Universidade Federal Do Rio Grande Do Norte Centro De Biociências Departamento De Fisiologia Pós-Graduação Em Psicobiologia
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE BIOCIÊNCIAS DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA PÓS-GRADUAÇÃO EM PSICOBIOLOGIA LUIZ EDUARDO MATEUS BRANDÃO AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DO EXTRATO DE Passiflora cincinnata Masters EM CAMUNDONGOS: EFEITOS NA ANSIEDADE E POTENCIAL NEUROPROTETOR Aluno: Luiz Eduardo Mateus Brandão Orientadora: Profª. Drª. Alessandra Mussi Ribeiro Co-orientador: Prof. Dr. José Ronaldo dos Santos NATAL/RN 2015 LUIZ EDUARDO MATEUS BRANDÃO AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DO EXTRATO DE Passiflora cincinnata Masters EM CAMUNDONGOS: EFEITOS NA ANSIEDADE E POTENCIAL NEUROPROTETOR Dissertação apresentada ao Programa de Pós- graduação em Psicobiologia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito para obtenção do título de Mestre em Psicobiologia (Área Fisiológica). ORIENTADORA: Profª. Drª. Alessandra Mussi Ribeiro NATAL 2015 Catalogação da Publicação na Fonte. UFRN / Biblioteca Setorial do Centro de Biociências Brandão, Luiz Eduardo Mateus. Avaliação dos efeitos do extrato de Passiflora cincinnata Masters em camundongos: efeito na ansiedade e potencial neuroprotetor / Luiz Eduardo Mateus Brandão. – Natal, RN, 2015. 111 f.: il. Orientadora: Profa. Dra. Alessandra Mussi Ribeiro. Coorientador: Prof. Dr. José Ronaldo dos Santos Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Centro de Biociências. Programa de Pós-Graduação em Psicobiologia. 1. Doença de Parkinson. – Dissertação. 2. Ansiedade. – Dissertação. 3. Neuroproteção. – Dissertação. I. Ribeiro, Alessandra Mussi. II. Santos, José Ronaldo dos. III. Universidade Federal do Rio Grande do Norte. IV. Título. RN/UF/BSE-CB CDU 616.858 TÍTULO: Avaliação dos efeitos do extrato de Passiflora cincinnata Masters em camundongos: efeitos na ansiedade e potencial neuroprotetor. AUTOR: Luiz Eduardo Mateus Brandão DATA DA DEFESA: 22/05/2015 BANCA EXAMINADORA: _______________________________________________________ Prof.ª Dr.ª MÁRCIA RENATA MORTARI Universidade Federal de Brasília, DF _______________________________________________________ Prof.ª Dr.ª ALESSANDRA MUSSI RIBEIRO Universidade Federal do Rio Grande do Norte, RN _______________________________________________________ Prof.ª Dr.ª ELAINE CRISTINA GAVIOLI Universidade Federal do Rio Grande do Norte, RN Agradecimentos Após dois anos de erros e acertos, volto para esta folha em branco, com o também está repleto de gratidão. E é com esse sentimento que escrevo e dedico as palavras abaixo: Sou grato aquelas pessoas que sempre estiveram ao meu lado, que me fizeram enxergar o futuro com bons olhos, que me extenderam a mão em momentos de necessidade, que me emprestaram um ombro amigo nos momentos de aflição e que me forneceram o conforto de um abraço pelo simples sentimento de amar. Sou grato a você que perdeu um momento do seu dia para me emprestar um sorriso; que chegou ao meu lado para perguntar como vai o meu dia; que me ensinou sobre novos assuntos e que me forneceu palavras de sabedoria mesmo sem portar um diploma. Sou grato a vocês que me fizeram ser uma pessoa melhor, seja fornecendo bons ou maus exemplos. São muitos nomes a serem citados, bem como eventos e situações a serem lembrados. Ao olhar para todos vocês, fico feliz em me deparar com semblantes antigos e familiares, mas também com novos rostos. Obrigado a todos vocês que continuaram em minha vida e aos que acabaram de chegar. Vocês foram e serão para mim fontes de força e motivação! MUITO OBRIGADO! iv RESUMO Os transtornos de ansiedade e a doença de Parkinson são patologias que atingem uma grande parcela da população. Grande parte das alternativas terapêuticas para essas patologias não contribui para melhora de todos os aspectos clínicos e/ou acarreta efeitos colaterais indesejáveis, havendo assim uma grande demanda para o desenvolvimento de novos fármacos. A Passiflora cincinnata Mast., planta conhecida popularmente por “maracujá do mato”, “maracujá tubarão” ou “maracujá mochila”, é uma espécie nativa presente em diversos estados brasileiros. As espécies do gênero Passiflora são muito conhecidas por suas flores vistosas, seus frutos comestíveis de sabor marcante e por suas propriedades sedativas, tranquilizantes e ansiolíticas relatadas pela medicina popular. São plantas que apresentam compostos orgânicos importantes como fenóis, glicosídeos cianogênicos, alcalóides e flavanóides, sendo estes responsáveis pelas atividades ansiolítica, antioxidante, antiinflamatória, anti- hiperglicêmica, entre outras quando testadas em mamíferos. Apesar disto, poucos são os estudos realizados no sentido de investigar os possíveis efeitos biológicos in vivo do extrato da espécie Passiflora cincinnata Mast. Então, neste estudo avaliamos o efeito do extrato alcoólico desta planta na ansiedade e em um modelo animal da doença de Parkinson. O extrato etanólico de P. cincinnata não acarretou alterações significativas nos parâmetros clássicos relacionados com ansiedade no labirinto em cruz elevado, tanto para o tratamento agudo como para o crônico. Em relação ao potencial neuroprotetor, como demonstrado anteriormente por nosso grupo, a administração de injeções repetidas de reserpina induz prejuízos motores progressivos, como o aumento no tempo de catalepsia em barra, aumento da frequência de tremor de mandíbula e mastigação no vácuo, e redução na velocidade média dos animais no campo aberto, bem como inibiu a produção de tirosina hidroxilase em células do SNpc. Além disso, este tratamento promoveu prejuízo na evocação da memória aversiva nos camundongos submetidos a esquiva discriminativa no labirinto em cruz elevado. De forma inesperada, a administração de passiflora também acarretou prejuízo na evocação da memória. Em contrapartida, a injeção concomitantemente com extrato etanólico de P. cincinnata, foi capaz de retardar o surgimento de déficits motores avaliados pela catalepsia em barra, e mais, reverteu o déficit na produção de TH na SNpc. Palavras-chave: Produtos naturais, Passiflora cincinnata, Ansiedade, Doença de Parkinson. v Abstract Anxiety disorders and Parkinson’s disease (PD) affect a large portion of the world population. Indeed, therapeutic alternatives available do not contribute to improve most clinical conditions and/or are linked with undesirable side effects. Thus, there is a great demand for the development of new drugs to treatment of these diseases. Passiflora cincinnata Mast. is a native species present in several Brazilian states, popularly known as “maracujá do mato”, “maracujá tubarão” or “maracujá mochila”. Additionally, species of Passiflora genus are traditionally known for their exotic flowers, edible fruits with pronounced flavor and for their sedative, tranquilizer and anxiolytic properties reported by folk medicine. These plants possess important organic compounds such as phenols, cyanogenic glycosides, flavonoids and alkaloids, which are responsible for the anxiolytic, antioxidant, anti-inflammatory, anti- hyperglycemic, among others activities when tested in mammals. Despite this fact, only a few studies have been conducted to investigate the possible in vivo biological effects of Passiflora cincinnata Mast extracts. Thereby, in this study we evaluated the effects of the alcoholic extract of this plant in anxiety and PD animal model. Mice acutely or chronically administered with ethanolic extract of P. cincinnata do not showed any anxiogenic- or anxyolitic-like effect in elevated plus maze (EPM). In order to reproduce PD symptom’s in mice, we administered repeated injections of reserpine which progressively induced motor impairments such as increase in catalepsy, oral movements, and reduction of the average speed of the animals in the open field, as well as depleted dopamine prodution in SNpc cells. Furthermore, this treatment resulted in the loss of aversive memory recall in mice when undergoing PMDAT. Yet, passiflora group also show this amnesic profile. However, animals treated concomitantly with the alcoholic extract of Passiflora cincinnata Mast. showed higher latency for the onset of motor impairment evaluated by catalepsy. Thus, our results shows that the alcoholic extract of the plant P. cincinnata was able to delay the onset of the catalepsy induced by reserpine administration, plus reverted the depletion of dopamine production in SNpc cells. Keywords: Natural products, Passiflora cincinnata, Anxiety, Parkinson’s Disease vi Sumário RESUMO.................................................................................................................................... v LISTA DE FIGURAS ............................................................................................................... ix 1. INTRODUÇÃO ..................................................................................................................... 1 1.1. Produtos Naturais ........................................................................................................ 1 1.2. O gênero Passiflora ..................................................................................................... 2 1.2.1. Passiflora cincinnata Masters ............................................................................. 4 1.3. Ansiedade ..................................................................................................................... 5 1.4. Doença de Parkinson .................................................................................................. 8 2. OBJETIVOS ....................................................................................................................... 16 2.1. Objetivo Geral