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Variants De La Portion Fc Des Igg Cartographie Et Analyse Brevets, Confrontation Aux Biomédicaments En Développement Et Proposition D’Une Nouvelle Nomenclature

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Variants De La Portion Fc Des Igg Cartographie Et Analyse Brevets, Confrontation Aux Biomédicaments En Développement Et Proposition D’Une Nouvelle Nomenclature UNIVERSITÉ FRANÇOIS – RABELAIS DE TOURS ÉCOLE DOCTORALE SSBCV GICC - UMR CNRS 7292 THÈSE présentée par : Jérémy POTTIER soutenue le : 16 Décembre 2016 pour obtenir le grade de : Docteur De L’uNiversité FraNçois – RabeLais de Tours Discipline/ Spécialité : Science de la vie, Immunologie Variants de la portion Fc des IgG Cartographie et analyse brevets, confrontation aux biomédicaments en développement et proposition d’une nouvelle nomenclature THÈSE dirigée par : M. WATIER Hervé Professeur des Universités, Univ. François-Rabelais de Tours RAPPORTEURS : M. BRUHNS Pierre Directeur de Recherche INSERM, Institut Pasteur, Paris M. ROMAGNE François Directeur Scientifique MI-mAbs, Professeur Univ. d’Aix-Marseille JURY : M. BRUHNS Pierre Directeur de Recherche INSERM, Institut Pasteur, Paris Mme CERUTTI MartiNe Responsable de l’équipe Baculovirus et Thérapie, CNRS M. COLLIN Matthieu Directeur Propriété Intellectuelle, Inserm Transfert Mme GUIVARC’H NathaLie Professeur des Universités, Univ. François-Rabelais de Tours M. ROMAGNE FraNçois Directeur Scientifique MI-mAbs, Professeur Univ. d’Aix-Marseille Mme VELGE-ROUSSEL FLoreNce Maître de conférences, Univ. François-Rabelais de Tours M. WATIER Hervé Professeur des Universités, Univ. François-Rabelais de Tours Remerciements Je tiens tout d’abord à remercier les membres de mon jury d’avoir pris de leur temps pour évaluer mon travail. Je voudrais remercier mon directeur de thèse, le Professeur Hervé Watier, de m’avoir accueilli pour mon stage de fin de Master II il y a 3 ans, et de m’avoir fait confiance pour continuer l'aventure en thèse depuis. J'ai appris beaucoup durant ces trois ans à vos côtés et je vous en suis très reconnaissant. Cette thèse a été enrichissante autant humainement que professionnellement, et j’en garderai de très bons souvenirs. Je vous remercie également de m’avoir permis de traverser trois fois l’Atlantique pour participer au Keystone, où là encore j’ai des souvenirs inoubliables. Encore merci pour tout, et j'espère que nous aurons encore la chance de travailler ensemble dans le futur. Je voudrais ensuite particulièrement remercier l'ensemble de la cellule de pilotage du LabEx MAbImprove, dans laquelle j'ai passé 3 merveilleuses années. Marc, merci pour tout, pour ta bonne humeur, pour tes conseils, pour avoir été là chaque jour ! J'espère que Brest remontera en L1 à la fin de l’année ! Arnaud, je ne t'oublie pas, merci pour l'accueil et pour tout au LabEx, j'espère que tu t'épanouis dans ta pharmacie à Châteauroux. Annie, tu nous as longtemps tous maternés au LabEx, et je t'en remercie beaucoup. Je remercie également Marc Ohresser de m'avoir accueilli et encadré durant mon stage de Master II. Je voudrais également remercier pour leur sympathie les arrivants plus récents et ceux qui ont été de passage, Sophie, Joan, Audrey, Elodie, Christine, Denis, Alexandra, Philippe. J'ai également une pensée pour tous les stagiaires passés durant mes 3 années de thèses. Line, Antoine, Natacha, Rémi, Manon, Léa, François, Sophie, Romane, Christophe, Valentin, j'espère que tout va bien pour vous et que vos projets se réalisent comme prévu ! Christophe, je te souhaite également bon courage pour la thèse ! Je remercie également tous les membres du LabEx MAbImprove, pour leurs mots toujours sympathiques, et pour les retraites scientifiques qui resteront des moments inoubliables ! Je souhaite également remercier toute l'UMR 7292 et particulièrement l'équipe FRAME. Gilles et Valérie, merci pour vos conseils et votre sympathie. Les copains de galère, pardon, de doctorat, Claire, Guigui, Diana, Mira, Ludo, Camille, merci pour votre soutien, pour les kebabs au Mik Mak, pour les afters de congrès... Je vous souhaite tout le meilleur et j'espère que vos projets de thèse et surtout hors-thèse se réaliseront comme vous l'entendez. Au plaisir de se recroiser rapidement à Tours ou ailleurs ! Je voudrais enfin particulièrement remercier le Professeur Thierry Moreau pour ses conseils notamment sur PyMOL. Je suis loin d'être devenu un pro de ce dernier, mais tes conseils m'ont grandement aidé, et des dizaines de figures en sont sorties, comme tu pourras le voir dans ce manuscrit ! Je voudrais également remercier le Professeur Denis Maurel pour ses précieux conseils sur les bases de données. IgVarImprove ne serait rien sans nos entretiens et sans vos précieux conseils. Je veux maintenant remercier tous mes amis et mes proches, qui ont toujours été là pour moi : Noémie, nono, petit bout, nonolabricot41… Que dire. Deux ans que tu es là chaque jour physiquement ou virtuellement à mes côtés. Durant ces deux ans nous n'avons pas vécu que des évènements heureux, mais ensemble nous avons toujours tenu bon. Je suis très fier de ce que tu as réalisé l'année passée, et je sais que dans 5 ans tu feras la meilleure des orthophonistes. Enfin, je te remercie de m'avoir toujours soutenu durant ces deux ans, de m'avoir reboosté quand parfois j'accusais le coup, d'avoir pris du temps pour moi quand ta prépa ne t'en laissait pas forcément. Tu le sais déjà, mais je t'aime. Boubou, Tinmar, Francky, N'amour, Thibault, Pougn, Laulau, Adeline. Vous détaillez à chacun les raisons qui font que j'ai envie de vous remercier serait très long, et ma thèse l'est assez… Mais je résumerais en vous remerciant d'avoir été là depuis ces très nombreuses années, pour ces soirées mémorables, ces longues discussions, ces soirées de geekages, ces lendemains difficiles… Plus personnellement, mon Boubou, j'espère que tu te sortiras de tout ça rapidement, tu nous manques. Tinmar, j'espère que ton entreprise va décoller rapidement, tu le mérites ! Francky, bonne chance à Orléans, je sais que tu t'en sortiras. A bientôt sur Tours ou sur le PSN ! N'amour et Thibault, je vous souhaite tout le bonheur possible, vous le méritez ! Prenez bien soin loin de l'un autre, ou vous aurez à faire à moi. Pougn et Laulau, tout pareil, prenez bien soin de vous, et surtout de momo ! Pougn j'ai un reste de sky à finir si tu veux passer… ! Adeline, on ne se voit pas autant que je le souhaiterais, mais je sais qu'avec les chevaux c'est compliqué de te libérer ! En tout cas bon courage pour la fin de tes études. A tous, je m'en vais pour quelques temps, mais j'espère qu'on se reverra rapidement à chacun de mes passages sur Tours. Merci à tout l'US Monnaie et principalement aux copains séniors pour ces très belles années de football. La double montée restera pour longtemps je le sais mon meilleur souvenir de foot ! Je m'en vais loin, mais je continuerais à suivre vos résultats, ne me décevez pas ! Je terminerais par remercier ceux sans qui je n'aurais rien pu faire. Maman, Papa, Julien je vous remercie pour tout ce que vous avez fait pour moi jusque là. Vous avez toujours été présents quand j'en avais besoin, m'avez toujours soutenu (même quand vous ne comprenez pas forcément ce que je fais… !), et sans vous je sais que je ne serais pas allé aussi loin. Merci encore. Je vous aime. Je remercie également l'ensemble de ma famille, qui m'a toujours encouragé à faire ce que j'aimais. Résumé Plus de 40 ans après la découverte de la technologie des hybridomes, une soixantaine d’anticorps monoclonaux thérapeutiques IgG ou assimilés sont aujourd’hui commercialisés. Leur succès découle de leur humanisation, en particulier celle de la portion Fc qui dérive de différents variants humains naturels, isotypes et allotypes. Depuis quelques années, apparaissent sur le marché de nombreux anticorps comportant des portions Fc artificiellement modifiées dans le but de moduler diverses propriétés pharmacologiques (propriétés cytolytiques, demi-vie, stabilité, etc.), dont certaines ont été particulièrement étudiées suite aux travaux de notre équipe. Les variants Fc sont protégés par des technologies brevetées dont on connaît mal l’étendue, qui ne font pas nécessairement l’objet de publications scientifiques, et dont la raison d’être reste méconnue des chercheurs et plus encore des professionnels de santé. Nous avons donc entrepris de réaliser une cartographie et une analyse fine des brevets traitant des modifications dans la portion Fc des IgG. Cette analyse a été menée de front avec une étude bibliographique détaillée, car les données scientifiques décrites dans les brevets sont toujours à considérer avec prudence, les demandes de brevets n’étant pas revues par des pairs. Nous avons eu l’occasion d’ailleurs d’épingler certaines dérives, comme celle de considérer qu’il pourrait y avoir plus de 4 sous-classes d’IgG dans l’espèce humaine (jusqu’à 19 dans certaines revendications…). Nous avons rassemblé un corpus de 998 brevets décrivant des variants Fc, dont l’analyse macroscopique fait apparaître une répartition croissante depuis 1988, avec une accélération des dépôts ces 3 dernières années, confirmant l’intérêt grandissant de l’industrie pharmaceutique pour ce sujet. L’analyse microscopique a été réalisée sur les 317 premiers brevets du corpus, permettant d’indexer 5038 variants Fc dans la base IgVarImprove que nous avons développée et qui permet de lier chaque variant moléculaire aux propriétés biologiques décrites dans la partie « Exemples » des brevets. La majorité des variants concerne la sous-classe IgG1, avec des variations peptidiques du domaine CH2 destinées à moduler les propriétés effectrices des anticorps, que l’on retrouve aujourd’hui dans des molécules commercialisées comme le védolizumab. L’analyse d’un sous-ensemble de 103 brevets du corpus entier, tous ceux qui décrivent des variants Fc d’IgG4, a été réalisée de façon exhaustive, et nous a permis d’indexer 537 variants moléculaires. Contrairement au corpus entier, ces variants moléculaires visent davantage à moduler la stabilité de la molécule, en lien avec le phénomène d’échange d’hémi- IgG propre aux IgG4.
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