Risikofaktoren Für Die Entwicklung Eines Postoperativen Seroms Bei Patientinnen Mit Der Erstdiagnose Mammakarzinom

Universitätsklinikum Ulm Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Wolfgang Janni

Risikofaktoren für die Entwicklung eines postoperativen Seroms bei Patientinnen mit der Erstdiagnose Mammakarzinom

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm

vorgelegt von Susanne Franz Nürnberg 2018

Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth

1. Berichterstatter: PD Dr. Florian Ebner

2. Berichterstatter: PD Dr. Simon Laban

Tag der Promotion: 12.12.2019

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis ...... III

1. Einleitung ...... 1 1.1 Geschichte der operativen Brustkrebstherapie ...... 1 1.2 Therapie des lokoregional begrenzten Mammakarzinoms ...... 7 1.2.1 Operative Therapie ...... 7 1.2.2 Adjuvante Strahlentherapie ...... 8 1.2.3 Systemische Therapie ...... 9 1.3 Serom ...... 11 1.3.1 Definition ...... 11 1.3.2. Pathophysiologie des Seroms ...... 11 1.3.3 Inzidenz, Folgen und Therapie der Serombildung ...... 13 1.3.4 Intraoperative Drainageeinlage ...... 14 1.4 Fragestellung ...... 19

2. Material und Methoden ...... 20 2.1 Patientenkollektiv ...... 20 2.2 Datenerhebung ...... 20 2.3 Statistische Auswertung ...... 21

3. Ergebnisse ...... 23 3.1 Deskriptive Statistik ...... 23 3.1.1 Patientencharakteristika ...... 23 3.1.2 Komorbiditäten ...... 24 3.1.3 Tumorcharakteristika ...... 26 3.1.4 Therapie ...... 30 3.1.5 Klinische Chemie ...... 32 3.1.6 Drainagen ...... 33 3.2 Korrelationen und Vergleiche ...... 34 3.2.1 Spearmans Rho ...... 34 3.2.2 Chi-Quadrat-Test ...... 35 3.2.3 Mann-Whitney-U-Test ...... 38 3.3 Multivariate Analysen ...... 43 3.3.1 Multivariate Analyse ohne Tumorvolumen ...... 43 3.3.2 Multivariate Analyse mit Tumorvolumen ...... 44 3.4 Zusammenfassung der Ergebnisse ...... 46

4. Diskussion ...... 48 4.1 Diskussion der Methodik ...... 48

I 4.2 Diskussion der Studienergebnisse ...... 50 4.2.1 Patientencharakteristika ...... 50 4.2.2 Klinische Chemie ...... 53 4.2.3 Tumorfaktoren ...... 54 4.2.4 Therapie ...... 57 4.2.5 Multivariate Analysen ...... 61

5. Zusammenfassung ...... 62

6. Literaturverzeichnis ...... 64

7. Anhang ...... 81 7.1 Vorlage zur Datenerhebung ...... 81 7.2 Überblick über die durchgeführten univariaten Tests ...... 83 7.3 Abbildungsverzeichnis ...... 86 7.4 Tabellenverzeichnis ...... 89

II Abkürzungsverzeichnis

ASA American Society of Anesthesiologists

AST Aspartat-Aminotransferase

BET Brusterhaltende Therapie

BMI Body-Mass-Index

CRP C-reaktives Protein

CT Computertomographie

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events

ER Östrogenrezeptor

γGT Gamma-Glutamyltransferase

Hb Hämoglobin

Her2/neu: Human epidermal growth factor receptor 2

HR Hormonrezeptor

IgG Immunglobulin G

IL-1 Interleukin-1

IL-6 Interleukin-6

IORT intraoperative Radiotherapie

LDH Laktatdehydrogenase

NAC Neoadjuvante Chemotherapie

NYHA New York Heart Association

OP Operation

PARP-Inhibitor Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Inhibitor

III pN histopathologisch ermittelter Lymphknotenstatus

PR Progesteronrezeptor

PST primär systemische Therapie pT histopathologisch ermittelter Primärtumor sICAM-1 soluble intercellular adhesion molecule-1

SLNB Sentinel-Lymph-Node-Biopsie

TNF-α Tumornekrose-Faktor Alpha

IV 1. Einleitung

1.1 Geschichte der operativen Brustkrebstherapie

Der älteste bekannte Bericht über Operationen im Brustbereich ist das Papyrus Edwin Smith [12,27]. Der medizinische Lehrtext, der um ca. 1600 v. Chr. entstand, enthält Schilderungen von Krankheitsfällen sowie bei diesen angewendeten Therapieverfahren. Es handelt sich um eine Abschrift eines altägyptischen Textes von ca. 3000-2500 v. Chr. [12,27]. Der Autor beschreibt unter anderem die Therapie von Geschwülsten an der Brust und rät dazu Tumoren nur zu operieren, wenn diese entzündlicher Natur sind, beziehungsweise durch vorangehende Verletzungen entstanden sind. Nicht-entzündliche, kalte, solide Tumoren werden als nicht kurabel angesehen. Die Operationen wurden mit Hilfe eines Feuerbohrers durchgeführt, mit dem die Wunden ausgebrannt wurden [12,27]. Hippokrates beschrieb um 400 v. Chr. Brustkrebs als eine systemische Erkrankung, die in einem Überschuss an schwarzer Galle im Vergleich zu Blut, Phlegma und gelber Galle begründet sei. Hippokrates unterschied zwischen ulzerierten Tumoren und tiefen, nicht ulzerierten Tumoren. Da er an eine systemische Ursache glaubte, riet er von der Operation nicht ulzerierter Tumoren ab. Eine Heilung durch die Operation hielt er für unmöglich und war davon überzeugt, dass die Patientinnen ohne einen Eingriff länger überleben würden [130,146]. Ähnlich wie Hippokrates, vertrat auch Galen im zweiten Jahrhundert n. Chr. die Theorie, dass Brustkrebs die Folge eines Ungleichgewichtes der Säfte sei. Um den verantwortlichen Überschuss an schwarzer Galle auszugleichen, sollten die Patientinnen eine spezielle Diät einhalten bevor die Operation stattfinden konnte. Galen betonte die Bedeutung tumorfreier Ränder und empfahl alle krebsförmigen Ausläufer des Tumors zu entfernen [47,130,190]. Etwa zur gleichen Zeit entwickelte Leonides von Alexandrien seine Technik zur Tumorentfernung, für die er Exzision und Kauterisation mit einem heißen Eisen abwechselte um Hämorrhagien zu vermeiden und letzte Tumorreste zu zerstören. Leonides erkannte als erster, dass eine Mamillen-Retraktion ein Zeichen für Malignität darstellen kann, fand jedoch wenige Nachahmer für seine Technik [130,190]. Während des Mittelalters gab es in Europa auf Grund der restriktiven Einstellung der katholischen Kirche den Wissenschaften gegenüber keine großen Fortschritte in der Brustkrebstherapie, bis Andreas Vesalius 1543 eine detaillierte Beschreibung der Anatomie

1 des Körpers inklusive der Brust veröffentlichte, die die Grundlage für Operationen vieler Chirurgen wurde [146,183]. Bereits im 16. Jahrhundert erkannte der französische Militärarzt Ambroise Paré die Bedeutung der axillären Lymphknoten bei Brustkrebs. Paré vertrat die Ansicht, dass kleinere Tumoren exzidiert werden sollten, größere Tumoren behandelte er jedoch konservativ, um die ausgedehnten, zum Teil verstümmelnden Operationen zu vermeiden [47,142,146]. Während des 16. bis 18. Jahrhunderts wurde eine Vielzahl an Instrumenten erfunden, die eine schnelle Brustamputation ermöglichten, da die Operationen immer noch ohne Narkose stattfanden [142]. Die erste Mastektomie unter Narkose fand 1804 in Japan statt und wurde von Seishu Hanaoka durchgeführt, der für die Narkose Tsusensan verwendete. Tsusensan beinhaltete als Wirkstoffe unter anderem Scopolamin, Atropin, Angelicotoxin und Alkaloide. Auf Grund der Isolationspolitik Japans blieb dieser Erfolg jedoch im Westen unbekannt, sodass die erste Mastektomie unter Narkose dort erst rund 40 Jahre später durchgeführt wurde [89,90,123]. Im 18. Jahrhundert widersprach der französische Chirurg Henri François Le Dran Galens zu dieser Zeit immer noch vorherrschenden Theorie der Humoralpathologie. Stattdessen ging er davon aus, dass das Mammakarzinom im Anfangsstadium eine lokale Erkrankung sei, deren Prognose sich deutlich verschlechtere, sobald sie sich auf die Lymphknoten ausbreite. Aus dieser Überlegung schloss der Chirurg, dass eine frühzeitige Operation zur Heilung der Krankheit führen könnte [142,147]. Le Drans Zeitgenosse Jean Luis Petit übernahm diese Theorie und führte radikale Operationen durch, bei denen er neben der Brust die Pektoralismuskulatur und die axillären Lymphknoten entfernte [47,142,147]. Zur Entwicklung der radikalen Mastektomie trug auch der Chirurg Charles H. Moore bei. Im Jahr 1867 veröffentlichte er ein Paper, in dem er inadäquate Operationen bemängelte und hierfür Fallbeispiele erörterte, in denen die Operation nicht ausgedehnt genug durchgeführt worden war [120]. Kurze Zeit später, im Jahr 1889, führte William Steward Halsted zum ersten Mal seine Version der radikalen Mastektomie durch. Im Jahr 1894 veröffentlichte er seine Operationstechnik und die im Vergleich zu seinen Kollegen deutlich niedrigeren Rezidivraten, die er damit erzielte. Halsteds Operationstechnik wurde beeinflusst von Richard von Volkmann und Lothar Heidenhain, die in Pektoralis-Faszie und -Muskel Tumorzellen nachgewiesen hatten und deshalb für eine Entfernung beider Strukturen plädierten. Außerdem überzeugten Halsted die Ergebnisse von Küster, der bei

2 jeder Patientin zusätzlich eine Axilladissektion durchführte, auch wenn die Lymphknoten klinisch nicht auffällig erschienen. In der Operation entfernte Halsted den Musculus pectoralis major mit seiner Faszie, die axillären Lymphknoten sowie das gesamte Brustgewebe. Zudem entfernte Halsted auch großzügig die Haut im Bereich der Brust inklusive des Mamillen-Areola-Komplexes. Zur Deckung dieses ausgedehnten Defektes verwendete er Hauttransplantate [75,76]. Im selben Jahr wie Halsted veröffentlichte Willy Meyer seine Operationstechnik, die, obwohl unabhängig von diesem entwickelt, ähnlich aufgebaut war wie die Operation von Halsted. Zusätzlich entfernte Meyer den Musculus pectoralis minor, was später von Halsted aufgegriffen wurde [117]. In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts wurden etliche Versuche unternommen die radikale Mastektomie durch noch ausgedehntere Operationsmethoden weiter zu verbessern. Dabei wurden unter anderem die supraklavikulären und mediastinalen Lymphknoten sowie die Lymphknoten entlang der Arteria mammaria interna, Teile von Sternum und Rippen und die darunter liegende Pleura entfernt. Aufgrund höherer Komplikationsraten und mangelnder Verbesserung der Überlebensraten setzten sich diese Operationen jedoch nicht durch [77,78,107,142,173,174,181,187]. Der Trend zu weniger aggressiven Operationsmethoden wurde mit David Howard Pateys modifizierter radikaler Mastektomie eingeleitet. Dieser hatte in den 1930er Jahren damit begonnen den Musculus pectoralis zu erhalten, sofern dieser nicht befallen war. 1948 veröffentlichte Patey die Ergebnisse dieser Operation im Vergleich zur radikalen Operation. Dabei zeigte sich weder eine höhere Rezidivrate noch eine schlechtere Überlebensrate. Gleichzeitig hatten die Patientinnen ein verbessertes kosmetisches Ergebnis und einen geringeren Blutverlust [132]. Im Verlauf setzte sich die modifizierte radikale Mastektomie immer stärker durch, sodass im Jahr 2016 in Deutschland nur noch ca. 1200 radikale Mastektomien mit Entfernung der Pektoralismuskulatur durchgeführt wurden, im Vergleich zu ca. 24500 modifizierten, weniger invasiven Mastektomien und ca. 82360 brusterhaltenden Operationen [5]. Die brusterhaltende Therapie als konservativere Operationsmethode wurde entwickelt, da sowohl die radikale Mastektomie als auch die modifizierte radikale Mastektomie mit einer erheblichen psychologischen Belastung der Patientinnen einherging [17]. Die Entwicklung und Fortschritte in der Radiotherapie zu Beginn des 20. Jahrhunderts, stellten eine wichtige

3 Voraussetzung zur Entwicklung konservativerer Operationsmethoden dar [148]. Im Jahr 1937 veröffentlichte Geoffrey Keynes seinen konservativen Therapieansatz bei Brustkrebspatientinnen. Keynes hatte initial damit begonnen Patientinnen mit ausgedehnten, inoperablen Tumoren mit Radium zu behandeln und diese Therapie dann nach dem Erhalt guter Ergebnisse auf Patientinnen mit früheren Tumorstadien ausgeweitet. Da bei einigen Patientinnen nach der Radium-Therapie Residuen von Tumorgewebe bestanden, ging er immer häufiger dazu über den Tumor in einer Operation zu entfernen, die so konservativ wie möglich war und die Radiotherapie anschließend durchzuführen. Das über Nadeln eingebrachte Radium ersetzte er später durch externe Anwendung von Röntgenstrahlen [97,98]. Ende des 20 Jahrhunderts bestätigten zahlreiche randomisierte Studien, die Gleichwertigkeit von Mastektomie und brusterhaltender Operation mit anschließender Bestrahlung in Bezug auf die Rezidiv- und Überlebensraten [64,65,179,180]. Dabei wurden zu Beginn noch genaue tumorfreie Sicherheitsabstände gefordert, die bei einer brusterhaltenden Therapie einzuhalten waren. In der S3-Leitlinien zum Mammakarzinom von 2012 betrug dieser Abstand 1mm [3]. Doch auch diese Vorgabe wurde in den vergangenen Jahren gelockert, sodass in der aktuellen S3-Leitlinie von 2017 kein bestimmter Abstand zum Tumor gefordert wird, solange die Resektionsränder tumorfrei sind [4]. Die Fortschritte in der Behandlung des Mammakarzinoms mittels Chemotherapie in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts zeigten, dass diese nicht nur das Überleben der Patientinnen verbessert, sondern dass auch eine Reduktion der Tumorgröße erreicht werden kann. Hierdurch benötigen auch Patientinnen mit initial großen Tumoren nicht zwangsläufig eine Mastektomie [22,37,148]. Die Studie von Bonadonna et al. [22] zeigt, dass eine neoadjuvante Chemotherapie bis zu 81% der Patientinnen, bei denen ursprünglich eine Mastektomie notwendig gewesen wäre, eine brusterhaltende Therapie ermöglicht. Doch nicht nur im Bereich der Brust gab es Fortschritte in der operativen Therapie. Grundlage für die lange praktizierte, von Halsted geprägte en bloc Resektion großer Teile der Axilla gemeinsam mit der Brust war die Theorie, dass sich die Tumoren kontinuierlich über die Lymphgefäße zu den axillären Lymphknoten hin ausbreiten. Nach dieser Vorstellung stellten die Lymphknoten eine mechanische und anatomische Barriere für die Tumorzellen dar. Trotz Lymphknotenbefall handele es sich demnach um eine lokal

4 begrenzte Erkrankung, deren Outcome hauptsächlich vom Ausmaß der Operation abhinge [66,75]. Diese Vorstellung wurde in der zweiten Hälfte des 20 Jahrhunderts in Frage gestellt. Ein wichtiger Kritiker dieser Theorie war Bernard Fisher. Fisher kam durch seine Studien zu dem Schluss, dass die Dissemination von Tumorzellen nicht geordnet ablaufe und die regionalen Lymphknoten keine Barriere für die Tumorzellen darstelle. Vielmehr finde ein Austausch von Tumorzellen zwischen Lymphsystem und Blutgefäßen statt, aufgrund dessen auch operable Tumoren eine systemische Erkrankung seien. Tumorbefallene Lymphknoten wiesen laut Fisher auf eine ungünstige Kombination von Tumorbiologie und Patientenfaktoren hin. Da die Ausbreitung der Tumorzellen auf die Lymphknoten über Tumoremboli geschehe, stellte Fisher die Sinnhaftigkeit der en-bloc Resektion in Frage. Zudem zeigten seine Studien, dass die Anzahl der entfernten Lymphknoten keinen Einfluss auf die Prognose der Patientinnen hatte. Er kam zu dem Schluss, dass die lokale operative Therapie vermutlich wenig Einfluss auf das Überleben der Patientinnen habe [66]. Fishers Erkentnisse trugen dazu bei, dass mit der Sentinel- Lymphknotenentfernung eine weniger invasive Alternative zur Axilladissektion entwickelt werden konnte. Die Sentinel-Lymphknotenentfernung beruht auf der Erkenntnis, dass Metastasen sich in der Regel zuerst in dem Lymphknoten bilden, der die erste Station des Lymphabflussweges darstellt [122]. 1960 verwendete Ernest A. Gould zum ersten Mal den Begriff Sentinel-Lymphknoten. Er hatte 1951 damit begonnen bei Patientinnen mit Parotis- Tumoren, bei denen unklar war, ob eine radikale Entfernung der Hals-Lymphknoten durchgeführt werden sollte, den Lymphknoten, der in der Nähe des Tumors an der Vena facialis lag, zu entfernen. Die radikale Entfernung der Hals-Lymphknoten führte er nur durch, wenn dieser Lymphknoten betroffen war [73]. Auch bei der Therapie des Peniskarzinoms war die Durchführung einer inguinalen Lymphknotenentfernung umstritten. Ramon M. Cabanas identifizierte deshalb mit Hilfe von Lymphangiogrammen den ersten Lymphknoten im Verlauf des Lymphabflussweges des Tumors. Dieser lag im Bereich der Vena epigastrica superficialis. Cabanas stellte in seinem 1977 veröffentlichten Paper die Theorie auf, dass eine inguinofemorale Lymphknotendissektion nicht nötig sei, wenn dieser Sentinel-Lymphknoten nicht befallen ist [36]. 1992 veröffentlichte Donald L. Morton seine Technik zum intraoperativen Lymphknoten-Mapping bei Patientinnen mit malignem Melanom. Hierfür wurde im Bereich des Melanoms intraoperativ Farbe appliziert. Anschließend identifizierten die Operateure den angefärbten Lymphknoten,

5 markierten diesen und führten eine ausgedehnte Lymphknotendissektion durch. In 194 von 237 Fällen konnte ein Sentinel-Lymphknoten identifiziert werden. Dabei zeigte sich, dass vom Sentinel-Lymphknoten mit einer falschnegativen Rate von unter einem Prozent, auf das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen geschlossen werden konnte [122]. Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse wurde die Technik der Sentinel- Lymphknotenentfernung unter anderem auch in der Brustkrebs-Chirurgie adaptiert [69,102]. Der Nutzen der Sentinel-Lymphknotenentfernung wurde durch zahlreiche Studien bestätigt [101,182]. So konnten Veronesi et al. [182] zeigen, dass Patientinnen, die eine Axilladissektion nur bei Befall des Sentinel-Lymphknotens erhalten hatten, kein schlechteres Gesamtüberleben aufwiesen, als Patientinnen, die unabhängig vom Ergebnis der Sentinel-Lymphknotenentfernung eine Axilladissektion erhalten hatten. Zu diesem Ergebnis kamen auch Krag et al. [101] in der NSABP B-32 Studie. Trotz dieser wenig invasiven Möglichkeit des axillären Stagings, gehen die Überlegungen heute noch weiter und es wird zunehmend infrage gestellt, ob bei bestimmten Patientengruppen, wie zum Beispiel älteren, multimorbiden Patientinnen, überhaupt ein axilläres Staging erforderlich ist [114,144].

6 1.2 Therapie des lokoregional begrenzten Mammakarzinoms

Die aktuelle Therapie der lokoregional begrenzten Erkrankung setzt sich aus der operativen Therapie, der adjuvanten Strahlentherapie und der systemischen Therapie zusammen und wird in der aktuellen S3-Leitlinie zusammengefasst [4].

1.2.1 Operative Therapie

Ziel der operativen Therapie bei nicht fortgeschrittenem Karzinom ist die komplette Entfernung des Tumors. Ein tumorfreier Mindestabstand zum Resektionsrand ist bei adäquater adjuvanter Therapie nicht erforderlich, solange die Resektionsränder tumorfrei sind [32,85]. Gemeinsam mit der adjuvant durchzuführenden Strahlentherapie hat der Resektionsstatus einen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit eines Lokalrezidivs [86,94]. Für die operative Therapie des Mammakarzinoms stehen mit der brusterhaltenden Therapie (BET) und der Mastektomie zwei Methoden zur Verfügung, die bezüglich des Gesamtüberlebens und des krankheitsfreien Überlebens gleichwertig sind. Voraussetzung hierfür ist allerdings, dass bei BET eine nachfolgende Radiotherapie durchgeführt wird [64,180]. Indikationen für eine BET sind lokal begrenzte nichtinvasive Karzinome und invasive Karzinome, die eine günstige Relation von Tumor zu Brustgröße aufweisen. Bei inflammatorischem Mammakarzinom, inkompletter Entfernung des Tumors nach Nachresektion, beim Vorliegen von Kontraindikationen für eine nachfolgende Bestrahlung, oder auf Wunsch der Patientin, sollte von einer BET abgesehen und stattdessen eine Mastektomie durchgeführt werden [4]. Diese ist entweder als modifizierte radikale Mastektomie, oder, falls damit tumorfreie Resektionsränder erreicht werden können, auch als hautsparende Mastektomie mit oder ohne Mamillen-Areola-Komplex möglich [53,108,137].

Bestandteil der operativen Therapie ist auch das axilläre Staging. Dieses erfolgt in der Regel im Rahmen einer Sentinel-Lymph-Node-Biopsie (SLNB) [101,113]. Bei klinischem Verdacht auf fortgeschrittenen Befall der Lymphknoten, oder histologischem Nachweis einer Lymphknotenbeteiligung sollte keine SLNB durchgeführt werden. In diesem Fall kann eine Axilladissektion indiziert sein. Bei Patienten mit T1-und T2-Tumoren, die eine BET mit nachfolgender tangentialer Bestrahlung erhalten, kann bei 1-2 positiven Sentinel- Lymphknoten auf eine Axilladissektion verzichtet werden. Nicht auf die Axilladissektion verzichtet werden sollte bei Patientinnen mit befallenen Lymphknoten, bei denen eine 7 Mastektomie durchgeführt wird, oder bei denen keine postoperative Bestrahlung erfolgt [4,113]. Auch bei Patientinnen die vor einer primär systemischen Therapie (PST) stanzbioptisch einen positiven Nodalstatus aufwiesen, sollte unabhängig vom klinischen Nodalstatus nach der PST eine Axilladissektion durchgeführt werden [26,104]. Mastektomie-Patientinnen können alternativ zur Axilladissektion auch eine Bestrahlung der Axilla erhalten. Wurden bei der Patientin Fernmetastasen festgestellt, wird auf ein axilläres Staging verzichtet [4].

1.2.2 Adjuvante Strahlentherapie

Die adjuvante Strahlentherapie ist bei allen Patientinnen indiziert, die auf Grund eines invasiven Karzinoms eine BET erhalten. Sie stellt unabhängig von Tumor- und Patientenfaktoren eine wichtige Maßnahme zur Senkung des intramammären Rezidivrisikos dar und verringert zudem auch das Auftreten distanter Rezidive. Zusätzlich wird das Mortalitätsrisiko in allen Altersgruppen gesenkt, wobei der Effekt für Patientinnen in höheren Altersgruppen niedriger ausfällt [10,56,153]. Die Bestrahlung ist entweder konventionell mit einer Gesamtdosis von ca. 50 Gy in 25-28 Fraktionen über fünf bis sechs Wochen, oder in moderater Hypofraktionierung mit einer Gesamtdosis von ca. 40 Gy in 15- 16 Fraktionen über drei bis fünf Wochen möglich [80,129,191]. Die Empfehlung zur Hypofraktionierung gilt auf Grund unzureichender Datenlage jedoch noch nicht für eine Bestrahlung der Lymphabflusswege [4]. Eine zusätzliche Boost-Bestrahlung des Tumorbettes kann das lokale Rezidiv-Risiko bei gleichbleibendem Gesamtüberleben weiter senken [18,143]. Zur Durchführung der Boost-Bestrahlung stehen verschiedene Methoden, wie der sequentielle Boost im Anschluss an die Bestrahlung der Brust, die interstitielle Brachytherapie oder eine einmalige intraoperative Radiotherapie (IORT) zur Verfügung. Da die Rate an Spätfolgen mit steigendem Alter zunimmt, wird die Boost-Bestrahlung in der aktuellen S3-Leitlinie allen Patientinnen bis 50 Jahren sowie älteren Patientinnen mit hohem Rezidiv-Risiko empfohlen [4].

Nach einer Mastektomie erfolgt eine postoperative Nachbestrahlung nur bei hohem lokalem Rezidivrisiko. Beispiel hierfür sind Patientinnen mit Tumorstadium pT4 oder pT3 pN0 R0 mit Risikofaktoren, R1/R2-Resektion, >3 befallenen axillären Lymphknoten, oder 1- 3 befallenen axillären Lymphknoten und erhöhtem Rezidivrisiko. Nach neoadjuvanter Chemotherapie (NAC) richtet sich die Indikation zur postoperativen Bestrahlung in der

8 Regel nach dem prätherapeutischen Stadium. Eine Bestrahlung der Axilla erfolgt bei Patientinnen mit Befall axillärer Sentinel-Lymphknoten, bei denen keine axilläre Dissektion durchgeführt wird [4].

1.2.3 Systemische Therapie

Die systemische Therapie besteht aus der endokrinen Therapie, der Chemotherapie sowie der Antikörpertherapie. Zusätzlich wird aktuell die Substanzklasse der Poly-ADP-Ribose- Polymerase-Inhibitoren (PARP-Inhibitoren) bei Patientinnen mit BRCA-Mutation untersucht [4].

Endokrine Therapie

Voraussetzung für eine endokrine Therapie ist ein hormonrezeptorpositiver, invasiver Tumor [4,57]. Die endokrine Therapie erfolgt in Abhängigkeit vom Menopausenstatus der Patientinnen mit Tamoxifen, Aromatasehemmern, GnRHa, oder durch eine bilaterale Ovarektomie [4,35,50].

Antikörpertherapie

Bei Überexpression des human epidermal growth factor receptor 2 (Her2/neu) wird in der aktuellen S3-Leitlinie die Gabe von Trastuzumab bis zu einem Jahr empfohlen. Die Gabe kann neoadjuvant oder adjuvant erfolgen und sollte möglichst gleichzeitig mit der Taxan- Phase der Chemotherapie beginnen [4,119,135]. Voraussetzung für eine Trastuzumab- Therapie ist eine gute Herzfunktion und ein Monitoring der linksventrikulären Ejektionsfraktion, da der Her2/neu-Antikörper vor allem nach Anthrazyklin-Therapie eine Herzinsuffizienz hervorrufen kann [119,162].

Systemische Zytostatikatherapie

Indikationen für eine adjuvante Chemotherapie sind:

• Triple negative Tumoren • Luminal-B-Tumoren mit hohem Rezidivrisiko (G3, hohes Ki67, N+, junges Erkrankungsalter, high risk Gruppe im multigen assay) • Her2-positive Tumoren (ab pT1b, pN0(sn) oder pT1a pN0(sn) + weiteres Risiko: G3, Hormonrezeptor negativ, hohes Ki67)

9 Die Zytostatikatherapie sollte ein Taxan und ein Anthrazyklin enthalten und 18-24 Wochen dauern. Alternativ können bei einem mittleren klinischen Risiko 6 Zyklen Docetaxel/Cyclophosphamid gegeben werden [4].

Ist eine Chemotherapie indiziert, macht es hinsichtlich des Gesamtüberlebens keinen Unterschied ob diese als NAC oder adjuvant nach der Operation appliziert wird [115,176]. In der aktuellen S3-Leitlinie wird empfohlen eine NAC bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem und inflammatorischem Mammakarzinom als Standard einzusetzen [4]. Die neoadjuvante Therapie kann Patientinnen eine BET ermöglichen, die primär nicht möglich gewesen wäre [95]. Nach erfolgter NAC sollte auch bei Tumorresiduen keine zusätzliche adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden [4].

10 1.3 Serom

1.3.1 Definition

Die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute des U.S. Department of Health and Human Services definiert das Serom als eine Tumor- ähnliche, seröse Flüssigkeitsansammlung im Gewebe und unterteilt es in drei Schweregrade [2]. (Tab. 1) Einige Autoren ziehen jedoch weitere Kriterien für das Vorliegen eines Seroms heran. Dies können zum Beispiel die Notwendigkeit multipler Aspirationen oder einer erneuten Drainageeinlage [34], oder auch eine mindestens aspirierte Flüssigkeitsmenge sein [152,165,188]. Andere erfassen das Vorliegen eines Seroms zusätzlich sonographisch [20,172]. Die direkt nach der Operation produzierte Seromflüssigkeit wird durch einliegende Drainagen entfernt. Daher eignet sich die postoperative Drainagemenge als objektives Maß für die postoperative Seromproduktion.

Tabelle 1 Schweregrade des Seroms nach der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 [2]

Grad I Asymptomatischer diagnostischer oder klinischer Befund; Intervention nicht angezeigt Grad II Symptomatisch; einfache Aspiration angezeigt Grad III Symptomatisch; elektive operative oder radiologische Intervention angezeigt

1.3.2. Pathophysiologie des Seroms

Die Pathophysiologie des Seroms ist noch nicht abschließend geklärt. Einige Autoren gehen davon aus, dass es sich bei Seromen um Lymphflüssigkeit handelt, welche durch die Beschädigung von Lymphbahnen austritt [23,160]. (Tab. 2) Andere halten ein Exsudat als Zeichen der postoperativen inflammatorischen Reaktion für wahrscheinlicher [91,116,188]. (Tab. 2) Die in Tabelle 2 zusammengefassten Untersuchungsergebnisse lassen vermuten, dass Serome eine Mischung aus inflammatorischem Exsudat und Lymphflüssigkeit darstellen. Aitken und Minton [8] sind der Ansicht, dass die Wunde nach einer Mastektomie viele Eigenschaften besitzt, die zur Ansammlung von Flüssigkeit prädisponieren. Dazu zählen die große Wundhöhle, die durch eine großflächige Resektion entsteht und die Unregelmäßigkeit der Brustwand, die das Anwachsen der Hautlappen erschwert. Dies wird durch die Bewegung der Brustwand beim Atmen und bei Bewegungen der Schulter weiter erschwert. 11 Tabelle 2 Übersicht über Untersuchungen zur Pathophysiologie von postoperativen Seromen bei Brustkrebspatientinnen (AST: Aspartat-Aminotransferase, γGT: Gamma-Glutamyltransferase, LDH: Laktatdehydrogenase, IgG: Immunglobulin G)

Autoren Untersuchtes Material Ergebnisse der Untersuchung Schlussfolgerung der Autoren Tadych et Aspirierte Flüssigkeit • Im Vergleich zu Serum • Serombildung durch al.[160] von zwei Patientinnen niedrigere erheblich gestörten mit langwierigen Proteinkonzentrationen Lymphabfluss des Verläufen von • Zellen ausschließlich Armes Serombildung Lymphozyten Bonnema Axilläre • Elektrolytkonzentration ähnlich • Seromflüssigkeit et al.[23] Drainageflüssigkeit an der in Lymphe ähnelt peripherer Tag 1, 5 und 10 und • Proteinkonzentration geringer Lymphe Blutprobe an Tag 1 als im Plasma, jedoch etwas • Abnahme der höher als in peripherer Lymphe Seromproduktion • Zellen vor allem Granulozyten, nicht durch Abnahme der Granulozyten im Koagulation zeitlichen Verlauf (fehlendes • Fast vollständiges Fehlen von Fibrinogen), Fibrinogen sondern vermutlich • Am ersten postoperativen Tag: durch andere Blutbestandteile (Hämoglobin, Prozesse wie Triglyceride, Eisen, Blutzellen), Bildung von baldiges Verschwinden der Kollagen und Blutbestandteile im Verlauf Bindegewebe

McCaul et Drainageflüssigkeit am • Minimale Kontamination der • Lymphe und Serum al.[116] dritten postoperativen Drainageflüssigkeit mit machen nur kleinen Tag Blutbestandteilen Anteil der • Granulozyten- und Monozyten- postoperativen Konzentration signifikant Drainageflüssigkeit größer als Lymphozyten- aus Konzentration • Drainageflüssigkeit • Konzentration von Proteinen, gleicht Albumin, Globulinen, AST, γGT, inflammatorischem Cholesterin und Calcium Exsudat deutlich höher als in Plasma oder Lymphe zu erwarten wäre Jain et Flüssigkeit der ersten • Hohe Konzentration von • Seromflüssigkeit al.[91] Serom-Aspiration Proteinen und LDH eher Exsudat Watt- Täglich gesammelte • Granulozyten-Konzentration • Drainageflüssigkeit Boolsen et Drainageflüssigkeit und signifikant höher bei Patienten und aspiriertes al.[188] aspirierte Flüssigkeit die Serom entwickelten Serom Teil der nach Drainagezug • Lymphozyten-Konzentration exsudativen, ersten signifikant höher bei Patienten Phase der die kein Serom entwickelten Wundheilung • Im Verlauf Abnahme der • Bei Patienten mit Konzentration von IgG, Serombildung nach Leukozyten und Granulozyten Drainagezug liegt in beiden Gruppen eine verlängerte • In beiden Gruppen Zunahme und verstärkte der Lymphozyten- inflammatorische Konzentration bis zur vierten Reaktion vor Woche, anschließend Abfall gegen null

12 Bacilious Entnahmestelle des • Stärkere inflammatorische • Unklar, ob die et al. [14] Musculus latissimus Reaktion und fibröse Kapsel bei Inflammation dorsi von 20 Ratten mit Ratten mit Serom Ursache oder Folge und ohne Serom • Fortgeschritteneres Stadium der Serombildung der Wundheilung bei Ratten ist ohne Serom

1.3.3 Inzidenz, Folgen und Therapie der Serombildung

Die Serombildung ist eine häufige Komplikation nach Operationen bei Patientinnen mit Brustkrebs [8,184]. Aus den unterschiedlichen Definitionen des Begriffs Serom resultieren jedoch stark schwankende Angaben für die Inzidenz. Diese liegt zwischen 2,5% und 96,1% [7,139,156,165,193]. Viele Autoren sehen in Seromen eher ein notwendiges Übel als eine ernsthafte Komplikation [105,138]. Jedoch können Serome nicht nur zu Schmerzen und einer psychischen Belastung führen, sondern erhöhen auch die Wahrscheinlichkeit für Wundinfektionen [25,41,52,109,194]. Ursache hierfür ist vermutlich ein Mangel an humoralen Faktoren, die zur Opsonierung von pathogenen Mikroorganismen notwendig sind [11,28]. Auch das Risiko für Wundnekrosen steigt mit dem Vorliegen eines Seroms [41,150]. Eine weitere Komplikation, für die die postoperative Serombildung einen Risikofaktor darstellt, ist die Entwicklung eines postoperativen Lymphödems [67,150,160]. Ein verlängerter Krankenhausaufenthalt und eine höhere Anzahl ambulanter Kontrolltermine durch verlängerte Drainagedauer und Serombildung führen zusätzlich zu höheren finanziellen Kosten für das Gesundheitssystem [25,41,109,134,175].

Um Seromen vorzubeugen, werden häufig im Rahmen der Operation Drainagen eingelegt. Diese werden entfernt, sobald das Drainagevolumen innerhalb der letzten 24 Stunden einen vom Operateur festgelegten Wert unterschreitet [38,60,92,193]. Bildet sich nach dem Drainagezug eine Flüssigkeitsansammlung, so stehen verschiedene Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. In der Regel erfolgt eine perkutane Aspiration bis zum Auflösen des Seroms. Ist dies nicht ausreichend, kann eine erneute Drainageeinlage erfolgen. Bei Verdacht auf Infektion des Seroms wird eine Antibiose begonnen. In seltenen Fällen bildet sich um das Serom eine fibröse Kapsel, die eine operative Resektion notwendig macht [8,25].

13 1.3.4 Intraoperative Drainageeinlage

Die Praxis der präventiven Drainageeinlage bei Operation wird zunehmend in Frage gestellt. Es wird nicht nur darüber diskutiert wie lange die Drainagen in situ bleiben sollten, sondern auch darüber welche Art von Drainagen verwendet werden sollte, ob es möglich ist Patientinnen mit Drainage nach Hause zu entlassen, oder ob es nicht sogar vorteilhafter für die Patientinnen wäre ganz auf die Einlage der Drainage zu verzichten [24,33,40,96,121,168].

Drainageart

Morris verglich die Verwendung von Drainagen mit Sog mit der Verwendung von Drainagen ohne Sog, wobei er klar die Verwendung von Saugdrainagen favorisierte [121]. Bonnema et al. [24] untersuchten den Einfluss der Stärke des negativen Drucks, der durch die Drainage aufgebaut wird. Dazu führten sie eine randomisierte Studie durch, in der Patientinnen mit Axilladissektion, BET + Axilladissektion oder Mastektomie + Axilladissektion entweder ein Drainagesystem mit einem negativen Druck von 115 mmHg, oder mit einem negativen Druck von 720 mmHg erhielten. Zwischen den beiden Systemen gab es keinen Unterschied in Bezug auf den Zeitpunkt des postoperativen Drainagezuges, das axilläre Drainagevolumen und die Anzahl und das Volumen der Serom-Aspirationen nach Drainagezug. Lediglich bei der Flüssigkeitsmenge, die von der Drainage in der Brust gefördert wurde, ergab sich ein signifikanter Unterschied, wobei die Drainagemenge bei höherem negativem Druck größer war. Die Autoren schlossen daraus, dass die Höhe des negativen Drucks keinen Einfluss auf die axilläre Flüssigkeitsproduktion hat. Zu diesem Ergebnis kamen auch Wedderburn et al. [189]. Im Vergleich dazu verkürzte sich in einer Studie von Chintamani et al. [42] der Krankenhausaufenthalt der Patientinnen mit niedrigerem negativen Sog, da die Drainage früher entfernt werden konnte, ohne die Rate an Komplikationen zu erhöhen.

Anzahl der Drainagen

Die Verwendung mehrerer Drainagen konnte das Auftreten von Seromen und anderen Komplikationen wie Hämatomen, Infektionen und Nekrosen nicht vermindern und verursachte bei den Patientinnen stärkere Schmerzen als die Verwendung einer einzelnen

14 Drainage. Deshalb wird die Verwendung von mehreren Drainagen in einer Wundhöhle nicht empfohlen [133,149,166].

Drainagedauer

Viele Autoren sprechen sich dafür aus die Drainagen in der Wundhöhle zu belassen bis die geförderte Drainagemenge weniger als 20-50ml in den letzten 24 Stunden beträgt [8,33,34,38,60,68,70,88,92,109,126,134,149,152,160,193]. Einige Operateure legen zusätzlich einen Zeitraum fest, nach dem die Drainagen unabhängig von der Fördermenge entfernt werden [13,24,45,105,134,188]. Da die Dauer des Krankenhausaufenthaltes häufig von dem Zeitpunkt des Drainagezuges abhängt [33,46,163,195], wurden bereits zahlreiche Studien durchgeführt, um zu untersuchen, ob ein frühzeitiger Drainagezug nach einer festgelegten Zeit negative Auswirkungen auf Komplikationen wie die Serombildung hat. Kelley et al. [96] erstellten ein Review, in das sie sieben randomisierte kontrollierte Studien zu diesem Thema einschlossen. Diese Übersichtsarbeit zeigte, dass zwischen den beiden Ansätzen kein Unterschied in Bezug auf die Häufigkeit von Wundinfektionen besteht und Patientinnen mit frühem Drainagezug in allen eingeschlossenen Studien signifikant früher aus dem Krankenhaus entlassen wurden. In Bezug auf die optimale Drainagedauer konnten die Autoren jedoch keine klare Empfehlung geben, da in einigen der Studien kein Unterschied in der Serom-Inzidenz zwischen frühem und späterem Drainagezug bestand, in anderen jedoch die Patientinnen, bei denen die Drainage früher entfernt wurde, eine höhere Inzidenz zeigten. Ein weiterer Punkt, der in zwei der Studien beschrieben wurde, war die Tatsache, dass eine höhere Fördermenge vor Drainagezug die Wahrscheinlichkeit der anschließenden Serombildung erhöhte. Diese Beobachtung machen auch Yii et al. [195] und Tadych et al. [160]. Letztere schlossen aus dieser Beobachtung, dass die Drainagen in situ belassen werden sollten bis die Fördermenge auf unter 20-30 mL gesunken ist. Yii et al. [195] gehen hingegen davon aus, dass es dennoch eine sichere Methode ist die Drainagen nach 48 Stunden zu ziehen, da die Drainagen selbst durch Gewebereizung oder den Sog zur Bildung weiterer Seromflüssigkeit führen könnten. In der Studie von Barwell et al. [19] zeigte sich, dass im Durchschnitt 74% der gesamten Drainagemenge bereits in den ersten 48 Stunden gefördert wird. Die Autoren halten daher einen frühen Drainagezug für möglich und für die Patientinnen eventuell sogar für angenehmer. Ackroyd et al. [6] führten unter den Patientinnen, die an ihrer randomisierten

15 Studie teilnahmen, eine Befragung durch. In dieser gaben 81% der Befragten an, einen frühzeitigen Drainagezug mit der möglichen Konsequenz ambulanter Serom-Punktionen der längeren Drainage und somit der längeren Dauer des Krankenhausaufenthaltes vorzuziehen. Darunter waren auch 84% der Patientinnen, die tatsächlich ein Serom entwickelten.

Entlassung mit Drainage

Eine weitere Möglichkeit den Krankenhausaufenthalt der Patientinnen zu verkürzen stellt die Entlassung nach Hause mit noch einliegender Drainage dar. Die hierzu durchgeführten Studien sehen in der Entlassung mit Drainage eine gute Möglichkeit den Patientinnen eine frühere Rückkehr in ihr gewohntes Umfeld zu ermöglichen [83,84] und gleichzeitig die Kosten für das Gesundheitssystem zu reduzieren [33,46,61,163] und Pflegekräfte im Krankenhaus zu entlasten [83]. Komplikationen wie Infektionen, Schwellung oder Bewegungseinschränkung des Armes und Serome traten bei mit Drainage entlassenen Patientinnen nicht häufiger auf als bei Patientinnen die bis zum Drainagezug im Krankenhaus betreut wurden [33,46,84,186]. Chapman und Purushotham [40] untersuchten die Zufriedenheit von Patientinnen, die vor Drainagezug entlassen wurden. Patientinnen die zuhause sein konnten gaben an sich schneller zu erholen als Patientinnen im Krankenhaus. Die meisten Patientinnen sprachen sich für eine frühe Entlassung nach 48 Stunden mit Drainage und gegen einen Krankenhausaufenthalt bis Drainagezug aus. Patientinnen mit Mastektomie und axillärer Lymphknotenentfernung bevorzugten jedoch die längere Hospitalisierung. Auch Bundred et al. [33] untersuchten den Einfluss einer Entlassung mit Drainage auf psychische Komorbiditäten. Patientinnen, die früh entlassen wurden, gaben an, dass diese Praxis ihr Selbstvertrauen stärke. Es zeigte sich, dass psychiatrische Beschwerden wie Depressionen und Ängste bei Entlassung vor Drainagezug nicht vermehrt auftraten. Um diese gute Akzeptanz bei den Patientinnen und niedrige Komplikationsraten zu erreichen, ist es jedoch notwendig den Patientinnen vor Entlassung den Umgang mit den Drainagen beizubringen [163,186]. Zudem wird empfohlen ambulante Pflegedienste gezielt mit einzubinden und einen regelmäßigen Kontakt mit den Patienten durch die Klinik zu gewährleisten [33,40,83,84]. Dennoch gibt es einige Patientinnen denen der soziale und kulturelle Hintergrund fehlt um sich zuhause selbst um die Wunde zu kümmern [42,100]. Auch für Patientinnen, die in ländlichen Gegenden ohne

16 gute Anbindung an ein Krankenhaus leben, kann eine Entlassung vor Drainagezug ein Problem darstellen [33,163]. So kamen bei der Studie von Bundred et al. [33] 27% der Patientinnen nicht für eine Entlassung mit Drainage in Frage.

Verzicht auf Drainageeinlage

Einige Autoren hinterfragen, ob die Einlage von Drainagen nach Brustkrebsoperationen überhaupt notwendig ist. Als mögliche negative Folgen einer Drainageeinlage werden in den Studien eine erhöhte Infektionsrate durch den Fremdkörper und die offene Verbindung zur Haut [38,127,134,156,158,161], verstärkte Seromproduktion durch eine intensivierte inflammatorische Reaktion und den negativen Druck [91,158], sowie stärkere postoperative Schmerzen und damit auch die Behinderung alltäglicher Aktivitäten [91,127,149,156,158,161,196] angegeben. Xue et al. [194] konnten in ihrer Meta-Analyse ein erhöhtes Infektionsrisiko durch die Drainageeinlage nachweisen, dieser Zusammenhang konnte jedoch in anderen Studien nicht bestätigt werden [45,55,59,68,81,155,161,164,169,196]. Im Widerspruch zu diesen Studien, die keinen Zusammenhang zwischen Drainageeinlage und Infektionsrisiko fanden, wiesen Alexander et al. [11] in der Seromflüssigkeit verminderte Konzentrationen von Faktoren, die zur Opsonierung notwendig sind, nach und schlussfolgerten, dass die Seromflüssigkeit ein gutes Nährmedium für Bakterien sei. Deshalb sprechen sie sich für eine Entfernung der Flüssigkeit mittels Drainagen aus, um das Risiko für Infektionen zu senken. Zudem könnte auch die perkutane Aspiration der angesammelten Flüssigkeit bei einem Verzicht auf Drainagen zu einer Kontamination und nachfolgender Wundinfektion führen.[134] Thomson et al. [168] erstellten ein Review zu der Frage, ob eine postoperative Drainageeinlage nötig ist, in das sie sieben Studien einschlossen. In der Meta-Analyse zeigte sich, dass Patientinnen ohne Drainagen signifikant häufiger Serome entwickelten, als Patientinnen mit Drainagen. Die Autoren führten zusätzlich zwei Subgruppen-Analysen mit Patientinnen mit Mastektomie und Patientinnen mit BET durch. Der signifikante Unterschied in der Serom-Inzidenz konnte in den beiden Analysen der Subgruppen nicht mehr festgestellt werden. Keinen signifikanten Unterschied ergab das Review in Bezug auf Wundinfektionen, Hämatome und Lymphödeme. Patientinnen mit Drainage hatten einen signifikant längeren Krankenhausaufenthalt, als Patientinnen, bei denen auf diese verzichtet wurde. In einer Subgruppen-Analyse in der zwei der Studien nicht mit

17 einbezogen wurden, weil sie für Patientinnen mit und ohne Drainage unterschiedliche Kriterien für die Entlassung angewendet hatten, zeigte sich jedoch kein signifikanter Unterschied bezüglich der Länge des Krankenhausaufenthaltes. Die Anzahl der Aspirationen, die bei Patientinnen mit Seromen notwendig waren, war in der Gruppe mit Drainage signifikant geringer als in der Gruppe ohne. In Bezug auf das aspirierte Volumen konnte jedoch kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Purushotham et al. [139] untersuchten, ob der Verzicht auf Drainagen und die resultierende frühere Entlassung nach Brustkrebsoperationen einen Einfluss auf psychische Komorbiditäten hat. Ähnlich wie bei den Patientinnen, die mit Drainage nach Hause entlassen wurden, zeigte sich auch hier kein Anstieg psychiatrischer Krankheiten. Ebner et al. [58] kommen in ihrem Review zu dem abschließenden Ergebnis, dass bei Verwendung moderner chirurgischer Instrumente bei BET auf die Einlage einer Drainage verzichtet werden kann.

18 1.4 Fragestellung

Trotz der vielzähligen Studien zum Thema, bleiben die Pathophysiologie des Seroms und die optimale postoperative Therapie dieser Komplikation bisher weitgehend ungeklärt. Die Methode der Drainageeinlage zur Prävention von Seromen stammt aus einer Zeit, in der vor allem radikale Operationen durchgeführt wurden, bei denen sich große Mengen an Seromflüssigkeit bildeten. Der Einfluss geänderter Therapiestandards, wie beispielsweise der NAC, der IORT, BET und der SLNB auf die postoperative Produktion von Seromflüssigkeit ist nicht geklärt. Diese retrospektive Studie identifiziert Risikofaktoren für eine erhöhte postoperative Flüssigkeitsproduktion unter Einbeziehung der aktuellen prä- und intraoperativen Therapiestandards. Auf Grundlage dieser Risikofaktoren können Patientinnen, bei denen eine hohe Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines postoperativen Seroms besteht, identifiziert werden und das postoperative Management individuell an das jeweilige Risiko angepasst werden. Die Fragen, die durch diese Studie beantwortet werden sind:

• Existieren patientenbezogene Risikofaktoren für eine gesteigerte Seromproduktion? • Vermindern BET und SLNB die Seromproduktion? • Beeinflusst der intrinsische Subtyp des Tumors die Seromproduktion? • Erhöhen IORT und NAC die Seromproduktion?

19 2. Material und Methoden

2.1 Patientenkollektiv

Für diese retrospektive Analyse wurde die Tumordatenbank der Universitätsfrauenklinik Ulm nach Patientinnen mit der Diagnose Mammakarzinom ausgewertet, die im Zeitraum von 1999 bis 2014 behandelt wurden. Das positive Ethikvotum (Aktenzeichen: 330/17 – FSt/bal.) wurde vor Durchführung der Studie erteilt. Die Einschlusskriterien für die Auswertung waren: • einseitiges Mammakarzinom • einseitige Operation • erste Tumor-Operation • Durchführung von entweder IORT oder NAC oder keiner der beiden Therapien • Einlage von mindestens einer Drainage

2.2 Datenerhebung

Alle Daten wurden anhand einer Vorlage erhoben und in einer Excel-Datei (Microsoft Excel® Version 2016, Redmond, USA) gespeichert. Die Vorlage zur Datenerhebung befindet sich im Anhang (Anhang 7.2). Die Datenerhebung erfolgte anhand der Patientenakten, die zum Teil digitalisiert, oder im Archiv des Universitätsklinikums vorlagen. Verwendet wurden Operationsberichte, histologische Befunde, Anästhesieprotokolle, Labor-Berichte, Anamnesebögen, Arztbriefe, Berichte des Tumorboards und Verlaufskurven. Details bezüglich des Tumors wurden aus der Datenbank des Comprehensive Cancer Center Ulm bezogen. Als Maß für die Größe der Wundhöhle dienten Gewicht und Volumen des Resektates, als Zeichen für eine Serombildung die Gesamtfördermenge der Drainagen. Hierfür wurden die täglich vom Pflegepersonal abgelesenen und dokumentierten Fördermengen zunächst für jede Drainage addiert und schließlich für jede Patientin die Summe der Fördermenge aus allen Drainagen gebildet. Besonderheiten bei der Erhebung der Daten sind in der Tabelle zur Datenerhebung im Anhang (Anhang 7.2) vermerkt.

20 2.3 Statistische Auswertung

Für die Durchführung der statistischen Auswertung wurde das Softwareprogramm IBM® SPSS® Statistics, Version 24 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) verwendet. Nach der deskriptiven Auswertung erfolgte die Analyse auf Korrelationen zwischen den verschiedenen Variablen und der Gesamtfördermenge der Drainagen. Die hierfür verwendeten Tests waren Spearmans-Rho, Chi-Quadrat-Test und Mann-Whitney-U-Test. Schließlich erfolgte eine multivariate Analyse, um den Anteil des Einflusses der unterschiedlichen Variablen auf die Gesamtvarianz der Fördermengen zu bestimmen. Hierfür wurde das partielle Eta-Quadrat bestimmt. Für alle Tests wurde als Signifikanzwert p = 0,05 gewählt. Besonders signifikante Variablen wurden zusätzlich mit p = 0,01 untersucht.

Im Rahmen der beschreibenden Statistik wurden kategoriale Merkmale mit Hilfe von absoluten und relativen Häufigkeiten dargestellt. Hierbei handelte es sich um Diagnosejahr, OP-Art, IORT, NAC, Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR), Hormonrezeptorstatus, Her2/neu-Status, intrinsischer Subtyp, pT, pN, ASA, NYHA, Raucher, Diabetes mellitus und die Anzahl der Operationen. Die Variablen IORT/NAC, IORT/Diagnosejahr und NAC/Diagnosejahr wurden zudem in Kreuztabellen gegenübergestellt.

Für quantitative Merkmale wurden jeweils Mittelwert, Median und Standardabweichung bestimmt, sowie Minimum, Maximum, 25., 50., und 75. Perzentile angegeben. Dies betrifft das Patientenalter bei Diagnose, das Patientenalter bei Operation (OP), Größe, Gewicht, Body-Mass-Index (BMI), den systolischen Blutdruck, die Operationsdauer, Präparatgewicht, Präparatvolumen, Ki67, Tumorvolumen der ersten OP, Hämoglobin (Hb) vor der OP, Hb nach der OP, Hb-Veränderung, C-reaktives Protein (CRP) vor der OP, CRP nach der OP, CRP-Veränderung, die Fördermenge der einzelnen Drainagen, die Liegedauer der Drainagen und die Summe der Fördermengen aller Drainagen.

Bei den Variablen untersuchte Lymphknoten, befallene Lymphknoten, untersuchte Sentinel-Lymphknoten und befallene Sentinel-Lymphknoten wurden sowohl absolute und relative Häufigkeiten, als auch Mittelwert, Median und Standardabweichung, Minimum, Maximum, 25., 50., und 75. Perzentile ermittelt.

21 Um den Einfluss der Variablen auf die Gesamtfördermenge der Drainagen herauszufinden, wurden diese auf Korrelationen mit der Fördermenge geprüft. Bei den kategorialen Merkmalen mit zwei Merkmalsausprägungen wurde der Mann-Whitney-U-Test angewendet, bei Variablen mit mehr als zwei Merkmalsausprägungen der Chi-Quadrat- Test. Zur grafischen Darstellung der Unterschiede zwischen den Gruppen wurden Box- Whisker-Plots erstellt.

Zur Untersuchung der Korrelation zwischen den metrischen Merkmalen und der Drainagemenge wurde der Rangkorrelationskoeffizient Spearmans rho ermittelt.

Nach Überprüfung der univariaten Korrelationen wurde eine multivariate Analyse durchgeführt, um den Anteil des Einflusses der einzelnen Variablen auf die Gesamtdrainagemenge zu bestimmen. Dafür wurde zunächst ein Modell erstellt, welches die Variablen Diagnosejahr, OP-Art, IORT, NAC, intrinsischer Subtyp, pT, pN, ASA, Raucher, Diabetes mellitus Typ 2, systolischer Blutdruck, Alter bei OP, BMI, OP-Dauer, untersuchte Lymphknoten und Präparatvolumen beinhaltet. Die Gesamtfördermenge der Drainagen stellte die abhängige Variable dar. Anschließend wurden alle nicht signifikanten Faktoren entfernt und die multivariate Analyse erneut durchgeführt. Analog dazu wurde eine weitere Analyse durchgeführt, die zusätzlich zu den oben beschriebenen Variablen das Tumorvolumen der ersten OP enthält. Dieses wurde erst seit dem Diagnosejahr 2011 dokumentiert, sodass die Fallzahl, die in die Analyse einging, deutlich geringer ausfiel. Auch bei dieser zweiten Analyse wurde nach Entfernen der nicht signifikanten Variablen eine erneute Analyse durchgeführt. Als statistische Tests für die multivariate Analyse kamen F- Tests und das partielle Eta-Quadrat zum Einsatz.

22 3. Ergebnisse

3.1 Deskriptive Statistik

3.1.1 Patientencharakteristika

Die Anfrage der Tumordatenbank ergab 3122 Patientinnen, von denen nach Anwendung der Ausschlusskriterien 634 Datensätze verblieben. (Abb. 1)

Die Analyse umfasst 634 Patientinnen aus den Diagnosejahren 1999 bis 2014, wobei bei 91,6% der Patientinnen die Diagnose im Jahr 2010 oder später gestellt wurde. Bei 42 Patientinnen (6,6%) wurde der Tumor im Jahr 2010 diagnostiziert, bei 113 Patientinnen (17,8%) 2011, bei 90 Patientinnen (14,2%) 2012, bei 98 Patientinnen (15,5%) 2013 und bei 238 Patientinnen (37,5%) im Jahr 2014. Mit 84,2% (534 von 634) erhielten die meisten Patientinnen nur eine Operation, gefolgt von 97 Patientinnen (15,3%), die insgesamt zwei Operationen erhielten. Nur zwei Patientinnen (0,3%) erhielten drei Operationen und eine Patientin (0,2%) erhielt vier Operationen, wobei bei allen Patientinnen lediglich die Daten aus der ersten Operation ausgewertet wurden.

Bei Diagnosestellung waren die Patientinnen zwischen 26 und 95 Jahren alt, das Durchschnittsalter betrug 59,4 Jahre (Standardabweichung 12,7). Zum Zeitpunkt der Operation war die jüngste Patientin 27 Jahre alt und die älteste 95. Im Durchschnitt waren die Patientinnen bei der Operation 59,6 Jahre alt (Standardabweichung 12,7). (Abb. 2)

Altersverteilung 16 14 12 10 8 6 4 Patientinnenin % 2 0

Alter

Abbildung 2 Altersverteilung der Patientinnen mit Mammakarzinom zum Zeitpunkt der Operation (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014) Die durchschnittliche Körpergröße lag bei 164 cm (Standardabweichung 6,4). Das arithmetische Mittel des Körpergewichts der Patientinnen lag bei 71,16 kg (Standardabweichung 13,61). Der aus Körpergröße und -gewicht errechnete BMI betrug im Mittel 26,4 kg/m2(Standardabweichung 5,23). Die Patientin mit dem niedrigsten BMI lag mit einem Wert von 16,7 kg/m2 im untergewichtigen Bereich, die Patientin mit dem höchsten Wert (53,8 kg/m2) im Bereich von Adipositas Grad III. Lediglich 43,7% (275 von 629) der Patientinnen, für die der BMI bekannt war lagen im normalgewichtigen Bereich zwischen 18,5 und 24,9 kg/m2. Sechs der Patientinnen (1%) waren untergewichtig (BMI < 18,5 kg/m2). 211 Patientinnen (33,5%) hatten einen BMI zwischen 25 bis 29,9 kg/m2 und befanden sich damit im Bereich der Präadipositas. 137 Patientinnen (21,8%) lagen mit einem BMI von mindestens 30 kg/m2 im Bereich von Adipositas Grad I bis III.

3.1.2 Komorbiditäten

Hypertension

Der systolische Blutdruckwert der Patientinnen lag im Mittel bei 144 mmHg (Standardabweichung 22). Der niedrigste gemessene systolische Blutdruckwert lag bei 98 mmHg. Der höchste Wert lag mit 231 mmHg deutlich im hypertensiven Bereich. 269 der 628 Patientinnen, für die der Blutdruckwert bekannt war, wiesen normotone systolische Werte unter 140 mmHg auf (42,8%). 359 Patientinnen (57,2%) wiesen hypertone Werte auf, wobei nur 161 dieser Patientinnen (25,6%) Werte über 159 mmHg erreichten.

24 Nikotinabusus

Der Anteil der Raucherinnen lag bei 13,6% (86 von 634). 1,6% (10 von 634) der Patientinnen waren ehemalige Raucherinnen. Bei 0,8% der Patientinnen (5 von 634) fehlten die Angaben zum Nikotinkonsum. Die restlichen 84,1% (533 von 634) gaben an Nichtraucher zu sein.

Diabetes mellitus

50 von 634 Patientinnen (7,9%) wiesen als Komorbidität einen Diabetes mellitus Typ 2 auf. Bei 578 Patientinnen (91,2%) lag kein Diabetes vor und in sechs Fällen (0,9%) konnte nicht ermittelt werden, ob ein Diabetes vorlag.

Herzinsuffizienz

Zur Beschreibung einer vorliegenden Herzinsuffizienz wurde die NYHA-Klassifikation benutzt. Bei 411 der Patientinnen lag keine Herzerkrankung vor, bei 176 fehlten die Angaben. Die übrigen 47 Patientinnen verteilten sich auf die NYHA-Klassen I bis III. (Abb. 3)

NYHA-Klassifikation

keine Herzerkrankung 27,8% NYHA 1

NYHA 2 0,0% NYHA 3 0,6% 3,8% 64,8% NYHA 4 3,0% unbekannt

Abbildung 3 NYHA-Klassifikation der Patientinnen mit Mammakarzinom zum Zeitpunkt der Operation zur ASAEinteilung-Klassifikation einer eventuell bestehenden Herzerkrankung (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999- 2014; NYHA: New York Heart Association) Weitere Komorbiditäten wurden mit der ASA-Klassifikation beschrieben. 15,1% (96 von 634) der Patientinnen entsprachen mit ihren Erkrankungen der ASA-Klasse 1. Mit 51,3% (325 von 634) waren die meisten Patientinnen in die ASA-Klasse 2 eingeteilt. 32,5% (206 von 634) der Patientinnen entsprachen der ASA-Klasse 3 und 0,3% (2 von 634) der ASA-

25 Klasse 4. Von 5 Patientinnen (0,8%) fehlten Angaben bezüglich der ASA-Klasse. Keine der Patientinnen wurde zum Zeitpunkt der Operation als ASA 5 oder 6 klassifiziert. (Abb. 4)

ASA-Klassifikation

0,3% 0,8%

15,1%

ASA 1 32,5% ASA 2 ASA 3 ASA 4 unbekannt 51,3%

Abbildung 4 ASA-Klassifikation der Patientinnen mit Mammakarzinom zum Zeitpunkt der Primäroperation (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; ASA: American Society of Anesthesiologists) 3.1.3 Tumorcharakteristika

Hormonrezeptoren

Mit 80,3% (509 von 634) waren die meisten der Tumoren Östrogenrezeptor positiv. 19,2% (122 von 634) der Tumoren zeigten sich negativ für Östrogenrezeptoren. Bei 0,5% (3 von 634) konnte der Östrogenrezeptor-Status nicht eruiert werden.

Auch der Progesteronrezeptor war mit 73,3% (465 von 634) in den meisten Fällen positiv. 26,2% (166 von 634) der Tumoren waren negativ, zu drei der Tumoren (0,5%) fehlten die Daten.

Aus Östrogen- und Progesteronrezeptor-Status ergaben sich für die Tumoren der Hormonrezeptor-Status. 523 der 634 Tumoren (82,5%) waren Hormonrezeptor positiv, 108 (17,0%) negativ und zu drei Tumoren (0,5%) fehlte die Angabe bezüglich des Hormonrezeptor-Status.

26 Herzeptinrezeptor

Eine Her2/neu Überexpression fand sich bei 64 der 634 Patientinnen (10,1%). Bei acht Patientinnen (1,3%) war der Her2/neu-Status unbekannt.

Von 574 Patientinnen lagen die Werte für Ki67 vor. Der Mittelwert lag bei 17% (Standardabweichung 19,57). Dabei lagen Werte zwischen 0% und maximal 90% vor. Der Median lag bei 10%, die 25. Perzentile bei 5% und die 75. Perzentile bei 20%.

Intrinsischer Tumor-Subtyp

Der intrinsische Subtyp war von 592 der 634 Patientinnen (93,4%) bekannt. Mit 56,3% (357 von 634) waren die meisten Tumoren vom Typ Luminal A. Der zweithäufigste Subtyp war Luminal B Her2/neu negativ (14,8%), gefolgt von triple-negativ (12,1%), Luminal B Her2/neu negativ (5,7%) und Her2 positiv (4,4%). Von 42 Patientinnen (6,6%) war der intrinsische Subtyp nicht bekannt. (Abb. 5)

Intrinsischer Tumor-Subtyp

60 50

40 30 20

Patientinnenin % 10 0 Luminal A Luminal B Luminal B Her2/neu triple-negativ fehlend Her2/neu Her2/neu positiv negativ positiv intrinsischer Subtyp

Abbildung 5 intrinsischer Tumor-Subtyp der Patientinnen mit Mammakarzinom; (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014) Luminal A: Hormonrezeptor positiv Her2/neu negativ Ki67-Index <15%; Luminal B Her2/neu negativ: Hormonrezeptor positiv Her2/neu negativ Ki67-Index ≥15%; Luminal B Her2/neu positiv: Hormonrezeptor positiv Her2/neu positiv; Her2/neu positiv: Hormonrezeptor negativ Her2/neu positiv; triple-negativ: Hormonrezeptor negativ, Her2/neu negativ

27 TNM-Einteilung

Die Einteilung der Tumorstadien erfolgte entsprechend der TNM-Klassifikation. Bei den meisten Patientinnen befand sich der Tumor im Stadium pT1 (53,8%), gefolgt vom Stadium pT2 (39,7%). Nur 19 Patientinnen (3%) hatten Tumoren im Stadium pT0 oder pTis, 15 Patientinnen (2,4%) im Stadium pT3 und 7 Patientinnen (1,1%) im Stadium pT4. (Abb. 6)

histopathologisch ermitteltes Stadium des Primärtumors 60

50 40

30 20

Patientinnenin % 10 0 pT0/pTis pT1 pT2 pT3 pT4 pT-Stadium

Abbildung 6 pT-Stadium des Primärtumors der Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; pT: histopathologisch ermittelter Primärtumor)

Tumorvolumen

Das in der ersten Operation histopathologisch ermittelte Tumorvolumen lag für 421 Patientinnen vor. Es betrug im Mittel 42 mm3 (Standardabweichung 33). Nach Chemotherapie war bei einigen Patientinnen kein Tumorgewebe mehr im Präparat feststellbar. Der größte Tumor hatte ein Volumen von 240 mm3. Der Median lag bei 35 mm3.

Sentinel-Lymphknoten Biopsie

308 der Patientinnen, die eine SLNB erhalten hatten, zeigten keinen befallenen Sentinel- Lymphknoten. Bei weiteren 24 Patientinnen war ein Sentinel-Lymphknoten befallen, bei zwei Patientinnen zwei Sentinel-Lymphknoten und nur bei einer Patientin lagen drei befallene Sentinel-Lymphknoten vor. Somit lag die mediane Anzahl von positiven Sentinel- Lymphknoten bei Patientinnen mit positivem Lymphknotenstatus bei einem befallenen Sentinel-Lymphknoten.

28 Lymphknoten-Status und Anzahl befallener Lymphknoten

Wie das Tumorstadium wurde auch der Lymphknoten-Status histopathologisch ermittelt. Hier befand sich mit 83,4% (529 von 634) ein Großteil der Patientinnen im Stadium pN0/pN0(sn). Weitere 54 Patientinnen (8,5%) befanden sich im Stadium pN1, 25 Patientinnen (3,9%) im Stadium pN2 und 12 Patientinnen (1,9%) im Stadium pN3. Von 14 Patientinnen (2,2%) fehlten die Angaben zum Lymphknoten-Status. (Abb.7)

histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status 100

Patientinnenin % 20

0 pN0 pN1 pN2 pN3 fehlend pN-Stadium

Abbildung 7 pN-Stadium bei Primäroperation der Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; pN: histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status)

Bei Patientinnen mit positivem Lymphknoten-Status lag der Median bei drei befallenen Lymphknoten. Bei der Patientin mit den meisten befallenen Lymphknoten waren 31 der untersuchten Lymphknoten betroffen. Bei 529 der Patientinnen war keiner der Lymphknoten befallen. Tabelle 3 zeigt die absoluten und relativen Häufigkeiten der Anzahl befallener Lymphknoten. Die genaue Anzahl der befallenen und untersuchten Lymphknoten lies sich retrospektiv für weniger Patientinnen ermitteln als das pN-Stadium, welches in den Patientenakten und in der Datenbank besser dokumentiert war.

29 Tabelle 3 Absolute und relative Häufigkeiten der Anzahl befallener Lymphknoten der Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014)

Befallene Lymphknoten Häufigkeit Prozent 1 30 33,7 2 13 14,6 3 8 9 4 6 6,7 5 6 6,7 6 5 5,6 7 3 3,4 8 2 2,2 9 3 3,4 10 6 6,7 11 1 1,1 12 1 1,1 13 1 1,1 14 1 1,1 17 1 1,1 18 1 1,1 31 1 1,1 Gesamt 89 100

3.1.4 Therapie

Mit 88,8% (563 von 634) erhielt der größte Teil der Patientinnen als Therapie eine BET. Dem gegenüber standen 71 Patientinnen, die eine Mastektomie erhielten.

175 Patientinnen (27,6%) erhielten zusätzlich zur Operation eine IORT. Weitere 124 Patientinnen (19,6%) hatten bereits vor der Operation eine NAC erhalten. Somit verblieben 335 Patientinnen (52,8%), die bis zur Operation keine zusätzliche Therapie erhalten haben. Patientinnen, die sowohl eine NAC als auch eine IORT erhalten hatten, wurden entsprechend der Einschlusskriterien in der Studie nicht berücksichtigt. (Tab. 4)

30 Tabelle 4 Adjuvante Therapie der Patientinnen mit Mammakarzinom aufgeschlüsselt nach Diagnosejahr und gesamt, absolute und relative Häufigkeiten (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; NAC: neoadjuvante Chemotherapie, IORT: Intraoperative Radiotherapie)

Diagnosejahr IORT NAC Patienten gesamt absolut relativ absolut relativ 1999 0 0% 2 100% 2 2000 0 0% 3 100% 3 2001 0 0% 1 50% 2 2002 0 0% 1 100% 1 2004 0 0% 6 100% 6 2005 0 0% 6 100% 6 2006 0 0% 3 100% 3 2007 0 0% 7 100% 7 2008 0 0% 15 100% 15 2009 0 0% 8 100% 8 2010 14 33,3% 5 11,9% 42 2011 30 26,5% 9 7,9% 113 2012 29 32,2% 8 8,9% 90 2013 47 48% 2 2% 98 2014 55 23,1% 48 20,2% 238 gesamt 175 27,6% 124 19,6% 634

Die Dauer der Operation lag von 630 Patientinnen vor. Sie variierte zwischen 35 und 350 Minuten und betrug im Mittel 126,2 Minuten (Standardabweichung 36,74).

Für das Präparatgewicht des Resektats der Primäroperation lagen 513 Werte zur Auswertung vor. Der Mittelwert betrug 102 g (Standardabweichung 226). Der Median lag bei 36 g, die 25. Perzentile bei 18 g und die 75. Perzentile bei 70 g. Das leichteste Präparat wog 2 g, das schwerste Präparat wog 2150 g.

Das Präparatvolumen konnte für 632 Patientinnen ermittelt werden. Im Durchschnitt waren die Resektate 235,29 cm3 groß (Standardabweichung 524,29). Der Median war 79,53 cm3, die 25. Perzentile 42,17 cm3 und die 75. Perzentile 159,81 cm3. Das kleinste Präparat war 7 cm3 groß, das größte war 5956 cm3 groß. Die Anzahl der untersuchten Lymphknoten war von 589 Patientinnen bekannt. Sie variierte zwischen einem und 39 Lymphknoten. Der Mittelwert betrug 4,9 (Standardabweichung 6,4). Der Median lag bei zwei, die 25. Perzentile bei einem und die 75. Perzentile bei fünf untersuchten Lymphknoten. 335 der 589 Patientinnen, für die die Anzahl der untersuchten Lymphknoten bekannt war, erhielten eine SLNB. Es wurde mindestens ein Sentinel-Lymphknoten und bei

31 Markierungsversagen bis zu 13 Lymphknoten untersucht. Im Durchschnitt wurden 1,9 Sentinel-Lymphknoten untersucht. 25. Perzentile und Median lagen bei einem, 75. Perzentile bei zwei Sentinel-Lymphknoten.

3.1.5 Klinische Chemie

Von 463 Patientinnen war der Hämoglobin-Wert vor der Operation bekannt. Das Minimum waren 8,7 g/dl, das Maximum 17,6 g/dl. Im Mittel lag der Wert bei 13,6 g/dl (Standardabweichung 1,3). Der Hämoglobin-Wert nach der Operation lag von 76 Patientinnen vor. Er lag zwischen 7,6 g/dl und 15,7 g/dl. Der Mittelwert lag bei 12,1 g/dl (Standardabweichung 1,6). Von 50 Patientinnen gab es sowohl einen Wert vor, als auch einen Wert nach der Operation, sodass die Veränderung im Verlauf errechnet werden konnte. Diese lag im Durchschnitt bei -1,4 g/dl (Standardabweichung 1,2), wobei Werte zwischen -3,9 g/dl und 1,3 g/dl vorlagen. (Abb. 8)

Hämoglobin-Wert 16 14 12 10

8 Wert g/dl in - 6 4 2 0 Hämoglobin -2 -4 vor Operation nach Operation Veränderung

Abbildung 8 Durchschnittlicher Hämoglobinwert vor und nach der Operation und mittlere Veränderung des Wertes der Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014) Das CRP wurde von 207 Patientinnen vor der Operation bestimmt. Im Durchschnitt lag der Wert bei 2,7 mg/dl (Standardabweichung 3,6). Der Median lag bei 1,4 mg/dl, die 25. Perzentile bei 0,6 mg/dl und die 75. Perzentile bei 3,1 mg/dl. Der geringste ermittelte Wert lag bei 0,2 mg/dl, der höchste bei 24,2 mg/dl. Nach der Operation lag für 26 Patientinnen das CRP vor. Der Mittelwert lag bei 24,6 mg/dl (Standardabweichung 32,8). Das Minimum lag bei 0,6 mg/dl und das Maximum bei 164,5 mg/dl. Der Median lag bei 15,1 mg/dl, die 25. Perzentile bei 4,6 mg/dl und die 75. Perzentile bei 34,7 mg/dl. Lediglich von sieben

32 Patientinnen gab es sowohl einen Wert des CRP vor, als auch nach der Operation. Die Zunahme im Verlauf belief sich bei Ihnen auf mindestens 4,6 mg/dl und maximal 164,1 mg/dl. Der für die Änderung des CRP bestimmte Median lag bei 28,4 mg/dl.

3.1.6 Drainagen

Die erste Drainage förderte im Mittel 123 ml (Standardabweichung 218,46), wobei der Median bei 50 ml lag. Die 25. Perzentile lag bei 25 ml, die 75. Perzentile bei 110 ml. Die Fördermenge schwankte zwischen 0 ml und 2970 ml. Im Schnitt verblieb die erste Drainage 3,04 Tage (Standardabweichung 1,83) in der Wundhöhle. Die minimale Liegedauer betrug einen halben Tag, die maximale 13 Tage. Der Median lag bei zwei Tagen.

347 Patientinnen erhielten eine zweite Drainage. Diese förderte zwischen 0 und 1460 ml. Im Durchschnitt ergaben sich daraus 141 ml Fördermenge (Standardabweichung 212,27). Der Median lag bei 60 ml, 25. Perzentile bei 30 ml und 75. Perzentile bei 150 ml. Im Schnitt wurde die zweite Drainage nach 3,47 Tagen gezogen (Standardabweichung 2,04), wobei die kürzeste Dauer bis zur Entfernung 0,5 Tage und die längste Dauer 18 Tage war. Der Median lag bei drei Tagen.

38 Patientinnen erhielten zudem eine dritte Drainage. Sie förderte zwischen 2,5 ml und 937,5 ml, woraus sich ein Mittelwert von 74 ml (Standardabweichung 158,58) und ein Median von 30 ml ergaben. Im Schnitt verblieb die Drainage drei Tage (Standardabweichung 1,61) in der Wundhöhle. Die Liegedauer variierte zwischen einem und elf Tagen.

Nur eine Patientin erhielt zusätzlich noch eine vierte Drainage. Diese förderte 80 ml und verblieb einen Tag in situ.

Alle Drainagen einer Patientin zusammen gerechnet förderten im Schnitt 205 ml Wundflüssigkeit (Standardabweichung 303,72). Die geringste Fördermenge betrug 0 ml und die höchste Fördermenge 3012,5 ml. Der Median lag bei 92 ml, die 25. Perzentile bei 43 ml und die 75. Perzentile bei 206 ml.

33 3.2 Korrelationen und Vergleiche

3.2.1 Spearmans Rho

Die Variablen Alter bei Diagnosestellung, Alter bei Operation, Ki67, Körpergröße, Körpergewicht, BMI, systolischer Blutdruck, Operationsdauer, Präparatgewicht, Präparatvolumen, Tumorgröße, Anzahl untersuchter und befallener Lymphknoten, Anzahl untersuchter und befallener Sentinel-Lymphknoten, Hb vor der Operation, Hb- Veränderung, CRP vor der Operation sowie CRP-Veränderung wurden mittels Spearmans Rangkorrelationskoeffizient auf Korrelation mit der Gesamtfördermenge der Drainagen getestet.

Weder für das Alter der Patientinnen bei Diagnosestellung (r = -0,021, p = 0,59), noch für das Alter der Patientinnen zum Zeitpunkt der Operation (r = -0,015, p = 0,706) konnte ein signifikanter Zusammenhang mit der Fördermenge der Drainage festgestellt werden.

Das Ki67 (r = 0,08, p = 0,054) und der systolische Blutdruck (r=0,024, p=0,551) wiesen ebenfalls keinen signifikanten Zusammenhang zur Drainagemenge auf.

Auch für die Körpergröße (r = -0,037, p = 0,359) und das Körpergewicht (r = 0,074, p = 0,064) lag ein solcher Zusammenhang nicht vor, wohingegen der BMI (r = 0,083, p = 0,037) eine positive Korrelation mit der Fördermenge zeigten.

Ebenfalls in einem positiven Zusammenhang mit der Drainagemenge stand die Operationsdauer (r = 0,354, p<0,001).

Zudem zeigten auch das Präparatgewicht (r = 0,517, p<0,001), das Präparatvolumen (r = 0,534, p < 0,001) und das Tumorvolumen bei der ersten Operation (r = 0,216, p < 0,001) einen positiven Zusammenhang.

Die Anzahl der untersuchten Lymphknoten (r = 0,556, p<0,001), die Anzahl der befallenen Lymphknoten (r = 0,383, p < 0,001), die Anzahl der untersuchten Sentinel-Lymphknoten (r = 0,208, p < 0,001) sowie die Anzahl der befallenen Sentinel-Lymphknoten (r = 0,137, p = 0,012) waren ebenfalls signifikant.

Der Hämoglobinwert vor der Operation (r = -0,089, p = 0,056) stand im Gegensatz zur Veränderung des Wertes im Verlauf nicht in einem signifikanten Zusammenhang mit der

34 Fördermenge. Die Korrelation zwischen Hb-Veränderung und Drainagemenge war gegenläufig (r = -0,439, p = 0,001), das heißt mit stärkerem Hb-Abfall ging eine höhere Drainagemenge einher.

Auch für das CRP vor der Operation (r = 0,165, p = 0,018), das CRP nach der Operation (r = 0,401, p = 0,042) und die Veränderung des CRP (r = 0,821, p = 0,023) bestand ein Zusammenhang mit der Drainagemenge.

3.2.2 Chi-Quadrat-Test

Der Chi-Quadrat-Test wurde für die Variablen Diagnosejahr, pT, pN, ASA-Klassifikation, NYHA-Klassifikation und Nikotinabusus verwendet. Hierbei zeigten die Variablen NYHA- Klassifikation (χ2 = 3,606; p = 0,307) und Nikotinabusus (χ2 = 0,316; p = 0,854) keinen signifikanten Zusammenhang mit der Fördermenge der Drainagen.

Für das Diagnosejahr konnten Unterschiede in den Fördermengen festgestellt werden (χ2 = 106,186; p < 0,001). Patientinnen, die die Diagnose in den Jahren 1999 bis 2009 erhalten hatten, zeigten höhere Drainagemengen. (Abb. 9)

Abbildung 9 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom Diagnosejahr; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen der 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014)

35 Ebenso unterschieden sich die Fördermengen zwischen den histopathologisch ermittelten Stadien des Primärtumors (χ2 = 64,936; p < 0,001). Der Median der Drainagemenge von Patientinnen mit dem Stadium pT0 oder pTis lag bei 470 ml. Bei Patienten mit Tumoren im Stadium pT1 lag die mediane Drainagemenge bei 70 ml, im Stadium pT2 bei 116,25 ml, im Stadium pT3 bei 305 ml und im Stadium pT4 erreichte der Median mit 885 ml den höchsten Wert. (Abb. 10)

Abbildung 10 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom histopathologisch ermittelten Tumorstadium; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; pT: histopathologisch ermitteltes Tumorstadium)

Auch für den Nodalstatus zeigten sich signifikante Unterschiede in der Drainagemenge zwischen den verschiedenen Gruppen (χ2 = 98,815; p < 0,001). Dabei stieg mit zunehmendem pN-Stadium auch der Median der Fördermenge. Während der Median im Stadium pN0 bei 80 ml lag, lag er im Stadium pN1 bei 282,5 ml, im Stadium pN2 bei 448 ml und im Stadium pN3 bei 938,75 ml. (Abb. 11)

Abbildung 11 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom histopathologisch ermittelten Lymphknotenstatus; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.- 75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; pN: histopathologisch ermittelter Lymphknotenstatus) Ebenso zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den intrinsischen Tumor-Subtypen (χ2 = 23,58, p < 0,001). Die niedrigste mediane Drainagemenge wiesen mit 80 ml Patientinnen mit Tumoren vom Typ Luminal A auf. Patientinnen mit Tumoren vom Typ Luminal B Her2/neu negativ hatten eine mediane Drainagemenge von 87,5 ml. Der Median bei Patientinnen mit Luminal B Her2/neu positiven Tumoren lag bei 106,25 ml und bei triple-negativen Tumoren bei 110 ml. Die höchste Drainagemenge hatten mit 240 ml Patientinnen mit Her2/neu positiven Tumoren. (Abb. 12)

Abbildung 12 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom intrinsischen Tumor-Subtyp; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014)

37 Zwischen den verschiedenen ASA-Klassen konnte ebenfalls ein signifikanter Unterschied in der Gesamtdrainagemenge festgestellt werden (χ2 = 12,52; p = 0,006). Bei Patientinnen, die als ASA 1 klassifiziert wurden, lag der Median bei 85 ml Drainagemenge, bei ASA 2 lag der Median bei 80 ml, bei ASA 3 bei 125,25 ml und bei ASA 4 bei 522,5 ml. (Abb. 13)

Abbildung 13 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig von der ASA-Klassifikation; p = 0,006; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; ASA: American Society of Anesthesiologists) 3.2.3 Mann-Whitney-U-Test

Der Mann-Whitney-U-Test wurde angewendet bei den Variablen OP-Art, IORT, NAC, ER- Status, PR-Status, Hormonrezeptor-Status, Her2/neu-Status und Diabetes mellitus. Für den PR-Status (z = -1,382; p = 0,167) und die Komorbidität Diabetes mellitus (z = -1,025; p = 0,306) konnte kein statistisch signifikanter Unterschied in den Drainagemengen gefunden werden.

Zwischen den beiden Operations-Arten zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der Drainagemenge (z = -10,820; p < 0,001). In der Gruppe der Patientinnen, die eine BET erhalten hatten, lag der Median der Fördermenge bei 80 ml, wohingegen er in der Gruppe der Patientinnen mit Mastektomie bei 502,5 ml lag. (Abb. 14)

Abbildung 14 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom in Abhängigkeit von der Operationsart; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; BET: Brusterhaltende Therapie) Zudem zeigte sich ein Unterschied im Median der Drainagemenge abhängig davon, ob die Patientinnen intraoperative Strahlentherapie erhalten hatten (z = -5,657; p < 0,001). So förderten die Drainagen bei Patientinnen ohne intraoperative Bestrahlung 105 ml und die Drainagen von Patientinnen mit IORT 70 ml. (Abb. 15)

Abbildung 15 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom zwischen den Patientinnen mit und ohne intraoperative Strahlentherapie; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; IORT: Intraoperative Radiotherapie)

39 Auch zwischen der Patientengruppe die präoperative Chemotherapie erhalten hatte und der Gruppe ohne NAC zeigte sich ein Unterschied in der Fördermenge (z = -9,333; p < 0,001). Bei Patientinnen mit NAC lag der Median mit 410 ml deutlich höher als bei Patientinnen, die diese Therapie nicht erhalten hatten. In der Gruppe ohne NAC lag der Median bei 80 ml. (Abb. 16)

Abbildung 16 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen zwischen den Patientinnen mit Mammakarzinom mit und ohne neoadjuvante Chemotherapie; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; NAC: neoadjuvante Chemotherapie) Bei den Patientinnen mit negativem ER-Status lag der Median der Drainagemenge bei 135 ml. Damit förderten die Drainagen bei ihnen signifikant mehr, als bei Patientinnen mit positivem ER-Status, bei denen der Median bei 85 ml lag (z = -2,764; p = 0,006). (Abb. 17)

Abbildung 17 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom Östrogenrezeptor-Status; p = 0,006; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; ER: Östrogenrezeptor-Status)

Auch der Vergleich zwischen den Patientinnen mit Hormonrezeptor positivem und negativem Tumor ergab einen Unterschied in der Drainagemenge (z = -2,738; p = 0,006). Der Median der Fördermenge für Patientinnen mit Hormonrezeptor positiven Tumoren lag bei 85 ml und der Median für die Gruppe mit Hormonrezeptor negativen Tumoren bei 135 ml. (Abb. 18)

Abbildung 18 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom Hormonrezeptor-Status; p = 0,006; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; HR: Hormonrezeptor)

41 Schließlich bestand auch ein Unterschied in der Fördermenge zwischen Patientinnen mit positivem und negativem Her2/neu-Status (z = -3,473; p = 0,001). Der Median der Drainagemenge von Patientinnen mit Her2/neu-Überexpression lag bei 193,5 ml und bei Patientinnen ohne Überexpression bei 87 ml. (Abb. 19)

Abbildung 19 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom Her2/neu-Status; p = 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; Her2/neu: human epidermal growth factor receptor) Einen zusammenfassenden Überblick über die Ergebnisse aller durchgeführten Tests zur Ermittlung von Korrelationen und Vergleichen gibt die Tabelle im Anhang 7.3.

42 3.3 Multivariate Analysen

3.3.1 Multivariate Analyse ohne Tumorvolumen

Zunächst wurde die multivariate Analyse ohne das Tumorvolumen bei der ersten Operation durchgeführt, um eine größere Fallzahl betrachten zu können. Hierfür wurden die Variablen Diagnosejahr, Operationsart, IORT, NAC, intrinsischer Subtyp, pT, pN, ASA, Raucher, Diabetes, Alter bei Operation, BMI, systolischer Blutdruck, Operationsdauer, Anzahl untersuchter Lymphknoten und Präparatvolumen betrachtet.

Dabei zeigte sich, dass die Operationsart, die IORT, NAC, pT, pN, der intrinsische Subtyp, das Alter der Patientinnen zum Zeitpunkt der Operation, die Operationsdauer und die Anzahl der untersuchten Lymphknoten einen signifikanten Einfluss auf die Drainagemenge hatten.

Das R-Quadrat dieser ersten Analyse betrug 0,692, das korrigierte R-Quadrat betrug 0,671.

Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse des zunächst durchgeführten, kompletten Modells ohne die Variable Tumorvolumen.

Tabelle 5 Ergebnis der multivariaten Analyse des kompletten Modells ohne die Variable Tumorvolumen zur Bestimmung des Einflusses der untersuchten Variablen auf die Gesamtfördermenge der Drainagen von Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; IORT: intraoperative Strahlentherapie, NAC: neoadjuvante Chemotherapie, pT: histopathologisch ermitteltes Tumorstadium, pN: histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status, ASA: American Society of Anesthesiologists, BMI: Body-Mass-Index)

Variable df F Signifikanz Partielles Eta- (p-Wert) Quadrat Diagnosejahr 10 1,670 0,085 0,032 Operationsart 1 65,323 <0,001 0,114 IORT 1 9,490 0,002 0,018 NAC 1 8,316 0,004 0,016 Intrinsischer Subtyp 4 3,913 0,004 0,030 pT 4 6,433 <0,001 0,048 pN 3 5,150 0,002 0,030 ASA 2 0,716 0,489 0,003 Raucher 2 0,519 0,596 0,002 Diabetes 1 0,817 0,366 0,002 Systolischer Blutdruck 1 0,936 0,334 0,002 Alter bei Operation 1 6,237 0,013 0,012 BMI 1 0,553 0,457 0,001 Operationsdauer 1 81,860 <0,001 0,139 Anzahl untersuchter 1 48,918 <0,001 0,088 Lymphknoten Präparatvolumen 1 1,719 0,190 0,003

43 Anschließend wurden die nicht signifikanten Variablen Diagnosejahr, Präparatvolumen, ASA, Raucher, systolischer Blutdruck, Diabetes mellitus und BMI für das finale Modell aus der Analyse entfernt. Das Ergebnis der zweiten Analyse wird in Tabelle 6 dargestellt. Die

2 drei wichtigsten Variablen stellten die Operationsart (F = 133,589; p < 0,001; ηp = 0,200),

2 die Anzahl der untersuchten Lymphknoten (F =58,331; p < 0,001; ηp = 0,099) und die

2 Operationsdauer (F = 99,081; p < 0,001; ηp = 0,157) dar. Es ergab sich ein R- Quadrat von 0,679 und ein korrigiertes R-Quadrat von 0,668.

Tabelle 6 Ergebnis der multivariaten Analyse des finalen Modells ohne die Variable Tumorvolumen nach Entfernen der nicht signifikanten Variablen zur Bestimmung des Einflusses der untersuchten Variablen auf die Gesamtfördermenge der Drainagen von Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; IORT: intraoperative Strahlentherapie, NAC: neoadjuvante Chemotherapie, pT: histopathologisch ermitteltes Tumorstadium, pN: histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status)

Variable df F Signifikanz (p- Partielles Eta- Wert) Quadrat Intrinsischer Subtyp 4 5,612 <0,001 0,040 Operationsart 1 133,589 <0,001 0,200 IORT 1 11,483 0,001 0,021 NAC 1 10,441 0,001 0,019 pT 4 6,865 <0,001 0,049 pN 3 6,459 <0,001 0,035 Alter bei Operation 1 15,057 <0,001 0,027 Operationsdauer 1 99,081 <0,001 0,157 Anzahl untersuchter 1 58,331 <0,001 0,099 Lymphknoten

3.3.2 Multivariate Analyse mit Tumorvolumen

In einem zweiten Schritt wurde die multivariate Analyse erneut durchgeführt, wobei dieses Mal das Tumorvolumen bei der ersten Operation eingeschlossen wurde. Die Variablen Operationsart, IORT, NAC, pT, pN, intrinsischer Subtyp, Operationsdauer, Anzahl untersuchter Lymphknoten und das Tumorvolumen bei der ersten Operation zeigten in dieser Analyse einen signifikanten Einfluss auf die Drainagemenge. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt. Das R-Quadrat für diese Analyse betrug 0,727, das korrigierte R- Quadrat betrug 0,705.

44 Tabelle 7 Ergebnis der multivariaten Analyse des kompletten Modells inklusive des Tumorvolumens zur Bestimmung des Einflusses der untersuchten Variablen auf die Gesamtfördermenge der Drainagen von Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; IORT: intraoperative Strahlentherapie, NAC: neoadjuvante Chemotherapie, pT: histopathologisch ermitteltes Tumorstadium, pN: histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status, ASA: American Society of Anesthesiologists, BMI: Body-Mass-Index)

Variable df F Signifikanz (p- Partielles Eta- Wert) Quadrat Diagnosejahr 3 0,263 0,852 0,002 Operationsart 1 70,503 <0,001 0,169 Systolischer Blutdruck 1 2,081 0,150 0,006 IORT 1 4,510 0,034 0,013 NAC 1 8,195 0,004 0,023 Intrinsischer Subtyp 4 5,492 <0,001 0,060 pT 4 5,703 <0,001 0,062 pN 3 3,313 0,020 0,028 ASA 2 0,789 0,455 0,005 Raucher 2 0,752 0,472 0,004 Diabetes 1 0,547 0,460 0,002 Alter bei Operation 1 1,456 0,228 0,004 BMI 1 0,471 0,493 0,001 Operationsdauer 1 52,302 <0,001 0,131 Anzahl untersuchter 1 26,092 <0,001 0,070 Lymphknoten Präparatvolumen 1 1,588 0,208 0,005 Tumorvolumen 1. Op 1 8,386 0,004 0,024

Auch bei dieser zweiten Analyse wurden anschließend die nicht signifikanten Variablen Diagnosejahr, ASA, Diabetes, Raucher, systolischer Blutdruck, Alter bei Operation, BMI und Präparatvolumen entfernt, um mit den verbleibenden Variablen die finale Analyse durchzuführen. Die drei relevantesten Variablen waren das Tumorstadium pT (F = 6,338;

2 2 p < 0,001; ηp = 0,065), die Operationsdauer (F = 57,657; p < 0,001; ηp = 0,137) und die

2 Operationsart F = 150,847; p < 0,001; ηp = 0,294). Die Anzahl der untersuchten Lymphknoten, die in der multivariaten Analyse ohne das Tumorvolumen zu den drei wichtigsten Variablen zählte, zeigte in dieser Analyse mit Tumorvolumen einen nur knapp

2 geringeren Einfluss als das Tumorstadium (F = 23,375; p < 0,001; ηp = 0,061). Für das R- Quadrat ergab sich ein Wert von 0,714 und für das korrigierte R-Quadrat 0,701. In Tabelle 8 sind die Ergebnisse der Analyse aufgeführt.

45 Tabelle 8 Ergebnis der multivariaten Analyse des finalen Modells inklusive des Tumorvolumens nach Entfernen der nicht signifikanten Variablen zur Bestimmung des Einflusses der untersuchten Variablen auf die Gesamtfördermenge der Drainagen von Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; IORT: intraoperative Strahlentherapie, NAC: neoadjuvante Chemotherapie, pT: histopathologisch ermitteltes Tumorstadium, pN: histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status)

Variable df F Signifikanz (p- Partielles Eta- Wert) Quadrat Operationsart 1 150,847 <0,001 0,294 IORT 1 3,432 0,065 0,009 NAC 1 9,426 0,002 0,025 pT 4 6,338 <0,001 0,065 pN 3 5,291 0,001 0,042 Intrinsischer Subtyp 4 5,361 <0,001 0,056 Operationsdauer 1 57,657 <0,001 0,137 Anzahl untersuchter 1 23,375 <0,001 0,061 Lymphknoten Tumorvolumen 1. Op 1 6,784 0,010 0,018

3.4 Zusammenfassung der Ergebnisse

Um mögliche Risikofaktoren für eine erhöhte postoperative Produktion von Seromflüssigkeit zu identifizieren, wurden potentielle Risikofaktoren mit der postoperativen Drainagemenge korreliert.

Die Variablen Alter bei Diagnose, systolischer Blutdruck, Größe, Gewicht, Ki67, Hb vor der OP, PR-Status, NYHA, Raucher und Diabetes mellitus zeigten keine signifikante Korrelation mit der Drainagemenge. Das Alter bei OP zeigte zwar in der univariaten Analyse keinen Einfluss, war jedoch in der multivariaten Analyse ohne die Variable Tumorvolumen signifikant.

Für die Variablen BMI, OP-Dauer, Präparatvolumen und -gewicht, Tumorvolumen, Hb- Veränderung, CRP vor der OP, CRP nach der OP, CRP-Veränderung, Anzahl der untersuchten Lymphknoten, Anzahl der befallenen Lymphknoten, Anzahl der untersuchten Sentinel-Lymphknoten, Anzahl der befallenen Sentinel-Lymphknoten, Diagnosejahr, OP- Art, IORT, NAC, ER-Status, HR-Status, Her2/neu-Status, intrinsischer Subtyp, pT, pN und ASA konnte eine signifikante Korrelation mit der postoperativen Drainagemenge festgestellt werden.

46 Um das Ausmaß des Einflusses der Variablen auf die Drainagemenge zu bestimmen, erfolgten zusätzlich multivariate Analysen. Hier waren die Variablen IORT, NAC, pN, intrinsischer Subtyp, Alter bei OP und das Tumorvolumen signifikant. Die Variablen mit dem größten Einfluss auf die postoperative Drainagemenge waren jedoch die OP-Art, die Anzahl der untersuchten Lymphknoten, pT und die OP-Dauer.

47 4. Diskussion

Die Pathophysiologie und die optimale Therapie der Serombildung sind trotz zahlreicher Studien unklar. Auch der Einfluss neuer Therapiestandards wie der NAC, SLNB oder IORT auf das Ausmaß der Serombildung ist nicht geklärt, zumal die häufig zur Pävention verwendete intraoperative Einlage von Drainagen aus einer Zeit stammt, in der deutlich radikalere Operationen durchgeführt wurden. Diese Studie wurde deshalb mit dem Ziel konzipiert, Risikofaktoren für eine höhere Seromproduktion zu identifizieren, um so die optimale postoperative Versorgung der Patientinnen abschätzen zu können.

4.1 Diskussion der Methodik

Stärken und Schwächen der Studie

Die retrospektive Datenerhebung stellt eine Schwäche dieser Studie dar. Trotz ausgiebiger Recherche konnten nicht für alle Patientinnen die relevanten Daten erhoben werden, wodurch bei einigen Tests nicht alle Fälle eingeschlossen werden konnten und andere Patientinnen ganz von der Untersuchung ausgeschlossen werden mussten. Zudem konnten aufgrund der retrospektiven Analyse keine Aussagen über kausale Zusammenhänge gemacht, sondern lediglich Korrelationen festgestellt werden.

Andererseits ermöglichte das retrospektive Studiendesign die Erhebung einer im Vergleich zu ähnlichen Studien großen Fallzahl über einen Zeitraum von 15 Jahren. Hierdurch erreichten auch Korrelationen, die in vorausgehenden Studien nur als Trend festgestellt werden konnten, signifikante Werte.

Zudem wäre die Durchführung prospektiver, randomisierter kontrollierter Studien in Bezug auf einige der untersuchten Variablen ethisch nicht vertretbar. Die Patientinnen sollten eine leitliniengerechte Therapie erhalten, weshalb beispielsweise eine Randomisierung in Bezug auf NAC, IORT und BET/Mastektomie, nicht vorgenommen werden kann.

Erhebung der Seromproduktion

In vergleichbaren Studien wurden viele verschiedene Arten der Erhebung der Seromproduktion verwendet, da es keine einheitliche Definition für diese Komplikation gibt. Einige Studien verglichen die Gruppe der Patientinnen, die nach Drainagezug ein

48 Serom entwickelten mit denen, die kein Serom entwickelten, wobei die Diagnose des Seroms klinisch oder computertomographisch gestellt wurde [31,71,79,103,109,155,193]. Einige Autoren korrelierten die potentiellen Risikofaktoren mit der aspirierten Flüssigkeitsmenge, andere korrelierten zusätzlich die Anzahl der Aspirationen [51,74,134]. Wieder andere Autoren verwendeten als Maß der Seromproduktion die postoperative Drainagemenge, die postoperative Drainagedauer oder addierten Drainagemenge und aspiriertes Volumen zu einem gesamten postoperativen Flüssigkeitsvolumen [16,60,74,87,134,167].

Die Entscheidung in dieser Studie das postoperative Drainagevolumen als Maß für die Seromproduktion zu verwenden hatte mehrere Gründe. Zum einen wäre es durch die retrospektive Datenerhebung schwierig gewesen alle Serome nach Drainagezug zu erheben, da die Punktionen in der Regel bei ambulanten Nachsorgeterminen durchgeführt wurden und diese eventuell auch bei niedergelassenen Fachärzten oder in Krankenhäusern, die näher am Wohnort der Patientinnen liegen, durchgeführt wurden. Zum anderen ist nicht garantiert, dass alle behandelnden Ärzte dieselben Kriterien verwendeten um die Therapie zu indizieren. Der dritte Grund das Drainagevolumen als Maß für die Seromproduktion zu verwenden war, dass ein Ziel dieser Arbeit darin bestand, mit Hilfe der identifizierten Risikofaktoren den Patientinnen eine adäquate, individuelle postoperative Therapie zu ermöglichen. Um herauszufinden bei welchen Patientinnen beispielsweise auf eine postoperative Drainage verzichtet werden kann, war es deshalb wichtig auch die Seromproduktion in den ersten Tagen nach der Operation zu betrachten.

Unter diesen Voraussetzungen stellt die postoperative Drainagemenge die beste Möglichkeit dar, mit Hilfe derer eine objektive Aussage über die postoperative Seromproduktion getroffen werden kann.

49 4.2 Diskussion der Studienergebnisse

4.2.1 Patientencharakteristika

Alter

Die Patientinnen in dieser Studie waren bei der Diagnose etwas jünger als das mittlere Erkrankungsalter in Deutschland, das im Jahr 2013 bei 64,3 Jahren lag [1]. Das mittlere Alter der Patientinnen zum Zeitpunkt der Operation fiel jedoch bis auf wenige Ausnahmen in den meisten Studien, die Risikofaktoren für die postoperative Serombildung untersuchen, eher niedriger aus als die hier beschriebenen 59,6 Jahre [34,79,105,109,184,193]. Die Ambivalenz der Ergebnisse von Korrelation und multivariaten Analysen in Bezug auf das Alter bei Operation, die sich in dieser Studie ergaben, spiegelt sich auch in der Literatur wider. In einigen Studien zeigte sich ein signifikanter Einfluss des Alters auf die Bildung postoperativer Seromflüssigkeit, mit erhöhter Produktion bei älteren Patientinnen [34,105,109,128,165,197]. Ähnlich viele Autoren kommen allerdings zu dem Ergebnis, dass keine Korrelation besteht [16,71,79,172,193]. Eine Ursache für die unterschiedlichen Studienergebnisse könnte in der unterschiedlichen Auswertung der Variable liegen. Einige Autoren verwendeten das Alter wie in dieser Studie als diskrete Variable [34,105,165,193]. Andere teilten die Patientinnen in zwei oder mehrere Gruppen mit willkürlich festgelegten Altersgrenzwerten ein und verglichen diese [16,71,79,109,128,172,197]. Durch die Umwandlung des Alters in eine kategoriale Variable, vermindert sich der Informationsgehalt dieser und vorher möglicherweise signifikante Korrelationen gehen verloren [15]. Drei der vier Studien, die das Alter als diskrete Variable betrachteten ergaben so eine positive Korrelation [34,105,165]. Hingegen wurden bei vier der fünf Studien, die keine Korrelation zeigten, das Alter als kategoriale Variable untersucht [16,71,79,172]. Zwei weitere Studien zeigten eine signifikante Korrelation nur bei der Analyse von Subgruppen, wie beispielsweise bei Patientinnen mit modifizierter radikaler Mastektomie, die keine sofortige Rekonstruktion erhalten hatten, oder in der Gruppe von Patientinnen, die eine Axilladissektion erhalten hatten. Interessanterweise bestand diese Signifikanz in beiden Studien in der Subgruppe, die eine höhere Seromproduktion aufwies [111,185]. Auch zwei Übersichtsarbeiten zum Thema Risikofaktoren für die postoperative Serombildung nach Brustkrebsoperationen konnten nicht abschließend klären, ob das Alters einen Risikofaktor darstellt [106,175]. Es ist bekannt, dass die Wundheilung mit zunehmendem Alter

50 verzögert abläuft. Auch die erste, inflammatorische Phase der Wundheilung ist hiervon betroffen und könnte so zur Erhöhung der Seromproduktion nach Operationen beitragen [72].

Größe, Gewicht und BMI

Größe und Gewicht der Patientinnen hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Drainagemenge. Der aus den beiden Werten errechnete BMI stand jedoch in einem signifikanten positiven Zusammenhang mit der Drainagemenge. Die Korrelation von höheren BMI-Werten mit höherer Seromproduktion wird von zahlreichen Studien bestätigt [16,24,43,197]. Andere fanden einen signifikanten Zusammenhang mit dem Körpergewicht der Patientinnen [63,105,131,150,167]. Studien, in denen diese Korrelation nicht bestand, untersuchten zum Teil nur das Körpergewicht, nicht aber den aussagekräftigeren BMI [71,109,124]. Dennoch kamen vereinzelte Studien zu dem Ergebnis, dass der BMI keinen signifikanten Zusammenhang mit der postoperativen Drainagemenge aufweist [99,169,184,193]. Gründe für dieses Ergebnis sind der Ausschluss von Patienten mit einem BMI von ≥ 30kg/m² [99], oder der Vergleich von Patientinnen mit einem BMI, der kleiner oder größer war als ein willkürlich bestimmter Grenzwert, statt den BMI als quantitative Variable zu korrelieren [169,184]. In drei Studien [34,87,112] zeigte sich wie in der vorliegenden Untersuchung eine signifikante Korrelation des BMI in der univariaten Analyse, die jedoch in der multivariaten Analyse nicht mehr signifikant erschien, wobei in einer der Studien [34] das Gewicht der Patientinnen im Gegensatz zum BMI auch in der multivariaten Analyse signifikant blieb. Van Bemmel et al. [175] und Kuroi et al. [106] kommen in ihren Reviews zu dem Ergebnis, dass ein höheres Gewicht ein Risikofaktor für einen Anstieg der postoperativen Seromproduktion sei. Eine mögliche Erklärung für die höhere Seromproduktion bei höherem Gewicht der Patientinnen könnte in der Notwendigkeit größerer Inzisionen und der erhöhten Größe der Wundfläche bei diesen Patientinnen liegen. Diese Korrelation würde auch erklären, weshalb der BMI in der multivariaten Analyse keinen signifikanten Einfluss auf die Drainagemenge zeigte. Eine weitere Erklärung für die erhöhte Seromproduktion bei Patientinnen mit Übergewicht könnte die verschlechterte Wundheilung sein, die bei adipösen Patienten beobachtet werden kann [136].

51 Diabetes mellitus und Nikotinabusus

Zwei weitere Risikofaktoren für eine schlechte Wundheilung, die zu erhöhter Seromproduktion führen könnten sind Diabetes mellitus und das Rauchen [62,157]. Jedoch zeigte sich für beide Variablen weder in der univariaten, noch in der multivariaten Analyse eine signifikante Korrelation mit der Drainagemenge. Diese Beobachtung wird durch zahlreiche Studien in der Literatur unterstützt [9,63,105,106,109,169,175,184,185], sodass davon ausgegangen werden kann, dass weder das Rauchen noch die Komorbidität Diabetes mellitus mit einer erhöhten Seromproduktion einhergeht.

Systolischer Blutdruck

Im Gegensatz dazu konnten die Literaturergebnisse in Bezug auf den Blutdruck nicht durch diese Studie bestätigt werden. So zeigte sich in der vorliegenden Studie sowohl in der univariaten und als auch in der multivariaten Analyse keine Korrelation von systolischem Blutdruckwert und postoperativer Drainagemenge. In der Literatur wird eine signifikant höhere Seromproduktion bei Patientinnen mit Hypertension beschrieben [9,105,106,109,175]. Es findet sich lediglich eine Studie, in der die Autoren keinen Zusammenhang feststellen konnten [68]. Als möglichen Grund für eine erhöhte Seromproduktion bei Patientinnen mit arterieller Hypertonie führen die Autoren anderer Studien ein verlängertes Heraussickern von Seromflüssigkeit aus der Wundfläche an [105]. Der Vergleich des Ergebnisses dieser Studie mit den in der Literatur gefundenen Studien ist durch die unterschiedliche Art der Erhebung der Variable erschwert. Ein möglicher Nachteil dieser Studie könnte sein, dass der Blutdruck nur zu einem Zeitpunkt erhoben wurde und keine sichere Aussage darüber getroffen werden kann, ob dieser dauerhaft auf diesem Niveau lag. Statt des systolischen Blutdrucks wurde in den in der Literatur gefundenen Studien erhoben, ob bei den Patientinnen ein Hypertonus vorlag oder nicht, ohne diese Diagnose jedoch genau zu definieren [9,105,106,109,175]. Dadurch wird außer Acht gelassen, dass Patientinnen mit gut eingestelltem Hypertonus häufig keine erhöhten Blutdruckwerte aufweisen, durch die sich die höhere Seromproduktion erklären ließe. Da eine arterielle Hypertonie häufig mit einem höherem Alter und Adipositas assoziiert ist [82,192], könnte die signifikante Korrelation in den beschriebenen Studien auch indirekt durch diese Störfaktoren zustande gekommen sein.

52 NYHA-Klassifikation

Als Zeichen kardialer Komorbidität und der Herzfunktion wurde die NYHA-Klassifikation der Patientinnen erhoben. Hierbei zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang mit der postoperativen Drainagemenge. Es wurden keine weiteren Studien gefunden, die einen Einfluss der NYHA-Klassifikation auf die postoperative Serombildung untersuchten. Zur Bestätigung dieses Ergebnisses sind daher weitere Studien nötig.

ASA-Klassifikation

Die ASA-Klassifikation als allgemeines Zeichen der Komorbidität stand hingegen in einem signifikanten Zusammenhang mit der postoperativen Drainagemenge. Je höher die ASA- Klassifikation der Patientinnen war, das heißt je stärker die Patientinnen durch ihre Krankheiten beeinträchtigt waren, desto höher war auch die postoperative Seromproduktion. Gruber et al. [74] beschrieben die Variable Komorbidität in ihrer Studie zur Serombildung nach Mammarekonstruktion an der Entnahmestelle des Musculus latissimus dorsi ebenfalls als signifikant. Sie untersuchten jedoch nicht die ASA- Klassifikation, sondern verglichen Patientinnen, bei denen mindestens eine Komorbidität vorlag mit solchen ohne. In der von Gruber et al. durchgeführten Regressionsanalyse bestand diese Assoziation nicht. Auch die in der vorliegenden Studie durchgeführte multivariate Analyse zeigte keinen Einfluss der ASA-Klassifikation. Der Grund hierfür liegt vermutlich in der Assoziation einer höheren ASA-Klassifikation mit anderen Risikofaktoren für eine erhöhte Seromproduktion wie beispielsweise dem BMI oder dem Alter.

4.2.2 Klinische Chemie

Hämoglobin-Wert

Die Literatur bestätigt das Ergebnis, dass kein Zusammenhang von präoperativem Hb-Wert und postoperativer Serombildung besteht [87,109,150]. Die Veränderung des Hb-Wertes durch die Operation stand in einem signifikanten negativen Zusammenhang mit der postoperativen Drainagemenge, das heißt je stärker der Hb-Abfall ausfiel, desto höher war die Drainagemenge. Da die postoperativen Hämoglobinwerte nicht direkt nach der Operation, sondern bis zu eine Woche danach erhoben wurden, könnte es sein, dass durch eine leichte Nachblutung die Drainagemenge stieg während der Hb sank, wodurch sich der Zusammenhang erklären ließe. Dagegen spricht, dass in anderen Studien der intraoperative

53 Blutverlust mit der postoperativen Drainagemenge und die Anzahl der benötigten Bluttransfusionen mit der Inzidenz von postoperativen Seromen korrelierte[87,150]. Da sich in anderen Studien allerdings weder ein Zusammenhang der postoperativen Serombildung mit dem intraoperativem Blutverlust, noch mit dem Bedarf an Bluttransfusionen zeigte, kann nicht abschließend geklärt werden, ob ein Zusammenhang besteht[105,109,167,193].

C-reaktives Protein

Sowohl das CRP vor und nach der Operation, als auch die CRP-Veränderung standen in einem signifikant positiven Zusammenhang mit der postoperativen Drainagemenge. Das CRP dient als Akute Phase Protein der Diagnostik und Verlaufskontrolle von Entzündungsreaktionen im Körper[54]. In Verbindung mit der Hypothese, dass die postoperative Serombildung durch eine verstärkte und prolongierte inflammatorische Reaktion bedingt ist, die durch das CRP beschrieben wird, könnte der CRP-Wert sehr wahrscheinlich einen aussagekräftigen Risikofaktor für die postoperative Serombildung darstellen. Da die Fallzahl in Bezug auf das CRP relativ gering war, wurde die Variable nicht in die multivariate Analyse eingeschlossen und es sind weitere Studien zur Bestätigung dieses Ergebnisses nötig.

4.2.3 Tumorfaktoren

Hormonrezeptorstatus

Der Progesteronrezeptor-Status stand in keinem signifikanten Zusammenhang mit der Serommenge. Im Gegensatz dazu zeigten Patientinnen mit positivem Östrogenrezeptor- Status und Patientinnen mit positivem Hormonrezeptorstatus in der univariaten Analyse eine signifikant geringere postoperative Drainagemenge. Somers et al.[155] und Lumachi et al.[112] fanden in ihren Studien keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der postoperativen Serombildung und ER-Status oder PR-Status, wobei Lumachi et al. Patientinnen mit Tumoren mit >50% ER-positiven Tumorzellen, mit solchen mit ≤ 50% ER- positiven Zellen verglichen [112]. Der Grenzwert für ER-Positivität, der in der aktuellen Leitlinie empfohlen wird und auch in dieser Studie angewendet wurde liegt bei einem Prozent positiver Zellen, sodass hier kein direkter Vergleich möglich ist[4].

54 Her2/neu-Status und Ki67-Index

Patientinnen mit Her2/neu positiven Tumoren hatten eine signifikant höhere Drainagemenge als Patientinnen, deren Tumoren Her2/neu negativ waren. Es zeigten sich zudem höhere Drainagemengen bei einem höheren Ki67-Index, wobei diese Beobachtung keine statistische Signifikanz erreichte.

Intrinsischer Subtyp

Aus dem HR-Status, dem Ki67-Index und dem Her2/neu-Status ergibt sich der intrinsische Subtyp des Tumors. Dieser ist bedeutsam für Therapieentscheidungen und Prognose. So sind beispielsweise Tumoren vom Typ Luminal A weniger aggressiv und haben eine bessere Prognose als Her2/neu-positive Tumoren oder triple-negative Tumoren [4,49]. Passend dazu hatten Patientinnen mit Tumoren vom Typ Luminal A die niedrigste postoperative Drainagemenge und Patientinnen mit Tumoren vom Typ Her2/neu positiv die höchste. Da Patientinnen mit Her2/neu-positiven und HR-negativen Tumoren häufiger eine Chemotherapie benötigen, könnte dieser Zusammenhang auch durch die erhaltene Therapie bedingt sein [4]. Wahrscheinlicher ist jedoch, dass der intrinsische Subtyp und die Aggressivität des Tumors einen Einfluss auf die postoperative Serombildung haben. pT

Je höher das histopathologisch ermittelte Tumorstadium der Patientinnen war, desto höhere postoperative Drainagemengen traten auf. Dies gilt jedoch nicht für Patientinnen mit Stadium pT0/pTis, die mit einem mittleren Drainagevolumen von 510 mL zwischen den Patientinnen mit Stadium pT3 und pT4 lagen. Ursächlich hierfür ist vermutlich die mit nur 19 Patientinnen geringe Anzahl an Patientinnen mit diesem Tumorstadium und die neoadjuvante Chemotherapie, die alle Patientinnen mit Stadium pT0 erhalten hatten. Passend zu diesem Ergebnis stand auch das Tumorvolumen in einem signifikanten, positiven Zusammenhang mit der postoperativen Drainagemenge. Die meisten in der Literatur zu findenden Studien widersprechen diesem Ergebnis und zeigen keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Tumorgröße oder -stadium und postoperativer Serombildung [9,41,71,79,87,105,150,165,167,193]. Einige dieser Studien wiesen jedoch geringe Fallzahlen auf [9,87,105]. Say und Donegan [150] gruppierten die Patientinnen anhand von Tumorgrößen, die nicht der aktuellen TNM Klassifikation entsprechen. Zudem

55 erhielten die Patientinnen bei Say und Donegan zum Großteil eine radikale Mastektomie, die deutlich invasiver und komplikationsreicher ist, als die in dieser Studie durchgeführten Operationen [150]. Lediglich Lumachi et al. [112] fanden sowohl in der univariaten Analyse als auch in der logistischen Regressionsanalyse einen signifikanten Zusammenhang von Tumorgröße und Seromproduktion. Da dieser Zusammenhang in der vorliegenden Studie auch in der multivariaten Analyse statistisch signifikant ist, ist es sehr wahrscheinlich, dass tatsächlich ein Einfluss auf die postoperative Seromproduktion besteht und die Korrelation in der univariaten Analyse nicht nur indirekt durch die Notwendigkeit einer ausgedehnteren Operation bei größerem Tumorvolumen zustande kommt. pN und Anzahl befallener Sentinel-/Lymphknoten

Ähnlich wie beim Tumorstadium gibt es auch zum Lymphknotenstatus und der Anzahl befallener Lymphknoten vor allem Studien, die keine Assoziation mit der postoperativen Seromproduktion fanden[9,16,34,71,79,105,109,167,188,193]. In vier Studien konnte jedoch ein Zusammenhang festgestellt werden. Iida et al. [87] konnten zeigen, dass Patientinnen mit höherem pN eine längere Drainagedauer benötigten. In der Studie von Lumachi et al. [112] wiesen die Patientinnen, bei denen sich nach Drainagezug ein Serom bildete, signifikant mehr befallene Lymphknoten auf als Patientinnen ohne Serom. In der Studie von Bryant et al. [31] gab es in der Gruppe der mit Tamoxifen behandelten Patientinnen einen signifikanten Zusammenhang zwischen positivem Lymphknotenstatus und höherer Serominzidenz, allerdings untersuchte diese Studie mit 108 Patientinnen eine geringe Fallzahl. Petrek et al. [134] stellten eine signifikante positive Korrelation der Anzahl positiver Lymphknoten mit der postoperativen Seromproduktion fest. In den Studien von Iida et al. und Lumachi et al. bestand der in der univariaten Analyse festgestellte Zusammenhang nicht in der multivariaten Analyse bzw. in der logistischen Regression[87,112]. Da das axilläre Staging in der Regel primär im Rahmen einer Sentinel- Lymphknoten-Biopsie durchgeführt und nur bei fortgeschrittenem Lymphknotenbefall um eine Axilladissektion erweitert wird, hängt das Ausmaß der Operation in der Axilla mit dem Lymphknotenstatus zusammen [101,113]. Dieser Umstand würde die fehlende Korrelation in der multivariaten Analyse bei Iida et al. erklären. In der hier vorliegenden Studie blieb der Zusammenhang zwischen pN und Seromproduktion jedoch auch in der multivariaten Analyse signifikant und bestärkt damit die Hypothese, dass der Lymphknotenstatus einen

56 Einfluss auf die Seromproduktion hat. Petrek et al. [134] stellen in ihrem Paper die Hypothese auf, dass die erhöhte Seromproduktion durch Tumoremboli in den Lymphgefäßen zustande kommt, die den Lymphabfluss behindern. Bryant et al. [31] führen zusätzlich die Durchtrennung zahlreicher primitiver Gefäße an, die auf Grund des Tumorwachstums verstärkt gebildet wurden.

4.2.4 Therapie

Diagnosejahr

Es ist anzunehmen, dass Änderungen in der leitliniengerechten Therapie, wie eine zurückhaltendere Empfehlung zur Chemotherapie, für den signifikanten Einfluss des Diagnosejahrs auf die Drainagemenge ursächlich sind [3,4]. In den Jahren 1999 bis 2009 hatten deutlich mehr Patientinnen eine NAC und weniger Patientinnen eine IORT erhalten. Zudem wurden auch die Operationen im Verlauf durch den Verzicht auf einen mindestens einzuhaltenden Sicherheitsabstandes zum Resektionsrand weniger invasiv [3,4].

IORT

Bei Patientinnen, die eine intraoperative Bestrahlung erhalten hatten, förderte die Drainage signifikant weniger Seromflüssigkeit, als bei Patientinnen ohne IORT. Dieser Zusammenhang bestand auch in der multivariaten Analyse. In einer früheren Studie, die in der selben Abteilung wie diese Studie durchgeführt wurde, hatte sich ein solcher Zusammenhang nicht gezeigt [60]. Cracco et al. [48] verglichen in ihrer Studie die IORT mit konventioneller Bestrahlung. Sie fanden bei Patientinnen mit IORT eine höhere Serominzidenz als bei Patientinnen mit konventioneller Bestrahlung (IORT: 7,4% und konventionell: 1%). Allerdings waren in der IORT Gruppe signifikant mehr Patientinnen mit größeren Tumoren und höherem Grading vertreten, sodass nicht sicher davon ausgegangen werden kann, dass die Unterschiede in der Seromproduktion tatsächlich durch die IORT bedingt waren. Zudem wurde nur die Rate aller akuten Komplikationen auf statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen getestet, nicht aber die Serominzidenz. Auch Kraus-Tiefenbacher et al. [103] verglichen die Seromproduktion von IORT-Patientinnen mit der von Patientinnen, die keine IORT erhalten hatten. Dabei fanden sie keinen signifikanten Unterschied an klinisch palpablen Seromen zwischen den Gruppen, aber in der IORT-Gruppe einen geringeren Prozentsatz an Patientinnen die Aspirationen

57 benötigten. Allerdings war der Prozentsatz an Patientinnen mit Seromen die in der Computertomographie (CT) diagnostiziert wurden bei den Patientinnen mit IORT signifikant höher. Da bei den IORT-Patientinnen allerdings die Dauer zwischen Operation und CT-Durchführung signifikant kürzer war als bei Patientinnen ohne IORT und in beiden Gruppen eine kontinuierliche Abnahme des Seromvolumens über die Zeit beobachtet wurde, ist davon auszugehen, dass dieser signifikante Unterschied zumindest zum Teil dem verkürzten Intervall zwischen Operation und CT geschuldet ist.

NAC

Patientinnen, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten, hatten in der univariaten Analyse signifikant größere Drainagemengen als Patientinnen ohne NAC. Dieser Einfluss blieb auch in der multivariaten Analyse signifikant. Im Gegensatz dazu wurden bisher vor allem Studien veröffentlicht, die keinen Einfluss von NAC auf die postoperative Seromproduktion nachweisen konnten [71,79,87,172]. Zwei Studien fanden einen Zusammenhang zwischen NAC und Seromproduktion, bei dem aber anders als in dieser Studie bei Patientinnen mit NAC eine geringere Seromproduktion vorlag [29,197]. In der Studie von Woodworth et al. [193] hatten Patientinnen mit NAC jedoch signifikant häufiger Serome als Patientinnen ohne NAC. In verschiedenen Studien wurde die Auswirkung von Chemotherapeutika auf die Entzündungsmarker bei Brustkrebspatientinnen beschrieben. Dabei kommen die Studien je nach verwendetem Zytostatikum zu einem Anstieg oder Abfall verschiedener Entzündungswerte [118]. Typischerweise erhalten Brustkrebs-Patientinnen eine Anthrazyklin und Taxan-haltige Chemotherapie [4]. Tsavaris et al. [170] untersuchten den Effekt von Taxanen auf das Immunsystem und fanden unter anderem einen Anstieg der Entzündungsmarker Tumornekrose-Faktor Alpha (TNFα) und Interleukin-6 (IL-6), aber einen Abfall von Interleukin-1 (IL-1). Mills et al. [118] konnten hingegen bei einer Chemotherapie mit Anthrazyklin keinen Anstieg von IL-6 und TNFα, oder CRP feststellen, fanden dafür aber eine Erhöhung anderer Entzündungsmarker, wie dem soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1). Bland et al. [21] konnten bei Ratten, die mit Doxorubicin behandelt wurden, eine verzögerte Wundheilung nachweisen. Verzögerte Wundheilung und verstärkte Inflammation könnten der Grund erhöhter Serombildung nach NAC in dieser Studie sein. Um den Einfluss der unterschiedlichen Chemotherapeutika zu differenzieren,

58 sollte in kommenden Studien dokumentiert und ausgewertet werden, welche Zytostatika verwendet wurden.

Operationsdauer

Auch die Operationsdauer zeigte einen signifikant positiven Zusammenhang mit dem Drainagevolumen. Nur wenige Studien untersuchten die OP-Dauer und kamen dabei zu unterschiedlichen Ergebnissen. Einige fanden ebenfalls einen positiven Zusammenhang mit der Seromproduktion[87,152], die meisten konnten jedoch keinen solchen Zusammenhang feststellen[109,110,150,167]. Da die Operationsdauer mit zunehmendem Ausmaß der Operation steigt, könnte man annehmen, dass der Zusammenhang mit der Seromproduktion lediglich eine Scheinkorrelation darstellt. Allerdings blieb die OP-Dauer auch in der multivariaten Analyse signifikant und zeigte mit einem partiellen Eta-Quadrat von ηp²=0,14 einen vergleichsweise großen Einfluss auf das postoperative Drainagevolumen.

Anzahl unter Sentinel-Lymphknoten und Anzahl untersuchter Lymphknoten

Die Anzahl der untersuchten Sentinel-Lymphknoten und die Anzahl der untersuchten Lymphknoten wies einen signifikant positiven Zusammenhang mit der postoperativen Drainagemenge auf. Dass das Ausmaß der axillären Operation, für das die Anzahl der entfernten Lymphknoten ein Maß ist, einen Einfluss auf die Serombildung hat, wird durch andere Studien bestätigt[19,43,99,159,197]. In weiteren Studien zeigt sich dieser Zusammenhang als nicht signifikanter Trend[42,140,188]. Zwei der Studien ergaben widersprüchliche Ergebnisse. So war bei Lucci et al. [111] die Unterscheidung zwischen Patientinnen mit Sentinel-Lymphknoten-Entfernung und Patientinnen mit Axilladissektion signifikant, nicht aber die Anzahl der entfernten Lymphknoten und bei Lumachi et al. [112] korrelierte die Anzahl der entfernten Lymphknoten zwar mit der postoperativen Drainagemenge, nicht jedoch mit der Serominzidenz nach Drainagezug. Dennoch gibt es auch Studien, die keinen signifikanten Zusammenhang zeigen [9,34,41,71,87,128,131,167,172,193]. Ein Kritikpunkt an diesen Studien ist beispielsweise der Vergleich von Patientinnen mit ≥25 entfernten Lymphknoten mit Patientinnen mit <25 entfernten Lymphknoten in der Studie von Parikh et al. [131]. In der hier vorliegenden Studie wurden bei 98% der Patientinnen weniger als 25 Lymphknoten entfernt, sodass mit 25 Lymphknoten ein sehr hoher Grenzwert gewählt wurde, der nicht zwischen einer 59 ausgedehnten Operation und einer weniger invasiven Operation unterscheiden kann. Mit 20 Lymphknoten wählten Akinci et al. [9] einen ähnlich hohen Grenzwert. Olson et al. [128] untersuchten in ihre Studie nur die Präsenz eines Seroms 30 Tage nach der Operation. Über die Serombildung im direkten Zeitraum nach der Operation kann deshalb auf Grundlage ihrer Daten keine getroffen werden.

Präparatgewicht und -volumen

Das Präparatgewicht und das Präparatvolumen als Zeichen für das Ausmaß der Wundfläche hatten einen signifikant positiven Einfluss auf die Fördermenge der Drainagen. Die einzige weitere in der Literaturrecherche gefundene Studie, die das Präparatgewicht als Risikofaktor miteinbezog, kommt ebenfalls zu diesem Ergebnis [92]. Allerdings untersuchten die Autoren Risikofaktoren für die Serombildung an der Entnahmestelle des Musculus latissimus dorsi, der für eine Brustrekonstruktion nach Krebsoperation entnommen wurde. In der multivariaten Analyse zeigte sich kein signifikanter Einfluss des Präparatvolumens auf die Drainagemenge. Dies liegt vermutlich darin begründet, dass das Präparatvolumen von der Operationsart abhängig ist und Patientinnen mit Mastektomie in der Regel größere Präparate haben, als Patientinnen mit BET.

Operationsart

Patientinnen mit Mastektomie hatten signifikant höhere postoperative Drainagemengen als Patientinnen mit BET. Einige Studien zeigen keinen Einfluss der Operationsart auf die Seromproduktion [13,16,19,44,67,112,161,172]. Die meisten unterstützen jedoch das Ergebnis, dass das Ausmaß der Operation einen Einfluss auf die Seromproduktion hat und dass diese geringer ausfällt, je kleiner das Ausmaß der Operation ist [7,25,71,79,87,91,106,134,150,169,175,184].

Durch die Signifikanz des Präparatvolumens, der Operationsart und der Anzahl der untersuchten Lymphknoten zeigt sich, dass das Ausmaß der Operation einen Einfluss auf die postoperative Seromproduktion hat. In der multivariaten Analyse ohne das Tumorvolumen beeinflussen mit der Anzahl der untersuchten Lymphknoten und der Operations-Art zwei der drei wichtigsten Variablen die Größe der Wundfläche. Dies erscheint logisch, da man sowohl davon ausgehen kann, dass bei einer größeren Wundfläche mehr Gefäße und Lymphgefäße verletzt werden, als auch davon, dass eine

60 stärkere inflammatorische Reaktion besteht. Auch die größere Wundhöhle, die durch ausgedehntere Operationen entsteht, könnte zur Serombildung beitragen. Dafür spricht, dass in zahlreichen Studien durch Verkleinerung der Wundhöhle durch sofortige Brustrekonstruktion oder bestimmte Operationstechniken eine Reduktion der Serombildung erreicht werden konnte[41,68,109,125,151,185,193].

4.2.5 Multivariate Analysen

Die multivariaten Analysen zeigten, dass alle Variablen zusammen mehr als zwei Drittel der Varianz der postoperativen Drainagemenge erklären können. Die Operationsdauer, die Operationsart, die Anzahl der untersuchten Lymphknoten und das Tumorstadium stellten hierbei die Variablen mit dem größten Einfluss dar. Die hier identifizierten Risikofaktoren ermöglichen eine relativ gute Einschätzung, welche Patientinnen in der Zeit nach der Brustkrebsoperation eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine große Drainagemenge aufweisen. Versuche die postoperative Serombildung mit Methoden, wie der Instillation von Fibrinklebern, Tetrazyklin oder Thrombin [34,39,44,93,106,141,145,171,175,178], der Ruhigstellung der Schulter über einen längeren Zeitraum nach der Operation [30,43,106,134,154,177], oder der Verwendung externer Kompressionsverbände [79,106,127,172,175], zu verhindern brachten keine überzeugenden Ergebnisse mit sich. In Anbetracht dieser Tatsache ist die Kenntnis möglicher Risikofaktoren für die Serombildung besonders wichtig, da immer noch eine regelhafte Einlage von Drainagen notwendig ist, die bei den Patientinnen Schmerzen verursachen, den Krankenhausaufenthalt verlängern und eine Rückkehr der Patientinnen in ihr normales Leben verzögern können [91,127,149,156,158,161,168,196]. Es erscheint sinnvoll mit Hilfe der individuell vorliegenden Risikofaktoren abzuschätzen, ob eine Drainageeinlage bei der Patientin notwendig ist. Die gefundenen Zusammenhänge weisen darauf hin, dass man beispielsweise bei einer Patientin, die eine BET und SLNB bekommt und auch sonst wenige Risikofaktoren, wie Adipositas oder ein fortgeschrittenes Tumorstadium aufweist, auf eine Drainage verzichten kann. Wohingegen bei einer älteren Patientin, die nach einer NAC eine ausgedehnte axilläre Operation und Mastektomie erhält und einen aggressiveren intrinsischen Subtyp aufweist, nicht auf eine Drainageeinlage verzichtet und die postoperative Nachsorge intensiviert werden sollte.

61 5. Zusammenfassung

Das Serom ist eine der häufigsten Komplikationen nach Brustkrebsoperationen. Weder die Pathophysiologie noch die adäquate Therapie dieser Komplikation ist bekannt. Zur Prävention von Seromen wird regelmäßig intraoperativ eine Drainage in die Wundhöhle eingelegt. Diese Praxis stammt jedoch aus einer Zeit, in der deutlich radikalere Operationen durchgeführt wurden, als es heute aufgrund verschiedener Änderungen der Therapiestandards der Fall ist. Das Ziel dieser Studie war es daher Risikofaktoren für eine erhöhte postoperative Seromproduktion zu identifizieren, auf Grundlage derer das individuelle Risiko der Patientinnen ein Serom zu entwickeln abgeschätzt werden kann. Hierfür wurde eine retrospektive Analyse durchgeführt, in der die postoperative Drainagemenge der Patientinnen als Maß für die Seromproduktion mit potentiellen Risikofaktoren korreliert wurde. Für kategoriale Merkmale, wie das Diagnosejahr, die Operationsart, intraoperative Radiotherapie, neoadjuvante Chemotherapie, Östrogen-, Progesteron- und Hormonrezeptorstatus, Her2/neu-Status, histopathologisch ermitteltes Tumorstadium, histopathologischer Nodalstatus, ASA-Klassifikation, NYHA-Klassifikation, Rauchen und Diabetes mellitus, wurden der Mann-Whitney-U-Test und der Chi-Quadrat- Test durchgeführt. Für quantitative Merkmale, wie das Patientenalter bei Diagnose und Operation, Größe, Gewicht, Body-Mass-Index, systolischen Blutdruck, Operationsdauer, Präparatgewicht und -volumen, Ki67-Index, Tumorvolumen, Hämoglobin vor und nach der Operation, Hämoglobin-Veränderung, C-reaktives Protein (CRP) vor und nach Operation, CRP-Veränderung, Anzahl untersuchter Sentinel-Lymphknoten, Anzahl untersuchter Lymphknoten, Anzahl befallener Sentinel-Lymphknoten und Anzahl befallener Lymphknoten, wurde Spearmans rho verwendet. Um den Anteil der Varianz der Drainagemenge, der durch die Variablen erklärt wird, zu bestimmen, wurden zusätzlich multivariate Analysen durchgeführt und das partielle Eta-Quadrat bestimmt. In die Analyse wurden 634 Patientinnen eingeschlossen, die die Diagnose in den Jahren 1999 bis 2014 erhalten hatten. Der systolische Blutdruck, die Größe und das Gewicht der Patientinnen, das Alter der Patientinnen zum Zeitpunkt der Diagnose, der Ki67-Index, der Progesteronrezeptor-Status, der Hämoglobin-Wert vor der Operation, die NYHA- Klassifikation, Rauchen und Diabetes mellitus zeigten keine signifikante Korrelation mit der Drainagemenge. Das Alter bei der Operation zeigte in der univariaten Analyse keinen signifikanten Zusammenhang mit der Drainagemenge. In der multivariaten Analyse ohne

62 die Variable Tumorvolumen lag allerdings ein signifikanter Einfluss vor. Für die Variablen Body-Mass-Index, Operationsdauer, Präparatvolumen und -gewicht, Tumorvolumen, CRP vor und nach der Operation, CRP-Veränderung, Anzahl der untersuchten Sentinel- Lymphknoten, Anzahl der untersuchten Lymphknoten, Anzahl der befallenen Sentinel- Lymphknoten und Anzahl der befallenen Lymphknoten konnte hingegen ein signifikant positiver Zusammenhang festgestellt werden. Die Veränderung des Hämoglobinwertes stand in einem negativen Zusammenhang mit der Drainagemenge, das heißt je stärker der Hämoglobin-Abfall ausfiel, desto größer war die Drainagemenge. Außerdem hatten Patientinnen mit positivem Östrogen- oder Hormonrezeptorstatus und Patientinnen mit negativem Her2/neu-Status geringere Drainagemengen. Auch das Diagnosejahr hatte einen Einfluss auf die Seromproduktion. Patientinnen, die ihre Diagnose in den Jahren 1999 bis 2009 erhielten, hatten höhere postoperative Drainagemengen. Die Seromproduktion nahm mit höherem Tumorstadium, höherem Lymphknotenstadium oder höherer ASA- Klassifikation zu. Patientinnen, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhielten, hatten höhere und Patientinnen, die eine intraoperative Radiotherapie erhielten, hatten geringere Drainagemengen. Eine Mastektomie war mit einer höheren Drainagemenge assoziiert als eine brusterhaltende Operation. Die multivariaten Analysen zeigten, dass die Variablen gemeinsam mehr als zwei Drittel der Varianz der Drainagemenge erklären. Die Variablen mit dem größten Einfluss auf die Seromproduktion waren die Operationsdauer, die Operationsart, die Anzahl der untersuchten Lymphknoten und das Tumorstadium. Auf Grundlage der in dieser Studie ermittelten Risikofaktoren lässt sich die Wahrscheinlichkeit der Patientinnen ein Serom zu entwickeln gut abschätzen. Dies ist besonders wichtig, da die bisher angewendeten Methoden um ein Serom zu verhindern keine überzeugenden Ergebnisse lieferten. Unter Berücksichtigung der Risikofaktoren kann die postoperative Therapie zur Vermeidung von Seromen individuell an die Patientin angepasst werden.

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80 7. Anhang

7.1 Vorlage zur Datenerhebung

Vorlage zur Datenerhebung der Patientinnen mit Mammakarzinom, Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014 (ASA: American Society of Anesthesiologists, NYHA: New York Heart Association, Hb: Hämoglobin, CRP: C-reaktives Protein, BMI: Body-Mass- Index, pT: histopathologisch ermittelter Primärtumor, pN: histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status, IORT: intraoperative Radiotherapie, NAC: neoadjuvante Chemotherapie, BET: brusterhaltende Therapie, HR: Hormonrezeptor, Her2/neu: human epidermal growth factor receptor 2, OP: Operation):

Einheit Anmerkungen Patienten-Informationen Geburtsdatum Diagnosedatum Alter bei Diagnose Errechnet aus Geburtsdatum und Diagnosedatum Alter bei Operation Errechnet aus Geburtsdatum und Operationsdatum Körpergröße cm Körpergewicht kg BMI Kg/m2 Errechnet mit Hilfe der Formel Körpergewicht/Körpergröße2 ASA-Klassifikation 1-2 als 2 gewertet; 2-3 als 3 gewertet NYHA-Klassifikation Systolischer Blutdruck mmHg lagen zwei Werte bei der Voruntersuchung im Anästhesieprotokoll vor, wurde die Messung mit dem systolisch höheren Wert gewertet Raucher ja/nein/ehemalig Diabetes mellitus Hb vor OP g/dl bis maximal eine Woche vor bzw. nach OP; bei mehreren Blutentnahmen wurde diejenige gewertet, die zeitlich am nächsten zur OP lag Hb nach OP g/dl bis maximal eine Woche vor bzw. nach OP; bei mehreren Blutentnahmen wurde diejenige gewertet, die zeitlich am nächsten zur OP lag Hb-Veränderung Errechnet aus Hb-Wert vor und nach der Operation CRP vor OP mg/dl bis maximal eine Woche vor bzw. nach OP; bei mehreren Blutentnahmen wurde diejenige gewertet, die zeitlich am nächsten zur OP lag; <0,3mg/dl gewertet als 0,2mg/dl, <0,5mg/dl gewertet als 0,4mg/dl CRP nach OP mg/dl bis maximal eine Woche vor bzw. nach OP; bei mehreren Blutentnahmen wurde diejenige gewertet, die zeitlich am nächsten zur OP lag; <0,3mg/dl gewertet als 0,2mg/dl, <0,5mg/dl gewertet als 0,4mg/dl CRP-Veränderung Errechnet aus CRP vor und nach der Operation Tumordaten Östrogenrezeptor-Status positiv ab IRS-Score von 3 Progesteronrezeptor-Status positiv ab IRS-Score von 3

81 Hormonrezeptor-Status Positiv wenn Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor oder beide positiv waren Her2/neu positiv bei IHC: +++ oder FISH positiv Ki67 % <10% gewertet als 9%, >20% gewertet als 21%, 2- 5% = 3,5%, 5-10% = 7,5%, 1-2% = 1,5%, 10- 20% = 15% pT pN Intrinsischer Subtyp Luminal A: HR positiv, Her2/neu negativ, Ki67-Index <15%; Luminal B Her2/neu negativ: HR positiv, Her2/neu negativ, Ki67-Index ≥15%; Luminal B Her2/neu positiv: HR positiv, Her2/neu positiv, Ki67-Index hoch oder niedrig; Her2/neu positiv: HR negativ, Her2/neu positiv; Triple-negativ: HR negativ, Her2/neu negativ; Tumorvolumen bei erster Operation mm3 Befallene Lymphknoten Befallene Sentinel-Lymphknoten Therapie IORT? NAC? OP-Datum OP-Art BET/Mastektomie OP-Dauer min Gewicht des Resektates g Volumen des Resektates cm3 Untersuchte Lymphknoten Untersuchte Sentinel-Lymphknoten Anzahl Operationen Drainagen „Spur“ gewertet als 2,5 ml, 10-15 ml = 12,5 ml, 15- 20 ml = 17,5 ml Fördermenge Drainage I ml Liegedauer Drainage I Fördermenge Drainage II ml Liegedauer Drainage II Fördermenge Drainage III ml Liegedauer Drainage III Fördermenge Drainage IV ml Liegedauer Drainage IV

82 7.2 Überblick über die durchgeführten univariaten Tests

Überblick über die Ergebnisse der univariaten statistischen Tests zur Ermittlung von Korrelationen und Vergleichen zwischen den Gesamtfördermengen der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom in Abhängigkeit von den untersuchten Variablen; (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014); Bsp.: Der BMI ist mit p=0,025 signifikant, zeigt jedoch mit einem Spearmans rho von 0,088 einen schwächeren Zusammenhang mit der Drainagemenge als die Anzahl der untersuchten Lymphknoten (Spearmans rho: 0,546). (ASA: American Society of Anesthesiologists, NYHA: New York Heart Association, Hb: Hämoglobin, CRP: C-reaktives Protein, BMI: Body-Mass-Index, pT: histopathologisch ermittelter Primärtumor, pN: histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status, IORT: intraoperative Radiotherapie, NAC: neoadjuvante Chemotherapie, BET: brusterhaltende Therapie, LK: Lymphknoten):

Variable Median der Minimum + Spearman Signifikan Drainagemenge Maximum der s rho z (p-Wert) Drainagemenge Patienteninformationen Diagnosejahr <0,0012 Alter bei Diagnose -0,021 0,5901 Alter bei Operation -0,015 0,7061 < 50 Jahre 110 ml 0 – 1795 ml 50 – 70 Jahre 85 ml 0 – 2035 ml > 70 Jahre 94 ml 5 – 3012,5 ml Körpergröße -0,037 0,3591 Gewicht 0,074 0,0641 BMI 0,083 0,0371 < 18,5 kg/m2 133,75 ml 7,5 – 370 ml 2 18,5-24,9 kg/m 85 ml 0 – 3012,5 ml ≥25 kg/m2 98 ml 2,5 – 2035 ml ASA 0,0062 ASA1 85 ml 0 – 885 ml ASA2 80 ml 0 – 1795 ml ASA3 125,25 ml 0 – 3012,5 ml ASA4 522,5 ml 365 – 680 ml NYHA 0,3072 Keine Herzerkrankung 85 ml 0 – 3012,5 ml NYHA 1 120 ml 0 – 980 ml NYHA 2 124,75 ml 5 – 605 ml NYHA 3 230,25 ml 45 – 370 ml NYHA 4 - - Raucher 0,8542 ja 87,5 ml 2,5 – 1920 ml nein 91 ml 0 – 3012,5 ml ehemals 110 ml 12 – 370 ml Diabetes mellitus 0,3063 Ja (Typ 2) 117,75 ml 5 – 1530 ml nein 90 ml 0 – 3012,5 ml Systolischer Blutdruckwert 0,024 0,5511

83 Hb vor Operation -0,089 0,0561 Hb-Veränderung -0,439 0,0011 CRP vor Operation 0,165 0,0181 CRP nach Operation 0,401 0,0421 CRP-Veränderung 0,821 0,0181 Tumordaten Östrogenrezeptor-Status 0,0063 positiv 85 ml 0 – 3012,5 ml negativ 135 ml 2,5 – 1920 ml Progesteronrezeptor-Status 0,1673 positiv 90 ml 0 – 3012,5 ml negativ 103 ml 2,5 – 1920 ml Hormonrezeptor-Status 0,0063 positiv 85 ml 0 – 3012,5 ml negativ 135 ml 2,5 – 1920 ml Her2/neu 0,0013 positiv 193,5 ml 2,5 – 3012,5 ml negativ 87 ml 0 – 2035,0 ml Intrinsischer Tumorsubtyp <0,0012 Luminal A 80 ml 0 – 2035 ml Luminal B Her2/neu 87,5 ml 7,5 – 1520 ml negativ 106,25 ml 5 – 3012,5 ml Luminal B Her2/neu 240 ml 2,5 – 1222,5 ml positiv 110 ml 7,5 – 1920 ml Her2/neu positiv Triple-negativ Ki67 0,080 0,0541 pT <0,0012 pTis/pT0 470 ml 15 – 1795,0 ml pT1 70 ml 0 – 996 ml pT2 116,25 ml 5 – 1920 ml pT3 305 ml 45 – 2035 ml pT4 885 ml 170 – 3012,5 ml pN <0,0012 pN0 80 ml 0 – 3012,5 ml pN1 282,5 ml 15 – 2035 ml pN2 448 ml 42,5 – 1920 ml pN3 938,75 ml 507,5 – 1530 ml Tumorvolumen bei erster 0,216 <0,0011 Operation Anzahl befallener LK 0,383 <0,0011 Anzahl befallener Sentinel-LK 0,137 0,0121

Therapie IORT <0,0013 Ja 70 ml 0 – 780 ml Nein 105 ml 0 – 3012,5 ml NAC <0,0013 Ja 410 ml 2,5 – 1920 ml Nein 80 ml 0 – 3012,5 ml

84 Operations-Art <0,0013 BET 80 ml 0 – 996 ml Mastektomie 502,5 ml 30 – 3012,5 ml Operationsdauer 0,354 <0,0011 Gewicht des Resektates 0,517 <0,0011 Volumen des Resektates 0,534 <0,0011 Anzahl untersuchter LK 0,556 <0,0011 Anzahl untersuchter Sentinel- 0,208 <0,0011 LK 1Spearmans-Rho 2Chi-Quadrat-Test 3Mann-Whitney-U-Test

85 7.3 Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1 Auswertung der Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm nach Patientinnen mit Mammakarzinom im Abfragezeitraum von 1999 bis 2014 mit ausgeschlossenen Patienten (IORT: intraoperative Radiotherapie, NAC: neoadjuvante Chemotherapie) ...... 23 Abbildung 2 Altersverteilung der Patientinnen mit Mammakarzinom zum Zeitpunkt der Operation (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014) ...... 24 Abbildung 3 NYHA-Klassifikation der Patientinnen mit Mammakarzinom zum Zeitpunkt der Operation zur Einteilung einer eventuell bestehenden Herzerkrankung (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; NYHA: New York Heart Association) ...... 25 Abbildung 4 ASA-Klassifikation der Patientinnen mit Mammakarzinom zum Zeitpunkt der Primäroperation (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; ASA: American Society of Anesthesiologists) ...... 26 Abbildung 5 intrinsischer Tumor-Subtyp der Patientinnen mit Mammakarzinom; (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014) ...... 27 Abbildung 6 pT-Stadium des Primärtumors der Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; pT: histopathologisch ermittelter Primärtumor) ...... 28 Abbildung 7 pN-Stadium bei Primäroperation der Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; pN: histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status) ...... 29 Abbildung 8 Durchschnittlicher Hämoglobinwert vor und nach der Operation und mittlere Veränderung des Wertes der Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014) ...... 32 Abbildung 9 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom Diagnosejahr; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen der 25.-75. Perzentil liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014) ...... 35 Abbildung 10 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom histopathologisch ermittelten

86 Tumorstadium; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; pT: histopathologisch ermitteltes Tumorstadium) ...... 36 Abbildung 11 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom histopathologisch ermittelten Lymphknotenstatus; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; pN: histopathologisch ermittelter Lymphknotenstatus) ...... 37 Abbildung 12 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom intrinsischen Tumor-Subtyp; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014) ...... 37 Abbildung 13 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig von der ASA-Klassifikation; p = 0,006; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; ASA: American Society of Anesthesiologists)...... 38 Abbildung 14 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom in Abhängigkeit von der Operationsart; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind ( Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; BET: Brusterhaltende Therapie) ...... 39 Abbildung 15 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom zwischen den Patientinnen mit und ohne

87 intraoperative Strahlentherapie; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; IORT: Intraoperative Radiotherapie) ...... 39 Abbildung 16 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen zwischen den Patientinnen mit Mammakarzinom mit und ohne neoadjuvante Chemotherapie; p < 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; NAC: neoadjuvante Chemotherapie) ...... 40 Abbildung 17 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom Östrogenrezeptor-Status; p = 0,006; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; ER: Östrogenrezeptor-Status) ...... 41 Abbildung 18 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom Hormonrezeptor-Status; p = 0,006; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; HR: Hormonrezeptor) ...... 41 Abbildung 19 Box-Whisker-Plot zum Vergleich der Gesamtfördermenge der Drainagen der Patientinnen mit Mammakarzinom abhängig vom Her2/neu-Status; p = 0,001; unterer Rand: 25. Perzentile, oberer Rand: 75. Perzentile, Strich in der Mitte der Box: Median, Whisker: Werte die nicht zwischen 25.-75. Perzentile liegen, wobei Ausreißer durch einen Punkt dargestellt sind (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; Her2/neu: human epidermal growth factor receptor) ...... 42

88 7.4 Tabellenverzeichnis

Tabelle 1 Schweregrade des Seroms nach der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 ...... 11 Tabelle 2 Übersicht über Untersuchungen zur Pathophysiologie von postoperativen Seromen bei Brustkrebspatientinnen (AST: Aspartat-Aminotransferase, γGT: Gamma-Glutamyltransferase, LDH: Laktatdehydrogenase, IgG: Immunglobulin G) ...... 12 Tabelle 3 Absolute und relative Häufigkeiten der Anzahl befallener Lymphknoten der Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014)...... 30 Tabelle 4 Adjuvante Therapie der Patientinnen mit Mammakarzinom aufgeschlüsselt nach Diagnosejahr und gesamt, absolute und relative Häufigkeiten (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; NAC: neoadjuvante Chemotherapie, IORT: Intraoperative Radiotherapie) ...... 31 Tabelle 5 Ergebnis der multivariaten Analyse des kompletten Modells ohne die Variable Tumorvolumen zur Bestimmung des Einflusses der untersuchten Variablen auf die Gesamtfördermenge der Drainagen von Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; IORT: intraoperative Strahlentherapie, NAC: neoadjuvante Chemotherapie, pT: histopathologisch ermitteltes Tumorstadium, pN: histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status, ASA: American Society of Anesthesiologists, BMI: Body-Mass- Index) ...... 43 Tabelle 6 Ergebnis der multivariaten Analyse des finalen Modells ohne die Variable Tumorvolumen nach Entfernen der nicht signifikanten Variablen zur Bestimmung des Einflusses der untersuchten Variablen auf die Gesamtfördermenge der Drainagen von Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; IORT: intraoperative Strahlentherapie, NAC: neoadjuvante Chemotherapie, pT: histopathologisch ermitteltes Tumorstadium, pN: histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status)...... 44 Tabelle 7 Ergebnis der multivariaten Analyse des kompletten Modells inklusive des Tumorvolumens zur Bestimmung des Einflusses der untersuchten Variablen auf die Gesamtfördermenge der Drainagen von Patientinnen mit Mammakarzinom (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; IORT: intraoperative Strahlentherapie, NAC: neoadjuvante Chemotherapie, pT: histopathologisch ermitteltes Tumorstadium, pN: histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status, ASA: American Society of Anesthesiologists, BMI: Body-Mass- Index) ...... 45 Tabelle 8 Ergebnis der multivariaten Analyse des finalen Modells inklusive des Tumorvolumens nach Entfernen der nicht signifikanten Variablen zur Bestimmung des Einflusses der untersuchten Variablen auf die Gesamtfördermenge der Drainagen von Patientinnen mit Mammakarzinom 89 (Tumordatenbank des Universitätsklinikums Ulm, 1999-2014; IORT: intraoperative Strahlentherapie, NAC: neoadjuvante Chemotherapie, pT: histopathologisch ermitteltes Tumorstadium, pN: histopathologisch ermittelter Lymphknoten-Status) ...... 46

90 Danksagung

Die Danksagung wurde aus Gründen des Datenschutzes entfernt.

Der Lebenslauf wurde aus Gründen des Datenschutzes entfernt