Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 46 - Naêm 2021

HẠ GLUCOSE MÁU Lê Văn Chi Trường đại học Y Dược, Đại học Huế DOI: 10.47122/vjde.2021.46.2

TÓM TẮT groups). It can cause disability and even life- Theo ước tính của Liên đoàn đái tháo đường threatening in both type 1 and type 2 diabetes. quốc tế IDF 2019, đến năm 2045 sẽ có 700 Hypoglycemia is also one of the biggest triệu người trên toàn thế giới mắc bệnh đái tháo barriers to optimal level of blood glucose đường (ĐTĐ) (tăng 51%). Mục tiêu chính của control in diabetic patients. việc điều trị bệnh ĐTĐ nhằm đạt được, duy trì Keywords: hypoglycemia, diabetes sự kiểm soát glucose máu và làm giảm nguy cơ Chịu trách nhiệm chính: Lê Văn Chi các biến chứng liên quan đến bệnh ĐTĐ diễn Ngày nhận bài: 09/01/2021 tiến kéo dài. Các nghiên cứu đã chứng minh Ngày phản biện khoa học: 09/02/2021 việc kiểm soát glucose máu chặt chẽ có thể làm Ngày duyệt bài: 01/04/2021 giảm, làm chậm hoặc ngay cả ngăn ngừa được Email: [email protected] các biến chứng. Tuy nhiên, việc điều trị tích Điện thoại: 0913426457 cực bằng các thuốc hạ glucose máu là một yếu tố nguy cơ của hạ glucose máu. Hạ glucose 1. ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI HẠ máu là một trong những biến chứng liên quan GLUCOSE MÁU đến điều trị nặng nề nhất, (nhất là nhóm SU và Cần lưu ý là ngưỡng hạ glucose máu rất insulin), nó có thể gây tàn phế thậm chí đe dọa thay dổi tùy theo mỗi cá nhân. Ở người khỏe tính mạng ở cả bệnh nhân ĐTĐ típ 1 và típ 2. mạnh, các triệu chứng của hạ glucose máu xảy Hạ glucose máu còn là một trong những rào ra khi glucose máu ở mức 54 mg/dl (50-58 cản lớn nhất để đạt sự kiểm soát glucose máu mg/dL). Tuy nhiên ở người ĐTĐ mức này rất tối ưu ở bệnh nhân đái tháo đường. thay đổi: ở người kiểm soát glucose máu kém Từ khóa: hạ glucose máu, đái tháo đường và hiếm khi bị hạ glucose máu thì ngưỡng hạ glucose máu cao hơn, trong khi ở bệnh nhân ABSTRACT thường xuyên bị hạ glucose máu thì ngưỡng Hypoglycaemia hạ glucose máu sẽ thấp hơn. Chính vì vậy Le Van Chi Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ ADA định nghĩa: “Hạ Hue University of Medicine and Pharmacy glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ gồm tất cả các đợt glucose huyết tương tĩnh mạch thấp bất According to the International Diabetes thường mà có thể gây hại cho bệnh nhân”. Federation IDF 2019, by 2045 there will be 700 Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ ADA và Hiệp hội million people with diabetes worldwide (51% nghiên cứu ĐTĐ châu ÂU EASD năm 2017 up). The primary goal of diabetes treatment is đã cập nhật tiêu chuẩn chẩn đoán và điều trị hạ to achieve and maintain control of blood glucose máu. glucose and reduce the risk of complications Giá trị glucose máu thay đổi theo từng associated with long-term diabetes. Studies trường hợp, nhưng mức glucose máu < 70 have shown that tight blood glucose control can mg/dL (3,9 mmol/L) được xem là giá trị hạ reduce, slow down, or even prevent glucose máu ở mức cảnh báo (alert) để bệnh complications. However, aggressive treatment nhân phải xử trí. Glucose máu < 54 mg/dL with hypoglycemic drug therapies is a risk (3,0 mmol/L) được chẩn đoán hạ glucose máu factor for hypoglycemia. Hypoglycemia is one rõ trên lâm sàng. of the most severe treatment-related Hạ glucose máu nặng không có giá trị complications, (especially the SU and insulin ngưỡng glucose máu, được chẩn đoán đơn

26 Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 46 - Naêm 2021

giản và rõ ràng khi glucose máu giảm đến giúp của người khác để cung cấp carbohydrate mức ảnh hưởng đến nhận thức và cần có sự trợ hay glucagon giúp bệnh nhân hồi phục.

Bảng 1. Các mức độ hạ glucose máu theo ADA 2021 Mức độ 1 54 mg/dL (3,0 mmol/L)  G < 70 mg/dL (3,9 mmol/L) Mức độ 2 Glucose máu  54 mg/dL (3,0 mmol/L) Hạ G máu nặng ảnh hưởng tri giác và/hoặc có triệu chứng thực thể, đòi Mức độ 3 hỏi điều trị

Bảng 2. Phân loại hạ glucose máu Hạ G máu có triệu G máu < 70 mg/dL (3,9 mmol/L) và có triệu chứng giao cảm điển hình chứng Hạ G máu không G máu < 70 mg/dL (3,9 mmol/L) và không có triệu chứng giao cảm triệu chứng điển hình Hạ G máu tương Người bệnh thấy các triệu chứng hạ G máu có cải thiện khi ăn đối * carbohydrate nhưng G máu > 70 mg/dL (3,9 mmol/L) Có thể có hạ G Có các triệu chứng điển hình của hạ G máu nhưng không xét nghiệm máu (probable) được. Hạ G máu nặng Là trường hợp cần sự trợ giúp của người khác để cung cấp carbohydrate, tiêm glucagon hoặc thực hiện các biện pháp hồi sức khác *Còn gọi là hạ glucose máu giả (Pseudohypoglycemia)

2. DỊCH TỄ HỌC Những bệnh nhân này có trung bình 2 đợt Hạ glucose máu do thầy thuốc rất thường hạ glucose máu có triệu chứng/tuần, có 1-3 gặp ở những bệnh nhân bị thiếu hụt insulin nội đợt hạ glucose máu nặng có thể ảnh hưởng sinh (ĐTĐ típ 1) và ở bệnh nhân có bệnh ĐTĐ tính mạng/năm. Ngược lại, tỉ lệ hạ glucose típ 2 tiến triển (tỉ lệ tăng dần theo thời gian máu ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 thấp hơn nhiều: diễn tiến bệnh). Tỉ lệ hạ glucose máu ở bệnh 0-73 đợt/100 bệnh nhân-năm. nhân ĐTĐ típ 1 cao hơn ĐTĐ típ 2 ba lần. Hạ glucose máu nặng ở bệnh nhân ĐTĐ Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1, 90% bệnh nhân làm tăng nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân đang dùng insulin có tỉ lệ hạ glucose máu hiện và do tim mạch. mắc từ 62-320 đợt/100 bệnh nhân-năm.

Bảng 3. Nguy cơ của hạ glucose máu mức độ nặng Biến cố HR; 95% CI Biến cố mạch máu lớn 2,88; 2,01-4,12 Biến cố mạch máu nhỏ 1,81; 1,19-2,74 Tử vong do mọi nguyên nhân 2,69; 1,97-3,67

Hạ glucose máu trong bệnh viện làm kéo Các đợt hạ glucose máu liên tiếp có thể làm dài thời gian nằm viện, làm tăng tỉ lệ tử vong giảm/mất các biểu hiện cảnh báo của hệ thần trong 1 năm và tử vong nội viện (2,96%) ở kinh tự chủ. Bệnh nhân với các biểu hiện này những bệnh nhân có ít nhất một đợt hạ glucose sẽ mất cơ chế bảo vệ và không thể ngăn chặn máu trong thời gian nằm viện so với 0,82% ở được biến cố sắp xảy ra. Bệnh nhân ĐTĐ típ 1 những bệnh nhân không có đợt hạ glucose có giảm/mất các biểu hiện báo trước của hạ máu nào. glucose máu dễ bị hạ glucose máu không triệu

27 Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 46 - Naêm 2021

chứng hơn và có nguy cơ hạ glucose máu trầm ĐTĐ. Sự an toàn của bệnh nhân có thể bị ảnh trọng nhiều hơn. hưởng trực tiếp bởi hạ glucose máu và bị ảnh Bệnh nhân ĐTĐ típ 1 với giảm đáp ứng hưởng gián tiếp bởi sự lo sợ về một đợt hạ của hệ thần kinh tự chủ có tỉ lệ hạ glucose máu glucose máu khác. Khác với những bệnh nhân 7,9% cao gấp đôi so với 3,7% ở bệnh nhân có không bị ảnh hưởng bởi hạ glucose máu, đáp ứng bình thường của hệ thần kinh tự chủ; những bệnh nhân bị hạ glucose máu nặng có tỉ lệ hạ glucose máu không triệu chứng cao và/hoặc thường xuyên bị hạ glucose máu cho gấp 7 lần (3,7% so với 0,5%), và có tỉ lệ hạ thấy tình trạng sức khỏe chung giảm sút và glucose máu nặng rất cao (53% so với 5%). thường lo sợ hơn về các đợt hạ glucose máu. Hạ glucose máu thường bị bỏ qua ở bệnh Đánh giá thái độ đối với hạ glucose máu nhân lớn tuổi với tỉ lệ hạ glucose máu nặng ở trên 411 bệnh nhân ĐTĐ típ 1 bằng thang bệnh nhân trên 65 tuổi là 1,4 cơn/100 bệnh đánh số trực quan, kết quả cho thấy nỗi sợ về nhân-năm. Nguy cơ hạ glucose máu tăng lên ở hạ glucose máu tương tự hoặc lớn hơn nỗi sợ bệnh nhân điều trị bằng insulin và/hoặc SU, các biến chứng khác của bệnh ĐTĐ (mù mắt, cũng như ở những bệnh nhân có bệnh kèm biến chứng thận). như bệnh thận mạn, suy gan và sa sút trí tuệ. Việc điều trị nhiều thuốc, tuổi lớn và mới nhập 3. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ viện cũng là những yếu tố thuận lợi của hạ Việc nhận biết hạ glucose máu và các yếu glucose máu. Hạ glucose máu nặng có thể ảnh tố nguy cơ ở những bệnh nhân có nguy cơ cao hưởng nghiêm trọng đến chất lượng sống, đến là vô cùng quan trọng trong việc ngăn ngừa và sự hài lòng điều trị, và gây tăng chi phí điều trị điều trị hạ glucose máu (Bảng 4).

Bảng 4. Các yếu tố nguy cơ của hạ glucose máu Thiếu insulin Nồng độ C peptide rất thấp Bệnh ĐTĐ đã lâu Tiền sử bị hạ G máu nặng Hạ G máu không có dấu hiệu báo trước Tuổi trẻ hoặc lớn tuổi Rối loạn nhận thức/ sa sút trí tuệ Bệnh lí toàn thân (suy thận, suy gan, suy tim xung huyết) Sử dụng rượu Bệnh lí thần kinh tự chủ Dao động G máu nhiều Điều trị hạ G máu quá tích cực Bệnh lí TK ngoại biên Mục tiêu hạ G máu quá thấp Sử dụng thuốc (phác đồ insulin cố định, SU, salicylate, chẹn beta, coumarin, fibrate) Dinh dưỡng (uống rượu, bỏ bữa ăn, liệt dạ dày, suy dưỡng, tiết thực ít carbohydrate) Hạ G máu ban đêm Sinh hoạt thất thường Tập luyện (nhất là không điều độ) Các yếu tố hormone (suy thượng thận, suy giáp, suy tuyến yên, có thai/cho con bú, Allopurinol, NSAID).

28 Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 46 - Naêm 2021

3.1. Hạ glucose máu do các thuốc điều trị 3.1.5. Chất ức chế DPP-4 ĐTĐ Thường không có nguy cơ gây hạ G máu Hạ G máu do các thuốc uống điều trị ĐTĐ khi dùng đơn độc, không ảnh hưởng cân nặng thường gặp ở nhóm sulphonylurea (SU) và và dung nạp tương đối tốt. meglitinide. 3.1.6. Chất ức chế SGLT2 Cả 2 nhóm này làm tăng nguy cơ tuyệt đối Chất ức chế SGLT2 khi dùng đơn độc có của hạ G máu lên 4-9% so với giả dược và các nguy cơ gây hạ G máu thấp. thuốc khác. SU có nguy cơ gây hạ G máu cao 3.1.7. Insulin hơn metformin 11%. Insulin glargine là chất tương tự insulin tác 3.1.1. Metformin dụng dài, với pH sinh lý ít tan trong nước hơn Nếu sử dụng đơn trị liệu thì Metformin có so với insulin người. Insulin glargine làm giảm nguy cơ gây hạ G máu tối thiểu. So với giả nguy cơ hạ G máu ban đêm so với insulin dược, tỉ lệ hạ G máu khi dùng Metformin đơn NPH khi được tiêm cùng với insulin người độc < 5%. Do Metformin làm tăng tính nhạy theo bữa ăn hoặc với chất tương tự insulin tác cảm với insulin nên khi phối hợp với các dụng nhanh. thuốc khác làm tăng nồng độ insulin trong Insulin detemir là insulin nền tác dụng dài máu thì nguy cơ hạ G máu sẽ tăng lên. do sự thay đổi trong phân tử làm tăng khả 3.1.2. Chất ức chế alpha glucosidase năng gắn với albumin. Insulin detemir cũng (AGI) làm giảm nguy cơ hạ G máu ban đêm so với Nguy cơ hạ G máu rất thấp, tuy nhiên nếu insulin NPH. bệnh nhân có biểu hiện hạ G máu thì không Insulin degludec là chất tương tự insulin nên điều trị bằng sucrose hay nước trái cây tác dụng siêu dài (ultra-long), loại insulin này (cần được thủy phân để tạo glucose và tích tụ ở mô dưới da và được phóng thích từ fructose) vì sự hấp thu bị ức chế do cơ chế tác từ. So với insulin glargine, nguy cơ hạ G máu dụng của thuốc này. Khi bị hạ G máu bệnh nói chung, hạ G máu ban đêm và hạ G nặng nhân cần được điều trị bằng đường đơn như của insulin degludec đều thấp hơn. viên glucose uống (dextrose). Chất tương tự insulin tác dụng nhanh: tạo 3.1.3. Sulphonylurea (SU) đáp ứng giống insulin sinh lý sau ăn nên nguy Nguy cơ hạ G máu rất hay gặp với SU, cơ hạ G máu ban đêm của loại insulin này thấp ngay cả khi dùng đơn độc. Các loại SU khác hơn insulin người. nhau có nguy cơ hạ G máu khác nhau do tính Chúng còn làm giảm nguy cơ hạ G máu chất dược động học khác nhau. Glyburide ban đêm va hạ G máu muộn sau ăn. (Glibenclamide) gây hạ G máu cao hơn 3.1.8. Insulin phối hợp với các thuốc điều Glipizide. trị ĐTĐ khác Các SU cũng gây hạ G máu nặng nhiều 3.1.8.1. Phối hợp với chất đồng vận thụ thể hơn so với các thuốc làm tăng nhạy cảm GLP-1: insulin hoặc các thuốc điều trị dựa trên hiệu Nghiên cứu RCT kéo dài 30 tuần so sánh ứng incretin. Khi so sánh trực tiếp, nguy cơ hạ phối hợp glargine và giả dược với glargine và G máu của SU không khác biệt so với insulin. exenatide trên 261 bệnh nhân không cho thấy Tỉ lệ hạ G máu cộng dồn của SU là 17% và hạ sự khác biệt về tỉ lệ hạ G máu, trong khi có sự G máu nặng là 1,2%. giảm đáng kể HbA1c và giảm cân ở nhóm 3.1.4. Amylin glargine phối hợp exenatide. Chất tương tự amylin khi phối hợp với 3.1.8.2. Phối hợp với SU: insulin sẽ làm nguy cơ hạ G máu tăng lên. trong một nghiên cứu so sánh không ngẫu Pramlintide được dán nhãn cảnh báo khi phối nhiên giữa 2 nhóm: tiếp tục dùng hoặc ngừng hợp với insulin, liều insulin theo bữa ăn cần SU phối hợp với insulin nền, cho thấy ở nhóm giảm 50% rồi điều chỉnh tăng dần để tránh hạ tiếp tục dùng SU tỉ lệ hạ G máu tăng thêm cho G máu. dù liều insulin ở nhóm này thấp hơn.

29 Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 46 - Naêm 2021

3.1.8.3. Chuyền insulin liên tục dưới da 3.2.4. Sử dụng một số thuốc (CSII) còn gọi là bơm tiêm insulin (insulin 3.2.4.1. Các chẹn beta như propranolol và pump): một phân tích gộp các nghiên cứu kéo các chẹn beta không chọn lọc khác ức chế gan dài 6 tháng cho thấy ở nhóm ĐTĐ típ 1 dùng và thận phóng thích G, làm tăng nhạy cảm đối bơm tiêm insulin tỉ lệ tai biến hạ G nặng giảm với insulin ở ngoại biên và có thể che dấu các đáng kể so với nhóm tiêm insulin nhiều mũi triệu chứng của hạ G máu. Nguy cơ hạ G máu (dùng NPH làm insulin nền). Gần đây kết quả càng cao hơn nữa nếu có suy thận. Vì thế, nên thử nghiệm HypoCOMPaSS cho thấy nếu tối dùng propranolol thận trọng hoặc không nên ưu hóa việc điều trị bằng cách sử dụng chất dùng(nếu được) ở những bệnh nhân suy thận. tương tự insulin (tác dụng nhanh phối hợp Các nghiên cứu gần đây cho thấy chẹn beta 1 insulin nền) kèm xác định các mục tiêu điều trị chọn lọc không làm tăng nguy cơ hạ G máu thích hợp và tự theo dõi G máu thường xuyên nặng do đó thuốc này không chống chỉ định ở (bao gồm thỉnh thoảng thử G máu ban đêm) có bệnh nhân ĐTĐ. thể ngăn ngừa tai biến hạ G máu cũng hiệu 3.2.4.2. Salicylates ức chế sản xuất G ở gan quả như sử dụng phương pháp theo dõi G máu và làm tăng tiết insulin. liên tục theo thời gian thực RT-CGM (real- 3.2.4.3. Các Sulfonamide: có cấu trúc hoá time continuos glucose monitoring). học tương tự các SU và có thể gây hạ G máu. 3.2. Hạ glucose máu do các yếu tố khác 3.2.4.4. Ức chế men chuyển làm tăng nhạy 3.2.1. Hoạt động thể lực và tập luyện: hoạt cảm insulin, giảm giáng hoá bradykinin (một động thể lực làm tăng vận chuyển và sử dụng chất có đặc tính tương tự insulin). G của cơ vân. Hạ G máu có thể xảy ra trong 3.2.4.5. Pentamidine: độc đối với tế bào khi tập luyện, sau tập luyện 1-2h và có thể sau beta tụy, hạ G máu xảy ra cùng với sự phóng 17h. Tập aerobic có thể làm tăng thu nhận G thích insulin từ tế bào beta bị phá huỷ. phụ thuộc và không phụ thuộc insulin. 3.2.5. Suy thận: là điều kiện làm dễ rất Ở người bình thường, tập luyện cường độ thường gặp của hạ G máu, xếp hàng thứ 2 sau vừa có thể làm giảm tiết insulin nội sinh 40- điều trị insulin. Gần 50% bệnh nhân nhập viện 60%. Nhu cầu năng lượng tăng cao của cơ vì hạ G máu đều có suy thận. Tỉ lệ tử vong ở đang hoạt động đòi hỏi cơ chế bù trừ của gan bệnh nhân suy thận mạn có liên quan đến mức và thận. độ hạ G máu và số lượng các yếu tố nguy cơ Epinephrine và norepinephrine có vai trò của hạ G máu. Ở bệnh nhân suy thận, hạ G quan trọng trong sản xuất G khi hoạt động kéo máu có thể do insulin, các thuốc điều trị ĐTĐ, dài hay hoạt động nặng. Các tác dụng chuyển một số thuốc khác hoặc phối hợp tất cả các hoá do catecholamine gây ra ở cơ và mô mỡ yếu tố trên. Triệu chứng thường gặp của hạ G xảy ra rất nhanh, gan sẽ tăng thu nhận tiền máu là các biểu hiện của thần kinh trung ương chất để tạo G trong vòng vài phút. hơn là các biểu hiện của thần kinh tự chủ và 3.2.3. Sử dụng rượu: gây hạ G máu do ức bệnh nhân có thể có các triệu chứng không chế tân sinh G (chỉ cần 50g rượu). Uống rượu điển hình. Hạ G máu thường kéo dài, nhất là quá nhiều, nhất là khi đói, là một yếu tố nguy khi nguyên nhân do SU. cơ quan trọng của hạ G máu nặng. Rượu và 3.2.6. Suy tim xung huyết: Suy tim xảy các chất chuyển hoá ảnh hưởng lên nhiều con ra trên bệnh nhân suy thận có thể thúc đẩy đường chuyển hoá quan trọng cho việc sản hạ G máu. Bệnh sinh có thể liên quan đến xuất G tại gan như giảm tỉ NADH/AD, ức chế rối loạn chức năng gan do xung huyết ở gan, sự giải phóng alanine từ cơ (một cơ chất rất dinh dưỡng kém, suy mòn, giảm tưới máu ở quan trọng cho tân sinh G), ức chế gan thu cơ và gan. nhận lactate, glycerol, và alanine. Rượu còn 3.2.7. Nhiễm khuẩn, chấn thương, bỏng: làm tăng tác dụng hạ G máu của insulin và các Đáp ứng ban đầu đối với nhiễm khuẩn là tăng SU do ức chế sự tân sinh G, làm mất hiệu quả chu chuyển G: sản xuất G thường nhiều hơn của glucagon và catecholamine khi G máu hạ. sử dụng G, hậu quả là tăng G máu nhẹ. Đáp

30 Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 46 - Naêm 2021

ứng này chủ yếu qua trung gian của glucagon. Nhận biết hạ G máu có thể qua tự theo dõi G Khi nhiễm trùng nặng hơn, có hiện tượng ứ máu, qua theo dõi G máu liên tục và qua triệu máu tĩnh mạch trung tâm, giảm tưới máu mô, chứng lâm sàng. xuất tiết protein vi mạch, giảm lưu lượng máu Các triệu chứng của hạ G máu rất thay đổi ở tạng và thận. Mặc dù sự tưới máu ở ngoại và tùy thuộc vào trải nghiệm và dộ nhạy của biên cũng giảm nhưng sự sử dụng G lại tăng từng cá nhân mặc dù bản thân họ có thể không lên. Sự giảm oxi hoá mô làm tăng ly giải G kỵ phát hiện được các đợt hạ G máu hoặc lý giải khí. Sự giảm khả năng sản xuất G để đáp ứng sai các triệu chứng của mình. Ở những bệnh với nhu cầu tăng sử dụng gây nên hạ G máu. nhân đã có thể tự nhận biết các triệu chứng Dự trữ glycogen ở gan nhanh chóng bị giảm của hạ G máu, họ cũng chỉ có thể nhận diện sút, hậu quả là nồng độ G máu phụ thuộc được 50% đợt hạ G máu mà thôi. chính vào sự tân sinh G. Tuy nhiên, sự tân sinh Triệu chứng của hạ G máu nhẹ do đáp ứng G cũng giảm sút do sự giảm đáp ứng của hệ của hệ thần kinh tự chủ: run, hồi hộp, ra mồ thần kinh tự chủ và hệ thần kinh nội tiết. hôi, nhìn mờ, tâm trạng thay đổi, và cảm giác 3.2.8. Hạ G máu ban đêm: khoảng 50% đói nhiều; các biểu hiện này được cải thiện sau đợt hạ G máu xảy ra lúc ngủ. Hạ G máu, kể cả 10-15 phút khi bệnh nhân uống / ăn 10-15 g hạ G máu nặng xảy ra chủ yếu vào ban đêm ở carbohydrate. Hạ G vừa do thiếu G của hệ TK bệnh nhân ĐTĐ típ 1. Điều này được giải (đau đầu, tâm trạng thay đổi, kích thích, giảm thích do đây là thời gian giữa các bữa ăn dài chú ý và lơ mơ) và cũng bao gồm các dấu hiệu nhất, bệnh nhân ít theo dõi G máu nhất và cơ của TK tự chủ. Hạ G nặng có biểu hiện: kích thể nhạy cảm nhất với insulin. động, hôn mê, co giật. 3.2.9. Có thai: khi có thai nồng độ G máu Một đợt hạ G máu điển hình gồm tam chứng thường thấp hơn 20%. Một số thay đổi chuyển Whipple: các triệu chứng của hạ G máu, G máu hoá xảy ra khi có thai làm cho thai phụ dễ bị hay G huyết tương thấp, và các triệu chứng hồi hạ G máu. Bản thân hiện tượng có thai cũng phục sau khi nồng độ glucose đã trở về bình gây ức chế các đáp ứng điều hoà ngược G. thường. Có rất nhiều yếu tố sinh học và sinh lý Hạ G máu của mẹ khi mang thai là một yếu ảnh hưởng đến việc nhận biết hạ G máu. Bệnh tố nguy cơ gây trẻ sơ sinh nhẹ cân, làm tăng nhân sẽ có các trải nghiệm của chính mình về nguy cơ cho trẻ bị ĐTĐ, bệnh mạch vành và hạ G máu, tuy nhiên các trải nghiệm này có thể tăng huyết áp sau này. rất không chính xác: những bệnh nhân kiểm 3.2.10. Tuổi lớn: hạ G máu thường gặp ở soát bệnh ĐTĐ không tốt có thể nghĩ rằng họ bệnh nhân lớn tuổi bị ĐTĐ. Tuổi cao làm thay đang bị hạ G máu thay vì đang tăng G máu; và đổi nhận thức, triệu chứng và các đáp ứng điều ngược lại, những bệnh nhân đang kiểm soát G hoà ngược khi bị hạ G máu. Tuổi cao làm tăng máu chặt chẽ có thể bị hạ G máu mà không có nguy cơ bệnh nhân không nhận biết được hạ G các dấu hiệu báo trước và có thể không nhận máu cũng như tăng nguy cơ bị hạ G máu nặng. biệt được các đợt hạ G máu. Ngoài ra, bệnh nhân lớn tuổi cũng có nhiều Khi G máu giảm quá thấp, ý thức có thể bị yếu tố nguy cơ phối hợp như suy thận, suy tim ảnh hưởng làm cho bệnh nhân không thể lý giải mạn tính, dinh dưỡng kém và sử dụng nhiều chính xác ý nghĩa của các triệu chứng. Một số thuốc. Những bệnh nhân lớn tuổi bị nhiều đợt bệnh nhân lại không thừa nhận có các triệu hạ G máu có thể làm thay đổi tuần hoàn máu chứng của hạ G máu vì họ nghĩ điều này chứng não, điều này càng làm tăng hơn nữa nguy cơ tỏ mình đã thất bại trong điều trị bệnh ĐTĐ. gây ra các khiếm khuyết thần kinh. Glucose huyết tương cao hơn 15% glucose của máu tĩnh mạch toàn phần. Máu tĩnh mạch 4. LÂM SÀNG toàn phần có nồng độ G thấp hơn nhiều so với Ở những bệnh nhân ĐTĐ, việc phát hiện máu động mạch và máu mao mạch. Cần lưu ý các triệu chứng hạ G máu có vai trò rất quan máy đo G mao mạch có thể không chính xác trọng trong nhận biết và điều trị hạ G máu. nhất là khi nồng độ G máu quá thấp.

31 Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 46 - Naêm 2021

Bảng 5. Triệu chứng và dấu hiệu của hạ glucose máu TRIỆU CHỨNG THẦN KINH TỰ CHỦ: do TRIỆU CHỨNG THẦN KINH TW: do giảm glucose máu và tăng thiếu glucose ở hệ KTW epinehrine/norepinephrine Run Rối loạn nhận thức, suy nghĩ chậm chạp Hồi hộp Lú lẫn, kích thích Ra mồ hôi Thay đổi hành vi Lo âu Nói khó Đói Yếu / mệt Cảm giác ngứa ran (tingling) Đau đầu, dị cảm Khô miệng Co giật Giãn đồng tử Mất ý thức Tử vong (nếu không điều trị)

Tử vong trên giường và đột tử: hội chứng bình thường, cho bệnh nhân ăn (bữa chính hay “tử vong trên giường” (“dead-in-bed” phụ) để ngừa hạ G máu tái diễn. syndrome) là một biến cố gây chết người ít Bệnh nhân hạ G máu rõ trên lâm sàng gặp, mặc dù nó có thể chiếm 6% trường hợp (glucose máu < 54 mg/dL hay 3,0 mmol/L): tử vong ở những bệnh nhân ĐTĐ típ 1 dưới 40 cần tiêm glucagon vì vậy nên có sẵn glucagon. tuổi. Nguyên nhân do: tổn thương não do hạ G Người thân / người chăm sóc, giáo viên ở máu, bệnh lí thần kinh tự chủ, loạn nhịp tim, trường cần được hướng dẫn cách sử dụng và rối loạn điện giải. Hạ G máu ban đêm cũng glucagon vì việc sử dụng glucagon không chỉ là một vấn đề làm bệnh nhân lo sợ vì bệnh do nhân viên y tế thực hiện. Bộ kit glucagon nhân có thể “không biết được” các triệu chứng gồm 1 lọ chứa bột glucagon, 1 bơm tiêm đã này nên họ dễ bị các biến chứng nghiêm trọng. nạp sẵn dung dịch kèm hướng dẫn cách sử Hạ G máu nặng và kéo dài có thể gây ra chết dụng. Bộ kit này rất hữu ích cho người nhà não. Cơ chế do sự gia tăng phóng thích liên bệnh nhân sử dụng cấp cứu khi bệnh nhân bị tục glutamate huyết tương và hoạt hoá thụ thể hôn mê hạ G máu. kéo dài khi nồng độ G máu < 18mg/dl (1,0 Cần hỏi bệnh nhân về các đợt hạ G máu có mmol/L). và không có triệu chứng ở mỗi lần thăm khám. Nỗi sợ hạ G máu: khi bệnh nhân bị hạ G Cần xem xét lại điều trị khi bệnh nhân bị máu với các triệu chứng không dễ chịu sẽ gây hạ G máu không triệu chứng hoặc có một hay ra nỗi sợ các đợt hạ G máu sắp đến. Điều này nhiều đợt hạ G máu nặng. sẽ ảnh hưởng xấu đến sự kiểm soát G máu và Thường xuyên đánh giá chức năng nhận làm giảm chất lượng sống. Các đợt hạ G máu thức trong đó lưu ý đến hạ G máu nếu phát gần đây, hạ G máu thường xuyên hoặc hạ G hiện có sự suy giảm chức năng nhận thức. máu nặng sẽ làm trầm trọng hơn nỗi lo sợ này. Cần nâng mục tiêu điều trị về G máu trong Hậu quả là bệnh nhân thường bỏ điều trị hoặc ít nhất một vài tuần ở bệnh nhân đang điều trị điều trị không đầy đủ. bằng insulin nếu bệnh nhân bị hạ G máu không triệu chứng hoặc bị hạ G máu rõ trên 5. ĐIỀU TRỊ HẠ GLUCOSE MÁU lâm sàng, điều này nhằm điều chỉnh lại hạ G (KHUYẾN CÁO ADA/EASD) máu không triệu chứng và làm giảm nguy cơ Hạ G máu mức độ 1: tốt nhất nên sử dụng hạ G máu trong tương lai. 15-20g glucose, các loại carbohydrate có chứa Trường môn Thầy thuốc Hoa Kỳ ACP đã glucose khác cũng có thể sử dụng. Sau 15 xem xét lại nhiều hướng dẫn, khuyến cáo và phút, nếu G máu tự theo dõi (SMBG) vẫn còn đã đưa ra hướng dẫn về mục tiêu HbA1c để thấp, lặp lại điều trị. Một khi SMBG trở lại làm giảm nguy cơ hạ G máu ở BN ĐTĐ típ 2.

32 Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 46 - Naêm 2021

Bảng 6. Hướng dẫn điều trị ĐTĐ típ 2 của ACP Cần cá nhân hóa mục tiêu điều trị về glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 dựa trên việc xem xét: lợi ích/nguy cơ điều trị; sở thích, tình trạng sức khỏe, tuổi thọ của bệnh nhân; vấn đề tài chính… Mục tiêu HbA1c cho hầu hết bệnh nhân ĐTĐ típ 2: 7,0 – 8,0% Cần thay đổi điều trị theo hướng ít chặt chẽ hơn cho những bệnh nhân đã đạt được HbA1c < 6,5% Cần điều trị để hạn chế tối đa các triệu chứng tăng G máu và tránh hạ HbA1c quá nhiều ở những bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có kỳ vọng sống ngắn < 10 năm vì tuổi cao ( 80 tuổi), sống tại nhà dưỡng lão, hay có các bệnh mạn tính (sa sút trí tuệ, ung thư, bệnh thận giai đoạn cuối, COPD, suy tim xung huyết) do gây hại nhiều hơn có lợi. 5.1. Điều trị hạ glucose máu cấp và hạ glucose máu nặng

Viên glucose Bộ kit glucagon tiêm

- Bệnh nhân phải tỉnh - Glucose máu < 70 mg/dl, kèm triệu chứng hay không - “Qui tắc 15” - Bệnh nhân hôn mê + Glucose 15-20g; hoặc bất kỳ - Lay và gọi tên bệnh nhân 2 lần thức ăn nào có carbohydrat - Nếu bệnh nhân không trả lời: + Kiểm tra lại G máu sau 15 phút + Nhờ người khác gọi cấp cứu + Lặp lại điều trị nếu G máu < 70 + Tiêm glucagon mg/dl + Ăn đầy đủ khi đã ổn định để ngừa hạ G tái diễn

Sơ đồ 1. Điều trị hạ glucose máu ở bệnh nhân tỉnh và bệnh nhân hôn mê

Sau điều trị đầy đủ hạ G máu, bệnh nhân phút), 6% hoàn toàn không tiêm và 4% chỉ thường cảm thấy vẫn không khỏe, và nếu cho tiêm dung môi hoặc tiêm không khí. bệnh nhân ăn cho đến khi họ cảm thấy khỏe 5.2. Kỹ thuật và thuốc mới: bút tiêm thì họ lại thường ăn quá nhiều. Bệnh nhân cần glucagon dùng ngay và glucagon dùng qua biết ở mức G máu nào thì cần phải thông báo đường mũi ngay cho bác sĩ. 5.2.1. Bút tiêm glucagon dùng ngay (ready- Tỉ lệ sử dụng glucagon ở bệnh nhân sử to-use glucagon pen) dụng insulin và ở ngoài bệnh viện rất thấp. Dasiglucagon - chất tương tự glucagon hòa Glucagon hiện có dưới dạng tiêm, tuy nhiên tan, và một loại glucagon hòa tan không màu glucagon không ổn định ở dạng dịch vì thế sau khác có thể dùng ngay đang được phát triển để khi pha xong cần phải tiêm ngay. Việc sử dụng điều trị hạ glucose máu cấp. Cả 2 đều ở dạng glucagon muộn hay sai có thể gây kết cục xấu bút tiêm trộn sẵn. Kết quả nghiên cứu dược và làm chậm việc điều trị tích cực sau đó. Một động học và dược lực học pha 2 của nghiên cứu về việc bố mẹ bệnh nhân ĐTĐ típ Dasiglucagon cho thấy G huyết tương tăng 1 sử dụng bộ kit glucagon cho thấy 69% gặp nhanh  20 mg/dL trong 9-14 phút, và tăng  khó khăn khi sử dụng, mất 2 ½ phút để tiêm 70 mg/dL trong vòng 6-10 phút, tương tự như glucagon (thay đổi từ 30 giây đến hơn 12 loại glucagon hoàn nguyên (reconstituted).

33 Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 46 - Naêm 2021

Một nghiên cứu pha 2 khác về glucagon dạng chăm sóc bệnh ĐTĐ (DSME: diabetes self- dung dịch có tính ổn định cũng cho thấy G management education). huyết tương tăng > 70 mg/dL ở 7/7 bệnh nhân DSME là một tiến trình cung cấp các kiến sau thời gian trung bình 11,3 phút và các triệu thức, kỹ năng và khả năng cần thiết cho việc chứng hạ G máu biến mất sau 20 phút. tự chăm sóc. Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1 bị hạ G máu không Hệ thống nâng đỡ tự chăm sóc bệnh ĐTĐ nặng, khi so sánh với uống viên G thì sử dụng (DSMS: Diabetes self-management support) glucagon hòa tan trong dung môi không phải giúp bệnh nhân áp dụng và duy trì liên tục các nước, liều thấp (nonaqueous, mini-dose kỹ năng và hành vi cần thiết cho việc tự chăm glucagon) cũng làm tăng G máu tương đương. sóc bệnh ĐTĐ. 5.2.2. Glucagon dùng qua đường mũi Có 4 thời điểm giáo dục cách tự chăm sóc Loại glucagon mới dùng qua đường mũi đã được phát triển và đang được thử nghiệm để bệnh ĐTĐ: lúc được chẩn đoán bệnh, lúc thay thế loại glucagon tiêm. Chế phẩm này gồm thăm khám hàng năm, khi có các biến chứng bột khô glucagon chứa phospholipid (để tăng mới và ảnh hưởng đến khả năng tự chăm sóc, hấp thu) và cyclodextrin (chất phụ gia) được và khi chuyển bệnh nhân đến một sơ sở chăm trình bày dưới dạng xịt mũi định liều và dùng sóc mới. một lần duy nhất (single-use nasal dosing Việc phát hiện các biến chứng ĐTĐ và các device) vì thế không cần chuẩn bị trước khi yếu tố ảnh hưởng đến việc tự chăm sóc khác dùng, chỉ cần đưa dụng cụ vào mũi rồi ấn piston. phải được xem là chỉ điểm quan trọng để có sự Một nghiên cứu so sánh thời gian cần để G lưu tâm và can thiệp kịp thời. máu  70 mg/dL hoặc  20 mg/dL so với giá trị Các chiến lược dự phòng hạ G máu ở bệnh ban đầu giữa glucagon tiêm bắp với glucagon xịt nhân ĐTĐ típ 2 bao gồm: mũi cho thấy đường tiêm bắp tác dụng nhanh - Giáo dục bệnh nhân, người thân và nhân hơn (13 phút so với 16 phút, p< 0,001). viên y tế về hạ G máu: triệu chứng, yếu tố 5.3. Giúp bệnh nhân tự điều trị thông nguy cơ, tự theo dõi, cách sử dụng glucagon. qua giáo dục và hợp tác - Không nên chỉ chú trọng vào kiểm soát G Trong hướng dẫn điều trị bệnh ĐTĐ của Trường môn Thầy thuốc Hoa Kỳ, thầy thuốc máu mà còn phải lưu ý đến việc hạn chế nguy cơ cần khuyến khích bệnh nhân có cuộc sống hạ G máu khi thảo luận các phương thức điều trị lành mạnh (ngừng thuốc lá, tập thể dục, tiết hạ G máu với bệnh nhân và người nhà… thực, và đạt cân nặng lý tưởng). 5 .4. Ti ế t th ực và dinh dưỡng Một khuyến cáo khác nhằm giúp bệnh ADA đưa ra các khuyến cáo về dinh dưỡng nhân thay đổi lối sống là việc giáo dục cách tự cho bệnh nhân ĐTĐ như sau: Bảng 7. Khuyến cáo dinh dưỡng của ADA cho ĐTĐ típ 1 và ĐTĐ típ 2 ĐTĐ típ 1 ĐTĐ típ 2 Liệu pháp insulin phải được tích hợp vào chế Cần khuyến khích bệnh nhân thay đổi lối độ tiết thực và hoạt động thể lực. sống: giảm năng lượng đưa vào, hạn chế chất béo chuyển (trans) và chất béo bão hòa, cholesterol và muối; tăng cường hoạt động thể lực để cải thiện glucose máu, lipid máu và huyết áp. Bệnh nhân sử dụng insulin tác dụng nhanh Theo dõi glucose máu để biết việc điều chỉnh tiêm dưới da hay bơm tiêm cần điều chỉnh thức ăn và bữa ăn đạt được mục tiêu kiểm liều insulin theo các bữa ăn (chính, phụ) dựa soát không hoặc phải phối hợp thuốc với chế trên lượng carbohydrate trong khẩu phần ăn độ tiết thực. Bệnh nhân dùng liều insulin cố định hàng

34 Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 46 - Naêm 2021

ngày: cần ăn lượng carbohydrate hằng định và cần lưu ý đến thời gian ăn và số lượng. Khi có kế hoạch hoạt động thể lực, nên điều chỉnh liều insulin. Nếu hoạt động thể lực không được dự liệu trước thì cần bổ sung thêm carbohydrate. Mục tiêu điều trị chính trong bệnh đái tháo Tập aerobic vào thời điểm cuối ngày làm đường là đạt được G máu trong giới hạn bình tăng nguy cơ hạ G máu ban đêm. Glucose máu thường hay gần bình thường; trong đó thay đổi trước khi luyện tập nên ở mức 126-180 mg/dL thức ăn và chế dộ dinh dưỡng có vai trò quan (7,0-10,0 mmol/L), và nếu giảm thấp nên sử trọng làm giảm G máu sau ăn vì lượng dụng carbohydrate để đưa lên mức này. carbohydrate trong bữa ăn là yếu tố quyết định Nên sử dụng carbohydrate nếu thời gian chính nồng độ G máu sau ăn. Chế độ tiết thực tập luyện kéo dài hơn 30 phút. Sử dụng ít carbohydrate có thể là một cách áp dụng hợp carbohydrate để bổ sung lượng glycogen sau lý để làm giảm G máu sau ăn. Tuy nhiên, thực luyện tập và ăn bữa ăn nhẹ khi đi ngủ để giảm phẩm có carbohydrate lại là nguồn quan trọng nguy cơ hạ glucose máu ban đêm. Cần điều cung cấp năng lượng, chất xơ, các vitamin, chỉnh liều insulin như giảm liều insulin của muối khoáng và là thành phần tạo cảm giác bữa ăn ngay trước thời điểm luyện tập và giảm ngon miệng khi ăn. liều insulin nền lúc ngủ tối ở bệnh nhân chích 5.5. Vận động insulin nhiều mũi hoặc giảm tốc độ chuyền ở Cần tránh hạ G máu khi vận động. Vận bệnh nhân dùng bơm tiêm insulin liên tục. động làm tăng sử dụng G của cơ vân vì thế làm tăng nguy cơ hạ G máu. Các yếu tố nguy TÀI LIỆU THAM KHẢO cơ của hạ G máu liên quan đến vận động là: 1. American Diabestes Association (2021), thời gian hoạt động thể lực kéo dài, cường độ Glycemic targets, Standards of Medical và cách thức hoạt động khác bình thường (ví Care in Diabetes 2021, Diabetes Care , dụ hàng ngày bệnh nhân đi bộ nhưng hôm 44, Supp 1, pp. S73-S85. nay chuyển qua chạy), không cung cấp đủ 2. Cryer PE (2003), Glucose homeostasis carbohydrate khi đã chích insulin với liều and hypoglycemia, Williams Textbook of tương ứng với mức độ hoạt động ít hay không Endocrinology, Tenth Edition, Saunders, hoạt động nặng; có bệnh lý thần kinh tự chủ pp.1585-1618. với hạ G máu không có dấu báo trước, không 3. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J et al thử G máu trước và trong khi luyện tập. Nguy (2018), Management of hyperglycemia in cơ hạ G máu có thể giảm nếu bệnh nhân kiểm type 2 diabetes, 2018. A consensus report tra G máu trước và 30 phút sau khi ngừng by the ADA and the EASD, Diabetologia, luyện tập. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729- Ở bệnh nhân ĐTĐ, thời gian luyện tập 5. cộng dồn là 150 phút/tuần; tuy nhiên ở những 4. Faradji RN, Uribe-Wiechers A (2019), bệnh nhân bị hạ G máu nặng nên tránh luyện Hypoglycemia: diagnosis, management, tập trong vòng 24h sau đó vì nguy cơ hạ G and prevention, The Diabetes Texbook: nặng tái phát rất cao. Những bệnh nhân có G Clinical Principles, Patient Management máu < 70 mg/dL cần cảnh giác hạ G máu tái and Public Health Issues, Springer, pp. phát và cần có các biện pháp bảo đảm an toàn 629-654. cho bệnh nhân. 5. Gerich JE (2001), Hypoglycemia, Các khuyến cáo ngăn ngừa hạ glucose máu Endocrinology, Fourth Edition, W.B. do luyện tập Saunders Company, Vol 1, pp. 921-940.

35