T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ Sağlık Bilimleri Enstitüsü
HYPERICUM L. TÜRLERİNİN BİYOLOJİK AKTİVİTELERİ, TIBBİ KULLANIMLARI VE İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ
Yüksek Lisans Tezi
Gizem ELBAY
Farmakognozi Anabilim Dalı
İzmir
2019
T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ Sağlık Bilimleri Enstitüsü
HYPERICUM L. TÜRLERİNİN BİYOLOJİK AKTİVİTELERİ, TIBBİ KULLANIMLARI VE İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ
Yüksek Lisans Tezi
Gizem ELBAY
Danışman Prof. Dr. Hüsniye KAYALAR
Farmakognozi Anabilim Dalı Fitoterapi
İzmir 2019
Önsöz Halk arasında sıklıkla depresyon tedavisinde ve yara iyileştirici olarak kullanılan Hypericum türleri pek çok biyolojik aktiviteye sahiptir. Ancak çok sayıda ilaçla etkileşime girmesi nedeniyle kullanırken dikkatli olunması gereken türlerdir.
Bu çalışmada Hypericum türlerinin halk arasında kullanımları, sahip oldukları biyolojik aktiviteler ve etkileşime girdiği ilaçlar araştırılmıştır. Bu çalışmanın konusunun belirlenmesinde ve hazırlanma sürecinin her aşamasında değerli bilgilerini ve zamanını benden esirgemeyen, bana yol gösteren danışman hocam Sayın Prof. Dr. Hüsniye KAYALAR’a teşekkürlerimi özellikle belirtmek istiyorum.
İZMİR – 2019 GİZEM ELBAY
Özet Hypericum L. Türlerinin Biyolojik Aktiviteleri, Tıbbi Kullanımları ve İlaçlarla Etkileşimleri
Antarktika dışında dünyanın her kıtasında yayılış gösteren 484 Hypericum L. (Hypericaceae) türü bulunmaktadır. Ülkemizde bulunan 96 Hypericum türünün 47’si endemiktir. St John’s wort olarak tanınan Hypericum bitkileri, çeşitli tıbbi özellikleri nedeniyle, geleneksel tıptaki kullanımlarıyla iyi bilinmektedir. Bazı Hypericum türleri pek çok ülkede (Avrupa ülkeleri, ABD) yerel halk tarafından hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır. Halk arasında dahilen antidepresan, spazm giderici, kurt düşürücü olarak, haricen antiseptik ve özellikle yanık yaraları başta olmak üzere yara iyileştirici olarak kullanılmaktadır. Hypericum cinsi Türkiye'de “kantaron” olarak adlandırılır. Bu familyanın en çok bilinen ve kullanılan türü Hypericum perforatum L. Türkiye’de “sarı kantaron, binbirdelik otu, kanotu, kılıçotu, mayasılotu, yaraotu, koyunkıran, batof’’ adlarıyla, uzun yıllardan beri çok iyi bilinen ve kullanılan tıbbi bir bitkidir.
St John’s wort’un çiçekli kısımları, geleneksel Avrupa tıbbında, nevralji, anksiyete, nevroz ve depresyon tedavisinde yüzyıllardır kullanılmaktadır. Hayvan deneyleri ve klinik deneyler sonucunda antidepresan etkinliği kanıtlanan Hypericum perforatum L. bugün hafif ve orta şiddetteki depresyonların tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır.
Literatürde, Hypericum ektstrelerinin, ilaç metabolizmasından sorumlu hepatik enzimleri indüklediğini ve ilaçların serum düzeylerini ve terapötik etkinliğini azaltabileceğini gösteren çok sayıda rapor bulunmaktadır.
Bu çalışmada Hypericum L. türlerinin biyolojik aktivitelerinin, yapılan çalışmalarda gösterilen tıbbi etkilerinin, halk arasındaki kullanımlarının ve ilaçlarla etkileşimlerinin derlenmesi amaçlanmıştır.
Anahtar kelimler: Hypericum; sarı kantaron; bitki-ilaç etkileşimleri
II
Abstract Biological Activities of Hypericum L. Species, Their Medicinal Uses and Their Interactions with Drugs
There are 484 Hypericum L. (Hypericaceae) species spreading in every continent of the world except Antarctica. 47 of the 96 Hypericum species found in our country are endemic. Hypericum plants, known as St John's wort, are well known for their use in traditional medicine because of their various medicinal properties. Some Hypericum species are used in many countries (European countries, USA) by local people to treat diseases. As an internal antidepressant, antispasmodic, anthelmintic, externally used as antiseptic and for wound healing, especially in burn wounds. The genus Hypericum is called as “kantaron” in Turkey. The most commonly known and used species of this genus in Turkey is Hypericum perforatum L. which is called as ‘‘sarı kantaron, binbirdelik otu, kanotu, kılıçotu, mayasılotu, yaraotu, koyunkıran, batof’’ is very well known medicinal herb used in traditional medicine for many years. The flowering parts of St John’s wort have been used in traditional European medicine for centuries to treat neuralgia, anxiety, neurosis and depression.
Hypericum perforatum L., which has proven antidepressant efficacy as a result of animal and clinical trials, is used successfully in the treatment of mild and moderate depressions today.
There are numerous reports in the literature that Hypericum extracts induce hepatic enzymes responsible for drug metabolism and may reduce serum levels and therapeutic efficacy of drugs.
In this study, it was aimed to compile the biological activities of Hypericum L. species, their medicinal effects shown in the studies, their use among the public and their interactions with drugs.
Keywords: Hypericum; St John’s wort; herb-drug interactions.
III
İçindekiler Önsöz ...... I
Özet ...... II
Abstract ...... III
Tablo Listesi ...... IX
Şekil Listesi ...... IX
Resim Listesi ...... IX
Kısaltmalar ...... X
1. Giriş ...... 1
1.1. Halk Arasında Kullanımı ...... 2
1.2. Kantaron Yağının Hazırlanması ...... 4
2. Genel Bilgiler ...... 5
2.1. Coğrafi Yayılışı ...... 5
2.2. Hypericum Cinsinin Sistematikteki Yeri ...... 5
2.3. Hypericum Türlerinin Genel Özellikleri ...... 6
2.4. Biyoaktif Bileşenleri ...... 7
2.4.1.Naftodiantronlar ...... 8
2.4.1.1. Hiperisin ...... 8
2.4.2. Floroglusinoller ...... 9
2.4.3. Flavonol Glikozitleri ...... 10
2.4.4. Biflavonlar ...... 11
2.4.5. Fenilpropanlar ...... 12
2.4.6. Proantosiyanidinler ...... 13
2.4.7. Uçucu Yağlar ...... 13
2.5. Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanım ...... 14
2.6. Toksikoloji ...... 15
IV
3. Gereç ve Yöntem ...... 15
4. Bulgular ...... 15
4.1. Hypericum Türlerinin Biyolojik Aktiviteleri ve Tıbbi Kullanımları ...... 15
4.1.1. Antioksidan Aktivite ...... 15
4.1.2. Antibakteriyel Aktivite ...... 18
4.1.3. Antifungal Aktivite ...... 21
4.1.4. Antiviral Aktivite ...... 23
4.1.5. Antihelmintik Aktivite ...... 25
4.1.6. Antikanser Etki ...... 26
4.1.7. Yara İyileştirici Etki ...... 28
4.1.8. Antidepresan Etki ...... 31
4.1.9. Anksiyolitik Etki ...... 34
4.1.10. Mevsimsel Duygulanım Bozukluğunda Kullanım ...... 35
4.2. İlaçlarla Etkileşim ...... 38
4.2.1. Bitkisel Ürün-İlaç Etkileşiminin Genel Mekanizması ...... 39
4.2.1.1. Farmakokinetik Etkileşimler ...... 39
4.2.1.1.1 Sitokrom P450 Enzimleri ...... 40
4.2.1.1.2. P-glikoprotein (P-gp) ...... 41
4.2.1.1.3. Pregnan X Reseptörü (PXR) ...... 41
4.2.1.2. Farmakodinamik Etkileşimler ...... 41
4.2.2. Hypericum L. Türleri ile Etkileşime Giren İlaçlar ...... 42
4.2.2.1. δ -Aminolevulinik asit ...... 42
4.2.2.1.1. Klinik Bulgular ...... 42
4.2.2.1.2. Deneysel Bulgular ...... 43
4.2.2.1.3 Mekanizma ...... 43
4.2.2.2. Antianjinal İlaçlar ...... 43
4.2.2.2.1. Klinik Bulgular ...... 43
V
4.2.2.2.2. Mekanizma ...... 43
4.2.2.3. Antidiyabetikler...... 44
4.2.2.3.1. Klinik Bulgular ...... 44
4.2.2.3.2. Mekanizma ...... 44
4.2.2.4. Antiepileptikler ...... 45
4.2.2.4.1. Klinik Bulgular ...... 45
4.2.2.4.2. Mekanizma ...... 45
4.2.2.5. Antidepresanlar ...... 46
4.2.2.5.1. Klinik Bulgular ...... 46
4.2.2.5.2. Mekanizma ...... 47
4.2.2.6. Anti-HIV İlaçları ...... 47
4.2.2.6.1. Klinik Bulgular ...... 48
4.2.2.6.2. Mekanizma ...... 48
4.2.2.7. Antihiperlipidemik İlaçlar ...... 48
4.2.2.7.1. Klinik Bulgular ...... 48
4.2.2.7.2. Mekanizma ...... 49
4.2.2.8. Antikanser İlaçlar ...... 49
4.2.2.8.1. Klinik Bulgular ...... 49
4.2.2.8.2. Deneysel Bulgular ...... 50
4.2.2.8.3. Mekanizma ...... 50
4.2.2.9. Antikoagülanlar...... 51
4.2.2.9.1. Klinik Bulgular ...... 51
4.2.2.9.2. Mekanizma ...... 51
4.2.2.10. Antimikrobiyal İlaçlar ...... 52
4.2.2.10.1. Klinik Bulgular ...... 52
4.2.2.10.2. Mekanizma ...... 52
4.2.2.11. Bağımlı Hastalarda Kullanılan İlaçlar ...... 52
VI
4.2.2.11.1. Klinik Bulgular ...... 52
4.2.2.11.2. Mekanizma ...... 53
4.2.2.12. Benzodiazepinler ...... 53
4.2.2.12.1. Klinik Bulgular ...... 53
4.2.2.12.2. Mekanizma ...... 54
4.2.2.13. Beta Adrenerjik Blokerler ...... 54
4.2.2.13.1. Klinik Bulgular ...... 55
4.2.2.13.2. Mekanizma ...... 55
4.2.2.14. Gastrointestinal Sistem Üzerine Etki Eden İlaçlar ...... 55
4.2.2.14.1. Klinik Bulgular ...... 55
4.2.2.14.2. Mekanizma ...... 56
4.2.2.15. Genel Anestezikler ...... 57
4.2.2.15.1. Klinik Bulgular ...... 57
4.2.2.15.2. Mekanizma ...... 57
4.2.2.16. Hormonal Kontraseptifler ...... 57
4.2.2.16.1. Klinik Bulgular ...... 57
4.2.2.16.2. Mekanizma ...... 58
4.2.2.17. İmmünsupresanlar ...... 58
4.2.2.17.1. Klinik Bulgular ...... 58
4.2.2.17.2. Mekanizma ...... 59
4.2.2.18. Kalsiyum Kanal Blokörleri ...... 59
4.2.2.18.1. Klinik Bulgular ...... 59
4.2.2.18.2. Mekanizma ...... 60
4.2.2.19. Kardiyak İnotropik İlaçlar ...... 60
4.2.2.19.1. Klinik Bulgular ...... 60
4.2.2.19.2. Deneysel Bulgular ...... 61
4.2.2.19.3. Mekanizma ...... 61
VII
4.2.2.20. Merkezi Kas Gevşetici Ajanlar ...... 61
4.2.2.20.1. Klinik Bulgular ...... 61
4.2.2.20.2. Mekanizma ...... 62
4.2.2.21. Solunum Sistemine Etki Eden İlaçlar ...... 62
4.2.2.21.1. Klinik Bulgular ...... 62
4.2.2.21.2. Mekanizma ...... 63
5. Sonuç ve Öneriler ...... 65
6. Kaynaklar ...... 69
7. Ekler ...... 88
8. Teşekkür ...... 90
9. Özgeçmiş ...... 91
VIII
Tablo Listesi Tablo 1: Bazı Hypericum Türlerinin Kimyasal Bileşimi...... 11
Tablo 2: Bazı Hypericum Türlerinin Biyolojik Aktiviteleri...... 36
Tablo 3: St John’s wort ile etkileşime giren ilaçlar...... 64
Şekil Listesi Şekil 1: Hiperisinin ve Psödohiperisinin Kimyasal Yapısı...... 8
Şekil 2: Hiperforin ve Adhiperforinin Kimyasal Yapısı...... 10
Şekil 3: Kersetin ve Heterozitlerinin Kimyasal Yapısı...... 11
Şekil 4: Amentoflavonun Kimyasal Yapısı...... 12
Şekil 5: I3,II8-Biapigeninin Kimyasal Yapısı...... 12
Şekil 6: Klorojenik Asidin Kimyasal Yapısı...... 13
Şekil 7: Prosiyanidin B2 Kimyasal Yapısı...... 13
Resim Listesi Resim 1: Hypericum perforatum...... 1
Resim 2: Kantaron yağının hazırlanışı...... 5
Resim 3: Hiperisin içeren kırmızı sıvı...... 6
Resim 4: Hypericum perforatum’da uçucu yağ taşıyan guddecikler...... 7
Resim 5: Hypericum triquetrifolium...... 16
Resim 6: Hypericum calycinum...... 19
Resim 7: Hypericum maculatum...... 23
Resim 8: Kantaron yağı (Hyperici oleum)...... 28
Resim 9: Hypericum patulum...... 30
Resim 10: Hypericum empetrifolium...... 31
IX
Kısaltmalar 5-HT : 5-hidroksitriptamin
AUC : Plazma Konsantrasyon-Zaman Eğrisi
BHT : Bütil Hidroksi Toluen
CLNR : Renal Olmayan Klirens
Cmax : Maksimum Plazma Konsantrasyonu
CYP : Sitokrom P450
DPPH : 1,1-Difenil-2-Pikrilhidrazil
EIAV : At İnfeksiyöz Anemi Virüsü
FIV : Kedi İmmün Yetmezlik Virüsü
FTC : Ferri Tiyosiyanat
GSH : Glutatyon
GSHPx : Glutatyon Peroksidaz
H1 Reseptörü : Histamin Reseptörü
HCMV : İnsan Sitomegalovirüs
HIV : İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü
HP : Hiperforin
HRT : Hormon Replasman Tedavisi
IHp : Indian Hypericum perforatum
MAOI : Monoamino Oksidaz İnhibitörü
MCMV : Fare Sitomegalovirüs
MDA : Malondialdehit
MMP : Matriks Metalloproteinaz
X
Mo-MuLV : Moloney Fare Lösemi Virüsü
MRSA : Metisiline Dirençli Staphylococcus aureus
ORAC : Oksijen Radikalleri Absorbans Kapasitesi
PB-2 : Polifenolik Prosiyanidin B2
P-gp : P-glikoprotein
PXR : Pregnane X Reseptörü
QE : Kersetin Eşdeğeri
SJW : St John’s wort
SOD : Süperoksit Dismutaz
SSRI : Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörü
TBA : Tiyobarbitürik Asit
TEAC : Trolox Eşdeğeri Antioksidan Kapasitesi
TRAP : Toplam Reaktif Antioksidan Potansiyeli
UGT : Glukuronosiltransferaz
XI
1. Giriş Yunanca bir kelime olan Hypericum, ‘huper’ ve ‘eikon’ sözcüklerinin birleşiminden oluşmakta ve ‘‘doğaüstü’’ anlamına gelmektedir. Eski çağlarda özel kokusundan dolayı kötü ruhları kaçırdığına inanıldığı için bitkiye bu ismin verildiği düşünülmektedir. Hristiyan inancında kutsal bir yeri olan bu bitkinin çiçeklerinin açması, bir aziz olarak kabul edilen St. John’un doğduğu zamana (24 Haziran) denk geldiği için bitkiye “Saint John’un otu” (St John’s wort - SJW) adının verildiği tahmin edilmektedir (Can, Öztürk ve Demir Özkay, 2009; Yetkin, 2008). St John’s wort olarak tanınan Hypericum bitkileri, çeşitli tıbbi özellikleri nedeniyle, geleneksel tıptaki kullanımlarıyla iyi bilinmektedir (Camas ve diğerleri, 2014).
Hypericum, Clusiaceae (=Guttiferae) familyasına aittir (Akgöz 2013). Dünyanın farklı coğrafyalarında yayılış gösteren Hypericum cinsi 484 türe sahip çok yıllık otsu veya çalımsı bitkilerdir (Crockett ve Robson, 2011; Çırak ve Kurt, 2014). Bu familyanın dünyada en çok bilenen ve kullanılan türü olan Hypericum perforatum L. Türkiye’de “sarı kantaron, binbirdelik otu, kanotu, kılıçotu, mayasılotu, yaraotu, koyunkıran, batof’’ adlarıyla, uzun yıllardan beri çok iyi bilinen ve kullanılan tıbbi bir bitkidir (Akgöz, 2013). Hypericum cinsi ülkemizde 19 seksiyonda yaklaşık 100 takson ile temsil edilir ve bunlar arasındaki 47 takson endemiktir (Eroğlu, Özbek Çelik ve Mat, 2019; Güner, Aslan, Ekim, Vural ve Babaç, 2012) (bkz. Ek 1). Hypericum L.’nin Türkiye’de en yaygın temsil edilen türleri, H. perforatum, H. empetrifolium, H. scabrum, H. triquetrifolium, H. tedrapetum, H. calycinum’dur (Koç, 2012).
Resim 1: Hypericum perforatum http://flora.nhm-wien.ac.at/Seiten-Arten/Hypericum-perforatum.htm
Bazı Hypericum türleri, özellikle H. perforatum, doğal kaynaklı, aktif farmasötik bileşenlerin bir kaynağı olarak kullanılmaları nedeniyle büyük ekonomik öneme sahiptir (Hosnia, Msaâdaa, Taârit, Hammamib ve Marzouka, 2010). H. perforatum’un, 2004 yılında tüm Avrupa bitkisel ürün satışlarının yaklaşık %13'ünü oluşturduğu, yalnızca Almanya'da 70 milyon Eurodan fazla bir değere sahip olduğu ve 2008'de Amerika Birleşik Devletleri'nde en çok satan 10 bitkisel besin takviyesi arasında yer aldığı, satışların 8,2 milyon dolara ulaştığı bildirilmiştir (Crockett ve Robson, 2011). Bu bitkinin bitkisel endüstri için ekonomik değeri ve bu kadar popüler hale gelmesi, hem H. perforatum’un hem de diğer Hypericum türlerinin üzerinde daha fazla klinik, farmakolojik, biyokimyasal ve farmakokinetik çalışma yapılmasına yol açmıştır (Çırak ve Kurt, 2014). Hypericum türlerinin çeşitli biyoaktiviteleri, temel olarak floroglusinol türevi olan hiperforin ve adhiperforine, naftodiantron türevi olan hiperisin ve psödohiperisine, hiperozit, rutin, kersitrin, kersetin flavonoitlerine ve kateşin, epikateşin gibi flavanollere ve kafeik asit, kolorojenik asit, neoklorojenik asit ve 2,4-dihidroksibenzoik asit gibi bazı fenolik asitlere çok çeşitli biyolojik özelliklere sahip olan uçucu yağlara atfedilmiştir (Camas ve diğerleri, 2014).
1.1. Halk Arasında Kullanımı St John's wort (Hypericum perforatum L.), tüm Avrupa'da pek çok hastalık durumunda hem haricen hem de dahilen geleneksel olarak kullanılan tıbbi bir bitkidir (Bilia, Gallori ve Vincieri, 2002). SJW’un terapötik uygulamalarının birçoğu (antiviral kullanım hariç) yara iyileştirici, idrar söktürücü ve nevraljik durumların tedavisi de dahil olmak üzere, antik Yunan herbalistleri Hipokrat, Theophrastus, Dioscorides ve Galen tarafından belgelenen geleneksel Yunan tıbbından kaynaklanmaktadır. İsviçreli doktor Paracelsus (yaklaşık M.Ö. 1493–1541) zamanından beri psikiyatrik bozuklukların tedavisinde kullanılmıştır. SJW'un çiçekli kısımları, geleneksel Avrupa tıbbında, nevralji, anksiyete, nevroz ve depresyon tedavisinde yüzyıllardır kullanılmaktadır. On dokuzuncu ve yirminci yüzyılda, Amerikan Eklektik doktorları histolojik ve sinirsel rahatsızlıkları tedavi etmek için SJW'u reçete etmişlerdir. Haricen de yaraları, morlukları ve burkulmaları tedavi etmek için reçete edilmiştir (Blumenthal, Goldberg ve Brinckmann, 2000).
2
Türk halk tıbbında, tüm Hypericum türleri geleneksel olarak ‘‘kantaron, peygamber çiçeği, kılıçotu, kanotu, kuzukıran ve binbirdelik otu’’ adı altında yatıştırıcı, antiseptik ve antispazmodik olarak kullanılmaktadır (Camas ve diğerleri, 2014). H. adenotrichum halk hekimliğinde antispazmodik, antiseptik etkileri ve özellikle de yanık tedavisi için kullanılır (Ozmen ve diğerleri, 2009). ‘‘Sancı otu’’ ve ‘‘mayasıl otu’’ olarak bilinen H. lydium, geleneksel olarak menstrüel bozuklukların, mide ağrılarının, yaraların, hemoroidin ve hazımsızlığın tedavisinde kullanılır (Boran ve Ugur, 2017). Ülkemizde bitkinin, halk arasında mide-bağırsak rahatsızlıklarına, sarılığa, karaciğer ve safra kanalı rahatsızlıklarına karşı da kullanıldığı bildirilmiştir. Bitkiden hazırlanan %1’lik infüzyon, dahilen spazm giderici, yatıştırıcı ve kurt düşürücü olarak; sarı kantaron yağlı maseratı (Oleum Hyperici) ise haricen antiseptik ve özellikle yanık yaraları başta olmak üzere yara iyileştirici olarak kullanılmaktadır (Can ve diğerleri, 2009).
Yeşilada ve arkadaşlarının Hatay-Dörtyol’da ziyaret ettikleri bir şifacı ile yaptıkları röportajda elde ettikleri bilgilere göre;
Çiçekli kantaron (Hypericum perforatum) bitkilerinin ateşte kaynatılması ile hazırlanan sulu dekoksiyon, peptik ülser ve prostat iltihabı tedavisinde ilaç olarak kullanılır. Bu kaynatma işleminin baldıran kökleriyle hazırlanan karışımı da idrar yolu enfeksiyonlarında ve böbrek taşı varlığında alınır. Talasemi için, bir bardak kızılcık ekşisi (Cornus mas) ile 3 bardak dekoksiyon suyu karıştırılır, daha sonra meyvelerin suyu ateşte buharlaştırmak suretiyle hazırlanır ve bu karışım hastaya kan transfüzyonundan sonra verilir. Aynı zamanda bu ilaç hemoroit tedavisi için oral olarak kullanılır. Löseminin tedavisi için, dekoksiyon suyu deligömeç (Malva neglecta) ve şeker ile karıştırılır, hazırlanan ilaç 4 ay boyunca günlük olarak kullanılır. Baldıran ile kantaron çayının (H. perforatum) birlikte verilmesinin ise, gut ve talasemi tedavisinde etkili olduğu iddia edilmektedir. Bitkiden hazırlanan başka bir ilaç da, yaraları tedavi etmek için kullanılır. Çiçekli bitkiler ilk önce bir yıl boyunca açık havada ham zeytinyağında tutulur, daha sonra süzülür. Bu şekilde elde edilen kırmızı renkli yağ (kantaron yağı), hızlı iyileşme için cilt kanseri de dahil olmak üzere herhangi bir yaranın tedavisi için uygulanır (Yeşilada ve diğerleri, 1995). Bitkinin halk arasında en yaygın kullanımı, kantaron yağının yara iyileştirici amaçla uygulanmasıdır (Kaçar ve Azkan, 2010).
3
H. hircinum L., İspanya'dan Türkiye'ye kadar Akdeniz havzasında yayılış gösterir ve geleneksel olarak solunum yolu rahatsızlıklarının, bazı mantarlardan kaynaklanan hastalıkların tedavisi için bitki çayı hazırlanarak kullanılır (Tocci ve diğerleri, 2018). H. patulum Thunb. ve H. hookerianum Wight & Arnott. türlerinin yapraklarından hazırlanan alkollü ekstresi Hindistan’da yara iyileştirici olarak kullanılmaktadır (Çırak ve Kurt, 2014).
Bazı Hypericum türleri ise farmakolojik özellikleri dışında sarı çiçeklerinin canlı ve dikkat çekici görüntüsünden dolayı süs bitkisi olarak kullanılmaktadır. Özellikle Amerika’nın doğusunda yayılış gösteren H. frondosum Michx., H. densiflorum Pursh. ve H. prolificum L. ile Avrupa kaynaklı H. androsaemum L. ve H. calycinum L. süs bitkisi olarak yetiştirilmektedir (Kaçar ve Azkan, 2010).
1.2. Kantaron Yağının Hazırlanması Kantaron yağı, Hypericum perforatum türü ve zeytinyağı kullanılarak maserasyon yöntemiyle elde edilir. Kantaron yağının kalitesi, zeytinyağının kalitesine, kullanılan kantaronun türüne, toplama zamanına, kuru/yaş olmasına, maserasyon süresine, maserasyon ortamına (gölge, güneş), üretimde kullanılacak bitki/yağ oranına, bitkinin parçalanma şekline, depolama şartlarına bağlı olarak farklılık gösterir. Bitkinin toprak üstü kısımları toprağın 5 cm üzerinden toplanır. 2-3 cm uzunluğunda parçalanarak saf zeytinyağı içeren kavanoza koyulur (1:5 oranında). 4-6 hafta belli aralıklarda çalkalanarak güneş ışığı altında bekletilir. Daha sonra bir tülbent yardımıyla süzülür. Kahverengi renkli bir şişede saklanmalıdır (‘‘Sarı kantaron yağı’’, t.y.).
4
Resim 2: Kantaron yağının hazırlanışı https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hypericum_perforatum_oil_extraction_HC1.JPG
2. Genel Bilgiler
2.1. Coğrafi Yayılışı Hypericum L. (St. John's Wort) cinsi, Antarktika hariç, dünyanın her kıtasında doğal olarak yetişir. Ancak Güney Amerika'da yalnızca bir türü, Avustralya ve Yeni Zelanda'da iki türü bulunur (Robson, 2003). Bu şifalı bitkiler, ılıman, tropik bölgelerde, yüksek dağlarda, sadece aşırı kurak, sıcak ve tuzlu bölgelerden kaçınarak çeşitli habitatlarda yetişir (Crockett ve Robson, 2011). Ülkemizde ise Marmara, Karadeniz, Ege, Orta ve Doğu Anadolu, Akdeniz ve Güneydoğu Anadolu bölgelerinde yayılış göstermektedir (Kaçar ve Azkan, 2010).
2.2. Hypericum Cinsinin Sistematikteki Yeri Bölüm: Spermatophyta
Altbölüm: Angiospermae
Sınıf: Dicotyledonae
Altsınıf: Dialypetalae
Takım: Theales
Familya: Hypericaceae (syn. Guttiferae, Clusiaceae)
5
Cins: Hypericum (Yetkin, 2008).
2.3. Hypericum Türlerinin Genel Özellikleri Çok yıllık otsu bitkiler sınıfından olan bu cinse ait türlerin yaprakları basit veya tam kenarlı çoğunlukla şeffaf noktalıdır (Karakaş Ö 2005). Hypericum türlerinin yaprak dizilimi çoğu zaman zıt ve çapraz olsa da, cins boyunca ve tüm türlerinde 3-4 yaprak halka şeklinde görülebilir (Crockett ve Robson, 2011). Çiçekler erselliktir ve 5 çanak ve 5 taç yapraktan oluşur. Genellikle sarı renklidir ve üzerinde siyah noktalar içerir. Stamenler 5’li demetler halinde taç yaprakların karşısında yer alır. (Karakaş, 2005).
Hypericum türlerinde “siyah” ve “şeffaf” bezler olarak adlandırılan iki farklı tür bez tanımlanmıştır. İlk tip, naftodiantron (yani, hiperisin ve/veya psödohiperisin) içeriğini belirten siyah ile kırmızımsı bir renklenme gösteren özelleşmiş hücre kümeleri ile karakterize edilir. Bu bezlerin büyüklüğü ve sayısı, naftodiantronların içeriği ile pozitif yönde ilişkilidir. Bu bezleri içeren dokular parmaklar arasında ezildiğinde, salınan naftodiantronlar folklorik geleneğe göre bitkiyi sihirli koruyucu güçlerle birleştiren kırmızı bir leke verir. Rengi berrak kehribar rengi olan ikinci bez türü (“şeffaf” bezler) aslında uçucu yağ bileşenlerini salgılayan basık hücreler ve hiperforin gibi floroglusinol türevleri ile kaplı şizogen hücreler arası boşluktur. Bu bezler, yapraklar güneşe tutulduğunda ışık noktaları veya çizgiler şeklinde görünürler (Crockett ve Robson, 2011).
Resim 3: Hiperisin içeren kırmızı sıvı http://www.agaclar.net/forum/tibbi-itri-boyar-aromatik-bitkiler/1273- 3.htm
6
Resim 4: Hypericum perforatum’da uçucu yağ taşıyan guddecikler (Yetkin, 2008).
Hypericum meyveleri, diğer bazı Hypericaceae üyelerinin aksine, kapsül şeklindedir ve apeksten ayrılmıştır. Olgunlaştığı zaman, kapsül etli veya kuru olabilir, dış yüzeyde çok çeşitli şekil ve detaylarda özel uzun veya delikli bezlere sahiptir. Ovaryum, her birinde 2 veya daha çok tohum taslağı (3-5 adet) serbest veya bazen bitişik olabilir (Karakaş, 2005). Hypericum tohumları küçüktür (0,3-1,5 mm uzunluğunda), sarımsı-kahverengi ile koyu mor-kahverengi, silindirikten elips şekline doğrudur (Crockett ve Robson, 2011).
2.4. Biyoaktif Bileşenleri Hypericum türlerinin ana aktif bileşenlerinin, hiperisin, izoperisin, psödohiperisin, protohiperisin, protopsödohiperisin, siklopsödohiperisin ile hiperforin ve adhiperforin dahil prenillenmiş floroglusinolleri içeren antrakinonlar olduğu düşünülmektedir. Kaempferol, kersetin, luteolin, hiperosit, izokersitrin, kersitrin ve rutin içeren flavonoitler; kateşin ve epikateşin içeren flavanoller ile birlikte biapigenin ve amentoflavon içeren biflavonoitler mevcuttur. Diğer polifenolik bileşenler arasında kafeik ve klorojenik asitler ve metil-2-oktan içeren uçucu yağ bulunur. (Camas ve diğerleri, 2014; Williamson, Driver ve Baxter, 2009).
7
2.4.1.Naftodiantronlar Hypericum cinsine özgü bu bileşikler, kırmızı renkten ve fototoksik özelliklerden sorumludur. Bu grubun en önemli bileşenleri, hiperisinlerdir. Bitkiden izole edilen diğer iki bileşik protohiperisin ve psödoprotohiperisindir. Ancak protohiperisin ve psödoprotohiperisin kararsız yapıları nedeniyle, daha stabil ürünlere, sırasıyla hiperisin ve psödohiperisine dönüşürler (Saddiqe, Naeem ve Maimoona, 2010). Bu bileşiklerin yanında diğer naftodiantron türevleri olan izohiperisin ve siklopsödohiperisinin varlığı bildirilmiştir (Yetkin, 2008).
Hiperisin Psödohiperisin
Şekil 1: Hiperisinin ve Psödohiperisinin Kimyasal Yapısı (Saddiqe ve diğerleri, 2010).
Hiperisin ve psödohiperisin, ham bitki materyalinin çiçek ve yapraklarında kuru ağırlıkça %0,03 ile %0,3 arasında değişen konsantrasyonlarda bulunur. Konsantrasyon oranları, bitkinin gelişim aşamasına bağlı olarak önemli farklılıklar gösterir. Siklopsödohiperisin psödohiperisinin oksidasyon ürünü olup Hypericum ekstrelerinin kırmızı renginden kısmen sorumlu tutulmuştur. Naftodiantronların hemen hemen tüm çözücülerde çözünürlüğü sınırlıdır. Hem hiperisin hem de psödohiperisin, oda sıcaklıklarında suda çözünmez, ancak daha yüksek sıcaklıklarda çözünürlükleri artar (Saddiqe ve diğerleri, 2010).
2.4.1.1. Hiperisin Hiperisin, Hypericum türü çeşitli bitkilerin ortak bir bileşenidir. Bu türlerin en çok bilineni, daha çok St John's wort olarak tanınan Hypericum perforatum'dur. Hiperisin
8
hazırlamak için uygulanan yöntem, emodin antrokinonunun oksidatif dimerizasyonunu ve ara protohiperisinin, görünür ışıkla ışınlama yoluyla hiperisine dönüştürülmesini içerir. Hiperisin bu doğal kaynaktan, kimyasal olarak saf halde H. Brockmann tarafından 1942 yılında izole edilmiştir. Hiperisin doğada her zaman kimyasal olarak ilişkili bileşik psödohiperisin eşliğinde ortaya çıkar. Hypericum türlerinden hiperisin izolasyonu büyük bir ölçekte mümkün değildir, çünkü büyük hacimlerde çözücü ile ekstraksiyon ve silika jel kolonları üzerinde külfetli kromatografik ayırımlar içeren uzun bir prosedür gerektirir. Bitkisel materyalden saf halde hiperisin elde edilmesindeki ana zorluk, kendisine eşlik eden psödohiperisin ile ayrılmasından kaynaklanmaktadır (J. Parker ve P. Parker, 2004). Hiperisin genellikle birçok organik çözücüde çözünmez. Hiperisin pH 11.5’in altındaki alkali sulu çözeltilerde kırmızı, pH 11.5’in üzerinde ise yeşil renk verecek şekilde çözünür (Hışıl, Şahin ve Omay, 2005).
Hiperisin, son otuz yılda yoğun biyokimyasal araştırmalara konu olmuş, ilaç ve tıbbi uygulamalarda çok işlevli bir etkin madde olduğu kanıtlanmıştır. Son çalışmalar, hiperisinin antidepresif, antineoplastik, antitümör ve antiviral (hepatit C virüsüne karşı ve immün yetmeklikte) aktivitelerini göstermiştir (Kubin, 2005). Hiperisin ve psödohiperisin protein kinaz C'yi inhibe eder ve memeli hücrelerine karşı antiproliferatif aktivite gösterir. Bu durum, hiperisin ve psödohiperisinin antiretroviral etkinliğinin hücrelerin viral enfeksiyon sırasında protein kinaz C ile fosforilasyonunun inhibisyonundan kaynaklandığını göstermektedir (Takahashi ve diğerleri, 1989). Hiperisin, Hypericum türlerinin başlıca ışığa duyarlı hale getirici bileşenidir ve fotodinamik kanser tedavisi için ışığa duyarlılaştırıcı olarak önerilmiştir. Psödohiperisinin fototoksik etkisi bulunmamaktadır (Vandenbogaerde ve diğerleri, 1998).
2.4.2. Floroglusinoller Floroglusinol türevleri, naftodiantronlar gibi Hypericum cinsinde yaygın şekilde bulunur. Ana floroglusinol bileşikleri, hiperforin ve bir ilave metil grubu içeren adhiperforindir. Hiperforinler lipofiliktir, ısıya ve ışığa karşı kararsızdır (Patočka, 2003).
9
Hiperforinler farmakolojik aktiviteleri çok az bilinen ilgi çekici Hypericum bileşikleridir. Yapılan çalışmalarda hiperforinin antibakteriyel aktiviteye sahip olduğu tespit edilmiştir (Altan, Damlar, Aras ve Alpaslan, 2015). Hiperforinin, birkaç nörotransmitter sistemini in vitro inhibe veya modüle ettiği gösterilmiştir. Serotonin, dopamin ve noradrenalinin güçlü bir alım inhibitörüdür. Bu durum antidepesan etkinliğinden sorumlu olan muhtemel ana aktif bileşiğin hiperforin olduğunu desteklemektedir (Patočka, 2003). Antidepresan aktivitesinin mekanizması, nörotransmiterlerin sinaptik yeniden alımının inhibisyonu olarak kabul edilmektedir (Chatterjee, Biber ve Weibezahn, 2001).
Hiperforin Adhiperforin
Şekil 2: Hiperforin ve Adhiperforinin Kimyasal Yapısı (Saddiqe ve diğerleri, 2010).
2.4.3. Flavonol Glikozitleri Aglikon olarak kersetin (kuersetin) içeren bu bileşikler, özellikle H. perforatum’un başlıca bitkisel doğal ürünler grubunu (% 2-4) oluşturur (Nahrstedt ve Butterweck, 1997). Flavonollerin ve özellikle flavonol glikozitlerin, spazmolitik aktiviteye sahip olduğu rapor edilmiştir. (Morales ve Lozoya, 1994). Ayrıca, biyojenik aminlerin katabolizmasından sorumlu olan monoamin oksidaz A ve katekol-O-metiltransferaz enzimini de inhibe eder (Patočka, 2003). Flavonol aglikonları kersetin, kemferol (kaempferol), flavon aglikon luteolin ve kuersetin-3-0-ramnozit nispeten güçlü aktiviteler göstermektedir (Nahrstedt ve Butterweck, 1997). Hypericum türlerindeki flavonoitlerin, flavonol türevi olan kersetin ve heterozitleri (kersitrin, izokersitrin, rutin ve hiperozit/hiperin) olduğu bildirilmiştir (Altan ve diğerleri, 2015). Sebzelerin çoğunun yenilebilir kısımlarında bulunan flavonoller ve flavonoitlerin genotoksik
10
bileşikler olduğu düşünülmektedir (Patočka, 2003). Kersetinin, tümör nekroz faktörü ile indüklenen antiviral aktiviteyi aktive ettiği bildirilmiştir (Ohnishi ve Bannai, 1993). Ayrıca birçok araştırmacı kersetinin bir antikanser ajan olabileceğini desteklemektedir (Patočka, 2003).
Şekil 3: Kersetin ve Heterozitlerinin Kimyasal Yapısı (Altan ve diğerleri, 2015).
2.4.4. Biflavonlar Bu bileşikler, bazı bitkisel kaynaklarda nadiren bulunan, nadir görülen bir dimerik flavon grubudur. I3,II8-biapigenin ve amentoflavon bileşikleri merkezi depresan aktiviteye sahiptir, ancak Hypericum türlerindeki biflavonların terapötik önemi ile ilgili sağlam veri yoktur. Son zamanlarda amentoflavonun, kısmi agonistik etki ve diazepam ile karşılaştırılabilir afinite ile beyin benzodiazepin reseptörlerine in vitro bağlandığı gösterilmiştir (Nahrstedt ve Butterweck, 1997). Bununla birlikte amentoflavonun antiinflamatuvar ve analjezik aktivitelere sahip olduğu bildirilmiştir (Patočka, 2003).
11
Şekil 4: Amentoflavonun Kimyasal Yapısı (Nahrstedt ve Butterweck, 1997).
Şekil 5: I3,II8-Biapigenin’in Kimyasal Yapısı (Nahrstedt ve Butterweck, 1997).
2.4.5. Fenilpropanlar Bu bileşik sınıfı esas olarak p-kumarik asit ve kafeik asit gibi hidroksisinnamik asit esterleri olarak bulunur (Nahrstedt ve Butterweck, 1997). Hypericum türlerinin farmakolojik etkilerinde rolü bilinmemektedir. Klorojenik, kafeik, p-kumarik, ferulik, izoferulik, gentisik ve şikimik asitler de varlığı tespit edilen diğer bileşiklerdir (Saddiqe ve diğerleri, 2010).
12
Şekil 6: Klorojenik Asidin Kimyasal Yapısı (Saddiqe ve diğerleri, 2010).
2.4.6. Proantosiyanidinler Bu bileşikler tanenlerle temsil edilir (Saddiqe ve diğerleri, 2010). Dimerik prosiyanidin, ilave dimerik, trimerik ve tetramerik prosiyanidinlerle birlikte bitkiden izole edilmiştir (Patočka, 2003). Proantosiyanidinlerin çeşitli biyolojik etkileri arasında antioksidan (Bagchi ve diğerleri, 2000), antiviral (De Bruyne ve diğerleri, 1999) ve antimikrobiyal etkinliğinin (Scalbert, 1991) bulunduğu rapor edilmiş, ancak hiçbir antidepresan etkisi bildirilmemiştir (Nahrstedt ve Butterweck, 1997).
Şekil 7: Prosiyanidin B2 Kimyasal Yapısı (Saddiqe ve diğerleri, 2010).
2.4.7. Uçucu Yağlar H. perforatum’dan elde edilen uçucu yağın terpenoitler (α-pinen, β-pinen, geraniol, β-karyofillen, β-farnesen, humulen ve germakren) ile birlikte alifatik bileşikler (2- metil oktan, n-nonan, n-dekan, n-undekan, n-tetradekanol, 2-metil-dekan ve 2-metil- dodekan) içerdiği gösterilmiştir (Saddiqe ve diğerleri, 2010). Uçucu yağın ana bileşenlerinin 2-metiloktan ve α-pinen olduğu bildirilmiştir (Nahrstedt ve Butterweck, 1997).
13
Tablo 1’de Camas ve diğerlerinin (2014), bazı Hypericum türlerinin kimyasal bileşimlerini inceledikleri çalışmada elde ettikleri bulgular yer almaktadır.
Tablo 1: Bazı Hypericum Türlerinin Kimyasal Bileşimi (Camas ve diğerleri, 2014).
Tür Bileşik H. H. H. H. H. H. H. confertum thymifolium linarioides pruinatum olivieri scabrum lydium Hiperisin + + + + + + + Psödohiperisin + + + + + + + Hiperforin + -- -- + -- -- + Adhiperforin + -- -- + -- -- + Klorojenik asit + + + + + + + Kafeik asit + + + + ------Amentoflavon + + + + + + + Hiperosit + + + + + + + İzokuersitrin + + + + + + + Kuersitrin + + + + + + + Kuersetin + + + + + + + Rutin + + + + + + + Kateşin + + + + + + +
2.5. Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanım Gebelik ve emzirme döneminde kullanmaktan kaçınılmalıdır. St John’s wort'un perinatal depresyonda kullanımı düşünülmüştür. Ancak kullanımını desteklemek için etkinliği ya da güvenliliği konusunda yeterli veri yoktur. Yapılan küçük bir araştırmada hamilelik sırasında St John’s wort tüketen annelerin bebeklerinde kolik, uyku hali ve uyuşuklukta artış olduğu tespit edilmiştir. Uterus uyarıcı etkisine bağlı emenagog ve abortif etkiler öne sürülmüştür, ancak kanıtlar yetersizdir. St John’s wort’un, yenidoğan bebeklerde, hamilelik ve emzirme döneminde, daha uzun süreli ve kapsamlı çalışmalar yapılmalı, fetüste ve yenidoğanda toksisiteye neden olmadığını gösterinceye kadar da kullanımı önlenmelidir (‘‘St. John's Wort’’, 2018).
14
2.6. Toksikoloji 2 hafta boyunca günde 15 tablet (300 mcg) tüketen ve yoğun bir bakım ünitesinde tedavi gerektiren 16 yaşındaki bir hastada aşırı dozda St John’s wort kullanımı bildirilmiştir (‘‘St. John's Wort’’, 2018).
3. Gereç ve Yöntem Bu çalışma 1989-2019 tarihleri arasındaki mevcut literatür verileri taranarak derleme yöntemiyle hazırlanmıştır. PubMed, Google Scholar, Science Direct ve diğer internet veri tabanları ile merkez kütüphane veri tabanlarından hem primer hem de sekonder kaynaklar araştırılmıştır.
4. Bulgular
4.1. Hypericum Türlerinin Biyolojik Aktiviteleri ve Tıbbi Kullanımları Hypericum türleri içerdikleri sekonder metabolitlerden dolayı birçok tıbbi etkiye sahiptir. Hypericum türlerinin biyolojik aktiviteleri, tıbbi kullanımları ve konuyla ilgili yapılmış çalışmalar aşağıda verilmiştir. Bazı Hypericum türlerinin sahip olduğu biyolojik aktiviteler tablo 2’de gösterilmiştir.
4.1.1. Antioksidan Aktivite Aralarında Hypericum perforatum’un da bulunduğu bir kısmı ülkemizde endemik olarak yetişen 20 bitki türünün antioksidan içeriklerinin incelendiği bir çalışmada, H. perforatum’un α-tokoferol içeriğinin oldukça yüksek olduğu ve en yüksek fenolik madde içeriğine sahip türün H. perforatum olduğu görülmüştür (Diken, 2009).
Hypericum origanifolium Willd. ve Hypericum montbretii Spach. su, etil asetat ve metanol ekstrelerinin polifenolik içeriğini belirlemek ve antioksidan aktivitesini değerlendirmek için tasarlanan bir çalışmada muhtemel kimyasal içerik ve aktivite ilişkisi araştırılmıştır. Sonuçlar sentetik bir antioksidan olan Bütil hidroksi toluen (BHT) ve bir referans bitki olan H. perforatum ile karşılaştırılmıştır. Antioksidan aktivite ile ekstrelerdeki toplam fenolik madde içeriği arasında bir korelasyon olduğu gözlenmiştir. Antioksidan aktivite analizinde, H. origanifolium'un yaprak ekstrelerinin BHT, H. perforatum ve H. montbretii ekstrelerinden iki veya üç kat daha aktif olduğu bulunmuştur. Antiradikal aktivite analizinde, H. montbretii'nin 15
yaprak ve çiçek ekstreleri ile H. origanifolium'un yaprak ekstreleri test edilen konsantrasyonlarda en aktif bulunmuş, kontrol olarak kullanılan BHT'ninkiyle karşılaştırılabilir bir aktivite sergilemişlerdir. Ancak, H. montbretii'nin yaprak hariç, bütün ekstreleri, referans bitki olan H. perforatum'un yaprak ve çiçeklerinden daha zayıf aktivite göstermiştir (N. Öztürk, Tunçel ve Potoğlu-Erkara, 2009).
Hypericum triquetrifolium Turra ve Hypericum scabroides Robson & Poulter etanol ekstrelerinin antioksidan potansiyeli 1,1-difenil-2-pikrilhidrazil (DPPH) deneyi kullanılarak araştırılmıştır. Test edilen her iki ekstrenin DPPH radikal süpürücü deneyinde oldukça aktif olduğu bulunmuştur. Her iki Hypericum türünün etanol ekstresi yüksek bir indirgeme gücü sergilemiş, bu da ekstrelerin güçlü elektron verme kapasitesine sahip olduğunu göstermiştir. H. triquetrifolium ve H. scabroides etanol ekstrelerinin toplam antioksidan aktivitesi, ferri tiyosiyanat (FTC) ve tiyobarbitürik asit (TBA) yöntemleri kullanılarak test edilmiş ve her iki ekstenin antioksidan aktivitelerinin E vitamini ile karşılaştırılabilir olduğu bulunmuştur. Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar, H. triquetrifolium ve H. scabroides etanol ekstrelerinin potansiyel bir doğal antioksidan kaynağı olduğunu göstermektedir (G. Kızıl, M. Kızıl, Yavuz, Emen ve Hakimoğlu, 2008).
Resim 5: Hypericum triquetrifolium http://dogalhayat.org/property/hypericum-triquetrifolium-pirpirotu-2/
Güney Brezilya’da endemik olan H. caprifoliatum Cham. & Schlecht., H. carinatum Griseb., H. myrianthum Cham. & Schlecht. ve H. polyanthemum Klotzsch ex Reichardt’ın antioksidan aktivitelerini değerlendirmek için yapılan bir çalışmada,
16
değerlendirilen dört Hypericum türü arasında, en yüksek ORAC (Oksijen Radikalleri Absorbans Kapasitesi) değeri H. caprifoliatum ham metanol ekstresinde bulunmuştur. H. myrianthum’un metanol ekstresi en yüksek TRAP (Toplam Reaktif Antioksidan Potansiyeli) değerini göstermiştir. Bu, H. myrianthum'un daha düşük reaktiviteye sahip daha fazla miktarda antioksidan içerdiği anlamına gelmektedir (Bernardi ve diğerleri, 2008).
Bulgaristan’da halk arasında kullanılan 21 bitkinin su ekstrelerinin, antioksidan aktivitelerinin ve fenolik madde içeriklerinin incelendiği bir çalışmada, Hypericum perforatum’un, Trolox Eşdeğeri Antioksidan Kapasitesi (Trolox Equivalent Antioxidant Capacity, TEAC) 3.75 ± 0.14 mM ve toplam fenolik madde içeriği kersetin eşdeğeri (Quercetin Equivalents, QE) olarak 881.93 ± 6.68 μM bulunmuştur. Yüksek fenolik madde içeriğine ve antioksidan özelliklere sahip yedi bitki arasında H. perforatum’un da olduğu bildirilmiştir (Ivanova, Gerova, Chervenkov ve Yankova, 2005).
Sıçanlarda akut skopolamin (1,4 mg/kg) uygulamasının yol açtığı öğrenme ve hafızanın bozulmasının oksidatif stresle ilişkisinin incelendiği bir çalışmada, H. perforatum ekstresinin (4, 8, 12 ve 25 mg/kg), skopolamin ile tedavi edilen sıçanların beyin oksidatif hasar durumu üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Oksidatif stres indeksleri olarak malondialdehit (MDA), glutatyon peroksidaz (GSHPx), glutatyon (GSH) ve süperoksit dismutaz (SOD) seviyeleri ölçülen sıçanlarda, skopolamin uygulamasının, sıçanların geri alma hafızasını bozduğunu ve bu amnezinin yüksek MDA ve düşük GSH beyin seviyeleri ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Hayvanların, Hypericum ekstresi (4, 8 ve 12 mg/kg) ile ön muamele edilmesi, beyin MDA, GSHPx ve/veya GSH seviyesi/aktivitesini değiştirerek antioksidan bir etkiye yol açmış ve düşük dozda Hypericum ekstresinin, yüksek beyin oksidatif hasar durumunu gösteren demanslı hastalar için değerli olabileceği sonucuna varılmıştır (El-Sherbiny, Khalifa, Attia ve Eldenshary Eel, 2003).
Farklı antiinflamatuvar aktiviteler sergileyen bitkilerin sulu etanollü ekstrelerinin, antioksidan potansiyellerini inceleyen bir çalışmada, antioksidan özellikler kolorimetrik deney ile ölçülmüş ve H. perforatum’un sulu etanol ekstresinin önemli bir antioksidan aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Reaktif oksijen türleri üreten sistemler kullanılarak açığa çıkarılan oksijen radikalleri üzerinde Hypericum
17
perforatum sulu etanol ekstresi en yüksek antioksidan aktiviteyi göstermiştir (Herold ve diğerleri, 2003).
Sarı kantaronun hem hücresiz dokudaki hem de insan vasküler dokusundaki antioksidan özelliklerini değerlendirmek için tasarlanan bir çalışmada, hiperisin veya hiperforin standart hale getirilmiş bitkinin ticari olarak temin edilebilen preparatları, bir alkali solüsyon içinde çözülmüş ve 1:1, 1:2.5, 1:5, 1:7.5, 1:10 ve 1:20 oranında dilüsyonlar hazırlanmıştır. Ksantin/ksantin oksidaz kombinasyonu kullanılarak üretilen süperoksit radikaline karşı antioksidan aktiviteleri incelenmiştir. Prooksidan etki en yüksek 1:1 konsantrasyonda görülürken 1:1'in altındaki tüm dilüsyonlar, süperoksit inhibisyonunun doza bağlı ters bir ilişkisini göstermiştir. En büyük inhibisyon, en seyreltik konsantrasyonda (1:20) görülmüştür. Bu çalışmanın sonuçları, sarı kantaronun hem hücresiz dokuda hem de insan vasküler dokusunda serbest radikal üretimini inhibe ettiğini göstermektedir (Hunt, C. Lester, E. Lester ve Tackett, 2001).
4.1.2. Antibakteriyel Aktivite H. perforatum petrol eteri, kloroform, metanol ve su ekstreleri, Gram pozitif (Staphylococcus oxford, Staphylococcus aureus, Streptococcus mutans ve Streptococcus sanguis) ve Gram negatif bakterilere (Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa ve Escherichia coli) karşı test edildiklerinde antibakteriyel etkinlikler arasında farklılık gözlenmiştir. Agar plakları üzerindeki petrol eteri ekstresi, P. aeruginosa'a karşı ve sıvı besi yeri kültüründe, Staphylococcus aureus, Staphylococcus oxford, Streptococcus mutans, Streptococcus sanguis, Escherichia coli ve Proteus vulgaris'e karşı, kloroform ekstresi ise, Staphylococcus oxford, Staphylococcus aureus ve Streptococcus mutans’a karşı aktif bulunmuştur. Metanol ekstresi Escherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus mutans ve Streptococcus sanguis'e karşı ve sıvı besi yerinde Staphylococcus oxford ve Staphylococcus aureus'a karşı etkinlik göstermiştir. Sulu ekstresi sadece S. oxford’a karşı aktif bulunmuştur. Sonuçlar, organik çözücülerin, antibakteriyel bitki bileşenlerini özütlemek için sudan daha uygun olduğunu göstermektedir (Saddiqe ve diğerleri, 2010).
18
H. perforatum, H. scabrum L. ve endemik bir tür olan H. kotschyanum Boiss.’un toprak üstü kısımlarından elde edilen etil asetat, etanol, aseton ve kloroform ekterelerinin, 7 Gram pozitif ve 3 Gram negatif bakteri türü üzerindeki antibakteriyel aktiviteleri araştırılan bir çalışmada, hazırlanan ekstrelerin genel olarak Gram pozitif bakteri türlerine karşı antibakteriyel aktiviteye sahip olduğu, araştırmada kullanılan Gram negatif bakteri (Escherichia coli ATCC 29998, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Klebsiella pneumoniae) türlerine karşı ise hiçbir antibakteriyel etkiye sahip olmadığı bulunmuştur (Duman ve Sevimli, 2008).
Aralarında H. perforatum ve H. linarioides Bosse.’nin bulunduğu 11 Türk geleneksel bitkisinin su, metanol ve etanol ekstrelerinin antibakteriyel potansiyellerinin araştırıldığı bir çalışmada, antibakteriyel aktivite 3 Gram pozitif (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis ve Streptococcus pyogenes) ve 7 Gram negatif (Serratia marcescens, Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumonia, Enterobacter cloacae ve Escherichia coli) bakteri üzerinde değerlendirilmiştir. Tüm H. perforatum ve H. linarioides ekstreleri, test edilen Gram pozitif bakterilere karşı iyi antibakteriyel aktivite göstermiştir (Ucar Turker, Birinci Yildirim, Pehlivan Karakas ve Turker, 2018).
H. calycinum L. bitkisinin 50-250 mg/ml’ lik etanol ekstrelerinin, sekiz patojen bakteri üzerindeki antibakteriyel aktiviteleri çalışılmış, bitkinin etanol ekstresi Pseudomonas aeroginosa, Enterococcus fecalis, Escherichia coli 35218, Escherichia coli 25922 bakterileri üzerine aktivite göstermezken, Staphylococcus aureus, Bacillus cereus ve Bacillus subtilis bakterilerine karşı oldukça iyi antibakteriyel etkiye sahip olduğu gözlenmiştir (Koç, 2012).
19
Resim 6: Hypericum calycinum http://flora.nhm-wien.ac.at/Seiten-Arten/Hypericum-calycinum.htm
Panda ve diğerlerinin (2017) yaptığı bir çalışmada Hypericum gaitii Haines’in, aseton, su ve etanol ekstresinin Staphylococcus aureus'a karşı inhibe edici aktiviteye sahip olduğunu gösterilmiştir.
Türkiye'de geleneksel tıpta kullanılan üç endemik Hypericum türünden (H. rupestre Jaub. & Spach., H. vacciniifolium Hayek & Siehe. ve H. imbricatum Poulter) elde edilen sulu ve etanolik ektrelerinin, metisiline dirençli Staphylococcus aureus’u (MRSA) inhibe edebilme kabiliyetleri araştırılmıştır. Bitkilerin hem sulu hem de etanollü ekstreleri MRSA üzerinde etkili olmuştur. En büyük antibakteriyel aktiviteye H. imbricatum’un etanolik ekstresinin sahip olduğu bulunmuştur (B. Dulger, ve Hacioglu, 2009).
Meral ve Karabay (2002)’ın yaptığı çalışmada, H. triquetrifolium, H. perforatum ve H. empetrifolium Wild.’in 80°C metanol eksterelerinin 4 Gram pozitif (Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faealis) ve 4 Gram negatif (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Escherichia coli ATCC 29998, Escherichia coli ATCC 25922) organizmaya karşı antibakteriyel özellikleri araştırılmış, sonuçta üç Hypericum türünün de ekstrelerinin bakterilerin tamamına karşı antibakteriyel aktiviteye sahip olduğu bulunmuştur.
Bazı endemik Hypericum türlerinin (H. thymbrifolium Boiss. & Noë, H. spectabile Boreau, H. pseudolaeve Robson, H. neurocalycinum Boiss., H. malatyanum Peşmen) ve H. perforatum’un petrol eteri, dietil eter, kloroform, aseton, metanol ve total
20
metanol ekstreleri, çeşitli mikroorganizmalara karşı antimikrobiyal aktivite için analiz edilmiştir. Tüm ekstrelerin test edilen Gram pozitif bakterilere (Staphylococcus aureus, Metisilin dirençli Staphylococcus aureus ve Staphylococcus epidermidis) karşı aktivite gösterdiği görülmüştür. En aktif ekstreler, H. neurocalycinum ve H. malatyanum’un petrol eteri ve total metanol ekstreleri olmuştur. Bu endemik türler, literatürde ilk kez antimikrobiyal aktivite açısından değerlendirilmiştir (Eroğlu Özkan, Özbek Çelik ve Mat, 2019).
Türkiye'nin güneydoğusundan toplanan üç Hypericum (H. scabrum L., H. lysimachioides Boiss. var. lysimachioides, H. retusum Aucher) türünün etanol ekstrelerinin antimikrobiyal aktivitelerinin test edildiği bir çalışmada, hazırlanan ekstreler test edilen mikroorganizmalara karşı farklı antibakteriyel aktivite göstermiştir. Tüm Hypericum ekstrelerinin Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ve Pseudomonas aeruginosa karşı güçlü antibakteriyel etkiliğe sahip olduğu bulunmuştur. İncelenen tüm Hypericum ekstreleri arasında, H. scabrum’un etanol ektresi, test edilen tüm mikroorganizmalara karşı en güçlü antimikrobiyal etkinliği göstermiştir (Barış ve diğerleri, 2011).
Hypericum atomarium Boiss. çiçeklerinden hazırlanan kloroform, metanol ve su ekstrelerinin Staphylococcus aureus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus haemolyticus ve Staphylococcus epidermidis üzerindeki antibakteriyel etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, ekstrelerin çalışılan tüm izolatlar üzerinde farklı oranlarda güçlü antibakteriyel etkisinin olduğu tespit edilmiştir. İzolatlar üzerinde en güçlü antibakteriyel etki kloroform ekstresinde gözlenmiş, en az etki ise su ekstresinde saptanmıştır. Bu çalışma H. atomarium’un Stafilokok enfeksiyonlarına karşı kullanılabileceğini ortaya koymuştur (Önem ve Çevikbaş, 2018).
4.1.3. Antifungal Aktivite Hypericum cinsi, geleneksel tıpta mantarların neden olduğu iltihaplar ve enfeksiyonlar gibi patolojik durumları tedavi etmek için kullanılan birçok türü içermektedir (Tocci ve diğerleri, 2018).
Yapılan bir çalışmada, bilinen altı flavonoit; kuersitrin, hiperozit, avicularin, rutin, kuersetin ve kaemferol'e ek olarak, 6″-O-asetil kuersetin 3-O-β-D-allosidin adındaki yeni bir flavonol glikozit, antifungal aktiviteleri değerlendirilmek üzere H.
21
perforatum bitkisinden izole edilmiştir. Deney sonunda, 6-O-asetil kersetin, 3-O-β- D-allosidin, kersitrin ve kersetin, fitopatojenik mantar Helminthosporium sativum'un büyümesini önlemiştir (Lu, Zhang, Shi, Meng ve Tan, 2002).
H. perforatum’un uçucu yağının ve alkol ekstresinin suda çözünür fraksiyonunun antifungal aktivitesinin incelendiği bir çalışmada, her iki fraksiyonun, Microsporum gypseum, Trichophyton rubrum, Aspergillus flavus, Curvularia lunata ve Fusarium vasiinfectum'a karşı antifungal aktivite gösterdiği bulunmuştur. Yapılan başka bir çalışma, H. perforatum uçucu yağının Aspergillus niger'e karşı antifungal aktivite gösterdiğini ancak Candida albicans'ı etkilemediğini göstermiştir (Saddiqe ve diğerleri, 2010).
Floroglusinol türevleri açısından zengin olan Hypericum carinatum Griseb. lipofilik fraksiyonunun ve flukonazol (antifungal bir ilaç) ile ilişkisinin mayalara karşı etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, H. carinatum lipofilik fraksiyonu ile flukonazol arasındaki sinerjistik aktivitenin etkisi, Candida krusei ve Candida famata izolatlarına karşı tek başına flukonazolün etkisinden daha yüksek olmuştur. Bu durum, H. carinatum lipofilik fraksiyon bileşiklerinin bu ilacın etkisini kolaylaştırdığını düşündürmektedir (Meirelles ve diğerleri, 2017).
Yapılan bir deneyde, Hypericum calycinum L.'nin toprak üstü kısımlarının petrol eteri ekstresinden izole edilen yeni bir floroglusinol türevinin, Cladosporium cucumerinum’un büyümesini engeleyerek antifungal etki gösterdiği bulunmuştur (Decosterd, Hoffmann, Kyburz, Bray ve Hostettmann, 1991).
Endemik Hypericum havvae A. Güner’in yaprak ve kök kombine sulu etanol ekstrelerinin antifungal aktivitesinin incelendiği bir araştırmada, ekstrelerin antifungal etkinliği tıbbi maya, Candida'ya (C. albicans ATCC 10231, C. tropicalis ATCC 13808, C. guilliermondii ATCC 6260) ve Cryptococcus'a (C. neoformans ATCC 90112 ve C. laurentii 34142) karşı test edilmiştir. Ekstreler, maya kültürlerine karşı güçlü bir antifungal etki sergilemiştir, ayrıca bitki ekstrelerinin yaprak + kök kombinasyonu, Candida albicans ve Cryptococcus laurentii'ye karşı daha güçlü bir antifungal potansiyele sahip bulunmuştur. Araştırma sonuçları, geleneksel tıpta mantar enfeksiyonlarının, özellikle Candidiasis (bir mantar hastalığı)’in tedavisi için H. havvae kullanımını desteklemektedir (G. Dulger ve B. Dulger, 2014).
22
Orta ve Doğu Avrupa’nın beş Hypericum türünün (H. hircinum L., H. maculatum Crantz, H. montanum L., H. perforatum L., H. hirsutum L.) polifenolik içerikleri, toksikolojik güvenliği ve antifungal potansiyelleri açısından değerlendirildiği bir çalışmada, metanol ve sulu etanol ekstrelerinin, Candida albicans ve Candida lusitaniae'ye karşı antifungal özellikler gösterdiği, sadece H. hircinum subsp. majus’un ayrıca Candida tropicalis ve Candida glabrata'ya karşı da etkin olduğu saptanmıştır. Ayrıca, H. hircinum subsp. majus ham metanol ekstresi diğer test edilen ekstrelerden daha yüksek inhibitör özellik göstermiştir. Dikkat çekici bir şekilde, H. hircinum subsp. majus sulu etanol ekstresi, Penicillium, Aspergillus ve albicans olmayan Candida izolatlarına karşı flukonazole duyarlı ve dirençli suşları içeren geniş antifungal aktivite göstermiştir. Ek olarak, insan hücrelerinde sitotoksisite göstermemiştir. Bu sonuçlar, H. hircinum sulu etanol ve metanol ekstrelerinin solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisi için geleneksel olarak kullanılmasını bilimsel olarak desteklemektedir (Tocci ve diğerleri, 2018).
Resim 7: Hypericum maculatum http://flora.nhm-wien.ac.at/Seiten-Arten/Hypericum-maculatum.htm
4.1.4. Antiviral Aktivite Hiperisin ve psödohiperisin, insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV) de dahil olmak üzere birkaç retrovirüsün infektivitesini inhibe ettiği gösterilmiş, doğal olarak ortaya 23
çıkan polisiklik kinonlardır. Bu bileşiklerin antiviral mekanizmalarını daha iyi anlamak için yapılan bir çalışmada hiperisin ve bir dizi benzer kinon sentezlenmiş ve at infeksiyöz anemi virüsüne (equine infectious anemia virus, EIAV) karşı anti- retroviral aktivite açısından test edilmiştir. EIAV ile enfekte olmuş hücrelerin hiperisin ile tedavisi, bulaşıcı virüs üretimini % 99.99 azalttığı ancak analogların hiçbirinin virüs replikasyonunu inhibe edemediği görülmüştür. Elde edilen sonuçlar, hiperisin tam halka yapısının, antiviral aktivite için gerekli olduğunu ancak yeterli olmadığını göstermiştir (Kraus, Pratt, Tossberg ve Carpenter, 1990).
Fotodinamik bir bitki kinonu olan hiperisinin, özellikle floresan ışığına maruz kaldığında kolayca etkisizleştirilen fare sitomegalovirüs (murine cytomegalovirus, MCMV), Sindbis virüsü ve insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (human immunodeficiency virus type-1, HIV-1) üzerindeki etkisinin incelendiği bir çalışmada Sindbis virüsünün, MCMV’ye göre anlamlı olarak daha duyarlı olduğu gözlenmiştir. Etkisiz hale getirilmiş MCMV, hücreleri enfekte etmek için kullanıldığında, erken veya geç viral antijenleri sentezleyemediği görülmüştür. Bu virüsidal etkiye ek olarak, canlı MCMV ile enfekte olmuş hücrelere hiperisin (özellikle ilk iki saatte) eklendiğinde, inhibisyon gözlenmiştir. Ayrıca antiviral etkinin, görünür ışık ile arttığı saptanmıştır (Hudson, Lopez-Bazzocchi ve Towers 1991). Başka bir çalışmada da Hiperisin HIV-1 üzerindeki antiviral aktivitesinin ışık gereksinimi araştırılmış, reaksiyonun hiperisin konsantrasyonuna ve ışık dozuna bağımlılığı ölçülmüştür. Hiperisinin HIV-1'i önemli ölçüde inaktive edildiği koşullarda, görünür ışık varlığının zorunlu olduğu bildirilmiştir. Hiperisin konsantrasyonu sadece sitotoksik seviyeye yaklaştığında ışıktan bağımsız bir antiviral etkiye sahip olduğu görülmüştür (Hudson, Harris ve Towers, 1993). Hiperisinin antiviral aktivitesinin foto-indüklü olup olmadığının incelendiği bir çalışmada ise hem oksijenli hem de hipoksik koşullar altında eşit derecede toksik olduğu gözlemlenmiştir. Çalışma sonuçları, singlet oksijenin, hiperisinin antiviral aktivitesinde çok büyük olmasa da bir rol oynadığı göstermektedir (Fehr, Carpenter ve Petrich, 1994).
Yapılan bir çalışmada hiperisinin, farelerde Friend lösemi virüsüne ve radyasyon lösemi virüsüne karşı belirgin bir anti-retroviral aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Aynı çalışmada hiperisin, in vitro Moloney fare lösemi virüsüne
24
(Moloney murine leukemia virus, Mo-MuLV) karşı ise düşük aktivite göstermiştir. Ancak Herpes simpleks virüsüne, influenza A, adenovirüs veya polioviruse (çocuk felci virüsü) karşı seçici antiviral aktivite göstermemiştir. Virüs, hücreleri enfekte etmeden önce hiperisin ile inkübe edildiğinde, ilaç, 1,56 µg/ml ile 25 µg/ml konsantrasyonlarında test edilen tüm zarflı virüslere (Herpes simpleks, influenza virüsü A ve Mo-MuLV) karşı virüsidal etki göstermiştir. Ancak hiperisinin, test edilen zarfsız virüsler olan adenovirus ve poliovirus üzerinde virüsidal etkisi bulunmamıştır. Bu veriler, hiperisin için viral inaktivasyon mekanizmasının, viral lipid zarfının varlığına bağlı olduğunu göstermektedir (Tang, Colacino, Larsen ve Spitzer, 1990).
H. perforatum’un metanollü ekstresi ve ekstrenin kromotografik fraksiyonları insan sitomegalovirüs (human cytomegalovirus, HCMV) AD-169 laboratuar suşuna karşı antiviral etkinlikleri açısından araştırılmıştır. Sonuçlara göre fraksiyonlardan birinin, HCMV'ye karşı en güçlü antiviral aktiviteye sahip olduğu ve referans olarak kullanılan gansiklovirden daha üstün etki gösterdiği saptanmıştır (Axarlis ve diğerleri, 1998).
Brezilya'nın güneyinde yetişen üç Hypericum türü, H. connatum Lam., H. caprifoliatum Cham. & Schlecht., H. polyanthemum Klotzsch ex Reichardt kimyasal olarak araştırılmış, kedi immün yetmezlik virüsüne (feline immunodeficiency virus, FIV) karşı antiviral etkinlikleri için test edilmiş ve oldukça etkili oldukları görülmüştür. Kimyasal analizler, bu türlerde tanenler ve flavonoitler gibi polifenolik bileşiklerin bulunduğunu ancak hiperisin bulunmadığını ortaya koymuştur (Schmitt, Ravazzolo ve von Poser, 2001).
Farklı bitki ekstrelerinin bir enterovirüsün (tip 71, BrCr) inhibisyonu üzerindeki etkisinin araştırıldığı bir çalışmada Hypericum gaitii’nin sulu ekstresi en iyi etkinlik gösteren bitkiler arasında bulunmuştur. H. gaitii’nin antiviral bileşikler bulmak için uygun olduğu düşünülmüştür (Panda ve diğerleri, 2017).
4.1.5. Antihelmintik Aktivite Tıbbi bitkilerin in vivo koşullarda Neoaskaris vitulorum üzerindeki antihelmintik etkisinin incelenmesi için tasarlanan bir deneyde, test edilen Artemisia absintihum, Hypericum perforatum ve Thymus transcaucasicus ekstreleri, 3 çiftlikte doğal olarak
25
neoaskarid ile enfekte olmuş buzağılardan alınan fekal örnekler üzerinde denenmiştir. Neoaskaridler üzerindeki en hızlı etkiyi Artemisia absinthium infüzyonları göstermiştir. H. perforatum infüzyonlarının etkisi zayıf bulunmuştur (Ibadullayeva, Maharramov, Novruzova ve Agayeva, 2015). Panda ve arkadaşlarının 35 bitkiyi test ettikleri çalışmada, aralarında Hypericum gaitii’nin de olduğu 22 bitki umut verici antihelmintik aktivite göstermiştir (Panda ve diğerleri, 2017).
4.1.6. Antikanser Etki Bitkilerde bulunan fitokimyasallardan özellikle alkaloitler ve fenolik bileşikler antikanser veya antitümör aktiviteye sahiptirler. Alkaloitler iğ ipliklerine etki eder ve kanserli hücrelerin hücre döngüsü boyunca ilerlemelerini engeller. Fenolik bileşikler ise daha çok hücre döngüsünü kontrol eden proteinler ve apoptozis mekanizmasının uyarılması üzerinde etki yaparlar (Özmen, 2008).
Hiperisin, neoplastik hücre hatlarında sitotoksik etkiler gösteren ışığa duyarlılaştırıcı bir pigmenttir. Bu nedenle, fotodinamik tedavide yeni bir antikanser ilacı olarak değerlendirilmektedir (Schempp, Simon-Haarhaus, Termeer, ve Simon, 2001). Kanser hücrelerine karşı in vitro güçlü bir antitümör aktivite gösteren hiperisinin, yüksek konsantrasyonlarda olsa da normal hücreler üzerine hiçbir toksik etki sergilemediği bildirilmiştir. Hiperisin, tümör oluşumu üzerinde etkili bir faktör olan, hücre büyümesini düzenleyen epidermal büyüme faktörü reseptörlerini ve protein kinaz aktivitesini doğrudan inhibe etmektedir. (Koç, 2012). Hypericum türlerinden elde edilen hiperforinin, matriks metalloproteinazların (MMP-2, MMP-9) aktivasyonunu önleyerek tümör hücrelerinin invazyon ve metastazını sınırladığı bildirilmiştir (Dell'Aica, Caniato, Biggin ve Garbisa, 2007).
H. perforatum’un kültürlenmiş T24 ve NBT-II mesane kanseri hücre hatlarına karşı sitotoksik aktivitesinin araştırıldığı bir çalışmada, petrol eteri kullanılarak hazırlanan lipofilik ektrenin, 4 ve 5 µg/ml kadar düşük konsantrasyonlarda apoptozu indüklediği görülmüştür (Skalkos ve diğerleri, 2005).
Güney Brezilya'da yetişen altı Hypericum türünün metanolik ekstreleri (H. caprifoliatum Cham. & Schlecht., H. carinatum Griseb., H. connatum Lam., H. myrianthum Cham. & Schlecht., H. polyanthemum Klotzsch ex Reichardt, H. ternum
26
A. St. Hil.), HT-29 kolon kanseri ve H-460 akciğer kanseri hücre hatlarına karşı antikanser aktiviteleri açısından incelenmiş ve H. caprifoliatum, H. myrianthum ve H. ternum'dan elde edilen ekstrelerin en etkili olduğu saptanmıştır (Ferraz ve diğerleri, 2005).
Türk halk tıbbında hala kullanılan Hypericum adenotrichum Spach. ve Hypericum olympicum L.’nin ham metanol ekstrelerinin olası sitotoksik/apoptotik aktiviteleri, toplam fenolik içeriği ve antioksidan kapasitesi değerlendirilmiş ve bu ekstrelerin insan hepatoma (Hep3B) ve sıçan glioma (C6) hücre hatları üzerinde doza bağlı bir şekilde büyümeyi önleyici / sitotoksik aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir (Ari ve diğerleri, 2017).
Aydın yöresinde endemik olan 4 bitki türünün tüm kısımları kullanılarak elde edilen ekstrelerin HL-60 lösemi hücre hattı üzerindeki sitotoksik (bölünmeyi engelleyici) aktiviteleri ile apoptotik ve nekrotik etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada, Hypericum adenotrichum’un hiperisin içermediği ancak psödohiperisin ve amentoflavon içerdiği ortaya konmuştur. Sonuçlar değerlendirildiğinde H. adenotrichum’dan elde edilen ekstrelerin araştırılan bitkiler arasında HL-60 hücrelerinin bölünmesi üzerinde en güçlü engelleyici etkiye sahip ekstreler olduğu belirlenmiştir. Bitkinin bütün ekstreleri yüksek oranda sitotoksik aktivite göstermiştir (Özmen, 2008).
Hypericum lydium Boiss. etanol ekstresinin antioksidan, mutajenik ve antimutagenik aktivitesinin ilk kez araştırıldığı bir çalışmada, Ames Salmonella/mikrozom test sistemi (mutajenite ve kanserojenliği belirlemek için en yaygın kullanılan test) sonuçları, H. lydium’un etanol ekstresinin test edilen konsantrasyonlarda (0,002-2 mg/plak) bakterilere toksik veya mutajenik olmadığını göstermiştir. İlk kez bu çalışma, H. lydium etanol ekstresinin antioksidan ve antimutagenik bileşikler için umut verici bir kaynak olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar H. lydium'un kanser ve mutasyonların önlenmesi için güvenli ve yararlı bir ajan olarak kabul edilebileceğini göstermektedir (Boran ve Ugur, 2017)
Hiperforin (HP) ve polifenolik prosiyanidin B2 (PB-2) 'nin lösemi (K562 ve U937) hücrelerinin büyümesini inhibe etme kabiliyetinin incelendiği bir araştırmada, PB- 2'nin, lösemi hücre hatlarında (K562, U937) belirgin büyüme inhibe edici etkisi görülmüştür. Hiperforin ve hiperisin lösemik (K562, U937) hücre büyümesi üzerindeki inhibitör etkilerinde sinerjistik olarak etki etmişlerdir. Hücre ölümü, 27
apoptozla HP ve PB-2 ile 24 saatlik tedaviden sonra meydana gelmiştir (Hostanska, Reichling, Bommer, Weber ve Saller, 2003).
Hiperforinin in vivo antianjiyogenik aktivitesini değerlendirmek için, sıçanlarla yapılan bir çalışmada, sıçanlara deri altından MT-450 meme karsinomu hücreleri enjekte edilmiş ve hiperforin enjeksiyonları ile tedavi uygulanmıştır. Hiperforinin, tümör büyümesini inhibe ettiği, uyarılmış tümör hücrelerinin apoptosisini ve azalmış tümör vaskülarizasyonunu indüklediği görülmüştür. Bu çalışmanın verileri, hiperforinin, endotel hücreleri üzerinde doğrudan, toksik olmayan bir etki ile anjiyogenezi de baskılayabileceğini göstermektedir (Schempp ve diğerleri, 2005).
4.1.7. Yara İyileştirici Etki Yapılan çalışmalarda yara iyileşmesi ve dokuların oksidatif hasardan korunması için antioksidan içeren bileşiklerin topikal uygulanmasının yararlı olduğu gösterilmiştir (Gökalp Özkorkmaz ve Özay, 2009).
H. perforatum yağı (Hyperici oleum) morluklar, yaralanmalar ve yanıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan bitkisel bir ilaçtır. Yağı elde etmenin en yaygın prosedürü, H. perforatum L.'nin taze çiçeklerinin yağda bekletilerek birkaç hafta güneş ışığına maruz bırakılmasıdır. Yağ ekstresi, turuncu-kırmızı floresan ile parlak kırmızı renktedir (Saddiqe ve diğerleri, 2010). H. perforatum’un çiçekli kısımlarının zeytinyağlı maseratı, Türkiye'de de yaraların tedavisi için kullanılan popüler bir halk ilacıdır. Yapılan bir çalışmada, H. perforatum'un zeytinyağı maseratının, eksizyon (%5,1 - 82,6 inhibisyon) ve dairesel insizyon (% 20,2 - 100,0 inhibisyon) yara modellerinde önemli bir yara iyileştirici etkiye sahip olduğunu kanıtlanmıştır. Bitkinin antiinflamatuvar aktivitesinin, yara iyileştirici etkisine katkıda bulunan bir rolü olabileceği gösterilmiştir. Yine aynı çalışmada, H. scabrum'un etanol ekstresinin, dikkate değer bir yara iyileşmesi veya antiinflamatuvar aktiviteye sahip olmadığı görülmüş ve terapötik uygulamalarda doğru bitki türü seçiminin önemi gösterilmiştir (Süntar ve diğerleri, 2010).
28
Resim 8: Kantaron yağı (Hyperici oleum) https://tr.pinterest.com/pin/215821007119925891/
H. perforatum yağlı maseratının yara iyileştirici aktivitesinin, esas olarak fibroblast kollajen üretiminin uyarılmasındaki ve fibroblast hücrelerinin aktivasyonundaki artıştan kaynaklandığını, böylece hasarlı bölgeyi kapatarak yara onarımında rol oynadığını rapor eden bir çalışma yapılmıştır (N. Öztürk, Korkmaz ve Y. Öztürk, 2007).
Bir Alman patentli araştırmada, H. perforatum maseratı içeren bir merhemin yanıkların iyileşme süresini kısalttığını ve antiseptik aktivite gösterdiğini belirtmektedir. Rapora göre, birinci derece yanıklar merhemle tedavi edildiğinde 48 saat içinde iyileşmiş, geleneksel yöntemlerle tedavi edilen yanıklarla kıyaslandığında ikinci ve üçüncü derece yanıklar ise keloid (bir çeşit skar dokusu) olmadan üç kat daha hızlı iyileşmiştir (Saddiqe ve diğerleri, 2010).
Yapılan bir klinik çalışmada sezaryenle doğum yapmış 24 hasta üzerinde Calendula arvensis ve H. perfortum yağlı karışımının (30:70) yara iyileştirici etkisi buğday tohumu yağı ve plasebo ile karşılaştırılmıştır. 4 hafta uygulamadan sonra plasebo ve buğday tohumu yağı uygulanan hastalarda ameliyat kesiğinde %16, C. arvensis ve H. perfortum yağı karışımı uygulanan hastalarda %38 kapanma gözlenmiştir (Çırak ve Kurt, 2014).
H. perforatumun çiçekli kısımlarından elde edilen ekstrenin ve fraksiyonlarının antiülserojenik aktivitesi, sıçanlarda etanol ile indüklenmiş ülser modeli kullanılarak değerlendirilen bir çalışmada, etanol ekstresi doza bağımlı ve anlamlı bir
29
antiülserojenik aktivite göstermiştir. Bu ekstrenin, dietileter, etilasetat ve bütanol fraksiyonlarının da önemli bir antiülserojenik aktiviteye sahip olduğu bulunmuştur. Öte yandan, etanol ekstresinin kloroform ve bütanol fraksiyonları, anti Helicobacter pylori aktivitesi açısından test edilmiş ve Helicobacter pylori suşlarına karşı orta derecede inhibe edici aktivite göstermiştir (Yesilada ve Gurbuz 1998). H. perforatum'un topikal uygulanmasının, deneysel olarak indüklenen diyabetli sıçanların ağız mukozasında oluşturulan cerrahi yaraların iyileşmesi üzerindeki etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada, sıçanların yaralarına günde iki kez topikal olarak H. perforatum yağı uygulanmıştır. Topikal olarak uygulanan H. perforatum yağı 3 günde herhangi bir fark yaratmamış, ancak 7. ve 10. günlerde yara iyileşmesini olumlu yönde etkilemiştir (Altan ve diğerleri, 2018).
Hypericum patulum Thumb. yapraklarının metanol ekstresinin, yara iyileştirme potansiyelinin sıçanlarda farklı deneysel yara modelleri üzerinde değerlendirildiği bir araştırmada, iki farklı konsantrasyonlu metanol ekstresi (%5 ve %10) merhem formunda denenmiş, her iki konsantrasyon, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında test edilen yara tiplerinde önemli yanıtlar vermiştir (Mukherjee, Verpoorte ve Suresh, 2000).
Resim 9: Hypericum patulum http://flora.nhm-wien.ac.at/Seiten-Arten/Hypericum-patulum.htm
Hypericum reflexum L. metanol ekstresinin ve fraksiyonlarının, farelerde analjezik ve topikal antiinflamatuvar etkilerinin araştırıldığı çalışmada, asetik asit uygulaması ile oluşturulan ağrıları ve tetrakanoliforbol asetat uygulaması ile oluşturulan kulak
30
ödemini önemli ölçüde azalttığı bildirilmiştir (Sánchez-Mateo, Bonkanka,
Hernández-Pérez ve Rabanal, 2006).
Türkiye ve Yunanistan’a özgü bir tür olan Hypericum empetrifolium Willd.’ın (Clusiaceae) fitokimyasal incelemesinin yapıldığı bir araştırmada, bu türün ana floroglusinol türevlerinin güçlü bir in vitro antiinflamatuvar etkinliğe sahip olduğunu bildirmişlerdir. Tıbbi olarak, bu türün çiçeklerinin dekoksiyonu böbrek taşlarına karşı ve mide ülserlerini tedavi etmek için kullanılır. Yunanistan'da H. empetrifolium'un yanı sıra diğer yerli Hypericum türlerinin dekoksiyonları, harici olarak yara iyileşmesini hızlandırmak, yanıkları iyileştirmek ve uçukları tedavi etmek için yıkama şeklinde uygulanmaktadır (Crockett, Wenziga, Kunertb ve Bauera, 2008).
Resim 10: Hypericum empetrifolium http://flora.nhm-wien.ac.at/Seiten-Arten/Hypericum-empetrifolium.htm
4.1.8. Antidepresan Etki H. perforatum ekstreleri yüzyıllardan beri bitkisel tıpta antidepresan olarak kullanılmaktadır ve antidepresan etkisi bakımından yoğun bir şekilde çalışılmaktadır. Hypericum ekstrelerinin antidepresan etkisinin içerdiği hiperforin, hiperisin ve kuersitrinden kaynaklandığı düşünülmektedir (Çırak ve Kurt, 2014). St John’s wort, Avrupa’da ve ABD’de hafif-orta şiddette depresyon tedavisi için yaygın olarak kullanılan popüler bir bitkidir. Araştırmalar, depresyon semptomlarını minimal yan etkilerle azaltmada etkili olduğunu ve aynı zamanda adet öncesi sendromda da faydalı olduğunu göstermiştir. Bazı ilaç etkileşimleri olmasına rağmen mükemmel bir güvenlik profiline sahiptir (Cass, 2003). Yapılan çalışmalarda, WS 5572, LI 160, WS 5570 ve ZE 117 Hypericum ekstrelerinin, standart antidepresan ilaçlara kıyasla
31
benzer etkinlik ve daha iyi tolere edilebilirlik ile plaseboya göre anlamlı derecede daha etkili olduğu gösterilmiştir (Kasper, Caraci, Forti, Drago ve Aguglia, 2010).
Sulu etanollü H. perforatum ekstresi ile tedavinin, depresyon hastalarında klasik antidepresanlarınkine benzer bir etkinliği olduğu bildirilmiştir (Gambarana ve diğerleri, 1999). Son yıllarda diğer antidepresanlar ile kıyaslanabilir klinik etkisi ve yan etki güvenirliliği nedeni ile H. perforatum’dan hazırlanan ekstreler, depresyon tedavisi için önemli bir seçenek haline gelmiştir. Psychotonin, Jarsin, ZE117, WS 5572, LI 160 gibi ticari preparatlar ile yapılan klinik çalışmalarda, bitkinin antidepresan etkilerinin, plaseboya göre üstün olduğu ortaya konmuştur (Can ve diğerleri, 2009).
1979'dan beri, hafif ve orta şiddette depresif bozuklukları olan binlerce hastanın katıldığı, Hypericum ekstreleriyle yaklaşık 30 kontrollü çalışma olmuştur. Çalışmaların çoğu, %0,3 hiperisin ile standart hale getirilmiş günlük 900 mg ekstre ile 28 ile 42 gün sürmüştür (Jarsin, LI 160, Lichtwer Pharma, Berlin). 1997 yılına kadar, SJW'un metanol ekstresi üzerinde en az 15 adet kontrollü çalışma (LI 160) ve SJW'un etanol ekstresi yapılan dört ilave preparat üzerinde 12 kontrollü çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalar SJW ekstrelerinin insanlarda antidepresan etkisinin olduğunu doğrulamışlardır (Blumenthal ve diğerleri, 2000).
Bazı Hypericum türlerinin hayvan modelleri üzerindeki antidepresan etkilerinin incelendiği bir çalışmada, merkezi sinir sistemi üzerindeki etkileri hemen hemen H. perforatum’dan hazırlanan ekstreye eşit olan H. calycinum L.'nin alkollü ekstresinin antidepresan aktiviteye sahip olduğu gözlemlenmiştir. H. hyssopifolium ssp. elongatum var. elongatum Ledeb.’in antidepresan aktivitesi bulunmamıştır (Y. Öztürk, 1997).
Randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, iki farklı SJW ekstresinin klinik etkinliği ve güvenliği, DSM-IV kriterlerine göre hafif veya orta şiddetli depresyondan muzdarip 147 erkek ve kadın üzerinde incelenmiş ve sonuçlar SJW'un hafif ve orta şiddetli depresyondaki terapötik etkisinin, hiperforin içeriğine bağlı olduğunu göstermiştir (Laakmann, Schüle, Baghai ve Kieser, 1998).
Klinik veriler, H. perforatum'un sulu etanol ekstrelerinin, hafif-orta şiddette depresyonda, daha az yan etki ile konvansiyonel antidepresanlar kadar değerli
32
olabileceğini göstermektedir. Farklı hiperforin içeriği olan iki ekstre kullanılarak yapılan bir klinik denemede de, hiperforinin antidepresan aktiviteden sorumlu ana aktif bileşen olduğu gösterilmiştir. Kemirgenlerdeki davranış modelleri, Hypericum ekstrelerinin, ayrıca saf hiperforinin ve hiperisinin antidepresan benzeri etkisini doğrulamaktadır. Hiperforin içermeyen hidroalkolik ekstresi, antidepresan benzeri bir etkiye sahip değildir (Mennini ve Gobbi, 2004). Yapılan başka bir çalışma da, hiperforinin, H. perforatum’un antidepresan benzeri aktivitesinde önemli bir rol oynadığı görüşünü desteklemektedir (Cervo ve diğerleri, 2002).
Beşi plasebo kontrollü, %50 veya %60 etanol ile suda hazırlanan ekstrelere dayanan on çalışmadan, beş vakanın hepsinde, Hypericum ekstresinin önemli ölçüde etkili olduğu gösterilmiştir. Hypericum ile elde edilen sonuçların imipramin veya fluoksetin ile karşılaştırıldığında daha iyi olduğu görülmüştür. Dört farklı sentetik antidepresanla yapılan beş karşılaştırmalı çalışmada, amitriptilin altı haftalık tedaviden sonra Hypericum'dan önemli ölçüde üstünken, kalan dört çalışmada Hypericum ve diğer sentetikler arasındaki tedavi sonuçlarında anlamlı bir fark bulunmamıştır (Schulz, 2002).
Klinik ve deneysel çalışmalar, H. perforatum’un geleneksel antidepresanlara benzer özelliklere sahip olduğunu gösterse de, birden fazla etki mekanizması önerilmektedir. Serotonin, noradrenalin ve dopaminin geri alımının seçici olmayan blokajı; serotonerjik ve dopaminerjik reseptörlerin yoğunluğunda artış ve GABAerjik reseptörler için artan afinite; ayrıca, monoaminoksidaz enzim aktivitesinin inhibisyonu da söz konusu mekanizmalar arasındadır. Her durumda, sinaptik yarıktaki monoamin konsantrasyonlarının artması, klinik olarak uygulanan antidepresanların etkilerine benzemektedir (Rodríguez-Landa ve Contreras, 2003).
Farmakokinetik verilere ve bağlanma çalışmalarına göre, Hypericum ekstresinin antidepresan etkisinin, hiperisinin merkezi nörotransmitter reseptörleri ile etkileşimi nedeniyle muhtemel olmadığı anlaşılmaktadır. Hiperforinin ana in vitro etkileri spesifik olmayan presinaptik etkilerdir. Bu birçok nörotransmiterin alımının seçici olmayan şekilde inhibe edilmesine ve dopamin D1 ve opioid reseptörleri ile etkileşime neden olur. Bununla birlikte, bu mekanizmaların in vivo olarak aktifleştirilip aktifleştirilemeyeceği hala açık değildir, çünkü Hypericum ekstresinin
33
uygulanmasından sonra, beyinde hiperforin konsantrasyonları in vitro olanların oldukça altındadır (Mennini ve Gobbi, 2004).
Biyokimyasal ve hayvansal çalışmalar, floroglusinol türevi hiperforinin St John’s wort'un ana aktif bileşeni olduğunu ve 5-HT (5-hidroksitriptamin), noradrenalin, dopamin, glutamat ve GABA'nın sinaptozomal alımını inhibe ettiğini göstermektedir. St John's wort'un hafif ve orta şiddette depresyon semptomlarını hafiflettiği ve geleneksel antidepresanlara göre önemli avantajlar (daha az advers reaksiyon) sağladığı görülmüştür (Di Carlo, Borrelli, Ernst ve Izzo, 2001). Ayrıca, antidepresanların tespiti için yararlı olan iki geleneksel farmakolojik paradigmada iki farklı Hypericum ekstresinin potansiyelleri, hiperforin içerikleri ile yakından ilişkilidir. Ek olarak, klinik olarak kullanılan Hypericum ekstrelerinin bugüne kadar bilinen nörofarmakolojik özellikleri de saf hiperforin ile gösterilebilir (Chatterjee, Bhattacharya, Wonnemann, Singer ve Müller, 1998).
Bugüne kadar yapılan çalışmaların sonuçlarına göre, alkollü ekstrelerin etkinliğinde önemli bir farklılık görülmemiştir. Tüm sonuçlar göz önüne alındığında, bireysel semptomlara ve depresyon sırasında meydana gelen şikayetlere karşı etkinlik için eşik dozun günde yaklaşık 300 mg ekstre olabileceği düşünülmüştür. Hafif ve orta şiddette depresyonun tedavisinde, SJW’un standarize ekstresini içeren preparatlarının günlük olarak yaklaşık 500-1000 mg dozlarının, sentetik antidepresanlara benzer etkinliğe sahip olduğu bildirilmiştir (Schulz, 2002).
4.1.9. Anksiyolitik Etki St John's wort, depresyon için en yaygın kullanılan ve araştırılan bitkisel ilaçlardan biri olmasına rağmen, anksiyete bozukluklarındaki etkinliği hakkında daha az şey bilinmektedir (Kobak ve diğerleri, 2005).
Hypericum perforatum ekstresinin (300 mg/kg) fare savunma testi serisindeki etkisinin değerlendirildiği çalışmada, ekstrenin anksiyolitik ve antipanik benzeri etkiler gösterdiği bildirilmiştir (Beijamini ve Andreatini, 2003). Indian Hypericum perforatum (IHp) 'nin %50 etanolik ekstresinin varsayılan anksiyolitik aktivitesinin, çeşitli deneysel anksiyete paradigmaları kullanılarak sıçanlar üzerinde incelendiği bir çalışmada, IHp ekstresi, arka arkaya üç gün boyunca günde bir kez farklı doz seviyelerinde oral yoldan uygulanmıştır. IHp ekstreleri (100 ve 200 mg/kg) tüm
34
testlerde tutarlı ve anlamlı anksiyolitik aktivite göstermiştir (Kumar, Jaiswal, Singh ve Bhattacharya, 2000).
Farklı anksiyete modellerine maruz bırakılan sıçanlarda, akut ve kronik oral Hypericum perforatum (HP LI 160, 62,5-500 mg/kg) tedavisinin etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada, HP LI 160'ın, özellikle genel kaygı ile ilgili olanlar olmak üzere, belirli bir savunma davranışı alt grubunda anksiyolitik benzeri etkiler gösterdiği bulunmuştur (Flausino, Zangrossi, Salgado ve Viana, 2002).
Somatoform bozukluğu (bedensel şikayet ve belirtilerin ön planda olduğu bir grup psikiyatrik hastalık) olan hastalarda Hypericum ekstresi LI 160'ın etkinliğinin incelendiği çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, elde edilen verilere göre LI 160 somatoform bozuklukları için mükemmel etkinlik ve tolere edilebilirlik göstermiştir. Etkinlik, mevcut depresif ruh halinden bağımsız bulunmuştur. Bu, depresyon belirtilerinden bağımsız somatizasyon bozukluğu olan hastalarda bir ilacın etkinliğini gösteren ilk çalışma olmuştur (Volz, Murck, Kasper ve Möller, 2002).
Altmış denekle yapılan plasebo kontrollü randomize bir çalışmada, obsesif kompulsif bozukluğun tedavisi için LI 160’ın plaseboya göre anlamlı bir etkisi bulunmamıştır (Kobak ve diğerleri, 2005). Davidson ve Conners, anksiyete bozukluğu olan 3 hastanın St John’s wort ile başarılı bir şekilde tedavi edildiğini bildirmiştir ve St John’s wort’un serotonerjik, domanimerjik ve GABAminerjik aktivitesi için farmakokinetik kanıt, kaygı bozukluklarında etkili olabileceği düşünülmektedir (aktraran Kobak, Taylor, Futterer ve Warner, 2003)
4.1.10. Mevsimsel Duygulanım Bozukluğunda Kullanım Mevsimsel duygulanım bozukluğu olan gönüllüler ile yapılan çalışmada, sekiz haftalık Hypericum (Kira®) tedavisi sonrası hastalarda kaygı, libido kaybı ve uykusuzlukta önemli gelişme görülmüştür. Bu araştırmanın sonuçlarına göre, Hypericum mevsimsel duygulanım bozukluğu için etkili bir tedavi gibi görünmektedir (Wheatley, 1999).
35
Tablo 2: Bazı Hypericum Türlerinin Biyolojik Aktiviteleri
Aktivite Tür Kaynak H. caprifoliatum Cham. & Bernardi ve diğerleri, 2008. Schlecht. H. carinatum Griseb. Bernardi ve diğerleri, 2008. H. montbretii Spach. N. Öztürk ve diğerleri, 2009. H. myrianthum Cham. & Bernardi ve diğerleri, 2008. Schlecht. Antioksidan H. origanifolium Willd. N. Öztürk ve diğerleri, 2009. H. perforatum L. Herold ve diğerleri, 2003; Ivanova ve diğerleri, 2005; N. Öztürk ve diğerleri, 2009. H. polyanthemum Klotzsch ex Bernardi ve diğerleri, 2008. Reichardt H. scabroides Robson & Kızıl ve diğerleri, 2008. Poulter H. triquetrifolium Turra Kızıl ve diğerleri, 2008. H. calycinum L. Koç, 2012. H. empetrifolium Wild. Meral ve Karabay, 2002. H. imbricatum Poulter B. Dulger, ve Hacioglu, 2009. H. linarioides Bosse. Ucar Turker ve diğerleri, 2008. H. malatyanum Peşmen Eroğlu Özkan ve diğerleri, 2019. H. neurocalycinum Boiss. Eroğlu Özkan ve diğerleri, 2019. H. pseudolaeve Robson Eroğlu Özkan ve diğerleri, 2019. H. rupestre Jaub. & Spach B. Dulger, ve Hacioglu, 2009. H. spectabile Boreau Eroğlu Özkan ve diğerleri, 2019. H. thymbrifolium Boiss. & Eroğlu Özkan ve diğerleri, 2019. Noë Antibakteriyel H. triquetrifolium Turra Meral ve Karabay, 2002. H. vacciniifolium Hayek & B. Dulger, ve Hacioglu, 2009. Siehe. H. gaitii Haines Panda ve diğerleri, 2017. H. kotschyanum Boiss. Duman ve Sevimli, 2008. H. lysimachioides Boiss. var. Barış ve diğerleri, 2011. lysimachioides H. perforatum L. Duman ve Sevimli, 2008; Meral ve Karabay, 2002; Saddiqe ve diğerleri, 2010; Ucar Turker ve diğerleri, 2008. H. retusum Aucher Barış ve diğerleri, 2011. H. scabrum L. Barış ve diğerleri, 2011; Duman ve Sevimli, 2008. H. atomarium Boiss. Önem ve Çevikbaş, 2018.
H. calycinum L. Decosterd ve dğerleri, 1991. H. carinatum Griseb. Meirelles ve diğerleri, 2017. H. havvae A. Güner G. Dulger ve B. Dulger 2014. H. hircinum L. Tocci ve diğerleri, 2018. H. hirsutum L. Tocci ve diğerleri, 2018. Antifungal H. maculatum Crantz Tocci ve diğerleri, 2018. H. montanum L. Tocci ve diğerleri, 2018. H. perforatum L. Lu ve diğerleri, 2002; Saddiqe ve diğerleri, 2010; Tocci ve diğerleri, 2018. 36
Tablo 2 (devamı): Bazı Hypericum Türlerinin Biyolojik Aktiviteleri
Aktivite Tür Kaynak H. caprifoliatum Cham. & Schmitt ve diğerleri, 2001. Schlecht H. connatum Lam. Schmitt ve diğerleri, 2001. Antiviral H. gaitii Haines Panda ve diğerleri, 2017. H. perforatum L. Axarlis ve diğerleri, 1998 H. polyanthemum Klotzsch ex Schmitt ve diğerleri, 2001. Reichardt H. gaitii Haines Panda ve diğerleri, 2017. Antihelmintik H. perforatum L. Ibadullayeva ve diğerleri, 2015.
H. perforatum L. Skalkos ve diğerleri, 2005. H. caprifoliatum Cham. & Ferraz ve diğerleri, 2005. Schlecht H. carinatum Griseb. Ferraz ve diğerleri, 2005. H. connatum Lam. Ferraz ve diğerleri, 2005. H. myrianthum Cham. & Ferraz ve diğerleri, 2005. Antikanser Schlecht. H. polyanthemum Klotzsch ex Ferraz ve diğerleri, 2005. Reichardt H. ternum A. St. Hil. Ferraz ve diğerleri, 2005. H. adenotrichum Spach. Ari ve diğerleri, 2017; Özmen, 2008. H. olympicum L. Ari ve diğerleri, 2017. H. lydium Boiss. Boran ve Ugur, 2017. H. empetrifolium Wild. Crockett ve diğerleri, 2008. H. patulum Thunb. Mukherjee ve diğerleri, 2000. H. perforatum L. Altan ve diğerleri, 2018; Çırak ve Kurt, 2014; N. Öztürk ve diğerleri, Yara iyileştirici 2007; Saddiqe ve diğerleri, 2010; Süntar ve diğerleri, 2010; ; Yesilada ve Gurbuz 1998.
H. reflexum L. Sánchez-Mateo ve diğerleri, 2006.
H. calycinum L. Y. Öztürk, 1997. Antidepresan H. perforatum L. Can ve diğerleri, 2009; Blumenthal ve diğerleri, 2000; Mennini ve Gobbi, 2004. H. perforatum L. Beijamini ve Andreatini, 2003; Anksiyolitik Flausino ve diğerleri, 2002; Kumar ve diğerleri, 2000.
37
4.2. İlaçlarla Etkileşim İnsanlığın varoluşundan beri bitkiler, hastalıkların tedavisinde ve önlenmesinde kullanılmıştır. 10.000’den fazla bitkinin günümüzde tedavi amaçlı kullanıldığı belirtilmektedir (Bacanlı, N. Başaran ve A. Başaran, 2012). Dünya Sağlık Örgütü’nün raporlarına göre dünya nüfusunun yaklaşık %80’ninin bitkisel ürünlerden yararlandığı bildirilmektedir. ABD’de 1997 ve 2002’de yapılan iki Ulusal Sağlık Anketi’nin karşılaştırılmasında, bitkisel takviyelerin kullanımında %50’lik bir artış olduğu; ayrıca nüfusun %20’sinin bu ürünleri kullandığı ve bitkisel takviyelerin kullanımının yılda yaklaşık %20 oranında istikrarlı bir şekilde arttığı ortaya koyulmuştur (Dülger, 2012). Bitkisel ürün kullanımının artmasının nedenleri; bitkisel ürünlerin doğal kaynaklı olması nedeniyle hiçbir yan etkisi olmadığı düşüncesi, sağlık problemlerine bireysel çözüm üretme eğilimi, basın ve internet yolu ile bu ürünlerin tedavi edici olduğu yönünde yapılan yasal olmayan pazarlamalar sayılabilir (Kalkan, 2017).
Bitkisel ürünlerin kullanımı ile ilgili en önemli sorunlardan biri olan ilaç etkileşimi, bir ilacın vücut üzerindeki etkilerinin ekzojen bir kimyasal (bitki, ilaç, besin) tarafından değiştirilmesi olarak tanımlanmaktadır (Kalkan, 2017). Bitkisel ilaçlar, bazıları ciddi, hatta ölümcül olabilecek advers reaksiyonlara neden olabilir. Olumsuz tepkiler yaşayan bireyler bunları bitkisel preparatların kullanımıyla ilişkilendiremezler. Bu, bitkisel preparatların çoğunluğunun kendi kendine tedavi amaçlı kullanılması ve bir doktora danışıldığında asla belirtilmemesi nedeniyle daha da karmaşıklaşır (Henderson, Yue, Bergquist, Gerden ve Arlett, 2002). Doğal oldukları için zararlı olmadıkları düşünülen bitkiler, bitkisel kökenli preparatlar bir veya birden fazla ilaç kullanan bireylerde istenmeyen etkiler oluşturabildiği gibi esas tedavinin etkinliğinin azalmasına veya beklenen terapötik yanıtın aşırı olmasına neden olabilir (Şahin ve Girgin, t.y.). Bir ilacın, toksik bir etki meydana getirmek için gerekli dozunun istenen terapötik cevabı elde etmek için gerekli doza oranı olarak tanımlanan ‘‘terapötik indeks’’i dar olan ilaçları kullanan hastalarda bitkisel ürün-ilaç etkileşimi görülme sıklığı daha fazladır (Bacanlı ve diğerleri, 2012; Şahin ve Girgin, t.y.). Digoksin, warfarin, fenitoin, teofilin gibi terapötik indeksi dar ilaçlar hem diğer ilaçlarla hem de bitkilerle önemli etkileşimlere girebilmektedir (Şahin ve Girgin, t.y.). Onkoloji ilaçlarının terapötik indeksi dar olduğundan bitkisel ürün antikanser ilaç etkileşimleri sonucunda, kemoterapötik ilaçlardan kaynaklı
38
beklenmedik etkiler veya terapötik etkinlikte azalmalar görülmektedir (İstanbulluoğlu ve Çeliker, 2018). İlaçlar genellikle tekli kimyasal maddeler içerdiğinden, neredeyse tüm bitkisel ürünlerde (tek bitki ürünleri bile) farmakolojik olarak aktif bileşenlerin karışımları bulunduğundan bitkisel ürün-ilaç etkileşimi olasılığı ilaç-ilaç etkileşimlerinden daha yüksek olabilir. (Fugh-Berman ve Ernst, 2001).
4.2.1. Bitkisel Ürün-İlaç Etkileşiminin Genel Mekanizması Son yıllarda bitkisel ürünlerin kullanımındaki artış, araştırmacıların bitkisel ürün-ilaç etkileşiminin altında yatan farmakolojik mekanizmalara odaklanmasına yol açmıştır (Aydos, 2011). Bitkisel ürün ve ilaç etkileşimlerinin altında yatan mekanizma tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır (Gezmen-Karadağ, Türközü ve Topağaç Kapucu, 2013). Bu konuda yapılmış in vitro deneyler, hayvan deneyleri, klinik araştırmalar ve olgu raporlarından yola çıkarak ilaç-ilaç etkileşimleri ile aynı farmokinetik ve farmodinamik ilkelere dayandığı düşünülmektedir. (Bacanlı ve diğerleri, 2012; Gezmen-Karadağ ve diğerleri, 2013; Kalkan, 2017).
Bir ilaç ve bitkisel ürün aynı taşınma yolunu veya metabolik proteini kullanıyorsa büyük olasılıkla bir etkileşim meydana gelir. İlaçların ve bitkilerin parçalanmasından sorumlu en yaygın metabolik proteinler sitokrom P450 (CYP) enzimleri ve glukuronosiltransferazlardır (UGT'ler). İlaç ve bitkisel ürünlerin taşınmasından sorumlu en yaygın protein P-glikoproteindir (Pgp) (Shord, Shah ve Lukose, 2009). Bitkisel ürün-ilaç etkileşimleri genel olarak enzim inhibisyonu veya indüksiyonu sonucu oluşan farmakokinetik tip etkileşimlerdir (Bacanlı ve diğerleri, 2012).
4.2.1.1. Farmakokinetik Etkileşimler Bitkisel ürün-ilaçlar arasındaki bu etkileşimler ilaçların emiliminde, dağılımında, metabolizmasında ve atılımında değişiklere neden olurlar (Kalkan, 2017). Bitkisel ürünler CYP enzimlerini ve P-glikoproteni inhibe ederek veya indükleyerek bunların substratı olan ilaçların emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve atılımlarını değiştirebilirler (Gezmen-Karadağ ve diğerleri, 2013).
39
4.2.1.1.1 Sitokrom P450 Enzimleri En az 50 aile içeren bir üst enzim ailesidir. En çok reçete edilen ilaçların metabolizmasından üç aile sorumludur. Bu aileler CYP 1, 2 ve 3 enzimlerini içerir (Pelkonen ve diğerleri, 2008). Yedi izoenzim (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4) oksidatif metabolizmanın % 90'ından sorumludur (Haefeli ve Carls, 2014). Bu enzimlerin en yaygın bulunduğu doku karaciğerdir ve hemen hemen tüm dokularda bulunur. Spesifik olarak, bu enzimler, karaciğer hepatositlerinin endoplazmik retikulumunda ve gastrointestinal sistemin mukozal hücrelerinde bulunan membran bağlı proteinlerdir. Karaciğer ve gastrointestinal kanalda bulunan enzimler, bir ilacın metabolizmasına ve yok edilmesine en fazla katkıda bulunur, ancak diğer dokularda bulunanlar, veriliş yoluna bağlı olarak bir ilacın metabolizmasında hayati bir rol oynayabilir (Pelkonen ve diğerleri, 2008).
Bitkisel ürünler, CYP enzimlerinden özellikle CYP3A4 ve CYP2C9 enzimlerine etki etmektedir. CYP3A4 enzimi, toplam sitokrom enzimlerinin yaklaşık %40’ını oluşturmakta ve ilaçların %50 ile %60’ının metabolizmasında rol oynamaktadır (Gezmen-Karadağ ve diğerleri, 2013; Pelkonen ve diğerleri, 2008). En sık kullanılan ikinci izoemzim olan CYP2D6, ilaçların %25'inin oksidatif metabolizmasında etkilidir (Haefeli ve Carls, 2014).
Sitokrom P450 enzimlerin çoğunun katalitik etkinliği, inhibisyon veya endüksiyonla modüle edilmektedir. İnhibisyon tersine çevrilebilen ve çevrilemeyen olarak sınıflandırılabilir. Tersine çevrilebilir inhibisyon da rekabetçi ve rekabetçi olmayan inhibisyon olarak ayrılabilir. En yaygın bitkisel ürün-ilaç etkileşimleri, rekabetçi inhibisyon örnekleridir (Pelkonen ve diğerleri, 2008). Rekabetçi inhibisyon, bitkisel ürün ve ilaç aynı enzimler tarafından metabolize edildiğinde meydana gelir. Her ikisi de enzimin bağlanma bölgesine aynı anda sunulursa, daha fazla afiniteye sahip olan substrat (ilaç veya bitki) enzime bağlanır ve önce metabolize edilir (Shord ve diğerleri, 2009). CYP'nin inhibisyonu, substratlarının klirensini azaltır ve plazma konsantrasyon-zaman eğrisi (AUC) altındaki alanlarda 100 kat artışa yol açabilir (Haefeli ve Carls, 2014).
40
4.2.1.1.2. P-glikoprotein (P-gp) Bitkisel ürünler, ilaç taşınmasında görev alan P-glikoprotein ile de etkileşime girmektedirler. P-glikoprotein, ilaçların emiliminde, dağılımında ve atılımında görev almaktadır (Gezmen-Karadağ ve diğerleri, 2013). Beyin, karaciğer, böbrek ve plasenta gibi dokularda ve bağırsak duvarında bulunur. P-gp inhibe edildiğinde, ilaç konsantrasyonları ve biyolojik kullanılabilirliği artarken, indüklendiğinde ilaç klirensi ve atılımı artarak etkisiz düşük ilaç konsantrasyonlarına neden olabilir (Haefeli ve Carls, 2014).
4.2.1.1.3. Pregnan X Reseptörü (PXR) PXR, CYP3A4 ve P-glikoproteinlerin transkripsiyonunu düzenlemektedir. PXR aktivasyonunun, ilaç taşınmasında ve metabolizmasında görev alan enzimlerin bitkisel ürünler tarafından indüklenmesinin arkasında yatan ana mekanizmalardan biri olduğu bildirilmiştir. Hypericum türlerinin aktif bileşenlerinden biri olan hiperforinin PXR’nün güçlü bir aktivatörü olduğu, CYP3A4 ve CYP2C9 enzim ekspresyununu indükleyerek birlikte kullanıldığı ilaçlarla farmakokinetik etkileşime yol açabileceği bildirilmiştir (Kalkan, 2017).
4.2.1.2. Farmakodinamik Etkileşimler Bitki ve ilaç aynı reseptör veya aynı bölgeyi etkiliyorsa farmakodinamik etkileşimden söz edilebilir (Williamson ve diğerleri, 2009). Farmakodinamik etkileşimler sinerjik veya antagonistik olabilir (İstanbulluoğlu ve Çeliker, 2018). Sinerjik etki ilacın farmakolojik veya toksikolojik etkisinde artışa, antagonistik etki ilacın etkisinde azalmaya ve tedavide yetersizliğe neden olabilmektedir (Williamson ve diğerleri, 2009).
Bitkisel ürünlerle etkileşime giren ilaçlar arasında antikoagülanlar, antitrombotikler, antidiyabetikler, antidepresanlar, kardiyovasküler, immunsüpresif, antikanser ve anti- HIV ilaçlar yer almaktadır. Bitkisel ürün-ilaç etkileşimleri özellikle terapötik indeksi dar olan ilaçlarda önemlidir (Kalkan, 2017). Farmakokinetik etkileşimler, özellikle de terapötik aralığı dar olan ilaçların, farmakokinetik parametrelerinde (plazma konsantrasyonu- zaman eğrisi altındaki alan [AUC], maksimum plazma konsantrasyonu [Cmax], eliminasyon yarılanma ömrü) değişiklikler meydana getirdiğinde klinik açıdan önem kazanmaktadır (İstanbulluoğlu ve Çeliker, 2018).
41
St John’s wort’un aktif bileşenlerinden biri olan hiperforin, ilaçların çoğunun metabolizmasında ve dağılımında rol oynayan CYP3A4 ve P-glikoproteinin güçlü bir indükleyicisidir. Bu indükleme kabiliyetinden dolayı oral kontraseptifler ve antikoagülanlar dahil olmak üzere birçok ilacın etkinliğinin azalmasına yol açabilmektedir (Sprouse ve van Breemen, 2016).
SJW için en sık bildirilen advers reaksiyonlar gastrointestinal semptomlar, alerjik reaksiyonlar, baş dönmesi/konfüzyon, yorgunluk/sedasyon ve ağız kuruluğudur. Bu reaksiyonların çoğunluğunun genellikle hafif, orta veya geçici olduğu kabul edilmiştir (Henderson ve diğerleri, 2002).
4.2.2. Hypericum L. Türleri ile Etkileşime Giren İlaçlar St John’s wort'un immünsupresanlar, doğum kontrol ilaçları, kardiyovasküler, anti- HIV ve antikanser ilaçları, anksiyolitikler, antidepresanlar, antikonvülsanlar, anestezikler, bağımlı hastalarda kullanılan ilaçlar, kas gevşetici ajanlar, solunum sistemine etki eden ilaçlar, hipoglisemik, antimikrobik ve antimigren ilaçlar ile gastrointestinal sistem üzerine etki eden ilaçlar dahil olmak üzere bir dizi ilaçla klinik olarak etkileşime girdiği gösterilmiştir (Borrelli ve Izzo, 2009)
Hypericum türlerinin etkileşime girdiği ilaçlar aşağıda derlenmiştir. Ayrıca tablo 3’te gösterilmiştir.
4.2.2.1. δ -Aminolevulinik asit Porfiria olasılığını değerlendirmek, çeşitli porfiria türleri arasında ayırıcı tanı yapmak ve hastalık teşhisi alan kişileri izlemek amacıyla kullanılır (‘‘Bursa GVNTIP Laboratuvarı’’, t.y.)
4.2.2.1.1. Klinik Bulgular St John’s wort kullanan 47 yaşında bir kadın (Hyperiforce, doz belirtilmemiş), 40 mg/kg δ-aminolevulinik asit aldıktan 6 saat sonra ışığa maruz kalan cilt alanlarında fototoksik bir reaksiyon yaşamıştır. Yanan bir eritemli döküntü, yüz, boyun ve ellerde şiddetli şişlik geliştirmiştir. Deri dökülmesi sonrasında oral kortikosteroidlerle tam tedavi sağlanmıştır (Williamson ve diğerleri, 2009).
42
4.2.2.1.2. Deneysel Bulgular İnsan hücre dizileri kullanılarak yapılan in vitro bir çalışmada, δ-aminolevulinik asit ve St John's wort (Hyperiforce) ekstresinin kombinasyonunun ışığa bağlı toksisiteyi % 15'e kadar arttırdığı bulunmuştur (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.1.3 Mekanizma İki ilaç arasında sinerjik bir ışığa duyarlılık reaksiyonu olduğu öne sürülmüştür (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.2. Antianjinal İlaçlar İvabradin, yakın zamanda mevcut olan yeni bir antianjinal ilaç sınıfına aittir (Borrelli ve Izzo, 2009).
4.2.2.2.1. Klinik Bulgular 12 sağlıklı hastaya, 14 gün boyunca günde üç kez 300 mg St John’s wort (Jarsin tabletleri) verilmeden 24 saat önce tek doz oral 10 mg ivabradin ve 16. günde, tek 300 mg St John’s wort dozu ile 10 mg daha fazla ivabradin dozu verilmiştir. İvabradinin maksimum seviyeleri ve AUC'si St John’s wort tarafından yarıdan daha fazla azaltılmıştır. Aktif metabolitinin maksimum seviyeleri ve AUC'si sırasıyla % 25 ve % 32 oranında azalmıştır. Hiçbir olumsuz etki bildirilmemiş, kalp atış hızı ve kan basıncı değişmeden kalmıştır (Portolés, Terleira, Calvo, Martinez ve Resplandy, 2006; Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.2.2. Mekanizma St John’s wort, sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4'ün bilinen bir indükleyicisidir ve ivabradine, intestinal ve hepatik CYP3A4 tarafından yoğun şekilde metabolize edilir (Borrelli ve Izzo, 2009; Williamson ve diğerleri, 2009). Bu nedenle eşzamanlı kullanım, plazma seviyelerinde ve etkilerde potansiyel bir azalmaya neden olan ivabradinin metabolizmasını arttırır (Williamson ve diğerleri, 2009).
43
4.2.2.3. Antidiyabetikler
4.2.2.3.1. Klinik Bulgular a) Gliklazid
21 sağlıklı denekte yapılan bir çalışmada, yüksek hiperforin içeriği olan (LI 160, Lichtwer Pharma) 300 mg dozunda St John’s wort preparatı 15 gün boyunca günde 3 kez verilmiştir. Tedavinin son gününde, tek doz 80 mg gliklazid, ardından 30 dakika sonra glukoz 75 gram verilmiştir. St John’s wort gliklazidin en yüksek seviyelerini ve AUC'lerini sırasıyla %22 ve %35 oranında düşürmüştür. AUC, kan glukoz veya insülin seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik bulunmamıştır (Xu ve diğerleri, 2008).
b) Rosiglitazon
Farmakokinetik bir çalışmanın ön raporunda, günlük 900 mg St John’s wort'un tek bir doz rosiglitazonun AUC'sini %26 oranında azalttığı ve klirensini %35 oranında artırdığı belirtilmektedir (Hruska, Cheong, Langaee ve Frye, 2005).
c) Tolbutamid
Tolbutamid'in CYP2C9 aktivitesi için prob ilaç olarak kullanıldığı bir çalışmada, St John’s wort 900 mg (günde yaklaşık 33 mg hiperforin sağlayan), tek bir tolbutamid dozunun metabolizması üzerinde bir günden sonra veya 2 hafta kullanımdan sonra herhangi bir etkisi olmamıştır (Z. Wang ve diğerleri, 2001).
4.2.2.3.2. Mekanizma Gliklazid, sitokrom P450 izoenzimi CYP2C9'un bir substratıdır ve araştırmacılar, St John’s wort'un bu izoenzimi indüklediğini ve böylece gliklazidin metabolizmasını arttırdığını ve seviyelerini düşürdüğünü öne sürmektedir (Williamson ve diğerleri, 2009).
44
4.2.2.4. Antiepileptikler
4.2.2.4.1. Klinik Bulgular Karbamazepinin 8 sağlıklı denekle yapılan çoklu doz çalışmasında, St John wort'un veya bunun metabolitinin farmakokinetiği üzerine etkisi (karbamazepin-10,11 epoksit) bulunmamıştır. Denekler, 3 gün boyunca günde iki kez 100 mg, 3 gün boyunca günde iki kez 200 mg ve 14 gün boyunca günde bir kez 400 mg karbamazepin, daha sonra 14 gün boyunca öğünlerde karbamazepin ile günlük 3 kez 300 mg St John's wort (% 0,3 hiperisin standart tablet) almıştır. Sonuçlar, St John's wort ile 14 gün boyunca yapılan tedavinin karbamazepinin klirensini artırmadığını göstermektedir (Burstein ve diğerleri, 2000).
6 yaygın CYP2C19 metabolizöründe, on iki sağlıklı yetişkin erkek ile yapılan randomize, plasebo kontrollüi çapraz bir çalışmada tüm deneklere, 14 gün boyunca günde üç kez 300 mg'lik bir St John’s wort tableti veya plasebo verilmiştir. Daha sonra CYP2C19 ve CYP1A2'nin aktiviteleri, mefenitoin ve kafein kullanılarak ölçülmüştür. St John’s wort’un, CYP2C19 aktivitesini önemli ölçüde arttırdığı, CYP2C19 zayıf metabolizörleri için anlamlı bir değişiklik gözlenmediği bulunmuştur (L. Wang, Zhu ve diğerleri, 2004)
4.2.2.4.2. Mekanizma St John’s wort, CYP3A4'ün bilinen bir indükleyicisidir ve tek doz karbamazepinle elde edilen sonuçlar öngörüldüğü gibidir. Bununla birlikte, karbamazepin aynı zamanda bir CYP3A4 indükleyicisidir ve kendi metabolizmasını indükler (otoindüksiyon). St John’s wort'un, otoindüksiyon gerçekleştiğinde karbamazepin metabolizmasını daha da indüklemek için yeterince kuvvetlendirici olmadığı, bu nedenle tek dozlarla küçük bir etkileşimin görüldüğü, ancak çoklu dozlarla etkileşim görülmediği öne sürülmüştür. Bununla birlikte, bu çalışmaların bazılarında görülen etki eksikliği, kullanılan farklı preparatlardan ve bu nedenle de farklı hiperforin seviyelerinden kaynaklanıyor olabilir.
Mefenitoin bir CYP2C19 substratıdır ve St John’s wort bu izoenzimi indükler gibi görünmektedir (Williamson ve diğerleri, 2009).
45
4.2.2.5. Antidepresanlar Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRIlar; fluoksetin, sertralin, paroksetin), depresyon, anksiyete ve kişilik bozukluklarının tedavisinde kullanılan bir antidepresan sınıfıdır. Seçici olarak 5-HT'nin nöronal yeniden alımını inhibe ederek, postsinaptik 5-HT reseptörlerini bağlamak için mevcut nörotransmiter seviyelerinin artmasına yol açar (Borrelli ve Izzo, 2009).
Amitriptilin bir trisiklik antidepresandır (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.5.1. Klinik Bulgular a) Fluoksetin
Hafif travmatik beyin hasarı ve buna bağlı depresyon öyküsü olan 42 yaşında kadın bir hasta, günde iki kez 20 mg fluoksetin ve 15 mg buspiron tedavisine ek olarak St John's wort ve Ginkgo biloba'yı kullandıktan sonra hipomani yaşamıştır. Reçetesiz ilaçları bıraktıktan sonra semptomları ortadan kalkmıştır (Spinella ve Eaton, 2002).
b) Sertralin
Bilateral orşiektomi (her iki testisin alındığı bir cerrahi prosedür) sonrası depresyon gelişen bir hasta, konvansiyonel bir selektif serotonin geri alım inhibitörü antidepresan ile tedavi edilirken, tıbbi tavsiyeye karşı St John's wort almaya devam etmiş, daha sonra manik nöbet geçirmiştir (Barbenel, Yusufi, O’Shea ve Bench, 2000).
Sertralin alan dört yaşlı hasta, ayrıca günde iki veya üç kez 300 mg St John’s wort almış, 2 ile 4 gün içerisinde serotonin sendromunun semptomlarını geliştirmişlerdir. Baş dönmesi, mide bulantısı, kusma, baş ağrısı, anksiyete, konfüzyon, huzursuzluk ve sinirlilik belirtilerini göstermişlerdir. Bunlardan ikisi, günde iki veya üç kez 4 mg oral siproheptadin ile tedavi edilmiş ve hepsinin semptomları bir hafta içinde düzelmiştir. Daha sonra sertralin ile tedaviye sorunsuz bir şekilde devam etmişlerdir (Williamson ve diğerleri, 2009).
c) Paroksetin
Bir vaka raporunda, astımı ve kronik depresyonu olan 50 yaşında bir kadın hasta, 10 gün önce, 8 ay boyunca günde 40 mg kullandığı paroksetini bırakmış ve günde 600
46
mg dozda toz halinde St John’s wort kullanmaya başlamıştır. Ertesi gece uykuya dönmesine yardımcı olacağını düşünerek 20 mg paroksetin almış, sonraki gün öğle saatlerinde tutarsız, halsiz ve yataktan kalkamayacak halde bulunmuştur. Bulantı, halsizlik ve yorgunluktan şikayetleri olan hastanın hayati belirtileri ve fizik muayenesi, yavaş yanıt süresi ve gevşek kas tonusu dışında normal bulunmuştur. 24 saat içinde tüm semptomlar çözülmüştür (Gordon, 1998).
d) Amitriptilin
On iki depresif hastaya günde iki kez 75 mg amitriptilin ve günde 900 mg St John’s wort ekstresi (LI 160) 12 ile 14 gün boyunca verilmiş, amitriptilinin AUC'sinin yaklaşık %22 ve nortriptilin metabolitinin AUC'sinin yaklaşık %41 oranında azaldığı görülmüştür (Johne ve diğerleri, 2002).
4.2.2.5.2. Mekanizma St John's wort ve SSRI'lar arasında farmakodinamik bir etkileşim, her ikisi de 5- hidroksitriptamin (serotonin) yeniden alımını inhibe edebildiği için meydana gelebilir (Williamson ve diğerleri, 2009).
St John’s wort'un, trisiklik antidepresanların ikincil metabolizma yolu olan sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4'ün aktivitesini indüklediği bilinmektedir. Bununla birlikte, trisiklikler ağırlıklı olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilir, bu nedenle CYP3A4 üzerindeki bir etkinin, seviyelerinde klinik olarak anlamlı bir azalmaya yol açma olasılığı yoktur. St John’s wort'un, trisiklik antidepresanlar arasındaki mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.6. Anti-HIV İlaçları Yaygın olarak HIV enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılan antiretroviral ilaçlar, indinavir gibi proteaz inhibitörlerini ve nevirapin gibi non-nükleosid revers transkriptaz inhibitörlerini içerir (Borrelli ve Izzo, 2009).
47
4.2.2.6.1. Klinik Bulgular Açık etiketli bir çalışma, St John’s wort alan 6 sağlıklı gönüllüde, indinavir (CYP3A4 ve P-glikoprotein substratı) plazma konsantrasyonunda büyük bir (AUC’sinde % 57) azalma görülmüştür (Piscitelli, Burstein, Chaitt, Alfaro ve Falloon, 2000).
Bir yıl boyunca nevirapin ve iki nükleosid analog revers transkriptaz inhibitörü ile tedavi edilen ve birkaç ay boyunca St John's wort kullanan HIV-1 ile enfekte olan beş hastayla yapılan bir çalışmada, nevirapin plazma konsantrasyonları her 3 ayda bir rutin olarak ölçülmüştür. Farmakokinetik modelleme analizine dayanarak, St John’s wort'un nevirapinin oral klirensini yaklaşık %35 arttırdığı görülmüştür (de Maat ve diğerleri, 2001).
4.2.2.6.2. Mekanizma Tam olarak bilinmemektedir ancak St John’s wort’un sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4'ün aktivitesini indüklemesiyle, indinavirin metabolizmasını arttıdığı dolayısıyla seviyelerini düşürdüğü düşünülmektedir.
Yukarıdaki bulgu nevirapinin, St John’s wort’un indüklediği sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 tarafından bilinen metabolizmasına dayanan tahminleri desteklemektedir (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.7. Antihiperlipidemik İlaçlar
4.2.2.7.1. Klinik Bulgular Plasebo kontrollü çapraz bir çalışmada 16 sağlıklı erkek denek (1. grup n=8 ve 2. grup n=8), 14 gün boyunca günde üç kez 300 mg St John’s wort veya buna eşdeğer plasebo almış, 14. günde 8 hastaya 10 mg simvastatin ve diğer 8 hastaya 10 mg pravastatin verilmiştir. St John's wort’un, plazma simvastatin konsantrasyonunu ve aktif metaboliti olan simvastatin hidroksi asit konsantrasyonlarını önemli ölçüde düşürme eğiliminde olduğu saptanmıştır. Öte yandan, St John's wort, plazma pravastatin konsantrasyonunu etkilememiştir (Sugimoto ve diğerleri, 2001).
48
En az üç ay boyunca stabil dozda (günde 10-40 mg) simvastatin ile tedavi edilen hiperkolesterolemili 24 hasta ile yapılan çapraz farmakodinamik bir çalışmada, hastalara 4 hafta günde iki kez 300 mg St John’s wort (Movina) verilmiştir. 4 haftalık aktif tedaviden sonra LDL-kolesterol, (tedavi öncesi) 2,30 mmol/l’den , 2,72 mmol/l’ye, total-kolesterol seviyesi 4,56 mmol/l'den (tedavi öncesi) 5,08 mmol/l’ye yükselmiştir (Eggertsen, Andreasson ve Andren, 2007).
En az 3 ay boyunca stabil dozda atorvastatin (günde 10-40 mg) ile tedavi edilen on altı hastaya günde iki kez Movina bir tablet (300 mg H. perforatum içeren) ve plasebo (ticari olarak satılan bir multivitamin tablet) tedavisi uygulanmış,. total kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritlerin değerlendirilmesi sabah açlık durumunda yapılmıştır. St John’s wort tableti, kontrolle karşılaştırıldığında serum LDL kolesterol seviyesini önemli ölçüde arttırmış, ayrıca toplam kolesterolde önemli bir artış gözlenmiştir. HDL kolesterol veya trigliseritlerde istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir (Andrén, Andreasson ve Eggertsen, 2007).
4.2.2.7.2. Mekanizma Atorvastatin, simvastatin ve pravastatin, CYP3A4 substratları olarak tanımlanırken, atorvastatin ve simvastatin ayrıca P-gp'nin substratlarıdır. Bu nedenle, St John’s wort’un bu statin ilaçları ile birlikte kullanılması, statin metabolizmasında bir artışa neden olarak etkinliğin düşmesine neden olur (Kho, Kim, Lee ve Tsu, 2014).
4.2.2.8. Antikanser İlaçlar
4.2.2.8.1. Klinik Bulgular a) İrinotekan
Randomize, çapraz bir çalışmada beş kanser hastası St John’s wort’un (oral olarak 18 gün boyunca günde 900 mg) varlığında ve yokluğunda irinotekan (intravenöz 350 mg) ile tedavi edilmiştir. St John’s wort, irinotekanın aktif metaboliti SN-38’in plazma seviyelerini %42 azaltmıştır. Miyelosupresyon derecesi, SJW yokluğunda belirgin ölçüde daha kötü bulunmuştur (Mathijssen, Verweij, de Bruijn, Loos ve Sparreboom, 2002).
49
b) İmatinib
10 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan açık etiketli, çapraz, farmakokinetik bir çalışmada, tek doz 400 mg oral imatinib, 3 kez/gün 300 mg St John's wort ile tedaviden 2 hafta önce ve sonra uygulanmıştır. İmatinibin farmakokinetiği, St John’s wort tarafından önemli ölçüde değiştirilmiştir. İmatinib AUC’sinde %32, maksimum konsantrasyonda %29 ve yarı ömründe %21 azalma gözlemlenmiştir (Smith ve diğerleri, 2004).
4.2.2.8.2. Deneysel Bulgular a) Etopozid
St John’s wort ve etopozid arasındaki etkileşim sadece deneysel bulgulara dayanmaktadır.
In vitro çalışmalar, St John’s wort bileşeninin bir parçası olan hiperisin, etopozidin etkilerini engelleyebileceğini göstermektedir. Ayrıca sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 tarafından etoposidin hepatik metabolizması da uyarılabilir (Williamson ve diğerleri, 2009).
b) İrinotekan
Sıçanlarda yapılan deneysel bir çalışmada, 14 gün boyunca günlük verilen 400 mg/kg St John’s wort, maksimum irinotekan seviyesini ve aktif metaboliti olan SN- 38'i sırasıyla %39,5 ve %38,9 azaltmıştır. SN-38'in AUC'si de %26,3 oranında azalmıştır (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.8.3. Mekanizma St John’s wort her ikisi de irinotekan metabolizmasında rol oynayan sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 ve P-glikoproteini uyarır. Kanıtlar St John’s wort'un irinotekanın metabolizmasını aktif SN-38 yerine bilinmeyen bir inaktif metabolitin arttırdığını ve bunun da irinotekanın etkilerini azalttığını göstermektedir (Williamson ve diğerleri, 2009).
İmatinib, esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve P-glikoprotein ile taşınır. Her ikisi de SJW tarafından indüklenir (Borrelli ve Izzo, 2009).
50
Etopozid sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Bu nedenle SJW gibi bu izoenzimin indükleyicilerinin etopozid seviyelerini düşürmesi beklenmektedir (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.9. Antikoagülanlar Antikoagülan warfarin dar bir terapötik indekse sahiptir ve ilaç etkileşimleri açısından en çok araştırılan ilaçtır (Borrelli ve Izzo, 2009).
4.2.2.9.1. Klinik Bulgular a) Warfarin
Açık bir etiketli, randomize, çapraz bir çalışmada, 12 sağlıklı deneğe iki hafta boyunca günde üç kez bir tablet St John’s wort ve 14. günde tek bir 25 mg'lık warfarin verilmiştir. St John’s wort, hem S-warfarin hem de R-warfarinin görünür klirensini belirgin şekilde indüklemiştir. Bu da warfarinin farmakolojik etkisinde önemli bir azalma ile sonuçlanmıştır (Jiang ve diğerleri, 2004).
b) Fenprokumon
10 sağlıklı erkekte yapılan randomize, plasebo kontrollü çapraz bir çalışmada, 11 gün boyunca günde 900 mg verilen St John’s wort ekstresi, 12 mg'lık tek bir doz fenprokumonun AUC'sini %17,4 oranında azaltmıştır (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.9.2. Mekanizma St John’s wort'un, R- ve S-warfarinin etkilendiği gibi sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4’ü ve CYP2C9’u indüklenmesiyle antikoagülanların metabolizmasını ve klirensini arttırdığı öne sürülmektedir (Williamson ve diğerleri, 2009).
51
4.2.2.10. Antimikrobiyal İlaçlar
4.2.2.10.1. Klinik Bulgular Vorikonazol, hayatı tehdit eden enfeksiyonların tedavisi için kullanılan bir triazol antifungaldır. İlaç, patojenik mayalar, dimorfik mantarlar ve fırsatçı küfler için kullanılır (Brüggemann ve diğerleri, 2008). SJW'un CYP3A4, 2C9 ve 2C19 enzimleri tarafından metabolize edilen antifungal vorikonazol üzerindeki hem kısa hem de uzun vadeli etkilerini araştırıldığı kontrollü, açık etiketli bir çalışmada, CYP2C19 genotipi için 16 sağlıklı erkeğe eşzamanlı tek oral 400 mg vorikonazol dozu uygulanmış, 1. ve 15. Gününde aynı anda SJW (günde 300 mg LI 160 günde 3 kez) verilmiştir. SJW alımından 10 saat sonra AUC hafifçe artmış, 15. günün sonunda ise AUC kuvvetle azalmıştır (Rengelshausen ve diğerleri, 2005).
4.2.2.10.2. Mekanizma Vorikonazol CYP3A4, 2C9 ve 2C19 enzimleri tarafından metabolize edilir ve SJW bu enzimlerin bilinen bir indükleyicisidir (Rengelshausen ve diğerleri, 2005).
4.2.2.11. Bağımlı Hastalarda Kullanılan İlaçlar Metadon, bağımlıların eroini kontrollü olarak bırakmasında kullanılır (Borrelli ve Izzo, 2009).
Bupropiyon, sigarayı bırakma konusunda nikotin bazlı olmayan ilk ilaçtır (Wilkes, 2008).
4.2.2.11.1. Klinik Bulgular a) Metadon
Metadon plazma seviyeleri, günlük 900 mg St John’s wort uygulanmasından hemen önce ve ortalama 31 günlük kullanımdan sonra metadon tedavisi alan dört hastada ölçülmüştür. St John’s wort, dört hastada metadon plazma konsantrasyon-doz oranlarında (%19 ile %60 arasında) güçlü bir düşüşe yol açmıştır. İki hasta yoksunluk sendromu benzer semptomlar geliştirmiştir (Eic-Höchli, Oppliger, Powell Golay, Baumann ve Eap, 2003).
52
b) Bupropiyon
Birkaç yıldır günde 300 mg St John's wort kullanan ve HRT (Hormon Replasman Tedavisi - östradiol ve medroksiprogesteron) alan 58 yaşındaki kadın, 4 gün boyunca günlük 150 mg bupropiyon almaya başladığında yüzünün sağ tarafını, boynunu ve sağ kolunu etkileyen akut yüz distonisi geliştirmiştir. Epizodik spazmlar, 5 aylık oral korfeniramin, prosiklidin, diazepam ve karbamazepin tedavisinden sonra tamamen çözülmüştür (Milton ve Abdulla, 2007).
4.2.2.11.2. Mekanizma St John’s wort, karaciğerde metabolize edilir ve sitokrom P450 enzimi CYP3A4'ü indükler ve bu yolla metabolize edilen metadon gibi ilaçların plazma seviyelerini etkileyebilir. St John's wort ve bupropiyon arasında farmakodinamik etkileşim, her ikisi de 5-hidroksitriptamin (serotonin) yeniden alımını inhibe edebildiği için meydana gelebilir. Serotonin sendromu yalnızca St John’s wort ile görülmüştür ve bu nedenle ek serotonerjik etkiler, buradaki vakada meydana gelen olayın açıklaması olarak görünmektedir (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.12. Benzodiazepinler
4.2.2.12.1. Klinik Bulgular a) Alprazolam
12 sağlıklı denekten oluşan bir çalışmada, 16 gün boyunca günde üç kez 300 mg SJW (%0,12 ile %0,3 hiperisin), 14. günde 2 mg tek bir alprazolam dozu ile verilmiştir. Alprazolam'ın AUC'si yarıya inmiş ve klirensi yaklaşık iki kat artmıştır (Markowitz ve diğerleri, 2003).
b) Midazolam
St John’s wort içeren bitkisel tıbbi ürünler tarafından CYP3A4'ün uyarılmasının, alınan hiperforin dozu ile doğrudan ilgili olduğuna dair artan kanıtlar vardır. Günlük 41 mg hiperforin içeren Hypericum ekstresi midazolam biyoyararlanımını (yaklaşık %80), 12 mg/gün hiperforin içeren bir ekstresinden (yaklaşık %50) ve 0,13 mg/gün
53
hiperforin içeren bir ekstresinden (yaklaşık %20) daha fazla azaltmıştır. Günde 0,06 mg hiperforin içeren ekstre biyoyararlanımı sadece %11 azaltmıştır (Chrubasik- Hausmann, Vlachojannisa ve McLachlan, 2019).
c) Quazepam
Plasebo kontrollü bir çalışmada, 13 sağlıklı hastaya 14. günde 15 mg'lık tek bir doz quazepam ile 14 gün boyunca günde üç kez 300 mg SJW (% 0,3 standartlaştırılmış hiperisin içeriği) verilmiştir. St John’s wort, quazepamın AUC’sini ve maksimum plazma seviyesini sırasıyla %26 ve %29 azaltmıştır, ancak quazepamın farmakodinamik etkileri etkilenmemiştir (Kawaguchi ve diğerleri, 2004).
d) Buspiron
Bir aydan fazla bir süre boyunca günde 30 mg buspiron alan 27 yaşında bir kadın, günde üç tablet St John’s wort almaya başladıktan 2 ay sonra, serotonin sendromuna atfedilen sinirlilik, saldırganlık, hiperaktivite, uykusuzluk, konfüzyon ve oryantasyon şikayeti ile karşılaşmıştır. St John’s wort kullanımı durdurulup, buspiron günlük 50 mg'a çıkarıldıktan sonra semptomları bir hafta içinde düzelmiştir (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.12.2. Mekanizma Alprazolam, midazolam ve quazepam, sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4'ün substratlarıdır. St John’s wort'un CYP3A4'ü uyardığı, bu nedenle oral midazolam, alprazolam ve quazepam metabolizmasını arttırdığı ve bu benzodiazepinlerin biyoyararlılığının azaldığı görülmektedir (Williamson ve diğerleri, 2009).
Teorik olarak, buspiron (5-hidroksitriptamin [5-HT] 1A reseptörü agonisti) ve SJW'nin (5-HT geri alımının inhibitörü) birlikte kullanımı, 5-HT sinyalizasyonu üzerinde sinerjistik bir etkiye yol açabilir (Borrelli ve Izzo, 2009).
4.2.2.13. Beta Adrenerjik Blokerler Talinolol, esansiyel hipertansiyonda ve antiaritmik ilaç olarak kullanılan bir beta1- adrenerjik blokerdir (Borrelli ve Izzo, 2009).
54
4.2.2.13.1. Klinik Bulgular Kontrollü, randomize bir çalışmada (n=9), oral (50 mg) ve intravenöz talinolol (30 mg), 12 gün SJW'den önce ve sonra (günlük 900 mg) verilmiştir. Duodenal biyopsiler alınmış ve MDR1 genotipleri değerlendirilmiştir. SJW, oral talinolol biyoyararlanımını, kontrol grubuna kıyasla %25 azaltmıştır. Oral klerenste %93, AUC'de %31 azalma görülmüştür. Renal ve renal olmayan klirens (CLNR), eliminasyon yarı ömrü, pik serum ilaç konsantrasyonu (Cmax) ve Cmax'a ulaşma süresi önemli ölçüde değişmemiştir (Schwarz ve diğerleri, 2007).
4.2.2.13.2. Mekanizma Bu çalışma SJW'un, talinolol AUC'sini, intestinal MDR1 ekspresyonunda bir artışla azalttığını, intestinal P-glikoprotein üzerinde önemli bir indükleyici etkiye sahip olduğunu ortaya koymuştur (Schwarz ve diğerleri, 2007).
4.2.2.14. Gastrointestinal Sistem Üzerine Etki Eden İlaçlar Omeprazol, asitle ilişkili çeşitli mide rahatsızlıklarının tedavisinde yaygın olarak kullanılan iyi bilinen bir proton pompa inhibitörüdür (Borrelli ve Izzo, 2009).
Loperamid, ishal semptomlarının kontrolü için onaylanmış reçetesiz satılan opioid bazlı bir antidiyaretik bir ilaçtır (Borrelli ve Izzo, 2009; Khawaja, Marotta ve Lippmann, 1999).
Simetidin, gastrik asit salgılanmasında kuvvetli inhibitör etkiye sahiptir (Hıncal, t.y.)
4.2.2.14.1. Klinik Bulgular
a) Omeprazol
On iki sağlıklı yetişkin erkekle yapılan 2 fazlı randomize çapraz bir çalışmada, her aşamada deneklere 14 gün boyunca günde 3 kez plasebo veya 300 mg St John's wort tableti verilmiştir. Sonra tüm denekler oral olarak 20 mg omeprazol kapsülü almıştır. St John's wort ile 14 günlük tedaviden sonra, omeprazolün plazma
55
konsantrasyonlarında önemli düşüşler gözlenmiştir (L. Wang, Zhou ve diğerleri, 2004).
b) Loperamid
Bir vaka raporuna göre, depresyon öyküsü ve migren ağrıları olan 39 yaşında bir kadın hasta, şaşkın, tedirgin ve kafası karışmış bir durumda hastaneye yatırılmıştır. Son zamanlarda ishal için loperamid kullanmaya başlayan hastanın, arkadaşlarıın tavsiyesi üzerine, altı ay boyunca her gün iki adet St John’s wort ve bir kediotu tableti aldığını bildirilmiştir. Deliryum, bu ilaçları bıraktıktan iki gün sonra geçmiştir (Khawaja ve diğerleri, 1999).
c) Simetidin
Günde üç kez 300 mg St John’s wort alan sağlıklı deneklerle yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada psödohiperisin AUC’sinde ortalama% 25'lik bir artışın yanı sıra, günlük 1 g (bölünmüş dozlar halinde) simetidin, St John’s wort'un hiperisin veya psödohiperisin bileşenlerinin farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemediği bulunmuştur (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.14.2. Mekanizma St John's wort omeprazolün hem CYP3A4 ile katalize edilmiş sülfoksidasyonunu hem de CYP2C19'a bağlı hidroksilasyonunu indükler ve omeprazolün plazma konsantrasyonlarını büyük ölçüde azaltır (L. Wang, Zhu ve diğerleri, 2004).
Gözlenen deliryum, St John'un wort ve kediotu kökü arasındaki bir etkileşim veya bu bitkisel ilaçların loperamid ile teorik olarak bir MAOI (Monoamino oksidaz inhibitörü) - ilaç reaksiyonunu indükleyebilecek olası etkileşimleri kaynaklı olabilir (Khawaja ve diğerleri, 1999).
Simetidin, sitokrom P450 izoenzimleri CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2D6'nın bir inhibitörüdür. St John’s wort’un bu izoenzimler tarafından önemli ölçüde metabolize edilmediği gösterilmiştir (Williamson ve diğerleri, 2009).
56
4.2.2.15. Genel Anestezikler
4.2.2.15.1. Klinik Bulgular Bartholin kistinin cerrahi olarak alınması için genel anestezikler verilen 21 yaşında bir kadın hastada uzun süreli anestezi rapor edilmiştir. Depresyon tedavisi için St John’s wort’u 3 ay boyunca kullanan hasta, etki yetersizliği nedeniyle önerilen dozu arttırmış, işlem sırasında günde üç kez 1 gram St John’s wort tableti aldığı öğrenilmiştir (Crowe ve McKeating, 2002).
Başka bir vaka raporunda, 6 ay boyunca günlük olarak St John's wort kullanan 23 yaşındaki sağlıklı bir kadında, genel anestezi sırasında efedrine ve fenilefrine zayıf yanıt veren şiddetli hipotansiyon (Kan Basıncı 60/20 mmHg) geliştiği görülmüştür (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.15.2. Mekanizma St John’s wort'un anesteziyi uzatabileceği ileri sürülmüştür, ancak bu olayla ilgili bir rapor yoktur. Bu, St John’s wort'un bir MAOI gibi davranma ihtimaline (tartışmalı olmasına rağmen) ve MAOI'lerin hepatik enzim inhibisyonuna yol açabileceğine ve barbitüratların etkilerini güçlendirdiğine dair sınırlı kanıtlara dayanıyor gibi görünmektedir (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.16. Hormonal Kontraseptifler
4.2.2.16.1. Klinik Bulgular Yapılan bir çalışmada 18 sağlıklı kadın, tek başına düşük doz oral kontraseptif (0,02 mg etinilestradiol, 0,150 mg desogestrel) (kontrol döngüsü) ve günde iki kez (döngü A) veya günde üç kez (döngü B) 300 mg St John's wort ekstresi ile kombine olarak verilmiştir. Düşük doz oral kontraseptif ve St John’s wort'un birlikte uygulanması sırasında, folikül olgunlaşması, serum estradiol veya progesteron konsantrasyonlarında tek başına oral kontraseptif tedaviyle karşılaştırıldığında anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Bununla birlikte, A döngüsü sırasında, yalnızca oral kontraseptiflere göre anlamlı derecede daha fazla sayıda intrasiklik kanama bildirilmiştir (Pfrunder ve diğerleri, 2003). 57
Etinilestradiol/noretisteron 35 µg/1 mg (Ortho-Novum) alan 12 sağlıklı kadınla yapılan başka bir çalışmada, 8 hafta boyunca günde üç kez verilen 300 mg St John’s wort'un noretisteron oral klirensini arttırdığı ve etinilestradiolün yarı ömrünü düşürdüğü, ancak LH, FSH ve progesteronun serum seviyelerini etkilenmediği tespit edilmiştir. Daha önemlisi, yazarlar, hastaların hormonal kontraseptifleri durdurmasında başlıca nedenin ani kanamadaki artış olduğunu belirtmiştir (Hall ve diğerleri, 2003).
4.2.2.16.2. Mekanizma Oral kontraseptiflerin metabolizması ürünler arasında değişebilir. Bununla birlikte, hepsi sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilir. CYP1A2, 2C9 ve 3A4, SJW tarafından indüklendiği gösterilmiş enzimler arasındadır (Henderson ve diğerleri, 2002).
4.2.2.17. İmmünsupresanlar
4.2.2.17.1. Klinik Bulgular a) Siklosporin
Siklosporin ile etkileşimin tanımlandığı vakalar kalp (n=2), böbrek (n=1) ve pankreas (n=1) nakli olmuş hastalarla ilgilidir. SJW tedavisi sırasında kanda azalmış siklosporin konsantrasyonları tespit edilmiş ve bu vakaların hepsinde nakil grefti reddi gözlenmiştir. Hastaların bazıları SJW’u durdurduktan sonra kendiliğinden düzelmiş, bazıları için ise ek immünosüpresif tedaviye gerek duyulmuştur. Siklosporin seviyelerindeki azalma, SJW'a başladıktan sonra 3-4 hafta içinde %25 ile %62 arasında değişmiştir (Henderson ve diğerleri, 2002).
Subterapötik siklosporin seviyelerinin bir başka örneği, St John’s wort içeren bitkisel çayın eşzamanlı kullanımı sırasında bir böbrek nakli alıcısında meydana gelmiştir. Alıcının seviyeleri, günlük doz siklosporin 150 mg’dan 250 mg’a arttırılmasına rağmen, subterapötik kalmıştır. Bitki çayı durdurulduktan sonraki 5 gün içinde seviyeler düzelmiş ve siklosporin dozu günlük 175 mg'a düşürülmüştür (Williamson ve diğerleri, 2009).
58
b) Takrolimus
Takrolimus, böbrek nakli sonrası sıkça kullanılan immünosupresif bir ilaçtır. Düşük takrolimus kan seviyeleri, greft kaybı riski ile organ reddine neden olabilirken, yüksek takrolimus düzeyleri nefrotoksisite ile ilişkili olabilir (Borrelli ve Izzo, 2009).
65 yaşında bir böbrek nakli hastasında, St John’s wort ekstresi ile 1 aylık kendi kendine tedaviden sonra plazma takrolimus seviyelerinin keskin bir şekilde azaldığı görülmüştür. Takrolimus seviyeleri, SJW kulanımı durdurulduktan sonra önceki konsantrasyon aralığına geri dönmüştür. Bu klinik vaka hem sağlıklı gönüllülerde hem de böbrek nakli hastalarında takrolimus AUC’sinin azaldığını gösteren iki çalışma ile doğrulanmıştır (Bolley, Zülke, Kammerl, Fischereder ve Krämer, 2002).
4.2.2.17.2. Mekanizma St John’s wort, siklosporini metabolize eden sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4'ün bilinen bir indükleyicisidir. Bu nedenle eş zamanlı kullanım, siklosporin seviyelerini azaltır. St John’s wort bağırsakta ilaç taşıyıcı protein P-glikoproteini uyararak siklosporinin yeniden emilimini etkilediği de öne sürülmüştür (Williamson ve diğerleri, 2009). St John’s wort, bir CYP3A4 ve Pglycoprotein substratı olan takrolimusun kan konsantrasyonlarını azaltmıştır (Borrelli ve Izzo, 2009).
4.2.2.18. Kalsiyum Kanal Blokörleri Hipertansiyon tedavisinde kullanılan iyi bilinen kalsiyum kanal blokörleri olan nifedipin ve verapamil, CYP3A tarafından metabolize edilir. Klinik çalışmalar, St John’s wort'un sağlıklı gönüllülerde hem nifedipin ve verapamilin AUC’sini düşürdüğünü göstermiştir (Borrelli ve Izzo, 2009).
4.2.2.18.1. Klinik Bulgular a) Nifedipin
10 sağlıklı denekle yapılan bir çalışmada, 14 gün boyunca günlük verilen 900 mg St John’s wort, 10 mg tek oral doz nifedipinin maksimum seviyelerini ve AUC'sini sırasıyla %38 ve %45 oranında azaltmıştır. Nifedipinin, dehidronifedipinin aktif
59
metabolitinin maksimum seviyeleri ve AUC’si, sırasıyla yaklaşık %45 ve %26 artmıştır. %0,3 hiperisin ve %5 hiperforin içerecek şekilde standardize edilmiş St John’s wort preparatı kullanılmıştır (X. Wang ve diğerleri, 2007).
b) Verapamil
8 sağlıklı denekten oluşan bir çalışmada, 24 mg verapamil, 14 gün boyunca günde üç kez 300 mg St John’s wort tabletleri (%3 ile 6 hiperforin içeren) ile tedaviden önce ve sonra 100 dakika boyunca jejunal perfüzyon olarak verilmiştir. St John’s wort jejunal geçirgenliği, R- veya S-verapamilin emilimini etkilememiştir. R- ve S- verapamilin AUC'leri sırasıyla %78 ve %80 azalırken, pik plazma seviyeleri sırasıyla %76 ve %78 oranında azalmış, terminal yarı ömrü önemli ölçüde değişmemiştir (Tannergren ve diğerleri, 2004).
4.2.2.18.2. Mekanizma St John’s wort'un bağırsaktaki sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 ile nifedipin ve verapamilin metabolizmalarını indükleyerek biyoyararlanımını azalttığı görülmektedir. Bağırsak geçirgenliği önemli ölçüde değişmediğinden, P-glikoprotein aracılı taşınma üzerindeki bir etki olası değildir (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.19. Kardiyak İnotropik İlaçlar Digitalis (foxglove) bitkisinden elde edilen bir kardiyak glikozit olan Digoksin kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılır (Borrelli ve Izzo, 2009).
4.2.2.19.1. Klinik Bulgular Uzun süreli digoksin ve St John’s wort çayı (günde 2 litre) kullanan 80 yaşında bir erkek, çayı içmeyi bıraktığında, digoksin toksisitesi (36 bpm nodal bradikardi) geliştirmiştir (Williamson ve diğerleri, 2009).
Randomize plasebo kontrollü bir çalışmada, 93 sağlıklı kişiye digoksin 7 gün boyunca tek başına, daha sonra sonra 14 gün boyunca on St John’s wort preparatından biri ile verilmiştir. Daha önce yapılan çalışmada günde üç kez 300 mg kullanılan ekstre benzer şekilde, digoksin AUC, pik ve dip plazma seviyelerini
60
sırasıyla %25, %37 ve %19 düşürmüştür. Benzer miktarlarda hiperforin içeren (günde yaklaşık 21 mg) Hypericum tozu ile karşılaştırılabilir sonuçlar elde edilirken, hiperforin içeriğinin yarısı (günde yaklaşık 10 mg) bulunan Hypericum tozu, AUC, pik ve dip plazma seviyelerini sırasıyla yaklaşık %18, %21 ve %13 oranında düşürmüştür. Çay, meyve suyu, yağ ekstresi ve tozu kapsayan düşük doz hiperforin içeren (bazıları günde 5 mg veya daha az) bazı St John’s wort ürünleri, digoksinin farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilememiştir (Mueller ve diğerleri, 2004).
4.2.2.19.2. Deneysel Bulgular İnsan hücre dizileri kullanılan bir çalışmada, St John’s wort’un ve büyük bir aktif bileşen olan hiperforinin, digoksinin P-glikoproteinin hücre dışına taşınmasını tersine çevrilebilir şekilde uyardığı bulunmuştur (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.19.3. Mekanizma St John’s wort'un ve özellikle de ana aktif bir bileşen olan hiperforinin, bağırsaklardaki ilaç taşıyıcı protein P-glikoproteinin, digoksinin emilimini azaltan aktivitesini arttırdığı gösterilmiştir (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.20. Merkezi Kas Gevşetici Ajanlar Klorzoksazon, kas spazmları ve bunun sonucunda ortaya çıkan ağrı veya rahatsızlığı tedavi etmek için kullanılan merkezi etkili bir kas gevşeticidir (Borrelli ve Izzo, 2009).
4.2.2.20.1. Klinik Bulgular 12 sağlıklı denekte yapılan bir çalışmada, 28 gün boyunca günde üç kez verilen 300 mg St John’s wort, klorzoksazon 500 mg (bir CYP2E1 prob substratı) klirensini iki katına çıkarmıştır. Kullanılan St John's wort preparatı %0,3'lük bir hiperisin konsantrasyonuna standartlaştırılmış ve her bireye günde yaklaşık 12,2 mg hiperforin sağlamıştır (Gurley ve diğerleri, 2002). 12 sağlıklı denekte aynı kriterleri kullanan daha sonraki bir çalışmada (60 ila 76 yaş arası), 28 gün boyunca günde üç kez 300 mg St John’s wort'un, 500 mg'lık tek bir doz klorzoksazonun metabolizmasını sadece
61
%26 oranında arttırdığı bulunmuştur. Bu çalışmada kullanılan St John’s wort preparatı günlük 4,8 mg hiperforin sağlamıştır (Gurley ve diğerleri, 2005).
4.2.2.20.2. Mekanizma St John’s wort'un sitokrom P450 izoenzimi CYP2E1 tarafından klorzoksazonun metabolizmasını indükleyerek klirensini arttırdığı anlaşılmaktadır (Williamson ve diğerleri, 2009).
4.2.2.21. Solunum Sistemine Etki Eden İlaçlar Astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığının tedavisinde ucuz ve etkili bir terapi olarak uzun süredir tanınmasına rağmen, teofilin, ilacın sık görülen yan etkileri ve nispeten düşük etkinliği nedeniyle hava yolu hastalıklarının tedavisinde üçüncü basamak tedavide kullanılmaktadır (Borrelli ve Izzo, 2009).
Feksofenadin sedatif olmayan bir H1 (histamin) reseptörüdür. Seçici, uzun etkili antihistaminik bir ilaçtır (Borrelli ve Izzo, 2009).
4.2.2.21.1. Klinik Bulgular a) Teofilin
On iki sağlıklı erkek gönüllü ile yapılan randomize, açık etiketli, çapraz çalışmada denekler 15 gün boyunca günde üç kez 300 mg SJW tableti almış, 14. günde, tek bir oral dozda 400 mg teofilin verilmiştir. Başka bir durumda SJW tedavisi olmadan aynı doz teofilini almışlardır. Plazma ve idrarda teofilin konsantrasyonları ve ayrıca idrardaki ana metabolitleri ölçülmüş, SJW’un teofilinin plazma seviyelerinde anlamlı bir değişikliğe neden olmadığı bulunmuştur (Morimoto ve diğerleri, 2004).
b) Feksofenadin
60 mg feksofenadin, P-glikoprotein aktivitesini belirlemek için St John's wort uygulamasından önce, tek bir doz SJW (900 mg) ve 2 haftalık SJW (300 mg günde 3 kez) ile tedaviden sonra oral yoldan uygulanmıştır. Tek doz St John's wort, feksofenadinin maksimum plazma konsantrasyonunu %45 oranında arttırmış ve oral klirensini %20 oranında azaltmıştır. Yarı-ömür veya renal klirensinde bir değişiklik olmamıştır. Tek doz ile karşılaştırıldığında, uzun vadeli SJW, feksofenadinin
62
maksimum plazma konsantrasyonunda %35'lik bir düşüşe ve oral klirensinde %47'lik bir artışa neden olmuştur (Z. Wang, Hamman, Huang, Lesko ve Hall, 2002).
4.2.2.21.2. Mekanizma Teofilin esas olarak CYP1A2, CYP2E1 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir (FRANCESCA BORELLI). St John’s wort ile 15 gün boyunca yapılan tedavinin, izoenzimlerin, teofilinin plazma değerlerinde değişikliklere neden olacak kadar uyarılmasının muhtemel olmadığı ve St John’s wort'un CYP1A2'yi indükleme konusunda oldukça sınırlı bir yeteneğe sahip olduğu düşünülmektedir (Morimoto ve diğerleri, 2004; Williamson ve diğerleri, 2009).
Deneysel olarak, feksofenadin, P-glikoprotein için prob substratı olarak kullanılır (Borrelli ve Izzo, 2009). Yukarıdaki çalışmada St John’s wort'un P-glikoprotein üzerindeki etkileriyle etkileşime girdiği düşünülmüştür (Williamson ve diğerleri, 2009).
63
Tablo 3: St John’s wort ile Etkileşime Giren İlaçlar
İlaç Potansiyel Etkileşim Kaynak
Amitriptilin İlaç seviyesini azaltır Klinik çalışma (Johne ve diğ. 2002).
Gliklazid: İlacın Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışma, kan glukoz veya insülin
atılımının arttırılması seviyelerinde anlamlı bir değişiklik görülmemiştir (Xu ve diğ. 2008). ile etkinliğini Antidiyabetik ilaçlar azaltabilir Rosiglitazon: İlacın Farmakokinetik bir çalışma, rosiglizatonun AUC’si azalmış, klirensi metabolizmasını artmıştır (Hruska, Cheong, Langaee ve Frye 2005). değiştirebilir
Tolbutamid: Kan şekeri Sağlıklı gönüllülerle yapılan klinik çalışma, farmakokinetiği etkileyebilir üzerinde etkisi olmamıştır (Wang ve diğ. 2001). Antihistaminik ilaçlar: İlaç seviyesini azaltır Klinik çalışmalar (Morimoto ve diğ. 2004, Wang ve diğ. 2002). Teofilin, feksofenadin Antikanser ilaçlar: İlaç seviyesini azaltır Klinik çalışmalar (Mathijssen ve diğ. 2002, Smith ve diğ. 2004). İrinotekan, imatinib Fenprokumon: İlaç Klinik çalışma (Williamson ve diğ. 2009). plazma seviyelerini Antikoagülanlar azaltır Warfarin: İlaç seviyelerini Sağlıklı gönüllülerle yapılan klinik çalışma, ilaç seviyesinde ve ve INR'yi azaltır farmakolojik etkisinde azalma gözlenmiştir (Jiang ve diğ. 2004).
İlaç seviyelerini azaltır Alprazolam: Sağlıklı deneklerle yapılmış klinik çalışma, ilaç seviyesi ve muhtemelen yarıya inmiştir (Markowitz ve diğ. 2003). Benzodiazepinler hiperforin içeriğine Midazolam: Klinik çalışma, hiperforin içeriği arttıkça ilacın bağlıdır (Chrubasik- biyoyararlanımı azalmıştır (Chrubasik-Hausmann ve diğ. 2019). Hausmann ve diğ. Quazepam: Sağlıklı deneklerle yapılmış klinik çalışma, ilaç seviyeleri 2019) azalmış ancak quezapamın farmakodinamik etkileri etkilenmemiştir (Kawaguchi ve diğ. 2004). Digoksin İlaç seviyesini azaltır Klinik çalışma, ilacın plazma seviyelerinde azalma görülmüş, etkinin, doza ve hiperforin içeriğine bağlı olduğu bulunmuştur (Mueller ve diğ. 2004). HIV non-nükleosid İlaç seviyesini azaltır Vaka raporu (de Maat ve diğ. 2000). transkriptaz inhibitörleri: Nevirapin HIV proteaz İlaç seviyesini azaltır Klinik çalışma (Piscitelli ve diğ. 2000). inhibitörleri: İndinavir
64
Tablo 3 (devamı): St John’s wort ile Etkileşime giren İlaçlar
İlaç Potansiyel Etkileşim Kaynak
İmmünsupresanlar İlaç seviyesini azaltır Siklosporin: Vaka raporu (Henderson ve diğerleri, 2002). Takrolimus: Vaka raporu (Bolley ve diğerleri, 2002).
İvabradin İlaç seviyelerini düşürebilir Sağlıklı gönüllülerle yapılan klinik deneme. Hiçbir farmakodinamik etki gözlenmemiştir. (Portolés ve diğerleri, 2006)
Kalsiyum kanal İlaç seviyesini azaltır Nifedipin: Klinik çalışma (X. Wang, Li ve diğerleri, 2007). blokörleri Verapamil: Klinik çalışma (Tannergren ve diğerleri, 2004).
Klorzoksazon İlaç seviyesini azaltır Sağlıklı deneklerle yapılan klinik çalışmalar (Gurley ve diğerleri, 2002; Gurley ve diğerleri, 2005).
Omeprazol İlaç seviyelerini düşürebilir Klinik çalışma, ilacın plazma konsantrasyonlarında önemli düşüşler gözlenmiştir (Wang, Zhou ve diğerleri, 2004.).
Oral kontraseptifler İlaç İlacın metabolizmasının artmasına bağlı ani kanama bildirilmiştir (Hall ve metabolizmasını diğerleri, 2003). artırabilir ve ilacın Düşük doz oral kontraseptif ve St John’s wort'un birlikte uygulanması etkinliğini sırasında, folikül olgunlaşması, serum estradiol veya progesteron azaltabilir. konsantrasyonlarında anlamlı bir değişiklik görülmemiş ancak kanamada artış bildirilmiştir. (Pfrunder ve diğerleri, 2003).
SSRI’lar: Serotonin seviyelerini Vaka raporları (Spinella ve Eaton, 2002; Barbenel ve diğerleri, 2000,; Gordon, Fluoksetin, potansiyel etkilenme 1998). sertralin, paroksetin olasılığı Talinolol İlaç seviyelerini düşürebilir Kontrollü klinik çalışma, kontrol grubuna kıyasla ilaç biyoyararlanımında %25 azalma görülmüştür (Schwarz ve diğerleri, 2007).
Teofilin İlaç seviyelerini düşürebilir Klinik çalışmada hiçbir etki gözlenmemiştir (Morimoto ve diğerleri, 2004).
Vorikonazol İlaç seviyelerini azaltır. Sağlıklı deneklerle yapılan klinik çalışma (Rengelshausen ve diğerleri, 2005).
5. Sonuç ve Öneriler Ülkemizde sarı kantaron, binbirdelik otu, kanotu, kılıçotu, mayasılotu, yaraotu, koyunkıran, batof adlarıyla bilinen Hypericum türleri dünyada St John’s wort adıyla tanınmaktadır. Hypericum bitkileri, çeşitli tıbbi özellikleri nedeniyle, hem geleneksel tıpta hem de bilimsel çalışmalarda sıklıkla kulanılmaktadır. Hypericum türleri, özellikle H. perforatum bitkisel endüstri için yüksek ekonomik değere sahiptir ve bu durum Hypericum türleri üzerinde daha fazla klinik, farmakolojik, biyokimyasal ve farmakokinetik çalışma yapılmasına yol açmıştır. Hypericum türlerinin sahip
65
oldukları çeşitli biyolojik aktiviteler, temel olarak fitokimyasallardan, floroglusinol türevlerinden, naftodiantronlardan, hiperozit, rutin, kersitrin, kersetin ve biapigenin flavonoitleri gibi bazı fenolik bileşiklerden, fenilpropanlardan ve uçucu yağlardan kaynaklanmaktadır. Ülkemizdeki endemik Hypericum türlerinde yapılan çalışmalar türün daha çok antimikrobiyal özelliği üzerinde yoğunlaşmıştır.
Hypericum türlerinin antioksidan aktivitesinin incelendiği birçok çalışmada, fenolik madde içeriği ile antioksidan aktivite arasında pozitif yönde bir ilişki bulunmuştur. Özellikle H. perforatum yüksek fenolik madde içeriğine sahiptir. H. caprifoliatum, H. carinatum, H. montbretii, H. myrianthum, H. origanifolium, H. polyanthemum, H. scabroides ve H. triquetrifolium antioksidan aktivitesi tespit edilmiş diğer Hypericum türleridir.
Antibakteriyel aktivitenin incelendiği çalışmalarda, genel olarak olarak Gram pozitif bakterilere karşı etkili olduğu ancak Gram negatif bakterilere karşı herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Bununla birlikte H. perforatum’un metanol ekstresi, Gram negatif bakteriler olan E. Coli ve P. vulgaris karşı etkinliğe sahiptir. H. perforatum, H. scabrum, H. calycinum, H. empetrifolium, H. linarioides, H. triquetrifolium, H. gaitii, H. lizimachioides var. lisimachioides, H. retusum ve H. atomarium Gram pozitif bakterilere karşı etkinliği gösterilmiş bitkileridir. Ayrıca ülkemizde endemik olan Hypericum türlerinden H. kotschyanum, H. rupestre, H. vacciniifolium, H. imbricatum, H. thymbrifolium, H. spectabile, H. pseudolaeve, H. neurocalycinum, H. malatyanum’un antibakteriyal etkinliğe sahip olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.
H. perforatum’un uçucu yağının Microsporum gypseum, Trichophyton rubrum, Aspergillus flavus, Curvularia lunata ve Fusarium vasiinfectum'a karşı antifungal aktivite gösterdiği bulunmuştur H. perforatumdan izole edilen 6-O-asetil kersetin, 3- O-β-D-allosidin, kersitrin ve kersetin bileşikleri antifungal aktiviteye sahiptir. H. calycinum, H. carinatum, H. havvae, H. hircinum, H. hirsutum, H. maculatum ve H. montanum’un antifungal aktivitesi gösterilmiştir.
Hypericum türlerinden izole edilen hiperisinin antiviral etkisinin görünür ışık varlığında arttığı saptanmıştır. Hiperisinin antiviral aktiviteye sahip olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. Kimyasal analizlerle hiperisin içermediği saptanan H.
66
connatum, H. caprifoliatum ve H. polyanthemum’un da antiviral etkiye sahip olduğu bulunmuştur.
Bitkilerde bulunan alkaloitler ve fenolik bileşikler antikanser veya antitümör aktiviteye sahiptirler. Hiperisin, neoplastik hücre hatlarında sitotoksik etkiler gösteren ışığa duyarlılaştırıcı bir pigmenttir ve fotodinamik tedavide yeni bir antikanser ilacı olarak değerlendirilmektedir. Hiperisin içermeyen ancak psödohiperisin ve amentoflavon içeren, ülkemizde endemik bir tür olan H. adenotrichum’un sitotoksik aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Hypericum türlerinden elde edilen hiperforinin de tümör hücrelerinin invazyon ve metastazını sınırladığı bildirilmiştir.
Bu bitkiler halk arasında sıklıkla yara iyileştirici özelliklerinden dolayı kullanılmaktadır. Özellikle H. perforatum yağı (Hyperici oleum) yara ve yanıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan bitkisel bir ilaçtır. H. perforatum üzerinde yapılan pek çok çalışmada bitkinin yara iyileştirici etkisi kanıtlanmıştır. H. perforatum ekstresinin yara iyileştirici aktivitesinin, esas olarak fibroblast kollajen üretiminin uyarılmasındaki ve fibroblast hücrelerinin aktivasyonundaki artıştan kaynaklandığı, hasarlı bölgeyi kapatarak yara onarımında rol oynadığı rapor edilmiştir.
H. perforatum ekstreleri yüzyıllardan beri bitkisel tıpta antidepresan olarak kullanılmaktadır. Bu bitki ekstrelerinin antidepresan etkisinin içerdiği hiperforin, hiperisin ve kuersitrinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda, Hypericum ekstrelerinin, standart antidepresan ilaçlara kıyasla benzer etkinlik ve daha iyi tolere edilebilirlik ile plaseboya göre anlamlı derecede daha etkili olduğu gösterilmiştir. Klinik ve deneysel çalışmalar, H. perforatum’un geleneksel antidepresanlara benzer özelliklere sahip olduğunu göstermekte ve birden fazla etki mekanizması önerilmektedir. Hafif ve orta şiddette depresyonun tedavisinde, SJW’un standarize ekstresini içeren preparatlarının günlük olarak yaklaşık 500-1000 mg dozlarının, sentetik antidepresanlara benzer etkinliğe sahip olduğu bildirilmiştir.
St John’s wort, bitki-ilaç etkileşimlerinde en fazla rol oynayan bitki olarak bilinmektedir. Klinik bulgular, St John’s wort’un hem farmakokinetik hem de farmakodinamik etkileşimlere neden olabileceğini göstermektedir. Farmakokinetik etkileşimler, St John’s wort sitokrom P450 enzimleri ve P-glikoprotein substratı olan 67
ilaçlarla birleştiğinde ortaya çıkmaktadır. St John’s wort ile etkileşime giren ilaçlar arasında antikoagülanlar, antidiyabetikler, kardiyovasküler ilaçlar, doğum kontrol ilaçları, immünsupresanlar, solunum sistemine etki eden ilaçlar, antidepresanlar, antikanser ilaçlar, gastrointestinal sistem üzerine etki eden ilaçlar ve anti-HIV ilaçlar yer almaktadır. Bitkisel ürün-ilaç etkileşimleri özellikle terapötik indeksi dar olan ilaçlarda önemlidir. St John’s wort’un aktif bileşenlerinden biri olan hiperforin, ilaçların çoğunun metabolizmasında ve dağılımında rol oynayan CYP3A4 ve P- glikoproteinin güçlü bir indükleyicisidir. Bu indükleme kabiliyetinden dolayı oral kontraseptifler ve antikoagülanlar dahil olmak üzere birçok ilacın etkinliğinin azalmasına yol açabilmektedir.
St John’s wort ürünleri sıklıkla kullanılan bitkisel ürünlerdir. Bu nedenle sağlık çalışanları özellikle kronik hastalığı olan bireylerin bitkisel ürün kullanımını sorgulamalı ve ürünlerin olası yan etkileri konusunda bilgilendirmelidir. Özellikle gebelerin, gebelikte St John’s wort kullanımı ile ilgili verilerin yetersizliği nedeniyle daha fazla ve kapsamlı çalışmalar yapılana kadar bu ürünleri kullanmaktan kaçınmaları gerekmektedir. Bu tez sağlık çalışanlarının kantaron türlerinin ilaçlarla etkileşimi konusunda bilgilenmesi ve halk arasında tedavi amacıyla bu türleri kullanan bireylerin bilinçlenmesi ve olası risklerden haberdar olmaları açısında faydalı olacaktır.
68
6. Kaynaklar Akgöz, Y. (2013). Türkiye Florası'na Ait Hypericum L. Cinsinin Tehlike Kategorileri ve Bulunan Yeni Türleri. Yüzüncü Yıl Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Dergisi, 18(1-2), 62-69. Erişim adresi: https://dergipark.org.tr/download/article- file/204638
Altan, A., Aras, M. H., Damlar, İ., Gökçe, H., Özcan, O., ve Alpaslan, C. (2018). The effect of Hypericum Perforatum on wound healing of oral mucosa in diabetic rats. Eur Oral Res, 52(3), 143-149. doi: 10.26650/eor.2018.505
Altan, A., Damlar, İ., Aras, M. H. ve Alpaslan, C. (2015). Sarı Kantaronun (Hypericum Perforatum) Yara İyileşmesi Üzerine Etkisi. Archives Medical Review Journal, 24(4), 578-591. Erişim adresi: http://dx.doi.org/10.17827/aktd.71433
Andrén, L., Andreasson, A. ve Eggertsen, R. (2007). Interaction between a commercially available St. John’s wort product (Movina) and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia. Eur J Clin Pharmacol, 63(10), 913-916. doi: 10.1007/s00228-007-0345-x
Ari, F., Aztopal, N., Erkisa, M., Celikler, S., Sahin, S. ve Ulukaya, E. (2017). Nonapoptotic cell death induced by Hypericum species on cancer cells. Eur Res J, 3(1), 1-10. doi: 10.18621/eurj.292460
Axarlis, S., Mentis, A., Demetzos, C., Mitaku, S., Skaltsounis, A. L., Marselos, M. ve Malamas, M. (1998). Antiviral in vitro activity of Hypericum perforatum L. extract on the human cytomegalovirus (HCMV). Phytother Res, 12, 507-511. Erişim adresi: https://doi.org/10.1002/(SICI)1099-1573(199811)12:7<507::AID- PTR370>3.0.CO;2-H
Aydos, T. R. (2011). Hoşgörüyle Gelen Felaket: Bitkisel Ürün-İlaç Etkileşmeleri. Erişim adresi: http://tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/ebultenler/ktcg/54_4_TOLGAA YDOS_YAZI.pdf
Bacanlı, M., Başaran, N. ve Başaran, A. A. (2012). İlaç-Bitkisel İlaç Kullanımının Toksikolojik Sonuçları. Turkiye Klinikleri J Pharm Sci, 1(2), 83-94. Erişim
69
adresi: https://www.turkiyeklinikleri.com/article/en-ilac-bitkisel-ilac- kullaniminin-toksikolojik-sonuclari-64624.html
Bagchi, D., Bagchi, M., Stohs, S. J., Das, D.K., Ray, S. D., Kuszynski, C. A., … Pruess, H. G. (2000). Free radicals and grape seed proanthocyanidin extract: importance in human health and disease prevention. Toxicology, 7;148(2-3), 187-197. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10962138
Barbenel, D. M., Yusufi, B., O’Shea, D. ve Bench, C. J. (2000). Mania in a patient receiving testosterone replacement post-orchidectomy taking St John’s wort and sertraline. J Psychopharmacol, 14, 84–86. doi: 10.1177/026988110001400113
Barış, D., Kızıl, M., Aytekin, Ç., Kızıl, G., Yavuz, M., Çeken, B. ve Ertekin, A. S. (2011). In Vitro Antimicrobial and Antioxidant Activity of Ethanol Extract of Three Hypericum and Three Achillea Species From Turkey. International Journal of Food Properties, 14, 339–355. Erişim adresi: https://doi.org/10.1080/10942910903189256
Beijamini, V. ve Andreatini, R. (2003). Effects of Hypericum perforatum and paroxetine in the mouse defense test battery. Pharmacol Biochem Behav, 74(4), 1015-1024. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12667917
Bernardi, A. P. M., López-Alarcón, C., Aspêe, A., Rech, S. B., von Poser, G. L., Bridi, R. A. ve Lissi, E. (2008). Antioxidant Activity in Southern Brazil Hypericum Species. J. Chil. Chem. Soc., 53(4), (s.1658-1662). Erişim adresi: https://scielo.conicyt.cl/pdf/jcchems/v53n4/art04.pdf
Bilia, A. R., Gallori, S. ve Vincieri, F. F. (2002). St. John's wort and depression: efficacy, safety and tolerability-an update (s.3077-3096). Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12008092
Blumenthal, M., Goldberg, A. ve Brinckmann, J. (2000). St John’s wort V Herbal Medicine: Expanded Commision E Mono raphs. 1st ed. Newton (Massachusetts): Integrative Medicine Communications (s.359-366).
Bolley, R., Zülke, C., Kammerl, M., Fischereder, M. ve Krämer, B. K. (2002). Tacrolimus- induced nephrotoxicity unmasked by induction of the CYP3A4 system with St
70
John's wort. Transplantation, 73(6), 1009. Erişim adresi: https://journals.lww.com/transplantjournal/Fulltext/2002/03270/Tacrolimus_induc ed_nephrotoxicity_unmasked_by.35.aspx
Boran, R. ve Ugur, A. (2017). The mutagenic, antimutagenic and antioxidant properties of Hypericum lydium. Pharm Biol, 55(1), 402–405. doi: 10.1080/13880209.2016.1242146
Borrelli, F. ve Izzo, A. A. (2009). Herb–Drug Interactions with St John’s Wort (Hypericum perforatum): an Update on Clinical Observations. AAPS J, 11(4), 710-727. doi: 10.1208/s12248-009-9146-8
Brüggemann, R. J., Donnelly, J. P., Aarnoutse, R. E., Warris, A. , Blijlevens, N. M., Mouton, J. W., ... Burger, D. M. (2008). Therapeutic drug monitoring of voriconazole. Ther Drug Monit, 30(4), 403-411. doi: 10.1097/FTD.0b013e31817b1a95.
Bursa GVNTIP Laboratuvarı. (t.y). δ-Aminolevulink Asit. Erişim adresi: https://docplayer.biz.tr/121923-D-aminolevulinik-asit.html
Burstein, A. H., Horton, R. L., Dunn, T., Alfaro, R. M., Piscitelli, S. C. ve Theodore, W. (2000). Lack of effect of St John’s wort on carbamazepine pharmacokinetics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther, 68, 605–612. doi: 10.1067/mcp.2000.111530
Camas, N., Radusiene, J., Ivanauskas, L., Jakstas. V., Kayikci, S. ve Cirak, C. (2014) Chemical composition of Hypericum species from the Taeniocarpium and Drosanthe sections. Plant Syst Evol, 300, 953–960. doi: 10.1007/s00606-013- 0934-3
Can, Ö. D, Öztürk, Y. ve Demir Özkay, Ü. (2009). Doğal Bir Antidepresan: Hypericum Perforatum L. Turkiye Klinikleri J Med Sci, 29(3), 708-715. Erişim adresi: https://www.turkiyeklinikleri.com/article/tr-dogal-bir-antidepresan-hypericum- perforatum-l-54822.html
Cass, H. (2003). St. John’s wort as an herbal treatment for depression and general considerations for the use of herbs in mental health. Sem Integr Med, 1, 191-198. doi: 10.1016/S1543-1150(03)00064-4 71
Cervo, L., Rozio, M., Ekalle-Soppo, C. B., Guiso, G., Morazzoni, P. ve Caccia, S. (2002). Role of hyperforin in the antidepressant-like activity of Hypericum perforatum extracts. Psychopharmacology, 164(4), 423-428. doi: 10.1007/s00213-002-1229-5
Chatterjee, S. S., Bhattacharya, S.K., Wonnemann, M., Singer, A. ve Müller, W.E. (1998). Hyperforin as a possible antidepressant component of Hypericum extracts. Life Sci, 63(6), 499-510. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9718074
Chatterjee, S. S., Biber, A. ve Weibezahn, C. (2001). Stimulation of glutamate, aspartate and gamma-aminobutyric acid release from synaptosomes by hyperforin. Pharmacopsychiatry, 34(1), 11-19. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11518057
Chrubasik-Hausmann, S., Vlachojannisa, J. ve McLachlan, A.J. (2019). Understanding drug interactions with St John’s wort (Hypericum perforatum L.): impact of hyperforin content. J Pharm Pharmacol, 71(1), 129-138. doi: 10.1111/jphp.12858
Crockett, S. L. ve Robson, N. K. B. (2011). Taxonomy and Chemotaxonomy of the Genus Hypericum. Med Aromat Plant Sci Biotechnol, 5(1), 1-13. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22662019
Crockett, S. L., Wenziga, E. M., Kunertb, O. ve Bauera, R. (2008). Anti-inflammatory phloroglucinol derivatives from Hypericum empetrifolium. Phytochem Lett, 1(1), 37–43. doi: 10.1016/j.phytol.2007.12.003
Crowe, S. ve McKeating, K. (2002). Delayed emergence and St. John’s wort [case reports]. Anesthesiology, 96, 1025-1027. Erişim adresi: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/article.aspx?articleid=1945022
Çırak, C. ve Kurt, D. (2014). Önemli Tıbbi Bitkiler Olarak Hypericum Türleri ve Kullanım Alanları. ANADOLU, J of AARI, 24(1), 42-58. Erişim adresi: http://dergipark.ulakbim.gov.tr/anadolu/article/view/5000140584/5000128579
De Bruyne, T., Pieters, L., Witvrouw, M., De Clercq, E., Vanden Berghe, D. ve Vlietinck, A. J. (1999). Biological evaluation of proanthocyanidin dimers and related polyphenols. J Nat Prod, 62(7), 954-958. doi: 10.1021/np980481o
72
de Maat, M. M., Hoetelmans, R. M., Mathôt, R. A., van Gorp, E. C., Meenhorst, P. L., Mulder, J. W. ve Beijnen, J. H. (2001). Drug interaction between St John’s wort and nevirapine. AIDS, 15(3), 420–421. Erişim adresi: https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=11273226
Decosterd, L. A., Hoffmann, E., Kyburz, R., Bray, D. ve Hostettmann, K. (1991). A new phloroglucinol derivative from Hypericum calycinum with antifungal and in vitro antimalarial activity. Planta Med, 57(6), 548-551. doi: 10.1055/s-2006-960203
Dell'Aica, I., Caniato, R., Biggin, S. ve Garbisa, S. (2007). Matrix proteases, green tea, and St. John's wort: biomedical research catches up with folk medicine. Clin Chim Acta, 381(1), 69-77. doi: 10.1016/j.cca.2007.02.022
Di Carlo, G., Borrelli, F., Ernst, E. ve Izzo, A. A. (2001). St John's wort: Prozac from the plant kingdom. Trends Pharmacol Sci, 22(6), 292-297. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11395157
Diken, M.E. (2009). Bazı Şifalı Bitkilerin Antioksidan İçerikleri. (Yüksek Lisans Tezi, Balıkesir Üniversitesi, Balıkesir). Erişim adresi: http://docplayer.biz.tr/17944761- Bazi-sifali-bitkilerin-antioksidan-icerikleri.html
Dulger, B. ve Hacioglu, N. (2009). Antibacterial Activity of Three Endemic Hypericum Species used in Folkloric Medicine against Methicilin-Resistant Staphylococcus Aureus. Biotechnology & Biotechnological Equipment, 23(1), (s. 763-765). doi: 10.1080/13102818.2009.10818535
Dulger, G. ve Dulger, B. (2014). Antifungal Activity of Hypericum havvae Against Some Medical Candida Yeast and Cryptococcus Species. Trop J Pharm Res, 13(3), 405. doi: 10.4314/tjpr.v13i3.14
Duman, R. ve Sevimli, A. (2008). H. perforatum L., H. scabrum L. ve Hypericum kotschyanum Boiss. ekstrelerinin antibakteriyel aktivitelerinin belirlenmesi. S Ü Fen Ed Fak Fen Derg, 31, 27-33. Erişim adresi: http://fendergisi.selcuk.edu.tr/fen/article/view/231
Dülger, G. (2012). Herbal drugs and drug interactions. Marmara Pharmaceutical Journal, 16(1), 9-22. Erişim adresi: https://dergipark.org.tr/marupj/issue/17912/188274
73
Eggertsen, R., Andreasson, A. ve Andren, L. (2007). Effects of treatment with a commercially available St John’s Wort product (Movina®) on cholesterol levels in patients with hypercholesterolemia treated with simvastatin. Scand J Prim Health Care, 25(3), 154–159. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17846933
Eic-Höchli, D., Oppliger, R., Powell Golay, K., Baumann, P. ve Eap, C. B. (2003). Methadone Maintenance Treatment and St John’s wort. Pharmacopsychiatry, 36(1), 35–37. doi: 10.1055/s-2003-38090
El-Sherbiny, D. A., Khalifa, A. E., Attia, A. S. ve Eldenshary Eel-D. (2003). Hypericum perforatum extract demonstrates antioxidant properties against elevated rat brain oxidative status induced by amnestic dose of scopolamine. Pharmacol Biochem Behav, 76(3-4), 525-533. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14643852
Eroğlu Özkan, E., Özbek Çelik, B. ve Mat, A. (2019). Antimicrobial activities of five endemic Hypericum species from Anatolia compared with Hypericum perforatum. J Res Pharm, 23(1), (s.114-119). doi: 10.12991/jrp.2018.115
Fehr, M. J., Carpenter, S. L. ve Petrich, J. W. (1994). The role of oxygen in the photoinduced antiviral activity of hypericin. Bioorg Med Chem Lett, 4(11), 1339- 1344. doi: 10.1016/S0960-894X(01)80357-7
Ferraz, A., Faria, D. H., Benneti, M. N., da Rocha, A. B., Schwartsmann, G., Henriques, A. ve von Poser, G. L. (2005). Screening for antiproliferative activity of six southern Brazilian species of Hypericum. Phytomedicine, 12(1-2), 112-115. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15693717
Flausino, O. A., Jr., Zangrossi, H., Jr., Salgado, J. V. ve Viana, M. B. (2002). Effects of acute and chronic treatment with Hypericum perforatum L. (LI 160) on different anxiety-related responses in rats. Pharmacol Biochem Behav, 71(1-2), 251-257. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11812530
Fugh-Berman, A. ve Ernst, E. (2001). Herb-drug interactions: Review and assessment of report reliability. Blackwell Science Ltd Br J Clin Pharmacol, 52(5), 587-595. doi: 10.1046/j.0306-5251.2001.01469.x
74
Gambarana, C., Ghiglieri, O., Tolu, P., De Montis, M.G., Giachetti, D., Bombardelli, E. ve Tagliamonte, A. (1999). Efficacy of an Hypericum perforatum (St. John's wort) extract in preventing and reverting a condition of escape deficit in rats. Neuropsychopharmacology, 21(2), 247-257. doi: 10.1016/S0893-133X(99)00027- 5
Gezmen-Karadağ, M., Türközü, D. ve Topağaç Kapucu, D. (2013). Bitkiler ve ilaç etkileşimleri. Göztepe Tıp Dergisi, 28(4), 164-170. Erişim adresi: https://www.journalagent.com/medeniyet/pdfs/MEDJ_28_4_164_170.pdf
Gordon, J. B. (1998). SSRIs and St. John's Wort: possible toxicity? Am Fam Physician, 57(5), 950-953. Erişim adresi: https://www.aafp.org/afp/1998/0301/p950.html
Gökalp Özkorkmaz, E. ve Özay, Y. (2009). Yara İyileşmesi ve Yara İyileşmesinde Kullanılan Bazı Bitkiler. Türk Bilimsel Derlemeler Dergisi, 2(2), 63-67. Erişim adresi: https://docplayer.biz.tr/17678889-Yara-iyilesmesi-ve-yara-iyilesmesinde- kullanilan-bazi-bitkiler.html
Gurley, B. J., Gardner, S. F., Hubbard, M. A., Williams, D. K., Gentry, W. B., Cui, Y. ve Ang, C. Y. (2002). Cytochrome P450 phenotypic ratios for predicting herb-drug interactions in humans. Clin Pharmacol Ther, 72(3), 276-287. doi: 10.1067/mcp.2002.126913
Gurley, B. J., Gardner, S. F., Hubbard, M.A., Williams, D.,K., Gentry, W.B., Cui, Y. ve Ang, C. Y. (2005). Clinical assessment of effects of botanical supplementation on cytochrome P450 phenotypes in the elderly: St John’s wort, garlic oil, Panax ginseng and Ginkgo biloba. Drugs Aging, 22, 525–539. doi: 10.2165/00002512- 200522060-00006
Güner, A., Aslan, S., Ekim, T., Vural, M. ve Babaç, M. T., (ed). (2012). Türkiye Bitkileri Listesi (Damarlı Bitkiler). Nezahat Gökyiğit Botanik Bahçesi ve Flora Araştırmaları Derneği Yayını, İstanbul. Erişim adresi: https://www.bizimbitkiler.org.tr/v2/hiyerarsi.php?c=Hypericum
Haefeli, W. E. ve Carls, A. (2014). Drug interactions with phyto therapeutics in oncology. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 10(3), 359-377. doi: 10.1517/17425255.2014.873786
75
Hall, S. D., Wang, Z., Huang, S. M., Hamman, M. A., Vasavada N., Adigun, A.Q., ... Gorski, J. C. (2003). The interaction between St John's wort and an oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther, 74(6), 525-535. doi: 10.1016/j.clpt.2003.08.009
Henderson, L., Yue, Q. Y., Bergquist, C., Gerden, B. ve Arlett, P. (2002). St John’s wort (Hypericum perforatum): drug interactions and clinical outcomes. Br J Clin Pharmacol, 54(4), 349–356. doi: 10.1046/j.1365-2125.2002.01683.x
Herold, A., Cremer, L., Calugăru, A., Tamaş, V., Ionescu, F., Manea, S. ve Szegli, G. (2003). Antioxidant properties of some hydroalcoholic plant extracts with antiinflammatory activity. Roum Arch Microbiol Immunol. 62(3-4), 217-227. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16008145
Hıncal, F. (t.y.). Simetidin. Erişim adresi: http://dergi.fabad.org.tr/pdf/volum6/Issue2/2.pdf 18.03.2019
Hışıl, Y., Şahin, F. ve Omay, S. B. (2005). Kantaronun (Hypericum perforatum L.) Bileşimi ve Tıbbi Önemi. UHOD, 15(4), 212-218. Erişim adresi: http://www.uhod.org/pdf/PDF_224.pdf
Hosnia, K., Msaâdaa, K., Taârit, M. B., Hammamib, M. ve Marzouka, B. (2010). Bioactive components of three Hypericum species from Tunisia: A comparative study. Industrial Crops and Products. 31, 158–163. Erişim adresi: https://doi.org/10.1016/j.indcrop.2009.09.018
Hostanska, K., Reichling, J., Bommer, S., Weber, M. ve Saller, R. (2003). Hyperforin a constituent of St John's wort (Hypericum perforatum L.) extract induces apoptosis by triggering activation of caspases and with hypericin synergistically exerts cytotoxicity towards human malignant cell lines. Eur J Pharm Biopharm, 56(1), 121-132. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12837490
Hruska, M., Cheong, J. A., Langaee, T. ve Frye R. F. (2005). Effect of St. John's Wort administration on CYP2C8 mediated rosiglitazone metabolism. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 77(2). doi: 10.1016/j.clpt.2004.12.026
76
Hudson, J. B., Lopez-Bazzocchi, I. ve Towers, G. H. (1991). Antiviral activities of hypericin. Antiviral Res, 15(2), 101-112. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1650164
Hudson, J. B., Harris, L. ve Towers, G. H. (1993). The importance of light in the anti-HIV effect of hypericin. Antiviral Res, 20(2), 173-178. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8460933
Hunt, E. J., Lester, C. E., Lester, E. A. ve Tackett, R. L. (2001). Effect of St. John's wort on free radical production. Life Sci, 69(2), 181-190. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11441908
Ibadullayeva, S. J., Maharramov, S. H., Novruzova, L. A. ve Agayeva, E. Z. (2015). Study of Treatment Advantage of Medicinal Herbs with Antihelmintic Effect against Neoascariasis. International Journal of Research Studies in Biosciences (IJRSB), 3(1), 78-81. Erişim adresi: https://www.arcjournals.org/pdfs/ijrsb/v3-i1/9.pdf
Ivanova, D., Gerova, D., Chervenkov, T. ve Yankova, T. (2005). Polyphenols and antioxidant capacity of Bulgarian medicinal plants. J Ethnopharmacol, 96(1-2), 145-150. doi: 10.1016/j.jep.2004.08.033
İstanbulluoğlu, S. ve Çeliker, A. (2018). İlaç-Bitkisel Ürün Etkileşimlerinin Önlenmesinde Eczacının Rolü. FABAD J. Pharm. Sci, 43(3), 291-305. Erişim adresi: http://dergi.fabad.org.tr/pdf/volum43/Issue3/D-360.pdf
Jiang, X., Williams, K. M., Liauw, W. S., Ammit, A. J., Roufogalis, B. D. ve Duke, C. C. (2004). Effect of St John’s wort and ginseng on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol, 57(5), 592–599. doi: 10.1111/j.1365-2125.2003.02051.x
Johne, A., Schmider, J., Brockmöller, J., Stadelmann, A. M., Störmer, E., Bauer, S., ... Roots, I.. (2002). Decreased plasma levels of amitriptyline and its metabolites on comedication with an extract from St. John's wort ( Hypericum perforatum ). J Clin Psychopharmacol, 22(1), 46-54. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11799342
Kaçar, O. ve Azkan N. (2010). Tıbbi bitki olarak sarı kantaron (Hypericum perforatum L.) ve halk sağlığındaki yeri. Dünya Gıda Dergisi. 77
http://www.dunyagida.com.tr/haber/tibbi-bitki-olarak-sari-kantaron-hypericum- perforatum-lve-halk/3441
Kalkan, Ş. (2017) Bitkisel Ürünlerle Tedavilerde İlaç Etkileşmeleri. DEÜ TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ, 31(1), 41-50. Erişim adresi: http://tip.deu.edu.tr/wp- content/uploads/2017/03/9.-kalkan.derleme.pdf
Karakaş, Ö. (2005). İn Vitro Şartlarda Yetiştirilen Hypericum triquetrifolium Turra. (Guttiferae)’nın Total Hiperisin İçeriğinin İncelenmesi. (Yüksek Lisans Tezi). Erişim adresi: https://tez.yok.gov.tr/UlusalTezMerkezi/tezSorguSonucYeni.jsp
Kasper, S., Caraci, F., Forti, B., Drago, F. ve Aguglia, E. (2010). Efficacy and tolerability of Hypericum extract for the treatment of mild to moderate depression. Eur Neuropsychopharmacol, 20(11), 747-765. doi: 10.1016/j.euroneuro.2010.07.005
Kawaguchi, A., Ohmori, M., Tsuruoka, S., Nishiki, K., Harada, K., Miyamori, I., ... Fujimura, A. (2004). Drug interaction between St John's Wort and quazepam. Br J Clin Pharmacol, 58(4), 403-410. doi: 10.1111/j.1365-2125.2004.02171.x
Khawaja, I. S., Marotta, R. F. ve Lippmann, S. (1999). Herbal medicines as a factor in delirium. Psychiatr Serv, 50(7), 969–970. doi: 10.1176/ps.50.7.969a
Kho, R., Kim, S., Lee, S. ve Tsu, L. V. (2014). A Review of Common Drug-Drug and Food-Drug Interactions Associated with Cardiovascular Medications. Arizona Journal of Pharmacy, (s. 34-43). Erişim adresi: https://digitalcommons.chapman.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1220&context= pharmacy_articles
Kızıl, G., Kızıl, M., Yavuz, M., Emen, S. ve Hakimoğlu, F. (2008). Antioxidant Activities of Ethanol Extracts of Hypericum triquetrifolium and Hypericum scabroides. Pharmaceutical Biology, 46(4), 231–242. doi: 10.1080/13880200701739363
Kobak, K. A., Taylor, L. V., Bystritsky, A., Kohlenberg, C. J., Greist, J. H., Tucker, P., ... Vapnik, T. (2005). St John's wort versus placebo in obsessive-compulsive disorder: results from a double-blind study. Int Clin Psychopharmacol, 20(6), 299- 304. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16192837
78
Kobak, K. A., Taylor, L.V., Futterer, R. ve Warner, G. (2003). St. John's wort in generalized anxiety disorder: three more case reports. J Clin Psychopharmacol, 23(5), 531-532. doi: 10.1097/01.jcp.0000088921.02635.13
Koç, L.Y. (2012). Bazı bitki ekstrelerinin antimikrobiyal, antioksidan ve sitotoksik etkileriyle, kanserli dokularda adenozin deaminaz enzimi üzerine etkisi. (Doktora Tezi, Ankara Üniversitesi, Ankara). Erişim adresi: http://acikarsiv.ankara.edu.tr/browse/25077/lutfiyeyaseminkoc.pdf
Kraus, G. A., Pratt, D., Tossberg, J. ve Carpenter, S. (1990). Antiretroviral activity of synthetic hypericin and related analogs. Biochem Biophys Res Commun, 172(1), 149-153. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1699534
Kubin, A. (2005). Hypericin - The Facts About a Controversial Agent. Current Pharmaceutical Design, 11(2), 233-253. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15638760
Kumar, V., Jaiswal, A. K., Singh, P. N. ve Bhattacharya, S. K. (2000). Anxiolytic activity of Indian Hypericum perforatum Linn: an experimental study. Indian J Exp Biol, 38(1), 36-41. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11233082
Laakmann, G., Schüle, C., Baghai, T. ve Kieser, M. (1998). St. John's wort in mild to moderate depression: the relevance of hyperforin for the clinical efficacy. Pharmacopsychiatry, 31(1), 54-59. doi: 10.1055/s-2007-979346
Lu,Y. H., Zhang, Z., Shi, G. X., Meng, J. C. ve Tan, R. X. (2002). A new antifungal flavonol glycoside from Hypericum perforatum. Acta Botanica Sinica, 44(6), 743-745. Erişim adresi: http://europepmc.org/abstract/cba/374854
Markowitz, J. S., Donovan, J. L., DeVane, C. L., Taylor, R. M., Ruan, Y., Wang, J. S. ve Chavin, K. D. (2003). Effect of St John's wort on drug metabolism by induction of cytochrome P450 3A4 enzyme. JAMA, 17;290(11), 1500-1504. doi: 10.1001/jama.290.11.1500
Mathijssen, R. H., Verweij, J., de Bruijn, P., Loos, W. J. ve Sparreboom, A. (2002). Effects of St. John’s wort on irinotecan metabolism. J Natl Cancer Inst, 94, 1247– 1249. doi: 10.1093/jnci/94.16.1247
79
Meirelles, G. C, Pippi, B, Hatwig, C, de Barros, F. M. V., de Oliveira L.F.S., von Poser, G. L. ve Fuentefria, A. M. (2017). Synergistic antifungal activity of the lipophilic fraction of Hypericum carinatum and fluconazole. Revista Brasileira de Farmacognosia, 27(1), 118–123. Erişim adresi: http://dx.doi.org/10.1016/j.bjp.2016.08.001
Mennini, T. ve Gobbi, M. (2004). The antidepressant mechanism of Hypericum perforatum. Life Sci, 75(9), 1021–1027. doi: 10.1016/j.lfs.2004.04.005
Meral, G. E. ve Karabay, N. Ü. (2002). In vitro antibacterial activities of three Hypericum species from west Anatolia. Turkish Electronic Journal of biotechnology, (s. 6- 10). Erişim adresi: http://www.maltawildplants.com/CLUS/Docs/HYPTQ/Antimicrobialproperties.p df
Milton, J. C. ve Abdulla, A. (2007). Prolonged oro-facial dystonia in a 58 year old female following therapy with bupropion and St John’s Wort. Br J Clin Pharmacol, 64(5), 717–718. doi: 10.1111/j.1365-2125.2007.02962.x
Morales, M. A. ve Lozoya, X. (1994). Calcium-antagonist effects of quercetin on aortic smooth muscle. Planta Med, 60(4), 313-317. doi: 10.1055/s-2006-959491
Morimoto, T., Kotegawa, T., Tsutsumi, K., Ohtani, Y., Imai, H. ve Nakano, S. (2004). Effect of St. John’s wort on the pharmacokinetics of theophylline in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 44(1), 95–101. doi: 10.1177/0091270003261496
Mueller, S. C., Uehleke, B., Woehling, H., Petzsch, M., Majcher-Peszynska, J., Hehl, E. M., ... Drewelow B. (2004). Effect of St John's wort dose and preparations on the pharmacokinetics of digoxin. Clin Pharmacol Ther, 75(6), 546-557. doi: 10.1016/j.clpt.2004.01.014
Mukherjee, P. K., Verpoorte, R. ve Suresh, B. (2000). Evaluation of in-vivo wound healing activity of Hypericum patulum (Family: Hypericaceae) leaf extract on different wound model in rats. J Ethnopharmacol, 70(3), 315-321. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10837993
80
Nahrstedt, A. ve Butterweck, V. (1997). Biologically Active and Other Chemical Constituents of the Herb of Hypericum perforaturn L. Pharmacopsychiat, 30(2), 129 -134. doi: 10.1055/s-2007-979533
Ohnishi, E. ve Bannai, H. (1993). Quercetin potentiates TNF-induced antiviral activity. Antiviral Res, 22(4), 327-331. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8279819
Ozmen, A., Bauer, S., Gridling, M., Singhuber, J., Krasteva, S., Madlener, S., ... Krupitza G. (2009). In vitro anti-neoplastic activity of the ethno-pharmaceutical plant Hypericum adenotrichum Spach endemic to Western Turkey. Oncol Rep, 22(4), 845-852. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19724864
Önem, E. ve Çevikbaş, H. (2018). Hypericum atomarium Boiss. Farklı Çözücü Ekstraktlarının Klinik Stafilokok Türleri Üzerine Antibakteriyel Etkisi. Süleyman Demirel Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Fen Dergisi, 13(2), 164-172. Erişim adresi: https://doi.org/10.29233/sdufeffd.463587
Özmen, A. (2008). Aydın Yöresinde Yetisen Bazı Endemik Bitkilerden Elde Edilen Ekstraktların Sitotoksik Aktivitelerinin Belirlenmesi. (Doktora Tezi, Adnan Menderes Üniversitesi, Aydın). Erişim adresi: https://docplayer.biz.tr/amp/19699818-Aydin-yoresinde-yetisen-bazi-endemik- bitkilerden-elde-edilen-ekstraktlarin-sitotoksik-aktivitelerinin-belirlenmesi.html
Öztürk, N., Korkmaz, S. ve Öztürk, Y. (2007). Wound-healing activity of St. John's Wort (Hypericum perforatum L.) on chicken embryonic fibroblasts. J Ethnopharmacol, 111(1), 33-39. doi: 10.1016/j.jep.2006.10.029
Öztürk, N., Tunçel, M. ve Potoğlu-Erkara, İ. (2009). Phenolic compounds and antioxidant activities of some Hypericum species: A comparative study with H. perforatum. Pharmaceutical Biology, 47(2), 120–127. doi: 10.1080/13880200802437073
Öztürk, Y. (1997). Testing the antidepressant effects of Hypericum species on animal models. Pharmacopsychiatry, 30(2), 125-128.
Panda, S. K., Padhi, L., Leyssen ,P., Liu, M., Neyts, J. ve Luyten, W. (2017). Antimicrobial, Anthelmintic, and Antiviral Activity of Plants Traditionally Used
81
for Treating Infectious Disease in the Similipal Biosphere Reserve, Odisha, India. Front Pharmacol, 8, 658. doi: 10.3389/fphar.2017.00658
Parker, J.N. ve Parker, P.M. ed. (2004). Hypericin: A Medical Dictionary, Bibliography, and Annotated Research Guide to Internet Rferences. (s. 51). San Diego: ICON Group International, Inc.
Patočka, J. (2003). The chemistry, pharmacology, and toxicology of the biologically active constituents of the herb Hypericum perforatum L. Journal of Applied Biomed, 1(2), 61–70. doi: 10.32725/jab.2003.010
Pelkonen, O., Turpeinen, M., Hakkola, J., Honkakoski, P., Hukkanen, J. ve Raunio, H. (2008). Inhibition and induction of human cytochrome P450 enzymes: current status. Arch Toxicol, 82(10), 667–715. doi: 10.1007/s00204-008-0332-8
Pfrunder, A., Schiesser, M., Gerber ,S., Haschke, M., Bitzer, J. ve Drewe, J. (2003). Interaction of St John’s wort with low-dose oral contraceptive therapy: a randomized controlled trial. Br J Clin Pharmacol, 56(6), 683–690. doi: 10.1046/j.1365-2125.2003.02005.x
Piscitelli, S. C., Burstein, A. H., Chaitt, D., Alfaro, R. M. ve Falloon, J. (2000). Indinavir concentrations and St John's wort. Lancet, 355(9203), 547-548. doi: 10.1016/S0140-6736(99)05712-8
Portolés, A., Terleira, A., Calvo, A., Martinez, I. ve Resplandy, G. (2006). Effects of Hypericum perforatum on ivabradine pharmacokinetics in healthy volunteers: an open-label, pharmacokinetic interaction clinical trial. J Clin Pharmacol, 46(10), 1188–1194. doi: 10.1177/0091270006291623
Rengelshausen, J., Banfield, M., Riedel, K. D., Burhenne, J., Weiss, J., Thomsen, T., ... Mikus, G. (2005). Opposite effects of short-term and long-term St John's wort intake on voriconazole pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther, 78(1), 25-33. doi: 10.1016/j.clpt.2005.01.024
Robson, N. K. B. (2003). Hypericum botany. Hypericum: The genus Hypericum içinde (s. 1- 22). E. Ernst (Ed.). London ve Newyork: Taylor & Francis Group.
82
Rodríguez-Landa, J. F. ve Contreras, C. M. (2003). A review of clinical and experimental observations about antidepressant actions and side effects produced by Hypericum perforatum extracts. Phytomed, 10(8), 688-699. doi: 10.1078/0944-7113-00340
Saddiqe, Z., Naeem, I. ve Maimoona, A. (2010). A review of the antibacterial activity of Hypericum perforatum L. J Ethnopharmacol, 131(3), 511-521. doi: 10.1016/j.jep.2010.07.034
Sánchez-Mateo, C. C., Bonkanka, C. X., Hernández-Pérez, M. ve Rabanal, R. M. (2006). Evaluation of the analgesic and topical anti-inflammatory effects of Hypericum reflexum L. fil. J Ethnopharmacol, 107(1), 1-6. doi: 10.1016/j.jep.2006.01.032
Sarı Kantaron (Hypericum perforatum L) Yağı. (t.y.). Erişim adresi: http://bitem.bezmialem.edu.tr/images/sari-kantaron-yag.pdf
Scalbert, A. (1991). Antimicrobial properties of tannins. Phytochemistry, 30(12), 3875- 3883. Erişim adresi: https://doi.org/10.1016/0031-9422(91)83426-L
Schempp, C. M., Kiss, J., Kirkin, V., Averbeck, M., Simon-Haarhaus, B., Kremer, B., … Simon, J. C. (2005). Hyperforin acts as an angiogenesis inhibitor. Planta Med, 71(11):999-1004.
Schempp, C. M., Simon-Haarhaus, B., Termeer, C. C. ve Simon J. C. (2001). Hypericin photo-induced apoptosis involves the tumor necrosis factor-related apoptosis- inducing ligand (TRAIL) and activation of caspase-8. FEBS Lett, 493(1), 26-30. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11277999
Schmitt, A. C., Ravazzolo, A. P. ve von Poser, G. L. (2001). Investigation of some Hypericum species native to Southern of Brazil for antiviral activity. J Ethnopharmacol, 77(2-3), 239-245. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11535370
Schulz, V. (2002). Clinical trials with hypericum extracts in patients with depression-- results, comparisons, conclusions for therapy with antidepressant drugs. Phytomed, 9(5), 468-474. doi: 10.1078/09447110260571742
Schwarz, U. I., Hanso, H., Oertel, R., Miehlke, S., Kuhlisch ,E., Glaeser, H., ... Kirch, W. (2007). Induction of intestinal P-glycoprotein by St John’s wort reduces the oral
83
bioavailability of talinolol. Clin Pharmacol Ther, 81(5), 669–678. doi: 10.1038/sj.clpt.6100191
Shord, S. S., Shah, K. ve Lukose, A. (2009). Drug–Botanical Interactions: A Review of the Laboratory, Animal, and Human Data for 8 Common Botanicals. Integrative Cancer Therapies, 8(3), 208–227. doi: 10.1177/1534735409340900.
Skalkos, D., Stavropoulos, N. E., Tsimaris, I., Gioti, E., Stalikas, C. D., Nseyo, U. O., … Agnantis, N. J. (2005). The lipophilic extract of Hypericum perforatum exerts significant cytotoxic activity against T24 and NBT-II urinary bladder tumor cells. Planta Med, 71(11), 1030-1035. doi: 10.1055/s-2005-873127
Smith, P., Bullock, J. M., Booker, B. M., Haas, C. E., Berenson, C. S. ve Jusko, W. J. (2004). The influence of St John’s wort on the pharmacokinetics and protein binding of imatinib mesylate. Pharmacotherapy, 24(11), 1508–1514. doi: 10.1592/phco.24.16.1508.50958
Spinella, M. ve Eaton, L. A. (2002). Hypomania induced by herbal and pharmaceutical psychotropic medicines following mild traumatic brain injury. Brain Inj, 16(4), 359-367. doi: 10.1080/02699050110103319
Sprouse, A. A. ve van Breemen, R. B. (2016). Minireview Pharmacokinetic Interactions between Drugs and Botanical Dietary Supplements. Drug Metab Dispos, 44(2), 162–171. doi: https://doi.org/10.1124/dmd.115.066902
St. John's Wort Uses, Benefits & Dosages. (2018). Drugs.com Herbal Database. Erişim adresi: https://www.drugs.com/npp/st-john-s-wort.html
Sugimoto, K., Ohmori, M., Tsuruoka, S., Nishiki, K., Kawaguchi, A., Harada, K., ... Fujimura, A. (2001). Different effects of St John’s wort on the pharmacokinetics of simvastatin and pravastatin. Clin Pharmacol Ther, 70,518–24. doi: 10.1067/mcp.2001.120025
Süntar, I. P., Akkol, E. K., Yilmazer, D., Baykal, T., Kirmizibekmez, H., Alper, M. ve Yeşilada, E. (2010). Investigations on the in vivo wound healing potential of Hypericum perforatum L. J Ethnopharmacol, 127(2), 468-477. doi: 10.1016/j.jep.2009.10.011
84
Şahin, G. ve Girgin G. (t.y.). İlaç-Besin, İlaç-Alkol ve İlaç-Bitkisel Kökenli Ürün Etkileşmeleri. Erişim adresi: http://e- kutuphane.teb.org.tr/pdf/mised/mayis03/14.pdf
Takahashi, I., Nakanishi, S., Kobayashi, E., Nakano, H., Suzuki, K. ve Tamaoki, T. (1989). Hypericin and pseudohypericin specifically inhibit protein kinase C: possible relation to their antiretroviral activity. Biochem Biophys Res Commun, 165(3), 1207-1212. doi: https://doi.org/10.1016/0006-291X(89)92730-7
Tang, J., Colacino, J. M., Larsen, S. H. ve Spitzer, W. (1990). Virucidal activity of hypericin against enveloped and non-enveloped DNA and RNA viruses. Antiviral Res, 13(6), 313-325. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1699494
Tannergren, C., Engman, H., Knutson, L., Hedeland, M., Bondesson, U. ve Lennernäs H. (2004). St John's wort decreases the bioavailability of R- and S-verapamil through induction of the first-pass metabolism. Clin Pharmacol Ther, 75(4), 298-309. doi: 10.1016/j.clpt.2003.12.012
Tocci, N., Perenzoni, D., Iamonico, D., Fava, F., Weil, T. ve Mattivi, F. (2018). Extracts From Hypericum hircinum subsp. majus Exert Antifungal Activity Against a Panel of Sensitive and Drug-Resistant Clinical Strains. Front Pharmacol, 20(9), 382. doi: 10.3389/fphar.2018.00382
Ucar Turker, A., Birinci Yildirim, A., Pehlivan Karakas, F. ve Turker, H. (2018). In vitro antibacterial and antitumor efficiency of some traditional plants from Turkey. Indian J Tradit Knowle, 17(1), 50-58. Erişim adresi: http://nopr.niscair.res.in/handle/123456789/43150
Vandenbogaerde, A. L., Kamuhabwa, A., Delaey, E., Himpens, B. E., Merlevede, W.J. ve de Witte, P. A. (1998). Photocytotoxic effect of pseudohypericin versus hypericin. J Photochem Photobiol B, 45(2-3), 87-94. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9868799
Volz, H. P., Murck, H., Kasper, S. ve Möller, H. J. (2002). St John's wort extract (LI 160) in somatoform disorders: results of a placebo-controlled trial. Psychopharmacology (Berl), 164(3), 294-300. doi: 10.1007/s00213-002-1171-6
85
Wang, L. S., Zhu, B., El-Aty, A. M. A., Zhou, G., Li ,Z., Wu, J., … Zhou, H. H. (2004). The influence of St. John’s wort on CYP2C19 activity with respect to genotype. J Clin Pharmacol, 44(6), 577–581. doi: 10.1177/0091270004265642
Wang, L.-S., Zhou, G., Zhu, B., Wu, J., Wang, J. G., Abd El-Aty, A. M., ve Zhou, H. H.. (2004). St John’s wort induces both cytochrome P450 3A4-catalyzed sulfoxidation and 2C19-dependent hydroxylation of omeprazole. Clin Pharmacol Ther, 75(3), 191-197. doi: 10.1016/j.clpt.2003.09.014
Wang, X. D., Li, J. L., Lu, Y., Chen, X., Huang, M., Chowbay, B. ve Zhou, S. F. (2007). Rapid and simultaneous determination of nifedipine and dehydronifedipine in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry: Application to a clinical herb-drug interaction study. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 852(1-2), 534-544. doi: 10.1016/j.jchromb.2007.02.026
Wang, Z., Gorski, J. C., Hamman, M. A., Huang, S. M., Lesko, L. J. ve Hall, S. D. (2001). The effects of St John's wort (Hypericum perforatum) on human cytochrome P450 activity. Clin Pharmacol Ther, 70(4), 317-326. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11673747
Wang, Z., Hamman, M. A., Huang, S. M., Lesko, L .J. ve Hall, S. D. (2002). Effect of St John's wort on the pharmacokinetics of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther, 71(6), 414-420. doi: 10.1067/mcp.2002.124080
Wheatley, D. (1999). Hypericum in seasonal affective disorder (SAD). Curr Med Res Opin, 15(1), 33-37. doi: 10.1185/03007999909115171
Wilkes, S. (2008). The use of bupropion SR in cigarette smoking cessation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 3(1), 45-53. Erişim adresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18488428
Williamson, E., Driver, S. ve Baxter, K. (Ed.). (2009). St John’s Wort. Stockley’s Herbal Medicines Interactions: A guide to the interactions of herbal medicines, dietary supplements and nutraceuticals with conventional medicines içinde (s. 360- 380). London: Pharmaceutical Press. Erişim adresi: https://www.stonybrookmedicine.edu/sites/default/files/herbal_medicines_interact ions-1.pdf
86
Xu, H., Williams, K. M., Liauw, W. S., Murray, M., Day, R. O. ve McLachlan, A. J. (2008). Effects of St John’s wort and CYP2C9 genotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of gliclazide. British Journal of Pharmacology, 153(7), 1579–1586. doi: 10.1038/sj.bjp.0707685
Yesilada, E. ve Gurbuz, I. (1998). Evaluation of the antiulcerogenic effect of the flowering herbs of Hypericum perforatum L. J Fac Pharm Gazi, 15(2), 77–83. Erişim adresi: https://www.researchgate.net/publication/293606486_Evaluation_of_the_antiulce rogenic_effect_of_the_flowering_herbs_of_Hypericum_perforatum_L
Yeşilada, E., Honda, G., Sezik, E., Tabata, M., Fujita, T., Tanaka, T., ... Takaishi, Y. (1995). Traditional medicine in Turkey. V. Folk medicine in the inner Taurus Mountains. J Ethnopharmacology, 46(3), 133-152. Erişim adresi: https://doi.org/10.1016/0378-8741(95)01241-5
Yetkin, G. (2008). Türkiye’de Satılan Ticari Kantaron Yağı Üzerinde Fitoterapötik Yönden Araştırmalar. (Yüksek Lisans Tezi, Gazi Üniversitesi, Ankara). Erişim adresi: www.acikarsiv.gazi.edu.tr/File.php?Doc_ID=2991
87
7. Ekler Ek 1: Türkiye’de Yetişen Hypericum Türlerinin Listesi (Güner, Aslan, Ekim, Vural ve Babaç, 2012).
Hypericum Türü Türkçe Adı Endemizm
1- Hypericum adenotrichum Kızılcıkotu + 2- Hypericum albiflorum Akkantaron + 3- Hypericum amblysepalum Kantülçiçeği 4- Hypericum androsaemum Kamaniça 5- Hypericum apiculatum Ören kantaronu 6- Hypericum armenum Güneşotu H. armenum subsp. armenum Güneşotu 7- Hypericum atomarium Serkil 8- Hypericum aucheri Koramanotu 9- Hypericum auriculatum Toros kantaronu + 10- Hypericum aviculariifolium Mideotu + 11- Hypericum bithynicum Uludağ koyunkıranı 12- Hypericum bourgaei Cüce kantaron + 13- Hypericum bupleuroides Tavukyumurtlamaz 14- Hypericum calycinum Koyunkıran 15- Hypericum capitatum Bantof H. capitatum var. capitatum H. capitatum var. luteum + 16- Hypericum cardiophyllum Çalı kantaron 17- Hypericum cerastioides Küçük kantaron 18- Hypericum confertum Kuzukıran H. confertum subsp. confertum Kuzukıran + H. confertum subsp. stenobotrys Çam kuzukıranı 19- Hypericum crenulatum Niğde kantaronu + 20- Hypericum cuisinii Yatık kantaron 21- Hypericum cymbiferum Has kantaron + 22- Hypericum davisii Çelebi kantaron 23- Hypericum elegans Yılanmisi 24- Hypericum elongatum Ülserotu H. elongatum var. antasiaticum H. elongatum var. elongatum H. elongatum var. lythrifolium + 25- Hypericum empetrifolium Çobanyaprağı H. empetrifolium subsp. empetrifolium Çobanyaprağı 26- Hypericum fissurale Taş kantaronu + 27- Hypericum formosissimum Bitlis kantaronu 28- Hypericum havvae Sultan kantaronu + 29- Hypericum hedgei Bey kantaronu + 30- Hypericum helianthemoides Hoşap kantaronu 31- Hypericum heterophyllum Yarayaprağı + 32- Hypericum hircinum Büyüktekeotu H. hircinum subsp. majus Büyüktekeotu 33- Hypericum hirsutum Tüylü kantaron 34- Hypericum huber-morathii Özge kantaron + 35- Hypericum ichelense İçel kantaronu + 36- Hypericum imbricatum Anamur kantaronu + 37- Hypericum karjaginii Çayır kantaronu 38- Hypericum kotschyanum Dümbelek kantaronu + 39- Hypericum lanuginosum Maki kantaronu 40- Hypericum laxiflorum Seyrek kantaron + 41- Hypericum leprosum Sivri kantaron + 42- Hypericum linarioides Mideotu H. linarioides subsp. linarioides Mideotu 43- Hypericum lycium Kemer kantaronu + 44- Hypericum lydium Cayesancıyan 45- Hypericum lysimachioides Eğin kantaronu H. lysimachioides var. lysimachioides H. lysimachioides var. spathulatum 46- Hypericum malatyanum Malatya kantaronu +
88
Ek 1 (devamı): Türkiye’de Yetişen Hypericum Türlerinin Listesi
Hypericum Türü Türkçe Adı Endemizm 47- Hypericum marginatum Ardanuç kantaronu + 48- Hypericum microcalycinum Yamaç kantaronu 49- Hypericum minutum Minik kantaronu + 50- Hypericum monadenum Düldül kantaronu + 51- Hypericum montanum Dağ kantaronu 52- Hypericum montbretii Çay kantaronu 53- Hypericum neurocalycinum Yivli kantaron + 54- Hypericum nummularioides Şavval kantaronu 55- Hypericum olivieri Sahra kantaronu 56- Hypericum olympicum f. olympicum Uludağ kantaronu 57- Hypericum orientale Sandık çiçeği 58- Hypericum origanifolium Lüferotu H. origanifolium var. depilatum + H. origanifolium var. origanifolium 59- Hypericum pallens Gilindire kantaronu 60- Hypericum pamphylicum Alara kantaronu + 61- Hypericum papillare Süslü kantaron + 62- Hypericum perfoliatum Binbirdelik otu 63- Hypericum perforatum Kantaron H. perforatum subsp. perforatum Kantaron H. perforatum subsp. veronense Sarı kantaron 64- Hypericum peshmenii Şah kantaronu + 65- Hypericum polyphyllum Hoş kantaron 66- Hypericum pruinatum Cimil kantaronu 67- Hypericum pseudolaeve Keşiş kantaronu 68- Hypericum pseudorepens Yer kantaronu + 69- Hypericum pumilio Delidağ kantaronu + 70- Hypericum retusum Aran 71- Hypericum rumeliacum Rumeli kantaronu H. rumeliacum subsp. rumeliacum Rumeli kantaronu 72- Hypericum rupestre Ulaş kantaronu + 73- Hypericum russeggeri Sarkık kantaron 74- Hypericum salsolifolium Urfa kantaronu + 75- Hypericum salsugineum Tuz kantaronu + 76- Hypericum saxifragum Korkuteli kantaronu + 77- Hypericum scabroides Kepirotu + 78- Hypericum scabrum Karahasançayı 79- Hypericum sechmenii Seçmen kantaronu + 80- Hypericum sorgerae Zara kantaronu + 81- Hypericum spectabile Tarla kantaronu 82- Hypericum ternatum Zarif kantaron + 83- Hypericum tetrapterum Çizgili kantaron H. tetrapterum var. anagallidifolium H. tetrapterum var. tetrapterum 84- Hypericum thasium Saçaklı kantaron 85- Hypericum thymbrifolium Bozkır kantaronu + 86- Hypericum thymifolium Çam kantaronu 87- Hypericum thymopsis Darende kantaronu + 88- Hypericum trachyphyllum Kangıranotu + 89- Hypericum triquetrifolium Pırpırotu 90- Hypericum uniflorum Yalın kantaron + 91- Hypericum uniglandulosum Kemaliye kantaronu + 92- Hypericum vacciniifolium Mut kantaronu + 93- Hypericum vaccinioides Duru kantaron + 94- Hypericum venustum Tentürdiyototu 95- Hypericum vesiculosum Gelibolu kantaronu 96- Hypericum xylosteifolium Yalı kantaronu
89
8. Teşekkür Yüksek lisans çalışmamın planlanmasında, araştırılmasında, yürütülmesinde ve hazırlanmasında ilgi ve desteğini esirgemeyen, bilgi ve görüslerinden yararlandığım ve bana her konuda destek olan değerli hocam Sayın Prof. Dr. Hüsniye KAYALAR’a sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca yüksek lisans eğitimim boyunca verdikleri emekler için Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakognozi Ana Bilim Dalı hocalarına saygılarımı ve teşekkürlerimi iletmek isterim. Her zaman yanımda olan ve çalısmalarım süresince bana gösterdikleri sabır ve iyi niyetlerinden dolayı aileme çok tesekkür ederim.
İZMİR – 2019 GİZEM ELBAY
90
9. Özgeçmiş 17 Mayıs 1992 yılında Adana’nın Karataş ilçesinde doğdum. Eğitim ve öğretim hayatıma Adana Karataş Cumhuriyet İlköğretim Okulu’nda başladım, daha sonra Adana Yüreğir Halıcılar Anadolu Lisesi’nde devam ettim. Ege Üniversitesi İzmir Atatürk Sağlık Yüksekokulu Beslenme ve Diyetetik Bölümü’nden mezun oldum. 2016 yılında Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakognozi Ana Bilim Dalı Fitoterapi programında yüksek lisans eğitimime başladım. 03.09.2009 tarihinden itibaren İstanbul Kağıthane Devlet Hastanesi’nde diyetisyen olarak görev yapmaktayım (e-posta adresi: [email protected]).
91