Beispiel: Bei der Empfehlung „alle 2 Stunden eine Tablette im Mund zergehen lassen“ wird die DDD auf 6 Tabletten festgelegt.

3.2.7.3 Angaben zur Dosierungseinheit

A. Feste Arzneiformen (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Beutel) Für eine Einzeldosis wird eine abgeteilte Arzneiform gemäß den WHO- Empfehlungen angenommen (Beispiel: 1 Tablette, 1 Suppositorium, 1 Beutel).

B. Halbfeste Arzneiformen (z. B. Pasten, Salben, Cremes) Allgemeine Grundregeln für die Berechnung von DDD bei Externa Die WHO hat für die meisten halbfesten Arzneiformen keine DDD- Empfehlungen erarbeitet. Darüber hinaus gibt es nur wenige quantitative An- gaben über die benötigte Menge von topisch anwendbaren Arzneimitteln (Ex- terna) in der Literatur. Übliche Mengen bei der Verordnung von Salben sind von Lembeck (Lembeck 1964) angegeben worden, jedoch ohne Angabe des Verordnungszeitraums. Weitere Angaben finden sich bei Arndt und Clark (1979). Danach bedeckt 1 g Creme ungefähr eine Hautfläche von ca. 10 cm x 10 cm, 1 g Salbe etwa 10 Prozent mehr. Für eine einmalige Applikation von Creme oder Salbe werden ungefähr folgende Mengen benötigt:

• Gesicht 2 g • Rücken 3 g • Hände 2 g • Brust und Bauch 3 g • Arm 3 g • Bein 4 g

44 3 DDD

Für eine Lotion sollten diese Mengen verdoppelt werden.

Deutsche Dermatologen gehen davon aus, dass diese Zahlen auch auf deutsche Verhältnisse übertragbar sind. Andere quantitative Angaben sind nicht bekannt.

Da im Augenblick weder von Seiten der WHO noch aus der Literatur genauere Angaben zur Verfügung stehen, wird für den deutschen Arzneimittelmarkt für Externa eine Einzeldosis mit einer Menge von 1 g festgelegt. Unterschiede ein- zelner Arzneiformen (Lösungen, Lotionen, Creme, Salbe, Gel, Paste, Puder, Spray) werden im Allgemeinen nicht berücksichtigt. Angaben zur Länge des Salbenstrangs und zur Auftragdicke werden im Allgemeinen nicht berücksich- tigt. Von diesem Vorgehen ist nur in begründeten Ausnahmefällen unter An- gabe des Grundes abzuweichen.

Die durchschnittliche Tagesdosis errechnet sich aus dem Produkt von Einzeldo- sis und Anwendungshäufigkeit. Fehlen Angaben zur Anzahl der Einzeldosen pro Tag, so wird die DDD mit 1 g festgelegt.

Berechnung von DDD bei halbfesten Zubereitungen zur begrenzten lokalen Anwendung Bei halbfesten Zubereitungen, die nur auf lokal begrenzten Flächen eingesetzt werden (Stomatologika, antivirale Lippencremes, Warzenmittel, Augensalben), wird die DDD mit einem Zehntel der konventionellen Einzeldosis für Externa, entsprechend 0,1 g pro Einzeldosis, berechnet.

Berechnung von DDD für Pflasterzubereitungen Bei Arzneistoff-haltigen Pflasterzubereitungen, für die es keine international gültige DDD-Empfehlung seitens der WHO gibt, wird die DDD in Anlehnung an die Berechnungsregeln für halbfeste Arzneizubereitungen zur topischen An- wendung auf eine zu behandelnde Hautfläche von 10 x 10 cm2 festgelegt.

Berechnung von Hersteller-DDD für Externa Sind die Voraussetzungen für die Berechnung einer Hersteller-DDD erfüllt, wird von dem o. a. Verfahren zur DDD-Berechnung nur dann abgewichen, wenn in der überwiegenden Zahl der Fälle bereits von den Herstellern genaue Angaben zur Salbenmenge pro Anwendung gegeben werden. Zur Berechnung einer mittleren Hersteller-DDD müssen in diesem Fall von allen Herstellern genauere Angaben zur Applikationsmenge (g bzw. ml Externum pro Anwendung) und Applikationshäufigkeit (x-mal pro Tag) vorliegen. Aus den DDD der individuel-

45 3 DDD

len Herstellerempfehlungen wird das arithmethische Mittel errechnet und in Richtung der am häufigsten ausgesprochenen Herstellerempfehlung auf- bzw. abgerundet (siehe Erläuterungen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung zur ATC-Hauptgruppe M).

Um eine möglichst gute Vergleichbarkeit der angegebenen DDD zu erhalten, sollte die DDD-Berechnung innerhalb einer Wirkstoffgruppe nur nach jeweils einem Verfahren (basierend auf den Herstellerangaben zur Anwendungsmenge pro Applikation bzw. basierend auf der Richtmenge von 1 g pro Applikation) erfolgen.

C. Flüssige Arzneiformen (z. B. Tropfen, Säfte, Sprays, Lösungen)

Allgemeine Grundregeln bei flüssigen Arzneiformen Fehlende Mengenangaben zu Tropfen und Sprays werden – soweit möglich – beim Hersteller direkt erfragt. Dies betrifft beispielsweise Angaben zur Tropfen- zahl pro ml bzw. g, zur Dichte flüssiger Zubereitungen und zur Volumenangabe für einen Sprühstoß bei Sprayzubereitungen.

Sind keine anders lautenden Angaben verfügbar, da das Präparat bereits außer Handel ist bzw. der Hersteller eine nähere Auskunft verweigert, werden die folgenden durchschnittlichen Angaben verwendet:

Bei wässrigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen wässriger Lösungen wird mit 20 Tropfen pro ml bzw. g berechnet.

Bei ethanolhaltigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen ethanolhaltiger Lösungen wird unabhängig vom Ethanolgehalt mit durchschnittlich 30 Tropfen pro ml bzw. g berechnet.

Wenn ein Fertigarzneimittel noch weitere Bestandteile enthält, die die Viskosi- tät beeinflussen, kann der tatsächliche Tropfengehalt pro ml bzw. g von dem hier angegebenen Wert abweichen.

Bei Sprayzubereitungen: Fehlen entsprechende Angaben, wird die Einzeldosis pro Sprühstoß bei Sprays zur großflächigen Anwendung mit 1 ml angenommen, Sprühstöße von Sprays zur kleinflächigen lokalen Anwendung im Mund, Dosiersprays bei Nasentropfen und Aerosolen werden mit 0,1 ml berechnet.

46 3 DDD

Augentropfen/Ophthalmika Wenn entsprechende Angaben fehlen, wird für halbfeste und flüssige Ophthal- mika entsprechend der kleinen Fläche der Konjunktiven ein Zehntel der derma- tologischen Standarddosis als Einzeldosis, entsprechend 0,1 ml bzw. g, angenommen.

Im Allgemeinen sind gemäß den Empfehlungen der WHO die DDD für Ophthalmika als Tagesdosis pro Auge zu verstehen (z. B. antibiotische Augen- tropfen, vitaminhaltige Augentropfen). Wird von dieser Grundregel abgewichen und bezieht sich die Tagesdosis auf die Behandlung beider Augen, ist dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung im Kapitel zur ATC- Hauptgruppe S vermerkt (beispielsweise Glaukomtherapie, antiallergische The- rapie, künstliche Tränen).

3.2.7.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen

Für jede in einer Kombinationspackung enthaltene Darreichungsform werden die DDD entsprechend den o. g. Grundregeln ermittelt. D. h. ist eine WHO- Empfehlung vorhanden, so wird diese als Basis für die Berechnung der DDD eines Kombinationspartners zugrunde gelegt. Ansonsten erfolgt die Berechnung anhand der Priorisierung der verfügbaren Informationsquellen. Bei der DDD- Festlegung von Kombinationspackungen soll die therapeutische Intention, die zur Verschreibung einer Kombinationspackung führt, berücksichtigt werden.

Bei Darreichungsformen, die gleichzeitig angewendet werden sollen, bestimmt der Kombinationspartner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der gesamten Kombinationspackung.

Beispiel: Kombinationspackung aus 15 ml Nasenspray (300 mg Wirkstoff) und 10 ml Augentropfen (200 mg Wirkstoff). Inhaltsstoff: Cromoglicinsäure:

Unter R01A C01 findet sich eine WHO-DDD für die nasale Zubereitung von Cromoglicinsäure mit 40 mg täglich. Für den Nasenspray ergeben sich auf Ba- sis der WHO-Empfehlung demnach 7,5 Tagesdosen.

Die Augentropfen werden viermal täglich in jedes Auge verabreicht. Als mittlere Hersteller-DDD resultiert hieraus eine Tagestherapiedosis von 8 mg. Für die Augentropfen ergeben sich auf Basis der mittleren Hersteller-DDD demnach

47 3 DDD

25 Tagesdosen. Gemäß der o. g. Regel bestimmt der Kombinationspartner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der Kombinationspackung. In unserem Beispiel wäre dies das Nasenspray.

Eine Packung enthält demnach 7,5 Tagesdosen bei kombinierter Anwendung von Nasenspray und Augentropfen.

Kommen die in der Kombinationspackung enthaltenen Arzneimittel hingegen nacheinander zur Anwendung, werden die individuell ermittelten Tagesdosen addiert.

Abweichungen von den genannten Regeln werden in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung erwähnt.

48 4 Literatur

4 Literatur

Arndt K A, Clark R A F (1979): Principles of topical therapy. In: Dermatology in General Medicine. 2nd edition, Fitzpatrick T B, Eisen A Z, Wolf K, Freedberg I M, Austen K F (ed). McGraw-Hill Book Company, New York: 1753-1758. Fricke U, Günther J (2001): Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung und ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Bonn. Greiser E, Günther J, Niemeyer M, Schmacke N (2000): Weibliche Hormone – Ein Leben lang. Mehr Schaden als Nutzen? WIdO (Hrsg.), Bonn. von Harnack g A, Janssen F (2003): Pädiatrische Dosistabellen. 13. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. Haffner, Schulz, Schmid, Braun (2008): Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. 12. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Lembeck F (1964): Das 1 x 1 des Rezeptierens. Georg Thieme Verlag, Stuttgart: 66. Martindale (2007): The complete drug reference. 35. edition, Pharmaceutical Press, London. Pharmazeutische Stoffliste (2006-2008): 15. – 16. Auflage, ABDATA, Eschborn/Taunus. Rosian I, Schröder H et al. EURO-MED-STAT: Monitoring expenditure and utilization of medicinal products in the European Union countries. A Public Health approach. European Journal of Public Health, The European Union Health Monitoring Programme. Vol. 13, Suppl. 3, September 2003:95-100. Rote Liste Service GmbH Hrsg. (2007): Rote Liste 2007. ECN Edition Cantor Verlag, Aulendorf. Rote Liste Service GmbH Hrsg. (2008): Rote Liste 2008. ECN Edition Cantor Verlag, Aulendorf. Schwabe U (1995): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation für den deutschen Arzneimittelmarkt. 1. Auflage, GKV-Arzneimittelindex, Bonn. Schwabe U (2004) Einsparpotentiale. In: Schwabe U, Paffrath D (Herausgeber): Arzneiverordnungs-Report 2003 . Springer Verlag, Berlin: 864-914. UMC (2004): Guidelines for Herbal ATC Classification. Uppsala und WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (2004) Herbal ATC-Index. Uppsala.

49 4 Literatur

WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (1991): Guidelines for DDD. Oslo: 17 – 23. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008a): Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification index with Defined Daily Doses (DDDs). Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008b): Guidelines for ATC classification and DDD assignment. Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008c): ATC-Index mit DDD. Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008d): Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.

50 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen

5 Zusammenfassung der Stellungnahmen

Der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (VFA), der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) und der Bundesverband der Arzneimittel- Hersteller (BAH) haben am 30. Mai 2008 Stellungnahmen zum ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex mit Stand April 2008 eingereicht. Diese wurden vom Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) bis zum 6. Juni 2008 in insgesamt 14 Stellungnahmen gegliedert.

Tabelle 13: Eingereichte Stellungnahmen eingereichte Nummer der Verband Unterlagen Stellungnahme Bundesverband der Arzneimittelhersteller e. V. (BAH) 4 Seiten + Anhang 1-2 Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI) 3 Seiten + Anhang 3 Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) 27 Seiten + Anhang 4-14

WIdO 2008

Anschließend wurden die Stellungnahmen im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) fachlich bewertet und mit einer Empfehlung des WIdO versehen. Dabei wurden die eingegangenen Unterlagen in 14 Beschlussvorlagen zu folgenden Gruppen zusammengefasst:

Tabelle 14: Beschlussvorlagen Pflanzliche Wirkstoffe Beschlussvorlagen DDD - Festlegung 1 Chemische Wirkstoffe Beschlussvorlagen DDD-Änderungen 13

WIdO 2008

Das WIdO empfiehlt in 3 Fällen, aufgrund der Stellungnahmen der pharmazeutischen Industrie, eine Änderung in der ATC-Klassifikation und der Tagesdosen durchzuführen, in 5 Fällen lautet die Empfehlung des WIdO, die bestehende Systematik mit Tagesdosen nicht zu ändern. In 6 Fällen wurden die Ände-

51 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen

rungsvorschläge bereits in vorherigen Verfahren zur Weiterentwicklung des amtlichen ATC-Index mit Tagesdosen bewertet und von der Arbeitsgruppe be- schieden. Auch diese Anträge wurden inhaltlich geprüft, insbesondere ob sich gegenüber den Vorjahren eine neue Erkenntnislage ergeben hat, die eine erneu- te Bewertung erforderlich macht. Haben sich keine inhaltlichen Änderungen ergeben, verweist das WIdO auf das Votum der Arbeitsgruppe.

Ferner sollen Wirkstoffe versorgungsrelevanter neuer Arzneimittel, die bis zum 25. September 2008 in Deutschland im Markt verfügbar sind, in der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 be- rücksichtigt werden. Das WIdO hat für folgende neue Arzneimittel Beschluss- vorlagen mit Empfehlungen für ATC-Codes, ATC-Bedeutungen und die DDD- Festlegung erstellt:

1. Yondelis 17. Erazaban 2. Atriance 18. Pradaxa 3. Ecalta 19. Taflotan 4. Torisel 20. Volibris 5. Gliolan 21. Relistor 6. Tasigna 22. ATryn 7. Diacomit 23. Bifril, Zofenil 8. Vectibix 24. Bifril plus, Zofenil plus 9. Isentress 25. Rupafin 10. Retacrit, Silapo 26. Firazyr 11. Cholestagel 27. Doribax 12. Plenaxis 28. Tredaptive 13. Avamys 29. Toviaz 14. Tyverb 30. Vimpat 15. Ivemend 31. Xifaxan 16. Circadin

52 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen

Bis zum 24. Oktober sind frist- und formgerecht 9 Stellungnahmen eingegan- gen.

Tabelle 15: Eingereichte Stellungnahmen zur Beschlussvorlage eingereichte Betrifft Emp- Unterlagen fehlungen in Verband der Beschluss- vorlage Bundesverband der Arzneimittelhersteller e. V. (BAH) 3 Seiten - Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI) 4 Seiten + Anhang 6.1.2 Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) 13 Seiten + Anhang 7.1.6, 6.1.3, 6.1 und 6.2

WIdO 2008

Diese wurden in der 7. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 28. November 2008 einzeln fachlich diskutiert. In acht Fällen stimmte die Arbeitsgruppe der Emp- fehlung des WIdO zu und in einem Fall hat sich die Arbeitsgruppe entschieden die Empfehlung des WIdO abzulehnen. Alle weiteren Empfehlungen der Be- schlussvorlage wurden angenommen.

53 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

In Analogie zum letztjährigen Verfahren werden für versorgungsrelevante Arz- neimittel mit neuen Wirkstoffen, die bis zum 25. September 2008 in Deutsch- land im Markt verfügbar sind, Empfehlungen zu ATC-Codes, ATC-Bedeutungen und DDD gegeben um sie in der amtlichen ATC-Klassifikation 2008 mit DDD- Angaben für Deutschland berücksichtigen zu können.2

6.1 Empfehlung zu ATC-Codes neuer Wirkstoffe

6.1.1 Fosaprepitant

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 Der Wirkstoff Fosaprepitant ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

In der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung wird aufgeführt, dass Fosaprepitant, ein Prodrug von Aprepitant, zusammen mit der Muttersub- stanz unter A04AD12 klassifiziert wird.3

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology wird voraus- sichtlich ab Januar 2009 eine DDD für Fosaprepitant unter dem ATC von Apre- pitant A04AD12 von 95 mg P festlegen.4 Für Aprepitant wurde bereits vom ______2 Protokoll der sechsten Sitzung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassi- fikation im Gesundheitswesen (KKG) am 30.11.2007: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_6sitz_atc-ag_0308.pdf. 3 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 83. 4 http://www.whocc.no/atcddd/

54 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology eine DDD von 95 mg O festgelegt.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Ivemend mit dem Wirkstoff Fosaprepitant besitzt nach der Fachinformation folgende Anwendungsgebiete:

Zur Prävention akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener, auf Cisplatin basierender Chemotherapie. Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei moderat emetogener Chemotherapie. Fosaprepitant wird als Teil einer Kombinationstherapie gegeben.

Fosapretitant (115 mg) kann anstelle von Aprepitant (125 mg) vor der Chemo- therapie, nur an Tag 1 des Therapieschemas gegen Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie (CINV, chemotherapy induced nausea and vomiting), als 15-minütige Infusion gegeben werden.5

Aprepitant wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas, das ein Kortikoste- roid und einen 5-HT3-Antagonisten einschließt, angewendet. Die empfohlene Dosierung von Aprepitant beträgt 125 mg oral an Tag 1 und an den Tagen 2 und 3 je 80 mg einmal täglich.6

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Fosaprepitant gemeinsam mit Aprepitant unter dem ATC- Code A04AD12 in der Gruppe Andere Antiemetika (A04AD), Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit (A04A), Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit (A04), Alimentäres System und Stoffwechsel (A) zu klassifizieren.

A04AD12 Aprepitant

Begründung Fosaprepitant stellt die parenterale Darreichungsform von Aprepitant dar.

______5 Fachinformation Ivemend® mit dem Stand Januar 2008. 6 Fachinformation Emend® mit dem Stand Februar 2007.

55 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

6.1.2 Aminolevulinsäure

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 Der Wirkstoff Aminolevulinsäure wird in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Antineoplastische Mittel (L01), Andere Antineo- plastische Mittel (L01X), Sensibilisatoren für die photodynamische/Radio- Therapie (L01XD), ATC-Code L01XD04 klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Gliolan mit dem Wirkstoff Aminolevulinsäure besitzt nach der Fachinformation folgende Anwendungsgebiete:

Bei Erwachsenen zur Visualisierung von malignem Gewebe während der Ope- ration eines malignen Glioms (WHOGrad III und IV).7

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Aminolevulinsäure unter dem ATC-Code V04CX32 in der Gruppe Andere Diagnostika (V04CX), Andere Diagnostika (V04C), Diagnostika (V04), Varia (V) zu klassifizieren.

V04CX32 Aminolevulinsäure

Begründung Das Arzneimittel Gliolan mit dem Wirkstoff Aminolevulinsäure wird nach dem zugelassenen Anwendungsgebiet als Diagnostikum eingesetzt.

Beratungsergebnisse der Arbeitsgruppe Auf der 7. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen wurde die Stellungnahme zur Beschluss- vorlage diskutiert, Aminolevulinsäure nur in die Gruppe – Mittel für die photodynamische Therapie – L01XD04 zu klassifizieren. Dieser Vorschlag wurde abgelehnt. Stattdessen soll Aminolevulinsäure, wie bereits in der Beschlussvorlage empfohlen, ein zusätzlicher ATC-Code in der Gruppe V04CX Andere Diagnosti- ka zugewiesen werden (siehe auch Präsentation zur 7. Sitzung 2008). ______7 Fachinformation Gliolan® mit dem Stand September 2007.

56 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

6.1.3 Methylnaltrexon

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 Der Wirkstoff Methylnaltrexon ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Relistor mit dem Wirkstoff Methylnaltrexon besitzt nach der Fachinformation folgende Anwendungsgebiete:

Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation bei Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, die eine palliative Behandlung erhalten, wenn das An- sprechen auf eine Therapie mit den üblichen Laxantia unzureichend ist.8

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Methylnaltrexon unter dem ATC-Code A06AX04 in der Gruppe Andere Laxanzien (A06AX), Laxanzien (A06A), Laxanzien (A06), Ali- mentäres System und Stoffwechsel (A) zu klassifizieren.

A06AX04 Methylnaltrexon

Begründung Das Arzneimittel Relistor mit dem Wirkstoff Methylnaltrexon wird nach dem zugelassenen Anwendungsgebiet als Laxans eingesetzt und ist den bestehenden Untergruppen der 4. Ebene nicht zuzuordnen.

Beratungsergebnisse der Arbeitsgruppe Auf der 7. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen wurde die Stellungnahme zur Beschluss- vorlage diskutiert, Methylnaltrexon in eine neue Gruppe – A03AF Periphere Opioidrezeptorantagonisten – zu klassifizieren. Dieser Vorschlag wurde abgelehnt. Stattdessen soll der Vorschlag der WHO abgewartet werden (siehe auch Präsentation zur 7. Sitzung 2008).

______8 Fachinformation Relistor® mit dem Stand Juli 2008.

57 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

6.1.4 Icatibant

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 Der Wirkstoff Icatibant ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology wird voraus- sichtlich ab Januar 2009 Icatibant unter dem ATC-Code C01EB19 in die Gruppe Andere Herzmittel (C01EB), Andere Herzmittel (C01E), Herztherapie (C01), Kar- diovaskuläres System (C) klassifizieren.9

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Firazyr mit dem Wirkstoff Icatibant besitzt nach der Fachinformation folgende Anwendungsgebiete:

Firazyr ist für die symptomatische Behandlung akuter Attacken eines hereditä- ren Angioödems (HAE) bei Erwachsenen (mit C1-Esterase-Inhibitor-Mangel) indiziert.10

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Icatibant unter dem ATC-Code C01EB19 in der Gruppe An- dere Herzmittel (C01EB), Andere Herzmittel (C01E), Herztherapie (C01), Kardio- vaskuläres System (C) zu klassifizieren.

C01EB19 Icatibant

Soweit neue WHO-Codierungen mit bereits vorhandenen deutschen ATC- Codierungen kollidieren, werden diese zugunsten der WHO-Codierungen auf andere Plätze verschoben.11 Es wird daher empfohlen, den derzeitigen ATC- Code C01EB19 im ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und in der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD- ______9 Siehe: http://www.whocc.no/atcddd/. 10 Fachinformation Firazyr® mit dem Stand Juli 2008. 11 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 24.

58 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Angaben für Deutschland im Jahre 2008 mit der Bedeutung Fleischextrakt auf die Position C01EB20 zu verschieben.

C01EB20 Fleischextrakt

Begründung Das Arzneimittel Firazyr mit dem Wirkstoff Icatibant wird nach dem zugelassenen Anwendungsgebiet für die symptomatische Behandlung akuter Attacken eines hereditären Angioödems (HAE) bei Erwachsenen (mit C1-Esterase- Inhibitor-Mangel) eingesetzt.

6.1.5 Doripenem

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 Der Wirkstoff Doripenem ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology wird voraus- sichtlich ab Januar 2009 Doripenem unter dem ATC-Code J01DH04 in die Gruppe Carbapeneme (J01DH), Andere Beta-Lactam-Antibiotika (J01D), Antibi- otika zur systemischen Anwendung (J01), Antiinfektiva zur systemischen An- wendung (J) klassifizieren.12

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Doribax mit dem Wirkstoff Doripenem ist laut Fachin- formation ein synthetisches Carbapenemantibiotikum und besitzt folgende An- wendungsgebiete:

Doribax ist für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen indiziert: Nosokomiale Pneumonie (einschließlich Beatmungspneumonie), komplizierte intraabdominelle Infektionen, komplizierte Harnwegsinfektionen.13

______12 Siehe: http://www.whocc.no/atcddd/. 13 Fachinformation Doribax® mit dem Stand Juli 2008.

59 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Doripenem unter dem ATC-Code J01DH04 in der Gruppe Carbapeneme (J01DH), Andere Beta-Lactam-Antibiotika (J01D), Antibiotika zur systemischen Anwendung (J01), Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J) zu klassifizieren.

J01DH04 Doripenem

Begründung Die voraussichtliche WHO-Klassifikation für das Jahr 2009 entspricht dem nationalen Zulassungstatus von Doripenem.

6.1.6 Laropiprant und Nicotinsäure

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 Die Kombination Laropiprant und Nicotinsäure ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology wird ab Januar 2009 Nicotinsäure, Kombinationen unter dem ATC-Code C10AD52 in die Gruppe Nicotinsäure und Derivate (C10AD), Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, rein (C10A), Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen (C10), Kardiovaskuläres System (C) klassifizieren.14

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Tredaptive mit den Wirkstoffen Laropiprant und Nicotin- säure ist laut Fachinformation indiziert zur Behandlung von Fettstoffwechsel- störungen, insbesondere bei Patienten mit kombinierter Dyslipidämie, die durch erhöhtes LDL-Cholesterin und erhöhte Triglyzeride sowie niedrige HDL-

______14 Siehe: http://www.whocc.no/atcddd/.

60 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Cholesterin-Werte gekennzeichnet ist, und bei Patienten mit primärer Hyper- cholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre).15

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die Kombination Laropiprant und Nicotinsäure unter dem ATC-Code C10AD52 in die Gruppe Nicotinsäure und Derivate (C10AD), Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, rein (C10A), Mittel, die den Lipidstoff- wechsel beeinflussen (C10), Kardiovaskuläres System (C) klassifizieren.

C10AD52 Nicotinsäure, Kombinationen

Begründung Die voraussichtliche WHO-Klassifikation für das Jahr 2009 entspricht dem nationalen Zulassungstatus von Laropiprant und Nicotinsäure.

6.2 Empfehlung zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe

Sachverhalt: Situation in Deutschland Folgenden Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen wurde im ATC-Index des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) noch keine DDD zugewiesen:

Tabelle 15-1: Yondelis ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung L01CX01 Yondelis Anwendungsgebiete: 1,5 mg/m2 Körper- Trabectedin Indiziert für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrit- oberfläche tenem Weichteilsarkom nach Versagen von Anthrazyklinen = 1,5 mg x 1,8 m2 und Ifosfamid, bzw. von Patienten, bei denen sich die An- KO / 21 Tage wendung dieser Mittel nicht eignet. Die Wirksamkeitsdaten = 0,13 mg basieren vorwiegend auf Patienten mit Liposarkom und Leio- myosarkom. Dosierung: Die empfohlene Dosis beträgt 1,5 mg/m2 Körperoberfläche, gegeben als intravenöse Infusion über 24 Stunden mit einem dreiwöchigen Intervall zwischen den Therapiezyklen. (Stand der Fachinformation: März 2008)

WIdO 2008 ______15 Fachinformation Tredaptive® unter www.emea.europe.eu.

61 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-2: Atriance ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung L01BB07 Atriance Anwendungsgebiete: 1,5 g x 1,8 m2 x 3 Nelarabin Angezeigt zur Behandlung von Patienten mit akuter Tage / 21 Tage = lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (T-ALL) und lymphoblasti- 0,39 g schem T-Zell-Lymphom (T-LBL), deren Erkrankung nicht auf vorangegangene Behandlungen mit mindestens zwei Chemo- therapieschemata angesprochen hat oder rezidiviert ist. Dosierung: Die empfohlene Dosis an Nelarabin für Erwachsene beträgt 1.500 mg/m2, intravenös gegeben über zwei Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 alle 21 Tage. (Stand der Fachinformation: August 2007)

WIdO 2008

Tabelle 15-3: Ecalta ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung J02AX06 Ecalta Anwendungsgebiete: 0,1 g P (voraus- Anidulafungin Zur Behandlung von invasiver Candidiasis bei erwachsenen, sichtliche WHO nicht neutropenischen Patienten. DDD 2009)16 Dosierung: Am ersten Tag wird eine Initialdosis von 200 mg als Einzelga- be verabreicht, anschließend folgen 100 mg täglich. (Stand der Fachinformation September 2007)

WIdO 2008

Tabelle 15-4: Torisel ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung L01XE09 Torisel Anwendungsgebiete: 25 mg pro Woche Temsirolimus Temserolimus ist angezeigt zur first-line- Behandlung des = 3,6 mg fortgeschrittenen Nierenzell-Karzinoms bei Patienten, die mindestens drei von sechs prognostischen Risikofaktoren aufweisen. Dosierung: Die empfohlene Dosierung von Temsirolimus beim fortgeschrittenen Nierenzell-Karzinom beträgt 25 mg, einmal wö- chentlich über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten als Infusion intravenös gegeben. (Stand der Fachinformation November 2007)

WIdO 2008

______16 Siehe: http://www.whocc.no/atcddd/.

62 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-5: Gliolan ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung V04CX32 Gliolan Anwendungsgebiete: 20 mg x 70 kg KG Aminolevulin- Bei Erwachsenen zur Visualisierung von malignem Gewebe = 1,4 g O säure während der Operation eines malignen Glioms (WHOGrad III und IV). Dosierung: Die empfohlene Dosierung beträgt 20 mg 5-Amino-4- oxopentansäure-hydrochlorid pro Kilogramm Körpergewicht. (Stand der Fachinformation: September 2007)

WIdO 2008

Tabelle 15-6: Tasigna ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung L01XE08 Tasigna Anwendungsgebiete: 0,8 g O Nilotinib Angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen mit Philadel- phia-Chromosom-Positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen und akzelerierten Phase mit Resis- tenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib. Wirksamkeitsdaten zu Patienten mit CML in der Blastenkrise liegen nicht vor. Dosierung: Die empfohlene Dosierung von Nilotinib beträgt 400 mg zweimal täglich. (Stand der Fachinformation: November 2007)

WIdO 2008

63 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-7: Diacomit ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung N03AX17 Diacomit Anwendungsgebiete: 1 g O (voraussicht- Stiripentol Stiripentol ist indiziert für die Anwendung in Verbindung mit liche WHO DDD Clobazam und Valproat als Zusatztherapie bei refraktären 2009) generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei patienten mit schwerer myoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syndrom), deren Anfälle mit Clobazam und Valproat nicht angemessen kontrolliert werden können. Dosierung: Die Dosis wird auf der Grundlage von mg/kg Körpergewicht berechnet. Der Beginn der Zusatztherapie mit Striripentol sollte sich über einen Zeitraum von 3 Tagen erstrecken in Form einer allmählich gesteigerten Dosis bis zur Erreichung der empfohlenen Dosis von 50 mg/kg/Tag, die in Verbindung mit Clobazam und Valproat angewendet wird. (Stand der Fachinformation Oktober 2007)

WIdO 2008

Tabelle 15-8: Vectibix ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung L01XC08 Vectibix Anwendungsgebiete: 6 mg/kg KG einmal Panitumumab Als Monotherapie indiziert zur Behandlung des metastasier- alle zwei Wochen. ten, EGFR exprimierenden kolorektalen Karzinoms mit nicht- = 420 mg / 14 Tage mutiertem (Wildtyp-) KRAS-Gen bei Patienten, bei denen = 30 mg Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin und Irinotecan-haltige Chemo- therapieregime versagt haben. Dosierung: Die empfohlene Dosis von Panitumumab beträgt 6 mg/kg KG (Körpergewicht) einmal alle zwei Wochen. (Stand der Fachin- formation: Dezember 2007)

WIdO 2008

64 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-9: Isentress ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung J05AX08 Isentress Anwendungsgebiete: 0,8 g O (voraus- Raltegravir Angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arz- sichtliche WHO neimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen DDD 2009)17 Immundefizienzvirus (HIV-1) bei vorbehandelten erwachsenen Patienten mit nachgewiesener HIV-1-Replikation trotz antiretroviraler Therapie. Dosierung: Die empfohlene Dosierung für Raltegravir beträgt zweimal täglich 400 mg. (Stand der Fachinformation: Dezember 2007)

WIdO 2008

______17 Siehe: http://www.whocc.no/atcddd/.

65 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-10: Retacrit, Silapo ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung B03XA01 Retacrit, Silapo Anwendungsgebiete: 1 TSD E P (WHO Erythropoietin Behandlung der Anämie infolge chronischer Niereninsuffi- DDD) Epoetin zeta zienz bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter Perito- nealdialysebehandlung. Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit Niereninsuffi- zienz, die noch nicht dialysepflichtig sind. Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwach- senen, die wegen solider Tumore bzw. eines malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms eine Chemotherapie erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustandes (z. B. kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht. Epoetin zeta kann zur Steigerung der autologen Blut- gewinnung bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm eingesetzt werden. Dosierungsempfehlung: Erwachsene unter Hämodialyse, Erhaltungsphase Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis beträgt 75 bis 300 I.E./kg. Erwachsene unter Peritonealdialyse, Erhaltungsphase Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 25 und 50 I.E. pro kg 2-mal pro Woche. Erwachsene mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, Erhaltungsphase Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 17 und 33 I.E. pro kg 3-mal pro Woche. Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E. pro kg KG, 3-mal pro Wo- che. Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen 600 I.E./kg 2-mal pro Woche. (Stand der Fachinformation: Dezember 2007)

WIdO 2008

66 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-11: Cholestagel ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung C10AC04 Cholestagel Anwendungsgebiete: 3,75 g WHO DDD Colesevelam 625 mg Film- Die gleichzeitige Anwendung von Colesevelam mit einem tabletten HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (Statin) ist als adjuvante The- rapie zur Diät angezeigt, um eine additive Reduktion der LDL- Cholesterol-(LDL-C)-Spiegel bei Patienten mit primärer Hy- percholesterolämie zu erzielen, bei denen mit einem Statin allein keine ausreichende Kontrolle möglich ist. Colesevelam als Monotherapie ist als adjuvante Therapie zur Diät zur Reduktion des erhöhten Gesamt- und LDL-Cholesterols bei Patienten mit isolierter primärer Hypercholesterolämie angezeigt, bei denen ein Statin als unangemessen betrachtet wird oder nicht gut vertragen wird. Dosierungsempfehlung: Kombinationstherapie Die empfohlene Tagesdosis für Colesevelam beträgt 4 bis 6 Tabletten. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 3 Tabletten zweimal täglich mit den Mahlzeiten oder 6 Tabletten einmal täglich mit einer Mahlzeit. Monotherapie Die empfohlene Anfangsdosis für Colesevelam beträgt 3 Tabletten zweimal täglich mit den Mahlzeiten oder 6 Tablet- ten einmal täglich mit einer Mahlzeit. Die empfohlene Maxi- maldosis beträgt 7 Tabletten pro Tag. (Stand der Fachinfor- mation Mai 2007)

WIdO 2008

Tabelle 15-12: Plenaxis ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung L02BX01 Plenaxis Anwendungsgebiete: DDD Berechnung Abarelix Angezeigt zur Einleitung einer hormonalen Kastration bei erfolgt als Erhal- fortgeschrittenem oder metastasierendem, hormonabhängi- tungsdosis: alle 4 gem Prostatakarzinom, wenn eine Androgensuppression Wochen 1 Injektion erforderlich ist. zu 100 mg = Dosierung: 3,6 mg Abarelix ist durch intramuskuläre Injektion (i.m.) an Tag 1, Tag 15, Tag 29 (Woche 4) und danach alle 4 Wochen zu verabreichen. Wenn die Behandlungsdauer drei Monate übersteigt, muss das Ansprechen des Patienten auf die Be- handlung mit Plenaxis engmaschig kontrolliert werden, weil bei manchen Patienten die Wirksamkeit zwischen dem 3. und 12. Monat abnimmt und über 12 Monate hinaus noch nicht ausreichend untersucht wurde. (Stand der Fachinformation: Dezember 2007)

WIdO 2008

67 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-13: Avamys ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung R01AD12 Avamys Anwendungsgebiete: 0,11 mg N (voraus- Fluticason Zur Behandlung der Symptome allergischer Rhinitis. sichtliche WHO furoat Dosierung: DDD 2009) Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt einmal täglich zwei Sprühstöße (27,5 Mikrogramm Fluticasonfuroat pro Sprüh- stoß) in jedes Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 110 Mikro- gramm). Sobald eine angemessene Symptomkontrolle erreicht ist, kann eine Dosisreduktion auf einmal täglich einen Sprüh- stoß in jedes Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 55 Mikrogramm) eine zur Aufrechterhaltung der Symptomkontrolle wirksame Dosis darstellen. (Stand der Fachinformation Dezember 2007)

WIdO 2008

Tabelle 15-14: Tyverb ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung L01XE07 Tyverb Anwendungsgebiete: 1,25 g O Lapatinib In Kombination mit Capecitabin angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brust- krebs, deren Tumore ErbB2 (HER2) überexprimieren. Die Pati- enten sollen eine progrediente Erkrankung nach vorangegan- gener Therapie, die Anthrazykline und Taxane sowie in der metastasierten Situation Trastuzumab einschloss, aufweisen.

Dosierung: Die empfohlene Dosis für Lapatinib beträgt 1.250 mg einmal täglich, fortlaufend eingenommen. (Stand der Fachinformati- on: Juni 2008)

WIdO 2008

Tabelle 15-15: Ivemend ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung A04AD12 Ivemend Anwendungsgebiete: 95 mg O (WHO Fosaprepitant Zur Prävention akuter und verzögerter Übelkeit und Erbre- DDD) chen bei hoch emetogener, auf Cisplatin basierender Chemo- therapie. Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei moderat emetogener Chemotherapie. Dosierung: Fosaprepitant wird als Teil einer Kombinationstherapie gegeben. Fosaprepitant (115 mg) kann anstelle von Aprepitant (125 mg) vor der Chemotherapie, nur an Tag 1 des Therapie- schemas gegen Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie als 15-minütige Infusion gegeben werden. (Stand der Fachin- formation: Januar 2008)

WIdO 2008

68 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-16: Circadin ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung N05CH01 Circadin Anwendungsgebiete: 2 mg O (WHO-DDD Melatonin Monotherapie für die kurzzeitige Behandlung der primären, ab 2009) durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren. Dosierungsempfehlung: Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg einmal täglich, 1 – 2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit. Die Dosierung muss über drei Wochen aufrechterhalten werden. (Stand der Fachinformation Juli 2008)

WIdO 2008

Tabelle 15-17: Erazaban ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung D06BB11 Erazaban Anwendungsgebiete: Dermatikum Docosanol Behandlung früher Stadien (Prodrom- oder Erythemphase) von Herpes simplex- Virus-Infektionen der Lippen (Fieberblä- schen) bei immunkompetenten Patienten. Dosierung: Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren: tragen Sie die Creme 5 mal täglich auf den Lippenherpes auf (etwa alle 3 Stunden während des Wachseins). Die Behandlung sollte so bald wie möglich nach dem Auftreten der ersten Symptome oder Anzeichen eines Lippenherpes (Schmerzen, Bren- nen/Jucken/Kribbeln oder Rötung) begonnen werden. Die Behandlung sollte bis zum Abheilen fortgeführt werden, normalerweise 4 bis 6 Tage ansonsten maximal 10 Tage. (Stand der Fachinformation Dezember 2007)

WIdO 2008

69 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-18: Pradaxa ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung B01AE07 Pradaxa Anwendungsgebiete: 0,22 g O Dabigatran Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignis- etexilat sen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft oder Kniegelenksersatz. Dosierung: Prävention einer venösen Thromboembolie (VTE) bei Patienten nach elektivem chirurgischen Kniegelenksersatz: Die empfohlene Dosis von Dabigatran etexilat ist 220 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte postoperativ innerhalb von 1 – 4 Stunden mit 1 Kapsel oral eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 10 Tage fortgesetzt werden. Prävention einer venösen Thromboembolie (VTE) nach elektivem chirurgischen Hüftgelenksersatz: Die empfohlene Dosis von Dabigatran etexilat ist 220 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte postoperativ innerhalb von 1 – 4 Stunden mit 1 Kapsel oral eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 28 – 35 Tage fortgesetzt werden. Für beide chirurgische Eingriffe gilt: Bei nicht gesicherter Hämostase ist die Einleitung der Behandlung aufzuschieben. Wird die Behandlung nicht am Tag des chirurgischen Eingriffs begonnen, sollte der Therapiebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich erfolgen. (Stand der Fachinformation März 2008)

WIdO 2008

Tabelle 15-19: Taflotan ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung S01EE05 Taflotan Anwendungsgebiete: 0,1 ml (für 2 Augen Tafluprost Zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei Offenwin- bei Glaukommittel) kelglaukom und okulärer Hypertension. Die DDD basieren Als Monotherapie bei Patienten: auf den durch- - die nur unzureichend auf die Therapie erster Wahl anspre- schnittlich emp- chen fohlenen therapeu- - die die Therapie erster Wahl nicht vertragen oder Kontrain- tischen Dosen und dikationen dafür aufweisen. der Applikations- Als Zusatzmedikation zu Betablockern. frequenz. Eine Einzeldosis ist Dosierungsempfehlung: definiert als ein Die empfohlene Dosierung ist einmal täglich abends einen Tropfen (0,05ml) je Tropfen Tafluprost. (Stand der Fachinformation Mai 2008) Auge und entspricht damit bezogen auf beide Augen 0,1 ml.

WIdO 2008

70 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-20: Volibris ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung C02KX02 Volibris Anwendungsgebiete: 7,5 mg O (WHO Ambrisentan Zur Behandlung von Patienten mit pulmonal arterieller Hy- DDD ab 2009) pertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen II und III, zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Die Wirksamkeit wurde bei idiopathischer PAH (IPAH) und PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung nachgewiesen. Dosierung: Ambrisentan wird oral in einer Dosierung von 5 mg einmal täglich eingenommen. Zusätzliche Wirksamkeit wurde mit 10 mg Ambrisentan bei Patienten mit Symptomen der Klasse III beobachtet, allerdings wurde ebenfalls ein Anstieg der peripheren Ödeme beobachtet. Patienten mit PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung benötigen zur Erzielung einer optimalen Wirksamkeit häufig 10 mg Ambrisentan. Bei diesen Patienten sollte zuerst die 5 mg-Dosis gut vertragen werden, bevor eine Erhöhung der Dosis auf 10 mg in Betracht gezogen wird. (Stand der Fachinformation April 2008)

WIdO 2008

Tabelle 15-21: Relistor ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung A06AX04 Relistor Anwendungsgebiete: 6 mg P Methylnaltrexon Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation bei Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, die eine palliative Behandlung erhalten, wenn das Ansprechen auf eine Therapie mit den üblichen Laxantia unzureichend ist. Dosierung: Die empfohlene Dosis Methylnaltrexoniumbromid beträgt 12 mg (0,6ml RELISTOR) (für Patienten mit einem Gewicht von 62 –114 kg). Das übliche Dosierungsschema ist eine Einzeldosis jeden zweiten Tag. (Stand der Fachinformation Juli 2008).

WIdO 2008

71 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-22: ATryn ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung B01AB02 ATryn 1750 I.E. Anwendungsgebiete: 2,1 TSD E P (WHO- Antithrombin Antithrombin alfa ist indiziert zur Prophylaxe einer venösen DDD) alfa Thromboembolie bei chirurgischen Eingriffen an Patienten mit erblich bedingtem Antithrombinmangel. 6720 E P –8400 E P Dosierung: = 7560 E P Die Anzahl der verabreichten Einheiten Antithrombin alfa wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, was dem aktuellen WHO-Standard für Antithrombinkonzentrate entspricht. Die Aktivität von Antithrombin (AT) in Plasma wird entweder in Prozent (relativ zu Humanplasma) oder in Inter- nationalen Einheiten (relativ zum internationalen Standard für Antithrombin in Plasma) angegeben. Eine Internationale Einheit (I.E.) der Antithrombin- Aktivität entspricht der Men- ge Antithrombin in einem ml normalem Humanplasma. Die erforderliche Dosis Antithrombin alfa wird auf Grundlage der Antithrombinplasma-Aktivität vor der Behandlung und des Körpergewichts berechnet. Das Therapieziel einer Behandlung mit Antithrombin alfa ist die Erreichung und Erhaltung der Antithrombin-Aktivität zwischen 80 – 120 % (0,8 – 1,2 I.E./ml) während der gesamten Dauer der Behandlung. Die Behandlung beginnt mit einer Aufsättigungsdosis An- tithrombin alfa, um eine Antithrombin-Aktivität von 100 % zu erreichen. Diese anfängliche Aufsättigungsdosis richtet sich nach dem Körpergewicht und der Antithrombin- Aktivi- tät vor Behandlungsbeginn. Die erforderliche Aufsättigungs- dosis wird nach folgender Formel berechnet:

Aufsättigungsdosis (I.E.) = [(100—AT-Aktivität des Patienten vor der Behandlung in %)/2,28] x Körpergewicht in kg. Die übliche Aufsättigungsdosis bei chirurgischen Patienten (AT-Basisaktivität 50 %, Körpergewicht 75 kg) mit erblich bedingtem Antithrombinmangel in klinischen Risikosituatio- nen liegt bei 20 – 25 I.E./kg Körpergewicht.

Die erforderliche Erhaltungsdosis für chirurgische Patienten wird nach folgender Formel berechnet: Erhaltungsdosis (I.E./Stunde) = [(100—ATAktivität des Patien- ten vor der Behandlung in %)/10,22] x Körpergewicht in kg. Die übliche Erhaltungsdosis bei chirurgischen Patienten mit erblich bedingtem Antithrombinmangel in klinischen Risikosi- tuationen liegt bei 4 – 5 I.E./kg/Std. In Situationen mit hohem Verbrauch (größere chirurgische Eingriffe, gleichzeitige Ver- wendung von Heparin) ist die Dosis unter Umständen zu erhöhen. (Stand der Fachinformation Juli 2007)

WIdO 2008

72 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-23: Bifril, Zofenil ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung C09AA15 Bifril, Zofenil Anwendungsgebiete: 30 mg O (WHO- Zofenopril Hypertonie DDD) Behandlung von leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie. Akuter Myokardinfarkt Behandlung des akuten Myokardinfarkts – mit oder ohne Symptome von Herzinsuffizienz – innerhalb der ersten 24 Stunden bei Patienten, die hämodynamisch stabil sind und keine thrombolytische Therapie erhalten haben. Dosierungsempfehlung: Hypertonie Die Behandlung sollte mit 15 mg Zofenopril-Calcium einmal täglich begonnen und die Dosis bis zum Erreichen einer optimalen Blutdruckeinstellung gesteigert werden. Die übliche wirksame Dosis beträgt 30 mg einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 60 mg, als Einzeldosis oder verteilt auf zwei Teildosen. Akuter Myokardinfarkt Die Behandlung mit Zofenopril-Calcium sollte innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen eines akuten Myokardinfarktes begonnen und über 6 Wochen fortgesetzt werden. Es sollte folgendermaßen dosiert werden: Am ersten und zweiten Tag 7,5 mg alle 12 Stunden, am dritten und vierten Tag 15 mg alle 12 Stunden, am fünften und den folgenden Tagen: 30 mg alle 12 Stunden. (Stand der Fachin- formation Juli 2003,)

WIdO 2008

Tabelle 15-24: Bifril plus, Zofenil plus ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung C09BA15 Bifril plus, Anwendungsgebiete: 1 Darreichungs- Zofenopril und Zofenil plus Behandlung von leichter bis mittelschwerer essenzieller form O multipli- Hydrochloro- Hypertonie. ziert mit der Appli- thiazid Dosierung: kationshäufigkeit Zofenopril und Hydrochlorothiazid sollte einmal täglich, zu pro Tag oder unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden.

WIdO 2008

73 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-25: Rupafin ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung R06AX28 Rupafin Anwendungsgebiete: 10 mg O (WHO- Rupatadin Symptomatische Behandlung einer allergischen Rhinitis und DDD) chronischen idiopathischen Urtikaria bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) Dosierung: Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) Die empfohlene Dosis ist 10 mg (eine Tablette) einmal täglich mit oder ohne Nahrungsmittel. (Stand der Fachinformation Februar 2008)

WIdO 2008

Tabelle 15-26: Firazyr ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung C01EB19 Firazyr Anwendungsgebiete: 30 mg P Icatibant die symptomatische Behandlung akuter Attacken eines here- ditären Angioödems (HAE) bei Erwachsenen (mit C1- Esterase-Inhibitor-Mangel) Dosierung: Die empfohlene Dosierung von Icatibant zur Behandlung einer Attacke eines hereditären Angioödems ist eine subkutane Injektion von 30 mg, vorzugsweise in den Abdominalbe- reich,. Icatibant ist für die subkutane Anwendung bestimmt. Nur zur einmaligen Anwendung. (Stand der Fachinformation Juli 2008)

WIdO 2008

Tabelle 15-27: Doribax ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung J01DH04 Doribax Anwendungsgebiete: 1,5 g P Doripenem Doripenem ist für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen indiziert: Nosokomiale Pneumonie (einschließ- lich Beatmungspneumonie), komplizierte intraabdominelle Infektionen und komplizierte Harnwegsinfektionen. Dosierung: Nosokomiale Pneumonie einschließlich Beatmungs- pneumonie: 500 mg alle 8Std. Komplizierte intraabdominelle Infektion: 500 mg alle 8 Std. Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyeloneph- ritis: 500 mg alle 8Std. (Stand der Fachinformation Juli 2008)

WIdO 2008

74 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-28: Tredaptive ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung C10AD52 Tredaptive Anwendungsgebiete: 2 g O bezogen auf Laropiprant und Tredaptive ist indiziert zur Behandlung von Fettstoffwechsel- Nicotinsäure Nicotinsäure störungen, insbesondere bei Patienten mit kombinierter Dyslipidämie, die durch erhöhtes LDL-Cholesterin und erhöhte Triglyzeride sowie niedrige HDL-Cholesterin-Werte gekennzeichnet ist, und bei Patienten mit primärer Hypercholesteri- nämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre). Dosierung: Die Anfangsdosierung besteht aus einer Tablette mit verän- derter Wirkstofffreisetzung (1.000 mg Nicotinsäure/20 mg Laropiprant) einmal täglich. Es wird empfohlen, nach 4 Wo- chen die Dosierung auf die Erhaltungsdosis von 2.000 mg/40 mg, entsprechend zwei Tabletten mit veränder- ter Wirkstofffreisetzung (zu jeweils 1.000 mg/20 mg), einmal täglich zu erhöhen. Dosierungen über 2.000 mg/40 mg täg- lich wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen. (Fachinformation unter http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/treda ptive/tredaptive.htm

WIdO 2008

Tabelle 15-29: Toviaz ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung G04BD11 Toviaz Anwendungsgebiete: 4 mg O (WHO DDD Fesoterodin Symptomatische Behandlung von erhöhter Harnfrequenz und ab 2009) / oder imperativem Harndrang und / oder Dranginkontinenz, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase vorkommen können. Dosierung: Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 8 mg.

WIdO 2008

75 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Tabelle 15-30: Vimpat ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung N03AX18 Vimpat Anwendungsgebiete: O,4 g O Lacosamid Lacosamid ist indiziert zur Zusatzbehandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatien- ten ab 16 Jahren. Dosierung: Vimpat muss zweimal täglich eingenommen werden. Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 100 mg zweimal täglich erhöht werden sollte. Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Er- haltungsdosis wöchentlich in Schritten von 50 mg zweimal täglich gesteigert werden bis zur empfohlenen Tageshöchst- dosis von 400 mg (200 mg zweimal täglich). Die Therapie mit Vimpat kann entweder als orale oder als intravenöse Behandlung begonnen werden. Die Infusionslö- sung wird zweimal täglich über einen Zeitraum von 15 bis 60 Minuten angewendet. Vimpat Infusionslösung kann ohne weitere Verdünnung intravenös angewendet werden. Die Umstellung von intravenöser auf orale Anwendung oder umgekehrt kann direkt und ohne Dosistitration erfolgen, wobei die Gesamttagesdosis und die zweimal tägliche An- wendung beibehalten werden sollte. Mit der zweimal tägli- chen Infusion von Vimpat liegen Erfahrungen bis zu 5 Tagen vor. (Stand der Fachinformation August 2008).

WIdO 2008

Tabelle 15-31: Xifaxan ATC mit Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fach- DDD- Bedeutung arzneimittel information Berechnung A07AA11 Xifaxan Anwendungsgebiete: O,6 g O Rifaximin Behandlung der durch nicht-invasive enteropathogene Bakte- rien verursachten Reisediarrhö bei Erwachsenen. Eine Reise- diarrhö im Sinne der Indikation ist eine in einem mediterra- nen, subtropischen oder tropischen Land erworbene Diarrhö bei Reisenden. Dosierung: Die normale Dosierung beträgt 1 Filmtablette (200 mg) alle 8 Stunden. Diese kann bei Bedarf auf 2 Filmtabletten (400 mg) alle 12 Stunden erhöht werden. Die maximale Tagesdosis beträgt somit 800 mg. (Stand der Fachinformation August 2008)

WIdO 2008

76 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlenen, die berechneten DDD in den amtlichen Index 2009 aufzunehmen.

L01CX01 Trabectedin 0,13 mg P L01BB07 Nelarabin 0,39 g P J02AX06 Anidulafungin 0,1 g P L01XE09 Temsirolimus 3,6 mg P V04CX32 Aminolevulinsäure 1,4 g O L01XE08 Nilotinib 0,8 g O N03AX17 Stiripentol 1 g O L01XC08 Panitumumab 30 mg P J05AX08 Raltegravir 0,8 g O B03XA01 Epoetin zeta 1 TSD E P C10AC04 Colesevelam 3,75 g O L02BX01 Abarelix 3,6 mg P R01AD12 Fluticason furoat 0,11 mg N L01XE07 Lapatinib 1,25 g O A04AD12 Fosaprepitant 95 mg P N05CH01 Melatonin 2 mg O D06BB11 Docosanol B01AE07 Dabigatran etexilat 0,22 g O S01EE05 Tafluprost 0,1 ml AT C02KX02 Ambrisentan 7,5 mg O A06AX04 Methylnaltrexon 6 mg P B01AB02 Antithrombin III 2,1 TSD E P (Antithrombin alfa 7560 E P) C09AA15 Zofenopril 30 mg O C09BA15 Zofenopril und Diuretika 1 Darreichungsform O multipliziert mit der Applikationshäufigkeit pro Tag R06AX28 Rupatadin 10 mg O C01EB19 Icatibant 30 mg P J01DH04 Doripenem 1,5 g P C10AD52 Nicotinsäure, Kombinationen 2 g O bezogen auf Nicotinsäure G04BD11 Fesoterodin 4 mg O N03AX18 Lacosamid 0,4 g O A07AA11 Rifaximin 0,6 g O

Begründung Die DDD beziehen sich auf die bereits festgelegten DDD-Angaben des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology und den Angaben der pharmazeutischen Hersteller in den jeweiligen Fachinformationen.

77 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7 Beschlussvorlagen zu den Änderungs- vorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen oder DDD-Änderungen

7.1.1 Koloquinthen

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 A06AB10 Koloquinthen

Änderungsvorschlag Für Koloquinthen wird eine DDD beantragt.

Unterlagen der Hersteller: 1 Eingereicht über den Verband BAH.

Es liegen keine Beschlüsse zur DDD von Koloquinthen aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology hat für den Wirkstoff Koloquinthen keinen ATC-Code und keine DDD vergeben.

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland wird der Wirkstoff Koloquinthen in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Laxanzien (A06), Laxanzien (A06A), Kontakt-

78 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

laxanzien (A06AB), ATC-Code A06AB10 klassifiziert. Eine DDD wurde nicht festgelegt.18

In der Monographie der Kommission E werden für Zubereitungen aus Kolo- quinthen die Anwendungsgebiete akute und chronische Obstipation verschie- dener Genese, auch in der Schwangerschaft sowie bei Leber- und Gallenleiden angegeben. Koloquinthenzubereitungen wirken als drastisches Laxans. Die Ge- samtbewertung der Kommission E war negativ. Eine Dosierungsempfehlung wurde nicht angegeben.19

Sachverhalt: Festlegung der DDD in Deutschland Bei der DDD handelt es sich um eine rein rechnerische Größe, die nicht unbedingt die empfohlenen Dosierungen oder die tatsächlich angewendeten Dosie- rungen (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt. Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präparatespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO-DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entsprechen. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachin- formationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlun- gen ableiten lässt.20

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fach- information:

______18 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Bonn, Seite 11 und 54. 19 Bundesgesundheitsamt (1990): Aufbereitungsmonographie Colocynthidis fructus. Banz Nr. 164 vom 01.09.1990. 20 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25 und 34.

79 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 16: Koloquinthen ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinfor- Arzneimittel- mittel mation index 2008 Zur kurzfristigen Anwendung bei Obstipati- on Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren neh- Koloquinthen- men jeweils 3 ml Koloquinthen-Essenz A06AB10 Koloquinthen Keine DDD Essenz Bombastus ein 100 g (= 105,7 ml) Flüssig- Bombastus keit enthalten: Auszug aus Kolo- quinthenfrüchten (1:10-13) Auszugsmittel Ethanol 42 % V/V 25 g (Stand der Fachin- formation: Dezember 2006). 3 ml entsprechen 0,26087 g Droge

WIdO 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, für Koloquinthen eine orale DDD von 0,3 g Droge festzulegen.

Begründung Die DDD von 0,3 g Droge entspricht der Dosierungsempfehlung aus der Fachin- formation des auf dem Markt befindlichen Arzneimittels.

7.1.2 Trospium

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 G04BD09 Trospium 40 mg O

Änderungsvorschlag Die orale DDD für Trospium soll von 40 mg auf 45 mg erhöht werden.

Unterlagen der Hersteller: 2

Eingereicht über den Verband BAH.

Beschlüsse zur DDD von Trospium aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

80 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Beschlussfassung vom 1. Dezember 2006: Seite 94-95, 150-151 und 251-252 zum Änderungsvorschlag die DDD für Trospium von 40 mg oral auf 45 mg anzuheben (Ablehnung des Herstellervorschlages).

Beschlussfassung vom 30. November 2007: Seite 98-99 und Seite 130-132 und Seite 194-195 zum Änderungsvorschlag die DDD für Trospium von 40 mg oral auf 45 mg anzuheben (Ablehnung des Herstellervorschlages).

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Trospium in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormo- ne(G), Urologika (G04), Andere Urologika, inkl. Spasmolytika (G04B), Urologi- sche Spasmolytika (G04BD), ATC-Code G04BD09.

G04BD09 Trospium 40 mg O21

Sachverhalt: Situation in Deutschland G04BD09 Trospium 40 mg O

Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2006 und 2007 wurde der Antrag, die orale DDD von Trospium von 40 mg auf 45 mg anzuheben, von der Arbeitsgruppe abgelehnt.

Sachverhalt: Festlegung der DDD in Deutschland Bei der DDD handelt es sich um eine rein rechnerische Größe, die nicht unbedingt die empfohlenen Dosierungen oder die tatsächlich angewendeten Dosie- rungen (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt. Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präparatespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO-DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entsprechen. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachin- ______21 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD. Oslo.

81 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

formationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlun- gen ableiten lässt.22

DDD-Berechnungen anhand der WHO-Empfehlung und der Dosierungsempfeh- lungen in den Fachinformationen:

Tabelle 17: Trospium ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinfor- Arzneimittel- mittel mation index 2008 G04BD09 Trospium 40 mg O. Spasmex Zur Behandlung der Detrusor-Instabilität oder 15 mg der Detrusor-Hyperreflexie mit den Symptomen Pollakisurie, imperativer Harndrang und Dran- ginkontinenz. Es wird 3-mal täglich 1 Filmtablette (entsprechend täglich 45 mg Trospiumchlorid) eingenommen. (Stand der Fachinformation: Februar 2007). DDD Berechnung: 45 mg G04BD09 Trospium 40 mg O Spasmex Zur Behandlung der Detrusor-Instabilität oder 30 mg Tabl der Detrusor-Hyperreflexie mit den Symptomen Pollakisurie, imperativer Harndrang und Dran- ginkontinenz. Es wird 3-mal täglich jeweils 1/2 Filmtablette (entsprechend je 15 mg Trospiumchlo-rid), oder morgens 1 Filmtablette (entsprechend 30 mg Trospiumchlorid) und abends 1/2 Filmtablette (entsprechend 15 mg Trospiumchlorid) eingenommen. (Stand der Fachinformation: Februar 2007). DDD Berechnung: 3-mal 15 mg = 45 mg oder 30 mg + 15 mg = 45 mg Fortsetzung ...

______22 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25 und Seite 34.

82 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung Tabelle 17: Trospium G04BD09 Trospium 40 mg O Spasmex Zur Behandlung der idiopathischen oder-neuro- 5 mg Tabl logischen Detrusor-Überaktivität mit den Sym- ptomen Pol-lakisurie, imperativer-Harndrang und Dranginkontinenz. a) Zur Behandlung der idiopathischen Detrusor- Überaktivität: Es werden 3-mal täglich 2–3 Tabletten eingenommen (entsprechend täglich 30 bis 45 mg Trospi-umchlorid). b) Zur Behandlung der neurologischen Detrusor- Überaktivität: Es werden morgens und abends je 4 Tabletten eingenommen (entsprechend täglich 40 mg Trospiumchlo-rid). (Stand der Fachinfor- mation: Februar 2007) DDD Berechnung: a) 30 bis 45 mg = 37,5 mg b) 40 mg Mittelwert: 38,75 mg G04BD09 Trospium 40 mg O Spasmo Zur Behandlung der Detrusor-Instabilität oder Rhoival der Detrusor-Hyperreflexie mit den Symptomen Pollakisurie, imperativem Harndrang und Dran- ginkontinenz. 2-mal täglich 1 überzogene Tablette Spasmo- Rhoival TC 20 (entsprechend 40 mg Trospiumch- lorid täglich). (Stand der Fachinformation: Sep- tember 2005) DDD Berechnung: 40 mg G04BD09 Trospium 40 mg O Spasmo- Zur Behandlung der Detrusor-Instabilität oder Urgenin Detrusor-Hyperreflexie mit den Symptomen Pollakisurie, imperativer Harndrang und Dran- ginkontinenz. Es werden 3-mal täglich je 2 bis 3 Filmtabletten Spasmo-Urgenin TC eingenommen(entsprechend täglich 30 bis 45 mg Trospi- umchlorid). (Stand der Fachinformation: Sep- tember 2005) DDD Berechnung: 30 bis 45 mg = 37,5 mg G04BD09 Trospium 40 mg O Spasmolyt Zur symptomatischen Behandlung der Drangin- 10 mg kontinenz und/oder häufigem Wasserlassen und Spasmolyt Harndrang bei Patienten mit dem Syndrom der 20 mg überaktiven Blase (z. B. idiopathische oder neu- rologische Detrusorhyperreflexie). 2mal täglich je 2 überzogene Tabletten Spasmo- lyt 10 mg bzw. 2mal täglich 1 überzogene Tab- lette Spasmolyt 20 mg (entsprechend 40 mg Trospiumchlorid täglich). (Stand der Fachinfor- mation: März 2007) DDD Berechnung: 40 mg Fortsetzung ...

83 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung Tabelle 17: Trospium G04BD09 Trospium 40 mg O Spasmolyt Zur Behandlung der Detrusor-Instabilität oder 30 mg der Detrusor-Hyperreflexie mit den Symptomen Filmtabletten Pollakisurie, imperativem Harndrang und Dran- ginkontinenz. Es werden 3mal täglich 1/2 Filmtablette oder morgens 1 und abends 1/2 Filmtablette eingenommen. (Stand der Fachinformation: Juli 2006) DDD Berechnung: 3 x 15 mg = 45 mg oder 30 mg + 15 mg = 45 mg G04BD09 Trospium 40 mg O Spasmolyt Zur Behandlung der Detrusor-Instabilitätoder 5 mg Detrusor-Hyperreflexie mit den Symptomen Pollakisurie, imperativer Harndrang und Dran- ginkontinenz. Es werden 3mal täglich je 2 bis 3 Filmtabletten Spasmolyt 5 mg eingenommen (entsprechend täglich 30 bis 45 mg Trospiumchlorid). (Stand der Fachinformation: September 2005) DDD Berechnung: 30 bis 45 mg = 37,5 mg G04BD09 Trospium 40 mg O Trospi Zur Behandlung der Detrusor-Instabilitätoder der 30 mg Detrusor-Hyperreflexie mit denSymptomen Tabletten Pollakisurie, imperativem Harndrang und Dran- ginkontinenz. Es wird 3mal täglich 1/2 Tablette oder morgens1 und abends 1/2 Tablette einge-nommen. (Stand der Fachinformation: November 2007) DDD Berechnung: 3 X 15 mg = 45 mg oder30 mg + 15 mg = 45 mg G04BD09 Trospium 40 mg O Mittelwert aus 41,5 mg 9 Präparaten

WIdO 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Änderungen.

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen und Abgleich mit den vorangegangenen Beschlüssen der Arbeitsgruppe ergaben sich keine inhaltlichen Ände- rungen. Die DDD entspricht den Dosierungsempfehlungen der Fachinformatio- nen der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel. Das WIdO verweist auf das

84 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Votum der Arbeitsgruppe in den Verfahren zur amtlichen Fassung des ATC- Index mit DDD-Angaben für Deutschland.23

7.1.3 Heparingruppe, Tinzaparin

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 B01AB10 Tinzaparin 3,5 TSD E P anti Xa

Änderungsvorschlag Die parenterale DDD für Tinzaparin soll auf die zugelassene Dosierung der Hauptindikation „Behandlung von Venenthrombosen und thromboembolischer Erkrankungen“ laut Fachinformation festgelegt werden.

Unterlagen der Hersteller: 3

Eingereicht über den Verband BPI

Beschlüsse zu ATC und DDD der niedermolekularen Heparine aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 3. Dezember 2004: Seite 85-86 und 189-190 zum Ände- rungsvorschlag die Heparingruppe neu zu strukturieren (Ablehnung des Her- stellervorschlages).

Beschlussfassung vom 1. Dezember 2006: Seite 77-79, Seite 165-166, Seite 238-239 zum Änderungsvorschlag die DDD von Tinzaparin auf Grundlage der therapeutischen Dosierung anzupassen. (Ablehnung der Entscheidungsempfeh- lung des WIdO für die amtliche Fassung der ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen Fertigarzneimittel, die ausschließlich zur Therapie von Thrombosen

______23 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 94-95: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 30. November 2007, Seite 98-99: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1107.pdf

85 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

zugelassen sind, nach den Dosierungsempfehlungen der Hersteller zu berech- nen und den Hinweis zur Prophylaxe bei der derzeit gültigen DDD in den amtlichen Index aufzunehmen. Das Votum der Arbeitsgruppe lautete keine Ände- rungen in der Gruppe der Heparine vorzunehmen.)

Beschlussfassung vom 30. November 2007: Seite 76-77 und Seite 85, Seite 140-143 zum Änderungsvorschlag die DDD von Tinzaparin auf Grundlage der Behandlung von Venenthrombosen und thromboembolischer Erkrankung festzulegen und alle im Markt vorhandenen niedermolekularen Heparine in zwei Indikationsgebiete - Primärprophylaxe und Akuttherapie thromboembolischer Ereignisse – zu unterteilen. (Ablehnung des Herstellervorschlags. Das Votum der Arbeitsgruppe lautete keine Änderungen in der Gruppe der Heparine vorzunehmen.)

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Tinzaparin in die Gruppe Blut und Blut bildende Organe (B), An- tithrombotische Mittel (B01), Antithrombotische Mittel (B01A), Heparingruppe (B01AB), ATC-Code B01AB10.

B01AB10 Tinzaparin 3,5 TSD E P anti Xa24

Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung 2008:

Die DDD von unfraktioniertem Heparin und Antithrombin beziehen sich auf die Prophylaxe von Thrombosen und Lungenembolien und werden in internationalen Einheiten (E) angegeben. Die DDD für die verschiedenen niedermolekularen Heparine werden gemäß ihrer Dosierungsempfehlung für die Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen bei Patienten mit mäßigem Risiko festgelegt. Da die Anti-Xa-Aktivität eine der Hauptdeterminanten der gerinnungshemmenden Wirkung von niedermolekularen Heparinen ist, werden die DDD in internationalen Dosen basierend auf der Anti-Xa-Aktivität angegeben.25

______24 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD. Oslo. 25 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): Richtlinien für die ATC- Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo, Seite 74.

86 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: Situation in Deutschland Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der An- trag, die DDD von Tinzaparin auf Grundlage der therapeutischen Dosierung festzulegen, von der Arbeitsgruppe abgelehnt. Stattdessen lautete das Votum der Arbeitsgruppe, in der Gruppe der Heparine keine Änderungen vorzunehmen.26

DDD-Berechnungen anhand der WHO-Empfehlung und der Dosierungsempfeh- lungen in den Fachinformationen:

______26 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 77-79: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf. 27 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25 und Seite 34.

87 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 18: Tinzaparin ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinfor- Arzneimittel- mittel mation index 2008 B01AB10 Tinzaparin 3,5 TSD E P Innohep 20000 Zur Behandlung von Venenthrombosen und anti Xa. thromboembolischen Erkrankungen einschließ- lich tiefer Venenthrombosen und Lungenembo- lien. 175 Anti-Xa I.E./kg Körpergewicht sollten einmal täglich subkutan gegeben werden. Am zweiten Tag der Behandlung sollte mit der Einnahme von oralen Antikoagulantien begonnen werden. 175 Anti-Xa I.E./kg Körpergewicht sollten 1-mal täglich für mindestens 6 Tage gegeben werden, bis eine gleichwertige orale Antikoagulation erreicht ist. (Stand der Fachinformation: Juni 2008). DDD Berechnung: 175 E X 70 kg KG = 12250 E. (Therapie) B01AB10 Tinzaparin 3,5 TSD E P Innohep 3500 Zur postoperativen Primärprophylaxe tiefer anti Xa Venenthrombosen bei niedrigem oder mittlerem thromboembolischen Risiko (z. B. Allgemeinchi- rurgie). Erwachsene soweit nicht anders verordnet: Thromboembolie- Prophylaxe bei Patienten mit mittlerem embolischen Thromboserisiko (Allge- meinchirurgie): Zur prä- und postoperativen Thromboembolie- Prophylaxe 1 Fertigspritze innohep 3.500 (entsprechend 42,2 mg Tinzapa- rin) ca. 2 Stunden vor der Operation subkutan injizieren. Ab dem ersten postoperativen Tag einmal täglich morgens 1 Fertigspritze innohep 3.500 subkutan injizieren. Die Dauer der postoperativen Behandlung beträgt in der Regel 7 – 10 Tage. (Stand der Fachinformation: Mai 2008). DDD Berechnung: 3500 E. (Prophylaxe) Fortsetzung ...

88 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung Tabelle 18: Tinzaparin B01AB10 Tinzaparin 3,5 TSD E P Innohep multi Zur postoperativen Primärprophylaxe tiefer anti Xa 1 ml Injektions- Venenthrombosen bei niedrigem oder mittlerem lösung enthält thromboembolischen Risiko (z. B. Allgemeinchi- 120,5 mg Tinza- rurgie). Perioperative Thromboseprophylaxe: parin Natrium Erwachsene soweit nicht anders verordnet: entsprechend Thromboembolie- Prophylaxe bei Patienten mit 10.000 Anti- mittlerem embolischen Thromboserisiko (Allge- Xa I.E. meinchirurgie): Zur prä- und postoperativen Thromboembolie- Prophylaxe 0,35 ml innohep multi (entsprechend 42,2 mg Tinzaparin) ca. 2 Stunden vor der Operation subkutan injizieren. Ab dem ersten post-operativen Tag einmal täg- lich morgens 0,35 ml innohep multi subkutan injizieren. Die Dauer der postoperativen Behand- lung beträgt in der Regel 7 – 10 Tage. DDD Berechnung: 3500 E. (Prophylaxe) Gerinnungshemmung bei der Hämodialyse: innohep multi wird als Bolus in den arteriellen Schenkel des Dialysegerätes (oder intravenös) bei Dialysen gegeben. Die Dosis muss für jeden Patienten individuell eingestellt werden. Dabei müssen die Besonderheiten des Patienten und die technischen Bedingungen bei der Dialyse berücksichtigt werden. Empfohlene An- fangsdosis bei der Hämodialyse: Eine Initialdosis von 4.500 Anti-Xa I.E. als Bolusgabe wird empfohlen. Optimierung der Dosierung: Im Falle einer unzureichenden Antikoagulation (Bildung von Blutgerinnseln im Blasenfänger) kann die Bolusgabe für nachfolgende Dialysen in Schrit- ten von 500 Anti-Xa I.E. erhöht werden bis eine ausreichende Dosierung erreicht wird. (Stand der Fachinformation: Mai 2008). Initialdosis: 4.500 Anti Xa I.E. (Hämodialyse)

WIdO 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Änderungen

B01AB10 Tinzaparin 3,5 TSD E P anti Xa

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen und Abgleich mit den vorangegangenen Beschlüssen der Arbeitsgruppe ergaben sich keine inhaltlichen Ände- rungen. Das WIdO verweist auf das Votum der Arbeitsgruppe in den Verfahren zur amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland.

89 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.4 Paricalcitol

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 ATC-Code mit DDD des GKV-Arzneimittelindex:

A11CC07 Paricalcitol 2 mcg O,P

Amtliche Fassung des ATC-Codes mit DDD für Deutschland im Jahre 2008:

A11CC07 Paricalcitol ohne DDD Angabe

Änderungsvorschlag Die DDD für Paricalcitol soll oral und parenteral von 2 mcg auf 1 mcg abgesenkt werden.

Unterlagen der Hersteller: 4

Eingereicht von der Firma Abbott GmbH & Co.KG über den Verband VFA

Beschlüsse zur DDD von Paricalcitol aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 30. November 2007: Seite 80-82, Seite 125-129 und Seite 151-155 zum Änderungsvorschlag für Paricalcitol eine DDD von 1 mcg parenteral festzulegen. (Ablehnung des Herstellervorschlags. Das Votum der Arbeitsgruppe lautete das abschließende Ergebnis der WHO International Wor- king Group for Drug Statistics Methodology abzuwarten).

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Paricalcitol in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Vitamine (A11), Vitamin A und D, inkl. deren Kombinationen (A11C), Vitamin D und Analoga (A11CC), ATC-Code A11CC07.28

Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung 2008: ______28 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD, Oslo.

90 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Die DDD der Wirkstoffgruppe basieren auf der therapeutischen Anwendung.29

Es ist vorgesehen ab Januar 2009 eine DDD von 2 mcg oral und parenteral festzulegen.30

Sachverhalt: Situation in Deutschland Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der An- trag, die DDD von Paricalcitol auf 1 mcg parenteral festzulegen, abgelehnt. Das Votum der Arbeitsgruppe lautete das abschließende Ergebnis der WHO Interna- tional Working Group for Drug Statistics Methodology abzuwarten.31

DDD-Berechnungen anhand der WHO-Empfehlung und der Dosierungsempfeh- lungen in den Fachinformationen:

______29 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): Richtlinien für die ATC- Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo, Seite 66. 30 www.whocc.no/atcddd. 31 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 30. November 2007, Seite 80-82: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1107.pdf. 32 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25 und Seite 34.

91 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 19: Paricalcitol ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Arzneimittel- mittel index 2008

A11CC07 Paricalcitol 2 mcg O, P Zemplar 5 μg/ml Prävention und Therapie eines sekundären Hyperpa- Keine amtliche DDD Injektionslösung rathyreoidismus bei Patienten mit chronischem Nieren- 2008 versagen, die hämodialysepflichtig sind. 1) Die Initialdosis sollte anhand des Parathormon (PTH)- WHO DDD ab 2009: Spiegels vor Therapiebeginn berechnet werden: Die 2 mcg O Initialdosis von Paricalcitol basiert auf folgender For- mel: Initialdosis (in μg) =Ausgangsspiegel des intakten PTH in pmol/l/8oderAusgangsspiegel des intakten PTH in pg/ml80Paricalcitol wird intravenös als Bolus- Injektion nicht öfter als jeden zweiten Tag zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Dialyse angewendet. Die maximale Dosis, die bei klinischen Studien sicher angewendet wurde, betrug 40 Mikrogramm. 2) Titrationsdosis: Der derzeit akzeptierte Zielbereich des PTHSpiegels bei Dialysepatienten mit Nierenversa- gen im Endstadium ist nicht höher als der 1,5- bis 3- fache nicht-urämische obere Grenzwert des Normal- werts, 15,9 bis 31,8 pmol/l, (150 – 300 pg/ml) für intaktes PTH. Engmaschiges Monitoring und individuelle Dosistitration sind notwendig, um endsprechende physiologische Endpunkte zu erreichen. Wenn Hyperkal- zämie oder ein dauerhaft erhöhtes korrigiertes Kalzium- Phosphat-Produkt größer als 5,2mmol 2/l2 (65 mg2/dl2) festgestellt wird, sollte die Dosierung von Paricalcitol reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden, bis die Parameter sich wieder normalisiert haben. Dann erst sollte die Paricalcitol-Therapie in einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden. Wenn die PTH-Spiegel infolge der Therapie sinken, kann es notwendig werden, die Dosierung zu reduzieren. (Stand der Fachinformation: Dezember 2006) Fortsetzung ...

92 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung Tabelle 19: Paricalcitol

A11CC07 Paricalcitol 2 mcg O, P Zemplar Weich- Zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperpa- kapseln rathyreoidismus, assoziiert mit chronischer Niereninsuf- Keine amtliche DDD fizienz (chronische Nierenerkrankung (CKD) Stadien 3 WHO DDD ab 2009: und 4) und chronischem Nierenversagen (CKD Stadium 2 mcg O,P 5) bei Patienten mit Hämodialyse oder Peritonealdialy- se. Chronische Nierenerkrankung (CKD) der Stadien 3 und 4 Zemplar wird entweder täglich oder dreimal pro Woche eingenommen.

Initialdosis: Die initiale Dosis wird anhand des intakten Parathor- mon(iPTH)-Spiegels vor Therapiebeginn ermittelt. iPTH<= 500 pg/m:l täglich 1 μg Paricalcitol iPTH> 500 pg/ml: täglich 2 μg Paricalcitol

Titrationsdosis: Die Dosierung ist anhand der im Serum oder Plasma gemessenen iPTH-Spiegel unter Kontroll der Calcium- und Phosphatspiegel im Serum individuell einzustellen.

Chronische Nierenerkrankung Stadium 5 Zemplar wird dreimal wöchentlich jeden zweiten Tag eingenommen

Initialdosis: Die initiale Dosis von Zemplar in μg wird anhand des iPTH-Spiegels vor Therapiebeginn (pg/ml)/60 [(pmol/l/7] bis zu einer initialen Maximaldosis von 32 μg ermittelt.

Titrationsdosis: Die nachfolgende Dosierung ist anhand der iPTH-, Serumcalcium-, und Serumphophatspiegel individuell einzustellen. Eine für Paricalcitol Kapseln vorgeschlagenen Dosistitration erfolgt nach folgender Formel: Titrationsdosis (μg) = Zuletzt gemessener iPTH-Spiegel (pg/ml)/60 oder

Titrationsdosis (μg) = Zuletzt gemessener iPTH-Spiegel (pmol/l)/7 (Stand der Fachinformation: Februar 2008)

WIdO 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die DDD der WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology zu übernehmen.

A11CC07 Paricalcitol 2 mcg O, P

93 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Begründung Die DDD der WHO International Working Group for Drug Statistics Methodolo- gy ab dem Jahr 2009 entspricht den Dosierungsempfehlungen der Fachinfor- mationen von Paricalcitol.

7.1.5 Olmesartan medoxomil

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 C09CA08 Olmesartan medoxomil 20 mg O

Änderungsvorschlag Die orale DDD für Olmesartan medoxomil soll von 20 mg auf 10 mg abgesenkt werden.

Unterlagen der Hersteller: 5

Eingereicht von der Firma Daiichi Sankyo Deutschland über den Verband VFA

Beschlüsse zur DDD von Olmesartan medoxomil aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 1. Dezember 2006: Seite 69-74, Seite 129-130, Seite 132-134, Seite 204-205, Seite 235-236, Seite 239-240 und Seite 252-254 zum Änderungsvorschlag die DDD der Angiotensin-II-Antagonisten, Candesartan, Valsartan und Olmesartan medoxomil zu ändern (Ablehnung des Herstellervor- schlages).

Beschlussfassung vom 30. November 2007: Seite 83-84, Seite 130, Seite 160, 162-164 und Seite 204 und 208 zum Änderungsvorschlag die DDD der Angio- tensin-II-Antagonisten Candesartan und Olmesartan medoxomil zu ändern (Ablehnung des Herstellervorschlages).

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Angiotensin-II-Antagonisten in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Mittel

94 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System (C09), Angiotensin-II- Antagonisten, rein (C09C), Angiotensin-II-Antagonisten, rein (C09CA).33

Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung 2008:

Die DDD der Wirkstoffgruppe beziehen sich auf die Behandlung der leichten bis mittelschweren Hypertonie.34

C09CA08 Olmesartan medoxomil 20 mg O

Sachverhalt: Situation in Deutschland Im Rahmen der Verfahren zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 und 2008 wurden die Anträge, die DDD der Angiotensin-II-Antagonisten zu ändern abgelehnt.35

______33 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD. Oslo. 34 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD und Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo Seite 102. 35 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1.Dezember 2006, Seite 69-74: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 30. November 2007, Seite 83-84 http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1107.pdf

95 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

informationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfeh- lungen ableiten lässt.36

DDD-Berechnungen anhand der WHO-Empfehlung und der Dosierungsempfeh- lungen in den Fachinformationen:

Tabelle 20: Olmesartan medoxomil ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinfor- Arzneimittel- mittel mation index 2008 C09CA08 Olmesartan 20 mg O Votum Behandlung der essenziellen Hypertonie medoxomil Die empfohlene Anfangsdosis ist 10 mg Olme- sartanmedoxomil einmal täglich. Bei Patienten, deren Blutdruck mit einer Dosis von 10 mg nicht ausreichend kontrollierbar ist, kann die Dosis auf 20 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich als optimale Dosis erhöht werden. Falls eine weitere Senkung des Blutdrucks angestrebt wird, kann die Dosis bis auf maximal 40 mg täglich erhöht oder eine Zusatztherapie mit Hydrochlorothiazid verordnet werden. (Stand Juli 2007). DDD Berechnung: 20 mg C09CA08 Olmesartan 20 mg O. Olmetec Behandlung der essenziellen Hypertonie medoxomil Die empfohlene Anfangsdosis ist 10 mg Olme- sartanmedoxomil einmal täglich. Bei Patienten, deren Blutdruck mit einer Dosis von 10 mg nicht ausreichend kontrollierbar ist, kann die Dosis auf 20 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich als optimale Dosis erhöht werden. Falls eine weitere Senkung des Blutdrucks angestrebt wird, kann die Dosis bis auf maximal 40 mg täglich erhöht oder eine Zusatztherapie mit Hydrochlorothiazid verordnet werden. (Stand Juli 2007). DDD Berechnung: 20 mg

WIdO 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Änderungen

C09CA08 Olmesartan medoxomil 20 mg O

______36 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25 und Seite 34.

96 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.6 Rabeprazol

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 ATC-Code mit DDD des GKV-Arzneimittelindex:

A02BC04 Rabeprazol 20 mg O; 10 mg O,P

Mit dem Hinweis: Abweichend von den WHO-Empfehlungen wurde die DDD für Esomeprazol in Übereinstimmung mit den Fachinformationen des Herstellers und unter Einbe- ziehung des derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstandes auf 20 mg oral und parenteral festgelegt.

Die DDD für Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol wurden ebenfalls abweichend von den WHO-Empfehlungen festgelegt und entsprechen nun den Anga- ben der seit dem Jahr 2006 gültigen amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland. Hier hat das Bundesministerium für Gesund- heit (BMG) abweichend die DDD für Lansoprazol auf 15 mg oral, für Pantopra- zol auf 20 mg und für Rabeprazol auf 10 mg oral und parenteral festgelegt. Diese Tagesdosen spiegeln nicht die Meinung der Autoren wider, sondern werden aus Gründen der Vereinheitlichung des ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex und der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD- Angaben abgebildet.37

Amtliche Fassung des ATC-Codes mit DDD für Deutschland im Jahre 2008:

______37 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Bonn.

97 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

A02BC04 Rabeprazol 10 mg O,P

Änderungsvorschlag Die amtliche DDD von 10 mg oral und parenteral soll für Rabeprazol bestehen bleiben.

Unterlagen der Hersteller: 6

Eingereicht von der Firma Eisai GmbH über den Verband VFA

Beschlüsse zur DDD der Protonenpumpenhemmer aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 3. Dezember 2004: Seite 119-122, Seite 183-184 und Seite 204-205 zum Änderungsvorschlag die DDD der Protonenpumpenhemmer abzusenken (Ablehnung des Herstellervorschlages).

Beschlussfassung vom 2. Dezember 2005: Seite 72-77 und Seite 104-108 zum Änderungsvorschlag die DDD der Protonenpumpenhemmer abzusenken (Das BMG legt in seinem Schreiben vom 15. Dezember 2005 die Tagesdosen der Protonenpumpenhemmer für das Jahr 2006 fest).

Beschlussfassung vom 1. Dezember 2006: Seite 67-69, Seite 168-169 , Seite 173-174, Seite 210-229 Seite 231-234, Seite 236-238 und Seite 248-249. (Das BMG legt in seinem Schreiben vom 11. Dezember 2006 die Tagesdosen für das Jahr 2007 gemäß der amtlichen Fassung des vorangegangenen Jahres fest).

Beschlussfassung vom 30. November 2007: Seite 77-79, Seite 155-157, Seite 160-161, Seite 165-166, Seite 190-191, Seite 209-211, Seite 224-225, Seite 233-234 sowie das Protokoll der Arbeitsgruppe vom 30. November 2007.(Die Empfehlung des WIdO wurde von der Arbeitsgruppe abgelehnt. Statt dessen lautet das Votum der Arbeitsgruppe, in der Gruppe der Protonenpumpenhem- mer die DDD entsprechend der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD- Angaben für Deutschland im Jahre 2007 festzulegen).38

______38 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen 3. Dezember 2004: Seite 119-122: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1204.pdf, Fußnotenfortsetzung siehe nächste Seite

98 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Rabeprazol wird von der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoff- wechsel (A), Mittel bei säurebedingten Erkrankungen (A02), Mittel bei pepti- schem Ulkus und gastroösophagealer Refluxkrankheit (A02B), Protonenpum- penhemmer (A02BC) klassifiziert.

A02BC04 Rabeprazol 20 mg O

Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung 2008:

Die DDD beziehen sich auf die Behandlung der gastroösophageale Refluxkrankheit.39

Sachverhalt: Situation in Deutschland Die DDD für Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol wurden im ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) abweichend von den WHO-Empfehlungen festgelegt und entsprechen den Angaben der seit dem Jahr 2006 gültigen amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland. Hier hat das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) abweichend die DDD für Lansoprazol auf 15 mg oral, für Pantoprazol auf 20 mg und für Rabeprazol auf 10 mg oral und parenteral festgelegt.40

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen

Keine Änderungen

Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 2. Dezember 2005: Seite 72-77: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschlussv_2006.pdf, Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006: Seite 67-69: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf und siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klas- sifika-tion im Gesundheitswesen am 30. November 2007: Seite 77-79 http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1107.pdf. 39 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD und Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo Seite 50. 40 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Bonn.

99 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

A02BC01 Omeprazol 20 mg O,P A02BC02 Pantoprazol 20 mg O,P A02BC03 Lansoprazol 15 mg O A02BC04 Rabeprazol 10 mg O A02BC05 Esomeprazol 20 mg O,P

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen und Abgleich mit den vorangegangenen Verfahren ergibt sich keine Differenz zwischen dem Vorschlag des Herstellers und der DDD von Rabeprazol.

7.1.7 Zanamivir

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 J05AH01 Zanamivir 20 mg Inhal.pulver

Änderungsvorschlag Ergänzend zur bestehenden DDD soll eine DDD von 10 mg Inhal.pulver für die saisonale bzw. postexpositionelle Prophylaxe festgelegt werden.

Unterlagen der Hersteller: 7

Eingereicht von der Firma Glaxo SmithKline GmbH & Co KG über den Verband VFA

Es liegen keine Beschlüsse zu Zanamivir aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Zanamivir in die Gruppe Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J), Anti- virale Mittel zur systemischen Anwendung (J05), Direkt wirkende antivirale Mittel (J05A), Neuraminidasehemmer (J05AH) klassifiziert.

100 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

J05AH01 Zanamivir 20 mg Inhal.pulver41

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland entspricht die DDD von Zanamivir der therapeutischen Dosie- rungsempfehlung des Herstellers.

DDD-Berechnungen anhand der WHO-Empfehlung und der Dosierungsempfeh- lungen in den Fachinformationen:

______41 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD. Oslo. 42 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25 und Seite 34.

101 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 21: Zanamivir ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinfor- Arzneimittel- mittel mation index 2008 J05AH01 Zanamivir 20 mg Inhalati- RelenzaTM zur Behandlung der Influenza A und B onspulver Die empfohlene Dosis von Relenza für die Be- handlung der Influenza bei Erwachsenen und Kindern ab 5 Jahren beträgt 2-mal täglich 2 Inhalationen (entspricht 2-mal täglich 2 X 5 mg Zanamivir) über einen Zeitraum von 5 Tagen. Dies entspricht einer Gesamtdosis von 20 mg pro Tag (Stand: November 2006). DDD Berechnung: 20 mg zur Postexpositions-Prophylaxe der Influenza A und B nach Kontakt mit einem klinisch diagnos- tizierten Influenzafall innerhalb desselben Haus- halts. Die empfohlene Dosis von Relenza zur Prophyla- xe nach engem Kontakt mit einer infizierten Person beträgt 1-mal täglich 2 Inhalationen (entspricht 1-mal täglich 2X 5 mg Zanamivir) über einen Zeitraum von 10 Tagen. Die Anwen- dung sollte so früh wie möglich und innerhalb von 36 Stunden nach Kontakt mit einer infizierten Person erfolgen. (Stand: November 2006). DDD Berechnung: 10 mg In Ausnahmefällen kann eine saisonale Prophy- laxe der Influenza A und B mit Relenza erwogen werden. Der angemessene Einsatz von Relenza zur Prophylaxe der Influenza sollte individuell von Fall zu Fall entschieden werden, unter Be- rücksichtigung der jeweiligen Umstände und der Bevölkerungsgruppe, die zuschützen istDie empfohlene Dosis von Relenza zur Prophylaxe der Influenza während eines Ausbruchs in der Bevöl- kerung beträgt 1-mal täglich 2 Inhalationen (entspricht 1-mal täglich 2X 5 mg Zanamivir) über einen Zeitraum bis zu 28 Tagen. (Stand: November 2006) DDD Berechnung: 10 mg

WIdO 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen keine DDD für die Prophylaxe der Influenza festzulegen.

J05AH01 Zanamivir 20 mg Inhal.pulver (im Index einfügbar: zur Therapie)

102 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Begründung Nach den Angaben des Herstellers ist der angemessene Einsatz von Zanamivir zur Prophylaxe der Influenz individuell von Fall zu Fall zu entscheiden. Damit entspricht die Behandlung der Influenza dem Hauptindikationsgebiet des Arz- neimittels. Hierfür besteht bereits eine DDD, die mit den Dosierungsempfehlun- gen in der Fachinformation übereinstimmt.

7.1.8 Proguanil, Kombinationen

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 P01BB51 Proguanil, Kombinationen 0,4 g Proguanilhydrochlorid und 1 g Atovaquon

Änderungsvorschlag Ergänzend zur bestehenden DDD soll eine DDD zur Prophylaxe festgelegt werden. Zusätzlich sollen für Kinder die jeweiligen gewichtsabhängigen Kinderdo- sierungen aufgeführt werden.

Unterlagen der Hersteller: 8

Eingereicht von der Firma Glaxo SmithKline GmbH & Co KG über den Verband VFA

Beschlüsse zur DDD der Proguanil Kombinationen aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 3. Dezember 2004: Seite 153-154 und Seite 210 zum Änderungsvorschlag die DDD für Proguanil, Kombinationen auf 0,4 g Progua- nilhydrochlorid und 1 g Atovaquon festzugelegen (Der Herstellervorschlag wurde angenommen).

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Proguanil, Kombinationen in die Gruppe Antiparasitäre Mittel, Insektizide und Repellenzien (P), Mittel gegen Protozoenerkrankungen (P01), Malariamittel (P01B), Biguanide (P01BB) klassifiziert.

103 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

P01BB51 Proguanil, Kombinationen43

In der Liste für Kombinationen des WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology sind Tablettenzahlen für Malarone und Malarone Junior festgelegt:

P01BB51 Malarone Tab Atovaquone 0.25 g/ Proguanil hydrochloride 0.1 g 4 UD (=4 tab)

P01BB51 Malarone junior Tab Atovaquone 62.5 mg/ Proguanil hydrochloride 25 mg 16 UD (=16 tab)44

Sachverhalt: Situation in Deutschland Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2005 wurde der An- trag, die DDD von DDD für Proguanil, Kombinationen auf 0,4 g Proguanil- hydrochlorid und 1 g Atovaquon festzugelegen von der Arbeitsgruppe angenommen und im ATC-Index umgesetzt.45

P01BB51 Proguanil, Kombinationen 0,4 g Proguanilhydrochlorid und 1 g Atovaquon

Sachverhalt: Festlegung der DDD in Deutschland Bei der DDD handelt es sich um eine rein rechnerische Größe, die nicht unbedingt die empfohlenen Dosierungen oder die tatsächlich angewendeten Dosie- rungen (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt. Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präparatespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO-DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entsprechen. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf ______43 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD. Oslo. 44 www.whocc.no/atcddd/ DDD for combinated products 45 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifi- kation im Gesundheitswesen am 3. Dezember 2004: Seite 153-154: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1204.pdf.

104 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachin- formationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlun- gen ableiten lässt.

Abweichend von der WHO werden im deutschen System für Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind, gemäß den zugelassenen Herstellerdosierungen für Kinder und der Standardliteratur zur Pharma- kotherapie in der Pädiatrie eigene Kinder-DDD festgelegt. In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 Kilogramm zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7-8 Jahren.

Im allgemeinen wird die therapeutische Dosis verwendet. Besteht jedoch die Hauptindikation in der Prophylaxe, wird diese Dosis verwendet, z. B. bei Fluo- ridtabletten (A01AA01) und einigen Malariamitteln.46

DDD-Berechnungen anhand der WHO-Empfehlung und der Dosierungsempfeh- lungen in den Fachinformationen:

Tabelle 22: Proguanilhydrochlorid und Atovaquon ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinfor- Arzneimittel- mittel mation index 2008 P01BB51 Proguanil- 0,4 g Proguanil- Malarone Prophylaxe der Malaria tropica hydrochlorid und hydrochlorid und 250 mg Atova- 1 Filmtablette täglich Atovaquon 1 g Atovaquon quon und DDD Berechnug: 100 mg Progua- 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanil- nil-hydrochlorid hydrochlorid Behandlung von akuter, unkompli- zierter Malaria tropica Je 4 Filmtabletten täglich an 3 aufeinanderfol- genden Tagen (Stand der Fachinformation: Okto- ber 2007). DDD Berechnung: 1 g Atovaquon und 400 mg Proguanilhydrochlo- rid Fortsetzung ...

______46 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25, 27, 28, 29 und Seite 34.

105 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung Tabelle 22: Proguanilhydrochlorid und Atovaquon P01BB51 Proguanil- 0,4 g Proguanil- Malarone Junior Prophylaxe der Malaria tropica bei Personen, die hydrochlorid und hydrochlorid und 62,5 mg Atova- 11 bis 40 kg wiegen Atovaquon 1 g Atovaquon quon und 25 mg 11 bis 20 kg 1 Filmtablette täglich Proguanil- 21 bis 30 kg 2 Filmtabletten täglich hydrochlorid 31 bis 40 kg 3 Filmtabletten täglich 40 kg 1 Filmtablette der höheren Dosierung (250 mg / 100 mg) täglich (Stand der Fachinformation: Oktober 2007). DDD Berechnung: 125 mg Atovaquon und 50 mg Proguanil- hydrochloridBehandlung von akuter, unkompli- zierter Malaria tropica bei Kindern 5 bis 8 kg 2 Filmtabletten täglich an 3 aufeinan- der folgenden Tagen 9 bis 10 kg 3 Filmtabletten täglich an 3 aufein- ander folgenden Tagen Für Personen, die 11 kg und mehr wiegen werden die Filmtabletten der höheren Dosierung (250 mg / 100 mg) entsprechend der Fachinfor- mation empfohlen: 11 bis 20 kg 1 Filmtabletten täglich an 3 aufein- ander folgenden Tagen 21 bis 30 kg 2 Filmtabletten täglich an 3 aufein- ander folgenden Tagen 31 bis 40 kg 3 Filmtabletten täglich an 3 aufein- ander folgenden Tagen (Stand der Fachinformation: Oktober 2007). DDD Berechnung für ein 25 kg schweres Kind: 500 mg Atovaquon und 200 mg Proguanil- hydrochlorid

WIdO 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, für Proguanilhydrochlorid und Atovaquon ergänzend eine eigene DDD zur Prophylaxe festzulegen. Für Arzneimittel, die ausschließlich für Kinder zugelassen sind wird empfohlen, eine DDD zur Prophylaxe festzulegen.

P01BB51 Proguanil, Kombinationen 0,4 g Proguanilhydrochlorid und 1 g Atovaquon (Therapie), 0,1 g Proguanilhydrochlorid und 0,25 g Atovaquon (Prophylaxe), 0,05 g Proguanilhydrochlorid und 0,125 g Atovaquon (Kinder DDD zur Prophylaxe).

106 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Begründung Die festgelegte DDD von Proguanilhydrochlorid und Atovaquon entspricht der therapeutischen Dosis. In Deutschland ist davon auszugehen, dass die Kombi- nation in hohem Maß zur Prophylaxe der Malaria angewendet wird.

7.1.9 Daptomycin

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 J01XX09 Daptomycin 0,28 g P

Änderungsvorschlag Die DDD von Daptomycin soll von 0,28 g parenteral auf 0,42 g parenteral angehoben und auf die Indikationen bei rechtsseitiger infektiöser Endokarditis (RIE) aufgrund von Staphylococcus aureus sowie bei Staphylococcus aureus Bakteriämie assoziiert mit RIE oder cSSTI bezogen werden.

Unterlagen der Hersteller: 9

Eingereicht von der Firma Novartis Pharma GmbH über den Verband VFA.

Es liegen keine Beschlüsse zur DDD von Daptomycin aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Daptomycin in der Gruppe Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J), An- tibiotika zur systemischen Anwendung (J01), Andere Antibiotika (J01X), Ande- re Antibiotika (J01XX) klassifiziert. ATC-Code J01XX09.

J01XX09 Daptomycin 0,28 g P47

______47 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD. Oslo.

107 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland wurde für den Wirkstoff Daptomycin die WHO-Empfehlung übernommen.

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fachinfor- mation:

______48 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25 und 34.

108 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 23: Daptomycin ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinfor- Arzneimittel- mittel mation index 2008 J01XX09 Daptomycin 0,28 g P Cubicin Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI) Die empfohlene Dosis liegt bei 4 mg/kg einmal alle 24 Stunden über einen Zeit-raum von 7-14 Tagen bzw. bis zum Abklingen der Infektion DDD Berechnung: 4 mg/kg einmal=4 mg x 70 kg =280 mg Rechsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) aufgrund von Staphylococcus aureus. Die empfohlenen Dosis beträgt 6 mg/kg einmal alle 24 Stunden DDD Berechnung: 6 mg/kg einmal =6 mg x 70kg = 420 mg Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB), assoziiert mit RIE oder mit cSSTI. Die empfohlenen Dosis beträgt 6 mg/kg einmal alle 24 Stunden. DDD Berechnung: 6 mg/kg einmal =6 mg x 70kg = 420 mg (Stand der Fachinformation: Dezember 2007)

WIdO 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die DDD von Daptomycin nicht zu ändern und im Index den Hinweis „zur Therapie von Haut- und Weichteilinfektionen“ aufzunehmen.

J01XX09 Daptomycin 0,28 g P (zur Therapie von Haut- und Weichteil- infektionen)

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen und den Empfehlungen in der Fachinformation entspricht die zugewiesene DDD der WHO den empfohlenen Dosierungsempfehlungen der zugelassenen Erstindikation zur Therapie von Haut- und Weichteilinfektionen.

109 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.10 Octreotid

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 H01CB02 Octreotid 0,7 mg P

Änderungsvorschlag Für die Monatsdepotform von Octreotid soll eine DDD von 0,71 mg parenteral Monatsdepot (i.m.) und ergänzend für die subkutanen Darreichungsformen eine DDD von 0,3 mg P (s.c.) festgelegt werden.

Unterlagen der Hersteller: 10

Eingereicht von der Firma Novartis Pharma GmbH über den Verband VFA.

Es liegen keine Beschlüsse zur DDD von Octreotid aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Octreotid in die Gruppe Systemische Hormonpräparate, exkl. Sexualhormone und Insuline (H), Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga (H01), Hypothalamushormone (H01C), Anti-Wachstumshormone (H01CB).

H01CB02 Octreotid 0,7 mg P

Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung 2008:

Die DDD von Octreotid und Lanreotid beziehen sich auf die Behandlung der Akromegalie.49

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland wurde die WHO-Festlegung für den Wirkstoff Octreotid über- nommen.

______49 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD und Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo, Seite 133.

110 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Die DDD für unterschiedliche Darreichungsformen desselben Arzneimittels ist häufig identisch. Unterschiedliche DDD können dann vergeben werden, wenn die Bioverfügbarkeit für die verschiedenen Applikationswege (z. B. orale und parenterale Verabreichung von Morphin) stark variiert oder wenn die Darrei- chungsformen mit unterschiedlichen Indikationen verwendet werden. Wenn der Einsatz parenteraler Darreichungsformen nur einen kleinen Teil des Gesamt- verbrauchs für eine bestimmte Indikation ausmacht, erhalten die entsprechenden Zubereitungen keine eigene DDD, auch wenn die Bioverfügbarkeit der oralen Darreichungsform von diesen stark abweicht.

Parenterale Zubereitungen für die intravenöse (i. v.) und intramuskuläre (i. m.) Applikation haben dieselbe DDD.50

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fachinfor- mation:

______50 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25, 28 und 34.

111 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 24: Octreotid ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinfor- Arzneimittel- mittel mation index 2008 H01CB02 Octreotid 0,7 mg P Octreotid HEXAL Die Anfangsdosis beträgt 50-100 μg Octreotid s. c. in Abständen von 8-12 Stunden. Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 300 μg Octreo- tid. Tagesdosen bis 1500 μg Octreotid können in Einzelfällen gegeben werden (Stand der Fachin- formation: Mai 2008). DDD Berechnung: 0,3 mg s.c. H01CB02 Octreotid 0,7 mg P Octreotid Zu Beginn der Behandlung gibt man 3mal täg- Hospira lich 50-100μg s.c. In den meisten Fällen erweist sich 200-300μg als opitmale Tagesdosis. Eine Höchstdosis von täglich 1.500 μg darf nicht überschritten werden (Stand der Fachinformati- on Novermber 2007). DDD Berechnung: 0,25 mg s.c. H01CB02 Octreotid 0,7 mg P Sandostatin 50, Die Anfangsdosis beträgt 0,05 – 0,1 mg Octreo- 100, 500, tid s. c. in Abständen von 8 – 12 Stunden. Die 1.000 μg durchschnittliche Tagesdosis beträgt 0,3 mg Octreotid. Tagesdosen bis 1,5 mg Octreotid können in Einzelfällen gegeben werden (Stand der Fachinformation: November 2007). DDD-Berechnung: 0,3 mg s.c. H01CB02 Octreotid 0,7 mg P Sandostatin Die Anfangsdosis beträgt 50-100 μg Octreotid 1.500 μg/3 ml s.c. in Abständen von 8-12 Stunden. Dosierungs- für Pen anpassungen sollten anhand der Bestimmung der Wachstumshormonspiegel und/oder Insulin- like-growthfactor-I-Plasmaspiegel und der klinischen Sypmtpome sowie der Verträglichkeit vorgenommen werden. Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 300 μg Octreotid. Tagesdosen bis 1.500 μg Octreotid können in Einzelfällen gegeben werden (Stand der Fachinformation: August 2004). DDD-Berechnung: 0,3 mg s.c. Fortsetzung ...

112 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung Tabelle 24: Octreotid H01CB02 Octreotid 0,7 mg P Sandostatin LAR Akromegalie Monatsdepot Die Behandlung sollte mit Sandostatin LARMo- natsdepot 20 mg in vierwöchigen Intervallen begonnen werden. Dosierungsanpassungen können, falls erforderlich, nach 3Monaten anhand der Bestimmung der Wachstums- hormonspiegel und/oder Insulin- like- growthfactor-I-Plasmaspiegel und growthfactor- I-Plasmaspiegel und der klinischen Symptome sowie der Verträglichkeit vorgenommen werden. Bei Patienten, bei denen die klinischen Sympto- me und Laborwerte innerhalb dieser3Monate nicht unter Kontrolle gebracht werden (Wachs- tumshormon 45 μg/l), kann dann die Dosis auf 30 mg Octreotid (entsprechend 1 Injektion San- dostatin LAR-Monatsdepot 30 mg) in vierwöchi- gen Intervallen erhöht werden. Patienten, deren Wachstumshormonspiegel konstant unter 1 μg/l liegen, deren Insulinlike- growthfactor-I- Plasmaspiegel sich normalisierten und bei denen die meisten reversiblen Symptome einer Akro- megalie nach dreimonatiger Behandlung mit San-dostatin LAR-Monatsdepot 20 mg ver- schwunden sind, können mit 10 mg Octreotid (entsprechend 1 Injektion Sandostatin LAR- Monatsdepot 10 mg) in vierwöchigen Intervallen behandelt werden (Stand der Fachinformation: November 2007). DDD-Berechnung: 20 mg alle vier Wochen = 0,71429 mg intramus- kuläre Injektion

WIdO 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Me- thodology festgelegte Hauptindikation zur Berechnung der DDD zu verwenden und für die subkutanen Darreichungsformen von Octreotid eine DDD von 0,3 mg festzulegen. Zudem sollte der Hinweis aufgenommen werden, dass sich die bestehende DDD auf das Monatsdepot i.m. bezieht.

H01CB02 Octreotid 0,7 mg i.m., 0,3 mg s.c.

Begründung In Deutschland sind octreotidhaltige Fertigarzneimittel zur intramuskulären und subkutanen Darreichungsformen im Markt deren Bioverfügbarkeit für die verschiedenen Applikationswege stark variiert.

113 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.11 Ranibizumab

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 S01LA04 Ranibizumab 0,036 DE P

Änderungsvorschlag Die DDD von Ranibizumab soll auf 0,016 DE abgesenkt werden.

Unterlagen der Hersteller:11

Eingereicht von der Firma Novartis Pharma GmbH über den Verband VFA.

Beschlüsse zur DDD von Ranibizumab aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 30. November 2007: Seite 59 und 60 zur Festlegung einer DDD für den neuen Wirkstoff Ranibizumab auf 0,036 DE (Annahme des Vorschlages), und Seite 221.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Ranibizumab in die Gruppe Sinnesorgane (S), Ophthalmika (S01), Mittel gegen vaskuläre Augenerkrankungen (S01L), Antineovaskuläre Mittel (S01LA) klassifiziert. ATC-Code S01LA04.

S01LA04 Ranibizumab 51

Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology hat für den Wirkstoff keine DDD festgelegt.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Die DDD für Ranibizumab-haltige Zubereitungen von 0,036 Dosiseinheiten basiert auf einem Applikationsintervall von 4 Wochen und einer Applikations- form pro Anwendung.52

______51 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD. Oslo.

114 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fachinfor- mation:

52 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 350. 53 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25 und 34.

115 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 25: Ranibizumab ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinfor- Arzneimittel- mittel mation index 2008 S01LA04 Ranibizumab 0,036 DE P Lucentis Lucentis ist zur Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegenerati- on (AMD) indiziert Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch. Die empfohlene Dosis für Lucentis ist 0,5 mg (0,05 ml). In den ersten drei Monaten sollte Lucentis monatlich injiziert werden. In der nach- folgenden Erhaltungsphase sollte der Visus des Patienten monatlich kontrolliert werden. Falls der Patient einen Sehverlust von mehr als 5 Buchstaben aufweist, sollte Lucentis verabreicht werden. Das Zeitintervall zwischen zwei Injekti- onen sollte 1 Monat nicht unterschreiten (Stand der Fachinformation: Juli 2007). DDD Berechnung: 1 Durchstechflasche im Monat = 0,036 DE

WIdO 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Änderungen.

______54 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 30. November 2007, Seite 59-60: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1107.pdf

116 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.12 Tobramycin

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 J01GB01 Tobramycin 0,3 g Inhal.lösung; 0,24 g P

Änderungsvorschlag Die DDD von Tobramycin soll auf 0,6 g Inhalationslösung angehoben werden.

Unterlagen der Hersteller: 12

Eingereicht von der Firma Novartis Pharma GmbH über den Verband VFA.

Es liegen keine Beschlüsse zur DDD von Tobramycin aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Tobramycin in die Gruppe Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J), An- tibiotika zur systemischen Anwendung (J01), Aminoglykosid-Antibiotika (J01G), Andere Aminoglykoside (J01GB). ATC-Code J01GB01.

J01GB01 Tobramycin 0,3 g Inhal.lösung; 0,24 g P55

Sachverhalt: Situation in Deutschland

In Deutschland wurde die WHO-Festlegung für den Wirkstoff Tobramycin ü- bernommen.

117 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entsprechen. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachin- formationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlun- gen ableiten lässt.56

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fachinfor- mation:

______56 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25 und 34.

118 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 26: Tobramycin ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinfor- Arzneimittel- mittel mation index 2008 J01GB01 Tobramycin 0,3 g In- TOBI Langzeitbehandlung von chronischer Infektion hal.lösung; 0,24 der Lunge mit Pseudomonas aeruginosa bei g P Patienten mit Mukoviszidose ab einem Alter von 6 Jahren Die empfohlene Dosierung für Erwachsene und Kinder beträgt eine Ampulle zweimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen. Der Abstand zwischen den Anwendungen sollte möglichst genau 12 Stunden und nicht weniger als 6 Stun- den betragen. Nach 28 Behandlungstagen sollten die Patienten die Behandlung mit TOBI für die folgenden 28 Tage aussetzen. Es sollte ein Zyklus von 28 Tagen aktiver Behandlung im Wechsel mit 28 Tagen Behandlungspause eingehalten werden. Die Dosierung wird nicht dem Körpergewicht angepasst. Alle Patienten sollten zweimal täglich eine Ampulle TOBI (300 mg Tobramycin) erhalten (Stand der Fachinformati- on: September 2006). DDD Berechnung: 28 Tage 2 X 300 mg Tobramycin im Wechsel zu 28 Tage Behandlungspause = 300 mg. J01GB01 Tobramycin 0,3 g In- BRAMITOP Zur Behandlung von chronischer Infektion der hal.lösung; 0,24 Lunge mit Pseudomonas aeruginosa bei Patien- g P ten mit Mukoviszidose ab einem Alter von 6 Jahren Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren ist ein Einzeldosisbhältnis (300 mg) zweimal täglich (morgens und abends) über einen Zeitraum von 28 Tagen. Der Abstand zwischen den Dosen sollte möglichst bei 12 Stunden liegen. Nach 28 Behandlungstagen mit BRAMI- TOB sollten die Patienten die Behandlung für die folgenden 28 Tage aussetzen. Es sollte ein The- rapieregime mit abwechselnden Zyklen von 28 Tagen aktiver Behandlung, gefolgt von 28 Tagen ohne Behandlung eingehalten werden (ein Zyk- lus besteht aus 28 Tagen mit Therapie und 28 Tagen ohne Therapie) (Stand der Fachinformati- on: Januar 2007). DDD Berechnung: 28 Tage 2 x 300 mg Tobramycin im Wechsel zu 28 Tage Behandlungspause = 300 mg

WIdO 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Änderungen.

119 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen entspricht die DDD den Dosie- rungsempfehlungen der Fachinformationen der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel.

7.1.13 Ibandronsäure

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 ATC-Code mit DDD des GKV-Arzneimittelindex:

M05BA06 Ibandronsäure 5 mg O Osteoporose; 6 mg P Dosis pro Behand- lungszyklus bei Tumor-induzierter Hyperkalzämie; 50 mg O bei Tumor- induzierter Hyperkalzämie; 33 mcg P bei Osteoporose bezogen auf die Säure der Ibandronsäure

Amtliche Fassung des ATC-Codes mit DDD für Deutschland im Jahre 2008:

5 mg O Osteoporose; 50 mg O bei Tumor-induzierter Hyperkalzämie; 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus bei Tumor-induzierter Hyperkalzämie; 3 mg P Dosis pro Behandlungszyklus bei Osteoporose bezogen auf die Säure der I- bandronsäure

Änderungsvorschlag Die DDD von 33 mcg P bei Osteoporose bezogen auf die Säure der Ibandron- säure soll auf 3 mg P Dosis pro Behandlungszyklus bei Osteoporose geändert werden.

Unterlagen der Hersteller:13

Eingereicht von der Firma Roche Pharma AG über den Verband VFA.

Beschlüsse zur DDD von Ibandronsäure aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 3. Dezember 2004: Seite 82-85 und Seite 187-188, Seite 228-230, Seite 238-240 und Seite 241-243 zum Änderungsvorschlag die ATC-

120 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Ebene M05B, Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisati- on, neu zu strukturieren (Ablehnung des Herstellervorschlages).

Beschlussfassung vom 1. Dezember 2006: Seite 85-88 und Seite 182-183 zum Änderungsvorschlag eine zusätzliche parenterale DDD für Ibandronsäure für die Indikation Osteoporose festzulegen (Annahme des Herstellervorschlages).

Beschlussfassung vom 30. November 2007: Seite 92-97, Seite 181-185 und Seite 222-223 zum Änderungsvorschlag für Ibandronsäure zur Behandlung der Osteoporose eine orale DDD von 5 mg und zur Behandlung der Tumorosteolyse eine orale DDD von 50 mg festzulegen. (Annahme des Herstellervorschlages)

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Ibandronsäure in die Gruppe Muskel- und Skelettsystem (M), Mittel zur Be- handlung von Knochenerkrankungen (M05), Mittel mit Einfluss auf die Kno- chenstruktur und die Mineralisation (M05B), (M05BA) Bisphosphonate. ATC- Code M05BA06.

M05BA06 Ibandronsäure 5 mg O; 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus

Die DDD für Bisphosphonate beziehen sich auf die Behandlung der Osteoporo- se, wenn dies eine zugelassene Indikation ist.Die DDD für Clodronsäure, Pa- midronsäure, Zoledronsäure, parenterale Etidronsäure und parenterale I- bandronsäure beziehen sich auf die Behandlung der Tumor-induzierten Hy- perkalzämie. Die orale DDD für Ibandronsäure basiert auf der Behandlung der Osteoporose. Da die Behandlungsdauer der intravenösen Therapiezyklen mit Bisphosphonaten zwischen 1 und 5 Tagen variiert, werden die DDD für die parenteralen Darreichungsformen nach der Dosis für den gesamten Zyklus festgelegt. Die DDD für die oralen Darreichungsformen, die vor allem im Rahmen der Erhaltungstherapie eingesetzt werden, werden nach der täglichen Dosis festgesetzt.Die DDD für Alendronsäure, Risedronsäure und orale Etidronsäure beru- hen auf der Behandlung der Osteoporose.Die DDD für Tiludronsäure bezieht sich auf die Behandlung des Morbus Paget.57

______57 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD und Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo, Seite 172

121 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland wurden für Ibandronsäure neben den vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology festgelegten DDD (Behandlung der Tu- mor-induzierten Hyperkalzämie: 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus und Behandlung der Osteoporose: 5 mg O) eine zusätzliche orale DDD zur Behand- lung der Tumor-induzierter Hyperkalzämie von 50 mg O und zur Behandlung der Osteoporose eine parenterale DDD von 33 mcg P bezogen auf die Säure der Ibandronsäure festgelegt. Für Bisphosphonate zur parenteralen Behandlung der Osteoporose werden die DDD auf die eingesetzte Dosis und die Anzahl der Tage des Behandlungszyklus bezogen.

Abweichend von der WHO erhalten hochdosierte orale Zubereitungen der Ri- sedronsäure (30 mg pro Einzeldosis), die ausschließlich zur Behandlung des Morbus Paget zugelassen sind, eine DDD von 30 mg. Für parenterale Zuberei- tungen der Ibandronsäure, die ausschließlich zur Behandlung der Osteoporose zugelassen sind, wurde eine DDD von 33 μg festgelegt. Dies entspricht einer Dosis von 3 mg bezogen auf einen Behandlungszyklus von 90 Tagen. Abwei- chend von der WHO erhalten hochdosierte orale Zubereitungen der Ibandron- säure (50 mg pro Einzeldosis), die ausschließlich zur Behandlung der Tumor- induzierten Hyperkalzämie zugelassen sind, eine DDD von 50 mg. Für parenterale Zubereitungen der Zoledronsäure, die ausschließlich zur Behandlung der Osteoporose zugelassen sind, wurde eine DDD von 14 μg festgelegt. Dies entspricht einer Dosis von 5 mg bezogen auf einen Behandlungszyklus von 365 Tagen.58

______58 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 272 und 273.

122 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

weichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachin- formationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlun- gen ableiten lässt.59

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fachinforma- tion:

Tabelle 27: Ibandronsäure ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinfor- Arzneimittel- mittel mation index 2008 M05BA06 Ibandronsäure 33 mcg P bei Bonviva Injekti- Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Osteoporose on Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko bezogen auf die Die empfohlene Dosierung von Ibandronsäure Säure der I- beträgt 3 mg, alle 3 Monate als intravenöse bandronsäure Injektion (Stand der Fachinformation: September 2006). DDD Berechnung: 3 mg / 90 Tage =33 mcg

WIdO 2008

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Änderung.

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen und Abgleich mit den vorangegangenen Beschlüssen der Arbeitsgruppe entspricht den Dosierungsempfehlun- gen der Fachinformationen der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel und dem Vorgehen in der Gruppe der Bisphosphonate.

Die DDD der Ibandronsäure von 33 mcg P bei Osteoporose entspricht der DDD von 3 mg parenteral pro Behandlungszyklus. Die DDD bezieht sich auf einen Behandlungszyklus von 90 Tagen.

______59 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25 und 34.

123 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Die DDD aller Bisphosphonate für die Indikation Osteoporose beziehen sich auf die tägliche Dosis und nicht auf den Behandlungszyklus.

7.1.14 Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2008) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2008 L04AB01 Etanercept 7 mg P; 3 mg P Kinder DDD L04AB02 Infliximab 3,75 mg P L04AB03 Afelimomab L04AB04 Adalimumab 2,9 mg P

Änderungsvorschlag Die DDD der Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren sollen entsprechend der Versorgungsrealität sowie anhand der aktuellen Fachinformationen angepasst werden. Zudem soll die Gruppe der Immunsuppressiva (Ebene 2) anders strukturiert werden.

Unterlagen der Hersteller:14

Eingereicht von der Wyeth Pharma GmbH über den Verband VFA

Beschlüsse zur DDD der Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 3. Dezember 2004: Seite 166 , Seite 174-176 und Sei- te 267-270 zum Änderungsvorschlag eine DDD für Adalimumab festzulegen (Annahme des Herstellervorschlages).

Beschlussfassung vom 2. Dezember 2005: Seite 91-92 und Seite 118-119 zum Änderungsvorschlag eines Herstellers die DDD von Infliximab von 3,75 mg auf 4,5 mg parenteral anzuheben (Ablehnung des Herstellervorschlages).

Beschlussfassung vom 1. Dezember 2006: Seite 116-117, Seite 120-126 , und Seite 134-135 zum Änderungsvorschlag die DDD von Infliximab auf mindestens 5 mg zu erhöhen sowie der Gegendarstellung mit der Forderung auf Bei-

124 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

behaltung der bestehenden DDD Festlegung (Ablehnung des Vorschlages die DDD anzuheben und Annahme des Vorschlages die DDD beizubehalten).

Beschlussfassung vom 30. November 2007: Seite 90-91 und Seite 192-193 zum Änderungsvorschlag die DDD der Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)- Inhibitoren an die Versorgungsrealität anzupassen und die Kriterien für die Berechnung der DDD offen zu legen. (Darstellung der DDD-Festlegung anhand der festgelegten Hauptindikation „Behandlung von rheumatoider Arthritis“ und der Dosierungsempfehlungen in den Fachinformationen, Ablehnung des Her- stellervorschlages zur Änderung der DDD).

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Tumornekrosefaktor alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren werden von der WHO seit 2008 in der Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Im- munsuppressiva (L04), Immunsuppressiva( L04A) eine eigene Gruppe für Tu- mornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren (L04AB) klassifiziert.

L04AB01 Etanercept 7 mg P L04AB02 Infliximab 3,75 mg P L04AB03 Afelimomab L04AB04 Adalimumab 2,9 mg P L04AB05 Certolizumab pegol

Die DDD für Etanercept, Infliximab und Adalimumab beziehen sich auf die Behandlung der rheumatoiden Arthritis.60

Sachverhalt: Situation in Deutschland In der 2. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC-Klassifikation am 16. Juli 2004 wurde beschlossen, Änderungsvorschläge, die die Zuordnung von Arzneimitteln in der ATC-Stammklassifikation auf der 1. bis 4. Ebene betreffen zur Wahrung der internationalen Vergleichbarkeit der Klassifikation nicht auf nationaler Ebene zu entscheiden.61

______60 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2008): ATC-Index mit DDD und Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo. 61 http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_2sitz_atc-ag_kkg_0704.pdf

125 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fachinforma- tion:

Tabelle 28: Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren ATC Bedeutung DDD des GKV- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung in der Fachinfor- Arzneimittel- mittel mation index 2008 L04AB01 Etanercept 7 mg P;3 mg P Enbrel 25 mg Rheumatoide Arthritis Kinder-DDD und 50 mg Die Dosis beträgt zweimal wöchentlich 25 mg Enbrel. Alternativ dazu zeigte sich, dass 50 mg Enbrel, einmal wöchentlich gegeben, sicher und wirksam sind (Stand der Fachinformation: Juli 2008). DDD Berechnung: Indikation Rheumatoide Arth- ritis50 mg/7 Tage = 7,14285 mg Fortsetzung ...

______62 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25 und 34.

126 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung Tabelle 28: Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren L04AB01 Etanercept 7 mg P;3 mg P Enbrel 25 mg/ml Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis Kinder-DDD für Kinder und Kinder und Jugendliche (>=4 Jahre bis <18 Jugendliche Jahre) 0,4 mg Etanercept/kg Körpergewicht (KG) (bis zu einer Maximaldosis von 25 mg Etaner- cept) nach Auflösen von 25 mg Etanercept in 1 ml Lösungsmittel, verabreicht als zweimal wöchentliche subkutane Injektion mit einem Zeitabstand von 3 bis 4 Tagen zwischen den einzelnen Enbrel-Injektionen (Stand der Fachin- formation: Juli 2008). DDD Berechnung: Bei einem Gewicht von 25 kg 0,4 mg/kg x 25 kg zweimal wöchentlich = 20 mg pro Woche = 2,85614 mg L04AB02 Infliximab 3,75 mg P Remicade Rheumatoide Arthritis Patienten, die zuvor nicht mit Remicade behandelt wurden: Eine Dosis von 3 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. Der Erstinfusi- on folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 3 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen. Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicher- weise innerhalb von 12 Wochen erfolgt. Zeigt ein Patient ein unzureichendes Ansprechen oder verliert er das Ansprechen nach dieser Zeit, kann eine schrittweise Erhöhung der Dosis um unge- fähr 1,5 mg/kg bis zu einem Maximum von 7,5 mg/kg alle 8 Wochen erwogen werden. Alternativ kann eine Verabreichung von 3 mg/kg alle 4 Wochen erwogen werden. Wurde ein adäquates Ansprechen erreicht, sollte die aus- gewählte Dosierung bzw. das Dosierungsintervall fortgeführt werden. Die Fortführung der Behand- lung muss bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung oder nach Anpas- sung der Dosierung keinen nachweislichen therapeutischen Nutzen daraus ziehen, sorgfältig überdacht werden (Stand der Fachinformation: April 2008). DDD-Berechnung: Alle 8 Wochen 3 mg/kg 70 kg x 3 mg / 56 d = 3,75 mg L04AB04 Adalimumab 2,9 mg P Humira Rheumatoide Arthritis Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die empfohlene Dosis von Hu- mira 40 mg Adalimumab, die jede zweite Woche als Einzeldosis subkutan injiziert wird (Stand der Fachinformation Januar 2008). DDD-Berechnung: 40 mg jede 2. Woche s.c. = 40 mg / 14 Tage = 2,85714 mg s.c.

WIdO 2008

127 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die DDD für Etanercept, Infliximab und Adalimumab beizubehalten und die Struktur der Gruppe der Immunsuppressiva nicht zu ändern.

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen und Abgleich mit den vorangegangenen Beschlüssen der Arbeitsgruppe ergaben sich bezüglich der Festlegung der DDD keine inhaltlichen Änderungen. Die DDD entspricht den Dosierungs- empfehlungen der Fachinformationen der auf dem Markt befindlichen Arznei- mittel. Änderungen auf der 1. bis 4. Ebene sollten nach der Vereinbarung der Arbeitsgruppe vom 16. Juli 2004 nicht entschieden werden. Das WIdO verweist auf das Votum der Arbeitsgruppe in den Verfahren zur amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland.

128 8 Anhang

8 Anhang

8.1 Unterlagen der Hersteller

1. BAH Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer BAH ATC-Klassifikation A06AB10 Wirkstoff Koloquinthenfrüchte-Auszug DDD 0,3 g O Droge; 5 mg O Gesamtcucurbitacine

Neuaufnahme einer DDD für Koloquinthen: Nach der vom WidO zur Verfügung gestellten „Liste der Erweiterungen und Änderungen“ ist beabsichtigt, den ATC-Code „A06AB10 Koloquinthen“ neu in die amtliche deutsche Klassifikation aufzunehmen. Die definierte Tagesdosis für Koloquinthen beträgt „0,3 g O Droge; 5 mg O Gesamtcucurbitacine (berechnet als Summe von Cucurbitacin-E, I, K-glucosid, Cucurbitacin E und I)“ (siehe Anlage 1).

2. BAH Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer BAH ATC-Klassifikation G04BD09 Wirkstoff Trospiumchlorid DDD 40 mg

Anhebung der DDD für Trospiumchlorid von 40 mg O auf 45 mg O: Dieser Antrag wird wiederholt gestellt, weil aktuelle Absatzzahlen für Trospium vorgelegt wurden.

In der aktuell gültigen amtlichen ATC-Klassifikation wird die DDD von Trospi- umchlorid immer noch mit 40 mg angegeben, obwohl im deutschen Markt seit vielen Jahren weit überwiegend zugelassene Tagesdosierungen von 45 mg verordnet werden (Beispiele zweier Fachinformationen siehe Anlagen 2 und 3). Wie aus der tabellarischen Aufstellung der Absatzzahlen für Trospiumchlorid- Präparate in Deutschland ersichtlich, erfolgen die Verordnungen mittlerweile

129 8 Anhang

zu mehr als 89 % für Präparate, deren zugelassene Regeldosierung 45 mg am Tag beträgt (siehe Anlage 4, Quelle: IMS-Health). Bei diesen Zahlen handelt es sich um den Verordnungszeitraum April 2007 bis März 2008.

Ferner wird das Verordnungsspektrum durch die nachfolgende Grafik verdeut- licht:

Abbildung 1: Verteilung der Absatzzahlen von Trospiumchlorid-Präparaten in Deutschland im Zeitraum April 2007 bis März 2008, ausge- drückt als verordnete Tagesdosierungen

35.000.000

30.000.000

25.000.000

20.000.000 40mg 15.000.000 45mg 10.000.000

5.000.000

0 Tagesdosen Quelle: IMS-Health WIdO 2008

Präparate mit einer Regeldosierung von 40 mg werden hingegen lediglich in 10.6 % der Fälle verordnet. Der in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation angegebene DDD-Wert entspricht damit nicht der in Deutschland gegebenen Versorgungssituation und steht somit im Widerspruch zur Bestimmung der Klassifikation.

3. BPI Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer BPI ATC-Klassifikation B01AB Wirkstoff Tinzaparin DDD 3.500 I.E.

130 8 Anhang

Änderung des ATC „B01AB – Heparingruppe“: Die definierten Tagesdosen (DDD) bei dem niedermolekularen Heparin Tinzapa- rin sollten auf die zugelassene Dosierung lt. Fachinformation angepasst werden.

Begründung: Die zugelassenen Hauptindikationen bei Tinzaparin „Behandlung von Venen- thrombosen und thromboembolischer Erkrankungen“ entsprechen den übli- cherweise in Deutschland eingesetzten Anwendungsgebieten. Die derzeitig zu- geordneten DDD beziehen sich auf die Prophylaxe von Venenthrombosen und entsprechen damit nicht dem Haupteinsatzgebiet von Tinzaparin.

Tinzaparin wird in Deutschland und Europa maßgeblich in den zugelassenen Hauptindikationen Therapie von Venenthrombosen einschließlich tiefer Venen- thrombosen sowie Lungenembolie eingesetzt. Die zugelassene Dosierung bei den Hauptindikationen von Tinzaparin (innohep) beträgt 20.000 Anti-Xa I.E./ml. Körpergewichtsbezogen entspricht dies 175 Anti-Xa I.E pro Kilogramm Körpergewicht. Die gegenwärtige DDD-Angabe bezieht sich auf die Dosierung in der Prophylaxe (3.500 I.E.) und entspricht nicht der therapeutischen Dosis des Haupteinsatzgebietes von Tinzaparin.

Die verfügbaren niedermolekularen Heparine werden klar in zwei Indikations- gebiete unterschieden.

Das eine ist die Primärprophylaxe, das andere die Akuttherapie thromboembolischer Ereignisse wobei bei der Primärprophylaxe eine bis 7-fach geringere Dosierung eingesetzt wird.

Die Bestimmung einer mittleren täglichen Erhaltungsdosis, die die gesamte Heparingruppe (B01AB) umfassen soll, ist aufgrund dieser differenzierten Indi- kationsgebiete und Dosierungsangaben kritisch.

Einerseits besteht keine gemeinsame Berechnungsgrundlage für die unterschiedlichen Anwendungsdosierungen. Die für die Berechnung zugrunde geleg- ten Anti-Xa Werte sind insofern zu hinterfragen, da eine lineare Steigerung der antithrombotische Wirksamkeit nicht mit einer ebensolchen Steigerung der Anti-Xa Aktivität gleichzusetzen ist.

Andererseits spiegeln beide Indikationsgebiete eine völlig unterschiedliche Preisstruktur wieder.

131 8 Anhang

Tinzaparin wird überwiegend zur Akuttherapie thromboembolischer Ereignisse eingesetzt und nicht wie bei anderen niedermolekularen Heparinen in der Pri- märprophylaxe. Die aktuellen Verordnungsdaten zeigen dies:

Abbildung 2: Verordnungen innohep Verordnungen 120.000

100.000

36 % 36 % 80.000

innohep Prophylaxe 60.000 innohep Therapie

64 % 64 % 40.000

20.000

0 2007 MAT 3/2008 MAT = Moving Annual Total – 12-Monatswert

Quelle: Insight Health NVI 3/2008 WIdO 2008

Obwohl alle niedermolekularen Heparine in ihrer Wirksamkeit durchaus miteinander vergleichbar sind, ist bei der Behandlung von thromboembolischen Ereignissen ein entscheidendes und für die Anwendung am Patienten äußerst wichtiges Unterscheidungsmerkmal zu berücksichtigen. Hierbei handelt es sich um das Merkmal der Anwendungssicherheit mit der damit verbundenen höhe- ren therapeutischen Dosierung. Tinzaparin stellt eine absolut sichere Option der Therapie dar, da das Präparat auch bei Niereninsuffizienz kaum kumuliert und somit bevorzugt bei „proble- matischen Patienten“ wie älteren, multimorbiden als auch bei Krebspatienten eingesetzt wird (Siguret2 / Pautas3 / Hull4). Sogar in der Schwangerschaft kommt Tinzaparin zur Anwendung (Smith5). Tinzaparin ist zudem das einzige niedermolekulare Heparin mit einer Zulassung zur Akuttherapie einer Lungenembolie im Stadium 2-3. Eine Anwendung von anderen niedermolekularen Heparinen in dieser Indikation muss als Off-Label- Use angesehen werden.

132 8 Anhang

Die derzeit definierten Tagesdosen (DDD) bei Tinzaparin führen bei der Errech- nung der tatsächlichen Therapiekosten zu einer Preisverzerrung. Tinzaparin weist bei der 1x täglichen Gabe in der Hauptindikation „Behandlung von Ve- nenthrombosen / thromboembolischen Ereignissen“ im Vergleich zu den anderen niedermolekularen Heparinen ein deutlich günstigeres Profil auf. Der folgende Therapiekostenvergleich zeigt den wirtschaftlichen Vorteil von Tinzapa- rin:

Abbildung 3: Behandlung tiefer Venenthrombosen / 70 kg Patient

Kosten AVP € Tagestherapiekosten € 140 133,3 114,62 116,19 116,19 120 100,27 6 x 0,7 ml Fertigspritzen ml 0,7 x 6 10 x 0,8 ml Fertigspritzen 10 x 0,8 ml Fertigspritzen Fertigspritzen ml 0,8 x 6 100 0 x 0,8 ml Fertigspritzen

80 Niedrigste Tages- therapie- 60 kosten

40 23,24 23,24 22,22 19,10 20,05 2 x tägl.2 x tägl. 20 1 x tägl.1 x tägl. 2 x tägl.2 x tägl. 1 x tägl.1 x tägl. 2 x tägl.2 x tägl.

0 innohep® Clexane® Fraxiparin® Fraxodi® Mono-Embolex® 20.000 (Tinzaparin) (Enoxaparin) (Nadroparin) (Nadroparin) (Certopartin) AVP incl. MwSt. € lt. Lauer-Taxe (Stand 01.05.2008)

WIdO 2008

Besonders im Hinblick auf die Vorgabe von Leitsubstanzen ist eine Anpassung der DDD an die tatsächliche Versorgungssituation im Bereich der niedermolekularen Heparine notwendig, um einen realen Therapiekostenvergleich zu ermöglichen. Die definierten Tagesdosen DDD sollten bei Tinzaparin analog der therapeutischen Dosierung der Hauptindikation angepasst werden. Durch die Anpassung der DDD-Angaben bei Tinzaparin auf die zugelassene Dosierung der Hauptindikation werden die tatsächlichen Therapiekosten realistisch abgebildet werden können.

133 8 Anhang

Anlagen: 1. Fachinformation innohep 20.000 Anti-Xa I.E./ml 2. Siguret et al., Thromb. Haemost. 2000; 84: 800-804 3. Pautas et al., Drug Saf 2002; 25 (10): 725-733 4. Hull RD et al., The American Journal of Medicine (2006); 119: 1062-1072 5. Smith, M. P. et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 190: 495-501

4. VFA Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer Abbott GmbH & Co. kg ATC-Klassifikation A11CC07 Wirkstoff Paricalcitol, „Vitamin D und Analoga” DDD 2 μg O, P

Änderung der DDD für Paricalcitol, „Vitamin D und Analoga A11CC07“ von 2 μg auf 1 μg Vorschlag für eine neue DDD: Wir beantragen eine DDD für Paricalcitol von 1μg. Die publizierte Datenlage ist ausreichend, um eine DDD für Paricalcitol bestimmen zu können. Die Erhaltungsdosis beträgt 2-3 μg pro Dialyse (dreimal pro Woche), um den Parathormon(PTH)-Wert im Zielbereich nach Kidney Di- sease Outcome Quality Initiative (K/DOQI) aufrecht zu erhalten. Dies entspricht einer DDD von 1 μg.

Begründung: Die gesetzliche Regelung sieht vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Dies gilt insbesondere für die Anpassung von DDD-Angaben an die Angaben zur Dosierung in den amtlichen Fachinformati- onen, wobei im Rahmen der Dosierangaben der Fachinformation auch Beson- derheiten der Versorgung berücksichtigt werden, soweit hierzu valide Daten vorliegen. Zu Paricalcitol liegen valide Daten vor, die zeigen, dass eine DDD von 1 μg sachgerecht ist.

Die DDD sind ein maßgebliches Steuerungsinstrument der Arzneimittel- verordnung in der GKV. Als solches bilden Sie z. B. den Anknüpfungspunkt zur

134 8 Anhang

Bonus-Malus-Regelung (§ 84 Abs. 7a SGB V) und sollen Eingang in die Arz- neimittelrichtlinien finden (§ 92 Abs. 2 SGB V). Außerdem stellen die DDD einen Bezugspunkt für Wirtschaftlichkeitsinformationen dar, welche Kranken- kassen und Kassenärztliche Vereinigungen (KVen) gegenüber Vertragsärzten abgeben (§ 73 Abs. 8 S. 1-5 SGB V). Auf Basis dieser gesetzlichen Bestimmun- gen ist es um so wichtiger, dass die DDD die Versorgungssituation in Deutsch- land berücksichtigt sowie sachgerecht und korrekt festgesetzt wird.

Gemäß WHO-Definition richtet sich die DDD (defined daily dose) nach der Er- haltungsdosis. Dies ist die Menge des Wirkstoffes, die täglich neu zugeführt werden muss, um die Sättigungsdosis und den therapeutischen Effekt zu erhalten. Die mittlere tägliche Erhaltungsdosis beträgt bei Paricalcitol 2-3 μg pro Dialyse (dreimal pro Woche) zur Erhaltung von PTH-Werten im Zielbereich nach K/DOQI, was einer DDD von 1 μg entspricht.

Nach § 73 Abs. 8 S. 6 SGB V gilt für die DDD der vom DIMDI im Auftrag des BMG herausgegebene ATC/DDD-Index; dieser ist für einen Stichtag zu erstellen und in geeigneten Zeitabständen, im Regelfall jährlich, zu aktualisieren (§ 73 Abs. 8 S. 6 SGB V). Von der WHO übernommene DDD sind bei Bedarf an die besondere Situation in Deutschland anzupassen. Für Paricalcitol hat die WHO eine DDD von 2 μg vorgeschlagen, die sich auch im Vorschlag des WidO wie- derfindet.

Die im „Arzneiverordnungsreport“ für Paricalcitol veröffentlichte DDD bezieht sich nicht – wie in der DDD-Definition vorgegeben – auf die in Deutschland übliche mittlere Erhaltungsdosis für Paricalcitol, sondern auf die in der US- amerikanischen Fachinformation angegebene, signifikant höhere, maximal zulässige Dosis. Als Folge dieses Fehlers werden im Arzneiverordnungsreport ® für Zemplar nicht sachgerechte Tagestherapiekosten angegeben, die in der Realität weit niedriger liegen. Der Report hat auch nicht berücksichtigt, dass die DDD-Angaben „an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland“ anzupassen (vgl. oben, dazu § 73 i.V.m. § 92 SGB V) sind..

Als unmittelbare Folge der vorgenannten unsachgemäßen DDD-Berechnung ® hat die KV Nordrhein für Zemplar sehr hohe DDD-Kosten kalkuliert und ® Zemplar daraufhin auf ihre so genannte Me-too-Liste genommen. Als Konse- ® quenz kann die Verordnung von Zemplar für Kassenärzte in Nordrhein unter bestimmten Umständen Regresse nach sich ziehen. Deshalb ist eine DDD- Angabe für Paricalcitol erforderlich, die die besonderen deutschen Verhältnisse berücksichtigt.

135 8 Anhang

Medizinisch-wissenschaftliche Begründung: Paricalcitol (in Deutschland unter dem Warenzeichen Zemplar® 5 Mikro- gramm/ml Injektionslösung seit April 2005 auf dem Markt) ist zugelassen zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patien- ten mit chronischem Nierenversagen, die hämeodialysepflichtig sind. Das Ziel einer Behandlung dieser Erkrankung ist die Reduktion erhöhter Parathor- monspiegel zur Verhinderung einer Hyperplasie der Parathyroidea, Verbesse- rung der Knochengesundheit und Verhinderung von extraossären Calcifizie- rungen. Als Zielbereich für das Parathormon (PTH) bei dialysepflichtigen Pati- enten geben die K/DOQI-Leitlinien einen Bereich von 150-300 pg/ml an1.

Entsprechend der deutschen Zulassung wird Paricalcitol in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung, d. h. der Höhe des initialen PTH-Spiegels dosiert, und zwar basierend auf der Formel Initialdosis Paricalcitol (μg) = PTH (pg/ml)/80. Im Verlauf der Behandlung wird die Dosis dann entsprechend der Verläufe von Calcium und Phosphat im Serum sowie der PTH-Senkung ange- passt2. Hierbei kommt es in den allermeisten Fällen zur Dosisreduktion. Dem entsprechend sollte als DDD nicht eine Initialdosis, sondern diejenige Dosis, welche nach einer gewissen Behandlungsdauer und Erreichen des Ziel-PTH benötigt wird, verwendet werden. Entsprechende klinische Daten werden hierzu im Folgenden präsentiert.

Die ursprünglichen Berechnungen der Paricalcitol-Dosis im AVR entsprechen den Dosierungsangaben für den amerikanischen Markt, in welcher die Dosis- spanne für Paricalcitol zwischen 0,04 und 0,24 μg/kg kg maximal alle zwei Tage liegt. Während in der Tat eine solche Spanne prinzipiell möglich ist, entspricht dies nicht der durchschnittlichen Paricalcitol-Dosis. Nach den Angaben in der amerikanischen Fachinformation3 beträgt die Initialdosis zwischen 0,04 und 0,1 μg/kg, welche entsprechend der Verläufe von PTH, Ca, P und Ca-P- Produkt dann im Laufe der Therapie entsprechend angepasst werden kann. Es wird lediglich erwähnt, dass Dosen von bis zu 0,24 μg/kg sicher verabreicht werden können.

In den, in der amerikanischen Fachinformation3 zitierten, drei zentralen Zu- lassungsstudien4 war eine Dosis von 0,24 μg/kg die laut Protokoll zulässige Maximaldosis. Die durchschnittliche Dosis hingegen betrug am Ende der Studie nur 0,12 ± 0,01 μg/kg, wie in der Publikation im Text erwähnt wird und in Abb. 2 dargestellt ist4. Dies entspricht unter Annahme eines Körperwichts von

136 8 Anhang

70 kg einer Dosis pro Dialyse von 8,4 μg nach einer Therapiedauer von 12 Wochen.

In einer Studie von Llach et al.5 wurden Calcitriol-resistente Patienten mit Pari- calcitol behandelt. Über den 16-monatigen Beobachtungszeitraum verringerte sich die notwendige Dosis kontinuierlich. Nach 12 Monaten betrug die mittlere Dosis 2 μg bzw. 4 μg pro Dialyse und erreichte nach 16 Monaten Mittelwerte zwischen 1,5 μg pro Dialyse (bei Patienten mit einem Ausgangs-PTH-Wert zwischen 600 und 800pg /ml) und 3 μg pro Dialyse (bei Patienten mit einem Aus- gangs-PTH-Wert von über 800pg /ml) (Abb. 5 der Publikation5). Dies entspricht einer DDD von 0,6 bzw. 1,3 μg. Die zu diesem Zeitpunkt verabreichte Dosis ist als Erhaltungsdosis (entsprechend der WHO-DDD-Definition) zu betrachten, da nach diesem Zeitpunkt keine wesentliche Dosisänderung mehr im Vergleich zu den jeweiligen Werten nach 12 Monaten erfolgte und der PTH-Wert im K/DOQI-Zielbereich lag.

In der Arbeit von Teng et al. (2003)6 wurden in der Gruppe der 29.021 Patien- ten, die Paricalcitol erhielten, durchschnittliche Paricalcitol-Dosen von 4,2 ± 2,5 μg (nach 3 Monaten), 4,3 ± 2,7 μg (nach 6 Monaten) und 4,3 ±2,8 μg (nach 12 Monaten) pro Dialyse ermittelt. Dies entspricht einer DDD von 1,8 μg. Somit ist es aus unserer Sicht nicht korrekt, die Dosis von 4,2 μg als mittlere Tagesdo- sis zu bezeichnen. Die Dosis von 4,2 μg in der Studie von Teng6, die im AVR als Bestätigung der errechneten Tagesdosis zitiert wird, ist die Dosis pro Dialy- se, nicht pro Tag. Nimmt man diese Zahl als Grundlage, so erhält man eine Tagesdosis (DDD) Paricalcitol von (4,2 x 3 / 7) μg = 1,8 μg. Diesem Wert ist besondere Bedeutung zuzumessen, da er an einer sehr großen Anzahl Patienten unter Praxisbedingungen (29.021 Patienten, amerikanische Fresenius Medical Care-Datenbank) ermittelt wurde. Bedenkt man zusätzlich, dass sehr wahrscheinlich bei einer großen Zahl von Patienten auf Grund des PTH-Abfalls die Dosis über den Studienzeitraum reduziert wurde, ist es realistisch anzunehmen, dass die tatsächliche Erhaltungsdosis noch niedriger liegt.In einer weiteren gro- ßen Untersuchung an 58.058 Patienten (DaVita Dialysis Clinics)7 wurde Pari- calcitol über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren an insgesamt 37.395 Patienten verabreicht. Hiervon erhielten 25.579 Patienten, d. h. 64 %, eine Wo- chendosis von weniger als 15 μg (17.253 Patienten, d. h. 46 % sogar weniger als 10 μg pro Woche). Auch dies ist ein Hinweis darauf, dass eine mittlere Er- haltungsdosis von max. 4 – 5 μg Paricalcitol pro Dialyse (und damit eine DDD von 1,7 bis 2,1 μg) eine realistische Annahme ist. Genauso wie Llach et al. zeigen auch Kalantar-Zadeh et al. den Zusammenhang zwischen dem Schwere- grad der Erkrankung und der benötigten Zemplar-Dosis, d. h. je geringer das

137 8 Anhang

PTH zu Beobachtungsbeginn, umso geringer die benötigte Zemplar-Dosis.Eine Studie von Tentori8 et al. untersuchte die Mortalität an insgesamt 7.331 Hämo- dialyse-Patienten, welche nach Beginn der Dialysepflicht initial mit verschiedenen aktivierten Vitamin D-Präparaten behandelt wurden. 2.087 Patienten wurden mit Paricalcitol behandelt. Die durchschnittliche Wochendosis von Pa- ricalcitol innerhalb der ersten 90 Tage nach Beginn der Therapie betrug 7,5 μg pro Woche. Da bei diesen Patienten der PTH-Wert mit 318pg /ml bereits fast den empfohlenen K/DOQI-Bereich erreicht hatte, erscheint es gerechtfertigt, die Wochendosis von 7,5 μg als eine Näherung für die DDD zu betrachten. Nach dieser Studie ergibt sich somit eine DDD von 1,1 μg.

Eine kürzlich als Zwischenauswertung publiziere nicht-interventionelle Beoba- chungsstudie9, welche die klinische Praxis in Deutschland aufzeigt, deutet auf noch geringere Tagesdosierungen hin. Es zeigt sich unter Alltagsbedingungen für Dialyse-Patienten, die stabil auf Paricalcitol eingestellt sind, eine DDD von weiger als 1 μg (6,3 μg / Woche). Nach den 6 Monaten lag der PTH-Spiegel im Duchschnitt noch bei 339pg /ml, so dass es sich hierbei noch nicht um eine Erhaltungsdosis handelt, welche noch geringer ausfallen dürfte. Gemäß WHO- Definition richtet sich die DDD (defined daily dose nach WHO) nach der Erhal- tungsdosis und nicht nach den verfügbaren Handelsformen, Initialdosierungen einer Therapie oder maximal zulässigen Dosierungen.

Neuerdings wurde die DDD für Paricalcitol durch die WHO auf 2 μg festge- legt10. Die Untersuchung von Llach et al.5, bei welcher ein längerer Beobach- tungszeitraum gewählt wurde und alle Patienten PTH-Werte im Bereich der K/DOQI-Leitlinien aufwiesen, ist für die Definition einer Erhaltungsdosis besonders geeignet. Llach et al. weisen auf eine DDD von 0,6 bzw. 1,3 μg hin. Mit der nicht-interventionellen Beobachtungsstudie liegen valide Daten vor, die zeigen, dass eine tatsächliche DDD unter Alltagsbedingen in Deutschland eher mit 1 μg sachgerecht ist als die von der WHO vorgeschlagenen 2 μg. Aus diesem Grunde beantragen wir für Deutschland eine spezielle DDD von 1 μg.

Literaturverzeichnis/Anlagen 1. National Kidney Foundation. Kidney Disease-Dialysis Outcome Quality Ini- tiative. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42: S1-S202. 2. Zemplar 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung. Abbott GmbH & Co. kg. April 2005.

138 8 Anhang

3. Zemplar Prescribing Information. Abbott Laboratories, North Chicago, IL. September 2005. 4. Martin KJ, González EA, Gellens M, Hamm LL, Abboud H, Lindberg J. 19-

Nor-1- -Dihydroxyvitamin D2 (Paricalcitol) Safely and Effectively Reduces the Levels of Intact Parathyroid Hormone in Patients on Hemodialysis. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1427-32. 5. Llach F, Yudd M. Paricalcitol in Dialysis Patients With Calcitriol-Resistant Secondary Hyperparathy-roidism. Am J Kidney Dis 2001; 38(5): Suppl 5: S45-S50. 6. Teng M, Wolf M, Lowrie MMs, Ofsthun N, Lazarus M, Thadhani R. Survival of Patients Undergoing Hemodialysis with Paricalcitol or Calcitriol Therapy. N Engl J Med 2003; 349: 446-56. 7. Kalantar-Zadeh K, Kuwee N, Regidor DL, Kovesdy CP, Kilpatrick RD, Shi- naberger CS, McAllister CJ, Budoff MJ, Salusky IB, Kopple JD. Survival predictability of time-varying indicators of bone dis-ease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int 2006; 70(4): 771-80. 8. Tentori F, Hunt WC, Stidley CA, Rohrscheib MR, Bedrick EJ, Meyer KB, Johnson HK, Zager PG. Mortality Risk among hemodialysis patients receiv- ing different vitamin D analogs. Kidney Int 2006; 70(10): 1858-65. 9. Ketteler M, Kovarik J, Biggar P, Klauser-Braun R, Seidinger S Müller H-W. Sicherheit und Effektivi-tät von Paricalcitol zur Behandlung des sekundä- ren Hyperparathyreoidismus (sHPT) bei Hämodialyse(HD)-Patienten: Zwi- schenauswertung einer deutsch-österreichischen Studie. Poster SO-1-P13; Kongreß der Nephrologie 2007, München. 10. Anatomisch-therapeutsich-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. April 2008

5. VFA Seite 8 Pharmazeutischer Unternehmer Daiichi Sankyo Deutschland GmbH ATC-Klassifikation C09CA08 Wirkstoff Olmesartan medoxomil DDD 20 mg O

139 8 Anhang

Änderung der DDD für Olmesartan medoxomil Antrag auf Absenkung der DDD von Olmesartan medoxomil, C09CA08; 20 mg O.

Vorschlag für eine neue DDD: Absenkung der DDD auf 10 mg.

Begründung: Bei der Festlegung der DDDs ist eine Äquivalenz der Wirkungsstärke innerhalb einer therapeutischen Gruppe anzustreben. Dieses Gebot wird im Vergleich zur Festlegung einer DDD von 8 mg für Candesartan verletzt, da hiermit eine Ä- quivalenz dieser 8 mg beispielsweise zu 20 mg Olmesartan medoxomil suggeriert wird. Dies entspricht jedoch weder der therapeutischen Realität noch den vergleichbaren Dosisangaben der jeweiligen Zulassungen (s. Fachinformationen Atacand und Olmetec).

Auch durch wissenschaftliche Untersuchungen (Dominiak 2003, s.Anlage) wird die Äquivalenz von 20 mg Olmesartan medoxomil und 16 mg Candesartan gezeigt.

Seit einiger Zeit werden die DDD verstärkt auf regionaler Ebene zu (eigentlich unzulässigen) Arzneimittelkostenberechnungen und – vergleichen herangezogen. Dabei führt die vorgeschlagene reine Orientierung an der WHO- Klassifikation unter Negation der in Deutschland in der ärztlichen Praxis übli- chen, davon abweichenden Dosierungen zu irreführenden Steuerungsgrößen, da dem Verordner zudem in der Regel nicht bekannt ist, welche Substanzmen- ge sich hinter der scheinbar objektiven Größe DDD jeweils verbirgt.

Daiichi Sankyo Deutschland beantragt deshalb die Festsetzung der DDD für Olmesartan medoxomil auf 10 mg - das ist der Wert, der bis inkl. 2004 Bestand hatte.

Anlagen: 1. Fachinformation Olmetec 2. Fachinformation Atacand 3. Studie Dominiak (2003)

140 8 Anhang

6. VFA Seite 9 Pharmazeutischer Unternehmer Eisai GmbH ATC-Klassifikation A02BC04 Wirkstoff Rabeprazol DDD 10 mg

Änderung der DDD für Rabeprazol: Vorschlag für eine neue DDD: Fortschreibung der DDD für Rabeprazol mit 10 mg.

Begründung: In der Darstellung der DDD-Angaben für Protonenpumpenhemmer im GKV- Arzneimittelindex werden für die PPI Pantoprazol, Lansoprazol, Rabeprazol und Esomeprazol 2 Werte aufgeführt. In den mit ** markierten Hinweisen hierzu wird ausgeführt, daß die Festlegung der DDD für Esomeprazol in Überein- stimmung mit der Fachinformation des Herstellers erfolgt sei. Für die PPI Pan- toprazol, Lansoprazol und Rabeprazol wird eine Übereinstimmung der amtlichen DDD-Werte mit den Angaben der entsprechenden Fachinformationen somit nicht gesehen. Eine fachliche Begründung hierfür findet sich nicht. Es wird lediglich auf die Entscheidung des BMG zur Festlegung der DDD-Werte verwie- sen; zudem wird herausgestellt, daß diese Tagesdosen nicht die Meinung der Autoren widerspiegeln.

Sowohl die Festlegungen des BMG in den vergangenen Jahren als auch der Beschluss der AG ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 30.11.2007 stellen klar, daß die DDD-Werte für die PPI Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol in der Amtlichen Fassung des ATC- Index mit DDD-Angaben ebenfalls mit den entsprechenden Fachinformationen übereinstimmen.

Im Vorwort zum GKV-Arzneimittelindex für 2008 wird ausdrücklich die Be- deutung des GKV-Arzneimittelindex’ als methodische Grundlage zur „Erfas- sung von Umfang und Struktur der vertragsärztlichen Arzneimittelverordnung in Deutschland“ hervorgehoben (Seite 5). Die Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben hingegen ist das Instrument zur Feststellung der „Kosten der Arznei-mittel je Tagesdosis“ (§ 73 Abs. 8 SGB V). Es drängt sich damit erneut die Frage auf, ob der GKV-Arzneimittelindex des WIdO die geeignete Grundla- ge für die Erstellung der Amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben darstellen kann oder ob – auch angesichts weiterer im Protokoll der Sitzung

141 8 Anhang

der AG ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesund- heitswesen am 30.11.2007 in diesem Zusammenhang aufgeworfener Fragen – die Erstellung der Amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben auf einer hierfür geeigneteren Grundlage erfolgen sollte.

Die im GKV-Arzneimittelindex für 2008 gewählte Darstellung der DDD-Werte für PPI ist verwirrend. Die derzeit in der Amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben dargestellten Werte für Rabeprazol entsprechen dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand sowie den Angaben in der Fachinformation. Der DDD-Wert für Rabeprazol von 10 mg ist somit fortzuschreiben.

7. VFA Seite 11 Pharmazeutischer Unternehmer GlaxoSmithKline GmbH & Co. kg ATC-Klassifikation J05AH01 Wirkstoff Zanamivir DDD 20 mg Inhal.pulver

Änderung der DDD für Zanamivir: Vorschlag für eine neue DDD: 10 mg Inhal.pulver saisonale bzw. postexpositionelle prophylaktische Dosis, 20 mg Inhal.pulver therapeutische Dosis.

Begründung: Das ATC-Verzeichnis mit DDD-Angaben führt bisher nur die therapeutische Dosis für den Wirkstoff Zanamivir (Relenza) auf. Zanamivir ist jedoch zusätz- lich für die Prophylaxe der Influenza zugelassen. Dies ist insofern von Bedeu- tung, als Zanamivir im Rahmen einer Pandemievorsorge der Bevölkerung eine wichtige Rolle spielt. Die dafür benötigte Wirkstoffdosis beträgt 50 % der therapeutischen Dosis. Da dieser Unterschied signifikant ist und um einer Überdo- sierung im Falle der Prophylaxe vorzubeugen, sollte das ATC-Verzeichnis um die Angabe der prophylaktischen Dosis ergänzt werden.

Literaturverzeichnis/Anlagen: Fachinformation Relenza™, Stand November 2006, Abschnitte 2, 4.1 und 4.2

142 8 Anhang

8. VFA Seite 11 Pharmazeutischer Unternehmer GlaxoSmithKline GmBH & Co. kg ATC-Klassifikation PO1BB51 Wirkstoff Proguanil, Kombinationen DDD 0,4 g Proguanilhydrochlorid und 1 g Atovaquon

Änderung der DDD für Proguanil, Kombinationen: Vorschlag für eine neue DDD: 0,025 g Proguanilhydrochlorid und 0,0625 g Atovaquon 0 Kinder 11-20 kg Körpergewicht prophylaktische Dosis 0,05 g Proguanilhydrochlorid und 0,125 Atovaquon 0 Kinder 21-30 kg Körper- gewicht prophylaktische Dosis 0,075 g Proguanilhydrochlorid und 0,1875 g Atovaquon 0 Kinder 31-40 kg Körpergewicht prophylaktische Dosis 1 g Proguanilhydrochlorid und 2,5 g Atovaquon 0 Personen über 40 kg Kör- pergewicht prophylaktische Dosis

0,05 g Proguanilhydrochlorid und 0,125 g Atovaquon O Kinder 5-8 kg Körper- gewicht therapeutische Dosis, 0,075 g Proguanilhydrochlorid und 0,1875 g Atovaquon O Kinder 9-10 kg Körpergewicht therapeutische Dosis, 0,1 g Proguanilhydrochlorid und 0,25 g Atovaquon O Kinder 11-20 kg Körper- gewicht therapeutische Dosis, 0,2 g Proguanilhydrochlorid und 0,5 g Atovaquon O Kinder 21-30 kg Körper- gewicht therapeutische Dosis, 0,3 g Proguanilhydrochlorid und 0,75 g Atovaquon O Kinder 31-40 kg Körper- gewicht therapeutische Dosis 0,4 g Proguanilhydrochlorid und 1 g Atovaquon O Personen ab 40 kg Körper- gewicht therapeutische Dosis;

Begründung: Die Kombination von Proguanil mit Atovaquon ist sowohl für die Prophylaxe als auch für die Therapie der Malaria tropica zugelassen. Für diese beiden An- wendungsgebiete unterscheiden sich die jeweiligen Dosierungen signifikant. Fehler bei der Dosierung können zu einer unzureichenden Therapie bzw. einer Überdosierung im Rahmen der Prophylaxe führen. Um diesem vorzubeugen,

143 8 Anhang

sollten die Dosierungsangaben für die Prophylaxe und die Therapie getrennt aufgeführt werden.

Die Systematik des ATC-Verzeichnisses mit DDD-Angaben basiert bisher auf der Dosierung von Arzneimitteln für Erwachsene. Dies ist vor allem auf den Umstand zurückzuführen, dass die erforderlichen Wirksamkeits- und Dosisfin- dungsstudien für eine Vielzahl von Arzneimitteln bisher nur für Erwachsene durchgeführt wurden. Das Fehlen von eigens an die pädiatrische Bevölkerungs- gruppe angepassten Arzneimitteln führt zu Problemen; so erhöhen inadäquate Dosierungsinformationen das Risiko von Nebenwirkungen oder die Behandlung ist aufgrund einer vom Arzt abgeschätzten zu niedrigen Dosierung unwirksam. Aus diesem Grund hat die EU-Kommission mit ihrer Richtlinie Nr. 1901/2006 vom 12. Dezember 2006 Regeln für die Entwicklung von Humanarzneimitteln festgelegt, durch die ein spezifischer therapeutischer Bedarf in der pädiatri- schen Bevölkerungsgruppe gedeckt werden soll.

Das ATC-Verzeichnis mit DDD-Angaben führt bisher nur die Dosierung für die Behandlung der Malaria mit Proguanilkombinationen für Erwachsene auf.

Für Kinder ist aber in Abhängigkeit vom Körpergewicht eine deutlich geringere Dosierung erforderlich. Aus diesem Grunde wurde von GlaxoSmithKline die Dosierung für Kinder in klinischen Studien festgelegt und mit Malarone junior auch eine speziell für Kinder entwickelte Wirkstärke/ Packung zugelassen.

Bei unzureichender Behandlung infolge einer zu niedrigen Dosierung kann die Malaria tropica einen komplizierten Verlauf nehmen und sogar zum Tod füh- ren. Um einer off label-Behandlung mit der Erwachsenendosierung und damit einer Gefährdung von pädiatrischen Patienten vorzubeugen sollte das ATC- Verzeichnis um die Angabe der jeweiligen gewichtsabhängigen Kinderdosie- rung ergänzt werden, zumal für diesen Wirkstoff und diese Dosierung explizit eine pädiatrische Zulassung vorliegt.

Literaturverzeichnis/Anlagen: 1. Knobloch J. Malaria - Grundlagen und klinische Praxis. Bremen: UNI-MED Verlag AG, 2003. 2. Fachinformation Malarone , Stand Oktober 2007, Abschnitte 2 und 4.2 3. Fachinformation Malarone Junior Filmtabletten, Stand Oktober 2007, Ab- schnitte 2 und 4.2

144 8 Anhang

4. VERORDNUNG (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlamentes und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel und zur Änderung der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92, der Richtlinien 2001/20/EG und 2001/83/EG sowie der Verordnung (EG) Nr. 726/2004

9. VFA Seite 14 Pharmazeutischer Unternehmer Novartis Pharma GmbH ATC-Klassifikation J01XX09 Wirkstoff Daptomycin DDD 0,28g P

Änderung der DDD für Daptomycin Vorschlag für eine neue DDD: J01XX09 Daptomycin 0,42g P bei rechtsseitiger infektiöser Endokarditis (RIE) aufgrund von Staphylococcus aureus sowie bei Staphylococcus aureus Bakteriämie assoziiert mit RIE oder cSSTI.

Begründung: körpergewichtsabhängige Dosierung, ausgehend von einem exemplarischen Körpergewicht von 70kg und ist für die Indikation komplizierte Haut – und Weichteilinfektionen (cSSTI) zugelassen. Hier liegt die Dosierungsempfehlung bei 4 mg/kg Körpergewicht.

Seit August 2007 ist Daptomycin für zwei weitere Indikationen, a) rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) aufgrund von Staphylococcus aureus b) Staphylococcus aureus Bakteriämie assoziiert mit RIE oder cSSTI zugelassen.

Für die beiden neuen Indikationen liegt die vorgeschriebene Dosierung bei 6 mg/kg kg. Damit ergibt würde sich für diese Indikationen ausgehend von einem exemplarischen Körpergewicht von 70 kg ein DDD von 0,42g P.

Bei diesen beiden neu zugelassenen Indikationen handelt es sich um System- infektionen und damit um die klinisch schwereren Anwendungsgebiete, die zwingend eine höhere Dosis erfordern.

145 8 Anhang

Auf Grund dessen muss der DDD-Wert von 0,28g P auf 0,42g P geändert werden.

Literaturverzeichnis/Anlagen: Fachinformation zu Cubicin (Stand: Dezember 2007)

10. VFA Seite 14 Pharmazeutischer Unternehmer Novartis Pharma GmbH ATC-Klassifikation H01CB02 Wirkstoff Octreotid DDD 0,7 mg P

Änderung der DDD (ggf. zusätzlicher ATC-Code) für Octreotid (Sandostatin / Sandostatin LAR Monatsdepot) Vorschlag für eine neue DDD (ggf. auch neuer ATC-Code für Octreotid-Depot): Unterscheidung zwischen täglicher Gabe (s.c.) und Monatsdepot (i.m.):

Es sollte, wie auch bei anderen Wirkstoffen innerhalb des ATC/DDD Systems bereits umgesetzt, eine Unterscheidung zwischen Octreo-tid subkutan (s.c.,Präparat Sandostatin) und dem Octreotid Monatsdepot intramuskulär (i.m.,Präparat Sandostatin LAR Monatsdepot) erfolgen:

• Octreotid (s.c.): DDD 0,3 mg ( unterschiedliche Dosierungen, je nach Indika- tion, s. u.) • Octreotid Monatsdepot (i.m.): DDD 0,71 mg ( 20 mg / 28 Tage)

Begründung: Beide im Markt befindlichen Darreichungsformen unterscheiden sich hinsichtlich der Applikation (s.c. vs. i.m.) und der jeweiligen Dosierung (mehrmals täg- lich vs. 1x monatlich) grundsätzlich. Dies sollte auch im ATC/DDD –Index re- flektiert werden, um Unklarhei-ten zu vermeiden.

Eine Unterscheidung zwischen „Octreotid“ und „Octreotid-Depot“ ist daher sinnvoll. Ähnlich wird im ATC-Verzeichnis z. B. auch unter H02 bei den Corti- costeroiden zur systemischen Anwendung verfahren.

146 8 Anhang

Ob diese Unterscheidung unter dem bisherigen ATC-Code erfolgt, oder ein neuer ATC-Code für die Depotform notwendig ist, sei zur Diskussion gestellt. Wir würden es für sinnvoll halten, den bisherigen ATC-Code H01CB02 für Octreotid als alleinigen Code beizubehalten und unter diesem in der Spalte „DDD-Info“ den zusätzlichen Vermerk „0,71 mg P Monatsdepot“ zu ergänzen (wie z. B. auch analog im aktuell vorliegenden Vorschlag bei den Corticosteroiden - H02AB01 Betamethason - erfolgt).

Aus den beigefügten Fachinformationen sind die Hinweise zur Dosierung ersichtlich, die, je nach Betrachtung, für beide Präparate zu unterschiedlichen DDDs führen.

Für Octreotid s.c. lässt sich die DDD aus der Fachinformation nicht eindeutig festlegen, da für die jeweiligen Indikationen (Hormonbildende Tumoren des Magen-Darm-Traktes bzw. Akromegalie) unterschiedliche Angaben gelten. Die DDD sollte jedoch sinnvoller Weise bei 0,3 mg liegen. Zitat Fachinformation, Sandostatin (s.c.):

[…] „4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Hormonbildende Tumoren des Magen-Darm-Traktes Die Initialdosis beträgt 0,05 mg Octreotid s. c. 1- bis 2-mal pro Tag. Unter Be- rücksichtigung der Verträglichkeit und der erzielten Wirkung Symptombesse- rung, Senkung der erhöhten Plasmaspiegel der vom Tumor produzierten Hor- mone) kann die Dosierung schrittweise auf 3-mal 0,1 – 0,2 mg Octreotid s. c. täglich gesteigert werden. Ausnahmsweise können höhere Dosen bis zu 3-mal täglich 0,5 mg Octreotid s. c. erforderlich sein. Die Erhaltungsdosis soll in jedem Einzelfall speziell angepasst werden. […]

Akromegalie Die Anfangsdosis beträgt 0,05 – 0,1 mg Octreotid s. c. in Abstän-den von 8 – 12 Stunden. Dosierungsanpassungen sollten anhand der Bestimmung der Wachstumshormon- Spiegel und/oder Insulin-like-growthfactor- I- Plasmaspiegel und der klinischen Symptome sowie der Verträglichkeit vorgenommen werden. Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 0,3 mg Octreotid. Tagesdosen bis 1,5 mg Octreotid können in Einzelfällen gegeben werden.“ […]

Zitat Fachinformation, Sandostatin LAR Monatsdepot:

147 8 Anhang

[…] „Die Behandlung sollte mit Sandostatin LAR Monatsdepot 20 mg in vier- wöchigen Intervallen begonnen werden.“ […]

Auch bei Sandostatin LAR Monatsdepot erfolgt die weitere Dosisanpassung dann wieder individuell in Abhängigkeit bestimmter Parameter.

Die von uns angeführten Vorschläge zur DDD decken sich weitgehend mit den im Markt tatsächlich beobachteten Dosierungen.

Literaturverzeichnis/Anlagen: Fachinformationen Sandostatin / Sandostatin LAR Monatsdepot

11. VFA Seite 16 Pharmazeutischer Unternehmer Novartis Pharma GmbH ATC-Klassifikation S01LA04 Wirkstoff Ranibizumab DDD 0,036 DE

Änderung der DDD für Ranibizumab: Vorschlag für eine neue DDD: 0,016 DE

Begründung: Die Behandlung mit Ranibizumab erfolgt durch Applikation der vor- geschriebenen Dosis von 0,5 mg per Injektion in den Glaskörper des Auges (intravitreale Injektion).

Laut Fachinformation erfolgen zunächst 3 Injektionen im Abstand von jeweils einem Monat. Danach wird erst wieder erneut appliziert, wenn Visusmessungen eine Verschlechterung erkennen lassen (Visusverlust >5 Buchstaben).

Neuere Studien wie PRONTO (A Fung, G Lalwani, P Rosenfeld, et al. 2007) oder SUSTAIN (Holz et al. ARVO 2008 ) zeigen, dass sich das Therapie-freie Intervall verlängert und ausgehend von den beigefügten Publikationen im Durchschnitt lediglich 5,5 Injektionen pro Patient und Jahr erforderlich sind.

148 8 Anhang

Auf Grund dieser Daten muss der DDD-Wert für Ranibizumab in 0,016 DE ge- ändert werden.

Literaturverzeichnis/Anlagen: 1. Fachinformation zu Lucentis (Stand: Juli 2007) 2. A Fung, G Lalwani, P Rosenfeld, et al.; Am J Ophthalmol 2007; 143: 566-583 3. Holz et al. ARVO 2008 (27.4 - 01.05.2008), Fort Lauderdale, Abstract 273/PosterA582

12. VFA Seite 17 Pharmazeutischer Unternehmer Novartis Pharma GmbH ATC-Klassifikation J01GB01 Wirkstoff Tobramycin DDD 0,3 g Inhal.lösung

Änderung der DDD für Tobramycin: Vorschlag für eine neue DDD: J01GB01 Tobramycin 0,6 g Inhal.lösung

Begründung: Tobramycin zur Inhalation wird angewendet zur Therapie einer chronischen Infektion durch Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit Mukoviszidose. P. aeruginosa findet sich hier innerhalb der A-temwege im zähen Sputum. Da Glykoproteine des Sputum Wirkstoff binden (und damit inaktivieren), ist für eine bakterizide Wirkung mindestens eine Tobramycin Konzentration in der 25 fachen Höhe der MHK des Keimes notwendig (Smith 2002).

So gewährleistet eine Dosis von 300 mg bei ca 95 % der Patienten eine bakterizide Wirkung (Geller 2002).

Die dabei erreichte Tobramycin Konzentration im Sputum fällt jedoch mit einer Halbwertszeit von 1,7 Stunden (+/- 1,6) ab (Geller 2002). Berücksichtigt man den sogenannten „postantibiotischen Effekt“ von Tobramycin von etwa 2 Stunden (Smith 2002), ist etwa alle 8 Stunden eine Inhalation von Tobramy- cin für eine optimale Erhaltungstherapie notwendig. Folgerichtig wurde in der

149 8 Anhang

„proof of principle“ Studie mit Tobramycin zur Inhalation (Ramsey 1993) dreimal täglich inhaliert.

Die Akzeptanz dieses Schemas ausserhalb des Studiensettings war jedoch aufgrund der Therapiebelastung gering, so dass die Inhalation in der Folge auf zweimal täglich reduziert wurde.

Die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapie einer zweimal täglich durchge- führten Inhalation von Tobramycin 300 mg / 5mL (600 mg Tagesdosis) wurde in der bislang umfangreichsten klinischen Studie mit Inhalativem Tobramycin bei Mukoviszidose untersucht (Ramsey 1999) und führte zur Zulassung des Fertiginhalats mit dem Handelsnamen TOBI. (Fachinformation)

Anlagen, in der Begründung zitierte Literatur, Fachinformation: 1. Smith A. L.: Inhaled antibiotic therapy: What drug? What dose? What regimen? What formulation?, Journal of Cystic Fibrosis 1 (2002), 189-193 2. Geller et al.: Pharmacokinetics and Bioavailability of Aerosolized Tobramy- cin in Cystic Fibrosis, Chest 122 (2002), 219-226 3. Ramsey at al.: Efficacy of aerosolized Tobramycin in patients with cystic fibrosis, NEJM 328 (1993), 1740-1746 4. Ramsey at al.: Intermittent administration of inhaled Tobramycin in patients with cystic fibrosis, NEJM 340 (1999), 23-30 5. Fachinformation TOBI

150 8 Anhang

13. VFA Seite 19 Pharmazeutischer Unternehmer Roche Pharma AG ATC-Klassifikation M05BA06 Wirkstoff Ibandronsäure DDD 5 mg O Osteoporose; 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus bei Tumor-induzierter Hyperkalzämie; 50 mg O bei Tumor-induzierter Hyperkalzämie; 33 mcg P bei Osteoporose bezogen auf die Säure der Ibandronsäure

Änderung der DDD für Ibandronsäure: Bonviva 3 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze.

M05BA06 Ibandronsäure 5 mg O Osteoporose; 6 mg P Dosis pro Behandlungs- zyklus bei Tumorinduzierter Hyperkalzämie; 50 mg O Tumorinduzierter Hyper- kalzämie; 33mcg P bei Osteoporose bezogen auf die Säure der Ibandronsäure

Vorschlag für eine neue DDD: 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus bei Tumor- induzierter Hyperkalzämie; 50 mg O bei Tumorinduzierter Hyperkalzämie; 3 mg P Dosis pro Behandlungszyklus bei Osteoporose; 5 mg O bei Osteoporose

Begründung: Bonviva 3 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze ist zugelassen zur Thera- pie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko. Die empfohlene Dosierung beträgt laut Fachinformation 3 mg alle 3 Monate als intravenöse Injektion.

Die festgelegten DDD beziehen sich auf die Angaben der pharmazeutischen Hersteller in den jeweiligen Fachinformationen.

Eine DDD von 3 mg P pro Behandlungszyklus Osteoporose wird den Angaben der Fachinformation des Herstellers gerecht. Eine Applikation der 3 mg Fertig- spritze erfolgt alle 3 Monate (alle 90 Tage).

Literaturverzeichnis/Anlagen: Fachinformation Bonviva 3 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

151 8 Anhang

14. VFA Seite 20 Pharmazeutischer Unternehmer Wyeth Pharma GmbH ATC-Klassifikation L04AB01; L04AB02; L04AB03; L04AB04 Wirkstoff Etanercept; Infliximab; Afelimomab; Adalimumab DDD Etanercept: 7 mg P, 3 mg P Kinder DDD; Infliximab: 3,75 mg P; Adalimumab: 2,9 mg P

Änderung der DDD für L04AB Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)- Inhibitoren: Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD: L04AB01 Etanercept 7 mg P; 3 mg P Kinder DDD L04AB02 Infliximab 3,75 mg P L04AB03 Afelimomab L04AB04 Adalimumab 2,9 mg P

Vorschläge für eine neue DDD: Vorschlag 1: Anpassung der DDD Berechnungen an die Versorgungsrealität und an die aktuelle Fachinformation.

Vorschlag 2: Änderung der Klasseneinteilung innerhalb der Immunsuppressiva.

Begründung: Ad Vorschlag 1: Zielsetzung der Angabe von DDD ist lt. WidO (vgl. Homepage) u.a. die Verwen- dung für gesetzliche Aufgaben wie beispielsweise Preisvergleiche (§ 73 Abs. 8 SGB V) zu vereinfachen. Erst die eindeutige Zuordnung von Arzneimitteln mit Hilfe des ATC-Codes und die Messung der verordneten Arzneimittelmenge mit Hilfe definierter Tagesdosen (DDD) soll lt. WidO eine tiefer gehende und repro- duzierbare Analyse der Verordnungsdaten in Deutschland ermöglichen.

Diese Berechnungsgrundlagen spiegeln die Versorgungslage in der oben ange- führten ATC-Gruppe nicht wieder. Wissenschaftliche Auswertungen auf Basis

152 8 Anhang

des vom Deutschen Rheumaforschungszentrum (DRFZ) geführten Biologika- Registers63 belegen, dass in der Therapie mit Infliximab in der Hauptindikation Rheumatoide Arthritis üblicherweise nicht die in der Fachinformation empfohlene minimale Dosis von 3 mg/kg kg verordnet bzw. appliziert wird. Vielmehr hat sich die – mittlerweile auch zugelassene - Dosiseskalationsbehandlung durchgesetzt. Diese wurde bereits vor der Zulassungsänderung aufgrund der nachlassenden Wirkung von Infliximab bei 74,4 % der Infliximab-Patienten durchgeführt (Zink A et al., 2006). Diese Ergebnisse werden von weiteren internationalen Studien belegt (Finckh A et al., 2006 oder Moots R et al, 2008).

Auch die Fachinformation von Adalimumab räumt dem Arzt die Möglichkeit ein, das Präparat - in Monotherapie - im 1-Wochen Rhythmus zu applizieren. Erstmals liegen von Moots R et al. nun auch europäische Daten zur Dosierung von Adalimumab im klinischen Alltag vor. Diese belegen eine Dosiseskalation bei 8 % der Adalimumab-Patienten (Moots R et al., 2008).

Daher spiegeln eine DDD-Berechnung und ein Preisvergleich, der alleine auf der minimal-zugelassenen Dosis basiert, weder für Infliximab, noch für Adali- mumab die Versorgungsrealität wider.

In seiner Beschlussvorlage zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD verweist das Wido darauf, dass die zugewiesenen Tagesdosen den Dosierungsempfehlungen der festgelegten Hauptindikation entsprechen. Hier müsste zunächst geklärt werden, wie die festgelegte Hauptin- dikation definiert ist. Zudem handelt es sich auch bei der Dosiserhöhung bzw. Intervallverkürzung um eine – in der Fachinformation – empfohlene Dosis, die es ergo zu berücksichtigen gilt.

Berücksichtigt man die zugelassene und belegte Dosiserhöhung so ergeben sich für Adalimumab DDDs bis zu 5,7 mg.

Unter Infliximab sind es DDDs bis zu 8,63 mg, bzw. bei Berücksichtigung aller verbrauchten Einheiten 10,68 mg. Die ergibt eine mittlere Dosisspanne von 5,25 mg/kg kg entspricht (3 mg/kg kg + 7,5 mg/kg kg) (s. Tabelle 1).

______63 Im deutschen Biologika-Register „RABBIT“ werden neben den Sicherheitsdaten der Präparate Etanercept, Infliximab, Adalimumab und Kineret u.a. auch versorgungsrelevante Aspekte wie Kli- nische Outcomes, Lebensqualität, Dosierung(-sintervalle) der Therapeutika und Abbruchraten dokumentiert. Näheres unter: http://www.biologika-register.de .

153 8 Anhang

Das Dosierungsschema – welches im Übrigen nur die Minimaldosierung für das erste Jahr berücksichtigt - geht von 8 Infusionen im Jahr aus (Woche 0, 2, 6, dann alle 8 Wochen). Dies bedeutet, dass im Schnitt alle 6,5 Wochen (= 45,5 Tage) eine Applikation erfolgt. Für die Berechnung wurde aber anscheinend die Annahme getroffen, dass die Patienten lediglich alle 8 Wochen eine Infusion erhalten, was in der Summe 6,5 Applikationen ergibt. Hierbei würde ein durch- schnittliches Intervall zwischen zwei Applikationen die in der Tabelle angegebenen 56 Tage betragen ((52/6,5)*7=56). Nur so ist die niedrige DDD – Angabe von 3,75 mg erklärbar. Dies ist jedoch ein Berechnungsfehler.

Bei Berücksichtigung von 8 Applikationen im Jahr ergeben sich allerdings folgende DDDs (s. a. Tabelle 8-1)

((3 mg * 70 kg)*8)/365 = 4,6 mg DDD

Einem Patienten mit 70kg kg müssen insgesamt 210 mg Infliximab pro Infusi- on verabreicht werden. Dies bedeutet, dass in einer Infusion zwar 210 mg appliziert werden, tatsächlich aufgebraucht werden müssen jedoch 3 Vials Infli- ximab, wodurch in der Folge Kosten für 300 mg anfallen. Berücksichtigt man diese tatsächlich verbrauchten mg, so ergibt sich eine DDD von 6,6 mg. In der beigefügten Tabelle 8-1 sind diese als DDD der verbrauchten Packungen angegeben. ((3vials * 100 mg)*8)/365 = 6,6 mg DDD

Tabelle 8-1: Auswirkungen der Dosissteigerung bzw. Intervallverkürzung auf die DDDs DDD lt. Aplizierte DDD der WIdO Menge in verbrauch- Beschluss- Therapiewoche 0 2 6 13 14 17 21 22 25 29 30 33 37 38 41 45 46 49 n mg/KG DDD No. Vials ten Pckg. vorlage

Konstante Dosis 3 3 3 0 3 0 0 3 0 0 3 0 0 3 0 0 3 0 24,0 4,60 24 6,58 3,75

Dosiserhöhung 3 3 3 0 4,5 0 0 4,5 0 0 4,5 0 0 4,5 0 0 4,5 0 31,5 6,04 29 7,95 3,75

Dosiserhöhung 3 3 3 0 4,5 0 0 6 0060060060 37,5 7,19 33 9,04 3,75

Dosiserhöhung 3 3 3 0 4,5 0 0 6 0 0 7,5 0 0 7,5 0 0 7,5 0 42,0 8,05 36 9,86 3,75

Intervallverkürzung 3 3 3 3 0 3 3 0 3303333333 45,0 8,63 39 10,68 3,75

WIdO 2008

Berechnet nach der Fachinformation Remicade 2007; Der Berechnung liegt ein Körpergewicht von 70kg zugrunde. Es wird davon ausgegangen, dass die Do- siserhöhung bzw. Intervallverkürzung zum frühestmöglichen Zeitpunkt durch- geführt wird.

154 8 Anhang

Die ermittelten DDDs basieren auf der Annahme, dass die Patienten ein voll- ständiges Jahr mit Infliximab therapiert werden. Nicht berücksichtigt ist jedoch, dass die DDDs unter Infliximab in der Anfangsphase der Therapie (Erstin- fusion, dann Applikation nach 2 und 6 Wochen) durch die kürzeren Applikati- onsintervalle wesentlich höher ausfallen. Gerade in dieser Phase brechen aber bereits ca. 10 % - 20 % der Infliximab-Patienten die Therapie ab (Zink A et al., 2007). Somit wird die Therapiephase, die durch längere Applikationsintervalle und somit niedrigere DDDs gekennzeichnet sein kann, von vielen Patienten per se nicht erreicht. Tabelle 2 vergleicht die DDDs der einzelnen TNF-alpha Inhibi- toren miteinander.

Tabelle 2: Aufstellung der DDDs für die Wochen 1 – 6 nach Therapiebeginn.

DDDs in Woche 1 - 16 Etanercept 7,14 mg Adalimumab 2,86 mg Infliximab 15 mg

Gemäß der Auffassung der WHO, ist das Konzept der DDD als Vergleichsbasis für Arzneimittelpreisbildung, -erstattung und -einsparungen nicht geeignet: "Basing detailed reimbursement, therapeutic group reference pricing and other specific pricing decisions on the ATC and DDD assignments is a misuse of the system." (Quelle: http://www.whocc.no/atcddd/, Stand: 26.5.2008).

Die Praxis zeigt uns, dass die DDD dennoch so gehandhabt werden. Beispielhaft seien an dieser Stelle die Trendmeldungen der Kassenärztlichen Vereinigungen benannt (vgl. Beispiele in der Anlage).

Ad Vorschlag 2: Die jetzige Einteilung der Immunsuppressiva ist nicht stringent, praxisfremd und irreführend. Nur teilweise werden Substanzen einem Target zugeordnet, z. B. TNF (Klasse AB) oder Interleukin (Klasse AC). Die verbleibenden Substan- zen werden dann als 'spezifisch' (Klasse AA) oder 'anders' (Klasse AX) klassifiziert.

Die Zuordnung zu einem Target verheißt Genauigkeit, bringt aber in Wirklich- keit Substanzen mit sehr unterschiedlichen Eigenschaften und Angriffspunkten zusammen und ist daher irreführend. So sind z. B. in der Klasse AC Hemmstof- fe von IL-1 und IL-12 zusammen gefasst, deren Gemeinsamkeit lediglich darin

155 8 Anhang

besteht, dass beide Zielzytokine den Namen Interleukin tragen. Aufgrund der unterschiedlichen biologischen

Wirkungen der Interleukine sind die hemmenden Substanzen keineswegs austauschbar, was der Klassenbegriff dem weniger Eingeweihten suggeriert.

In der Klasse AB sind Rezeptoren und Antikörper zusammen gefasst, die ebenfalls über differentialtherapeutisch nutzbare unterschiedliche Eigenschaften verfügen und daher gleichsam nicht austauschbar sind.

Ein weiterer Nachteil der Zuordnung zu einem Target besteht darin, dass bereits für eine Vielzahl von unselektiven Substanzen, einschließlich Phytopharmaka, eine Hemmung von TNF in vitro nachgewiesen ist und zumindest theoretisch der Ausweitung der Klasse auf dem Boden einer solchen Einteilung Tür und Tor geöffnet wäre.

Dem gegenüber enthält die Gruppe AA bei erheblicher Heterogenität der Sub- stanzen nicht nur selektive Immunsuppressiva, wie es der Titel verheißt. Bei- spielsweise ist eine Immunglobulinpräparation nicht als selektiv für ein Target anzusehen.

Wesentlich stringenter und informativer hielten wir daher eine Einteilung, die sich primär an der Herstellungsweise (biologisch/gentechnisch, chemisch, oder gereinigtes Fremdeiweiß) orientiert. Aufgrund des enormen Aufwandes bei der Herstellung biologischer Substanzen ist eine solche Einteilung gerade im Kon- text einer Orientierung über die Kosten sinnvoll und gerechtfertigt. Die Ab- grenzung von gereinigten Tierseren von chemisch definierten oder gentechnisch hergestellten Substanzen ist nicht zuletzt aus Sicherheitsgründen ebenfalls sinnvoll.

Innerhalb der Gruppe biologischer Substanzen empfiehlt sich eine weitere Sub- klassifizierungen an hand der Angriffsmechanismen der Substanzen als Rezep- tor oder Antikörper. So sind die biologischen Substanzen bereits an Hand der Nomenklatur als Rezeptor (-cept) oder monoklonale Antikörper (-mab) erkenn- bar. Hiermit ließen sich alle biologischen Substanzen klar zuordnen und wären nicht wie derzeit über die Gruppen AA bis AC verteilt.

156 8 Anhang

Literaturverzeichnis/Anlagen: 1. Zink A, Listing J, Strangfeld, Gromnica-Ihle E, Demary E und Schneider M. Dosisanpassung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Therapie mit Infliximab in der rheumatologischen Versorgung in Deutschland. Ergebnis- se aus dem Biologika-Register RABBIT. Zeitschrift für Rheumatologie. Onli- ne publiziert: 14. März 2006 2. Zink A, Strangfeld A, Herzer P, Bungartz , von Hinüber U, Wassenberg S, Listing J. Long-term continuation of anti-tnf treatment in combination with either methotrexate or leflunomide compared to monotherapy – results from the German biologics register, Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl II):196. 3. Poster unter: http://www.biologikaregister.de/pnadmin/contents/ergebnisse_pdf/Rabbit_E ULAR_trmt_continuation.pdf 4. Moots R, Riel P, Kekow J, Cerinic M, Haraoui P, Schaeverbek T, Tedeschi M, Freundlich B, Singh A, Patterns of dose escalation and dmard intensifica- tion in 739 patients with rheumatoid arthritis (RA) treated with anti-tnf a- gents (ATAS): Results from the DART study, Rheumatolgoy 2008 47: ii121 – ii 122. 5. Finckh A, Simard J, Gabay C, Guerne P, Evidence for differential acquired drug resistance to anti-tnf agents in rheumatoid arthriti, Ann Rheum Dis 2006 65:746-752. 6. Bundesministerium für Gesundheit: Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel- Richtlinie/AMR: Therapiehinweis zu Adalimumab vom 21. November 2006.

157