Cirkadijalni Ritam I Infarkt Miokarda Circadian Rhythm and Myocardial Infarction

doi: 10.21860/medflum2019_216321 Pregledni članak/Review

Cirkadijalni ritam i infarkt miokarda Circadian rhythm and myocardial infarction

Ivana Škrlec

Fakultet za dentalnu medicinu i zdravstvo, Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku, Osijek Sažetak. Cirkadijalni sat kontrolira cijeli niz fizioloških procesa, a njegovi poremećaji mogu dovesti do brojnih patofizioloških promjena. Središnji cirkadijalni sat smješten jeu suprahijazmatskoj jezgri u hipotalamusu i reguliran je brojim genima cirkadijalnog ritma. Varijacije tih gena povezane su s pretilošću, poremećajima spavanja, metaboličkim i raznim psihičkim poremećajima te kardiovaskularnim događajima, poput infarkta miokarda, moždanog udara i vaskularne smrti. Mnogi kardiovaskularni procesi pokazuju jasne dnevne varijacije ovisne o cirkadijalnom ritmu (tlak, otkucaji srca), a cirkadijalni obrazac pojavnost karakterističan je za kardiovaskularne bolesti. Kronotip i dnevna pospanost, elementi cirkadijalnog ritma, važni su čimbenici rizika u procijeni nastanaka kardiovaskularnih bolesti, odnosno infarkta. Rad donosi pregled o najnovijim spoznajama utjecaja cirkadijalnog ritma, gena cirkadijalnog ritma i fenotipskih elemenata cirkadijalnog ritma, tj. kronotipa i dnevne pospanosti, na nastanak infarkta miokarda. U doba personalizirane medicine, znanje o cirkadijalnom ritmu pojedine osobe može biti važno za njezino liječenje, a može se uključiti i u dijagnostičke procese.

Ključne riječi: cirkadijalni ritam; dnevna pospanost; infarkt miokarda; kronotip

Abstract. The circadian clock controls many physiological processes, and its abnormalities can lead to many pathophysiological disorders. The central circadian clock is located in the suprachiasmatic nucleus in the hypothalamus and is regulated by numerous circadian clock genes. Variations in these genes have been linked to obesity, sleep disorders, metabolic and psychological disorders, and cardiovascular events such as myocardial infarction, stroke, and vascular death. Many cardiovascular processes show daily variations depending on the circadian rhythm (blood pressure, heart rate), and the circadian pattern is characteristic for cardiovascular diseases. Chronotype and daytime sleepiness, circadian rhythm elements, are significant risk factors in the assessment of the cardiovascular disease occurrence, especially myocardial infarction. This paper presents a review of the latest knowledge of the impact of circadian rhythm, circadian rhythm genes, and circadian rhythm elements (chronotype and daytime sleepiness) on myocardial infarction. Nowadays, in the time of personalized medicine, it is essential to know the circadian rhythm of an individual for its treatment and possible involvement in the diagnostic procedures.

Key words: chronotype; circadian rhythm; daytime sleepiness; myocardial infarction

Dopisni autor: Dr. sc. Ivana Škrlec Fakultet za dentalnu medicinu i zdravstvo Crkvena 21, 31 000 Osijek e-mail: [email protected] http://hrcak.srce.hr/medicina

32 medicina fluminensis 2019, Vol. 55, No. 1, p. 32-42 I. Škrlec: Cirkadijalni ritam i infarkt miokarda

Periferna tkiva integriraju signale iz središnjeg sata CIRKADIJALNI RITAM s čimbenicima iz okoliša (koji uključuju pospanost, Svakodnevni život organiziran je prema tri različi- tjelesnu aktivnost i hranjenje) te vlastite autono- ta sata: sunčev sat koji nam pruža svjetlo i višu mne ritmove koji reguliraju metabolizam u skladu s temperaturu tijekom dana, socijalni sat koji nam cirkadijalnim ritmom6. Ritam perifernih satova u određuje radni dan te biološki sat koji nam je ja- ljudi mjeri se izravnim mjerenjem fizioloških pro- san tijekom rada u smjenama ili kada se prilago- mjena ili pak određivanjem izražaja gena sata. Sre- đavamo na smanjenu količinu dnevnog svjetla. U dišnji i periferni satovi zajednički kontroliraju stvarnom životu cirkadijalni sat sinkroniziran je svakodnevni cirkadijalni ritam metabolizma11. 1,2. unutar 24 sata sunčevog sata Vrijeme unosa hrane jedan je od ključnih pokre- Cirkadijalni ritam kontroliran je molekularnim tača ili vanjskih čimbenika koji postavlja faze peri- satom smještenim u gotovo svakoj stanici. Mole- kularni satovi organizirani su hijerarhijskim susta- Cirkadijalni ritam prilagođava fiziološke funkcije poje- vom – glavni sat smješten je u suprahijazmatskoj jezgri (SCN, engl. Suprachiasmatic Nucleus) u hipo- dinca dnevno. Dnevne varijacije fizioloških parametara talamusu2,3, dok se periferni satovi nalaze u sva- u kardiovaskularnom sustavu održavaju kardiovaskular- kom organu ili stanici. Glavni, središnji sat, regulira nu funkciju prema potrebama različitih aktivnosti tije- fiziološke funkcije putem autonomnog živčanog kom dana. Ovaj podatak upućuje na to da bismo trebali sustava, humoralnih posrednika i za sada nepozna- znati ne samo kako, nego i kada liječiti bolesti srca, što- tih faktora3,4. U održavanju i stvaranju cirkadijalnog više, ne samo simptomatski liječiti patološke promjene, ritma ili biološkog ritma u ljudi uključen je cijeli niz nego liječiti i nesimptomatske, ali potencijalno štetne anatomskih (suprahijazmatska jezgra), neuroloških promjene cirkadijalnog ritma. (retinohipotalamički put) i neuroendokrinih (melatonin) sustava koji upućuju da je biologija cirkadi- 11 jalnog ritma ljudi slična onoj u životinja5. fernih satova . Složene povratne petlje povezuju Središnji sat u SCN-u sastoji se od oko 100 000 ne- cirkadijalni sat s ritmičkim metaboličkim putevi- 6 urona u ljudi. To je jedini molekularni sat koji prima ma, integrirajući te sustave neovisno o svjetlu . svjetlo kao ulazni signal iz retine. Tim signalom sin- Smatra se da središnji sat regulira metabolizam kroniziraju se unutarnji satovi ovisno o dobi dana. putem hormona (prvenstveno kortizola i melato- SCN prima izravan svjetlosni signal iz retine putem nina) i sinaptičke signalizacije (putem autono- optičkih živaca iz fotoreceptora ganglijskih stanica mnog živčanog sustava)6. Hranjenje je cirkadijalni (ipRGC, engl. intrinsically photoreceptive retinal događaj koji služi ne samo kao izlazni signal sre- ganglion cell) koje izražavaju cirkadijalni fotopig dišnjeg sata, nego i kao ulazni signal perifernih ment melanopsin6. Signal se dalje prenosi na peri- satova, jer periferna tkiva komuniciraju s moz- ferne satove putem endokrinog sustava i sistem- gom putem grelina, leptina, glukoze, inzulina i skih znakova7,8. Središnji sat sinkronizira svaki od slično. Cirkadijalno hranjenje pridonosi ispreple- perifernih satova u tijelu, a glavni cirkadijalni hor- tanju sata i metabolizma, što je ključno za meta- mon je melatonin9. Epifiza luči melatonin tijekom boličku homeostazu12. Ritam središnjeg sata noći te ima važnu ulogu u održavanju cirkadijalnog prvenstveno je vezan uz svjetlost, dok ritmovi pe- ritma ovisno o razdoblju svjetla ili tame. Glavna ra- rifernih tkiva proizlaze kao produkt ulaznih signa- zlika između glavnog i perifernih satova je u njiho- la iz središnjeg sata, vanjskih čimbenika (svjetlost, vom stupnju međustanične povezanosti. Periferni tjelesna aktivnost, hranjenje i pospanost) i dostu- satovi pod utjecajem su sata iz SCN-a putem hor- pnosti brojnih metabolita11. Svi ti signali utječu na mona, kemijskih signala i drugih metabolita (hra- molekularni sat stvarajući složenu međusobnu na), kao i putem promjena u organizmu kao što je povezanost cirkadijalnog sata i fizioloških proce- tjelesna temperatura, dok glavni sat u SCN-u, zbog sa6. Preko svojih ritmičkih izlaza SCN koordinira velikog stupnja povezanosti neurona, nije pod utje- sve stanične cirkadijalne satove u organima i tki- cajem unutarnjih signala već samo pod utjecajem vima kako bi prilagodio fiziologiju Zemljinoj rota- svjetla10. ciji13.

medicina fluminensis 2019, Vol. 55, No. 1, p. 32-42 http://hrcak.srce.hr/medicina 33 I. Škrlec: Cirkadijalni ritam i infarkt miokarda

Kako različiti podražaji utječu na faze središnjeg i kretača središnjeg sata (tzv. zeitgeber) i može re- perifernih satova, dva sustava sata postaju neu- setirati faze ritma. Prvi otkriveni gen cirkadijalnog sklađeni kad se njihovi pokretači/podražaji ne po- ritma bio je gen Per u vinskoj mušici još 1971. go- dudaraju. Ta neusklađenost narušava metabolizam dine15,16, dok je prvi gen cirkadijalnog ritma otkri- jer dva sustava sata zajednički koordiniraju među- ven u kralježnjaka bio gen CLOCK17. Poznato je sobno povezane metaboličke puteve. Neusklađe- desetak gena cirkadijalnog ritma koji reguliraju ci- nost cirkadijalnih ritmova povećava rizik od razvoja klički izražaj mRNA i proteina preko transkripcij- metaboličkih bolesti11. skih i translacijskih povratnih sprega18. U tijelima Središnji sat prvenstveno pokreće svjetlost, a ri- neurona SCN-a četiri su važna proteina: ARNTL tam se mjeri čestim određivanjem melatonina, (engl. Aryl hydrocarbon Receptor Nuclear Trans kortizola ili tjelesne temperature11. U patološkim locator-Like) i CLOCK (engl. Circadian Locomotor stanjima poremećen je izražaj cirkadijalnih gena. Output Cycles Kaput) su aktivatori, dok su PER Takva promjena može rezultirati drugačijim odgo- (engl. Period) i CRY (engl. Cryptochrome) inhibito- vorom tkiva na vanjske signale i ubrzati oštećenje ri transkripcije. Povratna sprega gena cirkadijal- tkiva. Gubitak sinkronizacije može dovesti do ranog ritma održava cirkadijalne oscilacije u jednoj zličitih bolesti, među kojima je i povećana inci- stanici na transkripcijskoj i posttranskripcijskoj ra- dencija kardiovaskularnih bolesti14. zini, a te oscilacije potaknute su izmjenom svjetla i mraka. Cijeli proces aktivacije i represije izražaja MOLEKULARNA PODLOGA CIRKADIJALNOG gena unutar petlje traje oko 24 sata, a uključeni RITMA transkripcijski čimbenici, osim što djeluju na izra- žajnost vlastitih gena, pokreću brojne fiziološke Geni središnjeg sata izražavaju se na cirkadijalni promjene vođene oscilacijama gena koji su pod način u SCN-u, a svjetlo je jedan od glavnih po- kontrolom sata u SCN-u19,20. Heterodimeri transkripcijskih čimbenika ARNTL i CLOCK vežu se na regulatorne elemente promotora i pojačivača (E-regije DNA) gena PER i CRY, te potiču njihov izražaj i izražaj drugih gena kontroliranih satom (CCG, engl. Clock Controlled Genes). Kako u citoplazmi polako raste količina proteina PER i CRY tijekom noći, stvaraju se njihovi heterodimeri. Fosforilirani PER-CRY heterodimeri translociraju se u jezgru gdje inhibiraju proteinski kompleks ARNTL-CLOCK. Time se smanjuje trans kripcija gena PER i CRY tijekom dana, dok se razina proteina PER i CRY smanjuje zbog njihove razgrad- nje putem ubikvitina. Heterodimeri PER-CRY direk- tno se vežu na kompleks ARNTL-CLOCK, a kako PER2 sadržava deacetilazu histona, mijenja se struktura kromatina, što dovodi do prestanka trans kripcije. Također, heterodimer PER-CRY je u inte- Slika 1. Molekularni mehanizam cirkadijalnog ritma u ljudi. rakciji s RNA-vezujućim proteinima i helikazama ARNTL i CLOCK potiču stvaranje CRY i PER proteina, nuklearnih receptora koji su važni u zaustavljanju transkripcije neovisno (REV-ERBα i RORα) te drugih gena kontroliranih satom. Proteine CRY i PER u citoplazmi fosforiliraju kazein kinaze, te se translociraju u jezgru gdje sprječavaju o interakciji s ARNTL-CLOCK kompleksom. Osim vezanje ARNTL-CLOCK-a na regulatorne regije ciljnih gena. U drugoj regulatornoj toga, heterodimeri PER-CRY reguliraju transkripci- petlji REV-ERBα sprječava stvaranje ARNTL-a jer se veže na RRE element, dok se 21–24 tijekom noći na iste regulatorne elemente veže RORα te potiče stvaranje proteina ju raznih jezgrinih receptora za hormone . Pre- ARNTL-a. Također, heterodimeri ARNT-COLCK potiču stvaranje REV- RBα i RORα stankom inhibicije heterodimera ARNTL-CLOCK proteina. ARNTL – engl. Aryl hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-Like, CLOCK – engl. Circadian Locomotor Output Cycles Kaput, CRY – engl. Cryptochrome, tijekom dana počinje novi ciklus. Kazein kinaze 1 PER – engl. Period, P – fosfatna skupina, RORα – engl. Retinoic-related orphan (CK1, engl. Casein Kinase) kontroliraju količinu he- receptor alpha, RRE element – REV-ERB/ROR response element, Ub – ubikvitin. terodimera PER-CRY koji se fosforilira ili razgrađuje

34 http://hrcak.srce.hr/medicina medicina fluminensis 2019, Vol. 55, No. 1, p. 32-42 I. Škrlec: Cirkadijalni ritam i infarkt miokarda te samim time određuju količinu heterodimera CLOCK povezani s tjelesnom težinom, rizikom za PER-CRY koji ulazi u jezgru i inhibira ARNTL-CLOCK metabolički sindrom i nesanicom u ljudi5,28, a po- kompleks. CK1 fosforiliraju PER proteine i time re- limorfizmi gena PER2 i PER3 povezani su s pore- guliraju njihovu aktivnost25. mećajima spavanja30,31. Neke varijante gena CRY1 Dodatnu negativnu petlju čini REV-ERBα koji se i CRY2 povezane su s metaboličkim sindromom, veže na regulatorne elemente promotora (RRE, posebno hipertenzijom i povećanom razinom tri- engl. REV-ERB/ROR response element) ARNTL i glicerida u krvi32. Mnoge varijante gena cirkadijal- CLOCK gena, te sprječava njihovu transkripciju. nog ritma povezane su s rizičnim čimbenicima za Također, RORα (engl. Retinoic Acid Receptor-rela- razvoj kardiovaskularnih bolesti kao što su krvni ted orphan receptor) veže se na iste regulatorne tlak, koncentracija glukoze u krvi19,33. Pregled naj- elemente promotora gena ARNTL kao i REV-ERBα, važnijih gena cirkadijalnog ritma s njihovim ulo- te razgradnjom REV-ERBα tijekom noći RORα po- gama prikazan je u tablici 134,35. tiče transkripciju gena ARNTL26. Drugu regulacij- Mnogobrojna istraživanja provedena na životinj- sku petlju čine heterodimeri ARNTL-CLOCK proteina skim modelima, kao i humanim populacijama, koji potiču transkripciju jezgrinih receptora REV- potvrdila su povezanost gena cirkadijalnog sata s ERBα i RORα27 (slika 1). metaboličkim sindromom i kardiovaskularnim Geni cirkadijalnog sata imaju važnu ulogu u mno- bolestima11,36,37. gim fiziološkim procesima. Tako je na životinjskim KARDIOVASKULARNE BOLESTI modelima pokazano kako gen ARNTL ima važnu ulogu u metabolizmu lipida jer na cirkadijalni na- Danas se susrećemo s globalnom epidemijom kar- čin potiče izražaj gena uključenih u lipogenezu u diovaskularnih bolesti. Prema podacima Svjetske adipoznom tkivu28. Beta-stanice gušterače imaju zdravstvene organizacije (WHO, engl. World He svoj vlastiti cirkadijalni sat ovisan o oscilacijama alth Organization) 2015. godine kardiovaskularne proteina ARNTL i CLOCK koji regulira izlučivanje bolesti bile su uzrok smrti 17,7 milijuna ljudi na inzulina ovisno o stadiju budnosti. Poremećaji svjetskoj razini, odnosno 31 % sveukupne smrtno- toga sata u gušterači mogu potaknuti nastanak sti; od toga je 7,4 milijuna smrtnih slučajeva uzro- dijabetesa29. Utvrđeno je da su polimorfizmi gena kovano ishemijskim bolestima srca, a 6,7 milijuna

Tablica 1. Najvažniji geni cirkadijalnog ritma u sisavaca

Gen Uloga gena ARNTL (engl. Aryl hydrocarbon Izražava se ovisno o dobu dana. Fizički je povezan s CLOCK proteinom. Potiče transkripciju Receptor Nuclear Translocator-Like) PER i CRY. Uključen je u rizik za hipertenziju, adipogenezu i metabolizam glukoze. CK1ε (engl. Casein kinase 1 ε) Fizički je povezan s PER2 proteinom i fosforilira ga. Utječe na stabilnost PER2 i njegovu lokalizaciju u jezgri. CLOCK (engl. Circadian Locomotor Stalno je izražen. Fizički je povezan s ARNTL proteinom. Potiče transkripciju gena PER i CRY. Output Cycles Kaput) Uključen je u ritmičku aktivnost trombocita, odgovor kardiomiocita na masne kiseline, metabolizam lipida i glukoze. CRY1 (engl. Cryptochrome 1) Fizički su povezani s PER proteinima i stabiliziraju ih. Negativan je regulator transkripcije gena CRY2 (engl. Cryptochrome 2) PER i CRY. PER1 (engl. Period 1) Fizički su povezani s CRY proteinima. Pozitivno reguliraju gen ARNTL. Uključeni su u funkciju PER2 (engl. Period 2) endotela aorte. PER3 (engl. Period 3) REV-ERBα (engl. nuclear receptor Veže se na regulatorne elemente promotora gena ARNTL i CLOCK te negativno regulira njihovu subfamily 1 group D member 1) transkripciju. Uključen je u metabolizam triglicerida i lipida, te ritmičku aktivnost PAI-1. RORα (engl. Retinoic-related orphan Veže se na regulatorne elemente promotora gena ARNTL, te pozitivno regulira transkripciju receptor alpha) ARNTL gena. Uključen je u metabolizam lipida. TIM (engl. Timeless) Nije poznata točna uloga u cirkadijalnom ritmu. Fizički je povezan s CRY proteinom. Negativno regulira in vitro transkripciju gena PER i CRY.

medicina fluminensis 2019, Vol. 55, No. 1, p. 32-42 http://hrcak.srce.hr/medicina 35 I. Škrlec: Cirkadijalni ritam i infarkt miokarda

cerebrovaskularnim bolestima38. Podaci WHO-a za razvoj metaboličkog sindroma i bolesti krvožilnog 2017. godinu pokazuju da su kardiovaskularne bo- sustava28,47,48. lesti bile uzrok smrti 19,9 milijuna ljudi na svjetskoj razini, dok je uzrok oko 80 % smrtnih slučajeva od INFARKT MIOKARDA kardiovaskularnih bolesti infarkt miokarda i mož- Infarkt miokarda glavni je uzrok smrtnosti u razvi- 39 dani udar . Procjenjuje se da će do 2030. godine jenim zemljama i zemljama u razvoju. Mogu ga 23,6 milijuna ljudi godišnje umirati zbog kardiova- uzrokovati i pokrenuti različiti patofiziološki pro- skularnih bolesti40. cesi. Infarkt miokarda upalna je bolest zbog smrti Kardiovaskularne bolesti glavni su uzrok smrti u stanica miokarda zbog potpunog prekida koro- razvijenim zemljama svijeta, u manje razvijenim narne cirkulacije koji je u većini slučajeva poslje- dijelovima svijeta smrtnost je u porastu i prestiže dica trombotske okluzije koronarne arterije na stope smrtnosti infektivnih bolesti41. U Hrvatskoj mjestu aktiviranog aterosklerotskog plaka. Elek- su kardiovaskularne bolesti također vodeći uzrok trokardiografski (EKG, engl. electrocardiogram) smrti s udjelom od 48,3 % u ukupnom mortalite- nalaz ST elevacije samo je neizravni pokazatelj da tu 2012. godine42, dok je akutni infarkt miokarda ishemija zahvaća sva tri sloja srčanog mišića (en- (AMI, engl. Acute Myocardial Infarction) treći po- dokard, miokard i epikard)49. jedinačni uzrok smrti u Hrvatskoj 2008. godine43. Infarkt miokarda sa ST-elevacijom (STEMI, engl. Posljednjih desetak godina prisutan je trend sma- ST-Elevation Myocardial Infarction) najteži je njenja smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti u oblik akutnog koronarnog sindroma. Infarkt mio- Hrvatskoj38. karda popraćen je povećanim staničnim oksida- Postoje promjenjivi i nepromjenjivi čimbenici rizi- tivnim stresom u perikardijalnoj ovojnici50. ka za kardiovaskularne bolesti. Promjenjivi su oni Primarni uzrok infarkta skupljanje je trombocita u na koje možemo utjecati terapijom i promjenom koronarnoj arteriji. Aktivnost trombocita najveća načina života, a to su: pušenje, hiperlipoproteine- je u jutarnjim satima. Također, u jutarnjim satima mija, hipertenzija te donekle dijabetes i homoci- povećana je mentalna i fizička aktivnost zbog lu- steinemija. Na nepromjenjive čimbenike rizika ne čenja kortizola i katekolamina, što povećava op- možemo utjecati, a to su dob, genetička predis- terećenje srca44. Biokemijski biljezi oštećenja pozicija, spol i menopauza. Od čimbenika rizika za miokarda su srčani troponin T ili troponin I u se- kardiovaskularne bolesti, na koje se može utjeca- rumu. Ti su biokemijski biljezi pouzdaniji od dosa- ti, najrašireniji su pušenje, hipertenzija i hiperlipi- dašnjih, kao što je mjerenje kreatin-kinaze (CK, demije, a prevalencija pretilosti i dijabetesa engl. creatine kinase). Početno povećanje tropo- posljednjih desetljeća bilježi izrazit porast. Ne nina u perifernoj krvi kod osoba s infarktom do- smiju se, međutim, zanemariti ni neki noviji čim- gađa se tri do četiri sata uz trajno povećanje do benici rizika (fibrinogen, lipoprotein (a), homoci- dva tjedna nakon infarkta. Da bi se potvrdilo ili is- stein itd.). Svi oni zajedno pridonose ukupnom ključilo oštećenje miokarda, ponavlja se mjerenje kardiovaskularnom riziku44. serumske razine troponina T prvih šest do 12 sati Kardiometabolički rizični čimbenici određeni su nakon jakog bola u prsima51. klasterom metaboličkih i kardiovaskularnih pro- Klasifikacija infarkta miokarda u pet tipova uvede- mjena. Dijabetes i pretilost povezani su i sa sma- na je 2007. godine i tada su utvrđeni klinički krite- njenom kvalitetom života i povećanim ekonomskim riji za njihovo točno razlikovanje49. Tip 1 spontani opterećenjem osobe i društva45,46. Kardiovaskular- je infarkt koji se događa ili zbog oštećenja koronarne bolesti i dijabetes tipa 2 dijele uobičajene pato- nih arterija ili zbog krvnog ugruška, te je stoga fiziološke mehanizme koji su u podlozi inzulinske smanjen protok krvi. Tip 2 nastaje zbog sekundar- rezistencije i rizičnih čimbenika za kardiovaskularne ne ishemije srca zbog nekroze (neravnoteža izme- bolesti, kao što je metabolički sindrom. đu količine opskrbe kisikom i potražnje za njim): Prekomjerna težina ima jednu od glavnih uloga disfunkcija koronarnog endotela, spazam koro jer masno tkivo postaje aktivan endokrini organ narnih arterija, anemija, aritmija, hipotenzija ili koji luči medijatore upale niskog stupnja koji potiču hipertenzija. Tip 3 povezan je s nepredviđenom

36 http://hrcak.srce.hr/medicina medicina fluminensis 2019, Vol. 55, No. 1, p. 32-42 I. Škrlec: Cirkadijalni ritam i infarkt miokarda kardiološkom smrću kada nisu dostupni kardiološ- Mnoge intrinzične vazoaktivne i kardioaktivne tva- ki biomarkeri: ishemija miokarda i smrt prije nego ri, kao što su angotenzin II, melatonin, inhibitor ak- se uzme uzorak krvi za analizu i prije nego porastu tivatora plazminogena 1 PAI-1,( engl. Plasminogen biokemijski markeri. Tipovi 4 i 5 povezani su s ra- Activator Inhibitor ), 1 glukokortikoidi, epinefrin, znim postupcima kao što je perkutana koronarna norepinefrin i dušikov oksid, pokazuju određeni intervencija. Tip 4: ishemija miokarda, promjene cirkadijalni obrazac. EKG-a, embolija koronarne arterije, tromboza Fibrinolitički sustav, koji regulira PAI-1, pokazuje stenta. Tip 5: ugradnja premosnice, okluzija koro- cirkadijalni obrazac pojavnosti i u zdravih osoba i narne arterije52. u pacijenata s ishemijskom bolesti srca. Koncen- U istraživanju Saaby i suradnika53 pokazano je da tracija i aktivnost PAI-1 ovise o cirkadijalnom ri- najveći broj osoba s infarktom miokarda pripada tmu, te je najveća ujutro24. CLIF (engl. Cycle-Like tipu 1 (72 %). Kod osoba s infarktom miokarda Factor), koji se izražava u endotelnim stanicama, tipa 1 vidljive su promjene u EKG-u gdje dolazi ili stvara heterodimere s proteinom CLOCK i veže se do elevacije (podizanja) ili depresije (spuštanja) na E-regije promotora gena PAI-1 te potiče nje- ST segmenta, također raste razina troponina T u gov izražaj, dok PER2 i CRY1 inhibiraju izražaj krvi te on služi kao dijagnostički marker. Razina PAI-1 putem blokiranja heterodimera CLOCK-CLIF. troponina T u krvi veća je u osoba s infarktom mi- CLIF kontrolira cirkadijalni ritam PAI-1 u endotel- okarda tipa 1 nego tipa 254. nim stanicama, što može objasniti veću pojavnost Za nastanak infarkta, osim načina života, važna je infarkta miokarda ujutro22,60. Zbog navedenog, fi- i sama genetička podloga infarkta miokarda. Pozi- brinolitički sustav u pacijenata s MI-jem može biti tivna obiteljska anamneza za infarkt miokarda potencijalna meta kronoterapije s ciljem liječenja glavni je kardiovaskularni rizični čimbenik55. Pro- akutnih kardiovaskularnih događaja. Sam odgo- cjenjuje se da postoji genetička podloga za razvoj vor endotela na vaskularnu ozljedu reguliran je bolesti koronarnih arterija kao i za infarkt miokar- cirkadijalnim satom. Glavni čimbenik na koji se da u 50 do 60 % slučajeva. Poznati su mnogi geni može djelovati potencijalnom kronoterapijom je koji se nalaze u nasljednoj pozadini infarkta mio- PAI-1 jer je to ključni inhibitor fibrinolize61. Krono- karda. Cjelogenomske studije povezanosti otkrile terapija uključuje točno vremensko tempiranje su mnoge varijante raznih gena koje su povezane uzimanja lijekova te može poboljšati terapeutsku s povećanim rizikom za nastanak infarkta miokar- učinkovitost lijeka, dok istovremeno ograničava da55. Do sada su najviše istraživani geni s poveća- njegovu toksičnost37. Upravo zato mnoga istraži- nim rizikom za infarkt miokarda uključeni u vanja podržavaju kronoterapiju za kardiovasku- metaboličke puteve metabolizma lipida i nastan- larne bolesti zbog ograničavanja patogeneze i ka dijabetesa tipa 2. U nastavku će se razmotriti poboljšavanja liječenja nakon pojavnosti akutnih povezanost gena cirkadijalnog ritma s nastankom kardiovaskularnih događaja61. infarkta miokarda. Poznato je da kod koronarnih bolesti srca i infarkta dolazi do smanjenja razine melatonina tije- INFARKT MIOKARDA I CIRKADIJALNI RITAM kom noći. Melatonin je antioksidans koji može Od kasnih 1980-ih poznato je da se gotovo svi kar- spriječiti djelovanje reaktivnih kisikovih radikala diovaskularni događaji zbivaju prema cirkadijal- tijekom ishemije srca. Također ima važnu ulogu u nom ritmu s većom učestalošću ujutro nakon regulaciji krvnog tlaka ovisno o cirkadijalnom ri- buđenja56. U perifernim satovima kardiovaskular- tmu. Istraživanja na životinjama pokazala su da nih tkiva ili stanica postoji sinkroniziran i središnjim životinje s uklonjenom epifizom razvijaju- hiper satom reguliran dnevni izražaj gena kontroliranih tenziju. Kliničkim ispitivanjem pokazano je da je u satom (CCG)57,58. Homeostatske promjene, pro- pacijenata s hipertenzijom, koji su svakodnevno mjene izražaja gena i vanjski okidači mogu prou- uzimali tablete melatonina prije spavanja, sma- zročiti stresno okruženje i uzrokovati oštećenje njen krvni tlak56. aterosklerotskog plaka u koronarnim arterijama Mnoga kardiovaskularna stanja i bolesti imaju cir- ujutro, kada je povećano protrombinsko stanje59. kadijalni obrazac pojavljivanja (tablica 2). Nor-

medicina fluminensis 2019, Vol. 55, No. 1, p. 32-42 http://hrcak.srce.hr/medicina 37 I. Škrlec: Cirkadijalni ritam i infarkt miokarda

Tablica 2. Cirkadijalne varijacije kardiovaskularnih bolesti Bolest Doba pojavnosti Fibrilacija atrija Noću Aritmija Fibrilacija ventrikula Ujutro Ishemijske bolesti srca Akutni koronarni sindrom (AMI*, angina pektoris, iznenadna smrt) Ujutro Hipertenzija Jutarnji val Ujutro Cerebralni infarkt Ujutro Moždani udar Subarahinoidalno krvarenje Popodne *AMI – akutni infarkt miokarda

malni cirkadijalni uzorak krvnog tlaka pokazuje vaskularne bolesti te navika popodnevnog odmora dvije najveće vrijednosti tijekom dana, oko 9 sati ili sieste65. Također je uočeno kako je učestalost in- ujutro i 19 sati navečer, dok blagi pad ima oko 15 farkta miokarda veća zimi56. sati. Smatra se da cirkadijalne varijacije u tonusu S obzirom na to da je uočen određeni cirkadijalni koronarnih žila i funkciji endotela imaju važnu uzorak nastanka simptoma infarkta, istražena je ulogu u nastanku infarkta miokarda. Kako je infarkt povezanost gena cirkadijalnog ritma s nastankom miokarda velik medicinski stres, uzrokuje poveća- infarkta. Uloga molekularnog cirkadijalnog sata u nje razine kortizola u plazmi.56 djelovanju miokarda prvotno je istraživana na ži- U akutnoj fazi infarkta miokarda faza cirkadijal- votinjskim modelima. Uočeno je da mutacije nog sata u ishemičnom dijelu srca razlikuje se od gena Clock cirkadijalnog ritma utječu na: frekven- neishemičnog dijela srca. Zbog te razlike u faza- ciju srca, kontraktilnost miokarda, metabolizam ma sata, različite izražajnosti gena cirkadijalnog energije, što sve skupa dovodi do ishemije66,67. sata, može doći do aritmije. Gubitak sinkronizaci- Nasuprot tome, varijacije gena Per2 u miševa je cirkadijalnog ritma između organa ili tkiva do- smanjuju težinu ozljede nakon infarkta miokarda, gađa se češće nego što to očekujemo57 jer ne samo da smanjuju upalni odgovor, nego Cirkadijalna regulacija fizioloških procesa regulira smanjuju apoptozu, potiču hipertrofiju kardiomi- se lokalno. Satovi perifernih tkiva kontroliraju ocita, te je na taj način očuvana funkcija srca67. tkivno specifičnu izražajnost23. Različite varijacije gena cirkadijalnog ritma pove- Pojavnost infarkta miokarda ima dva vrhunca tije- zane su s mnogim čimbenicima rizika za kardiova- kom dana. Najveća učestalost infarkta miokarda je skularne bolesti. Tako su varijacije gena CLOCK tijekom jutra, a drugi vrhunac se javlja kasno povezane s metaboličkim sindromom u ljudi, ra- noću62. Fiziološki razlozi postojanja dvaju vrhunaca zvojem dijabetesa tipa 2, a neke i s nastankom pojavnosti infarkta miokarda jest da beta-blokatori moždanog udara66,68–70, dok su varijacije gena sprječavaju povećanu aktivnost simpatikusa, kon- CRY2 i PER2 povezane s infarktom miokarda71. centraciju katekolamina, frekvenciju srca, krvni Izražajnost gena CRY1 i PER2 u masnom tkivu po- tlak i nedostatak kisika u srcu59,63. Ishemija se javlja vezana je s metaboličkim sindromom u ljudi66,72. ujutro zbog povećane potražnje za kisikom, dok Metabolički sindrom predstavlja važan čimbenik navečer nastaje zbog smanjenog koronarnog pro- rizika za kardiovaskularne bolesti, a tome prido- toka krvi. Pojavnost infarkta miokarda ovisi o et- nose zajednički patofiziološki procesi koji dovode ničkom podrijetlu, pa se tako Britanci razlikuju po do nastanka dijabetesa i kardiovaskularnih bole- učestalosti infarkta od Azijata56. Na Mediteranu je sti.47 Aterosklerotske promjene krvnih žila u oso- najveća učestalost infarkta miokarda između pod- ba s dijabetesom teže su nego kod osoba s neva i ponoći, dok je kod Britanaca veća učestalost urednom regulacijom glukoze73. Pokazano je da je između ponoći i podneva64. Mnogobrojni čimbeni- rizik nastanka kardiovaskularnih bolesti kod oso- ci mogu utjecati na kasniju pojavnost infarkta na ba s dijabetesom dva do tri puta veći nego u zdra- Mediteranu, kao što su broj sunčanih sati, nejed- vih osoba.74 Osobe s dijabetesom obično imaju nakost u prevalenciji rizičnih čimbenika za kardio- veći broj otkucaja srca u mirovanju i manju varija-

38 http://hrcak.srce.hr/medicina medicina fluminensis 2019, Vol. 55, No. 1, p. 32-42 I. Škrlec: Cirkadijalni ritam i infarkt miokarda bilnost srčanog ritma tijekom dana nego osobe udar i vaskularna smrt85. Nedovoljna količina spa- koje nemaju dijabetes, što uzrokuje nepotrebnu vanja dovodi do poremećaja cirkadijalnog ritma te potrošnju kisika u miokardu u situaciji sa smanje- loše utječe na ponašanje koje uključuje prejedanje nom nutritivnom opskrbom krvi. Biološke i epide- i smanjenu tjelesnu aktivnost86. Spavanje je svuda miološke studije predlažu izravnu povezanost prisutan biološki imperativ koji je evolucijski kon- načina života i metaboličkih poremećaja8, no ge- zerviran među vrstama. Dovoljna količina kontinui- netička i biokemijska povezanost humanog cirka- ranog i dubokog spavanja bez ometanja potrebna dijalnog ritma s metaboličkim poremećajima nije je za održavanje kognitivnih funkcija tijekom perio- u potpunosti istražena. Iz svega navedenog jasna da budnosti, te za sprječavanje fizioloških promje- je važnost cirkadijalnog ritma u održavanju ‘ener- na koje mogu imati štetne posljedice za zdravlje. getske’ homeostaze i metabolizma. Smanjena dužina spavanja i cirkadijalna desinkro- Fenotipski elementi cirkadijalnog ritma, kao što su nizacija povezane su s dobivanjem na težini, preti- kronotip i dnevna pospanost, pod velikim su utje- losti, dijabetesom, hipertenzijom i povećanom cajem gena cirkadijalnog ritma i utječu na dnevnu smrtnošću77, odnosno s rizičnim čimbenicima za aktivnost svakog pojedinca. kardiovaskularne bolesti. Ovisno o budnosti i dnevnoj pospanosti tijekom dana, osobe je moguće svrstati u različite cirkadi- ZAKLJUČAK jalne fenotipove, odnosno kronotipove. Cirkadijal- Cirkadijalni ritam prilagođava fiziološke funkcije ni obrazac fizičke aktivnosti i tjelesne temperature pojedinca na dnevnoj bazi. Dnevne varijacije fizio- utječe na kronotip pojedine osobe2,75,76. Kronotip loških parametara u kardiovaskularnom sustavu se procjenjuje na temelju upitnika za jutarnji-ve- održavaju kardiovaskularnu funkciju prema potre- černji tip (engl. Morningness-Eveningess Questio- bama različitih aktivnosti tijekom dana. Ovaj -poda nnaire) kojim se određuje je li osoba više jutarnji ili tak upućuje na to da bismo trebali znati ne samo večernji tip.77,78 Kronotip je ponašanje osobe na te- kako, nego i kada liječiti bolesti srca, štoviše, ne melju unutarnjeg, cirkadijalnog sata potaknuto si- samo simptomatski liječiti patološke promjene gnalima iz SCN-a o kojem ovisi hoće li ona biti nego liječiti i nesimptomatske, ali potencijalno jutarnji ili večernji tip. S kronotipom su povezani štetne promjene cirkadijalnog ritma. mnogi poremećaji spavanja, metaboličke i neuro- Razumijevanje patofizioloških procesa uključenih loške bolesti, tumori te preuranjeno starenje. u nastanak infarkta zahtijevaju dodatna istraživanja Genetička podloga kronotipa u populaciji istraži- s procjenom kronotipa i drugih važnih elemenata vana je na ključnim genima cirkadijalnog ritma. cirkadijalnog ritma. U današnje doba personalizi- Varijacije gena CLOCK povezane su s večernjim ti- rane medicine znanje o cirkadijalnom ritmu (tj. o povima i odgođenim spavanjem79,80, dok su vari- genetičkoj podlozi, kronotipu i dnevnoj pospano- jacije gena PER1 i PER2 povezane s jutarnjim sti) pojedinačne osobe može biti vrlo važno za li- prednostima77,81. Pokazano je da kronotip treba ječenje, te se može uključiti kao važna sastavnica uključiti u buduća istraživanja kronokardiologi- dijagnostičkog procesa. je76,82, jer su mnoge kardiovaskularne bolesti po- 57,70 vezane s cirkadijalnim ritmom , te je njihova Izjava o sukobu interesa: autorica izjavljuje da ne po- pojavnost ovisna o cirkadijalnom obrascu. stoji sukob interesa. Dnevna pospanost mjera je poremećaja spavanja, odnosno mjera poremećaja samog cirkadijalnog LITERATURA ritma. Ispituje se pomoću Epworthove ljestvice 1. Guo YF, Stein PK. Circadian rhythm in the cardiovascular pospanosti (ESS, engl. Epworth Sleepiness Scale)83, system: chronocardiology. Am Hear J 2003;145:779-86. 2. Roenneberg T, Wirz-Justice A, Merrow M. Life between jer procjena dnevne pospanosti služi u procjeni ri- Clocks: Daily Temporal Patterns of Human Chronotypes. zika za sprječavanje sekundarnih kardiovaskularnih J Biol Rhythms 2003;18:80-90. događaja84. Spavanje je važan modulator kardiova- 3. Mendoza J. Circadian clocks: setting time by food. J- Ne skularnih, metaboličkih i imunoloških funkcija, te uroendocrinol 2007;19:127-37. 4. Chen R, Seo DO, Bell E, von Gall C, Lee C. Strong resetting su poremećaji spavanja povezani s raznim vasku- of the mammalian clock by constant light followed by larnim posljedicama kao što su: infarkt, moždani constant darkness. J Neurosci 2008;28:11839-47.

medicina fluminensis 2019, Vol. 55, No. 1, p. 32-42 http://hrcak.srce.hr/medicina 39 I. Škrlec: Cirkadijalni ritam i infarkt miokarda

5. Huang W, Ramsey KM, Marcheva B, Bass J. Circadian 25. Virag JAI, Lust RM. Circadian influences on myocardial rhythms, sleep, and metabolism. J Clin Invest 2011;121: infarction. Front Physiol 2014;5:422. 2133-41. 26. Kumar Jha, P Challet E, Kalsbeek A. Circadian rhythms 6. Mohawk JA, Green CB, Takahashi JS. Central and Perip- in glucose and lipid metabolism in nocturnal and diur- heral Circadian Clocks in Mammals. Annu Rev Neurosci nal mammals. Mol Cell Endocrinol 2015;418:74-88. 2012;35:445-62. 27. Leu HB, Chung CM, Lin SJ, Chiang KM, Yang H-C, Ho HY 7. Gibson EM, Williams WP, Kriegsfeld LJ. Aging in the cir- et al. Association of circadian genes with diurnal blood cadian system: considerations for health, disease pre- pressure changes and non-dipper essential hypertensi- vention and longevity. Exp Gerontol 2009;44:51-6. on: a genetic association with young-onset hypertension. Hypertens Res 2015;38:155-62. 8. Dibner C, Schibler U. Circadian timing of metabolism in animal models and humans. J Intern Med 2015;277: 28. Gómez-Abellán P, Madrid JA, Ordovás JM, Garaulet M. 513-27. Chronobiological aspects of obesity and metabolic syndrome. Endocrinol Nutr 2012;59:50-61. 9. Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Sanchez- Sanchez JJ, Kaski JC, Reiter RJ. Melatonin and circadian 29. Gale JE, Cox HI, Qian J, Block GD, Colwell CS, Matveyen- biology in human cardiovascular disease. J Pineal Res ko A V. Disruption of Circadian Rhythms Accelerates De- 2010;49:14-22. velopment of Diabetes through Pancreatic Beta-Cell Loss and Dysfunction. J Biol Rhythms 2011;26:423-33. 10. Karaganis S. Non-Ultradian Cardiac Rhythms: Circadian Regulation of the Heart. In: Aspects of Pacemakers – 30. Kovanen L, Saarikoski ST, Haukka J, Pirkola S, Aromaa A, Functions and Interactions in Cardiac and Non-Cardiac Lönnqvist J et al. Circadian clock gene polymorphisms Indications. Vonend O (ed). Aspects of Pacemakers – in alcohol use disorders and alcohol consumption. Alco- Functions and Interactions in Cardiac and Non-Cardiac hol Alcohol 2010;45:303-11. Indications. InTech: InTech, 2011;67-88. 31. Pedrazzoli M, Secolin R, Esteves LOB, Pereira DS, Koike 11. Poggiogalle E, Jamshed H, Peterson CM. Circadian regu- BDV, Louzada FM, et al. Interactions of polymorphisms lation of glucose, lipid, and energy metabolism in hu- in different clock genes associated with circadian phe- mans. Metabolism 2018;84:11-27. notypes in humans. Genet Mol Biol 2010;33:627-32. 12. Eckel-Mahan K, Sassone-Corsi P. Metabolism and the 32. Kovanen L, Donner K, Kaunisto M, Partonen T. CRY1, Circadian Clock Converge. Physiol Rev 2013;93:107-35. CRY2 and PRKCDBP genetic variants in metabolic -syn drome. Hypertens Res 2015;38:186-92. 13. Roenneberg T, Kuehnle T, Juda M, Kantermann T, Alle- 33. Dashti HS, Smith CE, Lee YC, Parnell LD, Lai CQ, Arnett brandt K, Gordijn M et al. Epidemiology of the human DK et al. CRY1 circadian gene variant interacts with car- circadian clock. Sleep Med Rev 2007;11:429-38. bohydrate intake for insulin resistance in two indepen- 14. Griffett K, Burris TP. The mammalian clock and chronop- dent populations: Mediterranean and North American. harmacology. Bioorg Med Chem Lett 2013;23:1929-34. Chronobiol Int 2014;31:660-7. 15. Roenneberg T, Merrow M. The network of time: under- 34. Young MW, Kay SA. Time zones: a comparative genetics standing the molecular circadian system. Curr Biol of circadian clocks. Nat Rev Genet 2001;2:702-15. 2003;13:R198-207. 35. Mongrain V, Cermakian N. Clock genes in health and di- 16. Konopka RJ, Benzer S. Clock mutants of Drosophila me- seases. J Appl Biomed 2009;7:15-33. lanogaster. PNAS 1971;68:2112-6. 36. Cornelissen G. Metabolic Syndrome, Adiponectin, Sleep, 17. Ohkura N, Oishi K, Fukushima N, Kasamatsu M, Atsumi and the Circadian System. EBioMedicine 2018; Forthco- G-I, Ishida N et al. Circadian clock molecules CLOCK and ming. CRYs modulate fibrinolytic activity by regulating the 37. Crnko S, Cour M, Van Laake LW, Lecour S. Vasculature PAI-1 gene expression. J Thromb Haemost 2006;4: on the clock: Circadian rhythm and vascular dysfuncti- 2478-85. on. Vascul Pharmacol 2018; Forthcoming. 18. Turek FW. Circadian clocks: Not your grandfather’s clock. 38. World Health Organization [Internet]. Geneva: Global Science 2016;354:992-3. status report on noncommunicable diseases, 2014 [ci- 19. Antypa N, Mandelli L, Nearchou FA, Vaiopoulos C, Ste- ted 2018 Feb 2]. Available from: http://www.who.int/ fanis CN, Serretti A et al. The 3111T/C polymorphism nmh/publications/ncd-status-report-2014/en/. interacts with stressful life events to influence patterns 39. World Health Organization [Internet]. Geneva: Nonco- of sleep in females. Chronobiol Int 2012;29:891-7. mmunicable diseases progress monitor, 2017 [cited 20. Kelleher FC, Rao A, Maguire A. Circadian molecular 2018 Jul 9]. Available from: http://www.who.int/nmh/ clocks and cancer. Cancer Lett 2014;342:9-18. publications/ncd-progress-monitor-2017/en/. 21. Langmesser S, Tallone T, Bordon A, Rusconi S, Albrecht 40. Kralj V, Brkić Biloš I. Mortalitet i morbiditet od kardiova- U. Interaction of circadian clock proteins PER2 and CRY skularnih bolesti. Cardiol Croat 2013;8:373-378. with BMAL1 and CLOCK. BMC Mol Biol 2008;9:41. 41. Tengattini S, Reiter RJ, Tan D-X, Terron MP, Rodella LF, 22. Ohdo S, Koyanagi S, Matsunaga N. Chronopharmacolo- Rezzani R. Cardiovascular diseases: protective effects of gical strategies: Intra- and inter-individual variability of melatonin. J Pineal Res 2008;44:16-25. molecular clock. Adv Drug Deliv Rev 2010;62:885-97. 42. Kralj V. Kardiovaskularne bolesti. Hrvat časopis za javno 23. Partch CL, Green CB, Takahashi JS. Molecular architec- Zdr 2011;7:1-5. ture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol 43. Hrabak Žerjavić V, Kralj V, Dika Ž, Jelaković B. Epidemio- 2014;24:90-9. logy of hypertension, stroke and myocardial infarction 24. Takeda N, Maemura K. Cardiovascular disease, chro- in Croatia. Medix 2010;16:102-7. nopharmacotherapy, and the molecular clock. Adv Drug 44. Matura LA. Gender and circadian effects of myocardial Deliv Rev 2010;62:956-66. infarctions. Clin Nurs Res 2010;19):55-70.

40 http://hrcak.srce.hr/medicina medicina fluminensis 2019, Vol. 55, No. 1, p. 32-42 I. Škrlec: Cirkadijalni ritam i infarkt miokarda

45. Knutson KL. Sleep duration and cardiometabolic risk: a pital outcome of first acute myocardial infarction. Paki- review of the epidemiologic evidence. Best Pract Res stan Hear J 2010;43:31-8. Clin Endocrinol Metab 2010;24:731-43. 64. Chan CM, Chen WL, Kuo HY, Huang CC, Shen YS, Choy 46. Morgan TM, Xiao L, Lyons P, Kassebaum B, Krumholz CS et al. Circadian variation of acute myocardial infarcti- HM, Spertus JA. Investigation of 89 candidate gene vari- on in young people. Am J Emerg Med 2012;30:1461-5. ants for effects on all-cause mortality following acute 65. López F, Lee KW, Marín F, Roldán V, Sogorb F, Caturla J coronary syndrome. BMC Med Genet 2008;9:66. et al. Are there ethnic differences in the circadian varia- 47. Prasai MJ, George JT, Scott EM. Molecular clocks, type 2 tion in onset of acute myocardial infarction? A compari- diabetes and cardiovascular disease. Diabetes Vasc Dis son of 3 ethnic groups in Birmingham, UK and Alicante, Res 2008;5:89-95. Spain. Int J Cardiol 2005;100:151-4. 48. Marcheva B, Ramsey KM, Buhr ED, Kobayashi Y, Su H, 66. Scott EM. Circadian clocks, obesity and cardiometabolic Ko CH et al. Disruption of the clock components CLOCK function. Diabetes, Obes Metab 2015;17:84-9. and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes. 67. Virag JAI, Dries JL, Easton PR, Friesland AM, Deantonio Nature 2010;466:627-31. JH, Chintalgattu V et al. Attenuation of myocardial 49. Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universal definition of injury in mice with functional deletion of the circadian myocardial infarction. Eur Heart J 2007;28:2525-38. rhythm gene mPer2. Am J Physiol Hear Cric Physiol 50. Domínguez-Rodríguez A, Abreu-González P, García MJ, 2010;198:H1088-95. Sanchez J, Marrero F, de Armas-Trujillo D. Decreased 68. Scott EM, Carter AM, Grant PJ. Association between po- nocturnal melatonin levels during acute myocardial in- lymorphisms in the Clock gene, obesity and the meta- farction. J Pineal Res 2002;33:248-52. bolic syndrome in man. Int J Obes 2008;32:658-62. 51. Klinkenberg LJJ, van Dijk JW, Tan FES, van Loon LJC, van 69. Corella D, Asensio EM, Coltell O, Sorlí J V., Estruch R, Dieijen-Visser MP, Meex SJR. Circulating cardiac tropo- Martínez-González MÁ et al. CLOCK gene variation is nin T exhibits a diurnal rhythm. J Am Coll Cardiol associated with incidence of type-2 diabetes and cardi- 2014;63:1788-95. ovascular diseases in type-2 diabetic subjects: dietary 52. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman modulation in the PREDIMED randomized trial. Cardio- BR, White HD. Third universal definition of myocardial vasc Diabetol 2016;15:4. infarction. Nat Rev Cardiol 2012;9:620-33. 70. Škrlec I. Varijabilnost gena cirkadijalnog ritma u osoba s 53. Saaby L, Poulsen TS, Hosbond S, Larsen TB, Pyndt Die- infarktom miokarda. Osijek: Medicinski fakultet, 2018. derichsen AC, Hallas J et al. Classification of myocardial PhD thesis. infarction: frequency and features of type 2 myocardial 71. Škrlec I, Milić J, Heffer M, Peterlin B, Wagner J. Genetic infarction. Am J Med 2013;126:789-97. variations in circadian rhythm genes and susceptibility 54. Alpert JS, Thygesen KA, White HD, Jaffe AS. Diagnostic for myocardial infarction. Genet Mol Biol 2018;41: and therapeutic implications of type 2 myocardial in- 403-9. farction: review and commentary. Am J Med 2014;127: 72. Gómez-Abellán P, Hernández-Morante JJ, Luján JA, Ma- 105-8. drid JA, Garaulet M. Clock genes are implicated in the 55. Erdmann J, Linsel-Nitschke P, Schunkert H. Genetic cau- human metabolic syndrome. Int J Obes 2008;32:121-8. ses of myocardial infarction: new insights from geno- 73. Paneni F, Beckman JA, Creager MA, Cosentino F. Diabe- me-wide association studies. Dtsch Arztebl Int 2010; tes and vascular disease: pathophysiology, clinical con- 107:694-9. sequences, and medical therapy: part I. Eur Heart J 56. Touitou Y, Bogdan A. Circadian and seasonal variations 2013;34:2436-43. of physiological and biochemical determinants of acute 74. Martín-Timón I, Sevillano-Collantes C, Segura-Galindo myocardial infarction. Biol Rhythm Res 2007;38:169-79. A, Del Cañizo-Gómez FJ. Type 2 diabetes and cardiovas- 57. Takeda N, Maemura K. Circadian clock and vascular di- cular disease: Have all risk factors the same strength? sease. Hypertens Res 2010;33:645-51. World J Diabetes 2014;5:444-70. 58. Suzuki S, Ishii H, Ichimiya S, Kanashiro M, Watanabe J, 75. Merikanto I, Lahti T, Puolijoki H, Vanhala M, Peltonen Uchida Y et al. Impact of the circadian rhythm on mi- M, Laatikainen T et al. Associations of chronotype and crovascular function in patients with ST-elevation -myo sleep with cardiovascular diseases and type 2 diabetes. cardial infarction. Int J Cardiol 2013;168:4948-9. Chronobiol Int 2013;30:470-7. 59. Kanth R, Ittaman S, Rezkalla S. Circadian patterns of ST 76. Selvi Y, Smolensky MH, Boysan M, Aydin A, Besiroglu L, elevation myocardial infarction in the new millennium. Atli A et al. Role of patient chronotype on circadian pa- Clin Med Res 2013;11:66-72. ttern of myocardial infarction: a pilot study. Chronobiol 60. Chong NW, Codd V, Chan D, Samani NJ. Circadian clock Int 2011;28:371-7. genes cause activation of the human PAI-1 gene promo- 77. Goel N, Basner M, Rao H, Dinges DF. Circadian rhythms, ter with 4G/5G allelic preference. FEBS Lett 2006;580: sleep deprivation, and human performance. Prog Mol 4469-72. Biol Transl Sci 2013;119:155-90. 61. Tsimakouridze E, Alibhai F, Martino T. Therapeutic appli- 78. Horne JA, Ostberg O. A self-assessment questionnaire cations of circadian rhythms for the cardiovascular sy- to determine morningness-eveningness in human circa- stem. Front Pharmacol 2015;6:1-10. dian rhythms. Int J Chronobiol 1976;4:97-110. 62. Chowta K, Prijith P, Chowta M, Prabhu M. Circadian Pa- 79. Mishima K, Tozawa T, Satoh K, Saitoh H, Mishima Y. The ttern in the Onset of Acute Myocardial Infarction.- JI 3111T/C polymorphism of hClock is associated with ACM 2006;7:206-10. evening preference and delayed sleep timing in a Japa- 63. Sheikh M, Murshad N, Majid A, Abid A, Malik S, Mallick nese population sample. Am J Med Genet B Neuropsyc- N. Infuence of circadian variations on onset and in-hos- hiatr Genet 2005;133B:101-4.

medicina fluminensis 2019, Vol. 55, No. 1, p. 32-42 http://hrcak.srce.hr/medicina 41 I. Škrlec: Cirkadijalni ritam i infarkt miokarda

80. Benedetti F, Serretti A, Colombo C, Barbini B, Lorenzi C, 83. Johns MW. A New Method for Measure Daytime Sleepi- Campori E et al. Influence of CLOCK gene polymorphi- ness: The Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1991;14: sm on circadian mood fluctuation and illness recurren- 540-5. ce in bipolar depression. Am J Med Genet Part B, 84. Clark A, Lange T, Hallqvist J, Jennum P, Rod NH. Sleep Neuropsychiatr Genet 2003;123B:23-6. impairment and prognosis of acute myocardial infarcti- 81. Allebrandt K V, Roenneberg T. The search for circadian on: a prospective cohort study. Sleep 2014;37:851-8. clock components in humans: new perspectives for asso- 85. Jain S, Namboodri KKN, Kumari S, Prabhakar S. Loss of ciation studies. Braz J Med Biol Res 2008;41:716-21. circadian rhythm of blood pressure following acute 82. Vitale JA, Roveda E, Montaruli A, Galasso L, Weydahl A, stroke. BMC Neurol 2004;4:1. Caumo A et al. Chronotype influences activity circadian 86. Musiek ES, Holtzman DM. Mechanisms linking circadian rhythm and sleep: differences in sleep quality between clocks, sleep, and neurodegeneration. Science 2016; weekdays and weekend. Chronobiol Int 2015;32:405-15. 354:1004-8.

42 http://hrcak.srce.hr/medicina medicina fluminensis 2019, Vol. 55, No. 1, p. 32-42