Schwangerschaften Während Der Anwendung Kontrazeptiver Methoden

Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie – Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology –

Andrologie • Embryologie & Biologie • Endokrinologie • Ethik & Recht • Genetik Gynäkologie • Kontrazeption • Psychosomatik • Reproduktionsmedizin • Urologie

Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden - Eine Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF) e.V. und des Berufsverbands der Frauenärzte (BVF) e.V. Rabe T, Goeckenjan M, Dikow N, Schaefer C, Ahrendt HJ Mueck AO, Merkle E, Merki G, Egarter C, König K Albring C J. Reproduktionsmed. Endokrinol 2013; 10 (4), 214-234

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Offizielles Organ: AGRBM, BRZ, DVR, DGA, DGGEF, DGRM, D·I·R, EFA, OEGRM, SRBM/DGE

Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/Scopus Krause & Pachernegg GmbH, Verlag für Medizin und Wirtschaft, A-3003 Gablitz FERRING-Symposium digitaler DVR 2021 Mission possible – personalisierte Medizin in der Reproduktionsmedizin Was kann die personalisierte Kinderwunschbehandlung in der Praxis leisten? Freuen Sie sich auf eine spannende Diskussion auf Basis aktueller Studiendaten. SAVE THE DATE 02.10.2021 Programm 12.30 – 13.20Uhr Chair: Prof. Dr. med. univ. Georg Griesinger, M.Sc.

12:30 Begrüßung Prof. Dr. med. univ. Georg Griesinger, M.Sc. & Dr. Thomas Leiers

12:35 Sind Sie bereit für die nächste Generation rFSH? Im Gespräch Prof. Dr. med. univ. Georg Griesinger, Dr. med. David S. Sauer, Dr. med. Annette Bachmann

13:05 Die smarte Erfolgsformel: Value Based Healthcare Bianca Koens

13:15 Verleihung Frederik Paulsen Preis 2021

Wir freuen uns auf Sie! Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden* Eine Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF) e.V. und des Berufsverbands der Frauenärzte (BVF) e.V. T. Rabe1 (federführend), M. Goeckenjan11 und der Arbeitskreis „Schwangerschaften unter Kontrazeptiva“: N. Dikow2, C. Schaefer3, H.-J. Ahrendt4, A. O. Mueck5, E. Merkle6, G. Merki7, C. Egarter8, K. König9, C. Albring10

Alle kontrazeptiven Methoden bei der Frau weisen keine 100%ig zuverlässige Verhütungssicherheit auf. Eine Schwangerschaft während der Anwendung kontrazeptiver Methoden tritt unvorbereitet, unerwartet und gelegentlich auch über längere Zeit unerkannt auf. Innerhalb kurzer Zeit müssen das Risiko für die Schwangerschaft und ggf. für die Schwangere abgeschätzt und mögliche weitere Schädigungen des Embryos vermieden werden. Die Beratung wird durch die unzureichende Datenlage zu Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Maßnahmen erschwert. Der Artikel gibt zunächst eine Übersicht über grundsätzliche Aspekte zur Teratogenität von Medikamenten und beschreibt anschließend die besonderen Risiken, die mit der unbeabsichtigten Anwendung kontrazeptiver Maßnahmen in der Schwangerschaft verbunden sind. Für hormonelle kombinierte Kontrazeption (oral, vaginal, transdermal) wird aktuell kein erhöhtes teratogenes Risiko bei der Anwendung in der Früh- schwangerschaft angenommen. Hingegen wird für einige Gestagene bei therapeutisch hochdosierter Einnahme in der Frühschwangerschaft ein erhöhtes teratogenes Risiko diskutiert. Die Anwendung einer postkoitalen Kontrazeption mit reinen Gestagenen oder selektiven Progesteronrezeptor-Modulatoren scheint nach aktueller Datenlage nicht mit einem Risiko für den Embryo einherzugehen. Risiken für die Schwangerschaft bei liegendem Kupfer-haltigen IUP bestehen insbesondere in einer erhöhten Rate an Infektionen, Extrauteringraviditä- ten sowie Fehl- und Frühgeburten. Schwangerschaften unter einem korrekt liegenden Gestagen-freisetzenden Intrauterin-System sind zu selten, um eine klare Aussage zur möglichen Teratogenität des lokal wirksamen Gestagens zu treffen. Ziel dieser Übersicht ist es, neben der Beschreibung von Studien und Daten zur Wirkung von Kontrazeptiva auf eine Schwangerschaft, konkrete Vor- gehensweisen, obligate Aspekte der Beratung und spezialisierte Beratungsstellen vorzustellen, die eine individuelle Risikobewertung für die einzelnen Methoden ermöglichen. Risikosituationen, wie bspw. Arzneimittelinteraktionen, die zu ungewollten Schwangerschaften während der Anwendung verschiedener hormonaler Kontrazeptiva führen, werden dargestellt. Diese Stellungnahme soll zur Orientierung bei der Beratung und Betreuung von Frauen im reproduktiven Alter dienen. Die meisten Schwangerschaften, die während der Nutzung kontrazeptiver Methoden eintreten, verlaufen ohne Komplikationen und die Schwangere kann diesbezüglich beruhigt werden; für komplexere Fragestellungen werden Handlungsvorschläge und Kontaktadressen vorgestellt. Schlüsselwörter: Verhütungsmethoden, Schwangerschaft, Teratogenität, Abort, Embryotoxität

Pregnancy in Spite of Contraceptive Methods. All contraceptive methods do not provide a 100% reliable contraceptive safety. Pregnancies in spite of contraceptive use appear unprepared, unexpected and often unrecognized for a longer time. The risks for pregnancy, fetus and mother due to the ongoing use of the contraceptive method should be calculated as well as possible further damage through life-style of the woman should be prevented. Counseling is difficult because of the variable quality of studies and lack of sufficient data and studies on pregnancies during use of contraceptive methods. This article provides an overview on fundamental aspects of drug induced teratogenicity. It also describes data and studies on special risks associated with the continued use of a contraceptive method in spite of a pregnancy. For combined hormonal contraception with various forms of administration (oral, vaginal, transdermal) and progestin-only pills and implants the current study data is discussed. The low dose formulation of combined hormonal contraceptives is not related to an elevated teratogenic risk. Especially for higher dosed and special anti-androgenic Progestins the relation to different malformations was discussed. Studies on sequelae of emergency contraception with progestin and selective progesterone-receptor modulators for ongoing pregnancies do not show an elevated risk for the fetus. Pregnancy risks and complications with an intrauterine copper device in place include especially an increased rate of infection, ectopic pregnancy, miscarriage, and premature birth. Pregnancies with a properly-lying progestin-releasing intrauterine system are extremely rare, therefore data on the risk of local progestin effect are lacking. The aim of this article is to stress individual drug risk assessment in pregnancy with obligatory aspects of counseling. Furthermore specific procedures as well as specialized counseling services are described. Conditions that may lead to an unintended pregnancy in spite of the use of contraceptives are presented with corresponding recommendations. This guideline is meant to support counseling and planning care of women in the reproductive age. In most cases in spite of the continued use of contraceptive methods pregnancy and pregnancy outcome are not impaired, pregnant women can be reassured. For more complex issues actions and contact addresses are proposed. J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4): 214–34. Key words: contraceptive methods, pregnancy, teratogenicity, fetal abortion, embryotoxicity

* Nachdruck aus: T. Rabe et al. Seminarbuch Gynäkologische Endokrinologie. Verlag T. Rabe, Heidelberg, 2012.

Eine Ko-Autorin (N. Dikow) gibt an, dass sie die Abbildungen 1 und 2 selbst nach den Quellen neu gezeichnet hat. Alle Links zuletzt gesehen: 4. Juli 2013.

Eingegangen: 13. März 2013; akzeptiert: 03. April 2013 Aus: 1Universitäts-Frauenklinik Heidelberg; 2Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Heidelberg; 3Pharmakovigilanzzentrum Embryonaltoxikologie Charité- Universitätsmedizin Berlin; 4Praxis für Frauenheilkunde, Klinische Forschung und Weiterbildung, Magdeburg; 5Zentrum für Frauengesundheit, Universitätsklinik Tübingen; 6Bad Reichenhall; 7Universitäts-Frauenklinik Zürich; 8Universitäts-Frauenklinik Wien; 9Berufsverband der Frauenärzte e. V., Steinbach/Ts; 10Berufsverband der Frauenärzte e.V., Hannover; 11Universitäts-Frauenklinik Dresden Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult. Thomas Rabe, Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin, Universitäts-Frauenklinik Heidelberg, D-69120 Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 440; E-Mail: [email protected]

214 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden

 Einleitung dung der kontrazeptiven Methoden bei nach ätiologischer Klärung einer vermeintlicher Sicherheit (Anmerkung: möglichen Kausalität. Vor dem Hin- Kontrazeptive Methoden weisen keine dies entspricht dem Pearl-Index unter tergrund eines Basisrisikos von 3– 100%ige Verhütungssicherheit auf. Da- Praxisbedingungen). Die kontrazeptive 5 % für Fehlbildungen beim Neuge- her sind der Eintritt einer Schwanger- Sicherheit der Methoden kann durch fal- borenen gilt es nun zu klären, ob eher schaft während der Anwendung einer sche oder vergessene Einnahme oraler genetische Faktoren oder Teratogene, Verhütungsmethode und die weitere An- Kontrazeptiva, Begleitmedikation, Mal- z. B. durch Medikamentenexposition, wendung der Methode in der Früh- absorption und -resorption, starkes Er- ursächlich waren. Diese Bewertung schwangerschaft nicht ausgeschlossen. brechen innerhalb von drei Stunden nach ist prospektiv für die Abschätzung Noch Ende der 1970er-Jahre wendeten Pilleneinnahme, choleraartige Durchfäl- des Wiederholungsrisikos bei weite- in Europa und in den USA etwa 2–5 % le (Resorption der Steroidhormone im ren Schwangerschaften relevant. Re- Frauen versehentlich orale Kontrazepti- oberen Dünndarmabschnitt hat keine trospektiv können aber auch rechtli- va in der Frühschwangerschaft an [1]. Relevanz bei normalen Durchfallerkran- che Aspekte bedeutsam sein, falls Studien zu Schwangerschaften während kungen; Ausnahme Durchfälle bei Coli- z. B. potentiell schädigende Medika- vermeintlich sicherer Kontrazeption ge- tis ulcerosa und Morbus Crohn), Dislo- mente während der Schwangerschaft ben national unterschiedliche Raten an kation eines Intrauterinpessars, die ver- neu verordnet und/oder nicht abge- Kontrazeptionsversagern an (Tab. 1). spätete Gabe von Depotgestagenspritzen setzt wurden. oder ein verlängertes hormonfreies In- Bis weit in die 1950er-Jahre galt noch tervall bzw. die falsche Anwendung bei Problematik der Erkennung die These, die Plazenta sei eine undurch- Vaginalring oder Verhütungspflaster be- von teratogenen Wirkungen lässige Barriere. Die Erkenntnis, dass einträchtigt sein. Dies führte dazu, dass von Arzneimitteln Medikamente die Plazenta passieren und bei der praktischen Anwendung außer- Die Frage der teratogenen Wirkung der die fetale Entwicklung beeinträchtigen halb von Studien für viele Methoden ein verschiedenen kontrazeptiven Metho- können, setzte sich erst durch, nachdem höherer Pearl-Index als Ausdruck einer den, insbesondere aber der hormonalen 1961 nach der Einnahme von Thalido- höheren Versagerrate durch Anwender- Kontrazeptiva mit dem Schwerpunkt auf mid (Contergan) während der Schwan- fehler angegeben werden muss („Pearl- kombinierte orale hormonale Kontra- gerschaft bei den Kindern gehäuft typi- Index typical use“, Tab. 2). zeptiva und möglichen Folgen für die sche Extremitätenfehlbildungen beob- Schwangerschaften, wurden in Fall- achtet wurden [6]. Aus der Möglichkeit des Auftretens un- Kontroll-, Kohorten-Studien und in we- erwünschter Schwangerschaften ergibt nigen prospektiven Studien untersucht. Inzwischen ist bekannt, dass die Einwir- sich die Notwendigkeit zur Aufklärung kung von Teratogenen auf das ungebore- über mögliche teratogene oder embryo- Trotz des Wissenszuwachses seit den ne Kind sowohl strukturelle angeborene toxische Wirkungen einer in der Schwan- 1960er-Jahren ist die Datenlage zur Defekte, Wachstumsstörungen, als auch gerschaft fortgeführten Kontrazeption. sicheren Risikobewertung von Medika- funktionelle Defizite wie Verhaltens- menten in der Schwangerschaft in vielen störungen oder psychomotorische Ent- Frauen bemerken den Eintritt einer Fällen unzureichend. Gründe hierfür wicklungsstörungen verursachen kann. Schwangerschaft während der Anwen- wurden in einer Übersichtsarbeit von Zu den sich spät manifestierenden Fol- dung kombinierter hormoneller Kontra- Schaefer u. Koch [12] zusammenge- gen zählt auch das Karzinomrisiko bei zeptiva vor allem durch Ausbleiben der stellt. Arzneimittel mit einem reproduk- Nachkommen von Frauen, die während Abbruchblutung. Bei methodenbeding- tionstoxischen Potenzial werden tier- der Schwangerschaft bestimmten schä- ter Amenorrhoe (z. B. reine Gestagen- experimentell mit großer Wahrschein- digenden Faktoren ausgesetzt waren. pille, Langzyklus, Depot-Gestagene, lichkeit schon vor der Marktzulassung Das bisher einzige bekannte Beispiel für gestagenfreisetzendes IUS) wird eine identifiziert („hazard identification“). die „transplazentare Karzinogenese“ Schwangerschaft häufig deutlich später Allerdings kann erst nach Markteinfüh- durch Medikamente beim Menschen ist registriert. rung die tatsächlich schädigende Potenz die Entstehung von primären Vaginal- beim Menschen ermittelt werden. Ein- karzinomen bei adoleszenten Mädchen, Daher kann eine Beratungssituation bei zelfallberichte über einen pathologi- deren Mütter während der Schwanger- eingetretener Schwangerschaft trotz ver- schen Schwangerschaftsausgang sind schaft Diethylstilbestrol eingenommen meintlich sicherer Kontrazeption in fol- hierbei nicht ausreichend aussagekräf- hatten [7–9]. genden Szenarien nötig werden: tig. Diese können lediglich einen Ver- 1. Beratung bei unerkannter Schwan- dacht begründen, aber keinen Kausalzu- Methodenbedingt weisen die unterschied- gerschaft mit fortgeführter Kontra- sammenhang zwischen einer vorgeburt- lichen Kontrazeptiva bei idealem An- zeption: Wunsch der Risikoermitt- lichen Medikamentenexposition und wendungsverhalten (Methodenfehler) lung für den Verlauf der Schwanger- einer beobachteten Entwicklungsano- bzw. bei Anwendung unter Praxisbedin- schaft, Geburt und Leben des Kindes. malie belegen. Fall-Kontroll-Studien gungen (Methodenfehler plus Patienten- Hier ist neben fundierten Sachkennt- und möglichst prospektive Kohorten- fehler) unterschiedliche Pearl-Indices nissen auch ein sensibler Umgang mit untersuchungen mit größeren Zahlen ex- auf, die in Tabelle 2 dargestellt werden. den Ängsten der Eltern erforderlich ponierter schwangerer Frauen sind not- (Abb. 1) [11]. wendig. Solche Daten sind allerdings Zusätzlich entstehen Schwangerschaf- 2. Beratung wegen prä- oder postnatal nicht leicht verfügbar. Ethische Gründe ten jedoch durch fehlerhafte Anwen- erkannter Fehlbildungen und Wunsch verbieten es, Schwangeren nur zu Stu-

J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) 215 Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden

Tabelle 1: Kontrazeptionsversagen unter verschiedenen kontrazeptiven Methoden.

Studie Land/ Kollektiv

Cheng et al. 1997 [2] China, 1093 Frauen vor Abruptio mit Versagen der Methodenversagen (prozentualer Anteil an genutzten Kontrazeptiven Methode Methoden): Kondom: 29,7 % IUD: 23,5 % Orale Kontrazeption: 16,5 % Grady et al. 1986 [4] USA, Nationale Studie zur Familienplanung Methodenversagen (ungeplante Schwangerschaft während Kontrazeption): Orale Kontrazeptiva: 3 % IUD: 6 % Kondomnutzung: 14 % Bajos et al. 2003 [3] USA, Verhütungsverhalten bei ungeplanter Schwan- Methodenversagen (prozentualer Anteil an genutzten gerschaft (n = 3829), davon 65 % mit Kontrazeption Methoden): Orale Kontrazeption: 32 % Kondom: 18,5 % Spirale: 13,8 %

Tabelle 2: Auftreten von ungeplanten Schwangerschaften während des ersten Anwendungsjahres (Pearl Index – Angabe von Schwangerschaft/100 Anwender- dienzwecken Medikamente zu verabrei- innenjahre, mit idealem und typischem Nutzerinnenverhalten). Zusammenstellung chen. Eine flächendeckende Erfassung nach Daten aus [10]. von Arzneianwendungen oder -verord- Methode Adjustierter Pearl Index nungen in der Schwangerschaft, verbun- Pearl Index (typische Anwendung) den mit einem pädiatrischen Untersu- (ideale Anwendung) chungsbefund der Neugeborenen, ist zu Ovulationshemmer 0,3 8 (2,2) aufwendig, um seltene, möglicherweise Kontrazeptionspflaster 0,3 8 (1,2 ) für die Schwangerschaft riskante Medi- Vaginalring 0,3 8 (1,2) kationen aufzuspüren. Mit dieser Vor- Minipille (POP) 0,3 8 gehensweise dokumentiert man vor al- Östrogenfreier Ovulationshemmer 0,14 0,41 lem die zahlenmäßig überwiegenden Depot-Gestagenspritzen „Bagatellbehandlungen“, die für eine (Medroxyprogesteronacetat) 0,3 3 wissenschaftliche Aufarbeitung jedoch Hormonimplantat 0,05 0,05 weniger interessant sind. Wertvoll sind Kupfer-IUD 0,6 0,8 die Follow-up-Daten aus reproduktions- Levonorgestrel-IUS 0,2 0,2 toxikologischen Beratungsstellen zu Spermizide 18 29 Medikamentenwirkungen in der Schwan- gerschaft (z. B. „Reprotox“ und „Em- bryotox“). Diese Einrichtungen erfassen nach Anfragen von beratenden Ärzten oder Schwangeren Medikamentenein- nahmen in der Schwangerschaft sowie den Ausgang der Schwangerschaft. Durch diese Serviceleistung entstehen nationale und internationale Datenban- ken.

Für Kontrazeptiva sind Daten über Schwangerschaften in Zulassungsstu- dien verfügbar. Hierbei ergeben sich für die einzelnen Methoden jedoch nur sehr geringe Schwangerschaftszahlen und kurze Expositionszeiten.

Risikoabschätzung nach Expo- sition Wird während oder nach der Exposition mit potenziellen Teratogenen eine Schwangerschaft festgestellt, erfordert die Risikoabschätzung sowohl bei der Abbildung 1: Teratogenwirkung ohne mutagene Wirkung folgt einer S-förmigen Kurve mit einer Schwellendosis, Interpretation pharmakologischer Hin- unterhalb derer keine schädigende Wirkung nachweisbar ist. Mutagene und karzinogene Ereignisse haben eine stochastische Verteilung ohne erkennbaren Schwellenwert: Schon eine geringe Dosis ionisierender Strahlung ver- weise und wissenschaftlicher Daten als ursacht eine (geringe) Erhöhung des Risikos für mutagene und karzinogene Ereignisse. Mod. nach [11]. auch im Umgang mit der Patientin ein

216 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden anderes Vorgehen als bei der Planung einer Therapie. Fachinformationen dienen der rechtlichen Absicherung der Pharmafirmen und Hersteller. Sie eignen sind prinzipiell eher nicht als Grundlage zu individuellen Risikoabschätzungen; sie sind allgemein abgefasst und vergrö- ßern eher die Verunsicherung einer schwangeren Frau, statt aufklärend zu wirken.

In den Fachinformationen werden zu- meist tierexperimentelle Studien oder Kasuistiken beschrieben. Jedoch können tierexperimentelle Ergebnisse nicht ohne weiteres auf den Menschen über- tragen werden, Kasuistiken zu Fehl- bildungen und Ergebnisse einzelner Stu- dien reichen meist nicht aus, um ein teratogenes Potenzial sicher zu belegen oder A B C auszuschließen. Abbildung 2: Meilensteine der Embryonalentwicklung und Anfälligkeit gegenüber Teratogenen. Mod. nach [18]. Generell ist es irreführend, einen Stoff allgemein als teratogen oder nicht tera- dingte Mangel des Enzyms Epoxid- hend günstige Prognose für das erwarte- togen zu klassifizieren [13]. Auf die Be- hydrolase spielt z. B. eine wichtige Rolle te Kind gegeben werden kann. Zu bedeutung einer genauen Anamneseerhe- bei den durch Phenytoin ausgelösten rücksichtigen ist allerdings die biologi- bung und Beratung sowie auf die Kennt- Fehlbildungen [16]. sche Halbwertszeit mancher Medika- nis allgemeiner Prinzipien zur Wirkungs- mente, die trotz abgeschlossener Thera- weise potenzieller Teratogene wurde Die unterschiedliche genetische Ausstat- pie noch über längere Zeit auf die Frucht schon 1977 hingewiesen [14]. tung verschiedener Spezies erklärt auch einwirken können. Während der Orga- Abweichungen in der Reaktion auf toxi- nogenese (Tag 15–56 post conceptio- Bei Frauen, denen im Rahmen einer sche Einflüsse zwischen Mensch und nem) besteht die größte Sensibilität ge- Grunderkrankung zur sicheren Kontra- Tier, sodass Analogieschlüsse zur Schä- genüber exogenen Noxen. In dieser Pha- zeption geraten wurde und die dennoch digung menschlicher Feten aus Tierver- se werden die meisten Fehlbildungen schwanger wurden, zeigt sich bei der suchen nur bedingt gezogen werden ausgelöst [14] (Abb. 2). Für die Thali- Risikoabschätzung ein komplexes Risi- können. Im Zeitalter des „Whole Geno- domidexposition liegt das kritische Zeit- koprofil. Bei Diabetes mellitus, Hyper- me Sequencing“ ist ein weiterer Wis- fenster zwischen Tag 20–36 nach der thyreose, Epilepsie und Tumorerkran- senszuwachs über die Verträglichkeit Konzeption, entsprechend 34–50 Tage kungen kann durch die Erkrankung von Medikamenten je nach spezifischem nach der Menstruation [19]. Das Fehl- selbst, durch die Therapie, sowie durch Genotyp anzunehmen [17]. bildungsmuster korreliert mit dem Ein- die fortgeführte Kontrazeption eine nahmetag (z. B. Peromelie bei Einnahme Schädigung des Feten bedingt werden. Für die hormonelle Kontrazeption sind zwischen Tag 38 und 40 p. m., Herz- solche mütterlichen, genetisch determi- fehler hingegen zwischen Tag 41 und 43 Faktoren zur Abschätzung der nierten Faktoren, die mögliche Auswir- p. m.) [20]. In der Fetalperiode nimmt Teratogenität kungen der Sexualsteroide auf den Feten die Empfindlichkeit der Frucht gegenü- Teratogene Schädigung in Abhängigkeit verstärken könnten, jedoch nicht be- ber exogenen Noxen zwar ab, jedoch vom Genotyp kannt. können auch in dieser Zeit schwerwie- Das Ausmaß einer Schädigung in der gende Funktionsstörungen der kindli- Schwangerschaft durch toxische Ein- Zeitpunkt der Schädigung/Sensible Phase chen Organe entstehen. Als Beispiele flüsse ist vom embryonalen Genotyp Die Empfindlichkeit des Embryos ge- sind Intelligenzdefekte unter Alkohol, abhängig. Dies wurde u. a. durch die Un- genüber toxischen Einflüssen hängt von Blei und Methylquecksilber zu nennen. tersuchung von Zwillingen alkoholkran- seinem Entwicklungsstadium ab. In den Als weiteres Beispiel führen ACE-Hem- ker Mütter belegt: Die Konkordanz für ersten beiden Wochen nach Konzeption mer nur am Ende der Schwangerschaft das Auftreten des fetalen Alkoholsyn- werden eventuelle Schäden aufgrund der zu fetalem Nierenversagen und Oligo- droms ist bei eineiigen Zwillingen höher Pluripotenz der Zellen repariert oder die hydramnion [21]. als bei zweieiigen Zwillingen [15]. Frucht stirbt bei einer ausgeprägten Noxe ab. Das Fehlbildungsrisiko wird in Gestagene wurden mit verschiedenen Auch der mütterliche Genotyp führt dieser Phase für gering gehalten (Alles- Fehlbildungen und Störungen der Or- über Variationen in der Enzymausstat- oder-Nichts-Prinzip). Dieses Prinzip ist ganentwicklung in Verbindung gebracht. tung zu unterschiedlicher Metabolisie- praxisrelevant, da bei Einwirkung einer Eine mögliche Störung der Herzent- rung exogener Noxen: Der genetisch be- Noxe in diesem Zeitfenster eine weitge- wicklung nach Einnahme oraler Kontra-

J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) 217 Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden zeptiva in der Frühschwangerschaft mit Expositionsweg ten eingesetzt. Zunächst wurden hoch- Entstehung des VACTERL-Syndroms Ob exogene Noxen den Embryo errei- dosierte synthetische Gestagene ver- wurde in mehreren Studien vermutet chen, hängt von ihren chemischen und wendet, aktuell wird im Wesentlichen [22]. Weitere Analysen deuteten jedoch physikalischen Eigenschaften ab. In Ab- das natürliche Progesteron angewendet. schon wenig später auf das Fehlen einer hängigkeit von der Molekülgröße pas- Im Rahmen der Sterilitätsbehandlung Kausalität hin [23]. Eine Fall-Kontroll- siert z. B. das Antikoagulans Phenpro- kommt zusätzlich noch Dydrogesteron Studie mit mehr als 1370 Kindern mit coumon sehr gut die Plazentaschranke, bei einer Corpus-luteum-Insuffizienz in Fehlbildungen vs. 2868 Kontrollen zeig- während Heparin (auch in der nieder- Betracht. te kein erhöhtes Risiko für Fehlbildun- molekularen Variante) nicht diaplazen- gen durch die fortgesetzte Einnahme tar übergeht. Je lipophiler eine Substanz Für den therapeutischen Einsatz von oraler Kontrazeptiva in der Frühschwan- ist, desto eher geht sie vom mütterlichen Östrogenen in der Schwangerschaft be- gerschaft [24]. in das kindliche Kompartiment über steht keine Indikation. Die früher zur (z. B. gute Plazentagängigkeit von orga- Abortprophylaxe in der Frühschwanger- Auch vermutete Assoziationen der fort- nischen Quecksilberverbindungen im schaft eingesetzten synthetischen Östro- gesetzten Einnahme von Kontrazeptiva Gegensatz zu anorganischem Quecksil- gene, z. B. Diethylstilbestrol, werden in der Schwangerschaft und Extremi- ber). Ein bekanntes Beispiel für die Ab- seit Bekanntwerden des späteren Vagi- tätenfehlbildungen (z. B. Fall-Kontroll- hängigkeit des teratogenen Potenzials nalkarzinomrisikos bei den weiblichen Studie aus Australien von Kricker et al. von der Applikationsform ist die früher Kindern nicht mehr angewandt [33, 34]. [25] haben sich nicht bestätigt. praktizierte Injektion von Methylenblau in die Amnionflüssigkeit zur Markie- Der erste Bericht über eine Maskulini- Die sensible Phase für die Entwicklung rung der Feten bei der Pränataldiag- sierung weiblicher Kinder im Zusam- der Sexualorgane liegt um Woche 8 nach nostik von Zwillingen. Während Methy- menhang mit der Behandlung der Mutter der Konzeption (10. SSW). Die teratoge- lenblau bei oraler Aufnahme als un- mit Gestagenen während der Schwan- ne Wirkung von Sexualsteroiden, als schädlich gilt, führte sie nach einer gerschaft wurde 1958 veröffentlicht Diagnostikum, Therapeutikum in der Amnioninjektion bei den exponierten [26]. Seitdem wurde eine Vielzahl von Schwangerschaft oder akzidentell einge- Feten zu hohen Raten von Darmatresien Veränderungen im Genitalbereich bei nommen, wird kontrovers diskutiert. Ins- [30]. weiblichen Kindern nach Anwendung besondere geht es hier aber auch um die verschiedener Gestagene oder Östroge- versehentliche Einnahme von oralen hor- Theoretisch könnte eine lokal verstärkte ne bzw. Kombinationen vermutet und monalen Kontrazeptiva bei nicht erkann- Wirkung bei vaginaler Applikation von beschrieben [35–39]. In Bezug auf Stö- ter Frühschwangerschaft. Das vermehrte hormonellen Kontrazeptiva denkbar rungen der Entwicklung des männlichen Auftreten von Fehlbildungen im Bereich sein. Aufgrund der niedrigen intrauteri- Feten durch Feminisierung bzw. Ent- des Genitals durch synthetische Gestage- nen Spiegel von Ethinylestradiol (EE) wicklung einer Hypospadie nach Ein- ne wurde durch Wilkens et al. [26] be- und Etonogestrel bei Anwendung des nahme oraler kombinierter Kontrazep- schrieben. Aktuell sind teratogene Effek- vaginalen Kontrazeptionsrings [31] ist tiva oder Verabreichung von Sexualhor- te auf das Urogenitalsystem bei moder- jedoch eine Erhöhung des Risikos im monen in der Schwangerschaft ist die nen niedrig dosierten Gestagenen nicht Vergleich zur oralen Kontrazeption the- Studienlage nicht einheitlich (Tab. 3). zu erwarten [27]. Eine detaillierte Über- oretisch nicht zu erwarten. sicht über die Studien wird im Abschnitt Besonders in den 1970er- und 1980er- „Risiken für das Kind in Abhängigkeit  Schwangerschaftsrisiken Jahren wurden verschiedene Studien be- der kontrazeptiven Methode“ gegeben. durch kontrazeptive Maß- kannt, die ein theoretisches Risiko für nahmen Fehlbildungen (Herz, Extremitäten, Uro- Dosis genitaltrakt) diskutierten. So berichteten Die Störung der embryonalen Differen- Im Folgenden werden Risiken für die Rothman et al. [40] und Ferencz et al. zierung nimmt proportional zur Dosis der Mutter, den Schwangerschaftsverlauf [41] über kardiale Fehlbildungen im Zu- embryotoxischen Substanz zu. Aufgrund und für die Entwicklung des Kindes für sammenhang mit der Einnahme von der Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit wird die einzelnen kontrazeptiven Methoden Sexualsteroiden in der Schwangerschaft. nach Überschreiten einer Schwellendosis beschrieben. zunächst der teratogene Bereich erreicht, Studien zu Risiken der oralen Kontra- danach folgt der embryoletale bzw. Risiken für das Kind in Abhän- zeption in der Frühschwangerschaft zei- maternal toxische Bereich [11]. gigkeit der kontrazeptiven Me- gen keine Tendenz für eine generell er- thode höhte Teratogenität (Tab. 4). Dieser Dosis-Wirkungs-Effekt kann Eine Übersicht über die mögliche Tera- möglicherweise auch die Differenzen togenität von Steroidhormonen, die im In einer Übersichtsarbeit fasst Brent [27] von älteren und aktuelleren Studien- Tierversuch und in klinischen Studien die epidemiologischen Studien, Studien ergebnissen zur Teratogenität von Gesta- untersucht wurde, geben Rabe und am Tiermodell und Ergebnisse der genen erklären. Niedrig dosierte Gesta- Runnebaum [32]. Grundlagenforschung zusammen und gene, in Kombination bzw. isoliert oder resümiert, dass die derzeit klinisch ver- als postkoitale Kontrazeption, bergen Gestagene werden in der Schwanger- wendeten Gestagene keine extragenita- nach heutigem Wissen kein erkennbares schaft seit Jahrzehnten therapeutisch zur len Fehlbildungen hervorrufen. Dieser fetales Risiko [z. B. 28, 29]. Verhinderung von Fehl- und Frühgebur- Verdacht war ursprünglich in den späten

218 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden

Tabelle 3: Übersicht über Studien zur Maskulinisierung von weiblichen Feten bei Einnahme von Sexualsteroiden in der Schwan- gerschaft zur Abortprophylaxe.

Autor/Jahr Anzahl von Fehlbildungen Sexualsteroide

Wilkens et al. (1958) [26], 70 Fälle von fetaler Maskulinisierung nach thera- Synthetische Gestagene (17α-Ethinyltestosteron, Wilkens (1960) [37] peutischer Gabe von synthetischen Gestagenen, 17α-Ethinyl-19-nortestosteron) davon 25 nach Gabe von kombinierten OC Grumbach et al. (1959) [36] 18 weibliche Feten mit Maskulinisierung des 9 Fälle 19-Nor-17α-ethinyltestosteron äußeren Genitales 1 Fall Norethynodrel 8 Fälle 17α-Ethinyltestosteron Hayles & Nolan (1958) [35] 2 Fallberichte Progesteron Mortimer (1960) [38] 2 Fallberichte 10 mg Norethisteron und 100 µg EE (11–34 SSW), 50 µg EE, 10 mg Norethisteron Mortimer (1960) [38] 3 Fallberichte 11 mg Norethisteron und 100 µg EE (11–34 SSW) Voorhess (1967) [39] 2 Fallberichte Ortho-Novum 10–20 mg (100 mg Norethisteron, 60 µg Mestranol)

Tabelle 4: Übersicht über Studien zur Assoziation von Hypospadie und Einnahme von oralen Kontrazeptiva in der Frühschwan- gerschaft.

Autor/Jahr Studie Sexualsteroide OR Kommentar (Ort, Studiendesign)

Sweet et al. (1974) [42] USA, Fallkontrollstudie – – Keine Assoziation zur Ein- 1940–1970 nahme oraler Kontrazeptiva (nur 9 Frauen mit Einnahme in den letzten 9 Monaten vor Schwangerschaft) Monteleone et al. (1981) Lateinamerika, Matched Retrospektive Analyse OR für isolierte Hypo- Fragl. Assoziation zur ora- [43] control Studie mit (324/ von Risikofaktoren, spadie und Einnahme len Kontrazeption 423,839) Häufigkeit von Analyse nach Einnahme von Sexualsteroiden: Hypospadien 7,6/10.000 von Medikamentenklas- 2,2 (95 %-CI: 1,0–4,9) Lebendgeburten (1967– sen in der SS: Sexual- 1975) steroide 24/314 Fälle mit Fehlbildungen vs. 12/319 Kontrollen Polednak & Janerich (1983) Matched-control-Studie Anzahl von SS: 7 Schwan- RR 3,5 für Hypospadie Kein Zusammenhang mit [44] mit 99 Indexfällen (Fehl- gerschaftstests, therapeu- nur bei hormonellem oraler Kontrazeption in der bildungen) und Kontrollen tische Hormongabe bei 40 SS-Test SS, aber n = 1 (1968–1974) Frauen, 1 Pilleneinnahme in 1. Trimenon Katz et al. (1985) [45] Beobachtungsstudie mit Therapeutische Gestagen- Fehlbildungsrate für Kein Zusammenhang mit 1608 Schwangeren mit therapie in Früschwanger- Hypospadie in Therapie- Fehlbildungen bei therapeu- Progesterontherapie im schaft bei vaginaler Blu- und Kontrollgruppe tischer Gestagengabe in 1. Trimenon (1970–1979) tung (79,2 % MPA 20 mg 9/1608 (5,6 %) vs. Frühschwangerschaft bis 10 SSW, dann 30 mg 9/1146 (7,9%) MPA oder 17-Hydroxy- Progesteron i.m. (500 mg) Källen (1988) [46] Schweden, Fallkontroll- Prospektive Daten aus 5/188 Frauen mit OC-Ein- Keine Assoziation zu Ein- studie an 188 Fällen mit Schwangerschaften bei nahme in der SS, vs. 6/376 nahme oraler Kontrazeptiva Hypospadie vs. 376 Kon- Frauen mit Fehlbildungen oder liegendem IUD trollen (1982–1983) Källen (1991) [47] Internationale Meta-Analy- – 0/188 liegendes IUD bei Keine Assoziation zwischen se, etwa 2200 Paare SS-Eintritt vs. 2/376 oralen Kontrazeptiva in der Frühschwangerschaft und Hypospadie

1960er- und 1970er-Jahren geäußert Die FDA (Federal Drug Agency) hatte ähnlichen Zusammensetzung und phar- worden, als eine Vielzahl epidemiologi- daraufhin sowohl für Gestagene als auch makologischen Wirkung der kombinier- scher Studien veröffentlicht wurde, bei für kombinierte orale Kontrazeptiva in ten Kontrazeptionspflaster und des kom- denen schwangere Frauen zahlreiche der Arzneimittelinformation einen Hin- binierten Vaginalrings kann Ähnliches Sexualsteroide eingenommen hatten. weis gefordert, dass bei Kindern von angenommen werden wie für kombi- Die nach diesen Schwangerschaften ge- Frauen mit Einnahme von oralen Kon- nierte orale Kontrazeptiva. borenen Kinder zeigten eine erhöhte trazeptiva in der Schwangerschaft ein er- Inzidenz extragenitaler angeborener höhtes Risiko von Neuralrohrdefekten Aufgrund einer aktuellen Analyse von Fehlbildungen (VACTERL-Syndrom). und kongenitalen Herzfehlern auftreten 179 Schwangerschaften mit fortgeführ- So berichteten z. B. Rothman et al. [40] kann. Diese Warnung wurde bei klarer ter Kontrazeption in den ersten Schwan- mit einer Odds Ratio von 1,5 (90 %-CI: Studienlage erst 1999 von der FDA gerschaftsmonaten aus einem Kollektiv 1,0–2,1). wieder aufgehoben [27]. Aufgrund der von fast 10.000 Kindern mit Fehlbildun-

J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) 219 Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden gen in den USA ist die Diskussion bzgl. Eine detaillierte Literaturübersicht von chen, dass die langfristige Exposition des Fehlbildungsrisikos durch hormo- Simpson und Phillips [56] über die 18 gegenüber EE- und NET-Formulierun- nelle Kontrazeptiva wieder eröffnet wor- wichtigsten prospektiven Studien zur Be- gen nur ein sehr geringes Gesundheits- den [48]. wertung der Auswirkungen einer Ges- risiko beim Menschen darstellt. tagenexposition während der Schwan- Diskutiert wurden Summationseffekte gerschaft ergab, dass die verabreichten Reversibilität der Methode oraler Kontrazeptiva und anderer Risi- Hormondosen nicht teratogen waren. Die kurzfristig reversiblen Methoden kofaktoren für eine Erhöhung der Fehl- zur Schwangerschaftsverhütung, wie bildungsrate, wie niedriger sozialer Sta- Bracken [57] analysierte einen Datensatz orale kombinierte Kontrazeption (Pille), tus, Nikotinabusus, niedriges mütterli- von 6102 Frauen nach Hormonexposition Minipille und östrogenfreie Pille, Hor- ches Gewicht (z .B. nach [24, 49]). und 83.167 Frauen ohne Hormonexpo- monpflaster und Vaginalring, können sition in der Schwangerschaft. Der Autor bei Erkennen einer ungeplanten Schwan- Der Aspekt der fetalen Programmierung weist darauf hin, dass es unwahrschein- gerschaft sofort abgesetzt bzw. entfernt bei Anwendung von synthetischen Ges- lich ist, dass eine einzige Quelle des Bias werden. Auch Hormonimplantate kön- tagenen in der Schwangerschaft wird bei alle Studien systematisch beeinflusst ha- nen bei Feststellung der Schwanger- Pardthaisong et al. [50] untersucht. Dis- ben könnte. Letztlich wird festgestellt, schaft kurzfristig entfernt werden, die kutierte Aspekte sind Wachstum, post- dass das relative Risiko für alle Fehlbil- Wirkung von Depotspritzen ist jedoch natale Entwicklung und sexuelle Orien- dungen aus den 12 prospektiven Kohor- für die Dauer der Wirkung von mindes- tierung. tenstudien für exponierte oder nicht ex- tens 3 Monaten nicht beeinflussbar. ponierte Frauen identisch ist. Der fehlen- In der REPROTOX-Datenbank (www. de Zusammenhang zwischen oralen Kon- Maternale Risiken durch eine ungewoll- reprotox.org) konnte 2001 in einer gro- trazeptiva und Geburtsschäden in pro- te Schwangerschaft trotz Kontrazeption ßen Zahl von insgesamt 13 Berichten spektiven Studien stimmt mit den Ergeb- sind bei liegendem Intrauterinpessar ge- kein Zusammenhang zwischen der Ein- nissen der meisten der besser konzipier- geben, sofern dieses nicht entfernt wer- nahme von KOK (kombinierte orale ten Fall-Kontroll-Studien überein. den kann. Das Risiko für eine extrauteri- Kontrazeptiva) bzw. Gestagenen kurz ne Schwangerschaft ist mit 6 % deutlich vor oder während der Schwangerschaft Nach Wilson u. Brent [23] sind die wich- erhöht [51]. Auch ein erhöhtes Risiko für und dem vermehrten Auftreten von an- tigsten teratogenen Fehlbildungen durch Fehlgeburten, Frühgeburten und Infekti- geborenen Herzfehlern oder anderen Sexualhormone Anomalien von Herz, onen bei liegendem Kupfer-IUP werden nicht-genitalen Fehlbildungen gefun- Extremitäten, Wirbelkörpern und Gas- beschrieben [52, 53]. Auf das Vorgehen den werden. Es gibt weitere Übersichts- trointestinal-Trakt. Die Autoren kom- bei Schwangerschaft mit liegendem IUP arbeiten mit einer viel größeren Samm- men zu dem Schluss, dass es keinen Zu- wird unter später eingegangen. lung von Fallberichten, aus denen die sammenhang zwischen oralen Kontra- folgenden Studien besprochen werden zeptiva und Geburtsschäden auf der  Übersicht über kontrazep- sollen. Grundlage der Ergebnisse verschiedener tive Methoden (Fachinfor- Studien gibt. Auch die Analyse umfang- mationen/Risikohinweise) Raman-Wilms et al. [29] konnten aus reicher Daten ergab keinen Anstieg in 168 Artikeln für die Meta-Analyse nur der Häufigkeit der vermuteten Missbil- Eine Übersicht über die einzelnen kontra- 14 Studien (7 Kohorten- und 7 Fall-Kon- dungen in Abhängigkeit von der Verord- zeptiven Methoden, bei denen im Gegen- troll-Studien) mit insgesamt 65.567 nung von KOKs. Es wird darauf verwie- satz zu Barrieremethoden oder Zeitwahl- Frauen einschließen. Die Autoren kom- sen, dass Sexualhormone spezifische methoden methodenbedingt eine Schädi- men zu dem Schluss, dass es keinen Zu- Hormonrezeptoren hauptsächlich im gung der Schwangerschaft anzunehmen sammenhang zwischen der Exposition Bereich des Reproduktionstraktes besit- sein könnte, gibt Tabelle 5. Zur verein- mit Sexualhormonen im Allgemeinen zen und eine Rezeptorbindung im Be- fachten Übersicht zu Arzneimitteln wer- oder speziell KOKs im ersten Trimester reich des nicht-genitalen Gewebes und den in Deutschland Kurzinformationen und dem Auftreten von Fehlbildungen somit Fehlbildungen in diesem Bereich für Ärztinnen und Ärzte in der „Roten des äußeren Genitalbereichs gibt. Somit eher unwahrscheinlich sind. Liste“ leicht verfügbar gemacht. Pro Me- sollten Frauen, die Sexualhormone nach dikamentengruppe können Risikogrup- der Konzeption einnahmen, darüber auf- Tiertoxikologische Zusammenfassung peneinteilung vorgenommen werden geklärt werden, dass es kein erhöhtes Ri- Maier und Herrmann [58] stellen fest, (Tab. 6). Auch in den Fachinformationen siko für Fehlbildungen der Genitaldiffe- dass seit der Einführung der Pille ver- werden Anmerkungen zur Nutzung in renzierung gibt. schiedene Kombinationen von syntheti- Schwangerschaft und Stillzeit gemacht. schen Östrogenen und Gestagenen in Auf Grundlage der Ergebnisse der da- KOKs verwendet wurden. Die alleinige Für Kontrazeptiva werden zusätzlich mals aktuellen Studien ist es nach Gabe von Ethinylestradiol (EE) bzw. verschiedene Therapiegruppen in der McCann und Potter [55] unwahrschein- Norethisteron (NET) oder in Kombina- „Roten Liste“ angegeben: lich, dass fetale Anomalien oder Ent- tion haben nur eine geringe akute und wicklungsstörungen wegen einer ver- chronische Toxizität. Diese Substanzen O10: Östrogen-Gestagen-Kombinatio- sehentlichen Verwendung von POP (rei- sind auch nicht teratogen, wenn sie in nen ne Gestagenpräparate) während der Kombination gegeben werden. Insge- „Schwangerschaft: Kontraindiziert. Vor Schwangerschaft auftreten. samt zeigten die Daten aus Tierversu- Therapiebeginn ist eine Schwanger-

220 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden

Tabelle 5: Methoden zur Kontrazeption mit möglicher Wirkung auf eine Schwangerschaft.

Östrogen-Gestagen-Präparate

Oral Verschiedene orale Kontrazeptiva Orale Applikation von Ethinylestradiol oder Estradiolvalerat und einem Gestagen Vaginal NuvaRing® Vaginale Applikation von Ethinylestradiol und Circlet® einem Gestagen Transdermal EVRA® Transdermale Applikation von Ethinylestradiol und einem Gestagen

Reine Gestagene

Oral Niedrigdosierte Gestagene 28 mini® Kontinuierliche Anwendung niedriger Gesta- Microlut® gendosen ohne Ovulationshemmung Mittelhoch dosierte Gesta- Cerazette® Kontinuierliche Anwendung von Gestagenen gene Tevanette® mit Ovulationshemmung Yvette® Jubrele® Parenteral (subkutan) Implanon®/Implanon NXT® Freisetzung von Gestagenen aus einem Hormonimplantat Parenteral (i.m.) Hochdosierte Depotgesta- Depot Clinovir® Gestagen-Depotspritzen mit 2- oder 3-Monats- gene Sayana® wirkung Noristerat® Intrauterin Niedrige systemische Wirkung Mirena® Intrauterinsystem Lokale intrauterine Freisetzung von geringen Gestagendosen ohne Ovulationshemmung

Nicht hormonelle Kontrazeptiva

Kupfer-IUD Spermizide Postkoitale Kontrazeption Rein gestagenhaltige postkoitale Pille Ulipristalacetat schaft auszuschließen. Bei Eintritt einer siko von Extrauteringraviditäten un- Kommentar: Schwangerschaft oder Verdacht darauf ter IUP.“ Bei Feststellung einer Schwangerschaft ist das Arzneimittel sofort abzusetzen. trotz Kontrazeption mit oralen Kombi- Die meisten bis heute durchgeführten Östrogen-Gestagen-Präparate nationspräparaten sollte die Einnahme epidemiologischen Studien haben keine Orale Kombinationskontrazeptiva sofort beendet werden. In einer Meta- Hinweise auf embryotoxische/teratoge- (s. Tab. 7) Analyse von Raman-Wilms et al. [29] mit ne Wirkungen ergeben, jedoch sind un- Beispielpräparate: Aida®, Yasmin®, Micro- 14 Studien, davon 7 Kohorten- und 7 Fall- erwünschte hormonelle Wirkungen auf gynon®, Valette®, Maxim®, Zoely®, Kontroll-Studien, mit 65.567 Frauen fand die Entwicklung des Urogenitaltraktes Qlaira®, Belara® sich in Bezug auf Fehlbildungen des äu- nicht völlig auszuschließen.“ ßeren Genitales ein relatives Risiko (RR) Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): von 1,09 (95 %-CI: 0,9–1,32) in der Ge- „Es besteht das Risiko unerwünschter O10: Östrogen-Gestagen-Kombinatio- samtgruppe und ein RR von 0,98 (95 %- hormonspezifischer Wirkungen auf die nen (s.o.) (Beispiel für gesamte Gruppe) CI: 0,24–3,94) in einer Subanalyse von Frucht beim Menschen.“ Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva in Fachinformation Belara® (Gedeon-Rich- der Frühschwangerschaft eingenommen G3: Gestagene als Kontrazeptivum ter) (Stand 05/2011): „Belara® ist in der hatten. Die Autoren folgerten daraus, „Schwangerschaft: Schwangerschaft nicht angezeigt. Vor dass es keinen Zusammenhang zwischen a) Kontraindiziert. Störung der Entwick- Beginn der Anwendung des Arzneimit- der Exposition mit Sexualhormonen lung der Geschlechtsorgane (in nied- tels ist eine Schwangerschaft auszu- (oder speziell hormonellen Kontrazep- riger Dosierung, z. B. Minipille, nicht schließen. Tritt unter Therapie mit Bel- tiva) im ersten Trimester und Fehlbil- zu befürchten). ara® eine Schwangerschaft ein, ist das dungen des äußeren Genitale gibt. b) Hinweis: Strenge Indikationsstellung Präparat sofort abzusetzen. Bisher haben bei Extrauteringravidität in der Ana- sich aus den umfangreichen epidemiolo- Die Meta-Analyse von Raman-Wilms et mnese.“ gischen Studien klinisch keine Hinweise al. [29] bezog sich auf ältere, größten- auf teratogene und fetotoxische Wirkun- teils höher dosierte Präparate mit einem I30a: Intrauterinpessare gen ergeben, wenn Estrogene in Kombi- Anteil von > 50 µg Ethinylestradiol und „Schwangerschaft: nation mit anderen Progestagenen in höherdosierten Gestagenen. Es ist zu er- a) Kontraindiziert. Erhöhtes Risiko einer ähnlicher Dosierung, wie sie in Belara® warten, dass dies auch auf moderne Sepsis und eines spontanen Abortes. vorliegen, versehentlich während der niedrigdosierte orale Kontrazeptiva mit b) Kontraindiziert bei Extrauteringravi- Schwangerschaft eingenommen wur- einem Östrogenanteil von < 50 µg zu- ditäten in der Anamnese. Erhöhtes Ri- den.“ trifft, obgleich hierbei zum Teil neue

J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) 221 Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden

Tabelle 6: Klassifikation von Medikamenten in Risikogruppen zur Schwangerschaft laut Arzneimittelverzeichnis „Rote Liste“ (Chiffre-Nr. in Klammer) (Stand 5.4.2012)

Chiffre bzgl. Medika- Beschreibung Beispiele mentensicherheit

Gravidität 1 (Gr 1) Bei umfangreicher Anwendung am Menschen hat sich kein Verdacht auf eine embryotoxische/teratogene Wirkung ergeben. Auch der Tierversuch erbrachte keine Hinweise auf embryotoxische/teratogene Wirkungen. Gravidität 2 (Gr 2) Bei umfangreicher Anwendung am Menschen hat sich kein Verdacht auf eine embryotoxische/teratogene Wirkung ergeben. Gravidität 3 (Gr 3) Bei umfangreicher Anwendung am Menschen hat sich kein Verdacht auf eine embryotoxische/teratogene Wirkung ergeben. Der Tierversuch erbrachte jedoch Hinweise auf embryotoxische/teratogene Wirkungen. Diese scheinen für den Menschen ohne Bedeutung zu sein. Gravidität 4 (Gr 4) Ausreichende Erfahrungen über die Anwendung beim Menschen liegen nicht Arzneimittel erst kurz im Handel, vor. Der Tierversuch erbrachte keine Hinweise auf embryotoxische/teratogene keine ausreichenden Erfahrungen. Wirkungen. Gravidität 5 (Gr 5) Ausreichende Erfahrungen über die Anwendung beim Menschen liegen nicht vor. Gravidität 6 (Gr 6) Ausreichende Erfahrungen über die Anwendung beim Menschen liegen nicht vor. Der Tierversuch erbrachte Hinweise auf embryotoxische/teratogene Wirkungen. Gravidität 7 (Gr 7) Es besteht ein embryotoxisches/teratogenes Risiko beim Menschen (1. Trimenon). Gravidität 8 (Gr 8) Es besteht ein fetotoxisches Risiko beim Menschen (2. und 3. Trimenon). Diuretika,Tetrazykline Gravidität 9 (Gr 9) Es besteht ein Risiko perinataler Komplikationen oder Schädigungen beim Ergotalkaloide, Prostaglandin- Menschen. synthesehemmer, Sulfonamide Gravidität 10 (Gr 10) Es besteht das Risiko unerwünschter hormonspezifischer Wirkungen auf die Antiandrogen-wirksame Gestage- Frucht beim Menschen. ne (Androcur) Gravidität 11 (Gr 11) Es besteht das Risiko mutagener/karzinogener Wirkung. Stilbestrol

Gestagene (z. B. Drospirenon) einge- Schwangerschaft nicht angewendet wer- Grund für einen Schwangerschaftsab- setzt werden, die bei den früheren Stu- den. Falls unter der Einnahme von Zoely® bruch, da das Risiko von Fehlbildungen dien nicht verfügbar waren. Siehe auch eine Schwangerschaft eintritt, muss die nicht erhöht ist [59]. weitere Studien, die im vorherigen Kapi- weitere Einnahme sofort beendet wer- tel besprochen wurden. den. In den meisten epidemiologischen Präparate mit Cyproteronacetat (CPA) Untersuchungen fand sich weder ein er- (Ergänzend zu den oralen hormonalen Orale Kontrazeptiva auf Basis von höhtes Risiko für Missbildungen bei Kontrazeptiva) Estradiol Säuglingen, deren Mütter vor der Schwan- Feste Kombinationspräparate: z. B. Estradiolvalerat-haltiges orales Kon- gerschaft KOKs, die Estradiolvalerat (in Diane-35® trazeptivum der Fachinformation steht irrtümlicher- Fachinformation Qlaira® (Bayer Vital) weise Ethinylestradiol) enthielten, ange- Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): (Stand 05/2011): „Qlaira® darf während wendet hatten, noch eine teratogene O10: Östrogen-Gestagen-Kombinatio- einer Schwangerschaft nicht angewen- Wirkung bei versehentlicher Einnahme nen (siehe oben) (z. B. Diane-35®) det werden. Falls unter der Einnahme in der Frühschwangerschaft von KOKs, von Qlaira® eine Schwangerschaft ein- die Ethinylestradiol enthielten. Klini- Cyproteronacetat-haltiges orales Kon- tritt, muss die weitere Einnahme sofort sche Daten, die aus einer limitierten An- trazeptivum beendet werden. In umfangreichen epi- zahl ausgetragener Schwangerschaften Fachinformation Diane-35® (Bayer Vi- demiologischen Untersuchungen mit erhoben wurden, zeigten keine negative tal) (Stand 9/2010): „Tritt unter der An- KOKs, die Estradiolvalerat (in der Fach- Auswirkung von Zoely® auf den Fötus wendung von Diane-35® eine Schwan- information steht irrtümlicherweise Ethi- oder das Neugeborene. In Tierstudien gerschaft ein, ist das Arzneimittel sofort nylestradiol) enthalten, fand sich jedoch konnte eine Reproduktionstoxizität der abzusetzen. Die vorausgegangene Ein- weder ein erhöhtes Risiko für Missbil- Kombination aus Nomegestrolacetat/ nahme von Diane-35® ist jedoch kein dungen bei Kindern, deren Mütter vor Estradiol beobachtet werden, die der Grund für einen Schwangerschaftsab- der Schwangerschaft KOKs eingenom- Estradiol-Exposition entspricht (prä- bruch. […] Die Gabe von Cyproteron- men hatten, noch eine teratogene Wir- klinische Daten zur Sicherheit siehe Ab- acetat während der hormonsensiblen kung bei versehentlicher Einnahme von schnitt 5.3 der Fachinformation). Mit Differenzierungsphase der Genitalorga- KOKs in der Schwangerschaft. Tierstu- der Kombination wurden keine Studien ne verursacht nach hohen Dosierungen dien weisen nicht auf ein reproduktions- zur Genotoxizität und zum kanzeroge- bei männlichen Feten Feminisierungs- toxikologisches Risiko hin“ (siehe Ab- nen Potenzial durchgeführt. Nomeges- erscheinungen. Die Beobachtung von schnitt 5.3 der Fachinformation). trolacetat ist nicht genotoxisch. männlichen Neugeborenen, die intrauterin gegenüber Cyproteronacetat expo- Estradiol-haltiges orales Kontrazepti- Kommentar: niert waren, hat keine Feminisierungs- vum Die unbemerkte Einnahme von kombi- erscheinungen ergeben. Dennoch ist Fachinformation Zoely® (MSD) (Stand nierten oralen hormonalen Kontrazepti- die Schwangerschaft eine Kontraindika- 11/2011): Zoely® darf während einer va in einer Frühschwangerschaft ist kein tion für die Anwendung von Diane-35®.

222 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden

Tabelle 7: Teratogenität bei Einnahme von oralen Kontrazeptiva in der Schwangerschaft.

Veröffentlichung Methode Einnahme von Risikokalkulation Kommentar Sexualsteroiden

Ambani et al. (1977) Übersichtsartikel – – Eher keine Assoziation zu chro- [73] mosomalen Veränderungen und Fehlbildunegn Janerich (1980) [74] 715 Vergleiche von Kindern In 17 Index-Schwanger- RR 2,1 (95 %-CI: 0,85–5,7) RR 1,5 (95 %-CI: 0,92–2,3) für mit Fehlbildungen vs. schaften hatte die Mütter für schwere und komplexe Fehlbildungen und Pilleneinnah- gesunden Kindern, retro- in der Schwangerschaft Fehlbildungen und Pillen- hme bis kurz vor Schwanger- spektive Befragung zur Pille eingenommen, einnahme nach letzter schaft Einnahme von oralen 8 Frauen in der Konroll- Periode vor SS Kontrazeption gruppe Smithells (1981) [75] Übersichtsartikel – – Eher kein teratogenes Potential Harlap et al. (1985) Analyse von 33.551 Teil der Kaiser-Permanent- RR für schwere Fehlbildun- Kein eindeutiger Zusammen- [49] Schwangerschaftsdaten Birth-Defects-Study; gen 1,24 (n. s.) bei OC-Ein- hang zur alleinigen OC-Einnah- mit Kindern mit Fehlbil- 814 SS trotz OC-Einnahme nahme und Nichtraucher; me in der Schwangerschaft dungen. Einnahme von RR 2,98 bei OC-Einnahme oralen Kontrazeptiva in und Nikotinabusus 814 Schwangerschaften (1975–-1977) Katz et al. (1985) [45] Beobachtungsstudie mit Therapeutische Gestagen- Fehlbildungsrate 120/1000 Kein Zusammenhang mit Fehl- 1608 Schwangeren mit therapie in Früschwanger- in Behandlungsgruppe, bei bildungen bei therapeutischer Progesteron-therapie im schaft bei vaginaler Blutung Kontrolle 123,9/1000, Gestagengabe in Frühschwan- ersten Tirimenon (79,2 % MPA 20 mg bis schwere Fehlbildungen gerschaft 10 SSW, dann 30 mg MPA 63,4 vs. 71,5/1000 oder 17-Hydroxyprogeste- ron i.m. (500 mg) Lammer & Cordero Fall-Kontroll-Studie mit 1091 – Ösophagusatresie und – (1986) [76] Kindern mit Down-Syndrom Sexualhormoneinnahme in SS (OR 2,84); Progeste- ron (OR 2,87); nonspecified sex hormones (OR 2,99) und hormoneller Schwanger- schaftstest (OR 2,81). Bracken (1990) [57] Meta-Analyse über 12 Herzfehlbildungen RR 0,99 für generelle Fehl- Kein teratogenes Risiko prospektive Studien Extremitätenfehlbildungen bildungen; RR 1,06 Herz- fehlbildungen; RR 1,04 Extremitätenfehlbildungen Czeizel (1994) [77] Fall-Kontroll-Studie 1975– 555 Indexfälle verglichen 22,6 % perikonzeptionelle Nach Einführung einer Aufklä- 1978 in Ungarn nach ge- mit 555 Kontrollen ohne Pilleneinnahme bei Index- rungskampagne gegen Pillen- häuftem Auftreten von Extremitätenfehlbildungen. fällen, vs. 12,9 % bei Kon- einnahme in der Schwanger- Extremitätenfehlbildungen Pilleneinnahme 1–2 Monate trollen schaft keine Assoziation mehr vor und in der Schwanger- schaft Li et al. (1994) [78] 118 Fälle mit urogenitalen 9/118 (7,6 %) Frauen haben OR 4,8 (95 %-CI: 1,6–14,1) Nur geringe Anzahl von Frauen Fehlbildungen im Vergleich Kontrazeptiva eingenom- mit OC-Einnahme zu 369 Kontrollen (1990– men im Vgl. zu 8/369 1991) (2,2 %); 8 COC; 1 × POP Raman-Wilms et al. Literaturübersicht (bis 1992) 14 Studien mit 65.567 Frau- Genitale Fehlbildungen bei Keine Assoziation mit Einnahme (1995) [29] über 168 Artikel. en wurden eingeschlossen OC-Einnahme; OR 0,98 von Sexualsteroiden, OC in der (CI 0,24–3,94) Schwangerschaft Ahn et al. (2008) [79] 120 vs. 240 Kontrollen da- Fehlbildungen 3,2 % Perikonzeptionelle OC-Ein- Perikonzeptionelle Einnahme von 15 Frauen nach Notfall- (n = 3/99) vs. 3,6 % nahme, auch Emergency von OC scheint das Risiko für kontrazeption (n = 7/193) (n.s.) Contraception Fehlbildungen nicht signifikant zu erhöhen. Waller et al. (2010) USA, Befragung von 9986 Bei 179 Kindern mütterliche OR für hypoplastisches Diskussion: möglicherweise [48] Müttern von Kindern mit Einnahme von OC in den Linksherzsyndrom 2,3 keine Assoziation, aber zufällige Fehlbildungen vs. 4000 ersten 3 Schwangerschafts- (CI 1,3–4,3) OR für Gastro- Korrelation Kontrollen (1997–2003) monaten (5 %), keine An- schisis 1,8 (CI 1,3–2,7) gaben über Art der OC

Untersuchungen zur embryo-fetalen Ent- Cyproteronacetat (CPA) im Rahmen Risiko unerwünschter hormonspezifi- wicklungstoxizität mit der Kombination einer Kombinationstherapie im repro- scher Wirkungen auf die Frucht beim beider Wirkstoffe ergaben für eine Be- duktiven Alter Menschen.“ handlung während der Organogenese Androcur® 10 mg Tabletten (Behandlungsende vor Abschluss der Dif- Androcur® 50 mg Tabletten Fachkurzinformation (Stand von 06/ ferenzierung der äußeren Geschlechtsor- Inhaltsstoff: Cyproteronacetat 10/50 mg 2011): Androcur® (Cyproteronacetat 10/ gane) keine Hinweise auf ein teratoge- pro Tbl. 50 mg Tbl. Schwangerschaft und Still- nes Potenzial, das über die bekannte Be- zeit: „Die Anwendung von Androcur® 50 einflussung der Differenzierung des Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): mg während der Schwangerschaft und männlichen Genitaltraktes hinausginge.“ Schwangerschaft: Gr 10: „Es besteht das Stillperiode ist kontraindiziert. […]

J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) 223 Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden

Androcur® 50 mg darf nicht während der Statement von Bayer Vital vom 27.11. Anmerkung der Autoren: Schwangerschaft eingenommen werden. 2012 (persönliche Information): „Theo- In den o. g. Angaben zur Teratogenität Deshalb ist eine Schwangerschaft vor retisch könnte Androcur® das Risiko wird immer nur von einer Beeinflussung Beginn der Behandlung auszuschließen. einer Feminisierung eines männlichen der Genitaldifferenzierung, nicht aber Androcur® 50 mg Tabletten sind bei Feten erhöhen.“ Aus tierexperimentellen vom Risiko anderer Fehlbildungen ge- Frauen in der Geschlechtsreife stets ge- Untersuchungen gibt es Hinweise auf sprochen. Bei Frauen im fertilen Alter meinsam mit einem Gestagen-Östrogen- unerwünschte Nebenwirkungen bei der sollte Androcur® immer in Kombination haltigen Präparat anzuwenden, um den Sexualdifferenzierung der Föten. Die mit einem kombinierten hormonalen notwendigen Konzeptionsschutz zu er- meisten Tierversuche wurden mit über- Kontrazeptivum, auch zur Zyklusstabi- reichen und um unregelmäßige Blutun- höhten Dosierungen durchgeführt, so- lisierung, angewandt werden. gen zu vermeiden.“ dass die Ergebnisse nicht auf mögliche Nebenwirkungen beim Menschen über- Kontrazeptiver Vaginalring Teratogenität: „In tierexperimentellen tragbar sind. Nur eine Behandlung mit Handelsnamen: NuvaRing® (MSD), Untersuchungen verursachte die Gabe 100 mg/Tag kann beim Menschen der Circlet® (Pfizer) (Etonogestrel 11,7 mg, von CPA während der hormonsensiblen Dosis entsprechen, bei der beim Tierver- Ethinylestradiol 2,7 mg) Differenzierungsphase der Genitalorga- such eine Feminisierung von Ratten- ne in hohen Dosierungen Feminisie- föten aufgetreten ist. Bei anderen Tier- Tägliche Freisetzungsrate: 0,12 mg rungserscheinungen bei männlichen spezies, bei denen Zeichen einer Femi- Etonogestrel, 0,015 mg Ethinylestradiol Feten. In tierexperimentellen Untersu- nisierung beobachtet wurden, lag die chungen zur Embryotoxizität ergaben Expositionsdosis eine Größenordnung Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): sich keine Hinweise auf eine teratogene höher [61]. Eine kürzlich durchgeführte O10: Östrogen-Gestagen-Kombination Wirkung. Bezogen auf 100.000 Frauen- Literaturrecherche ergab keinen Hin- (s. o.) jahre wurden 0,2 Fälle berichtet, in de- weis auf eine Feminisierung von männ- nen männliche Feten intrauterin gegen- lichen Feten beim Menschen unter Kombinierte Gestagen/Östrogen-hal- über CPA exponiert waren. In der Mehr- Androcur®, noch gibt es einen Beweis tige Vaginalringe zur Kontrazeption zahl dieser Fälle hatten die betroffenen für eine teratogene Wirkung von Fachinformationen NuvaRing® (MSD) Frauen 2 mg CPA pro Tag während des Androcur®. Aufgrund der kumulativen (Stand 05/2011): „NuvaRing® darf wäh- ersten Trimesters der Schwangerschaft Erfahrung mit Androcur® einschließlich rend der Schwangerschaft nicht ange- eingenommen. In Einzelfällen kam es zu der Sicherheitsdaten und der wissen- wendet werden. Tritt während der An- Einnahmen von 100 mg CPA pro Tag bis schaftlichen Literatur gibt es keinen wendung von NuvaRing® eine Schwan- ins 2. Trimester bzw. von 2 mg CPA pro Hinweis für eine teratogene Wirkung im gerschaft ein, so muss NuvaRing® ent- Tag bis ins 3. Trimester der Schwanger- Zusammenhang mit Androcur®, wenn fernt werden. schaft. In keinem dieser Fälle wiesen dieses während des 1. oder 2. Trimesters männliche Neugeborene Feminisierungs- einer Schwangerschaft eingenommen In umfangreichen epidemiologischen erscheinungen auf. Dennoch ist die Gra- wird. Allerdings ist Androcur® während Untersuchungen fand sich weder ein vidität eine Kontraindikation für die An- der Schwangerschaft und Laktation kon- erhöhtes Risiko für Missbildungen bei wendung von Androcur®. CPA geht in traindiziert. In tierexperimentellen Un- Kindern, deren Mütter vor der Schwan- die Muttermilch über. Etwa 0,2 % der tersuchungen (Mäusen) verursachte die gerschaft kombinierte orale Kontrazep- maternalen Dosis können auf den ge- Gabe von CPA in hohen Dosierungen tiva eingenommen hatten, noch eine stillten Säugling übertragen werden.“ während der hormonsensiblen Differen- teratogene Wirkung bei versehentlicher zierungsphase des Embryos dosis- Einnahme von kombinierten oralen Kon- Reproduktionstoxizität: „Die vorüber- abhängig ein signifikant vermindertes trazeptiva in der Frühschwangerschaft. In gehende Fertilitätshemmung bei männli- fetales Gewicht sowie ein signifikant einer klinischen Studie mit einer geringen chen Ratten durch die tägliche orale Be- häufigeres Auftreten von Gaumenspal- Anzahl an Frauen wurde gezeigt, dass handlung ergab keine Hinweise darauf, ten und Auffälligkeiten des Urogenital- trotz intravaginaler Anwendung die intra- dass nach Behandlung mit Androcur® traktes [62]. uterinen Konzentrationen der kontrazep- Keimzellen in einer Weise geschädigt tiven Steroide bei der Anwendung von werden, die zu Fehlentwicklungen oder Auch bei einer Schwangerschaft unter NuvaRing® den Spiegeln ähneln, die bei Fertilitätsstörungen bei den Nachkom- hochdosierter Therapie mit CPA (100 Anwenderinnen von kombinierten oralen men führen könnten.“ mg/Tag) besteht kein Grund zu einem Kontrazeptiva beobachtet wurden. […] Schwangerschaftsabbruch [Beate Sei- Es liegen keine klinischen Erfahrungen Kommentar: bert, persönliche Mitteilung 2012, Bayer über die Auswirkungen auf Schwanger- Antiandrogene sind in der Schwanger- Vital]. schaften vor, wenn während der Schwan- schaft kontraindizert. Eine versehent- gerschaft NuvaRing® angewandt wurde. liche Applikation rechtfertigt jedoch Cyproteronacetat ist in der Schwanger- keinen risikobegründeten Schwanger- schaft kontraindiziert. Eine versehent- Kommentar: schaftsabbruch [Beate Seibert, persönli- liche Applikation rechtfertigt jedoch Roumen et al. [31] zeigten in einer Stu- che Mitteilung 2012, Bayer Vital; 60]. keinen risikobegründeten Schwanger- die mit 8 Frauen vor einer Hysterekto- Durch Ultraschallfeindiagnostik sollte schaftsabbruch. Eine weiterführende mie, dass bei Anwendung des vaginalen die ungestörte Organentwicklung bestä- Ultraschalluntersuchung sollte angebo- Kontrazeptionsrings über einen Zyklus tigt werden. ten werden [59]. die endometrialen Spiegel von Etono-

224 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden gestrel und EE niedriger sind als bei der baren Daten kann ein potenzielles Risiko kungen auf die Entwicklung des Uro- oralen Applikation einer 30 µg Kombi- für eine Maskulinisierung als Folge genitaltraktes sind nicht völlig auszu- nationspille im gleichen Zeitraum. Ana- einer übersteigerten Hormonwirkung schließen, jedoch haben die meisten bis log zu den Studien zur Teratogenität der nicht ausgeschlossen werden. Wenn es heute durchgeführten epidemiologi- oralen Kontrazeptiva sind daher keine unter Anwendung von EVRA® zu einer schen Studien weder ein erhöhtes Risiko Auswirkungen bei Anwendung in der Schwangerschaft kommt, muss EVRA® für Missbildungen bei Kindern, deren Schwangerschaft zu erwarten. In einer sofort abgesetzt werden.“ Mütter vor der Schwangerschaft orale Meta-Analyse von 14 Studien, davon 7 Kontrazeptiva eingenommen hatten, Kohorten- und 7 Fall-Kontroll-Studien Kommentar: noch Hinweise auf eine embryotoxische mit insgesamt 1931 exponierten Frauen Aktuelle Studien zum Thromboserisko oder teratogene Wirkung ergeben, wenn fand sich kein erhöhtes Risiko für Fehl- während der Anwendung von EVRA® Gestagene in Dosierungen, wie sie in bildungen bei Kindern, deren Mütter vor gehen davon aus, dass die Gesamtstero- 28 mini® vorliegen, versehentlich wäh- der Schwangerschaft kombinierte orale idspiegel (Beurteilung der Pharmako- rend der Schwangerschaft eingenom- Kontrazeptiva eingenommen hatten, und kinetik durch Berechnung der Fläche men wurden.“ ebenfalls keine teratogene Wirkung bei unter der Ethinylestradiol-Konzentra- versehentlicher Einnahme von kombi- tionskurve) bei EVRA® höher liegt als Kommentar: nierten oralen Kontrazeptiva in der Früh- unter einer üblichen Kombinationspille Die meisten bis heute durchgeführten schwangerschaft [29]. Die unter Anwen- [63]. Dennoch lässt sich letztlich auch epidemiologischen Studien haben keine dung eines kontrazeptiven Vaginalrings für die Anwendung von Evra® in der Hinweise auf eine embryotoxische oder entstehende Schwangerschaft ist nach Schwangerschaft analog den oralen teratogene Wirkung ergeben, wenn Ges- heutigem Wissen nicht mit einem erhöh- Kontrazeptiva kein erhöhtes teratogenes tagene (z. B. Levonorgestrel) in Dosie- ten Fehlbildungsrisiko behaftet, daher Risiko annehmen. In der Frühschwan- rungen, wie sie in 28 mini® vorliegen, besteht kein Grund für einen Schwan- gerschaft versehentlich eingenommene versehentlich während der Schwanger- gerschaftsabbruch [59]. kombinierte Kontrazeptiva einschließ- schaft eingenommen wurden [29, 55, lich des Präparates Evra® erfordern we- 57, 64]. Klinische Studien mit dem glei- Kontrazeptionspflaster der einen risikobegründeten Schwanger- chen Gestagen, das allerdings durch Handelsname: Evra® (Ethinylestradiol schaftsabbruch noch zusätzliche Diag- ein subdermales Freisetzungssystem 600 µg, Norelgestromin 6 mg) nostik [59]. (Norplant®) gegeben wurde, zeigten keine Hinweise auf eine Teratogenität von Tägliche Freisetzungsrate: 203 µg Reine Gestagenpräparate Levonorgestrel [65]. In der Frühschwan- Norelgestromin, 33,9 µg Ethinylestra- Minipille (reine Gestagenpille) gerschaft versehentlich eingenommene diol Handelsname: 28 mini® (Levonorgestrel Gestagen-Kontrazeptiva erfordern we- 0,03 mg) der einen risikobegründeten Schwanger- Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): schaftsabbruch noch zusätzliche Diag- O10: Östrogen-Gestagen-Kombination Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): nostik [59]. (s. o.) G 3: „Gestagene als Kontrazeptivum. Kontraindiziert in Schwangerschaft. Orale Gestagene mit Ovulationshem- Kombiniertes Gestagen/Östrogen-hal- Störung der Entwicklung der Ge- mung tiges Kontrazeptionspflaster schlechtsorgane (in niedriger Dosie- Handelsname: Cerazette® (Desogestrel Fachinformation Evra® (Janssen-Cilag) rung, z. B. Minipille nicht zu befürch- 75 µg/Tbl.), Tevanette®, Jubrele®, Yvette® (Stand 12/2009): „Evra® ist während der ten)“. Schwangerschaft nicht angezeigt. Epi- Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): demiologische Studien liefern keine G 3b: Gestagene als Kontrazeptivum G3: Gestagene als Kontrazeptivum (s. o.). Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für (s. o.). Geburtsdefekte bei Kindern von Frauen, Orale Gestagene mit Ovulationshem- die vor der Schwangerschaft hormonelle Bsp.: 28 mini® mung Kontrazeptiva angewandt haben. Auch Fachinformationen (Stand 03/2011): Fachinformation Cerazette® (MSD) in der Mehrzahl der neueren Studien „28 mini® darf während einer Schwan- (Stand 05/2011): „Tierexperimentelle fanden sich keine Hinweise auf eine te- gerschaft nicht angewendet werden. Vor Untersuchungen haben gezeigt, dass sehr ratogene Wirkung, wenn hormonelle Beginn der Anwendung des Arzneimit- hohe Dosen gestagener Substanzen eine Kontrazeptiva versehentlich in der frü- tels ist eine Schwangerschaft auszu- Vermännlichung von weiblichen Feten hen Schwangerschaft angewendet wur- schließen. Tritt unter der Anwendung hervorrufen können. Aus umfangreichen den. Für Evra® gibt es keine klinischen eine Schwangerschaft ein, ist das Arz- epidemiologischen Studien ergab sich Daten über während der Anwendung neimittel sofort abzusetzen. Daten aus weder ein erhöhtes Missbildungsrisiko aufgetretene Schwangerschaften, aus einer begrenzten Anzahl exponierter für Kinder, deren Mütter KOK vor der denen man Schlussfolgerungen über die Schwangerschaften zeigen für Levonor- Schwangerschaft einnahmen, noch wenn Unbedenklichkeit in der Schwanger- gestrel allein keine nachteilige Wirkung eine unabsichtliche Einnahme während schaft ziehen könnte. Tierexperimen- auf den Fötus. Tierexperimentelle Studi- der Frühschwangerschaft stattfand. Phar- telle Studien zeigten Reproduktions- en haben Reproduktionstoxizität gezeigt makovigilanz-Daten der verschiedenen toxizität“ (siehe Abschnitt 5.3 der Fach- (siehe Abschnitt 5.3 der Fachinforma- Desogestrel-haltigen KOK zeigen eben- information). Auf Grundlage der verfüg- tion). Unerwünschte hormonelle Wir- falls kein erhöhtes Risiko.“

J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) 225 Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden

Kommentar: zeptiva während der Schwangerschaft Depotgestagene Desogestrel scheint nicht mit einem er- irrtümlich angewendet wurden. Obwohl Handelsname: Depo-Clinovir® (Medroxy- höhten teratogenen Risiko verbunden dies wahrscheinlich für alle oralen Kon- progesteronacetat 150 mg) zu sein. Tierexperimentelle Untersu- trazeptiva zutrifft, ist nicht klar, ob dies chungen zur Wirkung von Gestagen in auch für Implanon NXT® gilt. Arznei- Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): der Schwangerschaft wurden nämlich mittelsicherheitsdaten zu verschiedenen Gr10: „Es besteht das Risiko uner- mit NETA in Kombination mit EE von Etonogestrel- und Desogestrel-haltigen wünschter, hormonspezifischer Wirkun- Briggs et al. (1983) [66] an Ratten Produkten (Etonogestrel ist ein Metabo- gen auf die Frucht des Menschen“. durchgeführt. Darunter konnte lediglich lit von Desogestrel) weisen nicht auf ein lokal im Bereich des äußeren Genitales, erhöhtes Risiko hin.“ Gestagen-haltige Depotspritzen mit nicht aber systemisch, eine veränderte Medroxyprogesteronacetat zur Kon- Affinität zu den Androgenrezeptoren ge- Kommentar: trazeption (intramuskuläre Anwen- zeigt werden. Etonogestrel ist der wirksame Metabolit dung) von Desogestrel. Somit ist das Risiko am Fachinformation Depo-Clinovir® (Pfizer) Die in der Fachinformation zitierten epi- ehesten mit der rein Gestagen-haltigen (Stand 08/2011): Die Anwendung von demiologischen Studien zur Gestagen- oralen Kontrazeption mit Desogestrel zu Depo-Clinovir® ist in der Schwanger- therapie in der Schwangerschaft und vergleichen. Fall-Kontroll-Studien oder schaft kontraindiziert (siehe Abschnitt KOK-Einnahme in der Schwangerschaft Kohortenstudien zur Teratogenität von „Gegenanzeigen“).Vor Beginn der Be- ergaben kein eindeutiges Fehlbildungs- Desogestrel und Etonogestrel liegen handlung muss das Bestehen einer risiko für die Schwangerschaften. In der nicht vor. In klinischen kontrollierten Schwangerschaft ausgeschlossen wer- Frühschwangerschaft versehentlich ein- Studien nach GCP waren bisher bei An- den. Falls Depo-Clinovir® versehentlich genommene Gestagen-Kontrazeptiva wendung von Implanon noch keine bei einer Patientin während der Schwan- einschließlich Cerazette® erfordern we- Schwangerschaften aufgetreten [67]. In gerschaft eingesetzt wird, sollte sie über der einen risikobegründeten Schwanger- einer in Australien durchgeführten Post- das mögliche Risiko einer Frucht- schaftsabbruch noch zusätzliche Diag- marketing-Studie wurden 218 Schwan- schädigung aufgeklärt werden. Wenn es nostik [59]. gerschaften während der Implanon®- 1–2 Monate nach Verabreichung von Wirkung dokumentiert, deren Ursachen Depo-Clinovir® zu einer unerwünschten Hormonimplantate v. a. Anwendungsfehler waren (Fehlein- Schwangerschaft kommt, besteht ein er- Handelsname: Implanon®, Implanon lage, Begleitmedikation); über Fehl- höhtes Risiko für ein geringes Geburts- NXT® (Etonogestrel 68 mg) bildungen wurde nicht berichtet [68]. gewicht. Dies wiederum ist verbunden Weitere 50 Schwangerschaften wurden mit einem erhöhten Risiko für Neugebo- Tägliche Freisetzungsrate: Initial 60– von Graeslin und Korver [69] beschrie- renensterblichkeit. Insgesamt jedoch ist 70 µg Etonogestrel, am Ende des 3. Jah- ben. In Deutschland ist ein Fall einer das mögliche Risiko gering, da Schwan- res ca. 25–30 µg Etonogestrel. verdrängten Schwangerschaft unter gerschaften unter Medroxyprogesteron- Implanon® publiziert, bei der ein gesun- acetat-Therapie selten sind. Einige Be- Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): der Säugling geboren wurde [70]. In den richte lassen einen Zusammenhang zwi- G3a: Gestagene als Kontrazeptivum. vergangenen Jahren wurden auch extra- schen einer intrauterinen Exposition ge- uterine Schwangerschaften während genüber Gestagenen im ersten Trimester Schwangerschaft: Kontraindikation. Implanon®-Anwendung beschrieben und genitalen Missbildungen bei männ- Tritt während der Anwendung von (z. B. [71]), sodass die Möglichkeit einer lichen und weiblichen Feten vermuten. Implanon NXT eine Schwangerschaft extrauterinen Schwangerschaft bei lie- ein, Implantat entfernen. gendem Implantat bei Unterbauch- Kommentar: schmerzen, vaginaler Blutung und aku- Vor Injektion des Depots sollte eine Gestagen-haltige subdermale Hormon- tem Abdomen in Betracht gezogen wer- Schwangerschaft ausgeschlossen sein. implantate den sollte. Aktuell wird über eine herab- In einer großen thailändischen Studie Fachinformation Implanon NXT® (MSD) gesetzte kontrazeptive Wirksamkeit von [80] wurden 1573 Schwangerschaften (Stand 05/2011): „Implanon NXT ist Implanon® bei Frauen, die begleitend untersucht, in denen es zur Anwendung während der Schwangerschaft nicht an- eine antivirale Therapie gegen HIV er- von Depot-Provera® (Injektat mit 150 mg gezeigt. Tritt während der Anwendung halten, diskutiert. [72]. Neben Protease- Medroxyprogesteronacetat) kam. Davon von Implanon NXT eine Schwanger- hemmern (PI) zeigen auch nicht-nukleo- waren 830 Schwangerschaften während schaft ein, sollte das Implantat entfernt sidische Reverse-Transkriptase-Inhibi- der Depot-MPA-Gabe aufgetreten und werden. Tierversuche haben gezeigt, toren (NNRTI) komplexe Interaktionen 743 Schwangerschaften hatten bereits dass sehr hohe Dosen gestagenartiger mit Zytochrom P450, die zu niedrigen bestanden, als das Depot injiziert wurde. Substanzen zu einer Maskulinisierung Östradiol- und Gestagenspiegeln führen. Die Schwangerschaften wurden pros- weiblicher Föten führen können. Um- Die unter Anwendung eines gestagen- pektiv verfolgt. Bei der Injektion von fangreiche epidemiologische Studien haltigen Hormonimplantats entstehende MPA im engen zeitlichen Zusammen- haben weder ein erhöhtes Risiko von Schwangerschaft ist nach heutigem Wis- hang mit der Konzeption (4 Wochen) Geburtsschäden bei Kindern gezeigt, sen nicht mit einem erhöhten Fehlbil- kam es mit einer OR von 1,9 (95-CI: deren Mütter vor der Schwangerschaft dungsrisiko behaftet, daher besteht kein 1,4–3,2). In einer weiteren Publikation orale Kontrazeptiva benutzt haben, noch Grund für einen Schwangerschaftsab- derselben Arbeitsgruppe ergab sich auch teratogene Effekte, wenn orale Kontra- bruch [59]. eine höhere OR um 1,8 für die neonatale

226 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden und kindliche Mortalität. Auch für diese Schwangerschaften, die 1–2 Monate Präparates in der therapeutischen Dosie- Korrelation ergab sich ein höheres Risi- nach Injektion von 150 mg MPA i. m. rung während der Schwangerschaft als ko mit kürzerem Intervall zwischen auftraten, ein erhöhtes Risiko für ein re- eher unwahrscheinlich anzusehen. Dies Injektion und Konzeption [81]. Im Tier- duziertes Geburtsgewicht haben, was entspricht auch klinischen Erfahrungs- versuch mit 6 Affen sind bei MPA-Gabe seinerseits wiederum mit einem erhöh- berichten über die versehentliche Verab- keine Fehlbildungen aufgetreten [82]. ten Risiko für neonatalen Tod assoziiert reichung von Noristerat® während der Die orale Gabe von MPA als Therapie ist. Das Gesamtrisiko hierfür ist jedoch Schwangerschaft bzw. über die seltenen in der frühen Schwangerschaft wurde in gering, da Schwangerschaften unter An- Fälle von Schwangerschaften, die wäh- einer prospektiven Studie untersucht wendung von 150 mg MPA i. m. unge- rend der Anwendung von Noristerat® [83]. Bei Anwendung von MPA in 366 wöhnlich sind. Untersuchungen an Kin- auftreten. Dennoch ist die Gravidität Schwangerschaften traten 15 kongeni- dern, die einer MPA-Exposition in utero eine Kontraindikation für die Anwen- tale Fehlbildungen (4,1 %) auf, dies ausgesetzt waren und bis ins Jugend- dung von Noristerat®. stellt jedoch im Vergleich zur Kontroll- lichenalter nachverfolgt wurden, erga- gruppe mit 15/428 Fehlbildungen (3,5 ben keine Hinweise auf Beeinträchti- Schwangerschaft: Noristerat® darf in der %) keine signifikante Erhöhung dar. gungen ihrer Gesundheit, einschließlich Schwangerschaft nicht angewendet wer- Auch die Studie von Katz et al. zeigte ihrer physischen, intellektuellen, sexuel- den […]. Vor Beginn der Behandlung keine Hinweise auf eine erhöhte Fehl- len oder sozialen Entwicklung. muss das Bestehen einer Schwanger- bildungsrate bei therapeutischer Appli- schaft ausgeschlossen werden. kation von MPA in der Frühschwan- Kommentar: gerschaft [45]. Borgatta et al. [84] un- Vor Injektion des Depots sollte eine Kommentar: tersuchten 402 Berichte über Schwan- Schwangerschaft ausgeschlossen sein. Kommt es unter Noristerat® zu einer gerschaften in den USA (1994–1998). Für Sayana® mit s. c.-Applikation einer Schwangerschaft, ist jede weitere Injek- Bei 46 % der Frauen wurde die Schwan- niedrigeren Menge MPA als beim i. m.- tion kontraindiziert [29, 57, 64]. gerschaft nach dem ersten Trimester Depot, sind analoge Risiken wie bei der festgestellt. Die Autoren fanden keinen i. m.-Gabe abzuwägen. Die unter An- Bei sehr hohen Dosierungen wird für Anstieg von ektopischen Schwanger- wendung eines gestagenhaltigen Depot- Norethisteron oder Norethisteronester schaften und fetalen Missbildungen. präparates entstehende Schwangerschaft ein intrauterines Virilisierungspotenzial Die unter Anwendung eines Gestagen- ist nach heutigem Wissen nicht mit ei- angenommen. Dies beruht auf reproduk- haltigen Depotpräparates entstehende nem erhöhten Fehlbildungsrisiko behaf- tionstoxikologischen Untersuchungen Schwangerschaft ist nach heutigem tet, daher besteht kein Grund für einen und früherer klinischer Anwendung über Wissen nicht mit einem erhöhten Fehl- Schwangerschaftsabbruch [59]. lange Zeiträume zur Schwangerschafts- bildungsrisiko behaftet, daher besteht erhaltung. Für Noristerat® ist dieser Ef- kein Grund für einen Schwangerschafts- Siehe auch Fachinformationshinweise fekt wegen der wesentlich geringeren abbruch [59]. bei Depo-Clinovir®. Dosierung nicht zu erwarten. Die bishe- rigen klinischen Erfahrungen bestätigen Handelsname: Sayana® (Medroxypro- Handelsname: Noristerat® (Norethiste- diese Annahme. Eine Virilisierung weib- gesteronacetat 104 mg; s.c.) ronenantat 200 mg) licher Nachkommen aufgrund der androgenen Partialwirkung des Norethiste- Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): Freisetzung: Serumspiegel von etwa rons ist nach versehentlicher Verabrei- Gr10: „Es besteht das Risiko uner- 8 ng/ml in den ersten 2–4 Wochen der chung des Präparates in therapeutischer wünschter, hormonspezifischer Wirkun- Wirkung. Dosierung während der Schwanger- gen auf die Frucht des Menschen“. schaft als eher unwahrscheinlich anzuse- Wirkdauer: 2–3 Monate hen. Dies entspricht auch klinischen Gestagen-haltige Depotspritzen mit Erfahrungsberichten über die versehent- Medroxyprogesteronacetat zur Kon- Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): liche Verabreichung von Noristerat® trazeption (subkutane Anwendung) G3: Gestagene als Kontrazeptivum (s. o.) während der Schwangerschaft bzw. über Fachinformation Sayana® (Pfizer) (Stand die seltenen Fälle von Schwangerschaf- 04/2012): „Sayana® ist bei schwangeren Hinweis: Strenge Indikationsstellung ten, die während der Anwendung von Frauen kontraindiziert. Einige Berichte bei Extrauteringravidität in der Anam- Noristerat® auftraten. Dennoch ist die deuten auf einen Zusammenhang zwi- nese. Vor Behandlung Schwangerschaft Gravidität eine Kontraindikation für die schen einer Gestagenexposition im ausschließen. Anwendung von Noristerat®. Teratogene 1. Trimenon der Schwangerschaft und Wirkungen des Norethisterons sind un- Missbildungen der Genitalien männli- Gestagen-haltige Depospritzen mit wahrscheinlich [85]. Statement von cher und weiblicher Feten hin. Bei An- Norethisteronenanthat zur Kontra- Bayer Vital vom 27.11.2012 [persönli- wendung von Sayana® während der zeption (intramuskuläre Anwendung) che Information]: „Studien zur Repro- Schwangerschaft oder im Falle, dass die Fachinformation Noristerat® (Bayer duktionstoxikologie, die mit Norethiste- Patientin während der Anwendung Vital) (Stand 7/2008): Reproduktions- ronacetat wie auch mit Norethisteron- schwanger wird, muss sie umgehend toxizität: Eine Virilisierung weiblicher enanthat durchgeführt wurden, ergaben über das Gefahrenpotenzial für den Fe- Nachkommen aufgrund der androgenen Zeichen einer Maskulinisierung von tus aufgeklärt werden. Eine Studie er- Partialwirkung des Norethisterons ist weiblichen Feten, wenn sie in hoher gab, dass Kinder aus unbeabsichtigten nach versehentlicher Verabreichung des Dosierung zur Zeit der Entwicklung der

J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) 227 Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden

äußeren Genitale gegeben wurden. Seit bei Mirena®, eine korrekte Insertion ge- tige Wehen erhöht ist. Durch die Entfer- epidemiologische Studien gezeigt haben, mäß Insertionsanleitung vorausgesetzt, nung von Mirena® oder dessen Versuch dass dieser Effekt beim Menschen bei liegt bei ca. 0,2 % nach einem Jahr. kann es zu einem Spontanabort kom- höheren Dosen relevant ist, muss festge- Die kumulative Versagerrate liegt bei men. Wenn die Patientin wünscht, die stellt werden, dass Norethisteron eine ca. 0,7 % nach 5 Jahren. Das absolute Schwangerschaft auszutragen und das Virilisierung bei weiblichen Feten her- Risiko einer Extrauteringravidität bei System nicht entfernt werden kann, vorrufen kann, wenn dieses während der Mirena®-Anwenderinnen ist niedrig. sollte sie über mögliche Risiken und hormonintensiven Phase der somati- Wenn eine Frau jedoch unter Anwen- Konsequenzen einer Frühgeburt infor- schen Sexualdifferenzierung (ab Tag 45 dung von Mirena® schwanger wird, ist miert werden. Eine engmaschige während einer Schwangerschaft) gege- die relative Wahrscheinlichkeit einer Ex- Schwangerschaftsüberwachung ist er- ben wurde. Unabhängig von der Virili- trauteringravidität deutlich erhöht. Die forderlich. Eileiterschwangerschaften sierung wurde kein Hinweis auf eine te- Rate extrauteriner Schwangerschaften müssen ausgeschlossen werden. Die ratogene Wirkung in Bezug auf die Ent- beträgt bei Mirena®-Anwenderinnen Patientin muss darüber aufgeklärt wer- wicklung von Fehlbildungen in diesen ca. 0,1 % im Jahr. Frauen mit vorausge- den, ihren Arzt sofort über mögliche Studien gefunden“ [86, 87, Schering AG gangener Bauchhöhlenschwangerschaft, Komplikationen der Schwangerschaft, Berlin]. Einige wenige kongenitale Operation der Tuben oder Infektionen wie z. B. abdominale Krämpfe mit Fie- Fehlbildungen wurden der Firma im Zu- des kleinen Beckens sind besonders ge- ber, zu informieren. Aufgrund der intra- sammenhang mit der Anwendung von fährdet. Treten bei liegendem Intraute- uterinen Anwendung und der lokalen Noristerat® gemeldet, wobei es sich in rinpessar Unterbauchschmerzen auf, Exposition des Hormons müssen mög- keinem Fall um die Virilisierung eines insbesondere in Verbindung mit dem liche virilisierende Effekte auf den Fe- weiblichen Feten gehandelt hat. Aus- Ausbleiben der Periodenblutung oder ten in Betracht gezogen werden.“ gehend von diesen Fallberichten kann mit dem Auftreten einer plötzlichen Blu- nicht auf teratogene Wirkungen von tung nach längerem blutungsfreien In- Da die kontrazeptive Wirksamkeit von Norethisteronenanthat geschlossen wer- tervall bzw. in Verbindung mit den typi- Mirena® sehr hoch ist, gibt es nur einige den. Noristerat® wird seit über 40 Jahren schen Symptomen einer Frühschwan- wenige 100 Fälle von spontanen Post- klinisch eingesetzt. Die Anzahl der ge- gerschaft, dann muss die Möglichkeit Marketing-Berichten über ungewünschte meldeten Fälle mit kongenitalen Ano- einer Extrauterinschwangerschaft in Be- Schwangerschaften bei liegendem malien, die der Firma gemeldet wurden, tracht gezogen werden Mirena®. Die klinischen Daten werden ist deutlich geringer als die erwartete In- von Bayer Vital kontinuierlich über- zidenz in der europäischen Bevölke- Kommentar: wacht und der Schwangerschafts- rung, sodass das Risiko kongenitaler Insgesamt ist die Schwangerschaftsrate ausgang in einem jährlichen Bericht Anomalien bei versehentlicher Einnah- bei richtig liegender Mirena® sehr nied- (Mirena PSUR) zusammengefasst. Auf- me von Norethisteronenanthat in der rig und vergleichbar mit der bei korrek- grund der freiwilligen Berichterstattung Frühschwangerschaft als sehr gering an- ter Einnahme von Ovulationshemmern. besteht die Möglichkeit, dass nur ein gesehen wird. Zusammenfassend gibt es In Finnland ergab eine große retrospek- Teil der ungewollten Schwangerschaften keine schlüssigen Hinweise auf eine tive Studie mit 17.360 Mirena®-An- gemeldet wird. Weiterhin werden häufig teratogene Wirkung von Noristerat®. wenderinnen über 5 Jahre eine kumulat- ungünstige Ereignisse oft retrospektiv Die unter Anwendung eines Gestagen- ive Schwangerschaftsrate von 0,5 pro berichtet (z. B. nach Diagnose einer haltigen Depotpräparates entstehende 100 Frauen und einen 5-Jahres-Pearl-In- Fehlbildung). Der überwiegende Teil Schwangerschaft ist nach heutigem Wis- dex von 0,11 [88]. von Spontanberichten über Schwanger- sen nicht mit einem erhöhten Fehlbil- schaften unter Mirena® berichtet über dungsrisiko behaftet, daher besteht kein In dieser Publikation wird der Anteil der Lebendgeburten von gesunden Neuge- Grund für einen Schwangerschaftsab- ektopen Schwangerschaften (EUG) mit borenen. Berichte über kongenitale Ano- bruch [59]. 63 % aller Schwangerschaften angege- malien sind sehr selten. Die Fehlbildun- ben (n = 33). Von 10 intrauterinen gen folgen keinem bestimmten Muster, Gestagenfreisetzendes Intrauterin- Schwangerschaften kam es bei 8 zu es sind verschiedene Organsysteme be- system (IUS) einer Fehlgeburt, die beiden anderen troffen und oft können andere Ursachen/ Handelsname: Mirena® Schwangerschaften verliefen unkompli- Risikofaktoren ermittelt werden. Zu- ziert. In Daten aus randomisierten Studi- sammenfassend ist die klinische Erfah- Tägliche Freisetzung: Tägliche Frei- en über insgesamt 34.944 Monatszyklen rung über den Ausgang von Schwanger- setzungsrate 20 µg Levonorgestrel über fand sich keine Extrauterinschwanger- schaften unter Mirena® aufgrund der ho- 5 Jahre. schaft; die Schwangerschaftsrate lag bei hen kontrazeptiven Sicherheit gering. 0,2 pro 100 Frauenjahre [89, 90]. Zurzeit gibt es keinen Anhalt für Fehl- Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): bildungen wenn eine Schwangerschaft I30a: Intrauterinpessare (s. o.) Statement von Bayer Vital vom 27.11. bei liegendem Mirena® ausgetragen 2012 [persönliche Information]: „Beim wurde. Jedoch muss die Patientin über Levonorgestrel-haltiges Intrauterin- Auftreten einer Schwangerschaft bei die häufigsten Risiken während der system liegendem Mirena® wird die Entfer- Schwangerschaft bei liegendem Mirena® Fachinformation Mirena® (Bayer Vital) nung des Intrauterinsystems (IUS) aufgeklärt werden, wie z. B. über das (Stand 03/2011): „Schwangerschaften empfohlen, da bei intrauteriner Lage Risiko eines Schwangerschaftsverlusts bei liegendem Pessar: Die Versagerrate in situ das Risiko für Aborte und vorzei- und einer Frühgeburt.

228 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden

Die unter Anwendung eines Gestagen- wiesen werden, dem Arzt unverzüglich tig an die pränatale Betreuung verwiesen haltigen Intrauterinsystems entstehende alle anormalen Symptome, wie grippe- und auf Frühsymptome einer lokal uteri- Schwangerschaft ist nach heutigem Wis- ähnliche Erkrankungen, Fieber, Bauch- nen oder allgemeinen Infektion geachtet sen nicht mit einem erhöhten Fehl- krämpfe und -schmerzen, Dyspareunie, werden [93]. bildungsrisiko behaftet, daher besteht Blutungen oder vaginalen Ausfluss, mit- kein Grund für einen Schwangerschafts- zuteilen. Falls das Pessar während der Bei vermuteter ektoper Schwanger- abbruch [59]. Schwangerschaft in situ verbleibt, wird schaft ist eine frühzeitige Diagnose es im Allgemeinen vor oder zusammen wichtig (HCG-Verlauf, Sonographie, Nicht-hormonelle Kontrazeption mit der Ausstoßung der Plazenta und der Risikoaufklärung). Wird eine ektope Kupferfreisetzendes Intrauterinpessar Eihäute ausgeschwemmt. Andernfalls Schwangerschaft diagnostiziert, muss (IUP) sollten frühzeitig im Puerperium Rönt- eine risikoadaptierte Therapie erfolgen Handelsname: z. B. Multiload® 375 gen- oder Ultraschalluntersuchungen (Laparoskopie, im Notfall Laparotomie, (MSD), Nova-T® 380 (Bayer Vital), wei- durchgeführt werden, um das IUP zu ggfs. medikamentöse Therapie mit tere Kupfer-IUPs in Deutschland auf lokalisieren. Bisher gibt es keine Bewei- Methotrexat). dem Markt. se, dass ein IUP bei Fortsetzen einer Schwangerschaft zu Geburtsschäden Ein verbleibendes IUP rechtfertigt aus Fachinformation Multiload® 375 (MSD) führt. embryotoxikologischer Sicht weder (Stand 08/2010): „Schwangerschaft einen risikobegründeten Schwanger- trotz liegendem Intrauterinpessar: IUP Bei vermuteter ektoper Schwanger- schaftsabbruch noch erfordert es inva- schützen eher vor intrauteriner als vor schaft ist eine frühzeitige Diagnose sive Diagnostik. Eine weiterführende extrauteriner Schwangerschaft, es gibt äußerst wichtig. Wird eine ektope Ultraschallschalluntersuchung zur Kon- jedoch Anzeichen dafür, dass auch die Schwangerschaft diagnostiziert, ist ein trolle der Entwicklung des Kindes sollte Wahrscheinlichkeit einer extrauterinen sofortiger gynäkologischer Eingriff er- erfolgen [59]. Die Fachinformation von Schwangerschaft bei IUP-Anwendung forderlich. Zu den klinischen Sympto- Multiload® (08/210) dagegen empfiehlt vermindert ist. Sollte es bei liegendem men gehören 6–8 Wochen anhaltende nach der 12. SSW einen Schwanger- IUP zu einer Schwangerschaft kommen, Amenorrhoe in Verbindung mit Schwan- schaftsabbruch. muss z. B. durch Ultraschall überprüft gerschaftssymptomen und (starken) ein- werden, ob es sich um eine intrauterine seitigen Unterleibsschmerzen mit oder Postkoitale Kontrazeption oder ektope Schwangerschaft handelt. ohne Vaginalblutungen, die häufig spär- Östrogen-/Gestagen-haltige Präparate lich und schwärzlich verfärbt sind. Diese zur postkoitalen Kontrazeption Tritt bei einem korrekt liegenden IUP Symptome sind jedoch nicht immer vor- Trussel u. Raymound [94] fassen in ihrer eine intrauterine Schwangerschaft ein, handen. Manchmal tritt die Periode nicht Übersicht über die Möglichkeiten der wird Folgendes dringend empfohlen: einmal verspätet ein. Darüber hinaus postkoitalen Kontrazeption das Risiko – Bis zur 12. Schwangerschaftswoche können Schulterschmerzen, plötzliche von in der Vergangenheit verfügbaren sollte das Pessar entfernt werden, Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle auf- kombinierten Präparaten zur postkoita- falls die Fäden sichtbar sind. treten.“ len Kontrazeption in Bezug auf kindli- – Nach der 12. Schwangerschaftswo- che Fehlbildungen wie folgt zusammen: che oder wenn keine Fäden sichtbar Kommentar: sind, sollte ein Schwangerschafts- Septische Aborte traten nur unter der Es gab keine schlüssigen Studien über abbruch in Betracht gezogen und der früheren Anwendung des Dalkon-Shields Geburten von Frauen, die bereits schwan- Patientin angeboten werden, dabei auf und wurden ansonsten bei der An- ger waren, als sie kombinierte ECPs sollte jedoch bedacht werden, dass wendung anderer IUPs nicht beobachtet (Emergency Contraceptive Pills) einge- die mit einem elektiven Schwanger- [91]. In einer aktuellen Meta-Analyse nommen haben oder nach dem Versagen schaftsabbruch verbundenen Risiken der WHO über 9 Studien zur Schwan- von kombinierten ECPs schwanger wur- mit zunehmender Schwangerschafts- gerschaft bei liegendem IUP ergab sich den. Allerdings fand man in einer Studie dauer steigen. ein deutlich erhöhtes Risiko für Fehlge- mit 332 schwangeren Frauen, die Levo- burt, Frühgeburt und Infektionen (septi- norgestrel-Monopräparate im Konzep- Besteht die Patientin darauf, die Schwan- scher Abort und Chorioamnionitis) [92]. tionszyklus eingenommen hatten, kein gerschaft mit dem IUP in situ fortzuset- Auch bei frühzeitiger Entfernung des erhöhtes Risiko von Fehlbildungen des zen, verweisen Sie sie frühzeitig an die Kupfer-IUP bleiben die Risiken weiter- Kindes [95]. pränatale Betreuung. In einigen Berich- hin etwas erhöht. Die Empfehlungen der ten ist von einem häufigeren Auftreten Fachinformation sind im Einklang mit Zusätzlich sprechen 2 Beobachtungsstu- septischer Aborte bei IUP-Trägerinnen, jenen der FDA und der WHO und befür- dien gegen die Verursachung von Fehl- die schwanger werden, die Rede. In eini- worten ein Entfernen des IUPs in den bildungen durch ECPs. Erstens werden gen Fällen kam zum septischen Abort als ersten 12 Schwangerschaftswochen. Die kombinierte ECPs bei Therapieversagern Komplikation eine Septikämie hinzu, Abortwahrscheinlichkeit bei einer IUP- lange vor Beginn der Organogenese, also manchmal mit letalem Ausgang. Die Entfernung bis zur 12. SSW ist höher, vor der Möglichkeit einer teratogenen Septikämie kann unbemerkt einsetzen. wenn das IUP oberhalb der Gravidität Wirkung, eingenommen. Zweitens haben Falls die Schwangerschaft bei liegendem liegt. Besteht die Patientin darauf, die Studien kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko Pessar fortgesetzt wird, muss die Patien- Schwangerschaft mit dem IUP in situ bei Frauen gezeigt, die versehentlich tin genau beobachtet und darauf hinge- fortzusetzen, sollte die Patientin frühzei- kombinierte orale Kontrazeptiva (ein-

J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) 229 Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden schließlich hochdosierter Präparate) ein- reine Gestagen-haltige Kontrazeptiva Medikamenteneinnahme während der genommen haben, ohne zu wissen, dass (klassische Minipille bzw. Gestagene ersten 14 Tage nach Befruchtung gegen sie schwanger waren [29, 56, 57]. mit Ovulationshemmwirkung) erfordern ein erhöhtes Schädigungsrisiko bei aus- weder einen risikobegründeten Schwan- getragenen Schwangerschaften spricht Die FDA hat bereits vor Jahren Warnun- gerschaftsabbruch noch zusätzliche Dia- [Schaefer, 2010, persönliche Mittei- gen über Nebenwirkungen von kombi- gnostik. Das gilt auch für die Notfall- lung]. Ggf. sollte mit dem Produkther- nierten oralen Kontrazeptiva auf den Fö- kontrazeption mit Levonorgestrel [59]. steller Kontakt aufgenommen werden: tus aus dem Beipackzettel zurückgezo- kostenfreie Hotline ab dem 01.04.2013: gen [96]. Selektiver Progesteron-Rezeptor-Modu- 0800/5282828. lator (Ulipristalacetat) Alle derzeitigen Studien sprechen dafür, Einmaldosis: 30 mg Ulipristalacetat Bei den bisher untersuchten Schwanger- dass ECPs das Risiko von Extrauterin- schaften unter der einmaligen Einnahme graviditäten nicht erhöhen; außerdem Präparat: ellaOne® von Ulipristatlacetat (30 mg) wurden verringern ECPs das absolute Risiko keine Fehlbildungen bei den geborenen einer ektopen Schwangerschaft durch Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): Kindern beobachtet [99, 100]. Aller- Senkung der allgemeinen Schwanger- G3 Gestagene als Kontrazeptivum. (An- dings handelt es sich hierbei um Kontra- schaftsrate [97, 98]. merkung der Autoren: Falsche Klassifi- zeptionsversager nicht um Einnahme von kation da kein Gestagen!) UPA bei bereits bestehender Schwan- Rein Levonorgestrel-haltige Präparate gerschaft [van der Geest, 2013, persönli- zur postkoitalen Kontrazeption Fachinformation ellaOne® (HRA Phar- che Mitteilung]. Einmaldosis: 1,5 mg ma) (Zulassung Mai 2009): „ellaOne® ist bei bestehender oder vermuteter Einnahme von UPA vom 45. Tag der Präparat: PiDaNa® Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Schwangerschaft bis zur 12. SSW: Un- Abschnitt 4.3 der Fachinformation). In klar ist die Datenlage bei der versehent- Wirkung: Hemmung der Ovulation, kei- tierexperimentellen Studien wurde kein lichen, einmaligen Einnahme von Uli- ne Implantationshemmung, wie eine ge- teratogenes Potenzial festgestellt. Zur pristalacetat (30 mg) in der Schwanger- meinsame Stellungnahme der FIGO zu- Beurteilung der Reproduktionstoxizität schaft ab vom 45. Tag der Schwanger- sammen mit der ICEC 03/2011 zum liegen keine ausreichenden Daten vor schaft bis zur 12. SSW. Zur Vermeidung Wirkmechanismus der postkoitalen Kon- (siehe Abschnitt 5.3 der Fachinforma- dieser Situation wird eine sorgfältige trazeption mit Levonorgestrel betont. tion). HRA Pharma führt ein Schwan- Zyklusanamnese und ggfs. ein Schwan- gerschaftsregister zur Erfassung des gerschaftsausschluss durch Schwanger- Risikohinweis („Rote Liste“) (5.4.2012): Ausgangs von Schwangerschaften nach schaftstest und/oder Ultraschall emp- Schwangerschaft: Kontraindikation. ellaOne®-Exposition. Alle Patientinnen fohlen. Bei Vorliegen dieser Situation sowie Angehörige der Gesundheitsberu- muss die Patientin genau über die un- Ansonsten keine weiteren Angaben. fe werden gebeten, Fälle einer ellaOne®- klare Datenlage und ein nicht auszu- (Anmerkung der Autoren: Müsste als Exposition an den Inhaber der Zulas- schließendes erhöhtes Fehlbildungs- Gestagen G3 klassifiziert werden) sung (siehe Abschnitt 7) zu melden.“ risiko aufgeklärt werden. In diesem Fall sollte auch Kontakt mit dem Hersteller Fachinformation PiDaNa® (HRA Phar- Kommentar: (s. o.) aufgenommen, sowie eine Ultra- ma) (Stand 07/2010): „Dieses Arznei- Aus der Auswertung der Pharmakovigi- schallfehlbildungsdiagnostik (12. und mittel kann nicht zu einem Abbruch ei- lanz-Daten ergaben sich keine Hinweise 18. SSW) durchgeführt werden. Auf ner bereits bestehenden Schwanger- auf Reproduktionstoxizität oder Terato- eine genaue Dokumentation ist Wert zu schaft führen. Epidemiologische Studi- genität. Allerdings hat die EMA der legen. en haben gezeigt, dass Gestagene keine Firma, die Ulipristalacetat entwickelt hat Missbildungen bei einem Fötus verursa- und vermarktet, zur Auflage gemacht, Einnahme von UPA ab der 12. SSW: In chen, wenn im Fall eines Versagens die- ein Internetportal als Schwangerschafts- Tierversuchen wurde eine embryotoxi- ses Kontrazeptivums eine Schwanger- register zur Erfassung des Ausgangs von sche Wirkung nachgewiesen [101], die schaft weiter besteht. Bei Einnahme von Schwangerschaften nach Exposition an- allerdings nach Auffassung des Herstel- Dosen > 1,5 mg Levonorgestrel liegen zulegen (http://www.hra-pregnancy-re- lers im Hinblick auf die Applikationsart keine Erkenntnisse über die Folgen für gistry.com/de/). Sofern trotz Einnahme (akut, im Tierversuch, chronisch) und das Kind vor.“ von Ulipristalacetat eine Schwanger- die eingesetzte Dosierung beim Men- schaft entsteht oder bereits kurz vor Ein- schen nicht relevant seien dürfte [van Kommentar: nahme entstanden ist (bei noch negati- der Geest, 2013, persönliche Mittei- Eine prospektive Kohortenstudie aus vem Schwangerschaftstest), besteht kein lung]. China über die postkoitale Kontrazep- Grund für einen Schwangerschaftsab- tion mit LNG zeigte, dass bei 332 bruch. Auch wenn die diesbezügliche Nach misslungener Notfallkontrazep- schwangeren Frauen die Fehlgeburten- Datenlage zu Ulipristalacetat noch unzu- tion mit Ulipristalacetat kann eine wei- rate und Rate schwerwiegender Fehl- reichend ist, sind embryotoxische Effek- terführende Ultraschalluntersuchung er- bildungen im Vergleich zum Kontroll- te in den ersten 14 Tagen der Schwanger- wogen werden. Ein risikobegründeter kollektiv nicht erhöht war [95]. In der schaft nicht anzunehmen, da aufgrund Schwangerschaftsabbruch ist nicht indi- Frühschwangerschaft eingenommene des „Alles-oder-Nichts-Gesetzes“ die ziert [59].

230 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden

 Zusammenfassung für die pie) ist eine sichere Kontrazeption erfor- pharmakologischer Therapie in Zentra- Praxis derlich. Weitere potenziell teratogene len zu registrieren, ist jedoch essenziell Medikamente sind: ACE-Hemmer/An- [101]. Für Deutschland sind dafür ins- Vermeidung ungewollter giotensin-II-Rezeptor-Antagonisten; besondere zwei Institute (Berlin und Schwangerschaften in Abhän- Warfarin/Phenprocoumon, Antiepilep- Ravensburg) Ansprechpartner und Bera- gigkeit von verschiedenen tika wie Phenobarbital und Valproat. tungsstelle für professionelle und private Kontrazeptiva Anfragen. Institute für Humangenetik a) Vor der Anwendung eines Kontrazep- Vorgehen bei Schwangerschaf- u. a. an Universitäten und internationa- tivums muss eine Schwangerschaft ten während Anwendung einer len Zentren können ebenfalls kontaktiert ausgeschlossen werden. kontrazeptiven Methode werden: b) Bei Patientinnen mit länger bestehen- Zusammenfassend stellen Schaefer et al. – Institut für Reproduktionstoxiko- der Amenorrhoe sollte [59] fest, dass die Einnahme oraler Kon- logie; European Network Terato- – ein immunologischer Schwanger- trazeptiva sowie der sogenannten „Pille logy Information Services, Internet: schaftstest im Urin und/oder danach“ keine Indikation für einen http:// www.reprotox.de/438.0.html; – eine hCG-Bestimmung im Blut er- risikobegründeten Schwangerschaftsab- Dr. med. Wolfgang E. Paulus, seit folgen. bruch darstellt. Sie schreiben weiterhin: 01.10.2002 Leiter des Instituts für c) Je nach Situation Bestimmung der „Die versehentliche Applikation hoch- Reproduktionstoxikologie am Kran- Endometriumdicke (z. B. ist bei beste- dosierter Präparate für andere Indika- kenhaus St. Elisabeth in Ravensburg. hender Amenorrhoe und flachem En- tionen rechtfertigt ebenfalls nicht einen – Pharmakovigilanz- und Beratungs- dometrium eine bereits eingetretene risikobegründeten Abbruch der Schwan- zentrum für Embryonaltoxikologie Schwangerschaft unwahrscheinlich). gerschaft. In einem solchen Fall kann (www.embryotox.de) Charité-Uni- d) Empfehlung in Abhängigkeit von der mit Ultraschallfeindiagnostik die nor- versitätsmedizin Berlin. Spandauer Methode: male Organentwicklung dokumentiert Damm 130, Haus 10, D-14050 Berlin – Orale hormonelle Kontrazeptiva: werden.“ [59] – Institute für Humangenetik an ver- • Bei Erstverordnung der Pille schiedenen Universitäten oder außer- Einnahme ab dem 1. Zyklustag Folgende Fragen im Einzelfall sollten halb von Universitäten; hier Beratung • Hinweis auf mögliche Arznei- bei jeder möglichen Teratogenexposi- oder Vermittlung von Kontakten zur mittelinteraktionen, die die kon- tion zunächst geklärt und dokumentiert Information. trazeptive Sicherheit der Pille werden: – Das Teratogen Information System abschwächen. Beeinflussung – Was genau wurde eingenommen/ver- (TERIS) ist eine Initiative der Washing- (Abschwächung/Verstärkung) abreicht? ton University, USA, und stellt Risi- der Wirksamkeit anderer Medi- – Welche Indikation (Grunderkrankung kobewertungen von Medikamenten kamente durch die Pille. als zusätzlicher Risikofaktor)? (nur gegen Gebühr) zur Verfügung. • Hinweis auf regelmäßige tägli- – Welche Dosis (möglicherweise unter- (http://depts.washington.edu/teris che Einnahme bzw. Vorgehen halb eines Schwellenwertes)? web/teris). bei vergessener Pille. – Was wurde noch eingenommen? – ENTIS-Netzwerk: Um die Teratoge- – Intrauterinpessar: Einlage eines (Wechselwirkungen)? nität eines Medikaments statistisch zu IUPs in der Regel intermenstruell; – Genauer Bezug der Exposition zur belegen, sind große Fallzahlen nötig. bei periovulatorischer Einlage soll- Schwangerschaftswoche (möglicher- Bei selten angewandten Medikamen- te eine regelmäßige Abbruchblu- weise in der „Alles-oder-Nichts-Pha- ten ist daher die epidemiologische tung vorangegangen sein. Schwan- se“ oder außerhalb einer für das Tera- Risikoabschätzung kaum möglich. gerschaftstest, Endometriumultra- togen spezifischen kritischen Phase). Zur Erzielung möglichst großer Fall- schall. – Familienanamnese (Hinweise auf ge- zahlen haben sich in Europa die ver- – Hormonimplantat: Einlage direkt netische Faktoren als zusätzliche schiedenen Beratungsstellen für em- postmenstruell Risikofaktoren). bryotoxikologische Risiken zu einem – Kombiniertes Hormonpflaster: Be- – Haltung gegenüber der Schwanger- Netzwerk zusammengeschlossen, handlungsbeginn bei Erstanwen- schaft: Ablehnend? Positiv? dem European Network of Teratology dung am 1. Zyklustag – Fachinformationen und Risikoeva- Information Services (ENTIS). – Kombinierter Vaginalring: Einlage luation der einzelnen kontrazeptiven bei Erstanwendung am 1. Zyklus- Präparate. Die beiden in Deutschland etablierten tag. Vorgehen bei Amenorrhoe s. Beratungsstellen dieser Art in Berlin und hormonelle Kontrazeption mit Zentrale Beratungsstellen Ravensburg kooperieren zusammen mit Kombinationspräparaten Problematisch ist die Tatsache, dass zu- 30 anderen europäischen Zentren im 1990 – Depotgestagene: Behandlungs- nächst angenommen wurde, dass kurz- gegründeten European Network of Tera- beginn postmenstruell. fristige schwere Schwangerschaftsschä- tology Information Services (ENTIS). den von Medikamenten in den Studien Vermeidung ungewollter vor Zulassung bekannt wurden. Dies Besondere Beratungssituatio- Schwangerschaften bei Einnah- führte lange zu einer verminderten nen me bestimmter Medikamente Wahrnehmung von medikamentenindu- Von zentraler Bedeutung ist die beson- Bei Einnahme bestimmter Medikamente zierten Schäden. Die Notwendigkeit, dere kontrazeptive Beratung von Frauen (z. B. Vitamin-A-Säure zur Aknethera- Nebenwirkungen und Ereignisse unter im reproduktionsfähigen Alter bei Ver-

J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) 231 Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden schreibung von potentiell teratogenen kungen bzw. Nebenwirkungen. Die ent- in einem Beratungsgespräch hinge- Medikationen [102]. Die kontrazeptive sprechenden Angaben wurden mit der wiesen werden. Die Aufklärung sollte Methode sollte genau erläutert, mögli- größten Sorgfalt recherchiert und zu- schriftlich dokumentiert werden. che Interaktionen von Medikation und sammengestellt. Die angegebenen Do- Erkrankung sollten berücksichtigt und sierungen sind im Einzelfall anhand der Bei Eintritt einer unerwarteten Schwan- Fehlanwendungen minimiert werden. Fachinformationen zu überprüfen. We- gerschaft unter Anwendung kontra- Dazu sollten folgende grundsätzliche der die Autoren, noch die tragenden Ge- zeptiver Maßnahmen sind diese so- Aspekte bei der Planung einer Arznei- sellschaften noch der Verlag überneh- fort abzusetzen bzw. zu entfernen. mitteltherapie unter Berücksichtigung men irgendwelche Haftungsansprüche. der Risiken der zugrundeliegenden Er- Das Fehlbildungsrisiko unter den ver- krankungen berücksichtigt werden: schiedenen Methoden zur Kontrazep-  Interessenkonflikt – Bei jeder Arzneitherapie im fertilen tion ist als gering anzusehen. Die Indi- Alter muss mit einer Schwanger- H.-J. Ahrendt verweist auf Vortragsho- kation zu einem Schwangerschafts- schaft gerechnet werden. Daher soll- norare/Beratungstätigkeit/Reisekosten abbruch ergibt sich nicht. Bei Rück- ten primär, sofern möglich, nur sol- durch folgende Firmen: MSD, Jena- fragen stehen nationale und internatio- che Medikamente verordnet werden, pharm, Bayer-Schering, Gedeon Richter nale Beratungsstellen zur Verfügung. die schon seit vielen Jahren erprobt Pharma GmbH, Preglem Division. sind. Neue Arzneimittel bergen ein unwägbares Risiko; oft handelt es N. Dikow gibt an, dass kein Interessen- sich außerdem um Pseudoinnovatio-  Rote Liste (Stand 5.4.2012) konflikt besteht. nen ohne erwiesenen therapeutischen Pharmakovigilanz- und Beratungs- Vorteil. zentrum für Embryonaltoxikologie C. Egarter erhielt Vortrags- und Bera- – Erwiesene Teratogene, insbesondere Charité-Universitätsmedizin Berlin tungshonorare sowie Honorare für wis- solche mit langer Halbwertszeit (zum D-14050 Berlin senschaftliche Studien der Firmen MSD, Beispiel Retinoide), erfordern eine Spandauer Damm 130, Haus 10 Bayer-Schering und Sanova. zuverlässige Kontrazeption. Tel.: (030) 30 30 81 11 – Spätestens nach Feststellen einer Fax: (030) 30 30 81 22 M. Goeckenjan gibt an, dass kein Inter- Schwangerschaft, besser noch vor E-Mail: [email protected] essenkonflikt besteht. Planung einer Schwangerschaft, ist Internet: www.embryotox.de jede medikamentöse Behandlung kri- K. König gibt an, dass kein Interessen- tisch zu prüfen. Klinik für Frauenheilkunde und Ge- konflikt besteht. – Eine Monotherapie ist anzustreben. burtshilfe in Jena – Das Medikament ist in der niedrigsten Abt. Geburtshilfe der Friedrich-Schiller- G. Merki gibt folgenden Interessenkon- therapeutischen Dosis anzuwenden. Universität Jena flikt an: During the past years G. Merki – In den ersten 8 Wochen nach Befruch- D-07743 Jena, Bachstraße 18 had financial relationship (lecturer, mem- tung ist das Risiko für eine teratogene Tel.: (03641) 9-3 32 30 ber of advisory boards and/or consul- Schädigung der embryonalen Ent- Zentrale: (03641) 93 00 tant) with Bayer-Schering Pharma and wicklung am größten. Fax: (03641) 9-3 39 86 MSD. – Die meisten Teratogene verdoppeln E-Mail: allenfalls das Risiko für angeborene [email protected] E. Merkle gibt folgenden Interessen- Fehlbildungen – Ausnahme: Retinoi- Internet: www.uni-jena.de/ufk/ konflikt an: Folgende Zusammenarbeit de und Thalidomid mit einem etwa mit Firmen besteht: Fa. MSD: Mitglied 10fach erhöhten Fehlbildungsrisiko. Institut für Reproduktionstoxikologie im Advisory board, Vortragshonorare Nur wenige Medikamente sind erwie- Krankenhaus St. Elisabeth/Oberschwa- und Reisekosten; Fa. Pfizer: Vortrags- senermaßen teratogen beim Men- ben-Klinik gGmbH honorar und Reisekosten; Fa. Omega schen. Die Mehrzahl ist jedoch unzu- Akademisches Lehrkrankenhaus der Pharma (Abtei Pharma): Honorare und reichend untersucht [103]. Universität Ulm Reisekosten; Fa. HRA Pharma: Honorar D-88212 Ravensburg und Reisekosten; Fa. pro compliance  Fazit für die Praxis Elisabethenstraße 17 (Thieme compliance): Honorare als Tel.: (0751) 87-27 99 Fachherausgeberin Gynäkologie. Vor der Anwendung eines Kontrazep- Fax: (0751) 87-27 98 tivums muss eine Schwangerschaft E-Mail: [email protected] A. O. Mück gibt an, dass kein Interes- sicher ausgeschlossen sein. Die Pa- Internet: www.reprotox.de senkonflikt besteht. tientin muss über die korrekte An- wendung der kontrazeptiven Maß-  Haftungsausschluss T. Rabe verweist auf Vorträge für Gedeon nahme und die möglichen Nebenwir- Richter, Synlab, Bayer Vital, MSD und kungen umfassend informiert wer- Die Empfehlungen dieser Leitlinie ent- HRA Pharma. Beratung für HRA Phar- den. Auf die Beeinflussung der kon- binden nicht von der ärztlichen Sorg- ma. trazeptiven Sicherheit durch die faltspflicht im Einzelfall, von einer aus- gleichzeitige Anwendung verschiede- führlichen Patientenaufklärung über C. Schaefer gibt an, dass kein Interes- ner Medikamente muss die Patientin therapeutische Optionen und deren Wir- senkonflikt besteht.

232 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (4) Schwangerschaften während der Anwendung kontrazeptiver Methoden

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