Und Gefässzentrums Bad Bevensen, Akademisches Lehrkrankenhaus Der Medizinischen Hochschule Hannover

Aus der Klink für Herz-Thorax-Chirurgie des Herz- und Gefässzentrums Bad Bevensen, Akademisches Lehrkrankenhaus der Medizinischen Hochschule Hannover

Hemolysis, High-Intensity Transient Signals (HITS) and Hemodynamic Results after Aortic Valve Replacement with the Medtronic Hall Easy-Fit™ Heart Valve Prosthesis

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover

vorgelegt von Roland Hermann Warnecke aus Uelzen Hannover 2006

Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 10.10.2007

Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover

Präsident: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann

Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. med. Joachim Laas

Referent: Prof. Dr. med. M. Strüber

Koreferent: Prof. Dr. med. B. Schieffer

Tag der mündlichen Prüfung: 10.10.2007

Promotionsausschussmitglieder: Prof. Dr. med. Ch. Krettek Prof. Dr. med. H.-R. Raab Prof. Dr. med. D. Berens von Rautenfeld Inhaltsverzeichnis

Originalarbeit: Hemolysis, High Intensity Transient Signals (HITS) and

Hemodynamic Results after Aortic Valve Replacement with the Medtronic Hall

Easy-Fit™ Heart Valve Prosthesis (The Journal of Heart Valve Disease

2006;15:174-179)…..Seiten 4-9

Zusammenfassung Dissertation.....Seiten 10-17

Einleitung…..Seite10

Diskussion…..Seite 13

Zusammenfassung…..Seite17

Lebenslauf…..Seite 18

Erklärung mach § 2 Absatz 2 Nummer 5 und 6…..Seite 19 Hemolysis, High-Intensity Transient Signals (HITS) and Hemodynamic Results after Aortic Valve Replacement with the Medtronic Hall Easy-Fit™ Heart Valve Prosthesis Roland H. Warnecke1, Joachim Laas1, Hartmut Hecker2, Matthias Perthel MD1, Aiman Alken MD1 1Department of Cardiothoracic Surgery, Cardiovascular Center Bad Bevensen, Bad Bevensen, 2Institute of Biometry, Hannover Medical School, Hannover, Germany

Background and aim of the study: Previous studies Transthoracic echocardiography was performed in all have shown a correlation between type, orientation patients. and valve size of mechanical heart valve prostheses Results: Among the patients, 112 (75%) showed no or and the incidence of high-intensity transient signals low HITS (34% none, 41% <30/h), while only 38 (25%) (HITS). The study aim was to investigate the pres- had elevated HITS (range 31-100/h, 14%; range ence of HITS and hemolysis and the impact of valve >100/h, 11%). Statistical analysis showed a linear size and hemodynamic parameters following aortic association between the HITS count and valve size. valve replacement (AVR) using the new Medtronic A positive correlation between valve size and LDH Hall Easy-Fit™ prosthesis. was observed; hemoglobin and bilirubin showed Methods: A total of 150 patients (120 males, 30 normal values. females; mean age 62 ± 8 years; range: 32-78 years) Conclusion: The valve size-dependent increase in underwent AVR (n = 94; 63% concomitant proce- LDH after AVR corresponds with the observation dures) with the Easy-Fit valve in its optimal orienta- that the presence of HITS increases with valve size. tion. Patients were investigated at between three and In light of these findings, the surgical approach to 36 months after AVR using transcranial Doppler implant the largest size Easy-Fit valve possible examination of the right and left middle cerebral should be discussed, given the excellent hemody- artery, and the incidence of HITS was determined. namic results provided by the valve, even in smaller For evaluation of hemolysis, serum lactate dehydro- sizes. genase (LDH), hemoglobin and bilirubin were meas- ured. These parameters were related to valve size. The Journal of Heart Valve Disease 2006;15:174-179

The Medtronic Hall™ heart valve prosthesis, which shown excellent clinical and hemodynamic outcome has been in clinical use since 1977, is a tilting-disc valve (1-3). that uses a single pyrolytic carbon disc occluder pivot- Experimental and clinical studies have demonstrat- ing within a titanium housing. The housing is ed the importance of the orientation of mechanical aor- machined into its final configuration from a single tic valve prostheses (4), and this applies particularly to piece of solid titanium. The occluder pivots about a tilting-disc valves. central guide member of the valve housing, and a The left ventricle to left ventricular outflow tract axes rotatable, fabric sewing ring is affixed to the valve. have been shown to form an angle between 140 and The design features of the prosthesis have been 150°, causing a deviation of the bloodstream line shown to introduce very low susceptibility to valve towards the convexity of the ascending aorta, with the thrombosis by eliminating areas of low-velocity flow. majority of blood flow across the non-coronary cusp Previous 20-year long-term follow up data have (5). Using an in-vivo rotation device in animal studies, the optimal orientation of artic valve prostheses was determined showing near-physiological turbulence in Presented as a poster at the Third Biennial Meeting of the Society for the Medtronic Hall prosthesis, when the great orifice is Heart Valve Disease, 17th-20th June 2005, Vancouver Convention and Exhibition Centre, Vancouver, Canada placed toward the non-coronary cusp (6). In contrast, the St. Jude Medical bileaflet valve showed significant Address for correspondence: downstream turbulences when placed in any orienta- Prof. Joachim Laas, Cardiovascular Center Bad Bevensen, Römstedter Str. 25, 29549 Bad Bevensen, Germany tion (10-12). Clinical investigations with the Medtronic e-mail: [email protected] Hall aortic valve prosthesis in optimal orientation

© Copyright by ICR Publishers 2006 J Heart Valve Dis Easy-Fit™: Hemolysis, HITS, and hemodynamics 175 Vol. 15. No. 2 R. H. Warnecke et al. March 2006 showed excellent hemodynamic results, with lower (70.6%) showed combined aortic lesions. mean gradients, lower supravalvular turbulences and The study was approved by the local Ethical faster left ventricular mass regression compared to Committee of Lower Saxony, Germany; written bileaflet valves being demonstrated (7). These advan- informed consent was obtained from each of the par- tages of the tilting-disc mechanism were even more ticipating patients. pronounced in the smaller-sized valves. Introduced in 2001, the Medtronic Hall Easy-Fit™ Clinical investigations heart valve prosthesis has a new sewing cuff design Patients were investigated clinically, by transthoracic which facilitates implantation and provides an echocardiography and transcranial Doppler examina- improved tissue-to-inner diameter ratio. tion. The presence of hemolysis was assessed on the Previous studies have shown a correlation between basis of serum LDH, hemoglobin and bilirubin, all type, size and orientation of mechanical heart valve patients showing values within the normal range pre- substitutes following aortic valve replacement (AVR) operatively. Transthoracic echocardiography was per- and the incidence of high-intensity transient signals formed using an Acuson 128 XP device (Acuson, (HITS) detected by transcranial Doppler examination Mountain View, CA, USA); M-mode echocardiography (8-22). Although platelet microparticles have been as well as continuous-wave and pulsed-wave Doppler associated with micorembolic signals (23), strong evi- examinations were conducted in all patients. The dence exists that, in patients with prosthetic cardiac Bernoulli equation was used to calculate pressure gra- valves, these HITS are gaseous and not solid (24-26). dients, and the continuity equation to calculate the The deterioration of working memory in neuropsycho- EOA. Valve-related complications were registered at logical examinations has been related to the presence the follow up examination. Doppler examination of of cerebral microemboli in patients following the the right and left middle cerebral artery for detection implantation of mechanical heart valves (27,28). of HITS was conducted in all patients using 2-MHz In patients with normally functioning valve substi- probes (Nicolet, Estenfeld, Germany) fixed in a head- tutes, subclinical hemolysis with elevated levels of frame and connected to a Doppler sonography device serum lactate dehydrogenase (LDH) is a frequent find- (Pioneer TC 4040; Medilab, Würzburg, Germany). The ing (29-34). registration of signals followed the guidelines of The aim of the present study was to investigate the microembolus detection by transcranial Doppler (35). presence of HITS and hemolysis after implantation of the Easy-Fit prosthesis, and their relationship to valve Data and statistical analysis size. Furthermore, possible correlations between LDH Data were analyzed statistically using a SPSS 12.0 and HITS with effective orifice area (EOA), effective software package (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). orifice area indexed to body surface area (EOAI) and Continuous variables were expressed as mean ± SD, peak, as well as mean, transvalvular gradients were median and range. Variables with positive skewed dis- evaluated.

Clinical material and methods Patients A total of 150 patients (120 males, 30 females; mean age 62 ± 8 years; range: 32 to 78 years) (Fig. 1) was investigated at between three and 36 months’ follow up after AVR with the Easy-Fit prosthesis in its optimal orientation (intra-annular, n = 129 (86%); supra-annular, n = 7 (5%); epi-annular, n = 14 (9%)). The distribution of valve sizes is detailed in Table I. Additional procedures were conducted in 94 patients (63%); these included coronary artery bypass grafting (CABG) in 71 (47.3%), aortic surgery in 11 (7.4%), CABG + aortic surgery in six (4%), and other procedures in six (4%). Reoperations were performed in two patients (1.3%). Preoperatively, 130 patients (86.6%) were in NYHA classes III or IV (75.3% in class III, 11.3% in class IV). Twenty-two patients (14.7%) had aortic stenosis and 22 Figure 1: Age distribution of the patient population (n = (14.7%) had aortic insufficiency, while 106 patients 150 patients). 176 Easy-Fit™: Hemolysis, HITS, and hemodynamics J Heart Valve Dis R. H. Warnecke et al. Vol. 15. No. 2 March 2006

Figure 2: Valve size-dependent frequency of HITS/h Figure 3: Valve size-dependent level of lactate (log-scale). dehydrogenase (LDH) (the normal range is marked between 135-225 U/l). tribution were log-transformed before applying para- Furthermore, a positive correlation between valve size metric tests. The correlation between valve size, LDH, and LDH with LDH levels above the normal range HITS and hemodynamic parameters was determined (135-225 U/l) was observed in the majority of patients, by the method of Pearson. Differences between groups while hemoglobin and bilirubin showed normal val- for baseline variables were tested using the unpaired t- ues without any significant differences between valve test, chi-squared or Fisher’s Exact test, as appropriate. sizes. Clinical outcome assessed by NYHA classifica- All tests were performed two-sided at a significance tion showed 147 patients (98%) to be in NYHA classes level of α = 0.05. I or II (68% in class I, 30% in class II) and three patients (2%) in NYHA class III. The HITS counts and LDH val- Results ues related to valve size as well as the hemodynamic data are listed in Table I. No cases of structural valve Among the patients, 112 (75%) showed no or a low deterioration, impingement, valve thrombosis or pros- incidence of HITS (none in 51 cases (34%); one to 30 thetic valve endocarditis were found at the follow up HITS/h in 61 cases (41%)), while 38 patients (25%) had examinations. Further evaluation of postoperative elevated HITS counts (31-100 HITS/h in 21 (14%) and complications revealed two episodes of major bleeding >100 HITS/h in 17 (11%)). A linear association between (gastrointestinal), no history of stroke, and eight tran- valve size and HITS count was demonstrated. sient neuroembolic events, which showed no signifi-

Table I: HITS, LDH, transvalvular gradients, effective orifice area (EOA) and effective orifice area indexed to body surface area (EOAI) related to valve size.

Parameter Valve size (mm) ______19 21 23 25 27 (n = 2) (n = 20) (n = 60) (n = 55) (n = 13)

HITS/h 0-30 2 (100) 18 (90) 47 (78) 39 (71) 6 (46) >30 0 (0) 2 (10) 13 (22) 16 (29) 7 (54) LDH (U/l) 260 ± 0 350 ± 71 372 ± 92 427 ± 113 601 ± 147 Mean gradient (mmHg) 8.5 ± 2.1 10.9 ± 4.8 9.8 ± 2.1 8.5 ± 2.4 8.2 ± 1.6 Peak gradient (mmHg) 16.9 ± 1.5 21.5 ± 7.8 20.0 ± 6.2 17.0 ± 4.4 15.5 ± 2.5 EOA (cm2) 1.41 ± 0 1.69 ± 0.36 2.15 ± 0.44 2.40 ± 0.41 2.78 ± 0.30 EOAI (cm2/m2) 0.88 ± 0.04 0.95 ± 0.1 1.08 ± 0.23 1.22 ± 0.23 1.35 ± 0.17 J Heart Valve Dis Easy-Fit™: Hemolysis, HITS, and hemodynamics 177 Vol. 15. No. 2 R. H. Warnecke et al. March 2006 cant correlation to either valve size or HITS count. Since subclinical hemolysis, as assessed by serum Statistical analysis showed a significant correlation LDH levels, is a frequent observation after mechanical between valve size and HITS count (α = 0.05; Fig. 2), valve replacement, decompensated hemolytic anemia and between valve size and LDH (α = 0.01; Fig. 3). is rare and usually attributed to paraprosthetic leakage Evaluation of the hemodynamic data showed signifi- (29). The hypothesis of valve type-dependent regurgi- cant correlation between valve size and transvalvular tant flow phenomena is discussed in this context. peak and mean gradients, EOA and EOA indexed to In the present study, valve orientation was not a vari- body surface area (EOAI) (α = 0.01). Further statistical able, as all aortic valve substitutes were implanted in analysis showed significant correlation between LDH the optimum position. A linear association between and EOA/EOAI (α = 0.01), as well as between HITS valve size and HITS count, as well as a significant cor- and EOA (α = 0.05) and EOAI (α = 0.01). Furthermore, relation between valve size and LDH levels, was no correlation of LDH and HITS with transvalvular detectable. This supported the hypothesis that cavita- peak and mean gradients was observed. No relation- tion and adhesion phenomena are a frequent observa- ship was found between the technique of implantation tion in larger-size Easy-Fit heart valve substitutes in (supra-, intra- or epi-annular) and hemodynamic data, the aortic position. The significant correlations HITS counts and LDH values. between HITS and EOA/EOAI and between LDH and EOA/EOAI reflected the importance of this hemody- Discussion namic parameter in clinical investigations compared to in-vivo transvalvular gradients, and were conse- The presence of HITS has been shown to be a fre- quences of the valve size dependency of the above- quent observation after implantation of mechanical mentioned phenomena. This dependency is heart valve substitutes, though contradictory reports pronounced by the fact that the Easy-Fit prosthesis has of this phenomenon have been made. Sliwka and an improved tissue-to-inner diameter ratio due to a Georgiadis (9) found a relationship between HITS and new sewing cuff design. valve type and in certain valve types, the position of In light of the above-mentioned neuropsychological the implant, but no correlation between HITS count data, which showed a relationship between an increase and valve size as well as the time since valve insertion. in HITS count and a long-term negative impact on cog- The study of Brækken et al. (8), however, showed a sig- nitive abilities, a follow up study to evaluate possible nificant increase in cerebral embolic signals with neuropsychological changes in the present patient longer duration since valve implantation and a posi- group appears necessary. In case of a positive correla- tive correlation between the frequency of these signals tion between the presence of HITS and a deterioration and valve size. of working memory in this population, and of a valve The activation of platelets following the exposure of size-dependent incidence of these changes, a surgical blood to artificial surfaces, as well as a reduced cavita- approach to implant the largest Easy-Fit valve possible tion threshold, have been discussed as possible explain the aortic position must be reconsidered. This nations for these findings. Furthermore, Brækken et al. applies in particular to the 27-mm prosthesis, given the described a valve size-dependent increase in LDH lev- excellent hemodynamic and clinical data of the Easy- els, showing also a correlation between the frequency Fit prosthesis provided even in smaller sizes in the of HITS and LDH. present study Previous studies have emphasized the importance of the optimal orientation of mechanical aortic valve sub- Study limitations stitutes and the impact on cerebral microembolization. Among study limitations, it should be noted that no In optimal orientation, which has been described carotid ultrasonography was performed at the time of above (4-7), the Medtronic Hall prosthesis showed a investigation. However, retrospective analysis of hos- low incidence of HITS, even when compared with bio- pital records showed either no significant stenosis of logical prostheses, while bileaflet valves demonstrated the carotid arteries preoperatively or in four cases of significant HITS counts in any orientation (10-13). The endarterectomy because of significant stenosis at post- hypothesis, that microembolic signals in recipients of operative control ultrasonography. Neither was any mechanical aortic valve substitutes appear to be a evaluation of neurocognitive function performed, major prognostic factor for an impending cardioem- though this is the aim of further investigations in the bolic stroke, is supported only by few data. In neu- present patient group. The small number of patients ropsychological investigations, a deterioration of (two females, with small body surface area) who working memory was attributed to the presence of received a 19-mm Easy-Fit prosthesis, and showed low HITS, confirming a long-term effect of the chronic transvalvular gradients, did not permit any statistical exposure to microemboli (27,28). consideration, but these data were reported for com- 178 Easy-Fit™: Hemolysis, HITS, and hemodynamics J Heart Valve Dis R. H. Warnecke et al. Vol. 15. No. 2 March 2006 pleteness. Furthermore, it must be emphasized that the Laas J. Turbulence and high-intensity transient sig- Easy-Fit prosthesis provides an improved tissue-to- nals (HITS) as a parameter for optimum orientation inner diameter ratio compared to the conventional of mechanical heart valves. Z Kardiol Medtronic Hall prosthesis, which might explain the 2001;90(Suppl.6):100-104 low gradients in this small subgroup. 12. Kleine P, Perthel M, Hasenkam MJ, Hansen SB, Laas J. High-intensity transient signals (HITS) as a Acknowledgements parameter for optimum orientation of mechanical Funding for these studies was provided by aortic valves. Thorac Cardiovasc Surg 2000;48:360- Medtronic Inc., Minneapolis, Minnesota, USA. The 363 authors thank Mrs. Daniela Gercke for her logistic sup- 13. Laas J, Kseibi S, Perthel M, Klingbeil A, El-Ayoubi port. L, Alken A. Impact of high-intensity transient signals on the choice of mechanical aortic valve sub- References stitutes. Eur J Cardiothorac Surg 2003;23:93-96 1. Poirier NL. 20-year experience with the Medtronic 14. D’Alfonso A, Milano AD, Codecasa R, et al. High- Hall™ valve. Cor Eur 2000;8:76-82 intensity transcranial Doppler signals in patients 2. Butchart EG, Li HH, Payne N, Buchan K, wearing heart valve prostheses: A prospective Grunkemeier GL. Twenty years’ experience with study. G Ital Cardiol 1999;29:401-410 Medtronic Hall valve. 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Zusammenfassung Dissertation

Hemolysis, High-Intensity Transient Signals (HITS) and Hemodynamic Results after

Aortic Valve Replacement with the Medtronic Hall Easy-Fit™ Heart Valve Prosthesis

Roland H. Warnecke, Joachim Laas, Hartmut Hecker, Matthias Perthel, Aiman Alken

The Journal of Heart Valve Disease 2006; 15:174-179

Einleitung

In der vorliegenden Untersuchung werden hämodynamische Ergebnisse sowie das Auftreten einer subklinischen Hämolyse bei der Medtronic Hall Easy-Fit™-Kippscheibenprothese in

Aortenposition erörtert. Weiterhin werden bei dieser mechanischen Herzklappenprothese die

Inzidenz von mikroembolischen Signal sowie deren Abhängigkeit von der Prothesengröße und Relation zu den untersuchten hämodynamischen Parametern evaluiert.

Als mechanisches Substitut für pathologisch veränderte Herzklappen findet in der heutigen kardiochirurgischen Praxis zum einen die Doppelflügelprothese, zum anderen die von unterschiedlichen Herstellern angebotene Kippscheibenprothese Anwendung. Die in dieser

Studie untersuchte Kippscheibenprothese stellt eine Weiterentwicklung der seit 1977 implantierten Medtronic Hall™-Herzklappenprothese dar, für die in umfangreichen

Langzeitstudien sowohl in Bezug auf den klinischen Zustand der Patienten als auch auf - 11 - hämodynamische Meßgrößen sehr gute Resultate nachzuweisen waren (1-3). Bei diesem

Klappensubstitut bewegt sich eine aus pyrolytischem Kohlenstoff bestehende Scheibe über eine hakenförmige Strebe in dem aus einem Titanrohling hergestellten Klappengehäuse. Bei der Medtronic Hall Easy-Fit™-Prothese, deren Erstimplantation 2001 erfolgte, wurde eine

Modifikation am Nahtring vorgenommen, die zum einen die Implantationstechnik für den

Chirurgen vereinfacht, zum anderen bei gleichem äußeren Diameter die Implantation einer

Prothese mit größerem inneren Diameter erlaubt.

Durch eine vorausgegangene tierexperimentelle Studie konnte die entscheidende Bedeutung der Prothesenorientierung für das Auftreten von turbulenten Flussphänomenen stromabwärts von mechanischen Herzklappenprothesen in Aortenposition demonstriert werden (4). Unter

Anwendung dieses Modells, bei dem eine Kippscheibenprothese (Medtronic Hall™) und eine Doppelflügelprothese (St. Jude Medical™) bei Schweinen in Aortenposition implantiert wurden und welches die dopplersonografische Registrierung von turbulentem Fluss distal der

Prothese in verschiedenen Orientierungen derselben erlaubte, fanden sich nahezu physiologische Flussverhältnisse, wenn die große Öffnung der hier untersuchten

Kippscheibenprothese in Richtung auf die rechte posteriore Aortenwand positioniert war; alle anderen Orientierungen zeigten signifikante Turbulenzen. Die hier untersuchte

Doppelflügelprothese zeigte in jeder Orientierung ein signifikantes Niveau von turbulentem

Fluss im Vergleich zur Kippscheibenprothese in optimaler Orientierung, wobei dieses am niedrigsten war, wenn eine der beiden Öffnungen zur rechten Taschenklappe gerichtet war

(6).

Diese tierexperimentellen Resultate lassen sich durch die Asymmetrie des Blutflusses auf

Ebene der Aortenklappe und der Aortenwurzel erklären. Dieser ist am größten im Bereich der nonkoronaren Tasche und ist das physiologische Korrelat für den anatomischen Umstand, dass die Längsachsen des linken Ventrikels und der Aortenwurzel einen Winkel zwische 140 - 12 - und 150º bilden und somit der Blutstrom auf die Konvexität der Aorta ascendens gerichtet ist.

In einer vergleichenden klinischen Untersuchung, bei der die Implantation einer

Kippscheibenprothese und einer Doppelflügelprothese in jeweils optimaler Orientierung bei

Patienten mit Aortenklappenstenose erfolgte, fanden sich bei der Kippscheibenprothese niedrigere transvalvuläre Gradienten, ein niedrigeres Niveau von supravalvulärem turbulenten

Fluss sowie in der echokardiografischen Kontrolle sechs Monate nach Prothesenimplantation eine signifikant größere Regression der linksventrikulären Masse (5,7).

Nachdem in vorausgegangenen Untersuchungen das Auftreten von mikroembolischen

Signalen (im angloamerikanischen Schrifttum als High Intensity Transient Signals –HITS- bezeichnet) nach mechanischem Aortenklappenersatz nachgewiesen und ein Zusammenhang zwischen Typ, Größe und Orientierung der verwendeten Klappenprothese und der Inzidenz der HITS beschrieben wurde (8-22), wurde in der vorliegenden Studie das Auftreten dieser

Signale bei den nachuntersuchten Patienten erfasst. Zur Erfassung einer Hämolyse wurden eine Bestimmung des Hämoglobins, des Bilirubins und als Indikator für eine subklinische

Hämolyse der Laktatdehydrogenase (LDH) durchgeführt. Diese Parameter wurden zur Größe der implantierten Prothese sowie zu den erfassten hämodynamischen Messwerten in

Beziehung gesetzt.

Insgesamt wurde in dieser Studie 150 Patienten (120 männlich, 30 weiblich) 3-36 Monate nach mechanischem Aortenklappenersatz unter Verwendung der Medtronic Hall Easy-Fit™-

Prothese untersucht, wobei die Implantation bei allen Patienten in der oben beschriebenen optimalen Orientierung (Zentrum der großen Öffnung zur non-koronaren Tasche gerichtet) erfolgte. Bei der Mehrzahl der Patienten (63%) wurde der Aortenklappenersatz als Teil eines

Kombinationseingriffes durchgeführt. Präoperativ befanden sich 86,6% der Patienten in den

NYHA-Klassen III oder IV (III 75,3; IV 11,3%). - 13 -

Neben einer gezielten, standardisierten Anamnese, einer elektrokardiografischen

Untersuchung und einer Blutentnahme erfolgten insbesondere eine transthorakale

Echokardiografie sowie eine transkranielle Doppleruntersuchung. Der echokardiografische

Untersuchungsgang umfasste neben einer M-Mode- und B-Mode-Untersuchung eine dopplersonografische Messung mittels PW- und CW-Doppler. Zur Bestimmung der transvalvulären Druckgradienten wurde die Bernoulligleichung herangezogen, die effektive

Klappenöffnungsfläche wurde mittels der Kontinuitätsgleichung berechnet. Zur

Quantifizierung der HITS wurden 2-MHz-Sonden benutzt, welche in einem Schallfenster über der rechten und linken Arteria cerebri media platziert und mit Hilfe eines Haltegestells fixiert wurden. Die statistische Auswertung der Untersuchungsergebnisse erfolgte in

Zusammenarbeit mit der Abteilung Biometrie der Medizinischen Hochschule Hannover unter Anwendung der in der Veröffentlichung genannten Methoden.

Diskussion

Zum Zeitpunkt der Untersuchung befanden sich 147 der 150 untersuchten Patienten (98%) in den NYHA-Klassen I und II (NYHA I 68%, NYHA II 30%); 3 Patienten waren der NYHA-

Klasse III zuzuordnen. Es fanden sich bei keinem der untersuchten Patienten strukturelle

Veränderungen oder Fehlfunktionen der implantierten Kunstklappe; weiterhin waren keine

Fälle von Klappenprothesenthrombose oder Prothesenendokarditis aufgetreten. 8 Patienten hatten seit der Prothesenimplantation eine transitorisch ischämische Attacke gezeigt, ohne dass eine Korrelation zur Prothesengröße oder zum Auftreten von mikroembolischen Signalen nachweisbar war; irreversible neurologische Defizite fanden sich bei keinem der Patienten. - 14 -

Ferner waren bei zwei Patienten unter oraler Antikoagulationstherapie klinisch relevante

Blutungen im Gastrointestinaltrakt aufgetreten.

Die transkranielle Doppleruntersuchung zeigte bei 75% der untersuchten Patienten keine oder eine niedrige Anzahl von HITS (1-30 HITS/Stunde), bei 14% fanden sich 31-100 und bei

11% >100 HITS/Stunde, wobei eine lineare Beziehung zwischen der Klappengröße und dem

Auftreten der HITS nachzuweisen war.

Bei normalen Werten für Bilirubin und Hämoglobin zeigte sich bei einem Großteil der

Patienten ein LDH-Wert oberhalb des Normbereiches (135-225 U/l), wobei auch hier eine signifikante positive Korrelation mit der Größe der Klappenprothese nachweisbar war. Die von der Größe der Prothese abhängigen Werte für die Anzahl der HITS/Stunde und die LDH sowie die erfassten hämodynamischen Parameter (Spitzengradient und mittlerer Gradient

über der Aortenklappenprothese, effektive Klappenöffnungsfläche sowie effektive

Klappenöffnungsfläche indiziert zur Körperoberfläche) sind in Tabelle 1 der Publikation dargestellt. Die weitere statistische Auswertung der untersuchten Parameter zeigte eine signifikante Korrelation zwischen der effektiver Klappenöffnungsfläche (KÖF) bzw. der indizierten effektiven KÖF zum einen und der Anzahl der HITS/Stunde sowie den Werten für die LDH zum anderen. Eine derartige Beziehung zwischen den transvalvulären Gradienten und der Anzahl der HITS sowie den LDH-Werten war nicht nachweisbar. Die Technik der

Prothesenimplantation (supra-, intra oder epianulär) hatte keinen Einfluß auf die hämodynamischen Parameter, das Auftreten von HITS sowie die Höhe der LDH-Werte.

Der Nachweis der in dieser Studie beschriebenen HITS nach mechanischem

Aortenklappenersatz mit der Medtronic Hall Easy-Fit™-Prothese konnte in bisherigen

Untersuchungen für verschiedene Klappenprothesen mit unterschiedlicher Häufigkeit geführt werden. Dabei fanden sich diese insbesondere bei mechanischen Substituten und in geringerer

Häufigkeit bei biologischen Klappenprothesen mit Gerüst; bei gerüstfreien Bioprothesen - 15 - konnten HITS nicht nachgewiesen werden. Tierexperimentelle und klinische Studien hatten bei der untersuchten Kippscheibenprothese (Medtronic Hall™) in der oben beschriebenen optimalen Orientierung ein nur geringes Auftreten von mikroembolischen Signalen gezeigt, die der Inzidenz bei biologischen Klappenprothesen nahekamen; bei der Doppelflügelprothese

(St. Jude Medical™) fanden sich HITS jedoch auch in der optimalen Orientierung (10-13).

Bezüglich der zeitlichen Abhängigkeit des Auftretens der HITS und deren Relation zur Größe der untersuchten Klappenprothesen finden sich in der Literatur unterschiedliche

Untersuchungsergebnisse. Während Sliwka et al einen solchen Zusammenhang nicht nachweisen konnten (9), zeigten Brækken et al eine positive Relation zwischen der

Klappengröße und der Anzahl der HITS sowie eine höhere Anzahl mit zunehmendem zeitlichen Abstand zur Prothesenimplantation auf (8). Weiterhin fand sich in dieser

Untersuchung eine positive Relation zwischen der Klappengröße und einer subklinischen

Hämolyse, nachgewiesen durch die Bestimmung der LDH. Die von Brækken et al für die

Carbomedics-Prothese (Doppelflügelprothese) nachgewiesenen Prothesengrößenabhängig- keiten konnten in der vorliegenden Untersuchung auch für die Easy-Fit-Prothese

(Kippscheibenprothese) gezeigt werden. Die Orientierung der Prothese stellte keine Variable dar, da alle Easy-Fit-Prothesen in optimaler Orientierung implantiert worden waren.

Ein direkter Zusammenhang zwischen dem Auftreten von mikroembolischen Signalen und permanenten neurologischen Schäden konnte durch bisherige Studien nicht belegt werden; jedoch konnte in standardisierten neuropsychologischen Untersuchungen bei Patienten nach mechanischem Herzklappenersatz eine Einschränkung bestimmter kognitiver Fähigkeiten (des sogenannten Arbeitsgedächtnisses) im Zusammenhang mit dem Auftreten von mikroembolischen Signalen bei dieser Patientengruppe erfasst werden (27,28). Ein kumulativer Effekt konnte hierfür bisher nicht nachgewiesen werden, so dass zur

Einschätzung der klinischen Relevanz von HITS nach mechanischem Herzklappenersatz

Langzeituntersuchungen dieser Patientengruppe mit paralleler Durchführung von - 16 - transkraniellen Doppleruntersuchungen und neuropsychologischen Untersuchungen erforderlich sind.

Obwohl zur Genese der bei Patienten nach mechanischem Herzklappenersatz gehäuft auftretenden mikroembolischen Signalen solide Strukturen im Sinne von Mikrothromben diskutiert werden (23), existieren deutlichere Hinweise darauf, dass es sich bei den HITS um gasförmige Strukturen handelt (24-26). Eine erniedrigte Schwelle für Kavitationsphänomene bei den größeren mechanischen Klappenprothesen und ein größenabhängiger

Regurgitationsfluß wurden sowohl für das Auftreten von HITS als auch für die erhöhte LDH als indirekter Parameter für eine subklinische Hämolyse diskutiert. Da die bisherigen

Untersuchungen für die Easy-Fit-Prothese in optimaler Orientierung ein Minimum an turbulenten Flussphänomenen distal der Prothese gezeigt hatten, scheinen auch bei dieser

Kunstklappe Kavitations- und Regurgitationsphänomene die wahrscheinlichste Erklärung für die hier beobachtete Größenabhängigkeit zu sein. Einschränkend muss erwähnt werden, dass in dieser Untersuchung keine intraoperative Flussmessungen distal der Prothese erfolgten; die bisherigen klinischen Studien hatten jedoch keine Zunahme des turbulenten Flusses bei den größeren Kippscheibenprothesen gezeigt.

Als weitere Einschränkung dieser Studie ist zu erwähnen, dass zum Zeitpunkt der

Nachuntersuchung keine Doppleruntersuchung der extrakraniellen hirnversorgenden Arterien erfogte. Die bei allen Patienten präoperativ routinemäßig durchgeführte Dopplersonografie der Carotiden hatte jedoch bei 146 Patienten keine signifikante Carotisstenose gezeigt; bei 4

Patienten war bei präoperativ dokumentierter signifikanter Stenose simultan mit dem

Aortenklappenersatz eine Carotisendarteriektomie mit gutem Ergebnis ohne Reststenose in der postoperativen Kontrolle vorgenommen worden.

- 17 -

Zusammenfassung

Die hier untersuchte, seit 2001 implantierte Medtronic Hall Easy-Fit™-Prothese zeigte in optimaler Orientierung klinisch und hämodynamisch auch bei den kleineren Prothesengrößen sehr gute Ergebnisse. In Anbetracht der bei den größeren Easy-Fit-Prothesen gehäuft auftretenden HITS, einhergehend mit einer signifikanten subklinischen Hämolyse, sollte bei dieser Patientengruppe eine Folgeuntersuchung inklusive einer neuropsychologischen Testung erfolgen, um hierbei auftretenden kognitive Defizite mit der Anzahl der HITS bei diesen

Patienten und eine Abhängigkeit von der Prothesengröße beurteilen zu können. Sollte sich hier eine Größenabhängigkeit nachweisen lassen, wäre in Anbetracht der guten Resultate bei den kleineren Prothesen zu überdenken, ob in jedem Fall die jeweils größtmögliche Easy-Fit-

Prothese, speziell die Prothese mit der Größe 27 mm, in Aortenposition zu implantieren ist.

- 18 -

L e b e n s l a u f

16.5.60 Geboren als Sohn des Maurers Rudolf Warnecke und seiner Ehefrau Ilse, geb. Lau, in Uelzen; zwei Geschwister: Ulrich, geb. 11.10.57; Iris, geb. 7.2.67 4/66-7/69 Grundschule Wichtenbeck 8/69-7/71 Realschule Ebstorf 9/71-5/78 Herzog-Ernst-Gymnasium, Uelzen 26.5.78 Erlangung der Allgemeinen Hochschulreife 7/78-8/80 Ableistung des Wehrdienstes bei der Bundesmarine in Eckernförde, Flensburg und Kiel 10/80-11/86 Studium der Medizin an der Medizinischen Hochschule Hannover 3/84-4/84 Famulatur in der kardiologischen Abteilung des Walsgrave Hospital, Coventry, England 8/84-5/85 Studienaufenthalt an der University of Florida, Gainesville, USA 1/86 Foreign Medical Graduate Examination in the Medical Scieces (amerikanisches Examen) 10/85-9/86 Praktisches Jahr 11/86 III. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 1.12.86 Erteilung der Approbation als Arzt 5/87-9/89 Deutsches Herzzentrum Berlin, Klinik für Thorax-, Herz- undGefäß- chirurgie (Prof. Hetzer) 10/89-9/95 Weiterbildung in der chirurgischen Abteilung des DRK-Krankenhauses Mark Brandenburg, Abt. Drontheimer Straße (Prof. Clevert) 11.10.95 Anerkennung als Facharzt für Chirurgie 16.4.96 Fachkundenachweis für die Teilnahme am Rettungsdienst 4/96-12/05 Herz- und Gefäßzentrum Bad Bevensen, Klinik für Herz-Thorax- Chirurgie (Prof. Laas) 1/06-jetzt Deutsches Herzzentrum Berlin, Klinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie (Prof. Hetzer) - 19 -

Erklärung nach § 2 Absatz 2 Nummer 5 und 6

Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte

Dissertation mit dem Titel

Hemolysis, High-Intensity Transient Signals (HITS) and Hemodynamic Results after Aortic

Valve Replacement with the Medtronic Hall Easy-Fit™ Heart Valve Prosthesis

in der Klinik für Herz-Thorax-Chirurgie des Herz- und Gefässzentrums Bad Bevensen, akademisches Lehrkrankenhaus der Medizinischen Hochschule Hannover, unter Betreuung von Herrn Prof. Dr. med. Joachim Laas in Zusammenarbeit mit Herrn Prof. Dr. rer. nat.

Hartmut Hecker, Herrn Dr. med. Matthias Perthel und Herrn Dr. med. Aiman Alken (Co-

Autoren) ohne sonstige Hilfsmittel durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe.

Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe.

Als Dissertation wird die im Publikationsorgan The Journal of Heart Valve Disease veröffentlichte Arbeit eingereicht (J Heart Valve Dis, Vol. 15. No. 2, March 2006, 174-179).

Berlin, den 9.8.2006

Roland Hermann Warnecke