ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2017, Vol. 89, N 6

Thes Hhisi tory of Bbiochemisiochemistry

ДЛЯ ЧОГО ПОТРІБНІ ЦИРКАДНІ РИТМИ, АБО ЯК ЗМІНИТИ ХІД «БІОЛОГІЧНОГО ГОДИННИКА»

Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р. С. В. Комісаренко, С. І. Романюк

І нститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ

2 жовтня Нобелівський комітет при Каролінському медичному інституті оголосив імена лау- реатів Нобелівської премії з фізіології і медицини за 2017 рік. Ними стали троє американських учених: Джеффрі Холл (Jeffrey C. Hall), Майкл Росбаш (Michael Rosbash) і Майкл Янг (Michael W. Young). На- городу їм присуджено «за відкриття молекулярних механізмів, що контролюють циркадний ритм».

орічне оголошення лауреатів премію назвали Карла Фрістона (Karl J. Friston), Нобелівських премій без пере­ професора Центру нейровізуалізації Wellcome Щ більшення є найбільш очікуваною Trust при Університетському коледжі Лондо- подією у науковому світі, яка завжди привертає на (Велика Британія) за його значний внесок у до себе пильну увагу всього суспільства. Цього методи аналізу зображень мозку, в тому числі року 116-й нобелівський тиждень у Стокгольмі зображень, одержаних за допомогою магнітно- розпочався 2 жовтня з оголошення Нобелівським резонансної томографії. По-третє, Нобелівську комітетом при Каролінському медичному премію могли б отримати Юань Чан (Yuan інституті імен лауреатів Нобелівської премії Chang) та її чоловік Патрік Мур (Patrick S. з фізіології і медицини. Список номінантів Moore) зі школи медицини Пітсбурзького на премію містив 361 ім’я вчених, які зробили університету (Пенсильванія, США) за відкриття найвагоміші відкриття в цій галузі. За умовами вірусу герпесу людини 8 (HHV8 або KSHV), що заповіту засновника Нобелівської премії шведсь- спричинює саркому Капоші – злоякісне новоут- кого підприємця і винахідника Альфреда Нобе- ворення шкіри, яке трапляється у 40–60% людей ля (1833–1896) цей список тримається в секреті і зі СНІДом [1]. може бути оприлюднений тільки через 50 років. Крім того, багато хто, зокрема й автори Напередодні оголошення рішення Нобе­ статті, очікував, що Нобелівську премію дадуть лівського комітету відома своїми прогнозами за відкриття технології редагування геному ме- компанія Clarivate Analytics, яка нещодавно тодом CRISPR/Cas. Цей метод відкрив унікальні відокремилася від Thomson Reuters, назвала можливості для точного, швидкого і дешевого найімовірніших претендентів на Нобелівську внесення змін у геном (gene editing) практично премію з фізіології та медицини 2017 р. По- будь-яких організмів і, зрозуміло, може бути перше, це Льюїс Кентлі (Lewis C. Cantley), ди- використаний в молекулярній медицині (генній ректор Центру раку Сандри і Едуарда Мейєр при терапії) та в сучасних біотехнологіях. Цими Медичній школі Корнельського університету вченими могли бути насамперед Дженніфер (Weill Cornell Medicine) у Нью-Йорку (США), Дудна (Jennifer Doudna) з Каліфорнійського який відкрив сигнальний шлях фосфоінозитид- університету в Берклі (США) та французька 3-кінази (PI3K) і з’ясував його роль у рості дослідниця Еммануель Шарпентьє (Emmanuelle пухлин. По-друге, ймовірним кандидатом на Charpentier), яка працює в Інституті інфекційної

© 2017 Komisarenko S. V., Romaniuk S. I. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

63 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2017, Vol. 89, N 6

біології Товариства Макса Планка (Берлін, Холл одержав ступінь магістра у Вашингтонсь- Німеччина) та Університеті Умео (Швеція). кому університеті в Сіетлі (штат Вашингтон) і Однак і цього року прогнози експертів не був рекомендований до вступу в аспірантуру справдилися. Лауреатами 108-ї Нобелівської при відділі генетики цього університету, де премії з фізіології та медицини (212–214 за рахун- працював під керівництвом Лоренса Сендле- ком) стали троє американських учених: Джеффрі ра (Laurence Sandler). У 1971 р. Джеффрі Холл Холл (Jeffrey C. Hall), Майкл Росбаш (Michael захистив дисертацію і почав працювати в Rosbash) та Майкл Янг (Michael W. Young). Се- лабораторії Сеймура Бензера (Seymour Benzer) кретар Нобелівського комітету з фізіології та ме- в Каліфорнійському технологічному інституті дицини Томас Перлманн (Thomas Perlmann) ого- (Пасадена, штат Каліфорнія). З 1974 р. і до вихо- лосив мотивування рішення про нагородження: ду на пенсію у 2008 р. він працював у Брандейсь- вчені були удостоєні цієї престижної нагороди кому університеті (Уолтем, штат Массачусетс), у «за відкриття молекулярних механізмів, що кон- 2004–2012 рр. за сумісництвом – в Університеті тролюють циркадний ритм». Згідно з офіційним Мена (Ороно, штат Мен). Джеффрі Холл наго- прес-релізом, лауреати «змогли проникнути все- роджений медаллю Американського генетично- редину «біологічного годинника» та визначити го товариства, є членом Національної академії внутрішні механізми його роботи. Їх відкриття наук США (2003), його відзначено премією Гру- розкривають як рослини, тварини та люди бера в галузі нейрології (2009), премією Луїзи синхронізують свої біологічні ритми зі змінами, Гросс Хорвіц Колумбійського університету що відбуваються на Землі» [2]. Церемонія наго- (2011), премією Мессрі Університету Південної родження лауреатів відбудеться за традицією 10 Каліфорнії, міжнародною премією канадського грудня у Стокгольмі в день смерті Альфреда Но- фонду Gairdner (2012), а також премією Шао в беля. Король Швеції Карл XVI Густав вручить галузі науки про життя та медицини (2013). Зараз лауреатам дипломи та золоті медалі, створені Джеффрі Холл проживає у сільській місцевості шведським скульптором Еріком Ліндбергом, штату Мен. Він залишив науку «через брак а наступного дня Нобелівський фонд перека- фінансування та збільшення інституційної же гроші на їхні банківські рахунки. У зв’язку корупції». Кошти від Нобелівської премії планує з падінням курсу шведської крони було прий­ передати благодійній організації, яка рятує нято рішення про збільшення в 2017 р. розміру домашніх тварин від повеней, спричинених ура- Нобелівської премії з 8 до 9 млн шведських крон ганами. (1,12 млн дол. США). 73-річний професор Майкл Морріс Росбаш Хто ж ці люди, яким у 2017 р. поталанило працює у США в Брандейському університеті отримати Нобелівську премію з фізіології та ме- в Уолтемі (штат Массачусетс), а також є дицини? дослідником Медичного інституту Говарда 72-річний заслужений професор біології Х’юза у Чеві Чейзі (штат Меріленд). Майкл Рос- у відставці Джеффрі Коннор Холл працював у баш народився 7 березня 1944 р. в Канзас-Сіті США в Брандейському університеті в Уолтемі (штат Міссурі) в сім’ї єврейських біженців, які (штат Массачусетс) та Університеті Мена в Оро- залишили нацистську Німеччину в 1938 р. Бать- но (штат Мен). Джеффрі Холл народився 3 травня ко Майкла був синагогальним кантором, а мати – 1945 р. у Нью-Йорку в сім’ї репортера агентства цитопатологом. Коли хлопчику виповнилося 2 Associated Press із Брукліна, дитинство провів у роки, родина переїхала до Бостона (штат Масса- передмісті Вашингтона (округ Колумбія). У 18 чусетс), а в 10 років він втратив батька, який по- років він вступив до Амхерстського коледжу мер від серцевого нападу. Майкл Росбаш плану- в Массачусетсі, де здобув ступінь бакалавра. вав стати математиком, але після курсу біології Джеффрі планував присвятити себе медицині, в Каліфорнійському технологічному інституті однак під час навчання в коледжі зацікавився ге- (Пасадена, штат Каліфорнія) та літньої прак- нетикою. Першим його вчителем був Філіп Івз тики в лабораторії Нормана Девідсона (Norman (Philip Ives), учень генетика Альфреда Стерте- Davidson) змінив свої наміри. Росбаш закінчив ванта (Alfred Sturtevant). Івз передав Холлу секре- Каліфорнійський технологічний інститут у ти роботи з дрозофілами — найпопулярнішим 1965 р. зі ступенем із хімії. За рахунок стипендії модельним об’єктом генетики. Пізніше Джеффрі Фулбрайта він упродовж року стажувався у

64 С. І. Романюк, С. В. Комісаренко

Фізико -хімічному інституті біології в Парижі і Янг здобув ступінь бакалавра з біології, а в в 1970 р. здобув ступінь PhD з біофізики в Мас- 1975 р. – докторський ступінь з генетики. Зго- сачусетському технологічному інституті. Після дом він перейшов до Медичної школи Стен- трьох років докторантури в галузі генетики в фордського університету (штат Каліфорнія), а Единбурзькому університеті (Велика Британія) через два роки (у 1978 р.) – до Рокфеллерівського Росбаш у 1974 р. почав працювати на факультеті університету в Нью-Йорку. Деякий час працю- Брандейського університету, де познайомився з вав також у Медичному коледжі Ейнштейна в Джеффрі Холлом, який став не лише співавтором Нью-Йорку. У 1984 р. отримав звання доцента, його наукових досліджень, а й другом. У 1980-х в 1988 р. – професора, у 2004 р. його було при- роках Росбаш одружився зі своєю аспіранткою значено віце-президентом з питань академічних Надею Абович (Nadja Abovich), нині має двох справ Рокфеллерівського університету. У 2007 р. дорослих дітей: доньку Таню та пасербицю Пау- він став членом Національної академії наук лу. Майкл Росбаш є директором Національного США і Американської академії мікробіології. центру поведінкової геноміки Брандейського Майкл Янг нагороджений стипендією Фон- університету, а з 1989 р. – ще й дослідником Ме- ду Андре та Белли Мейєр (1978), премією дичного інституту Говарда Х’юза в Чеві Чейзі Пітендріга/Ашоффа від Товариства досліджень (штат Меріленд). Крім того, він є співзаснов­ біологічних ритмів (2006), премією Грубера з ником та членом науково-консультативної ради нейрології (2009), премією Луїзи Гросс Хорвіц компанії Hypnion Inc. – дочірньої компанії Eli Колумбійського університету (2011), премією Lilly, що займається розробленням ліків проти Мессрі Університету Південної Каліфорнії розладів центральної нервової системи, а та- (2012), міжнародною премією канадського фон- кож доклінічною перевіркою ліків щодо їхньої ду Gairdner (2012), премією Шао у галузі науки здатності впливати на процеси сну, порушува- про життя та медицини (2013), XII щорічною ти циркадні ритми та спричинювати звикан- премією фонду Wiley в галузі біомедичних наук ня. Майкл Росбаш був нагороджений премією (2013). Ще в Техаському університеті Майкл для розвитку наукової кар’єри Національного зустрів свою майбутню дружину – Лорел Ек- інституту здоров’я (1976–1980), премією для хардт (Laurel Eckhardt), яка зараз є професором видатних випускників Каліфорнійського біології в Хантерському коледжі Університету технологічного інституту (2001), премією в Нью-Йорка. Вони мають двох доньок – Наталі галузі хронобіології «Правило Ашоффа» (2008), та Аріссу. премією Грубера в галузі нейрології (2009), Що ж саме відкрили цьогорічні лауреати премією Луїзи Гросс Хорвіц Колумбійського Нобелівської премії з фізіології та медицини? І університету (2011), міжнародною премією що взагалі таке циркадний ритм та «біологічний канадського фонду Gairdner (2012), премією годинник»? Мессрі Університету Південної Каліфорнії Циркадні ритми (від лат. circa і diem – «нав­ (2012), XII щорічною премією фонду Wiley в коло дня» або «протягом дня») – це циклічні галузі біомедичних наук (2013) та премією Шао коливання інтенсивності біологічних процесів у галузі науки про життя та медицини (2013). із періодичністю близько 24 год, яка відповідає 68-річний професор Майкл Уоррен Янг часу обертання нашої планети навколо своєї працює в Рокфеллерівському університеті в осі та пов’язана з процесом зміни дня і ночі. Нью-Йорку (США). Він народився 28 березня Циркадні ритми притаманні всім організмам, 1949 р. в Майямі (штат Флорида). Його бать- що живуть на планеті Земля: бактеріям, грибам, ки були далекі від науки: батько працював у рослинам, тваринам і людині. Якщо організм компанії з продажу алюмінію, мати – секретарем позбавити можливості відчувати зміну дня і в юридичній фірмі. Однак вони підтримували ночі (в умовах експериментальної лабораторії інтерес хлопчика до науки. Саме з книги або полярної ночі та полярного дня), він все одно Дарвіна, подарованої батьками, Майкл дізнався буде відтворювати циркадний ритм з тією самою про існування загадкового «біологічного го- періодичністю, зберігаючи чіткий режим сну та динника» і зацікавився цією темою. Згодом неспання. Біоритми можуть бути пов’язані не сім’я переїхала в Даллас (штат Техас). У Те- лише з добовими, а й з місячними та сезонними хаському університеті в Остіні в 1971 р. Майкл змінами. У різні пори року тривалість світлового

65 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2017, Vol. 89, N 6

дня різна, що спонукає біоритми змінюватися, дослідах з грибами Neurospora crassa, проведе- підлаштовуючись під певну пору року. Напри- ними в космосі [5]. клад, деякі тварини і рослини взимку впадають Однак, як саме влаштований цей точний у сплячку, чи анабіоз. «годинниковий механізм»? Це залишалося за- Сформувалося уявлення про складний гадкою протягом багатьох століть. молекулярний механізм – «біологічний годин- Лише в 1960-х роках розпочалося ак- ник», який керує змінами розумової активності, тивне вивчення молекулярного механізму поведінки, температури, серцевого ритму, «біологічного годинника». У 1969 р. вчений кров’яного тиску, складу крові, концентрації румунського походження Франц Халберг гормонів (зокрема, кортизолу, інсуліну та (Franz Halberg) з Міннесотського університету мелатоніну), обміну речовин тощо. Причо- в Міннеаполісі (США) запропонував назву му в різних органах і системах максимальна «хронобіологія» для науки, що вивчає циркадні активність спостерігається в різний час. На- ритми [6], і став одним з її фундаторів. Невдовзі, приклад, пік фізичної активності в людини в 1971 р., в цій галузі було зроблено значний про- припадає на ранній вечір, а різкий стрибок рив, і здійснили його Сеймур Бензер (Seymour кров’яного тиску – на ранній ранок (саме тому Benzer) із Каліфорнійського технологічного вранці серцеві напади та інсульти трапляються в університету в Пасадені (США) та його студент 2–3 рази частіше), а гормон росту виробляється словацького походження Рональд Конопка (Ron лише раз на добу, у фазі нічного сну. На роботу Konopka). Спостерігаючи за життєвим циклом цього «годинника» можуть впливати зовнішні плодових мушок – дрозофіл, Конопка виявив му- чинники, головним з яких є світло. Слід наго- тантних мух із порушеним циклом (вкороченим, лосити, що завдяки «біологічному годиннику» подовженим або аперіодичним). Дослідники при- живі організми не просто реагують на схід сон- пустили, що ці порушення спричинені мутацією ця, а здатні передбачати його [3]. в певному гені period, або скорочено per, і вия- Людство знало про існування біоритмів вили цей ген в Х-хромосомі [7]. Цікаво, що Сей- з давніх-давен. Згадки про періодичність явищ мур Бензер був фізиком за освітою й успішно живої природи трапляються ще в роботах працював у галузі напівпровідників, але, Гіппократа і Аристотеля, а вперше про циркадні зацікавившись генетикою, в 1950 р. відкрив но- ритми в живих організмів згадується в роботі вий метод рекомбінації бактеріофагів, а в 1961 р. Андростена (325 р. до н.е.) – вченого, який супро- разом з Френсісом Кріком довів триплетність ге- воджував Олександра Македонського в походах нетичного коду. На жаль, він помер у 2007 р., так і спостерігав зміну положення листя у тамарин- і не дочекавшись нобелівської нагороди за жод- да, або індійського фініка (Tamarindus indicus), не зі своїх великих відкриттів. Рональд Конопка протягом дня. Перший експериментальний до- помер у 2015 р. і також не міг претендувати на каз існування «відчуття часу» в живих істот Нобелівську премію. Тому цьогорічною премією було одержано в 1729 р. французьким астроно- було нагороджено вчених, які зробили другий, мом Жан-Жаком де Мераном, який спостерігав проте не менш важливий крок на шляху до роз- за ритмічним згортанням і розкриттям листя криття таємниці «біологічного годинника». мімози (Mimosa pudica) в умовах цілодобової У 1984 р. Джеффрі Холл і Майкл Росбаш, відсутності світла, а в 1834 р. відомий швей- які працювали в Брандейському університеті в царський ботанік Огюстен Декандоль визначив, Уолтемі, клонували ген period і визначили його що період рухів листя мімози коротший за добу нуклеотидну послідовність [8]. Разом з Рональ- і становить 22–23 год. У 1880 р. Чарльз Дарвін і дом Конопкою і колегами з Массачусетського та його син Френсіс зробили припущення про спад- Нью-Йоркського університетів вони виділили кову природу циркадних ритмів і експеримен- функціональну частину гена per, клонували тально довели це, схрещуючи рослини квасолі з її в бактеріях, а потім вставили за допомогою різними періодами циркадних ритмів (у гібридів плазмідних векторів мухам із мутаціями в гені довжина періоду відрізнялася від довжини per. Як наслідок було одержано мух з нормаль- періоду в обох батьків) [4]. Ендогенну природу ним циркадним ритмом [9]. Незалежно від них циркадних ритмів було остаточно підтверджено у тому самому 1984 р. це зробив і Майкл Янг вченими з Університету Нью-Йорка в 1984 р. у із Рокфеллерівського університету Нью-Йорка

66 С. І. Романюк, С. В. Комісаренко

[10]. У 1990 р. учень Росбаша Пол Хардін (Paul E-Box в активації гена period у 1997 р. з’ясував E. Hardin) помітив циклічні коливання протягом Пол Хардін [19], який тоді вже не працював з доби мРНК гена per, які відбувалися з певним зсу- Росбашем, а вперше послідовність E-Box вияви- вом у часі відносно коливань рівня протеїну PER, ли в 1985 р. Сусуму Тонегава (Susumu Tonegawa), що зростав протягом ночі (протеїн синтезував- лауреат Нобелівської премії з фізіології і меди- ся) та знижувався впродовж дня (протеїн руйну- цини 1987 р., який відкрив генетичний принцип вався під впливом певних факторів, у тому числі походження різноманітності антитіл, і Волтер світла). Це спостереження дозволило Холлу і Гілберт (Walter Gilbert), лауреат Нобелівської Росбашу припустити існування петлі зворотного премії з хімії 1980 р. за відкриття методу секве- зв’язку, завдяки якій система регулює сама себе: нування ДНК [20]. коли протеїну PER накопичується надто багато, У 1998 р. Холл і Росбаш також відкрили у він блокує активність власного гена і припиняє дрозофіли ген cryptochrome, що кодує протеїн синтез мРНК та протеїну PER [11]. Це було дуже фоторецептора CRY, який реагує на синє та важливе відкриття, оскільки, як виявилося ультрафіолетове світло, забезпечуючи тим пізніше, на принципі петлі зворотного зв’язку самим надходження в мозок інформації про транскрипції/трансляції побудовано регуляцію освітленість і час доби [21]. CRY у присутності роботи інших, тоді ще невідомих компонентів світла зв’язується з протеїном TIM і сприяє його «біологічного годинника» у більшості видів жи- швидкій деградації, доки ТІМ не почне знову на- вих організмів. У 1992 р. Холл і Росбаш отри- копичуватися в темряві [22]. Цікаво, що минуло- мали підтвердження своєї гіпотези, виявивши го року китайські вчені заявили про відкриття за допомогою імуноцитохімічних методів нако- у дрозофіли протеїну MagR, який взаємодіє з пичення протеїну PER протягом ночі всередині молекулами CRY, утворюючи магніточутливий клітинного ядра [12]. стрижнеподібний мультимерний комплекс, що Однак було абсолютно незрозуміло, як цей орієнтується в магнітному полі Землі певним чином, являючи собою внутрішньоклітинний протеїн потрапляє в ядро, адже він синтезується магнітний рецептор [23]. в цитоплазмі? Відповідь на це питання в 1994 р. У тому самому 1998 р. Майкл Янг відкрив знайшов Майкл Янг, який відкрив новий ген ген dbt (double-time), що кодує протеїн DBT timeless, мутації в якому впливали на добові (казеїнкіназу 1), який, як виявилося, фосфорилює ритми активності дрозофіл [13]. Виявилося, протеїн PER, що сприяє його деградації і що продукт цього гена ТІМ утворює комплекс запобігає утворенню надлишку цього протеїну з протеїном PER, захищає його від руйнуван- в цитоплазмі, а також забезпечує стабільність ня і забезпечує доставку в ядро [14]. Крім того, добових ритмів при порушенні зміни дня і ночі, протеїн ТІМ сам здатен руйнуватися під впли- коли порушується циклічність надходження вом світла, що сприяє пристосуванню життєвого протеїну TIM у цитоплазму. Крім того, протеїн циклу до зміни дня і ночі [15]. Яким же чином DBT уповільнює накопичення протеїну PER для протеїни PER і ТІМ блокують в ядрі гени? того, щоб «розтягнути» коливальний цикл до Це стало зрозумілим після того, як у 24 год [24]. 1998 р. Холл і Росбаш відкрили у дрозофіли Після цього всі зрозуміли, що механізм гени транскрипційних факторів clock [16] і «біологічного годинника» складніший, ніж cycle [17]. Слід зауважити, що ген clock виявив здавалося спочатку. Один за одним почали у миші на рік раніше Джозеф Такахаші (Joseph відкривати нові гени, пов’язані з циркадни- Takahashi) [18]. Продукти цих генів CLK і CYC ми ритмами: shaggy (протеїнкіназа SGG, що утворюють комплекс, який зв’язується з певною фосфорилює TIM і регулює його транспорт у послідовністю E-Box (Enhancer Box – CACGTG) ядро) [25], casein kinase 2 (протеїнкіназа CK2, що у промоторах генів period, timeless (і, як вияви- разом з DBT фосфорилює PER) [26], vrille та PAR лося пізніше, багатьох інших циркадних генів) domain protein 1 (фактори транскрипції VRI та та стимулює їх транскрипцію. Коли комплекс Pdp1, що регулюють транскрипцію CLK) [27, 28], протеїнів PER і ТІМ потрапляє в ядро, він jetlag (протеїн JET, що забезпечує деградацію блокує транскрипційні фактори CLK і CYC, що TIM і CRY в протеасомі) [29] та ін. До речі, гени приводить до інгібування транскрипції генів shaggy, vrille і PAR domain protein 1 було відкрито period і timeless. До речі, роль послідовностей за участю лабораторії Майкла Янга.

67 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2017, Vol. 89, N 6

Отже, виявилося, що в кожній клітині та меланопсинові рецептори. Цікаво, що мела- організму є власний, досить складний «біоло­ нопсин хребетних тварин і людини, який бере гічний годинник», який відраховує добовий участь у регулюванні добових циклів, дуже цикл. Але як багатоклітинному організму подібний до родопсину безхребетних, який має вдається працювати злагоджено? Як усі ці «го- стосунок до зору [34]. динники» синхронізуються і де знаходиться го- Одержавши сигнал, епіфіз виділяє гормо- ловний з них – той, що задає ритм? ни мелатонін і серотонін, які синхронізують Нескладно здогадатися, що головний циркадні ритми в усіх клітинах організму. «біологічний годинник» знаходиться у мозку. Ще Мелатонін є гормоном сну і синтезується в 1970-х роках було відомо, що супрахіазмальне в темряві, а серотонін є гормоном радості, ядро гіпоталамуса має стосунок до регуляції сну, бадьорості та працездатності і виробляється і висловлювалося припущення, що існування вдень, особливо на яскравому світлі. Дія бага- у тварин двох піків активності (зранку та тьох антидепресантів ґрунтується на блокуванні ввечері) пояснюється роботою двох пов’язаних зворотного захоплення серотоніну нейронами, генераторів коливань: ранковий генератор М (від які його виділяють. Крім регуляції циркадних англ. morning – ранок) відповідає за активність ритмів ці гормони виконують в організмі ба- вранці і прискорюється світлом; вечірній ге- гато інших функцій, наприклад, мелатонін є нератор E (від англ. evening – вечір) зумовлює імуностимулятором і найбільш потужним анти- активність увечері і сповільнюється світлом оксидантом, що захищає від ушкоджень ДНК, [30]. Лише через 30 років було встановлено, де запобігаючи виникненню раку, а серотонін саме знаходиться центральний «біологічний регулює чутливість больових рецепторів годинник» і як він працює. Як виявилося, ге- і стимулює згортання крові. Цікаво, що нератор E – це дорсальні бічні нейрони LN(d)s мелатонін синтезується з серотоніну, а саме – супрахіазмального ядра гіпоталамуса, а гене- є його індольним похідним. Тому порушення ратор М – це відповідні вентральні бічні ней- сну, які намагаються лікувати мелатоніном, рони LN(v)s, які є головними завдяки здатності часто спричинені нестачею серотоніну. Слід підтримувати цілодобовий цикл у постійній зазначити, що дослідження ролі серотоніну у темряві та синтезувати нейропептид PDF (фак- функціонуванні головного мозку проводило- тор дисперсії пігменту) [31], що відіграє важ- ся в Інституті біохімії АН УРСР ще за життя ливу роль у передаванні сигналу між різними академіка О. В. Палладіна, зокрема, було те- групами нейронів. До речі, PDF було відкрито мою докторської дисертації М. Д. Курського у дрозофіли в 1998 р. у лабораторії Джеффрі [35]. У регулюванні синтезу мелатоніну беруть Холла [32]. Один з учнів Янга – Джастін Блау участь гормони кортизол, естроген і тестосте- (Justin Blau) з Університету Нью-Йорка дослідив рон, а для їх синтезу необхідний холестерин, що супрахіазмальне ядро гіпоталамуса личинок міститься в продуктах тваринного походження. дрозофіли, яке складається всього з 6 нейронів, Тому неповноцінне харчування також є однією з і показав, що М-клітини вранці активуються за причин безсоння. Такий механізм синхронізації участю протеїну TIM і передають цей сигнал циркадних ритмів є універсальним і працює як одна одній, а потім – Е-клітинам. Увечері акти- у людини, так і у дрозофіли [36]. вуються Е-клітини, і все відбувається навпаки Більшість генів, які забезпечують роботу [33]. «біологічного годинника» у дрозофіли, мають За такого обміну сигналами «годинники» в гомологи у геномах усіх тварин, хоча деталі нейронах синхронізуються і сигнал передається механізму «годинника» у різних класів тва- шишкоподібній залозі або епіфізу, який іноді на- рин можуть різнитися (наприклад, у ссавців є зивають «третім оком», оскільки в деяких риб, 3 гени period і 2 гени cryptochrome, а гомолог амфібій і рептилій він розташований на маківці і СYС має назву BMAL1) [37]. У рослин за ро- може отримувати інформацію про освітленість. боту «біологічного годинника» відповідають У ссавців епіфіз знаходиться всередині мозку, переважно інші протеїни: важливу роль але все одно отримує сигнали про освітленість відіграє система протеїнів фітохромів, які реа­ через зорові нерви від гангліозних клітин гують на зміну спектрального складу світла сітківки, що містять фоточутливі криптохромні і сигналізують про час доби та пору року. Од-

68 С. І. Романюк, С. В. Комісаренко

нак «біологічний годинник» рослин працює Уже зараз намагаються підвищити на тих самих принципах регуляції, які були ефективність ліків і зменшити їх побічну дію, відкриті цьогорічними нобелівськими лауреата- застосовуючи медичні препарати в певний ми [38]. Завдяки цим відкриттям біологія цир- період доби, розрахований на основі циркадних кадних ритмів, або хронобіологія, перетвори- ритмів пацієнта. Наприклад, препарати лова- лася на наукову дисципліну, яка зараз активно статину, що знижують рівень холестерину, при- вивчає механізми регулювання «біологічного ймають вночі, оскільки саме в цей час рівень годинника» у різних видів живих організмів і його ферменту-«мішені» є найвищим. Також намагається одержати відповіді на безліч нових хронотерапевтичні підходи успішно використо- запитань. вують при лікуванні різних видів раку [47]. З’являється все більше фактів на користь Всім відомо, що люди поділяються на того, що в регуляції роботи «біологічного го- «сов» і «жайворонків» залежно від здатності динника» важливу роль відіграють поліморфізм ефективно працювати відповідно ввечері чи циркадних генів [39], мікроРНК [40], а також зранку. Тих, хто активно працює вдень, вчас- епігенетичні процеси (метилування та ацети- но засинає ввечері і легко прокидається вранці, лування ДНК і гістонів) [41]. Наявність цир- називають «голубами». Чим зумовлений такий кадних коливань в еритроцитах ссавців, що в поділ? Можливо, це звичка або сови – просто процесі дозрівання втрачають ядро, рибосоми ледарі. Здебільшого саме так і є, і порушення та мітохондрії, дозволила припустити існування сну в таких людей легко вилікувати дотриман- іншого механізму регуляції «біологічного го- ням чіткого режиму. Однак у частини людей динника» крім петель зворотного зв’язку проблеми зі сном дійсно спричинені генетич- транскрипції/трансляції [42]. Таким механізмом ними порушеннями в роботі «біологічного го- можуть бути метаболічні та окисно-відновні динника». Наприклад, мутація в гені людини цикли, наприклад за участю антиоксидант- рer2 зумовлює синдром передчасної фази сну них протеїнів пероксиредоксинів, які тісно (аdvanced sleep phase syndrome – ASPS), при яко- пов’язані з циркадними ритмами і можуть вия- му людина лягає спати засвітла і прокидається витися невід’ємним елементом для їх генерації вночі, тобто є «гіпержайворонком» [48]. А [43]. Крім того, зараз активно вивчають, як саме мутація в гені людини рer3 викликає протилеж- організми пристосовують свої «біологічні го- ний ефект –синдром затримки фази сну (delayed динники» до змін не тільки освітленості, а й sleep-phase syndrome – DSPS), коли людина інших факторів. Встановлено, що циркадний засинає пізно вночі і фізіологічно не здатна про- датчик температури знаходиться не в мозку, а на кинутися о сьомій ранку. В 1 із 75 чоловік «сови- периферії. Важливу роль у передачі інформації ний» режим спричинений генетичною мутацією про температуру у дрозофіли можуть відігравати протеїну CRY1 [49]. Іноді жартома виділяють ще фосфоліпаза С, що кодується геном norpA, ве- одну категорію людей – «дятлів», які активні та ликий глутамін-багатий протеїн з невідомими бадьорі в будь-який час доби. Виявляється, що поки що функціями, який кодується геном nocte, в цьому жарті є лише частка жарту: люди, які і рецептор IR25a [44, 45]. Припускають, що зво- мало сплять, але при цьому висипаються, дійсно ротний зв’язок від механосенсорних і, зокрема, існують. З’ясувалося, що фенотип короткого сну пропріоцептивних органів може адаптувати викликаний мутаціями в гені людини dec2 [50], а «біологічний годинник» до власних рухів і дій транскрипційний фактор DEC2, який кодується комахи [46]. цим геном, зв’язується з BMAL1 (гомологом Уже не вперше Нобелівська премія з CLK) і зумовлює пригнічення активності гена фізіології та медицини фактично виявляється per1 [51]. премією з біології. Однак від премії з ме- Іноді ушкодження ділянок мозку, важли- дицини завжди чекають якихось перспек- вих для роботи «біологічного годинника», ви- тив впровадження в лікувальну практику. кликають дуже серйозні захворювання. Напри- Відкриття цьогорічних лауреатів є зразком клад, мутація в гені пріонового протеїну PRNP фундаментальної науки. Як же результати цих призводить до утворення амілоїдних бляшок у досліджень можна використати на практиці, таламусі та розвитку невиліковного захворюван- хоча б у віддаленій перспективі? ня, яке називається фатальним сімейним безсон-

69 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2017, Vol. 89, N 6

ням і проявляється безсонням, галюцинаціями, та «соціальним джетлагом», іноді призводить слабоумством та смертю через півтора року до вбивства матір’ю дитини. Навіть природні від перевтоми і абсолютної нездатності спа- сезонні зміни у роботі «біологічного годинни- ти. Цікаво, що мутація в цьому самому гені ка» здатні спричинити сезонні депресії, неврози спричинює синдром Крейтцфельдта–Якоба – або психози. Щоб зменшити розбіжності між ро- дистрофічне захворювання ЦНС, яке є проявом бочим графіком та світловим днем, які можуть пріонової хвороби, або губчатої енцефалопатії викликати у населення втрату працездатності, [52]. в багатьох країнах (переважно Європи та Люди здавна помітили, що неузгодженість Північної Америки) два рази на рік змінюють між способом життя і «біологічним годинни- час на 1 год – переходять з літнього часу на зи- ком» може мати негативні наслідки для здоров’я. мовий і навпаки. Зараз цей факт підтверджено епідеміологічними Хронобіологічні дослідження зараз є акту- дослідженнями і лабораторними дослідами альними як ніколи, оскільки суспільства розви- на мишах [53]. Усім відомо, що в разі швидкої нених країн охопила криза сну. Пріоритетом для зміни часового поясу (наприклад, при перельо- сучасної людини є робота, кар’єра, гроші, а не тах літаком) людина тривалий час (приблизно власне здоров’я. Більше того, відмова від сну вже протягом тижня) не може пристосуватися до сприймається як необхідний елемент успіху. З нового ритму життя і перебуває у стані «джет- появою електронних гаджетів люди цілодобово лагу» (від англ. jet – реактивний літак; lag – можуть працювати, спілкуватися, перебувають відставання, зміщення фаз). Ті, кому доводиться у постійній готовності відповісти, прореагувати, багато подорожувати, змінюючи часові пояси, а їхній робочий день фактично не закінчується постійно вживають гормони сну та неспання, ніколи. Дуже шкідливим є використання яскра- що шкодить здоров’ю через пригнічення син- вого штучного світла вночі, що порушує роботу тезу цих гормонів власним організмом. Іноді всіх систем організму. Особливо шкідливим є людина змушена порушувати природний ритм синє світло світлодіодів (з довжиною хвилі 480 «біологічного годинника» під впливом певних нм), яке часто використовують у сучасних прила- соціальних факторів: ненормований робочий дах [58]. Не дивно, що безсоння та захворювання, день або робота у нічну зміну, догляд за малень- зумовлені порушенням циркадних ритмів, не- кими дітьми, які часто не сплять уночі. В такому впинно поширюються. У китайській, японській разі виникає подібний стан «соціального джет- та корейській мовах навіть з’явилося спеціальне лагу», який людина переносить дуже важко. слово, яким позначають смерть на роботі від Всі, хто працює вночі, знають, як це складно. Не перевтоми. В англійській чи українській мо- кожна людина може витримати такий ритм жит- вах, на щастя, такого слова поки що немає, але тя, хоча за роботу в нічні зміни й платять більше. невдовзі воно може знадобитися [57]. Виникає Зараз активно вивчають взаємозв’язок цир- питання: якщо неможливо змінити режим ро- кадних ритмів і метаболізму, а також причини боти чи спосіб життя, чому б не «підкрутити» виникнення метаболічних порушень у разі збою «біологічний годинник»? Це дуже спокуслива «біологічного годинника» [54]. Хронічне пере- можливість, зважаючи на те, що багатьом людям бування у стані «джетлагу» незалежно від при- не вистачає дня для вирішення всіх своїх справ, чин, що його викликали, може призвести до фа- не кажучи вже про необхідність у майбутньому тальних наслідків для здоров’я: пришвидшення адаптуватися до іншої тривалості доби в разі старіння, порушення репродуктивної функції у колонізації людством інших планет і майбутніх жінок, збільшення ризику розвитку ожиріння, космічних подорожей. цукрового діабету, інфаркту міокарда, інсульту Завдяки відкриттю механізму регулювання і навіть раку [55, 56]. Дуже небезпечним є вплив циркадних ритмів можна говорити про теоре- на нервову систему: починаючи від зниження тичну можливість створення препаратів, які мог- продуктивності праці та депресії до порушен- ли б відкоригувати цикл. Уже розпочався пошук ня когнітивних функцій і серйозних психічних речовин, які б специфічно взаємодіяли з продук- розладів, що нерідко стають причиною тами циркадних генів. Так, під час скринінгу трагічних подій [57]. Так, післяпологова депресія бібліотеки з 60 тис. малих молекул знайдено ре- у жінок, зумовлена гормональною перебудовою човину, яка взаємодіє з CRY [59]. Якби вдалося

70 С. І. Романюк, С. В. Комісаренко

розробити подібні препарати, проблеми з недо- 6. Halberg F. Chronobiology. Annu Rev Physiol. сипанням залишилися б у минулому. Головне, 1969; 31: 675. щоб ціна, яку ми маємо заплатити природі за 7. Konopka RJ, Benzer S. Clock mutants of таку можливість, не виявилася занадто висо- Drosophila melanogaster. Proc Nat Acad Sci кою. Однак чомусь видаються пророчими слова USA. 1971; 68(9): 2112. провідного німецького хронобіолога Тілля Рен- 8. Reddy P, Zehring WA, Wheeler DA, Pirrotta V, неберга: «Сумніваюся, що хтось захоче скоро- Hadfield C, Hall JC, Rosbash M. Molecular чувати тривалість сну, коли ми по-справжньому analysis of the period locus in Drosophila зрозуміємо, для чого він потрібен» [57]. melanogaster and identification of a transcript Проте насамкінець автори статті мають involved in biological rhythms. Cell. 1984; 38(3): зізнатися, що, на жаль, самі з різних причин ча- 701. сто-густо не дотримуються правил тривалості 9. Bargiello TA, Jackson FR, Young MW. повноцінного сну. Restoration of circadian behavioral rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature. 1984; Why circadian rhythms are 312(5996): 752. needed, or how to change 10. Zehring WA., Wheeler DA, Reddy P, Konop­ the rate of the “biological ka RJ, Kyriacou CP, Rosbash M, Hall JC. clock” P-element transformation with period locus Nobel Prize in Physiology or Medicine for DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic 2017 Drosophila melanogaster. Cell. 1984; 39(2): 369. 11. Hardin PE, Hall JC, Rosbash M. Feedback of the S. V. Komisarenko, S. I. Romanyuk Drosophila period gene product on circadian Palladin Institute of Biochemistry of the National cycling of its messen-ger RNA levels. Nature. Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv 1990; 343(6258): 536. 12. Liu X, Zwiebel LJ, Hinton D, Benzer S, On October 2, the Nobel Committee at Karo- Hall JC, Rosbash MJ. The period gene encodes linska Institutet announced the names of the win- a predominantly nuclear protein in adult ners of the Nobel Prize in Physiology or Medicine Drosophila. Neuroscience. 1992; 12(7): 2735. for 2017. They are three American scientists Jeffrey 13. Sehgal A, Price JL, Man B, Young MW. Loss C. Hall, Michael Rosbash and Michael W. Young. of circadian behavioral rhythms and per RNA The Prize was awarded to them “for their discove­ oscillations in the Drosophila mutant timeless. ries of molecular mechanisms control-ling the circa- Science. 1994; 263(5153): 1603. dian rhythm”. 14. Gekakis N, Saez L, Delahaye-Brown AM, References Myers MP, Sehgal A, Young MW, Weitz CJ. Isolation of timeless by PER protein interaction: 1. The 2017 Clarivate Citation Laureates. https:// defective interaction between timeless protein clarivate.com/2017-citation-laureates/ and long-period mutant PERL. Science. 1995; 2. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 270(5237): 811. 2017. Press Release. https://www.nobelprize.org/ 15. Myers MP, Wager-Smith K, Rothenfluh- nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press. Hilfiker A, Young MW. Light-induced html. degradation of TIMELESS and en-trainment of 3. Circadian rhythm. From Wikipedia. https:// the Drosophila circadian clock. Science. 1996; en.wikipedia.org/wiki/Circadian_rhythm. 271(5256): 1736. 4. Circadian rhythm [Циркадный ритм.] https:// 16. Allada R, White NE, So WV, Hall JC, wikivisually.com/lang-ru/wiki/Циркадный_ Rosbash M. A mutant Drosophila homolog of ритм. mammalian Clock disrupts circadian rhythms 5. Sulzman FM, Ellman D, Fuller CA, Moore- and transcription of period and timeless. Cell. Ede C, Wassmer G. Neurospora circadian 1998; 93(5): 791. rhythms in space: a reexamination of the 17. Rutila JE, Suri V, Le M, So WV, Rosbash M, endogenous-exogenous question. Science. 1984; Hall JC. CYCLE is a second bHLH-PAS clock 225: 232. protein essential for circadian rhythmicity and

71 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2017, Vol. 89, N 6

transcription of Drosophila period and timeless. 29. Koh K, Zheng X, Sehgal A. JETLAG resets the Cell. 1998; 93(5): 805. Drosophila circadian clock by promoting light- 18. King DP, Zhao Y, Sangoram AM, Wilsbacher LD, induced degradation of TIMELESS. Science. Tanaka M, Antoch MP, Steeves TD, Vitaterna 2006; 312(5781): 1809. MH, Kornhauser JM, Lowrey PL, Turek FW, 30. Pittendrigh CS, Daan S. A functional analysis Takahashi JS. Positional cloning of the mouse of circadian pacemakers in nocturnal rodents. circadian clock gene. Cell. 1997; 89(4): 641. V. Pacemaker structure: a clock for all seasons. 19. Hao H, Allen DL, Hardin PE. A circadian J Comp Physiol. 1976; 106(2): 333. enhancer mediates PER-dependent mRNA 31. Grima B, Chelot E, Xia R, Rouyer F. Morning cycling in Drosophila melanogaster. Mol Cell and evening peaks of activity rely on different Biol. 1997; 17(7): 3687. clock neurons of the Drosophila brain. Nature. 20. Ephrussi A, Church GM, Tonegawa S, 2004; 431(7010): 869. Gilbert W. B lineage–specific interactions of an 32. Park JH, Hall JC. Isolation and chronobiological immunoglobulin enhancer with cellular factors analysis of a neuropeptide pigment-dispersing in vivo. Science. 1985; 227(4683): 134. factor gene in Drosophila melanogaster. J Biol 21. Emery P, So WV, Kaneko M, Hall JC, Rosbash M. Rhythms. 1998; 13(3): 219. CRY, a Drosophila clock and light-regulated 33. Collins B, Kane EA, Reeves DC, Akabas MH, cryptochrome, is a major contributor to circadian Blau J. Balance of activity between LN(v)s and rhythm resetting and photosensitivity. Cell. glutamatergic dorsal clock neurons promotes 1998; 95(5): 669. robust circadian rhythms in Drosophila. Neuron. 22. Ceriani MF, Darlington TK, Staknis D, 2012; 74(4): 706. Mаs P, Petti AA, Weitz CJ, Kay SA. Light- 34. Hankins MW, Peirson SN, Foster RG. dependent sequestration of TIMELESS by Melanopsin: an exciting photopigment. Trends CRYPTOCHROME. Science. 1999; 285(5427): Neurosci. 2008; 31(1): 27. 553. 35. Курский МД. Роль 5-окситриптамина 23. Qin S, Yin H, Yang C, Dou Y, Liu Z, Zhang P, (серотонина) в биоэнергетических процессах: Yu H, Huang Y, Feng J, Hao J, Hao J, Deng L, автореф. дис. … д-ра биол. наук. Киев, 1971. Yan X, Dong X, Zhao Z, Jiang T, Wang HW, 36. Серотонин vs мелатонин или баланс при­ Luo SJ, Xie C. A magnetic protein biocompass. роды. Режим доступу: https://kactaheda. Nat Mater. 2016; 15(2): 217. livejournal.com/168608.html. 24. Price JL, Blau J, Rothenfluh A, Abodeely M, 37. Lowrey PL, Takahashi JS. Genetics of Kloss B, Young MW. Double-time is a novel the mammalian circadian system: Photic Drosophila clock gene that regulates PERIOD entrainment, circadian pacemaker mechanisms, protein accumulation. Cell. 1998; 94(1): 83. and posttranslational regulation. Annu Rev 25. Martinek S, Inonog S, Manoukian AS, Genet. 2000; 34: 533. Young MW. A role for the segment polarity 38. Nohales MA, Kay SA. Molecular mechanisms gene shaggy/GSK-3 in the Drosophila circadian at the core of the plant circadian oscillator. Nat clock. Cell. 2001; 105(6): 769. Struct Mol Biol. 2016; 23(12): 1061. 26. Lin JM, Kilman VL, Keegan K, Paddock B, 39. Tauber E, Zordan M, Sandrelli F, Pegoraro M, Emery-Le M, Rosbash M, Allada R. A role for Osterwalder N, Breda C, Daga A, Selmin A, casein kinase 2alpha in the Drosophila circadian Monger K, Benna C., Rosato E, Kyriacou CP, clock. Nature. 2002; 420(6917): 816. Costa R. Natural selection favors a newly derived 27. Blau J, Young MW. Cycling vrille expression is timeless allele in Drosophila melanogaster. required for a functional Drosophila clock. Cell. Science. 2007; 316(5833): 1895. 1999; 99(6): 661. 40. Chacolla-Huaringa R, Moreno-Cuevas J, 28. Cyran SA, Buchsbaum AM, Reddy KL, Lin MC, Trevino V, Scott SP. Entrainment of Breast Glossop NR, Hardin PE, Young MW, Storti RV, Cell Lines Results in Rhythmic Fluctuations of Blau J. vrille, Pdp1, and dClock form a second MicroRNAs. Int J Mol Sci. 2017; 18(7): E1499. feedback loop in the Drosophila circadian clock. 41. Feng D, Liu T, Sun Z, Bugge A, Mullican SE, Cell. 2003; 112(3): 329. Alenghat T, Liu XS, Lazar MA. A circadian

72 С. І. Романюк, С. В. Комісаренко

rhythm orchestrated by histone deacetylase 3 50. He Y, Jones CR, Fujiki N, Xu Y, Guo B, controls hepatic lipid metabolism. Science. 2011; Holder JLJr, Rossner MJ, Nishino S, Fu YH. The 331(6022): 1315. transcriptional repressor DEC2 regulates sleep 42. O’Neill JS, Reddy AB. Circadian clocks in length in mammals. Science. 2009; 325(5942): human red blood cells. Nature. 2011; 469(7331): 866. 498. 51. Honma S, Kawamoto T, Takagi Y, Fujimoto K, 43. Edgar RS, Green EW, Zhao Y, van Ooijen G, Sato F, Noshiro M, Kato Y, Honma K. Dec1 and Olmedo M, Qin X, Xu Y, Pan M, Valekunja UK, Dec2 are regulators of the mammalian molecular Feeney KA, Maywood ES, Hastings MH, clock. Nature. 2002; 419(6909): 841. Baliga NS, Merrow M, Millar AJ, Johnson CH, 52. Goldfarb LG, Petersen RB, Tabaton M, Brown P, Kyriacou CP, O’Neill J, Reddy AB. LeBlanc AC, Montagna P, Cortelli P, Julien J, Peroxiredoxins are conserved markers of Vital C, Pendelbury WW. Fatal familial insomnia circadian rhythms. Nature. 2012; 485(7399): 459. and familial Creutzfeldt-Jakob disease: disease 44. Sehadova H, Glaser FT, Gentile C, Simoni A, phenotype determined by a DNA polymorphism. Giesecke A, Albert JT, Stanewsky R. Tempe­ Science. 1992; 258(5083): 806. rature entrainment of Drosophila’s circadian 53. Roenneberg T, Merrow M. The Circadian Clock clock involves the gene nocte and signaling from and Human Health. Curr Biol. 2016; 26(10): peripheral sensory tissues to the brain. Neuron. R432. 2009; 64(2): 251. 54. Panda S. Circadian physiology of metabolism. 45. Chen C, Buhl E, Xu M, Croset V, Rees JS, Science. 2016; 354(6315): 1008. Lilley KS, Benton R, Hodge JJ, Stanewsky R. 55. Nedeltcheva A.V., Scheer F.A. Metabolic effects Drosophila Ionotropic Receptor 25a mediates of sleep disruption, links to obesity and diabetes. circadian clock resetting by temperature. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014; Nature. 2015; 527(7579): 516. 21(4): 293. 46. Simoni A, Wolfgang W, Topping MP, Kavlie 56. James P, Bertrand KA, Hart JE, Schernham­ RG, Stanewsky R, Albert JT. A mechanosensory mer ES, Tamimi RM, Laden F. Outdoor Light at pathway to the Drosophila circadian clock. Night and Breast Cancer Incidence in the Nurses’ Science. 2014; 343(6170): 525. Health Study II. Environ Health Perspect. 2017; 47. Ozturk N, Ozturk D, Kavakli IH, Okyar A. 125(8): 087010. Molecular Aspects of Circadian Pharmacology 57. Хаффингтон А. Революция сна. Как менять and Relevance for Cancer Chronotherapy. Int J свою жизнь ночь за ночью. М.: Альпина Mol Sci. 2017; 18(10): E2168. Паблишер, 2017. 48. Toh KL, Jones CR, He Y, Eide EJ, Hinz WA, 58. Hatori M, Gronfier C, Van Gelder RN, Virshup DM, Ptаcek LJ, Fu YH. An hPer2 Bernstein PS, Carreras J, Panda S, Marks F, phosphorylation site mutation in familial Sliney D, Hunt CE, Hirota T, Furukawa T, advanced sleep phase syndrome. Science. 2001; Tsubota K. Global rise of potential health 291(5506): 1040. hazards caused by blue light-induced circadian 49. Patke A, Murphy PJ, Onat OE, Krieger AC, disruption in modern aging societies. NPJ Aging Ozcelik T, Campbell SS, Young MW. Mutation Mech Dis. 2017; (3): 9. of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in 59. Hirota T, Kay SA. Identification of small- Familial Delayed Sleep Phase Disorder. Cell. molecule modulators of the circadian clock. 2017; 169(2): 203. Methods Enzymol. 2015. 551: 267.

(Статтю передруковано з журналу «Вісник НАН України», № 12, 2017)

73