Universitätsklinikum Ulm Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Wolfgang Janni Risikofaktoren für die Entwicklung eines postoperativen Seroms bei Patientinnen mit der Erstdiagnose Mammakarzinom Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Susanne Franz Nürnberg 2018 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: PD Dr. Florian Ebner 2. Berichterstatter: PD Dr. Simon Laban Tag der Promotion: 12.12.2019 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis ............................................................... III 1. Einleitung ................................................................................ 1 1.1 Geschichte der operativen Brustkrebstherapie .............................................................. 1 1.2 Therapie des lokoregional begrenzten Mammakarzinoms ............................................. 7 1.2.1 Operative Therapie ................................................................................................... 7 1.2.2 Adjuvante Strahlentherapie ...................................................................................... 8 1.2.3 Systemische Therapie ............................................................................................... 9 1.3 Serom ............................................................................................................................. 11 1.3.1 Definition ................................................................................................................ 11 1.3.2. Pathophysiologie des Seroms ................................................................................ 11 1.3.3 Inzidenz, Folgen und Therapie der Serombildung .................................................. 13 1.3.4 Intraoperative Drainageeinlage .............................................................................. 14 1.4 Fragestellung ................................................................................................................. 19 2. Material und Methoden ........................................................ 20 2.1 Patientenkollektiv .......................................................................................................... 20 2.2 Datenerhebung .............................................................................................................. 20 2.3 Statistische Auswertung ................................................................................................ 21 3. Ergebnisse ............................................................................. 23 3.1 Deskriptive Statistik ....................................................................................................... 23 3.1.1 Patientencharakteristika ......................................................................................... 23 3.1.2 Komorbiditäten ....................................................................................................... 24 3.1.3 Tumorcharakteristika .............................................................................................. 26 3.1.4 Therapie .................................................................................................................. 30 3.1.5 Klinische Chemie ..................................................................................................... 32 3.1.6 Drainagen ................................................................................................................ 33 3.2 Korrelationen und Vergleiche ........................................................................................ 34 3.2.1 Spearmans Rho ....................................................................................................... 34 3.2.2 Chi-Quadrat-Test ..................................................................................................... 35 3.2.3 Mann-Whitney-U-Test ............................................................................................ 38 3.3 Multivariate Analysen .................................................................................................... 43 3.3.1 Multivariate Analyse ohne Tumorvolumen ............................................................ 43 3.3.2 Multivariate Analyse mit Tumorvolumen ............................................................... 44 3.4 Zusammenfassung der Ergebnisse ................................................................................ 46 4. Diskussion ............................................................................. 48 4.1 Diskussion der Methodik ............................................................................................... 48 I 4.2 Diskussion der Studienergebnisse ................................................................................. 50 4.2.1 Patientencharakteristika ......................................................................................... 50 4.2.2 Klinische Chemie ..................................................................................................... 53 4.2.3 Tumorfaktoren ........................................................................................................ 54 4.2.4 Therapie .................................................................................................................. 57 4.2.5 Multivariate Analysen ............................................................................................. 61 5. Zusammenfassung ................................................................ 62 6. Literaturverzeichnis ............................................................... 64 7. Anhang ................................................................................. 81 7.1 Vorlage zur Datenerhebung .......................................................................................... 81 7.2 Überblick über die durchgeführten univariaten Tests .................................................. 83 7.3 Abbildungsverzeichnis ................................................................................................... 86 7.4 Tabellenverzeichnis ....................................................................................................... 89 II Abkürzungsverzeichnis ASA American Society of Anesthesiologists AST Aspartat-Aminotransferase BET Brusterhaltende Therapie BMI Body-Mass-Index CRP C-reaktives Protein CT Computertomographie CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events ER Östrogenrezeptor γGT Gamma-Glutamyltransferase Hb Hämoglobin Her2/neu: Human epidermal growth factor receptor 2 HR Hormonrezeptor IgG Immunglobulin G IL-1 Interleukin-1 IL-6 Interleukin-6 IORT intraoperative Radiotherapie LDH Laktatdehydrogenase NAC Neoadjuvante Chemotherapie NYHA New York Heart Association OP Operation PARP-Inhibitor Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Inhibitor III pN histopathologisch ermittelter Lymphknotenstatus PR Progesteronrezeptor PST primär systemische Therapie pT histopathologisch ermittelter Primärtumor sICAM-1 soluble intercellular adhesion molecule-1 SLNB Sentinel-Lymph-Node-Biopsie TNF-α Tumornekrose-Faktor Alpha IV 1. Einleitung 1.1 Geschichte der operativen Brustkrebstherapie Der älteste bekannte Bericht über Operationen im Brustbereich ist das Papyrus Edwin Smith [12,27]. Der medizinische Lehrtext, der um ca. 1600 v. Chr. entstand, enthält Schilderungen von Krankheitsfällen sowie bei diesen angewendeten Therapieverfahren. Es handelt sich um eine Abschrift eines altägyptischen Textes von ca. 3000-2500 v. Chr. [12,27]. Der Autor beschreibt unter anderem die Therapie von Geschwülsten an der Brust und rät dazu Tumoren nur zu operieren, wenn diese entzündlicher Natur sind, beziehungsweise durch vorangehende Verletzungen entstanden sind. Nicht-entzündliche, kalte, solide Tumoren werden als nicht kurabel angesehen. Die Operationen wurden mit Hilfe eines Feuerbohrers durchgeführt, mit dem die Wunden ausgebrannt wurden [12,27]. Hippokrates beschrieb um 400 v. Chr. Brustkrebs als eine systemische Erkrankung, die in einem Überschuss an schwarzer Galle im Vergleich zu Blut, Phlegma und gelber Galle begründet sei. Hippokrates unterschied zwischen ulzerierten Tumoren und tiefen, nicht ulzerierten Tumoren. Da er an eine systemische Ursache glaubte, riet er von der Operation nicht ulzerierter Tumoren ab. Eine Heilung durch die Operation hielt er für unmöglich und war davon überzeugt, dass die Patientinnen ohne einen Eingriff länger überleben würden [130,146]. Ähnlich wie Hippokrates, vertrat auch Galen im zweiten Jahrhundert n. Chr. die Theorie, dass Brustkrebs die Folge eines Ungleichgewichtes der Säfte sei. Um den verantwortlichen Überschuss an schwarzer Galle auszugleichen, sollten die Patientinnen eine spezielle Diät einhalten bevor die Operation stattfinden konnte. Galen betonte die Bedeutung tumorfreier Ränder und empfahl alle krebsförmigen Ausläufer des Tumors zu entfernen [47,130,190]. Etwa zur gleichen Zeit entwickelte Leonides von Alexandrien seine Technik zur Tumorentfernung, für die er Exzision und Kauterisation mit einem heißen Eisen abwechselte um Hämorrhagien zu vermeiden und letzte Tumorreste zu zerstören. Leonides erkannte als erster, dass eine Mamillen-Retraktion ein Zeichen für Malignität darstellen kann, fand jedoch wenige Nachahmer für seine Technik [130,190]. Während des Mittelalters gab es in Europa auf Grund der restriktiven Einstellung der katholischen Kirche den Wissenschaften gegenüber keine großen Fortschritte in der Brustkrebstherapie, bis Andreas Vesalius 1543 eine detaillierte