Acute Intermittent Porphyria, an Important and Rare Differential Diagnosis of Acute Abdomen: Case Report and Literature Review

510 RELATO DE CASO

Fernando Rogério Lara Ferreira1,2, Porfiria aguda intermitente, um importante e raro Carlos Augusto de Almeida Silva2, Samantha Xena da Costa2 diagnóstico diferencial de abdômen agudo: relato de caso e revisão da literatura

Acute intermittent porphyria, an important and rare differential diagnosis of acute abdomen: case report and literature review

1. Fundação Hospital Adriano Jorge, RESUMO mostrou dissociação albumino-citológica. Manaus (AM), Brasil. Admitida em unidade de terapia intensiva, 2. Universidade do Estado do Amazonas – As porfirias são distúrbios metabólicos dado o quadro neurológico e a necessidade UEM – Manaus (AM), Brasil. relacionados à disfunção enzimática da ca- de suporte ventilatório, apresentou colúria deia de biossíntese do heme, componente e crises convulsivas sendo feita a hipótese fundamental para formação de diversas de crise porfírica, confirmada com a do- moléculas. Tal defeito ocasiona um acú- sagem de porfirinas na urina de 24 horas. mulo de precursores (porfirinas) nocivos Iniciado o tratamento de suporte, porém, ao organismo. As porfirias se manifestam sem o uso de derivados do heme devido a de maneira heterogênea através de sinto- indisponibilidade, a paciente evoluiu com mas neuroviscerais, cutâneos ou ambos, infecção hospitalar, disfunção orgânica e geralmente durante episódio de agudi- óbito. A porfiria deve ser levada em consi- zação denominado crise porfírica após a deração nos casos agudos de dor abdominal exposição a algum fator precipitante. No de causa desconhecida, associada a sinais presente artigo é relatado caso de crise por- neurológicos como paresias, distúrbios fírica inicialmente diagnosticado como ab- hidroeletrolíticos e psiquiátricos, especial- dômen agudo e tratado com laparotomia mente em pacientes com presença de fatores exploradora inconclusiva, seguido de revi- precipitantes, história de crises recorrentes e são de literatura. Durante o pós operatório história familiar positiva para porfiria. o quadro evoluiu com sinais neurológicos de tetraparesia, tetraplegia e desconforto Descritores: Porfirias; Porfirias respiratório que sugeriam o diagnóstico hepáticas; Porfiria aguda intermitente; de síndrome de Guillain-Barré, hipótese Abdômen agudo; Diagnóstico diferencial; afastada após análise do líquor que não Relatos de casos

INTRODUÇÃO Estudo realizado na Fundação Hospital Adriano Jorge – Manaus (AM), Brasil. As porfirias são distúrbios metabólicos relacionados a disfunção enzimática da Submetido em 25 de Setembro de 2011 cadeia de biossíntese do heme e ao acúmulo de precursores (porfirinas) no organis- Aceito em 14 de Dezembro de 2011 mo, manifestando-se clinicamente através de sintomas neuroviscerais, cutâneos ou ambos, sendo seu diagnóstico quase sempre de exclusão durante os episódios de Conflitos de interesse:Nenhum. crise porfírica. A porfiria aguda intermitente é o tipo de porfiria mais comumente encontrado durante as crises porfíricas. O quadro clínico durante a crise geralmente Autor correspondente: é de dor abdominal de causa desconhecida associada a sinais e sintomas neurológi- Carlos Augusto de Almeida Silva cos, distúrbios psiquiátricos e hidroeletrolíticos, acometendo mulheres acima de 30 Rua Canamari, 15 - Bairro Cidade Nova 1 anos, com história de crises recorrentes, associada a fatores predisponentes e história CEP: 69095-130 - Manaus (AM), familiar positiva para porfirias.(1-5) Brasil. O presente artigo trata primeiramente de relato de caso de crise porfírica tendo E-mail: [email protected] como diagnóstico diferencial abdômen agudo e síndrome de Guillain-Barré. Secun-

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dariamente, revisão narrativa utilizando como base de dados As porfirias são distúrbios metabólicos relacionados à dis- Pubmed, Biomed, Sciencedirect e Scielo, no período de 2000 a função enzimática em uma das oito enzimas que compõe a 2011, com os descritores: porfiria, porfiria hepática, porfiria cadeia de biossíntese do heme, manifestando-se clinicamente aguda intermitente, nos idiomas português e inglês. Também através de sintomas neuroviscerais, alterações cutâneas, ou foram inclusos outros artigos fora da base de dados citada ambos. As manifestações clinicas não dependem da redução acima por indicação de especialistas na área. da síntese do heme e sim do tipo de porfirina acumulada, do local onde esta é produzida (fígado ou medula óssea), do local RELATO DO CASO onde esta se acumula, da maneira que esta é excretada e do mecanismo de toxicidade desta (neurotoxicidade, fotossensi- Mulher, 31 anos, procedente de Manaus-AM, deu entra- bilidade ou ambos).(1-5) da no pronto socorro com quadro de dor abdominal difusa, Existem oito tipos de porfiria, cada uma relacionada a dis- intensa, associada a náuseas, vômitos e febre não mensurada. função de sua enzima especifica, sendo classificadas de acordo Ao exame físico encontravam-se taquicardia (118 bpm), hiper- com o sítio de maior inatividade enzimática (eritropoiéticas tensão (158/100 mmHg) e a presença do sinal de Blumberg. ou hepática) e de acordo com sua apresentação (aguda ou Os exames complementares apresentavam distensão de alças crônica) (Quadro 1). As porfirias hepáticas agudas são carac- intestinais em radiografia de abdômen, anemia normocrômica terizadas por ataques neuroviscerais, e em casos específicos e normocítica associada a leucocitose e hiponatremia. por alterações cutâneas, sendo a porfiria aguda intermitente a Diante da hipótese de abdômen agudo, foi submetida a forma mais encontrada.(4-8) laparotomia exploradora onde não se evidenciou acometimento de órgãos intra-abdominais, permanecendo internada Quadro 1 - Classificação das porfirias por seis dias, recebendo alta com melhora do quadro. Após Porfirias Porfiria eritropoiética congênita dois dias a paciente retornou ao pronto socorro com piora Porfirias eritropoiéticas Protoporfiria eritropoiética do quadro inicial, referindo paresia de extremidades. Foi no- crônicas Porfirias hepáticas Porfiria cutânea tarda vamente internada e em sete dias apresentou gradativamen- crônicas Porfiria hepatoeritropoiética te colúria, tetraparesia, seguida de tetraplegia e desconforto Porfiria por deficiência de ALA respiratório, requerendo cuidados intensivos e suporte ven- desidratase tilatório. Os exames complementares mostravam os mesmos Porfirias Porfirias hepáticas parâmetros da primeira internação, sem alterações na tomo- agudas agudas Porfiria aguda intermitente grafia de crânio, e ausência de dissociação albumino-citológi- Coproporfiria hereditária Porfiria variegata ca na análise do líquor, afastando a hipótese de síndrome de Fonte: Dinardo CL, Fonseca GH, Suganuma LM, Gualandro SFM, Guillain-Barré. Chamone DA. Porfirias: quadro clínico, diagnóstico e tratamento. Rev Durante a internação em unidade de terapia intensiva Med (São Paulo). 2010;89(2):106-14.(2) (UTI) apresentou crises convulsivas sendo feita a hipótese de crise porfírica, confirmada com a pesquisa do acido delta- EPIDEMIOLOGIA -aminolevulinico e porfobilinogênio em urina de 24 horas. A paciente recebeu tratamento de suporte para crises porfíricas, A porfiria aguda intermitente tem prevalência de 1-2 casos com exceção do emprego de derivados de heme indisponíveis a cada 100 mil habitantes, porém devemos considerar fatores no serviço. A paciente desenvolveu infecção hospitalar em vá- limitantes para essa estimativa como: diferenças geográficas, rios sítios não responsiva aos esquemas empregados, o quadro casos não diagnosticados, e a penetrância incompleta. Apro- progrediu para disfunção de múltiplos órgãos e óbito após 23 ximadamente 80% dos portadores da desordem permanecem dias de internação em UTI. assintomáticos, a doença raramente se manifesta antes da pu- berdade, sendo comum em mulheres com mais de trinta anos DISCUSSÃO em situações ou fatores que predisponham à queda da atividade enzimática (Quadro 2). Quando estes fatores não são retirados As porfirinas são os precursores metabólicos do heme e ou controlados as crises porfíricas tornam-se recorrentes.(8-10) são metabolizadas pela cadeia de biossíntese do heme presente em todas as células dotadas de mitocôndrias, em especial FISIOPATOGENIA as eritropoiéticas e hepáticas, fornecendo o heme necessário para a formação de diversas moléculas importantes ao orga- A porfiria aguda intermitente é doença autossômica do- nismo (ex. hemoglobina, mioglobina e citocromo).(1,2) minante relacionada a mutação do gene 11q24.1 – 11q24.2,

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Quadro 2 - Fatores precipitantes para crises porfíricas Glicina + Succinil CoA Protoporfiria dominante Fatores precipitantes ALA Sintetase ligada ao X Medicamentos ALA Porfiria por deficiência de ALA ALA Desidratase Jejum desidratase Tabagismo PGB Alcoolismo PBG Desaminase Porfiria aguda intermitente Substâncias ilícitas Hidroximetilbiliano (marijuana, ecstasy, anfetaminas e cocaína) Uroporfirinogênio Porfiria eritopoiética Infecções sintase congênita Uroporfirinogênio III Estresse físico e emocional Uroporfirinogênio Porfiria hepatoeritropoiética Ciclos menstruais descarboxilase (porfiria cutânea tarda) Fonte: Thadani H, Deacon A, Peters T. Diagnosis and management of Coproporfirinogênio IX (5) porphyria. BMJ. 2000;320(7250):1647-51. Coproporfirinogênio Coproporfiria hereditária oxidase Protoporfirinogênio IX Protoporfirinogênio Porfiria variegata ocasionando redução da atividade da enzima porfobilinogê- oxidase nio desaminase, a terceira enzima da cadeia de biossíntese do Protoporfirina IX Fe++ heme. Os portadores desta mutação permanecem assintomá- Ferroquetalase Protoporfiria eritropoiética ticos até um ponto crítico de atividade enzimática, em geral Heme 50%, abaixo desse ponto surgem as manifestações da crise porfírica.(8-10) Figura 1 - Fluxograma ilustrativo da cadeia de biossíntese O defeito da enzima porfobilinogênio desaminase leva ao do heme e a relação dos defeitos enzimáticos com o tipo acúmulo de porfirinas (ácido delta-aminolevulinico e porfo- específico de porfiria. bilinogênio) e a queda dos níveis intracelulares de heme, oca- ALA - ácido delta-aminolevulínico; PBG - porfobilinogênio; Fe++ - ferro iônico. sionando a perda do feedback negativo do heme sobre toda Fonte: Adaptado de: Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet. a cadeia enzimática e acentuando a produção de porfirinas, 2010;375(9718):924-37. Review.(9) levando ao acúmulo tecidual e aumento de sua excreção (Fi- gura 1). Os sintomas não se correlacionam com a queda de Quadro 3 - Frequência dos sintomas na crise porfírica produção do heme, mesmo em baixos níveis a produção é Apresentação clínica mais frequentes nas crises (%) suficiente para homeostase, na verdade os sintomas se rela- porfíricas (10-13) cionam com o aumento da concentração de porfirinas. Gênero feminino 60 – 80 As porfirinas são tóxicas e agem sobre os tecidos de ma- Sintomas neuroviscerais neiras pouco entendidas. Nos casos que se manifestam com Dor abdominal 85 – 95 sintomas predominantemente neuroviscerais, como nas por- Náuseas e vômitos 43 – 88 firias agudas e em especial a porfiria aguda intermitente, o Constipação 48 – 84 excesso de porfirinas produzidas são neurotóxicas, levam a Taquicardia 64 – 85 alterações degenerativas do sistema nervoso central e a ini- Hipertensão arterial 36 – 55 bição na liberação do GABA. Nos casos que se manifestam Sintomas neurológicos com alterações cutâneas, as porfirinas produzidas impregnam Dor nas extremidades, costas, peito, 50 – 70 a pele e sob o estímulo luminoso aumentam a produção de pescoço e cabeça (12,13) radicais livres no local, lesionando a pele. Paresias 42 – 68 Paralisia respiratória 9 – 20 APRESENTAÇÃO CLÍNICA Distúrbios neuropsiquiátricos Agitação, confusão, alucinações e depressão 40 – 58 As manifestações da crise porfírica na porfiria aguda inter- Convulsão 10 – 20 mitente abordam um grande número de sintomas neurovis- Fonte: Bloomer JR, McGuire BM. Intermittent unexplained abdominal cerais, distúrbios hidroeletrolíticos e psiquiátricos (Quadro 3). pain: is it porphyria? Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(11):1255-8.(11) Os sintomas neuroviscerais afetam os sistemas periférico, central, autônomo e visceral. A dor abdominal difusa, pobremente sintomas neuroviscerais são a neuropatia predominantemente localizada e de forte intensidade está presente em 90% dos ca- motora, com fraqueza muscular inicialmente proximal que sos. Há também dores em extremidades, peito e costas. Outros pode progredir para tetraplegia, paralisia respiratória e bulbar

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em horas ou dias, lembrando a síndrome de Guillain-Barré. TRATAMENTO Os distúrbios psiquiátricos encontrados são a insônia, agita- ção, confusão mental e convulsão que podem progredir para o O tratamento é baseado em quatro pontos: screening fa- coma. A hiponatremia resultante da síndrome de secreção ina- miliar, retirada ou controle dos fatores precipitantes, condu- propriada de hormônio antidiurético (SIADH) é o distúrbio tas gerais e uso de derivados do heme.(1,2,11,12) hidroeletrolítico mais frequente.(1,5,11-13) Todos os parentes de primeiro grau devem ser testados para a doença, sendo a análise do DNA o exame de melhor DIAGNÓSTICO aplicabilidade. O risco de carcinoma hepatocelular é outro ponto relevante no tocante ao screening, para o qual reco- Para se realizar o diagnóstico de porfiria aguda intermi- menda-se o emprego de exames de imagem hepática nos pa- tente em um episódio de crise porfírica é necessário alto grau cientes acima de 50 anos.(1,3,11-13) de suspeição ao encontrar um paciente com quadro de dor Os fatores precipitantes (Quadro 2) devem ser evi- abdominal onde foram excluídas as possibilidades de abdô- tados, ou controlados, sendo de grande valia o emprego men agudo, na presença de outros sinais como fraqueza mus- de listas com medicamentos de uso seguro e não seguro. cular proximal e simétrica em membros superiores, paresia, Os pacientes também devem ser alertados para o controle distúrbios hidroeletrolíticos e psiquiátricos, taquicardia, e ou supressão do alcoolismo e do tabagismo, além de ou- colúria. Outros achados importantes para o diagnóstico são a tras drogas ilícitas. Pacientes do sexo feminino devem ser busca na anamnese de episódios anteriores de crise porfírica, orientadas para o uso de terapia hormonal e os períodos história familiar sugestiva e a presença de fatores precipitantes pré-menstruais.(1,2,11-13) que possam ter levado a crise (medicamentos, álcool, sinto- As condutas gerais de uma crise se resumem a remo- mas pré-menstruais, etc.).(2,3,9,11-13) ção dos fatores precipitantes, controle dos sintomas com O padrão ouro para o diagnóstico das porfirias é a aná- uso de medicamentos seguros, dieta hipercalórica a base lise do DNA, porém, além de oneroso o exame tem pouca de carboidratos. Recomenda-se cuidados em UTI ou em aplicabilidade durante os episódios de crise porfírica, sendo centros especializados, haja vista que a neuropatia periféri- mais utilizado nos períodos de remissão para determinar o ca pode progredir rapidamente para falência ventilatória e tipo exato de porfiria, e no screening familiar. O teste mais acometimento bulbar (Quadro 4). Os derivados do heme importante para o diagnóstico das crises porfíricas é a dosa- atuam reativando o feedback negativo do heme sobre a gem de porfobilinogênio na urina usualmente elevado. Ou- enzima ALA sintetase, reduzindo a produção de precur- tras alternativas para o diagnóstico durante a crise porfírica sores tóxicos. Os derivados de heme devem ser emprega- são a dosagem do acido delta-aminolevulinico e porfirinas na dos precocemente, especialmente em pacientes em crises urina, das porfirinas no plasma e nas fezes, e da porfobilino- porfíricas graves, na vigência de paralisia bulbar ou outras gênio desaminase eritrocitária.(1-3,8,9,11-13) neuropatias progressivas.(1,2,11-13)

Quadro 4 - Esquema terapêutico nas crises porfíricas Estratégia terapêutica de acordo com as manifestações da crise porfírica Tratamento convencional Identificação e remoção de fatores precipitantes Controle adequado da dor com derivado de opióide Controle dos episódios eméticos (ex. clorpromazina) Controle dos distúrbios hidroeletrolíticos e do balanço hídrico Sintomas neuroviscerais Controle dos distúrbios psiquiátricos e das convulsões (ex. gabapentina) Dieta hipercalórica, 300 g/dia de carboidratos. Internação em unidade de terapia intensiva ou centros de porfiria Tratamento específico Hematina ou Arginato de heme: 3—4 mg/Kg/dia, 1 x dia por 4 dias. Evitar exposição solar e trauma Sintomas cutâneos Fotoproteção Fonte: Siegesmund M, van Tuyll van Serooskerken AM, Poblete-Gutiérrez P, Frank J. The acute hepatic porphyrias: current status and future challenges. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(5):593-605.(1)

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CONCLUSÕES literature review and reports on a case of porphyric crisis initially diagnosed as acute abdomen and treated with an inconclusive A porfiria aguda intermitente é doença de caráter genético exploratory laparotomy During the postoperative period, the de manifestações heterogêneas que deve ser levada em consi- patient progressed with tetraparesis, tetraplegia and respiratory deração nos casos agudos de dor abdominal de causa desco- distress, suggesting Guillain-Barre syndrome, which was precluded after cerebrospinal fluid analysis revealed no albumin-cytological nhecida, associada a sinais neurológicos como perda motora dissociation. The patient was admitted to the intensive care unit e paresias, distúrbios hidroeletrolíticos e psiquiátricos, espe- due to her neurological disorders, which required ventilation cialmente em pacientes com presença de fatores precipitan- support. After admission, she progressed with choluria and tes, história pregressa de crises recorrentes e história familiar seizures. A porphyric crisis was suspected and confirmed upon a positiva para porfiria. 24 hour urine porphyrins test. Supportive therapy was initiated, but due to unavailability in our hospital, heme derivatives were not given. The patient progressed with nosocomial infection, ABSTRACT organ dysfunctions and eventually died. Porphyria should be considered as a differential diagnosis in acute abdomen cases of Porphyrias are metabolic disorders related to heme unknown origin and associated with neurological disorders such biosynthesis pathway enzyme dysfunctions. The heme pathway as paresis, hydroelectrolytic and psychiatric disorders, especially in is fundamental for the formation of a number of molecules, and patients with triggering factors, with a history of recurring crises such defects cause noxious precursors (porphyrins) to build up. and a family history of porphyria. Porphyrias are heterogeneously manifested by symptoms that can either be neurovisceral, cutaneous, or both, usually during Keywords: Porphyria; Liver porphyria; Intermittent acute outburst episodes called porphyric crises. This article presents a porphyria; Acute abdomen; Differential diagnosis; Case reports

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