aktuálně ročník 27 | číslo 5/2017 léky a právo Dostupnost antiinfektiv v České republice

MVDr. Veronika Valdová Arete‑Zoe, LLC

Souhrn Valdová V. Dostupnost antiinfektiv v České republice. Remedia 2017; 27: 509–513. Na Seznamu nepostradatelných léčiv Světové zdravotnické organizace figuruje 119 antiinfektiv, z nichž v České republice není registrováno 29. Dalších 10 léčiv je registrováno, ale neobchodováno. Dostupnost antibiotik a dalších nezbytných léčiv má přímý dopad na klinickou praxi. Příkladem je aktuali- zovaný postup pro léčbu sepse a septického šoku, který doporučuje deeskalaci a zacílení na identifikovaný patogen ihned po jeho identifikaci z důvodu snížení zátěže pro organismus pacienta. Aktualizované léčebné postupy je nutno brát v úvahu při sestavování národních seznamů nepostradatelných léčiv. Z nepostradatelných tuberkulostatik a antivirotik chybějí v ČR některé fixní kombinace určené pro první linii léčby tuberkulózy a HIV/AIDS. Padělky léčivých přípravků a nedoléčené infekce jsou hlavními příčinami vzniku multirezistentních kmenů původce tuberkulózy. Z hyperimunních sér v ČR chybí sérum proti záškrtu. Vakcíny se potýkají s celosvětovým nedostatkem v důsledku délky a náročnosti výroby. Klíčová slova: antiinfektiva – nepostradatelná léčiva – dostupnost léčiv – nedostatek léčiv – tuberkulóza – HIV/AIDS – sepse.

Summary Valdova V. Availability of antiinfectives in the Czech Republic. Remedia 2017; 27: 509–513. The World Health Organization (WHO) lists 119 antiinfectives on the list of essential medicines. Of these, 29 are not registered in the Czech Republic, and another 10 are registered but not marketed. Availability of antimicrobials and other essential medicines directly affects clinical practice. One such example is the newly revised guidelines for the treatment of sepsis and septic shock, which recommends deescalation of antibiotic treatment and targeting the causative pathogen immediately after its identification to minimize toxicity to the patient’s metabolism. Newly compiled national lists of essential medicines shall consider revised treatment guidelines and not just the WHO list. Some fixed combinations of anti-tuberculars and antiretrovirals for first-line treatment of HIV/AIDS are unavailable in the Czech Republic. Counterfeit drugs and undertreated infections are the main drivers of microbial resistence. Diphtheria antitoxin and rabies immunoglobulin are the only immune sera unavailable in the Czech Republic. Shortage of vaccines occurs globally as a result of complexity and length of the manufacturing process. Key words: antiinfectives – essential medicines – availability of medicines – drug shortages – tuberculosis – HIV/AIDS – sepsis.

Na Seznamu nepostradatelných léčiv fekce nelze použít. Antibiotika, obzvláště postupy pro léčbu sepse a septického šoku Světové zdravotnické organizace (World pak injekční formy generických přípravků, [5]. Sepse je nově definována jako „život Health Organization, WHO) figuruje jsou na světových trzích často nedostateč‑ ohrožující dysfunkce orgánů způsobená 119 antiinfektiv [1]. V České republice je ným artiklem. Quadri se spolupracovníky dysregulovanou odpovědí hostitele na in‑ registrováno celkem 2 152 léčivých pří‑ studovali případy nedostatku antibiotik fekci“ [6]. Dle nových diagnostických kri‑ pravků z této skupiny, z nichž 331 bylo ve Spojených státech amerických a zjistili, térií qSOFA jde o kombinaci nejméně dvou v posledním čtvrtletí obchodováno. Ze se‑ že téměř polovina ze 148 hlášených přípa‑ ze tří hodnot: Glasgow Coma Scale (GCS) znamu nepostradatelných antiinfektiv jich dů z období 2001–2013 se týkala zlatého 13 nebo méně, systolický tlak nižší než není registrováno 29, dalších 10 léčiv je standardu léčby vysoce rizikových patoge‑ 100 mm Hg a dechová frekvence vyšší než registrováno, ale neobchodováno. Řada nů, jako je Clostridium difficile, dále karba‑ 22 vdechů za minutu. Syndrom systémové dalších léčiv je k dispozici v minimálním penem‑rezistentních kmenů enterobakte‑ zánětlivé odpovědi (systemic inflammato‑ počtu jedné či dvou registrací od jediného rií, meticilin‑rezistentních kmenů zlatého ry response syndrome, SIRS) se význam‑ výrobce (např. chloramfenikol, benzatin‑ stafylokoka (MRSA), Pseudomonas aeru- ně překrývá s příznaky sepse a systémo‑ ‑penicilin a nitrofurantoin), což znamená, ginosa a lepry. Obvyklými příčinami byly vé infekce [7]. Časné rozpoznání sepse je že v případě výpadku mohou být tyto léky zpoždění ve výrobě, nedostatek zdrojových zásadní pro její úspěšnou léčbu. Prvním taktéž nedostupné. Největší počet příprav‑ chemikálií, monopolní výrobce, obchodní krokem je vždy získání mikrobiologických ků je k dispozici pro amoxicilin a inhibitor priority, neschopnost předvídat a zajistit vzorků, včetně kultivace krve. Izolace pa‑ beta‑laktamáz (340 registrováno/23 ob‑ poptávku, potíže regulačního a adminis‑ togena poté umožňuje přesnější zacílení chodováno), flukonazol (251/22), linezolid trativního charakteru, včetně zákazu do‑ léčby a deeskalaci antibiotické léčby, což je (188/11) a klaritromycin (132/22). Počty vozu, a v jednom případě dokonce živelná důležité především u pacientů se sníženou přípravků odpovídají individuální lékové pohroma [2]. Významné nedostatky po‑ orgánovou funkcí [8]. Léčba sestává z po‑ formě (SÚKL ID), a nikoliv počtu regist‑ stihly v USA antibiotika jako cefotaxim, dání infuzí, z hemodynamické stabiliza‑ račních čísel. Podrobnosti lze najít v ta- cefalexin, trimetoprim‑sulfametoxazol, ce a z podání širokospektrých antibiotik bulce 1. azitromycin, klindamycin, gentamicin, ci‑ v infuzi s ohledem na výskyt izolovaných profloxacin a vankomycin [3]. Nedostatek kmenů v oblasti [9]. Opožděné podání a ne‑ Antibakteriální látky antibiotik byl hlášen i z Austrálie, kde jsou vhodná volba antibiotik mají za následek Antibiotika jsou zařazena na seznam potíže s dodávkami vankomycinu, metro‑ vyšší riziko úmrtí [10]. Nejčastěji izolova‑ WHO nejen z důvodu šíře použití, prav‑ nidazolu a řady antivirotik [4]. Dostupnost nými kmeny jsou Staphylococcus aureus, děpodobnosti rezistence a bezpečnostní‑ léčiv má přímý dopad na klinickou praxi. Streptococcus pyogenes, Klebsiella spp., ho profilu, ale taktéž z důvodu prevence Escherichia coli a Pseudomonas aerugino- vzniku rezistence na modernější antibioti‑ Léčba sepse a septického šoku sa. Patogeny vykazují širokou škálu faktorů ka, která mají být ponechána pro případy, V roce 2016 skupina Surviving Sepsis virulence jako endotoxiny, exotoxiny a en‑ kdy antibiotika první volby pro běžné in‑ Campaign (SSC) připravila nové léčebné terotoxiny [11]. Septický šok je definován

Dostupnost antiinfektiv v České republice 509 aktuálně léky a právo ročník 27 | číslo 5/2017

TAB. 1 Přehled léčiv dle ATC klasifikace léčiv s vyznačením zástupců účinných látek

ATC Název REG OBCH Nepostradatelná léčiva J01 Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci A Tetracykliny doxycyklin, chlortetracyklin, oxytetracyklin, lymecyklin, 13 8 doxycyklin tetracyklin, minocyklin aj. B Amfenikoly chloramfenikol, triamfenikol 2 1 chloramfenikol C Beta‑laktamová piperacilin, tikarcilin, karbenicilin, propicilin, meticilin, dik‑ 441 66 ampicilin, amoxicilin, benzylpenicilin, antibiotika, loxacilin, oxacilin, flukloxacilin, inhibitory beta‑laktamázy fenoxymetylpenicilin, benzatin­ peniciliny (sulbaktam a tazobaktam), kombinace (47 celkem) ‑penicilin, prokain‑benzylpenicilin, kloxacilin, amoxicilin a enzymový inhibitor beta‑laktamázy D Jiná Cefalosporiny první, druhé, třetí a čtvrté generace: 380 60 cefalexin, cefazolin, cefotaxim, cefta‑ beta‑laktamová I – cefalexin, cefadroxil, ceftezol; II – cefuroxim, cefaklor, zidim, ceftriaxon, cefixim antibiotika flomoxef; III – cefixim, cefodizim, cefdinir; IV – cefepim, ce‑ fozopran; Monobaktamy: karumonam a aztreonam; Karba‑ penemy: meropenem, doripenem a imipenem a enzymový inhibitor (58 celkem) E Sulfonamidy trimetoprim, iklaprim; Sulfonamidy: krátkodobě, středně‑ 12 9 trimetoprim, sulfadiazin, sulfame‑ a trimetoprim době a dlouhodobě působící – sulfametizol, sulfafurazol, toxazol sulfatiazol (krátce), sulfadiazin, sulfamoxol (středně), sulfa‑ perin, sulfadimetoxin, sulfamazon (dlouho) a kombinace F Makrolidy, Makrolidy: spiramycin, roxitromycin, miokamycin, telitro‑ 221 50 erytromycin, klaritromycin, azitromy‑ linkosamidy mycin, fluritromycin; Linkosamidy: klindamycin, linkomy‑ cin, klindamycin a streptograminy cin; Streptograminy: pristinamycin, quinupristin/dalfo‑ pristin G Aminoglykosidová Streptomyciny: streptomycin, streptoduocin; Aminogly‑ 29 12 streptomycin, gentamicin, kanamycin, antibiotika kosidy: tobramycin, gentamicin, neomycin, amikacin, amikacin dibekacin, arbekacin, isepamicin aj. M Chinolonová Fluorochinolony: ofloxacin, ciprofloxacin, norfloxacin, 172 27 ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin antibakteriální trovafloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin; léčiva Ostatní chinolony: rosoxacin, kys. nalidixová, cinoxacin, nemonoxacin (aj.) R Kombinace cefuroxim a metronidazol, spiramycin a metronidazol, 0 0 n/a antibakteriálních levofloxacin a ornidazol, cefepim a amikacin, ciprofloxacin léčiv a ornidazol, norfloxacin a tinidazol X Jiná antibakteriální Glykopeptidy: vankomycin, teikoplanin, dalbavancin, ori‑ 253 26 vankomycin, metronidazol, nitrofu‑ léčiva tavancin; Polymyxiny: kolistin, polymyxin B; Steroidní anti‑ rantoin, spektinomycin, linezolid biotika: kys. fusidová; Imidazoly: metronidazol, tinidazol, ornidazol; Nitrofurany: nitrofurantoin, furazidin; Ostatní: fosfomycin, xibornol, spektinomycin, linezolid, daptomycin, bacitracin, tedizolid J02 Antimykotika pro systémovou aplikaci J02 Antimykotika Antibiotika: amfotericin B, hachimycin; Imidazoly: mikona‑ 495 47 amfotericin B, flukonazol, flucytosin pro systémovou zol, ketokonazol; Triazoly: flukonazol, itrakonazol, voriko‑ aplikaci nazol; Ostatní: flucytosin, kaspofungin, mikafungin J04 Antimykobakteriální léčiva AA Tuberkulostatika: kyselina 4‑aminosalicylová, aminosalicylát sodný 1 0 p‑aminosalicylová kyselina kyselina aminosalicylová AB Tuberkulostatika: cykloserin, rifampicin, rifamycin, rifabutin, rifantin, 6 5 cykloserin, rifampicin, rifabutin, rifa‑ antibiotika kapreo­mycin, delamanid, tioacetazon pentin, kapreomycin AC Tuberkulostatika: isoniazid 2 1 isoniazid hydrazidy AD Tuberkulostatika: protionamid, tiokarlid, etionamid 0 0 protionamid, etionamid tiokarbamidy AK Ostatní pyrazinamid, etambutol, morinamid, bedaquilin 8 2 pyrazinamid, etambutol, terizidon, tuberkulostatika bedaquilin, delamanid AM Tuberkulostatika: streptomycin + isoniazid, rifampicin + isoniazid, 0 0 rifampicin+isoniazid, etambutol+iso‑ kombinace etambutol + isoniazid, tioacetazon + isoniazid, niazid, rifampicin+pyrazinamid+iso‑ rifampicin + pyrazinamid + isoniazid, rifampicin ­ niazid, rifampicin+pyrazinamid+etam‑ + pyrazinamid + etambutol + isoniazid butol+isoniazid B Léčiva k terapii klofazimin, dapson, aldesulfon 2 1 klofazimin, dapson lepry

510 Dostupnost antiinfektiv v České republice aktuálně ročník 27 | číslo 5/2017 léky a právo

TAB. 1 Přehled léčiv dle ATC klasifikace léčiv s vyznačením zástupců účinných látek

ATC Název REG OBCH Nepostradatelná léčiva J05 Antivirotika pro systémovou aplikaci AA Tiosemikarbazony metisazon 0 0 n/a AB Nukleosidy aciklovir, vidarabin, ribavirin, valaciklovir, cidofovir, valgan‑ 129 19 aciklovir, ribavirin, valganciklovir a nukleotidy, ciklovir, brivudin kromě inhibitorů reverzní transkriptázy AC Cyklické aminy rimantadin, tromantadin 0 0 n/a AD Deriváty kyseliny foskarnet, fosfonet 0 0 n/a fosfonové AE Inhibitory proteázy sachinavir, indinavir, amprenavir, atazanavir, darunavir, 96 8 sachinavir, ritonavir, atazanavir, daru‑ simeprevir, zidovudin navir, simeprevir, lopinavir + ritonavir AF Nukleosidové didanosin, zalcitabin, stavudin, abakavir, tenofovir, telbi‑ 95 13 zidovudin, stavudin, lamivudin, abaka‑ a nukleotidové vudin vir, tenofovir a disoproxil, entekavir inhibitory reverzní transkriptázy AG Nenukleosidové nevirapin, efavirenz, etravirin, rilpivirin 45 3 nevirapin, efavirenz inhibitory reverzní transkriptázy AH Inhibitory zanamivir, oseltamivir 14 1 oseltamivir neuraminidázy AR Antivirotika k léčbě zidovudin+lamivudin, zidovudin+lamivudin+abakavir, da‑ 84 15 lamivudin+zidovudin, abakavir+la‑ infekce HIV, runavir+kobicistat, lamivudin+raltegravir, lopinavir+ritona‑ mivudin, emtricitabin+tenofovir, kombinace vir, atazanavir+kobicistat, emtricitabin+tenofovir+alafen­ lamivudin+nevirapin+zidovudin, amid+rilpivirin, emtricitabin+tenofovir+alafenamid efavirenz+emtricitabin+tenofovir, lamivudin+nevirapin+stavudin AX Jiná antivirotika moroxydin, lysozym, plekonaril, raltegravir, daklatasvir, 38 13 daklatasvir, sofosbuvir, dasabuvir, sofosbuvir, maravirok, dasabuvir ledipasvir+sofosbuvir, ombitasvir+pa‑ ritaprevir+ritonavir J06 Hyperimunní séra a imunoglobuliny A Hyperimunní séra záškrt antitoxin, tetanus antitoxin, hadí protijed, botulin, 6 1 záškrt antitoxin, hadí protijed plynová gangréna, vzteklina B Imunoglobuliny imunoglobuliny pro mimožilní podání, imunoglobuliny pro 128 50 imunoglobuliny pro mimožilní podání, nitrožilní podání, stafylokok, cytomegalovirus, palivizu‑ imunoglobuliny pro nitrožilní podání, mab, motavizumab, antrax, bezlotoxumab, raxibakumab anti‑D imunoglobulin, tetanický imu‑ noglobulin, tetanický imunoglobulin, imunoglobulin vztekliny J07 Vakcíny A Bakteriální vakcíny antrax, brucelóza, cholera, záškrt, Haemophilus influenzae 118 15 cholera, záškrt, Haemophilus influen‑ typu b, meningokok, černý kašel, mor, pneumokok, teta‑ zae typu b, meningokok, černý kašel, nus, tuberkulóza, břišní tyfus Streptococcus pneumoniae, tetanus toxoid, tuberkulóza živá oslabená, břišní tyfus B Virové vakcíny klíšťová encefalitida, japonská encefalitida, hepatitida B, 369 33 klíšťová encefalitida, japonská en‑ hepatitida A, spalničky, příušnice, dětská mozková obrna, cefalitida, hepatitida B, hepatitida A, vzteklina, rotavirový průjem, zarděnky, plané neštovice, spalničky, příušnice, dětská mozková žlutá zimnice, papilomavirus (typ 6, 11, 16 a 18), papiloma‑ obrna, vzteklina, rotavirový průjem, virus (typ 16 a 18) zarděnky, plané neštovice, žlutá zim‑ nice, papilomavirus (typ 6, 11, 16 a 18), papilomavirus (typ 16 a 18) Bakteriální kombinované virové a bakteriální C a virové vakcíny, kombinace 80 4 vakcíny kombinované X Jiné vakcíny 0 0 n/a

ATC – anatomicko‑terapeuticko‑chemická klasifikace; OBCH – počet přípravků obchodovaných v ČR ve druhém čtvrtletí 2017; REG – počet registro‑ vaných přípravků z dané podskupiny v ČR Nepostradatelná léčiva, která v ČR nejsou k dispozici, jsou vyznačena červeně. Podle databáze léčiv Státního ústavu pro kontrolu léčiv, vyhodnoceno dle ATC kódů, stav k 7. červenci 2017

Dostupnost antiinfektiv v České republice 511 aktuálně léky a právo ročník 27 | číslo 5/2017

jako hypotenze nereagující na podání va‑ zopresorů. Revidovaný postup doporuču‑ je cílovou hranici středního arteriálního tlaku ≥ 65 mm Hg, k čemuž se používá norepinefrin (C01CA03) jako vazopresor první volby, při selhání pak vazopresin (H01BA01), epinefrin (C01CA03) a nakonec fenylefrin (C01CA06) [12−14]. Dobutamin se v současnosti až na výjimky již nedo‑ poručuje [8]. Ze zmíněných léčiv v Čes‑ ké republice není k dispozici vazopresin (H01BA01) a fenylefrin (C01CA06). Ana‑ loga vazopresinu (H01BA) k dispozici jsou. Tuberkulostatika Většina případů tuberkulózy vyžaduje léč‑ bu v délce šest až devět měsíců. Základem první linie léčby tuberkulózy jsou isoni­ azid, rifampicin, etambutol, pyrazinamid a streptomycin. Do druhé linie spadají fluorochinolony ofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin a ciprofloxacin a injekční přípravky obsahující kanamycin, amikacin a kapreomycin. Mezi méně efektivní léky OBR. 1 Diskutovaná problematika léčby tuberkulózy. druhé linie patří kombinace etionamidu V České republice bylo v roce 2015 hlášeno 518 případů tuberkulózy. Řada tuberkulostatik je do‑ a protionamidu, cykloserin a terizidon, stupná pouze v rámci speciálních programů, kombinované přípravky nejsou k dispozici. Rizikem je multirezistentní původce tuberkulózy a migranti ze zemí bývalého Sovětského svazu. Léčiva proti a kyselina p‑aminosalicylová. Prvoliniová tuberkulóze, malárii a HIV/AIDS patří mezi nejvíce padělaná léčiva na světě; BCG vakcína je chronicky antibiotika účinkují na rychle rostoucí my‑ nedostatková. kobakterie, což vede k vymizení klinických příznaků a k negativní kultivaci ze sputa. Po eliminaci rychle rostoucích bakterií je stentní tuberkulózy (multi‑drug‑resistant Evropy, jako například ve Velké Británii ovšem nutno zajistit také eliminaci poma‑ tuberculosis, MDRT), obr. 1. V současné a v Německu [29]. lu rostoucích mykobakterií. V případech době jsou MDRT nejvíce postiženy země selhání je nutno použít léky druhé linie bývalého Sovětského svazu [21]. Hyperimunní séra a vakcíny dle citlivosti [15]. Z léků první volby v ČR V České republice je registrováno celkem není dostupný streptomycin. Nedostatek Antivirové látky 567 vakcín, z nichž je jich aktivně obcho‑ tuberkulostatik je globální problém, kte‑ V České republice je v současné době re‑ dováno 52. Chybějící vakcíny je vesměs rý se týká rozvojových zemí stejně jako gistrováno 352 antivirových přípravků, možno získat v kombinacích. Přes občas‑ zemí vyspělých. V letech 2012−2013 na‑ z nichž je 40 aktivně obchodováno. Ve vy‑ né výpadky lze vakcíny obvykle nahradit, stal v USA náhlý, neočekávaný, plošný spělých zemích je největším problémem kombinovat, či aplikaci odložit. Největším a dlouhodobý nedostatek isoniazidu [16]. periodický nedostatek léčivého přípravku problémem jsou chybějící séra proti zá‑ Periodický či chronický nedostatek v po‑ proti chřipce Tamiflu [22]. Zbytek světa škrtu a donedávna taktéž proti vzteklině, sledních letech postihl kanamycin, ami‑ má potíže především s dostupností antire‑ z vakcín pak živá oslabená vakcína proti kacin, streptomycin, kapreomycin, cyk­ trovirových léků k léčbě HIV/AIDS. První tuberkulóze. Na světových trzích je chro‑ lo­se­rin, etionamid, linezolid a rifapentin linie léčby je postavena na kombinaci zi‑ nický nedostatek antitoxinu záškrtu, proti [17]. Nedávno byl taktéž hlášen nedostatek dovudinu, lamivudinu a nevirapinu, které němuž se plošně očkuje a který je potřeba tuberkulinu [18]. Nejčastějšími příčinami snižují počet virových částic a zabraňují jen velmi zřídka, a dále pak hadích pro‑ přerušení dodávek byly nespecifické za‑ infekci. Zhruba 70 % antiretrovirotik se tijedů. Vzteklina je v současné době pro‑ barvení produktu, skleněné střepiny, ko‑ vyrábí v Indii, kde je pro tyto léky největší blémem především v Indii [30]. Dlouho‑ vové špony a kontaminace plísněmi, a dále trh. Indický národní program pro AIDS dobý nedostatek séra proti vzteklině nastal zpoždění při výrobě a dopravě, nedostatek (NACO) ovšem vyčerpal prakticky veš‑ v roce 2008 a byl vyřešen až v roce 2015 výrobních chemikálií, monopolní výrobce, keré zásoby z důvodu zpožděných plateb [31]. Kritický nedostatek séra proti vztekli‑ úřední rozhodnutí a zákazy v důsledku ne‑ výrobcům [23]. Tentýž problém, tj. pla‑ ně byl hlášen i z Austrálie [32,33] a z Ev‑ dodržení správné výrobní praxe a zvýše‑ tební neschopnost a následný nedostatek, ropy [34]. Celosvětový nedostatek vakcín ná poptávka přesahující rychlost dodávky postihl i jiné země, jako např. Venezuelu se dlouhodobě týká vakcíny proti tuber‑ [19]. Dle Treatment Action Group (TAG) [24], Kamerun [25], Ugandu [26] a Nigérii kulóze Bacillus Calmette–Guérin (BCG) představuje pro země s příležitostným [27]. Dle organizace Doktoři bez hranic je [38], kombinace záškrt, tetanus a černý a vzácným výskytem tuberkulózy jednu většina potíží s nedostatkem antiretrovi‑ kašel [36] a kombinace spalničky, příušni‑ z možností společný nákup skrze orga‑ rotik v jižní Africe způsobena organizační ce a zarděnky (measles, mumps, rubella, nizace jako Global Drug Facility [20]. Tu‑ neschopností a nezvládnutou logistikou MMR) [40,41]. Produkce vakcín je velmi berkulostatika, antimalarika, léky proti [28]. Největší procento padělků je možno náročná na kvalitu a trvá dlouho: 1−2 roky HIV/AIDS a antibiotika patří k nejvíce najít v Africe, kam jsou dováženy přede‑ na šarži a 3−5 let pro nový provoz. Jelikož padělaným lékům vůbec. Substandardní vším z Indie a Číny [21]. Padělané antire‑ většina vakcinačních programů je povin‑ a padělaná tuberkulostatika jsou jedním trovirové léky byly ovšem nalezeny i v za‑ ná, jakýkoliv nový schválený požadavek z hlavních mechanismů vzniku multirezi‑ bezpečených dodavatelských řetězcích znamená nárůst poptávky [36]. Evropské

512 Dostupnost antiinfektiv v České republice aktuálně ročník 27 | číslo 5/2017 léky a právo středisko pro prevenci a kontrolu chorob ponechat pro léčbu infekcí způsobených re‑ mích nejsou zcela chráněny vůči přítom‑ (ECDC) navrhlo společný nákup sér a vak‑ zistentními kmeny. Tuberkulostatika a an‑ nosti padělků. Při sestavování národního cín v případě ohrožení [39−41]. tivirotika pro léčbu HIV/AIDS patří k nejví‑ seznamu nepostradatelných léčiv je nutno ce padělaným lékům vůbec. Nedokončená brát v úvahu nejen standard WHO, ale tak‑ Závěrem léčba a substandardní léčiva jsou jedním též revidované doporučené léčebné postu‑ Nedostupnost řady antibiotik je problém, z nejdůležitějších mechanismů vzniku py. Sdílené nákupní systémy pro vzácně se který nutí lékaře používat širokospektrá multirezistentních mykobakterií a virů. vyskytující choroby a pro případy ohrožení moderní antibiotika, která by bylo možno Ani dodavatelské řetězce ve vyspělých ze‑ mohou být jedním z možných řešení.

Literatura [1] WHO Expert Committee. (2017). The selection States, 2012–2013. Cdc.gov. 2017. Dostupné na munoglobulin‑injection‑threatens‑patients/ar‑ and use of essential medicines. Report of the https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrht‑ ticleshow/48150995.cms WHO Expert Committee, 2015 (including the ml/mm6220a2.htm [31] Drug Shortages List. Ashp.org. 2017. Dostupné 19th WHO Model List of Essential Medicines and [17] Chorba T. Shortages of Drugs and Biologicals Used na https://www.ashp.org/drug‑shortages/cur‑ the 5th WHO Model List of Essential Medicines for Tuberculosis. Presentation, CDC, online, 2013. rent‑shortages/drug‑shortages‑list?page=Cur‑ for Children). Geneva: World Health Organiza‑ Dostupné na https://www­.cdc­.gov­/tb/about/pdf­/­ rentShortages tion. Dostupné na http://apps.who.int/iris/bitstr 2 0 1 3 d r u g s­ h o r t­ a g­ e s _ s l i d­ e s . p d f [32] Critical Shortage of Rabies Immunoglobulin | GP eam/10665/189763/1/9789241209946_eng.pdf [18] Lessem E. Drug Shortages Threaten US An‑ partners Australia. 2017. Gppaustralia.org.au. [2] Quadri F, Mazer‑Amirshahi M, Fox E, et al. Antibac‑ ti‑TB Efforts. Live Science 2014. Dostupné na: Dostupné na http://www.gppaustralia.org.au/ar‑ terial Drug Shortages From 2001 to 2013: Implica‑ http://www.livescience.com/44770‑tuberculo‑ ticle/critical‑shortage‑rabies‑immunoglobulin tions for Clinical Practice. Clin Infect Dis 2015; 60: sis‑drug‑shortages.html [33] Medicine Shortages Information Initiative. Thera‑ 1737−1742. [19] Hand L. FDA: TB Drug Shortage Resolved. Med‑ peutic Goods Administration (TGA) 2017. Dostupné [3] Kelly J. Antibiotic Shortages Worsening in United scape 2017. Dostupné na http://www.med‑ na http://apps.tga.gov.au/PROD/MSI/Search/De‑ States. Medscape 2017. Retrieved 20 April 2017, scape.com/viewarticle/805245 tails/rabies‑immunoglobulin dostupné na http://www.medscape.com/view‑ [20] Stop TB Partnership | Global Drug Facility (GDF) 2017. [34] Is There a Need for Anti‑rabies Vaccine and Immu‑ article/843601 Stoptb.org. Dostupné na http://www.stoptb.org/gdf/ noglobulins Rationing in Europe. Eurosurveillance [4] Johnson S. Hospitals forced to stockpile and ration [21] Institute of Medicine (U.S.), Buckley G, Gostin L, 2009; 14. Dostupné na http://www.eurosurveil‑ antibiotics as Australia faces an ‘unbelievable’ na‑ Lawrence O, et al. Countering the Problem of Falsi‑ lance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19166 tional shortage. Daily Mail 2017. Dostupné na http:// fied and Substandard Drugs 2013 (1st ed.). Washing‑ [35] Global shortage of TB vaccine. Ministry of Health www.dailymail.co.uk/news/article‑4021312/Aus‑ ton, D.C.: National Academies Press. NZ 2017. Dostupné na http://www.health­.­govt.nz­ tralia‑faces‑unbelievable‑antibiotics‑shortage‑ex‑ [22] Spot‘ Shortages of Flu Vaccine, Tamiflu Reported, / news‑media/news­ ‑­ i t e m s /­ g­ l o b­ a l ‑­ s h o r t a­ g e ‑­ t­ b ­ pert‑says‑people‑die.html FDA Head Says – Drugs.com MedNews 2017. Dostup‑ ‑ v­ a c c­ i ­ne [5] Surviving Sepsis Campaign. Survivingsepsis.org. né na: https://www.drugs.com/news/spot‑short­ [36] Pre‑empting and responding to vaccine sup‑ 8 April 2017. Dostupné na http://www.surviving‑ ages‑flu‑vaccine‑tamiflu‑reported‑fda‑head‑­ ply shortages. SAGE 2016. Dostupné na http:// sepsis.org/About‑SSC/Pages/default.aspx says‑42562.html www.who.int/immunization/sage/meetings­/ [6] Kleinpell RM, Schorr CA, Balk RA. The New Sepsis [23] Letter T. India facing serious shortage of HIV/­AIDS ­2016­/­april/1_Mariat_shortages_SAGE_2016.pdf Definitions: Implications for Critical Care Practitio‑ drugs. Thepharma­let­ter.com 2017. Do­stup­né na [37] Shortage of Varicella and Measles, Mumps and ners. Am J Crit Care 2016; 25: 457−464. http://www.the p­ h a r m­ a l­ e t ter.com/article/in­ d­ i a ‑ f a ­ Rubella Vaccines. Medscape 2002. 20 April 2017. [7] Vincent J, Martin GS, Levy MM. qSOFA does not re­ cing‑se­rious‑shortage‑of‑hiv‑aids‑drugs Dostupné na http://www.medscape.com/view‑ pla­ce SIRS in the definition of sep­sis. Cri­t Ca­re 2016; [24] Wilson P. Anti‑HIV drugs dry up in Venezuela. USA article/429764 20. http://dx.doi.org /­ 1 0 . 1 1 8 6 /­ s 1 3 0 5 4 ‑016‑1389‑z­ TODAY 2017. Dostupné na https://www.usato‑ [38] Heavy demand leads to mumps vaccine shortage | [8] Rhodes A, Evans L, Alhazzani W, et al. Surviving day.com/story/news/world/2014/05/09/venezue‑ The Japan Times 2017. The Japan Ti­mes. Do­stup­né na Sepsis Campaign. Crit Care Med 2017; 45: 486−552. la‑drug‑shortage‑hiv/8897051/ http://www.ja p­ a n t­ i m­ e s . c o . j p /­ n­ e w s /­ 2­ 0 1 5 /­ 1­ 0 /­ ­15­/na­ t i o n­ a l /­ s­ c i e n c­ e ‑ h e a l t h /­ h­ e a v­ y ‑­ d­ e m a­ n d ‑­ l­ e a d s ‑­ t­ o ‑­ m­ u m p s ­ [9] Dellinger R, Levy M, Rhodes A, et al. Surviving sepsis [25] Kindzeka M. Shortage of ARVs Hits Cameroon ‑­v a c c­ i n­ e s ‑­ s h o r t­ a ge/#.WMHxFDvyvIV­ campaign: international guidelines for management HIV/AIDS Patients. VOA 2017. Dostupné na http:// of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care www.voanews.com/a/shortage‑arv‑camer oon­ [39] Bourhy H, Goudal M, Mailles A, et al. Is There a Need Med 2013; 41: 580−637. ‑hiv­‑­aids‑patients/1780521.html for Anti‑rabies Vaccine and Immunoglo­bu­lins Ra‑ tioning in Europe. Eurosurveillance 2009; 14. Do­ [10] Paul M, Shani V, Muchtar E, et al. Systematic Review [26] Global Fund Rushes HIV Drugs to Uganda Amid stupné na http://www.eurosurveillan­ce.org/View‑ and Meta‑Analysis of the Efficacy of Appropriate Short­age. VOA 2017. Dostupné na http://www.voa­­ Article.aspx?ArticleId=19166 Empiric Antibiotic Therapy for Sepsis. Antimicrobial news.com/a/glo­bal‑fund‑ru­shes‑hiv‑drugs­‑­ugan­ Agents and Chemotherapy 2010; 54: 4851−4863. d a ‑­­ s h o r t age/3162066.html­ [40] Herriman R. Diphtheria Antitoxin Shortage in the [27] HIV/AIDS: Nigeria facing antiretroviral drugs short‑ EU, Tuscany Meningitis Cases. Outbreak News [11] Ramachandran G. Gram‑positive and gram‑nega­ Today 2015. Dostupné na http://outbreaknews‑ ti­ve bacterial toxins in sepsis. Virulence 2013; 5: age, says UN. Punch Newspapers 2017. Dostupné na http://punchng.com/hivaids‑nigeria‑facing‑an‑ today.com/europe‑diphtheria‑antitoxin‑short‑ 213−218. tiretroviral‑drugs‑shortage‑says‑un/ age‑in‑the‑eu‑tuscany‑meningitis‑cases‑63227/ [12] Seymour C, Liu V, Iwashyna T, et al. Assessment [28] South Africa: Drug shortages threaten progress made [41] A case of diphtheria in Spain (2015). European Cen‑ of Clinical Criteria for Sepsis. JAMA 2016; 315: in the world’s largest HIV programme. (2017). Méde‑ tre For Disease Prevention And Control, Stockholm: 762–774. cins Sans Frontières (MSF) International. Retrieved ECDC. Dostupné na http://ecdc .­ e­ u r­ o p­­ a . e u /­ e­ n /­ p­ u ­ [13] Pittman R. Regulation of Tissue Oxygenation, Sec‑ 20 April 2017, from http://www.msf.org/en/arti­cle­ bli­ca­tions/Publications/diphtheria‑spain‑ra‑ ond Edition (1st ed.). San Rafael: Biota Publishing /­south‑africa‑drug‑shortages‑threaten‑progress­‑ pid‑risk‑assessment‑june‑2015.pdf 2016, 99 s. ‑made‑world%E2%80%99s‑largest‑hiv‑programme [14] Dellinger R, Schorr C, Levy M. A users’ guide to the [29] Counterfeit HIV Medication: Profitable for Crimi‑ 2016 Surviving Sepsis Guidelines. Intensive Care nals but Dangerous for Patients – Partnership for Doručeno do redakce: 21. 4. 2017 Med 2017; 43: 299−303. Safe ­Medicines. Safeme­di­ci­nes.org 2017. Dostupné Přijato k publikaci: 10. 6. 2017 [15] Jnawali HN, Ryoo S. First- and Second-Line Drugs na http://www.sa f­ e m­ e d­ i c­ i n­ e s . o r g /­ c­ o u n t­ e r f­ e i t ‑­ h i v ­ and Drug Resistance, Tuberculosis – Current Is‑ ‑me­di­ca­tion‑profitable­‑for­‑criminals‑but‑danger MVDr. Veronika Valdová sues in Diagnosis and Management, Infectious ous‑for‑patients Arete‑Zoe, LLC ­diseases. Dr. Bassam Mahboub (Ed.) 2013, InTech. [30] Gwalanil P. Shortage of rabies immunoglobulin 1334 E Chandler Blvd 5A‑19, Phoenix doi: 10.5772/54960. injection threatens patients. The Times Of India 85048 Arizona, USA [16] Impact of a Shortage of First‑Line Antituberculo‑ 2017. Dostupné na http://timesofindia.india‑ e‑mail: veronikav@arete‑zoe.com sis Medication on Tuberculosis Control – United times.com/city/nagpur/Shortage‑of‑rabies‑im‑

Dostupnost antiinfektiv v České republice 513 aktuálně LÉKY A PRÁVO ročník 27 | číslo 5/2017 Komentář Dostupnost antiinfektiv v České republice – pohled odborníka z klinické praxe

MUDr. Otakar Nyč, Ph.D. Ústav lékařské mikrobiologie FN Motol, člen Centrální koordinační skupiny Národního antibiotického programu

V souvislosti s uváděným velmi aktuál­ Věstníku Ministerstva zdravotnictví ČR rezistence Escherichia coli k celé chinolo­ ním tématem je vhodné doplnit informaci (ročník 2013, částka 6). Aktualizo­va­ná verze nové skupině. Dalším z mnoha příkladů je o existenci Národního antibiotického pro­ z roku 2016 je dostupná na stránkách Mini­ aktuální nedostatek parenterálního ampi­ gramu (NAP) vzniklého na základě vládní­ sterstva zdravotnictví ČR (http:/­/­www.mz­ cilinu. ho usnesení č. 5951 ze dne 4. května 2009, cr.cz/Verej­ ne/dokumenty/se­ znam­ ‑­esen­ Jak je v článku uvedeno, tyto skutečnos­ který si klade za hlavní cíl zajištění účinné, cialnich­ ‑antiinfektiv‑pro‑cr_6686_­ 2601­ ti mají negativní dopad nejen na racionál­ bezpečné a nákladově efektivní antibiotic­ _5.html). ní používání antibiotik, tedy i na pacienta, ké léčby pacientů s infekčními onemoc­ Potud bylo naplněno doporučení WHO. který je zatížen alternativními, zbytečně něními. Je logické, že jednou z hlavních Nicméně, jak je uvedeno v komentovaném širokospektrými léky s vyšším rizikem podmínek realizace stanoveného cíle je článku a jak je známo i z praxe, mnohá klí­ výskytu nežádoucích účinků, ale i na další bezproblémová dostupnost běžných, leti­ čová antiinfektiva trvale nebo přechodně zvyšování rezistence na lokální i globální tou praxí ověřených antiinfektiv. chybějí. Centrální koordinační skupina úrovni. To se následně projevuje v potřebě Spektrum těchto účinných látek s ohle­ NAP v průběhu svého působení vyvinula stále častějšího používání rezervních anti­ dem na národní podmínky (výskyt rezi­ nemalé úsilí k nalezení a realizaci mecha­ infektiv, což vede ke vzniku obtížně řeši­ sten­ce, epidemiologická bezpečnost, frek­ nismu, jenž by zajistil trvalou dostupnost telného začarovaného kruhu, který přináší vence a etiologie infekcí atd.) definuje definovaných přípravků. Veškeré snahy zvýšené náklady na léčbu a další kumulaci Seznam esenciálních antiinfektiv (SEAI) a jed­nání na různých úrovních byly ale rezistence u mnoha nemocničních i komu­ vypracovaný Centrální koordinační sku­ v tomto směru zatím neúspěšné. Kvalita nitních patogenů. pinou (CKS) NAP ve spolupráci s dalšími současné antimikrobní terapie je tak ne­ Příčiny daného problému jsou zjevně přizvanými odborníky. Uvedený SEAI za­ příznivě ovlivňována jak nedostatkem no­ komplexní a přesahují rámec komentáře. hrnuje antibiotika, antimykotika, antitu­ vých léčivých látek, účinných především Věřme, že zodpovědné instituce jak berkulotika, antivirotika a antiparazitika. na multirezistentní mikroorganismy, tak na mezinárodní, tak na národní úrovni Příslušný dokument reflektuje model Svě­ i zmíněnou nedostupností základních plně akceptují zásadní význam daného tové zdravotnické organizace (WHO), kte­ anti­ifektiv. Příkladem může být ztráta per­ problému, naleznou jeho řešení a tím se rý obsahuje esenciální léky všech skupin orálního oxacilinu selektivně působícího zasadí o uchování účinnosti ohrožené včetně antiinfektiv a je aktualizován jed­ na stafylokoky (v SEAI nahrazen farmako­ skupiny antibiotik v blízké i vzdálené bu­ nou za dva roky (http://www.who.int/medi­ logicky výhodnějším kloxacilinem) a pře­ doucnosti. cines/publications/essentialmedicines/en). chodné výpadky i jeho parenterální formy Struktura SEAI je koncipována podle vedoucí k nutnosti používání chráněných Doručeno do redakce: 2. 8. 2017 Přijato k publikaci: 6. 8. 2017 názvu účinné látky, lékové formy, a navíc aminopenicilinů nebo cefalosporinů. oproti dokumentu WHO obsahuje i zdů­ Stejně tak v nedávné minulosti výpadky MUDr. Otakar Nyč, Ph.D. vodnění, v jakých indikacích je příslušné nitrofurantoinu podle všeho vedly ke zvý­ Ústav lékařské mikrobiologie 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84, 150 06 Praha 5 antiinfektivum nepostradatelné. Seznam šené spotřebě fluorochinolonů v terapii e-mail: [email protected] esenciálních antiinfektiv byl zveřejněn ve uroinfekcí s následkem strmého vzestupu

514 Komentář Availability of anti-infectives in the Czech Republic

Souhrn

Valdová V. Dostupnost antiinfektiv v České republice. Remedia 2017; 27: 509–513.

Translated by Piret Pedas, MD

Na Seznamu nepostradatelných léčiv Světové zdravotnické organizace figuruje 119 antiinfektiv, z nichž v České republice není registrováno 29. Dalších 10 léčiv je registrováno, ale neobchodováno. Dostupnost antibiotik a dalších nezbytných léčiv má přímý dopad na klinickou praxi. Příkladem je aktualizovaný postup pro léčbu sepse a septického šoku, který doporučuje deeskalaci a zacílení na identifikovaný patogen ihned po jeho identifikaci z důvodu snížení zátěže pro organismus pacienta. Aktualizované léčebné postupy je nutno brát v úvahu při sestavování národních seznamů nepostradatelných léčiv. Z nepostradatelných tuberkulostatik a antivirotik chybějí v ČR některé fixní kombinace určené pro první linii léčby tuberkulózy a HIV/aIDS. Padělky léčivých přípravků a nedoléčené infekce jsou hlavními příčinami vzniku multirezistentních kmenů původce tuberkulózy. Z hyperimunních sér v ČR chybí sérum proti záškrtu. Vakcíny se potýkají s celosvětovým nedostatkem v důsledku délky a náročnosti výroby.

Klíčová slova: antiinfektiva – nepostradatelná léčiva – dostupnost léčiv – nedostatek léčiv – tuberkulóza – HIV/aIDS – sepse.

Summary

Valdova V. Availability of antiinfectives in the Czech Republic. Remedia 2017; 27: 509–513.

The World Health Organization (WHO) lists 119 anti-infectives on the list of essential medicines. Of these, 29 are not registered in the Czech Republic, and another 10 are registered but not marketed. availability of antimicrobials and other essential medicines directly affects clinical practice. One such example is the newly revised guidelines for the treatment of sepsis and septic shock, which recommends de-escalation of antibiotic treatment and targeting the causative pathogen immediately after its identification to minimize toxicity to the patient’s metabolism. Newly compiled national lists of essential medicines shall consider revised treatment guidelines and not just the WHO list. Some fixed combinations of anti-tuberculars and anti-retrovirals for first-line treatment of HIV/AIDS are unavailable in the Czech Republic. Counterfeit drugs and undertreated infections are the main drivers of microbial resistance. Diphtheria antitoxin and rabies immunoglobulin are the only immune sera unavailable in the Czech Republic. Shortage of vaccines occurs globally as a result of complexity and length of the manufacturing process.

Key words: antiinfectives – essential medicines – availability of medicines – drug shortages – tuberculosis – HIV/aIDS – sepsis.

The World Health Organization (WHO) lists 119 essential anti-infectives [1]. A total of 2,152 medicines from this group are registered in the Czech Republic, of which 331 were marketed in the last quarter. Out of the list of essential anti-infectives, 29 are not registered, and another 10 drugs are registered but not marketed. Several other drugs are available in minimal numbers with only one or two marketing authorizations from a single manufacturer (e.g. chloramphenicol, benzathine-penicillin and nitrofurantoin), which means that in the event of a failure, these medicines may also be unavailable. The largest number of products is available for amoxicillin and beta-lactamase inhibitors (340 authorized / 23 traded), fluconazole (251/22), linezolid (188/11) and clarithromycin (132/22). The numbers of preparations correspond to the individual pharmaceutical form (State Institute for Drug Control, SIDC ID) and not to a count of marketing authorization numbers. Details can be found in Table 1.

Antibacterial agents

Antibiotics are included in the WHO list not only because of the spectrum of use, the likelihood of resistance and their safety profile, but also to prevent the development of resistance to more advanced antibiotics that shall be preserved for cases where first-line antibiotics for common infections cannot be used. Antibiotics, especially injectable forms of generic medicines, are often in short supply on world markets. Quadri and co-workers studied instances of shortages of antibiotics in the United States and found that nearly half of the 148 cases reported in the period from 2001 to 2013 were related to gold standard treatment of high-risk pathogens such as Clostridium difficile, as well as carbapenem-resistant strains of enterobacteria, methicillin-resistant strains of Staphylococcus aureus (MRSA), Pseudomonas aeruginosa and leprosy. Common causes were delays in production, lack of source chemicals, monopoly manufacturer, business priorities, inability to anticipate and meet demand, regulatory and administrative hurdles, including an import ban, and in one case even a natural disaster [2]. In the U.S., significant shortages affected antibiotics such as cefotaxime, cephalexin, trimethoprim- sulfamethoxazole, azithromycin, clindamycin, gentamicin, ciprofloxacin and vancomycin [3]. Shortages of antibiotics have also been reported from Australia, where there have been difficulties in supplying vancomycin, metronidazole and a number of antivirals [4]. The availability of drugs has a direct impact on clinical practice.

Treatment of sepsis and septic shock

In 2016, the Surviving Sepsis Campaign (SSC) developed new treatment guidelines for sepsis and septic shock [5]. Sepsis is newly defined as 'life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection' [6]. According to the new qSOFA diagnostic criteria, sepsis is a combination of at least two of the three values: Glasgow Coma Scale (GCS) 13 or less, systolic pressure less than 100 mm Hg, and respiratory rate greater than 22 breaths per minute. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) overlaps significantly with symptoms of sepsis and systemic infection [7]. Early recognition of sepsis is essential for its successful treatment. The first step is always to obtain microbiological samples, including blood culture. Pathogen isolation then allows for more accurate targeting of treatment and de-escalation of antibiotic therapy, which is particularly important in patients with impaired organ function [8]. Treatment consists of the administration of fluids, hemodynamic stabilization, and empirical intravenous administration of broad-spectrum antibiotics for the presence of strains isolated in the area [9]. Delayed administration and inappropriate choice of antibiotics result in a higher risk of death [10]. The most common strains isolated from cultures are Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Klebsiella spp., Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. Pathogens display a wide range of virulence factors such as endotoxins, exotoxins and enterotoxins [11]. Septic shock is defined as hypotension unresponsive to the administration of vasopressors. The revised guideline recommends achieving a target mean arterial pressure of ≥ 65 mm Hg, using norepinephrine (C01CA03) as a first-line vasopressor, in case of failure followed by vasopressin (H01BA01), epinephrine (C01CA03) and finally phenylephrine (C01CA06) [12-14 ]. Dobutamine is no longer recommended, although exceptions apply [8]. From these drugs, vasopressin (H01BA01) and phenylephrine (C01CA06) are not available in the Czech Republic. However, vasopressin analogues (H01BA) are available.

Antitubercular medications

Most cases of tuberculosis require treatment in duration of six to nine months. The essential medicines for a first-line treatment of tuberculosis are isoniazid, rifampicin, etambutol, pyrazinamide and streptomycin. Second-line therapy options include fluoroquinolones ofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin and ciprofloxacin and injectable preparations containing kanamycin, amikacin and capreomycin. Less effective second-line drugs include a combination of ethionamide and protionamide, cycloserine and terizidone, and p-aminosalicylic acid. First-line antituberculars act on rapidly growing mycobacteria, leading to the disappearance of clinical symptoms and negative sputum culture. However, after the elimination of fast-growing bacteria, it is also necessary to ensure the elimination of the slow-growing mycobacteria. In cases of failure, second-line medications according to sensitivity should be used [15]. Of the first-line drugs, streptomycin is the one not available in the Czech Republic. The lack of tuberculostatics is a global problem affecting developing countries as well as developed countries. Between 2012 and 2013, the U.S. was affected by a sudden, unexpected, nation-wide and long-term shortage of isoniazid [16]. Periodic or chronic shortages in recent years have affected kanamycin, amicacin, streptomycin, capreomycin, cycloserine, ethionamide, linezolid and rifapentine [17]. Recently, tuberculin deficiency has also been reported [18]. The most common causes of supply disruptions were non-specific product discoloration, glass particulate, metal shavings and mold contamination, delays in production and transport, shortage of manufacturing chemicals, monopoly manufacturers, regulatory actions and bans due to non- compliance with good manufacturing practices and increased demand exceeding the speed of supply [19]. According to the Treatment Action Group (TAG), for countries with occasional and rare cases of tuberculosis, joint purchasing through organizations such as the Global Drug Facility is one of the options [20]. Tuberculostatics, antimalarials, drugs against HIV/AIDS and antibiotics are among the most common falsified drugs ever. Substandard and counterfeit tuberculostatics are one of the main mechanisms resulting in the development of multi-drug-resistant tuberculosis (MDRT), Figure 1. Countries seceding from the former Soviet Union are currently among the ones most affected by MDRT [21].

Antiviral agents

Currently, there are 352 antiviral products registered in the Czech Republic, of which 40 are actively marketed. In developed countries, the greatest problem is the periodic shortage of influenza medication Tamiflu [22]. The rest of the world is particularly concerned about the availability of antiretroviral drugs for the treatment of HIV/AIDS. First line of treatment consists of a combination of zidovudine, lamivudine and nevirapine, which reduce the number of viral particles and prevent infection. About 70% of antiretroviral drugs are produced in India, that is also the largest market for these drugs. However, the Indian National AIDS Program (NACO) has exhausted virtually all stocks due to late payments to manufacturers [23]. Identical problem, i.e. insolvency and consequent shortage, affected other countries as well, e.g. Venezuela [24], Cameroon [25], Uganda [26] and Nigeria [27]. According to Doctors Without Borders, most of the problems with shortages of antiretrovirals in South Africa are due to organizational incompetence and poorly managed logistics [28]. The largest percentage of counterfeit drugs can be found in Africa, where they are mainly imported from India and China [21]. However, counterfeit antiretroviral drugs have also been found in secure supply chains in Europe, such as e.g. in Great Britain and in Germany [29].

Hyperimmune sera and vaccines

A total of 567 vaccines are registered in the Czech Republic, of which 52 are actively marketed. Missing vaccines are generally available in combination products. Despite occasional shortages, vaccines can usually be replaced, combined or their application delayed. The biggest problem is the lack of diphtheria antitoxin and, until recently, also anti-rabies serum, and in the vaccine category the live attenuated tuberculosis vaccine. There is a global chronic shortage of diphtheria antitoxin, which is subject to mandatory vaccination and which is rarely needed, and also snake antivenoms. Rabies is currently a problem mainly in India [30]. Long-term shortage of anti-rabies serum occurred in 2008 and was only resolved in 2015 [31]. Critical shortages of anti-rabies serum have also been reported from Australia [32,33] and Europe [34]. Long-term, global vaccine shortage also affects Bacillus Calmette-Guérin (BCG) tuberculosis vaccine [38], combination for diphtheria, tetanus and whooping cough [36] and combination for measles, mumps and rubella (MMR) [40,41]. The production of the vaccines is very demanding on quality and the process takes a long time: 1-2 years per batch and 3-5 years for new operating facility. As most vaccination programs are mandatory, any new approved requirement implies an increase in demand [36]. The European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) has proposed joint purchase of serums and vaccines in emergencies [39-41].

In conclusion

The unavailability of many antibiotics is a problem that forces physicians to use broad-spectrum modern antibiotics that would be possible to leave for the treatment of infections caused by resistant strains. Anti-tuberculars and antivirals for the treatment of HIV / AIDS are among the most commonly counterfeit drugs ever. Incomplete course of treatment and substandard drugs are among the most important mechanisms leading to the development of multidrug-resistant mycobacteria and viruses. Even supply chains in developed countries are not fully resilient against the presence of counterfeit medicines. When compiling a national list of essential medicines, it is necessary to consider not only the WHO standard but also revised recommended treatment guidelines. Shared purchasing systems for rare diseases and emergencies can be one of the possible solutions.

Table 1 Overview of drugs according to the ATC classification of drugs with examples of active substances

ATC Name REG MARK Essential medicines J01 Antiinfectives for systemic use A Tetracyclines doxycycline, chlortetracycline, oxytetracycline, lymecycline, 13 8 doxycycline tetracycline, minocycline etc. B Amphenicols chloramphenicol, thiamphenicol 2 1 chloramphenicol C Beta‑lactam piperacillin, ticarcillin, carbenicillin, propicillin, methicillin, 441 66 ampicillin, amoxicillin, benzylpenicillin, antibiotics, dicloxacillin, oxacillin, flucloxacillin, beta‑lactamase phenoxymethylpenicillin, penicillins inhibitors (sulbactam a tazobactam), combination (47 benzathine‑penicillin, total) procaine‑benzylpenicillin, cloxacillin, amoxicillin with beta‑lactamase inhibitor D Other First, second, third and fourth generation 380 60 cefalexin, cefazolin, cefotaxime, beta‑lactam cephalosporins: ceftazidime, ceftriaxone, cefixime antibiotics I – cefalexin, cefadroxil, ceftezole; II – cefuroxime, cefaclor, flomoxef; III – cefixime, cefodizime, cefdinir; IV – cefepime, cefozopran; Monobactams: carumonam and aztreonam; Carbapenems: meropenem, doripenem, imipenem and enzyme inhibitor (58 total) E Sulfonamide trimethoprim, iclaprim; 12 9 trimethoprim, sulfadiazin, s and Sulfonamides: short-acting, medium-acting, long-acting sulfametoxazole trimethoprim sulfamethizole, sulfafurazole, sulfathiazole (short-acting), sulfadiazine, sulfamoxole (medium-acting), sulfaperine, sulfadimetoxine, sulfamazone (long-acting) and combinations F Macrolides, Macrolides: spiramycine, roxithromycine, miocamycine, 221 50 erythromycin, clarithromycin, Lincosamid telithromycin, flurithromycine; azithromycin, clindamycin es and Lincosamides: clindamycine, linkomycine; streptogramines Streptogramines: pristinamycine, quinupristine/dalfopristine G Aminoglycoside Streptomycines: streptomycin, streptoduocine; 29 12 streptomycin, gentamicin, kanamycin, antibiotics Aminoglycosides: tobramycin, gentamicin, neomycin, amikacin amikacin, dibekacin, arbekacin, isepamicin etc. M Quinolone Fluoroquinolones: ofloxacin, ciprofloxacin, norfloxacin, 172 27 ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin antibacterials trovafloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin; Other quinolones: rosoxacin, nalidixic acid, cinoxacin, nemonoxacin (etc.) R Combinations of cefuroxime and metronidazole, spiramycin a 0 0 n/a antibacterials metronidazole, levofloxacin a ornidazole, cefepime a amikacin, ciprofloxacin a ornidazole, norfloxacin a tinidazole X Other antibacterials Glycopeptids: vancomycin, teicoplanin, dalbavancin, 253 26 vancomycin, metronidazole, oritavancin; Polymyxines: colistin, polymyxin B; Steroid nitrofurantoin, spectinomycin, antibiotics: fusidic acid; Imidazoly: metronidazole, linezolid tinidazole, ornidazole; Nitrofurans: nitrofurantoin, furazidine; Others: phosphomycine, xibornol, spectinomycin, linezolid, daptomycin, bacitracin, tedizolid J02 Antimycotics for systemic use J 02 Antimycotics Antibiotics: amphotericin B, hachimycin; Imidazoles: 495 47 amphotericin B, fluconazole, for systemic miconazole, ketoconazole; Triazoles: fluconazole, flucytosin use itraconazole, voriconazole; Other: flucytosine, caspofungin, micafungin

ATC Name REG MARK Essential medicines J04 Antimycobakterials AA Tuberculostatics: p- para‑aminosalicylic acid, sodium aminosalicylate 1 0 p‑aminosalicylic acid aminosalicylic acid

AB Tuberculostatics: cycloserine, rifampicin, rifamycin, rifabutin, rifapentine, 6 5 cykloserin, rifampicin, rifabutin, rifa‑ antibiotics capreomycin, thioacetazone pentin, kapreomycin AC Tuberculostatics: isoniazid 2 1 isoniazid hydrazides AD Tuberculostatics: protionamide, tiocarlide, ethionamide 0 0 protionamide, ethionamide tiocarbamides AK Other pyrazinamide, ethambutol, morinamide, bedaquiline, 8 2 pyrazinamide, ethambutol, terizidone, tuberculostatics: delamanid bedaquilin, delamanid AM Tuberculostatics: streptomycin + isoniazid, rifampicin + isoniazid, 0 0 rifampicin+isoniazid, combinations etambutol + isoniazid, tioacetazon + isoniazid, ethambutol+isoniazid, rifampicin + pyrazinamid + isoniazid, rifampicin rifampicin+pyrazinamide+isoniazid, + pyrazinamid + etambutol + isoniazid rifampicin+pyrazinamied+ethambutol+ +isoniazid B Drugs for clofazimine, dapsone, aldesulfone 2 1 klofazimine, dapsone treatment of lepra J05 Antivirals for systemic use AA Thiosemicarbazone metisazone 0 0 n/a s AB Nucleosides aciclovir, vidarabin, ribavirin, valaciclovir, cidofovir, valgan 129 19 aciclovir, ribavirin, valganciclovir and ciclovir, brivudine nucleotides, excl. reverse transcriptase inhibitors AC Cyclic amines rimantadine, tromantadine 0 0 n/a AD Phosphonic acid foscarnet, fosfonet 0 0 n/a derivatives AE Protease inhibitors saquinavir, indinavir, amprenavir, atazanavir, darunavir, 96 8 saquinavir, ritonavir, atazanavir, simeprevir darunavir, simeprevir, lopinavir + ritonavir AF Nucleoside didanosine, zalcitabine, stavudine, abacavir, tenofovir, 95 13 zidovudine, stavudine, lamivudine, and nucleotide telbivudine abacavir, tenofovir a disoproxil, reverse entecavir transcriptase inhibitors AG Non-nucleoside nevirapine, efavirenz, etravirine, rilpivirine 45 3 nevirapine, efavirenz reverse transcriptase inhibitors AH Neuraminidase zanamivir, oseltamivir 14 1 oseltamivir inhibitors AR Antivirals for zidovudine+lamivudine, zidovudine+lamivudine+abacavir, 84 15 lamivudin+zidovudine, treatment of HIV darunavir+cobicistat, lamivudine+raltegravir, abakavir+lamivudine, infections, lopinavir+ritonavir, atazanavir+cobicistat, emtricitabin+tenofovir, combinations emtricitabin+tenofovir+alafenamid+rilpivirin, lamivudine+nevirapine+zidovudine, emtricitabin+tenofovir+alafenamid efavirenz+emtricitabin+tenofovir, lamivudine+nevirapin+stavudin AX Other antivirals moroxydine, lysozyme, pleconaril, raltegravir, daclatasvir, 38 13 daklatasvir, sofosbuvir, dasabuvir, sofosbuvir, maraviroc, dasabuvir ledipasvir+sofosbuvir, ombitasvir+paritaprevir+ritonavir

ATC Name REG MARK Essential medicines J06 Immune sera and immunoglobulins a Immune sera Diphtheria antitoxin, tetanus antitoxin, snake venom 6 1 Diphtheria antitoxin, snake venom antiserum, botulinum antitoxin, gas-gangrene sera, antiserum rabies serum B Immunoglobulins Immunoglobulins for extravascular administration, 128 50 Immunoglobulins for extravascular Immunoglobulins for intravascular administration, administration, immunoglobulins for staphylococcus, cytomegalovirus, palivizumab, intravascular administration, anti‑D motavizumab, anthrax, bezlotoxumab, raxibakumab immunoglobulin, tetanus immunoglobulin, rabies immunoglobulin J07 Vaccines a Bacterial vaccines anthrax, brucellosis, cholera, diphtheria, Haemophilus 118 15 cholera, diphtheria, Haemophilus influenzae B, meningococcal vaccines, pertussis, influenzae B, meningococci, plague, pneumococci, tetanus, tuberculosis, typhoid pertussis, Streptococcus pneumoniae, tetanus toxoid, tuberculosis live attenuated, typhoid B Viral vaccines Tick-borne encephalitis, Japanese encephalitis, 369 33 Tick-borne encephalitis, hepatitis B, hepatitis A, measles, mumps, poliomyelitis, Japanese encephalitis, hepatitis B, rabies, rota virus, r ubella, varicella zoster, yellow fever, hepatitis A, measles, mumps, papillomavirus (type 6, 11, 16 and 18), papillomavirus poliomyelitis, rabies, rota viral (type 16 and 18) diarrhea, rubella, varicella zoster, yellow fever, papillomavirus (type 6, 11, 16 and 18), papillomavirus (type 16 a 18) Bacterial and viral Combined viral and bacterial vaccines C vaccines, combinations 80 4 combined X Other vaccines 0 0 n/a

ATC - anatomical-therapeutic-chemical classification; MARK - number of products marketed in the Czech Republic in the second quarter of 2017; REG - number of authorized products from the concerned subgroup in the Czech Republic

Essential medicines that are not available in the Czech Republic are marked in red.

According to Database of the State Institute for Drug Control, evaluated according to ATC codes, as of July 7, 2017

FIG.1. Discussed problem of tuberculosis treatment. In the Czech Republic, 518 cases of tuberculosis were reported in 2015. A number of tuberculostatics are available only under special programs, combination products are not available at all. The risk is multidrug-resistant tuberculosis and migrants from the former Soviet Union. Medicines against tuberculosis, malaria and HIV/AIDS are among the most counterfeit medicines in the world; The BCG vaccine is in chronic shortage.

Literature

[1] WHO Expert Committee. (2017). The selection and use of essential medicines. Report of the WHO Expert Committee, 2015 (including the 19th WHO Model List of Essential Medicines and the 5th WHO Model List of Essential Medicines for Children). Geneva: World Health Organization. Available at http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/189763/1/9789241209946_eng.pdf

[2] Quadri F, Mazer‑Amirshahi M, Fox E, et al. Antibacterial Drug Shortages From 2001 to 2013: Implications for Clinical Practice. Clin Infect Dis 2015; 60: 1737−1742.

[3] Kelly J. Antibiotic Shortages Worsening in United States. Medscape 2017. Retrieved 20 April 2017. Available at https://www.medscape.com/viewarticle/843601

[4] Johnson S. Hospitals forced to stockpile and ration antibiotics as Australia faces an ‘unbelievable’ national shortage. Daily Mail 2017. Available at https://www.dailymail.co.uk/news/article-4021312/Australia-faces-unbelievable-antibiotics-shortage-expert-says-people-die.html

[5] Surviving Sepsis Campaign. Survivingsepsis.org. 8 April 2017. Available at http://www.surviving‑sepsis.org/About‑SSC/Pages/default.aspx

[6] Kleinpell RM, Schorr CA, Balk RA. The New Sepsis Definitions: Implications for Critical Care Practitio‑ ners. Am J Crit Care 2016; 25: 457−464.

[7] Vincent J, Martin GS, Levy MM. qSOFA does not re‑ place SIRS in the definition of sepsis. Crit Care 2016; 20. http://dx.doi.org/10.1186/s13054‑016‑1389‑z

[8] Rhodes A, Evans L, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign. Crit Care Med 2017; 45: 486−552.

[9] Dellinger R, Levy M, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med 2013; 41: 580−637.

[10] Paul M, Shani V, Muchtar E, et al. Systematic Review and Meta‑Analysis of the Efficacy of Appropriate Empiric Antibiotic Therapy for Sepsis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2010; 54: 4851−4863.

[11] Ramachandran G. Gram‑positive and gram‑nega‑ tive bacterial toxins in sepsis. Virulence 2013; 5: 213−218.

[12] Seymour C, Liu V, Iwashyna T, et al. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis. J AMA 2016; 315: 762–774.

[13] Pittman R. Regulation of Tissue Oxygenation, Sec‑ ond Edition (1st ed.). San Rafael: Biota Publishing 2016, 99 s.

[14] Dellinger R, Schorr C, Levy M. A users’ guide to the 2016 Surviving Sepsis Guidelines. Intensive Care Med 2017; 43: 299−303.

[15] Jnawali HN, Ryoo S. First‑ and Second‑Line Drugs and Drug Resistance, Tuberculosis – Current Is‑ sues in Diagnosis and Management, Infectious diseases. Dr. Bassam Mahboub (Ed.) 2013, InTech. doi: 10.5772/54960.

[16] Impact of a Shortage of First‑Line Antituberculo‑ sis Medication on Tuberculosis Control – United States, 2012–2013. Cdc.gov. 2017. Available at https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6220a2.htm

[17] Chorba T. Shortages of Drugs and Biologicals Used for Tuberculosis. Presentation, CDC, online, 2013. Available at https://www.cdc.gov/tb/about/pdf/2013drugshortages_slides.pdf

[18] Lessem E. Drug Shortages Threaten US Anti‑TB Efforts. Live Science 2014. Available at https://news.yahoo.com/drug-shortages- threaten-us-anti-tb-efforts-op-233402127.html

[19] Hand L. FDA: TB Drug Shortage Resolved. Med‑ scape 2017. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/805245

[20] Stop TB Partnership | Global Drug Facility (GDF) 2017. Stoptb.org. Available at http://www.stoptb.org/gdf/

[21] Institute of Medicine (U.S.), Buckley G, Gostin L, Lawrence O, et al. Countering the Problem of Falsified and Substandard Drugs 2013 (1st ed.). Washington, D.C.: National Academies Press. Available at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK202530/

[22] Spot‘ Shortages of Flu Vaccine, Tamiflu Reported, FDA Head Says – Drugs.com MedNews 2017. Available at https://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=166988

[23] Letter T. India facing serious shortage of HIV/AIDS drugs. Thepharmaletter.com 2017. Available at https://www.thepharmaletter.com/article/india-facing-serious-shortage-of-hiv-aids-drugs

[24] Wilson P. Anti‑HIV drugs dry up in Venezuela. USA TODAY 2017. Available at https://eu.usatoday.com/story/news/world/2014/05/09/venezuela-drug-shortage-hiv/8897051/

[25] Kindzeka M. Shortage of ARVs Hits Cameroon HIV/AIDS Patients. VOA 2017. Available at https://www.voanews.com/science- health/shortage-arvs-hits-cameroon-hivaids-patients

[26] Global Fund Rushes HIV Drugs to Uganda Amid Shortage. VOA 2017. Available at https://af.reuters.com/article/worldNews/idAFKCN0V3225

[27] HIV/AIDS: Nigeria facing antiretroviral drugs short‑ age, says UN. Punch Newspapers 2017. Available at https://punchng.com/hivaids-nigeria- facing-antiretroviral-drugs-shortage-says-un/

[28] South Africa: Drug shortages threaten progress made in the world’s largest HIV programme. (2017). Méde‑ cins Sans Frontières (MSF) International. Available at https://www.msf.org/south-africa-drug-shortages-threaten-progress-made-world%E2%80%99s-largest-hiv-programme

[29] Counterfeit HIV Medication: Profitable for Crimi‑ nals but Dangerous for Patients – Partnership for Safe Medicines. Safemedicines.org 2017. Available at http://www.safemedicines.org/counterfeit‑hiv‑medication‑profitable‑for‑criminals‑but‑dangerous‑for‑patients

[30] Gwalanil P. Shortage of rabies immunoglobulin injection threatens patients. The Times Of India 2017. Available at https://timesofindia.indiatimes.com/city/nagpur/Shortage-of-rabies-immunoglobulin-injection-threatens- patients/articleshow/48150995.cms

[31] Drug Shortages List. Ashp.org. 2017. Available at https://www.ashp.org/drug‑shortages/current‑shortages/drug‑shortages‑list?page=CurrentShortages

[32] Critical Shortage of Rabies Immunoglobulin | GP partners Australia. 2017. Gppaustralia.org.au. Available at http://www.gppaustralia.org.au/article/critical‑shortage‑rabies‑immunoglobulin

[33] Medicine Shortages Information Initiative. Therapeutic Goods Administration (TGA) 2017. Available at http://apps.tga.gov.au/PROD/MSI/Search/Details/rabies‑immunoglobulin

[34] Is There a Need for Anti‑rabies Vaccine and Immu‑ noglobulins Rationing in Europe. Eurosurveillance 2009; 14. Available at http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19166

[35] Global shortage of TB vaccine. Ministry of Health NZ 2017. Available at http://www.health.govt.nz/news‑media/news‑items/global‑shortage‑tb‑vaccine

[36] Pre‑empting and responding to vaccine sup‑ ply shortages. SAGE 2016. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2016/april/1_Mariat_shortages_SAGE_2016.pdf

[37] Shortage of Varicella and Measles, Mumps and Rubella Vaccines. Medscape 2002. 20 April 2017. Available at https://www.medscape.com/viewarticle/429764

[38] Heavy demand leads to mumps vaccine shortage | The Japan Times 2017. The Japan Times. Available at http://www.japantimes.co.jp/news/2015/10/15/national/science‑health/heavy‑demand‑leads‑to‑mumps‑vaccines‑shortage/#.WMHxFDvyvIV

[39] Bourhy H, Goudal M, Mailles A, et al. Is There a Need for Anti‑rabies Vaccine and Immunoglobulins Rationing in Europe. Eurosurveillance 2009; 14. Available at https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/ese.14.13.19166-en

[40] Herriman R. Diphtheria Antitoxin Shortage in the EU, Tuscany Meningitis Cases. Outbreak News Today 2015. Available at http://outbreaknewstoday.com/europe-diphtheria-antitoxin-shortage-in-the-eu-tuscany-meningitis-cases-63227/

[41] A case of diphtheria in Spain (2015). European Centre For Disease Prevention And Control, Stockholm: ECDC. Available at https://www.ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/diphtheria-spain-rapid-risk-assessment-june- 2015.pdf Commentary Availability of anti-infectives in the Czech Republic - the perspective of an expert in clinical practice MUDr. Otakar Nyč, Ph.D. Translated by Piret Pedas, MD Institute of Medical Microbiology, University Hospital Motol, member of the Central Coordination Group of the National Antibiotic Program In the context of this very up-to-date topic, it is appropriate to add information on the existence of the National Antibiotics Program (NAP) arising from Government Resolution 5951 of 4 May 2009, which aims to ensure effective, safe antibiotic treatment of patients with infectious diseases. Logically, one of the main conditions for the realization of the stated goal is the unhindered availability of common anti-infectives proven by years of practice. The spectrum of these active substances is defined by the List of Essential Anti-Infectives (SEAI) worked out by the NAP Central Coordination Group (CKS) in collaboration with other experts invited. The SEAI takes into account national circumstances such as the occurrence of resistance, epidemiological safety, frequency and etiology of infections, etc. Aforementioned SEAI includes antibiotics, antifungals, antituberculars, antivirals and anti-parasitics. The document reflects the World Health Organization (WHO) model, which contains essential drugs of all groups, including anti-infectives, and is updated every two years (http://www.who.int/mediates/publications/essentialmedicines/en). The structure of the SEAI includes the name of the active substance and the pharmaceutical form. In addition to the information included in the WHO document, SEAI also contains justification why is the concerned anti-infective indispensable and for what indications. The list of essential anti-infectives was published in the Bulletin of the Ministry of Health of the Czech Republic (volume 2013, part 6). Updated version from 2016 is available on the website of the Ministry of Health of the Czech Republic (http://www.mz cr.cz/Verejne/dokumenty/seznamesen cialnichantiinfektivprocr_6686_2601_5.html).

So far, the WHO recommendations have been fulfilled. However, as stated in the commented article and as is well known in practice, many critical anti-infectives are permanently or temporarily unavailable. Throughout its activities, the NAP Central Coordination Group has made considerable efforts to find and implement a mechanism that would ensure the continued availability of defined products. However, all efforts and negotiations at different levels have been unsuccessful so far. Thus, the quality of current antimicrobial therapy is adversely affected both by the lack of availability of new active substances that are primarily effective against multidrug-resistant microorganisms, and also by the aforementioned unavailability of essential anti-infective agents. Examples include the loss of oral oxacillin selectively acting on staphylococci (oxacillin was replaced in SEAI by pharmacologically more advantageous cloxacillin) and also transient shortages of its parenteral form, requiring the use of protected aminopenicillins or cephalosporins. Likewise, in the recent past, nitrofurantoin shortages appear to have led to increased consumption of fluoroquinolones in uroinfection therapy, resulting in a steep increase in Escherichia coli resistance to the whole quinolone group. Another of many examples is the current shortage of parenteral ampicillin.

As stated in the article, these facts have a negative impact not only on the rational use of antibiotics, including on patients, who are burdened with alternative, unnecessarily broad spectrum drugs with a higher risk of adverse events, but also on further increase of resistance at local and global levels. This in turn leads to the need for increasingly frequent use of reserve anti-infectives, resulting in a vicious circle that is difficult to solve, leading to increased treatment costs and consequent accumulation of resistance in many hospital and community pathogens.

The causes of the problem are obviously complex and go beyond the scope of this commentary. Let us believe that the responsible institutions, both internationally and nationally, fully accept the crucial importance of the problem and find a solution to it, thereby ensuring the effectiveness of the endangered group of antibiotics in the near and distant future.

Delivered to editors: August 2, 2017 Accepted for publication: August 6, 2017

MUDr. Otakar Nyč, Ph.D. Institute of medical microbiology 2nd Medical Faculty of the Charles University and University Hospital Motol, V Úvalu 84, 150 06 Praha 5 e-mail: [email protected]