b Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico di Diritto Pubblico Scientifico e Cura a Carattere Istituto di Ricovero Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” “Carlo Neurologico Nazionale Istituto c 2003 Report Clinico-Scientifica Attività Sperimentale e di Ricerca

Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico di Diritto Pubblico

Report 2003 Attività Clinico-Scientifica e di Ricerca Sperimentale Editorial board

Graziano Arbosti Ferdinando Cornelio Marco Triulzi Roberto Pinardi

Coordinatore editoriale: Monica Cremonesi Coordinatore scientifico: Matilde Leonardi Editing : Donatella Panigada Traduzioni: Patrizia Meroni Progetto grafico e impaginazione: Lara Angonese - Accademia di Comunicazione, Milano Fotografie: Studio Danilo Fasoli (Archivio Besta)

Direzione Generale: [email protected] Direzione Scientifica: [email protected]

Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” Via Celoria, 11, 20133 , Milano tel. 02 23941 www.istituto-besta.it DALL’ARCHIVIO STORICO DELL’ISTITUTO NAZIONALE NEUROLOGICO “C.BESTA”

3 Carlo Besta durante la Grande Guerra 1915-18, (ArchivioBesta)

Attestato conferito al Dr. Carlo Besta dai Reduci di Guerra. 1927 (Archivio Besta)

4 Progetto degli architetti Tenci e Faravelli della nuova sede dell’Istituto (Archivio Besta)

Posa della prima pietra nel reparto Infantile (Archivio Besta)

5 Il dr. Besta davanti al nuovo Istituto di via Celoria con benefattori, medici e pazienti, (Archivio Besta)

Carlo Besta, 1929 (Archivio Besta)

6 Visita del Re Vittorio Emanuele III all’Istituto Neurologico “Pro feriti cerebrali di guerra”, (Archivio Besta)

7 Convegno, 1938 (Archivio Besta)

Certificato di iscrizione del Dr. Besta alla Società Italiana di Neurologia. 1907, (Archivio Besta)

8 Direzione generale 2003 da sinistra Prof. F. Cornelio, Direttore Scientifico Prof. G. Arbosti, Commissario Straordinario Dott. R. Pinardi, Direttore Amministrativo Dot. M. Triulzi, Direttore Sanitario

9 INDICE

3 Passato e presente: Immagini dell’Archivio fotografico dell’Istituto

12 Eccellenze, Network e Traslazionalità: il 2003 dell’Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” Relazione del Commissario Straordinario

25 Linee di Ricerca e Risultati: Relazione del Direttore Scientifico

32 Attività Clinica 2003: Relazione del Direttore Sanitario

40 Organigramma

42 Direzione Generale Vice Commissari Uffici di staff Comunicazione Ufficio stampa Controllo di Gestione Formazione e Aggiornamento Qualità e accreditamento Prevenzione e protezione

48 Direzione Scientifica Neuroepidemiologia Ricerca e relazioni nazionali ed internazionali Clinical Trial Center Biblioteca scientifica 60 Comitato Etico

63 Direzione Sanitaria Direzione medica di presidio Servizio infermieristico Servizio farmacia interna Archivio e cartelle cliniche Centro Unico di Prenotazione Servizio di Medicina preventiva Servizio di Assistenza Sociale Servizio di Assistenza Religiosa Attività della Direzione Sanitaria 2003

70 Direzione Amministrativa Provveditorato Affari generali e legali Economico-Finanziario Funzioni tecniche Risorse Umane

10 75 Dipartimento di Neuroscienze Cliniche 76 Pagina di presentazione U.O. Neurologia I - Disturbi del Movimento U.O. Neurologia II – Neuro-oncologia U.O. Neurologia III – Cefalee e Malattie Cerebrovascolari S.O.D. Neurobiologia e Terapie Neuroriparative U.O. Neurologia IV – Malattie Neuromuscolari e Neuroimmunologia U.O. Neurologia V – Neuropatologia U.O. Neurofisiopatologia clinica U.O. Neuropsichiatria Infantile U.O. Neurologia dello Sviluppo U.O. Radioterapia

142 Dipartimento di Ricerca Sperimentale e Diagnostica 143 Pagina di presentazione U.O. Biochimica e Genetica del Sistema Nervoso S.O.D. Neuro-oncologia Sperimentale e Terapia Genica U.O. Neurogenetica Molecolare U.O. Neurofisiologia Sperimentale U.O. Neuroradiologia U.O. Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche

178 Dipartimento di Neurochirurgia 179 Pagina di presentazione Attività generali del Dipartimento U.O. Neurochirurgia I U.O. Neurochirurgia II U.O. Neurochirurgia III U.O. Anestesia e Rianimazione

198 Ricerca Corrente 2003 204 Ricerca Finalizzata 2003 207 Attività Didattica 2003 214 Meetings e Seminari 219 Pubblicazioni 2003 234 Volontariato, Associazioni, Fondazioni 236 Numeri Utili

11 Relazione del Commissario Straordinario e Eccellenze, e Network Traslazionalità: il 2003 dell’Istituto Nazionale Neurologico “C.Besta” PRESENTAZIONE Graziano Arbosti Commissario Straordinario Istituto Nazionale Neurologico “C.Besta”

FOREWORD Graziano Arbosti Extraordinary Commissioner Istituto Nazionale Neurologico “C.Besta”

La presentazione del Report Clinico Scientifico (e The realization of the 2003 Clinical Scientific Report aggiungiamo organizzativo funzionale) dell’anno 2003 (and also organizational and functional report) is of great ha un significato di particolare importanza per illustrare importance to illustrate the overall situation of the lo stato dell’arte complessivo della situazione dell’Istituto Istituto “C. Besta”, at the beginning of the year 2004 that C. Besta, all’inizio di un anno che riteniamo represents a strategic period for the future of the IRCCS fondamentale per il futuro degli IRCCS (soprattutto di (Institutes of Care and Research) – above all for the quelli pubblici) quale è il 2004, che vedrà l’attuazione public ones – and that implies the application of the new delle novità legislative introdotte, con il D.Lg.vo 288, regulations of the Legislative Decree 288, after more dopo oltre un decennio di precarietà, soprattutto than ten years of institutional precariousness and after 24 istituzionale e dopo 24 anni dall’ultima legge (n. 617). years since the last law on this matter (n. 617).

Sinteticamente i risultati da sottolineare sono relativi a: The most important results concern:

A) l’attività di ricerca e i suoi prodotti; A) research activity and its products; B) la collaborazione nella ricerca biomedica in Italia e in B) collaboration in biomedical research through Europa attraverso le varie reti; various networks, both in Italy and Europe; C) l’attività clinica e le iniziative innovative clinico C) clinical activity and innovative clinical scientific scientifiche; activities; D) la interazione tra attività clinico scientifica e le D) the interaction between clinical scientific activities tecniche organizzativo gestionali; and organizational managerial techniques; E) la sperimentazione gestionale e di partecipazione per E) managerial and participatory experimentation in alcune attività clinico scientifiche; clinical scientific activities; F) l’aggiornamento e la formazione; F) education and training; G) la comunicazione; G) communication; H) la qualità; H) quality; I) interventi strutturali organizzativi nell’anno 2003; I) organizational and structural interventions for the L) il Nuovo Besta. year 2003; L) the new “C. Besta” Institute. A)L’attività di ricerca e i suoi prodotti. L’attività di ricerca, dal punto di vista strategico, ha A) Research activity and its products. implementato le linee già delineate, orientando l’attività From a strategic point of view, research activity scientifica alla ricerca traslazionale clinica e gestionale, implemented the already existing lines of actions, con forte impegno alla collaborazione nazionale ed orienting the scientific activity towards managerial, internazionale, correlata ad una intensa attività didattica clinical and translational research with a strong di 3^ Livello e di formazione. commitment to national and international

13 L’indicatore Impact- Factor normalizzato, già notevole collaboration, correlated to an important third level nei due anni precedenti, ha raggiunto il punteggio di 733 didactic and training activity. con un incremento del 59%. The normalized Impact-Factor index, that was already Tale risultato è stato trasversale ai vari settori dell’Istituto, substantial in the previous two years, reached a 733 score dalla Neurologia alla Neurochirurgia, alla with an increase of 59%. Neuropsichiatria Infantile. This result concerns all the different sections of the L’Istituto inoltre sta partecipando alla realizzazione di 11 Institute, from Neurology to Neurosurgery, to Child progetti europei. Neuropsychiatry. Nel corso del 2003 è stato ammesso ad altri 4 progetti Moreover, the Institute is involved in the realization of europei del VI programma quadro. 11 European projects. E` stato potenziato il Clinical Trial Center e si è In 2003, it was admitted to 4 European projects of the provveduto all’attivazione di Trials di fase 1 per prodotti VI European Program. traslazionali autoctoni di Istituto. The Clinical Trial Center has been improved and there has been the set-up of First Phase Trials for the B) La collaborazione nella ricerca biomedica in Italia e translational products of the Institute. in Europa attraverso le varie reti. La collaborazione nella ricerca biomedica si è tradotta in B)Collaboration in biomedical research through una partecipazione alla reti regionali ( Cefalee Epilessia – various networks, both in Italy and Europe. Stroke unit), nazionali (lesioni cerebrali, malattie The collaboration in biomedical research involves the neurodegenerative, alleanza contro il cancro) europee, participation in regional (Epilepsy – Headaches Stroke (disordini mitocondriali, atassia spinocerebellare, Unit), national (brain lesions, neurodegenerative malattie da prioni, banche tissutali etc.), vedendo quindi diseases, fight against cancer) and European l’Istituto presente su diversi fronti e rafforzandone (mitochondrial disorders, spinocerebellar ataxia, prion l’immagine di Centro di Eccellenza. diseases, tissue banks etc.) networks. The Institute is present in different pathological domains reinforcing its C) L’attività clinica e le iniziative innovative clinico role as Centre of Excellence. scientifiche. I dati sui ricoveri ospedalieri conclusi nel corso del 2003 C) Clinical activity and innovative clinical scientific permettono una valutazione generale dello sviluppo di activities. questo settore dell’attività clinica. The 2003 data an clinical activity of the Istitute allows Il numero dei ricoveri in regime ordinario di durata us to establish a general evaluation of hospitalization superiore ad 1 giorno conferma la tendenza, costante rates. negli ultimi anni, di incremento dell’attività: risultato As in the past years, the positive and constant trend of the virtuoso, considerando il contestuale incremento del activity is confirmed by the amount of ordinary peso medio relativo e della diminuzione della degenza hospitalization cases with a duration of more than one media, fattori già registrati negli scorsi anni e realizzati day. This is a very important result, especially if we grazie al contenimento della degenza preoperatoria e ad consider the contextual increase of the relative average un miglioramento nella programmazione concertata con weight and the decrease of average hospitalization: these i servizi diagnostici. two factors, already present in the past years, have been Il 14% dei pazienti risulta residente in Milano città. Il realized thanks to the reduction of pre-surgical 18% di essi proviene dalla provincia di Milano ed una hospitalization and to a better planning in collaboration ugual percentuale dalle altre provincie lombarde. with the diagnostic services. Continua ad essere di assoluta rilevanza l’attrazione Only 14% of patients are from Milan, 18% of patients complessiva dal resto dell’Italia (che è passata dal 46% come from the province of Milan and an equal del 2001, al 48% del 2002, al 50% del 2003). Diversi percentage is from the other provinces of Lombardy. pazienti, soprattutto per l’area di neuropsichiatria The total amount of people coming from other Italian infantile, provengono anche dall’estero, regions increased from 46% in 2001, to 48% in 2002, to complessivamente per più del 2%. 50% in 2003 and continues to represent an important I ricoveri ordinari riguardano casi sempre complessi: tra i factor. More than 2% of patients come from foreign DRG più frequenti sono presenti le craniotomie in countries and they are especially interested in child pazienti adulti e interventi sulla colonna vertebrale, le neuropsychiatry. malattie degenerative del sistema nervoso, la sclerosi Ordinary hospitalization always concern complex cases multipla, le epilessie dell’infanzia. Questa such as craniotomy in adult patients, operations of the caratterizzazione della patologia comporta anche vertebral column, degenerative diseases of the nervous l’aumento del “peso medio” dei DRG. system, multiple sclerosis and child epilepsies. This Un dato molto interessante, in linea con le disposizioni characterization of the pathology involves the increase of regionali in merito ai livelli essenziali di assistenza e the “average weight”in DRG. all’appropriatezza dell’attività di ricovero, è Very interesting data corresponding to the regional rappresentato dall’aumento dei ricoveri in regime di day directions for the essential levels of assistance and the hospital, ivi compresi, per analogia, i ricoveri ordinari suitability of hospitalization is represented by the della durata di 0 – 1 giorni. increase of day-hospital treatments (included ordinary

14 Come per i ricoveri ordinari, anche per i ricoveri in hospitalization with a duration of 0-1 day). regime di day hospital l’attrazione dell’Istituto è For day-hospital treatments, as well as for ordinary considerevole: solo il 22,1% dei pazienti risulta residente hospitalization, the appeal of the Institute is really in Milano città. Il 27,4% di essi proviene dalla provincia considerable: only 22.1% of patients are from Milan, di Milano ed il 19.8% dalle altre province lombarde. 27.4% of patients are from the province of Milan and Si presenta di assoluta rilevanza l’attrazione dal resto 19.8% of patients come from the other provinces of dell’Italia (30,6% che rappresenta il valore di flusso Lombardy. extraregionale per ricoveri in Day Hospital più alto The amount of patients from other parts of Italy d’Italia). (30.6%) represents the highest Italian index of patients Al proposito, ha dato esito positivo la sperimentazione coming from other regions for day-hospital treatments dell’offerta dal nostro Istituto, di una casa di accoglienza, is of absolute relevance. sanitariamente protetta , mediante la generosa For this reason, the experimentation of a nursing home, collaborazione della Fondazione Vedani di Milano. medically followed by our Institute, led to a very positive Si tratta di una struttura per “Low care”, con assistenza result, thanks to the precious collaboration of the infermieristica proporzionata alle esigenze del singolo Fondazione Vedani of Milan. caso, per i pazienti in trattamento nell’Istituto. This is a low-care structure for patients that are treated in our Institute and the nursing assistance is proportional to La finalità perseguita è quella di offrire una continuità the needs of each patient. terapeutica a pazienti oncologici di provenienza extra regionale finalizzata a: The aim of this nursing home is to offer a therapeutic assistance to oncologic patients that come from other - migliorare l’assistenza per pazienti provenienti da fuori Italian regions with the purpose of: regione, al fine di evitare loro parte degli spostamenti di sede, necessari per accedere alle terapie che l’Istituto offre - improving the health-care assistance for patients loro; coming from other regions, to avoid them from moving - ridurre alcune degenze e ridurre conseguentemente le each time that they need therapy; liste di attesa per ricoveri ospedalieri, per un più efficace - reducing the time of hospitalization with consequent utilizzo dei posti letto esistenti. reduction in the waiting list thanks to a better use of the available beds. Oltre alla conferma dello sviluppo del D.H. per l’area neuropsichiatria infantile, dove si raggiunge un numero In addition to the development of day-hospital activities di ricoveri analogo a quello del regime ordinario, si in child neuropsychiatry, where the amount of day- rafforza la gestione con degenze diurne anche in area hospital treatments is equal to the one of ordinary neurologica, soprattutto per le patologie neuromuscolari, hospitalization, there is an increase of one-day per i trattamenti di chemioterapia e per la sclerosi hospitalization even in neurological area, especially for multipla. neuromuscular diseases, chemotherapeutic treatments Infine, si sottolinea il mantenimento del trend positivo and multiple sclerosis. delle prestazioni ambulatoriali con l’incremento In the end, it is important to stress the maintenance of a dell’attività del 3,1% rispetto al 2002, nonostante le positive trend in ambulatory activities with a 3.1% remore conseguenti alla limitazione del finanziamento increase of the data recorded in 2002, in spite of specifico. L’attività per le urgenze cliniche differibili limitation of the funds. The activity concerning (cosiddetti “bollini verdi”) supera i 3,000 casi nell’anno. postponed clinical urgencies (the so called “green La distribuzione geografica per provenienza dei pazienti stamp”) is over 3,000 cases per year. ambulatoriali registra un 33% di pazienti residenti a For ambulatory treatments, 33% of patients come from Milano, un 25% in Provincia di Milano e ben il 25% di Milan, 25% from the province of Milan and 25% from provenienza extraregionale. Tale dato rappresenta un other Italian regions. This data is a real record for the record assoluto per quanto riguarda i flussi extraregionali extra-regional amount of ambulatory patients. di pazienti ambulatoriali. D) The interaction between clinical scientific activities D)La interazione tra attività clinico scientifica e le and organizational managerial techniques. tecniche organizzativo gestionali. The collaboration between biomedical research and Un tema che ha trovato sviluppo non solo dal punto di managerial issues found an important way of vista culturale, ma applicativo è quello della development not only from a cultural point of view but collaborazione tra attività clinico-scientifica e i temi del also from its application: the relation with the national management; il rapporto con le strutture amministrative and, above all European, administrative structures is still sia a livello nazionale, ma soprattutto europeo, è ancora difficult; the common “translational research” mission non semplice; la condivisione della missione “ricerca facilitates an always greater cooperation between the traslazionale” facilita il raggiungimento di una sempre clinical scientific section and the managerial and maggiore condivisione procedurale e di obiettivi tra la administrative one of the Institute. componente clinico-scientifica e quella gestionale In our Institute the need of team spirit is already under amministrativa. development and this process is progressing very well.

15 Nell’Istituto Besta da tempo si è sentito il bisogno di fare The term “team spirit” concretely means to feel as part of squadra e tale processo è stato avviato ed è a buon punto. a process, of a strategy. Cosa vuol dire in concreto fare squadra: innanzi tutto The strategy was already presented in 2002: the Institute significa sentirsi parte di un disegno, di una strategia. has a primary interest in the needs of patients, where Il disegno è stato gia presentato nel 2002: “Istituto” che research and clinical activity are linked together to vede al centro i bisogni del paziente, dove ricerca e satisfy patients’ needs and to offer high quality attività clinico-assistenziale sono un tuttuno e sono treatments thanks to clinical and therapeutic indirizzati dai bisogni del paziente e mirano a erogare innovations (translational research) based on prestazioni di eccellenza attraverso innovazioni collaborative networks with other Institutes of Research diagnostico terapeutiche (ricerca traslazionale), con and Care, hospitals of excellence, universities estese collaborazioni a rete con altri IRCCS, ospedali di etc...supported by a constant education and training eccellenza, università etc, il tutto alimentato da una activity and coordinated by clinical-organizational costante attività di aggiornamento e formazione e instruments. coordinato da strumenti clinico-organizzativi. This is the first step to reach a real team spirit. The Questo è il primo presupposto per fare squadra. Il second one is the presence among the institutional staff secondo presupposto è che siano presenti tra i of “champions”, and not of “leading actors”, and the professionisti che operano all’interno dei “campioni”, ma existence of a code of conduct establishing team spirit non già delle “prime donne” e che vi sia una regola and team work, that will be followed by everyone (for secondo la quale sia possibile fare squadra e che tutti patients’ wellbeing), avoiding personalism, egoism, siano al servizio di questa (per i pazienti), al di la dei divisions, and the use of the team for personal projects. personalismi, egoismi, lacerazioni, e nessuno si serva Moreover, the emergence of a cultural, clinical and della squadra per obiettivi personalistici. Va favorito, organizational leadership has to be favoured. peraltro, l’emergere di leadership culturali, cliniche e In other words there is a need of professional autonomy, organizzative. but not of anarchy, avoiding the fragmentation of the In altre parole autonomia professionale ma non Italian clinical scientific world that represented one of anarchia, superando una frammentazione che nel mondo the hardest organizational problem to be solved. clinico scientifico italiano ha costituito una delle The creation of a team does not imply that everyone is problematiche organizzative più difficili da superare. “good”, agreeable and friendly. The important thing is to Certo fare squadra non presuppone di essere tutti be loyal and to believe in the common strategic “buoni”, simpatici amici. Ma essere tutti leali e proiettati objectives. verso i comuni obiettivi indicati dal disegno. Starting from this point there is then the necessity of Su questi presupposti poi bisogna sviluppare un metodo developing a team work method. per addestrarsi al lavoro comune. This method starts from the consideration that in the Il metodo parte dalla constatazione che in Sanità, a health-care structures, unlike other companies and differenza che in altre realtà produttive aziendali e nelle businesses, the core of system is nearly totally formed by stesse aziende di servizio, il “core” del sistema è costituito professionals (doctors, biologists, technicians, nurses, ormai pressoché totalmente da professionisti (Medici, administrative managers etc.) members of professional Biologi, Tecnici, Infermieri, Dirigenti Amministrativi), Orders, Associations, Registers etc. tra l’altro iscritti a Ordini, Albi, Collegi, etc., So the task of the management is to create an alliance professionali. with these professional that have to work in the interest Pertanto compito del management è avviare e coltivare of patients considered as a person. Where this alliance is un’alleanza con questi professionisti che devono lavorare applied there are good results, also in terms of efficacy nell’interesse del paziente come persona. Dove questa (quality + efficiency), above all for the patients linea di alleanza viene applicata i risultati, anche in representing the application of a right clinical termini di efficacia (qualità+efficienza), sono positivi governance. soprattutto per i pazienti e rappresentano una This does not mean that the management is no longer applicazione del corretto governo clinico. responsible for final decisions, but that these decisions Tutto ciò non significa sottrarre al management must be based on persons to treat. aziendale la responsabilità delle decisioni finali, che però The cultural evolution of the society led to the devono essere costruite sulle persone da curare e recognition of health as a “right of the person”, as well as finalizzate a quest’ultime. a collective interest; to follow this principle it is essential L’evoluzione culturale della società ha portato al to create a system based on this new vision of health, that riconoscimento della salute come “diritto della persona”, cannot be represented by a “unique” technical oltre che come interesse della collettività; cercando di deterministic model as the one used for “business”, dare risposta a questo obiettivo bisogna costruire un following economic interpretations, but that has to “sistema orientato” a questa risposta, che non può consider historical, cultural, social and behavioural riconoscersi in un modello “unico” di tipo tecnico factors. deterministico come quello “aziendale” in senso stretto, Taking an example from football it is interesting to secondo alcune interpretazioni di cultura notice that some professional players are considered as prevalentemente economicistica, ma che è influenzato da “incompetent” by one team but can become champions fattori storici, culturali, sociali e comportamentali. in another team. The answer to this different situation

16 Facendo una “traslazione” di moda nel mondo calcistico, cannot be found in football technique, but has to be perché alcuni giocatori professionisti sono considerati found in the theory of organizations and management “scarti” in una squadra e campioni nell’altra? La risposta and in the team culture and tradition. non è nella tecnica calcistica, ma nella teoria delle The management and the business administration do organizzazioni, nella dottrina del management e nella not represent an objective for our Institute, and for the cultura e tradizione della squadra. other Institutes of Research and Care, they are an Il management, l’aziendalizzazione non sono tra gli instrument. The “C. Besta” Institute has been, is, and obiettivi di un IRCCS come il Besta, ma uno strumento. will be an Institute or a Hospital, as taught by the health- Il Besta è stato, è, e sarà un “Istituto”; in altri casi si può care tradition and culture of Milan and it will never dire un “Ospedale”, come la tradizione e la cultura become a “company “. sanitaria milanese ci ha insegnato, non già una All the big and traditional health-care structures of Milan “azienda”, ribadiamo in termini routinari e restrittivi. are known, above all from patients, with the names of Le grandi e tradizionali strutture sanitarie milanesi Ospedale Maggiore, Niguarda, Istituto dei Tumori, San vengono definite, prima di tutto dai pazienti stessi, Gerardo etc...and not as Azienda Ospedaliera Niguarda Ospedale Maggiore, “Niguarda”, “Istituto dei Tumori”, etc...that is to say that they are not known as hospital “San Gerardo” etc. non già “azienda ospedaliera business. Niguarda” e così via. However, the business is a useful and essential means to L’azienda è invece il tramite strumentale, utile e become a modern Institute and/or Hospital, above all necessario per essere Istituto e/o Ospedale moderno, from a managerial point of view that, in a period of soprattutto dal punto di vista gestionale, la quale cosa limited economic resources, is an aspect of great assume oggi, in periodo di scarsità di risorse economiche, relevance. un peso maggiore che nel passato. To make some real examples, in addition to scientific Per fare alcuni esempi concreti, oltre al rigore scientifico, rigour and to a multi-disciplinary approach to patients, all’approccio multidisciplinare al paziente, anche altri there are even other instruments - such as organization, strumenti come l’organizzazione, il Centro Unico di the booking centre, communication, managerial control, Prenotazione, la comunicazione, il controllo di gestione, the ISO 9001 certification (vision 2000), constant la certificazione ISO 9001 (vision 2000), la formazione education and training activities - that are involved in the mirata, l’aggiornamento continuo, fanno parte del method to create a team spirit inside the Institute, in the metodo per fare squadra all’interno di una unità interest of patients. complessiva che è “l’Istituto”, nel preminente interesse To reach the excellence, we have tried to integrate the del paziente. excellence in research with the excellence in assistance Per raggiungere l’eccellenza si è cercato di coniugare and management through a depth study of reliable sempre più intimamente l’eccellenza nella ricerca, con indexes concerning both scientific and therapeutic quella assistenziale e con quella gestionale, excellence – measurement of the outcomes related to approfondendo lo studio di indicatori che siano index speciality, case mix, departmental activity, quality abbastanza attendibili sia per quanto riguarda l’eccellenza certification related to process analysis in accordance assistenziale e scientifica (misura degli outcomes in with international procedures – and managerial aspects, relazione alla specialità indice, case mix, attività thanks to economic indexes (ratio of operational costs to dipartimentale, certificazione di qualità legata all’analisi total incomes etc...) and to the periodic monitoring of di processo secondo procedure internazionali), sia per the managerial and economic trend of the Institute. quanto riguarda gli aspetti gestionali, utilizzando The organization of the Institute, deriving from these indicatori di economicità (rapporto tra costi operativi e general principles, is experiencing an experimental phase. totale dei ricavi, etc.) e monitorando periodicamente First of all, it is important to stress that one of the main l’andamento economico gestionale dell’Istituto. factors on which the Institute is based is clinical L’organizzazione dell’Istituto derivante da questi autonomy. generali principi orientativi, sta attraversando una fase di In hospitals, the professional/doctor becomes important sperimentazione. (but not central), not only because he is the supplier of Innanzitutto va precisato che uno degli elementi cardine services, but also because he asks for these services. su cui è fondato l’Istituto è quello della autonomia Health-care structures produce services decided by clinica. doctors or by other professionals, that autonomously Negli ospedali il professionista/medico assume choose what services must be supplied: for this reason importanza (non centralità), non solo come erogatore di health-care structures, especially the public ones, must prestazioni, ma anche sotto il profilo della domanda di grant doctors the possibility to work in total autonomy prestazioni. because the relation between medical staff and Le così dette “aziende” sanitarie sono strutture di patients/citizens is fundamental and is the element that produzione di servizi che sono decisi da medici o altri characterize management and organization. professionisti, che in autonomia sono chiamati a scegliere Clinical freedom, or clinical autonomy, is a value for the quali prestazioni erogare; in tale contesto le “aziende structure whose organizational and operational processes sanitarie”, specie quelle pubbliche, devono garantire al must promote this freedom and the skill of medico la possibilità di lavorare in autonomia poiché è il doctors/professionals. rapporto personale medico paziente/cittadino che risulta The doctor or the professional is independent, that is to

17 fondamentale ed elemento caratterizzante la gestione e say that his clinical decisions are not submitted to l’organizzazione. superiors, however it is essential to avoid extreme La libertà clinica o autonomia clinica è un valore behavioural differences and an excessive discretionary all’interno dell’azienda, i cui processi operativi power inside the same Hospital. organizzativi devono favorire questa libertà e Guidelines and therapeutic diagnostic processes must professionalità del medico/professionista. be considered as a decision-making factor supporting Il medico o altro professionista è indipendente, nel senso clinical decisions that have to meet with the spontaneous che le decisioni di carattere clinico non sono sottoposte a agreement of doctors. nessun superiore di ordine gerarchico, ma bisogna Apart from this first fundamental basic aspect, it is individuare strumenti che evitino da un lato una forte essential to establish some mechanisms of coordination. differenziazione di comportamento e dall’altro una A basic mechanism of coordination (described by eccessiva discrezionalità all’interno dell’Ospedale. Minzberg as “pigeonholing process”) consists in finding a La definizione di linee guida e di percorsi diagnostico- professional, inside the structure, that has to satisfy terapeutici devono essere intesi come indirizzi decisionali patients’ needs and this professional can cooperate with volti a supportare le decisioni cliniche e per essere other professionals that intervene in the process. utilizzati devono trovare comunque l’adesione spontanea This is a mechanism of coordination that characterized del medico. and still continues to characterize the division of job in Fatto salvo questo primo pilastro fondamentale, è hospitals. It is based on clinical specialization that necessario dall’altro lato individuare dei meccanismi di becomes a way to address the user and represents, coordinamento. meanwhile, an organizational simplification because the Un meccanismo base di coordinamento (descritto da “taking care of the user” is the simplest mechanism of Minzberg come “pigeonholing process” – cioè coordination respecting the autonomy. incasellamento) è quello che, all’interno della struttura, This organizational structure is the one defined by the sia sempre individuato un professionista che è chiamato a DL502/92 and fol. as a complex operational unit, rispondere ad un bisogno del paziente e questo characterized by horizontal positions, with the presence professionista può avvalersi di altri professionisti che of few hierarchical levels. intervengono nel processo. Probably it does not totally correspond, as an instrument Questo rappresenta una meccanismo di coordinamento of coordination and integration, to the needs of health- che ha caratterizzato e tuttora caratterizza la divisione del care general evolution, above all in these last decades. lavoro nell’ospedale, centrata sulla specializzazione di Research development, new knowledge, diversification ordine clinico che diviene elemento di indirizzo of assistance strategies, technological development, dell’utente e contemporaneamente di semplificazione reorganization of treatment and diagnostic processes are organizzativa, in quanto la “presa in carico dell’utente” all the factors that must lead to the identification of rappresenta il più semplice meccanismo di mechanisms of coordination suitable for these needs. coordinamento rispettoso dell’autonomia. The Institutes of Research and Care are more flexible and Questa struttura organizzativa è quella attualmente can easily change from old to new schemes of definita nel DL 502/92 e seguenti, come unità operativa intervention because their legitimation is based on complessa, caratterizzata da una certa orizzontalità, con (translational) research centres that allow an advanced la presenza di pochi livelli gerarchici. training and the standardization of knowledge and skill Probabilmente non corrisponde in pieno, come to produce innovative diagnoses and therapies. strumento di coordinamento e integrazione a quelle che The research of mechanisms of coordination inside the sono le esigenze dell’evoluzione generale che caratterizza Institute has been characterized by a closer relation with la sanità, soprattutto negli ultimi decenni. professional involving them, for example, in the methods Lo sviluppo delle ricerche, le nuove conoscenze, la of control of complex activities and in the budgetary diversificazione di strategie assistenziali, lo sviluppo process to allow a better use of resources, even through tecnologico, il ridisegno dei processi di diagnosi e cura, managerial education that has been well accepted by sono elementi che devono portare ad individuare professionals. The identification of common meccanismi di coordinamento più adeguati a queste developmental objectives and of multi-specialities esigenze. Il fatto di essere IRCCS permette comunque programs of intervention is another example of una maggiore possibilità di passare da vecchi a nuovi coordination. schemi di intervento poiché la legittimazione in molti The Institute has the task of giving professionals the casi è legata ai centri di ricerca (traslazionale) che resources that they need, granting the mechanisms that permettono formazione avanzata, standardizzazione facilitate the access to the service. delle conoscenze e delle abilità professionali per produrre Therefore, performance evaluation systems must be diagnosi e terapie innovative. instruments of coordination aiming at the realization of a La ricerca di meccanismi di coordinamento all’interno coherent relation between institutional general objectives dell’Istituto è stata caratterizzata da un più stretto and professional behaviour. rapporto con i professionisti ricercando un loro Apart from autonomy, the second basic principle is coinvolgimento ad esempio sulle modalità di controllo e represented by organizational coordination that is indirizzo delle complesse attività, il coinvolgimento nel essential to avoid the division based on clinical processo di budgetizzazione, in modo da permettere una specialities, the fragmented approach to patients and the

18 più efficiente gestione delle risorse, anche attraverso una difficulty of concentrating in a single professional all the attività di formazione su temi di management. La knowledge of a scientific subject. So there is the need of definizione comune di obiettivi di sviluppo e di organization and coordination that is replacing (without programmi plurispecialistici di intervento costituisce un excluding it) the approach based on clinical specialities, altro esempio di coordinamento. that is still essential to create and to communicate Sono stati affrontati, come già accennato, i temi di ordine scientific knowledge, above all for the Institutes of gestionale e amministrativo necessari per lo svolgimento Research and Care that have high professional and delle attività e per essere di supporto alla erogazione di technological contents. servizi più accessibili e maggiormente orientati a The coordination strategy applied in our Institute, apart migliorare la gradibilità dell’utente (comunicazione, from its normative and administrative aspects, is the CUP, ecc.) Department that is experiencing an experimental phase. Il compito dell’ “Azienda”, è quello di mettere a It represents the vertical organizational aspect that disposizione le risorse per i professionisti e di garantire integrates the horizontal one based on the divisions. tutti quei meccanismi che possono facilitare l’accesso al As instruments of coordination, the Departments are servizio. characterized by two typologies, structural and I sistemi di valutazione delle performance, pertanto, functional, and by two levels, intrastructural - the devono essere strumenti di coordinamento orientati a traditional one - and interstructural, that is an innovative realizzare la coerenza tra gli obiettivi generali dell’azienda approach applied in 2003 (see part e). ed il comportamento dei professionisti. This coordination form is fundamental to create national Tornando al tema del secondo pilastro (accanto and international networks (see part b). all’autonomia), quello del coordinamento nel campo The results that we hope to obtain by this kind of dell’organizzazione, proprio per le motivazioni in parte organization are: integration and coordination, flexibility già indicate e cioè: superamento della suddivisione delle in the management of common resources (above all in competenze cliniche, approccio frammentato al paziente, the use of common areas, technologies end suppliers), difficoltà di concentrare in un unico professionista tutto organizational simplification, patients as the central core il sapere teorico pratico che caratterizza una disciplina, si of clinical activity - the patient is no longer considered è creato un fabbisogno organizzativo di coordinamento e as a “property” of the division, favouring an integrated integrazione che sta sostituendo (senza però eliminarlo) contribution of all the divisions to patients’ health quello della specializzazione, che va preservata in quanto problems – preservation of speciality/differentiation fondamento per la creazione e trasmissione del sapere, where there is the creation of departmental work/study soprattutto in contesti ad alto contenuto professionale e groups, both permanent and temporary. This solution is tecnologico quali gli IRCCS. of fundamental importance for the Institutes of Research La forma di coordinamento individuata nell’Istituto, al and Care, where there is the creation of mixed di là degli aspetti normativi di riferimento e assistance/research departments, with a great need of amministrativi, è quella del Dipartimento, che è tuttora preservation of areas of excellence for translational oggetto di sperimentazione e perfezionamento e che research. costituisce accanto all’aspetto orizzontale (U.O.) quello The experience of this last two years, based on the two verticale in un assetto già disegnato a “matrice”. basic principles of clinical autonomy and departmental I Dipartimenti come fabbisogno di coordinamento organizational coordination, supports the development sono caratterizzati da due tipologie: quella strutturale e of this process that has contributed to the elimination of quella funzionale e da due livelli, quello intraziendale, the assumed communication difficulties between tradizionale, e quello interaziendale che rappresenta una doctors/professionals and the Institute and that has novità attivata nel corso del 2003, come si può evincere improved the relation doctor/patient considering dal capitolo relativo alla sperimentazione gestionale e di patients as the central core of clinical activity. partecipazione (vedi punto e). Tale coordinamento costituisce il nodo fondamentale per Positive indexes of this situation, even if rough, are la creazione concreta delle reti nazionali ed internazionali represented by the flow of patients (in 2003, more than (vedi punto b). 50% of them come from other Italian regions) and by Le risposte che ci attendiamo da tale organizzazione, the increased request of high specialization excellence ancora in fase sperimentale, sono integrazione e treatments, even in mono-speciality fields as shown by coordinamento condivisi, flessibilità per la gestione di data. alcune risorse in comune, soprattutto scarse (spazi, tecnologie, dotazioni alberghiere), snellimento E) Managerial and participatory experimentation in organizzativo, recupero della centralità del paziente, clinical scientific activities. invertendo la logica del “paziente di proprietà dell’unità In 2003, there has been the activation and/or operativa” a favore di un apporto integrato delle varie implementation from an organizational, functional, UU.OO. alla risoluzione del problema di salute clinical and scientific point of view of some activities in dell’utente, preservazione della collaboration with other Hospitals of the Italian Health specializzazione/differenziazione, laddove a livello System or with other Institutes of Research and Care. dipartimentale vengono creati gruppi di studio/lavoro permanenti e temporanei, anche di tipo 1) Activation from an organizational, clinical and

19 multidisciplinare. Questa soluzione è da noi ritenuta scientific point of view of the Centro di radiochirurgia indispensabile, soprattutto nel contesto IRCCS, dove si mediante CyberKnife (robotic microaccelerator), the creano dipartimenti misti assistenza-ricerca, con forte second centre in Italy and Europe. bisogno di preservare spazi di eccellenza finalizzati alla This centre has been realized by: Istituto “C. Besta”, ricerca traslazionale. Centro Diagnostico Italiano, Ospedale San Carlo La nostra esperienza degli ultimi due anni riferita Borromeo. It treats oncological patients affected by all’attenzione posta ai due pilastri citati (autonomia neurological and non-neurological diseases, that after a clinica e coordinamento organizzativo dipartimentale) ci specific selection, can benefit of the use of this advanced supporta nel proseguire un percorso che da un lato ha device. annullato le presunte (!) incomunicabilità tra medici- From a managerial point of view, the three health professionisti e “azienda” e dall’altro ha dato più spazio al structures involved in the project created an Association rapporto medico/paziente perseguendo sempre la granting an experimentation with the region of centralità del cittadino. Lombardy. Di tutto ciò i flussi di pazienti (oltre il 50% di This collaboration is an advanced research in the field of provenienza extraregionale nel 2003), l’aumentata Stereotactic Radiotherapy in collaboration with the richiesta di prestazioni di eccellenza di alta University of Stanford (USA) and for this reason there specializzazione, pur in ambito monospecialistico, come has been the creation of Scientific Technical committee dimostrano i dati delle tabelle (vedi oltre), ne sono un with the participation of national and international indicatore positivo, seppur grezzo. professional in the field of Radiotherapy – Radiosurgery. From an organizational point of view there has been the E) La sperimentazione gestionale e di partecipazione di creation of an Inter-structural Functional Department, alcune attività clinico-scientifiche. with a Departmental Council and an Inter-structural Nel corso del 2003 sono state avviate e/o perfezionate dal Departmental Director; punto di vista clinico-scientifico e funzionale organizzativo alcune iniziative in stretta sinergia e 2) In 2003, there has been the activation of the Centro collaborazione con altri IRCCS e aziende ospedaliere del Neurologico Carlo Besta – ASL di Venosa (Basilicata) SSN; that led to the creation of Speciality Centre for Epilepsy and of a Centre for Cerebrovascular Diseases and Stroke 1) E` stato attivato dal punto di vista clinico-scientifico e thanks to training of medical and technical professionals. organizzativo un Centro di radiochirurgia mediante The managerial instrument is now represented by a Cyberknife, (microacceleratore robotizzato), il secondo convention, while organizational, clinical and scientific in Italia ed in Europa. management is carried out by the Inter-structural Tale Centro è stato costituito tra l’Istituto Besta, il Department directed by an important neurologist of the Centro Diagnostico Italiano, l’Ospedale San Carlo Institute, now retired, that accepted to continue with this Borromeo, per pazienti oncologici affetti da patologie activity; neurologiche e non, che dopo apposita selezione, possono trovare beneficio dall’utilizzo di questa 3) In the end, there has been the activation of a recentissima apparecchiatura. collaboration with A.O. Ospedale Policlinico – Palermo Dal punto di vista gestionale è stata costituita dai 3 enti to support the creation in this hospital of a structure una Associazione di partecipazione che assicura una devoted to Neurosurgery, that will be directed by a sperimentazione con la Regione Lombardia. Director of our Institute. Tale collaborazione presenta una valenza di ricerca This collaboration is part of a managerial avanzata nel settore della Radioterapia Stereotassica in experimentation approved by the region of Sicily. collaborazione con l’Università di Standford (USA) e all’uopo è stato costituito un Comitato Tecnico F) Education and training. Scientifico con personalità nazionali e internazionali nel Training and didactic activities are a primary settore della Radioterapia-Radiochirurgia. commitment of the Institute that is aimed at the Dal punto di vista organizzativo è stato costituito un identification of the needs of education and training of Dipartimento Funzionale Interaziendale, con un the administrative and medical staff to organize the Consiglio di Dipartimento e un Direttore Education and Training Institutional Plan that has been Dipartimentale Interaziendale; drawn up for a two-year period. In 2003, as in the past years, the Institute operated to 2) Nel corso del 2003 è stato attivato il Centro satisfy the needs of its staffs through highly specialised Neurologico Carlo Besta – ASL di Venosa in Basilicata, projects and lessons, with the possibility for professionals che ha portato, attraverso la formazione di personale coming from other structures to participate to some of medico e tecnico, alla creazione di un Centro these courses. specialistico per l’Epilessia e di un Centro per le Malattie In 2003, a total of 26 events (corresponding to 400 ECM cerebrovascolari e lo Stroke. credits) had been accredited. Lo strumento gestionale è per ora costituito da una In response to a future increase in educational and convenzione, mentre lo strumento clinico-scientifico- training needs, we are now planning the organization of organizzativo è costituito dal Dipartimento periodic courses that will be accredited for ECM,

20 Interaziendale diretto da un illustre neurologo following the example of the periodic activities already dell’Istituto ora in quiescenza, che ha accettato di present in our Institute. continuare nell’iniziativa intrapresa; The training and education activities together with the promotion of international conferences and 3) Infine è stata attivata una collaborazione con l’A.O. meetings confirm the role of the Institute as didactic Ospedale Policlinico di Palermo tesa a supportare la provider. creazione presso il predetto nosocomio, di una struttura di Neurochirurgia, che viene diretta da un Direttore G) Comunication. dell’Istituto, trasferito in loco. Being an Institute of Research and Care with national Di tale collaborazione troverà idonea collocazione relevance implies a punctual and reliable commitment to nell’ambito di una sperimentazione gestionale approvata the respect of the right of information, participation and dalla Regione Sicilia. medical scientific communication, addressed both to citizens (even in their organizational forms – voluntary F) L’aggiornamento e la formazione. services and associations) and to the media and the La formazione e la didattica rappresentano un impegno scientific community. primario dell’Istituto. For this reason, in 2003, one of the objectives was to give L’obiettivo è volto a identificare il fabbisogno formativo a reply to the complex network of relations through an del personale sanitario e amministrativo per pianificare e organizational definition of the areas and functions organizzare il Piano di Formazione Aziendale Biennale- concerning institutional and scientific communication Perfezionando l’esperienza degli anni precedenti anche and information. nel 2003 l’ Istituto ha cercato di soddisfare innanzitutto The Institute always had an institutional visibility thanks le esigenze formative e di aggiornamento dei propri to its high quality clinical and scientific professionals, but operatori con corsi e aggiornamenti altamente there is also the need of contact and information for all specialistici in molti casi aperti anche a professionisti the people interested in our Institute. esterni. To face this external requests the Institute is aimed at L’Istituto ha complessivamente accreditato 26 eventi per intensifying its communicative action, while keeping a un totale di 400 crediti E.C.M sober role, a visibility ethically proportioned to its role as Nella prospettiva di un aumento delle necessità di a group of professionals and a common policy of the aggiornamento, sull’esempio delle attività periodiche da “Besta” brand. anni programmate, ci si sta organizzando per dare The congresses promoted by the Institute have been periodicità costante ad alcuni corsi basilari accreditati characterized by an international dimension and the ECM. education and training activities nationally Le molteplici iniziative di formazione unite alla distinguished the Institute for their intensity and promozione di convegni e meetings internazionali historicity, an example of this tradition is given by the confermano il ruolo dell’Istituto come “provider di “scientific Tuesdays” that continue from 50 years. formazione”. Moreover, in 2003, there has been an increase in the relations with the associations and an implementation of G)La comunicazione. the fund-rising activities, thanks to the generosity and Essere un Istituto di Ricerca e Cura di riferimento gratitude of patients, relatives and companies. This nazionale richiede un certo impegno per rispondere, con activity, supported from a promotion (with the criteri di attendibilità e puntualità, ai diritti participation of Fiorello, an Italian showman), led to the all’informazione, alla partecipazione e alla correttezza realization of a project for the renovation of paediatric della divulgazione medico-scientifica, sia nei confronti areas. dei singoli cittadini (anche nelle loro espressioni Another primary commitment of the Institute is the organizzative – il volontariato e l’associazionismo) sia nei development of activities in collaboration with other confronti dei media e della comunità scientifica. Public Institutes of Research and Care of Milan – Per questo nel corso del 2003 ci si è posti l’obiettivo di Istituto Besta, Ospedale Maggiore Policlinico, Istituto dare una risposta alla complessa rete di relazioni Nazionale Tumori – concerning health promotional attraverso la definizione organizzativa delle aree e delle activities, scientific events and a Master for scientific funzioni volte all’informazione e comunicazione communication experts. istituzionale e scientifica. The three Institutes of Research and Care of Milan L’Istituto ha da sempre una certa visibilità istituzionale joined their efforts and knowledge to create a common legata ai propri professionisti in qualità di figure di spicco moment of scientific communication through a forum del mondo clinico-scientifico, così come è alta la open to the press. necessità di contatto e di informazione da parte With reference to patients, there has been the updating dell’utenza che ruota intorno al mondo Besta. of the Card of Institutional Services, the recording of In tutti questi casi di sollecitazioni che provengono customer satisfaction index and of complaints, as a dall’esterno l’orientamento dell’Istituto va nella direzione moment of contact with the users of Besta services, and di intensificare l’azione mantenendo un ruolo misurato, the creation of the Institutional web site www.istituto- una visibilità eticamente proporzionata al proprio ruolo besta.it di insieme di professionisti e ad una politica comune del The activity of internal information and

21 “marchio Besta”. communication is not a minor matter, it concerns the Gli eventi congressuali promossi dall’Istituto si sono publication of the institutional house organ caratterizzati per la dimensione internazionale senza “INNBESTA” as a means of participation, of dimenticare gli appuntamenti di formazione che information about all the institutional activities and of contraddistinguono l’Istituto nel panorama nazionale promotion of the technological instruments for the per l’intensità e la storicità, ne sono un esempio i martedì institutional flow of information, such as the use of the e- scientifici che proseguono da 50 anni. mail. Nel corso del 2003 inoltre si sono intensificati anche le The final objective is the creation of a coordinated relazioni con l’associazionismo e l’attività di Fund-rising, communication plan to improve the use of the “Besta” frutto della generosità e della riconoscenza dei pazienti, brand (coordinated image, proper use of the institutional dei familiari e di Aziende. Questa attività, sostenuta logo) so that each communicative form, instrument or anche da una sobria attività di promozione ( testimonial message will respond to a common communication Fiorello), ha portato alla realizzazione di un progetto di policy of the Besta System, in synergy with the other two ristrutturazione delle pediatrie. Public Institutes of Research and Care of Milan. L’Istituto considera inoltre un impegno primario anche lo sviluppo di opportune iniziative di sinergia e H) Quality. collaborazione con gli altri IRCCS di diritto pubblico di The project for the application of a quality system in our Milano, Istituto Besta, Ospedale Maggiore Policlinico e Institute started in 2001, and was based on a sequential Istituto Nazionale dei Tumori, in particolare per quanto integration certification model of the single areas. attiene l’area milanese per svolgere attività di However, thanks to the experience of this last years and promozione della salute per il grande pubblico e di to the new norms UNI EN ISO 9001:2000 and in eventi di approfondimento scientifico, nonchè un particular to the JCIA (Joint Commission of Master di Formazione per addetti alla comunicazione International Accreditation), we then considered an scientifica. approach based on clinical and scientific processes and I 3 IRCCS milanesi, hanno riunito i propri sforzi e on an accurate analysis of the critical aspects and of the competenze per creare un unico momento di responsibilities in the interfacing activities between comunicazione scientifica attraverso un forum aperto services and functional units. At present, the certification alla stampa. UNI EN ISO 9001:2000 has been applied to two units Per l’utenza si è provveduto all’aggiornamento della of child neuropsychiatry and to all the transversal Carta dei Servizi, all’attività di rilevazione del grado di activities and diagnostic services: radiology, radiotherapy, soddisfazione e di raccolta reclami come momento di neurophysiology, laboratory structure (included the contatto e di ascolto della voce dei fruitori dei servizi research laboratories), Directions (Scientific, Medical, Besta e anche alla pubblicazione del sito istituzionale Administrative), staff offices, technical functions, www.istituto-besta.it Division of Human Resources, economic and financial Non di secondaria importanza è l’attività di services, treasurer’s office. informazione e comunicazione interna a cui fa By 2004, we will probably be able to certify all the riferimento l’iniziativa della divulgazione dell’House missing clinical units to complete the institutional organ aziendale INNBESTA come momento di quality system. partecipazione e informazione delle attività nonché di sensibilizzazione all’utilizzo di strumenti nuovi per il I) Organizational and structural interventions for the flusso di informazione, anche interna, come la posta year 2003. elettronica. Considering that the present site of the Institute has L’obiettivo da perseguire rimane la progettazione di un more than 80 years, and that the most recent site has piano di comunicazione coordinato per valorizzare il more than 40 years, in the year 2003 there has been a marchio Besta (immagine coordinata, uso appropriato progression of the works for the implementation of the del logo) affinché ogni forma, strumento e messaggio institutional buildings, from a structural point of view as possa ricondursi ad una politica di comunicazione well as for their maintenance, with particular reference to condivisa riferita al Sistema Besta, in sinergia con gli altri the security of the electrical system and of the 2 IRCCS pubblici milanesi. equipment. The most significant results are: H) La qualità. the renovation of the premises of Pathologic Anatomy, Il progetto per instaurare un sistema qualità in Istituto è the realization of a cryobank for the conservation of stem iniziato nel 2001, su un modello di certificazione per cells, the realization of a P3 room (high-security singole aree ad integrazione sequenziale. Tuttavia laboratory), the new setting of the ambulatory of attraverso l’esperienza maturata con le nuove norme Cardiology, the renovation of the premises of the UNI EN ISO 9001:2000 ed in particolare con la JCIA ambulatories, the new women’s dressing-room, the new (Joint Commission of International Accreditation), day-hospital area for adult patients (where it is possible to siamo successivamente passati ad un approccio per administrate antineoplastic drugs). processi clinico-scientifici ed a un’attenta analisi delle With reference to the computerized systems, there has criticità e delle responsabilità nelle attività di been the implementation of the use of the net services, interfacciamento fra servizi ed unità funzionali. such as the Internet service and the possibility of using

22 Attualmente sono state certificate secondo le norme UNI the institutional e-mail from external net, as well as the EN ISO 9001:2000: 2 unità di neuropsichiatria infantile development of the web site. e tutte le attività e servizi diagnostici trasversali: There has been the installation of new booking radiologia, radioterapia, neurofisiologia, laboratori /reception computerized systems and each division has (compresi tutti i laboratori di ricerca), Direzioni been equipped with a personal computer to consult the (Scientifica, Sanitaria, Amministrativa), uffici di staff, reports of the Analysis Laboratory and to send orders to funzioni tecniche, U.O. risorse umane, servizi the Pharmacy. economico finanziario e provveditorato-economato. From a managerial point of view, the participation of our Entro il 2004 dovremmo riuscire a certificare anche tutte Institute to the IRCCS MI.CO, a consortium of the le altre unità cliniche mancanti per un completamento Institutes of Research and Care of Milan (in definitivo del sistema qualità. collaboration with Istituto Tumori, Ospedale Maggiore Policlinico), has been a very important factor for the I) Interventi organizzativi, strutturali/manutentivi development of common synergies, for example for the anno 2003. acquisition of goods and services and for the health-care Premesso che l’attuale sede risale in parte a più di 80 anni organization. e quella più recente a oltre 40 anni, nel corso dell’anno Even the marketing area has been improved through the 2003 sono proseguiti gli interventi volti a qualificare application of experimental control protocols for hotel maggiormente gli edifici che formano l’Istituto, sia dal services and the creation of a database of electromedical punto di vista strutturale che manutentivo, con devices, including their functional and technical particolare riferimento agli adeguamenti concernenti la characteristics and their maintenance. sicurezza impiantistica ed elettrica; possono essere In the end, in the Human Resources sector there has significativamente citati: been the activation of a study concerning some - la ristrutturazione dei locali dell’Anatomia Patologica, professional families and their characteristics, in la realizzazione di una criobanca per la conservazione di collaboration with the Cerismas (Centre of research and cellule staminali, la realizzazione di una camera P3, study for health-care management) - Università Cattolica (laboratorio ad alta sicurezza), la realizzazione di un of Milan. nuovo stabulario, il nuovo allestimento dell’ambulatorio L) The new “C. Besta” Institute. di Cardiologia, la risistemazione dei locali del In the year 2003, there has been a significant progression Poliambulatorio, il nuovo spogliatoio femminile, il in the accomplishment of the procedures for the nuovo Day-hospital adulti con possibilità di realization of the new site of the Institute, in an area of somministrazione di antiblastici. Milan called Bicocca. Sono altresì proseguiti gli interventi afferenti l’area In particular, after the conclusion of the works of the informatica con miglioramento della fruizione dei servizi Special Technical Secretariat established by the di rete, tra cui la navigazione Internet e la possibilità di municipality of Milan, the 27 th of May 2003 the utilizzo della posta elettronica anche da reti esterne, Municipal Council approved the Proposal of Program nonché lo sviluppo del sito web. Agreement , that was signed the 6 July 2003 by the Sono state installate nuove postazioni di representatives of the Structures involved in the project prenotazione/accettazione specialistica ambulatoriale ed (Ministry of Health, Lombardy Region, Municipality ogni infermeria di reparto è stata dotata di un Personal of Milan, Istituto “C. Besta”, Università degli Studi- Computer con possibilità di visualizzare i referti del Milano, Bicocca). Laboratorio Analisi ed effettuare ordini alla Farmacia. In the end, with the official act n. 12866, 31 July 2003, Sotto l’aspetto gestionale particolarmente significativa è the Lombardy Region definitely approved the stata la partecipazione al costituito consorzio degli Agreement. IRCCS Milanesi, con l’Istituto Tumori e l’Ospedale In the meantime, in addition to the municipal Maggiore Policlinico, denominato IRCCS MI.CO per procedures, the Institute carried on a study to determine sviluppare sinergie comuni ad esempio nell’ambito the possibility of realization of the health-care centre in dell’acquisizione dei beni e servizi e dell’organizzazione accordance with the General Project. This study was sanitaria in generale. aimed at the identification of specific planning lines for Ulteriormente è stata potenziata l’area marketing, sono the phase of realization, in accordance with the ex-law stati avviati protocolli sperimentali per il controllo della 109/94 and its modifications. qualità dei servizi alberghieri, è stato messo a regime un The above mentioned study was completed the 31 data-base delle apparecchiatrure elettromedicali con October 2003, now there is an integrative planning relative caratteristiche tecnico-funzionali e manutentive. concerning both the definition of medical equipment, Infine nell’ambito del settore Risorse Umane è stato fixtures and furniture, and the acquisition of the avviato in collaborazione con l’Università Cattolica di preliminary advice of the ASL of Milan (a local health Milano nell’ambito di Cerismas (Centro di Ricerche e structure) and of the Fire Brigade. This planning will stadi in management sanitario), uno studio di alcune permit the approval of the preliminary project of the famiglie professionali e loro caratteristiche funzionali. work. Moreover, as agreed in the Program Agreement, the L) Il Nuovo Besta. Pirelli Real Estate, owner of the area on which the new Nel corso del 2003 sono proseguiti gli adempimenti volti Institute will be built, started land reclamation

23 alla prosecuzione dell’iter per realizzare la Nuova sede procedures and asked for the necessary authorizations. In dell’Istituto presso il Sito di Milano Bicocca. 2003, this company put out to tender the realization of In particolare dopo la conclusione dei lavori della land reclamation works. apposita Segreteria Tecnica costituita presso il Comune di Milano, in data 27 Maggio 2003 il Consiglio Comunale ha approvato la Proposta di Accordo di Programma, che è stato sottoscritto dai rappresentanti dei diversi Enti coinvolti (Ministero della Salute, Regione Lombardia, Comune di Milano, Istituto Besta e Università degli Studi di Milano-Bicocca) il 6 luglio 2003. Infine in data 31/7/03 con atto n. 12866 la Regione Lombardia ha approvato definitivamente il predetto Accordo. A latere delle sopraillustrate procedure comunali, l’Istituto ha provveduto nel frattempo, a realizzare uno Studio di fattibilità del nuovo sito ospedaliero in conformità al Progetto Generale già allegato all’Accordo di Programma. Scopo del predetto Studio è quello di poter disporre di precise e coordinate indicazioni progettuali per la successiva fase realizzativa da esperirsi mediante le previste procedure ad evidenza pubblica ex legge 109/94 e s.m.i. Il predetto studio di fattibilità si è concluso in data 31/10/2003; è ora in corso una ulteriore progettazione integrativa riferita sia alla definizione delle attrezzature medicali, impianti fissi ed arredi, sia all’acquisizione dei pareri preliminari della ASL Città di Milano e dei VV.FF. Tale progettazione consentirà di approvare il progetto preliminare dell’Opera. Inoltre, come concordato in sede di Accordo di Programma, Pirelli Real Estate, proprietaria dell’area su cui sorgerà il nuovo Istituto, ha avviato procedure di bonifica e richiesto le conseguenti autorizzazioni. Attualmente (2003) la detta Società sta bandendo la gara per la realizzazione delle opere di bonifica.

24 Direttore Scientifico Relazione del Linee diRicerca eRisultati l RELAZIONE DEL DIRETTORE SCIENTIFICO Ferdinando Cornelio

REPORT OF THE SCIENTIFIC DIRECTOR Ferdinando Cornelio

Il 2003 è l’anno in cui prende corpo il processo di The process of evolution and “metamorphosis” of the evoluzione “metamorfosi” dell’INNCB particolarmente Institute that started in 2003, is particularly devoted to per quanto riguarda l’attività scientifica che rappresenta the scientific activity that represents the core-mission of la core-mission degli IRCCS. Inizia con il cambio del the IRCCS. It began with the appointment of a new responsabile della Direzione Scientifica, che avviene, di scientific director, who had already been the vice-director fatto, nel segno della evoluzione nella continuità avendo in the previous seven years, a decision that was meant to il nuovo Direttore svolto le funzioni di VICE nel emphasize the role of continuity in the evolutionary settennato precedente. process. La strategia della metamorfosi interpreta da subito, quasi The metamorphosis strategy promptly interprets, nearly anticipandole, le linee delineate nel DPR 288 del 16 anticipates, the lines of the DPR 288 – 16 October 2003 ottobre 2003 istitutivo degli IRCCS che orienta l’attività – establishing the IRCCS that orients the scientific scientifica alla ricerca traslazionale, clinica e gestionale activity to functional, clinical and translational research con forte impegno nella collaborazione nazionale ed with a strong commitment to national and international internazionale, correlata ad una specifica attività cooperation, correlated to a specific third level didactic didattica di 3° livello e di formazione. activity and to training programs. Analizziamo insieme i risultati, i problemi emersi e le Here follows the analysis of the results and of the prospettive che ci riproponiamo di percorrere nel breve- problems concerning this process and the prospects in medio termine (alla luce anche delle prospettive future the short/middle period (considering also future del Nuovo Besta). perspectives of the new Besta Institute).

Ricerca traslazionale definibile anche preclinica Translational or preclinical research E`opinione comune che “buoni prodotti” di ricerca che As a matter of fact, translational research produces good possono indurre, attraverso il processo traslazionale, un research results leading to an improvement in the miglioramento nella diagnosi o nelle cure di malattie con diagnosis or treatment of specific diseases and, conseguente vantaggio per i pazienti, non possono che consequently, to a benefit for all the patients thanks to a provenire da una ricerca fondamentale di qualità nei high quality research in the emerging fields of settori emergenti della attuale espansione biotecnologica. biotechnology. For this reason our Institute is constantly E` quindi costante l’impegno dell’Istituto nel consolidare engaged in the improvement and consolidation of the e migliorare l’eccellenza della produzione scientifica excellence of the scientific production of its own autoctona dei propri laboratori e la loro competitività in laboratories and of their competitiveness both nationally campo nazionale ed internazionale. Come indicatore and internationaly. Just think, for example, to the esemplificativo l’Impact Factor normalizzato cumulativo cumulative normalized Impact Factor of the publications delle pubblicazioni, che nel 2003 ha raggiunto il that in 2003 reached a score of 733 with an increase of punteggio di 733, con un incremento del 59% rispetto 59% compared to last year index and that represents the all’anno precedente, costituisce il nadir assoluto di una record of an already excellent production ( 550 in 2001 produzione già eccellente (che nel 2001 era di 550 e nel and 462 in 2002). 2002 di 462). A good increase had been recorded both in the Ha avuto un buon incremento sia la compartecipazione a participation of our research groups in strategic progetti strategici europei del VI Programma Quadro di European projects of the VI Program and in the nostri gruppi di ricerca che la percentuale di percentage of public and private funding of our research finanziamenti pubblici e privati dei nostri programmi di programs that, in 2003, raised from 22 to 38 with an ricerca che sono aumentati nel 2003 rispettivamente da increase of 72%. Compared to last year, these results had 22 a 38 pari ad un incremento del 72%. Il tutto con un been obtained with a reduction in the commitment of impegno di personale di ruolo e a contratto ridotto permanent and contract staffs that led to a better rispetto all’anno precedente con un rapporto result/resource ratio (from 3.2 to 4.6). risultato/risorse nettamente migliorato (da 3.2 a 4.6). As can be deduced from our scientific publications, the Le tematiche principali di ricerca preclinica nelle quali preclinical research of our Institute is mainly focused on

26 l’INNCB è particolarmente impegnato e, che sono neurodegenerative, neuroimmunologic, genetic and desumibili dai lavori scientifici pubblicati, sono metabolic diseases and on epilepsy. Each pathology is indirizzate alle malattie neurodegenerative, studied in a multidisciplinary way with the application neuroimmunologiche, genetiche e metaboliche, and the integration of advanced morphologic, neuroncologiche e all’epilessia. Ciascuna di queste viene physiologic and genetic techniques and of cellular and affrontata con modalità di approccio multidisciplinare molecular biology. attraverso l’applicazione e l’integrazione delle più Even if the research activity of the INNCB starts from sofisticate tecniche morfologiche, fisiologiche, genetiche, the clinical study to come back to the application of di biologia cellulare e molecolare. innovative therapeutic programs, through the planning Anche se l’attività di ricerca dell’INNCB parte of diagnostic procedures and rational guidelines, this dall’osservazione clinica per tornare all’attuazione di process cannot go on without the use of cellular and programmi terapeutici innovativi attraverso la animal models to obtain a methodologically and costruzione di percorsi diagnostici e linee guida razionali scientifically valid process to achieve the primary ed esperte, questo percorso non può prescindere dall’uso objectives that always concern patients’ health. In this di modelli animali e cellulari che consentano un iter regard, translational research represents the possibility to metodologicamente e scientificamente valido verso gli realize and set-up models of disease able to permit the obiettivi primari che restano comunque legati alla salute transfer of knowledge from laboratories to clinical del paziente. La ricerca traslazionale è anche la possibilità practice. Cellular and/or animal models represents a new di realizzare e mettere a punto modelli di malattia che frontier for the scientific development both in the siano in grado di permettere il trasferimento delle ethiopathogenetic and in the therapeutic field. However, conoscenze dal laboratorio alla pratica clinica. I modelli the proliferation of these models without a control of the animali e/o cellulari costituiscono oggi una nuova ethic prerequisites and of the correspondence to real frontiera per lo sviluppo scientifico sia in campo neurological pathology is a serious problem. For this eziopatogenetico che in campo terapeutico. Tuttavia il reason, there is a specific team appointed to the creation proliferare di tali modelli senza un controllo dei pre- of a census and to planning of a model validation system requisiti sia etici che di aderenza alle reali patologie based on assessment and accountability, so as to neurologiche pone un serio problema. E` per questo che concentrate the available resources on the models si è dato l’avvio ad un gruppo di lavoro che organizzi un revealing a real coherence to neurological pathology and censimento e progetti un sistema di validazione di producing serious results. modelli adeguati con il criterio dell’assesment e Most of the scientific production of our Institute derives accountability, in modo da poter concentrare le risorse from the activity of its own laboratories. However, even if disponibili su quelli che più siano coerenti con le realtà this scientific production is essential to grant the cultural patologiche in ambito neurologico e affidabili nei excellence of an Institute of Research, it is not sufficient risultati. to grant the achievement of crucial translational La maggior parte della produzione scientifica di INNCB objectives as those of the institutional policies that we proviene da attività autoctona dei propri laboratori. have to follow. The existence of a scientific network is an La produzione scientifica autoctona, ancorché essenziale essential element of this process and our Institute, in the per garantire l’eccellenza culturale di un IRCCS, non è year 2003, increased its participation to operative sufficiente per garantire a sua volta il raggiungimento di networks and its commitment in the creation of new obiettivi traslazionali cruciali quali quelli che ci indicano networks. le politiche istituzionali di piano a cui dobbiamo tendere. The participation to a network with other regional, Il collegamento in rete ne è un elemento essenziale e national and international institutions is not just a way to l’INNCB, nel corso del 2003, ha incrementato il proprio communicate clinical and scientific knowledge, but it is contributo alla partecipazione a reti operative e nella also a fundamental means to optimize human and creazione di nuove reti. economic resources, reaching a critical mass that could L’attività in rete con altre istituzioni regionali, nazionali not be realized in another way, and to offer a service to ed internazionali non rappresenta solo un mezzo per patients that, thanks to this instrument, can easily access comunicare più facilmente le proprie conoscenza clinico- to the diagnosis and treatment that they really need. scientifiche, ma appare oggi uno strumento For all these reasons, the “C. Besta” Institute is an fondamentale sia per ottimizzare le risorse umane ed integral part of the regional network of epilepsy centres economiche raggiungendo una massa critica altrimenti (Epinetwork), of the national network for brain injuries non realizzabile sia per offrire un servizio per i pazienti and neurorehabilitation – that includes the group for che, attraverso questo strumento, possono accedere più cerebrovascular diseases – of the national oncologic facilmente alla diagnosi e alle cure di cui realmente network (Alleanza Contro il Cancro), of the EPIGEN necessitano. Consortium, of the Functional Department of In questa ottica l’INNCB è parte integrante della rete Neuroscience – in collaboration with Basilicata region – regionale dei centri per l’epilessia (Epinetwork), della rete and participates in the national project on Rare Diseases. nazionale per le lesioni cerebrali e la neuroriabilitazione che comprende il gruppo per le malattie cerebro Our Institute, in line with the VI European Research vascolari, della rete nazionale oncologica (Alleanza Program, has a partnership in the following projects: Contro il Cancro), del Consorzio EPIGEN, del • Rational treatment strategies combating mitochondrial

27 Dipartimento Funzionale di Neuroscienze con la oxidative phosporilation disorders Regione Basilicata e partecipa al progetto nazionale e (EUMITOCOMBAT) regionale sulle Malattie Rare. • European integrated action on spinocerebellar ataxias (EUROSCA) Nell’ambito del VI Programma Quadro Europeo • Prevention, control and management on prion diseases l’INNCB partecipa come partner ai seguenti progetti: (PCM-PRION) • Rational treatment strategies combatting • Network of European Brain and Tissue Banks for mitochondrial oxidative phosporilation disordersa clinical and Basic Neuroscience (BRAINNET (EUMITOCOMBAT) EUROPE II) • European integrated action on spinocerebellar ataxias (EUROSCA) The network activity is not limited to the above • Prevention, control and menagement on prion deseases mentioned projects, the Scientific Direction is involved (PCM-PRION) in the creation of new networks leading to an increased • Network of European Brain and Tissue Banks for integration with other structures concerning specific clinical and basic Neuroscience (BRAINNNET pathologies, with particular reference to EUROPE II) neurodegenerative and neuroimmunologic diseases, as well as specific methodological and technical networks L’attività di “messa in rete” certo non si esaurisce con i operating in the fields of basic research, diagnostic progetti sopra citati; la Direzione Scientifica si sta imaging and new neurosurgical techniques. attivando per la costituzione di nuove reti che permettano una sempre maggiore integrazione fra varie Clinical research is the renewed gold standard of the strutture competenti su patologie definite, con Institutes of Research and Care. On the other hand, as an particolare riferimento a patologie neurodegenerative e a operative result of translational research, it is one of the malattie neuroimmunologiche nonché a reti specifiche strategic objectives foreshadowing the qualitative and su metodologie e tecniche sia nel campo della ricerca di quantitative recovery of the funding programs of the base che della diagnostica per immagini e le nuove most important international agencies: the clinical tecnologie neurochirurgiche. researcher is no longer a species at risk of extinction. Our Institute is involved in a program of revision and La ricerca clinica è il rinnovato gold standard degli upgrading of clinical research that, in 2003, led to the IRCCS. D’altro canto, come sbocco operativo della improvement of the Clinical Trial Center activity and to ricerca traslazionale è una delle proiezioni strategiche che the improvement of the service of Neuroepidemiology. prelude ad un recupero sia qualitativo che quantitativo, The Clinical Trial Center increased its activity thanks to dei “funding programs” delle più autorevoli agenzie an external marketing consulting improving the internazionali: il ricercatore clinico non è più, in execution of the participatory trials of the Institute and quest’ottica, una specie in via di estinzione. L’INNCB ha including the activation of the 1st phase trials that intrapreso un programma di revisione e rilancio della represent a very important operative field for ricerca clinica che nel 2003 ha visto il potenziamento institutional translational products. However, the dell’attività del Clinical Trial Center e uno sviluppo del increase in the number of new trials is still far from the servizio di Neuroepidemiologia. natural fairness of an Institute such the “C. Besta” Il Clinical Trial Center si è potenziato con l’apporto di Institute with a qualitative and quantitative clinical una consulenza esterna di marketing tesa a migliorare lo tradition of great excellence, including the whole field of svolgimento dei trials partecipativi dell’Istituto, clinical Neuroscience. In the same way, the Ethic compresa l’attivazione di trials di fase 1. Questi ultimi Committee of the Institute leads an essential costituiscono un ambito operativo di notevole rilievo per contribution – even a critical one – to the quantity and prodotti traslazionali autoctoni di Istituto. Il numero dei quality of the measures that grant a remarkable increase nuovi trials è aumentato, ma è ancora lontano of the scientific level of the Research and of the dall’obiettivo naturale di un Istituto quale il Besta con Institutional Good Clinical Practice. una tradizione clinica di grande eccellenza per qualità e The Service of Epidemiology and Biostatistics had an quantità e che copre tutto l’ambito delle Neuroscienze essential role in three main areas: cliniche. Parimenti va dato merito all’apporto 1. Publication of a critical review of uuse of interferaw in sostanziale, anche critico, del Comitato Etico di INNCB MS. This work in part of the partecipation of the Istitute per la quantità e la qualità dei provvedimenti che in the Cocharane system as well as in the EBM; contribuiscono ad un notevole incremento del livello 2. Strenghtening of same national registries and scientifico della Ricerca e di Good Clinical Practice di partecipation to a rare diseases control program; Istituto. 3. In the frame of development, validation of therapeutic-diagnostic paths, it has been developed a Il Servizio di Epidemiologia e Biostatistica ha dato un methodology that is now considered a model that will be apporto cruciale su tre fronti importanti. now used as a specific training tool. 1. Nell’ambito della revisione critica della significatività degli studi clinici, base della nostra partecipazione al The study and developmental methodology of clinical sistema Cochrane e fondamento della EBM, è stato research is based on the creation of a data-processing

28 pubblicato su Lancet una revisione critica dell’uso degli system able to manage the case history of patients, the interferoni nella SM, di grande impatto sulle therapy and, above all, the outcomes. For this reason, we problematiche della terapia della SM; assisted in the realization of an institutional latent project 2. Il potenziamento di alcuni registri nazionali che fanno concerning the creation of a clinical database, including capo al nostro Istituto e la partecipazione ad un all the pathologies present in the institutional lines of programma di controllo sulle malattie rare; research. A team, involved in the national project of the 3. Nell’ambito di un programma di elaborazione, Italian Society of Neurology, created a software for the sviluppo e validazione di percorsi diagnostico- implementation of the first three Units: neuromuscular terapeutici, si è sviluppata una metodologia che diseases, epilepsy, cerebrovascular diseases – within three costituisce un modello e ora anche oggetto di uno years there will be a complete layout of the clinical specifico programma formativo. database.

La metodologia di studio e sviluppo della ricerca clinica Scientific Communication vede come momento cruciale la strutturazione di uno The three public Institutes of Research and Care of strumento informatico in grado di gestire la storia clinica Milan – Istituto Nazionale Neurologico C. Besta, dei pazienti, la terapia e soprattutto gli outcomes. Questa Policlinico, Istituto Nazionale Tumori – have decided to prospettiva ha richiesto come fondamentale la concentrate their efforts and competence to create a concretizzazione di un progetto latente di Istituto sulla common plan of scientific communication, granted by costituzione di un data base clinico che comprenda in un their scientific excellence and attentive to problems, unico contesto le patologie espresse nelle linee di ricerca questions and controversies emerging from the public di Istituto. Si è formato un team operativo con un opinion. This communication ethics is a crucial element progetto, che si collega con l’iniziativa nazionale della to integrate research and health and it must be a primary Società Italiana di Neurologia, che ha disegnato un interest of all the Institutes of Research and Care. This software operativo per l’implementazione delle prime tre project, that will be widely developed in 2004, includes a Unità: le malattie neuromuscolari, l’epilessia, le malattie forum – open to the press agents involved in scientific cerebrovascolari e un lay-out di completamento del data communication – a series of meetings with the citizens base clinico entro 3 anni. concerning themes of social interest and a Master in scientific communication to train specific press agents. La comunicazione scientifica I 3 IRCCS pubblici milanesi, INNCB – Policlinico di Education and training Milano – INT, hanno deciso di riunire i propri sforzi e In 2003, as in the past years, we operated to satisfy the competenze per creare un unico momento di needs of education and training (above all ECM) of the comunicazione scientifica da un lato certificato dalle institutional staff through projects involving all the competenze scientifiche degli enti, dall’altro attento alle medical and non-medical categories. The basic education problematiche, quesiti e diatribe che emergono and training instruments are represented by multi-level dall’opinione pubblica. Percorrere questa etica della English and computer courses. comunicazione è d’altro canto un elemento cruciale per A course on the use of radiological devices and on the ottenere quella giusta integrazione fra ricerca e bisogni di application of neuroradiological techniques (such as salute di cui gli IRCCS devono essere tra gli interpreti CAT, NMR, spectro-MR, angiography) had been maggiori. Il progetto elaborato e messo a punto, e che organized for the technicians of Neuroradiology. sarà ampiamente sviluppato nel corso del 2004, prevede We addressed the nursing staff with courses on un forum aperto alle testate di stampa impegnate nella neurological and neurosurgical patients and on problems comunicazione scientifica, una serie di incontri con i concerning developmental neurology. We carried on the cittadini su tematiche di particolare interesse e un Master education and training of general practitioners through a di formazione per addetti stampa della comunicazione series of meetings concerning the most important scientifica. neurological diseases. For specialists we organized meetings and conferences La formazione about: liquor, evaluation of cognitive disorders, neuro- Anche nel 2003 abbiamo operato innanzitutto per navigation, treatment of brain tumors. ottemperare alle esigenze formative soprattutto ECM In 2003, a total of 26 events (corresponding to 400 ECM degli operatori dell’Istituto con iniziative che si credits) had been accredited and some events, presented rivolgessero a tutte le categorie, sanitarie e non. at the end of the year, are waiting accreditation. Strumento base di aggiornamento i corsi di livello In response to a future increase in educational and diverso di complessità, sia per quanto riguarda training needs, we are now planning the organization of l’apprendimento ed il perfezionamento della lingua periodic courses that will be accredited. In 2003, some inglese, che per quanto attiene il linguaggio informatico. periodic activities had already been accredited, for Per i tecnici di neuroradiologia si è tenuto un corso sulle example: applicazioni degli strumenti radiologici e sulle tecniche - Meetings of neurologists, neuropaediatricians, di impiego degli strumenti neuroradiologici quali TAC, neurosurgeons and neuroradiologists concerning NMR, spettro-MR, Angiografia. potential surgical patients Ci siamo rivolti agli infermieri con corsi sull’assistenza - Journal-Club of Neuro-oncology

29 all’ammalato neurologico e neurochirurgico, sui - Updating seminars of Child Neuropsichiatry problemi riguardanti la neurologia dello sviluppo. - Updating scientific seminars Abbiamo proseguito nell’impegno formativo per i - Seminars of epileptology Medici di Medicina Generale con una serie di seminari - Grande Round (even with the participation on riguardanti le principali patologie neurologiche. invitation of external speakers) Per i Medici Specialisti abbiamo poi organizzato seminari - Courses of neurological therapy e convegni riguardanti il liquor, la valutazione dei disturbi cognitivi, la Neuronavigazione e il trattamento With reference to its didactic activity, our Institute dei tumori cerebrali. participates, thanks to specific conventions, in several Complessivamente sono stati accreditati nel 2003 26 Speciality Schools, especially of Neuroscience. eventi per un totale di 400 crediti ECM e alcuni eventi presentati in finale d’anno sono in via di accreditamento. Nella prospettiva di un aumento delle necessità di aggiornamento, stiamo ora organizzandoci per dare periodicità costante ad alcuni corsi basilari che accrediteremo per l’ECM. Nel 2003 sono già stati accreditati alcune attività periodiche tra cui: - Riunioni dei neurologi, dei neuropediatri, dei neurochirurghi e dei neuroradiologi su pazienti a potenziale indicazione operatoria - Journal-Club di Neuro-oncologia - seminari di aggiornamento Neuropsichiatria Infantile - Seminari di aggiornamento scientifico - Seminari di epilettologia - Grande Round con la partecipazione ad invito di “discussant” anche esterni - Corsi di terapia neurologica

Nell’ambito dell’attività di didattica, l’Istituto partecipa con opportune convenzioni a diverse Scuole di Specialità soprattutto di Neuroscienze.

Attività di ricerca - Produzione Scientifica Confronto anni 2001 - 2002 - 2003

800 2001 550 700 2002 462 2003 733 600 100

500 99

400 98

300 97

200 96

2001 100 96% 95 2002 97,5% 0 2003 98% 94

Impact factor normalizzato Indice di trasferibilità

30 Attività di ricerca - Finanziamento progetti Confronto anni 2001 - 2002 -2003

2001 2002 2003

N. progetti finanziati da soggetti esterni 20 20 38 Peso % Ricerca Finalizzata extra Min. Sal. su finanziamento totale per la ricerca 6.3 7.3 14 Peso % Ricerca corrente su finanziamento totale per la ricerca 73.3 65 68 Peso % Ricerca Finalizzata Min. Sal. su finanziamento totale per la ricerca 20 27 13.2

40

30 15

20 10

2001 20 2001 6,3 10 5 2002 20 2002 7,3 0 2003 38 0 2003 14

N. progetti finanziati da soggetti esterni Peso % Ricerca Finalizzata extra Min. Sal. su finanziamento totale per la ricerca

30

25

20

75 15

70 10

2001 73,3 2001 20 65 5 2002 65 2002 27 60 2003 68 0 2003 13,2

Peso % Ricerca corrente su finanziamento Peso % Ricerca Finalizzata Min. Sal. su totale per la ricerca finanziamento totale per la ricerca

Attività di ricerca clinica, linee guida, percorsi diagnostici e formazione

2001 2002 2003 Percorsi diagnostico-terapeutici 44 45 46 Linee guida 9 9 9 Registri attivi 4 6 6 Trials attivi 22 22 36 Corsi ECM n.b. 13 26 Crediti ECM n.b. 2863 5212

31 a Attività Clinica 2003

Relazione del Direttore Sanitario ATTIVITÀ CLINICA NELL’ANNO 2003 Marco Triulzi

CLINICAL ACTIVITY IN 2003 Marco Triulzi

I dati sui ricoveri ospedalieri conclusi nel corso del 2003 A general evaluation of the clinical activity of the permettono una valutazione generale dello sviluppo di Institute is possible thanks to data about the questo settore dell’attività clinica. hospitalization rates in 2003. Il numero dei ricoveri in regime ordinario di durata As in the past years, the positive and constant trend of the superiore ad 1 giorno conferma la tendenza, costante activity is confirmed by the amount of ordinary negli ultimi anni, di incremento dell’attività: risultato hospitalization cases with a duration of more than one virtuoso, considerando il contestuale incremento del day. This is a very important result, especially if we peso medio relativo e della diminuzione della degenza consider the contextual increase of the relative average media, fattori già registrati negli scorsi anni e realizzati weight and the decrease of average hospitalization: these grazie al contenimento della degenza preoperatoria e ad two factors, already present in the past years, have been un miglioramento nella programmazione concertata con realized thanks to the reduction of pre-surgical i servizi diagnostici. hospitalization and to a better planning in collaboration Solo il 14% dei pazienti risulta residente in Milano città. with the diagnostic services. Il 18% di essi proviene dalla provincia di Milano ed una Only 14% of patients are from Milan, 18% of patients ugual percentuale dalle altre province lombarde. come from the province of Milan and an equal Continua ad essere di assoluta rilevanza l’attrazione percentage is from the other provinces of Lombardy. The complessiva dal resto dell’Italia (49%). Diversi pazienti, total amount of people coming from other Italian regions soprattutto per l’area neuropsichiatria infantile, corresponds to 49% and continues to represents an provengono anche dall’estero, complessivamente per più important factor. More than 2% of patients come from del 2%. foreign countries and they are especially interested in I ricoveri ordinari riguardano casi sempre complessi: tra i child neuropsychiatry. DRG più frequenti sono presenti le craniotomie in Ordinary hospitalization always concern complex cases pazienti adulti e interventi sulla colonna vertebrale, le such as craniotomy in adult patients, operations of the malattie degenerative del sistema nervoso, la sclerosi vertebral column, degenerative diseases of the nervous multipla, le epilessie dell’infanzia. Questa system, multiple sclerosis and child epilepsies. This caratterizzazione della patologia comporta anche characterization of the pathology involves the increase of l’aumento del “peso medio” (parametro che stima il the “average weight” (a parameter that measures the consumo di risorse necessario per diagnosi e cura di amount of resources consumed for the diagnosis and gruppi omogenei di patologie) dei DRG. treatment of homogeneous groups of pathologies) in Dato molto interessante, in linea con le disposizioni DRG. regionali in merito ai livelli essenziali di assistenza e A very interesting data, corresponding to the regional all’appropriatezza dell’attività di ricovero, è directions for the essential levels of assistance and the rappresentato dall’aumento dei ricoveri in regime di day suitability of hospitalization, is represented by the hospital, ivi compresi, per analogia, i ricoveri ordinari increase of day-hospital treatments (included ordinary della durata di 0 – 1 giorni. hospitalization with a duration of 0-1 day).

33 Come per i ricoveri ordinari, anche per i ricoveri in For day-hospital treatments, as well as for ordinary regime di day hospital l’attrazione dell’Istituto è hospitalization, the appeal of the Institute is really considerevole: solo il 22,1% dei pazienti risulta residente considerable: only 22.1% of patients are from Milan, in Milano città. Il 27,4% di essi proviene dalla provincia 27.4% of patients are from the province of Milan and di Milano ed il 19.8% dalle altre province lombarde. 19.8% of patients come from the other provinces of Rimane, comunque, di assoluta rilevanza l’attrazione dal Lombardy. The amount of patients from other parts of resto dell’Italia (30.6%), che ha indotto a sperimentare Italy (30.6%) remains of absolute relevance and this provvedimenti mitigativi del disagio e impegno di tali situation has lead to the experimentation of measures to pazienti e dei loro accompagnatori. reduce the difficulties of these patients and of their Oltre alla conferma dello sviluppo del D.H. per l’area attendants. neuropsichiatria infantile, dove si raggiunge un numero In addition to the development of day-hospital activities di ricoveri analogo a quello del regime ordinario, si in child neuropsychiatry, where the amount of day- rafforza la gestione con degenze diurne anche in area hospital treatments is equal to the one of ordinary neurologica, soprattutto per le patologie neuromuscolari, hospitalization, there is an increase of one-day per i trattamenti di chemioterapia e per la sclerosi hospitalization even in neurological area, especially for multipla. neuromuscular diseases, chemotherapeutic treatments Infine, si sottolinea il mantenimento del trend positivo and multiple sclerosis. delle prestazioni ambulatoriali con l’incremento In the end, it is important to stress the maintenance of a dell’attività del 3,1% rispetto al 2002, nonostante le positive trend in ambulatory activities with a 3.1% remore conseguenti alla limitazione del finanziamento increase of the data recorded in 2002, in spite of the specifico. L’attività per le urgenze cliniche differibili limitation of the funds. The activity concerning (cosiddetti “bollini verdi”) supera i 3’000 casi nell’anno. postponed clinical urgencies (the so called “green stamp”) is over 3,000 cases per year.

34 GRAFICI

RICOVERI IN REGIME ORDINARIO DI DURATA SUPERIORE A 1 GIORNO - NUMERO DI CASI

7000

6000

5000

4000

3000

2000

1000

0 neurochirurgia neurologia neuropsichiatria inf. reparto solventi istituto

1998 1561 2994 1247,09 5821,09 1999 1572 3026 1254 5870 2000 1577 2801 1218 5610 2001 1640 2791 1167 181 5808 2002 1787 2700 1187 264 5964 2003 2032 2768 1255 285 6340

PROVENIENZA DEI PAZIENTI DIMESSI NEL 2003 DA RICOVERI ORDINARI DI DURATA SUPERIORE A 1 GIORNO

2,2% 16,2%

2,2 % Stranieri 16,2 % Lombardia 14,4 % Milano 49,0% 14,4% 18,2 % Milano provincia 49,0 % Extra-Lombardia

18,2%

35 PESO MEDIO RELATIVO DEI DIMESSI NEL 2003 DA RICOVERI ORDINARI DI DURATA SUPERIORE A 1 GIORNO

1,6 1,3767 1,3996 1,4 1,2662 1,2092 1,223 1,2 1,1487

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0 1997 1999 2000 2001 2002 2003

DEGENZA MEDIA DEI DIMESSI NEL 2003 DA RICOVERI ORDINARI DI DURATA SUPERIORE A 1 GIORNO

12 9,7 10,2 10 9,4 9 8,4 7,9 8

6

4

2 1997 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003

36 PROVENIENZA DEI PAZIENTI DIMESSI NEL 2003 DA RICOVERI ORDINARI DI DURATA SUPERIORE A 1 GIORNO

13,7% Craniotomia età >17 escl. per traumatismo 001 12,6% Interventi su dorso e collo escl. artrodesi vertebrale senza CC 500 13,7% 11,0% Malattie degenerative del sist. nervoso 012 22,2% 11,0% Chemioterapia senza dia. secondaria di leucemia acuta 410 5,5% Sclerosi multipla e atassi cerebellare 013 12,6% 5,4% Convulsioni e cefalea età <18 026 1,7% 5,1% Neoplasie del sis. nervoso senza CC 011 2,0% 4,4% Convulsioni e cefalea età >17 senza CC 2,2% 025 3,5% Altre malattie del sis. nervoso senza CC 2,4% 035 2,5% 11,0% 3,5% Malattie nervi cranici e periferici senza CC 019 3,5% 2,5% Disturbi organici e ritardo mentale 3,5% 429 2,4% Int. su nervi periferici e cranici ed altri int. su sis. 4,4% 11,0% nervoso senza CC 5,1% 008 5,4% 5,5% 2,2% Convulsioni e cefalea età >17 con CC 024 2,0% Malattie cerebrovascolari specifiche escl. TIA 014 1,7% Malattie cerebrovascolari aspecifiche senza CC 017 22,2% Altri DRG Altri

PRESTAZIONI AMBULATORIALI NEL 2003 (ESCLUSE ANALISI DI LABORATORIO)

90000 79429 80000 76832 77054

70000 60197 60000

50000

40000

30000

20000

10000

0 2000 2001 2002 2003

37 RICOVERI IN D.H. E RICOVERI IN REGIME ORDINARIO DI DURATA FINO A 1 GIORNO - NUMERO DI CASI

3000

2500

2000

1500

1000

500

0 neurochirurgia neurologia neuropsichiatria inf. istituto

1998 177 370 380 928 1999 184 387 573 1144 2000 215 461 865 1544 2001 261 561 1062 1927 2002 235 589 1192 2054 2003 329 768 1287 2384

PROVENIENZA DEI PAZIENTI NEL 2003 DA RICOVERI IN DH OD ORDINARI DI DURATA FINO A 1 GIORNO

0,19840604 Lombardia 0,22147651 Milano 0,273909396 Milano provincia 0,306208054 Extra-Lombardia 0,19840604

0,306208054

0,22147651

0,273909396

38 DRG PIÙ FREQUENTI NEL 2003 IN DH O RICOVERO FINO A 1 GIORNO

16,6% Convulsioni e cefalea età <18 026 16,6% 7,5% Altre malattie del sis. nervoso senza CC 035 6,9% Int. su nervi periferici e cranici ed altri int. su sis. nervoso senza CC 32,4% 008 6,8% Disturbi mentali dell’infanzia 431 7,5% 6,8% Malattie degenerative del sis. nervoso 012 6,2% Chemioterapia senza dia. secondaria di leucemia acuta 410 5,2% Malattie e traumatismi midollo spinale 6,9% 009 4,4% Disturbi organici e ritado mentale 429 3,7% Malattie nervi cranici e periferici senza CC 3,6% 119 6,8% 3,6% Sclerosi multipla e atassia cerebellare 013 3,7% 32,4% Altri DRG 6,8% Altri 4,4% 5,2% 6,2%

39 oOrganigramma ASSETTO ORGANIZZATIVO FUNZIONALE AL MARZO 2003

Direzione Generale (Commossario Straordinario)

Funzioni di Staff

Ufficio Stampa

Nucleo di valutazione

Ufficio Relazioni con il Pubblico

Prevenzione e Protezione

Accreditamento e Qualità

Formazione, Aggiornamento e Didattica

Comunicazioni Esterne e Marketing

Controllo di gestione

Neuroepidemiologia Ufficio Direzione Direzione Direzione Sanitaria Scientifica Clinical Trial Center Amministrativa Infermieristico Biblioteca

Dipartimento Ricerca Neurochirurgia Dipartimento Sperimentale e Dipartimento Neuroscienze Cliniche Diagnostica Amministrativo

Neurochirurgia 1 U.O. Neurologia 1 U.O. Genetica Biochimica Sistema Informetivo Disturbi del Movimento e Informatico

Neurochirurgia 2 U.O. Neurofisiologia U.O. Segreteria U.O. Neurologia 2 Sperimentale e generale Neuroncologia Neuroanatomia Neurochirurgia 3 Affari Generali e Legali U.O. Neurologia 3 U.O. Neuroradiologia U.O. Anestesia e Cefalee e malattie Neurorianimazione Cerebrovascolari U.O. Laboratorio Analisi U.O. Provveditorato Economato Chimico-Cliniche U.O. Neurologia 4 U.O. Risorse Umane Malattie Neuromuscolari e Neuroimmunologia U.O. Neurogenetica Molecolare U.O. Economico Finanziaria U.O. Neurologia 5 Neuropatologie U.O. Funzioni Tecniche

U.O. Neurofisiopatologia Ingegneria Clinica U.O. Radioterapia

U.O. NPI 1 Neuropsichiatria Infantile

U.O. NPI 2 Neurologia dello Sviluppo

41 g Generale Direzione DIREZIONE GENERALE Graziano Arbosti Commissario Straordinario

GRAZIANO ARBOSTI Graziano Arbosti si è laureato presso l’Università degli Studi di Milano nel 1963. Si è specializzato in Medicina del Lavoro presso l’Università degli Studi di Milano e in Igiene e Medicina Preventiva presso l’Università degli Studi di Pavia. Nel 2002 si è certificato in Formazione Manageriale presso la Scuola di Direzione in Sanità della Regione Lombardia. Dagli anni ’90 ha guidato le direzioni di diverse strutture sanitarie della regione Lombardia: Direttore Generale dell’Azienda Ospedaliera San Carlo Borromeo di Milano, Vice Commissario e Direttore Sanitario della A.O. Niguarda Ca’ Granda e successivamente Direttore sanitario della Direzione Regionale per la Sperimentazione della Rete Ospedaliera di Milano. Dal 2000 ad oggi è Commissario Straordinario dell’Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” di Milano. E` autore di più di 200 pubblicazioni, tra cui 18 monografie, su temi di igiene e medicina del lavoro e di organizzazione sanitaria.

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria di direzione: tel. 02 2394 310, fax 02 2394531, [email protected] • Gilda Nuzzolo, coordinatore, Alessandra Marasca, Susanna Salvadeo

VICE COMMISSARI

Il Vice Commissario, nominato dal Ministro della Salute, esercita le funzioni vicarie e sostituisce il Commissario Straordinario, nel caso di assenza o impedimento, in tutte le sue funzioni compresa la rappresentanza legale dell’Istituto.

VICE COMMISSARIO:STEFANIA BARTOCCETTI Diplomata, Giornalista e libera professionista Dal 1980 è consulente di impresa per le relazioni esterne nel settore chimico (aziende del Gruppo Montedison,) sia in Italia che all’estero e successivamente consulente del Gruppo Aeronautica Macchi con compiti di coordinamento delle attività delle società consociate. Tra i suoi incarichi vi è la nomina da parte del Sindaco di Milano di componente del Consiglio di Amministrazione dell’Istituto Martinitt e Stelline e del Pio Albergo Trivulzio di Milano. Dal maggio 2002 è membro effettivo della Commissione “Salute Donna” istituita presso il Ministero della Salute. La sua attività è contraddistinta dall’impegno sociale; nel 1992 fonda l’associazione di

43 volontariato TELEFONO DONNA centro di ascolto di accoglienza, di assistenza specialistica per le donne e le famiglie in difficoltà ed è l’ideatrice degli “sportelli rosa”, per promuovere la partecipazione femminile nel mondo del lavoro. E` autrice di diversi articoli e pubblicazioni tra cui “Penelope non abita più qui “ Editore Sperling e Kupfer. Dal dicembre 2002, per nomina del Ministro della Salute Girolamo Sirchia, è Vice Commissario Straordinario dell’Istituto Nazionale Neurologico “ C. Besta” di Milano con compiti per la definizione delle linee strategiche e di intervento in ambito di rapporti con il volontariato.

VICE COMMISSARIO:MARIO CARLETTI Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Pavia e Specializzato in Medicina dello Sport, Ortopedia e Traumatologia, Medicina Aeronautica e Spaziale E` stato Direttore Sanitario dell'Ambulatorio di Medicina Sportiva e componente del Comitato di Consulenza Scientifica dell'Istituto di Medicina Sociale Esperto di Gabinetto per il Ministero del Lavoro e delle Politiche Sociali e Vice Commissario Straordinario dell'Istituto Nazionale Neurologico "C.Besta" dal 2002. Professore a contratto in Fisiologia Umana presso le Università degli Studi di Pavia, Insubria di Varese, Scuola di Specialità di Medicina dello Sport E` Membro della Commissione per le politiche sanitarie in materia di Disabilità del Ministero della Salute e Membro della Commissione Interministeriale sullo sviluppo e l'impiego delle tecnologie per l'informazione delle categorie deboli.

UFFICI DI STAFF

• Comunicazione • Ufficio stampa • Controllo di gestione • Qualità e Accreditamento • Formazione e didattica • Sistemi informativi e informatici

COMUNICAZIONE Responsabile:Monica Cremonesi

L’Ufficio ha compiti di comunicazione istituzionale e di promozione e sviluppo delle attività con particolare attenzione all’analisi dell’offerta e alle attività editoriali e multimediali. Supporta le attività di promozione dell’immagine dell’Istituto. Promuove i processi interni di informazione e semplificazione delle procedure. In particolare cura la rilevazione e l’elaborazione periodica della qualità percepita degli utenti. Gestisce l’area dell’Ufficio Relazioni con il pubblico – URP: accoglie le segnalazioni e osservazioni risponde al bisogno informativo e collabora per affrontare i disagi percepiti. Promuove e organizza gli eventi di promozione alla salute coordinati tra gli IRCCS milanesi (Istituto Nazionale Tumori e Policlinico). Collabora con la Direzione Scientifica per la divulgazione della comunicazione scientifica e con l’Ufficio Stampa per le relazioni coi media.

44 RIFERIMENTI GENERALI STAFF URP- Ufficio Relazioni col Pubblico • Monica Cremonesi, [email protected] • Sportello: lunedì - venerdì: 10.30-12.30 • Livia Malesani tel. 02 2394 292 • Francesca Colombo fax 02 2394 531 • Patrizia Meroni [email protected] [email protected] [email protected] • Segreteria telefonica 24 ore su 24

ATTIVITÀ DI RICERCA Ha partecipato, con gli IRCCS (Istituto Nazionale Tumori e Policlinico) e le aziende ospedaliere milanesi al progetto di rilevazione della customer satisfaction con il supporto scientifico dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano- Ce.r.i.s.mas.

UFFICIO STAMPA Responsabile:Enrica Alessi

L’ufficio si occupa dei contatti con le maggiori testate giornalistiche.

RIFERIMENTI GENERALI • Enrica Alessi tel. 02 2394 292 / 734 [email protected] [email protected]

CONTROLLO DI GESTIONE Responsabile:Cinzia Desti

L’attività di controllo di gestione supporta la Direzione e le diverse Unità Operative fornendo, in termini analitici, indicazioni utili all’andamento dell’attività dell’Istituto valutando ricavi e costi associati nel rispetto dalla normativa vigente. In particolare per assolvere alla propria funzione presidia l’andamento economico- gestionale dell’Azienda attraverso un monitoraggio, il budget e la reportistica continua interna ed esterna

RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 715 o 553 • Luigi Pignataro fax 02 2394 531 • Rosanna Salvatore [email protected]

FORMAZIONE E AGGIORNAMENTO PROFESSIONALE Responsabile: Angelo Sghirlanzoni

L’area di staff si dedica alla formazione e alla didattica. Il servizio identifica il fabbisogno formativo del personale sanitario e amministrativo per poi pianificare e organizzare il Piano di Formazione Aziendale Si occupa in particolare di elaborare e attuare eventi formativi nella programmazione di educazione continua per gli operatori sanitari (ECM)

45 RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 547 • Daniela Ferri fax 02 2394 547 • Luisella Sangalli [email protected]

QUALITÀ E ACCREDITAMENTO Responsabile:Danilo Croci

L’ufficio promuove l’analisi dei processi ed il loro monitoraggio in conformità alla norma UNI EN ISO 9001-2000. Interviene nell’identificazione degli indicatori di efficacia ed efficienza per il sistema di accreditamento istituzionale. Partecipa attivamente al lavoro dei gruppi di miglioramento su specifici argomenti. E` l’interfaccia istituzionale per la qualità tra l’Alta Direzione e i Referenti per la qualità delle Unità Operative.

RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 373 • Alberto Maspero [email protected] • Monica Lazzaroni • Manuela Rosiglioni • Chiara Sarati

PREVENZIONE E PROTEZIONE Responsabile: Alberto Maspero

Il Servizio Prevenzione e Protezione provvede, individuati i fattori di rischio, all’elaborazione del Documento di Valutazione dei Rischi e del Piano di Emergenza e valuta le misure utili a salvaguardare la sicurezza e la salubrità degli ambienti di lavoro, nel rispetto delle normative vigenti. Collabora a predisporre procedure operative attinenti la sicurezza; studia misure preventive e protettive; organizza corsi di formazione e informazione dei lavoratori mirati soprattutto a formare personale qualificato nella lotta antincendio e nella gestione dell’emergenza. Il Servizio Prevenzione e Protezione si avvale delle competenze specifiche dei suoi componenti e di esperti esterni specializzati in Igiene Ambientale e Tossicologia Industriale.

RIFERIMENTI GENERALI tel. 02 2394 456 [email protected]

STAFF • Francesca Andreetta • Dario Caldiroli • Salvatore Castorina • Elena Corsini • Vittorio Cucchi • Elio D’Onofrio • Laura Fariselli • Teresa Longo • Chiara Sarati

Consulenti esterni della Fondazione “S. Maugeri” di Pavia

46 Direzione Scientifica s

47 DIREZIONE SCIENTIFICA Direttore:Ferdinando Cornelio

FERDINANDO CORNELIO Ferdinando Cornelio si è laureato presso l’Università degli Studi di Milano nel 1964 e si è specializzato in Malattie Nervose e Mentali presso l’Università degli Studi di Milano nel 1964. Negli anni ’70 e ’71 è stato fellow presso l’N.I.H di Bethesda in neurologia e neuroimmunologia. Negli anni ’80 è stato Professore di Neurobiologia presso il Neurological Institute della Columbia University. Il suo ambito culturale e di ricerca è stato a lungo orientato alle malattie neuromuscolari e autoimmuni. In Istituto è stato Direttore Sanitario dal 1990 al 1993; dal 1984 Direttore della U.O. Malattie Neuromuscolari e Neuroimmunologia, Direttore del Dipartimento di Neuroscienze Cliniche fino al 2002. Nel novembre 2002 è stato nominato Direttore Scientifico. Il suo impegno è particolarmente orientato in vari ambiti scientifici e gestionali tra cui: l’affermazione e lo sviluppo del concetto “traslazionale” della ricerca che vede l’integrazione e la stretta collaborazione fra clinica, ricerca e sperimentazione, l’inserimento in rete a livello nazionale ed internazionale come strumento di orientamento e di razionalizzazione della ricerca con particolare attenzione alla ricaduta sul paziente, l’innovazione gestionale in ambito sanitario e lo sviluppo di nuovi parametri per la valutazione dei risultati scientifici. Tali priorità di azione lo vedono componente di diverse Commissioni Ministeriali e società scientifiche fra cui la FISM (Federazione delle Società Medico Scientifiche). E` presidente dell’International Myasthenia Gravis Foundation (IMG) [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria amministrativa: Loredana Vincenzi, tel. 02 2394 355, fax 02 2363973, [email protected] • Segreteria scientifica: Donatella Panigada, tel. 02 2394 498, fax 02 2363973 [email protected]

STAFF • Dirigenti medici: Roberto Spreafico,Vice Direttore Scientifico, [email protected] Matilde Leonardi, Collaborazioni esterne e internazionali, [email protected] Guido Storchi, Clinical Trial Center, [email protected] • Assistenti amministrativi: Donatella Panigada Loredana Vincenzi

STRUTTURA ORGANIZZATIVA SEMPLICE • Neuroepidemiologia: Responsabile: Graziella Filippini, tel. 02 2394 381- 391- 20, fax 02 2394713, [email protected]

48 SERVIZI • Collaborazioni nazionali ed internazionali e progetto “Disabilità” Responsabile: Matilde Leonardi, tel. 02 2394 511 • Clinical Trial Center Responsabile: Guido Storchi, tel. 02 2394 496 • Biblioteca scientifica Responsabile: Saba Motta, tel. 02 2394 339

NEUROEPIDEMIOLOGIA Responsabile:Graziella Filippini

OFFERTA ASSISTENZIALE Ambulatorio di Epidemiologia Clinica • Dr.ssa Graziella Filippini, venerdì ore 9-13. • Dr.ssa Alessandra Solari, giovedì ore 9-13. Prenotazione visite al CUP: tel. 02 70631911 Disdette appuntamenti: tel. 02 70638362

ELENCO ATTIVITÀ • Linee guida e percorsi diagnostici e terapeutici, tel. 02 2394381 Clara Politi, Statistico, Borsista, [email protected] • Outcome Research, tel. 02 2394391 Alessandra Solari, Neurologo, [email protected] Giuseppina Ferrari, Borsista; Davide Radice, Statistico, Consulente • Gruppo Cochrane Sclerosi Multipla, tel. 02 2394201, [email protected] Liliana Coco, Review Group Coordinator, Consulente, Maura Moggia, Trials Search Coordinator, Consulente • Registro Tumori del sistema nervoso - tel. 02 2394381 Mariangela Farinotti, Ass. tecnico, [email protected] Rita Farina, Borsista, [email protected] Lucia Atzeni, specializzanda in neurologia • Epidemiologia delle malattie rare, tel. 02 2394201 Roberta Lovati, Consulente Gabriella Cazzaniga, Consulente, [email protected]

ATTIVITÀ DI RICERCA Linee Guida e Percorsi Diagnostico-Terapeutici Che le migliori conoscenze scientifiche siano rapidamente trasferite dalla ricerca alla pratica clinica e poi applicate è interesse prioritario dei pazienti e della società nel suo complesso. Oltre a rappresentare uno strumento di aiuto ai medici e agli operatori sanitari per prendere decisioni diagnostiche e terapeutiche appropriate nell’interesse della salute dei pazienti e del sistema sanitario, le linee guida e i percorsi rappresentano uno strumento di autovalutazione dell’attività e di verifica dei risultati conseguiti in rapporto alle risorse impiegate. Essi forniscono anche la base più adeguata per migliorare l’informazione al paziente e alla famiglia. Sono stati definiti i metodi e gli schemi necessari alla costruzione o all’adattamento di percorsi clinici le cui raccomandazioni siano basate sulle migliori evidenze derivate dalla ricerca clinica e di base. I metodi e schemi sono stati presentati ad un Corso “I percorsi diagnostici e terapeutici delle malattie neurologiche dell’adulto e del bambino” svolto in Istituto Neurologico ed articolato in 13 moduli da Settembre a Novembre 2003. Dopo il Corso è iniziata la realizzazione di due percorsi clinici. Il primo riguarda la miastenia gravis, una malattia rara che colpisce almeno 10.000 persone in Italia di cui la metà ha meno di 30 anni. In Istituto Neurologico è presente la direzione nazionale dell’Associazione Italiana per la lotta contro la miastenia. Al termine verranno prodotti risultati e raccomandazioni per la diagnosi e il trattamento dei malati e saranno basati sulle migliori evidenze oggi disponibili (gruppo di lavoro: C Antozzi, G Filippini, C Politi, R Mantegazza). Il secondo percorso clinico riguarda l’assistenza infermieristica ai pazienti sottoposti a

49 rachicentesi diagnostica. Questo progetto è realizzato dal GLAM (gruppo di lavoro aziendale multidisciplinare) con l’obiettivo di produrre raccomandazioni che riducano la variabilità dei comportamenti in Istituto e favoriscano la migliore qualità dell’assistenza ai pazienti adulti e pediatrici sottoposti a rachicentesi.

Outcome Research Le misure di outcome centrate sul paziente, ed in particolare gli strumenti di qualità della vita associata allo stato di salute nelle persone con sclerosi multipla, rappresentano un settore di interesse prioritario. In tal senso si ascrivono la messa a punto dell’edizione italiana del Multiple Sclerosis Quality of Life-54 (MSQOL-54), e del Chicago Multiscale Depression Inventory. Sono state validate batterie neuropsicologiche brevi per le persone con sclerosi multipla, sono stimate riproducibilità e sensibilità al cambiamento di misure di outcome impiegate nei trial clinici. L’unità coordina sul piano metodologico trial clinici, in particolare relativi ad interventi non farmacologici e nell’ambito delle malattie rare, settori della ricerca tradizionalmente “orfani” per stima di efficacia degli interventi. Misure di outcome centrate sul paziente: è stata istituita la banca dati dell’MSQOL-54. Il database raccoglie informazioni clinico-anagrafiche ed i dati di qualità della vita di oltre 1000 italiani con sclerosi multipla. Trial clinici: nel corso del 2003 si è proceduto ad analisi e pubblicazione dei seguenti studi: Sperimentazione clinica controllata in doppio cieco di efficacia dell’idebenone nell’atassia di Friedreich (principal investigator Dr. C. Mariotti, Istituto Nazionale Neurologico C. Besta); Trial clinico randomizzato controllato multicentrico di efficacia del gabapentin nell’atrofia muscolare spinale II, III (principal investigator Dr. L. Merlini, Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna). Sperimentazioni in corso cui il centro partecipa a disegno, randomizzazione ed analisi: Trial clinico randomizzato controllato multicentrico di efficacia dell’azatioprina vs. interferone beta nella sclerosi multipla remittente (principal investigator Dr. C. Milanese, Istituto Nazionale Neurologico C. Besta); Trial clinico multicentrico randomizzato controllato in doppio cieco di efficacia del fenilbutirrato nell’atrofia muscolare spinale II, III (principal investigator Dr. E. Mercuri, Hammersmith Hospital Imperial College London, UK).

Revisioni sistematiche Cochrane sulla sclerosi multipla Produrre e diffondere revisioni sistematiche aggiornate che riguardano l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti farmacologici e riabilitativi utilizzati nella sclerosi multipla è lo scopo di questo gruppo. La sua Base Editoriale è nella Unità di Neuroepidemiologia ed è composta da 8 editori internazionali che ci offrono un ambito di costante confronto sui metodi e i risultati. Le revisioni sistematiche sono il modo più efficace per esaminare e sintetizzare le prove di efficacia della ricerca clinica. Esse vengono utilizzate dai clinici e dai pazienti come aiuto per prendere decisioni informate e dai clinici come punto di partenza per definire priorità di ricerca. Le revisioni prodotte dal Gruppo sono 11 e sono pubblicate su un database elettronico chiamato Cochrane Library che viene distribuito sia su CD-ROM sia su web (www.cochrane.org). Tre nuove revisioni sono state pubblicate sulla Cochrane Library e riguardano trattamenti di frequente utilizzo come gli interferoni o il copolimero, o farmaci di seconda scelta come le immunoglobuline. Interferoni beta e copolimero risultano avere un effetto positivo simile, compreso tra il 20 e 40%, sulla prevenzione delle ricadute in pazienti con SM. I risultati di efficacia si riferiscono solo ai primi due o tre anni di trattamento, perché questa è la durata del periodo di osservazione dei soggetti inclusi negli studi clinici randomizzati. Ognuno di questi farmaci ha specifici effetti avversi a breve termine, ma gli effetti tossici a lungo termine non sono noti, così come non è noto l’impatto di questi trattamenti sulla qualità di vita dei malati che non è stata considerata negli studi primari.

Il Registro Tumori del Sistema Nervoso Il Registro dei Tumori del Sistema Nervoso (SN) dell’Istituto Nazionale Neurologico C.Besta, attivo dal Gennaio 1997, ha l’obiettivo di raccogliere dati riguardanti la diagnosi e la cura di questi tumori al fine di migliorare l’assistenza medica e chirurgica ai malati. Circa 1000 pazienti con diagnosi di tumore del SN vengono ricoverati ogni anno presso il nostro Istituto.

50 Il Registro include tutti i tumori del SN, maligni o benigni, primitivi o secondari, dell’età adulta e pediatrica, ricoverati in Istituto dal 1 gennaio 1997 (degenza ordinaria e di day-hospital). È l’unico registro ospedaliero dei tumori del SN esistente sul territorio nazionale. Il Registro Tumori è costantemente aggiornato ed in collegamento con i database delle altre 5 U.O.; ciò permette la costruzione di casistiche omogenee e complete per ogni tipo di ricerca: trials clinici, studi di prognosi, percorsi diagnostico-terapeutici, ricerca genetica e analisi dei costi. Inoltre, il Registro Tumori promuove l’approccio multidisciplinare alla ricerca sui tumori del sistema nervoso ed il trasferimento dei risultati dalla ricerca di base alla pratica clinica. Al 30 Novembre 2003, il Registro ha incluso 5.697 casi in un database con le seguenti sezioni: dati anagrafici; esami radiologici; trattamenti neurochirurgici, chemioterapici, radioterapici; diagnosi istologica o radiologica; dati di follow-up e di sopravvivenza.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Prof. Peter Boyle, Direttore, International Agency for Research on Cancer (IARC), Lione, FRANCIA • Prof. Alessandro Liberati, Direttore, Centro Cochrane Italiano, Milano, ITALIA • Dr. Patric Maisonneuve, Laboratorio di Epidemiologia, Istituto Europeo di Oncologia, Milano, ITALIA • Prof. Paolo Crosignani, Laboratorio di Epidemiologia, Registro Tumori della Provincia di Varese, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano, ITALIA • Dr. Paola Mosconi, Dipartimento di Oncologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, ITALIA • Prof. Antonio Gambini, Direttore Istituto di Statistica, Università di Genova, Genova, ITALIA • Dr. Giuliano Masiero, MecoP, Istituto di Microeconomia ed Economia Pubblica, Università della Svizzera del Sud, Lugano, SVIZZERA • AISM, Associazione Italiana Sclerosi Multipla, Sede Nazionale, Genova, ITALIA • AISLA , Associazione Italiana Sclerosi Laterale Amiotrofica, Sede Nazionale, Novara, ITALIA Editors Gruppo Cochrane: • Dr Bernard M.J. Uitdehaag, Dipartimento di Neurologia, VU University Medical Centre, Amsterdam, OLANDA • Dr.Silvana Simi, CNR, Istituto di Fisiologia Clinica, Area della ricerca, Pisa, ITALIA • Prof George PA Rice, Clinical Neurological Sciences, Università Western Ontario London Ontario, CANADA • Prof George Ebers, Professore Neurologia Clinica, Università di Oxford, Oxford, GRAN BRETAGNA • Dr Roberto D'Amico, Scienze Igienistiche, Microbiologiche e Biostatistiche, Facoltà di medicina e Chirurgia Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Modena, ITALIA • Prof. Dean Marko Wingerchuk, Mayo Clinic Scottsdale, Dipartimento di Neurologia, Scottsdale, NUOVA ZELANDA • Prof. Sten Fredrikson, Karolinsha Institute NEUROTEC, Stoccolma, SVEZIA

ATTIVITÀ DIDATTICA Dr.ssa Graziella Filippini - Corso di Neuroepidemiologia per la Scuola di Specializzazione in Neurologia - Università Vita-Salute San Raffaele. Facoltà di Medicina e Chirurgia - Master in: “Metodologia delle Revisioni Sistematiche in campo medico e sanitario” - Università degli Studi di Milano. Facoltà di Medicina e Chirurgia. - Master in Malattie Extrapiramidali - Università Cattolica di Roma, Facoltà di Medicina e Chirurgia. • Tesi di laurea: Alessio Galbussera: “Valutazione di modelli di assistenza al paziente con SLA”. Università degli Studi Milano Bicocca. AA 2003 (correlatore G Filippini) • Tirocinio Dr.ssa Lucia Atzeni specializzanda in Neurologia presso l’Università degli Studi Milano Bicocca. AA 2002-2003, 2003-2004

51 ORGANIZZAZIONE EVENTI Prima edizione del Corso “I percorsi diagnostici e terapeutici delle malattie neurologiche dell’adulto e del bambino”, Milano, Settembre – Novembre 2003 (50 partecipanti, 37 crediti ECM)

PUBBLICAZIONI 2003 • Bentivoglio AR, Elia AE, Filippini G, Valente EM, Fasano A, Albanese A. Clinical presentation and progression of sporadic and familial primary torsion dystonia in Italy. Adv Neurol. 2003; 94:171-8 • D'Amico D, Usai S, Grazzi L, Rigamonti A, Solari A, et al. Quality of life and disability in primary chronic daily headaches. Neurol Sci 2003;24(Suppl 2):S97- S100 • D'Amico D, Usai S, Solari A, Bussone G. Gli strumenti di QoL nell'emicrania e recenti acquisizioni con l'impiego della versione italiana del MIDAS. Neurol Sci 2003;24 (Suppl):S734-S736 • Efird JT, Holly EA, Preston-Martin S, Mueller BA, Lubin F, Filippini G, Peris-Bonet R, McCredie M, Cordier S, Arslan A and Bracci PM Farm-related exposures and childhood brain tumours in seven countries: results from the SEARCH International Brain Tumour Study. Paediatric and Perinatal Epidemiology 2003; 17:201-211 • Farinotti M, Simi S, Lupo D, Thornton N, Brait L. Dietary interventions for multiple sclerosis (Protocol for a Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. • Filippini G, Brusaferri F, Sibley WA, Citterio A, Ciucci G, Midgard R, Candelise L. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multiple sclerosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. • Filippini G, Coco L, Munari L. Trattamento della Sclerosi Multipla. Eff Health Care 2003. Editore Zadig vol. 7, n.4 (numero monografico) • Filippini G, Munari L, Ebers G, D'Amico R, Rice GPA. Interferons in relapsing- remitting multiple sclerosis: a systematic review. The Lancet 2003; 361:545-552 • Filippini G, Munari L, Ebers G, D'Amico R, Rice GPA. Interferons in relapsing- remitting multiple sclerosis: a systematic review. The Lancet 2003; 361:1823-1824 • Filippini G, Munari L, Ebers G, D'Amico R, Rice GPA. Interferons in relapsing- remitting multiple sclerosis: a systematic review. The Lancet 2003; 361:1824-1825 • Filippini G, Munari L, Incorvaia B, Ebers G, Polman C, D'Amico R, Rice GPA. Gli Interferoni nella sclerosi multipla a decorso remittente: una revisione sistematica Cochrane. Neurol Sci 2003; 24: S344-S347 • Mariotti C, Solari A, Torta D, Marano L, Fiorentini C, Di Donato S. Idebenone treatment in Friedreich patients: one-year-long randomized placebo-controlled trial. Neurology 2003;60(10):1676-1679 • Merlini L, Solari A, Vita G, Bertini E, Minetti C, Mongini T, Mazzoni E, Angelini C, Morandi L. Role of gabapentin in spinal muscular atrophy: Results of a multicenter, randomized Italian study. J Child Neurol 2003;18:537-541 • Pucci E, Angeleri F, Borsetti G, Brizioli E, Cartechini E, Giuliani G, Solari A. General practitioners facing dementia: are they fully prepared? Neurol Sci 2003;24:384-389 • Rice G PA, Incorvaia B, Munari L, Ebers G, Polman C, D'Amico R, Filippini G. Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. • Solari A, Motta A, Mendozzi L, Aridon P, et al. The Italian version of the Chicago Multiscale Depression Inventory: translation, adaptation and testing in people with multiple sclerosis. Neurol Sci 2003;24:371-379 • Solari A, Uitdehaag B, Giuliani G, et al. Aminopyridines for symptomatic treatment in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD002818 • Taus C, Giuliani G, Pucci E, D'Amico R, Solari A. Amantadine for fatigue in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD001330 • Testa D, Filippini G. Amyotrophic lateral sclerosis in Olmsted County, Minnesota, 1925 to 1998 (letter). Neurology 2003; 60:1560-1561 • V. Bonito, G. Filippini. Gli strumenti generici di QdV e la versione italiana della SEIQoL-DW. Neurol Sci 2003; 24: S727-S729

52 Capitoli di libri • D'Amico D, Usai S, Solari A, Grazzi L, Leone M, Rigamonti A, Bussone G. Relationship between disability and quality of life in migraine. In: Reducing the burden of headache. Volume 11. J. Olesen, T.J. Steiner, and R. Lipton (eds). Oxford University Press Inc., New York, 2003:75-78 • D'Amico D, Rigamonti A, Solari A, Leone M, Usai S, Grazzi L, Bussone G. Impact of cluster headache on between disability and health-related quality of life. In: Reducing the burden of headache. Volume 11. J. Olesen, T.J. Steiner, and R. Lipton (eds). Oxford University Press Inc., New York, 2003:126-128

RICERCA SCIENTIFICA E RELAZIONI INTERNAZIONALI E NAZIONALI E PROGETTO DISABILITÀ Responsabile: Matilde Leonardi

RICERCA SCIENTIFICA E RELAZIONI INTERNAZIONALI E NAZIONALI. Ricerca internazionale e partecipazione al VI programma Quadro di Ricerca Europea. Il lavoro di coordinamento e di sviluppo di una strategia di Istituto a livello dell’Unione Europea svolto dalla Direzione Scientifica nel 2003 si è caratterizzato dalla partecipazione a diversi meetings proposti dal Ministero della Salute per sviluppare la strategia nazionale di ricerca e dalla creazione di numerosi contatti con diversi uffici a Bruxelles e con l’ufficio internazionale della Regione Lombardia. I risultati positivi ottenuti da diversi ricercatori dell’Istituto hanno consolidato la strategia di creare a livello della Direzione una struttura anche di supporto alla ricerca internazionale. Sono state aperte collaborazioni con agenzie specializzate in gestione di progetti europei e sono state organizzate diverse riunioni in relazione alla partecipazione ai progetti di scambio e formazione di ricercatori nell’ambito dei progetti Marie Curie. Progetto Burden of Brain disease in Europe. La collaborazione con l’European Brain Council, EBC, ha portato la Dr.ssa Leonardi alla organizzazione di una sezione nell’ambito della Conferenza Europea sulle direzioni della ricerca in neuroscienze in Europa, nella quale la Commissione Europea, DG Research, ha presentato a ricercatori provenienti da tutta Europa il lavoro pubblicato da Olesen e Leonardi su Burden of Brain Diseases in Europe. WHO –ICF children and Youth Version. Come co-chair della WHO international group on children and disability, la Dr.ssa Leonardi ha partecipato alla preparazione e definizione della ICF Children and Youth version per la quale il lavoro di field trial internazionale partirà nel 2004 e vedrà l’Istituto tra i centri che partecipano al lavoro di testing e validazione della ICF children, delle ICF children checklists e degli ICF children and disability questionnaire.

Progetto Disabilità. Nell’ambito del progetto Disabilità, il 2003 ha visto il consolidamento e l’ampliamento del lavoro impostato negli anni precedenti dalla Direzione Scientifica ed un rafforzamento della linea di ricerca in questo settore che, grazie alla Classificazione ICF dell’OMS, di cui l’Istituto è promotore tramite la Dr.ssa Leonardi a livello nazionale, sta diventando un settore molto rilevante Consulenza per il Ministero del Lavoro e delle Politiche Sociali. La Dr.ssa Leonardi è stata nominata esperto del Ministero del Lavoro e delle Politiche Sociali in tema di disabilità e in questa veste ha partecipato alla definizione del progetto pilota che il Ministero del Lavoro e delle Politiche Sociali Italiano, accogliendo anche le raccomandazioni della Seconda Conferenza nazionale sulla Disabilità tenutasi a Bari nel febbraio 2003, intende utilizzare la Classificazione Internazionale dell’OMS, l’ICF, nell’ambito delle proprie competenze e dei propri ambiti e per raggiungere questo obiettivo alla Conferenza di Chiusura dell’Anno Europeo, svoltasi a Roma nel dicembre 2003 con rappresentanti di 25 Paesi Europei, ha presentato il “Progetto ICF in Italia: Progetto ICF e Politiche del lavoro”. Il Progetto, affidato per la parte esecutiva dal Ministero a ITALIA LAVORO, in collaborazione con il DIN, prevede la

53 realizzazione di seminari di presentazione del progetto nelle diverse aree del Paese, di corsi di formazione sulla classificazione ICF e sulle possibilità di utilizzo nei contesti lavorativi, nonché corsi di formazione per i formatori. Infine, è prevista una fase di sperimentazione con ICF estesa all'intero processo dell'integrazione lavorativa delle persone con disabilità, da realizzarsi presso i Servizi per l'impiego in alcune province italiane.(www.welfare.gov.it/icf). La Dr.ssa Leonardi è il coordinatore scientifico e WHO liason del progetto ICF in Italia. La Dr.ssa Leonardi è stata nominata membro valutatore della Commissione Ministeriale che ha selezionato 22 progetti di ricerca co-finanziati dalla Commissione Europea e dal Ministero del Welfare per l’Anno Europeo delle Persone con Disabilità 2003. Creazione di Società Scientifica: DIN, Disability Italian Network. Nel 2003 la Dr.ssa Leonardi è tra i soci fondatori del DIN, Disability Italian Network, Associazione non-profit per la formazione, lo sviluppo e la diffusione in Italia della Classificazione Internazionale del Funzionamento, della Disabilità e della Salute (ICF) e degli strumenti ICF dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Il nucleo direttivo del nuovo DIN è composto da esperti che hanno seguito tutto il lavoro di e su l’ICF svolto in Italia a partire dal 1998 e che svolgono attività diverse ma caratterizzate dalla possibilità di sviluppare la “rivoluzione culturale” promossa dall’ICF nel settore della salute e della disabilità. Collaborazione con Associazioni di Pazienti: FIAN, Federazione Italiana Associazioni Neurologiche. Il Progetto Disabilità della direzione Scientifica, Leonardi e Panigada, assieme al Vice Commissario Dr Stefania Bartoccetti, ha attivamente partecipato alla creazione della Federazione Italiana della associazioni Neurologiche, federazione di 21 Associazioni di pazienti per le quali in Besta offre una delle sedi di riunione annuale. La Dr.ssa Leonardi è vicepresidente, Donatella Panigada è Segretaria della FIAN. Nell’ottobre 2003 la FIAN è stata presentata ufficialmente alla SIN, Società di Neurologia, in presenza dei rappresentanti del Ministro della Salute, del Ministro del Welfare e dei presidenti delle Società Scientifiche di neurologia. Partecipazione a progetti di ricerca nazionali. Il Progetto Disabilità del Besta ha vinto un progetto di ricerca del Fondo Sociale Europeo assieme al Politecnico di Milano, alla Nostra Famiglia di Bosisio Parini e al CEFRIEL per valutare la disabilità in pazienti con patologia neurologica per i quali poi vengono ideati strumenti tecnologici software e hardware innovativi. Il lavoro di valutazione e assessment è stato fatto in collaborazione con la Dr.ssa Lucia Morandi, UO Neurologia 4 malattia neuromuscolari e alla UO Neurologia 1, servizio di neuroriabilitazione Barbara Reggiori, resp. Fisioterapisti. Assieme all’ISPESL, al Don Gnocchi e alla Maugeri partecipa ad un progetto di ricerca nazionale su “ Disability management delle patologie neurodegenerative”.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • OMS, Evidence and Information for Policy • Unione Europea, DG Employment and Disability, DG Research • Come coordinatrice internazionale della WHO-ICF children and youth working group, collabora con e coordina centri di ricerca in 35 Paesi • Come membro del European Brain Council collabora con centri di neurologia e neuroscienze in tutta Europa per progetti mirati alla preparazione del 7 programma quadro di ricerca • Come membro del Disability Italian Network collabora con 20 centri di ricerca nazionali

ORGANIZZAZIONE EVENTI Nell’ambito della attività di promozione di una nuova cultura della disabilità, numerose attività informative (congressi, meeting, seminari) sono state organizzate con organizzazioni di pazienti per presentare l’ICF in tutte le Regioni Italiane. Molti corsi erano accreditati ECM. In collaborazione con l’Ospedale S. Andrea, Università La Sapienza di Roma il CNR, la Lega Italiana Cefalalgici, l’Istituto di Ricerche sulla popolazione e le Politiche Sociali la Dr.ssa Leonardi ha organizzato il Corso Nazionale ECM di “Formazione in Medicina Sociale delle Cefalee”(8 crediti)

54 ATTIVITÀ DIDATTICA • Docenze Universitarie Docente a contratto presso l’Università degli studi di Ancona. Scuola di Specializzazione in Medicina Fisica e Riabilitazione. 3 anno. “Metodologie e tecniche di classificazione e valutazione della disabilità” Docente Corso master sui “Disturbi del Movimento” Università Cattolica Sacro Cuore e Istituto Neurologico Besta • Tesi di Specialità AA 2002-2003. Specializzando: Dr Chiara Sconocchia, Università degli Studi di Perugia, Scuola di Specializzazione in Medicina Fisica e Riabilitazione. Tesi “ICF, la classificazione internazionale del funzionamento della disabilità e della salute dell’OMS come strumento per la progettazione architettonica pubblica e privata”. Relatore prof. Pecorelli. Co-relatori Dr Leonardi. Arch. Bucciarelli.

PUBBLICAZIONI 2003 • Leonardi M., ICF: La Classificazione Internazionale del Funzionamento, della Disabilità e della Salute dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Proposte di lavoro e di discussione per l’Italia. Giornale Italiano Di Medicina Riabilitativa, Volume 17, N. 1, Marzo 2003. • Leonardi M., Migraine and Disability: WHO’s work to measure functioning, disability and health and the Global Burden of Diseases Study. J Headache Pain, 4 (S1): S12-S18, 2003. • Martelletti P. Leonardi M. The Global impact of Migraine. J Headache Pain, 4 (S1): S1-S2, 2003. • Martelletti P.(editor) Leonardi M (guest editor) International Forum on Global Impact on Migraine. J Headache Pain, 4 (S1), 2003. • Olesen J, Leonardi M The burden of brain diseases in Europe; Eur J Neurol; 2003; Sep 10(5); 471; 477 • Simeonsson RJ, Leonardi M, Lollar D, Bjorck-Akesson E, Hollenweger J, Martinuzzi A;Applying the International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) to measure childhood disability; Disabil Rehabil; 2003; Jun 3-17 25 (11-12); 602; 610

CLINICAL TRIAL CENTER Responsabile:Guido Storchi

Istituito nel 2001, il Clinical Trial Center è una struttura organizzativa nell’ambito della Direzione Scientifica. Ne è Responsabile il Dott. Guido Storchi, neurologo, in precedenza per molti anni Direttore Medico e della Ricerca Clinica presso diverse Aziende Farmaceutiche multinazionali. Il Centro è punto di riferimento per le Divisioni Cliniche della progettazione, della gestione e del coordinamento delle attività di Sperimentazione Clinica che si svolgono in Istituto. Svolge inoltre funzione di interfaccia nei confronti dell’Industria Farmaceutica. Il Responsabile del Clinical Trial Center interagisce strettamente con il Comitato Etico, di cui svolge funzione di Segreteria Scientifica, e partecipa alle sue riunioni senza diritto di voto, e assicura la funzione di “trial coordination” e data management locale riportando all’Istituto il lavoro del Comitato Etico, dalla pianificazione al reporting degli studi clinici, nel rispetto dei principi stabiliti dalla convenzione di Helsinki e delle GCP (Good Clinical Practice, Buona Pratica Clinica). Dal 2003 inoltre il Dr Storchi è stato nominato Responsabile della Farmacovigilanza dell’Istituto.

ATTIVITÀ SVOLTE E AVVIATE NEL CORSO DEL 2003: • Nel corso del 2003 sono stati reclutati 270 pazienti in 36 studi clinici attivi, con un incremento di circa il 60% rispetto al 2002, nelle seguenti patologie: morbo di Parkinson, demenza in pazienti parkinsoniani, corea di Huntington, atrofia multisistemica, polineuropatia da antiblastici, infusione locoregionale di antiblastici in glomi maligni, radioterapia in glomi e metastasi, prevenzione della neuropatia

55 diabetica, emicrania e cluster headache, sclerosi multipla, epilessia, neuropatia da anticorpi anti-MAG, malattia di Charcot Marie Tooth, adenomi ipofisari. • E’ inoltre stato iniziato, per la prima volta nella storia dell’Istituto, uno studio di fase I di interazione fra due farmaci nella profilassi dell’emicrania, che sarà completato nei primi mesi del 2004. • Aggiornamento delle procedure per la Conduzione delle Sperimentazioni Cliniche per adeguamento alla nuova organizzazione delle attività di Sperimentazione Clinica ed in conseguenza del Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n. 211 di attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione delle buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali per uso clinico; • Realizzazione finale del Database degli Studi Clinici, quale strumento di follow-up del loro andamento e di controllo dell’adempimento, da parte dei Clinici, degli obblighi di reporting nei confronti del Comitato Etico e delle Autorità Regolatorie; • Redazione di reports sull’andamento delle attività di sperimentazione clinica farmacologica per la Direzione dell’Istituto, la Regione Lombardia ed il Ministero della Salute; • Interazione e collaborazione con il Comitato Etico: esame preliminare delle domande di Giudizio di Notorietà e dei protocolli di Sperimentazione Clinica e relativi moduli di consenso informato; riscrittura del suo Statuto e Regolamento per adeguarlo alle normative vigenti ed al recepimento della Direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico; • Follow-up della regolamentazione della Ricerca Clinica; • Elaborazione di un Template di Protocollo Clinico, completo ed in regola con i requirements delle GCP, da usarsi come traccia per la scrittura dei protocolli di Sperimentazione clinica originati all’interno dell’istituto dagli sperimentatori. • Follow-up di delibere e convenzioni relative agli studi clinici sui nuovi farmaci; • In preparazione una griglia di valutazione della congruità dei compensi da parte delle Aziende Farmaceutiche per la conduzione di sperimentazioni cliniche sui nuovi farmaci. • Partecipazione al Gruppo di Studio per la realizzazione di un Database Clinico di Istituto; • Valutazione del mercato della Ricerca Clinica su nuovi farmaci in Italia; • Follow-up dello sviluppo di farmaci di interesse neurologico e sviluppo di contatti con Farmindustria e con numerose Aziende Farmaceutiche

E’ inoltre in corso di valutazione la possibilità di realizzare una “Site Management Organization” per l’Istituto, anche istruendo infermieri Professionali al ruolo di “Study Nurse” ed in collaborazione con una CRO esterna.

BIBLIOTECA SCIENTIFICA Responsabile:Saba Motta

ELENCO ATTIVITÀ • Acquisti, catalogazione, conservazione del patrimonio documentario, ricerche bibliografiche online, corsi internet e banche dati. Saba Motta, [email protected] .

• Gestione document delivery, trasmissione e archiviazione dati, ricerca informazioni bibliografica in cataloghi elettronici, assistenza al pubblico. Alessandra Atterrato, Assistente bibliotecaria.

• Gestione periodici, collocazione fascicoli, rilegatura, reclami, assistenza al pubblico Rosalind Hendricks, Assistente Bibliotecaria.

56 ATTIVITÀ La Biblioteca dell'Istituto, dotata di un patrimonio librario considerevole, è specializzata nel campo delle neuroscienze ed adempie le esigenze di studio ed aggiornamento di medici, ricercatori, studenti, sia interni che esterni. Nell’ambito dello sviluppo dei processi d’integrazione e condivisione delle risorse documentarie, la Biblioteca partecipa ad importanti progetti regionali e nazionali. Dal 1994 la Biblioteca è Polo erogatore e tra i fondatori del Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo (SBBL), progetto finanziato dalla Regione Lombardia con l’obiettivo di realizzare una biblioteca virtuale per la sanità, raggiungibile e fruibile da tutti i professionisti della regione attraverso Internet. Offre la condivisione on line a 6300 riviste e nove banche dati bibliografiche che coprono tutti i settori della medicina, da quello scientifico a quello economico manageriale. E` un Sistema fra i più avanzati a livello internazionale per la distribuzione dell’informazione biomedica, la formazione e la produzione di conoscenze. Nel 2003, in seguito alla riunione svoltasi all’inizio anno presso il Ministero della Salute, alla quale erano invitati tutti i Direttori Scientifici ed i Responsabili delle biblioteche degli IRCCS nonché quelli dell’Istituto Superiore di Sanità, degli Istituti Zooprofilattici e dell’ISPESL, è emerso l’interesse generale alla realizzazione di una rete collaborativa tra le Biblioteche di questi Enti. In quell’occasione è stato costituito un Gruppo di Lavoro formato da esperti con il compito di analizzare e studiare la formulazione di un progetto esecutivo. Da fine anno BIBLIOSAN (Progettazione ed implementazione operativa del Sistema Bibliotecario degli Enti di Ricerca Biomedici Italiani) è un progetto biennale di ricerca finalizzata del Ministero della Salute. La Biblioteca partecipa come Unità Operativa, con funzioni propositive e di coordinamento nei confronti di tutte le biblioteche partecipanti. Il progetto permetterà la riorganizzazione e razionalizzazione dei servizi bibliotecari, attraverso la condivisione e l’interscambio di documenti via rete (web) e l’acquisto consortile di risorse elettroniche. Natura e compito della Biblioteca Scientifica è quello di favorire il recupero dell’informazione biomedica e l’accesso al patrimonio documentario, con l’obiettivo di offrire supporto alle attività più importanti dell’Istituto, la clinica e la ricerca. A tal fine la Biblioteca nel corso del 2003 ha svolto le seguenti attività: • Acquisire, catalogare e conservare le collezioni monografiche e periodiche su supporti cartacei ed elettronici. L’incremento delle collezioni bibliografiche avviene attraverso abbonamenti, acquisti, donazioni e attività consortili con SBBL, queste ultime soprattutto per la consultazione a circa 2500 riviste online a testo completo. La consistenza più importante è data dai periodici, 450 testate di cui 240 attive, per la maggior parte internazionali e indicizzate; le monografie sono più di 2700. • Assicurare l’accesso alle collezioni della biblioteca attraverso il Catalogo elettronico e cartaceo. Il Catalogo dei Periodici è disponibile nella pagina Web della Biblioteca (http://www.istituto-besta.it/biblioteca.htm). La Biblioteca partecipa al Catalogo Collettivo dei Periodici SBBL (http://www.sbbl.it/) e alla gestione online del Catalogo Nazionale dei Periodici(ACNP) • Assicurare l’accesso all’informazione sia a livello nazionale che internazionale, attraverso uno scambio di documenti con altre biblioteche. Il servizio di Document Delivery, completamente automatizzato e gestito in Internet, ha il compito di recuperare e trasmettere il documento, attraverso uno scambio interbibliotecario. La Biblioteca eroga il servizio avvalendosi dei rapporti di reciprocità e cooperazione instaurati con altre biblioteche, in particolare con SBBL (Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo) http://www.sbbl..it e dall’inizio del 2003 aderisce come struttura fornitrice di servizi di document delivery attraverso il sistema NILDE (Network Interlibrary Document Exchange) http://nilde.bo.cnr.it Nel 2003 la Biblioteca ha inviato circa 3800 articoli a biblioteche locali e nazionali contro poco meno di 774 richiesti ad altri centri di documentazione. Inoltre sono state effettuate da utenti esterni più di 6500 fotocopie da testi, periodici e riviste scientifiche della Biblioteca. Ciò dimostra l’interesse che riveste il suo patrimonio nei confronti dell’esterno e il persistere della posizione di creditrice in questo settore. • Assistere e guidare gli utenti al recupero delle informazioni bibliografiche nei diversi percorsi di ricerca attraverso l’uso di Banche Dati. Il Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo (SBBL) mette a disposizione delle Biblioteche convenzionate e

57 del personale interno dell’Istituto, alcune fra le banche dati più importanti a livello internazionale: Medline, Cancerlit, Healthstar, Embase, Cochrane Library, Cinahl. Per la valutazione dei prodotti della ricerca attraverso un’analisi biometrica (impact factor), il ricercatore dispone di un’altra banca dati, Journal Citation Report. • Formare ed aggiornare gli utenti all’uso delle risorse informative biomediche. Periodicamente vengono organizzati incontri di aggiornamento con l’utenza sull’uso delle banche dati e sui servizi offerti dalla Biblioteca. L’obiettivo è di fornire gli strumenti per svolgere una ricerca autonoma ed educare gli utenti al migliore utilizzo delle risorse bibliografiche disponibili sui vari supporti (cartaceo, CD-Rom e on-line) e al reperimento dell’informazione biomedica presente in Internet (cataloghi, banche dati, riviste elettroniche, repertori, linee guida, etc.) Il Responsabile della Biblioteca inoltre svolge un costante addestramento al personale bibliotecario, con percorsi formativi atti al trasferimento delle conoscenze e dell’esperienze professionali maturate.

58 c Comitato Etico COMITATO ETICO DELL’ISTITUTO NAZIONALE NEUROLOGICO “CARLO BESTA”

Il Comitato Etico dell’Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, insediato nel gennaio 1997, è un organismo indipendente composto secondo criteri di interdisciplinarietà, organo di consultazione e di riferimento per ogni problema di natura etica che si possa presentare in Istituto nell’ambito della Pratica Clinica e della Ricerca Biomedica. In particolare esprime pareri in merito alla valutazione degli aspetti scientifici, metodologici ed etici delle Sperimentazioni Cliniche, esprime i giudizi di notorietà dei farmaci ed approva i Protocolli. Il Comitato Etico fa parte del Coordinamento dei Comitati di Bioetica.

La composizione ed il Regolamento del Comitato Etico sono adeguati ai dettami del D. M. 18 marzo 1998 “Linee Guida di riferimento per l’Istituzione ed il funzionamento dei Comitati Etici”. Con l’eccezione dei membri “ex officio” (Direttore Scientifico, Direttore Sanitario, Farmacista Ospedaliero) tutti i membri sono figure esterne all’Istituto.

COMPONENTI DEL COMITATO ETICO I membri del Comitato Etico dell’Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” sono individuati in modo da garantire le qualifiche e l’esperienza necessarie a valutare gli aspetti etici e scientifico/metodologici degli studi proposti.

• Prof. Eugenio Müller, Presidente Professore Ordinario di Farmacologia, Università degli Studi di Milano •Dott.ssa Irene Floriani, Vice-Presidente Ricercatrice, Laboratorio di Ricerca Clinica in Oncologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano • Dott. Ettore Beghi, Capo Unità Malattie Neurologiche del Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano • Dott. Vittorio Crespi, Primario U.O. Neurologia, Ospedale di Vimercate (Milano) Presidente del Comitato Bioetica dell’Ospedale San Gerardo, Monza Responsabile Gruppo Bioetica , Società Italiana di Neurologia • I.I.D. Giuseppe De Luca, Capo Servizi Sanitari Ausiliari, Ospedale di Lodi • Prof. Antonio Farneti, Ordinario di Medicina Legale Direttore dell’Istituto di Medicina Legale e delle Assicurazioni,Università degli Studi di Milano • Prof. Valerio Pocar, Docente di Sociologia del Diritto, Università degli Studi di Milano “Bicocca” • Dott. Guido Minghetti, Presidente dell’Associazione Tumori Cerebrali, Dipendente Banca Intesa (Divisione Corporate),Milano • Prof. Ferdinando Cornelio*, Direttore Scientifico, Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano • Dott. Marco Triulzi*, Direttore Sanitario Aziendale, Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano • Dott. Dario Cerri*, Consulente Farmacista, Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano

Il Comitato Etico si avvale del supporto dell’Ufficio di Segreteria, nominato dall’organo di amministrazione dell’Istituto (Commissario Straordinario), composto

60 da personale dipendente. Le funzioni di segretario verbalizzante sono esercitate da un funzionario della Segreteria Generale dell’Istituto (Dott. Angelo Carnelli). Il Comitato Etico si avvale del supporto del Clinical Trial Center dell’Istituto (Direzione Scientifica) per un esame preliminare delle domande di giudizio di notorietà, dei protocolli di studio e dei documenti correlati (documentazione presentata a sostegno della domanda di giudizio di notorietà, moduli di consenso informato, fogli informativi per il paziente), per valutazione di conformità alle normative e leggi vigenti in materia di Sperimentazione Clinica ed alle norme di Good Clinical Practice. Il Responsabile del Clinical Trial Center (Dott. Guido Storchi) partecipa alle riunioni del Comitato Etico senza diritto di voto. Il Comitato Etico interagisce in modo attivo e propositivo con i Ricercatori che sottopongono alla sua approvazione protocolli di ricerca ed i relativi moduli di consenso informato allo scopo di migliorarne la formulazione, gli aspetti etici e la rispondenza alle normative vigenti in materia di Sperimentazione Clinica. Alle riunioni del Comitato Etico può partecipare su chiamata, senza diritto di voto, per fornire eventuali chiarimenti, il proponente della ricerca.

Nel corso del 2003 il Comitato si è riunito in 9 sedute. Dei 30 protocolli sottoposti alla sua approvazione 29 sono stati approvati, 1 è stato respinto. Ha espresso 6 Giudizi di Notorietà.

61 sDirezione Sanitaria DIREZIONE SANITARIA Direttore:Marco Triulzi

DIRETTORE SANITARIO: MARCO TRIULZI Marco Triulzi si è laureato in Medicina e Chirurgia all’Università di Pavia a pieni voti, è specializzato in Igiene e Medicina Preventiva e in Medicina Legale e delle Assicurazioni Sociali all’Università di Milano. Ha ottenuto l’abilitazione nazionale alla direzione ospedaliera e ha superato con alto merito il Corso di Formazione Manageriale per Direttore Sanitario di Azienda Ospedaliera. Dal 1977 è in servizio nelle direzioni sanitarie di aziende ospedaliere della Lombardia e in IRCCS, in particolare nell’Ospedale Maggiore di Milano e dal 1° settembre 2001 all’Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta. E` stato Presidente della sezione regionale della Associazione nazionale dei medici delle direzioni ospedaliere (ANMDO) e dall’ottobre 2001 è componente dell’Ufficio di coordinamento nazionale dei direttori sanitari degli IRCCS. Ha svolto diverse docenze alla Facoltà di Medicina dell’’Università degli Studi di Milano. E’ Autore di numerose pubblicazioni scientifiche e relazioni in tema di Igiene , Sicurezza e Organizzazione dei servizi sanitari e ospedalieri.

DIRIGENTE MEDICO DI PRESIDIO: ALBERTO MASPERO Alberto Maspero si laurea in Medicina e Chirurgia presso l’Università Statale di Milano nell’anno 1974-75 con 110 e lode. Specialità in Medicina del Lavoro e Specialità in Igiene e Medicina Preveniva. Medico del lavoro dal 1976 al 1981. Responsabile del Servizio di Igiene Pubblica e Ambientale e di Tutela della Salute nel Luoghi di Lavoro dal 1981 al 1988 presso la USSL 12 di Cantù dal 1988 al 1994 presso la USSL 10 di Olgiate Comasco. Nel 1992- 93 comando presso il Servizio di Epidemiologia dell’Assessorato Regionale alla Sanità della Regione Lombardia nell’ambito del progetto per l’esame e la riorganizzazione dei flussi informativi sull’attività sanitaria. Coordinatore Sanitario della USSL 10 di Olgiate Comasco (Co) dal gennaio al dicembre 1994. Direttore Sanitario dell’Azienda ASL 33 di Rho (150.000 abitanti e due presidi ospedalieri con 500 p.l.) dal 1995 al 1997. In questo triennio oltre a predisporre il piano di organizzazione aziendale ed del piano strategico ed a riorganizzazione i presidi su base dipartimentale, si è anche avviato il processo di certificazione ISO 9000 per il laboratorio di analisi ed il centro trasfusionale. Nel 1998-1999 coordina, in qualità di consulente dell’Istituto di Economia Sanitaria di Milano, la stesura del piano di organizzazione dell’Azienda ospedaliera “Ospedale di Niguarda Cà Granda”, ed il progetto sull’analisi dell’attività di ricovero per i residenti nella ASL di Milano, analisi finalizzata a supportare la contrattazione con le singole aziende ospedaliere ed a predisporre i controlli sulla corretta codifica delle diagnosi di dimissione ospedaliera. Direttore Sanitario dell’Istituto Neurologico Besta di Milano dal luglio 1999 al 2001 e Dirigente Medico di Presidio sino al novembre 2003.

63 DIRIGENTE MEDICO DI PRESIDIO:CESARE CANDELA Cesare Candela si è Laureato in Medicina e Chirurgia all’ Università degli Studi di Milano e specializzazione in Igiene e Medicina Preventiva all’Università degli Studi di Pavia. Dagli anni 90 ha prestato la propria attività presso le direzioni sanitarie prima all'I.R.C.C.S. Ospedale San Raffaele di Milano e poi agli Istituti Clinici di Perfezionamento. Dal novembre 2003 è dirigente medico di presidio all’Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta”. I suoi ambiti di ricerca e di attività sono orientati alla programmazione e gestione delle attività sanitarie e dei conseguenti flussi di produzione, al controllo di gestione e al Sistema Qualità, con particolare competenza per il sistema di accreditamento all’eccellenza internazionale di Joint Commission International. Ha svolto inoltre esperienza internazionale come consulente per l ‘Organizzazione non governativa A.I.S.P.O. nel progetto internazionale in Palestina, in collaborazione con il Servizio Sanitario Palestinese e l’UNICEF. E` autore di pubblicazioni su argomenti inerenti l’area di management sanitario tra cui: igiene, organizzazione, qualità e accreditamento e technology assessment.

RIFERIMENTI GENERALI UFFICI DI STAFF • Segreteria: • Servizio Infermieristico aperta al pubblico dal lunedì al venerdì dalle ore 9.00 • Servizio di Farmacia Interna alle 13.00 e dalle ore 14.00 alle 17.00 • Centro Unico di Prenotazione, tel. 02 2394 287 • Archivio Cartelle Cliniche fax 02 2665405 • Servizio di Medicina preventiva [email protected] • Servizio di assistenza sociale • Segreteria di direzione: • Servizio di assistenza religiosa Sonia Fraccari • Supporto alle attività ambulatoriali Daniela Vicini

SERVIZIO INFERMIERISTICO Responsabile:Giacomina Clara Moreschi

Il Servizio infermieristico si articola in diversi livelli di funzioni e responsabilità di tipo decisionale, operativo e informativo. E` una struttura dotata di autonomia operativa, posta alle dirette dipendenze della Direzione Sanitaria. Finalità e obiettivi generali sono: • fornire un’assistenza infermieristica di qualità e adeguata alla globalità dei bisogni dei pazienti; • organizzare ed ottimizzare l’impiego del personale infermieristico e contribuire alla progettazione dei nuovi modelli organizzativi basati sui bisogni dei pazienti, con intenti di qualità, di economicità e di coerenza con gli obiettivi dell’ente; • concorrere alla programmazione, per quanto di competenza nei tre ambiti, degli obiettivi aziendali e contribuire al loro raggiungimento attraverso il razionale uso delle risorse disponibili e la conseguente assegnazione del personale alle unità operative e ai servizi; • promuovere, per la parte di competenza, la collaborazione tra le varie professionalità mediche, tecniche, riabilitative e sociali presenti nella struttura;

64 • collaborare con gli organismi di tutela dei diritti dei cittadini e con le associazioni di volontariato allo scopo di migliorare la qualità del soggiorno dei pazienti/utenti nell’ospedale; • concorrere a fornire un’assistenza alberghiera coerente con i bisogni dei pazienti e con gli obiettivi del servizio.

RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 336 • Anna Francesca Floris fax 02 2665405 • Renzo Milanesi [email protected] • Lucio Panzica • Achille Berardi

SERVIZIO DI FARMACIA INTERNA Responsabile:Dario Cerri

RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 341 • Angela Baraccani fax 02 2665405 • Gabriella Lodigiano [email protected]

CENTRO UNICO DI PRENOTAZIONE Responsabile:Francesco Bernasconi

Si occupa della prenotazione diretta e telefonica delle prestazioni sanitarie e dei ricoveri, della gestione amministrativa, economica e statistica delle prestazioni ambulatoriali e dell’accettazione amministrativa (accoglienza e gestione amministrativa dei ricoveri ospedalieri).

RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 70631911 • Cristina Favoriti [email protected] • Sara Bellotti • Angela Catanzaro • Marina Guardafreni • Manuela Matarrese • Manuela Pessina • Manuela Rosiglioni • Angelo Tarascio

ARCHIVIO CARTELLE CLINICHE

Si occupa della raccolta, archiviazione e rilascio delle cartelle cliniche e della documentazione sanitaria.

RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 332 • Giovanni Meneghello fax 02 70638217 • Silvana Sarcina [email protected] • Giuseppe Beneduci • Elsa Capella

65 SERVIZIO DI MEDICINA PREVENTIVA

Si occupa del coordinamento delle attività di medicina preventiva nell’ambito dell’Istituto in collaborazione con il servizio, di staff, Prevenzione e Protezione e del supporto all’attività di sorveglianza sanitaria svolta dal “medico competente”.

RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 239 • Fabrizio Scafa fax 02 2665405 • Stefano Basilico [email protected] • Grazia Ricci • Teresa Longo • Flavio Arienti

SERVIZIO DI ASSISTENZA SOCIALE

Si occupa dell’ informazione e assistenza nei trasferimenti e dimissioni socialmente protette e nelle pratiche speciali di interesse sociale-amministrativo e del rapporto con istituzioni e associazioni di volontariato assistenziale e sociale.

RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 390 • Patrizia Vittoria Luna. fax 02 2665405 [email protected]

SERVIZIO DI ASSISTENZA RELIGIOSA

Si occupa dell’ assistenza diretta di ministri del culto cattolico e, a richiesta speciale, di altre religioni.

RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 287 • Suor Adriana Nardin fax 02 2665405 [email protected]

ATTIVITÀ DELLA DIREZIONE SANITARIA NELL’ANNO 2003

Nel corso dell’anno la Direzione Sanitaria si è impegnata, oltreché nelle attività e servizi correnti, in speciali iniziative, in particolare:

• la collaborazione alla predisposizione del progetto preliminare e agli altri adempimenti per la realizzazione della nuova sede dell’Istituto, nell’area Milano – Bicocca; • l’avviamento e lo sviluppo del Progetto, approvato dalla Regione, per assicurare continuità assistenziale ai pazienti con patologia tumorale del Sistema nervoso centrale, in cura all’Istituto Nazionale Neurologico Besta, con la collaborazione dell’Associazione CasAmica; • la predisposizione e l’avviamento di un servizio di day hospital centralizzato per adulti, in apposita sede realizzata mediante ristrutturazione di locali interni

66 all’Istituto; • la definizione della riorganizzazione delle competenze e attività infermieristiche tecniche sanitarie e ausiliare in un unico Servizio Infermieristico, tecnico sanitario, riabilitativo ed ausiliario (S.I.T.R.A.); • il concorso alla definizione di un progetto sperimentale, approvato dalla Amministrazione Regionale e dal Ministero della Salute, per “la presa in carico del paziente affetto da ictus: definizione, organizzazione e gestione del percorso ottimale diagnostico, terapeutico e riabilitativo”; • la progettazione e l’istituzione sperimentale di una Unità funzionale per lo studio e la cura delle malattie cerebrovascolari; • la progettazione di un Dipartimento funzionale tra quattro IRCCS e la Direzione Generale Sanità della Regione Lombardia, volto a sperimentare il modello predetto di organizzazione e di gestione della presa in carico del paziente affetto da ictus e del percorso ottimale diagnostico, terapeutico e riabilitativo; • la riorganizzazione dell’area complessiva di degenza neurologica per adulti, in base alle disposizioni dell’Ufficio di Direzione; • il concorso alla definizione e attuazione sia della ristrutturazione delle sedi che della riorganizzazione delle attività di: Farmacia interna, Ambulatorio Centrale, Archivio Sanitario, Laboratorio di Analisi Cliniche, Camere mortuarie; • il concorso alla predisposizione dell’istanza di rinnovo del riconoscimento del carattere scientifico dell’Istituto. Nel corso dell’anno, tra i tanti eventi formativi di varia importanza attuati dall’Istituto, sono stati progettati e realizzati in sede, anche in più edizioni, a cura anzitutto della direzione del Servizio Infermieristico, i seguenti corsi per il personale infermieristico e del comparto:

• il Management dell’Azienda Sanitaria; • Informatica per il personale sanitario; • Il paziente neurochirurgico: diagnosi, trattamento e assistenza; • Il malato neurologico. Le specificità del trattamento clinico ed assistenziale di alcune principali malattie neurologiche; • Il paziente cerebrovascolare: diagnosi, trattamento e assistenza.

67 a Direzione Amministrativa DIREZIONE AMMINISTRATIVA Roberto Pinardi Direttore Amministrativo

ROBERTO PINARDI Roberto Pinardi si è laureato in Giurisprudenza presso l’Università degli Studi di Milano nel 1980 e ha conseguito la specializzazione in management sanitario presso l’Università “L. Bocconi”. Nel 1979 diventa funzionario regionale e dal 1992 fino al 1997 è Direttore Amministrativo dell’ospedale “V.Buzzi” di Milano. In ambito USSL ha assunto incarichi di governo e di gestione per l’assetto organizzativo e la contrattazione con funzioni vicarie al Commissario Straordinario. Dal 1998 al 2001 è Dirigente Amministrativo per la A.O. Istituti Clinici di Perfezionamento. Dal 2001 ad oggi è Direttore Amministrativo Aziendale dell’istituto Nazionale Neurologico “C.Besta” di Milano, con compiti di programmazione strategica e di indirizzo delle attività dell’Istituto con particolare responsabilità nella gestione economica e finanziaria e di revisione dei processi organizzativi. E` componente della Segreteria Tecnica per la redazione dell’Accordo di Programma del nuovo Istituto Besta E` autore di articoli di interesse giuridico pubblicati su riviste specializzate

RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 310 • Gilda Nuzzolo, coordinatore fax 02 2394531 • Alessandra Marasca [email protected] • Susanna Salvadeo • Paola De Vizzi Direttori di U.O. Responsabili di Ufficio Ufficio Affari Generali e Legali U.O. Provveditorato-Economato U.O. Risorse Umane U.O. Funzioni tecniche U.O. Economico-Finanziario U.O. Segreteria Generale

PROVVEDITORATO- ECONOMATO Direttore:Piergiorgio Berni

Il Provveditorato supporta la Direzione Amministrativa nella individuazione delle Aziende fornitrici dell’Istituto. Ha la responsabilità della valutazione tecnica ed economica degli acquisti e la responsabilità organizzativa delle gare e degli appalti. Gestisce l’Albo fornitori e garantisce l’organizzazione dei servizi interni.

69 RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 323 • Segreteria: Raffaella Staropoli fax 02 2394459 • Ufficio ordini: Sebastiano Nastasi, Patrizia Rossoni, [email protected] Maria Pia Voza,Tina Giacchi • Gestione Fatture: Simona Invernizzi, Lisa Cargniello, Elisa Benzoni •Gestione Albo fornitori: Patrizia Molaschi • Ufficio Gare: Franco Mauro, Anna Ettini, Daniele Perobelli • Ufficio Economato, Vittorio Cucchi, Teresa Perriello

AFFARI GENERALI E LEGALI Responsabile:Sandra Bazzoni

La Struttura svolge attività di consulenza e di supporto operativo alla Direzione Amministrativa. Gestisce il contenzioso legale e cura la predisposizione di convenzioni, tirocini formativi e protocolli per la ricerca finalizzata. Ha la gestione delle polizze assicurative e delle istruttorie per il diritto di accesso alla documentazione (ex L.241/90). Redige i regolamenti e coordina la formazione e l’ informazione legislativa per l’intera organizzazione. Gestisce il Protocollo.

RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 311 • Area legale: Angelo Carnelli fax 02 70638217 • Convenzioni: Maria Teresa Pisani, Tina Sangermano [email protected] • Protocollo: Savina Zecchini • Fattorini e autisti: Vincenzo De Santis, Salvatore Lic

ECONOMICO FINANZIARIA Direttore: Savino Lorusso

La Unità Operativa si occupa prevalentemente della gestione di tutti i flussi finanziari dell’Istituto, di entrata e di uscita, e attraverso la contabilità economico-patrimoniale provvede alla stesura dei bilanci d’esercizio, preventivi e consuntivi, trasmettendo ulteriori report nel corso dell’anno sia alla Regione che ai Ministeri. Provvede alla contabilizzazione di tutta l’attività di ricerca sia corrente che finalizzata, agli adempimenti fiscali e ai relativi versamenti periodici, contabilizza tutta l’Attività Libero Professionale. STAFF RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria e gestione Attività di ricerca: tel. 02 2394 320 Cinzia Gervasi fax 02 2394 527 Rosario Aliberti [email protected] • Settore Fornitori e Consulenze: Luca Galimberti Stefano Dones • Gestione delle Entrate e Libera Professione: Elena Sedoni Ersilia Lombardo • Gestione di Tesoreria Sperimentazioni e Patrimonio: Anna Peluzzi

70 FUNZIONI TECNICHE Direttore:Giampaolo Porta

La Unità Operativa si occupa della gestione e manutenzione ordinaria e straordinaria della struttura e delle apparecchiature dell’Istituto. Vigila sugli aspetti della sicurezza nel rispetto delle regole normative, controlla le apparecchiature e programma gli interventi tecnici e di fornitura.

RIFERIMENTI GENERALI tel. 02 2394 325 STAFF fax 02 2394 359 • Vincenzo Moretti, [email protected] • Claudio Di Lallo, • Franca Lorenzi, • Sandro Naso, • Ivano Pezzera, • Gaetano Castelli, • Danilo la Fauci, • Giuseppe Lombardi, • Luigi Nardella, • Fabio Formenti, • Angelo Garozzo, • Simona Rabotti

RISORSE UMANE Direttore:Marco Losi

Rientrano nelle funzioni dell’UO l’istruttoria dei provvedimenti della Direzione generale o l’adozione di determinazioni del Direttore Risorse Umane, relativi ai concorsi, e altri rapporti di lavoro e borse di studio, ai trasferimenti e alla mobilità, alle procedure di valutazione, alla progressione di carriera, ai procedimenti disciplinari, al riconoscimento di permessi e aspettative, al trattamento economico fisso e all’applicazione dei sistemi incentivanti, alla cessazione dei rapporti di lavoro e alla gestione del contenzioso del lavoro. Fornisce supporto di staff alla Direzione Generale per le relazioni sindacali e la contrattazione collettiva integrativa aziendale e per altre funzioni di gestione strategica del personale.

RIFERIMENTI GENERALI STAFF tel. 02 2394 261 • Segreteria: fax 02 2394 533 Daniela Sfameni, [email protected] Sabrina Carrirolo, Barbara Lullia • Settore giuridico: Rossella Messe • Gestione presenze: Flora Mancini, Nadia Bonazzi • Settore stipendi e previdenza: Alessandra Grandi, Concetta Trappa, Maria Luisa Cappello, Anna Maria Casulli • Borse di studio, contratti e concorsi: Loredana Cacudi, Cristiana Gatti

ATTIVITÀ DI RICERCA E stato intrapreso uno studio sperimentale di individuazione di popolazioni e famiglie professionali finalizzato ad una classificazione del personale dell’Istituto, autonoma ed originale, con l’obiettivo di definire, potendo disporre di elementi nuovi di focalizzazione del ruolo, un percorso di formazione e fattori di valutazione. E` in corso

71 anche un progetto di ricerca relativo all’applicabilità di contratti di lavoro alternativi. Con il progetto di ricerca ci si pone l’obiettivo di analizzare le varie tipologie contrattuali recentemente modificate ed ampliate con la legge Biagi verificandone la loro applicabilità, sia da un punto di vista giuridico che di convenienza e di opportunità, agli IRCCS.

72 d Dipartimento di Cliniche Neuroscienze DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE CLINICHE Direttore:Giuliano Avanzini

DEPARTMENT OF CLINICAL NEUROSCIENCE Director:Giuliano Avanzini

Lo sviluppo della neurobiologia ha messo a disposizione The development of neurobiology brought new methods della Neurologia nuove metodiche, che hanno to Neurology, that significantly changed the approach to significativamente mutato l’approccio alla diagnostica e diagnosis and treatment of neurological diseases. For this alla terapia delle malattie neurologiche. Ciò richiede da reason the neurologist has to make a constant effort of parte del neurologo uno sforzo costante di scientific examination to reach a good application of new approfondimento scientifico, teso al buon uso delle resources and to set up innovative methods generating a nuove risorse esistenti e alla messa a punto di metodiche new neurological culture. The term Clinical innovative generando una nuova cultura neurologica. Il Neuroscience is meant to emphasize these characteristics termine Neuroscienze Cliniche vuole appunto of modern neurology. This evolution inevitably involves sottolineare questi caratteri della neurologia moderna. the necessity of concentrating professional and scientific Questa evoluzione si accompagna inevitabilmente alla commitment to specific neurological fields, leading to a necessità di concentrare l’impegno professionale e risk of subdivision in subgroups. The departmental scientifico su specifici campi della neurologia, con il structure avoids this kind of risk supporting the rischio di una sua settorializzazione in sottospecialità. La integration of specific knowledge for a complete struttura dipartimentale evita questo rischio favorendo approach to diagnostic and therapeutic neurological l’integrazione di saperi specifici per un approccio incisivo problems. e completo ai problemi diagnostici e terapeutici della neurologia. The Department of Clinical Neuroscience of the Istituto “C. Besta” includes 11 Complex Organizational Il dipartimento di Neuroscienze Cliniche dell’Istituto Structures and 4 Simple Organizational Structures and 2 Besta comprende 11 Strutture Organizzative Complesse Dipartimental Organizational Structures, each of them is e 4 Strutture Organizzative Semplici e 2 Strutture characterized by a specific interest in a particular Organizzative Dipartimentali, caratterizzate ciascuna da discipline or pathology. specificità di interessi disciplinari e di patologia. The health-care activity is carried on through Strutture organizzative complesse hospitalization – with 130 beds – thanks to an ambulatory of general neurology and to different special • U.O. Neurologia I: Disturbi del movimento ambulatories, each one of them concerning a specific Direttore Alberto Albanese pathology. Moreover, the Divisions comprehend • U.O. Neurologia II : Neurooncologia diagnostic and research laboratories oriented in Direttore Amerigo Boiardi accordance with the specific discipline of each division. • U.O. Neurologia III : Cefalee e malattie cerebrovascolariDirettore Gennaro Bussone The Department is an important point of reference for: • U.O. Neurologia IV: Malattie neuromuscolari •Movement Disorders. Medical and surgical therapeutic Incaricato Renato Mantegazza protocols have been developed – in collaboration with • U.O. Neurologia V: Neuropatologia the Department of Neurosurgery – both for dystonic Incaricato Fabrizio Tagliavini syndromes (Division of Child Neuropsychiatry), for • U.O. Neurologia VI: Neurofisiopatologia Parkinson’s disease and for Huntington’s Chorea). Direttore Giuliano Avanzini •Neurodegenerative Diseases. For their diagnosis there • U.O. Neuropsichiatria Infantile are more advanced methods. The groups interested in Direttore Lucia Angelini this field contributed in an important way to the • U.O. Neurologia dello Sviluppo knowledge of their aetiology and pathogenesis, Direttore Dott.ssa Daria Riva especially for Alzheimer’s disease, Creutzfeld-Jakob

74 • U.O. Radioterapia disease and heredo-ataxias. Direttore Dott.ssa Laura Fariselli •Neuro-oncology. The team of the Division of Neurology II – in collaboration with the Division of Strutture organizzative dipartimentali: Radiotherapy – is involved in non-surgical therapy of • Neurobiologia e terapie neuroriparative / U.F. Studio e many patients affected by tumors of the nervous cura patologia cerebrovascolare: system, representing the most important regional Responsabile E. Parati centre for this kind of pathology. • S.O. Immunologia e patologia muscolare: •Epilepsy. Our Institute coordinates the network of the Responsabile R. Mantegazza regional centres for epilepsy (Epinetwork) and is the seat of the regional database. It grants the assistance of Strutture organizzative semplici: many patients, both children and adults, thanks to • Epilettologia: advanced neurophysiological, diagnostic and research Responsabile S. Franceschetti structures. • Informatica delle risorse tecnologiche e scientifiche: •Headache and Cerebrovascular Diseases. The Responsabile F. Panzica Headache Centre carries on a diagnostic and • Sclerosi multipla: therapeutic activity both for inpatients and outpatients Responsabile C. Milanese following therapeutic, pharmacological and/or • Neuroradiologia intervenzionale: behavioural protocols to which it gave a very important Responsabile E. Ciceri contribution. The project of collaboration with the Istituto Monzino – currently under development – L’attività assistenziale si svolge in regime di ricovero su offers a new input for the diagnosis and treatment of 130 letti distribuiti in rapporto alle esigenze e in regime cerebrovascular diseases. ambulatoriale attraverso un ambulatorio di neurologia •Disimmune Diseases. The diagnosis and therapy of generale e vari ambulatori speciali dedicati a specifiche this group of diseases, such as multiple sclerosis, patologie. Le U.O. dispongono inoltre di laboratori Guilleme-Barrè disease, myasthenia and other rarer orientati alla diagnostica e alla ricerca secondo gli diseases (as for example Rasmussen’s encephalopathy), specifici orientamenti disciplinari della U.O. di are supported by advanced laboratories and innovative appartenenza. therapies, such as hemapheresis. •Neuromuscular Diseases. Our Institute is an Il dipartimento è riferimento importante per: important centre for the treatment of myopathy and of •Disordini del movimento. Sono stati sviluppati genetic and acquired peripheral neuropathy. Their protocolli di terapia medica e chirurgica (in diagnosis is supported by neuropathological, collaborazione col dipartimento di Neurochirurgia) sia neurophysiological, biochemical and biomolecular per le sindromi distoniche (U.O. neuropsichiatria methods following protocols to which the groups of the infantile), sia per la malattia di Parkinson sia per la Institute gave an important contribution. Chorea di Huntington. •Malattie neurodegenerative. Per la loro diagnostica A crucial aspect of the departmental activity is sono disponibili le metodiche più avanzate. I gruppi represented by the importance of collaboration that interessati hanno contribuito in maniera importante allows a multi-disciplinary approach to neurological alla conoscenza della loro eziologia e patogenesi, specie pathology. A great contribution derives from the per quanto riguarda le malattie di Alzheimer e di diagnostic structures (especially from Neuroradiology, Creutzfeld-Jakob e le eredoatassie. Neurophysiology, Neuropsychology and Clinical •Neurooncologia. L’equipe della U.O. Neurologia II in Neurobiology) and from rehabilitation, that is already collaborazione con la U.O. di Radioterapia gestisce la well developed for children in the Division of terapia non chirurgica di una grande popolazione di Developmental Neurology, and is now involved in a pazienti con tumori del sistema nervoso, project of improvement for adult neurological patients. rappresentando per questa patologia il più importante presidio regionale. •Epilessia. L’Istituto coordina la rete dei centri regionali per l’epilessia (Epinetwork) ed è sede della banca dati regionale. Assicura l’assistenza ad una ampia popolazione di pazienti sia di età infantile che adulta, giovandosi di strutture neurofisiologiche avanzate, diagnostiche e di ricerca. • Cefalee e malattie cerbrovascolari. Il centro per le cefalee svolge attività diagnostica e terapeutica sia in regime di ricovero che ambulatoriale secondo protocolli terapeutici farmacologici e/o comportamentali cui ha dato contributi originali. Un nuovo impulso alla diagnosi e cura delle malattie cerebrovascolari è venuto dal programma di collaborazione con l’Istituto

75 Monzino attualmente in via di sviluppo. • Malattie disimmuni. La diagnostica e la terapia di questo gruppo di affezioni e, segnatamente della sclerosi multipla, della malattia di Guilleme-Barrè, della miastenia e di alcune forme più rare (tra cui l’encefalopatia di Rasmussen) si avvantaggiano del contributo di laboratori avanzati e di terapie innovative come l’emaferesi. • Malattie neuromuscolari. L’Istituto è punto di raccolta di miopatie e di neuropatie periferiche genetiche ed acquisite alla cui diagnostica contribuiscono metodiche neuropatologiche, neurofisiologiche, biochimiche e biomolecolari secondo protocolli cui i gruppi dell’Istituto hanno dato importanti contributi.

Aspetto qualificante dell’attività del dipartimento è la dimensione collaborativa che consente un approccio multidisciplinare alla patologia neurologica. Un supporto particolarmente importante viene dalle strutture diagnostiche (in particolare Neuroradiologia, Neurofisiologia, Neuropsicologia e Neurobiologia Clinica) e riabilitative che, già ampiamente sviluppate in ambito pediatrico dalla U.O. Neurologia dello Sviluppo, sono ora oggetto di un piano di rilancio anche per la neurologia dell’età adulta.

76 UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA I: Disturbi del Movimento

DIVISION OF NEUROLOGY I: Movement Disorders

DIRETTORE: ALBERTO ALBANESE Laureato in Medicina e Chirurgia, specialista in neurologia e in psichiatria, Alberto Albanese è professore di Neurologia presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore. Ha diretto l’Istituto di Neurologia dell’Università di Losanna, prima di rientrare in Italia per dirigere l’unità di Neurologia 1 dell’Istituto Besta. Ha coperto ruoli di rilievo presso numerose società scientifiche neurologiche, è Presidente dell’Associazione Italiana per lo Studio del Sistema Neurovegetativo e Presidente eletto dell’Associazione Italiana per i Disturbi del movimento e la Malattia di Parkinson (entrambe aderenti alla Società Italiana di Neurologia), è membro d’onore della Société Française de Neurologie, Presidente della European Dystonia Research Group, del Basal Ganglia Club e del Comitato scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sulla Distonia. Oltre all’insegnamento di ruolo, il prof. Albanese dirige il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” (che si tiene presso l’Istituto Besta) ed è professore a contratto presso la scuola di specialità di Neurologia dell’Università di Milano Bicocca. È membro del comitato di esperti del Consiglio Superiore di Sanità del Ministero della Salute. È autore di 203 articoli scientifici, di cui 114 su riviste indicizzate (fattore d’impatto totale: 438), di 1 volume monografico, di 3 libri video e di numerosi capitoli di volumi. È moderatore o relatore nei principali congressi neurologici nazionali e internazionali, ha organizzato diversi simposi e cura l’incontro annuale “Milano Parkinson”. Ha ricevuto finanziamenti per la ricerca scientifica dal Ministero della Salute, dal MIUR, dal Telethon, dal CNR, dal British Council, e dal Fondo nazionale svizzero della ricerca. Attualmente coordina il progetto nazionale del MIUR dal titolo “Correlati clinici, neurofisiologici, vegetativi e anatomofunzionali nei pazienti parkinsoniani con impianto di neurostimolazione subtalamica”. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria e direzione: tel. 02 2394 552, fax 02 2394 539, [email protected] • Degenza: tel. 02 2394 458, 02 2394 380 • Sevizio di riabilitazione e recupero funzionale adulti: tel. 02 2394 244

OFFERTA ASSISTENZIALE HEALTH CARE SUPPLY La U.O. comprende 21 letti di degenza e 2 letti di day The division has 21 beds for inpatients and 2 beds for hospital. Sono ricoverati sia pazienti con problemi di day-hospital treatments. Inpatients comprehend both neurologia generale, che pazienti con disturbi del patients with general neurological problems and patients movimento (complessivamente costituiscono circa i due with movements disorders. Ambulatory assistance is terzi del totale). L’offerta ambulatoriale è specificamente addressed to patients affected by movement disorders or rivolta ai pazienti con disturbi del movimento o con by chronic degenerative neurological diseases. malattie neurologiche degenerative croniche. Outpatients and inpatients are treated in accordance I pazienti – sia ambulatoriali che ricoverati – sono seguiti with diagnostic and therapeutic protocols. Diagnoses are

77 per protocolli, sia diagnostici che terapeutici. La diagnosi based on international consensual criteria, in particular è posta sulla base dei criteri di consenso internazionali, for all the different kinds of parkinsonian syndromes, soprattutto per quanto riguarda le diverse sindromi that are often difficult to classify in a single way. The parkinsoniane, che frequentemente sono difficili da frequency of the follow-up is determined by diagnostic classificare in modo univoco. Il follow-up viene proposto problems and therapeutics needs. The division is also con periodicità legate ai problemi diagnostici ed alle involved in many clinical experimentations, both for esigenze terapeutiche. L’unità effettua anche un ampio research and registration protocols, in collaboration with numero di sperimentazioni cliniche, sia per protocolli di the Clinical Trial Centre of the Institute. ricerca che di registrazione, e collabora - in questo - con il Clinical Trial Centre dell’Istituto.

AMBULATORI • Per la malattia di Parkinson, CUP tel. 02 7063 1911 • Per i movimenti involontari, CUP tel. 02 7063 1911 • Per la malattia di Huntington, tel. 02 2394 498 • Per il trattamento con tossina botulinica, tel. 02 2394 237 • Per la malattia dei motoneuroni, CUP tel. 02 7063 1911 • Per le neuropatie periferiche, tel. 02 2394 293

CENTRI DI RIFERIMENTO CENTRES OF REFERENCE • Huntington Study Group • Huntington Study Group • European MSA Study Group • European MSA Study Group

STAFF Dirigenti medici, Borsisti e contrattisti Infermieri professionali Terapisti della neurologi Sylvie Piacentini, Franco Andreini riabilitazione • Francesco Carella psicologo (Caposala), Margareth Barbara Reggiori tel. 02 2394 370 Raffaella Lombardi, Bergantin, Luigi (coordinatore), Roberta [email protected] biologo Cardellino, Stefania Cazzaniga, Leila Parma • Floriano Girotti Monica Borgna, Congiusta, Massimiliano [email protected] biologo Lupo, Francesco Nocente, • Davide Pareyson John Tapia, neurologo Monia Spongaro, Carmela tel. 02 2394 293 Vitrani dpareyson@istituto- Consulenti besta.it Franco Molteni, Infermieri generici • Paola Soliveri fisiatra Rosa Di Donato, tel 02 2394 368 Luigi Tesio, fisiatra Maddalena Russu [email protected] • Luigi Romito Tesisti e specializzandi OTA tel. 02 2394 448 Francesca Del Sorbo, Rosa Daloiso, Antonio [email protected] Medico Faedda, Filomena • Daniela Testa Cecilia Marelli, Morabito, Palmorocco tel. 02 2394 370 Medico Veneziano [email protected]

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • Laboratorio di neuropsicologia clinica • Laboratory of clinical neuropsychology • Laboratorio del sistema nervoso vegetativo • Laboratory of the vegetative nervous system • Laboratorio di analisi del movimento • Laboratory of movement analysis • Laboratorio di monitoraggio fisiologico intraoperatorio • Laboratory of intraoperative physiological monitoring • Sevizio di riabilitazione e recupero funzionale adulti • Rehabilitation and functional recovery service for • Ambulatorio per il trattamento con tossina botulinica adults • Sclerosi laterale amiotrofica • Ambulatory for the botulinum toxin treatment • Laboratorio del nervo periferico • Amyotrophic lateral sclerosis • Laboratory of the peripheral nerve

78 ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY Attività clinica • Laboratory of clinical neuropsychology Laboratorio di neuropsicologia clinica • Laboratory of the vegetative nervous system Il laboratorio di Neuropsicologia clinica ha svolto attività • Laboratory of movement analysis diagnostica dei disordini cognitivi sia su pazienti • Laboratory of intraoperative physiological monitoring ricoverati (provenienti da diverse divisioni dell’Istituto) • Rehabilitation and functional recovery service for che ambulatoriali. Gli obiettivi principali sono: (1) adults contribuire alla diagnosi differenziale mediante • Ambulatory for the botulinum toxin treatment l’applicazione dei protocolli diagnostici più appropriati a • Amyotrophic lateral sclerosis ciascuna patologia; (2) determinare e documentare • Laboratory of the peripheral nerve formalmente gli effetti di lesioni cerebrali sul Research activity funzionamento cognitivo ed emozionale; (3) fornire un • Clinical genetics of movements disorders quadro riassuntivo sulla qualità delle disfunzioni • Use of neurostimulation in movement disorders cognitive (attraverso la valutazione delle funzioni • Cinematic of movement disorders compromesse e di quelle residue); (4) documentare le • Atypical parkinsonian syndromes alterazioni cognitive lievi (altrimenti non rilevabili). Alla • Clinical neuropsychology valutazione neuropsicologica è aggiunta una valutazione • Rehabilitation protocols for patients with movement psicologica, che ha come obiettivo l’approfondimento di disorders particolari aree psicopatologiche. • Amyotrophic lateral sclerosis Laboratorio del sistema nervoso vegetativo • Peripheral neuropathies Questo laboratorio è attivo dal 2003 e consente di • Evaluation of dyskinesia in patients affected by valutare la funzionalità del sistema nervoso autonomo Parkinson’s disease mediante lo studio della reflettività simpatica e parasimpatica cardiovascolare. È dotato di apparecchiature moderne per la misurazione non invasiva delle variazioni di risposta cardiaca. È disponibile anche la possibilità di misurazione telemetrica in pazienti deambulanti. Laboratorio di analisi del movimento Questa attività, svolta in collaborazione con il Dipartimento di Bioingegneria, presso il laboratorio di cinematica diretto dal Prof. Crivellini del Politecnico di Milano, rientra nell’obiettivo di caratterizzare analiticamente i disturbi del movimento osservati presso la nostra unità. Sono in particolare oggetto dell’analisi i pazienti con malattia di Parkinson e con distonia candidati ad impianti di neurostimolazione stereotassica. Laboratorio di monitoraggio fisiologico intraoperatorio. Nel corso del 2003 è stata avviata questa attività, che consente di migliorare la precisione con cui si raggiunge il bersaglio nel corso di posizionamento stereotassico di elettrodi di neurostimolazione cerebrale. La nostra unità collabora con la Neurochirurgia 3 nell’ambito del team multidisciplinare. I dati elettrofisiologici raccolti sono analizzati per identificare correlazioni clinico-funzionali. Sevizio di riabilitazione e recupero funzionale adulti Il servizio svolge attività di neuroriabilitazione generale per i pazienti in regime di ricovero (per tutte le unità dell’Istituto) e di neuroriabilitazione speciale per pazienti ambulatoriali. Ci si avvale della consulenza di due fisiatri: Luigi Tesio, primario fisiatra presso la Fondazione Salvatore Maugeri di Pavia, effettua le valutazioni cliniche dei pazienti ricoverati, mentre Franco Molteni, fisiatra presso la Clinica “Villa Beretta” di Costamasnaga, effettua le visite ambulatoriali e segue i pazienti con disturbi del movimento. Ambulatorio per il trattamento con tossina botulinica Questo ambulatorio rappresenta una delle attività storiche dell’Istituto. Vengono seguiti pazienti con diverse forme di distonia (cranica, cervicale, degli arti),

79 pazienti con emispasmo facciale e con spasticità. Nel corso del 2003 sono stati effettuati circa 1000 trattamenti con tossina botulinica ed è stato acquisito un apparecchio elettromiografico che consente l’infiltrazione dei muscoli sotto guida EMG, nei casi in cui è necessario un posizionamento particolarmente preciso. Sclerosi laterale amiotrofica L’unità effettua la diagnosi clinica e strumentale della sclerosi laterale amiotrofica e delle altre malattie del motoneurone garantendo, attraverso un ambulatorio ad esse dedicato, anche i controlli periodici dell’evoluzione clinica. Sono disponibili le terapie attualmente registrate e vi è l’expertise per consulto sui nuovi sviluppi terapeutici. Laboratorio del nervo periferico L’unità svolge attività clinica diagnostica e di ricerca riguardante le neuropatie periferiche ereditarie ed acquisite. La diagnostica prevede una valutazione clinica mediante protocolli validati, lo studio delle fibre nervose intraepidermiche mediante biopsia cutanea, la valutazione computerizzata della soglia per le sensibilità.

Attività di ricerca Clinica-genetica dei disturbi del movimento Nel corso del 2003 è proseguito lo studio dei disturbi del movimento di origine genetica, in collaborazione con le unità di biochimica e genetica e di neuropsichiatria infantile. In particolare è proseguita la caratterizzazione fenotipica e genotipica di casi di malattia di Parkinson ad esordio giovanile (gene PARK2), distonia da torsina (DYT1), distonia responsiva alla levodopa (DYT5) e malattia di Huntington. Sono state attivate collaborazioni esterne per la ricerca genetica nella malattia di Hallervorden Spatz (gene PANK2) e per altri geni implicati nella malattia di Parkinson (gene DJ1). È in corso uno studio multicentrico sull’analisi dei polimorfismi mitocondriali nella malattia di Parkinson sporadica ad esordio tardivo. Impiego della neurostimolazione nei disturbi del movimento Nel corso del 2003 l’attività è stata concentrata sulla determinazione delle caratteristiche cliniche e genetiche dei pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata e candidati all’impianto di neurostimolatori subtalamici. Nei giorni precedenti l’intervento, i pazienti sono stati tipizzati dal punto di vista clinico (valutazione della responsività acuta dopaminergica, somministrazione delle scale di valutazione clinica, valutazione neuropsicologica e cognitiva, osservazione delle discinesie e delle fluttuazioni della risposta motoria alla terapia, studi morfologici cerebrali tramite RM). I risultati ottenuti sono molto soddisfacenti, e consistono in una rilevante riduzione del carico farmacologico, nella stabilizzazione delle condizioni motorie (con riduzione in tutti i pazienti dell’entità delle fluttuazioni motorie) e nel sostanziale miglioramento dei sintomi parkinsoniani (soprattutto tremore, rigidità ed acinesia degli arti). La nostra unità ha aggiornato le linee guida per l’indicazione all’uso della neurostimolazione stereotassica nella malattia di Parkinson e ne ha chiarito l’utilità anche per le forme parkinsoniane di origine genetica. Inoltre, è stata realizzata la verifica del profilo completo degli effetti terapeutici e collaterali, anche a lungo termine, che consente di dare informazioni esaustive ai pazienti candidati all’impianto. Cinematica dei disturbi del movimento Nel corso del 2003 è proseguito il progetto sull’analisi cinematica nello studio dell’effetto della levodopa e della stimolazione cerebrale profonda sui movimenti assiali, prossimali e distali dei pazienti parkinsoniani. Gli esperimenti si svolgono presso il laboratorio di cinematica del Dipartimento di Bioingegneria del Politecnico di Milano e sono stati approvati dal Comitato Etico dell’Istituto. L’obiettivo dello studio è quello di confrontare l’effetto della levodopa con quello della neurostimolazione cerebrale profonda su movimenti di diverso tipo effettuati dai pazienti parkinsoniani. Nel corso del 2003 sono stati studiati 8 pazienti parkinsoniani, sia in fase on che in fase off; la ricerca prosegue man mano che nuovi pazienti sono avviati all’intervento di neurostimolazione stereotassica. Sindromi parkinsoniane atipiche È proseguito il follow-up clinico dei parkinsonismi degenerativi, con particolare attenzione per l’organizzazione motoria, lo studio neuropsicologico delle funzioni esecutive di tipo frontale e l’analisi del profilo comportamentale. Sono stati esaminati

80 pazienti con malattia di Parkinson, con paralisi sopranucleare progressiva, con degenerazione corticobasale, con atrofia multisistemica (variante parkinsoniana) e con demenza da corpi di Lewy. I dati raccolti hanno dimostrato una prevalenza dei disordini aprassici e di elaborazione dei movimenti complessi nella degenerazione corticobasale. La paralisi sopranucleare progressiva dimostra una maggior incidenza di disfunzioni frontali, mentre la demenza da corpi di Lewy ha un’elevata incidenza di disordini psichiatrici (prevalentemente depressione e disturbi psicotici). La malattia di Parkinson e l’atrofia multisistemica mostrano un profilo simile di alterazioni cognitive, con prevalenti segni di disfunzione frontale. Lo sviluppo ulteriore della ricerca sarà mirato a stabilire correlazioni tra i parametri motori e cognitivi e con i dati di neuroimmagine funzionale. Neuropsicologia clinica Nel 2003 è stata completata l’analisi statistica dello studio relativo alla valutazione delle emozioni e loro impatto sulla memoria nella malattia di Huntington. Sono stati valutati 10 pazienti con malattia di Huntington iniziale e non dementi, ai quali è stato somministrato un test di stimolazione emotiva, che consisteva nella visione di spezzoni di film noti, alcuni ad elevato contenuto emotivo (rabbia, disgusto, tristezza, gioia) ed altri a contenuto emotivamente neutro. I pazienti con malattia di Huntington non presentavano un riconoscimento privilegiato delle immagini a contenuto emotivo rispetto alle immagini neutre. Si ritiene che ciò dipenda dal generale appiattimento affettivo di questi pazienti, dovuto ad una disfunzione dei nuclei amigdaloidei e dei circuiti mesolimbici e mesocorticali responsabili della trasformazione dell’esperienza emotiva in elemento cognitivo. Protocolli di riabilitazione per pazienti con disturbi del movimento Il trattamento riabilitativo delle distonie cervicali di torsione consente di realizzare una sinergia fra i trattamenti farmacologici (in particolare, i blocchi neuromuscolari selettivi con tossina botulinica), e un esercizio terapeutico in grado di migliorare le condizioni morfostrutturali (viscoelastiche, in primo luogo) dei muscoli sottoposti ad infiltrazione. Questo approccio consente di ridurre le alterazioni muscolari, posturali secondarie a compensi patologici, di istruire il paziente sulle modalità di controllo funzionale dei segmenti corporei colpiti, durante le attività di vita quotidiana e le attività lavorative. Le finalità del trattamento sono: incrementare il periodo intercorrente tra i trattamenti con tossina botulinica, incrementare l'efficacia di ciascun trattamento, ridurre i compensi posturali patologici del rachide, migliorare globalmente la qualità di vita. La riabilitazione nella malattia di Parkinson è svolta in modo mirato, per problemi: (1) dolore da patologia articolare (sono valutate le problematiche dolorose miofasciali ed articolari e sono impostati i programmi terapeutici farmacologici e di verifica della possibilità d’intervento con esercizi specifici); (2) ricondizionamento fisico (previa accurata valutazione funzionale, si individuano gruppi omogenei su cui attuare un programma di allenamento fisico, oltre che esercizi indirizzati alla disabilità specifica). Le finalità dei due programmi sono, rispettivamente: (1) ridurre la disabilità da problematiche articolari, (2) incrementare l'autonomia funzionale. In entrambi i casi è possibile migliorare la qualità di vita. Sclerosi laterale amiotrofica Le condizioni di nutrizione dei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica sono state studiate mediante la raccolta di misure antropometriche e la valutazione dell’impedenza bioelettrica. Le ricerche sono state effettuate in collaborazione con l’unità di pneumologia riabilitativa dell’Istituto INRCA di Casatenovo. È stata seguita la progressione dei parametri misurati in rapporto al deficit respiratorio che caratterizza la malattia. Neuropatie periferiche Nel corso del 2003 l’attività è stata concentrata sulle neuropatie ereditarie, diabetiche e disimmuni e sullo studio delle fibre nervose cutanee. Per quanto riguarda le neuropatie ereditarie è stato studiato il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nella forma X-linked di malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMTX), è stato effettuato uno studio morfologico e immunoistochimico delle fibre nervose cutanee nelle neuropatie ereditarie e sono stati selezionati i pazienti candidati ad analisi mutazionale per nuovi geni mielinici e assonali. Per quanto riguarda la neuropatia diabetica, è proseguito lo studio sull’efficacia della terapia con ACE-inibitori nella neuropatia diabetica con la valutazione di altri 60

81 pazienti. Sono stati effettuati uno studio morfologico e immunoistochimico delle fibre nervose cutanee nel soggetto normale, nelle neuropatie periferiche umane, e nel modello animale e lo studio dell’espressione del recettore VR-1 nelle fibre sensitive e nei neuroni sensitivi dell’uomo. È stata anche valutata l’efficacia dell’eritropoietina nella prevenzione e nella terapia della neuropatia in ratti con diabete indotto da streptozocina ed è stato avviato lo studio morfologico e immunoistochimico delle fibre nervose cutanee nella neuropatia da anticorpi anti-MAG. Valutazione delle discinesie nei pazienti affetti da malattia di Parkinson Sono state studiate le discinesie in pazienti affetti da malattia di Parkinson dopo somministrazione di una dose standardizzata di levodopa. La popolazione è costituita da pazienti con diagnosi di malattia di Parkinson, stadio di Hoehn e Yahr >II , che presentano fluttuazioni motorie e discinesie. È stata effettuata una valutazione comparativa delle caratteristiche semeiologiche delle discinesie (distonia, corea) in rapporto alla risposta motoria dopo una dose-carico di levodopa.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI E INTERNAZIONALI • Hôpital Pitié-Salpêtrière, Università degli studi di Parigi (Prof. Bruno Dubois) • Istituto di Neurologia Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma (Prof. Pietro Tonali) • IRCSS G. Mendel, Roma (Prof. Enza Maria Valente) • Dipartimento di Bioingegneria del Politecnico di Milano (Prof. Crivellini) • Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Azienda Ospedaliera “San Martino”, Università degli studi di Genova (Prof. Schenone) • Fondazione Maugeri di Veruno (Dott. Tardone) • Clinica Neurologica dell’Università di Basilea (Prof. Steck) • Istituto di Farmacologia Clinica dell’Università di Firenze • Istituto di Clinica Neurologica dell’Università di Brescia • Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano e Bergamo • Clinica Neurologica e Genetica Umana dell’Università di Genova • Clinica Neurologica dell’Università di Verona • Clinica Neurologica dell’Università di Bologna • Centro di Scienza Cognitiva, Università degli Studi e Politecnico di Torino • Istituto di Psicologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano • Centro di Pneumologia Riabilitativa dell’INRCA di Casatenovo

ATTIVITÀ DIDATTICA 2003 a) Prof. Alberto Albanese • Docente titolare di Neurologia presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia (corso di Laurea in Medicina e Chirurgia) dell’Università Cattolica del Sacro Cuore. • Direttore del Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore. • Docente di Neurologia presso la Scuola di specializzazione in Neurologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Cattolica del Sacro Cuore. • Docente di Neurologia presso la Scuola di Diploma universitario di Tecnico di Neurofisiopatologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore. • Docente presso la Scuola di Specializzazione in Neurologia, Università degli Studi di Milano-Bicocca b) Dr. Francesco Carella • Docente presso il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore c) Dr. Floriano Girotti • Docente presso il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore d) Dr. Davide Pareyson • Docente presso il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e) Dott.ssa Sylvie Piacentini • Docente di Scienze e tecniche neuropsicologiche presso l’Università degli Studi

82 Politecnico di Torino, Centro di Scienza cognitiva, Facoltà di Psicologia. f) Dr.ssa Paola Soliveri • Docente presso il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore g) Sig. Barbara Reggiori • Docente presso il Corso di Diploma universitario in Fisioterapia dell’Università Vita e Salute di Milano

ORGANIZZAZIONE EVENTI • 20/22 Marzo 2003, Belluno, VIII Riunione del Gruppo di Studio del Sistema Nervoso Periferico • 27 Settembre 2003, Convegno “Milano Parkinson”

PUBBLICAZIONI 2003 • Albanese A Several drugs are efficacious for symptomatic treatment of Parkinson’s disease.. ACP Journal Club 2003;138:14. • Albanese A The clinical expression of primary dystonia.. Journal of Neurology 2003;250:1145-1151. • Albanese A, Brisinda G, Bentivoglio AR, Maria G.Treatment of outlet obstruction constipation in Parkinson’s disease with botulinum neurotoxin A. American Journal of Gastroenterology 2003;98:1439-1440. • Albanese A, Colosimo C. Dihydroergocriptine in Parkinson’s disease: clinical efficacy and comparison with other dopamine agonists. Acta Neurologica Scandinavica 2003;107:349-355. • Albanese A. Dystonia in parkinsonian syndromes. Adv Neurol 2003; 91:351-360 • Brancati F, Valente EM, Castori M, Vanacore N, Sessa M, Galardi G, Berardelli A, Bentivoglio AR, Defazio G, Girlanda P, Abbruzzese G, Albanese A, Dallapiccola B. Role of the dopamine D5 receptor (DRD5) as a susceptibility gene for cervical dystonia. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2003;74:665-666. • Brisinda G, Civello IM, Albanese A, Maria G. Gastrointestinal smooth muscles and sphincters spasms: treatment with botulinum neurotoxin. Current Medicinal Chemistry 2003;10:603-623. • Broggi G, Franzini A, Marras C, Romito L, Albanese A.Surgery of Parkinson’s disease: inclusion criteria and follow-up. Neurol Sci 2003; 24 Suppl 1:S38-S40. • Carella F, Bressanelli M, Piacentini S, Soliveri P, Geminiani G, Monza D, Albanese A, Girotti F. A study of arm movements in Huntington’s disease under visually controlled and blindfolded conditions. Neurol Sci 2003;23:287-293. • Daniele A, Albanese A, Contarino MF, Zinzi P, Barbier A, Gasparini F et al. Cognitive and behavioural effects of chronic stimulation of the subthalamic nucleus in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(2): 175- 182. • Lauria G, Morbin M, Lombardi R, Borgna M, Mazzoleni G, Sghirlanzoni A, Pareyson D. Axonal swellings predict the degeneration of epidermal nerve fibers in painful neuropathies. Neurology 2003;61;5:631-636. • Lauria G, Pareyson D, Pitzolu M.G, Bazzicalupi E. Excellent response to steroid treatment in anti-GAD cerebellar ataxia. Lancet Neurology 2003;2:634-635. • Lauria G, Pareyson D, Sghirlanzoni A. Neurophysiological diagnosis of acquired sensory ganglionopathy. Eur Neurol 2003;60:146-152. • Maria G, Brisinda G, Civello IM, Bentivoglio AR, Sganga G, Albanese A.Relief by botulinum toxin of voiding dysfunction due to benign prostatic hyperplasia. Results of a randomised, placebo-controlled study. Urology 2003;62:259-264. • Monza D, Ciano C, Scaioli V, Soliveri P, Carella F, Avanzini G, Girotti F.Neurophysiological features in relation to clinical signs in clinically diagnosed corticobasal degeneration. Neurol Sci 2003;24:16-23. • Nappi C, Di Spiezio SA, Guerra G, Bifulco G, Testa D, Di Carlo C.Functional and morphologic evaluation of the nasal mucosa before and after hormone therapy in postmenopausal women with nasal symptoms. Fertil Steril 2003; 80(3): 669-671. • Pareyson D, Sghirlanzoni A, Lauria G. Algoritmo diagnostico: dal sintomo alla causa: Polineuropatie sensitive. Neurol Sci 2003;24:S677-S680.

83 • Pareyson D, Testa D, Morbin M, Erbetta A, Ciano C, Lauria G, Milani M, Taroni F.Does CMT IA homozygosity cause more severe disease with root hypertrophy and higher CSF proteins? Neurology 2003;60:1721-1722. • Pareyson D. Diagnosis of hereditary neuropathies in adult patientsJ Neurol, 2003; 250:148-160. • Piccolo I, Defanti CA, Soliveri P, Volonté MA, Cislaghi G, Girotti F. Cause and course in a series of patients with sporadic chorea. J Neurol 2003 Apr;250(4):429- 435. • Restuccia D, Valeriani M, Barba C, Le Pera D, Bentivoglio AR, Albanese A et al Abnormal gating of somatosensory inputs in essential tremor.. Clin Neurophysiol 2003; 114(1):120-129. • Romito LM, Scerrati M, Contarino MF, Iacoangeli M, Bentivoglio AR, Albanese A.Bilateral high frequency subthalamic stimulation in Parkinson’s disease: long-term neurological follow-up. J Neurosurg Sci 2003;47:119-128. • Soliveri P, Piacentini S, Carella F, Testa D, Ciano C, Girotti F. Progressive dysarthria: definition and clinical follow-up. Neurol Sci 2003 Oct.;24(3):211-212. • Soliveri P, Piacentini S, Paridi D, Testa D, Carella F, Girotti F Distal-proximal differences in limb apraxia in corticobasal degeneration but not progressive supranuclear palsy. Neurol Sci 2003 Oct.;24(3):213-214. • Soliveri P, Rossi G, Monza D, Tagliavini F, Piacentini S, Albanese A, Bugiani O, Girotti F. A case of dementia parkinsonism resembling progressive supranuclear palsy due to mutation in the tau protein gene. Arch Neurol 2003 Oct;60(10):1454-1456. • Testa D, Filippini G. Amyotrophic lateral sclerosis in Olmsted County, Minnesota, 1925 to 1998. Neurology 2003;May 13;60(9):1560;author reply 1560-1.

84 UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA II: Neuro-oncologia Dipartimento funzionale di Neuro-oncologia della città di Milano

DIVISION OF NEUROLOGY II: Neuro-oncology Functional department of Neuro-oncology of Milan

DIRETTORE: AMERIGO BOIARDI Laurea con lode nel 66 - Specialità in cardiologia nel 68 - Specialità in neurologia e psichiatria con lode nel 71 - Primario neurologo dal 93 presso l’Istituto Neurologico - Stage nel 89 presso il Moffitt Hospital USF California - Dal 2000 capo dipartimento di neuro-oncologia dell’Istituto Neurologico C. Besta. Responsabile di programmi di ricerca clinica sponsorizzati dal Ministero della Sanità. Partecipazione attiva in diversi trials internazionali in campo neurooncologico. Relatore in molti congressi nazionali ed internazionali. Direttore di 4 corsi di aggiornamento specialistico per neurologi, neurochirurghi e radiologi in collaborazione con l’Accademia Nazionale di Medicina in ambito neurooncologico dal 99 al 2002 Provider presso il Ministero della Sanità di corsi ECM dal 2001 Co-responsabile nazionale nella commissione ECM per l’aggiornamento in neuro-oncologia dal 2002. Ha pubblicato più di 150 lavori su riviste nazionali ed internazionali, con riferimento al tema specificio della neuro-oncologia. Autore del libro “La terapia dei tumori cerebrali maligni dell’adulto e del bambino” (ed Springer Verlag Milano 2002). Da qualche anno é reponsabile di trattamenti innovativi , con una strategia terapeutica che mira a concentrare direttamente sul tumore i vari chemioterapici aumentandone localmente l’efficacia e con riduzione della tossicita’ sistemica. Ha contribuito a rendere sistematica la definizione genetica del tumore per la scelta di protocolli terapeutici differenziati e piu’ specifici. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria: tel. 02 2394 440 551, [email protected] • DH: tel. 02 2394 753 • capo sala: tel. 02 2394 444

OFFERTA ASSISTENZIALE HEARTH CARE SUPPLY La U.O. di neuro-oncologia clinica risponde alle The division of clinical neuro-oncology monthly counts richieste dell’utenza mensilmente con circa 120 ricoveri around 120 hospitalizations, 60 day-hospital treatments ordinari, 60 accessi in regime di DH e 100 consulenze and 100 neuro-oncological consultations (executed after neurooncologiche con un’attesa per queste ultime di non no more than 72 hours from the initial request). The piu’ di 72 ore. L’ambulatorio dedicato alla patologia tumorous pathology ambulatory is organized in tumorale é organizzato in collaborazione con i collaboration with the radiotherapy division for the radioterapisti per il follow-up di alcuni tipi tumorali e per follow-up of some kind of tumors and for secondary i secondarismi cerebrali. cerebral problems.

L’attività assistenziale della U.O., si è meglio qualificata The activity of assistance is supported by the permanent con il sostegno permanente di uno psicologo che oltre presence of a psychologist which evaluate the quality of alla valutazione della qualita’ della vita dei pazienti life of oncological patients and offers his psychological oncologici, presta la sua competenza per il supporto support to patients and, if necessary, to their families. psicologico dei pazienti ed eventualmente del loro nucleo The psychologist is also available to improve the

85 6 familiare . Si rende disponibile anche per migliorare behaviour and the conduct of the nursing team of the l’atteggiamento assistenziale di tutta l’equipe division, to meet and satisfy the needs of patients in the infermieristica della divisione, per meglio cogliere e best possible way. soddisfare i bisogni dei pazienti. Il 60% dell’utenza proviene da fuori regione e per migliorare l’offerta assistenziale la neuro-oncologia si é dotata di una foresteria per i parenti dei pazienti . E’ in corso di sperimentazione anche una iniziativa supportata dalla Regione Lombardia e da una Fondazione non profit che mette a disposizione per gli stessi pazienti neurooncologici una casa “protetta “ in grado di accogliere paziente e familiare in tute le occasioni che non sia indispensabile un ricovero ospedaliero. L’iniziativa ha successo con il 95% di occupazione della struttura dedicata. La Regione Lombardia ha visto molto favorevolmente questa iniziativa che , oltre a costituire un importante servizio socio- assistenziale permette l’accesso a trattamenti in regime ambulatoriale o di DH o trattamenti di radio terapia ad una popolazione che per la lontananza o perché non autosufficiente, avrebbe avuto difficolta’ a continuare le terapie. Prenotazioni per visite ambulatoriali: CUP: tel 02 70631911

STAFF Dirigenti medici, Borsisti Laudisio M. Rosaria, Lisci Neurologi Claudio Lucchiari, Michela, Stefani Silvia, •Andrea Salmaggi psicologo Schiavon Nadia, Pini salmaggi@istituto- Marco De Rossi, medico Tiziana, Mapelli besta.it Chiara Calatozzolo, CTF Giacomina, Stefanini •Antonio Silvani Francesca Sciacca, biologo Silvia, Crisci Angelo, [email protected] Gioffredi Vincenza •Marica Eoli Specializzando in [email protected] neurologia OTA •Elena Lamperti Dr. Andrea Botturi Basilico Antonietta, lamperti@istituto- Riccardi Grazia, Zaccagna besta.it Infermieri professionali Vincenza, Zagarrio •Angelo Sghirlanzoni Gilardoni Angela Maria , Giuseppe, Pellegrino sghirlanzoni@istituto- Bagnato Adriano, Cutolo Savino, Marcellino besta.it Pasquale, De Souza M. Barbara, Longo Ivana Rosaria, Giardini Alberta,

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • Neurooncologia • Neuro-oncology Resp. Amerigo Boiardi, tel. 02 2394 342 • Immuno-neuro-oncology [email protected] • Experimentation of new drugs and of new ways of • Immuno-neuro-oncologia intake Resp. Andrea Salmaggi, tel. 02 2394 440 • Genetics and clinical trials [email protected] • Data recording and evaluation • Sperimentazione di nuovi farmaci e di nuove vie di somministrazione Resp. Antonio Silvani, tel. 02 2394 551 440 [email protected] • Genetica e trials clinici Resp. Marica Eoli, tel. 02 2394 440 551 • Archiviazione e valutazione dati Elena Lamperti, tel. 02 2394 440 551 [email protected]

86 6 ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA L’attività di eccellenza della neuro-oncologia clinica é costituita dalla combinazione di due momenti diagnostico-terapeutici : a) tipizzazione genomica in ambito neuro-oncologico (laboratorio di neuro-oncologia sperimentale b) trattamento chemioterapico intratumorale nei glomi maligni. La nostra strategia di integrazione di trattamenti post chirurgici per i pazienti con glioma maligno e non solo, si é sempre focalizzata nel tentativo di controllare localmente la recidiva del tumore. In particolare sono state migliorate le proposte terapeutiche che si basano sull’inoculo locale di farmaci e di radioisotopi . Da quest’anno é fattibile per ogni paziente che rientri nel protocollo terapeutico uno studio preliminare di tipo genetico per fornire un preciso indice prognostico finalizzato ad un protocollo di terapia personalizzato. Il Laboratorio di Neuro-Oncologia Sperimentale esegue le seguenti analisi genetiche: • Studio di perdita di eterozigosi (loss of heterozigosity, LOH) in Gliomi. Nei gliomi si valuta lo stato di eterozigosi dei cromosomi 1p, 10q, 17p e 19q. LOH 1p è predittiva di chemiosensibilità in oligodendrogliomi (40-90%) e oligoastrocitomi (44%), è spesso associata a LOH 19q ed a prolungata sopravvivenza. LOH 10q è un marcatore prognostico negativo nei gliomi di alto grado (frequenza del 60-85%) ed è associato ad una ridotta aspettativa di sopravvivenza (in 10q mappano diversi oncosoppressori). LOH 17p è un marcatore prognostico negativo (mappa il gene oncosoppressore TP53) nel 50% circa degli astrocitomi di II e III grado. Un prossimo impegno specifico mira allo studio dei profili di alterazioni genetiche ed epigenetiche (mutilazione di MGMT) dei gliomi di grado II e III, per selezionare i casi che devono essere trattati in modo piu’ aggressivo. • Studio di metilazione del promotore del gene MGMT in Gliomi Il gene O6- metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT) codifica per una proteina che ripara il DNA rimuovendo i legami tra filamenti complementari di DNA creati dagli agenti alchilanti. La formazione di tali legami può causare la morte per apoptosi della cellula tumorale. Attraverso questo meccanismo MGMT causa resistenza ai farmaci alchilanti usati nel trattamento dei gliomi. Quando la metilazione del promotore del gene MGMT ne blocca l’espressione il tumore diventa quindi sensibile al chemioterapico alchilante. La metilazione del promotore di MGMT è associata ad una prognosi migliore. La valutazione della metilazione del promotore di MGMT e può fornire un’utile predizione della risposta del tumore agli agenti alchilanti. • Valutazione quantitativa dell’amplificazione del gene EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) in Glioblastomi. • Ricerca di mutazioni del gene TP53 con DHPLC (Denaturing High Performance Liquid Chromatography) in gliomi di grado diverso. • Studio di perdita di eterozigosi (LOH) in Meningiomi

La strategia terapeutica per i glomi maligni recurrent ed anche primitivi consiste nella combinazione di un trattamento con temozolomide per via sistemica associato a chemioterapici iniettati localmente tramite serbatoio di Ommaya. ( si utilizzano diversi chemioterapici, nitrosouree quali l’ACNU , derivati dell’antracendione quale il mitoxantrone, composti del platino quali il cis-platino e derivati delle antracicline quali la doxorubicina veicolata tramite liposomi., inibitori della topoisomerasi (quali l’irinotecano) I protocolli clinici sono stati ottimizzati dopo valutazione preliminare in vitro ed in vivo su modello animale dell’ attivita’ sinergica dei chemioterapici da utilizzare sia localmente , tramite il serbatoio posizionato direttamente nel tessuto tumorale che per via sistemica. L’ esperienza acquisita é promettente: a) i trattamenti sono fattibili senza significativi effetti collaterali b) il trattamento non comporta preparazioni particolari ed é fattibile in day hospital c) i trattamenti con inoculo loco regionale di farmaci sono efficaci , nei glomi maligni permettono un aumento della sopravvivenza del 50-80% rispetto ai trattamenti tradizionali. Sono in corso anche trattamenti locali con chemioterapici somministrati tramite il sistema della convection enhanced delivery , che avviene mediante microinfusione continua con micropompa a pressione costante per permettere una piu’ ampia distribuzione del chemioterapico nel contesto del tessuto tumorale. Studi preclinici ed istopatologici hanno sottolineato la sicurezza e l’efficacia della convection enhaced delivery.

87 Sempre nel tentativo di concentrare l’azione terapeutica solo sulla lesione tumorale, tramite serbatoio di Ommaya, sono ormai routinari i trattamenti combinati che prevedono l’associazione di chemioterapici e di radioimunoterapia (RIT con un anticorpo monoclonale verso la tenascina cui é associato il radioisotopo Y90) direttamente sul tumore. (in collaborazione con l’Istituto Oncologico Europeo).

Ricerche di laboratorio con possibilità di prossime applicazioni cliniche riguardano la Vaccinazione con endotelio xenogenico in modelli animali di glioma maligno. L'immunoterapia è considerata una promettente terapia antitumorale alternativa, da associare alle terapie convenzionali. Tuttavia uno dei limiti di questo approccio consiste nella elevata instabilità degli antigeni presenti sulle cellule tumorali. L'impiego di cellule endoteliali come vaccino offre il vantaggio di una maggiore stabilità nell'espressione antigenica rispetto alle cellule tumorali. Un lavoro apparso nel 2000 su Nature Medicine (Wei, 2000) ha dimostrato l'efficacia di una vaccinazione con cellule endoteliali xenogeniche attivamente proliferanti nel ridurre la crescita di diversi tipi di tumore in un modello murino. Una immunoterapia con cellule endoteliali xenogeniche potrebbe essere indicata anche nel controllare la crescita di gliomi maligni, che sono caratterizzati da una elevata vascolarizzazione. Esperimenti preliminari di vaccinazione con cellule endoteliali di aorta bovina (BAECs) eseguiti nel nostro Laboratorio nel corso del 2003 in ratti Fisher hanno dimostrato assenza di effetti collaterali e di lesioni a livello dei principali organi ed una riduzione della crescita di un gliosarcoma di ratto in un modello sottocute. Si prevede di ampliare la casistica del modello di glioma sottocutaneo (linea 9L di gliosarcoma di ratto), analizzando 3 gruppi di animali (gruppo 1: animali con tumore, non vaccinati; gruppo 2: animali con tumore e vaccinati, gruppo 3: animali senza tumore, vaccinati), per confermare i risultati ottenuti. La vaccinazione verrà eseguita con BAECs in attiva proliferazione (4 somministrazioni settimanali di 5x106 BAECs fissate con paraformaldeide al 4%).Inoltre si eseguiranno esperimenti con inoculo intracerebrale di 5.104 cellule 9L e successiva vaccinazione con BAECs. Questo disegno sperimentale è infatti più simile alla situazione in vivo nell'uomo. Si prevede inoltre di applicare questo approccio anche ad un modello murino di glioblastoma (GL 251) in Associazione con una terapia locoregionale con inibitori dell'angiogenesi (PEX), che si è già dimostrata in esperimenti condotti dal Dr Bello (Università di Milano) in grado di inibire la crescita tumorale in modo significativo. Sieri degli animali trattati e dei controlli verranno testati per la eventuale presenza di immunoglobuline in grado di riconoscere antigeni endoteliali eterologhi. Inoltre la eventuale presenza di infiltrati di cellule immunitarie verrà valutata mediante immunoistochimica. Infine sarà valutata la densità dei microvasi nel contesto del tumore.

Uno studio clinico seriato delle fluttuazioni di fattori plasmatici coinvolti nella predisposizione a trombosi venose profonde in pazienti con glioma di alto grado é in corso per indagarne l’eziopatogenesi ed eventualmente proporre una profilassi. I risultati conseguiti nel 2003 hanno evidenziato che fattori genetici di per se non sono in grado di spiegare la predisposizione a TVP in questi pazienti, mentre l’aumento dei livelli plasmatici dei fattori protrombotici rispetto ai controlli suggerisce un ruolo attivo del tumore nella produzione di questi fattori. Nel corso del 2004 si prevede di verificare questa ipotesi mediante uno studio seriato delle fluttuazioni di tali parametri in pazienti con glioma maligno prima e dopo intervento chirurgico e durante le terapie radiante e chemioterapia, nonché alla ripresa di malattia. I dati verranno correlati alla eventuale insorgenza di TVP/EP. Si prevede di reclutare un numero di 30 pazienti con diagnosi istologica di glioma di III o IV grado di prima diagnosi. I pazienti saranno sottoposti a prelievo ematico prima dell’intervento, 15 giorni dopo l’intervento, 60 giorni dopo l’intervento e alla ripresa di malattia. Verrà effettuato il dosaggio di D- dimero (test colorimetrico), lp-a (ELISA), omocisteina (FPIA), VEGF, tPA e PAI-1 (ELISA). In un sottogruppo di pazienti verrà analizzata la espressione di mRNA per lp- a, VEGF, tPA e PAI-1 mediante real-time quantitative PCR, sia a livello del sangue periferico che a livello del tumore. Inoltre, saranno allestite qualora possibile colture primarie dal materiale operatorio; su queste verrà valutata l’espressione di mRNA e delle proteine lp-a, VEGF, tPA e PAI-1, nonché la modulazione delle stesse da parte di eparina a basso molecolare (Vergnes C. et al. Thromb Res. 1991, 63:521).

88 Il supporto psicologico nella attività quotidiana di assistenza neuro-oncologica contribuisce al miglioramento della qualità di vita del paziente e dei familiari che più si coinvolgono nell’assistenza. L’esperienza continua perfezionandosi sul tema Qualità di vita ed aspetti psico sociali del paziente con glioma maligno e relativo nucleo familiare: validazione questionario Caregiver Reaction Assessment (CRA, Given et. Al, 1992. A tal fine è innanzitutto necessario disporre di protocolli, possibilmente di facile e veloce applicazione, in grado di indicare allo staff medico le situazioni di difficoltà che possono avere importanti ricadute sulla salute del sistema familiare e quindi sui vari membri, paziente compreso. Ciò può essere ottenuto attraverso questionari self-report, che il paziente può compilare in autonomia. L’applicazione di questi strumenti in modo sistematico, può così permettere di avere maggiormente sottocontrollo la situazione relazionale ed emotiva della famiglia presa in carico. Un utile strumento in questo senso è il questionario Caregiver Reaction Assessment (CRA, Given et. Al, 1992), sviluppato in America e utilizzato in diversi paesi in relazione a pazienti oncologici e con patologie croniche. La traduzione della versione italiana ottenuta in lingua originale (back-translation), verrà confrontata con la versione originale. Eventuali differenze significative comporteranno una revisione della traduzione italiana al fine di renderla conforme all’originale. La scala sarà somministrata a un campione di pazienti oncologici presenti nel reparto di neuro-oncologia. L’analisi della struttura fattoriale (analisi delle componenti principali), l’analisi della consistenza interna (alfa di Cronbach) e l’analisi della validità di costrutto tramite il confronto delle sottoscale della CRA saranno effettuate con test specifici adeguatamente validati (indice di correlazione di Pearson).

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Unità operative di: Radioterapia, Radiologia, Neuropatologia, Laboratorio Analisi e Dipartimento di Neurochirurgia dell’Istituto”C.Besta”. • Medicina Nucleare IEO Milano • Servizio di Psicologia Istituto Nazionale dei Tumori di Milano • Dipartimento di Farmacologia Clinica Università di Pavia • Neuropatologia Università di Torino

ATTIVITÀ DIDATTICA • Dr. Amerigo Boiardi - Lezioni di neurooncologia presso la scuola si specialità di radioterapia Universita’ di Milano. • Dr. Andrea Salmeggi - Tutor per specialita della dott. ssa Sciacca in tema di genetica medica

ORGANIZZAZIONE EVENTI 1. Corso aggiornamento sul tema neuro-oncologia Istituto Besta ed Accademia Nazionale di Medicina, Direttori Boiardi-Broggi maggio 2003 Hotel Michelangelo Milano. 09.05.2003 ECM Medici. 2. Corso aggiornamento per medici di base 25 settembre 2003 Istituto Neurologico Direttore Boiardi

PUBBLICAZIONI • Boiardi A, Barolomei M, Silvani A, Salmaggi A , Milanesi I, Botturi A, Broggi G, G Paganelli G: Intratumoral delivery of mitoxantrone in association with 90Y radioimmunotherapy (RIT) in recurrent GBM in pres J of Neuro-oncology (IF1.43) • Boiardi A. Eoli M. Salmaggi A. Lamperti E. Botturi A. Broggi G. Bartolomei M. Silvani A: New approach in delivering chemotherapy: locoregional treatment for recurrent glioblastoma ( rGBM) J of Experimental Clinical Cancer Research 22 ,4 : 123-127 2003 (IF0.75) • Broggi G., Ferroli P., Franzini A., Silvani A., Salmaggi A., Eoli M., Boiardi A: Local delivery of mitoxantrone for the treatment of malignant brain tumor in rats. J. Neurosurg. 98: 935-936, 2003.(IF2.78) • Cella M., Buonsanti C., Strader C., Kondo T., Salmaggi A., Colonna M. Impaired

89 differentiation of osteoclasts in TREM-2-deficient individuals. J. Exp. Med. 198 (4): 645-651, 2003.(IF15.34) • Gelati M., Corsini E., Frigerio S., Pollo B., Broggi G., Croci D., Silvani A., Boiardi A., Salmaggi A. Effects of thalidomide on parameters involved in angiogenesis: an in vitro study. J. Neurooncol. 64(3): 193-201, 2003.(IF1.43) • Meroni P.L., Tincani A., Sepp N., Raschi E., Testoni C., Corsini E., Cavazzana I., Pellegrini S., Salmaggi A. Endothelium and the brain in CNS lupus. Lupus 12 (12): 919-28, 2003 (IF1.87) • Salmaggi A., Eoli M., Frigerio S., Silvani A., Gelati M., Corsini E., Broggi G., Boiardi A: Intracavitary VEGF, bFGF, IL-8, IL-12 levels in primary and recurrent malignant glioma. J. Neurooncol. 62(3): 297-303, 2003. (IF1.43) • Salmaggi A., Maccagnano E., Musso A., Di Lena L., Paloneva J., Boiardi A: An Italian family with Nasu-Hakola disease. J. Neurol. 250(7): 878-80, 2003.(IF2.65) • Salmaggi A.,Gelati M., Pollo B., Frigerio S., Eoli M., Silvani A., Broggi G., Ciusani E., Croci D., Boiardi A., De Rossi M. CXCL12 in malignant glial tumors: a possibile role in angiogenesis and cross-talk between endothelial and tumor cells. In press su J. Neurooncol.(IF1.43) • Sciacca F.L:, Ciusani E., Silvani A., Corsini E., Frigerio S., Pogliani S., Parati E., Croci D., Boiardi A., Salmaggi A. Genetic and plasma markers of venous thromboembolism in high grade glioma patients. In press Clin Cancer Researh (IF5.76) • Silvani A, Eoli M, Salmaggi A, Lamperti E, Fariselli L , Milanesi I, Broggi G, Solero CL, Giombini S, Boiardi A: Combined chemotherapy and radiotherapy for intracranial germinomas in adult patients: a single-institution study. In press Journal Neuroncology (IF1.43) • Silvani A., Salmaggi A., Eoli M., Lamperti E., Boiardi A. Venous thromboembolism in malignant glioma patients treated by chemoradiotherapy. Neurol. Sci. 24 (4): 272, 2003.(IF0.7) • Silvani A: Complicanze neurologiche delle malattie emolinfoproliferative. Neurological Sciences suppl 24.529-531, 2003(IF0.7)

90 UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA III: Cefalee e Malattie Cerebrovascolari

DIVISION OF NEUROLOGY III: Headaches and Cerebrovascular Diseases

DIRETTORE: GENNARO BUSSONE Direttore dell’Unità Operativa “Cefalee e malattie cerebro vascolari” e Direttore del Centro Regionale per la diagnosi e cura delle cefalee e delle algie cranio facciali. E’ Professore a contratto c/o la Scuola di Specializzazione in Neurologia dell’Università degli Studi di Milano- Bicocca, dove tiene un corso di lezioni sulla Fisiopatologia, clinica e terapia delle cefalee. E’ co- fondatore dell’Associazione Scuola Cefalee (ASC) che tiene corsi residenziali formativi di alta qualificazione accreditati dalla Commissione per l’Educazione Continua in Medicina, della durata di tre anni. E’ Presidente Eletto dell’Associazione Neurologica Italiana per la Ricerca sulle Cefalee (ANIRCEF), Società scientifica aderente alla Società Italiana di Neurologia (SIN). Coordina studi clinici multicentrici volti all’utilizzo di nuovi farmaci nella profilassi della patologia cefalalgica. Inoltre dirige progetti di ricerca nazionali sulla genetica dell’emicrania con e senza aura. E’ responsabile del Gruppo di Studio internazionale sulla Deep Brain Stimulation nelle cefalee. Relatore e organizzatore di congressi nazionali ed internazionali nel campo delle neuroscienze e delle cefalee in particolare. E’ Autore di oltre 400 pubblicazioni scientifiche la maggior parte delle quali edite sulle più prestigiose riviste internazionali del settore. Ha scritto inoltre libri e capitoli sui più importanti trattati di medicina. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Centro Cefalee: tel. 02 2394 209 • Caposala: tel. 02 2394 435

STRUTTURA ORGANIZZATIVA DIPARTIMENTALE Neurobiologia e Terapie Neuroriparative Responsabile: Eugenio Parati, tel. 02 2394 387 [email protected]

OFFERTA ASSISTENZIALE HEALTH CARE SUPPLY • Letti di degenza (22 letti) di cui 4 dedicati alla patologia • 22 beds for inpatients cerebrovascolare • 2 beds for day-hospital treatments • Day Hospital (2 letti)

ATTIVITÀ AMBULATORIALI AMBULATORY ACTIVITY Con prenotazioni al tel. 02 2394 209 • Special ambulatory for Headaches and Facial Algies • Ambulatorio speciale Cefalee e Algie Facciali: • Ambulatory for headache in young patients Lunedì ore 9.00-12.00 (2 ambulatori) • Ambulatory for headache with medication overuse • Ambulatorio per la cefalea giovanile: • Biofeedback Lunedì ore 11.00-13.00 (1 ambulatorio)

91 • Ambulatorio per la patologia cefalalgica da abuso di • Special Ambulatory for Cerebrovascular Diseases farmaci: Giovedì ore 14.00-17.00 (1 ambulatorio) • Laboratory of Neuropharmacology • Biofeedback: Martedì e Giovedì ore 14.00-17.00 • Laboratory for the diagnosis of thrombophilic factors (secondo richieste) • Attività libero professionale intramoenia • 1 Laboratorio di Neurofarmacologia • 1 Laboratorio per la diagnostica dei fattori trombofilici con prenotazioni presso il CUP o telefonando allo 02 70631911 • Ambulatorio Speciale Malattie Cerebrovascolari: Giovedì ore 9.00-12.00 (1 ambulatorio); le prestazioni ambulatoriali possono essere attivate di persona presso lo sportello del Centro Unico di Prenotazione (CUP) dal lunedì al venerdì dalle ore 9.00 alle 12.00 e dalle 13.00 alle 15.00, oppure telefonicamente al numero 02 70631911 dal lunedì al venerdì, dalle ore 8.30 alle 12.30 e dalle 13.00 alle 15.00.

CENTRI DI RIFERIMENTO CENTRES OF REFERENCE • Centro di Riferimento Regionale per la diagnosi e cura • Regional Centre of Reference for the diagnosis and delle Cefalee e delle Algie Cranio Facciali treatment of Headaches and Craniofacial Algies • Banca Cellule Staminali Neurali Umane (accreditata • Human Neural Stem Cell Bank (supported by dalla Regione Lombardia) Lombardy Region) • L’Unità funzionale Cerebrovascolare è Centro di riferimento nel registro Internazionale per la trombolisi sistemica nell’ictus ischemico (SITS-MOST)

STAFF Dirigenti medici, Borsisti e Contrattisti Infermieri professionali Ausiliari neurologi Emanuela Berta, Medico Adorno Atonia (Caposala), Resinelli Teresina • Maria Rita Carriero Luigi Caputi, Medico Besseghini Marisa, Andrea Rigamonti tel. 02 2394285 Marcella Curone, Medico Buonocore Anna, Susanna Usai mcarriero@istituto- Chirurgo Carnevale Patrizia, besta.it Giorgio Boncaraglio, Paltenghi Amalia, Tornelli Segreteria Centro Cefalee • Domenico D’Amico Medico Chirurgo Milena, Vallarelli Alessia, Armando Maschini, tel. 02 2394285 Vela-Gomez Jesus, Vozza Ernestina Pappalardo • Licia Grazzi Specializzandi Vito Antonio, Massa tel. 02 2394340 Eliana Mea Sergio • Massimo Leone Franca Moschiano tel 02 2394385 Andrea Rigamonti OTA [email protected] Susanna Usai Mencoboni Elena, • Eugenio A. Parati Passiante Luisa, Seri tel. 02 2394387 Marisa [email protected]

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • Diagnostica, terapia e ricerca delle patologie • Diagnosis, treatment and research in different forms of cefalalgiche nelle varie espressioni cliniche con cephalalgic pathologies with particular attention to particolare riguardo alla patologia emicranica ed alla migraine and cluster headache cefalea a grappolo; responsabile dr. Massimo Leone, • Genetic studies, neuroendocrinology, epidemiology, tel. 02 2394385, [email protected] quality of life • Studi di genetica, neuroendocrinologia, epidemiologia, • Research and treatment of headaches in children and qualità di vita; dr. Domenico D’Amico, adolescents; development of biofeedback tel. 02 2394385 • Stereotaxic therapy of intractable chronic cluster • Ricerca e terapia nelle forme cefalalgiche del bambino e headache dell’adolescente; in particolare sviluppo di metodiche • Diagnosis and treatment of cerebrovascular pathology, comportamentali (biofeedback); dr.ssa Licia Grazzi, especially in young patients (cardiovascular and tel. 02 2394340 hematologic screening)

92 • Terapia stereotassica della cefalea a grappolo cronica • Study of experimental models of innovative therapies intrattabile; dr. Massimo Leone, tel. 02 2394385, for cerebrovascular diseases [email protected] • Diagnosi e terapia della patologia cerebrovascolare con particolare riferimento alle forme giovanili (screening cardiovascolare ed ematologico); dr.ssa Maria R. Carriero, tel. 02 2394385, [email protected] • Studio di modelli sperimentali di terapie innovative nell’ambito delle patologie cerebrovascolari; dr. Eugenio Parati, tel.02 2394387, [email protected]

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA L’U.O. Cefalee e malattie cerebrovascolari è articolata in due sezioni che sono strettamente interconnesse e che sviluppano, sia da un punto di vista clinico che di ricerca, gli studi su queste due patologie di elezione. L’attività di ricerca clinica nel campo della patologia cefalalgica ha permesso negli anni di far si che l’istituto venga considerato riferimento nazionale per questa patologia, inoltre il Centro per la diagnosi e cura delle cefalee e delle Algie cranio facciali è centro di riferimento regionale e coordina attività di vari gruppi di studio delle cefalee nell’ambito della Regione per un Progetto Cefalee Lombardia che ha lo scopo di valutare le strategie terapeutiche utilizzate nella profilassi dell’emicrania rapportandole alle misure di qualità di vita e disabilità utilizzate come outcome. Sono state consolidate collaborazioni internazionali con importanti centri di ricerca europei e statunitensi che hanno portato inoltre a risultati scientifici che sono stati oggetto di presentazione a Congressi nazionali ed internazionali e di pubblicazioni. E’ proseguito il trattamento terapeutico stereotassico della cefalea a grappolo cronica intrattabile. Questo trattamento terapeutico assolutamente originale messo a punto presso la ns. U.O. per primi al mondo, ci ha permesso di coordinare il gruppo di studio internazionale sulla Deep Brain Stimulation nella terapia delle cefalee. Lo sviluppo di metodiche comportamentali e nelle cefalee del bambino e dell’adolescente ha portato alla realizzazione di un test di disabilità proprio dell’età adolescenziale. Per quanto riguarda la patologia cefalalgica secondaria ad abuso di farmaco stiamo coordinando studi clinici multicentrici e sono state proposte linee guida terapeutiche. Una ulteriore attività che contraddistingue la nostra U.O. è la coordinazione di trials clinici multicentrici al fine di sviluppare nuovi farmaci per le patologie di eccellenza.

La seconda sezione della U.O. III è dedicata alle malattie cerebrovascolari. Sono stati definiti e strutturati specifici ambiti di attività dedicati a tale patologia identificati con una Unità funzionale per lo studio, la diagnosi e la cura delle Malattie Cerebrovascolari (UfCV). In particolare è definito un percorso clinico assistenziale che consente la presa in carico del paziente rispondendo sia alla necessità di ricovero in regime ordinario che in day hospital che nei controlli ambulatoriali. Il percorso previsto è nella logistica articolato in: a) 4 letti di ricovero dedicati alla patologia cerebrovascolare collocati all’interno della III Divisione di Neurologia, b) 1 seduta ambulatoriale settimanale (il Giovedì), dedicata alle Malattie Cerebrovascolari, c) 2 accessi settimanali in day hospital ed d) un percorso ambulatoriale settimanale predefinito (screening trombofilico, valutazione neuropsicologica, ecodoppler dei tronchi sovraaortici, Tac cerebrale ed angioTac dei vasi al collo) attivabile dall’ambulatorio speciale malattie cerebrovascolare. La Unità funzionale Malattie Cerebrovascolari per poter seguire il paziente nel tempo, non limitandosi alla sola fase del ricovero, utilizza e valida una serie di percorsi diagnostico terapeutici specifici per ogni aspetto della Malattia Cerebrovascolare. In particolare sono utilizzati protocolli di studio che tendono a quantizzare tutti gli indicatori prognostici di andamento di malattia (studio emodinamico cerebrovascolare, markers specifici infiammatori, presenza di disautonomia vegetativa ecc.) per poter attivare terapie specifiche in grado di migliorare l’andamento clinico di malattia. L’attività di ricerca della UfCV è articolata in una componente clinica ed una

93 preclinica. Per gli aspetti clinici particolare attenzione è stata dedicata alla validazione di un appropriato Data Base in grado di verificare e monitorare nel tempo sia l’andamento clinico di malattia che la rilevanza dei fattori di rischio per singolo paziente. Particolare attenzione è stata dedicata ai markers periferici di funzionalità della fibrinolisi ed ai markers periferici di predisposizione genetica a patologie cerebrovascolari. Per l’area preclinica l’interesse dell’UfCV riguarda la terapia delle fasi acute dell’ictus ischemico utilizzando per questo il modello animale e l’utilizzo di terapie cellulari (cellule staminali).

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • National Hospital for Neurology and Neurosurgery, - London, UK • Service de Neurologie,Université Libre de Bruxelles-Hôpital Erasme - Bruxelles, Belgium Regensburg University - Germany • Institute for Human and Machine Cognition, University of West Florida - Pensacola, Florida, USA • Columbia University College of Physicians & Surgeons, New York - The New England Center for Headache - Stamford, USA • Finch University of Health Sciences, The Chicago Medical School - Chicago, USA • Università di Modena e Reggio Emilia - Policlinico di Modena • Clinica Neurologica, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Monza (MI) • Clinica Neurologica I Università degli Studi Federico II, Napoli • Ospedale Civile di Este-Monselice (PD) • Istituto di Neurologia, Università degli Studi di Parma • Istituto di Neuroscienze CNR, Cosenza • Clinica Neurologica, Università Magna Grecia, Catanzaro

ATTIVITÀ DIDATTICA Dr. Gennaro Bussone • Incarico di Professore a contratto c/o la Scuola di Specializzazione in Neurologia dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca, dove tiene un corso di lezioni sulla Fisiopatologia, clinica e terapia delle cefalee. • Docenza del Prof. Bussone e dei Dott.ri, D’Amico, Grazzi e Leone c/o l’ Associazione Scuola per le Cefalee (ASC) che tiene corsi in due moduli annuali accreditati ECM a Frascati (Roma) sulle cefalee.

ORGANIZZAZIONE EVENTI • Congresso Internazionale “Focus on Chronic Headaches: recent advances in mechanisms and management” tenutosi a Stresa (VB) il 30-31 Maggio 2003, accreditato ECM (9 crediti)

PUBBLICAZIONI • Andrasik F, Grazzi L, Usai S, D’Amico D, Leone M, Bussone G: “Brief neurologist- administered behavioral treatment of pediatric episodic tension-type headache”. Neurology 2003; Apr 8;60(7):1215-1216 • Bussone G, D’Amico D: “Studio a lungo termine qualità/efficacia dei triptani nella disabilità da emicrania” • Bussone G: “Chronic migraine and chronic tension-type headache: different aspects of the chronic daily headache spectrum. Clinical and pathogenetic considerations”. Neurol Sci 2003: 24:S90-S93. • Bussone G: “Vestibular migraine” Neurol Sci 2003; 24:51-52 • D’Amico D, Usai S, Grazzi L, Rigamonti A, Solari A, Leone M, Bussone G: “Quality of life and disability in primary chronic daily headaches” Neurol Sci 2003: 24:S97- S100. • D’Amico D, Bussone G: “Disability and migraine: recent outcomes using an Italian version of MIDAS” • D’Amico D, Grazzi L, Usai S, Andrasik F, Leone M, Rigamonti A, Bussone G: “Use of the Migraine Disability Assessment questionnaire in children and adolescents with

94 headache patients: an Italian pilot study” Headache 2003;43(7): 767-773 • D’Amico D, Perini F, Genco S, Puca FM, Toso V, Bussone G: “La disabilità causata dall’emicraniain ambiente lavorativo. Dati italiani” Neurol Sci 2003; 24:S247-S249 • D’Amico D, Usai S, Grazzi L, Bussone G: “Emicrania e depressione” Neurol Sci 2003; 24:S613-S615 • D’Amico D, Usai S, Solari A, Bussone G: “Gli strumenti di QoL nell’emicrania: recenti acquisizioni con l’impiego della versione italiana del MIDAS” Neurol Sci 2003; 24:S734-S736 • D’Andrea G, Bovavita V, Rigamonti A, Bussone G: “Treatment of migraine with aura: comments and perspectives” Neurol Sci 2003; 23(6):271-278 • Frediani F, Cannatà AP, Magnoni A, Peccarisi C, Bussone G: “The patient with medication overuse: clinical management problems” Neurol Sci 2003: 24:S108- S111. • Grazzi L, Andrasik F, D’Amico D, Usai S, Rigamonti A, Leone M, Bussone G: “Treatment of chronic daily headache with medication overuse” Neurol Sci 2003; 24:S125-S127. • Grazzi L, Usai S, Bussone G: “Chronic headache in young patients: clinical aspects and treatment suggestions” Neurol Sci 2003: 24:S112-S114. • J Headache Pain 2003; 4:S42-S46 • Leone M, Dodick D, Rigamonti A, D’Amico D, Grazzi L, Mea E, Bussone G: Topiramate in cluster headache prophylaxis: an open trial Cephalalgia 2003; 23: 1001-1002 • Leone M, Franzini A, Broggi G, Bussone G: Hypothalamic deep brain stimulation for intractable chronic cluster headache: a 3-year follow-up” Neurol Sci 2003; 24:S143-S145. • Moschiano F, D’Amico D, Schieroni F, Bussone G: “Neurobiology of chronic migraine” Neurol Sci 2003: 24:S94-S96. • Neurol Sci 2003; 24:S250-251

Capitoli di libro • D’Amico D, Grazzi L, SUsai S, Solari A, Leone M, Rigamonti A, Bussone G: “Quality of life and disability in transformed migraine with drug overuse” In: J. Olesen, T.J. Steiner and R.B. Lipton (eds) Reducing the Burden of Headache. Oxford University Press 2003; 11: 144-147 • D’Amico D, Rigamonti A, Solari A, Leone M, Usai S, Grazzi L, Bussone G: Impact of cluster headache on health-related qualità of life” In: J. Olesen, T.J. Steiner and R.B. Lipton (eds) Reducing the Burden of Headache. Oxford University Press 2003; 11: 126-128 • D’Amico D, SUsai S, Solari A, Grazzi L, Leone M, Rigamonti A, Bussone G: “Relationship between disability and quality of life in migraine” In: J. Olesen, T.J. Steiner and R.B. Lipton (eds) Reducing the Burden of Headache. Oxford University Press 2003; 11: 75-78 • Grazzi L, D’Amico D, Andrasik F, Usai S, Leone M, Rigamonti A, Bussone G: “The MIDAS questionnaire in children and young adolescents with headache: a pilot study” In: J. Olesen, T.J. Steiner and R.B. Lipton (eds) Reducing the Burden of Headache. Oxford University Press 2003; 11:72-74

95 STRUTTURA ORGANIZZATIVA DIPARTIMENTALE DI NEUROBIOLOGIA E TERAPIE NEURORIPARATIVE

DEPARTMENTAL ORGANIZATIONAL STRUCTURE OF NEUROBIOLOGY AND NEUROREPARATIVE THERAPIES

RESPONSABILE: EUGENIO PARATI Si è laureato in Medicina e Chirurgia all’Università degli Studi di Milano nel 1978 e si è specializzato in Neurologia nel 1982. Già responsabile della Human Neural Stem Cell Bank dell’Istituto Neurologico “Carlo Besta”, dal 2001 è diventato responsabile della Struttura Dipartimentale di Neurobiologia e Terapie Neuroriparative dello stesso Istituto. Nel 2003 inoltre ha assunto il coordinamento della Unità Funzionale per le Malattie Cerebrovascolari. E’ Membro della Commissione Nazionale sulle Cellule Staminali presso l’ Istituto Superiore di Sanità a Roma. Le attività di ricerca nei quali è particolarmente impegnato sono legate alla verifica e validazione di terapie innovative per malattie neurodegenerative, disordini del movimento e malattie cerebrovascolari (restorative neurology – neurotrapiantalogia). E’ Professore a contratto per la scuola di specializzazione in Farmacologia della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Statale di Milano e la scuola di specializzazione in Neurochirurgia della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Cattolica di Roma. Per l’Anno Accademico 2003/2004 è Docente per il Corso di Medicina Specialistica III anno del Corso di Laurea in Tecniche di Fisiopatologia Cardiocircolatoria e Perfusione Cardiovascolare, Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Statale di Milano. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Laboratori di Ricerca e Diagnostica: tel. 02 2394 252 • Banca Cellule Staminali Neurali Umane: tel. 02 2394 272

STAFF Tecnici di laboratorio • Maurizio Gelati, biologo Frequentatori Simona Pogliani • Gioacchin Iannolo, Miriam Figus biologo Elisa Gambini Borsisti e contrattisti • Gloria Invernici, biologo Laura Rota Nodari • Giulio Alessandri, • Arianna Ottolina, biologo biologo • Alessandra Bez, biologo • Stefano Pozzi, biologo • Simona Frigerio, biologo

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES Attività diagnostica Diagnostic activity • EPI, ADP, LpA, D-Dimero, tPA, PAI-1 • EPI, ADP, LpA, D-Dimero, tPA, PAI-1

Attività di Ricerca • Banking • Biologia Cellulare • Neurotrapiantologia

96 ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY Banking • Banking: the Human Neural Stem Cell Bank is suitable La “Banca Cellule Staminali Neurali Umane”dell’Istituto for the banking of post mortem neural and extraneural Nazionale Neurologico è idonea (accreditamento e cells and tissues of foetal derivation certificazione ISO) al bancaggio di cellule e tessuti • Cell biology neurali e extra-neurali post-mortem di derivazione fetale. • Neurotransplantation: research Allo scopo di raggiungere nel 2004 la certificazione FACT, sono stati allestiti nel 2003 e si stanno ultimando adeguamenti strutturali e logistici dell’area adibita a Laboratorio Diagnostico, di Ricerca e Banking. Accanto a questi adeguamenti logistici, la normativa FACT impone verifiche e validazione di protocolli per la crioconservazione e la coltura cellulare per quanto riguarda gli aspetti di vitalità cellulare, staminalità e capacità di differenziare nei 3 fenotipi neurali prima e dopo il congelamento. Al fine di portare anche le cellule di derivazione extra-neurali presenti nella “Banca Cellule Staminali Umane” dell’Istituto ai livelli di sicurezza FACT si stanno adeguando, per questa parte della Banca, protocolli specifici. Gli standard raggiunti nelle metodologie di bancaggio ci hanno consentito di partecipare attivamente ad un gruppo di studio Nazionale (ICF: Italian Cell Factory) che ha 2 obiettivi: a) uniformare i protocolli per la manipolazione e conservazione di cellule staminali e b) costituire un riferimento nazionale formale a supporto della transizione normativa ministeriale in corso che assimila le terapie cellulari alle terapie farmacologiche per quanto riguarda gli aspetti di “produzione” cellulare (Cell Factory). Pertanto, abbiamo partecipato a meeting ed incontri operativi con scambio di dati sulle tecniche utilizzate nelle proprie banche; incontri organizzati a scadenza regolare per confrontarsi con gli altri centri di bancaggio appartenenti al network Italian Cell Factories (Responsabile del gruppo: Prof. Paolo Rebulla, Cord Blood Bank, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano). Particolare attenzione, nella ottica di caratterizzazioni prolusive ad un uso trapiantologico umano delle cellule bancate, è stata dedicata alla caratterizzazione del profilo antigenico, delle proprietà morfologiche, della vitalità in rapporto al ciclo cellulare delle Human Neural Stem Cells (NSCs).

Biologia Cellulare La caratterizzazione dei profili antigenici, degli aspetti morfologici, delle caratteristiche riguardanti l’attività biologica e la vitalità cellulare ci ha consentito di ipotizzare la presenza di diverse sottopopolazioni cellulari presenti all’interno delle singole neurosfere, differenti tra loro per vari aspetti funzionali ed in particolare per quanto riguarda la potenzialità di “staminalità”. I dati ottenuti in collaborazione con il gruppo del Prof. Cesare Peschle, Laboratorio di ematologia e Oncologia Sperimentale, ISS, Roma, dimostrano che le NSCs non solo hanno caratteristiche antigeniche disomogenee ma possono essere suddivise in sottopopolazioni diverse per parametri fisici; infatti, utilizzando il profilo FSC (forward scatter, indicatore di dimensione cellulare) è possibile evidenziare due distinte popolazioni (FSC “low” e FSC “high”) corrispondenti a cellule di dimensione maggiore e minore. Questo aspetto assume

97 particolare importanza per la scelta delle tecniche di somministrazione in vivo (impianto rispetto a iniezione stereotassica della sospensione cellulare da somministrare).

La presenza di antigeni tipici per il fenotipo vascolare trovati sulle neurosfere umane ci ha spinto ad approfondire alcuni aspetti di reciprocità morfo-funzionale tra progenitori/stem vascolari e stem neurali che nostri dati e la letteratura evidenziavano con particolare riferimento ai meccanismi che regolano la neuronogenesi, aspetto cruciale per conoscere e controllare il comportamento delle neurosfere nei trapianti. Tenuto conto che la possibilità di avere in modo facilmente accessibile staminali neurali umane da utilizzare per i trapianti dal bulbo olfattorio, abbiamo in corso esperimenti di miglioramento delle rese di estrazione di neurosfere vitali da bulbo olfattorio umano. In particolare l’utilizzo di nuovi markers antigenici di superficie e il ricorso a tecniche innovative di coltura ci hanno dato dati preliminari molto promettenti in tal senso.

I meccanismi apoptosici cellulari sono determinanti per la riuscita delle tecniche trapiantologiche potendo condizionare pesantemente la sopravvivenza della sorgente trapiantata. Per questo abbiamo studiato i meccanismi di regolazione dell’apoptosi nelle NSCs umane. Gli studi sono stati svolti in collaborazione con il gruppo del Prof. Ruggero De Maria Responsabile del Laboratorio di Ematologia e Oncologia Sperimentale dell’Istituto Superiore di Sanità di Roma. I dati ottenuti dimostrano che le NSCs sono resistenti alla induzione dell’apoptosi cellulare. Questa resistenza è secondaria a peculiarità specifiche della caspasi 8 presente all’interno delle NSCs. La rilevanza di tale dato è estrema se si considera che in tal modo le NSCs rivelano di possedere una intrinseca resistenza alla morte cellulare che spiega la loro capacità di sopravvivenza in condizioni critiche quali l’impianto in patologie degenerative focali. La possibilità di poter rintracciare le cellule impiantate all’interno del cervello ospite in modo efficace è una “conditio sine qua non” per verificare qualsivoglia condizione trapiantologia. Le cellule staminali neurali utilizzando metodiche classiche di rilevamento, mostrano una peculiare dissociazione tra effetto restorativo e numero di cellule ritrovate a fronte del numero di cellule trapiantate. Pertanto stiamo lavorando alla messa a punto di una tecnica di marcatura che utilizzando magnetodendrimeri (complessi ferrosi rilevabili con Risonanza Magnetica Nucleare) consentono senza sacrificare l’animale di seguire nel tempo il tracing delle cellule con un repere difficilmente distruggibile quale il Fe+++. Allo stato attuale abbiamo dati soddisfacenti sulla incorporazione e mantenimento del magnetodendrimero in coltura di cellule staminali neurali, sono in corso gli studi in vivo.

Caratteristica qualificante della nostra banca è la presenza di cellule staminali da cervelli patologici quali i cervelli trisomici 21 (Sindrome di Down). Questa aspetto è per noi particolarmente interessante non solo per gli aspetti fisiopatologici ma anche ontogenetici sottesi allo studio delle caratteristiche di proliferazione ed espansione delle neurosfere umane ma anche del loro differenziamento in astrociti, neuroni ed oligodendrociti. I primi risultati ottenuti riguardano la presenza della proteina BACE-2 nel surnatante di colture di NSCs da soggetti trisomici. Il dato è particolarmente significativo considerando che la sindrome di Down rappresenta un buon modello di Alzheimer avendo la caratteristica di formare depositi della proteina amiloide beta nel cervello di chi ne è affetto. BACE-2 è stata scelta quale proteina da studiare in quanto capace di clivare il precursore di amiloide beta e poiché il gene che la codifica si trova sul cromosoma 21 le staminali da trisomia 21 sono il modello ideale di riferimento per gli studi in vitro sul ruolo di questa proteina . Lo studio è stato svolto in collaborazione con la Dott.ssa Luisa Benussi, Laboratorio di Neurobiologia, Clinica della Memoria, IRCCS Centro S. Giovanni di Dio-FbF, Brescia.

Trapiantologia Nell’ambito di un progetto di ricerca sulla SLA, in collaborazione con l’Istituto. “Mario Negri” di Milano che fornisce il modello animale di SLA; l’Istituto di Scienze Farmacologiche di Milano per la messa a disposizione dello strumento per NMR su animali; il Prof. Bulte JW, Dipartmento di Fisiologia e genomica Funzionale, Università della Florida, Gainesville, Florida, USA, per la fornitura dei

98 magnetodendrimeri stiamo verificando i primi dati preliminari riguardanti la somministrazione per via intracerebroventricolare di staminali neurali caricate con magnetodendrimeri.

E’ terminato uno studio sul modello murino di spinal cord injury utilizzando per il trapianto cellule staminali neurali GFP ottenute per infezione virale. La collaborazione con il gruppo del Prof. De Maria-Laboratorio di Ematologia e Oncologia Sperimentale dell’I.S.S. di Roma ha fornito l’expertise per l’infezione delle NSCs rendendole GFP+ per il trapianto. Il modello di lesione spinale è stato fornito dal Prof. Roberto Pallini, Istituto di Neurochirurgia, Dipartimento di Neurochirurgia, Università Cattolica di Roma. I dati ottenuti (“Transplantation of Neural Stem Cells to the Injured Spinal Cord Experimental Results in Rodent Animal Models”, submitted) sono positivi per l’impianto, la sopravvivenza e la differenziazione in fenotipi neurali, da implementare sono le evidenze riguardanti il recupero funzionale per la necessità di attivare un progetto di ricerca ad hoc in tal senso. Da ultimo, in collaborazione con la Dott.ssa De Simoni dell’Istituto Mario Negri di Milano, sono in corso studi su modello animale di lesione ischemica cerebrale e impianto di cellule staminali neurali versus impianto di cellule staminali ematopoietiche circolanti (CD34+). Anche in questo modello abbiamo osservato una certa divaricazione tra effetto biologico del trapianto e numero di cellule “ritrovate” rispetto al numero di cellule trapiantate tanto da aggiungere alle nostre tecniche di tracing anche l’utilizzo di staminali estratte da topi transgenici Rosa 26 facilmente rintracciabili per reazione con X-Gal. L’interesse del nostro Laboratorio per gli aspetti “vascolari” secondario alla stretta correlazione tra neurali staminali e progenitori/staminali vascolari ci ha portato a collaborare con il Prof. Paolo Maddeddu (Cardiovascular Medicine and Gene Therapy Section of the National Laboratory, Italian National Institute of Biostructures and Biosystems, Osilo, Sassari), che ha un modello di ischemia periferica (“mouse limb ischemia” :danno ischemico prodotto dal legame dell’arteria femorale) modello nel quale la somministrazione di cellule staminali ricavate da aorta fetale umana (cellule staminali bancate nella nostra Banca nella sezione Cellule extra-neurali) ha fornito chiare evidenze non solo di rivascolarizzazione ma anche di rigenerazione del tessuto muscolare aprendo interessanti prospettive riguardo alla plasticità delle cellule staminali.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Prof. Roberto Nicosia, Department of Pathology, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA. • Prof. Paolo Rebulla, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano • Prof. Cesare Peschle, Laboratorio di Ematologia ed Oncologia Sperimentale, ISS, Roma • Prof. Ruggero De Maria, Laboratorio di Ematologia ed Oncologia Sperimentale, ISS, Roma • Prof. Paolo Maddeddu , Cardiovascular Medicine and Gene Therapy Section of the National Laboratory, Italian National Institute of Biostructures and Biosystems, Osilo, Sassari. • Dott.ssa MariaGrazia De Simoni, Istituto di Ricerche “Mario Negri”, Milano • Dott.ssa Tiziana Mennini, Istituto di Ricerche “Mario Negri”, Milano • Dott.ssa Caterina Bendotti, Istituto di Ricerche “Mario Negri”, Milano • Dott.ssa Daniela Curti, Istituto di Farmacologia, Università degli studi di Pavia, Pavia • Prof. G. Maira, Istituto di Neurochirurgia, Università Cattolica di Roma, Roma, Rome • Prof. Andrea Levi, Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma

99 ATTIVITÀ DIDATTICA Dr. Eugenio Parati: • Professore di Neurologia c/o Scuola di Specialità in Neurochirurgia Università Gemelli Roma. • Professore di Farmacologia c/o Scuola di Specialità in Farmacologia per Medicina Università Statale, Milano. • Professore di Neurologia c/o Scuola di Specialità in Cardiologia e Fisiopatologia Respiratoria Università Statale di Milano. • Tutor per tesi dal titolo ”Caratterizzazione distretto-specifica di cellule endoteliali umane “della Sig.na Gloria Invernici -“Isolamento e caratterizzazione di cellule staminali neurali da diversi distretti cerebrali fetali da tessuti provenienti da soggetto adulto e da aree extraneurali di origine ectodermica” della Sig.na Stefania De Grossi.

ORGANIZZAZIONE EVENTI Forum “Research on stem cells: promises and problems ”, presso Università Cattolica, Roma, Giugno 24, 2003

PUBBLICAZIONI 2003 • Barbiero L, Benussi L, Ghidoni R, Alberici A, Russo C, Schettini G, Pagano SF, Parati EA, Mazzoli F, Nicosia F, Signorini S, Feudatari E, Binetti G. BACE-2 is overexpressed in Down's syndrome. Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45. • Bez A, Corsini E, Curti D, Biggiogera M, Colombo A, Nicosia RF, Pagano SF, Parati EA. Neurosphere and neurosphere-forming cells: morphological and ultrastructural characterization. Brain Res. 2003 Dec12;993(1-2):18-29. • Caruso A, Favilli F, Rotola A, Comar M, Horejsh D, Alessandri G, Grassi M, Di Luca D, Fiorentini S. • Gelati M, Corsini E, Frigerio S, Pollo B, Broggi G, Croci D, Silvani A, Boiardi A, Salmaggi A. Effects of thalidomide on parameters involved in angiogenesis: an in vitro study. J Neurooncol. 2003 Sep;64(3):193-201. • Parati EA, Bez A, Ponti D, Sala S, Pozzi S, Pagano SF. Neural stem cells. Biological features and therapeutic potential in Parkinson's disease. J Neurosurg Sci. 2003 Mar;47(1):8-17. • Salmaggi A, Eoli M, Frigerio S, Silvani A, Gelati M, Corsini E, Broggi G, Boiardi A. Intracavitary VEGF, bFGF, IL-8, IL-12 levels in primary and recurrent malignant glioma. J Neurooncol. 2003 May;62(3):297-303.

100 UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA IV: Malattie Neuromuscolari e Neuroimmunologia

DIVISION OF NEUROLOGY IV: Neuromuscular Diseases and Neuroimmunology

DIRETTORE INCARICATO: RENATO MANTEGAZZA Laureato presso l’Università degli Studi di Milano, specializzato in Neurologia presso l’Università di Pavia. Dal 1983 è entrato a far parte della Divisione di Malattie Neuromuscolari dell’Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” come clinico e ricercatore e successivamente come Assistente Medico di Neurologia a tempo pieno. Nel Marzo 2003 è diventato Responsabile della U.O. Neurologia IV – Neuroimmunologia e Patologia Muscolare. Negli anni passati ha svolto attività di ricercatore presso il Dipartimento di Immunologia Chimica dell’Istituto Weizmann, Rehovot (Israele), nel laboratorio diretto dalla Prof. S. Fuchs, e presso il Dipartimento di Neurologia dell’Università di Stanford (CA), diretto dal Prof. L. Steinman. Il suo ambito clinico e di ricerca comprende le malattie autoimmuni, neuromuscolari e degenerative del sistema nervoso centrale e periferico; in particolare la sua attività scientifica è rivolta alla integrazione tra la ricerca sui meccanismi patogenetici di malattie, come la miastenia grave, sclerosi multipla, miopatie infiammatorie, distrofie muscolari, sclerosi laterale amiotrofica, e l’innovazione terapeutica. Svolge attività di consulenza scientifica per diverse riviste scientifiche internazionali e di revisione di grants per diverse Società Scientifiche/Associazioni; è esperto ad hoc per l’Organizzazione Mondiale della Sanità – Vaccines and Other Biologicals, The V&B Safety of Vaccines Standing Committee. E’ stato chiamato in qualità di esperto al 119th Workshop “Diagnostic criteria and outcome measures in randomised controlled trials in the adult idiopathic inflammatory myopathies, excluding inclusion body myositis”, organizzato dalla European NeuroMuscular Centre, per la definizione di criteri diagnostici appropriati per le diverse forme di miopatia infiammatoria. E’ Principal Investigator o Partner in diverse collaborazioni scientifiche sia a livello europeo che internazionale. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria U.O.: tel. 02 2394 255, fax 02 70633874, [email protected] • Day-Hospital: tel. 02 2394 255 413 • Caposala: tel. 02 2394 333 435

STRUTTURA ORGANIZZATIVA SEMPLICE SIMPLE ORGANIZATIONAL STRUCTURE S.O. Sclerosi Multipla: S.O. Multiple Sclerosis: Diagnosis and Therapeutic Diagnostica e Trials Terapeutici nella Sclerosi Trials in Multiple Sclerosis Multipla Responsabile Clara Milanese tel. 02 2394 348 [email protected]

101 OFFERTA ASSISTENZIALE HEALTH CARE SUPPLY • Reparto: 14 letti di degenza ordinaria • 14 beds for inpatients • Day-Hospital: 2 letti • 2 beds for day-hospital treatments • Ambulatorio Speciale per le Malattie Neuromuscolari, • Special Ambulatory for Neuromuscular Diseases lunedì, martedì, mercoledì e giovedì, per prenotazioni • Muscular Dystrophy Special Ambulatory tel. 02 2394 255 • Multiple Sclerosis Special Ambulatory • Ambulatorio Speciale Distrofie Muscolari, Dr.ssa Morandi, per prenotazioni tel. 02 2394 413 • Ambulatorio Speciale Sclerosi Multipla, 4 volte/settimana, per prenotazioni tel. 02 70631911

CENTRI DI RIFERIMENTO RICONOSCIUTI CENTRES OF REFERENCE La U.O. Neurologia IV è sede del: • Regional Centre of Reference for the Prevention and • Centro Regionale di Riferimento per la Prevenzione e Diagnosis of Hereditary Myopathies Diagnosi delle Miopatie Ereditarie. • National Centre of Reference for the Research, • Centro Nazionale di Riferimento per la Ricerca, Diagnosis and Treatment of Myasthenia Gravis Diagnosi e Cura della Miastenia Gravis. • Regional Centre of Reference for the Treatment of • Centro Regionale di Riferimento per la Cura della Multiple Sclerosis Sclerosi Multipla. • National seat of the “Associazione Italiana per la Lotta • Sede Nazionale dell’Associazione Italiana per la Lotta contro la Miastenia” (AIM) contro la Miastenia (AIM), tel. 02 2360280; fax 02 70633874; [email protected]

STAFF Dirigenti Medici, • Baggi Fulvio Brioschi Paolo, Biologo Piga Daniela, Scienze Neurologi [email protected] Brugnoni Raffaella, BiologicheRiccio Letizia, • Antozzi Carlo • Bernasconi Pia Biologa Scienze BiologicheScabeni [email protected] pbernasconi@istituto- Cappelletti Cristina, Stefano, Scienze • Confalonieri Paolo besta.it Biologa Biologiche pconfalonieri@istituto- • Mora Marina Cristaldini Piercarlo, besta.it [email protected] Biologo OTA • La Mantia Loredana Dassi Patrizia, Medico Mameli Ada llamantia@istituto- Tecnici di Laboratori Di Blasi Claudia, Biologa bresta.it Blasevich Flavia, Canioni Gallo Barbara, Biologa Frequentatori • Milanese Clara Eleonora, Daniel Sergio, Negri Mara, Biologa Ferro Paolo, Biologo cmilanese@istituto- Mariani Elisabetta, Mauro Pedotti Rosetta, Medico Mascoli Nerina, Medico besta.it Antonio, Simoncini Ubiali Federica, Biologa • Morandi Lucia Ornella Zanotti Simona, Biologa Staff amministrativo lmorandi@istituto- Boffa Antonietta, besta.it Infermieri Professionali Tesisti Tromellini Rita Belloni Ilaria, Campanella Musio Silvia, Scienze Dirigenti Biologi Angela Biologiche • Andreetta Francesca Nava Sara, Scienze fandreetta@istituto- Contrattisti e Borsisti Biologiche besta.it Arnoldi Elisa, Biologa

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • Attività Clinica nell’ambito delle Malattie • Clinical activity in Neuromuscular Diseases, Neuromuscolari, Autoimmuni, Degenerative del Autoimmune Diseases, Degenerative Diseases of the Sistema Nervoso Centrale e Periferico Central and Peripheral Nervous System Responsabile dr. Renato Mantegazza, • Functional Unit of Hemapheresis and Immunotherapy tel. 02 2394 255 372, [email protected] • Histocytopathologic Diagnostic of the muscle with • Unità Funzionale di Emaferesi e Immunoterapia muscular needle biopsy (exclusive activity of the Responsabile dr. Carlo Antozzi, tel. 02 2394 255 361, Centre: 250 biopsies per year) [email protected] • Serologic Diagnostic of Autoimmune Diseases of the • Diagnostica Istocitopatologica del muscolo con Central and Peripheral Nervous System and of the agobiopsia muscolare (attività esclusiva del Centro, muscle circa 250 biopsie/anno) Servizio di Prevenzione e • Genetic-Molecular Diagnostic of Neuromuscular

102 Diagnosi delle Miopatie Ereditarie e Degenerative Diseases Responsabile dr.ssa Lucia Morandi, • Laboratory of biology of the muscular cell tel. 02 2394 255 413, [email protected] • Excellence clinical-scientific research activity: • Diagnostica Sierologica delle Malattie Autoimmuni del - Autoimmune diseases of the peripheral nervous system Sistema Nervoso Centrale e Periferico, e del Muscolo and of the muscle Responsabile dr.Francesca Andreetta, tel. 02 2394 414, - Autoimmune diseases of the central nervous system [email protected] - Molecular genetics of Muscular Dystrophy and of canal • Diagnostica Genetico-Molecolare delle Malattie pathologies Neuromuscolari - Experimental neuroimmunology Responsabile dr.ssa Pia Bernasconi, tel. 02 2394 369, - Study of the experimental model of multiple sclerosis [email protected] - Neuromyophaties and neuroimmunopathology • Laboratorio di biologia della cellula muscolare - Professional Excellence of research in Muscular Cell Responsabile dr.ssa Marina Mora, tel. 02 2394 632, Biology [email protected] - Muscular Cell Bank from patients with neuromuscular • Attività di ricerca clinico-scientifica di eccellenza, pathology: this bank is financed by Telethon and by the articolata come segue: European Union - Malattie autoimmuni del sistema nervoso periferico e del muscolo - Malattie autoimmuni del sistema nervoso centrale - Genetica molecolare delle distrofie muscolari e delle canalopatie - Neuroimmunologia sperimentale - Studio del modello sperimentale di sclerosi multipla - Neuromiopatie e neuroimmunopatologia - Eccellenza Professionale di ricerca in Biologia della Cellula Muscolare - Banca di cellule muscolari da pazienti con patologia neuromuscolare; questa banca ha ottenuto un finanziamento da Telethon e dalla Comunità Europea

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY Miastenia grave (MG) • Myasthenia Gravis Timectomia. Nel corso del 2003 si è concluso uno studio - Thymectomy di follow-up, durato 6 anni, per valutare l’efficacia della - Thymic pathology timectomia toracoscopica estesa video-assistita (VATET) • Experimental Model of Myasthenia Gravis nel trattamento della miastenia grave (MG). Il parametro - Immunologic tolerance utilizzato come end-point dell’efficacia è stata la • Inflammatory myopathies remissione completa stabile (CSR). L’intervento di - Clinic timectomia è stato eseguito in 159 pazienti. A sei anni di - Immunopathogenesis follow-up la CSR è stata del 50.6% nei pazienti con • Multiple Sclerosis Project diagnosi istologica di non-timoma. Fattori positivamente - Treatment of multiple sclerosis associati alla probabilità di CSR sono stati individuati - MRI evaluation protocol for patients affected by MS nella diagnosi istologica di iperplasia timica (p = 0.0002) • Experimental autoimmune encephalitis e nel trattamento farmacologico con anticolinesterasici - Study of pathogenetic mechanisms of MS: the allergic (p < 0.0001). Da questo studio risulta che la VATET component sembra essere efficace nell’indurre remissione completa - Allergic response modulation in demyelinizing dalla malattia, è associata ad una bassa morbidità. experimental models of the central nervous system Patologia timica. E’ proseguito lo studio del ruolo della • Rasmussen encephalitis and other forms of epilepsy risposta innata nel timo patologico miastenico. La prima • Stem cells and immunologic reactivity fase dello studio ha riguardato la stabilizzazione di linee • Apheretic activity – immunotherapy cellulari epiteliali timiche pure al 95% a partire da • Dystrophic muscular diseases frammenti timici ottenuti in sede di intervento da - Studies of fibrotic degeneration Dystrophic muscular pazienti miastenici sottoposti a timectomia terapeutica. diseases In alcune linee cellulari mediante tecniche di RT-PCR è - Antifibrotic treatment protocols in the model mdx stata valutata l’espressione dei trascritti per TLR4 e - Study of the fibrotic process modulation during CD14, in condizioni basali: come già osservato in vivo, le experimental treatments in sedentary and trained mdx TEC sono risultate positive per l’espressione di entrambe mice le molecole. Questi dati dimostrano che le condizioni di • Research of mutation in the genes CLCN1, SNC4A, coltura non alterano il pattern di espressione di TLR4 e CACNA1S CD14 sulle TECs.

103 Modello sperimentale di miastenia grave (EAMG) Tolleranza immunologica. L’EAMG è stata indotta in ratti Lewis mediante immunizzazione con recettore dell’acetilcolina purificato dall’organo elettrico di Torpedine (TAChR) oppure mediante il peptide corrispondente alla regione 97-116 (R97-116) della subunità a dell’AChR di ratto. Cellule dendritiche (DCs), isolate e differenziate da precursori ematopoietici di ratto, sono in grado di presentare il peptide R97-116 a linee T CD4+ rispetto ad APC convenzionali – cellule spleniche irradiate. DCs, trattate in vitro con citochine ad attività modulatoria, sono utilizzate per indurre tolleranza immunologica. L’eritropoietina ricombinante (rEPO) aumenta la proliferazione in vitro di cellule progenitrici di midollo osseo, e questo effetto può influenzare il processamento e la presentazione antigenica, o l’alterazione del rapporto CD4/CD8, o la modulazione della produzione di citochine Th1 e/o Th2. Questo studio ha valutato l’effetto di rEPO in esperimenti di proliferazione linfocitaria antigene-specifica con DCs come APC: rEPO era in grado di modulare negativamente la risposta T linfocitaria verso R97-116, dato confermato con DCs preincubate con rEPO. Abbiamo quindi valutato l’effetto di rEPO sulla risposta proliferativa ex vivo nel modello di EAMG: la risposta linfocitaria TAChR-specifica è significativamente ridotta in presenza di rEPO. Questi dati suggeriscono che rEPO potrebbe modulare la risposta immunitaria nella EAMG. Gli studi sono stati condotti in collaborazione con l’Istituto “Mario Negri” di Milano e con il CNR, Milano.

Miopatie infiammatorie (MI) Clinica. Dati recenti di letteratura evidenziano una incompleta corrispondenza fra i criteri diagnostici abitualmente accettati e l’eterogeneità clinica dei pazienti affetti da miopatia infiammatoria, e in particolare da polimiosite (PM). Il dibattito scientifico attuale riguarda in particolare la definizione dei pazienti affetti da “miosite non- specifica” e delle forme probabili o definite delle diverse MI. A tale proposito, la attività diagnostica è stata rivisitata nella ottica della definizione di un percorso diagnostico terapeutico concordato a livello europeo. Nel corso dell’anno inoltre, è stata ampliata la casistica e la caratterizzazione fenotipica di biopsie muscolari di pazienti con diagnosi di invio di miopatia infiammatoria. Immunopatogenesi. Le cellule mononucleate infiltranti il tessuto muscolare sono state caratterizzate per l’espressione molecolare e proteica dei recettori per l’istamina (H1R e H2R). I trascritti sono stati quantificati mediante real-time PCR nel tessuto muscolare di 5 pazienti affetti da PM, 5 da IBM, 6 da DM. Per entrambi i tipi di recettori, è stato osservato un aumento del livello d’espressione rispetto ai muscoli di controllo, variabile a seconda del tipo di miopatia considerata. In particolare, i valori più alti sono stati registrati nei pazienti DM. Confrontando i livelli dei due recettori tra loro, si può osservare come H1R sia maggiormente espresso rispetto al tipo 2. Lo studio proteico, mediante immunoistochimica, ha dimostrato la positività per i recettori H1R e H2R solo su alcune cellule infiltranti in prossimità delle fibre muscolari.

Progetto sclerosi multipla (SM) Trattamento della sclerosi multipla. E’ proseguito l’inserimento di nuovi casi di SM con decorso recidivante-remittente nel protocollo di trattamento con terapie immunomodulanti (interferone beta o copolimero) ed è proseguito il follow-up dei pazienti già in terapia. Su pazienti selezionati in trattamento con Copaxone e Rebif è stata effettuata un’analisi di efficacia, valutata in termini di tasso annuale di ricadute e riduzione percentuale di ricadute rispetto al valore osservato nei due anni precedenti, e di variazioni della disabilità (EDSS) dopo uno e due anni di trattamento. Al follow-up si è osservata una consistente riduzione del tasso annuale di ricadute nel gruppo trattato con Copaxone e una riduzione più modesta nel gruppo trattato con Rebif. Il grado di disabilità non ha subito sostanziali modificazioni in entrambi i gruppi di trattamento. Protocollo di valutazione MRI per pazienti affetti da SM. In collaborazione con la U.O. Neuroradiologia è stata definita una scheda di refertazione MRI, standardizzata e computerizzata, che tiene conto delle esigenze del clinico e del radiologo, in modo tale da consentire una descrizione sintetica ma esaustiva degli aspetti radiologici più rilevanti e della loro evoluzione nel tempo. La scheda prevede in particolare la definizione del numero e della sede delle lesioni iperintense in T2, il numero delle lesioni ipointense in T1, il numero di lesioni con enhancement, la presenza e la gravità di atrofia corticale e di dilatazione ventricolare, la presenza e l’entità di lesioni

104 confluenti in sede periventricolare e sottocorticale, oltre alla comparsa di nuove lesioni in T2, in T1 e di lesioni con enhancement al follow-up radiologico.

Encefalite autoimmune sperimentale (EAE) Studio dei meccanismi patogenetici della SM: la componente allergica. Durante l’anno 2003 sono stati messi a punto i modelli di encefalite autoimmune sperimentale (EAE) relapsing-remitting (nel topo SJL mediante immunizzazione con PLP 139-151) e cronica progressiva (nel topo C57Bl/6 con MOG 35-55). Sono tuttora in corso esperimenti in vivo e in vitro volti all’identificazione del ruolo immunoregolatore dell’istamina. Risultati preliminari suggeriscono che l’istamina è in grado di modulare le risposte linfocitarie proliferative e di produzione di citochine in maniera dose- dipendente. Inoltre, studi preliminari di immunoistochimica suggeriscono che su tessuto cerebrale di animali con EAE in fase cronica, i recettori per l’istamina siano espressi sia su popolazioni neuronali specifiche, sia su cellule mononucleate dell’infiltrato infiammatorio; è in corso la caratterizzazione delle cellule infiammatorie che esprimono tali recettori. Modulazione della risposta allergica nei modelli sperimentali demielinizzanti del sistema nervoso centrale. Sono in corso studi volti all’identificazione di nuove strategie terapeutiche per la EAE utilizzando farmaci antagonisti dei recettori 1 e 2 dell’istamina. Allo scopo ci siamo avvalsi anche di topi nei quali una delezione del gene codificante l’enzima istidina decarbossilasi determina un’abrogazione della sintesi di istamina, messi a disposizione dal Prof. Ohtsu (Università di Sendai, Giappone). Studi preliminari suggeriscono che in assenza totale di istamina l’andamento della EAE è diverso rispetto a topi di controllo e che la risposta immunitaria anticorpale diretta contro la mielina è significativamente aumentata.

Encefalite di Rasmussen (ER) ed altre forme di epilessia Nel corso dell’anno, è continuata la raccolta e l’analisi della reattività anticorpale presente nel siero e nel liquor di pazienti ER e affetti da altre forme di epilessia, provenienti da diversi Centri italiani e internazionali (europei e americani). L’analisi è stata condotta utilizzando un test ELISA specifico e tecniche di immunoblotting. La combinazione di queste due metodiche ha permesso di individuare pazienti (GluR3 negativi all’ELISA, ma positivi all’istoblot) con una reattività particolare che ha richiesto ulteriori approfondimenti con tecniche di immunoistochimica. E’ in corso l’analisi di questi dati. Inoltre, per ampliare le conoscenze sugli antigeni del sistema nervoso centrale, possibili target della reattività anticorpale, è in corso uno screening con proteon-chip di sieri di pazienti affetti da ER (n = 10), epilessia parziale (n = 4) e “catastrofica” (n = 6) presso l’Università di Stanford. Il progetto è condotto in collaborazione con le U.U.O.O. Neurofisiologia Sperimentale e Neuropsichiatria Infantile.

Cellule staminali e reattività immunologica Il progetto intende valutare le interazioni tra sistema immunitario e cellule staminali neuronali (NSC) eventualmente conseguenti a trapianto eterologo. Sono stati eseguiti esperimenti in vitro di “reazione mista linfocitaria” unidirezionale (one-way MLR) per studiare la alloreattività tra NSC e linfociti di sangue periferico (PBL) isolati da donatori. Una linea NSC è stata isolata da tessuto neuronale umano (U.O. Neurobiologia e Terapia Restorativa). La risposta proliferativa MLR tra i donatori ha dato un indice medio di stimolazione (SI) di 21,08 (± 4,54 SEM), mentre verso la linea NSC il valore SI medio è di 2,83 (± 6,09 SEM), inferiore al valore di SI = 3 considerato come cut-off per risposta positiva. Tale risultato indica che la linea NSC in esame non induce risposta MLR, tuttavia 3 donatori hanno mostrato verso la linea NSC in esame una risposta debolmente positiva (SI = 3,3 – 4,8 – 8,4). Questi dati devono essere confermati estendendo la caratterizzazione della risposta MLR dei donatori sani verso altre linee NSC.

Attività aferetica - immunoterapia E’ proseguito il progetto dedicato all’immunomodulazione mediante proteina A nell’encefalopatia di Rasmussen; in particolare sono stati introdotti nel protocollo due nuovi pazienti ad esordio adulto (in collaborazione con U.O. NPI, e U.O. Neurologia VI). I dati al momento disponibili mostrano una sua efficacia sulla fenomenologia

105 critica per almeno quattro settimane; in un caso abbiamo osservato un significativo miglioramento del deficit neurologico. E’ stato completato lo studio in corso in un paziente affetto da neuromiotonia acquisita associata ad anticorpi anti-canale del potassio voltaggio-dipendenti. Lo studio ha evidenziato l’efficacia del trattamento, che continua a mantenersi nel tempo con buona autonomia del paziente; le immunoglobuline purificate in corso di immunoassorbimento con proteina A sono state utilizzate per studi di immunocitochimica su tessuto cerebrale di ratto (U.O. Neurofisiologia Sperimentale e Neuroanatomia) con riscontro di evidente immunoreattività nei confronti dei canali del potassio in diverse regioni del sistema nervoso centrale (corteccia, cervelletto, ippocampo). E’ stata valutata l’efficienza di rimozione delle immunoglobuline e la tollerabilità di una nuova metodica che utilizza anticorpi policlonali di pecora in grado di legare Ig umane. Applicata in modo preliminare a pazienti affetti da neuropatia associata ad anticorpi anti-MAG, la metodica è risultata ben tollerata dai pazienti, e non sono stati osservati effetti collaterali. La rimozione è risultata altamente efficiente; tuttavia, i livelli delle IgM circolanti, ridotte in modo non trascurabile al termine di ogni seduta, vengono rapidamente ripristinati (e parallelamente i titoli degli anticorpi antiMAG). Pertanto, data la rapidità della cinetica di resintesi di tali anticorpi, la metodica non sembra al momento indicata nel trattamento di questa patologia; i risultati ottenuti la pongono comunque come una valida alternativa alla proteina A per quanto concerne la possibile applicazione a malattie autoimmuni IgG mediate.

Malattie muscolari distrofiche a) L’attività di ricerca clinica è rivolta a studi di correlazione genotipo-fenotipo. Miopatia facio-scapolo-omerale: abbiamo raccolto una casistica di 50 pazienti (casi sporadici e familiari) con diagnosi certa a livello molecolare. I pazienti sono stati valutati con un protocollo clinico di misurazione della stenia segmentaria, una scala di compromissione globale della malattia e imaging (TAC muscolare o RMN del cingolo scapolare), al fine di ottenere una valutazione omogenea di soggetti sintomatici e asintomatici, per una correlazione tra la mutazione del locus D4F104S1, l’entità della compromissione clinica, e la delezione del frammento D4Z4. E’ in corso la correlazione genotipo-fenotipo. E’ stato organizzato un gruppo multidisciplinare per l’elaborazione di linee guida per l’iperCKemia asintomatica; basata su ricerca bibliografica per valutare le variabili pre- analitiche e analitiche del dosaggio del CPK e le condizioni che possono causarne un aumento, in assenza di sintomi di compromissione muscolare. Sono state valutate le revisioni di casistiche di soggetti asintomatici con iperCPKemia, e siamo arrivati alla delineazione di raccomandazioni nella metodologia di valutazione e diagnosi di questi pazienti. b) Lo screening genetico-molecolare dei difetti responsabili di varie forme di distrofia muscolare, sia congenite che dei cingoli ha riguardato in particolare il gene LAMA2, codificante per la catena a 2 della laminina 2, e il gene FKRP (fukutin-related protein). Sono stati identificati 8 nuovi casi con mutazioni nel gene LAMA2. Per il gene FKRP è stato completato lo screening preliminare della casistica mediante analisi immunoistochimica del distroglicano (sono stati identificati 10 casi). L’espressione di questo proteoglicano è alterata in pazienti con mutazioni nel gene FKRP, che è responsabile della glicosilazione del distroglicano. Mutazioni nel gene FKRP causano sia una forma di distrofia dei cingoli che una forma di distrofia congenita. (c) L’analisi dell’espressione di decorina e biglicano, che fanno parte della famiglia dei proteoglicani ricchi di leucina, di recente identificati come possibili ligandi di almeno qualcuno dei sarcoglicani, ha evidenziato un significativo aumento dei relativi trascritti nel muscolo di pazienti con deficit di sarcoglicano e di disferlina rispetto a controlli della stessa età. Nel muscolo dei pazienti affetti da distrofia di Duchenne (DMD) sia decorina che biglicano sono risultati invece diminuiti. Studi riguardanti la degenerazione fibrotica nelle patologie muscolari distrofiche. L’analisi morfometrica nel muscolo diaframma dei topi mdx e di controllo C57BL/6J per la valutazione dell’entità della fibrosi alle diverse settimane di età, fino alle 60 settimane, ha confermato un progressivo costante incremento della matrice extracellulare con l’età nei topi mdx e non in topi di controllo. Lo studio immunoistochimico ha confermato come, analogamente alla fibrosi della distrofia muscolare umana Xp21, anche nel

106 modello animale, la fibrosi è dovuta all’accumulo dei collageni di tipo I e III. L’aumento di tessuto connettivo nel diaframma sembra essere associato ad un aumento dei livelli trascrizionali e proteici della citochina fibrogenica TGF-b1. Protocolli di trattamento antifibrotico nel modello mdx. Sulla base dei dati raccolti è stato identificato il periodo fra le 6 e le 12 settimane quale periodo critico per il trattamento antifibrotico. Nel corso del 2003 sono stati intrapresi trattamenti trisettimanali intraperitoneali della durata complessiva di 6 settimane sia con anticorpo anti-TGF-b1 murino (derivato dall’ibridoma HB9849) sia con IgG murine non specifiche in topi mdx. Il trattamento è in corso di completamento. Studio della modulazione del processo fibrotico in corso di trattamenti sperimentali in topi mdx sedentari ed esercitati. La collaborazione con l’Istituto di Farmacologia dell’Università di Bari è proseguita con l’analisi morfometrica, immunoistochimica, molecolare e proteica riguardante l’espressione di collageni e TGF-b1. Tali studi sono stati effettuati in muscoli di topi mdx sedentari, esercitati ed esercitati e trattati con ciclosporina o Ethanercept.

Ricerca di mutazioni nei geni CLCN1, SCN4A, CACNA1S E’ proseguita la ricerca di mutazioni puntiformi o delezioni nel gene CLCN1, codificante il principale canale del cloro del muscolo scheletrico in pazienti affetti da miotonia congenita di Thomsen o di Becker. Le indagini molecolari hanno permesso di identificare la presenza di 13 mutazioni, di cui 12 sostituzioni nucleotidiche e una delezione di 13 bp. Abbiamo trovato, inoltre, 8 polimorfismi, di cui 4 non noti. Abbiamo iniziato lo studio del gene SCN4A, codificante la subunità a del canale del sodio del muscolo scheletrico, partendo dall’analisi di 8 esoni (esone 9, 13, 14, 19, 21- 24) mettendo a punto le condizioni di amplificazione degli esoni in DNA di controllo per la successiva analisi al DHPLC. Sono stati raccolti 19 pazienti affetti da paralisi periodica ipokaliemica, causata da mutazioni nei geni SCN4A e CACNA1S, quest’ultimo codificante per la subunità a del canale del calcio del muscolo scheletrico. Per il gene CACNA1S ci siamo focalizzati sull’esone 11 e sugli esoni 26 e 30; per il gene SCN4A sugli esoni 12 e 19.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Prof. Carlo Alberto Angeletti, Università di Pisa, Pisa • Dr. Corrado Angelini, Università di Padova, Padova • Dr. Mauro Antimi, Ospedale Sant’Eugenio, Roma • Dr. Giovanni Antonini, Università degli Studi di Roma “La Sapienza”, Roma • Dr.ssa Maria Luisa Bianchi, Istituto Auxologico di Milano, Milano • Dr.ssa Annalisa Botta, Università “Tor Vergata”, Roma • Dr.ssa Cristina Brahe, Università Cattolica di Roma • Prof. Paola Castagnoli-Ricciardi, Università Milano-Bicocca, Milano • Dr. Giacomo Comi, Università degli Studi di Milano, Policlinico, Milano • Dr.ssa Gabriela Constantin, Università di Verona, Verona • Prof. Diana Conte Camerino, Istituto di Farmacologia dell’Università di Bari, Bari • Prof. Annamaria De Luca, Istituto di Farmacologia dell’Università di Bari, Bari • Dr.ssa Amelia Evoli, Università Cattolica di Roma, Roma • Dr. Pietro Ghezzi, Istituto di Ricerca Farmacologica “Mario Negri”, Milano • Dr. Renato Longhi, CNR, Milano • Dr. Roberto Massa, Università “Tor Vergata”, Roma • Dr. Massimiliano Mirabella, Università Cattolica di Roma, Roma • Dr. Maurizio Moggio, Università degli Studi di Milano, Policlinico, Milano • Dr.ssa Francesca Navone, CNR, Milano • Dr. Raffaello Nemni, Fondazione “Don Gnocchi”, Milano • Dr. Giuseppe Novelli, Università “Tor Vergata”, Roma • Dr. Alessandro Prelle, Università degli Studi di Milano, Policlinico, Milano • Dr. , Università di Genova, Genova • Dr.ssa Annamaria Vezzani, Istituto di Ricerca Farmacologica “Mario Negri”, Milano • Prof. Steve Galli, Stanford University, Stanford, CA, USA • Dr. Henri-Jean Garchon, INSERM U580, Parigi, Francia • Dr.ssa Cécile Jaeger, AFM Genethon, Parigi, Francia • Dr. George Karpati, Neurological Institute, McGill University, Montreal, Canada

107 • Dr. Hanns Lockmüller, MTCC, Università di Monaco, Germania • Prof. Hiroshi Ohtsu, Tohoku University, Sendai, Giappone • Dr. William Robinson, Stanford University, Stanford, CA, USA • Prof. Lawrence Steinman, Stanford University, Stanford, CA, USA • Prof. Angela Vincent, Neurosciences Group, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK

ATTIVITÀ DIDATTICA • Dr. Renato Mantegazza “Encefalopatie epilettiformi: ipotesi patogenetiche” Corso residenziale di Neuroimmunologia, Bergamo, 12-15 Marzo 2003; “Rasmussen’s encephalitis: an autoantibody mediated disorder?” 4th ESNI Course, Barcellona, 28 Settembre - 1 Ottobre 2003. Tutor presso la Scuola di Specializzazione in Applicazione Biotecnologiche, Università degli Studi di Milano, a.a. 2001-2002 (specializzanda: Dr.ssa Pia Bernasconi), tesi discussa il 12 Marzo 2003. • Dr. Carlo Antozzi “Le canalopatie autoimmuni” Scuola di Specialità in Neurologia, Università degli Studi Milano Bicocca, Febbraio 2003; “Myasthenia Gravis and Polymyositis” Teaching Course ENS, Istanbul, Turchia, Giugno 2003. “La miastenia grave” Corso “I percorsi diagnostici e terapeutici delle malattie neurologiche dell’adulto e del bambino”, Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano, 9 Ottobre 2003. • Dr.ssa Clara Milanese Tutor presso la Scuola di Specialità in Neurologia, Università Milano Bicocca (specializzanda: Dr.ssa Nerina Mascoli). Tutor presso la Scuola di Specialità in Chimica Clinica, Facoltà di Medicina, Università degli Studi di Milano, a.a. 2003-2004 (specializzanda Dr.ssa Federica Ubiali); Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, a.a. 2002-2003 (laureanda: Sara Nava). • Dr.ssa Pia Bernasconi Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, a.a. 2001-2002 (laureanda: Francesca Pontiroli), tesi discussa il 27 Febbraio 2003. Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, a.a. 2002-2003 (laureandi: Silvia Musio; Stefano Scabeni). • Dr. Paolo Confalonieri Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università dell’Insubria, Varese, a.a. 2002-2003 (laureanda: Letizia Riccio). • Dr.ssa Marina Mora Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, a.a. 2002-2003 (laureanda: Daniela Piga) • Dr.ssa Lucia Morandi Formazione per la diagnostica morfologica e clinica delle malattie neuromuscolari della Dr.ssa Patrizia Dassi e della Dr.ssa Paola Cudia.

ORGANIZZAZIONE EVENTI • Convegno “Nuove frontiere nella terapia della Miastenia Grave” Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta” 29 Settembre 2003. • Organizzazione dei seminari Dompè rivolti ai Centri SM della Regione Lombardia • Seminario (presso INNCB) “Eritropoietina, un nuovo mediatore neuroprotettivo” relatore: Dr. Pietro Ghezzi, Istituto di Ricerca Farmacologica “Mario Negri”, Milano; ospite di: dr.ssa Rosetta Pedotti. • Seminario (presso INNCB) “Pro-versus anti-inflammatory cytokines: myth or reality?” relatore: Prof. Jean-Marc Cavaillon, UP Cytokines & Inflammation, Institut Pasteur, Paris, France; ospite di: dr.ssa Rosetta Pedotti.

108 PUBBLICAZIONI 2003 • Antozzi C. Myasthenia gravis and myasthenic syndrome. Neurol Sci 2003; 24:S260- S263. • Baggi F, Annoni A, Ubiali F, Longhi R, Mantegazza R, Cornelio F, Antozzi C. Effect on T cell recognition and immunogenicity of alanine-substituted peptides corresponding to 97-116 sequence of the rat AChR alpha-subunit. Ann N Y Acad Sci 2003; 998:395-398. •Baggi F, Annoni A, Ubiali F, Longhi R, Milani M, Mantegazza R, Cornelio F, Antozzi C. Immunization with rat-, but not Torpedo-derived 97-116 peptide of the AChR alpha-subunit induces experimental myasthenia gravis in Lewis rat. Ann N Y Acad Sci 2003; 998:391-394. • Barkhof F, Rocca M, Francis G, Jan-Hein T et al, for the Early treatment of multiple sclerosis Study Group (For Italy, Caputo D, Cosi V, Fieschi C, Livrea P, Mancardi GL, Milanese C et al). Validation of diagnostic magnetic resonance imaging criteria for multiple sclerosis and the response to interferon beta 1a. Ann Neurol 2003, 53:718- 724. • Bernasconi P, Antozzi C, Granata T, Spreafico R, Mantegazza R. Rasmussen’s encephalitis: update on pathogenesis and treatment. Expert Rev Neurotherapeutics 2003, 3:89-97. • Bernasconi P, Passerini L, Annoni A, Ubiali F, Marcozzi C, Confalonieri P, Cornelio F, Mantegazza R. Expression of transforming growth factor-b1 in thymus of myasthenia gravis patients. Correlation with pathological abnormalities. Ann NY Acad Sci 2003, 998:278-283. • Bianchi ML, Mazzanti A, Galbiati E, Saraifoger S, Dubini A, Cornelio F, Morandi L. Bone mineral density and bone metabolism in Duchenne muscular dystrophy. Osteoporos Int 2003, 14:761-767. • Cerletti M, Negri T, Cozzi F, Colpo R, Andreetta F, Croci D, Davies KE, Cornelio F, Pozza O, Karpati G, Gilbert R, Mora M. The dystrophic phenotype of canine X- linked muscular dystrophy is mitigated by adenovirus-mediated utrophin gene transfer. Gene Therapy, 2003, 10:750-757. • Confalonieri P, Oliva L, Andreetta F, Lorenzoni R, Dassi P, Mariani E, Morandi L, Mora M, Cornelio F, Mantegazza R. Muscle inflammation and MHC class I up- regulation in muscular dystrophy with lack of dysferlin: an immunopathological study. J Neuroimmunol 2003; 142:130-136. • Granata T, Fusco L, Gobbi G, Freri E, Ragona F, Broggi G, Mantegazza R, Giordano L, Villani F, Capovilla G, Vigevano F, Bernardina BD, Spreafico R, Antozzi C. Experience with immunomodulatory treatments in Rasmussen's encephalitis. Neurology 2003; 61:1807-1810. • Granata T, Gobbi G, Spreafico R, Vigevano F, Capovilla G, Ragona F, Freri E, Chiapparini L, Bernasconi P, Giordano L, Bertani G, Casazza M, Dalla Bernardina B, Fusco L. Rasmussen’s encephalitis: early characteristics allow diagnosis. Neurology 2003, 60:422-425. • Liguori M, Sawcer S, Setakis E, Compston A, Giordano M, D’Alfonso S, Mellai M, Malferrari G, Troajano M, Livrea P, De Robertis F, Massacesi L, Repice A, Ballerini C, Biagioli T, Bomprezzi R, Cannoni S, Ristori G, Salvetti M, Grimaldi LME, Biunno I, Comi G, Leone M, Ferro I, Naldi P, Milanese C, Gellera C, La Mantia L, Savettiri G, Salemi G, Aridon P, Caputo D, Guerini FR, Ferrante P, Momigliano-Rochiardi P. A whole genome screen for linkage disequilibrium in multiple sclerosis performed in a continental Italian population. J Neuroimmunol 2003, 143:97-100. • Mantegazza R, Baggi F, Antozzi C, Confalonieri P, Morandi L, Bernasconi P, Andreetta F, Simoncini O, Campanella A, Beghi E, Cornelio F. Myasthenia gravis (MG): epidemiological data and prognostic factors. Ann NY Acad Sci, 2003, 998:413-423. • Mantegazza R, Baggi F, Bernasconi P, Antozzi C, Confalonieri P, Novellino L, Spinelli L, Ferrò MT, Beghi E, Cornelio F. Video-assisted thoracoscopic extended thymectomy and extended transsternal thymectomy (T-3b) in non-thymomatous myasthenia gravis patients: remission after 6 years of follow-up. J Neurol Sci 2003, 212:31-36. • Mantegazza R. Antimyelin antibodies in multiple sclerosis. N Engl J Med 2003; 349:2269-2271. • Merlini L, Solari A, Vita G, Bertini E, Minetti C, Mongini T, Mazzoni E, Angelini C,

109 Morandi L. Role of gabapentin in spinal muscular atrophy: results of a multicenter, randomized Italian study. J Child Neurol 2003, 18:537-541. • Milanese C, La Mantia L, Palumbo R, Martinelli V, Murialdo A, Zaffarono M, Caputo D, Capra R, Bergamaschi and the North Italy MS groups. A post- marketing study on interferon beta 1b and 1a treatment in relapsing remitting multiple sclerosis: different response in drop-outs and treated patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003, 74:1689-1692. • Passerini L, Bernasconi P, Baggi F, Cornelio F, Mantegazza R. Analysis of sjTREC levels in thymus from MG patients and normal children. Ann NY Acad Sci 2003, 998:270-274. • Pedotti R, DeVoss J, Steinman L, Galli S. Involvement of both 'allergic' and 'autoimmuné mechanisms in EAE, MS and other autoimmune diseases. Trends Immunol 2003, 24:479-484. • Pedotti R, DeVoss JJ, Youssef S, Mitchell D, Wedemeyer J, Madanat R, Garren H, Fontoura P, Tsai M, Galli SJ, Sobel RA, Steinman L. Multiple elements of the allergic arm of the immune response modulate autoimmune demyelination. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100:1867-1872. • Pedotti R, Sanna M, Tsai M, DeVoss J, Steinman L, McDevitt H, Galli SJ. Severe anaphylactic reactions to glutamic acid decarboxylase (GAD) sel peptides in NOD mice that spontaneously develop autoimmune type 1 diabetes mellitus. BMC Immunol 2003, 4:2 • Vytopil M, Benedetti S, Ricci E, Galluzzi G, Dello Russo A, Merlini L, Boriani G, Gallina M, Morandi L, Politano L, Moggio M, Chiveri L, Hausmanova-Petrusewicz I, Ricotti R, Vohanka S, Toman J, Toniolo D. Mutation analysis of the lamin A/C gene (LMNA) among patients with different cardiomuscular phenotypes. J Med Genet 2003, 40:e132

110 UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA V: Neuropatologia

DIVISION OF NEUROLOGY V: Neuropathology

DIRETTORE INCARICATO:FABRIZIO TAGLIAVINI Si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode nel 1975 e specializzato in Neurologia con lode nel 1979 presso l’Università degli Studi di Parma. Nel 1985 ha conseguito la specializzazione in Neuropatologia presso l’Università di Milano. Dal 1981 al 1984 ha lavorato all’Istituto di Neuroanatomia dell’Università di Berna (CH) e nel 1989-90 presso il Dipartimento di Patologia del New York University Medical Center, New York (USA). Dal dicembre 1984 lavora all’Istituto Neurologico Besta, dapprima come assistente, quindi come aiuto e infine come responsabile del laboratorio di Neuropatologia. Dal marzo 2003 è Direttore Incaricato della U.O. di Neuropatologia e Neurologia 5. Il suo ambito culturale e di ricerca è orientato alle demenze degenerative e trasmissibili (in particolare malattia di Alzheimer, demenze fronto-temporali, malattia di Creutzfeldt-Jakob) indagate sul piano clinico, biochimico, genetico e neuropatologico. E’ presidente della Associazione Italiana di Neuropatologia, membro dell’Advisory Committee della Società Internazionale di Neuropatologia, Temporary Advisor dell’OMS per le malattie da prioni, e vice-presidente della Task Force per le encefalopatie spongiformi trasmissibili del Ministero della Salute. E’ autore di oltre 150 articoli su riviste internazionali (fra cui Nature, Nature Medicine, Science, Cell, EMBO Journal, Proceedings of the National Academy of Sciences USA, Lancet) con un impact factor totale negli ultimi dieci anni di oltre 500. tel. 02 2394 384 [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Caposala Neurologia 5: tel. 02 2394 444 • Segreteria U.O.: tel. 02 2394 260, fax 02 70638217, [email protected] • Segreteria Laboratorio: tel. 02 2394 248

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OFFERTA AMBULATURIALE AMBULATORIES • Ambulatorio Alzheimer, UVA: CUP tel. 02 70631911 • Alzheimer Ambulatory – UVA Fabrizio Tagliavini, Giorgio Giaccone, • General Ambulatory Anna Rita Giovagnoli • Special Ambulatory for Cognitive Disorders • Ambulatorio Generale, CUP tel. 02 70631911 • Neuropsychological Test Ambulatory Dionisio Peluchetti • Ambulatorio Speciale Disturbi Cognitivi, CUP tel. 02 70631911

111 Anna Rita Giovagnoli • Ambulatorio Test Neuropsicologici CUP tel. 02 70631911 Anna Rita Giovagnoli, Elena Colombo

OFFERTA ESAMI DI LABORATORIO (SEGRETERIA 022394260) LABORATORY TESTS Il laboratorio di Neuropatologia offre un servizio The Neuropathology laboratory offers a service of diagnostico e di consulenza, accessibile da strutture diagnosis and consultation, also available for external esterne, con particolare riferimento a: structures, with particular reference to: • Demenze Degenerative - Esami Neuropatologici su • Degenerative Dementias – Neuropathological tests on materiale autoptico e bioptico (G Giaccone) materials from autopsy or biopsy – chemicobiological • Esami Biochimici e Genetici ( Tagliavini) and genetic tests: - analisi del gene PRNP, - analysis of the PRNP gene - analisi del gene tau - analysis of the tau gene - analisi del gene APP, - analysis of the APP gene - analisi dei geni presenilina 1, presenilina 2 - analysis of the genes preseniline 1 and preseniline 2 - dosaggio proteina 14.3.3 su liquor - dosage of protein 14.3.3 on liquor - dosaggio proteina tau su liquor - dosage of the tau protein on liquor • Esami ultrastrutturali su materiale bioptico ed • Ultrastructural tests on materials from biopsy and autoptico (M Morbin). autopsy. • Neoplasie SNC e Periferico - Esami istologici ed • Tumors of the central and peripheral nervous system – immunoistochimici su campioni bioptici (B Pollo). histologic and immunohistochemical tests on samples • Malattie metaboliche e Neuropatie Periferiche (M from biopsy. Morbin). • Metabolic diseases and Peripheral Neuropathies • Esami ultrastrutturali su tessuti periferici (cute, pellet) e • Ultrastructural tests on peripheral tissues (skin) and on sul SNC. the central nervous system. • Esame istologico e ultrastrutturale di nervo periferico. • Histological and ultrastructural test of the peripheral nerve.

CENTRI DI ECCELLENZA INTERNAZIONALI E REGIONALI INTERNATIONAL AND REGIONAL CENTRES OF REFERENCE • Network of Excellence “Neuroprion” (Prevention, • Network of Excellence “Neuroprion” (Prevention, control management and risk analysis of prion disease) control management and risk analysis of prion disease) dell’Unione Europea. of the European Union • “Network of Excellence “Brain-Net” (European brain • Regional Centre of Reference for Prion Diseases and tissue banks for clinical and basic neuroscience) dell’Unione Europea). • Centro di riferimento Regionale per le Malattie da Prioni.

STAFF Dirigenti Medici, Tecnico Laboratorio Biotecnologo OTA Neurologi Biomedico Mazzoleni Giulia, Ada Mameli (part-time) • Giorgio Giaccone Cacciatore Francesca, Laureato in Scienze tel. 02 2394 714 Spinello Sonia Naturali [email protected] Colombo Elena, Psicologa • Anna Rita Giovagnoli Borsisti e contrattisti Pasquali Claudio, Tecnico tel. 02 2394 344 Di Fede Giuseppe, Medico Laboratorio Biomedico rgiovagnoli@istituto- Neurologo Carpanzano Sabrina, besta.it Marcon Gabriella, Medico Coadiutore • Michela Morbin Neurologo Amministrativo; segreteria tel. 02 2394 728 Capobianco Raffaella, di Laboratorio [email protected] Medico Veterinario • Dionisio Peluchetti Mangieri Michela, Medico Tesisti tel. 02 2394 260 Veterinario Catania Marcella peluchetti@istituto- Maderna Emanuela, Poli Claudia besta.it Biologo • Bianca Pollo Miccolo Claudia, Biologo Coadiutore tel. 02 2394 714 Rossi Giacomina, Biologo Amministrativo [email protected] Suardi Silvia, Biologo De Rosa Maria (part-time) Limido Lucia,

112 ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • Malattia di Alzheimer • Alzheimer’s Disease • Malattie da Prioni • Prion Diseases • Tauopatie • Tauopathies • Studio dei profili cognitivi e follow-up • Study of the cognitive profiles and neuropsychological neuropsicologico di pazienti con demenze follow-up of patients with degenerative dementias and degenerative ed epilessie epilepsy • Studio di molecole di adesione di alcune neoplasie • Study of adhesion molecules in some kind of tumors • Studio di neuropatie periferiche e proteinosi cerebrali • Study of peripheral neuropathies and cerebral proteinosis

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY Attività di ricerca • Alzheimer’s Disease and correlated conditions Malattia di Alzheimer e condizioni correlate • Prion Diseases (Creutzfeldt-Jakob Disease, Gerstmann- Studio clinico, genetico (ricerca delle mutazioni dei geni Sträussler-Scheinker Disease, Fatal Familial Insomnia) APP, PS1, PS2 nelle forme familiari), biochimico • Tauopathies (Frontotemporal Dementia, Pick’s (dosaggio della proteina tau nel liquor, profilo Disease, Progressive Supranuclear Palsy, Cortico-basal biochimico delle proteine tau e beta-amiloide su tessuto Degeneration) cerebrale) e neuropatologico. • Neuropsychology L’UO ha coordinato e/o partecipato a numerosi progetti • Tumors of the Central and Peripheral Nervous System di ricerca volti all’identificazione della patogenesi della • Electronic microscopy malattia, con particolare riguardo ai meccanismi dell’amiloidogenesi e al ruolo dell’infiammazione sulla neurodegenerazione.

Malattie da Prioni (Malattia di Creutzfeldt-Jakob, Malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker, Insonnia Fatale Familiare) Studio dei pazienti in regime di ricovero utilizzando un protocollo clinico, neuropsicologico, neuroradiologico, neurofisiologico, biochimico (dosaggio proteina 14.3.3 e proteina tau su liquor) e genetico (analisi del gene PRNP) sviluppato ad hoc per la diagnosi e il follow up. Questa attività è inserita nell’ambito di un progetto finalizzato europeo denominato TSE-LAB. L’UO coordina e/o partecipa inoltre a numerosi progetti di ricerca nazionali ed internazionali con i seguenti obiettivi: (i) caratterizzazione fenotipica e genotipica delle malattie da malattie da prioni umane (Neurology. 2003;61:1288; (Neuroradiology. 2003;45:304, Clin Lab Med. 2003;23:65); (ii) studio della patogenesi e delle vie di propagazione del prione su modelli animali (Am J Physiol Cell Physiol. 2003;285:C862); (iii) identificazione e sperimentazione di nuovi farmaci in modelli animali delle malattie da prioni, in particolare quinacrina (J Virol. 2003;77:8462) e derivati della tetracicline (Clin Lab Med. 2003;23:187); (iv) caratterizzazione di peptidi sintetici come modello di base per lo studio dell’amiloidogenesi (J Biol Chem. 2003; 278:48146 ).

Tauopatie (Demenza Frontotemporale, Malattia di Pick, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale) Studio clinico, genetico (ricerca delle mutazioni del gene tau), biochimico (dosaggio della proteina tau nel liquor, profilo biochimico della tau su tessuto cerebrale) e neuropatologico. Lo studio genetico ha portato all’identificazione di nuove mutazioni della proteina tau (Arch Neurol. 2003;60:1454).

113 L’UO è leader di un progetto multicentrico italiano volto allo studio epidemiologico, genetico e morfologico delle “Tauopatie familiari e sporadiche”.

Neuropsicologia Studio dei profili cognitivi e follow-up neuropsicologico di pazienti con demenze degenerative ed epilessia. Il Laboratorio di Neuropsicologia ha partecipato al progetto finalizzato europeo TSELAB sulla malattia di Creutzfeldt-Jakob, ed ha definito protocolli neuropsicologici per le demenze fronto-temporali e per la malattia di Creutzfeldt-Jakob. I risultati degli studi sono stati presentati a Congressi Internazionali. La dr.ssa Giovagnoli fa parte del comitato di Neuropsicologia della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE) e collabora all’organizzazione di corsi di aggiornamento e di linee guida. Ha inoltre svolto attività di referee per la Neuropsicologia per il “Journal of Neuroscience” ed “Epilepsia”. Ha vinto il concorso per un progetto di Dottorato in Neuroscienze branca di Neuropsicologia dell’Università di Siena e di Porto (Portogallo).

Tumori del Sistema Nervoso Centrale e Periferico. Il settore si occupa della ricerca neurooncologica con particolare attenzione alla studio di molecole di adesione che permettono di caratterizzare il comportamento biologico di alcune neoplasie, come le metalloproteinasi che sembrano avere un ruolo nell’invasività dei meningiomi. Alcune di queste molecole di adesione sono state studiate, con tecniche immunoistochimiche, anche come possibili fattori prognostici in altri tumori, tra cui i linfomi primitivi del S.N.C. L’attività diagnostica ha consentito di raccogliere negli anni una casistica molto ampia, comprendente anche numerosi “tumori rari” e rappresenta la base di specifiche ricerche e collaborazioni. La Neuropatologia Oncologica fa parte del Dipartimento Funzionale di Neurooncologia dell’Istituto e oltre che partecipare alle attività di ricerca corrente e finalizzata ha collaborato a studi clinici (J Neurooncol. 2003, 64:193-201) e genetici (Int J Cancer. 2003, 107:493-7; Oncogene 2003, 22:2581-91) e a progetti di terapia genica di tumori cerebrali sperimentali (Gene Ther. 2003, 10:188-92).

Microscopia elettronica Le principali attività di ricerca del settore sono finalizzate allo studio delle neuropatie periferiche e delle proteinosi cerebrali. Nell’ambito di un “gruppo di studio” sulle neuropatie periferiche la neuropatologia collabora con i clinici, i neurofisiologici, i neuroradiologi, i chirurghi ed i genetisti dell’Istituto. I principali prodotti di ricerca di quest’anno sono stati (i) l’individuazione su biopsie cutanee periferiche di alterazioni precoci (axonal swelling) delle piccole fibre intradermiche, che precedono e predicono l’insorgenza di una neuropatia dolorosa (Neurology. 2003;61:631) e (ii) la caratterizzazione di un caso peculiare di neuropatia genetica (CMT1A) (Neurology. 2003;60:1721). Nell’ambito dello studio delle proteinosi cerebrali questo settore si è occupato prevalentemente della caratterizzazione strutturale di peptidi sintetici omologhi a proteine amiloidi umane Nel corso di quest’anno sono è stato caratterizzato il peptide (PrP82-146) corripsondente alla sequnza umana della proteina prionica della malattia di Gerstmann-Straussler-Scheinker (JBiol Chem. 2003; 278:48146) ed è stato studiato l’effetto pro-amiloidogenico di proteine associate all’amiloide (C1q e SAP) nella malattia di Alzheimer, in collaborazione con l’Università di Amsterdam (Acta Neuropathol 2003;105:135)

Attività clinica 1. Settore di Neuropatologia Generale ( G Giaccone, due borsisti e un tecnico di laboratorio). Si occupa della diagnostica autoptica (circa 50 casi/anno) sia per gli interni che per consulenze esterne (80% dell’attività). E’ Centro di Riferimento Regionale per la diagnosi Neuropatologica delle Malattie da Prioni e partecipa al Network di eccellenza europeo Brain-Net Europe. 2. Settore di Neuropatologia Oncologica ( B Pollo, un borsista, un tecnico di laboratorio) Il settore di Neuropatologia Oncologica si occupa della diagnosi istologica delle neoplasie del Sistema Nervoso Centrale e Periferico operate in Istituto e offre consulenze per esterni. Vengono eseguiti circa 1000 esami definitivi all’anno e circa 200 esami intraoperatori al congelatore.

114 3. Settore di Neuropatologia Ultrastrutturale (M Morbin, un borsista) Vengono studiate biopsie di cute e pellet leucocitari per la diagnosi di malattie “da accumulo” o degenerative come la Ceroidolipofuscinosi neuronale, la malattia di Lafora, la Distrofia Neuroassonale Infantile, il CADASIL. La microscopia elettronica viene utilizzata quale ausilio diagnostico per alcune biopsie cerebrali (ricerca di virus o inclusioni), per lo studio di alcuni tumori e per la diagnostica di neuropatie sensitive su biopsie di nervo periferico. 4. Settore di Biochimica e Genetica (Fabrizio Tagliavini, 5 borsisti e un tecnico di laboratorio). Si occupa prevalentemente di diagnostica delle proteinosi cerebrali eseguendo analisi del DNA per mutazioni e polimorfismi associati alla malattia di Alzheimer, alle taupatie e alle malattie da prioni. Vengono eseguite inoltre analisi su liquor (Proteine 14.3.3 e tau, beta amiloide).

Attività clinica Ricoveri 106 Visite ambulatoriali 3000 Analisi Cognitive 178

Attività di Laboratorio Neuropatologia encefali in toto 40 Diagnosi neurooncologiche definitive 997 Diagnosi neurooncologiche estemporanee 99 Esami ultrastrutturali 55 Analisi DNA 218 Analisi Biochimiche (Liquor) 478

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • ASS n. 2 Caltanisetta - Dipartimento di Neuroscienze - Dr. L.M.E. Grimaldi • Centro Regionale di Neurogenetica della Calabria - Dr. A Bruni • CNR Istituto di Tecnologie Biomediche Segrate (MI) - Dr. M. Musicco • IRCSS San Raffaele Milano – DIBIT - Prof. R Sitia, Prof. A Vescovi • Istituto Superiore di Sanità - Dr. M Pocchiari • IZS Lombardia e Emilia Romagna, Milano - Dr. D Gelmetti • IZS Piemonte, Liguria e Valle D’Aosta, Torino - Dr. M Caramelli • Istituto Farmacologico “Mario Negri” Milano - Dr. M Salmona, Dr. G Forloni, Dr. C Bendotti, Dr. T Mennini, • Ospedale di Arezzo – Neurologia - Dr. P Zolo • Università Cattolica di Roma - Istituto di Neurologia - Prof. G. Gainotti • Università di Firenze - Clinica Neurologica - Prof. Sorbi • Università di Genova - Centro di Biotecnologie Avanzate - Prof. G Schettini • Università di Genova - Dip di Medicina Sperimentale - Dr. M Tabaton • Università di Milano - Istituto di Biologia - Prof AM Fuhrman Conti, Prof L Larizza • Università di Napoli - Clinica Neurologica II - Dr. G Puoti, • Università di Pavia - Scienze Fisiologiche - Dr. C Daniela • Università di Roma TRE - Dipartimento di Biologia - Prof. G Lauro • Università di Sassari - Clinica Neurologica - Prof. MG Piras • Università di Torino - Clinica Neurologica - Prof. D. Schiffer, Prof. MT Giordana • Università di Udine - Clinica Neurologica - Dr. G Marcon • Università di Verona - Anatomia Umana Normale - Prof. M Bentivoglio • Università di Verona - Clinica Neurologica - Dr T Cavallaro, Prof GM Fabrizi, Prof. S Monaco, Dr. G Zanusso • CEA Paris (F) - Membri del network di eccellenza “Neuroprion” dell’Unione Europea • EORTC- Bruxelles (B) - European Organization for Research and Treatment of Cancer • Indiana University - Prof. B Ghetti, Indianapolis (USA) • Mc Gill University of Montreal (CA) - Prof M Jones-Gotman e membri della Subcommission in Neuropsicology della ILAE. • New York University (USA) - Prof. B Frangione, Dr E Levy New York • University of Amsterdam - Dr Veerhius, Prof Eikelmbloom • University of London (UK) - Dr. Alun Williams, membri del progetto STOPTSE

115 dell’Unione Europea • University of Munich (D) - Prof. H. Kretzschmar e membri del network di eccellenza “Brain-net” • University of Porto (PT) - Prof A Martins da Silva, Prof JL Pasè Ribeiro • University of Vienna (A) - Prof. H. Budka e membri de progetto TSELAB dell’Unione Europea

ATTIVITÀ DIDATTICA • Dr.ssa B. Pollo tutor tesi di laurea- Poli Claudia: Chimica e Tecnologie Farmaceutiche • Dr. F. Tagliavini Docenza Master Universitario di II Livello “Diagnosi e Terapia dei disturbi del Movimento” tutor tesi di laurea - Catania Marcella: Biotecnologie Mediche tutor tesi di laurea - Dr. Suardi Silvia: specializzazione in Genetica Applicata tutor tesi di laurea- Dr Giuseppe Di Fede Dottorato di Ricerca in Neuroscienze • Dr.ssa AR Giovagnoli Supervisione del tirocinio di psicologi - Revisione tesi di Dottorato in Psicologia per l’Università di Melbourne

ORGANIZZAZIONE EVENTI • Organizzazione Corso ECM di Neuropsicologia per medici e psicologi Dr.ssa AR Giovagnoli - Istituto Nazionale Neurologico “C.Besta” • Organizzazione Corso ECM internazionale di Neuropsicologia (linee guida per l’esame delle funzioni frontali e della qualità di vita) Dr.ssa AR Giovagnoli e membri del comitato di Neuropsicologia dell’ILAE • Grand Round “Demenza ed epilessia ad esordio senile” Dr.ssa AR Giovagnoli e Dr F. Tagliavin • Comitato Organizzatore del “XVth Internationational Congress of Neuropathology”, accreditato ECM (Torino 15-18 Settembre 2003) Prof. O Bugiani, Dr.ssa M Morbin, Dr. F Tagliavini

PUBBLICAZIONI • Bahadi R, Farrelly PV, Kenna BL, Kourie JI, Tagliavini F, Forloni G, Salmona M. Channels formed with a mutant prion protein PrP(82-146) homologous to a 7-kDa fragment in diseased brain of GSS patients.Am J Physiol Cell Physiol. 2003;285:C862-72 • Barret A, Tagliavini F, Forloni G, Bate C, Salmona M, Colombo L, De Luigi A, Limido L, Suardi . S, Rossi G, Auvre F, Adjou KT, Sales N, Williams A, Lasmezas C, Deslys JP. Evaluation of quinacrine treatment for prion diseases. J Virol. 2003;77:8462-9. • Beghini A, Magnani I, Roversi G, Piepoli T, Di Terlizzi S, Moroni RF, Pollo B, Fuhrman Conti AM, Cowell JK, Finocchiaro G, Larizza L. The neural progenitor- restricted isoform of the MARK4 gene in 19q13.2 is upregulated in human gliomas and overexpressed in a subset of glioblastoma cell lines. Oncogene. 2003 May 1;22(17):2581-91. • Benedetti S, Pirola B, Poliani PL, Cajola L, Pollo B, Bagnati R, Magrassi L, Tunici P, Finocchiaro G. Dexamethasone inhibits the anti-tumor effect of interleukin 4 on rat experimental gliomas. Gene Ther. 2003 Jan;10(2):188-92. (IF=5.893)Bergui M, Bradac GB, Rossi G, Orsi L. Extensive cortical damage in a case of Creutzfeldt-Jacob disease: clinicoradiological correlations. Neuroradiology. 2003;45:304-7. • Gelati M, Corsini E, Frigerio S, Pollo B, Broggi G, Croci D, Silvani A, Boiardi A, Salmaggi A. Effects of thalidomide on parameters involved in angiogenesis: an in vitro study. J Neurooncol. 2003;64:193-201. • Ghetti B, Tagliavini F, Takao M, Bugiani O, Piccardo P. Hereditary prion protein amyloidoses. Clin Lab Med. 2003;23:65-85 • Lauria G, Morbin M, Lombardi R, Borgna M, Mazzoleni G, Sghirlanzoni A, Pareyson D. Axonal swellings predict the degeneration of epidermal nerve fibers in

116 painful neuropathies. Neurology. 2003;61:631-6. • Pareyson D, Testa D, Morbin M, Erbetta A, Ciano C, Lauria G, Milani M, Taroni F. Does CMT1A homozygosity cause more severe disease with root hypertrophy and higher CSF proteins? Neurology. 2003;60:1721-1722. • Pietrini V, Puoti G, Limido L, Rossi G, Di Fede G, Giaccone G, Mangieri M, Tedeschi F, Bondavalli A, Mancia D, Bugiani O, Tagliavini F. Creutzfeldt-Jakob disease with a novel extra-repeat insertional mutation in the PRNP gene. Neurology. 2003; 61:1288-91. • Riva P, Crosti F, Orzan F, Dalpra L, Mortini P, Parafioriti A, Pollo B, Fuhrman Conti AM, Miozzo M, Larizza L. Mapping of candidate region for chordoma development to 1p36.13 by LOH analysis. Int J Cancer. 2003;107:493-7. • Rossi G, Salmona M, Forloni G, Bugiani O, Tagliavini F. Therapeutic approaches to prion diseases. Clin Lab Med. 2003;23:187-208 • Salmona M, Morbin M, Massignan T, Colombo L, Mazzoleni G, Capobianco R, Diomede L, Thaler F, Mollica L, Musco G, Kourie JJ, Bugiani O, Sharma D, Inouye H, Kirschner DA, Forloni G, Tagliavini F. Structural properties of Gerstmann- Straussler-Scheinker disease amyloid protein. J Biol Chem. 2003; 278:48146-53 • Soliveri P, Rossi G, Monza D, Tagliavini F, Piacentini S, Albanese A, Bugiani O, Girotti F. A case of dementia parkinsonism resembling progressive supranuclear palsy due to mutation in the tau protein gene. Arch Neurol. 2003;60:1454-6. • Veerhuis R, Van Breemen MJ, Hoozemans JM, Morbin M, Ouladhadj J, Tagliavini F, Eikelenboom P. Amyloid beta plaque-associated proteins C1q and SAP enhance the Abeta1-42 peptide-induced cytokine secretion by adult human microglia in vitro. Acta Neuropathol (Berl). 2003;105:135-44

Capitoli di libro • Budka H, Head MW, Ironside JW, Gambetti P, Parchi P, Zeidler M, Tagliavini F. Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease. In: Neurodegeneration: the Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders; Dennis Dickson, ISN Neuropath Press, Basel 2003; 287-97 • Ghetti B, Bugiani O, Tagliavini F, Piccardo P. Gerstmann-Sträussler-Scheinker Disease. In: Neurodegeneration: the Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders di Dennis Dickson, ISN Neuropath Press, Basel 2003; 318-25 • Tagliavini F, Varì MR, Limido L, Colombo L, Rossi G, De Luigi A, Morbin M, Gorla G, Giaccone G, Forloni G, Salmona M. Tetracyclines for the Treatment of Prion Diseases. In: Transmissible Spongiform Encephalopathies: New Perspectives for Prion Therapeutics; Editions de Condè, Paris 2003, 15-32

117 UNITÀ OPERATIVA NEUROPSICHIATRIA INFANTILE

DIVISION OF CHILD NEUROPSYCHIATRY

DIRETTORE:LUCIA ANGELINI Lucia Angelini si è laureata presso l’Università degli Studi di Milano nel 1969, si è specializzata in Psichiatria nel 1973 e in Neurologia nel 1975, acquisendo l’idoneità nazionale a primario di Neuropsichiatria Infantile nel 1979. Dal 2000 è Direttore della UO di Neuropsichiatria Infantile dell’Istituto (con incarico di primario dal 1996). Dal 2001 è Vice-Direttore Sanitario dell’Istituto stesso. Professore a contratto in Semeiotica neuropsichiatrica infantile presso la Scuola di specializzazione in Neuropsichiatria Infantile dell’Università degli Studi di Pavia dal 1989 e dal 2001 anche di Patologia speciale neuropsichiatrica infantile presso la Scuola di specializzazione in Pediatria dell’Università degli Studi di Milano. Membro del Consiglio direttivo dell’Associazione P. Zorzi per le Neuroscienze dal 1988. Ha acquisito nel 2002 il Certificato di Formazione manageriale per Struttura Complessa della Scuola di Direzione in Sanità della Regione Lombardia, presso l’ Università Cattolica di Milano. Ha avviato sin dagli anni 70-80 un interesse e sviluppato una esperienza nei disordini del movimento in età pediatrica, che rappresenta attualmente una delle aree di eccellenza clinica della UO. Ha sviluppato successivamente un’esperienza clinica e coordinato progetti di ricerca multicentrica sulle complicanze neurologiche dell’infezione HIV/AIDS nel bambino e sui disordini neurologici infiammatorio- immunomediati dell’età pediatrica. Ha pubblicato 70 lavori scientifici su riviste internazionali e 2 volumi monografici. Ha ricevuto finanziamenti per la ricerca scientifica dalla Harry De Jur Foundation di New York ( contributo continuativo per 15 anni), dall’Istituto Superiore di Sanità, dal Ministero della Sanità e dall’Associazione P. Zorzi per le Neuroscienze. tel. 02 2394 231 [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria U.O.: tel. 02 2394 210 (anche fax dopo ore 16.30), [email protected] • DH: tel. 02 2394 360 • Reparto/Caposala: tel. 02 2394 224

OFFERTA ASSISTENZIALE HEALTH CARE SUPPLY La UO di NPI è strutturata in un reparto di degenza con The division is composed by 26 beds for inpatients and 2 26 posti letto e in un DH con 2 posti letto. beds for day-hospital treatments. In accordo con la missione della UO i DRG prevalenti Inpatients are principally affected by: epilepsy (included nei ricoveri ordinari sono: epilessia (includente forme complex and rare forms of epilepsies symptomatic of rare e complesse come quelle sintomatiche di displasie cortical dysplasies, precocious epileptic encephalopathy, corticali, encefalopatie epilettiche precoci, encefalite di Rasmussen’s encephalitis), degenerative and metabolic Rasmussen), malattie neurologiche genetiche genetic neurological diseases of the nervous system

118 metaboliche e degenerative del SN (comprendenti i (included movements disorders, dystonia, tics and Gilles disordini del movimento -distonie, tic e sindrome di de la Tourette syndrome and other hyperkinesias) Gilles de la Tourette, altre ipercinesie-) malattie immunomediated-inflammatory diseases included infiammatorio-immunomediate comprese la sclerosi infantile multiple sclerosis. multipla infantile. The day-hospital activity is devoted to epilepsy, Afferenza extraregionale: 55% (fino all’85% per la movement disorders (follow-up of dystonia - in patologia degenerativa). particular of those forms treated with deep cerebral L’attività di DH è in gran parte dedicata all’epilessia, ai stimulation – tics and Gilles de la Tourette syndrome) disordini del movimento (follow up delle distonie e in and to child headache. particolare di quelle sottoposte a intervento di stimolazione cerebrale profonda; tic e malattia di Gilles de la Tourette), alla cefalea infantile.

OFFERTA AMBULATORIALE Ambulatori divisionali con scelta del medico per la patologia di eccellenza e attività libero-professionale intramuraria, prenotazioni al CUP: tel. 20 70631911

STAFF Dirigenti medici • Nicoletta Dilani Tesisti e specializzandi Infermiere Pediatriche • Nardo Nardocci tel. 02 2394 221 • Sara Messina, Sangion Simona, funzioni tel. 02 2394 223 [email protected] farmacologia clinica, di coordinamento, nnardocci@istituto- • Margherita Estienne • Elena Freri, Arcidiacono Rachele, Bossi besta.it tel. 02 2394 265 neuropsichiatria infantile Donatella, Di Caprio • Graziella Uziel [email protected] • Francesca Ragona, Luisa, Imparato Paola, tel. 02 2394 226 neuropsichiatria infantile Mangia Elena, Mariani [email protected] Borsisti e contrattisiti • Caterina Costa, Sabrina, Marroccella • Isabella Moroni • Giovanna Zorzi, neuropsichiatria infantile Carmela, Pondurno tel. 02 2394 265 neuropsichiatra infantile • Laura Obino, Rosa,Scotti Ilaria, Sanna [email protected] • Marianna Bugiani, neuropsichiatria infantile Silvestra. Mancinelli • Dina Battino neuropsichiatra infantile Daniela (DH) tel. 02 2394 230 • Federica Zibordi, Frequentatori [email protected] neuropsichiatra infantile • Giorgio Seragni, medico Assistente • Tiziana Granata • Daniela Mamoli, • Cristina Perletti, medico amministrativo tel. 02 2394 302 neurologo, coordinatore • Benedetta Olivari, Silvia Grazioli [email protected] nazionale EURAP laureanda in medicina • Monica Morbi, psicologa

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • Disordini del movimento • Movement disorders Referente: dr. Nardo Nardocci, • Degenerative and metabolic genetic diseases [email protected] • Epilepsy • Malattie genetiche metaboliche e degenerative - Clinical pharmacology of epilepsy Referente: Graziella Uziel, [email protected] - Clinical epilepsy • Epilessia • Immunomediated neurological disorders, included - Farmacologia clinica dell’epilessia infantile multiple sclerosis and cerebrovascular diseases Referente: Dina Battino: coordinatore • General developmental disorders and autistic internazionale EURAP (registro internazionale dei syndromes farmaci antiepilettici in gravidanza), [email protected] - Epilessia clinica Referente:Tiziana Granata, [email protected] • Disordini neurologici immunomediati compresa la sclerosi multipla infantile e malattie Cerebrovascolari Referente Nicoletta Milani, [email protected] • Disordini generalizzati dello sviluppo e sindromi autistiche, Referente: Margherita Estienne, [email protected]

119 ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY Progetti di ricerca clinica e linee di sviluppo •Movement disorders: Disordini del movimento: - clinical and genetic study of primary dystonia in Sono stati elaborati percorsi diagnostici e terapeutici children mirati e messo a punto un sistema di videoregistrazione e - deep cerebral stimulation treatment in child dystonia archiviazione digitale di immagine per tutti i pazienti - study of tetrahydrobiopterin (BH4) metabolism in affetti da disordini del movimento. I dati di ciascun progressive encephalopathy paziente sono inseriti in una cartella computerizzata, che - tic syndromes and Gilles de la Tourette syndrome include la documentazione video ottenuta attraverso il sistema digitale. L’archivio, organizzato in data base • Metabolic and genetic diseases specifici per le differenti categorie di disordini del - leukodystrophies and metabolic leukoencephalopathy movimento, comprende attualmente 400 pazienti, di cui - mitochondrial encephalomyopathy 50 di prima osservazione nell’anno 2003. - neuropathy L’attività clinica e di ricerca si avvale della collaborazione di altre UO cliniche e di ricerca dell’Istituto e di • Epilepsy numerose strutture italiane ed estere. - electroclinical characterization of epilepsies in cases of Programmi di ricerca specifici riguardano: cerebral malformations Studio clinico e genetico della distonie primarie ad - electroclinical characterization and identification of esordio infantile. infantile epileptic syndromes with particular attention I pazienti affetti da distonia primaria e i loro familiari to epileptic encephalopathy sono sottoposti ad uno studio che include una - Rasmussen’s encephalitis caratterizzazione elettrofisiologica e genetica per la - epileptic phenotype characterization in chromosome identificazione di mutazioni (DYT1, DYT5, DYT11, pathologies and genetically determined diseases DR2). L’insieme di queste tecniche fornisce possibilità - EURAP Record (international record of antiepileptic diagnostiche di avanguardia, la precisazione delle drugs in pregnancy) correlazioni genotipo-fenotipo e il prerequisito fondamentale per l’identificazione di nuovi geni-malattia • Immunomediated-inflammatory neurological attraverso l’effettuazione di studi di linkage nelle pathology famiglie risultate negative per le mutazioni note. - primitive pathology of the central nervous system Trattamento di stimolazione cerebrale profonda nella - secondary pathology to systemic immunomediated distonia ad esordio infantile. diseases L’esperienza maturata in Istituto su una serie ormai - neurological characterization of the disorders of numerosa di pazienti, unitamente ai dati della letteratura, indica che la stimolazione cerebrale profonda può essere efficace nel trattamento della distonia ad esordio infantile, ma i criteri di indicazione, l’efficacia a lungo termine ed il ruolo di questo trattamento nell’ambito delle varie opzioni terapeutiche sono ancora da precisare. Lo studio si propone di verificarne in maniera prospettica l’efficacia rispetto a variabili quali eziologia, durata di malattia, distribuzione e tipo di distonia, presenza di altri movimenti involontari ritenute in grado di condizionarla. Tutti i pazienti inclusi nello studio sono sottoposti a valutazioni standardizzate pre e post-chirurgiche. Studio del metabolismo della tetraidrobiopterina (BH4) nelle encefalopatie progressive. La possibilità di identificare disturbi del metabolismo della BH4 attraverso il dosaggio liquorale delle pterine e dei metaboliti di neurotrasmettitori ha dimostrato che oltre alle iperfenilalaninemie maligne, alterazioni del metabolismo della BH4 possono essere il substrato patogenetico di quadri clinici differenti, ad esordio più tardivo ed ampio spettro fenotipico che includono disordini del movimento, epilessia, sindromi autistiche. L’obiettivo del progetto, è quello di studiare il metabolismo della BH4 in pazienti affetti da encefalopatie progressive ad eziologia imprecisata caratterizzate dagli aspetti clinici sopracitati. Questo progetto si avvale della collaborazione della Divisione di Biochimica dell’University Children’s Hospital di Zurigo e della UO di Biochimica e Genetica dell’Istituto.

120 Sindromi ticchiose e sindrome di Gilles de la Tourette. Le sindromi ticchiose croniche rappresentano una percentuale cospicua dei disordini del movimento in età pediatrica. Negli ultimi anni ne è risultata evidente la eterogeneità clinica e soprattutto eziologica che include determinanti genetiche, possibili meccanismi autoimmuni e fattori ambientali. Si prosegue lo studio longitudinale per la delineazione clinica e della storia naturale della malattia di Gilles de la Tourette, in particolare per quanto riguarda la co-morbidità tra tic e disturbo ossessivo compulsivo e dell’attenzione con iperattività, fattore fondamentale nel guidare le strategie terapeutiche. E’in via di conclusione, in collaborazione con l’Istituto S. Raffaele di Milano, lo studio genetico che prevede lo screening di geni candidati in una serie di famiglie affette da Gilles de la Tourette. In collaborazione con la Divisione di Miopatologia dell’Istituto è stato iniziato uno studio che prevede, attraverso tecniche di immunoistoblot, la identificazione di autoanticorpi circolanti in pazienti con sindromi ticchiose croniche. Malattie metaboliche e genetiche. Leucodistrofie e leucoencefalopatie metaboliche. Per lo studio clinico di questo gruppo di malattie è stata approntata una scheda di raccolta dei dati clinico strumentali e biologici che consentono un orientamento diagnostico rapido per le forme definite e l’individuazione di nuove forme di leucodistrofia. E’ stata instaurata una collaborazione con la dott.ssa Boespflug Tanguy per la ricerca di mutazioni nella malattia di Alexander, nella atassia cerebellare con ipomielinizzazione centrale e nella leucoencefalopatia con megaloencefalopatia multicistica. E’ inoltre stato approntato un protocollo di stadiazione della malattia per la leucodistrofia metacromatica, la malattia di Krabbe e l’adrenoleucodistrofia che consente di evincere i criteri di eligibilità al trapianto di midollo osseo in questi pazienti. Encefalomiopatie mitocondriali. Su questo gruppo di malattie esiste un’esperienza consolidata che consente la diagnosi biochimica e molecolare delle numerose malattie ad esordio nell’infanzia. E’ stato organizzato un data base dei pazienti in età infantile giunti alla nostra osservazione affetti da encefalopatia mitocondriale. I parametri che si ritiene di dover archiviare riguardano, oltre i dati anagrafici: l’età d’esordio, le modalità d’esordio, i sintomi presentati nel corso del tempo, il livello di gravità, la registrazione dei parametri biochimici inclusa l’attività dei complessi della catena respiratoria misurati su muscolo scheletrico e nei fibroblasti in coltura, i pattern neuroradiologici, i risultati delle indagini molecolari. I pazienti in età pediatrica diagnosticati presso il nostro Centro dal 1990 ad oggi sono 250 e la raccolta dei dati sopraelencati è già a buon punto; il risultato atteso di questo tipo di lavoro è una revisione critica della popolazione con definita encefalomiopatia mitocondriale, l’individuazione di criteri diagnostici sia di inclusione che di esclusione e la selezione dei pazienti candidati ad approfondire indagini molecolari al fine di definirne il difetto genetico. Viene inoltre fornita consulenza genetica alle famiglie con un soggetto affetto. Neuropatie E’ in corso l’elaborazione di un database retrospettivo e prospettico per le forme ad esordio infantile sia geneticamente determinate sia acquisite, allo scopo di migliorare l’approccio diagnostico e terapeutico tramite la caratterizzazione dettagliata ed omogenea dei dati clinici, neurofisiologici ed istopatologici. Si prevede, in collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Genetica, l’ampliamento, in casi selezionati, delle indagini genetiche attualmente disponibili a quelle mutazionali per nuovi geni (periassina, NF-L). E’ prevista inoltre una comparazione dell’efficacia delle diverse strategie terapeutiche per le forme acquisite a patogenesi infiammatorio- immunomediata. Epilessia Oltre ai progetti storicamente in corso nella Divisione di NPI che riguardavano l’inquadramento diagnostico e prognostico delle epilessie infantili e la sperimentazione clinica dei nuovi farmaci antiepilettici, la ricerca è stata, più recentemente, mirata allo studio di quadri epilettologici legati a eziologie particolari. Caratterizzazione elettroclinica delle epilessie nei quadri malformativi cerebrali. La sistematizzazione di una ampia casistica raccolta in Istituto ha contribuito alla

121 conoscenza delle caratteristiche epilettologiche, consentendo una migliore gestione clinica di questi pazienti da un punto di vista medico e chirurgico. Inoltre il riconoscimento di casi familiari ha consentito la caratterizzazione genetica di alcune malformazioni. Caratterizzazione elettroclinica e riconoscimento di quadri sindromici nelle epilessie della prima infanzia, con particolare riguardo ai quadri di encefalopatia epilettica. Encefalite di Rasmussen: studio clinico su una ampia casistica, con particolare attenzione ai criteri per una diagnosi precoce, all’impiego di terapie mediche mirate e all’indicazione all’intervento di emisferotomia. Contributo agli studi sulla patogenesi della malattia, con particolare riferimento alla ipotesi di una patogenesi immunomediata. L’interesse per questa rara patologia risiede nel fatto che l’encefalite di Rasmussen rappresenta un modello per altre forme di encefalopatie epilettiche nella cui genesi potrebbero essere implicati meccanismi immunomediati. Da questi studi è derivata l’indicazione a trattamenti specifici, quali l’immunoassorbimento con la proteina A e l’impiego delle immunoglobuline, terapie per le quali è in corso di studio l’indicazione in alcune encefalopatie epilettiche gravi e resistenti ai FAE. Caratterizzazione del fenotipo epilettico in cromosomopatie e malattie geneticamente determinate. Contributo di casistica allo studio di caratterizzazione genetica della epilessia mioclonica severa dell’infanzia in casi sporadici e familiari Studio dei criteri di eleggibilità al trattamento chirurgico anche in età precoce, in epilessie farmacoresistenti. Registro EURAP (registro internazionale dei farmaci antiepilettici in gravidanza). Nel 2003, il Registro ha ricevuto, processato e rinviato 1593 nuove gravidanze e incluso i dati di follow-up, nonché gli aggiornamenti delle 2900 gravidanze già registrate, per un totale di 6020 schede. Hanno aderito attivamente allo studio altre 5 nazioni: Hong Kong, Filippine, Repubblica Popolare Cinese, Guatemala, per un totale di 37 nazioni partecipanti. Patologia neurologica infiammatorio-immunomediata. Patologia primitiva del sistema nervoso centrale. Vengono considerate in particolare la sclerosi multipla, l’encefalomielite acuta disseminata e le sue forme ristrette (mieliti, cerebelliti, encefaliti del tronco, neuriti ottiche) e l’encefalopatia opsomioclonica di Kinsbourne. Per quanto riguarda la patologia demielinizzante continua la raccolta della casistica e la caratterizzazione dei pazienti in follow-up dal punto di vista clinico, neuroradiologico ed immunologico (tipizzazione HLA e studio della risposta immunitaria umorale - anticorpi anti-MOG-). Particolare attenzione verrà data alla revisione dei protocolli diagnostici e di trattamento, allo scopo di formulare linee guida. Per quanto riguarda la sclerosi multipla, verrà definito un protocollo neuroradiologico sia per la diagnosi sia per il follow up dei pazienti in trattamento con immunomodulatori. Inizia invece nell’ambito del presente progetto la revisione della casistica e la caratterizzazione clinico strumentale ed immunologica dell’encefalopatia mioclonica di Kinsbourne, nelle sua forma parainfettiva e paraneoplastica, con particolare attenzione allo screening diagnostico del neuroblastoma in quest’ultima. Patologia secondaria a malattie immunomediate sistemiche. Vengono prese in considerazione le complicanze neurologiche delle connettiviti (lupus, corea di Sydenham, panarterite nodosa), della sindrome da anticorpi antifosfolipidi, della malattia di Behçet e della sarcoidosi. Per questo gruppo di disordini neurologici è in corso l’aggiornamento della casistica di Istituto (già revisionata nel corso di precedente progetto finalizzato della divisione) e la formulazione di protocolli diagnostici e linee guida di trattamento. Per quanto riguarda la patologia cerebrovascolare la UO di NPI partecipa al progetto generale di Istituto sugli Stroke ed è stato elaborato in percorso diagnostico per quelli ad esordio infantile. Caratterizzazione neurologica dei disturbi dello spettro autistico E’ proseguito il progetto di studio clinico-diagnostico su una serie di pazienti affetti da Disturbo Generalizzato dello Sviluppo afferenti alla Divisione di Neuropsichiatria infantile del nostro Istituto. Il progetto è stato finalizzato alla identificazione di condizioni neurologiche specifiche associate alla sindrome comportamentale (autismo sintomatico), alla valutazione dell’incidenza e delle caratteristiche dei segni di interessamento del SNC di tipo

122 neuroradiologico e neurofisiologico (autismo idiopatico e criptogenetico) con particolare riferimento alla presenza di epilessia o alterazioni elettroencefalografiche, e all’inquadramento fenotipico comportamentale di questi pazienti, con particolare riferimento alla caratterizzazione di sintomi associati di tipo ossessivo-compulsivo e ticcoso. La popolazione dei soggetti è stata studiata secondo un protocollo comprensivo di valutazione neurologica (esame obiettivo generale e neurologico, EEG in polisonnografia, RMN encefalo, RMN con spettroscopia in casi selezionati, Potenziali evocati uditivi e studio delle onde lente al vertice, Cariotipo, Analisi molecolare del DNA per analisi del gene FMR1, Cromatografia degli Aminoacidi plasmatici e urinari, ulteriori indagini neurochimiche e genetico-molecolari eseguite in base al quadro clinico), valutazione comportamentale e cognitiva in base a scale di valutazione standardizzate. E’ inoltre proseguito il progetto di ricerca in collaborazione con l’Istituto Auxologico Italiano, finalizzato a identificare la presenza di quadro sindromici a singolo locus maggiore (sdr. di Angelman, sdr. di Rett, sdr. dell’X fragile), di meccanismi molecolari differenti che influenzino il comportamento autistico e inoltre ad identificare il contributo potenziale apportato da un gruppo di geni (UBE3A, ATP10C, RELN, GRIN2B e GRIK2) e da riarrangiamenti cromosomici (duplicazioni e riarrangiamenti della regione 15q11-13, eventuali aberrazioni cromosomiche coinvolgenti altre regioni genomiche) alla determinazione del fenotipo autistico.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI Per i Disordini del Movimento: Prof. L. Bellodi ( Divisione di Psichiatria, IRCCS H San Raffaele); Dr. E. Valente (Istituto Mendel, San Giovanni Rotondo, Bari); Prof. A. Pedotti (Dip. Bioingenieria, Politecnico di Milano); Prof. K. Bathia (Queen Square Institute of Neurology, London); Dr. S. Hayflick ( Oregon University, USA); Dr.L. Birke Moller (John Kennedy Institute, Glostrup, Danimarca); Prof. N. Blau (University Children Hospital, Zurigo) Per la sclerosi multipla: Dr. A. Grezzi ( “Centro sclerosi multipla”, H Gallarate); Dr. M. Filippi e M. Rocca ( Divisione di Neuroradiologia, IRCCS H San Raffaele). Per le encefalopatie genetiche metaboliche e degenerative: Dr. A. Rovelli (Centro Trapianto Midollo Osseo, Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Milano Bicocca); Dr. R. Parini (“Centro Fondazione Mariani per le Malattie Metaboliche”, Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Milano Bicocca); Dott. A. Salviati (Dipartimento di Neurologia, Università degli Studi di Verona); Prof. A. Petroni (Dip. di Scienze Farmacologiche, Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Milano); Dott.E Bertini (Ospedale Bambino Gesù di Roma); Prof. O.Boespflug- Tanguy (Neurogenetic-Pediatric Neurology, Faculté de Médicine, Clermont Ferrand, Cedex, France); Prof. C. Peters (Department of Pediatrics, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis, MN, USA); Dr. Sakkubai Naidu e Prof.H.W.Moser (Department of Neurogenetics, Kennedy Krieger Institute, Baltimore, MD, USA). Per l’epilessia: Dr. Laura Tassi (Centro C. Munari Chirurgia dell’Epilessia, Ospedale Niguarda, Milano); Dr. Federico Zara (Laboratorio di Genetica Umana, ospedale Gaslini, Genova); Dr. Lucia Fusco (Unità Operativa di Neurologia, Ospedale Bambin Gesù, Roma); Dr. Charlotte Dravet (Centre S. Paul, Marsellie); Dr. Olivier Dulac (Hopital Saint Vincent de Paul, Paris) ; Dr. JG Villemure (Neurochirurgia, Losanna University Hospital).

ATTIVITÀ DIDATTICA • Scuola di specializzazione in Neuropsichiatria Infantile Università di Pavia Dr.ssa Lucia Angelini: Semeiotica neuropsichiatrica infantile Dr. Nardo Nardocci: Patologia Speciale neuropsichiatrica infantile • Scuola di specializzazione in Pediatria Università di Milano Dr.ssa Lucia Angelini: Patologia speciale neuropsichiatrica infantile • Scuola di specializzazione in Pediatria Università di Milano Bicocca

123 Dr.ssa Graziella Uziel: clinica neuropsichiatrica infantile Dr. Nardo Nardocci: clinica neuropsichiatrica infantile • Facoltà di psicologia, Università di Milano Bicocca Dr.ssa Graziella Uziel: neurogenetica clinica • Università Cattolica del Sacro Cuore e Istituto Neurologico C. Besta: Dr. Nardo Nardocci: Master universitario 2 livello: Diagnosi e cura dei disordini del movimento - Formazione specializzandi in Neuropsichiatria infantile, in Pediatria e in Genetica clinica nell’ambito delle convenzioni con le rispettive Scuole di specializzazione. - Attività di tutoring per la preparazione di tesi di laurea e di specialità ( 4 nell’anno 2003).

ORGANIZZAZIONE EVENTI • Seminari di Neuropsichiatria Infantile a cadenza settimanale (lunedì, escluso il primo del mese) • Corsi di aggiornamento accreditati ECM: • Malattie neurodegenerative in età pediatrica: discussione di casi clinici (2 crediti), 8 novembre 2003, responsabile del corso Dr. Lucia Angelini (in collaborazione con la Società Italiana di Neuropediatria) • Recenti acquisizioni in Neuropsichiatria Infantile (20 crediti), responsabile del corso Dr. Lucia Angelini (12 novembre 2003, Terapia delle encefalopatie metaboliche geneticamente determinate, coordinatore dr. Graziella Uziel; 21-22 novembre 2003, • Recenti acquisizioni nella diagnosi e nel trattamento dei disordini del movimento in età infantile, coordinatore dr. Nardo Nardocci; 26 novembre; Neuriti ottiche in età pediatrica, coordinatore dr. Nicoletta Milani)

PUBBLICAZIONI 2003 • Battaglia G, Bassanini S, Granata T, Setola V, Giavazzi A, Pagliardini S. The genesis of epileptogenic cerebral heterotopia: clues from experimental models. Epileptic Disord. 2003;5 Suppl 2:S51-8. • Battaglia G., Granata T. Schizencephaly. In: Disorders of neuronal migration. International review of child neurology series. PG Barth (editor), pp. 127-134, Mac Keith Press, London, 2003 • Battaglia G., Granata T. Schizencephaly. In: Gilman S., Goldstein GW., WaxmanSG. (eds) Neurobase. Arbor Publishing Corp. San Diego, 2003 • Battaglia G., Granata T. Periventricular nodualr heterotopia. In: Gilman S., Goldstein GW., WaxmanSG. (eds) Neurobase. Arbor Publishing Corp. San Diego, 2003 • Battino D, Croci D, Rossini A, Messina S, Mamoli D, Perucca E. Serum carbamazepine concentrations in elderly patients: a case-matched pharmacokinetic evaluation based on therapeutic drug monitoring data. Epilepsia. 2003;44(7):923-9. • Bernasconi P., Antozzi C., Granata T., Spreafico R., Mantegazza R. Rasmussen’s encephalithis: update on pathogenesis and treatment. Export Rev. Neurotherapeutics 2003; 3(6): 835-843 • Bugiani M, Moroni I, Bizzi A, Nardocci N, Bettecken T, Gartner J, Uziel G. Consciousness disturbances in megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts. Neuropediatrics. 2003;34(4):211-4. • Chiapparini L, Granata T, Farina L, Ciceri E, Erbetta A, Ragona F, Freri E, Fusco L, Gobbi G, Capovilla G, Tassi L, Giordano L, Viri M, Dalla Bernardina B, Spreafico R, Savoiardo M. Diagnostic imaging in 13 cases of Rasmussen's encephalitis: can early MRI suggest the diagnosis? Neuroradiology. 2003;45(3):171-83. • Crimi M, Galbiati S, Moroni I, Bordoni A, Perini MP, Lamantea E, Sciacco M, Zeviani M, Biunno I, Moggio M, Scarlato G, Comi GP. A missense mutation in the mitochondrial ND5 gene associated with a Leigh-MELAS overlap syndrome. Neurology. 2003;60(11):1857-61. • Erbetta A., Estienne M., Zibordi F., Balestrini MR., Chiapparini L., Ciceri E., D’Incerti L., Savoiardo M. Pseudomotor cerebri dell’età infantile e adolescenziale. 10 anni di esperienza. Rivista di Neuroradiologia 2003, 16: 497-501. • Gaipa G, Dassi M, Perseghin P, Venturi N, Corti P, Bonanomi S, Balduzzi A, Longoni D, Uderzo C, Biondi A, Masera G, Parini R, Bertagnolio B, Uziel G, Peters C, Rovelli

124 A. Allogeneic bone marrow stem cell transplantation following CD34+ immunomagnetic enrichment in patients with inherited metabolic storage diseases. Bone Marrow Transplant. 2003 ;31(10):857-60. • Granata T. Rasmussen's syndrome. Neurol Sci. 2003;24 Suppl 4:S239-43. • Granata T, Fusco L, Gobbi G, Freri E, Ragona F, Broggi G, Mantegazza R, Giordano L, Villani F, Capovilla G, Vigevano F, Bernardina BD, Spreafico R, Antozzi C. Experience with immunomodulatory treatments in Rasmussen's encephalitis. Neurology. 2003;61(12):1807-10. • Granata T, Gobbi G, Spreafico R, Vigevano F, Capovilla G, Ragona F, Freri E, Chiapparini L, Bernasconi P, Giordano L, Bertani G, Casazza M, Dalla Bernardina B, Fusco L. Rasmussen's encephalitis: early characteristics allow diagnosis. Neurology. 2003;60(3):422-5 • Granata T., Battaglia G. Porencephaly In: Gilman S., Goldstein GW., WaxmanSG. (eds) Neurobase. Arbor Publishing Corp. San Diego, 2003 • Johannessen SI, Battino D, Berry DJ, Bialer M, Kramer G, Tomson T, Patsalos PN. Therapeutic drug monitoring of the newer antiepileptic drugs. Ther Drug Monit. 2003;25(3):347-63. Review. • Madia F, Gennaro E, Cecconi M, Buti D, Capovilla G, Dalla Bernardina B, Elia M, Ferrari A, Fontana E, Gaggero R, Giannotta M, Giordano L, Granata T, La Selva L, Luisa Lispi M, Santucci M, Vanadia F, Veggiotti P, Vigliano P, Viri M, Dagna Bricarelli F, Bianchi A, Zara F. No evidence of GABRG2 mutations in severe myoclonic epilepsy of infancy. Epilepsy Res. 2003;53(3):196-200. • Mamoli D, Battino D, Ratti S. Epilepsy and pregnancy. Neurol Sci. 2003;23(6):267-9. • Moser HW, Raymond GV, Koehler W, Sokolowski P, Hanefeld F, Korenke GC, Green A, Loes DJ, Hunneman DH, Jones RO, Lu SE, Uziel G, Giros ML, Roels F. Evaluation of the preventive effect of glyceryl trioleate-trierucate ("Lorenzo's oil") therapy in X-linked adrenoleukodystrophy: results of two concurrent trials. Adv Exp Med Biol. 2003;544:369-87. • Nabbout R, Gennaro E, Dalla Bernardina B, Dulac O, Madia F, Bertini E, Capovilla G, Chiron C, Cristofori G, Elia M, Fontana E, Gaggero R, Granata T, Guerrini R, Loi M, La Selva L, Lispi ML, Matricardi A, Romeo A, Tzolas V, Valseriati D, Veggiotti P, Vigevano F, Vallee L, Dagna Bricarelli F, Bianchi A, Zara F. Spectrum of SCN1A mutations in severe myoclonic epilepsy of infancy. Neurology. 2003;60(12):1961-7. • Nardocci N, Zorzi G, Blau N, Fernandez Alvarez E, Sesta M, Angelini L, Pannacci M, Invernizzi F, Garavaglia B. Neonatal dopa-responsive extrapyramidal syndrome in twins with recessive GTPCH deficiency. Neurology. 2003;60(2):335-7. • Petroni A, Blasevich M, Uziel G. Effects of the testosterone metabolite dihydrotestosterone and 5 alpha-androstan-3 alpha,17 beta-diol on very long chain fatty acid metabolism in X-adrenoleukodystrophic fibroblasts. Life Sci. 2003;73(12):1567-75. • Rubie C, Lichtner P, Gartner J, Siekiera M, Uziel G, Kohlmann B, Kohlschutter A, Meitinger T, Stober G, Bettecken T. Sequence diversity of KIAA0027/MLC1: are megalencephalic leukoencephalopathy and schizophrenia allelic disorders? Hum Mutat. 2003;21(1):45-52. • Valente EM, Misbahuddin A, Brancati F, Placzek MR, Garavaglia B, Salvi S, Nemeth A, Shaw-Smith C, Nardocci N, Bentivoglio AR, Berardelli A, Eleopra R, Dallapiccola B, Warner TT. Analysis of the epsilon-sarcoglycan gene in familial and sporadic myoclonus-dystonia: evidence for genetic heterogeneity. Mov Disord. 2003;18(9):1047-51. • Villani F, D'Incerti L, Granata T, Battaglia G, Vitali P, Chiapparini L, Avanzini G. Epileptic and imaging findings in perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy with ulegyria. Epilepsy Res. 2003;55(3):235-43. • Zorzi G, Conti C, Erba A, Granata T, Angelini L, Nardocci N. Paroxysmal dyskinesias in childhood. Pediatr Neurol. 2003;28(3):168-72.

125 UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA DELLO SVILUPPO

DIVISION OF DEVELOPMENTAL CHILD NEUROLOGY

DIRETTORE:DARIA RIVA Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile (Università di Milano) e Neurologia (Università di Parma). Master in Neuropsicologia Età Evolutiva Columbia University New York\Laboratorio Developmental Neuropsychology: direttore Rita Rudel presso Istituto di Neurologia Pediatrica direttore Prof De Vivo. E’Direttore Laboratorio di Scienze Neurocognitive Età Evolutiva – UO Neurologia dello Sviluppo\Istituto Besta, e dal 2002 dell’UO Neurologia dello Sviluppo dell’Istituto Nazionale Neurologico C.Besta. Segretario Regionale per la Neuropsichiatria Infantile per la Regione Lombardia dal 1991 al 1998 ed è attualmente membro del Direttivo della Società per il secondo mandato consecutivo. E ‘stato membro del Direttivo dell’International Neuropsychological Society . Vice-Direttore della Rivista Neuropsichiatria dell’Infanzia ed Adolescenza, organo ufficiale della Società nazionale. Membro dell’Editorial Board delle Riviste : J Child Neurolgy, Developmental Neuropsychology, Psicologia dello Sviluppo, Autismo e Disordini dello Sviluppo. Insegna Neurologia Cognitiva presso la Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile dell'Università di Pavia. Si occupa da 20 anni dello sviluppo cognitivo normale e patologico, con particolare riferimento alla patologia neurologica precoce, disordini neuroevolutivi ed autismo, con l’individuazione di fenotipi cognitivo\comportamentali distintivi. Organizzatore di numerosi Congressi e Simposi nazionali ed internazionali, Relatore a 250congressi nazionali ed internazionali. Numerose pubblicazioni e monografie sull’argomento. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria Ricoveri: Roberta Gerosa, tel. 02 2394 217 • Day Hospital: Maria Aragona, tel. 02 2394 360 • Scienze Nerurocognitive\neuropsicologia, tel. 02 2394 215 • Sindromologia Clinico Genetica, tel. 02 2394 211 • Disturbi linguaggio\apprendimento, tel. 02 2394 218 • Disturbi sviluppo motorio, tel. 02 2394 218

OFFERTA ASSISTENZIALE HEALTH CARE SUPPLY Ricoveri: • 13 beds for inpatients • 13 posti letto per Ricoveri Ordinari e • 2 beds for day-hospital treatments • 2 letti per DH • Service for the diagnosis and treatment of Servizio per la diagnosi ed il trattamento dei disturbi developmental movement disorders dello Sviluppo Motorio in età evolutiva • Service for the diagnosis and treatment of • Servizio per la diagnosi ed il trattamento dei disturbi communication, language and learning disorders della Comunicazione, Linguaggio e • Clinical and experimental laboratory of Cognitive dell’apprendimento Neurosciences for the study of neuropsychological and

126 • Laboratorio clinico e sperimentale di Neuroscienze cognitive disorders, primary and secondary to Cognitive per lo studio dei Disordini cognitivi e neurological paediatric pathology neuropsicologici primari e secondari alla patologia • Division ambulatory neurologica pediatrica • Special ambulatories for: Visite : - Movement disorders • Ambulatorio Divisionale : martedì e venerdì - Communication and learning disorders (prenotazioni tutti i giorni da lunedì a venerdì al - Autism and Neurodevelopmental Disorders (ADHD, tel. 02 70631911) con scelta nominale del medico Amnesic Syndromes, Specific Neuropsychological • Ambulatori speciali per Disorders etc.) - Disordini dello sviluppo motorio (prenotazioni al tel. 02 2394 218 dal lunedì al venerdì dalle 14.00 alle 16.00) con scelta del medico - Disordini della comunicazione e dell’apprendimento: (prenotazioni al tel. 02 2394 218 dal lunedì al venerdì dalle 14.00 alle 16.00) con scelta del medico - Autismo e Disordini Neuroevolutivi ( ADHD, Sindromi Amnesiche, Disordini Neuropsicologci Specifici etc ) 2° martedi’ di ogni mese (Riva tel. 02 2394 268)

CENTRI DI RIFERIMENTO RICONOSCIUTI CENTRES OF REFERENCE • Centro di Riferimento Regionale per le Paralisi • Regional Centre of Reference for Infantile Cerebral Cerebrali Infantili Palsy • Centro di Riferimento Regionale per i Disordini del • Regional Centre of Reference for Language and Linguaggio e dell’Apprendimento Learning Disorders • Centro di Riferimento Regionale per i Tumori • Regional Centre of Reference for Infantile Cerebral Cerebrali Infantili Tumors

STAFF Dirigenti medici Tecnici della Specializzandi in Infermiera pediatrica Giovanna Zardini riabilitazione del Neuropsichiatria DH Bruna Molteni linguaggio Infantile Maria Aragona Renata Bono Gloria Airaghi Michela Marzaroli Emanuela Pagliano (coordinatrice), Santina Elena Andreucci Assistente Maria Rosa Balestrini Magazù, Matilde Prunai amministrativo Chiara Pantaleoni Frequentatori Roberta Gerosa Veronica Saletti Insegnanti elementari Nicoletta Paruta Stefano D’Arrigo specializzate in handicap Valentina Aggio OTA\Ausiliarie Paola Maria Pirola, Anna Sara Malgesini \infermiere generiche Dirigenti psicologi Maria Casiraghi, Grazia Cristina Perletti Maria Ciccarese, Viviana Laura Brollo Bucciolini Specializzandi Scuola Superti, Carboni Adriana Daniela Sarti Specializzazione NPI Borsisti e contrattisti \Pavia secondo un Volontari Tecnici delle • Francesca Nichelli, turnaggio per 2 mesi\anno • ABIO ( Associazione neuropsicomotricità neuropsicologa Bambini In Ospedale) Cristina Semorile fino a • Irene Arcolini, psicologa Infermiere Pediatriche coordinatrice Giovanna marzo 2003 • Sara Bulgheroni, Reparto di Degenza Ardemagni (coordinatrice), Marilena neuropsicologa Sonia Pontisso ( caposala), tel. 02 69.000.255 Estienne, Simona • Marcella Castorani, Cristina Basso-Ricci, • DOTTORI CLOWN Malinverni, Luciana tecnica testista Monica Quartieri, della Fondazione Percivalle • ChiaraVago, Annalisa Anicito, Ada Theodora neuropsicologa Vergari, Michela Ciuffrida, • Alessia Marchi, Vittoria Maria Iozzo, tecnico della Immacolata D’Apice, Neuropsicomotricità Valentina Russo, Monica Ongarato, Ilaria Brocca

127 ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • Studio clinico, neuropsicologico e diagnostico del • Clinical, neuropsychological and diagnostic study of Ritardo Mentale, dei disturbi dello sviluppo cognitivo, Mental Retardation, cognitive developmental autismo, disordini neuroevolutivi, ADHD, disturbi disorders, autism, neurodevelopmental disorders, neurocognitivi secondari alla patologia neurologica ADHD, neurocognitive disorders secondary to pediatrica, sindromi neuropsicologiche specifiche neurological paediatric pathology, specific Responsabile Daria Riva; tel. 02 2394 268 neuropsychological syndromes [email protected] • Clinical/genetic syndromology • Sindromologia genetico\clinica • Diagnosis and treatment of Infantile Cerebral Palsy, Responsabile Chiara Pantaleoni; tel. 02 2394 211 cerebral and spinal malformations, infantile [email protected] neuromuscular diseases • Diagnosi e trattamento riabilitativo delle Paralisi • Diagnosis and rehabilitation treatment of Cerebrali Infantili, malformazioni cerebrali e spinali, communication disorders (autism, language and malattie neuromuscolari infantili learning) Responsabile Renata Bono; tel. 02 2394 549 • Diagnosis, treatment and follow-up of cerebral tumors [email protected] in paediatric age • Diagnosi e trattamento riabilitativo dei disturbi della comunicazione (autismo, linguaggio e apprendimento) Responsabile: Giovanna Zardini; tel. 02 2394 424 [email protected] • Diagnosi, trattamento e follow-up dei tumori cerebrali in età pediatrica Responsabile: Maria Rosa Balestrini; tel. 02 2394 222 [email protected]

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY Fenotipi cognitivo-comportamentali nei disordini • Cognitive/behavioural phenotype in neuroevolutivi (sindromi dismorfico-genetiche ed neurodevelopmental disorders( dysmorphic/ genetic autismo): correlazioni neuroanatomiche e con il syndromes and autism): neuroanatomic and genotype genotipo. correlations L’insufficienza mentale ed in genere i disordini • Cognitive Neurology of the fronto/ limbic/ cerebellar Neuroevolutivi sono caratterizzati da fenotipi system and white matter in developmental age cognitivo\comporatmentali che è possibile ora • Definition of genetic syndromes in patients with differenziare , in un discreto numero di casi, sia per lo dysmorphia and mental retardation sviluppo degli strumenti d’assessment che per il • Clinical and neuropsychological follow-up of children progresso globale delle conoscenze nel campo delle with cerebral tumor, in particular with low-degree Neuroscienze Cognitive. La precisa caratterizzazione del chiasma gliomas fenotipo cognitivo\comportamentale rappresenta allo • Clinical and rehabilitation study of spastic diplegia also stato attuale una condizione indispensabile per lo studio in relation to degenerative movement pathology such as di correlazione con il genotipo , sia quando la mutazione Developmental Spastic Paraparesis, leading to the genetica sia già stata identificata sia quando sia ancora da identification of different protocols of diagnosis and identificare. Accanto a questo è cruciale anche la neurorehabilitation treatments correlazione del fenotipo cognitivo\comportamentale • Clinical/genetic and rehabilitation study of Spastic con l'alterazione di alcune aree cerebrali che la stessa Paraparesis mutazione provoca. • Study of communication disorders with particular La ricerca ha come scopi: reference to the identification of communicative • la definizione di fenotipi e sottofenotipi gestures leading to the creation of records related to the cognitivo\comportamentali dell’autismo e delle pathology (autism, specific language disorders, mental sindromi dismorfico\genetiche disorders) and to the registration of pathognomic • la correlazione con la mutazione genetica quando nota pathologic gestures of the different pathologies o il supporto clinico per la sua identificazione • la correlazione con le strutture cerebrali alterate

La Neurologia Cognitiva del sistema fronto-limbico cerebellare e Sostanza Bianca in età evolutiva. Il razionale della ricerca è costituito dal fatto che il cervello infantile è specializzato in circuiti neuronali che processano funzioni specifiche molto precocemente. Conseguenza diretta è che lesioni anche precocissime di queste aree producono

128 sintomi deficitari specifici individuabili con opportune metodologie d'esame. Alcune di queste aree sono interconnesse in sistemi complessi per il controllo ed il processamento di comportamenti e di funzioni neurocognitive particolarmente articolate. Il sistema fronto-limbico-cerebellare e la sostanza bianca che connette fra di loro le diverse strutture costituiscono un sistema coerente in cui la lesione di una sola struttura provoca il malfunzionamenteo dell’intera rete. Il malfunzionamento di questo sistema è supposto essere la base neurobiologica del disordine autistico, ma anche di sindromi neuropsicologiche complesse come la SD amnesica evolutiva etc. Scopo della ricerca è individuare segni deficitari relativi alle aree non lese del circuito fronto\limbico-cerebellare, in presenza di lesione in sede frontale, o ippocampale o cerebellare o della sostanza bianca, in popolazioni omogenee di bambini dai 4 ai 16 anni con lesioni nelle aree sopradefinite.

Definizione di sindromi genetiche nei soggetti con dismorfismi e ritardo mentale Responsabile. Un’alterazione del patrimonio genetico è riconosciuta nel 40-50% dei casi con ritardo mentale (Curry et al., Am J Med Genet, 1997; Battaglia A. et al, Am J Med Genet, 1999). Scopi 1. valutazione di soggetti con ritardo mentale e dimorfismi, afferenti alla Divisione Neurologia dello Sviluppo per valutare la ricorrenza di diagnosi sindromiche a difetto genetico noto e non noto. 2. Contribuire alla studio per la correlazione fenotipo-genotipo di due sindromi in cui è ora possibile la diagnosi genetica: sindrome di Sotos (microdelezione 5q35) in collaborazione con l’Istituto Galliera di Genova; sindrome di Noonan (missense mutations PTPN11, cromosoma 12q24.1), in collaborazione con l’Università di Milano. 3. Definire (fase 1) e applicare (fase 2) un protocollo diagnostico nei pazienti con ritardo mentale X-linked (XLMR). Questo programma prevede la collaborazione di numerosi Centri Italiani (Universitari, Ospedalieri, IRCCS), che hanno a tale scopo il progetto di costituire un network.

Follow-up clinico e neuropsicologico dei bambini con tumore cerebrale, in particolare dei gliomi a basso grado del chiasma.

Studio clinico e riabilitativo di Diplegie Spastiche anche in relazione a patologia motoria degenerativa come le Paraparesi Spastiche Evolutive, con la conseguente individuazione di protocolli differenziati di diagnosi e tratatmento neuroriabilitativo.

Studio clinico\genetico e riabilitativo della Para Paresi Spastiche.

Studio dei disordini della comunicazione con particolare riferimento all’individuazione di gesti comunicativi, con l’impostazione di un archivio in relazione alla patologia (autismo\disturbi specifici di linguaggio\disturbi mentali etc)ed archivio di gesti patologici patognomonici delle diverse tipologie di patologia.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Coordinamento Gruppo Nazionale per lo Studio delle Paralisi Cerebrali Infantili : rete per la diagnosi e la metodologia riabilitativa delle PCI: 21 Centri Partecipanti (Università\IRCCS\ ASL\) • Clinica Universitaria Pediatrica De Marchi, Università degli Studi di Milano • Istituto di Fisiologia, Laboratorio per Lo studio del Movimento, Università degli Studi di Milano ( Dr. Crenna ) • Istituto di Scienze Cognitive e Tecnologiche, CNR Roma ( Dr. Volterra e Dr. Caselli) • IRCSS Bambin Gesù di Roma - Neuropsicologia (Dr Vicari) - Raibilitazione Neuromotoria (Prof Pierro) • Center for Research in Language, University of California, San Diego, La Jolla, CA (Prof Elizabeth Bates ) • Krieger, Kennedy Insitute (J Hopkins University, Baltimore), (Prof Martha Denkla)

129 ATTIVITÀ DIDATTICA • Daria Riva: Neurologia Cognitiva, Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile, facoltà di Medicina e Chirurgia,Università di Pavia cc. Tirocini - Tirocinio in Neurologia per gli Specializzandi di Neuropsichiatria Infantile della Scuola di Specializzazione di Neuropsichiatria Infantile, Università di Pavia - Tirocinio post-laurea per Psicologi, Università Cattolica di Milano - Tirocinio post-laurea per Psicologi, Università di Padova - Tirocinio formativo per Psicologi intra-laurea, Università di Pavia - Tirocinio del Diploma di Laurea per Tecnici della Neuropsicomotricità dell’età evolutiva, Università di Pavia Tesi - Tesi di laurea in Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano, Tumori Cerebrali nella Neurofibromatosi tipo 1 Sara Malgesini 2003 - Tesi di laurea in Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano, Aspetti neurocognitivi dell’Epilessia Frontale in Età Evolutiva. Cristina Perletti, 2003 - Tesi di laurea in Economia e Commercio, Facoltà di Economia, Università degli Studi di Brescia. Determinazione e controllo della qualità delle prestazioni sanitarie: il reparto di Neuropschiatria Infantile ( Neurologia dello Sviluppo) dell’Istituto Nazionale Neurologico C.Besta di Milano Benedetta Riva, 2003 - Tesi di Laurea in Terapia della Neuropsicomotricità, Università degli Studi di pavia, facoltà di Medicina e Chirurgia. Nuovi approcci riabilitativi al bambino affetto da paralisi cerebrale infantile: la prassi terapeutica in un bambino con diplegia spastica. Cattaneo Marta, 2003

ORGANIZZAZIONE EVENTI • Autismo e Disordini Pervasivi dello Sviluppo. UO Neurologia dello Sviluppo ( Daria Riva ) in collaborazione con Isabel Rapin\Research in Mental Retardation and Human Development, Division Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA ed UONPIA dell’Azienda Ospedaliera di Niguarda, Milano. • Approccio clinico al bambino con sindrome malformativa. Corso Base: approccio metodologico. UO Neurologia dello Sviluppo (Chiara Pantaleoni), in collaborazione con la Clinica Pediatrica De Marchi -Università di Milano (15-17 aprile 2003 Bologna) • Corso aziendale: aggiornamenti in Neurologia dello Sviluppo ( resp Riva D ) Sede: Istituto Nazionale Neurologico C.Besta - 16 aprile 2003: Valutazione del bambino con sindrome dismorfica - 14 maggio 2003: I disturbi della lettura - 21 maggio 2003: Paraparesi spastica evolutiva:protocollo diagnostico-riabilitativo - 28 maggio 2003: Autismo - 4 giugno 2003: Le neurofibromatosi tipo 1 - 11 giugno 2003: La patologia di sviluppo del linguaggio • Le sindromi tetraparetiche: architettura delle funzioni e riabilitazione basata sull’evidenza scientifica UO Neurologia dello Sviluppo, in collaborazione con IRCS Bambin Gesù di Roma. Orvieto 25-27 novembre 2003 • XX Congresso nazionale Società di Neuropsichiatria Infantile: dall’intervento alla Prevenzione - Roma 30/11-1/12 2003-Riva D. come membro del Direttivo

130 PUBBLICAZIONI 2003 • Erbetta A., Estienne M., Zibordi F., Balestrini MR., Chiapparini L., Ciceri E., D’Incerti L., Savoiardo M. Pseudomotor cerebri dell’età infantile e adolescenziale. 10 anni di esperienza. Rivista di Neuroradiologia 2003, 16: 497-501. • Faravelli F, D’Arrigo S, Bagnasco I, D’Incerti L, Selicorni A, Riva D, Pantaleoni C. Olygogyric microcephaly in a child with Williams syndrome. Am J Med Genet. –26- 35\ 2003 • Gallai B., G. Mazzotta, F. Floridi, A. Mattioni, A. Baldi, A. Alberti, P. Sarchielli, V. Gallai and the Ad Hoc Committee for Cluster Headache (fra cui Riva D , C. Pantaleoni ) Cluster headhache in childhood and adolescence: one-year prevalence in an out-patient population. Journal of Headache and Pain 4: 132-137\2003 • Fedrizzi E, Pagliano E, Andreucci E, Oleari G. Hand function in children with hemiplegic cerebral palsy: prospective follow-up and functional outcome in adolescence Dev Med Child Neurol 2003 , 45(2) 85-91 • Scaioli W, D’Arrigo S, Pantaleoni C. Unusual neurophysiological features in Cockayne’s syndrome: a report of two cases as a contribution to diagnosis and classification. Brain Dev Capitoli • D Riva e P Pfanner (editors) Monografia : Il Ritardo Mentale \ Numero speciale della Rivista di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva ( organo ufficiale della Società di Neuropsichiatria Infantile ) \dic 2003\Pacini editore • Nichelli F, Bulgheroni S, Riva D. La valutazione neuropsicologica del ritardo Mentale • Pantaleoni C., D’Arrigo S. Sindromi dismorfico\genetiche con coinvolgimento cerebebllare e ritardo mentale • Riva D, Nichelli F, Bulgheroni S.La Neuropsicologia del Ritardo Mnetale

131 UNITÀ OPERATIVA RADIOTERAPIA

DIVISION OF RADIOTHERAPY

DIRETTORE:LAURA FARISELLI Si è laureata a Pavia nel 1984 in medicina e chirurgia, è specializzata in radiodiagnostica e radioterapia; è Direttore di U.O. di Radioterapia presso l’Istituto Nazionale Neurologico “C.Besta” dal 1998. Professore a contratto di radioterapia presso l’Università degli studi di Milano, si occupa dal 1986 elettivamente della sperimentazione di protocoli non convenzionali di radioterapia nei tumori primitivi ad altro grado di malignità dell’encefalo. E’ iscritta all’elenco nazionale dei medici autorizzati in Radioprotezione medica. Executive master in management in sanità Università Bocconi di Milano. Ha effettuato attività lavorativa a tempo pieno come assistente medico, ed in seguito in qualità di responsabile presso la divisione di radioterapia dell’Ospedale Niguarda Cà Granda in Milano. Ha effettuato uno stage in “Radiosurgery applications” presso il dipartimento di Radioterapia dell’Ospedale Tenon- Parigi, quindi uno stage presso la divisione di Radioterapia dell’Università Cattolica Policlinico Gemelli in Roma. Grant dalla Regione Lombardia per uno studio su “Nuovi modelli di frazionamento delle dose nella radioterapia dei gliomi maligni.” Professore a contratto di radioterapia presso l’Università degli studi di Milano. Diploma corso di direzione aziendale presso l’Università Bocconi in Milano. Master in management in sanità delle Aziende sanitarie presso l’Università Bocconi in Milano. È autrice di numerose pubblicazioni in oncologia e radioterapia, in particolare nell’ambito della neurooncologia . [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria: tel. 02 2394 399 449 417, fax 02 2394 462, [email protected]

OFFERTA ASSISTENZIALE Disponibilità di 2 letti presso la Neurologia II Per ricovero contattare: • segreteria tel. 02 2394 440 • caposala reparto Signora Angela Maria Gilardoni tel. 02 2394 444 • [email protected] Per ricovero in Day Hospital contattare: •Signora Enza Gioffredi (caposala DH) tel. 02 2394 753 Ambulatorio visite specialistiche (prenotazioni presso il CUP tel. 02 70631911): mercoledì e giovedì (ore 10.30-13.00)

132 STAFF Dirigenti medici Tecnici sanitari di Consulenti fisici Ida Maddalena Milanesi radiologia medica Lorenzo Brait [email protected] Nazario Sagaria Alberto Torresin (coordinatore), Dirigente fisico sanitario Alberto Brunettin, Infermiera professionale Maria Luisa Fumagalli Giorgio Corradino, Anna Lacorte Laura Gimosti Specializzandi Alessandra Gavazzi

ELENCO ATTIVITA’ LIST OF ACTIVITIES Radioterapia della patologia neoplastica benigna e Radiotherapy of benign and malignant neoblastic maligna del Sistema Nervoso Centrale mediante: pathology of the Central Nervous System: • utilizzo di IMRT • use of IMRT • radiochirurgia • radiosurgery • radioterapia stereotassica ipofrazionata • hypofractionated stereotactic radiotherapy • utilizzo di tecnica conformazionale con Micromultileaf • use of conformational technique with Micromultileaf • utilizzo di protocolli non convenzionali di • use of non-conventional protocols for the distribution distribuzione della dose of the dose rate

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY L’attività della unità operativa è diretta specificatamente A clinical operational project for the use of an up-to-date alla cura delle patologie neoplastiche primitive radiosurgical instrument called Cyber Knife has been secondarie del sistema nervoso pur non tralasciando, in developed in collaboration with the Azienda Ospedaliera considerazione della particolare situazione delle liste S. Carlo and with the Centro Diagnostico Italiano (a d’attesa per l’esecuzione di trattamenti radianti in structure accredited by the national health system). regione Lombardia, la cura di altre patologie d’organo. Si è dato largo spazio allo sviluppo di terapie associate (chirurgia, radioterapia, chemioterapia) al fine di garantire al paziente un percorso diagnostico-terapeutico coordinato e coerente . Sempre per questo motivo è stata garantita una continuità assistenziale e lo sviluppo di protocolli non convenzionali di trattamento nell’ambito di specifici progetti di ricerca. Sezione di particolare interesse è rappresentata dalla sperimentazione di protocolli di radioterapia stereotassica ipofrazionata con collimatore multilamellare nel trattamento radiante di metastasi (1- 3) cerebrali in pazienti già pesantemente pretrattati con radio-chemioterapia al fine di aumentare il controllo locale di malattia e limitare la sintomatologia neurologica. In aggiunta si è applicato il medesimo protocollo per il trattamento di neoplasie non suscettibili di altro intervento a partenza dal pancreas o della regione toracica. Si è proseguito inoltre allo studio di fase III proposto dall’European Organization for Research and Treatment of Cancer “No radiotherapy versus whole brain radiotherapy for 1 to 3 metastasis from solid tumor after surgical resection or radiosurgery. A randomized phase III trial”. Nell’ambito delle valutazione di tecnologie innovative applicate alla clinica l’attenzione si è rivolta sulla pianificazione delle tecniche di fusione di immagine TCRMN con sviluppo di un software per la validazione della stesse. Si è proceduto alla applicazione clinica della stessa nel trattamento radiochirurgico di lesioni neoplastiche primitive dell’encefalo o di malformazioni artero-venose e nel trattamento anche di patologia

133 neoplastica della regione testa collo (nel trattamento radiante con boost stereotassico dei tumori del rinofaringe). In collaborazione con l’Azienda ospedaliera S. Carlo e col Centro Diagnostico Italiano (struttura accreditata SSN) si è sviluppato un progetto clinico gestionale per l’utilizzo di una apparecchiatura di ultima generazione per trattamenti radiochirurgici denominata cyberknife. Il progetto è stato accettato e approvato con finanziamento triennale dalla Regione Lombardia (“Sviluppo ed attuazione di un programma di ricerca e sperimentazione gestionale per l’utilizzo ai fini diagnostico-terapeutici in ambito oncologico della tecnologia “Cyber Knife”). Nell’ambito del Sistema Qualità l’U.O. di Radioterapia ha mantenuto la Certificazione, secondo la norma UNI EN ISO 9001:2000

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • “University of South California” di Los Angeles • “Stanford University of San Francisco” USA.

ATTIVITA’ DIDATTICA • Dr.ssa Laura Fariselli Professore a contratto presso la Scuola di Specialità di Radioterapia -Università di Milano; Docente del Master Universitario del Politecnico di Milano, Dipartimento di Bioingegneria “Ingegneria in Chirurgia” Tesi di specializzazione di Lorenzo Brait scuola di specializzazione in Fisica sanitaria I università di Milano 10/03 – “Caratterizzazione fisico-dosimetrica di un sistema di radioterapia con fasci modulati con multileaf; Tesi di specializzazione in radioterapia di Ida Milanesi scuola di specialità in radioterapia I università di Milano – “Sopravvivenza, controllo locale e tossicità relativi a trattamento radiochirurgico in pazienti portatori di metastasi cerebrali”. • Dr.ssa Luisa Fumagalli Attività di Tutoring presso la Scuola di Specialità di Fisica Sanitaria dell’Università degli Studi di Milano; Attività di Tutoring presso la Facoltà di Ingegneria Clinica del Politecnico di Milano

ORGANIZZAZIONE EVENTI Giornata di studio: “Gliomi del tronco dell’adulto: quale iter diagnostico-terapeutico?” INNCB 25.9.03

PUBBLICAZIONI • Fariselli L, Fumagalli L, Brait L, Gavazzi A, Milanesi I. Smal medium size meningiomas stereotacticradiotherapy treatment: DMLC versus IMRT versus SRT; Neurooncology; 2003; 5,4; 381; 382 • Milanesi I. Gavazzi A. Farace P. Brait L. Fariselli L. Salvage hypofractionated stereotactic radiotherapy (SRT) for brain metastasis. Tumori 2,6 S38 2003 • Gavazzi A. Milanesi I. Farace P. Brait L. Fariselli L Radiosurgery as unique treatment of 1-3 brain metastasis :preliminary results. Tumori 2,6 S40 2003 • Fariselli L. Botturi M. Gavazzi A. Brait L. Milanesi I.Malignant gliomas in elderly: short course radiotherapy is feasible and effective. Tumori 2,6 S40 2003 • Brait L. Farace P. Milanesi I. Gavazzi A. Fariselli L. Position reproducibility of a body frame localizer for stereotactic radiotherapy methodological aspects. Tumori 2,6 S50 2003 • Silvani A, Eoli M, Salmaggi A, Lamperti E, Fariselli L , Milanesi I, Broggi G, Solero CL, Giombini S, Boiardi A. Combined chemotherapy and radiotherapy for intracranial germinomas in adult patients: a single-institution study. J neurooncology

134 UNITÀ OPERATIVA NEUROFISIOPATOLOGIA CLINICA

DIVISION OF CLINICAL NEUROPHYSIOPATHOLOGY

DIRETTORE:GIULIANO AVANZINI Libero docente in Clinica delle Malattie nervose e mentali; Direttore del Dipartimento di neuroscienze cliniche. Si occupa dagli anni ’70 di ricerca clinica e sperimentale nel campo della Neurofisiologia e delle Epilessie. 427 pubblicazioni scientifiche su riviste nazionali e internazionali. Editor in Chief di Neurological Sciences, membro del Comitato editoriale di European Journal of Neurology, Epilepsia, Epilepsy Research, Acta Neurologica Scandinavica, Guest referee di Brain Research. Professore a contratto presso l’Università di Parma e Milano. Presidente dell’International School of Neurological Sciences of Venice, Direttore della Summer School of Epileptology, Presidente dell’International League against Epilepsy. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria U.O.: tel. 02 2394 253; fax 02 70600775 • Centro Epilessia: Flavio Arienti e Teresa Longo, tel. 02 2394 239

UNITA ORGANIZZATIVE SEMPLICI • Unità di Epilettologia Responsabile: Silvana Franceschetti, tel. 02 2394 250 [email protected] • Unità di analisi dei segnali Responsabile: Ferruccio Panzica, tel. 02 2394 301 [email protected]

OFFERTA ASSITENZIALE HEALTH CARE SUPPLY •Attività ambulatoriali: • Ambulatory activity per prenotazioni CUP tel. 02 70631911 All the diagnostic activities of Clinical Tutte le attività diagnostiche di Neurofisiologia Clinica Neurophysiopathology included in the list of activities. sinteticamente elencate nel capitolo attività. • Special Ambulatory for Epilepsies L’attività ambulatoriale è integrata Assistenti Sanitari • Hospitalization and day-hospital treatments: technical dedicati, che ricevono sia direttamente richieste di beds of epileptology intervento o di chiarimenti necessarie alla corretta gestione del trattamento o a tematiche sociosanitarie.

• Ambulatorio speciale per le Epilessie (tre accessi settimanali) Prime visite: 02 2394 239. Controlli: Centro Unico di Prenotazione tel. 02 70631911 • Ricoveri ordinari ed in day Hospital: letti tecnici di epilettologia

CENTRI DI RIFERIMENTO CENTRES OF REFERENCE • Centro per l’Epilessia (Centro di Coordinamento • Centre for Epilepsy (Regional Coordination Centre) Regionale).

135 STAFF Dirigenti medici, Borsisti e Contrattisti - Tecnici di neurologi Area di Neurofisiologia Neurofisiopatologia • Simona Binelli Clinica Paola Anversa; Antonella [email protected] • Pamela Agazzi, medico Bettinelli; Sergio Curzi; • Laura Canafoglia neurologo Laura Maria Grigoletti; canafoglia@istituto- • Flavia Tripaldi, medico Grazia La Porta; Angela besta.it neurologo Napolitano; Antonina • Marina Casazza • Elisa Visani, ingegnere Pazzola; Alessandra [email protected] [email protected] Peirano; Barbara Rigoldi • Claudia Ciano • Lucia Zinno, medico [email protected] Assistenti Sanitari • Silvana Franceschetti Borsisti e Contrattisti - Centro Epilessia franceschetti@istituto- Laboratori Sperimentali Flavio Arienti, Teresa besta.it • Patrizia Aracri, biologo Longo • Vidmer Scaioli • Elena Armatura, biologo •Flavio Villani • Elisa Colombo, biologo Assistenti amministrativi [email protected] • Maia Chikhladze, Giovanna Castelli, biologo Dirigente ingegnere • Pinuccia Magnaghi, Coadiutore • Ferruccio Panzica biologo amministrativo [email protected] • Massimo Mantegazza, Maria Teresa Pasquali, biologo Margherita Carminati mmantegazza@istituto- besta.it • Paolo Scalmani, biologo

ELENCO ATTIVITÀ E LABORATORI LIST OF ACTIVITIES AND LABORATORIES • Unità EEG e Video EEG • EEG Unit and Video EEG dr. Simona Binelli, dr. Marina Casazza, dr. Laura • EMG Unit and Evoked Potential Canafoglia, tel. 02 2394232 439 216, • Technical Beds of Epileptology [email protected] • Laboratories of Epileptology and Cellular • Unità EMG e Potenziali Evocati Neurophysiology dr. Vidmer Scaioli e dr. Claudia Ciano tel. 02 2394 240 275 The division includes: • Letti Tecnici di Epilettologia a) Clinical Neurophysiology: a diagnostic section dr. Flavio Villani, tel. 02 2394 216, involved in EEG tests, polygraphic-EEG , Video-EEG [email protected] Monitoring, studies of Evoked Potential, EMG and • Laboratori di Epilettologia e Neurofisiologia Cellulare reflexology tests both in adults and children. In dr. Silvana Franceschetti, Giulio Sancini; addition to standard tests there are specific protocols of dr. Massimo Mantegazza (sede Besta Bicocca, via neurophysiologic evaluation for the diagnosis of Temolo, 8) tel. 02 2394 611 612 degenerative diseases, genetically determined diseases and of other complex pathologies concerning the L’unità operativa comprende: a) una sezione diagnostica different specific sections of the Institute. di neurofisiologia clinica, che esegue tutti gli esami b1) Clinical Epileptology: a diagnostic-therapeutic elettrofisiologici necessari alla diagnosi di malattie del section involved in complex cases of epilepsy, sistema nervoso centrale e periferico, e b) una sezione di concerning the Epileptology section and the division of Epilettologia che fornisce prestazioni diagnostico- Child Neuropsychiatry. Its activity includes Video- terapeutiche sia ambulatoriali sia in regime di ricovero e EEG Monitoring and polygraphic-video in sleep. In include laboratori dedicati a studi sperimentali in campo specific cases, inpatients with drug resistant forms of epilettologico. epilepsy can be monitored to evaluate the possibility of a) Neurofisiologia clinica: effettua esami EEG, EEG- a surgical treatment of epilepsy. poligrafici, Monitoraggi Video-EEG, studi di Potenziali b2) Experimental research activity: Laboratories of Evocati, EMG e reflessologici sia in pazienti in età Experimental Neurophysiology devoted to the study of pediatrica che in adulti. Oltre agli esami standard, basic mechanisms of epileptogenesis both on animals vengono applicati protocolli di valutazione models of forms of human epilepsy and on models neurofisiologica specificamente destinati alla diagnosi di suitable to the study of genetically transmitted malattie degenerative, di malattie geneticamente epilepsies and to the study of the action of antiepileptic determinate, o di varie altre patologie complesse afferenti drugs.

136 ai diversi settori specialistici che operano all’interno dell’Istituto. b1) Epilettologia clinica: effettua attività diagnostica, destinata soprattutto a quadri complessi di epilessia, afferenti alla sezione di Epilettologia ed alle unità operative di Neuropsichiatria Infantile. Vengono utilizzati monitoraggi Video-EEG e video-poligrafici in sonno. Su specifica indicazione, in regime di ricovero, vengono inoltre effettuati monitoraggi prolungati in pazienti con epilessie resistenti al trattamento farmacologico, dedicati alla valutazione della possibilità di un trattamento chirurgico dell’epilessia. b2) Attività di ricerca sperimentale: Laboratori di Neurofisiologia Sperimentale destinati a meccanismi di base dell’epilettogenesi sia in modelli animali di forme di epilessia umana, sia su modelli atti allo studio delle epilessie geneticamente trasmesse e del meccanismo di azione di farmaci antiepilettici.

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY 1. Epilessie infantili e giovanili associate a malattie 1. Epilepsies in children and adolescents, associated with evolutive del sistema nervoso centrale; sindromi developmental diseases of the central nervous system; miocloniche. myoclonic syndromes Riguardano forme severe d’epilessia, spesso associate ad 2. Genetically determined idiopathic epilepsies altri disturbi neurologici, seguiti direttamente presso il 3. Drug resistant forms of epilepsies; pre-surgical study Centro per l’Epilessia e presso le Unità operative di 4. Development of automatic analysis techniques for Neuropsichiatria infantile. Le valutazioni diagnostiche neurophysiologic signals ed i progetti di studio sono effettuati in collaborazione 5. Reflexological, neuroelectronographical and con i laboratori delle Unità Operative di Biochimica e electromyographical studies Genetica, di Malattie Neuromuscolari, di Neuropatologia. Si avvalgono di collaborazioni con Experimental study activities laboratori nazionali ed internazionali • Epilepsies models associated with cerebral 2. Epilessie idiopatiche geneticamente determinate. developmental disorders Queste forme d’epilessia, spesso benigne, richiedono • Study of in vitro preparations of epileptogenic neuronal valutazioni specifiche in grado di portare ad una precisa excitability models classificazione, importante non solo per la diagnosi, ma • Experimental models of genetically determined anche per la prognosi ed il trattamento. Lo studio clinico epilepsy è affiancato da specifici progetti di elettrofisiologia • Action mechanism of antiepileptic drugs sperimentale finalizzati a identificare il difetto funzionale conseguente all’anomalia genetica. 3. Epilessie con crisi farmacoresistenti; studio prechirurgico. Si avvale di monitoraggi Video-EEG protratti, di studi mediante tecnologie che associano test neurofisiologici ed esami d’immagine. Sono dedicati a pazienti con epilessie che non rispondono ai trattamenti farmacologici ed allo studio dei meccanismi che sostengono alcune epilessie focali gravi. 4. Sviluppo di tecniche di analisi automatica dei segnali neurofisiologici. Un laboratorio d’analisi dei segnali sviluppa e applica algoritmi di calcolo adatti a estrarre, quantificare e analizzare opportuni parametri elettrofisiologici (in particolare dai segnali EEG, EMG e potenziali evocati) fornendo un supporto sia alla fase diagnostica che di ricerca. 5. Studi Reflessologici, elettroneuronografici ed elettromiografici. Applicazioni particolari riguardano la diagnosi e il monitoraggio di patologie del tronco-encefalo, di

137 distonie o tremori atipici, della malattia di Steinert, della risposta a terapie farmacologiche in neuropatie acquisite in campo sperimentale. Studi integrati che associano esami neurofisiologici diversi (EEG, potenziali evocati, test reflessologici) riguardano inoltre patologie specifiche come la malattia di Creutzfeldt-Jacob, eredo-atassie e altre malattie geneticamente determinate del sistema nervoso. In collaborazione con Unità di neuropsichiatria Infantile e Neurochirurgia compie inoltre attività di studio e monitoraggio in bambini affetti da spina-bifida.

Attività di studio in campo sperimentale. Forniscono importanti contributi tecnologici e di conoscenza alle attività clinico- diagnostiche e riguardano: • Modelli di epilessie associati a disordini dello sviluppo cerebrale; • Modelli di eccitabilità neuronale epilettogena studiate in preparazioni in vitro. • Modelli sperimentali d’epilessia geneticamente determinata, • Meccanismo d’azione di farmaci antiepilettici.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI. • Progetto FIRB Università degli studi di Roma Ospedale Riguarda di Milano Università di Verona IRCCS Gaslini, Genova • Progetto Europeo “Cystatin B and Epilepsy” Università di Helsinki Dipartimento di Genetica Medica Università di Kuopio, Dept. of Neuroscience and Neurology • Progetto Mariani Istituto Gaslini, Genova • Progetto finalizzato Ministero della Sanità – Regione Lombardia Centri per l’Epilessia della regione Lombardia • Università degli studi di Milano-Bicocca, Dipartimento di Biotecnologie Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano • University of Toronto, Istituto di Genetica Medica

ATTIVITÀ DIDATTICA • L’Istituto è una delle sedi che partecipano alle attività di formazione nell’ambito della Laurea Breve per tecnico di Neurofisiologia. • Tesi di specializzazione in Neurologia Dr.ssa Pamela Agazzi • Tesi di Laurea in Biologia Dr.ssa Elisa Colombo • Attività di Ricerca nell’ambito del Dottorato in Scienze Fisiologiche: Dr.ssa Patrizia Aracri

PUBBLICAZIONI 2003 • Chiò, R. Spreafico, G. Avanzini, P. Ghiglione, M. Vercellino, R. Mutani: Cesare Lombroso, cortical dysplasia, and epilepsy: Keen findings and add theories. Neurology 61 (10) 1412-1416, 2003. • E.M. Chan, E.J. Young, L. Ianzano, I. Munteanu, X. Zhao, C.C. Christopoulos, G. Avanzini, M.Elia, C.A. Ackerley, N.J.Jovic, S. Bohlega, E.Andermann, G.A. Rouleau, A. V. Delgado-Escueta, B.A. Minassian, S.W. Scherer: Mutations in NHLRC1 cause progressive myoclonus epilepsy. Nature Genetics 35 (2): 125-127, 2003. • F. Panzica, L. Canafoglia, S. Franceschetti, S. Binelli, C. Ciano, E. Visani , G. Avanzini: Movement-activated myoclonus in genetically defined progressive myoclonic epilepsies. EEG-EMG relationships estimated using autoregressive models. Clin. Neurophysiol. 114: 1041-1052, 2003. • F. Villani, L. D’Incerti, T. Granata, G. Battaglia, P. Vitali, L. Chiapparini, G. Avanzini: Epileptic and imaging findings in perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy with ulegyria. Epilepsy Res. 55: 235-243, 2003. • G. Avanzini, S. Franceschetti: Cellular biology of epileptogenesis. The Lancet Neurology 2 (1): 33-42, 2003.

138 • G. Avanzini, S. Franceschetti: Prospects for novel antiepileptic drugs. Current Opinion in Investigational Drugs 4 (7): 805-814, 2003. • G. Avanzini: Of cabbages and kings: do we really need a systematic classification of epilepsies? Epilepsia 44 (1): 12-13, 2003. • Granata T, Fusco L, Gobbi G, Freri E, Ragona F, Broggi G, Mantegazza R, Giordano L, Villani F, Capovilla G, Vigevano F, Dalla Bernardina B, Spreafico R, Antozzi C: Experience with immunomodulatory treatments in Rasmussen's encephalitis. Neurology 61: 1807-1810, 2003. • L. Bianchi, S. Viaggi, E. Chiossi & The LICE Episcreen group (S. Franceschetti, F. Panzica, G. Avanzini, et al.): Family study of Epilepsy in first degree relatives: data from the Italian Episcreen study. Seizure 12: 203-210, 2003. • L. Canafoglia, F. Panzica, S. Franceschetti, M.R. Carriero, C. Ciano, V. Scaioli, L. Chiapparini, E. Visani, G. Avanzini: Rhythmic cortical myoclonus in a case of HIV- Related encephalopathy. Mov. Disord. 18 (12): 1533-8, 2003. • Monza D, Ciano C, Scaioli V, Soliveri P, Carella F, Avanzini G, Girotti F. Neurophysiological features in relation to clinical signs in clinically diagnosed corticobasal degeneration. Neurol Sci 24:16-23, 2003. • Pareyson D., Testa D., Morbin M., Erbetta A., Ciano C., Lauria G., Milani M., Taroni F.: Does CMT1a homozygosity cause more severe disease with root hypertrophy and higher CSF proteins? Neurology 60 (10): 1721-1722, 2003. • R. Michelucci, J.J. Poza, V. Sofia, M.R. de Feo, S. Binelli, F. Bisulli, E. Scudellaro, , B. Simionati, R. Zimbello, , G. d’Orsi, D. Passarelli, P. Avoni, G. Avanzini, P. Tinuper, R. Biondi, G. Valle, V. F. Mautner, U. Stephani, C.A. Tassinari, N. K. Moschonas, R. Siebert, A. Lopez de Munain, J. Perez-Tur, C. Nobile: Autosomal dominant lateral temporal epilepsy: clinical spectrum, new epitempin mutations, and genetic heterogeneity in seven european families. Epilepsia 44 (10): 1289-1297, 2003. • S. Franceschetti, T. Lavazza, G. Curia, P. Aracri, F. Panzica, G. Sancini, G. Avanzini, J. Magistretti: Na+-activated K+ current significantly contributes to post-excitatory hyperpolarization in neocortical IB neurons. J. Neurophysiol. 89: 2101-2111, 2003. • Soliveri P., Piacentini S., Carella F., Testa D., Ciano C., Girotti F.: Progressive dysarthria: definition and clinical follow-up. Neurol. Sci. 24 (3) : 211-212, 2003. • T. Granata, G. Gobbi, R. Spreafico, F. Vigevano, G. Capovilla, R. Ragona, E. Freri, L. Chiapparini, P. Bernasconi, L. Giordano, G. Bertani, M. Casazza, B. Dalla Bernardina, L. Fusco: Rasmussen's encephalitis. Early characteristics allow diagnosis. Neurology 60: 422-425, 2003.

139 Dipartimento di Ricerca dSperimentale e Diagnostica DIPARTIMENTO DI RICERCA SPERIMENTALE E DIAGNOSTICA Direttore:Stefano Di Donato

DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND DIAGNOSTIC RESEARCH Director:Stefano Di Donato

Il Dipartimento di Ricerca Sperimentale e Diagnostica The Department of Experimental and Diagnostic raggruppa nelle cinque U.O. in cui è suddiviso Research is composed by five different Divisions and competenze tecnologiche per le quali il Besta prevede un comprehends an important technological know-how programma di sviluppo nei prossimi anni decisivo per lo that have a strategic role in neuroscience and that will be sviluppo delle Neuroscienze Cliniche. further developed in the next years. Lo studio del paziente neurologico nel nostro Istituto si Our Institute bases the study of the neurological patient avvale di tecniche di analisi sofisticate, e mini-invasive, on advanced and low-invasive techniques of analysis che complessivamente e in modo integrato forniscono that, in their complex and in an integrated way, provide a una quantificazione dei segni e dei sintomi presentati dai quantification of symptoms and signs of each patient singoli pazienti tali da consentire la generazione di that can be used in the creation of a nosographic database database per area nosografia (Parkinson, Epilessia, (Parkinson, epilepsy, ataxia, tumors of the nervous Atassia, Tumori del SN etc ). I database si basano su una system, etc.). Databases are based on an evaluation of the valutazione dello stato di malattia oggettivabile sul piano stage of the disease, methodologically objective and metodologico e validabile sul piano procedurale. Questi procedurally valid. These diagnostic-analytic integrated strumenti diagnostico-analitici integrati divengono la instruments are the essential base of translational base essenziale della ricerca traslazionale, orientata sul research, focused on patients, that represents the primary paziente, compito primario dell’INNCB. task of our Institute. Lo sviluppo, e la conseguente applicazione, di sofisticate The development, and the use, of advanced analytic tecnologie analitiche dipende dalla capacità di ricerca technologies is due to the competence in scientific scientifica nei diversi settori del Dipartimento dotati di research of each departmental Division with diagnostic potenziale diagnostico : biochimica, biologia cellulare, abilities: biochemistry, cellular biology, genetics, genetica, fisiopatologia, morfologia, e imaging pathophysiology, morphology, neurological imaging. neurologico. In questa direzione ogni UO del Along this line each Division carries on a relevant dipartimento svolge una intensa attività di ricerca sia research activity, both technological and pathogenic, tecnologica sia patogenetica finalizzata, oltre che ad aiming not only at preclinical research activities, but also attività di ricerca preclinica, allo sviluppo di tecniche di at the development of presymptomatic and precocious diagnosi precoce e presintomatica, alla identificazione di diagnostic techniques, at the identification of biological markers biologici di malattia, alla promozione di una markers of disease, at the promotion of a quantitative diagnostica quantitativa dei segni e dei sintomi, alla diagnosis of symptoms and signs, at the validation of the validazione delle tecniche. In questo contesto Ricerca e techniques. In this context Research and Diagnosis are Diagnostica sono integrate. integrated. Le linee di sviluppo delle neuroscienze diagnostiche in The lines of development of diagnostic neurosciences, in particolare riguardano sia il settore della valutazione particular, concern both the quantitative evaluation and quantitativa sia il settore della valutazione funzionale del the functional evaluation of the phenotype. fenotipo.

141 Tecnologie di valutazione quantitativa del fenotipo Integration of procedures and competence sviluppate e disponibili in Istituto: The study of the neurological patient involves a series of analytic technologies that are methodologically very a) biochimica fine e quantitativa nei liquidi biologici, nei different, so it concerns various forms of competence. tessuti da biopsie o da interventi neurochirurgici, di Along this line the Department must act for the metaboliti, anticorpi, RNA messaggeri, DNA, mediante integration of information to obtain a global clinical- tecniche di biochimica, immunologia, spettrometria in diagnostic evaluation. At this purpose, the Besta Institute tandem massa, biologia molecolare. Le UO di planned an experimental process of integration of Laboratorio, Neurogenetica Molecolare, Biochimica e competence in dedicated areas where the procedural Genetica svolgono attività intergrate in questo settore. complementarity of the different technologies is tested. Esempi sono la creazione di criobanche computerizzate With regard to preclinical research, in particular in the per cellule vitali, la robotizzazione e la automatizzazione Laboratories located in Bicocca, units dependent from 5 della diagnostica molecolare delle malattie ereditarie different Divisions work in an integrated way through mediante tecniche di DHPL e sequenziamento polyfunctional studies of different models of central and automatico, la quantificazione per HPLC dei farmaci peripheral neurodegeneration of the nervous system antiepilettici, la spettrometria tandem-massa per (Division of Molecular Neurogenetics, Division of metabolititi ematici, urinari e liquorali, la diagnostica Biochemistry and Genetics, Division of Neuroanatomy oncologica predittiva mediante PCR quantitativa. and Experimental Physiology, Division of Neuropathophysiology, Division of Neuromuscular b) analisi quantitativa morfologica delle immagini Diseases, these last divisions are part of the Department neuroradiologiche del SNC, mediante studi volumetrici of Clinical Research). longitudinali di particolari aree del SN con RMN volumetrica, e mediante studi di spettroscopia a 1H con dosaggio dei metaboliti che marcano la neurodegenerazione e le alterazioni metaboliche. Queste tecniche sono disponibili nella UO di Neuroradiologia e saranno implementate da nuove analisi funzionali (vedi infra).

c) studi anatomici morfometrici ed immunocitochimici quantitativi del sistema nervoso centrale, condotti prevalentemente per atrofie muscolari spinali, alcune malattie immunomediate del SNC, e per le epilessie associate al alterazioni di migrazione neuronale, utilizzando materiale derivante sia da modelli sperimentali, inclusi modelli murini e topi transgenici, sia da reperti bioptici, chirurgici o autoptici ( UO di Neuroanatomia e Neurofisiologia Sperimentale). Tali studi vengono correlati con gli studi elettrografici funzionali.

Tecnologie di analisi funzionale del fenotipo:

a) studio funzionale della patologia neurodegenerativa, mediante la analisi fisiopatologica di modelli animali di malattia, inclusa la creazione di animali transgenici (UO Neurogenetica Molecolare), e mediante la analisi della funzione genica tramite studi di espressione genica che utilizzano sia microchips commerciali e dedicati, sia tecniche di PCR quantitativa (UO Neurogenetica Molecolare, UO Biochimica e Genetica)

b) studio del funzionamento integrato della corteccia cerebrale e dei generatori profondi (elettrogenesi) in condizioni normali e patologiche mediante tecnologie consolidate (registrazioni intra ed extracellulari) e nuove tecnologie (elettrodi multi- contatto silicon probes, amplificatori e sistemi di acquisizione multicanale)

1422 c) nanotecnologie e microtecnologie in modelli animali per lo studio contemporaneo dell’attività neuronale (mediante registrazioni elettrofisiologiche extra ed intracellulari), le modificazioni ioniche nello spazio extracellulare, e le modificazioni di flusso cerebrale, e della funzionalità della barriera emato-encefalica, al fine di integrare le conoscenze sulla funzione normale e patologica del cervello (UO di Neuroanatomia e Neurofisiologia Sperimentale) nelle malattie epilettogene, vascolari ed immunomediate d) studio funzionale in RMN (fNMR) del sistema nervoso centrale (in corso di allestimento) finalizzato alla valutazione delle aree responsabili di specifiche funzioni, integrando questi parametri alle informazioni neuroanatomiche ottenute per immagini tradizionali e mediante analisi quantitativa volumetrica (principalmente nelle malattie neurodegenerative e neuroncologiche), nonché valutazione morfofunzionale di particolari fenotipi degenerativi (demenze, coree, parkinsonismi) (UO Neuroradiologia)

Integrazione delle procedure e delle competenze.

Lo studio del paziente neurologico comprende una serie di tecnologie analitiche assai diverse sul piano metodologico, quindi competenze profondamente differenziate. In questa direzione il Dipartimento deve operare per l’integrazione delle informazioni per ottenere una globalità di valutazione clinico-diagnostica. L’Istituto Besta ha realizzato a questo fine un percorso sperimentale di integrazione delle competenze in aree dedicate dove si testa la complementarietà procedurale delle diverse tecnologie A livello di ricerca preclinica , in particolare nei Laboratori della Bicocca di via Temolo, unità dipendenti da 5 diverse unità operative operano in modo integrato mediante studi polifunzionali di diversi modelli di neurodegenerazione centrale e periferica del sistema nervoso. ( UO Neurogenetica Molecolare, UO Biochimica e Genetica, UO Neuroanatomia e Fisiologia Sperimentale, UO Neurofisiopatologia, UO Malattie Neuromuscolari, queste ultime parte del Dipartimento di Ricerca Clinica)

143 UNITÀ OPERATIVA BIOCHIMICA E GENETICA DEL SISTEMA NERVOSO

DIVISION OF BIOCHEMISTRY AND GENETICS OF THE NERVOUS SYSTEM

DIRETTORE:STEFANO DI DONATO Stefano Di Donato dirige il Dipartimento di Ricerca Sperimentale e di Diagnostica, e la UO di Biochimica e Genetica dell’Istituto Nazionale Neurologico C. Besta (INNCB), Milano. Dopo la laurea cum laude in Medicina e Chirurgia è stato Assistente Incaricato al Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Milano. Nel 1970 è diventato Assistente neurologo all’INNCB, e negli anni successivi ha sempre lavorato in ricerca all’INNCB diventando Direttore della U.O. di Biochimica e Genetica del Sistema Nervoso. Ha anche ricoperto l’incarico di Direttore Scientifico dell’INNCB per sette anni. Il suo interesse scientifico è focalizzato sui disordini biochimici e genetici nell’uomo, particolarmente sulle malattie associate a difetti della beta-ossidazione mitocondriale, sulle malattie da deficit della catena respiratoria mitocondriale, e sulle malattie neurodegenerative, incluse le atassie e le coree degenerative. Rilevanti a livello internazionale sono i contributi del suo gruppo di ricerca nella definizione clinico- molecolare di malattie metaboliche del muscolo, del nervo periferico, e del sistema nervoso centrale, in particolare del sistema spinocerebellare. E’ stato assegnatario fra gli altri dei premi Milano Medicina 1984, AIRH 1989, L Schaefer Award Columbia University 1992. E’ stato Presidente della Società Italiana Studio Errori Congeniti del Metabolismo, della Federazione Italiana per lo Studio delle Malattie Ereditarie, della Società Europea di Neurologia (ENS). E’ membro della Società Italiana di Neurologia, della Società Europea di Neurologia, dell’European Foundation of Human Genetics, dell’American Neurological Association, e dell’Editorial Board di Annals of Neurology. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria: tel. 02 2394 257 203; fax 02 2664236 [email protected] • Reparto degenza: Neurologia I e VIII, tel. 02 2394 458 380 • DH: tel. 02 2394 753 • Caposala: tel. 02 2394 458 380

STRUTTURA ORGANIZZATIVA DIPARTIMENTALE Neuro-oncologia sperimentale e Terapia Genica Responsabile: Gaetano Finocchiaro, tel: 02 2394 453, fax: 02 26681688 [email protected]

OFFERTA ASSISTENZIALE HEALTH CARE SUPPLY • 6 letti di ricovero ordinario • 6 beds for inpatients

144 CENTRI DI RIFERIMENTO RICONOSCIUTI CENTRE OF REFERENCE • Centro Regionale per le Malattie Neuromuscolari e per • Regional Centre for Neuromuscular Diseases and la Patologia Metabolica e Tumorale nell’infanzia e Metabolic and Tumorous Pathology in childhood and adolescenza. adolescence

STAFF Dirigenti Medici, • Marco Rimordi, Paola Passariello, Biologo; Infermieri generici: • Caterina Mariotti, mrimordi@istituto- Viviana Severo, Rosa Di Donato, cmariotti@istituto- besta.it Farmacologo; Micaela Maddalena Russu. besta.it Dilani, Tecnico. • Davide Pareyson, Tecnici di laboratorio: Assistenti amministrativie dpareyson@istituto- Simona Allievi, Alessia Infermieri professionali: collaboratori: Mariangela besta.it Castucci , Emiliana Margareth Bergantin, Antolini, Maria Bellati, • Franco Taroni, Masetti, Anna Venerando. Luigi Cardellino, Stefania Donatella Maderna, [email protected] Congiusta, Massimo Mariuccia Garrone. Borsisti, contrattisti e Lupo, Francesco Nocente, Dirigenti Biologi consulenti: Monya Spangaro, Carmela • Barbara Bertagnolio, Silvia Baratta, Biologo; Vitrani. bbertagnolio@istituto- Claudio Caccia, Biologo; besta.it Barbara Castelletti, • Cinzia Gellera, Biologo; Silvia Genitrini, [email protected] Medico neurologo;

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • biochimica delle malattie lisosomiali • biochemistry of lysosomal diseases Responsabile Barbara Bertagnolio, tel. 02 2394 203; • pathologic biochemistry of the oxidative metabolism of [email protected] fatty acids, gas chromatography/ mass spectrometry • biochimica patologica del metabolismo ossidativo degli (GC/MS) and cell cultures acidi grassi, gas-cromatografia/ spettrometria di massa • molecular diagnostic of neurodegenerative diseases, cell (GC/MS) e colture cellulari cultures of lymphoblastic lines Responsabile Marco Rimoldi, tel. 02 2394 257; • Cell Pathology research and molecular diagnostic of [email protected] peripheral neuropathies • diagnostica molecolare delle malattie • Clinical Neurology and Medical Genetics neurodegenerative, colture cellulari di linee • Clinical Neurology and day-hospital linfoblastoidi Responsabile Cinzia Gellera, tel. 02 2394 614 621; [email protected] • ricerca di Patologia Cellulare, e diagnostica molecolare delle neuropatie periferiche Responsabile Franco Taroni, tel. 02 2394 447; [email protected] • Neurologia Clinica e Genetica Medica Responsabile Caterina Mariotti, tel. 02 2394 269; [email protected] • Neurologia Clinica e Day Hospital Responsabile Davide Pareyson, tel. 02 2394 293; [email protected]

L’attività di ricerca è indirizzata alla validazione clinica delle nuove tecniche diagnostiche e chirurgiche.

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY L’attività generale dell’UO di Biochimica e Genetica si è In 2003, the diagnostic activity of the division concerned concentrata su ricerche di Patologia Cellulare, Analisi 94 different types of biochemical tests and 35 molecular genetico-molecolari, attività Clinica Diagnostica tests for a total amount of more than 10,000 tests, at a ambulatoriale di malattie genetiche del SN centrale e national level. In many cases the division is also an periferico. Notevole rilevanza ha lo studio molecolare e international centre of reference.

145 patogenico delle malattie ereditarie neurodegenerative, As in the past years, the diagnostic activity has been incluse le atassie spinocerebellari, le coree degenerative, le combined to an important research activity neuropatie sensomotorie, le malattie mitocondriali della concerning the following projects: ß-ossidazione, le encefalopatie lisosomiali, le acidurie • Clinical, genetic and therapeutic study of recessive organiche dell’infanzia. Di particolare qualità, hereditary ataxia controllate a livello internazionale, sono l’analisi genetica • Clinical and genetic study of dominant hereditary quantitativa, il sequenziamento automatizzato, la ataxia spettrometria di massa, la bioinformatica. • Clinical, genetic and therapeutic study of L’attività diagnostica dell’UO di Biochimica e Genetica degenerative chorea nel 2003 si è distribuita su 94 diverse tipologie di esami biochimici e 35 esami molecolari per un totale di oltre 10.000 test, forniti a tutto il territorio nazionale. Per molti esami, l’UO è anche un centro di riferimento internazionale. Il servizio diagnostico ha fornito la diagnosi di portatore nelle malattie autosomiche recessive, la diagnosi presintomatica nelle malattie autosomiche dominanti ad esordio tardivo seguendo, ove previsto, l’iter diagnostico indicato dalle linee guida proposte dal comitato etico internazionale. Il servizio ha fornito inoltre diagnosi prenatali in collaborazione con la Clinica Ostetrica Mangiagalli di Milano. L’attività di diagnostica si è integrata come ogni anno ad un’importante attività di ricerca, che nel 2003 si è articolata nei seguenti progetti: 1. Studio clinico, genetico e terapeutico delle atassie ereditarie recessive 2. Studio clinico e genetico delle atassie ereditarie dominanti 3. Studio clinico, genetico e terapeutico delle coree degenerative.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI a) Gestione e follow-up dei pazienti con malattie lisosomiali/perossisomiali (LPD) - Diagnosi e trattamento con trapianto di cellule staminali ematopoietiche e/o terapia enzimatica sostitutiva. Partners: MOMIN-Monza/Milano Network for Lysosomal/Peroxisomal Diseases.Partners: Presidio H. S. Gerardo di Monza - Clinica Pediatrica dell'Università di Milano Bicocca U.O. Centro trapianto di midollo osseo b) Studio clinico per l'identificazione e l'analisi di marcatori biologici per la malattia di Huntington e per altre patologie neurodegenerative su base genetica associate ad espansioni di poliglutamine. Partners: Presidio: - U.O. Istituto di Farmacologia - Università di Milano Centro di Eccellenza malattie neurodegenerative - Prof. Elena Cattaneo c) Trapianto neurale fetale per il trattamento della malattia di Huntington. Partner Capofila: Unitè INSERM, prof Mark Peschanski, Creteil, France d) Ricerca di nuovi loci malattia nelle atassie spinocerebellari dominanti mediante analisi di linkage ("genome wide search") in famiglie selezionate ("lod score" potenziale informativo) risultate negative allo screening preliminare per geni e loci SCA noti. Presidio Università di Torino - (U.O. Genetica Medica - Dr. Alfredo Brusco) e) Ricerca mutazioni gene SOD1 in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica familiare, come unico marcatore genetico attualmente disponibile per le forme a trasmissione autosomico-dominante. Partners: Presidio: Istituto Auxologico Italiano - Milano - U.O. Prof. Vincenzo Silani f) Studio Italiano Multicentrico della Malattia di Anderson-Fabry (diagnosi e Terapia) Partners:Presidio Unità operativa di Nefrologia e Dialisi - Ospedale di Vimercate (MI) U.O. partecipanti: Clin Ped Università di Ancona - Ist di Clinica e Biologia età evol Cagliari - Clin Ped Università di Catania- Ist Med Sperim e Biotecnologie CNR Cosenza-Lab Diagnosi pre-post natale Mal Metab, Ist Gaslini Genova - Dip Ped Meyer Firenze - U.O. Citogenetica e Genetica AO Careggi Firenze - Dip Ped Univ di Napoli - Ist Clin Ped Policl Gemelli Roma - Ist per l'infanzia Burlo Garofalo Trieste

146 ATTIVITÀ DIDATTICA • Stefano Di Donato - Professore a contratto presso la Scuola di Specialità in Neurologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Anno Accademico 2002-2003, Università Statale degli Studi, Milano. • Caterina Mariotti - Tutor clinico per attività di ambulatorio per medici specializzandi in genetica medica. Anno Accademico 2002-2003, Genetica Clinica Speciale II, Specializzazione in Genetica Medica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Milano. • Franco Taroni - Professore a contratto presso la Scuola di Specializzazione in Genetica Medica, Anno Accademico 2002-2003, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Milano.

ORGANIZZAZIONE EVENTI Congresso “Molecular mechanism of neurodegeneration”, Milano, Fondazione Cariplo; 2-4 maggio 2003. Organizzatori: Dr.ssa Elena Cattaneo Dip.to Scienze Farmacologiche, Università di Milano; Dr. Angelo Poletti Istituto di Endocrinologia, Università di Milano; Franco Taroni Divisione di Biochimica e Genetica, Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta”.

PUBBLICAZIONI 2003 • Di Donato S & Taroni F Disorders of Lipid Metabolism. In Rosenberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL eds. The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease (third Edition) Boston: Butterworth-Heinemann, 2003; 939-956. • Gaipa G, Dassi M, Perseghin P, Venturi N, Corti P, Bonanomi S, Balduzzi A, Longoni D, Uderzo C, Biondi A, Masera G, Parini R, Bertagnolio B, Uziel G, Peters C, Rovelli A: Allogeneic bone marrow stem cell transpla ntation following CD34+ immunomagnetic enrichment in patients with inherited metabolic storage diseases Bone Marrow Transpl 31: 857-860, 2003 2, 378. • Liguori M, Sawcer S, Setakis E, Compston A, Giordano M, D'Alfonso S, Mellai M, Malferrari G, Trojano M, Livrea P, De Robertis F, Massacesi L, Repice A, Ballerini C, Biagioli T, Bomprezzi R, Cannoni S, Ristori G, Salvetti M, Grimaldi LM, Biunno I, Comi G, Leone M, Ferro I, Naldi P, Milanese C, Gellera C, Loredana LM, Savettieri G, Salemi G, Aridon P, Caputo D, Rosa Guerini F, Ferrante P, Momigliano-Richiardi P. A whole genome screen for linkage disequilibrium in multiple sclerosis performed in a continental Italian population. J Neuroimmunol 2003; 143(1-2):97-100. • Mai R, Tassi L, Cossu M, Francione S, Lo Russo G, Garbelli R, Ferrario A, Galli C, Taroni F, Citterio A, Spreafico R. A neuropathological, stereo-EEG, and MRI study of subcortical band heterotopia. Neurology 2003; 60:1834-1838. • Mariotti C, Solari A, Torta D, Marano L, Fiorentini C, Di Donato S. Idebenone treatment in Friedreich patients: One-year-long randomized placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60:1676-1679. • Musso M, Balestra P, Taroni F, Bellone E, Mandich P. Different consequences of EGR2 mutants on the transactivation of human Cx32 promoter. Neurobiol Dis 2003 12:89-95. • Pareyson D, Testa D, Morbin M, Erbetta A, Ciano C, Lauria G, Milani M, Taroni F. Does CMT1A homozygosity cause more severe disease with root hypertrophy and higher CSF proteins? Neurology 2003; 60:1721-172 • Squitieri F Gellera C, Cannella M, Mariotti C, Cislaghi G, Rubinsztein, Almqvist EW, Turner D, Bachoud-Levi AC, Simpson SA, Delatycki M, Maglione V,Hayden MR, Di Donato S. Homozygosity for CAG mutation in Huntington disease is associated with a more severe clinical course. Brain 2003, 126:946-55. • Tan G, Napoli E, Taroni F, Cortopassi G. Decreased expression of genes involved in sulfur amino acid metabolism in frataxin-deficient cells. Hum Mol Genet (2003) 12: 1699-1711 • Varani K, Abbracchio MP, Cannella M, Cislaghi G, Giallonardo P, Mariotti C, Cattabriga E, Cattabeni F, Borea PA, Squitieri F, Cattaneo E : Aberrant A2A receptor function in peripheral blood cells in Huntington disease. FASEB J (2003) 17:2148-50

147 STRUTTURA ORGANIZZATIVA DIPARTIMENTALE NEURO-ONCOLOGIA SPERIMENTALE E TERAPIA GENICA

DEPARTMENTAL ORGANIZATIONAL STRUCTURE OF EXPERIMENTAL NEURO-ONCOLOGY AND GENIC THERAPY

DIRETTORE: GAETANO FINOCCHIARO Laureato in Medicina e Chirurgia presso l'Universita' di Milano nel 1979, si è specializzato nella stessa Università in Neurologia ed in Biochimica e Chimica Clinica. Ha lavorato per tre anni come post-doctoral fellow nel dipartimento di Genetica Umana dell'Universita' di Yale (New Haven, CT, USA). Ha svolto attività come ricercatore nella divisione di Biochimica e Genetica del Sistema Nervoso del Besta lavorando alla caratterizzazione biochimica e molecolare di enzimi mitocondriali alterati in malattie ereditarie del metabolismo. Nel 1992 ha creato, nell’ambito di tale Divisione, il laboratorio di neuro-oncologia sperimentale. Ha contribuito allo studio dei geni oncosoppressori coinvolti nella patogenesi dei gliomi maligni (p53, p16, PTEN) e ha sviluppato approcci terapeutici innovativi di terapia genica e cellulare per i glioblastomi. E’stato responsabile per l’Italia della sperimentazione di terapia genica di fase III basata sul trapianto di cellule di packaging retrovirale in pazienti con glioblastoma multiforme. Ha sviluppato un nuovo filone di ricerca basato sull’utilizzo di cellule staminali neurali come vettori di fattori terapeutici per i glioblastomi. E’ reviewer di grant nazionali ed europei, consulente della Presidenza del Consiglio in ambito di terapia genica e referee delle principali riviste internazionali di oncologia e terapia genica. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria: tel. 02 2394 453; fax 02 26681688 • Laboratori: tel. 02 2394 285

OFFERTA ASSISTENZIALE HEALTH CARE SUPPLY Il laboratorio collabora strettamente con l’UO di neuro- The laboratory works in strict cooperation with the oncologia clinica ed il Dipartimento di neurochirurgia Division of Neuro-oncology and the Department of per offrire al paziente neuro-oncologico, d’intesa con Neurosurgery to offer to neuro-oncological patients l’UO di Neuropatologia, un percorso diagnostico modern diagnostic methods and specific and effective moderno e trattamenti mirati ed efficaci. Lo sviluppo treatments, in accordance with the Division of recente di una attività di genetica clinica in ambito Neuropathology. In Neuro-oncology, a clinical genetic neuro-oncologico grazie allo studio di alterazioni activity has recently been developed thanks to the study genetiche in cromosomi di rilievo, lo studio di mutazioni of genetic alterations in relevant chromosomes, the study del gene p53 e la definizione dell’assetto epigenetico di of the gene p53 and the definition of the epigenetic set- un gene importante per la risposta alla chemioterapia. up of a gene of great importance for chemotherapeutic results.

STAFF Tecnico laureato: SerenaPellegatta, biologo; Tesisti: Consulente Donata Bianchessi Patrizia Tunici, biologo; Ettore Salsano, amministrativo: Roberta Corti, biologo; Francesca Menghi, Maria Pia Cavalli. Borsisti, contrattisti: Rosa Mola, biologo; Laura Cristina Colombelli, Lorena Bissola (borsista Cajola, biologo; Luigi Silvia Fabiole Nicoletto, AIRC), biologo; Poliani, biologo. Sara Piccirillo.

148 ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • Genetica Clinica e Molecolare dei tumori cerebrali, • Clinical and molecular genetics of cerebral tumors referente Lorena Bissola; tel. 02 2394 285; • Innovative Therapies and Stem Cells [email protected] • Microarray DNA Study on benign, atypical and • Terapie Innovative e Cellule Staminali, referenti Patrizia malignant meningiomas Tunici e Serena Pellegatta; tel. 02 2394 285 • identification of the genes with a potential • Terapie innovative per i glioblastomi. antiproliferous action towards gliomas expressed by • Studio con DNA Microarray su meningiomi benigni, progenitor stem cells atipici e maligni. • Individuazione di geni con una potenziale azione antiproliferativa nei confronti del glioma espressi da cellule progenitrici-staminali.

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA Genetica molecolare e clinica dei tumori cerebrali. Il laboratorio ha intrapreso lo studio di un potenziale gene oncosoppressore, LGI1 (Leucine-rich, Glioma Inactivated 1), la cui espressione pare diminuita o assente in circa la metà dei gliomi maligni. LGI1, localizzato in una regione frequentissimamente alterata nei glioblatomi (10q24) è un gene di grande interesse anche perchè è stato trovato mutato in famiglie di pazienti con epilessia autosomica dominante. Lo studio dell’espressione di LGI1 nel SNC di topo è stato portato avanti in collaborazione con l’UO Neurofisiologia Sperimentale. Gli studi iniziali sono stati fatti su preparati congelati di cervello di topo al giorno E17 ed hanno evidenziato una espressione marcata in cellule neuronali, in particolare della corteccia e dell’ippocampo. L’espressione in cellule gliali era presente ma meno rilevante. Abbiamo per la prima volta dimostrato con esperimenti in vivo che cellule tumorali U87 trasfettate con il cDNA di LGI1 sotto il controllo di un promotore forte hanno una crescita in vivo significativamente inferiore a quella di topi di controllo. Sono stati ultimati due esperimenti di DNA microarray per valutare le conseguenze della espressione aumentata di LGI1 ed è stato preparato un costrutto per il knock-down in vivo di LGI1. Anche un altro potenziale gene oncosoppressore , localizzato sul cromosoma 10, e’ stato investigato a fondo in diversi glioblastomi con tecniche di PCR, sequencing, real-time PCR e analisi LOH.

Lo studio con DNA Microarray , grazie ad un finanziamento FIRC, è stato iniziato su meningiomi benigni, atipici e maligni usando la tecnologia Affimetrix in collaborazione con BioPolo. I meningiomi sono i più frequenti tumori endocranici : sebbene generalmente benigni in circa il 10% dei casi possono recidivare in modo aggressivo e lo studio si propone di individuare geni associati a tale processo. Tali geni potrebbero essere usati in futuro come marker per il follow-up clinico e potrebbero inoltre migliorare la comprensione dei meccanismi patogenetici dei meningiomi.

Il laboratorio, nel corso dell’anno ha messo a punto l’assay di PCR quantitativa per TrkC, un gene-marker di significato prognostico positivo per i medulloblastomi. TrkC è stato studiato su diversi medulloblastomi, pediatrici e dell’adulto. L’assay è quindi disponibile per un utilizzo clinico. Un altro assay d’interesse clinico, ora messo a punto, permetterà di identificare rapidamente , tramite PCR, DHPLC e sequencing, le mutazioni del gene oncosoppressore p53. p53 è mutato nei più svariati tipi di tumore ed in almeno un terzo dei gliomi maligni.

L’attività di diagnostica genetico-molecolare, basata sullo studio di diverse regioni cromosomiche frequentemente alterate nei gliomi si è ampliata. Il laboratorio è al momento l’unico centro italiano in grado di offrire un’analisi tempestiva di perdita di etereozigosi, studio della metilazione del promotore del gene MGMT, amplificazione del gene EGFR e studio delle mutazioni p53 per i pazienti neuro-oncologici. Questi studi hanno un impatto crescente sulle decisioni cliniche e terapeutiche. L’arricchimento continuo del numero di geni di potenziale rilievo in questo senso potrà portarci , in prospettiva, alla creazione di una vera e propria carta d’identità molecolare del tumore e di conseguenza a trattamenti sempre più mirati e razionali. Terapie innovative per i glioblastomi. Il nostro laboratorio ha proposto per la prima

149 volta che cellule progenitrici-staminali neurali possano veicolare geni terapeutici ai glioblastomi sperimentali (Benedetti et al, Nature Med 2000). Da quelle osservazioni iniziali sono derivati due linee di ricerca : uno era mirato alla identificazione di cellule con un potenziale staminale neurale più accessibili di quelle localizzate nelle regioni peri-ventricolari. Uno studio recente ha suggerito che tali cellule possano essere derivate dalla cute (Toma et al, Nature Cell Biol 2001). Noi abbiamo effettuato una prima caratterizzazione immunoistochimica del destino di cellule progenitrici derivate dalla cute di topi C57BL6J: alcune di queste cellule esprimono marker gliali dopo il trapianto nel cervello, ma la maggioranza non esprime marker di differenziazione neurale. Queste cellule (definite SKPs, per skin progenitors) sono state efficacemente trasdotte in vitro con un vettore virale che trasferiva il gene di una citochina con una interessante azione anti-glioma, IL-4. L’inoculo di cellule SKP-IL-4 cinque giorni dopo l’inoculo di cellule di glioblastoma ha provocato un significativo aumento di sopravvivenza rispetto all’inoculo di cellule di controllo SKP-GFP.

La seconda linea di ricerca mira invece all’individuazione di geni con una potenziale azione antiproliferativa nei confronti del glioma espressi da cellule progenitrici- staminali in corso di differenziazione. Abbiamo sviluppato esperimenti di DNA microarray su neurosfere murine per valutare i profili di espressione durante il differenziamento in senso gliale (espressione in presenza di EGF-bFGF o in assenza di EGF-bFGF e con l’aggiunta di siero fetale bovino). La validazione di alcuni importanti geni candidati è ora affidata a tecniche di real time PCR e immunoistochimica.

ATTIVITÀ DIDATTICA • Tesi di laurea in Medicina e Chirurgia. Ettore Salsano:Marcatori genetico-molecolari nella valutazione prognostica dei medulloblastomi e dei gliomi maligni. Relatore prof Bresolin, correlatore dott. Finocchiaro (laurea con lode e menzione accademica). • Tesi di laurea in Biotecnologie Mediche. Sara Piccirillo: analisi con DNA-microarray di fattori espressi dalle cellule staminali neurali in differenziazione. Relatore prof. Fornasari, correlatore dott. Finocchiaro (laurea con lode). • Tesi di laurea in Biotecnologie Mediche. Ilaria Visigalli: Approcci di terapia genica ex vivo per la cura della leucodistrofia a cellule globoidi. Relatore prof.ssa Matteoli, correlatore dott. Finocchiaro (laurea con lode). • Tesi di laurea in Biotecnologie Farmaceutiche. Slvia Fabiole Nicoletto: Funzione biologica e ruolo nello sviluppo tumorale di LGI1, un gene alterato nei gliomi e nell’epilessia. Relatore prof. ssa Cattaneo, correlatore dott. Finocchiaro (laurea con lode). • Tesi di specializzazione in Applicazioni Biotecnologiche. Lorena Bissola: Correlazione tra l’ipermetilazione del promotore del gene MGMT e altri fattori prognostici in pazienti con glioblastoma multiforme. Relatore prof. Plevani, correlatore dott. Finocchiaro.

ORGANIZZAZIONE EVENTI 15th International Conference on Brain Tumor Research and Therapy, Sorrento May 24-27, Naples, Italy (Punteggio ECM: 18).

PUBBLICAZIONI 2003 • Magrassi L, Finocchiaro G, Milanesi G, Benvenuto F, Spadari S, Focher F. Lack of enantioselectivity of herpes virus thymidine kinase allows safer imaging of gene delivery. Gene Ther. 2003 Dec;10(25):2052-8. • Beghini A, Magnani I, Roversi G, Piepoli T, Di Terlizzi S, Moroni RF, Pollo B, Fuhrman Conti AM, Cowell JK, Finocchiaro G, Larizza L. The neural progenitor- restricted isoform of the MARK4 gene in 19q13.2 is upregulated in human gliomas and overexpressed in a subset of glioblastoma cell lines. Oncogene. 2003 May 1;22(17):2581-91. • Gariboldi MB, Ravizza R, Petterino C, Castagnaro M, Finocchiaro G, Monti E. Study of in vitro and in vivo effects of the piperidine nitroxide Tempol—a potential new therapeutic agent for gliomas. Eur J Cancer. 2003 Apr;39(6):829-37.

150 • Benedetti S, Pirola B, Poliani PL, Cajola L, Pollo B, Bagnati R, Magrassi L, Tunici P, Finocchiaro G. Dexamethasone inhibits the anti-tumor effect of interleukin 4 on rat experimental gliomas. Gene Ther. 2003 Jan;10(2):188-92. • Tunici P, Pellegatta S, Finocchiaro G. The potential of stem cells for the treatment of brain tumors and globoid cell leukodystrophy. Cytotechnology 2003; 41 (2-3):93- 101.

151 UNITÀ OPERATIVA NEUROGENETICA MOLECOLARE

DIVISION OF MOLECULAR NEUROGENETICS

DIRETTORE:MASSIMO ZEVIANI Si è laureato in Medicina e Chirurgia cum laude presso l’Università di Padova nel 1980. Nel 1983 si è specializzato in Endocrinologia cum laude presso l’Università di Padova e nel 1990 in Neurologia cum laude presso l’Università di Verona. Nel 1991 ha ottenuto l’attestato di PhD cum laude in Genetica presso l’Université René Descartes. È stato Direttore della U.O. Medicina Molecolare del’Ospedale Pediatrico "Bambino Gesù", di Roma (1996-1997) e dal 1997 al 2002 Direttore della U.O. Biochimica e Genetica, Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta”. Attualmente è Direttore della U.O di Neurogenetica Molecolare. Interessi e attività scientifiche: Fisiopatologia muscolare; genetica delle malattie mitocondriali e del metabolismo energetico; genetica delle malattie neurodegenerative ereditarie. Ha pubblicato 156 articoli originali di livello internazionale, 50 monografie su riviste scientifiche e capitoli di libri. Ha ricevuto 10 onori per le sue ricerche scientifiche. Ha ricevuto 14 finanziamenti per progetti di ricerca di rilevanza internazionale. tel. 02 2394 630 [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria: tel. 02 2394 618, fax 02 2394 619, [email protected]

OFFERTA ASSISTENZIALE HEALTH CARE SUPPLY • Diagnostica biochimica e molecolare pre e post natale • pre/post natal molecular and biochemical diagnostic of delle malattie mitocondriali mitochondrial diseases

• Diagnostica biochimica e molecolare pre e post natale • pre/post natal molecular and biochemical diagnostic of dei disturbi del movimento (distonie e parkinsonismi) movement disorders (dystonya and parkinsonisms)

CENTRI DI RIFERIMENTO RICONOSCIUTI CENTRE OF REFERENCE • Centro per la Diagnostica Avanzata e la Ricerca sulla • Centre for the Advanced Diagnostic and the Research Patologia Neurologica Mitocondriale dell’Infanzia : on Mitochondrial Neurological Pathology in http://www.mitopedia.org Childhood.

152 STAFF Dirigenti Biologi: Borsisti e contrattisti: Spinazzola, Medico; Collaboratori • Barbara Garavaglia, Eleonora Lamantea, Maurizio Bada, amministrativi: tel. 02 2394 631, Biologo; Federica Tecnico biomedico. Patrizia Fiorucci, Dora garavaglia@istituto- Invernizzi, Biologo; Goldschmied. besta.it; Alessandro Agostino, Tesisti: • Valeria Tiranti, Biologo; Simona Alberio, Chiara Barzaghi, Ausiliaria: tel. 02 2394 633; Biologo; Egill Briem, Facoltà Scienze Biologiche; Nadina Zichichi.Poliani, [email protected] Biologo; Gianfrancesco Elena Marelli, Facoltà biologo. Ferrari, Biologo; Anna Scienze Biologiche; Tecnici di laboratorio: Limongelli, Biologo; Valentina Moretti, Facoltà Franco Carrara Rossana Mineri, Biologo Scienze Biologiche; Ilaria Daniele Ghezzi, Ponte, Facoltà Farmacologo; Antonella Biotecnologie.

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • Diagnostica biochimica e molecolare delle malattie • Molecular and biochemical diagnostic of mitocondriali (Referenti: Dr. Zeviani, Dr.ssa mitochondrial diseases – the division offers to patients Garavaglia) - L’UO di Neurogenetica Molecolare è in and their relatives a complete and integrated series of grado di offrire ai pazienti e ai loro famigliari un diagnostic tests: biochemical analysis of the respiratory “pacchetto” di test diagnostici integrati e completi, che chain, screening of the most frequent mutations in vanno dall’analisi biochimica della catena respiratoria, mitochondrial DNA, study of all the nuclear genes allo screening delle mutazioni più frequenti del DNA responsible of mitochondrial diseases, complete mitocondriale, allo studio di tutti i geni nucleari analysis of the entire mitochondrial genome. These responsabili di malattie mitocondriali, all’analisi procedures, executed thanks to up-to-date instruments completa dell’intero genoma mitocondriale. Queste and to a highly professional staff, are integrated with procedure, che si avvalgono di strumentazioni di clinical evaluation, genetic consultation, morphologic avanguardia e personale altamente qualificato, si analyses on muscular biopsy and neuroradiological integrano con la valutazione clinica, il consiglio tests in collaboration with the divisions of Child genetico, le analisi morfologiche sulla biopsia muscolare Neuropsychiatry, Neurology IV and Neuroradiology. e gli esami neuroradiologici in collaborazione con l’UO Thanks to its long experience the division is now able to di Neuropsichiatria Infantile, l’UO di Neurologia IV e offer one of the most complete and qualified diagnostic l’UO di Neuroradiologia. Grazie ad un’esperienza and therapeutic service of the world for mitochondrial pluridecennale viene attualmente proposto uno dei pathologies. “percorsi diagnostico-terapeutici” per le patologie • Research on the pathogenic mechanisms of the defects mitocondriali tra i più completi e qualificati del of the mitochondrial energy metabolism – Diagnostic mondo. activity is integrated with an important research • Ricerca sui meccanismi patogenetici dei difetti del activity, aiming at the comprehension of the genetic metabolismo energetico mitocondriale (Referenti: Dr. bases of mitochondrial diseases and of the cellular and Zeviani, Dr.ssa Tiranti) - L’attività diagnostica è molecular mechanisms that link the genetic defects integrata ad un’intensa attività di ricerca, finalizzata alla with the different neurological syndromes. The division comprensione delle basi genetiche delle malattie is part of the “MitEuro”, a European Consortium mitocondriali e dei meccanismi molecolari e cellulari composed by more than 50 European laboratories che collegano i difetti genetici alle diverse sindromi devoted to the definition of the pathogenic neurologiche. L’ UO di Neurogenetica Molecolare fa mechanisms of mitochondrial diseases to identify parte del Consorzio europeo “MitEuro”, che raggruppa successful therapies. oltre 50 laboratori europei con lo scopo di chiarire i • Biochemical and molecular diagnostic of movement meccanismi patogenetici delle malattie mitocondriali disorders: research and diagnostic activities are focused per identificare terapie efficaci. on biochemical and genetic characterization of patients • Diagnostica biochimica e molecolare dei disturbi del affected by primary dystonia, pathologies of the movimento (Referente Dr.ssa Garavaglia) - L’attività sia neurotransmitters and by juvenile parkinsonisms. di diagnosi che di ricerca è mirata alla caratterizzazione • Banks of biological materials for metabolic hereditary biochimica e genetica dei pazienti affetti da distonie pathologies and movements disorders primarie, da patologie dei neurotrasmettitori e - DNA Bank parkinsonismi ad esordio giovanile. - Fibroblast Bank • Banche di materiale biologico per patologie ereditarie - Tissue Bank (muscle and other specific tissues for the metaboliche e disturbi del movimento (Referenti: studied pathologies) D.ssa Garavaglia, D.ssa Tiranti) • Special Ambulatory for Sample Collection and for - Banca DNA Genetic-molecular Consultation. - Banca di fibroblasti

153 - Banca di tessuti (muscolo, e altri tessuti specifici per le patologie d’interesse) • Ambulatorio Speciale Prelievi e Consulenza Genetico-molecolare (Referente: D.ssa Garavaglia in collaborazione con D.ssa Gellera della UO di Biochimica e Genetica.

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA Nel corso del 2003, le attività di ricerca della U.O. di Neurogenetica Molecolare si sono articolate su due filoni principali: la patologia neurologica causata da deficit del metabolismo energetico mitocondriale e la diagnostica mutazionale e biochimica dei disordini del movimento su base genetico-ereditaria.

Per quanto riguarda gli studi sul deficit del metabolismo energetico mitocondriale sono state sviluppate tre aree: Screening mutazionale ad alta produttività e caratterizzazione patogenetica delle mitocondriopatie. Abbiamo completato la messa a punto di un sistema di analisi completamente robotizzato del DNA mitocondriale. Grazie all’utilizzo del robot è ora possibile effettuare la sequenza nucleotidica completa di 11 pazienti, per un totale di 352 sequenze, in 2 giorni di lavoro. Con il sistema tradizionale si ottengono gli stessi risultati in circa 20 gg di lavoro. Sono stati inoltre messi a punto altri programmi robotizzati per lo screening di un ampio pannello di geni malattia nucleari. In particolare, abbiamo stabilito il protocollo diagnostico mediante denaturing high- performance liquid chromatography (DHPLC), dei seguenti geni-malattia: OPA1, responsabile della più comune forma di atrofia ottica a trasmissione dominante; POLG1, Twinkle e ANT1, responsabili della Oftalmoplegia Esterna Progressiva a trasmissione autosomica dominante (adPEO), associata a delezioni multiple del mtDNA; 10 dei 36 geni codificanti subunità del complesso I della catena respiratoria, i cui difetti sono la causa più comune di encefalopatie mitocondriali infantili; BCS1L, responsabile di difetti infantili del complesso III della catena respiratoria; SCO1-SCO2 e COX15, responsabili di cardiomiopatie metaboliche infantili da deficit del complesso IV della catena respiratoria. Alcuni dei risultati raccolti mediante queste procedure sono stati pubblicati su riviste internazionali; complessivamente, essi contribuiranno alla definizione di percorsi diagnostico-terapeutici delle corrispondenti patologie, e al consiglio genetico di famiglie e soggetti a rischio. Abbiamo infine messo a punto le condizioni per l’analisi di deplezioni/delezioni del DNA mitocondriale (mtDNA) mediante real-time PCR (PCR quantitativa). Tale tecnica, che si esegue in poche ore, ha sostituito la procedura basata sul Southern-blotting, che richiedeva invece ca. 1 settimana di lavoro. La Real-Time PCR si può inoltre eseguire con minori quantità di DNA rispetto al tradizionale sistema di Southern-blotting, rendendo così possibile l’analisi anche in condizioni in cui vi sia limitata disponibilità di materiale biologico. Identificazione e caratterizzazione di nuovi loci malattia nelle mitocondriopatie. Abbiamo identificato nuovi fenotipi legati a lesioni del DNA mitocondriale e casi familiari che correggono, in parte, le comuni opinioni sui rischi di ricorrenza di alcune di queste patologie (ad es. delezioni del mtDNA). Abbiamo inoltre arruolato famiglie selezionate portatrici di patologie mitocondriali ereditarie a trasmissione autosomica recessiva per l’analisi di linkage effettuata sistematicamente sull’intero genoma umano (genome-wide screening e mappaggio per omozigosi). Questi studi hanno portato alla identificazione di due nuovi loci malattia in una nuova forma di deplezione epatica del DNA mitocondriale (mtDNA) ed in famiglie affette da una sindrome peculiare caratterizzata da deficit di citocromo-c-ossidasi muscolare, encefalopatia progressiva associata ad aciduria etil-malonica ed anomalie vascolari degli arti (EE, OMIM 602473). Per quest’ultimo progetto siamo stati in grado di identificare anche il gene responsabile nominato ETHE1 dal comitato HUGO per la nomenclatura genica (lavoro in corso di stampa sull’Am J Hum Genetics, febbraio 2004) Allestimento modelli in vivo. Abbiamo prodotto un modello animale di topo knockout (KO) costitutivo per il gene Surf1, responsabile della sindrome di Leigh. Nel corso del 2003 abbiamo caratterizzato gli animali dal punto di vista genetico- molecolare, biochimico e morfologico e i risultati ottenuti sono stati pubblicati su una rivista internazionale. Per valutare se l’elevata letalità embrionale, una delle caratteristriche fenotipiche di questo modello, sia legato ad alterazioni della espressione di geni vicini, o alla specifica mancanza della proteina codificata da Surf1, abbiamo iniziato la creazione di un secondo modello murino per il gene Surf1, basato sulla

154 strategia cre-lox.

Per quanto riguarda gli studi sui disturbi del movimento sono state sviluppate le seguenti attività: E’ stato messo a punto lo studio del gene SCGE, responsabile di alcune forme di distonia-mioclonica (MD). In collaborazione con la UO di Neuropsichiatria Infantile del nostro Istituto, abbiamo reclutato 15 soggetti provenienti da 7 famiglie con storia positiva per MD. L’età d’esordio variava dai sei mesi agli 8 anni. Il mioclono era evidente in 14 pazienti, con una distribuzione focale in 2 soggetti, segmentale in 9, generalizzata in 3. Il gene SCGE è risultato mutato in 4 famiglie: abbiamo identificato una nuova mutazione di senso errato (G112R), una mutazione nonsense (R102X), una nuova delezione AT al codone 771 con conseguente slittamento del codice di lettura ed una nuova mutazione nel sito di splicing (883-1 GÆA) che causa l’omissione esonica dell’esone 7, come abbiamo potuto dimostrare dall’analisi del cDNA degli affetti. In collaborazione con l’Istituto Mendel di Roma abbiamo poi esteso l’analisi su altri 16 pazienti sporadici senza individuare mutazioni: questo dato suggerisce che il test per la ricerca di mutazioni nel gene SCGE è poco appropriato in pazienti con storia famigliare negativa. Nell’ambito dello studio mutazionale del gene Park2, in relazione alla frequente presenza di delezioni/duplicazioni esoniche in forma eterozigote non rilevabili con le comuni tecniche di screening mutazionale, abbiamo messo a punto la tecnica di dosaggio genico mediante PCR quantitativa per tutti i 12 esoni del gene. Questo ci ha consentito di identificare la seconda mutazione in 8/12 pazienti nei quali era stata identificata una sola mutazione. Nella malattia di Parkinson ad esordio giovanile abbiamo analizzato 266 pazienti con (EOPD) riscontrando una frequenza di pazienti positivi per mutazioni nel gene Park2 del 15.4%. Tale frequenza aumenta considerevolmente con il diminuire dell’età d’esordio, risultando essere del 27,4% per pazienti con esordio <30 anni. I nostri dati, rappresentativi della più alta casistica di pazienti italiani con EOPD, sono in linea con quanto riportato da altri studi europei ed americani sulla frequenza delle mutazioni nel gene Park2 e confermano l’elevata variabilità genetica in tale patologia.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Laboratorio Modelli Animali, Ospedale Regina Elena, Roma. • Laboratorio diretto dal Prof.Costa, Dip. Biologia, Facoltà di Scienze Università di Padova • Laboratorio diretto dalla Prof.ssa Ferrero, Dip. Genetica, Università di Parma • Laboratorio diretto dalla Prof.ssa Castagnoli, Dip. Biotecnologie, Università Bicocca, Milano • Laboratorio diretto dal Dr. Bert Smeets dell'Università di Maastricht, Olanda • Laboratorio diretto dal Prof. Gasparini, TIGEM, Napoli • Laboratorio diretto Prof. Principato, Dip Genetica, Facoltà Medicina Università di Ancona • Istituto C.S.S. Mendel (Dr.ssa Valente), Roma

ATTIVITÀ DIDATTICA Il Dr. Massimo Zeviani è stato invitato in qualità di relatore ai seguenti eventi: - Recent Advances in Clinical Genetics & Mitochondrial Disorders (Riyadh –Arabia Saudita) - Molecular Mechanism of Neurodegeneration (Milano) - Molecular Genetics of Mitochondrial Diseases (Stoccolma, Svezia) - Symposium on Muscle Disorders (San Francisco, CA-USA) - EuroMit International Meeting (Madrid, Spagna) E’ stato co-relatore della tesi di specialità in Genetica Medica – Università degli Studi di Milano del Dr. Alessandro Agostino

La D.ssa Barbara Garavaglia ha svolto le seguenti attività seminariali su invito: - Lezione alla Scuola di Specialità in Genetica Medica, Università Statale di Milano (Milano, 15 maggio 2003) - Lezione al Corso Master su Disturbi del Movimento dell’Università Cattolica

155 (Milano, 25 giugno 2003) - Seminario d’aggiornamento “Uso di cellule in coltura per la diagnostica pre e post natale delle encefalopatie metaboliche su base genetica nota” nell’ambito eventi formativi SIBioC per la formazione continua degli operatori della Sanità, Milano 13 giugno 2003. - Seminario d’aggiornamento “La diagnostica biochimica e genetica dei disturbi del movimento” nell’ambito del convegno di aggiornamento “Recenti acquisizioni in neuropsichiatria infantile” Milano, 22 novembre 2003.

La D.ssa Valeria Tiranti ha svolto le seguenti attività seminariali su invito: - 3 seminari dal titolo: “Depletion and Deletion analysis of the mtDNA” “Sequence analysis of the mtDNA” “Gene expression profiling with Affymetrix Microarrays” al corso “On modern methods and technology in mitochondrial research and diagnostics” organizzato dal MitEURO presso il Genome Center dell’Università di Maastricht (Maastricht 2-6 giugno 2003). - Seminario d’aggiornamento “Uso di cellule in coltura per la diagnostica pre e post natale delle encefalopatie metaboliche su base genetica sconosciuta” nell’ambito eventi formativi SIBioC per la formazione continua degli operatori della Sanità, Milano 13 giugno 2003

ORGANIZZAZIONI EVENTI • Seminario dal titolo “Gene expression profiling in cardiac and mitochondrial disease” (Prof. Hubert Smeets, Dept of Molecular Cell Biology and Genetics, Maastricht Univ, the Netherlands) c/o Sala Multimediale, Laboratori Bicocca, Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta" (9 aprile 2003). • Seminario dal titolo “Sex, drugs and mitochondria” (Prof. Howard Jacobs, Tampere Univ, Finlandia) c/o Sala Multimediale, Laboratori Bicocca Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta" (8 maggio 2003). • Seminario dal titolo “Applicazioni terapeutiche delle cellule staminali a modelli animali di sclerosi multipla” (Prof. Angelo Vescovi, Istituto San Raffaele, Milano) c/o Biblioteca Centrale Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta" (15 maggio 2003).

PUBBLICAZIONI 2003 • Puoti G, Carrara F, Sampaolo S, De Caro M, Vincitorio CM, Invernizzi F, Zeviani M. Identical large scale rearrangement of mitochondrial DNA causes Kearns-Sayre syndrome in a mother and her son. J Med Genet. 2003, 40: 858-863. • Taylor RW, McDonnell MT, Blakely EL, Chinnery PF, Taylor GA, Howell N, Zeviani M, Briem E, Carrara F, Turnbull DM. Genotypes from patients indicate no paternal mitochondrial DNA contribution. Ann Neurol. 2003, 54: 521-524. • Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW, Schaefer AM, Turnbull DM, Tiranti V, Zeviani M. Mutations of ANT1, Twinkle, and POLG1 in sporadic progressive external ophthalmoplegia (PEO). Neurology 2003; 60:1354-1356. • Crimi M, Galbiati S, Moroni I, Bordoni A, Perini MP, Lamantea E, Sciacco M, Zeviani M, Biunno I, Moggio M, Scarlato G, Comi GP. A missense mutation in the mitochondrial ND5 gene associated with a Leigh-MELAS overlap syndrome. Neurology. 2003 Jun 10;60(11):1857-61. • Agostino A, Invernizzi F, Tiveron C, Fagiolari G, Prelle A, Lamantea E, Giavazzi A, Battaglia G, Tatangelo L, Tiranti V, Zeviani M. Constitutive knockout of Surf1 is associated with high embryonic lethality, mitochondrial disease and cytochrome c oxidase deficiency in mice. Hum Mol Genet. 2003, 12:399-413. • Zeviani M, Carelli V. Mitochondrial disorders. Curr Opin Neurol. 2003,16:585-594. • Zeviani M, Spinazzola A. Mitochondrial disorders. Curr Neurol. Neurosci Rep 2003,13:423-432. • Zeviani M, Spinazzola A, Carelli V. Mitochondrial disorders. Curr Opin Genet Dev. 2003, 13:262-270

156 • Valente EM, Misbahuddin A, Brancati F, Placzek MR, Garavaglia B, Salvi S,Nemeth A, Shaw-Smith C,Nardocci N, Bentivoglio AR, Berardelli A, Eleopra R, Dallapiccola B, Warner TT. Analysis of the epsilon-sarcoglycan gene in familial and sporadic myoclonus-dystonia: evidence for genetic heterogeneity. Mov Disord. 2003 Sep;18(9):1047-51. • Fitzgerald JF, Troncone R, Roggero P, Pozzi E, Garavaglia B, Parini R, Carissimi E, Santus F, Piemontese P, Cataliotti E, Mosca F, Carnelli V. Secondary carnitine deficiency due to celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003 May;36(5):636, 646. • Nardocci N, Zorzi G, Blau N, Fernandez Alvarez E, Sesta M, Angelini L, Pannacci M, Invernizzi F, Garavaglia B. Neonatal dopa-responsive extrapyramidal syndrome in twins with recessive GTPCH deficiency. Neurology. 2003 Jan 28;60(2):335-7

157 UNITÀ OPERATIVA NEUROFISIOLOGIA SPERIMENTALE

DIVISION OF EXPERIMENTAL NEUROPHYSIOLOGY

DIRETTORE:ROBERTO SPREAFICO Si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano (1972), ha conseguito la specialità in Neurologia presso l’Università di Pavia e il dottorato di ricerca in Fisiologia presso l’Università di Milano. Vincitore di una borsa di studio (1979) del National Institute of Health (USA), ha lavorato come ricercatore presso il Dipartimento di Neurofisiologia dell’Università del North Carolina at Chapel Hill, dove in seguito fu chiamato come Invited Professor. Nel 1985 l’Accademia Nazionale dei Lincei gli ha conferito il premio “Camillo Golgi”. Dal 1993 è direttore della Unità Operativa di Neurofisiologia Sperimentale e Neuroanatomia e dal 2000 è vice-Direttore Scientifico dell’Istituto Besta. Membro di numerose società scientifiche nazionali ed internazionali, è parte della Commissione di Neurobiologia della International League Against Epilepsy (ILAE) e dell’Editorial Board di “ Neurological Sciences”. Ha pubblicato 180 lavori scientifici su riviste nazionali ed internazionali. I suoi interessi nell’ambito della ricerca biomedica riguardano: epilessia, ontogenesi, neurofisiologia, neuroanatomia, modelli animali di patologie neurologiche con particolare riferimento alle anomalie dello sviluppo cerebrale. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria U.O.: tel.02 2394 242; fax: 02 70600775; [email protected] • Laboratori: tel. 02 2394 343

OFFERTA ASSISTENZIALE L’Unità operativa offre un’attività ambulatoriale prenotabile ai seguenti numeri: • Prime visite: CRE: 02 2394 239 • Visite di controllo: CUP 02 70631911

STAFF Dirigenti Medici, Tecnici di ricerca: Laura Uva, biologo; Tesisti e Tirocinanti: Neurologi: Regondi Maria Cristina, Francesca Inverardi, Davide Bazzi, Alessandra • Battaglia Giorgio, Sancini Giulio biologo; Barabara Ortino, Gilardini,Chiara Pastori, [email protected] biologo; Giuseppina Sana Beolchi, Isabella • de Curtis Marco, Borsisti e Contrattisti: Magnaghi; Veronica Ravling, Adele Finardi, [email protected] Alessandra Meroni, Setola; Stefania Bassanini; Denise Locatelli, Giovanni biologo; Rita Gabelli, Alessio Giavazzi; Eugenia Carriero, Barbara Copes. Dirigente Biologo: biologo; Arianna Ferrario, Scaccianoce • Frassoni Carolina, biologo; Vadym Ausiliaria: [email protected] Gnatkovski, medico Ierardo Stella chirurgo; Laura Librizzi, biologo;

158 ELENCO ATTIVITÀ E LABORATORI DI RICERCA LIST OF ACTIVITIES AND RESEARCH LABORATORIES • Laboratorio di Neuroanatomia Umana e • Laboratory of Human Neuroanatomy and Neuropatologia della corteccia Neuropathology of the cortex Responsabile dr. Roberto Spreafico, tel. 02 2394 242 • Laboratory of Neurophysiology of the Cortical Systems [email protected] • Laboratory of Molecular Neuroanatomy • Laboratorio di Neurofisiologia dei Sistemi Corticali • Laboratory of Developmental Neuroanatomy Responsabile dr. De Curtis, tel. 02 2394 280 [email protected] • Laboratorio di Neuroanatomia Molecolare Responsabile dr. Giorgio Battaglia, tel. 02 2394 266 [email protected] • Laboratorio di Neuroanatomia dello sviluppo Responsabile d.ssa Carolina Frassoni, tel. 02 2394 279 [email protected]

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY Laboratorio di Neuroanatomia Umana e • Laboratory of Human Neuroanatomy and Neuropatologia della corteccia, Roberto Spreafico. Neuropathology of the cortex – it is devoted to the Il laboratorio è prevalentemente indirizzato allo studio functional-anatomic study of epileptogenic anatomo-funzionale delle malformazioni epilettogene malformations of the cerebral cortex, that aim to obtain della corteccia cerebrale, allo scopo di fornire dati data suitable for a clinical use. utilizzabili in ambito clinico che permettono: 1) una • Laboratory of Molecular Neuroanatomy: migliore e più comprensibile classificazione delle varie a) study of neuro-degenerative mechanisms of informazioni, correlando i dati neuropatologici con motoneurons quelli elettroclinici e neuroradiologici, 2) verificare se e b) clinical-genetic study of patients affected by cerebral in che modo i differenti sottogruppi di queste epileptogenic dysgenesia malformazioni sono correlabili all’esito della terapia • Laboratory of Neurophysiology of the Cortical chirurgica elettiva per l’epilessia, 3) studiare attraverso Systems: indagini immunoistochimiche i possibili substrati a) study of interictal spikes role in the control of the eziopatogenetici delle epilessie associate alle epileptic activity in a model of focal epilepsy malformazioni corticali. Il lavoro è svolto in b) study of systemic physiology of the olfactory cortex collaborazione con il Centro Regionale di Chirurgia and of the temporal lobe dell’Epilessia “C. Munari” di Niguarda. Il tessuto, c) analysis of cellular and circuit generation mechanisms prelevato in corso di intervento elettivo da pazienti con of the oscillatory gamma and theta activity at the base epilessia farmaco-resistente, viene in parte sottoposta ad of memory processes indagini morfo-funzionali, utilizzando anticorpi in grado • Laboratory of Developmental Neuroanatomy: study of di fornire dati non solo strutturali ma anche “funzionali” the differentiation processes during the development of mirati allo studio di neurotrasmettitori e recettori di the forebrain membrana. In collaborazione con altri laboratori dell’Istituto sono state messe a punto metodiche anatomiche e fisiologiche per lo studio e l’identificazione dell’encefalite di Rasmussen.

Laboratorio di Neuroanatomia Molecolare, Giorgio Battaglia Il laboratorio di Neuroanatomia Molecolare è situato presso i nuovi laboratori dell’Istituto Neurologico alla “Bicocca”. E’ un laboratorio attrezzato per lo studio morfologico e biochimico-molecolare del SNC, sia in animali sperimentali e transgenici, che in materiale umano da pazienti affetti. Le seguenti sono le linee di ricerca principali del laboratorio: a) lo studio dei meccanismi di neuro-degenerazione dei motoneuroni, con riguardo particolare ai meccanismi patogenetici alla base della atrofia muscolare spinale o SMA. Questa linea di ricerca si propone di studiare: i) l’espressione della proteina SMN, prodotto proteico del gene responsabile della malattia, nel SNC e in tessuti periferici dei pazienti affetti da SMA; ii) la localizzazione

159 sub-cellulare e la funzione della stessa proteina in colture motoneuronali; iii) i meccanismi di trasporto assonale della proteina SMN sia in animali di controllo che in modelli transgenici murini della malattia umana; iv) l’individuazione di nuovi trascritti del gene e di nuove forme molecolari della proteina SMN specifiche per il compartimento neuronale, che possano spiegare la selettività della degenerazione cellulare che è alla base della malattia umana. b) lo studio clinico-genetico di pazienti affetti da disgenesie cerebrali epilettogene, associato allo studio della neurogenesi e della ipereccitabilità neuronale delle disgenesie cerebrali in modelli animali sperimentali. Nel corso degli ultimi 10-15 anni, grazie alla collaborazione tra le Unità Operative di Neurofisiologia Sperimentale, Neuropsichiatria Infantile, Neuroradiologia, ed il Centro per le Epilessie, si è venuta creando una ampia casistica di pazienti affetti da epilessia associata alla presenza di disgenesie cerebrali o malformazioni dello sviluppo corticale. Questa linea di ricerca si occupa della caratterizzazione clinica e genetica dei pazienti affetti, grazie alla collaborazione con le Unità Operative di Biochimica e Genetica e di Neurofisiopatologia Clinica, per individuare i geni responsabili e caratterizzare i diversi quadri sindromici. Inoltre, questa linea di ricerca si propone di studiare i meccanismi patogenetici alla base delle malformazioni dello sviluppo corticale e della sintomatologia epilettica ad esse frequentemente associata, confrontando i dati forniti dallo studio dei pazienti affetti con quelli forniti dallo studio degli animali con eterotopie cerebrali indotte sperimentalmente.

Laboratorio di Neurofisiologia dei Sistemi Corticali, Marco de Curtis Il laboratorio è costituito da tre set-up sperimentali per lo studio del cervello di cavia mantenuto in vitro tramite perfusione arteriosa. L’attività sperimentale è indirizzata allo studio elettrofisiologico dell’attività cerebrale in condizioni normali e in modelli sperimentali di patologia (epilessie, encefalite acuta, infarto cerebrale) utilizzando tecnologie consolidate (registrazioni intra ed extracellulari) e nuove tecnologie (elettrodi multi-contatto silicon probes, amplificatori e sistemi di acquisizione multicanale) sviluppate presso ditte e laboratori stranieri nell’ambito di un progetto di ricerca finanziato dalla Comunità Europea. Argomenti di ricerca: 1) Studio del ruolo delle spikes interictali nel controllo dell’attività epilettica in un modello di epilessia focale, con particolare interesse allo studio del ruolo delle correnti calcio-dipendenti, del pH, delle modificazioni di ambiente extracellulare nella periodicità delle spikes interictali, per l’identificazione di elementi predittivi della transizione interictale-ictale che regolano l’insorgenza di una crisi epilettica. E’ stato valutato il possibile ruolo protettivo della stimolazione cerebrale, di potenziale interesse per la cura delle epilessie focali farmacoresistenti. 2) Studio della fisiologia sistemica della corteccia olfattoria e del lobo temporale, mediante caratterizzazione fisiologica dei circuiti neuronali intrinseci e delle interazioni tra diverse strutture corticali (corteccia piriforme e paraippocampali ed ippocampo). 3) Analisi dei meccanismi di generazione cellulare e circuitale dell’attività oscillatoria gamma e theta che sottendono i processi di memoria nell’ippocampo e nella regione paraippocampale. 4) Negli ultimi anni è stata sviluppata una metodica che permette di valutare simultaneamente nel preparato sperimentale del cervello di cavia isolato e mantenuto in vitro tramite perfusione arteriosa a) l’attività neuronale (mediante registrazioni elettrofisiologiche extra ed intracellulari), b) le modificazioni ioniche nello spazio extracellulare, c) le modificazioni di flusso cerebrale e d) la funzionalità della barriera emato-encefalica. Questa linea sperimentale innovativa è rivolta allo studio di diversi aspetti delle interazioni cerebro-vascolari: i) studio delle correlazioni tra attività neuronale e flusso cerebrale in condizioni fisiologiche ed in modelli in vitro di patologia neurologica (epilessia focale ed ischemia cerebrale), ii) studio funzionale della barriera emato- encefalica e dei meccanismi di controllo della permeabilità della barriera; iii) studio dei meccanismi precoci di eccititossicità indotti dal danno ischemico, iv) studio dei meccanismi infiammatori in patologie infiammatorie del sistema nervoso centrale.

Laboratorio di Neuroanatomia dello sviluppo, Carolina Frassoni. La linea sperimentale riguarda lo studio dei processi di differenziamento durante lo

160 sviluppo del prosencefalo, volto in particolare a chiarire alcuni aspetti relativi alla migrazione neuronale e all’analisi anatomo-funzionale di modelli animali geneticamente determinati, caratterizzati da quadri malformativi in parte sovrapponibili a quelli riscontrati nella patologia umana. Nell’ambito dello studio embriologico, l’attività sperimentale è rivolta allo studio dinamico e funzionale della migrazione neuronale. A tale scopo è stata messa a punto la metodica delle “colture organotipiche di tessuto embrionale”, che consente di preservare il microambiente e l’organizzazione originale del tessuto e costituisce un modo molto versatile per caratterizzare differenti processi che hanno luogo durante lo sviluppo del SNC. Questa tecnica consente da un lato di individuare la dinamica del percorso di migrazione dei neuroni che si originano da una particolare zona del neuroepitelio in seguito al posizionamento di traccianti neuroanatomici fluorescenti, dall’altro di valutare quale sia il ruolo funzionale di molecole e/o recettori durante la migrazione neuronale. Nell’ambito dello studio anatomo-funzionale, lo studio è volto a chiarire quale sia il rimaneggiamento delle strutture telencefaliche e le eventuali alterazioni di sottopopolazioni neuronali in modelli animali caratterizzati da un’alterata morfogenesi cerebrale. Lo studio di recente concluso su topi mutanti deficitari del gene OTX1 caratterizzati da microencefalia, iposviluppo della neocorteccia e crisi epilettiche, ha dimostrato la presenza di neuroni eccitatori in posizione ectopica e alterazioni nella popolazione inibitoria, confermando l’ipotesi iniziale secondo la quale l’ipereccitabilità riscontrata in questi animali fosse in parte legata ad alterazioni del sistema GABAergico e non-NMDA mediato. La collaborazione con altri laboratori dell’Istituto è indirizzata da un lato a fornire dati anatomici relativi all’espressione di proteine precocemente espresse durante lo sviluppo embrionale, dall’altro all’analisi dell’immunoreattività, ottenuta da IgG purificate dal siero di alcuni pazienti colpiti da malattie autoimmuni, associate a deficit neurologici al fine di confermare e/o ipotizzare una eventuale diagnosi.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI Roberto Spreafico • Centro Regionale Chirurgia dell’Epilessia e del Parkinson “Claudio Munari”, Ospedale Niguarda, Milano; • Dr. Esper. Cavalheiro e Dr. Alessandro Valotta da Silva, UNIFESP, EPM-San Paolo, Brasile; • Prof. Marina Bentivoglio, Istituto di Anatomia, Università di Verona; • Dr. A. Chiò, Sezione di Neurologia, Dipartimento di Neuroscienze, Università di Torino

Giorgio Battaglia • Dr. Mario Salmona, Dr.ssa Tiziana Mennini, Dr.ssa AmmaMaria Vezzani, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano; • Prof. Vincenzo Silani, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano; • Prof. Flaminio Cattabeni, Prof.ssa Monica Di Luca, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Facoltà di Farmacia, Università di Milano; • Dr. Angelo Poletti, Dipartimento di Scienze Farmacologiche ed Istituto di Endocrinologia, Università di Milano; • Prof. Marina Bentivoglio, Dipartimento di Scienze Morfologiche e di Scienze Neurologiche, Università di Verona; • Dr. Kenneth Moya, CEA-CNRS, Orsay, Parigi; • Dr. Peter Rudolf Bar, Lab. Exp. Neurology, University of Utrecht.

Marco de Curtis • Prof. Menno Witter, Free University Amsterdam – Olanda; • Prof. Denis Pare, Rutgers University, New Jersey – USA; • Dr. Ulrich Hoffmann, Institute of Signal Processing, University of Lubeck, Germania; • Prof. Giancarlo Folco, Istituto Farmacologia, Università degli Studi di Milano; • Dr. Stefano Francione, Centro Regionale per la Chirurgia dell’Epilessia”Claudio Munari”, Ospedale Niguarda; • Dr. Gerardo Biella e Dr. Jacopo Magistretti, Università di Pavia;

161 • Dr. I. Takashima, Dr. R. Kajiwara, Neuroscience Research Institute, Tsukuba, Japan. Carolina Frassoni • D.ssa A. Amadeo, D.ssa L. Vitellaro – Dipartimento di Fisiologia e Biochimica Generali, Sezione di Istologia Anatomia Umana, Università degli Studi di Milano; • Dr. A. Fairèn – Instituto di Neuroscience, CSIC-Universidad Miguel Hernandez, Alicante, Spain; • D.ssa M. Matteoli – D.ssa F. Navone – CNR Cellular and Molecular Pharmacology Center, Dipartimento di Farmacologia Medica, Milano; • D.ssa N. Offenhauser – IFIOM, FIRC Institute for Molecular Oncology, Milano; • Dr. M. Parenti – Università di Milano-Bicocca, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Ambientale e Biotecnologie Mediche.

ATTIVITÀ DIDATTICA • Roberto Spreafico: Docente al 16° Corso d’aggiornamento in Epilettologia Clinica, Gargnano (BS). • Giorgio Battaglia: Docente al 16° Corso d’aggiornamento in Epilettologia Clinica, Gargnano (BS) • Marco de Curtis: Docente al 16° Corso d’aggiornamento in Epilettologia Clinica, Gargnano (BS).

ORGANIZZAZIONE EVENTI • Roberto Spreafico: WONOEP VII: 7th Workshop on the Neurobiology of Epilepsy, October 7th-11th 2003, Ericeira, Portugal. • Marco de Curtis: Progetto Formativo Aziendale “Journal Club di Neuroscienze”.

PUBBLICAZIONI 2003 • Agostino A, Invernizzi F, Tiveron C, Fagiolari G, Prelle A, Lamantea E, Giavazzi A, Battaglia G, Tatangelo L, Tiranti V, Zeviani M. Constitutive knockout of Surf1 is associated with high embryonic lethality, mitochondrial disease and cytochrome c oxidase deficiency in mice. Hum. Mol. Genet. 2003 Feb 15;12(4):399-413. • Battaglia G, Bassanini S, Granata T, Setola V, Giavazzi A, Pagliardini S. The genesis of epileptogenic cerebral heterotopia: clues from experimental models. Epileptic Disord. 2003 Sep;5 Suppl 2:51-58. • Battaglia G. Monoterapia o politerapia: quale è la strategia più efficace? Boll. Lega It. Epil: 121/122 (suppl 1): 5-11, 2003. • Battaglia G, Granata T. Schizencephaly. In: Disorders of Neuronal Migration, PG Barth (Ed). Pagg. 127-134 Mac Keith Press, London:2003 • Battaglia G, Pagliardini S, Saglietti L, Cattabeni F, Di Luca M, Bassanini S, Setola V. Neurogenesis in Cerebral Heterotopia Induced in Rats by Prenatal Methylazoxymethanol Treatment. Cerebral Cortex. 2003 Jul;13(7):736-748. • Bentivoglio M, Tassi L, Pech E, Costa C, Fabene P, Spreafico R. Cortical development and focal cortical dysplasia. Epileptic Disord. 2003;5 Suppl 2:27-34. • Biella GR, Gnatkovsky V, Takashima I, Kajiwara R, Iijima T, de Curtis M. Olfactory input to the parahippocampal region of the isolated guinea pig brain reveals weak entorhinal-to-perirhinal interactions. Eur. J. Neurosci. 2003 Jul;18(1):95-101. • Chiapparini L, Granata T, Farina L, Ciceri E, Erbetta A, Ragona F, Freri E, Fusco L, Gobbi G, Capovilla G, Tassi L, Giordano L, Viri M, Dalla Bernardina B, Spreafico R, Savoiardo M. Diagnostic imaging in 13 cases of Rasmussen’s encephalitis: can early MRI suggest the diagnosis? Neuroradiology. 2003;45:171-183. • Chiò A, Spreafico R, Avanzini G, Ghiglione P, Vercellino M, Mutani R. Cesare Lombroso, cortical dysplasia, and epilepsy: Keen findings and odd theories. Neurology. 2003;61(10):1412-1416. • Citterio A, Colombo N, Mai R, Tassi L, Galli C, Villani F, Spreafico R, Lo Russo G, Scialfa G. La RM nell’epilessia del lobo temporale. Correlazione tra caratteristiche neuroradiologiche ed anatomopatologiche in 100 pazienti operati. Rivista di Neuroradiologia. 2003;16 Suppl 1:221-222.

162 • Colombo N, Citterio A, Galli C, Tassi L, Lo Russo G, Scialfa G, Spreafico R. Neuroimaging of focal cortical dysplasia: neuropathological correlations. Epileptic Disord. 2003;5 Suppl. 2:67-72. • Colombo N, Tassi L, Galli C, Citterio A, Lo Russo G, Scialfa G, Spreafico R. Focal Cortical Dysplasias: MR Imaging, Histopathologic, and Clinical Correlations in Surgically Treated Patients with Epilepsy. AJNR Am. J. Neuroradiol. 2003 Apr;24:724-733. • Dickson CT, Biella G, De Curtis M. Slow Periodic Events and Their Transition to Gamma Oscillations in the Entorhinal Cortex of the Isolated Guinea Pig Brain. J. Neurophysiol. 2003 Jul;90(1):39-46. • Franceschetti S, Lavazza T, Curia G, Aracri P, Panzica F, Sancini G, Avanzini G, Magistretti J. Na+-Activated K+ Current Contributes to Postexcitatory Hyperpolarization in Neocortical Intrinsically Bursting Neurons. J. Neurophysiol. 2003 Apr;89(4):2101-2111. • Gardoni F, Pagliardini S, Setola V, Bassanini S, Cattabeni F, Battaglia G. Di Luca M. The NMDA Receptor Complex Is Altered in an Animal Model of Human Cerebral Heterotopia. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003 Jun;62(6):662-675. • Granata T., Fusco L., Gobbi G., Freri E., Ragona F., Broggi G., Mantegazza R., Giordano L., Villani F., Capovilla G., Vigevano F., Dalla Bernardina B., Spreafico R., Antozzi C. Experience with immunomodulatory treatments in Rasmussen’s encephalitis. Neurology. 2003;61:1807-1810. • Granata T, Gobbi G, Spreafico R, Vigevano F, Capovilla G, Ragona F, Freri E, Chiapparini L, Bernasconi P, Giordano L, Bertani G, Casazza M, Dalla Bernardina B, Fusco L. Rasmussen’s encephalitis. Early characteristics allow diagnosis Neurology. 2003;60:422-425. • Librizzi L, De Curtis M. Epileptiform Ictal Discharges Are Prevented by Periodic Interictal Spiking in the Olfactory Cortex. Ann. Neurol. 2003 Mar;53(3):382-389. • Mai R, Tassi L, Cossu M, Francione S, Lo Russo G, Garbelli R, Ferrario A, Galli C, Taroni F, Citterio A, Spreafico R. A neuropathological, stereo-EEG, and MRI study of subcortical band heterotopia. Neurology. 2003;60:1834-1838. • Morante-Oria J, Carleton A, Ortino B, Kremer EJ, Fairén A, Lledo PM. Subpallial origin of a population of projecting pioneer neurons during corticogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA PNAS. 2003 Oct 14;100(21):12468-12473 • Ortino B, Inverardi F, Morante-Oria J, Fairén A, Frassoni C. Substrates and routes of migration of early generated neurons in the developing rat thalamus. Eur. J. Neurosci. 2003 Jul;18(2):323-332. • Princivalle AP, Richards DA, Duncan JS, Spreafico R, Bowery NG. Modification of GABAB1 and GABAB2 receptor subunits in the somatosensory cerebral cortex and thalamus of rats with absence seizures (GAERS). Epilepsy Res. 2003;55:39-51. • Villani F, D’Incerti L, Granata T, Battaglia G, Vitali P, Chiapparini L, Avanzini G. Epileptic and imaging findings in perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy with ulegyria. Epilepsy Res. 2003 Aug;55(3):235-243. • Uva L, De Curtis M. Propagation pattern of entorhinal cortex subfields to the dentate gyrus in the guinea-pig: an electrophysiological study. Neuroscience. 2003;122(3):843-851.

163 UNITÀ OPERATIVA NEURORADIOLOGIA

DIVISION OF NEURORADIOLOGY

DIRETTORE:MARIO SAVOIARDO Laureato a Milano nel 1965, è specializzato in Neurologia ed in Radiologia diagnostica ed è neuroradiologo presso l’Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” dal 1972. La sua formazione comprende una “residency” in neurologia a Boston con il Prof. N. Geschwind e soggiorni nei reparti di Neuroradiologia pediatrica dell’Hospital for Sick Children di Toronto con il Dr. D. Harwood-Nash e di Neuroradiologia dell’Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia. Autore di numerosi articoli su riviste indicizzate e un rilevante numero di capitoli di libri internazionali, ha svolto lezioni e conferenze su invito in Congressi e presso Istituti e Università italiani e stranieri, tra cui l’Institute of Neurological Sciences di Glasgow, l’Università di Bergen, la Boston University, la Harvard University, l’NIH e l’American Academy of Neurology. Si occupa di tutti gli aspetti di neuroradiologia diagnostica, particolarmente delle malattie degenerative e metaboliche del sistema nervoso centrale, con numerose pubblicazioni nell’ultimo decennio sui parkinsonismi atipici. E’ professore a contratto presso la Scuola di Specialità in Radiologia all’Università degli Studi di Milano, reviewer per varie riviste di Neurologia e Neuroradiologia e membro dell’Editorial Board di Neuroradiology e del Journal of Neurology. E’ membro di varie società scientifiche italiane ed europee e dell’American Academy of Neurology ed è consigliere dell’Associazione Italiana di Neuroradiologia. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria: tel. 02 2394 449451, fax 02 2394 543 [email protected] • Coordinatore tecnico: Luciana Caposio, [email protected]

STRUTTURA ORGANIZZATIVA SEMPLICE Neuroradiologia Intervenzionale: Responsabile Elisa Ciceri, tel. 02 2394 449, fax 02 2394 543 [email protected]

OFFERTA ASSISTENZIALE HEALTH CARE SUPPLY • Esami diagnostici per appuntamento: presso il CUP: • Diagnostic tests tel. 02 70631911 • Ambulatory for cerebrovascular patients: neurological • E’ in funzione anche un ambulatorio per pazienti visit, consultation about radiological documentation, cerebrovascolari che prevede visita neurologica, Doppler AST and/or neck Angio CT consulto di documentazione radiologica, Doppler TSA • Specific activity for rachis pathologies: possibility of e/o Angio TC collo. vertebro-plastic in case of osteoporosis, algetic • Ultimamente è inoltre iniziata una attività specifica tumorous pathology of the column

164 intervenzionale rivolta alle patologie del rachide con la possibilità di eseguire vertebro-plastiche in casi di osteoporosi, patologia tumorale dolorosa della colonna.

DOTAZIONE STRUMENTALE: EQUIPMENT: • 2 apparecchi di Risonanza Magnetica, • 2 Magnetic Resonance devices, 0.5 and 1.5 Tesla rispettivamente da 0,5 e 1,5 Tesla • 2 Computerized Tomography devices, • 2 apparecchi per Tomografia Computerizzata, one of which spiral di cui uno spirale • 1 digital angiograph • 1 angiografo digitale • 2 conventional radiology devices • 2 apparecchi di radiologia convenzionale • 1 echotomograph • 1 ecotomografo

STAFF Dirigenti Medici, Consulenti Fisici: Tecnici sanitari di Passerella, Fabiola Neuroradiologi: Ugo Danesi, Alberto radiologia medica: Scarpina, Stella Silvestri. Alberto Bizzi, Maria Torresin, Enrico Giudici. Luciana Caposio, Grazia Bruzzone, Luisa coordinatore tecnico; Infermieri professionali: Chiapparini, Elisa Ciceri, Borsisti: Silvana Curti, Angela Cafiero, Vincenzo Ludovico D’Incerti, Sergio Nappini coordinatore tecnico; Gianlorenzo, Maria Alessandra Erbetta, Laura Filomena Belardo, Gisella Rossetti Farina, Marina Grisoli, Specializzandi in Cabiddu, Roberta Elio Maccagnano. radiologia medica: Cambié, Domenico Collaboratori Tiziana De Simone, Papasso, Marinella Cova, amministrativi: Caroline Regna-Gladin Dagmar Di Fiore, Santo MariaPia Cavalli, Assunta Di Maio, Francesca Cottano, Marina Perdetti, Epifani, Claudio Antonio Ricciardi, Vitantonio Sperti.

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • Diagnostica per immagini con TC e RM di tutte le • CT and MR diagnostic imaging for all the pathologies patologie del Sistema Nervoso Centrale, in particolare of the Central Nervous System, in particular of primary di neoplasie primitive del bambino e dell’adulto, neoplasia in children and adults, metabolic diseases, malattie metaboliche, degenerative (demenze, degenerative diseases (dementias, Parkinsonisms), Parkinsonismi), malattia di Creutzfeldt-Jakob, malattie Creutzfeldt-Jakob disease, demyelinating diseases, demielinizzanti, malformazioni di sviluppo developmental malformation of the encephalon, dell’encefalo, displasie corticali, epilessia, danni cortical dysplasia, epilepsy, perinatal injuries, ear and perinatali, orecchio e massiccio facciale, patologia face, marrow pathology, peripheral nervous system. midollare, sistema nervoso periferico. • MR diagnostic spectroscopy of cerebral tumors, • Diagnostica con spettroscopia RM dei tumori cerebrali, leukoencephalopathy, metabolic diseases of the central leucoencefalopatie, malattie metaboliche del SNC. nervous system • Diagnostica angiografica delle patologie vascolari • Angiographic diagnostic of encephalon and marrow dell’encefalo e del midollo. vascular pathologies • Neuroradiologia intervenzionale con terapia • Operational neuroradiology with “coils” and “cements” endovascolare con “coils” e “colle” degli aneurismi e endovascular therapy of aneurysms and encephalon and delle malformazioni vascolari dell’encefalo e del marrow vascular malformations. Vascular stenosis midollo. Trattamento di stenosi vascolari con stent treatment with intra/extra cranial stent. intra- e extracranici.

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY L’attività diagnostica dell’U.O. nel 2003 consta di circa Clinical and experimental neuro-oncology metabolic 25000 esami neuroradiologici. and degenerative diseases, MR spectroscopy studies of L’attività diagnostica è completata dall’attività di ricerca leukodystrophy and tumors, clinical and experimental svolta sia autonomamente che in collaborazione con le studies on prion diseases, vascular pathologies altre componenti dell’Istituto (endovascular diagnosis and treatment), epilepsy, • Diagnostica per immagini con RM convenzionale e multiple sclerosis. spettroscopia del protone per guidare la resezione

165 chirurgica o mirare la biopsia alle aree del tumore con indici di maggiore aggressività. • Applicazione della RM funzionale per individuare le aree eloquenti del SNC in pazienti con neoplasie cerebrali candidati a trattamento chirurgico (in collaborazione con l’Ospedale San Raffaele). • Messa a punto delle procedure di fusione delle immagini al fine di ottimizzare il trattamento chirurgico e radioterapico delle neoplasie intracraniche. • Correlazione tra le caratteristiche RM di diversi tipi istologici di tumori cerebrali e la diversa caratterizzazione genetica. • Studio con RM di tumori sperimentali in modelli animali trattati con diverse modalità terapeutiche. • Studi di RM cellulare con correlazione delle immagini RM con sezioni anatomo- patologiche per testare l’affidabilità di nuovi mezzi di contrasto da utilizzare in RM nel monitoraggio dell’attività migratoria delle cellule staminali. • Studio dell’epilessia parziale farmacoresistente e delle encefalopatie epilettiformi non evolutive dell’età prescolare. • Partecipazione al gruppo di studio sulle encefalopatie di Rasmussen. • Studio RM con diffusione nei “battered children” con prima crisi epilettica e successivo sviluppo di sclerosi temporale mesiale, in collaborazione con il Dept. of Radiology presso il “Children Hospital” di Philadelphia (Dott. R.A. Zimmerman). • Studio con RM, spettroscopia, RM funzionale di malattie come la paralisi sopranucleare progressiva (PSP), la degenerazione corticobasale (CBD), le atrofie multisistemiche (MSA-C, MSA-P), la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) per la definizione “in vivo” del danno neuronale precoce dei vari processi degenerativi. • Utilizzo della metodica di fusione delle immagini al fine di ottimizzare la definizione del bersaglio chirurgico stereotassico nella malattia di Parkinson. • Studio con RM, e con spettroscopia di malattie metaboliche e leucoencefalopatie per facilitare l’iter diagnostico identificando nuovi pattern radiologici delle malattie. • Ricerca e sperimentazione di nuovi materiali e nuove procedure per il trattamento intravascolare di aneurismi cerebrali e malformazioni vascolari. Integrazione fra queste procedure e altre terapie (chirurgia e radioterapia). • Diagnosi neuroradiologica e terapia endovascolare in pazienti affetti da malattia cerebro-vascolare, con particolare riferimento a pazienti affetti da patologia ischemica: - tecniche di rivascolarizzazione (angioplastica, stenting e trombolisi). - tecniche di trattamento di malformazioni vascolari spinali e cerebrali. • Collaborazione con il Centro Sclerosi Multipla dell’Istituto per protocolli di esami di RM nei trial terapeutici.

Nell’ambito dell’attività clinica di U.O di Neuroradiologia, la Neuroradiologia Intervenzionale si occupa di tutti i campi di applicazione della RM, TC e Angiografia, in particolare di diagnostica angiografica della patologie vascolari dell’encefalo e del midollo, della terapia endovascolare con “coil” e “colle” degli aneurismi e delle malformazioni vascolari dell’encefalo e del midollo, del trattamento di stenosi vascolari con stent intra- ed extracranici. E’ ora in funzione anche un ambulatorio per pazienti cerebrovascolari che prevede visita neurologica, consulto di documentazione radiologica, Doppler TSA e/o Angio TC collo. Ultimamente è inoltre iniziata una attività specifica intervenzionale rivolta alle patologie del rachide con la possibilità di eseguire vertebro-plastiche in casi di osteoporosi, patologia tumorale dolorosa della colonna.

In sintesi quindi l’attività di ricerca comprende: neurooncologia clinica e sperimentale, malattie metaboliche e degenerative, studi con Spettroscopia con RM di leucodistrofie e tumori, malattie da prioni con studi clinici e sperimentali, patologia vascolare (diagnosi e trattamento endovascolare), epilessia, sclerosi multipla.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Department of Radiology, Johns Hopkins Medical School: Dr.ssa Maria Grazia Bruzzone • “ISUIA” International Study Unruptured Intracranial Aneurysms: Dr.ssa Elisa Ciceri

166 ATTIVITÀ DIDATTICA • Mario Savoiardo - Professore a contratto presso la Scuola di Specialità in Radiologia dell’Università degli Studi di Milano - Docente nel Master Universitario “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica e dell’Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” • Carmelo Maccagnano - Professore a contratto presso la Scuola di Specializzazione in Radiologia dell’Università di Catania • Maria Grazia Bruzzone, Dr. Ludovico D’Incerti - Attività di Tutoring presso la Scuola di Specialità di Radiologia dell’Università degli Studi di Milano

Tutti i Medici della Divisione tengono regolarmente conferenze, relazioni su invito in convegni nazionali ed internazionali, seminari e corsi in Istituto e presso altre strutture e lezioni di neuroradiologia presso la Scuola di Specialità di Radiologia dell’Università di Milano.

ORGANIZZAZIONE EVENTI The 15th International Conference on Brain Tumor Research and Therapy, Sorrento, Napoli 24-27 maggio 2003 (Dr.ssa M.G. Bruzzone, Segreteria Scientifica).

PUBBLICAZIONI 2003 • Brock S, Giombini S, Ciceri E. Development and rupture of a de novo basilar artery aneurysm after surgical removal of a cerebellar arteriovenous malformation. Acta Neurochir (Wien) 2003 Dec; 145 (12): 1117-1120 • Saatci I, Cekirge HS, Ciceri EF, Mazad ME, Oamuk AG, Besim A. CT and MR imaging findings and their implications in the follow-up of patients with intracranial aneurysms treated with endosaccular occlusion with onyx. AJNR Am J Neuroradiol. 2003 Apr; 24(4):567-578 • Chiapparini L, Granata T, Farina L, Ciceri E, Erbetta A, Ragona, Freri E, Fusco L, Gobbi G, Capovilla G, Tassi L, Giordano L, Viri M, Dalla Bernardina B, Spreafico R, Savoiardo M. Diagnostic imaging in 13 cases of Rasmussen’s encephalitis: can early MRI suggest the diagnosis? Neuroradiology 2003: 45: 171-183 • Erbetta A, Estienne M, Zibordi F, Balestrini MR, Chiapparini L, Ciceri E, D’Incerti L, Savoiardo M. Pseudotumor cerebri dell’età infantile e adolescenziale. Rivista di Neuroradiologia 2003; 16: 497-501 • Li KW, Ciceri E, Lasio G, Solero CL, Di Meco F. Shunt migration into the sphenoid sinus: case report. Neurosurgery, 2003 Aug; 53(2):441-443 • Granata T, Gobbi G, Spreafico R, Vigevano F, Capovilla G, Ragona F, Freri E, Chiapparini L, Bernasconi P, Giordano L, Bertani G, Casazza M, Dalla Bernardina B, Fusco L. Rasmussen’s encephalitis. Early characateristics allow diagnosis. Neurology 2003; 60: 422-425 • Canafoglia L, Panzica F, Franceschetti S, Carriero MR, Ciano C, Scaioli V, Chiapparini L., Visani E, Avanzini G Rhythmic cortical myoclonus in a case of HIV- related encephalopathy. Mov. Disord. 2003; 18 (12): 1533-1538 • Villani F, D’Incerti L, Granata T, Battaglia G, Vitali P, Chiapparini L, Avanzini G. Epileptic and imaging findings in perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy with ulegyria. Epilepsy Research 2003; 55:235-243 • Savoiardo M, Farina L. Reversible MR imaging and MR spectroscopy abnormalities in association with metronidazole therapy. Letter to the Editor. J Comput Assist Tomogr 2003, 27:552 • Bugiani M, Moroni I, Bizzi A, Nardocci N, Bettecken T, Gartner J, Uziel G. Consciousness disturbances in megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cyst. Neuropediatrics 2003; 34(4):211-214 • D’Incerti L. Morphological neuroimaging of malformations of cortical development. Review. Epileptic Disord. 2003 Sept; 5 suppl 2:S59-66 • Faravelli F, D’Arrigo S, Bagnbasco I, Selicorni A, D’Incerti L, Riva D, Pantaleoni C. Oligoyric microcephaly in a child with Williams syndrome. Am J Med Genet. 2003 Mar 1;117A(2):169-171 • Pareyson D, Testa D, Morbin M, Erbetta A, Ciano C, Lauria G, Milani M, Taroni F. Does CMT1A homozygosity cause more severe disease with root hypertrophy and

167 higher CSF proteins? Neurology 2003;60(10):1721-1722 • D’Incerti L, Fallica E, Avanzini G, Casazza M, Franceschetti S, Maccagnano E, Vitali P, Villani F. Alterazioni transitorie di risonanza magnetica nell’epilessia del lobo temporale. Rivista di Neuroradiologia 16 (Suppl 1): 239, 2003 • Savoiardo M. Differential diagnosis of Parkinson’s disease and atypical parkinsonian disorders by magnetic resonance imaging. Neurol Sci , 24, Suppl 1:S 35-37.

Capitoli di libri • Erbetta A. Collaboratore nella stesura di “I disordini dello sviluppo motorio: fisiopatologia valutazione diagnostica quadri clinici riabilitazione” Ed. Ermellina Fedrizzi. Casa Editrice: Piccin nuova Libraria S.p.A. Padova. p.1-300.

168 UNITÀ OPERATIVA LABORATORIO DI ANALISI CHIMICO CLINICHE

DIVISION OF LABORATORY OF CLINICAL-CHEMICAL ANALYSIS

DIRETTORE:DANILO CROCI Danilo Croci si è diplomato in Chimica Nucleare, si è laureato in Scienze Biologiche presso l’Università di Milano e si è specializzato in Patologia Clinica Generale presso l'Università di Pavia. È componete della commissione di farmacologia clinica della Società Italiana di Biochimica Clinica (SIBIOC), insegna presso la scuola di specialità di Biochimica Clinica dell’Università di Milano (come professore a contratto) e negli ultimi 4 anni si è formato sui sistemi di Qualità Aziendali acquisendo il diploma di Auditor Interno. Lavora presso l’Istituto Neurologico “Carlo Besta” nella U.O. Laboratorio di Analisi Chimico Cliniche di cui è diventato Direttore. Ha una buona esperienza sui sistemi di gestione informatica ed ha diretto l’Ufficio Qualità ed Accreditamento. Il suo interesse scientifico si è rivolto prevalentemente alla farmacologia clinica dei farmaci antiepilettici, ma ha studiato a fondo la diagnostica liquorale, gli approcci farmacologici delle cefalee, e la coagulazione. Attualmente in collaborazione con la seconda e la sesta divisione di neurologia sta occupandosi di chemochine ed angiogenesi in neuroncologia, nonché della modulazione farmacologica della migrazione linfocitaria transendoteliale. Ha pubblicato 69 lavori scientifici completi, 5 capitoli di libri ed è stato relatore a diversi congressi o convegni scientifici in Italia ed all’estero. tel. 022394 307 [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria e informazioni sugli esami: tel. 022394246, fax 022394535 [email protected]

STRUTTURA ORGANIZZATIVA SEMPLICE Servizio trasfusionale, ematologia ed emocoagulazione Responsabile dr. Gaetano Bernardi, tel. 02 2394 754, [email protected]

OFFERTA ASISSTENZIALE Il Laboratorio Analisi è aperto al pubblico dal lunedì al venerdì dalle ore 8,30 alle ore 15,30. Al centro prelievi si accede dall’ingresso di via Ponzio 32; non è richiesta prenotazione.

CENTRI DI RIFERIMENTO CENTRES OF REFERENCE • Centro di riferimento per la diagnostica liquorale • Centre of reference for liquor diagnostic (member of (componente del gruppo di studio internazionale the CSF2000 international study group, a group of CSF2000, gruppo di esperti europei per la messa a European experts for the creation of international

169 punto di protocolli internazionali di diagnostica protocols for liquor diagnostic) liquorale) • Member of the SIBIOC study group on clinical • Componente gruppo di studio SIBIOC sulla pharmacology farmacologia clinica

STAFF Dirigenti Medici: Consulente Biologo: Donatella Ceglia, Sara Ausiliaria: • Gaetano Bernardi, Ugo de Grazia, Brambilla, Massimo di Giordana Girgenti gbernardi@istituto- [email protected] Benedetto, Saverio di besta.it Ciocia, Francesca Assistente Borsisti e contrattisti: Gilardoni, Giancarlo amministrativo: Dirigenti Biologi: Marco Balzarotti, Gobbi, Anna Porini, Sig.ra Maria Pia Cavallo • Emilio Ciusani, Marco De Rossi Francesco Vitello. eciusani@istituto- besta.it; Tecnici di laboratorio: Infermiere professionale: • Elena Corsini, Cesare Ariano, Maria Barletta laboratorio_analisi@istit coordinatore; Nadia uto-besta.it Danieli, coordinatore;

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITY • Centro prelievi ambulatoriali (non è richiesta • Centre for ambulatory collection of samples prenotazione) • Laboratory Diagnostic (512 different tests): • Diagnostica di Laboratorio ( 512 diverse tipologie di - Clinical Biochemistry esami ) - Clinical Pharmacology - Biochimica Clinica – referente dr.ssa Elena Corsini; - Transfusion Service (Hematology and Coagulation; tel: 022394436; [email protected] Immunohematology) - Farmacologia Clinica (antiepilettici) – referente dr. - Liquor Diagnostic Danilo Croci; tel: 022394307; [email protected] - Molecular Diagnostic - Servizio trasfusionale – referente dr. Gaetano Bernardi; - Cytofluorimetry tel: 022394355; [email protected] • Research Activity: • Ematologia e Coagulazione - Study of pharmacological interactions between • Immunoematologia antiepileptic drugs and antineoplastics - Diagnostica Liquorale – referente dr. Gaetano Bernardi; - Study of Valproic Acid (VPA) antineoplastic activity in tel: 022394355; [email protected] malignant glial tumors of the central nervous system - Diagnostica molecolare – referente dr. Emilio Ciusani; - Relevance of chemobarks in the angiogenesis regulation tel: 022394705; [email protected] of glial tumors - Citofluorimetria – referente dr. Emilio Ciusani; - Localized polymorphisms association studies in tel: 022394705; [email protected] encoding genes for molecules involved in angiogenesis • Attività di ricerca and susceptibility and prognosis of cerebral tumors - Studio delle interazioni farmacologiche fra farmaci • Laboratory consultation for external structures for antiepilettici ed antineoplastici liquor diagnostic and clinical pharmacology - Studio dell’attività antineoplastica dell’Acido Valproico • Teaching-training activity (VPA) nei tumori gliali maligni del sistema nervoso • Experimental activity of new instruments/technologies centrale - Rilevanza delle chemochine nella regolazione dell’angiogenesi nei tumori gliali - Studi di associazione tra polimorfismi localizzati in geni codificanti per molecole coinvolte nell’angiogenesi e suscettibilità e prognosi di tumori cerebrali. • Consulenza per strutture esterne afferenti al laboratorio nel campo della diagnostica liquorale e della farmacologia clinica • Attività didattico-formativa • Attività di sperimentazione per nuove apparecchiature- tecnologie

170 ATTIVITÀ DIAGNOSTICA E DI RICERCA DIAGNOSTIC AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY L’attività diagnostica di base del Laboratorio Analisi nel Excellence of the division are: 2003 si è distribuita su oltre 500 diverse tipologie di 1. liquor diagnostic esami per un totale di oltre 570.000 test. 2. pharmacology of antiepileptic drugs Conferiscono carattere di eccellenza alla U.O. i settori di 3. study of polymorphisms of the genes involved in 1) diagnostica liquorale, 2) farmacologia dei farmaci coagulation and in tumorous angiogenesis antiepilettici, 3) studio dei polimorfismi dei geni coinvolti nella coagulazione e nella angiogenesi Study and application projects: tumorale. 1) la diagnostica liquorale comprende oltre agli esami • Study of pharmacological interactions between biochimici di base, lo studio del danno di barriera antiepileptic drugs and antineoplastics in cerebral mediante isoelettrofocalizzazione delle proteine liquorali tumors therapies (in collaboration with the Division of per la diagnosi di malattie degenerative del SNC o di Neurology II) forme tumorali e la citometria liquorale. La citologia • Identification of the levels of reference of tumorous cellulare viene valutata sia in microscopia ottica che in markers in the subarachnoid fluid (in collaboration citofluorimetria a flusso. Questi test sono affiancati da with the Division of Neurology II) indagini di tipo virologico per rivelare la presenza di • Relevance of chemobarks in the angiogenesis regulation agenti patogeni nel liquido cefalorachidiano. of glial tumors Sono in corso test per l’individuazione dei livelli di • Immunotherapy of glial tumors riferimento di alcuni marcatori tumorali nel liquido • Localized polymorphisms association studies in cefalorachidiano per poter identificare in modo precoce encoding genes for molecules involved in angiogenesis la ripresa del processo neoplastico e per un più accurato and susceptibility and prognosis of cerebral tumors - controllo e monitoraggio dell’efficacia terapeutica. Il especially glioblastoma and cerebral lymphomas (in laboratorio inoltre è componente (con il dott. Bernardi) collaboration with the Division of Neurology II) del gruppo di studio internazionale CSF 2000, un • Confrontation between cytocentrifugation and gruppo di esperti europei per la messa a punto di sedimentation for the set-up of the cytological liquor protocolli internazionali di diagnostica liquorale, basato diagnosis. sul sistema di comunicazione via telematica Lotus Notes. Il gruppo di studio ha definito le linee guida sui sistemi analitici dell'indagine delle proteine liquorali, (con relative definizioni di sensibilità e specificità), sul controllo di qualità e sulle modalità di refertazione dei risultati analitici. E'stato allestito ed è attivo il sito Web: www.teamspace.net

2) Già da molti anni il Laboratorio studia la messa a punto di tecniche analitiche specifiche per i farmaci antiepilettici di nuova generazione, metodiche basate essenzialmente sulla tecnica cromatografica HPLC. Per questo motivo è centro di riferimento nazionale e regionale per il dosaggio di questi farmaci, in collaborazione con il Centro per le Epilessie dell’Istituto. Sempre in collaborazione con il centro, il Laboratorio conduce studi sulle interazioni sia tra farmaci antiepilettici che con farmaci antineoplastici. Questi studi rivestono particolare importanza nell’assistenza e cura dei pazienti portatori di tale patologia. Inoltre si stanno mettendo a punto nuovi metodi di rivelazione per il dosaggio di anestetici e farmaci antitumorali. 3) Negli ultimi anni ha assunto sempre maggior importanza lo studio del ruolo dei polimorfismi e delle mutazioni dei fattori di coagulazione nel campo delle cefalee, della prevenzione dell’infarto e dell’ictus cerebrale. Anche in questo campo il Laboratorio riveste un ruolo di eccellenza essendo in grado di fornire in breve tempo al clinico e al paziente tutta una serie di informazioni che permettono di formulare una terapia appropriata sia per ridurre il rischio trombotico che per curare pazienti già colpiti dalla patologia. E’ inoltre in corso uno studio di associazione tra polimorfismi

171 localizzati in geni codificanti per molecole coinvolte nell’angiogenesi e suscettibilità e prognosi di tumori cerebrali (in particolare glioblastoma e linfomi cerebrali).

L’attività di diagnostica è completata dall’attività di ricerca applicata e traslazionale svolta prevalentemente in collaborazione con il personale della IIa divisione di neurologia coordinato dal dott. Andrea Salmaggi e con il dott. Marco de Curtis della VIa.divisione di neurologia.

Numerosi sono i progetti di studio ed applicazione che sono in un avanzato stadio di realizzazione: Studio delle interazioni farmacologiche fra farmaci antiepilettici ed antineoplastici nelle terapie dei tumori cerebrali (in collaborazione con la IIa divisione di neurologia). I pazienti affetti da tumori cerebrali necessitano spesso di essere trattati con farmaci chemioterapici associati con farmaci antiepilettici. Questa associazione può provocare una diminuzione dell’efficacia terapeutica del chemioterapico almeno per quelli di vecchia generazione. Il progetto è quindi volto a valutare le eventuali interazioni nell’associazione tra farmaci antiepilettici ed antineoplastici di nuova generazione. Nel corso del 2003 è stato completato l’arruolamento dei pazienti. Sono stati inclusi nello studio altri sei pazienti oltre i 14 già reclutati nei due anni precedenti; sono stati messi a punto i metodi analitici per la determinazione in HPLC di BCNU, un farmaco antiblastico, della classe delle nitrosuree, farmaco incluso nella sperimentazione e del farmaco antiepilettico levaticeram, di ultimissima generazione. Entrambi i metodi hanno rivelato una buona sensibilità (10 ng/ml) e un’ottima linearità nel range da 10 ng fino a 1 _g/ml. Saranno quindi valutate le interazioni tra BCNU, Topotecan e farmaci antiepilettici di ultima generazione. Abbiamo valutato come validi parametri biologici dei trattamenti farmacologici, alcuni marcatori tumorali che in queste patologie possono essere riscontrati anche nel liquido cefalo rachidiano. Più esattamente sono stati misurati, mediante immunofluorescenza, gli andamenti delle concentrazioni dei seguenti marcatori: alfa-fetoproteina (AFP), CEA, e BetaHCG. Per la validazione dei nuovi parametri da utilizzare per la misurazione dell’efficacia dei trattamenti farmacologici, sono stati raccolti altri 100 campioni di siero e di liquor da pazienti non affetti da patologie tumorali, e 20 da soggetti affetti da tumori del sistema nervoso centrale. I risultati di questa ricerca saranno pubblicati nel 2004.

Individuazione dei livelli di riferimento dei marcatori tumorali nel liquido cefalorachidiano per poter identificare in modo precoce la ripresa del processo neoplastico e per un più accurato controllo e monitoraggio dell’efficacia terapeutica (in collaborazione con la IIa divisione di neurologia). Data la scarsità di dati in letteratura sulle concentrazioni dei tre marcatori (CEA, AlfaFetoproteina e BetaHCG) nei liquor umani si è scelto di testare la sensibilità delle metodiche correnti e trovare le relative curve di concentrazione. Per ottenere queste curve si è ricorso ai classici algoritmi di Reiber da noi modificati per la peculiare applicazione. Le curve (espressione dei nuovi algoritmi) da noi ricavate sono attualmente sottoposte a validazione. I dati preliminari sembrano suggestivi di un’elevata sensibilità del marcatore Beta HCG nel rivelare la ricomparsa del tumore dopo asportazione chirurgica, addirittura superiore a quella della diagnostica radiologica. L’andamento della concentrazione di questi marcatori nel liquor, e il rapporto tra la concentrazione liquorale e quella serica, fornirà un utile indice dell’efficacia della terapia, come già verificato in uno dei nostri pazienti dove l’indice si è drasticamente ridotto dopo asportazione chirurgica e successiva terapia radiante del tumore. Sono stati messi a punto i metodi analitici per la determinazione delle concentrazioni dei farmaci antitumorali BCNU e Topotecan. Sono stati identificati i valori di riferimento liquorali per i tre marcatori tumorali CEA, AlfaFetoproteina e Beta HCG. Questi parametri saranno di sostegno al clinico per monitorare l’efficacia della terapia antitumorale in tumori secernenti il marcatore. I risultati di questa ricerca saranno pubblicati nel 2004

Rilevanza delle chemochine nella regolazione dell’angiogenesi nei tumori gliali. Stromal derived factor-1 (SDF-1/CXCL12) è una chemochina capace di indurre chemiotassi di cellule immunocompetenti (Bleul CC J Exp Med 1996; Sebastiani S Am J Pathos

172 1999), ma anche endoteliali e che ha un ruolo non solo nella risposta immunitaria, ma anche nella crescita/invasione tumorale soprattutto mediata dalla vasculo/angiogenesi (Salcedo R Am J Pathos 1999). La neo-formazione dei vasi per reclutamento di vasi pre-esistenti (angiogenesi) o di precursori endoteliali che si assemblano a formare vasi (vasculogenesi), è un punto cruciale nella crescita dei gliomi maligni di alto grado, tumori altamente vascolarizzati e con prognosi infausta (Scott Jn Ann Neurol. 1999). Nel corso del 2003, è stata dimostrata la presenza di CXCL12 nel liquido endocavitario estratto da pazienti con tumori gliali di alto grado nonché la possibilità che le cellule endoteliali cerebrali possano direttamente produrre CXCL12. L’espressione del recettore per CXCL12 è stata dimostrata in colture primarie di tumori gliali e la positività per CXCL12 è stata riscontrata mediante immunoistochimica in cellule tumorali ed endoteliali di una elevata percentuale di tumori gliali di III e IV grado (Salmaggi et al., J. Neurooncol., in press). La espressione di CXCL12 nel contesto di tumori gliali di basso grado è stata analizzata come possibile parametro predittivo di più breve TTP (tempo alla progressione del tumore) in una coorte di 53 pazienti con gliomi di II grado operati presso l’Istituto Nazionale Neurologico negli anni 1992- 1996. I dati evidenziano che la espressione di CXCL12 - così come una exeresi totale (invece che parziale) - è un parametro significativamente predittivo di un più breve TTP. Sono stati inoltre analizzati nel dettaglio i dati relativi alla microvessel density e alla espressione di CXCL12 in un sottogruppo composto da 25 pazienti con oligodendrogliomi o oligoastrocitomi: anche in questo sottogruppo di pazienti si è confermato, con analisi multivariata, il valore prognostico predittivo negativo della espressione di CXCL12 (Salmaggi et al., submitted). Nel corso del prossimo anno questa linea di ricerca prevede di studiare il possibile ruolo dei progenitori endoteliali circolanti nel sangue periferico– identificati mediante citofluorimetria a flusso come CD133+/CD34+ - in pazienti con glioma maligno. Inoltre, la positività all’antigene CD133 verrà valutate anche a livello del tumore mediante immunoistochimica per valutare il possibile contributo di questo antigene alla angioneogenesi e alla crescita neoplastica.

Immunoterapia dei tumori gliali. Nell’ambito di un approccio di immunoterapia finalizzato al controllo dell’angiogenesi (basato sul presupposto concettuale della maggiore “stabilità antigenica” della componente endoteliale necessaria alla crescita- sviluppo della neoplasia cerebrale), sono stati effettuati esperimenti in vivo utilizzando come vaccino delle cellule endoteliali eterologhe in attiva proliferazione fissate in paraformaldeide, iniettate in ratti successivamente inoculati sottocute o intracerebralmente con una linea di gliosarcoma (9L). I risultati ottenuti hanno permesso di evidenziare una riduzione della crescita del tumore sottocute e un significativo aumento nella latenza dello sviluppo del tumore negli animali con tumore intracerebrale sottoposti precedentemente a vaccinazione. Gli esperimenti hanno inoltre permesso di valutare che nel siero dei ratti vaccinati vi sono immunoglobuline in grado di legarsi a cellule endoteliali in attiva proliferazione e di riconoscere antigeni specifici di cellule endoteliali nel contesto di sezioni di glioblastomi umani. Esperimenti preliminari, condotti in collaborazione con l’Università di Brescia, hanno inoltre permesso di evidenziare nell’omogenato di cellule endoteliali proliferanti due bande di peso molecolare distinto riconosciute da IgG sviluppatesi negli animali vaccinati. I risultati degli esperimenti sono riassunti in un articolo (Corsini et al, submitted). Il prosieguo di questa linea di ricerca intende valutare la possibilità di combinare l’approccio con vaccinazione con endotelio, con la somministrazione per via locoregionale di sostanze ad attività antiangiogenica nota, in collaborazione con il Dr. Bello dell’Università di Milano. Sono già stati effettuati esperimenti preliminari che hanno evidenziato una parziale efficacia della vaccinazione con il solo endotelio nel modello murino in cui è stato già studiato l’effetto di PEX sulla crescita di un glioblastoma intracerebrale.

Studi di associazione tra polimorfismi localizzati in geni codificanti per molecole coinvolte nell’angiogenesi e suscettibilità e prognosi di tumori cerebrali (in particolare glioblastoma e linfomi cerebrali) (in collaborazione con la II divisione di neurologia). Dati epidemiologici identificano i pazienti con gliomi di alto grado come una popolazione a rischio elevato di TVP/embolia polmonare (frequenza del 20% circa in

173 studi prospettici). Su questo presupposto, è stato intrapreso uno studio in cui frequenze alleliche di polimorfismi di fattori coinvolti nella predisposizione ad eventi trombotici (fattore II, V, MTHFR, tPA, PAI-1, VEGF) in un gruppo di pazienti con gliomi sono stati paragonati alle frequenze in una popolazione di controlli sani. Inoltre, sono stati valutati i livelli plasmatici di D-dimero, lp-a, omocisteina, VEGF, tPA e PAI-1 in un gruppo di pazienti con gliomi e in un gruppo di controlli, nonché in un gruppo di pazienti con patologia neurologica non neoplastica. I risultati hanno evidenziato che fattori genetici di per se non sono in grado di spiegare la predisposizione a TVP in questi pazienti, mentre l’aumento dei livelli plasmatici dei fattori protrombotici rispetto ai controlli suggerisce un ruolo attivo del tumore nella produzione di questi fattori (Sciacca et al., in press su Clinical Cancer Research). Lo studio prosegue con una valutazione seriata dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico ed alle terapie adiuvanti, al fine di correlare eventuali fluttuazioni nei livelli plasmatici a variazioni nel rischio degli eventi trombotici

Confronto fra citocentrifugazione e sedimentazione per la messa a punto della diagnosi citologica liquorale. Recenti segnalazioni suggeriscono che l’esame citologico del liquor risenta significativamente del metodo con il quale le cellule vengono fissate al vetrino. Tuttavia recenti dati di letteratura (Kranz BR Detection of rare malignant cells and their apoptotic fragments in cerebrospinal fluid. Lancet. 2000; 356: 1242-4) sottolineano che le metodiche di citocentrifugazione spesso non sono in grado di identificare tumori con poche cellule esfoliate nel liquor ed in particolare linfomi cerebrali e carcinomi metastatici; con una perdita di cellule circa 10 volte superiore rispetto a una metodica di sedimentazione cellulare seguita da marcatori immunocitochimici specifici. Obiettivo del prossimo anno sarà la messa a punto della diagnostica citologica liquorale. Si intende proseguire ad analizzare campioni di liquor ed altri fluidi biologici confrontando le tecniche di sedimentazione e di citocentrifugazione ed integrando i dati - quando possibile - con l’analisi delle stesse cellule mediante citofluorimetria a flusso marcando le cellule con anticorpi appropriati (CD45, CD3, CD19, CD20, CD68, CD5, kappa/lambda). Per la valutazione diagnostica sarà rilevante il supporto del Laboratorio di Neuropatologia (Dott.ssa Bianca Pollo) del nostro Istituto.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Istituto Oncologico Europeo di.Milano IEO: Studio dell’attività antineoplastica dell’Acido Valproico (VPA) nei tumori gliali maligni del sistema nervoso centrale. • Farmacologia Clinica dell’Università di Pavia: Studio della farmacocinetica degli antiepilettici di nuova generazione - Dott. Emilio Perucca • Facoltà di Scienze dell’Alimentazione dell’Università di Pavia: Nuovi mezzi di somministrazione dei farmaci antitumorali (liposomi) - Dr.ssa Pavanetto

ATTIVITÀ DIDATTICA • Docenza alla Scuola di Specialità in Biochimica Clinica dell’Università di Milano (corso: “Tecniche Analitiche Emergenti: HPLC teoria e applicazioni diagnostiche”) (dott. Croci). • Docenza ai corsi CEFAR: “La diagnostica Liquorale: studio dei pattern proteici” (dott. Bernardi). • Docenza al corso di formazione “I percorsi diagnostici e terapeutici delle malattie neurologiche dell’adulto e del bambino” (dott. Croci). • Attività di tutoring per tesi a studenti in Biologia e per Tecnici di Laboratorio Biomedico (1-2 studenti per anno). • Attività di tirocinio pratico per studenti in Biologia e per Tecnici di Laboratorio Biomedico (1 studente per anno).

ORGANIZZAZIONE EVENTI • Corsi sui sistemi qualità per auditor interni. • Organizzazione e coodinamento del corso di aggiornamento dal titolo: “Reazione oligoclonale, componenti monoclonali e isoforme proteiche – Patologie e diagnostica

174 in neurologia “ Milano 6 novembre 2003, Acireale 26 novembre 2003 (dott. Bernardi, Ciusani, Croci).

PUBBLICAZIONI 2003 • Battino D, Croci D, Rossini A, Messina S, Mamoli D, Perucca E. Serum carbamazepine concentrations in elderly patients: a case-matched pharmacokinetic evaluation based on therapeutic drug monitoring data. Epilepsia 2003 Jul; 44(7): 923-9. • Cerletti M, Negri T, Cozzi F, Colpo R, Andreetta F, Croci D, Davies KE, Cornelio F, Pozza O, Karpati G, Gilbert R, Mora M. Dystrophic phenotype of canine X-linked muscular dystrophy is mitigated by adenovirus-mediated utrophin gene transfer. Gene Ther. 2003 May; 10(9): 750-7. • Gelati M., Corsini E., Frigerio S., Pollo B., Broggi G., Croci D., Silvani A., Boiardi A., Salmaggi A. Effects of thalidomide on parameters involved in angiogenesis: an in vitro study. J. Neurooncol. 64(3): 193-201, 2003. • Wollheim FA, Ciusani E, Acevedo E, Angulo J, Castro F, Wollheim MS. Genetics and susceptibility to RA--more than HLA. Scand J Rheumatol. 2003; 32(3): 196.

175 Dipartimento di Neurochirurgia d176 DIPARTIMENTO DI NEUROCHIRURGIA Direttore:Giovanni Broggi

DEPARTMENT OF NEUROSURGERY Director:Giovanni Broggi

L’approccio alla neurochirurgia moderna in questi ultimi In this last years, the approach to modern neurosurgery anni, non può prescindere dalle nuove conoscenze cannot go without the new immunologic and mediche immunologiche e biotecnologiche del periodo biotechnological medical knowledge of the postgenomic postgenomico. In questi ultimi 10 anni infatti si è age. In this last ten years, we assisted to a period of assistito ad un periodo di transizione in cui il transition in which the neurosurgeon, once oriented to neurochirurgo prima orientato esclusivamente alla ablative surgery and to its clinical practice, contributed chirurgia ablativa e alla pratica clinica conseguente ha in a significant way to the development of new contribuito in maniera attiva ed importante allo sviluppo acquisitions in biology and in information technologies delle nuove acquisizioni nel campo della biologia e applied to biomedical sciences and in particular to dell’informatica dedicata alle scienze biomediche e alle neurosciences. neuroscienze in particolare. This situation has lead to a change in the diagnostic Questo ha portato ad una modificazione dell’approccio approach with the development of the neuroimaging diagnostico con lo sviluppo del neuroimaging applicato applied to the planning and to the execution of alla pianificazione e alla esecuzione degli interventi neurosurgical operations, that are still oriented to the neurochirurgici sempre orientati alla terapia eziologica e etiologic therapy and thus to the removal of the lesions quindi alla rimozione delle lesioni, ma sempre nel but with an additional attention to patients’ maggior rispetto della qualità della vita postoperatoria postoperative quality of life. The statement “to cure and dei pazienti. Questa nuova filosofia riassumibile to care” can resume this new philosophy that has nell’affermazione anglosassone del “to cure and to care “ changed the complex relations between neurosurgeons ha modificato i complessi rapporti tra i neurochirurghi, il and nursing staff, on one side, and patients no longer personale infermieristico da una parte e i pazienti non considered as users on the other. In 2002, and più considerati solo come utenti dall’altra. L’attività delle consequently in 2003, the activity of the four Divisions 4 Unità Operative che costituiscono il Dipartimento è that constitute the Department has followed this new stata improntata negli anni 2002 e conseguentemente scientific philosophy. nel 2003 a questa nuova filosofia della scienza. Moreover the Department is responsible for the Inoltre il Dipartimento è responsabile della gestione del management of the “paying patient division” that is “Reparto Solventi” che è situato nella logistica di sua situated in the logistic area of its competence but that pertinenza e che ospita pazienti che hanno scelto i medici accommodates patients assisted by the staff of all the di tutto l’Istituto. La sua gestione economico finanziaria divisions of the Institute. Its economic and financial è importante contributo alla economia dell’Istituto. Il management has a relevant role for the economy of the personale infermieristico che gestisce tale reparto è quella whole Institute. della Unità Operativa III alla quale si rimanda per i dettagli anagrafici e di informazione. The Department is involved in many projects in Nell’ambito del Dipartimento sono in corso diversi studi collaboration with different Italian and international con centri italiani ed esteri. Con la Mayo Clinic di centres: Rochester per lo studio prospettico sulla storia naturale e • perspective study on the natural history and on the

177 sui risultati del trattamento negli aneurismi non results of non-bleeding aneurysm treatment in sanguinanti; con Centri Neurochirurgici Italiani (Sinch) collaboration with the Mayo Clinic of Rochester; sui risultati a breve e lunga distanza del trattamento • short and long term results of the surgical and chirurgico o endovascolare degli aneurismi non rotti; con endovascular treatment of non-ruptured aneurysms in l’Istituto Europeo di Cardiologia per la diagnosi e il collaboration with Centri Neurochirurgici Italiani trattamento delle vasculopatie cerebrali ischemiche e (Sinch); nello screening pre-operatorio dei pazienti candidati • diagnosis and treatment of ischemic cerebral vascular all’intervento di by-pass aorto-coronarico. pathologies and preoperative screening of candidates for aorto-coronary by-pass operations in collaboration Blocco Operatorio: with the European Institute of Cardiology. Direttore: Giovanni Broggi Responsabile Operativo: Dario Caldiroli Caposala: Antonietta Dessì Infermieri Professionali Strumentisti e di assistenza anestesiologica: Vincenzo Andriulo, Claudio Basciu, Giovanna Cadeddu, Ines Cavallo, Cinzia Fenu, Renata Maglieri, Gabriella Ninniri, Laura Ortu, Elena Valli, Monica Viotto, Salvatore Cacciato, Gioacchino Cesareo, Franco Lavacca, Davide Lo Presti, Gianni Superti, Sabrina Botti, Renata Trombi, Anna Rossi. Infermiere Generiche: Anna Lombardi, Isa Monteverdi OTA: Monica Menna, Giuseppina Ranieri.

Centro Sterile: Infermieri Professionali: Matilde Davoli, Stefania Tarantino. OTA: De Bartolo Silvana, Giovanna Fiorella, Silvia Flora, Giovanna Causarano, Carmela Migliano, M. Giovanna Rizza, Irene Gesmundo.

Recovery Room: Infermiera Professionale: Gabriella Di Franco.

Il Blocco Operatorio è costituito da quattro sale operatorie perfettamente attrezzate e dedicate alla neurochirurgia dotate di: tavoli operatori dedicati, microscopi operatori con sedie dedicate, coagulatori mono e bipolari aspiratore ad ultrasuoni, sistemi di neuronavigazione in 3 di esse, oltre alla normale attrezzatura chirurgica. Nel blocco operatorio è anche presente una TC ad utilizzo intra e postoperatorio. Il centro sterile è dotato di 2 autoclavi e di sistemi di pulizia automatica degli strumenti chirurgici e del loro magazzinaggio. La recovery room, dotata di 4 letti attrezzati accoglie tutti i pazienti provenienti delle 4 Sale Operatorie. Le sale operatorie sono in funzione nei giorni feriali dalle 8.00 alle 18.00 e 24 ore su 24 per urgenze neurochirurgiche interne. Nel 2003 sono stati eseguiti 2582 interventi in anestesia generale con intubazione, in anestesia generale per via venosa, in awake anaesthesia e in anestesia locoregionale e locale.

178 UNITÀ OPERATIVA NEUROCHIRURGIA I

DIVISION OF NEUROSURGERY I

DIRETTORE:SERGIO GIOMBINI Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università di Bologna, ha conseguito la specializzazione in Neurochirurgia a Padova e in Neurologia a Pavia. Ha iniziato la carriera neurochirurgica a Verona e dal dicembre 1970 è assistente neurochirurgo dell’Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” di Milano, aiuto neurochirurgo dal 1980 e dal 1995 Direttore della Unità Operativa Complessa Neurochirurgia 1°. Si è dedicato alla tecnica microchirurgica applicata alla neurochirurgia, in patologie di elezione quali: lesioni tumorali benigne dell’encefalo e del midollo spinale, in particolare della base cranica anteriore e della fossa cranica posteriore: tumori gliali cerebrali e intramidollari spinali; tumori della regione ipotalamo-ipofisaria e della regione pineale; malattie vascolari malformative e acquisite sia dell’encefalo e del midollo spinale; patologia degenerativa della colonna; neurochirurgia pediatrica. La casistica operatoria personale comprende circa 3000 interventi di elezione in tutti questi ambiti. Nel corso degli anni ha frequentato Centri neurochirurgici di rinomanza internazionale: Monaco di Baviera, Liegi, Zurigo, Tolosa, Bombay, Rochester, Lubiana, Pittsburgh, Gainesville. E’ autore o co-autore di circa 80 pubblicazioni a stampa, pubblicate su riviste e libri, come articoli originali o interi capitoli, sia in lingua italiana che in inglese. E’ Docente a contratto presso la Scuola di Specializzazione in Neurochirurgia dell’Università di Milano; è uno dei “Principal Investigators” dello Studio Internazionale sugli Aneurismi Non Rotti (ISUIA); è “Past President” della Società Italiana del Basicranio. Socio della Società Italiana di Neurochirurgia e della Società Italiana del Basicranio. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria Dipartimento di Neurochirurgia: Alessandra Guasti, Sabrina Sighinolfi ,Cristina Trapani, tel. 02 2394 411 2, fax 02 70635017, [email protected] • Reparto di Degenza: tel. 02 2394 418 9 • Day-Hospital: tel. 02 2394 536 • Caposala: Antonella Paroletti, tel. 02 2394 515

OFFERTA ASSISTENZIALE L’Unità Operativa offre un’attività ambulatoriale prenotabile ai seguenti numeri • Attività Ambulatoriale SSN: CUP: tel. 02 70631911 • Attività Libero Professionale Ambulatoriale: tel. 02 70632303 La U.O. ha la disponibilità giornaliera di 1 Sala Operatoria del Blocco Operatorio e di una seconda Sala una o due volte la settimana

179 STAFF Dirigenti Medici • Sandro Lodrini Infermieri professionali: Ota neurochirurghi [email protected] Antonella Paroletti Anna Maria Saia, • Stefano Brock • Marco Saini (Caposala), Antonio Di Immacolata Pedico, [email protected] [email protected] Lorenzo, Guido Farolfi, Giovanni Tartaglia, • Alberto Cusin • Carlo Todaro Fisium Khasay, Angelo Angelo Adragna [email protected] [email protected] Simeone,Tania Magliano, Doriana Piciocco, Daniela Aus. sp. Palombo, Elisabetta Pinna Anna Demitri

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES Ricovero e cura di vasta patologia neurochirurgia, sia • hospitalization and treatment of elective neurosurgical encefalica che midollare, tutta d’elezione, essendo esclusa pathology, both encephalic and medullary. The istituzionalmente quella traumatica. traumatic one is institutionally excluded. L’attività operatoria comprende interventi per: • Surgical activity includes operations for: • malattie tumorali, vascolari e malformative - tumorous and vascular diseases and malformations of dell’encefalo e del midollo, encephalon and marrow • malattie degenerative della colonna e, in piccola parte, - column degenerative diseases and, in part, peripheral patologie del sistema nervoso periferico: per quanto nervous system pathologies: when possible these possibile alcune di queste patologie sono trattate in pathologies are treated in day-hospital regime di DH. • Internal and external collaborations in: Sono in atto collaborazioni interne ed esterne all’Istituto - ischemic and hemorrhagic cerebrovascular diseases in tema di: - neuro-endocrinology • malattie cerebro-vascolari ischemiche ed emorragiche - complementary therapies in benign and malignant • neuro-endocrinologia encephalic neoplasia •terapie complementari nelle neoplasie maligne e - intraoperative neurophysiologic monitoring benigne encefaliche - non-invasive study of cerebral hemodynamics • monitoraggi neurofisiologici intraoperatori • studio non invasivo dell’emodinamica cerebrale

L’attività di ricerca è indirizzata alla validazione clinica delle nuove tecniche diagnostiche e chirurgiche.

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY Attività di ricerca • Clinical-genetic study of malignant meningeal tumors. I programmi di ricerca corrente e i relativi progressi nel • Posterior cranial fossa ependymoma: the study consists corso dell’anno possono essere sintetizzati come segue: in the clinical-radiologic follow-up and in the • Studio genetico-clinico sui tumori meningei maligni. histological and immuno-histochemical revaluation • Ependimomi della fossa cranica posteriore: lo studio (adhesion molecules, replication index). consiste nel followup clinico-radiologico e rivalutazione • Petro-clivus meningioma: clinical, histological, istologica e immuno-istochimica (molecole di adesione, radiological and radiosurgical study. indice di replicazione). • Cranial hemangiopericytoma: immuno-histochemical, • Meningiomi petro-clivali: Lo studio è stato di tipo radiological and clinical study, in function of long-term clinico, istologico e radiologico e Radiochirurgico. prognosis and influence of direct and complementary • Emangiopericitomi cranici: studio clinico, radiologico treatment. e immunoistochimico, soprattutto in funzione della • Non-ruptured cerebral aneurysm: the international prognosi a lungo termine e l’influenza su di essa di ISUIA study, started some years ago, continues with trattamenti diretti e complementari. further data on patients involved in the prospective • Aneurismi cerebrali non rotti: lo studio internazionale study. ISUIA, iniziato alcuni anni fa, è proseguito con • Hearing preservation in 8° neurinoma surgery. ulteriori dati sui pazienti arruolati nello studio • Basicranial chordoma: the study is concluded. prospettico. • Large and giant cerebral aneurysms: the study is • Preservazione dell’udito nella chirurgia dei neurinomi concluded. dell’8° n.c.. • Trans-Cranial Doppler in arterial occlusions derived • Cordomi del basicranio: lo studio clinico- from basal neoplasia. anatomopatologico retrospettivo è stato concluso. • Aneurismi cerebrali “large e giant”: lo studio sulla casistica di Istituto, chirurgica ed endovascolare, è stato completato.

180 • Doppler Trans-Cranico nelle occlusioni arteriose da neoplasie basali: questo articolo originale è stato inviato per pubblicazione. Nel corso del 2003, sono stati portati 15 contributi a Congressi nazionali ed internazionali, sotto forma di relazioni, comunicazioni, presentazioni con Poster e moderazioni.

Nell’ambito di tutte queste attività cliniche e di ricerca, i Dirigenti Medici dell’U.O. hanno le seguenti aree di particolare interesse: • Dott. Stefano Brock: monitoraggi neurofisiologici, chirurgia della colonna • Dott. Alberto Cusin: chirurgia della colonna • Dott: Sandro Lodrini: chirurgia endocrinologica e neuro-endoscopia • Dott. Marco Saini: chirurgia del basicranio • Dott. Carlo Todaro: studio non invasivo dell’emodinamica cerebrale e chirurgia neuro-vascolare.

Attività clinica L’attività clinica è stata, anche nell’attuale biennio, preponderante, a conferma di una tendenza “storica” in questo senso, anche se altre attività, come quelle di ricerca e didattica, sono sempre negli obiettivi di Unità Operativa. Poiché un’alta percentuale di pazienti è di provenienza extraregionale, si cerca di ridurre al minimo il disagio di un ricovero lontano dal proprio domicilio, con tempi di degenza abbreviati. I casi più interessanti e complessi vengono discussi, durante o alla fine del loro iter diagnostico, nel corso di riunioni settimanali in Neuroradiologia, che costituiscono un importante momento di collaborazione e confronto interdisciplinare, essendovi coinvolte molteplici componenti cliniche di Istituto: Neurologi, Neuroradiologi, Neurofisiologi, Neuropatologi, Neuroanestesisti e, naturalmente, Neurochirurghi. Si è notato un miglioramento delle prestazioni verso i Pazienti sia nell’attività ambulatoriale (più di 1700 visite nel 2002) che in quella di ricovero (650 pazienti ricoverati nel 2002 e 750 nel 2003), con la più bassa degenza media mai registrata (5.6 giorni nei casi “entro soglia”) a fronte di un peso medio superiore a 2, con ricavi che hanno superato, nel 2002, quelli del 2001 di ben il 16% e sono rimasti stabili nel 2003. Gli interventi di elezione nel 2002 sono stati complessivamente 687, compresi quelli in “Day Surgery”, e 379 nei primi 6 mesi del 2003, con un aumento sensibile rispetto agli anni precedenti. Questo dato, unitamente all’abbassamento della degenza media già menzionato, riflette anche un ulteriore miglioramento qualitativo dei risultati, per la riduzione o per lo meno il netto contenimento dei casi con complicazioni che richiedono quindi una degenza protratta. Per quanto concerne la tipologia dell’ attività chirurgica vi è evidente una preponderanza di craniotomie per lesioni tumorali benigne (epidemiologicamente più rare) oppure malformative vascolari, con particolare riguardo a sedi complesse come basicranio e midollo spinale. Si soddisfa la richiesta di prestazioni per patologie degenerative spinali, spesso per recidive di malattia trattata altrove: in questo ambito si stanno applicando nuove tecniche di stabilizzazione dinamica.

Sono stati eseguiti oltre 600 interventi di elezione, che spesso richiedono una degenza postoperatoria in Terapia Intensiva per la particolare complessità e impegno di tempo e risorse umane e strumentali.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI Sono in corso collaborazioni con: • Mayo Clinic di Rochester, MN, USA, per lo studio prospettico sulla storia naturale e sui risultati del trattamento negli aneurismi non sanguinanti; • altri Centri Neurochirurgici italiani sui risultati a breve e lunga distanza del trattamento chirurgico o endovascolare degli aneurismi senza e.s.a.; • Istituto Europeo di Cardiologia per la diagnosi e il trattamento delle vasculopatie cerebrali ischemiche e nello screening pre-operatorio dei pazienti candidati all’intervento di by-pass aorto-coronarico; • Endocrinologia dell’Ospedale Niguarda per il trattamento pre- e post-operatorio della patologia ipotalamo-ipofisaria;

181 • Institut Gustave- Roussy e il Centre de Protonthérapie di Parigi per il trattamento complementare post-operatorio dei cordomi del basicranio;

ATTIVITÀ DIDATTICA • Dr. Sergio Giombini - Docente a contratto presso la Scuola di Specialità in Neurochirurgia dell’Università di Milano. • Dr. Carlo Todaro - Tutor nel Corso SINSEC sul Vasospasmo Cerebrale durante il Congresso Nazionale della SINch a San Giovanni Rotondo.

ORGANIZZAZIONE EVENTI Corso di Aggiornamento “Il Paziente Neurochirurgico. Diagnosi, trattamento, assistenza”.

PUBBLICAZIONI 2003 • I.S.U.I.A. Investigators (including S Giombini). Unruptured Intracranial Aneurysms: Natural History, Clinical Outcome, and Risk of Surgical and Endovascular Treatment. Lancet 362: 103-110, 2003 • S Lodrini, S Giombini, E Maccagnano Idiophatic, Intrinsic Haematoma of the Third Cranial Nerve. Acta Neurochirurgica 2003 145:1117-1120. • S Brock, S Giombini, E Ciceri Development and Rupture of a de novo Basilar Artery Aneurysm after Surgical Removal of a Cerebellar Arteriovenous Malformation Acta Neuchirur (Wien) 145:1117-1120. 2003 • S Giombini, CA Todaro, M Saini et al Chordoma of the base of the skull Skull Base 13 supp. 2:35, 2003 • R Cozzi, S Lodrini, G Lasio, R Attanasio Estroprogestinic pill normalizes IGF-1 levels in acromegalic women. J Endocrin Inv 26:347-352, 2003 • R Cozzi et al (including S Lodrini) Four years treatment with octreotide long lasting repeatable in 110 acromegalic patients: predictive value of short term results? JCEM 88:3090-3098, 2003.

182 UNITÀ OPERATIVA NEUROCHIRURGIA II

DIVISION OF NEUROSURGERY II

DIRETTORE:CARLO LAZZARO SOLERO Laureato in Medicina e Chirurgia all' Università degli studi di Padova nel 1969. Ha conseguito la specializzazione in Neurochirurgia presso l'Università degli studi di Padova nel 1973 e in Neurologia presso l'Università degli studi di Pavia nel 1974. Nel 1970 è stato assunto come assistente neurochirurgo all'Istituto Neurologico "C. Besta", dove diviene Aiuto nel 1980 e Primario della II Divisione di Neurochirurgia nel 1995. Ha presentato circa 150 comunicazioni a congressi Nazionali e Internazionali. Ha frequentato centri neurochirurgici all'estero (Europa e USA) per apprendere nuove tecniche neurochirurgiche. E' autore o coautore di 120 lavori scientifici. E' consulente neurochirurgo dell'Istituto Ortopedico G. Pini dal 1977, dell'Istituto Nazionale Tumori dal 1981 e dell'Istituto Oncologico Europeo dal 1966. Dopo un periodo di apprendistato microchirurgico in laboratorio, dal 1971 ha eseguito come primo operatore più di 5000 interventi. Ha eseguito inoltre molti interventi presso l'Istituto Nazionale Tumori, l'Istituto G. Pini e l'Istituto Oncologico Europeo sviluppando tecniche ed approcci innovativi a patologie di "confine" in equipe multispecialistica. Socio della Società Italiana di Neurochirurgia e della Società Italiana del Basicranio. tel. 02 2394 411 2 [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria Dipartimento di Neurochirurgia: Alessandra Guasti, Sabrina Sighinolfi, Cristina Trapani, tel. 02 2394 411 2, fax 02 70635017, [email protected] • Capo Sala: Salvatore Castorina tel. 02 2394 434 2

OFFERTA ASSISTENZIALE L’Unità Operativa offre un’attività ambulatoriale prenotabile ai seguenti numeri: • Attività Ambulatoriale SSN: CUP: tel. 02 70631911 • Attività Libero Professionale Ambulatoriale: tel. 02 70632303

La U.O. di Neurochirurgia II è dotata di reparto di degenza con 16 letti. Ha a disposizione una sala operatoria giornaliera e ulteriori una o due sale operatorie la settimana.

183 STAFF Dirigenti Medici, Specializzandi in Infermieri Professionali Ausiliari: neurochirurghi Neurochirurgia Rita Allegra, Elena Blasi, Giuseppina Di Gioia, • Francesco Di Meco • Cecilia Casali (Università Lina Cordani, Enrica Del Rosalia Napolitano, [email protected] di Sassari) Barba, Assunta Di Laora, Jolanda Lorenzetti, • Giovanni Lasio [email protected] Maria Donatiello, Patrizia Monica Trombacca [email protected] • Carmela Mendola Lattuada, Emanuela • Laura Valentini (Università di Milano) Pasquariello, Angela [email protected] mendola@istituto- Pirozzi, Gianni Ranieri, • Sergio Visintini besta.it Giovanni Scordi [email protected]

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • trattamento chirurgico di neoplasie in sedi “ad alto • surgery of neoplasia in high-risk zones rischio”. • treatment of the anterior basicranial malignant • trattamento della patologia tumorale maligna del tumorous pathology basicranio anteriore. • treatment of the central nervous system gliomas • trattamento dei gliomi del sistema nervoso centrale. • endoscopic surgery in the treatment of hypophysis • chirurgia endoscopica nel trattamento dei tumori tumors, hydrocephalus and endoventricular lesions ipofisari, dell’idrocefalo e delle lesioni endoventricolari. • surgical treatment of paediatric neoblastic and • trattamento chirurgico della patologia pediatrica malformative pathology, both cranial and spinal neoplastica e malformativa, sia cranica e spinale. • surgical treatment of column degenerative diseases • trattamento chirurgico delle malattie degenerative della colonna.

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY Nell’ambito della U.O. vengono trattate tutte le • surgery of neoplasia in high-risk zones patologie craniche e spinali di competenza - posterior cranial fossa neurochirurgica. Una particolare competenza e ’stata - suprasellar and parasellar tumors acquisita nel trattamento chirurgico di neoplasie in sedi - endoventricular tumors “ad alto rischio” (fossa cranica posteriore, tumori sopra e - craniospinal tumors parasellari, tumori endoventricolari, tumori craniospinali - brain axis tumors e tumori del tronco cerebrale). In equipe • anterior basicranial malignant tumorous pathology multidisciplinare con i chirurghi della U.O.di Oncologia della Testa e del Collo dell’Istituto Tumori, attraverso una collaborazione ormai decennale, si è accumulata una esperienza chirurgica unica nell’ambito della patologia tumorale maligna del basicranio anteriore, collezionando una casistica operatoria riconosciuta in ambito scientifico come la più vasta in campo mondiale. Altre aree di eccellenza chirurgica sono rappresentate dal trattamento dei gliomi del sistema nervoso centrale, partecipando a numerosi trial clinici nazionali ed internazionali con traslazione alla clinica degli studi sperimentali clinici. Dalle tecniche di chirurgia endoscopica nel trattamento dei tumori ipofisari, dell’idrocefalo e delle lesioni endoventricolari; dal trattamento chirurgico della patologia pediatrica neoplastica e malformativa, sia cranica (craniosinostosi) che spinale (disrafismi occulti con monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio); dal trattamento chirurgico delle malattie degenerative della colonna con utilizzo di differenti mezzi di stabilizzazione e sintesi e della patologia oncologica spinale con tecniche di sostituzione dei corpi vertebrali e di stabilizzazione. L’attivita’ clinica del 2003 e’ stata la seguente: • Interventi chirurgici: 852 • Prestazioni ambulatoriali: 2260

184 Nell’ambito dell’attività clinico-scientifica della U.O. sono state identificate aree di specifico interesse e di competenza: •Dott. Francesco Di Meco: Neurooncologia Sperimentale e sviluppo di sistemi di somministrazione intratumorale di chemioterapici, chirurgia dei tumori endocranici. •Dott. Giovanni Lasio: trattamento della patologia della regione sellare e parasellare con particolare riguardo alla tecnica neuroendoscopica. •Dott. Laura Valentini: Neurochirurgia Pediatrica Malformativa. •Dott. Sergio Visintini: Neurochirurgia Spinale degenerativa e oncologica.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • in collaborazione con la Divisione di Chirurgia Oncologica della Testa e del Collo dell ’Istituto Nazionale dei Tumori (Dott.Giulio Cantù), è in atto uno studio clinico prospettico basato su chemioterapia preoperatoria delle neoplasia maligne del basicranio anteriore; è in corso inoltre una rivalutazione critica dei risultati a distanza su di un’ampia casistica di pazienti operati per tumore maligno del basicranio; • in collaborazione con la Divisione di Endocrinologia dell’Ospedale di Niguarda e con la Divisione di Otorinolaringoiatria dell’Ospedale S.Paolo di Milano (Prof. Giovanni Felisati) e’ in corso uno studio volto a verificare la validità della tecnica endoscopica nella patologia sellare; • in collaborazione con sia con l’Istituto Ortopedico G.Pini di Milano e con la Divisione di Ortopedia dell’Ospedale di Cremona (Dott. Sandro Luzzati) e’ in corso uno studio di valutazione dei risultati clinici e biomeccanici dei mezzi di sintesi utilizzati nella patologia degenerativa del rachide in pazienti operati di asportazione e sostituzione di corpi vertebrali; • in collaborazione con l’Istituto M.Negri di Milano, la Facolta’ di Farmacologia dell’Universita’ degli Studi di Milano ed altri Centri Neurochirurgici italiani è in corso uno studio prospettico multicentrico coordinato dalla Divisione sui fattori di rischio delle infezioni in Neurochirurgia. • in collaborazione con alcuni Centri di Ginecologia e Neonatologia della Lombardia e con l’Istituto Mario Negri è in corso un progetto di studio sui fattori di rischio, prognosi e trattamento delle malformazioni del sistema nervoso centrale riscontrate in utero e diagnosticate mediante RM fetale. • in collaborazione con il Dipartimento di Neurological Surgery della Università Johns Hopkins di Baltimore (USA) sono in corso progetti di realizzazione e valutazione preclinica di una serie di polimeri veicolanti agenti antitumorali quali chemioterapici (in particolare: mitoxantrone, camptotechina e analoghi, adriamicina, carboplatino, taxolo e derivati) e inibitori dell’angiogenesi (endostatina e derivati);

ATTIVITÀ DIDATTICA Dott. Francesco Di Meco Faculty (Membro del personale docente) presso il Dipartimento di Neurological Surgery della Università Johns Hopkins di Baltimore (USA).

PUBBLICAZIONI 2003 • K.W.Li, E.Ciceri, G.Lasio, C.L.Solero, F.DiMeco. Shunt Migration into the Sphenoid Sinus: Case Report. Neurosurg 53: 441-443, 2003 • L.D.Rhines, P.Sampath, F.DiMeco, C. Lawson, B.M. Tyler, A. Olivi, D. Pardoll, J. Hanes, and H. Brem. Local immunotherapy with interleukin-2 delivered via biodegradable polymer microspheres combined with interstitial chemotherapy: a novel treatment for experimental malignant glioma. Neurosurg 52 (4):872-880, 2003 • Licitra L, Locati LD, Cavina R, Garassino I, Mattavelli F, Pizzi N, Quattrone P, Valagussa P, Gianni L, Bonadonna G, Solero CL, Cantu G. Primary chemotherapy followed by anterior craniofacial resection and radiotherapy for paranasal cancer. Ann Oncol. 2003 Mar;14(3):367-72. • Cozzi R, Attanasio R, Montini M, Pagani G, Lasio G, Lodrini S, Barausse M, Albizzi M, Dallabonzana D, Pedroncelli AM. Four-year treatment with octreotide-long- acting repeatable in 110 acromegalic patients: predictive value of short-term results? J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jul;88(7):3090-8.

185 • Cozzi R, Barausse M, Lodrini S, Lasio G, Attanasio R. Estroprogestinic pill normalizes IGF-I levels in acromegalic women. J Endocrinol Invest. 2003 Apr;26(4):347-52. • FG.Legnani, G.Pradilla, P.Wang, H.Brem, A.Olivi, F.DiMeco. Local delivery of antineoplastic agents using biodegradable polymers for the treatment of malignant brain tumors. Exp Rev Neurother, 3:533-546, 2003 • C.Marras, C.Mendola, F.Legnani, F.DiMeco. Immunotherapy and Biological Modifiers for the Treatment of Malignant Brain Tumors. Curr Op Oncol 15(3):204- 8, 2003 Capitoli di libro • Alessandro Olivi, Lawrence Rhines, F.DiMeco. Brain tumors during pregnancy, in H. Richard Winn (ed), Youman's Neurological Surgery, 5th edition. WB Saunders, Philadelphia, PA: 867-876, 2003. • F. DiMeco, Henry Brem, John D. Weingart, Alessandro Olivi. Gliadel: a new method for the treatment of brain tumors. In: Drug Delivery Systems in Cancer Therapy. D.M.Brown ed., Humana Press Inc, Totowa, NJ: 215-227, 2003

186 UNITÀ OPERATIVA NEUROCHIRURGIA III

DIVISION OF NEUROSURGERY III

DIRETTORE: GIOVANNI BROGGI Laureato in Medicina e Chirurgia nel 1965 all’ Università di Milano. Assistente in Fisiologia Umana all’Università degli Studi di Milano (1966-1967). International Fellowship NIH presso Albert EINSTEIN College of Medicine, NY, NY (1968-1969). Specialità in Neurologia nel 1970 presso l’Università di Parma. Libera docenza in Fisiologia Umana nel 1971. Assistente neurologo all’Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta" nel 1972. International Fellowship (1973) Universitat Klinik Zurigo, Dipartimento di Neurochirurgia Assistente Neurochirurgo dal 1973 al 1985 presso l’Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta". Specialità in Neurochirurgia (1980) presso l’Università di Milano. Responsabile del Serv. di Neurochirurgia Funzionale (1986-1990) presso Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta”, Primario Neurochirurgo dal 1990 ad oggi e Direttore del Dipartimento di Neurochirurgia dal 1999 ad oggi presso lo stesso Istituto. Nel corso della sua carriera si è occupato dello sviluppo della neurochirurgia stereotassica e funzionale, della neuroalgologia, della terapia della malattia di Parkinson e delle distonie focali e sistemiche, della chirurgia delle epilessie, delle malformazioni vascolari e della chirurgia dei tumori endocranici e spinali con neuronavigazione assistita da immagini. Professore a contratto in Neurochirurgia Funzionale stereotassica Univ. di Ferrara dal 1986 al 1996. Professore a contratto in Neurochirurgia Università di Milano, 1997 ad oggi. Membro di numerose Società Scientifiche nazionali ed internazionali. Attualmente Presidente della SINCH (Società Italiana di Neurochirurgia) e Vice Presidente ESSFN (European Society Stereotactic and Functional Neurosurgery). Autore e coautore di 254 pubblicazioni su riviste internazionali. Editore di 10 libri. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria Dipartimento di Neurochirurgia: Alessandra Guasti, Sabrina Sighinolfi ,Cristina Trapani, tel. 02 2394 411 2, fax 02 70635017, [email protected] • Capo Sala: Ignazio Campanella, tel. 02 2394 295

OFFERTA ASSISTENZIALE L’Unità Operativa offre un’attività ambulatoriale prenotabile ai seguenti numeri: • Attività Ambulatoriale SSN: CUP: tel. 02 70631911 • Attività Libero Professionale Ambulatoriale: tel. 02 70632303 La Divisione di Neurochirurgia III è dotata di reparto di degenza con 18 letti. Ha a disposizione una sala operatoria giornaliera e ulteriori 1 o 2 sale operatorie la settimana.

STRUTTURA ORGANIZZATIVA SEMPLICE Neurochirurgia Funzionale Responsabile: Angelo Franzini, [email protected]

187 STAFF Dirigenti Medici, Borsisti: Infermieri Professionali: Operatori, Tecnici Neurochirurghi: Martin Lorenzetti Carbone Carmen, Ausiliari: • Angelo Franzini (Università di Bratislava, Caiafa M.Luigia, Spada Tiziana afranzini@istituto- Slovacchia) Casula M.Grazia, Candidi Francesca besta.it Luciano Gallosi Cinnirella M.Grazia, Polisano Giuseppina • Ivano Dones (Università di Buenos Costa Christian, Francioso Emilia [email protected] Aires, Argentina) Di Cosimo Giovanna, Pirone Angela. • Paolo Ferroli Donino Anna, [email protected] Specializzandi in Massai Deborah, • Carlo Marras Neurochirurgia: Della Corte Vincenzo. [email protected] Vittoria Nazzi • Marco Sinisi (Università di Milano) [email protected] Giovanni Tringali (Università di Catania)

ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • neurochirurgia oncologica • oncological neurosurgery • trattamento chirurgico della spasticità diffusa e • surgical treatment of segmental and diffuse spasticity segmentaria • surgical therapy of traumatic, tumorous and canalicular • terapia chirurgica delle lesioni traumatiche, tumorali e lesions of the peripheral nervous system canalicolari del sistema nervoso periferico • surgery of epilepsies • chirurgia delle epilessie • endoventricular and basicranial surgery, included • chirurgia endoventricolare e del basicranio, incluso endoscopy endoscopia • treatment of drug-resistant Cluster Headache • trattamento della Cluster Headache farmacoresistente • stereotactic surgery and deep cerebral stimulation for chirurgia stereotassica e stimolazione cerebrale the treatment of movement disorders and chronic profonda per il trattamento dei disturbi del movimento algetic syndromes e di sindromi dolorose croniche • vertebral column endoscopic surgery • chirurgia endoscopica della colonna vertebrale • surgery of non-oncological chronic algetic syndromes • chirurgia delle sindromi dolorose croniche non oncologiche

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA CLINICAL AND RESEARCH ACTIVITIES-SUMMARY Attività clinica • The division is a national point of reference for L’Unità Operativa complessa di Neurochirurgia III ha stereotactic surgery and for deep cerebral stimulation sviluppato secondo modalità multidisciplinari l’utilizzo for the treatment of movement disorders and chronic di sistemi di imaging nella diagnosi preoperatoria delle algetic syndromes. The constant professional training patologie di interesse oncologico (RM spettroscopica) of the staff and a high quality diagnostic and integrandola con i sistemi di neuronavigazione therapeutic assistance are part of the principal goals of intraoperatoria che utilizzano la fusione di immagini TC the division. e RM morfologiche e funzionali (fRM). Questi stessi • Clinical and laboratory research in: sistemi di fusione di immagini permettono la - neuro-oncology localizzazione anatomica di target utilizzati nel - vascular pathology trattamento di stimolazione cerebrale profonda nella - functional neurosurgery chirurgia delle malattie con disturbi del movimento, - development of diagnostic and intraoperative imaging nelle sindromi dolorose croniche non oncologiche e nella techniques modulazione di sindromi con disturbi psichiatrici resistenti ai trattamenti convenzionali. L’U.O. III ha sviluppato competenza nel campo del trattamento chirurgico della spasticità diffusa e segmentaria e nella terapia chirurgica delle lesioni traumatiche, tumorali e canalicolari del sistema nervoso periferico, attuando un programma clinico chirurgico dedicato. Ha inoltre continuato il programma di chirurgia delle epilessie con interventi di lesionectomia nella sindrome da sclerosi temporale mesiale e nelle malformazioni corticali, interventi di stimolazione del nervo vago per epilessie multifocali e di emisferotomia funzionale.

188 La recente apertura di una struttura dedicata alla videoEEG ha stimolata la preparazione tecnica per introduzione di elettrodi corticali di superficie. Nel campo della chirurgia endoventricolare e del basicranio sono state sviluppate moderne tecniche di endoscopia associata alla neuronavigazione cerebrale; tali tecniche sono state utilizzate nel trattamento delle alterazioni della circolazione liquorale, nelle biopsie frameless e nell’asportazione di lesioni espansive del basicarnio anteriore comprendenti la chirurgia della regione ipotalamo ipofisaria. Questo tipo di sviluppo ha permesso, all’interno dell’Unità Operativa, di ampliare le indicazioni al trattamento chirurgico e migliorare i risultati postoperatori nel campo della Neuro-Oncologia delle patologie vascolari e della Neuroalgologia. Particolare attenzione è stata rivolta verso i tumori gliali per il trattamento dei quali sono in corso numerosi trial clinici con partecipazione nazionale e internazionale. Dopo l’esecuzione del primo intervento mondiale di neuromodulazione per il trattamento della Cluster Headache farmacoresistente si è sviluppata una collaborazione con la Divisione di Neurologia III per la stesura di un protocollo pre intra e postoperatorio per il trattamento delle cefalee e di dolori del capo. E’ stato organizzato il primo Workshop Mondiale a Milano il 31 gennaio u.s. su questo argomento. L’NCH III rappresenta inoltre un riferimento nazionale nel campo della chirurgia stereotassica e nella stimolazione cerebrale profonda per il trattamento dei disturbi del movimento e di sindromi dolorose croniche.Uno degli obiettivi principali rimane comunque quello di garantire il continuo aggiornamento professionale del personale infermieristico e di migliorare l’assistenza del paziente sia nella fase diagnostica che terapeutica. Il gruppo di lavoro ha inoltre diversificato nel suo interno competenze specifiche che hanno permesso di ottenere eccellenti risultati in neurochirurgia oncologica, vascolare, funzionale, del rachide vertebrale, del sistema nervoso periferico e della neuroendoscopia. L’attività clinica nel 2003 è stata la seguente: • Interventi chirurgici: 995 • Prestazioni ambulatoriali: 1687

Attività di ricerca La ricerca clinica e di laboratorio si sviluppa in: neurooncologia, patologie vascolari, neurochirurgia funzionale e sviluppo di tecniche di imaging diagnostico e intraoperatorio. Nel campo della neuro-oncologia sono in corso differenti trial clinici con altre U.O. dell’Istituto (Neurologia II, Neurochirurgia II e Radioterapia) che prevedono la somministrazione intratumorale (enhanced delivery) con pompe computerizzate interne e esterne di chemioterapici (Mitoxantrone, Doxorubicina), di altre molecole attive verso le cellule tumorali (tossina difterica modificata: TransMid) e di radioisotopi all’interno della lesione nei pazienti con lesioni gliali de novo o recidive( con la U.O. di Medicina Nucleare dell’Istituto Europeo di Oncologia) E’ in corso uno studio sui recettori (CB1-CB2) che potrebbero fornire una migliore conoscenza della biologia dei tumori cerebrali e aprire nuove prospettive terapeutiche. Attraverso una stretta collaborazione tra neurochirurghi, neurorianimatori, neuroradiologi, neuropatologi e fisici medici, è stato possibile sviluppare una tecnica di neuroimaging intraoperatorio in grado di utilizzare immagini morfologiche e funzionali nel trattamento di patologie cerebrali localizzate in aree eloquenti e correlarle con i risultati di mapping corticale in awake anaesthesia. E’ stato impostato ed attuato uno studio che permette di utilizzare i sistemi di neuroimaging per la chirurgia stereotassica e le biopsie di lesioni tumorali e degenerative frameless con la prospettiva di utilizzarlo per l’impianto di elettrodi cerebrali profondi. Nel campo delle patologie vascolari sono in corso degli studi orientati verso la determinazione dei fattori angiogenici (VEGF e FGF) nella storia naturale degli aneurismi endocranici e nella ricerca dei fattori predittivi al vasospasmo dopo emorragia subaracnoidea. Nel campo della neurochirurgia funzionale è stata messa a punto una tecnica di stimolazione cerebrale nel trattamento della cluster headache ed è in corso uno studio di microregistrazione della attività neuronale dell’ipotalamo posteriore per ottenere utili informazioni per una determinazione delle basi neurofisiologiche di tale patologia. È inoltre continuata l’esperienza di stimolazione del Gpi per il trattamento delle

189 distonie primarie e sintomatiche. La neurochirurgia funzionale si è sviluppata anche verso nuovi target per neurostimolazione profonda per patologia dolorosa neurogenica, in particolare in casi di nevralgia trigeminale farmacoresistente in malattie degenerative del sistema nervoso centrale. E’ continuata l’esperienza di stimolazione corticale per dolore cronico benigno e per malattie con disordini del movimento. La D.ssa Nazzi è stata comandata per 4 mesi presso il Servizio di Neurochirurgia dell’Università di Lione per apprendere le metodiche di trattamento chirurgico della spasticità degli arti inferiori e superiori trasferendo le sue conoscenze all’interno dell’attività del Dipartimento.

Collaborano con il Prof. Giovanni Broggi i seguenti medici esperti in: Dott. Angelo Franzini: chirurgia stereotassica (oncologica, neuroalgologica e dei movimenti anormali), chirurgia vertebrale per via endoscopica, chirurgia dei tumori cerebrali e spinali. Dott. Ivano Dones: trattamento della spasticità e del dolore, nella chirurgia spinale e neuronavigazione. Dott. Paolo Ferroli: neuronavigazione, chirurgia del basicranio e dei tumori cerebrali e spinali, chirurgia della regione sellare endoscopica, chirurgia del dolore, chirurgia della colonna vertebrale e chirurgia vascolare. Dott. Carlo Marras: chirurgia stereotassica (oncologica e dei movimenti anormali), chirurgia dell’epilessia, dei tumori cerebrali e neuronavigazione. Dott. Marco Sinisi: chirurgia del sistema nervoso periferico, chirurgia del rachide.

COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI • Progetto Cyberknife Standford University – prof. AJ Adler University of Southern California – prof. MJ Apuzzo University of Georgettown – Washington DC – prof. J Henderson • Studio Multicentrico Europeo sul trattamento Deep Brain Stimulation per la Cluster Headache. Università di Lille, Università di Toulose, Università di Bordeaux, Università di Reines, Università di Lione, Università di Munich Germany, Università di Louvein Belgio • ISUIA (International Study Unruptured Intracranial Aneurysm) per lo studio prospettico sulla storia naturale e sui risultati del trattamento negli aneurismi non sanguinanti Mayo Clinic di Rochester, MN, USA, • Studio Multicentrico Nazionale sull’Idrocefalo Normoteso, Gruppo di Studio Società Italiana di Neurochirurgia. • Studio con altri Centri Neurochirurgici Italiani (in collaborazione con Sinch) sui risultati a breve e lunga distanza del trattamento chirurgico o endovascolare degli aneurismi non rotti.

ATTIVITÀ DIDATTICA La Neurochirurgia III è parte attiva del programma di training chirurgico della Scuola di Specializzazione in Neurochirurgia dell’Università degli Studi Statale di Milano e svolge attività tutoriale di neurochirurghi in formazione provenienti da altre Università.

• Prof. Giovanni Broggi, Professore a contratto in Neurochirurgia, Università di Milano. • Dr. Angelo Franzini, Professore a contratto in Neurochirurgia, Università di Milano.

PUBBLICAZIONI 2003 • ISUIA Investigators (including C.Marras). Unruptured Intracranial Aneuryms: Natural History, Clinical Outcome,and Risk of Surgical Endovascular. Treatment Lancet 2003; 362: 103-110 • Leone M, Franzini A, Broggi G, Bussone G. Hypothalamic deep brain stimulation for intractable chronic cluster headache: a 3-year follow-up. Neurol Sci. 2003 May; 24

190 Suppl 2: S143-5 • Marras C, Mendola C, Legnani FG, Di Meco F. Immunotherapy and biological modifiers for the treatment of malignant brain tumors. Curr Opin Oncol. 2003 May;15(3):204-8. Review. • Gelati M, Corsini E, Frigerio S, B Pollo, G Broggi, D Croci, A Silvani, A Boiardi and Salmaggi A. Effect of thalidomide on parameters involved in angiogenesis: an in vitro study. J Neuroncol 2003; 64: 193-201, 2003. • Salmaggi A, Eoli M, Frigerio S, Silvani A, Gelati M, Corsini E, Broggi G, Boiardi A. Intracavitary VEGF, bFGF, IL-8, IL-12 levels in primary and recurrent malignant glioma. J Neuroncol. 2003 May; 62(3): 297-303 • Apuzzo M, Broggi G Amedeo Modigliani and Paul Guillame: the “arteste maudit” and the “novo pilota”. Neurosurgery. 2003 May; 52(5): 1236-9. • Broggi G, Franzini A, Marras C, Romito L, Albanese A.Surgery of Parkinson's disease: inclusion criteria and follow-up. Neurol Sci. 2003 May;24 Suppl 1:S38-40. • Franzini A, Ferroli P, Leone M, Broggi G Stimulation of the posterior hypothalamus for treatment of chronic intractable cluster headaches: first reported series. Neurosurgery. 2003 May; 52(5): 1095-1101. • Broggi G, Ferroli P, Franzni A, Silvani A, Salmaggi A, Eoli M, Boiardi A.Local delivery of mitoxantrone for the treatment of malignant brain tumors in rats. J Neurosurg. 2003 Apr;98(4):935-6. • Ferroli P, Giombini S, Franzini A, Broggi G. Cranial nerve hemangioblastoma. J Neurosurg. 2003 Apr;98(4):934-5. • Franzini A, Ferroli P, Dones I,Marras C, Broggi G. Chronic motor cortex stimulation for movement disorders: a promising perspective. Neurol Res. 2003 Mar;25(2):123-6. • Broggi G, Ferroli P, Franzini A, Dones I, Marras C, Marchetti M, Maccagnano E. CT- guided neurosurgery: preliminary experience. Acta Neurochir Suppl. 2003;85:101-4. • Granata T, Fusco L, Gobbi G, Freri E, Ragona F, Broggi G, Mantegazza R, Giordano L, Villani F, Capovilla G, Vigevano F, Bernardina BD, Spreafico R, Antozzi C. Experience with immunomodulatory treatments in Rasmussen’s encephlitis. Neurology 2003 Dec 23;61(12):1807-10 • Villemure JG, Meagher-Villemure K, Montes JL, Farmer JP, Broggi G Disconnective hemispherotomy for hemispheric dysplasia. Epileptic Disord 2003 Sep; 5 Suppl 2: S125-30.

191 UNITÀ OPERATIVA ANESTESIA E RIANIMAZIONE

DIVISION OF ANAESTHESIA AND RESUSCITATION

DIRETTORE:DARIO CALDIROLI Laureato presso Università di Milano nel 1980, Specializzato in Anestesiologia e Rianimazione nel 1983 presso Università di Milano. Frequenta l’Istituto di neurochirurgia del Policlinico di Milano fino al 1982. Fino al 1995 Assistente quindi Aiuto presso la Rianimazione dell’Ospedale di Legnano studiando i problemi della respirazione nel paziente affetto da lesione mielica cervicale acuta e cronica ed allo studio dell’emodinamica invasiva nello shock. Con la Clinica Medica dell’Università di Milano, pubblica i risultati dello studio sulla variabilità cardiovascolare nei tetraplegici. Contribuisce all’introduzione ed alla diffusione in Italia ed Europa della tracheotomia translaringea secondo Fantoni. Frequenta in questo periodo: la divisione des Soins Intensifs Chirurgicaux dell’Hopital Cantonal Universitarie di Ginevra (maggio-giugno 1986), la Terapia Intensiva degli Etablissements Helio-Marin di Berck sur Mer (marzo-aprile-maggio 1989-90), Laboratoires de Phisiologie Respiratoire dell’Hopital Notre Dame – Mc Gill University di Montreal (settembre-ottobre1992). Dal 1995 al 1999 Primario Ospedaliero di Anestesia e Rianimazione presso Azienda E. Morelli di Sondalo e dal 1997 anche Direttore del Dipartimento di Emergenza e Urgenza, del Dipartimento Unità spinale Integrata e Coordinatore Locale dell’attività di prelievo d’organo. Dal 1999 Direttore U.O. Anestesia presso Istituto Neurologico C. Besta di Milano. Frequenta il Department of Neuroanesthesia and Intensive Care, Texas Medical Center di Houston (2000). Ottiene il Diploma di Formazione Manageriale I.Re.F. nel 2001, frequenta il corso di Management Sanitario per Responsabili di Dipartimento nel 2002 (Ce.Ri.S.Ma.S). E’ membro della European Society of Anesthesiology, dell’American Society of Anesthesiology e dell’ Association of Anesthesia Clinical Directors Americana. [email protected]

RIFERIMENTI GENERALI • Segreteria Dipartimento di Neurochirurgia: Alessandra Guasti, Sabrina Sighinolfi ,Cristina Trapani, tel. 02 2394 411 2, fax 02 70635017, [email protected] • Capo Sala: Pinuccia Beretta, tel. 02 2394 420

STAFF Dirigenti Medici, Carola Broggi, Adriana Crepaldi, Anna De Pezzulla, Cristiana Anestesisti e Scarmigli, Laura Grandi, Bernardi, Antonio Di Sergiampietri. Rianimatori: Enrica Bruzzone, Amalia Giovanni, Costanza Carlo Ferrazza, Scola. Gorini, Laura Greco, OTA Bruno Regi, Loretta Gulluà, Rosangela Sgualdi, Franco Consonni, Paolo Infermieri Professionali: Massimiliano Listrani, Sebastiana Loi Cortellazzi, Giovanni Pinuccia Beretta, Tommaso Lonuzzo, Sonia D’onofrio, Roberto Francesca Carraro, Lorrai, Margherita Ausiliari: Marchesi, Monica Bricchi, Marisa Catotti, Stefano Nardomarino, Roberto Gianna Pianu

192 ELENCO ATTIVITÀ LIST OF ACTIVITIES • valutazione e preparazione del paziente pre-chirurgico • evaluation and preparation of pre-surgical patients • attività anestesiologica in sala operatoria • anaesthetic activity in operating room • attività anestesiologica in Recovery Room • anaesthetic activity in Recovery Room • attività anestesiologica in Radiologia • anaesthetic activity in Radiology • Rianimazione • resuscitation • Reperibilità per urgenze • anaesthetic and resuscitation consultations in all the • Attività di consulenza anestesiologica e rianimatoria in divisions of the Institute tutti i reparti dell’Istituto • diagnosis, treatment and assistance of patients affected • Diagnosi, trattamento e gestione dei pazienti affetti da by bilateral paralysis of the phrenic nerves paralisi bilaterale dei nn frenici • dilating technique tracheotomy • Esecuzione di tracheotomie secondo la tecnica • treatment and assistance of severe dystonic-dyskinetic dilatativa syndromes • Trattamento e gestione delle gravi sindromi distonico- • multi-modality Evoked Potentials monitoring discinetiche • awake anaesthesia for cortical mapping in awake • Monitoraggio con i Potenziali Evocati multimodali patients • “awake anaesthesia” per il mappaggio corticale a • study of the functional electric stimulation of the paziente sveglio diaphragm for ventilation in patients affected by • studio della stimolazione elettrica funzionale del chronic respiratory insufficiency diaframma a scopo ventilatorio nei pazienti affetti da insufficienza respiratoria cronica

ATTIVITÀ CLINICA E DI RICERCA Attività clinica L’attività della Divisione è organizzata sul versante anestesiologico e sulla rianimazione con valutazione e preparazione del paziente prechirurgico, attività anestesiologica in Sala Operatoria, in Recovery Room, in Radiologia ed inoltre viene eseguita una attività di consulenza anestesiologica e rianimatoria per tutti i reparti di degenza dell’Istituto. Inoltre vengono svolti i seguenti studi nell’ambito clinico della Rianimazione. Diagnosi, trattamento e gestione dei pazienti affetti da paralisi bilaterale dei nn frenici conseguente a lesione del midollo cervicale. La diagnosi viene effettuata mediante test di stimolazione dei nervi frenici con la registrazione della velocità di conduzione degli stessi e della riposta diaframmatica. Il trattamento consiste nel posizionamento chirurgico degli elettrodi sui nervi frenici. La gestione consiste nel portare a regime la stimolazione dei nervi frenici mediante un processo di condizionamento muscolare in grado di garantire almeno 12 ore continuative di respiro spontaneo, allorché il paziente viene dimesso. Esecuzione di tracheotomie secondo la tecnica dilatativa in pazienti critici che necessitano di ventilazione prolungata e/o sono privi dei riflessi protettivi delle vie aeree. Vengono utilizzate le tre modalità correnti (Fantoni, Ciaglia Blue Rhino, Frova) nella massima sicurezza mediante l’assistenza videoendoscopica. Trattamento e gestione delle gravi sindromi distonico- discinetiche. Il trattamento consiste nel posizionamento in stereotassia di elettrodi stimolatori cerebrali. La gestione intensiva consiste nel portare il paziente ad una autonomia respiratoria valida nel momento in cui l’azione degli stimolatori sull’attività distonico- discinetica entra a pieno regime.

193 Monitoraggio con i Potenziali Evocati multimodali nei pazienti con lesioni cerebrali diffuse (ischemico-anossiche) a fini prognostici. Monitoraggio intraoperatorio in pazienti suscettibili di lesioni ischemiche del SNC a fini diagnostici. In sala operatoria viene inoltre eseguito: • Monitoraggio della profondità dell’anestesia mediante analisi bispettrale delle frequenze EEG e Monitoraggio intraoperatorio dei potenziali evocati uditivi e somatosensoriali. • Introduzione della “awake anaesthesia” per il mappaggio corticale a paziente sveglio durante la rimozione di tumori in aree eloquenti e motorie. • uso di fibroscopia videoassistita e di tecnica di incannulamenti venoso centrale ecoguidato. • introduzione di protocolli di ammissione e dimissione dei pazienti in Recovery Room postoperatorie.

Dati Attività 2003 in Rianimazione Pz. Ricoverati 643, Los Totale 1925, % occupazione 75.3, N. Letti occupati/7 5,2, Los medio gg, 3, n. movimenti/die 3,5, mortalità 1.87 Dati Attività di anestesia per la Neuroradiologia L’introduzione di protocolli di sedazione/anestesia pediatrica per esecuzione di MRI consente di effettuare: 650 interventi di MRI, 70 biopsie muscolari, 50 interventi di radiologia interventistica, 20 anestesie per patologie per prioni (CJK variante).

Attività di ricerca L’attività scientifica ha portato a diverse presentazioni e posters che sono stati presentati a diversi Congressi sulla tecnica anestesiologica originale “awake” per il mappaggio della corteccia cerebrale nell’asportazione di tumori in area motoria ed eloquente. Alcuni colleghi anestesisti di altre strutture ospedaliere italiane interessati ad apprendere tale metodica sono stati ospiti della divisione. L’U.O. è centro di riferimento italiano per lo studio della stimolazione elettrica funzionale del diaframma a scopo ventilatorio nei pazienti affetti da insufficienza respiratoria cronica. Tre stimolatori frenici sono stati impiantati con successo nel 2002/2003 a pazienti tetraplegici ventilatore-dipendenti.

Nell’ambito dell’attività clinico-scientifica della U.O. sono state identificate aree di specifico interesse e di competenza Paolo Cortellazzi: Responsabile dell’Unità Organizzativa Semplice “Gestione della Terapia Intensiva”. Componente del Comitato Infezioni Ospedaliere si occupa dell’epidemiologia delle infezioni in Terapia Intensiva. Bruno Regi: esperto in Anestesia in Radiologia. Si occupa di protocolli di sedazione pediatrica e di monitoraggio respiratorio per neuroradiologia Monica Bricchi: esperta in anestesia pediatrica, ematologia ed agopuntura. Roberto Marchesi: esperto in anestesia loco-regionale e subaracnoidea. Carlo Ferrazza: esperto nella gestione delle vie aeree difficili Franco Consonni: esperto nelle tecniche di tracheotomia percutanea Carola Broggi: esperta nella gestione emodinamica e respiratoria del paziente neurochirurgico complicato Laura Grandi: esperta nella valutazione respiratoria e broncoscopia Amalia Scola: esperta nell’incannulamento venoso centrale pediatrico con tecnica ecoguidata Enrica Bruzzone: esperta nella tecnica “awake anestesia” per il mappaggio della corteccia cerebrale durante l’asportazione di tumori in area eloquente e motoria Giovanni D’Onofrio: esperto in infezioni ospedaliere e componente del Comitato Infezioni Ospedaliere Adriana Scardigli: esperta in anestesia loco-regionale ed anestesia totalmente endovenosa.

194 ATTIVITÀ DIDATTICA Continua la collaborazione con la seconda Scuola di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione dell’Università di Milano. Dr. Caldiroli è stato correlatore per le tesi di laurea: • “Miglioramento dell’efficienza di un Blocco Operatorio Chirurgico” - Facoltà di Ingegneria Gestionale. • “Assistenza al paziente tracheotomizzato a domicilio” - Tesi si specializzazione in Igiene e Medicina Preventiva (Università di Milano).

195 r2003 Corrente Ricerca LINEA DI RICERCA N.1 – EPILESSIA Responsabile scientifico: prof. Giuliano Avanzini 1. Studi su popolazioni di pazienti affetti da epilessie. Validazione di protocolli diagnostici e terapeutici a. Epilessie Criptogenetiche Del Primo Anno: Fattori Di Rischio Per Evoluzione Maligna E Meccanismi Patogenetici b. Definizione Di Criteri Guida Per Il Trattamento Farmacologico Delle Epilessie. c. Definizione Di Criteri Guida Per Il Trattamento Farmacologico Delle Epilessie. 2. Epilettogenesi e correnti na+ voltaggio-dipendenti. Ipereccitabilità neuronale e meccanismi di controllo a. Studio del contributo di correnti K+-Na+attivate nella scarica in burst di neuroni neocorticali b. Modulazione dell’effetto di farmaci antiepilettici in presenza d’attivazione di secondi messaggeri. c. Caratteristiche d’attivazione ed inattivazione della corrente Na+ persistente nello strato V e III della neocorteccia d. Effetto funzionale sulle correnti di Na+ di mutazioni che avvengono spontaneamente in quadri d’epilessia umana e. Studio funzionale di una tossina di scorpione sintetizzata in vitro 3. Studio elettrofisiologico delle sindromi miocloniche e di patologie correlate. Applicazione di metodiche innovative di analisi del segnale 4. Epilessie parziali: studio sperimentale su modelli animali ed approccio integrato morfologico ed elettroclinico in pazienti farmacoresistente a. Prosecuzione del programma di co-registrazione fRM/EEG delle attività epilettiche intercritiche e delle crisi registrabili all’interno del magnete b. Monitoraggio fRM degli effetti del trattamento immunomodulatorio in pazienti con encefalite di Rasmussen in età adulta c. Validazione della fRM mediante comparazione con dati elettrofisiologici invasivi. d. Ampliamento delle casistiche e consolidamento delle tecniche fRM, con particolare attenzione alla riproducibilità dei risultati intra-soggetto. 5. L’epilessia limbica: propagazione dell’attività epilettiforme nella regione paraippocampale

LINEA DI RICERCA N.2 – PATOLOGIE DELLO SVILUPPO DEL CERVELLO Responsabile scientifico: dr. Roberto Spreafico 1. Studio dei meccanismi di base dell’ontogenesi dell’uomo ed in modelli animali 2. Studio neuropatologico morfo-funzionale delle MCD e correlazioni elettrocliniche ed MR nei pazienti affetti 3. Studio anatomo molecolare delle MCD: correlazioni con modelli sperimentali indotti 4. Definizione di sindromi genetiche nei soggetti con dismorfismi e ritardo mentale 5. Sindromi dismorfico\genetiche . 6. La Neurologia Cognitiva del sistema fronto\limbico\cerebellare e Sostanza Bianca in età evolutiva. 7. Valutazione della comunicazione verbale in bambini con ritardo espressivo del linguaggio attraverso uno strumento informatico (2° anno)

LINEA N.3 – PATOLOGIA IMMUNOMEDIATA Responsabile: dr. Renato Mantegazza 1. Aspetti immunopatogenetici a. Timo e perdita della tolleranza immunologica b. Studio dei meccanismi patogenetici della sclerosi multipla: la componente allergica c. Risposta umorale B-mediata e cellulare T-mediata nelle malattie neurologiche d. Caratterizzazione immunologica di cellule staminali neuronali proliferanti e della progenie differenziata nel caso di trapianti eterologhi 2. Aspetti clinici a. Progetto sclerosi multipla i. Trattamento della sclerosi multipla ii. Protocollo di valutazione MRI per pazienti affetti da SM

197 iii. Patologia immunomediata del sistema nervoso centrale in età pediatrica: linee guida per la diagnosi e la terapia 3. Immunoterapie innovative del sistema nervoso centrale e periferico a. Modulazione della risposta allergica nei modelli sperimentali demielinizzanti del sistema nervoso centrale b. Cellule dendritiche come strumenti di induzione di tolleranza immunologica nel modello sperimentale di miastenia grave (EAMG) c. Immunomodulazione nella patologia autoimmune del sistema nervoso centrale e periferico

LINEA DI RICERCA N.4 Responsabile: dr. Massimo Zeviani 1. Fisiopatologia della fosforilazione ossidativa mitocondriale e neurodegenerazione a. Screening mutazionale ad alta produttività e caratterizzazione patogenetica delle mitocondriopatie b. Identificazione e caratterizzazione di nuovigeni malattia nelle mitocondriopatie c. Patogenesi molecolare di malattie della catena respiratoria: modelli cellulari e animali

2. Studio clinico e genetico-molecolare delle atassie spinocerebellari dominanti e recessive a. Atassie Spinocerebellari Dominanti (SCA: studio clinico-genetico di genotipi rari) b. Atassie recessive (diagnostica, clinica e terapia). c. Patogenesi della FRDA: valutazione delle funzioni della fratassina e dello stress ossidativo in modelli cellulari d. Studio clinico e genetico-molecolare della corea di Huntington (HD, e strategie terapeutiche farmacologiche e cellulari)

3. Caratterizzazione genetica e biochimica dei disturbi del movimento a. Distonie primarie. b. Malattia di Parkinson ad esordio giovanile

4. Leucodistrofie: approccio epidemiologico, diagnostico, eziologico e terapeutico.

LINEA DI RICERCA N.5 – MALATTIE NEUROMUSCOLARI Responsabile: dr. Ferdinando Cornelio 1. Degenerazione muscolare distrofica: patogenesi e terapia 2. Diagnosi e prevenzione delle malattie neuromuscolari 3. Studio della degenerazione fibrotica nelle patologie muscolari distrofiche a. Studio dei meccanismi della fibrosi muscolare nel modello animale murino di distrofia muscolare b. Protocolli di trattamento antifibrotico nel modello animale murino di distrofia muscolare: immunomodulazione della citochina fibrogenica TGF-b1 c. Studio della modulazione del processo fibrotico in corso di trattamenti sperimentali in topi mdx sedentari ed esercitati 4. Studio dell’azione della miostatina sulla degenerazione muscolare e sul processo fibrotico nella distrofia muscolare di Duchenne 5. Messa a punto di un metodo di screening per la ricerca di mutazioni nei geni CLCN1, SCN4A, CACNA1S e RYR 6. Ruolo della proteina SMN nei meccanismi di neurodegenerazione dei motoneuroni

LINEA DI RICERCA N.6 – MALATTIE NEURODEGENERATIVE Responsabile: dr. Fabrizio Tagliavini 1. Demenze degenerative e trasmissibli a. Demenze degenerative: basi genetico-molecolari della eterogeneità fenotipica b. Ruolo della infiammazione nella patogenesi della malattia di Alzheimer: studio di modelli animali c. Basi molecolari delle amiloidosi cerebrovascolari: patologia umana e modelli animali d. Malattie da prioni: basi molecolari, diagnosi e terapia

198 I. Misfolding e aggregazione della PrP: studio delle regioni critiche della proteina e ruolo di altre molecole II. Amplificazione ciclica del Prione III. Encefalopatia spongiforme bovina: uno o più ceppi prionici? IV. Inattivazione del prione BSE e vCJD e. Interazione tra memoria e funzioni esecutive: studio nei pazienti con patologie del lobo frontale e temporale f. Studio clinico dei disturbi del cammino nella PSP, DCB ed encefalopatia di Binswanger g. Analisi cinematica dei movimenti assiali, prossimali e distali dei pazienti parkinsoniani. h. Apprendimento motorio e aprassia. i. Studio delle discinesie nella malattia di Parkinson j. Impianto di neurostimolatori subtalamici in pazienti con malattia di Parkinson avanzata: tipizzazione clinica e genetica. k. Valutazione dell’affettività nella malattia di Huntington e nella demenza di Alzheimer l. Protocollo chirurgico della distonia m. Sindromi distoniche e miocloniche progressive ad esordio infantile: strategie per la diagnosi ed la terapia 2. Neuropatie periferiche a. Neuropatie Ereditarie i. Coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale nella forma X-linked di Malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMTX). ii. Studio morfologico e immunoistochimico delle fibre nervose cutanee nelle neuropatie ereditarie. iii. Selezione di pazienti candidati ad analisi mutazionale per nuovi geni della mielina(periassina) e assonali (NF-L). b. Neuropatia diabetica. c. Studio DEMAND i. Valutazione dell’efficacia dell’eritropoietina in un modello animale ii. Espressione del recettore VR-1 nelle fibre sensitive e nei neuroni sensitivi dell’uomo d. Neuropatie Disimmuni e. Neuropatie in età pediatrica f. Chirurgia del sistema nervoso periferico (SNP) 3. Cellule staminali neurali umane: caratterizzazione fenotipica, transdifferenziamento e meccanismi di regolazione dell’apoptosi (E. Parati) a. Caratterizzazione fenotipica multiparametrica di linee cellulari staminali b. Esperimenti in vitro di transdifferenziamento

LINEA DI RICERCA N.7A - CEFALEE Responsabile: dr. Gennaro Bussone 1. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nella patogenesi della cefalea a grappolo e dell’emicrania A. Genetica dell’emicrania con aura e della cefalea a grappolo. B. Topiramato nella profilassi della cefalea a grappolo. C. Deep brain stimulation del grigio ipotalamico posteriore per il trattamento della cefalea a grappolo cronica intrattabile. 2. Qualità di vita e disabilità nei pazienti emicranici 3. Impatto funzionale e outcome delle cefalee cronicizzate e delle cefalee pediatrico- giovanili (Dr.sa L. Grazzi) A. Follow-up a lungo termine dei pazienti con cefalee cronicizzate associate ad abuso di analgesici B. Applicabilità del questionario MIDAS in pazienti in età pediatrico giovanile

LINEA DI RICERCA N.7B - CEREBROVASCOLARI Responsabile: dr. Eugenio Parati 1. Ricerca clinica a. Database e creazione di percorsi diagnostici e terapeutici per la patologia

199 cerebrovascolare post-acuta i. Raccolta e analisi dei dati clinico-strumentali relativi ai pazienti adulti affetti da malattia cerebrovascolare ii. Pazienti che necessitano di terapia chirurgica iii. Stroke prenatali e connatali iv. Pazienti con stroke post-natali in età pediatrica v. Standardizzazione delle metodiche di studio ultrasonografico dei tronchi sovra- aortici vi. Standardizzazione delle metodiche di studio di neurosonologia ed emodinamica cerebrale 2. Terapie innovative a. Neuroradiologia intervenzionale b. Terapie neuroriparative 3. Ricerca preclinica A. Studio in vivo ed in vitro delle alterazioni della bbb B. Modello di cervello di cavia isolato e mantenuto in vitro c. Modello animale di ischemia cerebrale transitoria e permanente

LINEA DI RICERCA N.8 – NEURO-ONCOLOGIA Responsabile: dr. Gaetano Finocchiaro 1. Neuro-oncologia medica a. Controllo locale della recidiva e della lesione primitiva gliale maligna mediante delivery loco regionale b. Markers plasmatici e genomici di predisposizione a trombosi venose profonde in pazienti con glioblastoma c. Angiogenesi e tumori gliali 2. Genetica molecolare dei tumori cerebrali e terapie innovative a. Terapia genica e cellulare dei glioblastomi 3. Registro tumori del sistema nervoso centrale 4. Diagnosi e trattamento dei tumori del snc in età pediatrica 5. Radioterapia delle neoplasie cerebrali a. Valutazione dell’efficacia del trattamento radio-chemioterapico nei gliomi del tronco con imaging morfologico funzionale e metabolico b. Radioterapia con fasci ad intensità modulata: studio dell’Arc modulation optimisation Algorithm 6. Neuroradiologia delle neoplasie cerebrali 7. Molecole d’adesione e marker neuropatologici 8. Studi biochimico-clinici nei gliomi maligni

LINEA DI RICERCA N.9 – NEUROCHIRURGIA Responsabile: prof. Giovanni Broggi 1) Chirurgia del Basicranio. a) Lesioni neoplastiche “benigne” b) Lesioni neoplastiche maligne: 2) Lesioni vascolari. a) Studio ISUIA e Aneurismi endocranici non rotti: storia naturale, fattori di rischio e indicazioni al trattamento chirurgico o endovascolare b) Unità di neurosonologia ed emodinamica cerebrale al servizio di una “stroke unit” c) Ossido nitrico sintetasi inducibile (iNOS): significato clinico del vasospasmo dopo emorragia subaracnoidea secondaria a rottura di aneurisma 3) Neurochirurgia sperimentale oncologica. a) Valutazione preclinica di polimeri complessati con agenti antitumorali b) Utilizzo di pompe per convection enhanced delivery del mitoxantrone. c) Studio dei meccanismi di resistenza delle cellule tumorali al mitoxantrone d) Rilascio locale di un frammento di sintesi della endostatina umana 4) Neurochirurgia endoscopica. a) Sviluppo delle tecniche endoscopiche b) Neuroendocrinochirurgia

200 c) Radiochirurgia della patologia sellare d) Approccio integrato ai tumori della regione ipofisaria per via diretta, stereoguidata e combinata micro-endoscopica 5) Studio delle infezioni intraoperatorie 6) Patologia degenerativa e oncologica spinale – valutazione dei mezzi di sintesi a) Mezzi di sintesi nel trattamento delle patologie degenerative e neoplastiche del rachide b) Laminectomia e recalibrage nella stenosi sintomatica del tratto lombare del canale spinale 7) Neurochirurgia pediatrica a) Patologia malformativa del SNC: diagnosi prenatale, trattamento chirurgico e prognosi neurologica b) Chirurgia delle lesioni malformative 8) Studio delle indicazioni e dei limiti dell’utilizzo dei sistemi di neuronavigazione 9) Formulazione di algoritmi intervento Anestesiologico “non O.R.” per procedure diagnostiche in pazienti Pediatrici 10) Applicazione dell’ “Awake Anesthesia” nella chirurgia delle lesioni espansive in area eloquente e motoria che necessitano di mappaggio corticale intraoperatorio 11) Studio neurofisiologico dell’asse frenico-diaframmatico ed impianto di phrenic nerve stimulator per il recupero dell’attività ventilatoria 12) Chirurgia funzionale a) Chirurgia dell’epilessia b) Trattamento chirurgico del dolore cronico benigno c) Studio delle modalità di trattamento della nevralgia trigeminale in pazienti affetti da sclerosi multipla 13) Chirurgia dei disordini del movimento a) Terapia chirurgica stereotassica del morbo di Parkinson e delle distonie b) Trattamento neurochirurgica della spasticità focale

LINEA DI RICERCA N.10 – NEUROEPIDEMIOLOGIA,GESTIONE E SVILUPPO TECNOLOGICO Responsabile: dr.ssa Graziella Filippini 1. Percorsi diagnostici e terapeutici 2. Revisioni Cochrane dei trattamenti per la sclerosi multipla 3. Validazione di misure di outcome clinico in Neurologia 4. Unità centralizzata di randomizzazione per le sperimentazioni cliniche controllate 5. Validazione clinica di tecniche avanzate di RM nei tumori cerebrali 6. Database e creazione di un “registro” di casi di sindrome da ipotensione liquorale 7. Analisi e gestione del rischio legato all’uso delle apparecchiature elettromedicali

201 r Finalizzata 2003 Ricerca MINISTERO DELLA SALUTE U.O. III – Cefalee e cerebrovascolari • Le linee guida SPREAD per l'Ictus cerebrale: procedure informatiche di validazione – dr. Parati U.O. IV - Malattie neuromuscolari • Studio di coorte sullo stato di salute dei calciatori professionisti - dr. Mantegazza • La risposta autoimmune nella sclerosi multipla: interazione tra cellule T, citochine e fattori allergici - dr.ssa Pedotti • Miosite a corpi inclusi: network tra aging muscolare, stress cellulare, risposta immunitaria innata e autoimmunità – dr.ssa Bernasconi U.O. Neuropsichiatria Infantile • Malattie lisosomiali in Italia: epidemiologia e storia naturale – dr.ssa Uziel U.O. Neurofisiopatologia clinica • Diffusione dei profili di cura e di assistenza per l'applicazione nella pratica delle procedure efficaci ed appropriati – prof. Avanzini • Costituzione di un Network della Regione Lombardia sulle epilessie – prof. Avanzini U.O. Neurofisiologia sperimentale • Percorso diagnostico pre-chirurgico e linee guida chirurgiche per i pazienti affetti da epilessia farmacoresistente – dr. Spreafico Direzione scientifica • BiblioSan – dr.ssa Motta

MIUR-FIRB U.O. V - Neuropatologia • Meccanismi di degenerazione neuronale – prof. Bugiani U.O. Neurofisiopatologia clinica • Farmacogenetica e farmacogenomica delle epilessie refrattarie - prof. Avanzini U.O. Biochimica e genetica • Strategie innovative per lo sviluppo di vettori virali per la terapia genica umana – dr. Finocchiaro U.O. Neurofisiologia sperimentale • Modulazione colinergica dei meccanismi di plasticità - dr. de Curtis • Meccanismi di degenerazione neuronale - dr. Battaglia • Farmacogenetica e farmacogenomica delle epilessie refrattarie - dr. Spreafico • Epilessia temporale mesiale (ETM) con o senza sclerosi ippocampale: caratterizzazione elrttrocolinica, prognostica e meccanismi patogenetici - dr. Spreafico

UNIONE EUROPEA Fondo Sociale Europeo Direzione scientificia • Dis…Abilità - dr.ssa Leonardi (progetto FSE) VI Programma Quadro • Rational treatment strategies combatting mitochondrial oxidative phosporilation disordersa (EUMITOCOMBAT) • European integrated action on spinocerebellar ataxias (EUROSCA) • Prevention, control and menagement on prion deseases (PCM-PRION) • Network of European Brain and Tissue Banks for clinical and basic Neuroscience (BRAINNNET EUROPE II)

ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ SOD Neurobiologia e terapie restorative • Bone Marrow hematopoietic precursors and Neural Stem Cells as a therapeutic approach in stroke: pre-clinical studies - dr.ssa Bez • Proliferative and antiapoptotic mechanisms in neurospheres development: biological significance and clinical impact - dr. Parati U.O. Biochimica e genetica • Engineering neural stem cells for gene therapy of glioblastoma: role of reelin in neural stem cell migration - dr. Finocchiaro

203 • Gene therapy of Globoid cell leukodysrophy by transplantation of hematopoietic stem cells expressing high levells of the galactocerebrosidase gene - dr. Finocchiaro

FONDAZIONE MARIANI U.O. Biochimica e genetica • Genetic and molecular bases of epileptogenic cortical malformations in children - dr. Taroni • Study on the role of frataxin and ferritin in mitochondrial iron metabolism aimed at the development of new therapeutic approaches of Friedreich's ataxia - dr. Taroni U.O. Neurofisiologia sperimentale • Genetic and molecular bases of epileptogenic cortical malformations in children - dr. Battaglia

FONDAZIONE CARIPLO SOD Neurobiologia e terapie restorative • Efficacia delle cellule staminali nella terapia delle patologie cerebrovascolari: sperimentazione preclinica e clinica – dr.ssa Bez; U.O. Biochimica e genetica • Analisi genetica e proteomica finalizzata alla diagnosi ed allo studio patogenetico delle malattie dei neuroni di moto - dr. Taroni; U.O. Neurogenetica molecolare • Caratterizzazione delle basi molecolari dei disordini mitocondriali - dr. Zeviani; U.O. Neurofisiologia sperimentale; • Efficacia delle cellule staminali nella terapia delle patologie cerebrovascolari: sperimentazione preclinica e clinica - dr. de Curtis; • Proteomica Motoneuroni - dr. Battaglia

AIRC – ASSOCIAZIONE ITALIANA RICERCA CONTRO IL CANCRO U.O. Biochimica e genetica • Terapia genica dei tumori - dr. Finocchiaro Servizio di Neuroepidemiologia • Quality of life and survival in people with brain cancer - dr.ssa Filippini

TELETHON U.O. Neurogenetica molecolare • Identification and characterization of nuclear disease genes responsible for mitochondrial disorders - dr. Zeviani

AISM – ASSOCIAZIONE INTERNAZIONALE SCLEROSI MULTIPLA U.O. IV - Malattie neuromuscolari • The contribution of the allergic arm of the immune response to autoimmune demyelinating disease: pathogenetic mechanisms and therapeutical implications for human multiple sclerosis - dr.ssa Pedotti

AFM FRANCE U.O. Biochimica e genetica Toward a cellular therapy for Huntington Disease - dr. Di Donato

204 aAttività Didattica2003 U.O.NEUROLOGIA I – DISTURBI DEL MOVIMENTO Prof. Alberto Albanese • Docente titolare di Neurologia presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia (corso di Laurea in Medicina e Chirurgia) dell’Università Cattolica del Sacro Cuore. • Direttore del Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore. • Docente di Neurologia presso la Scuola di specializzazione in Neurologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Cattolica del Sacro Cuore. • Docente di Neurologia presso la Scuola di Diploma universitario di Tecnico di Neurofisiopatologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore. • Docente presso la Scuola di Specializzazione in Neurologia, Università degli Studi di Milano-Bicocca Dr. Francesco Carella • Docente presso il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore Dr. Floriano Girotti • Docente presso il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore Dr. Davide Pareyson • Docente presso il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore Dott.ssa Sylvie Piacentini • Docente di Scienze e tecniche neuropsicologiche presso l’Università degli Studi Politecnico di Torino, Centro di Scienza cognitiva, Facoltà di Psicologia. Dr.ssa Paola Soliveri • Docente presso il Corso Master di secondo livello su “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore Sig. Barbara Reggiori • Docente presso il Corso di Diploma universitario in Fisioterapia dell’Università Vita e Salute di Milano

U.O.NEUROLOGIA II .NEURO-ONCOLOGIA Dr. Amerigo Boiardi • Lezioni di neurooncologia presso la scuola si specialità di radioterapia Università di Milano Dr. Andrea Salmeggi • Tutor per specialità della dott. ssa Sciacca in tema di genetica medica

U.O.NEUROLOGIA III – CEFALLE E CEREBROVASCOLARI Dr. Gennaro Bussone • Incarico di Professore a contratto del Prof. Bussone c/o la Scuola di Specializzazione in Neurologia dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca, dove tiene un corso di lezioni sulla Fisiopatologia, clinica e terapia delle cefalee. • Docenza del Prof. Bussone e dei Dott.ri, D’Amico, Grazzi e Leone c/o l’ Associazione Scuola per le Cefalee (ASC) che tiene corsi in due moduli annuali accreditati ECM a Frascati (Roma) sulle cefalee. Dr. Eugenio Parati • Professore di Neurologia c/o Scuola di Specialità in Neurochirurgia Università Gemelli Roma • Professore di Farmacologia c/o Scuola di Specialità in Farmacologia per Medicina Università Statale, Milano • Professore di Neurologia c/o Scuola di Specialità in Cardiologia e Fisiopatologia Respiratoria Università Statale di Milano • Tutor per tesi dal titolo ”Caratterizzazione distretto-specifica di cellule endoteliali umane “della Sig.na Gloria Invernici -“Isolamento e caratterizzazione di cellule staminali neurali da diversi distretti cerebrali fetali da tessuti provenienti da soggetto adulto e da aree extraneurali di origine ectodermica” della Sig.na Stefania De Grossi

206 U.O.NEUROLOGIA IV – MALATTIE NEUROMUSCOLARI E IMMUNOLOGIA Dr. Renato Mantegazza • Corso residenziale di Neuroimmunologia, Bergamo, 12-15 Marzo 2003: “Encefalopatie epilettiformi: ipotesi patogenetiche” • 4th ESNI Course, Barcellona, 28 Settembre - 1 Ottobre 2003: “Rasmussen’s encephalitis: an autoantibody mediated disorder?” • Tutor presso la Scuola di Specializzazione in Applicazione Biotecnologiche, Università degli Studi di Milano, a.a. 2001-2002 (specializzanda: Dr.ssa Pia Bernasconi), tesi discussa il 12 Marzo 2003 Dr. Carlo Antozzi • Scuola di Specialità in Neurologia, Università degli Studi Milano Bicocca, Febbraio 2003: “Le canalopatie autoimmuni” • Teaching Course ENS, Istanbul, Turchia, Giugno 2003: “Myasthenia Gravis and Polymyositis” • Corso “I percorsi diagnostici e terapeutici delle malattie neurologiche dell’adulto e del bambino”, Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano, 9 Ottobre: “La miastenia grave” Dr.ssa Clara Milanese • Tutor presso la Scuola di Specialità in Neurologia, Università Milano Bicocca (specializzanda: Dr.ssa Nerina Mascoli) Dr. • Tutor presso la Scuola di Specialità in Chimica Clinica, Facoltà di Medicina, Università degli Studi di Milano, a.a. 2003-2004 (specializzanda Dr.ssa Federica Ubiali) • Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, a.a. 2002-2003 (laureanda: Sara Nava) Dr.ssa Pia Bernasconi • Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, a.a. 2001-2002 (laureanda: Francesca Pontiroli), tesi discussa il 27 Febbraio 2003 Dr.ssa • Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, a.a. 2002-2003 (laureandi: Silvia Musio; Stefano Scabeni) Dr. Paolo Confalonieri • Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università dell’Insubria, Varese, a.a. 2002-2003 (laureanda: Letizia Riccio) Dr.ssa Marina Mora • Tutor presso la Facoltà di Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, a.a. 2002-2003 (laureanda: Daniela Piga) Dr.ssa Lucia Morandi • Formazione per la diagnostica morfologica e clinica delle malattie neuromuscolari della Dr.ssa Patrizia Dassi e della Dr.ssa Paola Cudia

U.O.NEUROLOGIA V - NEUROPATOLOGIA Dr.ssa B Pollo • tutor tesi di laurea- Poli Claudia: Chimica e Tecnologie Farmaceutiche Dr. F Tagliavini • Docenza Master Universitario di II Livello “Diagnosi e Terapia dei disturbi del Movimento” • tutor tesi di laurea - Catania Marcella: Biotecnologie Mediche • tutor tesi di laurea - Dr. Suardi Silvia: specializzazione in Genetica Applicata • tutor tesi di laurea- Dr Giuseppe Di Fede Dottorato di Ricerca in Neuroscienze Dr.ssa AR Giovagnoli • Supervisione del tirocinio di psicologi – Revisione tesi di Dottorato in Psicologia per l’Università di Melbourne

U.O.NEUROFISIOPATOLOGIA CLINICA L’Istituto è una delle sedi che partecipano alle attività di formazione nell’ambito della Laurea Breve per tecnico di Neurofisiologia. • Tesi di specializzazione in Neurologia Dr.ssa Pamela Agazzi

207 • Tesi di Laurea in Biologia Dr.ssa Elisa Colombo • Attività di Ricerca nell’ambito del Dottorato in Scienze Fisiologiche: Dr.ssa Patrizia Aracri

U.O.NEUROPSICHIATRIA INFANTILE - Formazione specializzandi in Neuropsichiatria infantile, in Pediatria e in Genetica clinica nell’ambito delle convenzioni con le rispettive Scuole di specializzazione. - Attività di tutoring per la preparazione di tesi di laurea e di specialità ( 4 nell’anno 2003). Dr.ssa Lucia Angelini • Scuola di specializzazione in Neuropsichiatria Infantile Università di Pavia: Semeiotica neuropsichiatrica infantile • Scuola di specializzazione in Pediatria Università di Milano: Patologia speciale neuropsichiatrica infantile Dr. Nardo Nardocci • Scuola di specializzazione in Neuropsichiatria Infantile Università di Pavia: Patologia Speciale neuropsichiatrica infantile • Scuola di specializzazione in Pediatria Università di Milano Bicocca: clinica neuropsichiatrica infantile • Università Cattolica del Sacro Cuore e Istituto Neurologico C. Besta: Master universitario 2 livello: Diagnosi e cura dei disordini del movimento Dr.ssa Graziella Uziel • Scuola di specializzazione in Pediatria Università di Milano Bicocca: clinica neuropsichiatrica infantile • Facoltà di psicologia, Università di Milano Bicocca: neurogenetica clinica

U.O.NEUROLOGIA DELLO SVILUPPO Dr.ssa Daria Riva • Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile-facoltà di Medicina e Chirurgia -Università di Pavia: Neurologia Cognitiva • Tirocinio in Neurologia per gli Specializzandi di Neuropsichiatria Infantile della Scuola di Specializzazione di Neuropsichiatria Infantile – Università di Pavia • Tirocinio post-laurea per Psicologi Università Cattolica di Milano • Tirocinio post-laurea per Psicologi Università di Padova • Tirocinio formativo per Psicologi intra-laurea Università di Pavia • Tirocinio del Diploma di Laurea per Tecnici della Neuropsicomotricità dell’età evolutiva – Università di Pavia • Tesi di laurea in Medicina e Chirurgia – Università degli Studi di Milano – Tumori Cerebrali nella Neurofibromatosi tipo 1- Sara Malgesini 2003 • Tesi di laurea in Medicina e Chirurgia – Università degli Studi di Milano: Aspetti neurocognitivi dell’Epilessia Frontale in Età Evolutiva – Cristina Perletti 2003 • Tesi di laurea in Economia e Commercio- Facoltà di Economia – Università degli Studi di Brescia. Determinazione e controllo della qualità delle prestazioni sanitarie: il reparto di Neuropschiatria Infantile ( Neurologia dello Sviluppo) dell’Istituto Nazionale Neurologico C.Besta di Milano-Benedetta Riva –2003 • Tesi di Laurea in Terapia della Neuropsicomotricità:- Università degli Studi di Pavia - facoltà di Medicina e Chirurgia –Nuovi approcci riabilitativi al bambino affetto da paralisi cerebrale infantile: la prassi terapeutica in un bambino con diplegia spastica – Cattaneo Marta - 2003

U.O.RADIOTERAPIA Dr.ssa Laura Fariselli • Professore a contratto presso la Scuola di Specialità di Radioterapia -Università di Milano • Docente del Master Universitario del Politecnico di Milano, Dipartimento di Bioingegneria “Ingegneria in Chirurgia” • Tesi di specializzazione di Lorenzo Brait scuola di specializzazione in Fisica sanitaria I università di Milano 10/03 – “Caratterizzazione fisico-dosimetrica di un sistema di

208 radioterapia con fasci modulati con multileaf • Tesi di specializzazione in radioterapia di Ida Milanesi scuola di specialità in radioterapia I università di Milano – “Sopravvivenza, controllo locale e tossicità relativi a trattamento radiochirurgico in pazienti portatori di metastasi cerebrali” Dr.ssa Luisa Fumagalli • Attività di Tutoring presso la Scuola di Specialità di Fisica Sanitaria dell’Università degli Studi di Milano • Attività di Tutoring presso la Facoltà di Ingegneria Clinica del Politecnico di Milano

U.O.BIOCHIMICA E GENETICA Dr. Stefano Di Donato • Professore a contratto presso la Scuola di Specialità in Neurologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Anno Accademico 2002-2003, Università Statale degli Studi, Milano. Dr.ssa Caterina Mariotti • Tutor clinico per attività di ambulatorio per medici specializzandi in genetica medica. Anno Accademico 2002-2003, Genetica Clinica Speciale II, Specializzazione in Genetica Medica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Milano. Dr. Franco Taroni • Professore a contratto presso la Scuola di Specializzazione in Genetica Medica, Anno Accademico 2002-2003, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Milano. • Tesi di laurea in Medicina e Chirurgia. Ettore Salsano:Marcatori genetico-molecolari nella valutazione prognostica dei medulloblastomi e dei gliomi maligni. Relatore prof Bresolin, correlatore dott. Finocchiaro (laurea con lode e menzione accademica). • Tesi di laurea in Biotecnologie Mediche. Sara Piccirillo: analisi con DNA-microarray di fattori espressi dalle cellule staminali neurali in differenziazione. Relatore prof. Fornasari, correlatore dott. Finocchiaro (laurea con lode). • Tesi di laurea in Biotecnologie Mediche. Ilaria Visigalli: Approcci di terapia genica ex vivo per la cura della leucodistrofia a cellule globoidi. Relatore prof.ssa Matteoli, correlatore dott. Finocchiaro (laurea con lode). • Tesi di laurea in Biotecnologie Farmaceutiche. Silvia Fabiole Nicoletto: Funzione biologica e ruolo nello sviluppo tumorale di LGI1, un gene alterato nei gliomi e nell’epilessia. Relatore prof.ssa cattaneo, correlatore dott. Finocchiaro (laurea con lode). • Tesi di specializzazione in Applicazioni Biotecnologiche. Lorena Bissola: Correlazione tra l’ipermetilazione del promotore del gene MGMT e altri fattori prognostici in pazienti con glioblastoma multiforme. Relatore prof. Plevani, correlatore dott. Finocchiaro.

U.O.NEUROGENETICA MOLECOLARE Dr. Massimo Zeviani • Co-relatore della tesi di specialità in Genetica Medica – Università degli Studi di Milano del Dr. Alessandro Agostino D.ssa Barbara Garavaglia • Lezione alla Scuola di Specialità in Genetica Medica, Università Statale di Milano (Milano, 15 maggio 2003) • Lezione al Corso Master su Disturbi del Movimento dell’Università Cattolica (Milano, 25 giugno 2003)

U.O.NEUROFISIOLOGIA SPERIMENTALE Dott. Roberto Spreafico: • Docente al 16° Corso d’aggiornamento in Epilettologia Clinica, Gargnano (BS). Dott. Giorgio Battaglia • Docente al 16° Corso d’aggiornamento in Epilettologia Clinica, Gargnano (BS) Dott. Marco De Curtis: • Docente al 16° Corso d’aggiornamento in Epilettologia Clinica, Gargnano (BS). • Docenza alla Scuola di Specialità in Biochimica Clinica dell’Università di Milano (corso: “Tecniche Analitiche Emergenti: HPLC teoria e applicazioni diagnostiche”)

209 (dott. Croci) • Docenza ai corsi CEFAR: “La diagnostica Liquorale: studio dei pattern proteici” (dott. Bernardi) • Docenza al corso di formazione “I percorsi diagnostici e terapeutici delle malattie neurologiche dell’adulto e del bambino” (dott. Croci). • Attività di tutoring per tesi a studenti in Biologia e per Tecnici di Laboratorio Biomedico (1-2 studenti per anno) • Attività di tirocinio pratico per studenti in Biologia e per Tecnici di Laboratorio Biomedico ( 1 studente per anno )

U.O.NEURORADIOLOGIA Tutti i Medici della Divisione tengono regolarmente conferenze, relazioni su invito in convegni nazionali ed internazionali, seminari e corsi in Istituto e presso altre strutture e lezioni di neuroradiologia presso la Scuola di Specialità di Radiologia dell’Università di Milano. Dr. Mario Savoiardo • Professore a contratto presso la Scuola di Specialità in Radiologia dell’Università degli Studi di Milano • Docente nel Master Universitario “Diagnosi e terapia dei disturbi del movimento” dell’Università Cattolica e dell’Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” Dr. Carmelo Maccagnano • Professore a contratto presso la Scuola di Specializzazione dell’Università di Catania Dr.ssa Maria Grazia Bruzzone, • Attività di Tutoring presso la Scuola di Specialità di Radiologia dell’Università degli Studi di Milano Dr. Ludovico D’Incerti • Attività di Tutoring presso la Scuola di Specialità di Radiologia dell’Università degli Studi di Milano

U.O.NEUROCHIRURGIA I Dr. Sergio Giombini • Docente a contratto presso la Scuola di Specialità in Neurochirurgia dell’Università di Milano. Dr. Carlo Todaro Tutor nel Corso SINSEC sul Vasospasmo Cerebrale durante il Congresso Nazionale della SINch a San Giovanni Rotondo.

U.O.NEUROCHIRURGIA II Dott. Francesco DiMeco • Faculty (Membro del personale docente) presso il Dipartimento di Neurological Surgery della Università Johns Hopkins di Baltimore (USA).

U.O.NEUROCHIRURGIA III La Neurochirurgia III è parte attiva del programma di training chirurgico della Scuola di Specializzazione in Neurochirurgia dell’Università degli Studi Statale di Milano e svolge attività tutoriale di neurochirurghi in formazione provenienti da altre Università. Prof. Giovanni Broggi • Professore a contratto in Neurochirurgia - Università di Milano Dr. Angelo Franzini • Professore a contratto in Neurochirurgia - Università di Milano

U.O.ANESTESIA E RIANIMAZIONE Continua la collaborazione con la seconda Scuola di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione dell’Università di Milano. Dr. Dario Caldiroli • Correlatore per le tesi di laurea: “Miglioramento dell’efficienza di un Blocco

210 Operatorio Chirurgico” - Facoltà di Ingegneria Gestionale • Correlatore per la tesi di laurea “Assistenza al paziente tracheotomizzato a domicilio” - Tesi si specializzazione in Igiene e Medicina Preventiva (Università di Milano)

DIREZIONE SCIENTIFICA Prof. Ferdinando Cornelio • Scuola di specialità in Neurologia – Università degli studi di Milano Dr.ssa Graziella Filippini • Corso di Neuroepidemiologia per la Scuola di Specializzazione in Neurologia - Università Vita-Salute San Raffaele. Facoltà di Medicina e Chirurgia • Master in: “Metodologia delle Revisioni Sistematiche in campo medico e sanitario” - Università degli Studi di Milano. Facoltà di Medicina e Chirurgia. • Master in Malattie Extrapiramidali - Università Cattolica di Roma, Facoltà di Medicina e Chirurgia. • Tesi di laurea: Alessio Galbussera: “Valutazione di modelli di assistenza al paziente con SLA”. Università degli Studi Milano Bicocca . AA 2003 (correlatore G Filippini) • Tirocinio Dr.ssa Lucia Atzeni specializzanda in Neurologia presso l’Università degli Studi Milano Bicocca. AA 2002-2003, 2003-2004 Dr.ssa Matilde Leonardi • Docente a contratto presso l’Università degli studi di Ancona. Scuola di Specializzazione in Medicina Fisica e Riabilitazione. 3 anno. “Metodologie e tecniche di classificazione e valutazione della disabilità” • Docente Corso master sui “Disturbi del Movimento” Università Cattolica Sacro Cuore e Istituto Neurologico Besta • Tesi di Specialità: AA 2002-2003. Specializzando: Dr Chiara Sconocchia, Università degli Studi di Perugia, Scuola di Specializzazione in Medicina Fisica e Riabilitazione. Tesi “ICF, la classificazione internazionale del funzionamento della disabilità e della salute dell’OMS come strumento per la progettazione architettonica pubblica e privata”. Relatore prof. Pecorelli. Co-relatori Dr Leonardi. Arch. Bucciarelli.

211 mMeetings e Seminari CORSI ECM 2003 1. Il malato neurologico: specificità tecniche e assistenziali 2. Grand Round 3. Percorsi diagnostici e terapeutici delle malattie neurologiche dell'adulto e del bambino 4. Valutazione e diagnosi dei disturbi cogniitvi dell'adulto 5. Recenti acquisizioni in neuropsichiatria infantile 6. Malattie neurodegenerative in età pediatrica 7. Reazione oligoclonale, componenti monoclonali e isoforme proteiche. Patologie e diagnostica in neurologia 8. Milano Parkinson 9. Gliomi nel tronco nell'adulto: quale iter diagnostico-terapeutico 10. Focus and chronic headaches: recent advances in mechanism and management 11. 15th international conference on brain tumor research and therapy 12. VIII riunione gruppo di studio del sistema nervoso periferico 13. Il medico di medicina generale e le pataologie neurologiche 14. Il paziente neurochirurgico: diagnosi, trattamento e assistenza 15. Journal Club 16. Aggiornamenti in neurologia dello sviluppo 17. Informatica 18. Inglese di base 19. Inglese intermedio 20. Il management dell'azienda sanitaria 21. La gestione dei pazienti con tumori cerebrali primitivi e secondari 22. Problematiche ed evoluzioni terapeutiche in neuro-oncologia

SEMINARI 2003 Martedì scientifici, 14.30/16.00, Biblioteca Centrale • 21 Gennaio " Aspetti morfologici ed embriogenetici delle malformazioni cerebellari " Dr. Massimo Gallucci – Cattedra di Radiologia – Università dell’Aquila – Ospite dr. Savoiardo • 28 Gennaio "Alterazioni della regione 19q13 nei glioblastomi inducono overespressione di un nuovo gene (mark4) up-regolato nei gliomi umani e implicato nel differenziamento gliale " Dr. Alessandro Beghini, Dr.ssa Ivana Magnani, Dr.ssa Lidia Larizza – Università di Milano – Dipartimento di Biologia e Genetica Medica – Ospiti Dr. Finocchiaro • 4 Febbraio " La terapia dei traumi cranici " Dr. Marco Gemma – Rianimazione – Ospedale San Raffaele – Milano – Ospite Dr. Sghirlanzoni • 11 Febbraio "Linfomi primitivi del sistema nervoso centrale: l’esperienza dell’istituto neurologico " Dr. Andrea Salmaggi – Dr. Antonio Silvani – Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” – Milano • 18 Febbraio "Deep brain stimulation for cluster headache: beyound the borders" Prof. Arne May – Università di Regensburg; Prof. Thomas Toelle – Università di Monaco - Ospiti Dr. Leone • 25 Febbraio "Medicina basata sull’evidenza: la cochrane library " Dr.ssa Graziella Filippini, Dr.ssa Saba Motta, Sig.ra Liliana Coco – Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” – Milano; Dr.ssa Vanna Pistotti – Responsabile sistema bibliotecario - Mario Negri – Milano • 4 Marzo " Postural control evaluation. Its implication in neurology and neuropsychology " Prof. Reuven Kohen-Raz – professore emerito Università ebraica – Gerusalemme – Ospite Dr. Alpini • 11 Marzo

213 "Alterazioni della funzionalità del proteasoma ed aggregazione proteica nelle malattie del motoneurone " Prof. Angelo Poletti – Istituto di Endocrinologia – Centro di Eccellenza sulle Malattie Neurodegenerative – Università di Milano – Ospite Dr. Taroni • 18 Marzo "Eritropoietina, un nuovo mediatore neuroprotettivo " Dr. Pietro Ghezzi – Istituto Mario Negri – Milano – Ospite Dr.ssa Pedotti • 8 Aprile " Disturbi cognitivi e comportamentali nella malattia di parkinson" Dr. Antonio Daniele – Istituto di Neurologia – Facoltà di Medicina e Chirurgia – Università Cattolica del Sacro Cuore – Roma – Ospite Prof. Albanese • 15 Aprile "Genetica molecolare delle atassie spinocerebellari in italia " Dr.ssa Cinzia Gellera – Istituto Neurologico “C. Besta”; Dr. Alfredo Brusco – Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica – Università di Torino – Ospite Dr. Taroni • 29 Aprile "Meccanismi patogenetici nella malattia di huntington: un prototipo di neurodegenerazione " Dr. Stefano Di Donato – Istituto Neurologico “C. Besta” • 6 Maggio "Cellular and molecular mechanisms of angiogenesis in the aortic ring model " Prof. Roberto Nicosia – Director Division of Pathology and Laboratory Medicine – University of Washington - Ospite Dr. Parati • 13 Maggio "Novel insights into the molecular mechanisms of neurodegeneration in spinocerebellar ataxias (scas): from pathogenesis to therapy " Prof. Antoni Matilla –Institute of Child Health – University College London – Ospite Dr. Di Donato • 20 Maggio "Diffusion tensor imaging: una nuova metodica di rm per l’identificazione delle fibre della sostanza bianca cerebrale " Prof. Susumu Mori - Department of Radiology – Johns Hopkins University – Baltimore - Ospite Dr. Bizzi • 15 Maggio "Applicazioni terapeutiche delle cellule staminali a modelli animali di sclerosi multipla " Prof. Angelo Vescovi – Condirettore Istituto di Ricerca per le Cellule Staminali – Istituto Scientifico Universitario San Raffaele – Milano – Ospite Dr. Zeviani • 28 Maggio "Acute and preventive treatment of migraine " Prof. Alan M. Rapoport – Clinical Professor of Neurology – Columbia University College of Physicians & Surgeons – New York, New York – Ospite Dr. Bussone • 3 Giugno "Qualità e costi nella gestione del paziente neurologico " Prof. Schoenhuser Rudolf – Primario Neurologia Ospedale di Bolzano – Ospite Dr. Sghirlanzoni • 10 Giugno "Esperienza di revisore in neuroscienze per il sesto programma quadro europeo" Prof. Alberto Albanese – Istituto Neurologico C. Besta – Milano • 17 Giugno "Stimolazione dell’ipotalamo posteriore: effetti sul sistema cardiovascolare " Prof. Pietro Cortelli – Professore Associato di Neurologia – Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia - Ospite Dr. Leone • 24 Giugno "Effect of electrical stimulation on ictal and interictal discharges " Prof. Dominique M. Durand – Depts of Biomedical Engineering and Neurosciences – Director Neural Engineering Center – Cleveland – Ohio – Ospite Dr. de Curtis • 8 Luglio "Risultati del programma dream per la cura dell’aids in un paese con scarse risorse (mozambico) "

214 Dr.ssa Susanna Ceffo, Dr. Marco Calgaro – Comunità Sant’ Egidio - Ospiti Dr. Leone • 15 Luglio "Percorsi diagnostico-terapeutici per le malattie cerebrovascolari " Dr. Marco Triulzi, Dr. Eugenio Parati – Istituto Neurologico “C. Besta” - Milano • 29 Luglio "A new look at neurosteroids and inhibition in the brain " Prof. Istvan Modi – Dept. Of Neurology – UCLA School of Medicine – Los Angeles Ospite Dr. de Curtis • 9 Settembre "Tumor vaccination for high grade glioma: preclinical development and clinical reports of the pilot patients treated according to hgg-immuno-2003 protocol " Prof. Stefaan Van Gool – Pediatric hemato-oncology and neuro-oncology – Laboratory of Experimental Immunology – University Hospital Gasthuisberg – Ospite Dr. Finocchiaro • 16 Settembre "Treatment of multiple sclerosis " Prof. Alastair Compston – Neurology Unit – University of Cambridge – Ospite Dr.ssa Filippini • 23 Settembre "The role of surgical neuropathology in the diagnosis of astrocytomas: the molecular age " Prof. Tarik Tihan – Associate Professor of Clinical Pathology – Principal Investigator, Brain Tumor Research Center – UCSF Medical Center – San Francisco – Ospite Dr. Di Meco • 21 Ottobre "Fukuyama congenital muscular dystrophy. Evolution of the concept and its impact on recent development " Prof. Yukio Fukuyama – Child Neurology Institute – Minami-Shinagawa – Tokyo – Japan • 4 Novembre "Il medulloblastoma nel bambino e nell’adulto: correlati biologici e clinici degli studi di biologia molecolare " Prof.ssa Maria Teresa Giordana – Professore Straordinario di Neurologia – Dipartimento di Neuroscienze – Università di Torino – Ospite Dr. Finocchiaro 11 Novembre "Patofisiologia dell’emicrania: aspetti neurofisiologici " Prof. Judit Afra – Università di Budapest – Ospite Dr. Leone • 18 Novembre "Le tecniche di neuroimmagine funzionale nella valutazione delle malattie neurodegenerative " Prof.ssa Daniela Perani – Dipartimento di Medicina Nucleare – Ospedale S. Raffaele – Milano – Ospite Dr. Savoiardo • 2 Dicembre "(Auto)immune reactions in the nervous and the neuromuscular system: culprits, victims and bystanders Prof. Heinz Wiendl – Department of Neurology – University of TÜBINGEN – Germany – Ospite Dr. ssa Bernasconi • 9 Dicembre "L’encefalopatia etilmalonica è causata da mutazioni in ethe1, nuovo gene codificante una proteina della matrice mitocondriale " Dr. Massimo Zeviani – Dr.ssa Valeria Tiranti – Istituto Neurologico “C. Besta” – Bicocca – Milano • 17 Dicembre "The euro-hd network " Prof. Landwhermeier – Department of Neurology – university of Ulm – Germania – Ospite dr. Di Donato

Grand Round, martedì 14.30/16.00, Biblioteca Centrale • 25 Marzo discute Dr. A. Boiardi

215 "Paziente con tetraparesi post-timectomia " Dr.ssa Marika Eoli – Dr. Elio Maccagnano - Istituto Neurologico “C. Besta” • 27 Maggio Discute A. Salmaggi "Demenza ad esordio giovanile " Dr. Andrea Salmaggi – Istituto Neurologico “C. Besta” – Milano • 30 Settembre "Disturbo del movimento di difficile inquadramento nosologico " Prof. Alberto Albanese – Direttore U.O. Neurologia I – Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” • 28 Ottobre "Paziente con atassia della mano " Dr. Angelo Sghirlanzoni – Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta” • 25 Novembre "Ipersonnia, alterazioni comportamentali in paziente con cefalea" Dr.ssa M. Rita Carriero – Dr.ssa Luisa Chiapparini – Istituto Neurologico C. Besta • 16 Dicembre "Demenza subacuta ed epilessia parziale continua ad esordio senile " Dr.ssa Anna Rita Giovagnoli, Dr.ssa Simona Binelli, Dr.ssa Marina Grisoli, Dr. Vidmer Scaioli, Dr. Giorgio Giaccone, Dr. Fabrizio Tagliavini – Istituto Neurologico “C. Besta”

Journal club di Neuroscienze, 9.30/10.30, Auletta di Neurofisiologia • 16 settembre Meccanismi di generazione dell’attività corticale rapida – dr. Marco de Curtis • 23 settembre Interazioni neuroni-glia: il recycling della glutamina – dr. Giulio Sancini • 30 settembre Meccanismi di accoppiamento neuro-vascolare – dr. Paolo Vitali • 7 ottobre BBB nell’infiammazione cerebrale – dr.ssa Laura Librizzi • 14 ottobre Eterotopie periventricolari nodulari – dr.ssa Alessandra Meroni • 21 ottobre Meccanismi di cellulari e molecolari di migrazione neuronale: rilevanza nelle malformazioni corticali – dr.ssa Carolina Frassoni • 28 ottobre Eccitabilità neocorticale ed epilettogenesi – dr.ssa Silvana Franceschetti • 4 novembre Long term potentiation – dr.ssa Laura Uva • 11 novembre Origine dei neuroni GABA-ergici della neocorteccia umana – dr.ssa Barbara Ortino • 18 novembre Le malformazioni dello sviluppo corticale nell’uomo – dr. Roberto Spreafico • 25 novembre Meccanismi di migrazione degli interneuroni nella corteccia – dr.ssa Francesca Inverardi • 2 dicembre Kinesine : proteine motore – dr.ssa Cristina Regondi • 9 dicembre Reattività di astrociti e microglia nella corteccia cerebrale – dr.ssa Giuseppina Magnaghi • 16 dicembre Metodi di analisi del segnale neurofisiologico nel dominio delle frequenze – Ing. Ferruccio Panzica

216 p Pubblicazioni 2003 PUBBLICAZIONI 2003 (ACCREDITATE PER IMPACT FACTOR) 1. Agostino A, Invernizzi F, Tiveron C, Fagiolari G, Prelle A, Lamantea E, Giavazzi A, Battaglia G, Tatangelo L, Tiranti V, Zeviani M; Constitutive knockout of Surf1 is associated with high embryonic lethality, mitochondrial disease and cytochrome c oxidase deficiency in mice.; Hum Mol Genet; 2003; Feb 15 12(4); 399; 413

2. Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW, Schaefer AM, Turnbull DM, Tiranti V, Zeviani M; Mutations of ANT1, Twinkle, and POLG1 in sporadic progressive external ophthalmoplegia (PEO).; Neurology; 2003; 1354; 1356

3. Albanese A; The clinical expression of primary dystonia; J Neurol; 2003; 250(10); 1145; 1151

4. Albanese A; Dystonia in parkinsonian syndromes; Adv Neurol; 2003; 91; 351; 360

5. Albanese A, Brisinda G, Bentivoglio AR, Maria G; Treatment of outlet obstruction constipation in Parkinson's disease with botulinum neurotoxin A; Am J Gastroenterol; 2003; 98(6); 1439; 1440

6. Albanese A, Colosimo C; Dihydroergocriptine in Parkinson's disease: clinical efficacy and comparison with other dopamine agosnists; Acta Neurol Scand; 2003; May; 107(5); 349; 355

7. Andrasik F, Grazzi L, Usai S, D'Amico D, Leone M, Bussone G; Brief neurologist- administered behavioral treatment of pediatric episodic tension-type headache; Neurology; 2003; Apr, 8; 60(7); 1215; 1216

8. Antozzi C; Myasthenia gravis and myasthenic sybdrome; Neurol Sci; 2003; Oct;24 Suppl4; S260; 263

9. Arenas J, Briem E, Dahl H, Hutchinson W, Lewis S, Martin MA, Spelbrink H, Tiranti V, Jacobs H, Zeviani M; The V368i mutation in Twinkle does not segregate with AdPEO.; Ann Neurol; 2003; Feb 53(2); 278

10. Avanzini G; Of cabbages and kings: do we really need a systematic classification of epilepsies; Epilepsia; 2003; 44(1); 12; 13

11. Avanzini G, Franceschetti S; Cellular biology of epileptogenesis.; Lancet Neurol; 2003; Jan; 2(1); 33; 42

12. Baggi F, Annoni A, Ubiali F, Longhi R, Mantegazza R, Cornelio F, Antozzi c; Effect on Tcell recognition and immunogenicity of alanine-substituted peptides corrisponding to 97-116 sequence of the rat AChR alpha-subunit; Ann N Y Acad Sci; 2003; Sep; 998; 395; 398

13. Baggi F, Annoni A, Ubiali F, Longhi R, Milani M, Mantegazza R, Cornelio F, Antozzi C; Imunization with rat-, but not Torpedo-derived 97-116 peptide of the AChR alpha-subunit induces experimental myasthenia gravis in Lewis rat; Ann N Y Acad Sci; 2003; Sep; 998; 391; 394

14. Bahadi R, Farrelly PV, Kenna BL, Kourie JI, Tagliavini F, Forloni G, Salmona M; Channels formed with a mutant prion protein PrP(82-146) homologous to a 7-kDa fragment in diseased brain of GSS patients.; Am J Physiol Cell ; 2003; Oct; 285(4); C862; 872

15. Barbiero L. Benussi L, Ghidoni R, Alberici A, Russo C, Schettini G, Pagano SF, Parati EA, Mazzoli F, Nicosia F, Signorini S, Feudatari E, Binetti G; BACE-2 is overexpressed in Down's syndrome; Exp Neurol; 2003; Aug; 182(2); 335; 345

16. Barkhof F, Rocca M, Francis G, Jan-Hein T et al, for the Early treatment of multiple sclerosis Study Group (For Italy, Caputo D, Cosi V, Fieschi C, Livrea P,

218 Mancardi GL, Milanese C et al).; Validation of diagnostic magnetic resonance imaging criteria for multiple sclerosis and the response to interferon beta 1a. ; Neurol; 2003; 53; 718; 724

17. Barret A, Tagliavini F, Forloni G, Bate C, Salmona M, Colombo L, De Luigi A, Limido L, Suardi S, Rossi G, Auvre F, Adjou KT, Sales N, Williams A, Lasmezas C, Deslys JP; Evaluation of quinacrine treatment for prion diseases.; J Virol; 2003; Aug; 77(15); 8462; 8469

18. Battaglia G, Bassanini S, Granata T, Setola V, Giavazzi A, Pagliardini S; The genesis of epileptogenic cerebral heterotopia: clues from experimental models.; Epileptic Disord; 2003; Sep 5; suppl2; S51; 58

19. Battaglia G, Pagliardini S, Saglietti L, Cattabeni F, Di Luca M, Bassanini S, Setola V, ; Neurogenesis in cerebral heterotopia induced in rats by prenatal methylazoxymethanol treatment.; Cereb Cortex ; 2003; Jul 13(7); 736; 748

20. Battino D, Croci D, Rossini A, Messina S, Mamoli D, Perucca E; Serum carbamazepine concentrations in elderly patients: a case-matched pharmacokinetic evaluation based on therapeutic drug monitoring data.; Epilepsia; 2003; Jul; 44(7); 923; 929

21. Beghini A, Magnani I, Roversi G, Piepoli T, Di Terlizzi S, Moroni RF, Pollo B, Fuhrman Conti AM, Cowell JK, Finocchiaro G, Larizza L; The neural progenitor- restricted isoform of the MARK4 gene in 19q13.2 is upregulated in human gliomas and overexpressed in a subset of glioblastoma cell lines.; Oncogene; 2003; May 1; 22(17); 2581; 2591

22. Benedetti S, Pirola B, Poliani PL, Cajola L, Pollo B, Bagnati R, Magrassi L, Tunici P, Finocchiaro G; Dexamethasone inhibits the anti-tumor effect of interleukin 4 on rat experimental gliomas.; Gene Ther; 2003; Jan; 10(2); 188; 192

23. Bentivoglio AR, Elia AE, Filippini G, Valente EM, Fasano A, Albanese A. ; Clinical presentation and progression of sporadic and familial primary torsion dystonia in Italy. ; Adv Neurol; 2003; 94; 171; 178

24. Bentivoglio M, Tassi L, Pech E, Costa C, Fabene PF, Spreafico R; Cortical development and focal cortical dysplasia.; Epileptic Disord; 2003; Sep 5 supll2; S27; 34

25. Bergui M, Bradac G.B., Rossi G, Orsi L; Extensive cortical damage in a case of Creutzfeldt-Jacob disease: clinicoradiological correlations; Neuroradiology; 2003; 45; 304; 307

26. Bernasconi P, Passerini L, Annoni A, Ubiali F, Marcozzi C, Confalonieri P, Cornelio F, Mantegazza R; Expression of transforming growth factoe-beta 1 in thymus of myasthenia gravis patients: correlation with pathological abnormalities; Ann N Y Acad Sci; 2003; Sep; 998; 278; 283

27. Bez A, Corsini E, Curti D, Biggiogera M, Colombo A, Nicosia RF, Pagano SF, Parati EA; Neurosphere and neurosphere-forming cells: morphological and ultrastructural characterization; Brain Res; 2003; Dic 12 993(1-2); 18; 29

28. Bianchi L, Viaggi S, Chiossi E, and the LICE Episcreen Group ; Family study of epilepsy in first degree relatives: data from the ItalianEpiscreen study; Seizure; 2003; 12; 203; 210

29. Bianchi ML, Mazzanti A, Galbiati E, Saraifoger S, Dubini A, Cornelio F, Morandi L; Bone mineral density and bone metabolism in Duchenne muscular dystrophy; Osteoporos Int; 2003; Sep; 14(9); 761; 767

219 30. Biella GR, Gnatkovsky V, Takashima I, Kajiwara R, Iijima T, de Curtis M; Olfactory input to the parahippocampal region of the isolated guinea pig brain reveals weak entorhinal-to-perirhinal interactions.; Eur J Neurosci; 2003; Jul 18(1); 95; 101

31. Boiardi A. Eoli M. Salmaggi A. Lamperti E. Botturi A. Broggi G. Bartolomei M. Silvani A; New approach in delivering chemotherapy: locoregional treatment for recurrent glioblastoma (rGBM; J Exp Clin Cancer Rec; 2003; 22,4; 123; 127

32. Brancati F, Valente EM, Castori M, Vanacore N, Sessa M, Galardi G, Berardelli A, Bentivoglio AR, Defazio G, Girlanda P, Abbruzzese G, Albanese A, Dallapiccola B, Italian Movement Disorder Study Group; Role of the dopamine D5 receptor (DRD5) as a susceptibility gene for cervical dystonia; J Neurol Neurosurg Psychiatry; 2003; May; 74(5); 665; 666

33. Brisinda G, Civello OM, Albanese A, Maria G; Gastrointenstinal smooth muscles and sphincters spasms: treatment with botulinum neurotoxin; Curr Med Chem; 2003; Apr; 10(7); 603; 623

34. Brock S, Giombini S, Ciceri E; Development and rupture of a de novo basilar artery aneurysm after surgical removal of a cerebellar arteriovenous malformation.; Acta Neurochir; 2003; Dec; 145(12); 1117; 1120

35. Broggi G, Ferroli P, Franzini A, Dones L, Marras C, Marchetti M, Maccagnano E; CT-guided neurosurgery: preliminary experience.; Acta Neurochir; 2003; 85; 101; 104

36. Broggi G, Ferroli P, Franzini A, Silvani A, Salmaggi A, Eoli M, Boiardi A; Local delivery of mitoxantrone for the treatment of malignant brain tumors in rats; J Neurosug; 2003; Apr; 98(4); 935; 936

37. Broggi G, Franzini A, Marras C, Romito L, Albanese A; Surgery of Parkinson's disease: inclusion criteria and follow-up; Neurol Sci; 2003; 24; 38; 40

38. Bugiani M, Moroni I, Bizzi A, Nardocci N, Bettcken T, Gartner J, Uziel G; Consciousness disturbances in megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts.; Neuropediatrics; 2003; Aug; 34(4); 211; 214

39. Bussone G; Vestibular migraine; Neurol Sci; 2003; Jun; 24(2); 51; 52

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Associazioni di pazienti Associazione Italiana Corea di Huntington – AICH Milano Website: http://www.aichmilano.org/ - tel 02 2394498

Associazione Italiana per la lotta alla Miastemia – AIM Milano Website: http://www.miastenia.it/ - tel. 02 2360380

Associazione Italiana per i Tumori Cerebrali – AITC Website: http://www.tumoricerebrali.it/

Associazioni per il sostegno e l’assistenza in Ospedale Associazione Amici Divisione Infantile - CBDIN

Associazione Bambini In Ospedale - ABIO (opera presso le divisioni di Neuropsichiatria Infantile) Website: http://www.abio.org/

Associazioni per la promozione della ricerca nel campo neurologico Associazione Renato Boeri Amici dell'Istituto Neurologico Besta - B.R.A.I.N.

Associazione Paolo Zorzi per le neuroscienze

Fondazione Pierfranco e Luisa Mariani Website: http://www.fondazione-mariani.org/

233 nNumeri Utili • CENTRALINO tel. 02 23941

• PORTINERIA tel. 02 2394 326

• CUP – CENTRO UNICO DI PRENOTAZIONE PER VISITE/ESAMI SSN lunedì/venerdì 8.30-12.30 / 13.00-15.00 tel. 02 70631911

• PRENOTAZIONI PER VISITE/ESAMI IN LIBERA PROFESSIONE lunedì/venerdì 8.30-12.30 / 13.00-15.00 tel. 02 70632303

• PER ANNULLARE PRENOTAZIONI tel. 02 70638362 (servizio attivo 24 ore su 24)

• ACCETTAZIONE DEI RICOVERI SSN lunedì/venerdì 8.30-12.30 / 13.00-14.30 tel. 02 2394 316

• ACCETTAZIONE DEI RICOVERI IN LIBERA PROFESSIONE lunedì/venerdì 10.30-12.30 / 14.30-15.30 tel. 02 2394497

• UFFICIO ARCHIVIO CARTELLE CLINICHE lunedì/giovedì 14.00-16.00 tel. 02 2394 332

• URP – UFFICIO RELAZIONI PER IL PUBBLICO lunedì/venerdì 10.30/12.30 tel. 02 2394292 [email protected]

• DIREZIONE SCIENTIFICA tel. 02 2394 335 / 498 321 fax 02 2363973 [email protected]

• DIREZIONE SANITARIA tel. 02 2394 287 fax 02 2665405 [email protected]

• DIREZIONE AMMINISTRATIVA tel. 02 2394 310 fax 02 2394531 [email protected]

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