Simposio 9 Terapia Celular

Simposio 9 Terapia celular

Moderadora: Pilar Ortiz. Banc de Sang i Teixits, Barcelona

S9-1 Desarrollo de la hemopoyesis en humanos: del embrión al adulto A. Bigas.

S9-2 Cellular immunotherapy against infectious agents P. Comoli.

S9-3 Optimización de sistemas de producción celular con calidad GMP JJ. Cairó, J. Garcia.

Simposio S9-1 Desarrollo de la hemopoyesis en humanos: del embrión al adulto

Desarrollo de la hemopoyesis en humanos: del S9-1 embrión al adulto

A. Bigas. Grupo de investigación en Células Madre y Cáncer. Programa de investigación en Cancer. IMIM-Hospital del Mar. Parc de Recerca Biomédica de Barcelona (PRBB).

Introducción Las células madre hematopoyéticas son las responsables de la formación de células sanguíneas especializadas durante toda la vida. Para ello, estas células deben tener la capacidad de auto-renovación, así como de diferenciación hacia los distintos tipos celulares. La capacidad de autorenova- ción indefinida es la que diferencia a estas células de los progenitores multipotentes. Históricamente se han desarrollado diversas técnicas para caracterizar y distinguir las células madre de otros precursores hematológicos indife- renciados. Actualmente, se considera que una célula madre hematopoyética es aquella que es capaz de reconstitutir la hematopoyesis al ser transplantada a un organismo inmu- nodeprimido1. Estas células residen en la médula ósea de una persona adulta y se perpetúan mediante auto-replica- ción. Sin embargo, en algún momento debe existir un precursor a partir del cual las células madre del adulto se generan. Actualmente hay evidencias de que esta célula precursora existe, al menos, durante la vida embrionaria, ya que se ha demostrado que las células hematopoyéticas de un ratón adulto provienen de un precursor con caracte- rísticas endoteliales (VE-cad+ aunque también Runx+) que se formó durante el desarrollo embrionario y que muy pro- Figura 1 : La gráfica muestra el porcentaje de células hematopoyéticas b-galacto- bablemente coincide con el denominado hemangioblasto2- sidasa+ en un ratón adulto que provienen de unos precursores marcados a dis- 5. Estas investigaciones son muy importantes para demos- tintos días de desarrollo embrionario (eje X, E6.5 a E10.5). Estos estudios demuestran que células Runx1+ marcadas genéticamente en un embrión de día 9.5 trar que el proceso de la hematopoyesis embrionaria escon- (aproximadamente) son precursoras del 100% de las células sanguíneas que se de las claves para saber generar células madre hematopo- encuentran en el ratón adulto). Publicado por Samokhvalov et al, Nature 2007 yéticas con capacidad de formar todos los tipos de células hematológicas a largo plazo.

necesidades iniciales de oxígeno y nutrientes. Hematopoyesis primitiva en el saco vitelino El proceso de la hematopoyesis primitiva, aunque ¿Qué sabemos sobre la hematopoyesis en el embrión muy importante durante el desarrollo, es un proceso humano? Al igual que en el ratón, hay una primera transitorio e independiente del que formará las células etapa embrionaria que se caracteriza por la formación de hematopoyéticas que mantendrán al organismo adulto. algunos tipos de células sanguíneas, mayoritariamente Más adelante, sin embargo, el saco embrionario puede eritrocitos y macrófagos. Este proceso tiene lugar duran- tener capacidad para formar otras células que sean pre- te un corto periodo de tiempo y se conoce como hema- cursores de las células madre adultas. Esta posibilidad topoyesis primitiva. Estas células sanguíneas primitivas está todavía en discusión5,6. se originan en el saco vitelino que es la estructura más externa de origen embrionario, probablemente para facilitar el acceso del oxígeno a los eritrocitos. Estas células Hematopoyesis definitiva durante el desarro- serán las encargadas de distribuir oxígeno al embrión llo embrionario cuando éste haya crecido suficiente como para que no A partir de día 19 de desarrollo embrionario humano pueda conseguirlo por difusión celular. Esto ocurre a (día 10 en el ratón), en la región caudal de la aorta dor- partir de los 21 días de desarrollo en el embrión huma- sal , donde se localiza la gónada y el mesonefros (AGM), no (día 8.5 en ratón) que es cuando se establece la cir- se observan células hematopoyéticas indiferenciadas culación entre el embrión y el saco vitelino mediante las que, a diferencia de las células hematopoyeticas primi- arterias y venas vitelinas, y al mismo tiempo se observa tivas, tienen la capacidad de regenerar la hematopoye- la conexión entre el embrión y la placenta (mediante las sis de forma permanente al ser transplantadas a un arterias y venas umbilicales). Cuando estas conexiones ratón SCID irradiado7. Esta característica es la que iden- se han establecido, las células hematopoyéticas primiti- tifica a las células madre hematopoyéticas y las prime- vas originadas previamente en el saco embrionario están ras células de este tipo que se detectan en el embrión, disponibles para circular hasta el embrión y cubrir las se generan en esta región de la AGM, asociadas al endo-

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Figura 2: Representación de las distintas fases y nichos hematopoyéticos durante el desarrollo hematopoyético en el embrión de ratón y humano. (a partir de Mikkola et al,(12))

telio de la aorta8. Últimamente se ha descrito que Vías de señalización molecular que regulan simultáneamente se originan células de las mismas la formación de células madre hematopoyéti- características en la placenta y en las arterias vitelinas cas en el embrión y umbilicales, indicando que muy probablemente las Nuestro laboratorio está investigando el papel que algu- condiciones para generar células madre hematopoyéti- nas vías de señalización como Notch y Wnt tienen en el cas se consiguen en diversas estructuras arteriales del proceso de formación de las células madre hematopoyé- embrión9,11. ticas. Como es lógico, los experimentos funcionales El proceso de formación de estas células se ha carac- deben hacerse en ratón para después buscar las compa- terizado en los últimos años gracias en parte al estudio raciones en el caso de células humanas. En estudios de ratones mutantes que presentan alteraciones en las publicados recientemente hemos demostrado que la vía primeras etapas de la hematopoyesis. Así mismo, los de Notch debe activarse para que las células hematopo- embriones mutantes para genes como AML1/Runx1 o yéticas de la aorta puedan formarse. GATA2 entre otros, carecen de células hematopoyéticas Notch es una proteína que se encuentra en la membra- capaces de reconstituir un organismo adulto (13, 14). Se na de muchas células y que interacciona con otras proteí- considera que la expresión de estos genes es parcialmen- nas que se encuentran en células adyacentes (ligandos). te los responsable de la ejecución del programa hemato- Estas interacciones célula-célula tienen como resultado el poyético. procesamiento de Notch y su internacilización al núcleo de

Figure 3: A) Embriones de ratón a día 9.5-10 de desarrollo incluidos dentro del saco vitelino (izquierda) o sin el saco vitelino (izquierda). El recuadro señala la región donde se encuentra la AGM. B) sección transversal de una aorta murina donde se observan células que expresan el transgen GFP bajo el promotor Ly6/sca que funciona en HSC (15) C) tinción CD34 en una sección de aorta de un embrión humano. Se observa un cluster de célu- las emergentes que son CD34+16.

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Figura 4: Protocolo experimental para analizar las células hematopoyéticas que se originan en la aorta de un embrión de ratón. Estas células una vez obtenidos se dis- gregan mediante incubación en collagenasa y se pueden transplantar a ratones irradiados para estudiar las HSC. la célula dónde funciona como factor de la transcripción. sible pensar en su utilización terapéutica. En resumen, En el caso de la hematopoyesis embrionaria en la aorta, no se ha conseguido generar células madre hematopoyé- sabemos que Notch tiene que interaccionar con Jagged1 ticas de forma reproducible a partir de células madre para que se pueda formar hematopoyesis17. embrionarias. Gran parte de este fracaso es debido a que Otra línea de investigación importante en el labora- no conocemos cómo se generan estas células y para ello torio consiste en identificar la función de la vía de seña- debemos estudiar cómo se hace en el embrión e intentar lización de Wnt que és importante en el este proceso. seguir los mismos pasos en el laboratorio.

Aplicaciones de la investigación embrionaria Problemas asociados a la hematopoyesis en la generación de tejido sanguíneo embrionaria: dónde se generan las leucemias? La disponibilidad de células madre hematopoyéticas es Existen células preleucémicas en el embrión? actualmente el punto limitante para el transplante Investigaciones recientes demuestran que existen algunas hematológico de muchos enfermos sin donantes compa- aberraciones cromosómicas asociadas a leucemias que se tibles. En los últimos años y gracias al desarrollo de los originan durante la fase fetal o embrionaria. Se ha obser- bancos de células de cordón umbilical, se ha aumentado vado que si un gemelo monoplacental desarrolla leucemia ligeramente el número de donantes para ciertos tipos a una edad temprana (antes de los 4 años), el otro tiene transplantes. Sin embargo, para mejorar esta situación más posibilidades de padecer ese mismo tipo de leucemia de forma permanente, necesitamos investigar sobre nue- comparado con el resto de la población19. Además altera- vas fuentes de células madre. En este sentido, las célu- ciones genéticas asociadas a leucemias en pacientes que las derivadas de células madre embrionarias (células ES, han desarrollado leucemias, se han encontrado en muestras del inglés Embryonic Stem) representan una nueva de sangre obtenidas al nacer, indicando que estas alteracio- expectativa a la solución de este problema. nes se han originado durante el periodo embrionario o Hoy en día podemos generar muchos tipos celulares fetal. Estos descubrimientos ponen de manifiesto la necesi- a partir de células madre embrionarias. Se han generado dad de controlar la seguridad de muestras de sangre de cor- todos los tipos celulares hematopoyéticos, e incluso se dón umbilical al ser utilizadas para transplante, muy espe- han generado células que son capaces de reconstituir cialmente en posibles casos de transplantes autólogos para ratones inmunodeprimidos (SCID), indicando que el pro- pacientes que han desarrollado leucemias. ceso de generar células madre hematopoyéticas a partir de estas células es posible18. Sin embargo, la reproduci- bilidad y eficiencia de este proceso hace que sea impo- Conclusiones Las células madre hematopoyéticas se generan a partir de precursores endoteliales durante el periodo de desarrollo embrionario. Durante la etapa embrionaria distintos tejidos vascu- lares/arteriales tienen la capacidad de generar células madre hematopoyéticas incluida la arteria umbilical, vitelina, placenta y sobretodo la aorta dorsal. Investigar y conocer los mecanismos moleculares que utiliza el embrión para formar las células hemato- poyéticas es un paso imprescindible para generar estas células en el laboratorio a partir de precursores o célu- las embrionarias.

Agradecimientos Este grupo de investigación posee financiación del Figura 5: Diferentes procesos biológicos a los que pueden optar las células madre: Autorreplicación, Diferenciación, Muerte celular o apoptosis, proliferación o Ministerio de Innovación y Ciencia (SAF2007-60080) y migración. Red de Cancer (RETIC RD06/0020/0098).

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144 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio S9-2 Cellular immunotherapy against infectious agents

Cellular immunotherapy against infectious agents S9-2

P. Comoli. Associate Member, Laboratory of Pediatric Hematology /Oncology & Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, Italy.

Progress in hematopoietic stem cell (HSCT) and solid vention of EBV-related PTLD8,14,15. Moreover, patients organ (SOT) transplantation, with significant optimisation with aggressive disease showed a complete remission after of immunoablative and immunosuppressive strategies to CTL therapy, with selective accumulation of gene-marked control graft-versus-host disease and graft rejection, has cells in tumor lesions14,15. This experience showed that resulted in the definitive treatment of otherwise incurable cellular immunotherapy with a limited number (h1#106 organ diseases. Despite these advances, the profound cells/Kg body weight) of specific polyclonal CTLs contai- immunosuppression necessary for graft survival exposes ning both CD4+ and CD8+ lymphocytes was effective in transplant recipients to an increased risk of developing pri- restoring antigen-specific long-term immunological mary infection or reactivation of viruses, such as cytome- memory. galovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), and adenovi- Although the early clinical experiences of T-cell the- rus1,3. Primary infection or reactivation of EBV may pro- rapy for PTLD were conducted in the HSCT setting, it was gress to onset of a post-transplant lymphoproliferative subsequently demonstrated that EBV-specific CTLs could disorder (PTLD), a complication mostly associated with the also be employed successfully to prevent or treat PTLD ari- proliferation of EBV-infected B cells, while replication of sing after SOT. In this case, as the tumour mainly origins cytomegalovirus (CMV) and adenovirus (ADV) may cause from recipients B-cells, EBV-specific CTL preparations may development of systemic infections, with pneumonia and either be derived from the patients10,16,17, or selected on hepatitis being the most severe manifestations. Since out- the basis of the best HLA-class-I-antigen match from a come of these virus-related diseases in these high risk bank of previously cryopreserved EBV-specific CTLs obtai- cohorts is poor, the best management option is prevention ned from healthy allogeneic donors18. of disease development by means of frequent monitoring Modifications to the standard method have been sug- of viral DNA in the peripheral blood by quantitative PCR gested, in order to optimize it for the activation of EBV- to identify the pre-clinical phase of the disease, and pre- specific CTL from seronegative individuals. Stimulation by emptive therapy with low toxicity agents. However, phar- dendritic cells pulsed with EBV-LCL19, or stimulation with macological treatment of these complications after trans- EBV-LCL, either with subsequent selection of CD25-positi- plantation is yet unsatisfactory. Thus, reconstitution of ve T-cells20, or in the presence of cytokines, such as IL-7 virus-specific immunity through adoptive transfer of virus- and/or IL-1221, have all been described. The latter appro- specific T cells may reveal a crucial strategy to ameliorate ach was demonstrated effective when employed to genera- the outcome of allo-transplantation. te EBV-CTL that were successfully infused in vivo to treat The use of cellular immunotherapy to prevent and/or a disseminated PTLD, unresponsive to multiple courses of treat virus-related complications is particularly attractive rituximab and chemotherapy, in a pediatric recipient of in the post-transplantation setting, as the primary defect unrelated HSCT from a EBV-seronegative donor22. contributing to the pathogenesis of progressive disease CMV is the most common viral infection in SOT reci- appears to be the inability to mount adequate virus-speci- pients, and in spite of improved surveillance protocols and fic T cell responses2,6, and there is ample evidence, derived prophylactic/preemptive antiviral therapy, can still be from animal studies, and, more recently, from the first associated with significant morbidity, including tissue- trials in humans, that adoptive transfer of the relevant invasive disease, but also indirect allograft injury and glo- antigen-specific T cells can restore protective immunity bal suppressive effect on host defenses23. Relapsing disea- and control established infection7,10. se, particularly in patients with primary infection, antiviral To date, the advances in both the understanding of drug toxicity, and development of ganciclovir-resistant mechanisms underlying the activation, targeting and func- infection, are emerging problems. Thus, selective restoration of the cellular populations involved in the protective tion of anti-CMV cellular immunity is an attractive alter- immune response to these viruses, and in the acquisition of native approach to overcome the limitations of antiviral the expertise for cellular manipulation, have led to signifi- pharmacotherapy. cant achievements in cell-based virus-specific immunothe- Pioneering work in HSCT recipients has shown that rapy11,12. adoptive transfer of CMV-specific CD8+ T cell clones into The first attempt at EBV-directed adoptive immunothe- patients at risk of CMV disease lacked discernible side rapy in humans demonstrated that remission of PTLD could effects, induced CMV-specific immunity and protected the be obtained through the administration of unselected patients from CMV-related complications7. The need to donor leukocyte infusions (DLI)13. However, the treatment minimize the risk of alloreactivity prompted the choice of was associated with the development of clinically relevant generating clones instead of CTL lines, with a procedure graft-versus-host disease (GVHD). A cornerstone in this that is logistically difficult and time consuming24. These field was achieved by adoptive immunotherapy with EBV- practical difficulties limited the wide application of T cell specific CTL reactivated from the peripheral blood of HSCT therapy for reconstitution of CMV immune surveillance. A donors and infused as prophylaxis against EBV-PTLD in particularly rapid, efficient and widely applicable produc- patients given T-cell depleted HSCT8. The infusion of these tion method has been described25, that succeeded in reacti- polyclonal CTLs proved to be safe and effective in the pre- vating CMV-specific T cell lines that were successfully

20 Congreso Nacional de la SETS 145 P. Comoli, MD.

employed after HSCT to prevent/treat CMV infection unres- or after repeated in vitro stimulation with adenovirus vec- ponsive to anti-viral drugs. Recently, a faster identification tor-transfected antigen-presenting cells28, were administe- of immunodominant peptides from the pp65 matrix glico- red as treatment or prevention of ADV-related disease. protein, which is targeted by the majority of CMV-specific Recently, we and others directed our efforts to the imple- CTL, and an increased use of innovative biotechnology, mentation of a protocol that, by allowing GMP production such as cytokine-capture assays26 or peptide-HLA-tetramer of virus-specific T-cell lines without requiring manipula- staining27, has allowed to simplify the production process tion of viral vectors, could be carried out in most European and reduce the time needed for CTL expansion. centers with cell factories dedicated to preparation of pro- So far, the feasibility of T-cell therapy for ADV has ducts for therapeutic use29,30. been suggested by two recently published clinical trials Finally, a very elegant approach to CTL therapy of viral conducted in HSCT recipients, in whom polyclonal ADV - infections in the immunocompromised host is the genera- specific T-lymphocytes, obtained after magnetic selection9 tion of multispecific CTL lines24.

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146 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio S9-3 Optimización de sistemas de producción celular con calidad GMP

Optimización de sistemas de producción celular S9-3 con calidad GMP

JJ. Cairó, A. Pla, J. Garcia. Banc de Sang i Teixits de Catalunya y Universitat Autònoma de Barcelona.

Objetivos el contacto del operador con el material en todo el ciclo La ponencia se centra en los elementos operacionales de los productivo. sistemas productivos y se ejemplificará mediante dos casos Respecto del elemento central del proceso que permite representativos de las dos modalidades celulares que se uti- la obtención de cantidades suficientes de células para su lizan de manera habitual en medicina regenerativa: células utilización directa así como para la elaboración del tejido, que para su crecimiento necesitan adherirse a una superfi- el entorno controlado en el que debe llevarse a cabo el pro- cie y células que pueden crecer en suspensión. El primero ceso implica el uso de sistemas de expansión que varían en de los ejemplos corresponde a la obtención de células su sofisticación en función del producto final que se pre- mesenquimales (MSC) de médula ósea, para su aplicación tende obtener y del tipo celular a expandir. Estos sistemas en inmunomodulación y terapia en el aparato locomotor y proveen de un ambiente para expandir y proliferar las en el segundo, al aislamiento y expansión de precursores células, para promover la colonización de los materiales en hematopoyéticos de sangre de cordón umbilical, para su los que no se han de co-polimerizar y para hacer el creci- aplicación en transplante hematopoyético. miento-diferenciación y estimulación fisicoquímica (mecá- Se procederá a la descripción de las diferentes etapas nica o eléctrica según el tejido) de los tejidos de nueva y elementos que inciden en el proceso de obtención de las construcción. fuentes celulares y manufactura del producto. Estos con- El reactor se elije en función de las necesidades de cada templan los espacios destinados a tal fin, los elementos de célula-tejido para que no exista limitación en la transfe- aislamiento y obtención de las células (troncales, precurso- rencia de materia o energía en los procesos de manufactu- ras o diferenciadas según su utilización final), los sistemas ra. Por otra parte, al tratarse de sistemas totalmente cerra- de expansión y todos los elementos auxiliares para el pro- dos, garantizan la esterilidad y calidad durante todo el pro- cesado de las mismas (lavado, recuperación, acondiciona- ceso de producción del medicamento celular. do final). Los aspectos más relevantes que se abordan Normalmente en ellos se monitorizan y/o controlan hacen referencia al origen de las células, el sistema de ais- directa o indirectamente la temperatura, el pH, la concen- lamiento y expansión celular que se emplea, los materiales, tración de oxígeno y CO2 y en algunos casos variables reactivos, excipientes y el origen de los mismos (fisico-quí- nutricionales. Los reactores pueden ser discontinuos, mico, humano o animal) y la complejidad del producto donde se realiza una carga de células-tejido y medio de obtenido. Todo ello persigue la transferencia a un sistema cultivo al inicio del proceso, semicontinuos, donde hay de producción capaz de operar en condiciones GMP, paso entrada continua de nutrientes pero no salida y perfundi- absolutamente necesario para poder plantear pruebas de dos, donde hay una entrada y salida constante de nutrien- concepto reales de terapias celulares en los correspondientes del sistema. tes ensayos clínicos. Para ello se debe proceder a: La agitación también determina el tipo de biorreactor, a) Escalado a dimensión de utilidad clínica de los produc- pudiéndose distinguir los que son estáticos de los agitados. tos y procesos desarrollados. Elaboración de los Los agitados utilizan sistemas mecánicos, sistemas pendu- Protocolos de Medicamento en Fase de Investigación. lares, ejes de agitación acoplados a turbinas o bien rotación b) Definición e implementación de normas GMP en el pro- del reactor o elementos externos que producen un efecto ceso productivo. Adecuación de sistemas, equipos, mate- similar al oleaje. riales y espacios a la normativa de la Agencia Española de Tanto el sistema de reacción como las estrategias de Medicamentos y de la Agencia Europea del Medicamento. cultivo se adaptan a cada tipo celular. Las estrategias pue- c) Validación final de los productos, reactivos, equipos y den ser variadas, como por ejemplo: sala blanca de producción. Realización de al menos tres a) ajustar la velocidad de adición de nutrientes en un cul- experimentos “blancos” válidos por reactivos, proceso y tivo en discontinuo alimentado para mantener una con- producto desarrollado. centración óptima de nutrientes o una concentración Como se ha comentado, todas las manipulaciones se celular óptima en el interior del sistema de cultivo, deben realizar en una sala clasificada. Esta es la zona esté- b) ajustar dicha velocidad de adición de nutrientes en fun- ril para la manipulación, procesamiento y cultivo ex vivo ción de la concentración y la actividad metabólica de las de células para uso clínico. Es la zona donde se manufac- células, turarán (laboratorio farmacéutico) los productos celulares c) ajustar la velocidad de circulación de medio en un siste- que hayan sido definidos como medicamentos. En la ma en perfusión en función de la concentración celular ponencia se abordará la clasificación requerida para la así como la actividad metabólica. obtención del medicamento celular, el cual exige exige la Concretando: en los sistemas propuestos como ejemplo, utilización de zonas clasificadas (A, en un entorno B). la primera etapa es el aislamiento celular. Los procesos que tienen lugar en su interior, el aisla- En el caso de células mesenquimales, la médula ósea es miento, la expansión, la purificación y acondicionamiento la fuente de células más estudiada, aunque pueden obte- del producto final se intentan definir, siempre que sea posi- nerse de diversos tejidos, como el graso y el del tejido del ble, mediante el uso de sistemas cerrados, donde se limita aparato locomotor. La capacidad inmunomoduladora y la

20 Congreso Nacional de la SETS 147 JJ. Cairó, A. Pla, J. Garcia.

de diferenciación a todo el linaje mesodérmico es el que selección de la fracción de células mononucleares con un hace tan valuosa la expansión de estas células para su apli- equipo cerrado en el que se obtiene la fracción mononucle- cación en terapias celulares y medicina regenerativa. ar en un gradiente de Ficoll El proceso se inicia con la selección de una médula A continuación se recupera la fracción mononuclear y ósea autóloga. Esta unidad se obtiene en el Hospital del se procede a la incubación con anticuerpos monoclonales paciente por punción de cresta ilíaca hasta la obtención de antiCD34 conjugados a partículas paramagnéticas para su un mínimo de 50 ml de médula. Posteriormente se realiza posterior purificación en un sistema de cromatografía de un lavado y selección de la fracción de células mononucle- afinidad, absolutamente cerrado. ares, con un equipo cerrado, donde se obtiene la fracción Las células obtenidas son lavadas y incubadas en sis- mononuclear en un gradiente de Ficoll. temas de reacción cerrados en bolsas durante un perio- El paso siguiente es la siembra de la fracción mononu- do variable de unos 20 días, en un sistema de cultivo en clear en los sistemas de alta superficie (3200 cm2). La adhe- suspensión (mediante agitación mecánica), en un incu- rencia al plástico es el método utilizado para el aislamien- bador de CO2 con bolsas de un solo uso, al que se va ali- to de las MSC. A continuación se procede a la expansión mentando un medio de cultivo comercial suplementado celular según una metodología de alimentación disconti- con los factores de crecimiento preestablecidos. En este nua o feedbatch. El recambio de medio se efectúa periodi- proceso de expansión hasta dosis terapéutica se ha podi- camente durante el proceso expansivo. El suplemento del do observar la eficiencia en la expansión de hasta 180 medio a utilizar en los cultivos es suero humano, que ha veces si el periodo se prolonga a 20 días. En la ponen- demostrado su eficacia frente al suero fetal bovino. Este cia se mostrará la robustez de la misma dada la repeti- último presenta dos graves inconvenientes: su origen ani- bilidad obtenida y el mantenimiento del fenotipo de la mal y las problemáticas que en salud humana se derivan y población stem / progenitora al finalizar el proceso de su menor eficiencia en promover el crecimiento de las MSC expansión. comparado con el suero humano. El control de calidad del proceso y del producto se La caracterización del producto final se basa fundamen- abordará en menor profundidad, pero es uno de los requi- talmente en la coexpresión de algunas proteínas de membra- sitos más importantes en el proceso productivo. na (coexpresión de CD105, CD73, CD90) y falta de expresión La caracterización del proceso y producto se refiere a la de marcadores hematopoyéticos y endoteliales (CD45). Este identidad de los componentes celulares (fenotipo, genotipo, perfil fenotípico no es exclusivo de estas células y se suele cariotipo), a las características de los componentes no celu- acompañar de un ensayo de diferenciación de la población lares que acompañan el producto. Se debe caracterizar la expandida a tres linajes mesodérmicos; tejido adiposo, cartí- pureza y por tanto las impurezas, la esterilidad del produc- lago y hueso, para su identificación final como MSC. to (serología, microbiologia, virus y patógenos), la poten- En la ponencia se mostrará la metodología para la cia, la tumorogenicidad, la estabilidad y los criterios de expansión a escala clínica de MSCs (5-8E7 células) a partir entrega y liberación del producto. Todo ello permitirá la de la fracción mononuclear (CMN) obtenida de extracción perfecta trazabilidad del proceso y la garantía de reprodu- de médula ósea en un periodo no superior a 21 días. cibilidad, seguridad y calidad del proceso y producto En el caso de los progenitores hemopoyéticos humanos, manufacturado. estos se han obtenido de sangre de cordón umbilical. El Todas estas precauciones en la manufactura del medi- proceso se inicia con la selección de una unidad de sangre camento celular son la antesala de los estudios clínicos en de cordón umbilical compatible con el receptor del trans- humanos para establecer la dosificación, farmacodinámica, plante. Esta unidad está congelada en un servicio de Banco farmacocinética, toxicología, eficacia clínica y seguridad de Cordón y se procede a su descongelación controlada en clínica que debe garantizar el medicamento basado en sistemas cerrados. Posteriormente se realiza un lavado y células humanas.

Referencias

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148 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio 10 Gestión de calidad

Moderador: José Manuel Cárdenas. Centro Vasco de Transfusión y Tejidos Humanos, Donostia

S10-1 Papel de enfermería en la gestión de calidad en los servicios hospitalarios de transfusión JA. Joga.

S10-2 ¿Qué ha significado la implantación de sistemas de gestión de calidad (SGC) en los Centros de Transfusión? Un balance retrospectivo JM. Cárdenas.

S10-3 Acreditación en Centros y Servicios hospitalarios de transfusión: el futuro del CAT J. Rodriguez-Villanueva.

Simposio S10-1 Papel de enfermería en la gestión de calidad en los servicios hospitalarios de transfusión

Papel de enfermería en la gestión de calidad en S10-1 los servicios hospitalarios de transfusión

JA. Joga Banco de Sangre del Hospital Ramón y Cajal, Madrid. Departamento de Enfermería de EUE, Universidad de Alcalá de Henares, Madrid.

Introducción básicas relativas a dichos sistemas. Estas normas son el Una atención sanitaria de alta calidad y su mejora conti- soporte de un desarrollo obligado que los profesionales de la nua suponen objetivos obligados para los actuales siste- transfusión tienen que asumir. Parece necesario, y así se está mas de salud y preocupación constante de todos los acto- haciendo evidente, una transformación de nuestras organiza- res que intervienen en el proceso asistencial, siendo vital ciones. Aparecen perspectivas con interesantes desarrollos, se la existencia de organizaciones seguras y de alto nivel, incorporan nuevas tareas, otras formas de entender y abordar alejadas de desarrollos asistenciales arbitrarios o someti- nuestro trabajo, y seguramente un cambio de filosofía. dos al azar. Cualquier organización moderna debe dirigir- Desde hace algunos años, con anterioridad a la aparición se y controlarse de forma sistemática y transparente, desde estas normativas legales, hemos ido incorporando mode- arrollando sistemas de gestión que, abarcando diferentes los y/o normas (modelo europeo de excelencia EFQM, las vertientes, mejoren de forma continua su desempeño. No normas ISO 9001:2000 / ISO 9001:2008), ya utilizados en debemos olvidar, por tanto, que la gestión de la organiza- otro tipo de organizaciones, que nos han ido indicando el ción debe incluir, entre otras disciplinas, la gestión de la camino a seguir para conseguir el desarrollo de una estructu- calidad. ra organizativa, procesos, procedimientos y los recursos Los profesionales suponen un elemento básico y deter- necesarios para implantar y mantener la gestión de la cali- minante en cualquier estructura organizativa, con una dad. También es reseñable el esfuerzo del propio Comité de repercusión en los resultados de primerísimo nivel, por lo Acreditación en Transfusión en sus Estándares de que es lógico deducir que también constituyen una pieza Acreditación en Transfusión Sanguínea, donde incorporan y principal en la gestión de la calidad de cualquier organiza- desarrollan de manera clara los requisitos de un Sistema de ción. Gestión de la Calidad. Las instituciones encargadas de la transfusión se Los Servicios de Transfusión suponen una unidad asisten- hallan en este contexto y en él es donde se mueven las cial, de un centro hospitalario, a la que se ha asignado la com- diferentes categorías profesionales. Personas que desarro- petencia de la práctica transfusional. Es evidente que el estar llan su labor dentro de organizaciones donde se están incluidos en una unidad superior les confiere poca indepen- implantando nuevas formas de gestionar la calidad. Esta dencia en su gestión, siendo el equipo directivo del hospital gestión de la calidad debe producir alguna evolución de la quien, generalmente desde una perspectiva lejana, determina estructura firmemente matricial, donde tradicionalmente de forma sustancial muchos aspectos fundamentales para su estamos anclados, hacia modelos con dinámicas donde, desarrollo y devenir. Pero al mismo tiempo la normativa exis- sin perder cierta verticalidad, aparezcan desarrollos hori- tente exige a estas organizaciones desarrollar aspectos muy zontales como por ejemplo la gestión por procesos. Esto concretos. Además de contar con sistemas de calidad, deben obliga a que todos los profesionales tengan su parte de garantizar la trazabilidad, instaurar procedimientos de responsabilidad en la gestión de la calidad de la organiza- Hemovigilancia y desarrollar los Comités hospitalarios de ción a la que pertenecen. transfusión y sus funciones; es decir deben convertirse en agentes fundamentales en la planificación de la hemoterapia de los centros donde estén ubicados, y esmerarse en la aten- Servicios Hospitalarios de Transfusión y la ges- ción y cuidado de la correcta utilización de los componentes tión de la calidad sanguíneos. Todo esto nos obliga a salir de las paredes del Es cierto que, como todos sabemos, los Bancos de sangre, tie- Banco de sangre y supone, más que nunca, entender y cono- nen amplia tradición en la aplicación de mecanismos de con- cer el largo proceso de la transfusión, ser permeables entre los trol y mejora, además tanto los Centros como los Servicios de diferentes eslabones de la cadena y llegar al conjunto de uni- Transfusión son organizaciones que, en el ámbito sanitario, dades y personas relacionadas con la transfusión. destacan por su interés en la incorporación de aspectos o herramientas que estructuren y consoliden sus sistemas de calidad. Recientemente ha habido un punto de inflexión para Principios de la gestión de la calidad y nuestras organizaciones, se trata de la aparición del Real enfermería Decreto 1080/2005 donde, incorporando Directivas Europeas, Se ha hablado mucho de la implantación de los Sistemas de se recogen una serie de aspectos fundamentales, con claras Gestión de Calidad en las instituciones sanitarias y de mane- directrices, y el objetivo de garantizar un elevado nivel de ra insistente en Centros y Servicios de Transfusión, pero se ha calidad y seguridad de la sangre y sus componentes. En él hablado mucho menos del mantenimiento del sistema. Son encontramos, además de una definición de Servicio de fases claramente diferenciables, con connotaciones organiza- Transfusión, la correspondiente obligatoriedad de contar con tivas propias, donde un análisis sosegado muestra diferencias sistemas de calidad. Es posteriormente, en el Real Decreto sustanciales en cuanto a la implicación y el papel de los pro- 1343/2007 donde se establecen normas y especificaciones fesionales.

20 Congreso Nacional de la SETS 151 JA. Joga.

Soy de la opinión de que implantar un Sistema de personal de enfermería con responsabilidad en el Banco de Gestión de la Calidad únicamente para cumplir una norma, sangre, como puede ser el supervisor/a, solo o en compañía satisfacer a los auditores externos y conseguir una certifica- de otros profesionales, el agente idóneo para este tipo de ción, debe llegar a su fin. Estos sistemas tienen que ser con- actuación, sobre todo si el usuario implicado es, así mismo, cebidos como herramientas capacitadoras que los usuarios enfermería de las unidades de hospitalización. deben entender y utilizar responsablemente. De aquí la El enfoque al cliente nos obliga, y ahí tiene una labor importancia de analizar la gestión de la calidad desde una indiscutible el colectivo de enfermería de los Servicios de perspectiva alejada de la etapa inicial de implantación, Transfusión, a formar en medicina transfusional al personal situándonos en periodos de consolidación y mantenimiento de enfermería del hospital, como colectivo ampliamente del sistema. Estaríamos en el camino adecuado si se ha con- implicado en el acto final de la transfusión. No menos seguido instaurar y mantener cierta cultura de la calidad en importante es la creación de foros donde intercambiar opi- la mayoría de sus profesionales, es decir que todos y cada niones y conocimiento con otros profesionales del hospital. uno, independientemente del lugar que ocupen en la organi- El órgano principal y referente en la práctica transfusional zación, entiendan y se responsabilicen del papel que tienen del hospital es el Comité de transfusión hospitalario, donde en la gestión de la calidad de su organización. por supuesto deben estar representados todos los profesiona- Una manera de estructurar y desarrollar el papel que el les y todos los servicios implicados en la transfusión. personal de enfermería debe y está obligado a cumplir, en la También se muestra como un ejercicio muy interesante, gestión de la calidad de los Servicios Hospitalarios de organizar reuniones o contactos más o menos formales, más Transfusión, es haciendo un recorrido, desde una perspectiva o menos sistemáticos, con diferentes profesionales, en dife- centrada en este colectivo profesional, a través de los princi- rentes áreas del hospital, donde es posible recoger informa- pios de gestión de la calidad en los que se fundamentan las ción generalmente valiosa como elemento para la mejora, normas de Sistemas de Gestión de la Calidad de la familia de siendo además una herramienta excelente para la adecuada Normas ISO 9000 y, en lo fundamental, asumibles por el gestión de las relaciones con los clientes. En estas reuniones, modelo EFQM. Estos principios están definidos en la norma la perspectiva del enfermero/a del Servicio de Transfusión, ISO 9000:2005 - Sistemas de Gestión de la Calidad – sobre todo en unidades de hospitalización donde la presen- Fundamentos y Vocabulario. cia del personal de enfermería y auxiliar es mayoritaria, proporciona el clima adecuado y permite cierta permeabilidad 1.- Enfermería en el enfoque al cliente en ambas direcciones. Los clientes de los Centros Hospitalarios de Transfusión son fundamentalmente los pacientes y los servicios donde estos 2.- Enfermería y liderazgo están ingresados, los médicos que prescriben la transfusión y Es la Dirección del hospital quien, mediante un compromiso el personal transfusor, formado por anestesistas y, en gran explícito, debe liderar tanto el proceso de implantación de proporción, por enfermeros/as. La satisfacción del cliente es los Sistemas de Gestión de la Calidad como su consolidación el elemento central del concepto de calidad y debe articular- y mantenimiento. La Dirección decide, tiene que liderar y se en toda organización que pretenda gestionar la calidad apoyar los cambios, pero además tiene una serie de respon- total. Pero el enfoque al cliente no es simplemente medir su sabilidades que no puede delegar, como es proporcionar satisfacción con respecto al servicio prestado. Estamos obli- recursos humanos y materiales acordes a los objetivos de la gados a mucho más, debemos tener presente el tipo de insti- organización. tución y la actividad tan regulada en que nos movemos, así Pero la situación en la práctica real casi nunca se corres- como las características peculiares de nuestros servicios, pro- ponde con lo ideal. Los equipos directivos de los hospitales, ductos y usuarios. compuestos por Dirección de gestión, Dirección médica y Los Servicios de Transfusión son unidades con atención Dirección de enfermería, con demasiada frecuencia están ale- continuada, y además gran parte de las actividades realizadas jados del Servicio de Transfusión, mostrando empuje única- por sus profesionales exigen estar en contacto o cercanos al mente en momentos puntuales de la implantación, coinci- cliente. Esta condición de permanente proximidad supone, diendo generalmente con el objetivo de la certificación; ade- con frecuencia, ser el primer referente de la organización, lo más existen mandos intermedios que en numerosas ocasio- que obliga a estar capacitados para la resolución de cualquier nes estrangulan el flujo vertical de compromiso. Estas actua- desacuerdo, incidencia o problema que surja de esta relación. ciones generan, en el personal de la organización, una inten- Aquí un personal de enfermería, bien formado, con conoci- sa percepción de una Dirección que valora excesivamente el miento global de la cadena transfusional y desde su cualifi- componente estético de la calidad (la certificación) y mucho cación acreditada para el puesto que ocupa en el Servicio de menos la calidad como decisión estratégica para mejorar. Transfusión, debe ser capaz de resolver, o manejar adecuada- Ante esta situación, lo mas frecuente es que el liderazgo, mente, los problemas surgidos con los clientes. Una actuación con las limitaciones propias de que muchas decisiones fun- exitosa en este apartado es seguramente el elemento esencial damentales son tomadas fuera de la unidad por la Dirección para la consecución de satisfacción en los mismos. del hospital, sea ejercido por los responsables del Servicio y Debemos investigar y comprender lo que los clientes bus- el Responsable de Calidad, generalmente incluidos en el can y necesitan, utilizaremos no solo encuestas de satisfac- Comité de Calidad. Esto supone que el empuje e implicación ción (en muchas ocasiones frías encuestas de satisfacción), de los líderes de la unidad son determinantes, aunque gene- sino que realizaremos el análisis de la quejas, reclamaciones ralmente insuficientes. El Supervisor/a de enfermería tiene y sugerencias recibidas en cualquier momento y sobre cual- relevancia, es el representante de la Dirección de enfermería quier eslabón de la cadena transfusional. Es fundamental el en el Servicio de Transfusión, tiene a su cargo en torno al tratamiento correcto de estas reclamaciones dando una res- 80% del personal, por lo que gestiona profesionales que rea- puesta adecuada e individualizada, teniendo presente las lizan un parte muy amplia de las actividades de la unidad y, características del cliente involucrado. En muchos casos es asumiendo su responsabilidad, está obligado a tener forma-

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ción en calidad y ejercer una máxima implicación y dedica- nua. Esta visión supone una impacto con la realidad presen- ción, incluyendo en el ejercicio de sus funciones los elemen- te en nuestro entorno, en concreto en el medio hospitalario tos necesarios de gestión de la calidad. donde se encuentran los Servicios de Transfusión, y donde la El objetivo de los líderes debe ser crear las condiciones inamovible estructura piramidal en que aparecen los típicos esenciales para que el personal comprenda y se motive con islotes organizativos, propicia que en una organización pue- las metas de la organización, se desarrollen hábitos de actua- dan darse interpretaciones muy diferentes de una misma rea- ción libre, con responsabilidad y autoridad, promover comu- lidad, según el departamento o área de actuación, dependien- nicación abierta y sin prejuicios, y dar respuesta a los cam- do de las diversas categorías profesionales e incluso de las bios del entorno. diferentes personas que intervienen. La gestión y mejora de los procesos supone otro de los 3.- Participación de las personas. Participación del per- principios estructurales básicos donde se apoya la Gestión de sonal de enfermería la Calidad Total. Un enfoque a procesos para gestionar acti- Es recurrente afirmar que el personal es el principal valor de vidades y recursos proporciona resultados eficientes y satis- la organización, y que lograr una participación activa en factorios tanto para los clientes como para el resto de agen- todos los niveles supone un difícil reto. Un personal motiva- tes que intervienen. Gestionar por procesos incluye todo tipo do y comprometido hace posible que sus habilidades se maxi- de actividades encaminadas a identificar, diseñar, documen- micen en beneficio de la organización. La participación de los tar, controlar y mejorar de manera continua los procesos que profesionales supone también que comprendan su contribu- fluyen en nuestra organización. ción y función, asumir la responsabilidad sobre la labor rea- Pero una organización no es una simple suma de proce- lizada, resolver problemas, buscar la mejora de su formación sos individuales, debe ser entendida desde una perspectiva y competencia, y ser capaces de tener una visión de equipo sistémica, es decir dando vital importancia a la identificación en la discusión de los asuntos de la organización. y gestión de las interrelaciones entre los procesos que apare- En conjunto el personal de los Bancos de sangre es muy cen en la organización. Todo enfoque de sistema, permite una consciente del servicio que proporciona a sus clientes y de las visión clara de las metas de la organización, facilita orientar características extremadamente delicadas que tiene. Es cono- los esfuerzos hacia la consecución de los objetivos de la cedor del riesgo de error que existe y asume actividades enca- misma y no de las diferentes áreas o departamentos, utilizan- minadas a asegurar la calidad del servicio. Pero la implanta- do adecuadamente los recursos, tanto humanos como mate- ción y el mantenimiento de los Sistemas de Gestión de la riales, con el consiguiente aumento de la eficiencia. Calidad significa algo más, exige la participación activa de Las características de la asistencia sanitaria en general y todos los profesionales, de todas las categorías. La calidad no en concreto la relacionada con la transfusión, donde no tiene es de unos pocos, cada profesional tiene la parte de respon- cabida el mínimo error, nos obliga a planificar e instaurar sabilidad que le corresponde en el sistema de calidad de la procesos bien definidos y controlados donde queden garanti- organización, y enfermería, como el resto de profesionales, zados, entre otros aspectos, una alta calidad técnica y el cum- debe incorporar esta responsabilidad a las actividades propias plimiento de los requisitos legales. Un conocimiento profun- de su ámbito laboral. Un Sistema de Gestión de la Calidad do de la organización, su misión y las actividades que se rea- implica la aparición de una nueva filosofía, surge un arsenal lizan se hace imprescindible para poder definir los procesos de documentación que produce cierta resistencia a ser utili- clave de la misma. La identificación y diseño de procesos, su zado, debemos dejar evidencias de lo que se hace y, en oca- desarrollo y la elaboración de toda la documentación asocia- siones, hay que realizar nuevas actividades que pueden pare- da debe ser abordada por equipos multidisciplinarios, multi- cer, desde una visión simplista, que no tienen mucho que ver departamentales, que incluyan a los responsables, gestores y con lo que tradicionalmente veníamos realizando. Todo esto por supuesto al personal que participa en las actividades de impacta de forma horizontal en el servicio, a todos los traba- los diferentes procesos. En nuestro caso estarían hematólogos jadores de todas las categorías profesionales, pero también responsables de la unidad y de las diferentes áreas, la super- impregna, de manera vertical, a los diferentes niveles jerár- visión como elemento gestor de gran número de personas y, quicos, tanto los de dentro de la unidad (Jefe de Sección y entre otros, el personal de enfermería como profesionales Supervisión), como los de fuera de ella (Jefe de Servicio y participantes en numerosísimas actividades de los procesos. diferentes Direcciones). En todos los niveles se deben asumir El nivel de conocimiento de los profesionales de los las nuevas actividades y sus nuevas responsabilidades. Un Servicios de Transfusión, tanto de las actividades realizadas sistema estará consolidado, y será posible su mantenimiento como del objetivo final de la organización, es alto en general a lo largo del tiempo, cuando todo esto quede integrado en la y se puede afirmar que la posición estratégica del personal de actividad rutinaria de la organización, y en las actitudes y enfermería, con importante presencia en las actividades del participación de todas las personas que trabajan en ella. servicio y en prácticamente todos los eslabones de la cadena transfusional, junto con su formación y potencial de capaci- 4.- Enfoque de sistema para la gestión y enfoque basado tación, no solo le permite, sino que le obliga a estar muy en procesos implicado en el desarrollo, ejecución, control y seguimiento Enfoques distintos proporcionan visiones diferentes de una de los procesos y de la documentación relacionada con ellos; misma realidad, unos facilitan ver con claridad aspectos que en la identificación de áreas de mejora y en la participación otros no muestran. El enfoque a procesos permite orientar las en grupos de trabajo para el desarrollo y puesta en macha de actividades que realizan las personas hacia otras personas de medidas encaminadas a optimizar los procesos. la organización o hacia los clientes, lo que significa una evo- Pero el enfoque a procesos en la gestión de la calidad y lución de la organización hacia una visión más horizontal de la perspectiva sistémica exige un cambio actitudinal la misma. En ella el análisis de los flujos de trabajo y la coor- importante en las personas que componen la organización dinación de las diferentes actuaciones son primordiales, y no solo en los líderes. Todos los integrantes de la organi- estando siempre presente la perspectiva de la mejora conti- zación, sea cual sea su participación en las actividades de

20 Congreso Nacional de la SETS 153 JA. Joga.

los procesos, y por supuesto enfermería, deben evolucionar sionales de la organización, y no solamente algunos, son res- desde esa perceptiva centrada únicamente en el cómo lo ponsables de la recogida de datos e información, asegurando hacemos, a enfoques que incluyen también el por qué y su fiabilidad y exactitud. No todos los datos sirven y no toda para quién lo hacemos, con comportamientos de participa- la información se recoge correctamente. Nuestro objetivo es ción, apoyo, coordinación y capacidad para la resolución hacer seguimiento y medición de nuestros procesos, produc- de problemas. tos y servicios, y esta perspectiva no debe ser abandonada en Se demuestra imprescindible la capacitación de perso- ningún momento. nas, así como el desarrollo y mantenimiento de actitudes Hechos y evidencias donde apoyar nuestras decisiones se propias de una cultura más acorde con la gestión de la cali- obtienen de las auditorías y la monitorización de indicadores dad. En este sentido es importante que los líderes y los adecuados, proporcionando fotografías más o menos genera- “capacitadores” promuevan el desarrollo, para todo el per- les de nuestra situación. Pero también se demuestra muy sonal, de acciones formativas adecuadas. Pero, si bien los importante la recogida, por parte de cualquier profesional de lideres tienen su obligación en proponer y motivar, no la organización, de las reclamaciones de los clientes, inciden- debemos olvidarnos de que todos los profesionales deben cias, o no conformidades relacionadas con el servicio, el pro- asumir su propia responsabilidad con actitudes proactivas ducto o con alguna fase de los procesos. para mejorar su formación. Los Servicios de Transfusión estamos obligados a desarrollar los sistemas de Hemovigilancia y aquí nos encontra- 5.- Mejora continua y enfoque basado en hechos hacia la mos con la exigencia de controlar los componentes transfun- toma de decisiones didos y los incidentes relacionados con la transfusión. La No se puede entender la gestión de la calidad sin el principio recogida de información en este campo, y el amplio camino de mejora continua, es decir aceptando la perspectiva de que que queda por recorrer, donde la colaboración de nuestros nada es perfecto y siempre queda camino por recorrer, de clientes (servicios y profesionales responsables de los enfer- modo que mejorar debe ser un propósito permanente de la mos) es decisiva, hacen necesarias propuestas activas para organización y de todas las personas que trabajan en ella. gestionar la Hemovigilancia en los centros hospitalarios. El Estas deben desarrollar una filosofía, basada en la prevención personal de enfermería de los Servicios de Transfusión pare- y en una actitud de búsqueda activa, que permita reacciones ce un elemento cuya implicación directa en estas tareas, rápidas ante oportunidades de mejora para el desempeño de puede proporcionar resultados adecuados en la obtención de la organización. Un principio básico de la mejora continua información útil. supone una toma de decisiones lo más cerca posible del lugar Pero la información hay que tratarla adecuadamente, donde se sitúan los hechos, desarrollándose el principio de sacar conclusiones, planificar medidas y ejecutarlas. Si en co-responsabilización (empowerment), obligando a cambios algún punto se interrumpe el flujo, hemos fracasado. Un profundos tanto en el compromiso, participación y reconoci- elemento motivador para todo el personal de la organiza- miento por parte de los líderes de la organización, como en ción, que facilita el mantenimiento de la implicación del perspectiva de sistema, implicación, responsabilidad, forma- personal en la mejora continua, es la percepción de que los ción y capacitación del resto del personal. datos obtenidos son utilizados adecuadamente. Es cierto El desarrollo de un espíritu crítico en todos los profesio- que a organizaciones como nuestros Servicios de nales, de todos los niveles, que intervienen el proceso de la Transfusión, muy dependientes de las direcciones de los transfusión, junto con el establecimiento de metas y medidas hospitales, les resulta difícil aplicar acciones de mejora, que guíen las acciones de mejora, se antojan esenciales para sobre todo, aunque no exclusivamente, cuando afectan a hacer evidente el camino a seguir. El personal de enfermería aspectos externos a los propios procesos de la organiza- inmerso en el corazón de los procesos, de numerosas activi- ción. Esto es percibido por el personal de la unidad crean- dades de los mismos, con una exigible amplía visión de sis- do una desconfianza en el sistema difícil de manejar. La tema y ejerciendo su responsabilidad, que no debe eludir, se única opción que les queda a responsables y líderes del encuentra en una posición clave para poder identificar caren- Banco de sangre es mantener una comunicación fluida, cias o dificultades puntuales que aparecen en la actividad explicando la situación y proponiendo alternativas que diaria. Esto, unido a la formación y preparación de este colec- limiten aquel impacto negativo. tivo, le confiere amplias posibilidades que deben ser explota- 6.- Relaciones mutuamente beneficiosas con el das en beneficio del resto de los profesionales y de la organi- proveedor zación en general. Estas condiciones otorgan a enfermería Todos los profesionales que utilizan los productos y servicios cierta potencialidad, pero insuficiente por sí misma, siendo suministrados por proveedores tienen la responsabilidad de imprescindible complementarlas con formación metodológi- evaluarlos. Por supuesto que deben recoger, de la manera que ca adecuada sobre mejora continua. Los líderes deben esti- esté establecida, las incidencias con proveedores y con sus mular y facilitar activamente la llegada, a todos los profesio- productos/servicios, pero no solamente eso, el espíritu que nales, de los fundamentos básicos de la mejora continua, pro- debe prevalecer es el de dar opiniones, mostrar sugerencias moviendo la integración de las estrategias que han de llevar- sobre cómo mejorar, incluso proporcionar alternativas. se a cabo dentro de la organización. Pero es todo el personal El proveedor más importante del Servicio de Transfusión, quien, de manera implícita, debe integrar esta visión en todas por supuesto, es el Centro de Transfusión al que está vincu- sus intervenciones y en su perspectiva institucional. lado. La coordinación y colaboración entre ellos es un ele- Todas las decisiones, tanto de la organización como de mento prioritario que siempre ha de estar presente. Un perso- sus profesionales, a todos los niveles y, como no puede ser de nal de enfermería bien formado y capacitado, con su presen- otra manera, también en la planificación y aplicación ade- cia continua a lo largo del día, es un elemento determinante cuada de acciones de mejora, deben sustentarse en el análisis en el control del stock de componentes sanguíneos. Su visión objetivo de la información y los datos proporcionados por el en cuanto a cómo puede variar el stock, y sobre la capacidad Sistema de Gestión de la Calidad. La totalidad de los profe- de respuesta del Centro de Transfusión y de otros agentes que

154 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio S10-1 Papel de enfermería en la gestión de calidad en los servicios hospitalarios de transfusión

intervienen en el suministro de componentes, debe explicitar- ción, estando obligado a manejar adecuadamente cualquier se y ser tenida en cuenta en las tomas de decisión sobre dis- situación extraordinaria o conflictiva que aparezca. tribución de componentes sanguíneos y coordinación Constituye un vector básico de información y de formación Servicio - Centro de transfusión. hacia otros profesionales, especialmente hacia el personal Una vez más los responsables y líderes del Banco de san- de enfermería de las unidades de hospitalización. gre son quienes deben motivar y fomentar esta cultura; y los Como partícipe en numerosas actividades de los procesos, propios profesionales, por supuesto incluida enfermería, debe estar incluido, junto con otros profesionales, en los quienes asumiendo su responsabilidad, alejándose de cómo- quipos encargados de la identificación y diseño de los pro- das inhibiciones, tienen que interiorizarla y asumir, en la cesos, desarrollo y elaboración de la documentación; y muy práctica habitual de su trabajo, las obligaciones que de ella implicado en la ejecución, control y seguimiento de los mis- deriven. mos. Estar inmerso en el corazón de los procesos, junto con una Conclusiones actitud de búsqueda activa, le permite identificar carencias La implantación de Sistemas de Gestión de la Calidad en o dificultades puntuales de la actividad, posibilitando reac- Servicios de Transfusión se especifica obligatorio en el ciones rápidas ante oportunidades de mejora, desarrollando Real Decreto 1080/2005, y los profesionales de la transfu- el principio de co-responsabilización (empowerment) en las sión debemos asumir su desarrollo. Estos sistemas han decisiones impactado en nuestras organizaciones y en los profesiona- Enfermería puede ser un elemento importante, en el des- les de las mismas, exigiendo adaptaciones importantes, arrollo de la Hemovigilancia de los centros hospitalarios, nuevas tareas, una cultura de la calidad y seguramente mejorando la recogida de datos y evidencias para el control una nueva filosofía. de los componentes sanguíneos transfundidos e incidentes La participación del personal de enfermería de los relacionados. Servicios de Transfusión en los procesos de la organización, Tiene un papel destacado en un continuo control y mante- su visión de sistema en la cadena transfusional, la atención nimiento del stock de componentes sanguíneos, con una continuada y proximidad al cliente; junto a su formación, visión clara sobre la evolución del mismo y la capacidad de cualificación y amplias posibilidades de capacitación, le pro- respuesta del proveedor. porcionan ciertas condiciones que le obligan a cumplir un La supervisión de enfermería, en el ejercicio de su respon- papel importante en el desarrollo y mantenimiento de los sabilidad y liderazgo, está obligada a alcanzar una máxima Sistemas de Gestión de la Calidad de los Servicios de implicación, incluyendo en la aplicación de sus funciones los Transfusión, participando activamente y asumiendo, desde su elementos necesarios para la gestión de la calidad. responsabilidad, los cambios que se producen: Pero la gestión de la calidad en una organización es res- Su permanencia y cercanía a los clientes supone, en nume- ponsabilidad de todas las personas que la componen con rosas ocasiones, ser la primera referencia de la organiza- independencia de la situación que ocupan.

Referencias

1. Pérez Fernández de Velasco, JA. Gestión por procesos, cómo utilizar establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemo- ISO 9001:2000 para mejorar la gestión de la organización. ESIC 2004 donación y de los centros y servicios de transfusión 2. Ledesma, L; Franco, L. Implantación del Sistema de Gestión de la 6. Real Decreto 1343/2007, de 11 de octubre , por el que se establecen Calidad ISO 9001:2000 en Centros y Servicios de Transfusión. Grupo normas y especificaciones relativas al sistema de calidad de los cen- Acción Médica 2007 tros y servicios de transfusión 3. Estándares de Acreditación en Transfusión Sanguínea. 3ª ed. Comité 7. Decreto 298/2006, de 18 de julio, por el que se regula la Red de de Acreditación en Transfusión. Asociación Española de Hematología Hemoterápia y se crea el Sistema de Hemovigilancia en Cataluña y Hemoterápia, Sociedad Española de Transfusión Sanguínea. 2006 8. Sistemas de gestión de la calidad. Requisitos. ISO 9001:2008 4. Cronin, M. The contributión of nurses to the haemovigilance pro- 9. Sistemas de gestión de la calidad. Fundamentos y vocabulario. ISO gramme en Irland. Congreso S. congreso SETS Cádiz 2008 9000:2005 5. Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre de 2005, por el que se 10. www.efqm.org

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S10-2 ¿Qué ha significado la implantación de sistemas de gestión de calidad (SGC) en los centros de Transfusión? Un balance retrospectivo

JM. Cárdenas. Centro Vasco de Transfusión y Tejidos Humanos, Donostia.

Introducción en la selección del donante, extracción, procesamiento, alma- Sistema de calidad del banco de sangre es el conjunto de ele- cenamiento, transfusión, reacciones transfusionales y regis- mentos, personal, material, locales, operaciones, ensamblados tros. Es interesante resaltar que esta iniciativa procedía de de modo que se aseguren unos buenos resultados (eficacia). una sociedad científica y que la Administración Pública ejer- Cuanto mejor concebido y aplicado sea el sistema, los mismos cía un control sobre los bancos de sangre superficial e indi- recursos darán mejores resultados (eficiencia). Además, si se recto sólo a través de los Institutos Nacionales de Salud NIH. estudian los resultados, si se consulta a los que reciben el ser- En el año anterior los NIH habían elaborado una “lista de vicio, si el personal aporta ideas, y si lo más adecuado de todo mínimos” para bancos de sangre, enfocada como un tema de esto se pone en práctica, se asegurará el progreso (mejora con- salud pública y no como requisitos de carácter legal. Quince tinua). Por lo tanto un sistema de calidad no sólo ayuda a que años más tarde, en 1973 y como consecuencia de varias las cosas salgan bien, sino también a que se hagan con menos reclamaciones judiciales a bancos de sangre con repercusión esfuerzo y a que se ajusten a lo que realmente se necesita. Hoy en la opinión pública, las autoridades sanitarias decidieron día los bancos de sangre tanto los centros como los servicios un control más riguroso de los bancos de sangre, haciéndose de transfusión, tienen que funcionar sujetos a un sistema de cargo del mismo la FDA, Food and Drug Administration, calidad homologado. Se trata de un requisito legal1. En esta digamos “Sanidad”. La FDA optó por un enfoque similar al conferencia del XX Congreso de la SETS examinaremos el ori- de la actividad farmacéutica, estableció una normativa espe- gen y evolución de los sistemas de calidad de los bancos de cífica para componentes sanguíneos como productos biológi- sangre en España, cómo han repercutido y funcionado, cual cos, la serie 21-CFR-606 (CFR: Code of Federal Regulations), es la situación actual y qué podríamos prever que suceda en e inició un programa de inspecciones anuales. Todo esto los años diez del presente siglo. generó mucho debate y polvareda: ¿La sangre un producto Desde muy pronto en España los bancos de sangre han farmacéutico? Fue una época movida. De hecho los propios estado dotados de sistemas de calidad avant la lettre: técnicas bancos de sangre se estaban transformando. También en escritas, materiales y reactivos controlados, personal formado, 1973 se puso en marcha la National Blood Policy desde el evaluación de la calidad de los productos… A modo de ejem- sector público y se fundó como entidad privada la American plo, es notable la calidad de los registros comprándola con Blood Comisión (ABC). En muchos lugares del país se otros ámbitos del hospital. ¡Cuántas veces se encuentran datos emprendió una política de creación de centros regionales de transfusión mucho más fiables en el banco de sangre que territoriales: organizar la donación en un territorio y cubrir en las historias clínicas! Sin duda el Programa de Acreditación las necesidades de ese territorio, con grandes centros bien de Bancos de Sangre PABAS, patrocinado por la Asociación organizados y equipados, trabajando estrechamente con bue- Española de Hematología y Hemoterapia AEHH desde 1971, nas base de donantes voluntarios (la donación retribuida de ha sido el principal revulsivo de la calidad en los bancos de sangre total prácticamente desapareció cuando la FDA obli- sangre junto con el Decreto1574/75 que regula la hemodona- gó al famoso etiquetado especial de la sangre que procediera ción y los bancos de sangre en 19752. No es difícil detectar en de donante pagado, maniobra empezada en Illinois en 1971, estas normativas (científica y legal respectivamente) la seguida luego en California, Georgia y Florida, y desde 1978 influencia norteamericana, tanto en España como en el resto en todo el país). Aunque la implantación de los centros terri- de Europa. Esta influencia ha continuado en el tiempo, muy toriales fue muy desigual, todos los bancos de sangre se des- intensa hasta mediados de los noventa y más matizada luego, arrollaron considerablemente en este periodo. Mejoró mucho cuando Europa toma un rumbo propio. Para comprender la la tecnología. Fue el arranque de la aféresis, las plaquetas y evolución de los sistemas de calidad de los bancos de sangre el CPD-A. Ya estaba asumida la aplicación del 21-CFR-606, merece la pena analizar primero su trayectoria en incluso más relajada pues pasaron a hacerse inspecciones Norteamérica porque en ella están muchas claves de la situa- bienales en lugar de anuales. En paralelo con todos estos ción en España. acontecimientos, el programa de acreditación de la AABB continuaba con su propio rumbo. La estructura del programa siguió invariable, pero los contenidos y los detalles habían Sistemas de calidad de bancos de sangre en EEUU crecido y se habían perfeccionado notablemente. La novena hasta 1997 edición de los estándares publicada en 1978 veinte años des- En 1958 la Asociación Americana de Bancos de Sangre pués de la primera tenía 51 páginas en lugar de catorce, con AABB, publicó la primera edición de los estándares de acre- los mismos apartados aunque naturalmente y de acuerdo con ditación con la intención declarada de que el uso de estos los tiempos, se habían añadido más: dos de aféresis y uno de estándares “…ayudarán materialmente en el desarrollo y transfusión autóloga4. Para los bancos de sangre el verdade- mantenimiento de técnicas y procedimientos para que los ro terror eran las inspecciones de la AABB porque eran muy enfermos reciban unas transfusiones de sangre eficaces y rigurosas y detalladas, mientras que las oficiales de la FDA se seguras”3. Los estándares enumeraban las normas a cumplir consideraban casi un trámite.

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Dentro de este panorama tranquilo irrumpió la catás- banco de sangre pensaron que si lo importante es la pro- trofe del sida y su terrible y dolorosa difusión a través de ducción, ¿dónde estaba el sentido clínico del especialista la transfusión de sangre y productos plasmáticos. En 1983 en transfusión?8 Claro que es eso precisamente lo que el se demostró que el agente infeccioso podía transmitirse vía legislador buscaba, que no hubiera “sentido clínico” a la transfusión y se pidió a las personas que hubieran recibido hora de producir. También había otras preguntas, en reali- alguna vez droga parenteral y a los hombres que hubieran dad al margen del cGMP ¿los servicios de consultor en tenido relaciones homosexuales que se abstuvieran de casos clínicos? ¿la investigación clínica y de laboratorio? donar. Más tarde se vio que esta medida redujo en un 90% … Inmediatamente los inspectores de la FDA, especializa- la transmisión del virus por la sangre, e indirectamente lo dos en inspecciones de farmacia entraron en los bancos de importante que era la responsabilidad del donante en su sangre detectando múltiples errores dentro de las premisas propia selección5. A partir de 1985 con el cribado univer- del cGMP: las aplicaciones informáticas no estaban valida- sal gracias al test específico se pudo controlar el sida trans- das y además constantemente se hacían modificaciones fusional. También en 1983-84 emergió la realidad de la adicionales insuficientemente comprobadas (desde el punto hepatitis no-A no-B, una hepatitis anictérica y silente con de vista de la cGMP), la selección del donante estaba poco frecuente evolución hacia formas crónicas, y en algunos estandarizada (también para el gusto de la cGMP), las téc- casos la producción de un hepatoma. Todo esto produjo nicas de laboratorio con aparatos insuficientemente valida- una gran impresión en la opinión pública. Ya en 1984 se dos, y sobre todo unas técnicas escritas no controladas y a reemprendieron las inspecciones anuales. En la segunda menudo inencontrables en los puestos de trabajo. Las ins- mitad de los ochenta se fue elaborando progresivamente la pecciones se empezaron a llevar con rigor extremo, ahora idea de que los componentes sanguíneos deberían tener la más temibles que las de la AABB. Los inspectores no esta- consideración de productos (farmacéuticos) y estar sujetos ban muy familiarizados con la dinámica de trabajo de un a su mismo reglamento. En 1991 tuvo lugar un gran deba- banco de sangre pero a cambio eran expertos en sistemas te en el Congreso de EEUU exigiendo medidas rigurosas de de calidad. Una consecuencia que tendría gran repercusión control de los bancos de sangre. De acuerdo con esta polí- es que las inspecciones de trataban de auditorías de siste- tica, la FDA empezó a aplicar además del 21-CFR-606 los ma, en contraste con las inspecciones de la AABB que eran apartados 21-CFR-210 y 211 que hacen referencia las auditorías de producto. En un momento en el que emergía Buenas Prácticas de Fabricación, current Good la clínica de los casos de sida transfusional contraídos en Manufacturing Practices, cGMP seguidas en la industria la primera mitad de los ochenta, crecía la desconfianza en farmacéutica desde años atrás. Las cGMP tienen como eje los especialistas en transfusión y en las inspecciones lleva- fundamental el Control de Procesos: Personal formado, das a cabo por ellos mismos a través de su Asociación la siguiendo al pie de la letra unas técnicas escritas validadas, AABB, y por lo tanto entre las autoridades y los medios utilizando un equipo calibrado y un material verificado, políticos se daba más importancia y eran más de fiar las de producirán unos resultados cuya calidad será idónea e la FDA, aunque los profesionales seguían dando mayor cre- invariable, comprobada a través de controles de calidad dibilidad a las inspecciones de la AABB. La primera mitad rigurosos. Tienen que identificarse una serie de Puntos de los noventa estuvo dominada por el furor por los siste- Críticos de Control con medidas específicas de seguimien- mas de calidad, sobre todo los basados en la cGMP. Los to. Además existe la figura del Aseguramiento de la propios estándares de la AABB empezaron a cambiar. La Calidad, que puede ser una persona o todo un departamen- decimoquinta edición, de 1993, se adelantó casi un año to, cuya misión es comprobar que todo funciona como está para incluir nuevas normas de sistema: A2.100: hay que previsto y sin desviaciones. El aseguramiento de la calidad designar un responsable de calidad, A2.200: control de la tiene que ser independiente de la producción y además documentación y revisión anual, A2.300: control del mate- tiene que disponer de la autoridad necesaria para parar las rial, reactivos y equipo, A2.400: auditorías internas, operaciones si comprueba que están descontroladas. Ya A2.500: control de proveedores subcontratados, etc.9 y en desde el primer momento se puso en duda si era o no pro- 1994 salió la decimosexta, también adelantada, esta vez cedente aplicar directamente esta legislación6,7; evidente- con el añadido de normas relativas al personal10. Todo esto mente era una ley, había que cumplirla y punto. Pero ¿por afectó considerablemente a la moral de trabajo. Había que ejemplo, cómo aplicar el concepto de lote, que es funda- ocuparse de asuntos de forma, documentación, y poco con- mental en la cGMP? Es un buen ejemplo. Un lote en tenido científico. El prestigio de los bancos de sangre esta- Transfusión es una unidad y los componentes procedentes ba muy deteriorado. Nadie se atrevía a cambiar nada, ni los de esa unidad. Detectar un error en la producción de un sistemas informáticos, ni los robots y aparatos de laborato- lote de trescientas mil pastillas iguales puede suponer des- rio, ni técnicas nuevas, todo ello sujeto como estaba a unas echar todo el lote producido con su coste económico y necesidades de validación que nadie sabía bien cómo hacer. repercusión en la empresa; Sanidad tendrá que asegurarse Dejemos esto en este punto y regresemos a Europa que la empresa no hará trampas y que eliminará el lote si es que debe de hacerlo. Detectar un error en la preparación de un componente, por ejemplo la sospecha de que se haya Repercusión en los sistemas de calidad en los ban- producido un poro al hacer un sellado obliga a desechar la cos de sangre de España bolsa pero sólo esa bolsa, una contrariedad, pero exenta de En la introducción se mencionaba cual era la situación de los dramatismo. Hay ejemplos adicionales como son las reglas sistemas de calidad de banco de sangre en España a mediados de etiquetado, el control de los equipos, los productos ini- de los setenta. El PABAS fue el elemento principal impulsor de ciales (cada unidad de sangre extraída es distinta en térmi- los sistemas de calidad tal como se entendían entonces, es nos de calidad y cantidad), etc. ¿Cómo se puede parar la decir centrados en los requisitos técnicos de las operaciones, producción de un servicio público? También hubo un deba- de los reactivos y de los productos. Desde luego el Programa te sobre el enfoque profesional. Muchos especialistas de también exigía elementos importantes de un sistema de cali-

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dad: técnicas escritas, formación de personal, registros, etique- figura la Farmacopea Europea. En 1990 se publica la primera tado, y recogida de datos, aunque sin entrar en detalles. Había edición de la Guía para los Servicios de Transfusión del Reino un paralelismo entre las sucesivas ediciones de los estándares Unido, Red Book, con un contenido intermedio14. En 1992 la de la AABB y su adaptación a la situación española. En ese Cruz Roja Holandesa aprueba el documento “GMP para ban- momento toda Europa hacía lo mismo. cos de sangre” en cuya introducción declara sin ambages que La irrupción del sida transfusional en España a primeros se basa en el Reglamento de los productos medicinales de la de los ochenta fue catastrófica en cuanto a los derivados Comunidad Europea, volumen IV: Guía para las buenas prác- plasmáticos, pues casi todo el plasma para fraccionar o ya ticas de fabricación para los productos medicinales15. fraccionado procedía de EEUU. Muchos enfermos sufrieron Efectivamente este documento contiene todos los elementos de las consecuencias. Sin embargo su repercusión en los produc- la cGMP. Al año siguiente se celebró en Groninga un simposio tos lábiles, aun siendo real fue incomparablemente menor. internacional monográfico sobre GMP en bancos de sangre. Cuando el virus empezó a difundirse en España ya se sabía Los textos del simposio se publicaron como libro16 y se difun- que se trataba de un virus, ya se conocía la existencia de cier- dieron por toda Europa, España incluida. Muchos empezamos tos grupos de riesgo (ahora no los llamaríamos así) y por lo a trabajar sobre estos textos. Nosotros en el País Vasco incluso tanto se pudieron introducir medidas preventivas como por hicimos una traducción adaptada de las GMP holandesas, pero ejemplo la autoexclusión, y además enseguida hubo un test el lenguaje era tan árido los conceptos tan difíciles de poner en disponible. La alarma social afectó poco a los bancos de san- práctica, que al final sólo utilizamos las partes que nos pare- gre. Por presiones dentro de la propia AEHH se retiró la exi- cieron más apropiadas y útiles. Hay que reconocer que si gencia de tener el banco de sangre homologado para poder alguien nos hubiera obligado a cumplir las normas al pie de la impartir docencia y tener residentes, con lo cual la influencia letra, quizás hubiéramos entrado en su totalidad. En Francia, del PABAS descendió. Sin embargo el vendaval de EEUU entre 1993 y 1995 se publicaron cuatro largas Órdenes estaba llegando a toda Europa. En 1985 salió el R.D. Ministeriales (extracción – fraccionamiento – distribución – 1945/1985 que optaba por una organización territorial de la cribaje de laboratorio)17,18,19,20, más de cien páginas de letra transfusión, aunque permitiendo la continuidad de la extrac- pequeña haciendo obligatorio el reglamento GMP en los ban- ción y procesamiento de la sangre en el hospital para el hos- cos de sangre. Era tal la minuciosidad del reglamento que pital. La clave de este RD era que atribuía a las CCAA las incluso decía que los tubos se centrifugan taponados y con los decisiones sobre organización, gestión e inspección de los pesos equilibrados dentro de la centrífuga… ¡incluso ese tipo de bancos de sangre cada cual dentro de su Comunidad11. detalles figuraba en el propio B.O.E. francés! Aunque había un modelo común descrito en el RD en la prác- tica se podía aplicar de muchas formas. La Orden de 4-12- 1985 desarrollaba los aspectos técnicos del RD con el esque- Influencia de la serie ISO 9000 en los bancos de ma tradicional: requisitos del donante, tests obligatorios, sangre registros, etc12. Un elemento muy negativo de esta época era Hacia 1995 se empezó a difundir la recién publicada norma que apenas se inspeccionaban los bancos de sangre; algunos ISO-9002:1994 como un documento de referencia muy inte- inspectores de Sanidad hicieron algunas visitas, limitadas a resante para bancos de sangre. Se describía un sistema de ver qué medidas se estaban tomando para prevenir la difu- calidad homologado, aplicable en cualquier tipo de activi- sión del virus del sida, y por otra parte el número de bancos dad, utilizando un formato de normativa. El peso principal acreditados por el PABAS se estaba reduciendo. La principal estaba en el control de procesos, igual que la cGMP quizás novedad en España fue la creación de centros regionales en menos detallado, pero además se describían otros muchos la mayoría de las comunidades autónomas al amparo de la aspectos del sistema relativos a los objetivos, la política de nueva ley. Estos centros, nuevos, bien dotados, con personal calidad, el personal, el seguimiento de no conformidades, las fuertemente incentivado desde el punto de vista profesional acciones correctoras, etc. El lenguaje era horroroso pero una representó un cambio fundamental en la transfusión españo- vez perforada esta barrera era un placer observar que el sis- la, incluso aunque la reforma se retrasara en algunas regio- tema estaba concebido con lógica y con mucha inteligencia. nes. Los nuevos centros estaban en una buena posición para La ISO 9000 fue recibida en los bancos de sangre europeos adoptar los nuevos vientos de la cGMP y los sistemas de cali- bastante bien aunque con algunas reticencias iniciales. En dad. La contrapartida, importante, era la separación de la toda Europa surgieron bancos de sangre y centros de trans- actividad transfusional hospitalaria en la mayoría de los fusión certificados por la ISO-9002. Conforme aumentaban casos (pero no en todos). las certificaciones se incrementaba el número de nuevos En la segunda mitad de los ochenta las cosas empezaron a aspirantes. En España un precioso libro de la Dra. Blanco cambiar en Europa. La Unión Europea (UE) publicó en 1988 daba muchas claves sobre cómo adoptar la norma al funcio- una Directiva por la cual, cuando un componente sanguíneo namiento de un banco de sangre21. Estaba claro que la cer- ocasionara un perjuicio al receptor o le transmitiera una enfer- tificación ISO-9002 sólo hacía referencia al sistema pero no medad, habría una responsabilidad objetiva del banco de san- específicamente al producto. Por lo tanto era insuficiente por gre. El concepto procede de la normativa farmacéutica y en la sí sola. Curiosamente y dada la escasa actividad inspectora práctica viene a significar que un banco de sangre debe de que seguía habiendo en España, los centros de transfusión indemnizar al perjudicado incluso sin que exista negligencia o estaban siendo inspeccionados a fondo en cuanto a su siste- mala praxis. Esta Directiva, unida a las noticias procedentes de ma de calidad pero no propiamente en cuanto a actividad EEUU originaron un interés creciente por el enfoque farmacéu- generadora de componentes sanguíneos. La AABB definió en tico. Ya en 1986 el Consejo de Europa publicó oficialmente el 1997 los diez elementos esenciales del sistema de calidad, libro “Control de Calidad en los servicios de transfusión san- Quality System Essentials, QSEs22, que venían a ser los vein- guínea”, precursor de la famosa Guía13. Todavía está escrito de te puntos de la ISO-9001 agrupados y adaptados a la reali- modo tradicional aunque con añadidos interesantes: hay un dad de un banco de sangre. Finalmente ocurrió lo que era de capítulo sobre el control del equipo, y entre las referencias esperar: los diez QSEs se incorporaron formalmente a los

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estándares de acreditación en su decimonovena edición, ISO 9000:2000. ISO 9000:2008. ISO 199923. Lo mismo sucedió en otro documento europeo fun- 15189:2007 damental que apenas he mencionado, la Guía para la prepa- Lo primero que hay que resaltar es que el control de procesos ración uso y control de calidad de los componentes sanguí- sigue siendo lo principal de la ISO 9000:2000. Sin embargo se neos editada por el Consejo de Europa, excelente documen- desarrollan varios elementos del sistema de calidad que per- to muy influyente en Europa y del que han ido saliendo edi- miten abrirlo y adaptarlo a la realidad. Hay más, pero citaré ciones sucesivas. En los primeros noventa se añadió al prin- cuatro cipio un apartado A sobre GMP que más tarde cambió de Enfoque como proceso, process approach. Las operaciones del nombre y se amplió como Sistema de Calidad para Centros banco de sangre están interrelacionadas y por lo tanto no son de Transfusión, muy influido por la ISO 900024. El autónomas, no pertenecen a un departamento aunque sea ver- Programa de Acreditación Nacional también se reestructuró dad que mayoritariamente estén teniendo lugar en un depar- de arriba abajo. Ahora estaba patrocinado tanto por la AEHH tamento. Por lo tanto deben de estudiarse como un todo: ver como por la SETS y pasó a denominarse Comité de qué procedimientos hacen falta, qué personal, materiales, Acreditación para la Transfusión, CAT, y unos nuevos están- informaciones, resultados. Qué variables se pueden introducir dares, excelentes, que ahora seguían más la Guía del Consejo para acelerar, retrasar o modificar el proceso sin que se desde Europa que los de la AABB. También es elocuente la pro- controle. Qué indicadores de calidad permiten saber si está gresiva incorporación de los requisitos de un sistema de cali- funcionando bien dad, simplemente enumerados en la primera edición del año Enfoque al cliente. Ojo: la palabra cliente no tiene un sen- 2000, más desarrollados en la segunda edición de 2002, y ya tido comercial, sino uno muy específico de calidad. Para un extensamente en la tercera edición de 2006. En definitiva se servicio de catering en un hospital ¿quién es el cliente? ¿el trata de combinar la auditoría de sistema con la auditoría de gerente, que es quien decide la empresa a contratar? ¿el producto en un mismo proceso de verificación, de lo cual administrador, que es quien lleva el día a día, paga y echa sólo hay ventajas. En esta misma sesión del Congreso la Dra. las broncas? ¿el enfermo que se toma la sopa? La respues- Julia Rodríguez Villanueva hará una exposición más detalla- ta es el enfermo que toma la sopa; es él quien puede opi- da de todo esto nar si la sopa está buena o está mala, sin duda una infor- mación importante para la empresa de catering. Los demás reciben el nombre de partes interesadas. Cliente es quien va Limitaciones de la ISO 9000:1994. EFQM a recibir el servicio del banco de sangre, puede ser el Como se ha expuesto más arriba, el núcleo central de la serie donante pero sobre todo serán los servicios de transfusión ISO 9000:1994 era el control de procesos. Como la base de la (para los centros) o las unidades de clínica y cirugía (para GMP era también el control de procesos no fue nada difícil los servicios). El cliente ocupa una excelente posición para que los bancos de sangre utilizaran la ISO como modelo de opinar sobre el servicio que recibe y por lo tanto es del sistema de calidad que incluía los requisitos de la GMP y que mayor interés saber lo que piensa. Obsérvese el interés que además los articulaba con otros elementos que abrían el rígi- tiene para un banco de sangre el saber si en clínica se están do sistema de la GMP. El problema era que la propia ISO pidiendo nuevos servicios, componentes especiales, afére- 9000:1994 era a pesar de todo demasiado rígida. Era perfec- sis selectivas, terapia celular…. Es fuente de progreso y tamente posible estar haciendo las cosas muy bien pero para movimiento en la dirección adecuada. Nos puede obligar a nada, completamente inútiles. La introducción de cualquier cambiar los requisitos de calidad, es decir, todo. cambio era un dolor de muelas, por no hablar de la documen- Participación del personal. Se trata de que las personas opi- tación. El funcionamiento piramidal daba como resultado nen sobre las tareas que realizan porque este contacto diario unos procedimientos validados desde arriba que prácticamen- con los problemas les proporciona una fuente de información te no se podían modificar. Se primaba la estructura en depar- esencial, riesgos, posibilidades de cambio, optimización de tamentos en la cual cada responsable organizaba el trabajo de recursos, etc. modo que todo estuviera previsto y nada se dejara al azar. En Mejora continua. Se trata de generar ciclos consistentes en estas condiciones la única vía de progresar era la acción pre- obtener información real de la situación (datos, hechos, indi- ventiva, que estaba bien pero en el fondo era más de lo cadores) seguido de su análisis, propuestas de mejora, selec- mismo. La Fundación Europea para la Gestión de la Calidad, ción de las más adecuadas, comprobación de la eficacia con European Foundation for Quality Management, EFQM, ideó nueva información real de la situación, etc. un sistema de calidad con otro planteamiento. El control de La SETS y la AEHH han editado recientemente un exce- procesos era un elemento necesario y muy importante, pero lente trabajo de Luis Ledesma y Elena Franco sobre la aplica- no lo más importante. El Modelo EFQM de Excelencia descri- ción efectiva de la Norma en centros y servicios de transfu- bía unos criterios en cinco ámbitos: 1) Liderazgo, 2) Política y sión25. Dentro de la serie de ISO 9000:2000 hay un documen- Estrategia, 3) Personas, 4) Alianzas y Recursos, 5) Procesos, y to que es la ISO 9004:2000 que en realidad viene a ser una en cuatro resultados: 6) Resultados en los clientes, 7) aplicación del modelo EFQM, muy interesante porque pro- Resultados en las personas, 8) Resultados en la Sociedad, y 10) porciona muchas claves para la gestión del sistema de cali- Resultados clave (beneficios). No podemos entrar en el detalle, dad del banco de sangre. La nueva norma ISO 9001:2008 es pero ya se ve que se trata de un sistema de calidad fluido y prácticamente igual a la edición de 2004 con algunas aclara- abierto a lo que está pasando en cada momento dentro y fuera ciones de concepto. También tiene interés la norma ISO de la empresa. En España algunos Servicios Públicos de Salud 15189:2007 con requisitos particulares de calidad y compe- y algunos bancos de sangre han estado interesados en el tencia para laboratorios médicos. El capítulo cinco trata de modelo EFQM, y siguen estándolo. Como también la ISO 9000 los requisitos técnicos del laboratorio, parte de ellos no son ha evolucionado en el mismo sentido, vamos a detenernos un aplicables al banco de sangre, pero hay otros que están fran- poco en ver cómo se ha intentado resolver los problemas de camente bien (5.1. personal, 5.2. instalaciones, 5.3. equipo) y la edición de 1994. parte de los demás.

20 Congreso Nacional de la SETS 159 JM. Cárdenas.

Legislación europea y española y al menos en nuestra Comunidad (País Vasco) los inspectores Según el artículo 152 del Tratado de Ámsterdam de la UE de Sanidad lo están utilizando en 2009 como documento de (entrada en vigor en 1999), se encomienda a las Autoridades trabajo. Para terminar, sólo recomendar dos revisiones recien- Europeas que legislen para determinar qué requisitos deben de tes, sencillas y claras sobre GMP y sobre sistemas de gestión reunir la sangre y componentes sanguíneos para asegurar un de la calidad presentados en el Congreso de la ISBT en el alto grado de calidad26. La idea del tratado es proteger a los Cairo29,30. ciudadanos frente a la sangre inadecuada que esté circulando por la Unión. Expresamente se dice en el artículo que las Autoridades Europeas no tienen permiso para legislar sobre el Conclusión modo de transfundir, pues este tipo de legislación está reser- En resumen, los bancos de sangre en España han contado vado a las Autoridades de cada Estado Miembro. Por lo tanto desde hace cuarenta años con la posibilidad de utilizar siste- la legislación europea sólo puede entrar en los hospitales para mas de calidad homologados. Hasta 1990 los sistemas de temas relacionados con el componente: asegurar su trazabili- calidad se centraron bastante más en el producto que en la dad y comprobar que hay un sistema de hemovigilancia que organización, pero posteriormente hubo una fuerte aporta- detecta fallos en los componentes sanguíneos, pero no si hay ción de la normativa farmacéutica y buenas prácticas de un error de transfusión. De acuerdo con este mandato el fabricación, cGMP, de modo que se puso un énfasis mayor en Parlamento y el Consejo aprobaron la Directiva 2002/98/CE, la organización y en el sistema de calidad per se. La aplica- cuyo artículo 11.1 dice … que cada centro de transfusión (art. ción de la serie ISO 9000 en los bancos de sangre amplió con- 6: y servicio de transfusión) cree y mantenga un sistema de siderablemente el horizonte. A partir de 2000 la tendencia calidad para centros de transfusión sanguínea acorde con los clara es el diseño de sistemas de calidad en el que se tengan principios de las buenas prácticas…, posteriormente desarro- en cuenta tanto los elementos de organización como los de llado en la Directiva 2005/62/CE de la Comisión Europea. En producto y que los programas de inspección y acreditación la transposición de estas Directivas, la legislación española sí sigan un único proceso. De cara a los próximos años es vital que ha hecho uso de su prerrogativa, y además de la obliga- que los centros y servicios de transfusión se abran lo más toriedad legal de que cada centro de transfusión cuente con posible, que se comuniquen entre sí, con los donantes, y un sistema de calidad homologado, también los servicios de sobre todo con las unidades clínicas y quirúrgicas, y que de transfusión tienen que tenerlo (R.D. 1343/2007). Los requisitos puertas adentro se consulte con el personal, que se sustituya enumerados en el RD son superponibles a los descritos en el el enfoque por departamentos por otro enfoque por procesos, CAT y en la ISO 9002:200827. El propio Ministerio de Sanidad que se recojan y analicen datos objetivos y que se apliquen ha editado en 2008 un manual con listas de comprobación de mejoras. Un buen sistema de calidad debería de ser capaz de los sistemas de calidad de centros y servicios de transfusión28, impulsar todo esto.

Referencias

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160 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio S10-3 Acreditación en Centros y Servicios hospitalarios de transfusión: el futuro del CAT

Acreditación en Centros y Servicios hospitalarios S10-3 de transfusión: el futuro del CAT

J. Rodríguez-Villanueva. Complexo Hospitalario de Pontevedra.

La certificación es un indicador, establecido interna- instrumento decisivo para garantizar la calidad tal como cionalmente, con objeto de generar confianza en la se entendía en esos momentos. Sociedad (usuarios, profesionales, Autoridades..). La certi- En el año 1996, la Sociedad Española de Transfusión ficación establece que los productos y servicios puestos a (SETS) y la AEHH acuerdan compartir la responsabilidad disposición de los agentes sociales cumplen los requisitos económica y funcional del comité de acreditación PABAS de calidad y técnicos establecidos en las normas legales y y se decide el cambio de nombre que pasa a denominarse en las normas especificas de la Certificación. CAT (Comité de Acreditación en Transfusión). Para poder generar esa confianza es necesario que el El CAT se fue desarrollando y adaptando a los cambios organismo certificador garantice la independencia, la de la medicina transfusional y al avance en terapia celu- transparencia, el rigor y la competencia técnica, y en ello lar, cambios organizativos y nuevos requisitos de la cali- consiste la solidez de la Certificación CAT. dad y técnicos exigidos. El CAT mediante la comprobación del cumplimiento por parte de los centros de los requisitos concretos a su sistema de gestión de la calidad -estructura, proceso docu- Proyección hacia el futuro mental, personal, equipamiento, mejora continua-, siste- A partir del 2004 el CAT inicia una nueva etapa con cam- mas de información, requisitos técnicos y normas legales, bios profundos en su organización y en su gestión. Se pro- establecidos en los estándares CAT, evalúa la competencia pone transformar el CAT para que la Entidad Nacional de del centro así como la calidad del producto y servicio que Acreditación (ENAC) otorgue toda la autoridad formal suministra. sobre las actividades que realiza y el reconocimiento legal del rigor de dichas actividades. Para alcanzar la acredita- ción de ENAC de acuerdo con la Norma UNE-EN 4501 ha Historia sido necesario implantar un Sistema de Gestión de la En los años 70 la situación del los bancos de sangre en Calidad para el desarrollo de sus procesos y cambios pro- España era muy deficiente. Los donantes eran remunera- fundos en la estructura organizativa del CAT, acorde con dos, los criterios de exclusión no eran muy rigurosos ni el objetivo. muy seguros y la responsabilidad de la transfusión de san- Se ha desarrollado un sistema documental conforme gre en muchos de los hospitales no estaba en manos de con las actividades específicas del CAT, en relación con la hematólogos sino de anestesistas, cirujanos o analistas. actividad de acreditación de centros y servicios de trans- Esta situación quedó reflejada mediante una encuesta que fusión, unidades de trasplante de progenitores hematopo- la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia yéticos, bancos de sangre de cordón umbilical y banco de (AEHH) realizó a los bancos de sangre. Consciente de esta tejidos, y la información necesaria a facilitar al centro que precaria situación y de la necesidad de garantizar la cali- solicita a la acreditación. dad en la obtención y en la transfusión de la sangre la Se completa la documentación con todos aquellos AEHH bajo la presidencia del Dr Antonio Raich, junto con requisitos necesarios para el cumplimiento de la Norma un grupo de hematólogos de renombrado prestigio, entre UNE-EN 4501. Se identificaron los procesos operativos, otros los Drs. R. Castillo, J. Serrano, J. Triginer y M. lo que ha permitido conocer sus puntos débiles y fuer- Fernández, desarrollan el primer Programa de tes en el desarrollo de la actividad del CAT, y se esta- Acreditación de Bancos de Sangre (PABAS), aprobado en blecieron indicadores de calidad para mejorar nuestro la asamblea anual de la AEHH de 1972, con la finalidad de servicio. También se procedió a establecer los perfiles estimular el control de la calidad de la “hemoterapia” en para los distintos puestos en el conjunto de la organi- la sanidad española. zación CAT, así como el nivel de competencias corres- La aprobación de esta iniciativa permitió que desde pondiente. 1973 existiera en el seno de la AEHH un Comité, el Se considera que los auditores del CAT deben ser pro- PABAS, para el desarrollo de dicho programa de acredita- fesionales cualificados y para ello se realizan con carácter ción de los bancos de sangre. La principal tarea del PABAS anual o bianual jornadas formativas para que los miem- fue elaborar unas normas de calidad, en base a las que se bros del CAT adquieran los conocimientos y las habilida- realizarían las inspecciones de los bancos de sangre que des necesarios para la realización de auditorias. solicitasen la acreditación. Estas normas fueron recogidas Se implanta el manual de calidad y el proyecto ha y publicadas en el “libro verde”: La AEHH concederá el ido avanzando, desarrollándose e implantándose para certificado de acreditación a todos los Bancos de Sangre a culminar con la materialización de su objetivo: los que mediante verificación efectuada por su Comisión Solicitud Formal de la acreditación de ENAC en mayo de acreditación, se compruebe que funcionan de acuerdo 2009, con el objetivo de que ENAC reconozca formal- con los requerimientos mínimos que se reseñan en la pre- mente de que el CAT se trata de un organismo técnica- sente normativa, concerniente a aspectos técnicos, deonto- mente competente para desarrollar tareas específicas de lógico, docentes y económicos. El PABAS había sido un certificación

20 Congreso Nacional de la SETS 161 J. Rodríguez Villanueva.

Estructura del CAT bros del Comité de Acreditación de la Fundación CAT, que El CAT en diciembre de 2008 se constituye por tiempo son socios tanto de la AEHH como de la SETS. indefinido en Fundación del Comité de Acreditación en El cargo de patrono tiene una duración de 4 años y Transfusión, Terapia Celular y Tisular, una organiza- pueden ser reelegidos tantas veces como considere el ción con entidad jurídica propia y sin ánimo de lucro, patronato. para desarrollar su actividad preferentemente a nivel de España pero también puede realizarla a nivel interna- Funciones del Patronato: cional. a) Aprobar la Memoria anual de Actividades. La Fundación CAT se financia con los recursos prove- b) Elaborar y aprobar la memoria económica anual. nientes de las aportaciones de las acreditaciones, pudien- c) Revisar y aprobar anualmente las tarifas de certificado recibir aportaciones de la Fundación Española de ción. Hematología Hemoterapia y de la Sociedad Española de d) Elaborar y aprobar los planes de actuación y el estudio Transfusión Sanguínea, o de cualquier ente público o pri- económico para su realización. vado en España o en el extranjero. e) Designar al coordinador del Comité de Acreditación de Los fines que persigue la Fundación CAT son los la Fundación CAT. siguientes: La mejora continua de la Calidad en medicina f) Refrendar los nuevos miembros seleccionados del transfusional y en trasplante de tejidos y células progeni- Comité de Acreditación de la Fundación CAT. toras hematopoyéticas, mediante la actualización y edi- g) La elaboración, actualización y difusión de los ción periódica de las normas de calidad y técnicas para Estándares de Acreditación Centros de Transfusión, Servicios de Transfusión, Bancos i) La promoción de la Certificación CAT de los centros de de Tejidos, Bancos de Sangre de Cordón Umbilical y transfusión, servicios de transfusión, bancos de tejidos Unidades de Transplante de Células Progenitoras y unidades de trasplante de productos celulares hema- Hematopoyéticas; la certificación de los Centros de topoyéticos. Transfusión, Servicios de Transfusión, Bancos de Tejidos, Bancos de Sangre de Cordón Umbilical y Unidades de 2. Órganos Técnicos Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas; y la El Comité Técnico de Acreditación, está constituido por promoción del programa de certificación. especialistas en Hematología-Hemoterapia, pertenecientes Los Estatutos de la Fundación CAT contienen la estruc- a la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia y tura organizativa de la misma en la que se describen las a la Sociedad Española de Transfusión Sanguínea, con funciones de cada uno de los miembros de sus órganos. amplia experiencia profesional y que desarrollen su acti- Dichos Estatutos establecen las condiciones de composi- vidad profesional en medicina transfusional y/o terapia ción del Patronato y el tiempo durante el que sus miem- celular en un centro con la acreditación del CAT vigente. bros pueden ejecutar sus funciones. Las decisiones, regis- Los miembros son seleccionados en base a los criterios tradas de forma escrita, se adoptan por mayoría y deben establecidos y aprobados por el Patronato. contar con el visto bueno de su Presidente. Son funciones del Comité Técnico de Acreditación: a) La concesión, mantenimiento, suspensión o retirada de 1. Órganos de gobierno y representación: la Certificación de los Centros de Transfusión, Servicios El Patronato: El Patronato es el órgano de gobierno y de de Transfusión, Bancos de Tejidos en base a los están- representación de la Fundación CAT para el cumplimiento dares de Acreditación CAT y las Unidades de Trasplante de los fines fundacionales. El patronato está constituido de Células Progenitoras Hematopoyéticas en base a los por: estándares de Acreditación del CAT -JACIE Presidente: Ostenta la plena representación del Patronato, b) La realización de las auditorias de Certificación. convocará o mandará convocar las reuniones del c) La actualización y elaboración de todos los documentos Patronato, velará por el cumplimiento de sus acuerdos y necesarios o de mejora en el proceso de acreditación. los fines de la Fundación. d) La formación de los miembros en auditorias y en siste- Será el que ostenta la presidencia de la Asociación mas de gestión de calidad y cualquier otra herramienta Española de Hematología y Hemoterapia y, alternativa- necesaria para el desarrollo de su actividad. mente cada dos años, el de la Sociedad Española de e) La elaboración de normas de funcionamiento interno y Transfusión Sanguínea y Terapia Celular. asegurar su cumplimiento. Vicepresidente: Será el que ostenta la presidencia de f) La elaboración de la memoria anual de actividades. Sociedad Española de Transfusión Sanguínea y Terapia g) La revisión y actualización de los tiempos de presencia Celular y, alternativamente cada dos años, el de la de auditor. Asociación Española de Hematología y Hemoterapia. h) La participación en comités de acreditación de otras Secretario General: es el Coordinador del Comité de entidades con los mismos fines. Acreditación de la Fundación CAT. Los Auditores: Son profesionales voluntarios Licenciados Tesorero: un miembro del Comité de Acreditación de la en Medicina, especialistas en Hematología-Hemoterapia. Fundación CAT. Vocales: un total de 5, un miembro del Deben tener experiencia en sistemas de implantación y Comité de Acreditación de la Fundación CAT; dos miem- desarrollo de la Calidad de, al menos, 2 años y contar con bro de la Asociación Española de Hematología y Hemo - una experiencia mínima de 4 años en actividades de medi- terapia; dos miembros de la Sociedad Española de cina transfusional en un Centro de Transfusión, Servicio Transfusión Sanguínea. de Transfusión, Unidades de Trasplante de Productos Los miembros del patronato son miembros de las Celulares Hematopoyéticas, Banco de Cordón o Banco de Juntas Directivas AEHH y STS o socios de ambas socieda- Tejidos. Conocimientos de ingles y de informática nivel de des nombrados por la respectiva Junta directiva, o miem- usuario. Ser miembro de la AEHH y SETS y estar desarro-

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llando su actividad en un centro con la acreditación CAT En 1998, tras el acuerdo de la Asociación Española de vigente Hematología y Hemoterapia de r con la SETS de compar- Para su ingreso habrán de superar un proceso de selec- tir la responsabilidad económica y funcional del PABAS ción tras la presentación de su currículum. que se transforma en CAT, se publica la versión 0 de los A los nuevos auditores se le imparte una formación en Estándares. La primera y segunda edición son publicadas auditorias técnicas y una formación especifica antes de en los años 2000 y 2003, respectivamente. En ellas se realizar sus funciones: Realizar las auditorias de acuerdo introducen nuevos conceptos de “garantía de la calidad” al procedimiento establecido y cumpliendo las responsabi- y se amplían los requisitos técnicos en los distintos cam- lidades establecidas en el manual del auditor; Proponer a pos a los que alcanzaban los estándares para adaptarse a la Comisión de Acreditación la certificación o suspensión los cambios técnicos y organizativos que estaban ocu- de la misma de los Centros auditados. rriendo en los centros de transfusión y bancos de sangre. La formación del auditor es tutelada y supervisada También se incorporan nuevos capítulos referentes a la periódicamente. obtención y procesamiento de progenitores hematopoyé- La Comisión de Acreditación: Se constituye con miem- ticos y tejidos. bros del Comité Técnico de Acreditación con independen- En el año 2006, con la nueva legislación resultado de cia del equipo auditor. la trasposición de directivas europeas, se realizan nuevas Son sus funciones: incorporaciones técnicas con objeto de garantizar la cali- La concesión, mantenimiento, suspensión o retirada de la dad y seguridad transfusional, y un mayor desarrollo de Certificación de los Centros de Transfusión, Servicios de la aplicación de los productos celulares y tisulares. Transfusión, Bancos de Tejidos en base a los estándares de Evolucionando desde los criterios de calidad tradicionales Acreditación CAT y las Unidades de Trasplante de Células en la transfusión, hacia un concepto de centros y servi- Progenitoras Hematopoyéticas en base a los estándares de cios de transfusión con sistema de gestión de la calidad, Acreditación del CAT -JACIE incorporando los conceptos de clientes, proveedores, y el La decisión de acreditación, suspensión o denegación principio de mejora continua. Profundizando en los de la Acreditación es adoptada por esta comisión con requisitos técnicos y en el sistema de registros. independencia del equipo auditor que realiza las audito- Incorporando nuevos requisitos en Hemovigilancia y rias de los Centros. Biovigilancia para adaptarse a las nuevas exigencias Coordinador del CAT, son funciones y responsabilidades: legales. Todo ello se publica en la 3ª edición de los Garantizar el funcionamiento del Sistema de Gestión de “Estándares de Acreditación en Transfusión”, un libro la Calidad del CAT y el nivel de servicio prestado a nues- rojo que incorpora requisitos para un Sistema de Gestión tros clientes. de la Calidad a los requisitos técnicos de calidad para un Colaborar con el Patronato de la Fundación del Comité producto/o servicio. de Acreditación en Transfusión, Terapia Celular y Tisular En el año 2007 se publican la 3ª edición de dos publi- según lo establecido en los correspondientes estatutos. caciones:“Estándares de Acreditación de Unidades de Elaborar la memoria anual y económica del Comité Obtención y/o Procesamiento de Células Progenitoras Técnico de Acreditación. Hematopoyéticas” ( libro azul) y “Estándares de Organizar las reuniones del Comité Técnico de Acreditación de Bancos de Cordón” (libro amarillo). Esta Acreditación nueva edición supone la actualización de las normas téc- Designar a los auditores para la visita a los centros a nicas y de gestión de la calidad, la adecuación a la legis- acreditar lación vigente, que junto con los nuevos requisitos de Garantizar el cumplimiento del procedimiento específi- Biovigilancia permitirán garantizar la calidad y seguridad co de certificación CAT. en el trasplante de productos celulares, obtenidos a partir Supervisar y dar conformidad a los informes de de sangre periférica, medula ósea y sangre de cordón Certificación umbilical. Disponer los mecanismos que aseguren la imparcialidad Las primeras ediciones han sido elaboradas por los y la objetividad de las Certificaciones. miembros del PABAS/CAT y en la 3ª edición además de los Promover la adecuada formación técnica de los auditores. miembros del CAT, han participado -con gran generosi- En la documentación del CAT están definidas y docu- dad- profesionales de reconocido prestigio y experiencia mentadas bajo Perfiles Profesionales las obligaciones y en medicina transfusional y terapia celular. responsabilidades de cada uno de los puestos de los Órga- nos Técnicos. En ellos se recogen, entre otros aspectos, los referidos a su independencia respecto de intereses exter- ¿Cómo es la certificación? nos de cualquier tipo. El proceso se inicia con la Solicitud de certificación por El CAT tiene establecido un código de conducta por lo parte del centro/servicio de transfusión, banco de tejidos, que todos sus miembros tienen firmados documentos en banco desangre de cordón umbilical o unidad de trasplan- los que se comprometen al máximo respecto y confiden- te de progenitores hematopoyéticos en el formulario especialidad en relación a cualquier información obtenida por cífico disponible en la Web del CAT. www.catransfusion.es, ser miembros del CAT. en la que el centro definirá el alcance de la certificación, aportará información de la actividad anual y la documen- tación solicitada en el formulario de la solicitud. En la pro- Estándares de acreditación pia Web del CAT el solicitante dispone del procedimiento Desde las primeras normas establecidas en el año 1973 las específico de certificación y las tarifas vigentes, así como sucesivas ediciones han supuesto una mejora transcenden- de los Estándares de Acreditación CAT y el Manual de eva- tal sobre las anteriores versiones. luación que emplearán los auditores en la inspección.

20 Congreso Nacional de la SETS 163 J. Rodríguez Villanueva.

Revisada la documentación y la solicitud por el perso- Asociación Española de Hematología y Hemoterapia nal técnico del CAT, se tramita el presupuesto elaborado (AEHH) y la Sociedad Española de Transfusión Sanguínea en base al número de presencias necesarias de auditor para (SETS) estableciesen un acuerdo de colaboración con el llevar a cabo el proceso, para ser aceptado por el centro Ministerio de Sanidad para desarrollar e implantar un sis- previo a al visita de auditoria. Presupuesto que incluye: tema de acreditación de los centros que realizan obten- apertura de expediente, visita de auditoria, certificado de ción, procesamiento e implante de progenitores hematopo- acreditación y auditorias de seguimiento. yéticos. Esta acreditación se realizará por el Comité Designación de auditores, entre los miembros del CAT se Conjunto de Acreditación constituido por la ONT, el JACIE designa al equipo auditor, cuyo número de auditores, y el CAT utilizando los estándares CAT y JACIE. expertos cualificados e imparciales, estará en función del El día 31 de Octubre, en la sede del Ministerio de alcance de la auditoria, que pueden ser recusados por el Sanidad y Consumo, se firma el acuerdo de colaboración responsable del centro en caso de conflicto de intereses El entre el Comité de Acreditación en Transfusión (CAT), la equipo auditor, una vez evaluada la documentación si se Joint Accreditation Committee of the European Bone encuentra satisfactoria, programa el plan de auditoria. Marrow Transplant Group and International Society of La auditoria realizada por el equipo auditor para veri- Cell Therapy (JACIE) y la Organización Nacional de ficar el cumplimiento de los requisitos especificados en los Transplante (ONT) para el desarrollo de un sistema de estándares del CAT, asegurar el cumplimiento de la legis- Acreditación de las unidades de transplante de Células lación e identificar los puntos de mejora, utilizando el Progenitoras Hematopoyéticas. . manual de evaluación del CAT que es marco referencial El 29 de Noviembre de 2006 se constituye el Comité para la auditoria Conjunto de Acreditación (CCA) que se compone de 9 El resultado de la evaluación se recoge en un informe miembros, tres por cada organización que lo integra CAT- preliminar, resumen de las no conformidades observadas JACIE-ONT. La presidencia ha recaído en el Dr Matesanz. que se hace entrega el día de la visita, y en el informe defi- El certificado de Acreditación es expedido por el CCA nitivo de auditoria, que se envía al centro auditado en el (CAT-JACIE-ONT) y con la participación de la Comunidad plazo máximo de 5 semanas, en el que se detallan todas Autónoma en la que se encuentre el centro acreditado. las desviaciones detectadas y para las que el centro debe El Comité Conjunto de Acreditación (CCA) en establecer una plan de acción correctoras y de mejora. Diciembre 2007 realiza las primeras auditorias a las unida- La certificación de un centro es concedida, demorada des de obtención y procesamiento del Banc de Sang i o denegada por la Comisión de Acreditación una vez estu- Teixits de Cataluña, siendo el primer centro que consigue diado el informe del equipo auditor y su propuesta. La la acreditación CCA. comisión de Acreditación del Comité Técnico del CAT En mayo del 2009 se editan los primeros estándares valorará el tratamiento dado a las desviaciones para deci- conjuntos JACIE-CAT, unos estándares de carácter inter- dir la concesión de la Certificación y, para ello debe tener nacional que se han enriquecido con la incorporación de constancia de que las desviaciones han recibido un trata- los requisitos CAT en lo relativo a las normas de gestión miento adecuado y han sido corregidas, en caso contrario de la calidad, requisitos legales en materia de protección se aplaza la decisión hasta que se verifique la resolución de datos de carácter personal (LOPD) y biovigilancia. de las desviaciones. En la línea de establecer acuerdos con otros organis- En caso de que la evaluación sea positiva se emite el mos de acreditación para desarrollar e impulsar programas certificado que se envía al centro, para que lo hagan de acreditación conjuntos, la Fundación CAT ha iniciado público y puedan hacer uso de la marca CAT. En él se conversaciones con NETCORD para alcanzar un acuerdo expresa de forma explícita el nombre del centro, el alcan- de acreditación CAT-NETCORD en el seno del CCA, pues ce de la acreditación y su plazo de validez. ambas organizaciones tienen unos estándares y un proce- Para verificar que el centro continúa cumpliendo los so de acreditación similar. requisitos de certificación se realizarán auditorias de seguimiento anualmente y cada 3 años el centro realizará una nueva solicitud para renovar la certificación. Actividad del CAT El primer banco de sangre acreditado por el PABAS fue el del Hospital Clínico de Barcelona en el año 1974, y seis Acuerdos con otras organizaciones de años después eran ya 19 los bancos de sangre acreditados acreditación en España. El PABAS recibía nuevas solicitudes de acredi- El entendimiento, la colaboración y un objetivo común tación y actualizaba sus normas de acuerdo a los avances han permitido que el Presidente de JACIE y la científicos-técnicos en transfusión sanguínea. En las Coordinadora del CAT el 27 de Octubre de 2005 alcancen siguientes décadas las solicitudes de acreditación se fueron un acuerdo CAT-JACIE de acreditación conjunta en incrementando, alcanzando un total de 94 acreditaciones. España de las unidades de obtención, procesamiento, crio- En el 2000 el numero de centros acreditados alcanzaba a preservación e implante de CPH, en el que se efectúa una 42, de los que 11 correspondían a los nuevos centros de distribución de responsabilidades y actividades a realizar transfusión creados a partir del año 1988. También se les por cada uno de los Comités de Acreditación en el proce- denegó la acreditación a 9 bancos de sangre y a 1 centro so de acreditación. Así el CAT sería responsable de las uni- de transfusión. dades de obtención-procesamiento- criopreservación y el A partir del 2003 la actividad de acreditación se ha JACIE de las unidades de implante de Progenitores incrementado y diversificado: 75 Centros y Servicios de Hematopoyéticos. Este acuerdo era compatible con los Transfusión; 35 Unidades de Trasplante de Progenitores programas de la Organización Nacional de Trasplantes Hematopoyéticos; 5 Bancos de Sangre Cordón Umbilical; (ONT) lo que ha permitido que en Junio del año 2006 la 6 Bancos de Tejidos.

164 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio S10-3 Acreditación en Centros y Servicios hospitalarios de transfusión: el futuro del CAT

El 69 % de las unidades de sangre extraídas y trans- Qué aporta la certificación CAT fundidas en todo el país proceden de centros que tienen la El CAT presta servicios dirigidos a promover y certificar la certificación CAT. calidad de los de los servicios y /o productos sanguíneos y En el año 2005 la red transfusional de Málaga, en la celulares con la finalidad de garantizar la de los pacientes que se incluyen centros públicos y privados, un total de y donantes. 11 Servicios de Transfusión y 1 Centro Regional de Los centros de transfusión certificados por el CAT son Transfusión, cuyo director Isidro Prat promovió este pro- los responsables de la obtención y producción de de la casi yecto, consiguieron el Certificado de Calidad del CAT. La totalidad de los componentes sanguíneos obtenidos y consecución de la Certificación de Calidad CAT para toda transfundidos. la red transfusional de Málaga ha sido un referente para El programa de acreditación CAT promueve el mayor otras redes transfusionales. En el 2006 de una provincia estándar para la seguridad del donante y del paciente en pasamos a una Comunidad Autónoma “Illes Balears” en todos los aspectos desde la donación hasta el trasplante de que todos sus servicios de transfusión (10) y el centro de productos celulares. transfusión consiguen el Certificado de calidad CAT. Dos La Certificación CAT aporta: Confianza a la sociedad ante actos públicos institucionales de reconocimiento de la la demanda de calidad sanitaria que solicita. Confianza a las Calidad de donación y transfusión de sangre que ha con- autoridades sanitarias de la prestación de un servicio eficiente tado con la ayuda de las autoridades sanitarias. y una seguridad transfusional Cumplimiento de la legislación En el 2008 Comité Conjunto de Acreditación (CCA) vigente y recomendaciones de la UE. Educación y Formación, concede la primera acreditación que se corresponde con la auditoria de calidad realizada para valorar el grado de cum- las 7 unidades de obtención y 1 unidad de procesamiento plimento de los estándares CAT y la realización de los procede progenitores hematopoyéticos del Banc de San i Teixits sos operativos realizada por auditores cualificados supone una de Cataluña. experiencia formativa para el personal del centro auditado.

20 Congreso Nacional de la SETS 165

Simposio 11 Enfermedades transmisibles por transfusión (ETT)

Moderador: Salvador Oyonarte. Centro Regional de Transfusión Sanguínea de Granada-Almería

S11-1 Approach to evaluation of kits for detecting infectious agents J. Barbara.

S11-2 Enfermedades infecciosas de transmisión parenteral emergentes en España S. Sauleda, N. Casamitjana, M. Piron.

S11-3 Actualización del riesgo residual de transmisión de enfermedades infecciosas en la era de las técnicas NAT M. Alvarez.

Simposio S11-1 Approach to evaluation of kits for detecting infectious agents

Approach to evaluation of kits for detecting S11-1 infectious agents

J. Barbara. Emeritus microbiology consultant, NHSBT, Colindale, London UK.

The transfusion of blood and its components offers an serological, genomic and bacterial detection systems. If ideal portal of entry for blood-borne microbial agents. One such systems require a specific automated testing platform important way of combatting the risk from transfusion- (as, for example, the PRISM system from Abbott Diagnostic transmissible infections (TTI) is to test each blood donation Laboratories) then the evaluation is also of the automated for evidence of the presence of such infections. It is vital the- platform. Serological testing will be discussed, as an exam- refore that the test-kits used for screening the blood are opti- ple, in further detail. mal with regard to sensitivity, specificity and technical suitability within the context of a particular laboratory system. Sensitivity The English National Blood Service approach to Kit To assess sensitivity and detection range, the first step is to Evaluation1 is typical of systems used in several developed test candidate assays on a panel of several hundred isolates countries and will be used as an example. Kit Evaluation is of the particular agent, reflecting a range of different geo- an important component of a Quality Framework of trans- graphical subtypes (and genotypes). The next step is to test fusion microbiology and is a prerequisite for the efficient the assays on commercially purchased standard ‘serocon- management of scientific selection of optimal microbiologi- version panels’. These panels contain a sequential series of cal testing kits, tendering by commercial companies, confir- serum/plasma samples obtained from individuals who are matory testing, donor re-admission and lot control of new undergoing current infection (and hence seroconversion) batches of test kits. with a given agent. The more sensitive assays detect infec- A workable kit evaluation programme requires a natio- tion earlier in the series. However, because of biological nal, coordinated commitment because only then can one variation in the agents and the host response to them, the achieve a ‘critical mass’ in terms of funding, consistency, average results of approximately 20 seroconversion panels reliable access to routine testing in a country and sufficient need to be analyzed. This is one reason why kit evaluation scientific and technical expertise. In England, a Kit requires national centralization as seroconversion panels Evaluation Group (KEG) was commissioned to provide data (and their testing) is expensive. In addition, collaboration on kit suitability for the whole Blood Service. with other institutions (such as the Health Protection Although all test kits available for sale in the European Agency (HPA), London, in the case of KEG) is an important Union have to be ‘CE marked’, it is still necessary to evalua- mechanism for providing a workable system. In collabora- te potential kits to ensure their suitability for the particular tion with HPA, the NBS can then publish the results of kit testing systems in use in Blood Centres. KEG analyses all assessments2, in addition to the regular reports on evalua- candidate assays offered by manufacturers to assess sensi- tions produced by the HPA. tivity (including detection range), specificity and technical An example of a seroconversion panel sensitivity compatibility with the extant testing platforms. It assesses assessment of HIV test kits is show in the figure.

Courtesy of Dr K. Perry and Prof. J. Parry

20 Congreso Nacional de la SETS 169 J. Barbara.

Specificity and technical suitability from members of the National Blood Service and the Health Specificity is assessed by testing two batches, each of 1000 Protection Agency. Test kits assessed as suitable are main- samples, from routine blood donations, if necessary on ‘lin- tained on a regularly updated register for each of the agents ked’ platforms (e.g. in the case of Abbott PRISM). Two dif- for which testing is performed and this register is available ferent routine production batches are tested. As with sensi- for use by senior management in the NBS. Only kits evalua- tivity assessments, it is important to ensure that manufac- ted as suitable by KEG can go into the national tendering turers do not have the opportunity to provide ‘optimal’ bat- rounds to commercial companies. The KEG evaluation is ches selected for atypically good performance. Technical also important for mechanisms of microbial marker confir- performance (e.g. total test time, ease of use etc) is also matory testing of reactive samples from routine blood assessed. donor screening. The KEG evaluations also inform the mechanism for assessment of new lots of kits prior to their release to the testing laboratories and are also crucial for the Using the KEG data NBS system of re-admission of donors reacting falsely-posi- After the analyses have been performed, the results are dis- tive, provided they are confirmed as negative, and are nega- cussed by a formally appointed national committee formed tive on an alternative assay of equivalent sensitivity.

Referencias

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170 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio S11-2 Enfermedades infecciosas de transmisión parenteral emergentes en España

Enfermedades infecciosas de transmisión S11-2 parenteral emergentes en España

S. Sauleda, N. Casamitjana, M. Piron. Laboratorio de Seguridad Transfusional, Banc de Sang i Teixits de Catalunya.

Tras la implementación de las técnicas de amplificación de El principal impacto de inmigración y seguridad trans- ácidos nucleicos (NAT) en el cribado de las donaciones, pare- fusional lo ha producido el cribado para enfermedad de cía que la seguridad de la sangre respecto a las enfermedades Chagas, causada por el parásito protozoario Trypanosoma transmisibles por transfusión (ETTs) había llegado al final del cruzi. En America Latina, se estima el número de portado- recorrido. Sin embargo, con los cambios demográficos produ- res en 8 millones, cada año se diagnostican 50000 nuevos cidos por la inmigración masiva, los viajes a zonas tropicales casos y mueren 14000 personas por causa directa de la y los brotes epidémicos de enfermedades infecciosas en áreas enfermedad. Desde la publicación del real decreto sobre endémicas y no endémicas, los bancos de sangre españoles se hemodonación (Septiembre 2005, Real decreto 1088/2005), han visto forzados a replantear los algoritmos de cribado tra- los donantes que se encuentren en riesgo de padecer la dicionales. Actualmente el cribado universal (hepatitis B y C, enfermedad sólo se pueden aceptar como donantes si se les VIH y sífilis) coexiste con el cribado selectivo para patógenos realiza la prueba de cribado, es decir la detección de anti- emergentes (Chagas, malaria, HTLV). Cómo obtener el mejor cuerpos anti-T.cruzi. El Real Decreto define el riesgo como rendimiento de estos cribados, desde la identificación del ries- “donantes nacidos, o hijos de madres nacidas, o que han go en los donantes a la confirmación y manejo de los donan- sido transfundidos en países donde la enfermedad es endé- tes positivos, supone un reto para el Banco de Sangre. mica”. En nuestro Centro (Banc de Sang i Teixits de Catalunya), se lleva a cabo la detección de anticuerpos frente a T. cruzi en los donantes que cumplen la definición Chagas en una zona no endémica de riesgo, extendido también a los donantes que han resi- Según datos del año 2007, la población de origen extran- dido más de un mes en zona endémica. Siguiendo estos cri- jero censada en España era de 4,5 millones de personas1 de terios, hemos encontrado una prevalencia de anti-T. cruzi un total de 45,2 millones (10 % del total). Por CCAA, del 0,62 %2. El número total de donantes positivos entre Cataluña y la Comunidad de Madrid cuentan con el mayor Septiembre de 2005 y Febrero 2009 ha sido de 76 (ver figu- número de inmigrantes (923156 y 882293, respectivamen- ra 1). Aunque la mayoría de individuos positivos procedí- te). Aunque la inmigración se ha distribuido desigualmen- an de Bolivia (47/76; 62 %), cabe destacar dos ciudadanos te por CCAA, el grupo más numeroso, después de los euro- españoles residentes en Argentina y Venezuela, y una peos comunitarios, lo forma la inmigración latinoamerica- donante española hija de boliviana que nunca había visi- na, seguida de los norteafricanos y los europeos del Este. tado el país.

Figura 1. Estudio familar de los donantes de sangre HTLV-I positivos identificados durante el cribado (Febrero 2008-Febrero 2009; Banc de Sang i Teixits de Catalunya). Los casos índices van numerados (D-1 a D-8) y se indica su nacionalidad; en gris se representan los donantes y familiares positivos para HTLV-I; el interrogante repre- senta serología no realizada; en blanco sin interrogante los casos negativos para HTLV-I. Las parejas de los casos 1 y 2 eran ciudadanos españoles.

20 Congreso Nacional de la SETS 171 S. Sauleda, N. Casamitjana, M. Piron.

La detección de Chagas ha puesto de manifiesto varios lares del cerebro (malaria cerebral) y provocar la muerte puntos críticos en la realización de cribados selectivos para en 24 horas. enfermedades importadas. En primer lugar, es fundamental En países no endémicos, los casos de Malaria son casos la explícita definición de los criterios de riesgo (“nacidos” importados de personas que han estado expuestas a la pica- frente a “residentes”, o como ejemplo extremo “hijos” fren- dura del mosquito durante una estancia en una zona endé- te “descendientes por línea materna”). Por otro lado, el cri- mica (nacidos o viajeros). Para evitar cualquier riesgo de bado se basa en una correcta identificación del riesgo en el transmisión del parásito por transfusión, los donantes que momento de la entrevista predonación y ya se han descri- presentan el riesgo de ser infectados se excluyen, de forma to casos de transmisión transfusional de Chagas por fallo temporal o definitiva, de la donación de sangre. La legisla- en la identificación del donante3. Igualmente, las pruebas ción europea (y española) actual define dos tipos de actua- de confirmación de los resultados positivos no suelen exis- ción dependiendo de la existencia o no de una prueba diag- tir como tales, sino que la confirmación se realiza con una nóstica (inmunológica o genómica molecular) de la infección batería de pruebas de principios distintos. Por último, la por Plasmodium sp. Sin embargo, hay que tener en cuenta recomprobación y derivación del donante positivo a una que los criterios del Comité de Acreditación de la unidad clínica especializada no está siempre asegurada ya Transfusión (CAT) son más restrictivos que el Real Decreto. que, por las características sociales de estos donantes, a Aún con una prueba “validada” de cribado (exclusivamente menudo no tienen domicilio fijo o son simplemente reti- serológica según el CAT), la legislación sólo permite acortar centes a entrar en el sistema sanitario español. el periodo a 4 meses de exclusión. La dificultad consiste en identificar la prueba serológica validada y, sobre todo, a que donantes se va a aplicar. Por nuestra experiencia, aplicar la Malaria detección de anticuerpos a viajeros o a residentes en área de El agente responsable de la Malaria (o paludismo) es un baja incidencia de malaria para acortar la exclusión es fac- parásito protozoario del género Plasmodium. El parasito tible, aunque el beneficio sea relativo especialmente para los infecta primero el hígado y en una segunda fase invade el viajeros. Sin embargo, aplicarla a zonas de elevada preva- flujo sanguíneo infectando los eritrocitos. Cuatro especies lencia, como Africa Subsahariana o países del Sudeste asiá- de Plasmodium infectan al ser humano: P. falciparum, P. tico, puede suponer la exclusión en un porcentaje elevadísi- vivax, P. malariae y P. ovale. Una quinta especie, P. kno- mo (>50 %) de los potenciales donantes. Hemos constatado wlesi, infecta preferentemente a primates pero puede tam- que la serología en los individuos semi-inmunes se puede bién causar malaria en humanos. Las dos especies más mantener positiva décadas después de la exposición. comunes son P. falciparum y P. vivax. P. falciparum tiene Hay que tener en cuenta también la dificultad, como en una distribución mundial, aunque sea más común en el caso de Chagas, de confirmar los resultados reactivos en África, y es la más agresiva: es la única especie que puede el cribado. El método confirmatorio más usado es una llegar a provocar una malaria cerebral. P. vivax también inmunofluorescencia indirecta (IFI) que está basada exclu- tiene una distribución mundial, es menos agresiva que P. sivamente en antígenos de P. falciparum y, a diferencia del falciparum pero puede quedarse de forma latente en el diagnóstico de la malaria, el examen de gota gruesa o la hígado de la persona infectada (hipnozoítos) y provocar PCR tienen poco valor confirmatorio en donantes asinto- brotes de forma cíclica (los hipnozoítos también existen máticos. en P. ovale). El parásito se transmite al ser humano por la picadura del mosquito del género Anopheles (sólo la hem- bra del mosquito se alimenta de sangre). Los síntomas de HTLV-I/II la Malaria incluyen un estado gripal entre 8 y 30 días Los virus limfotrópicos humanos T tipo I (HTLV-I) y tipo II después de la infección, fiebre, escalofríos y anemia. (HTLV-II) fueron los primeros retrovirus humanos en ser Pueden ocurrir de forma cíclica (P. vivax y ovale) y se identificados, en 1980 y 1982, respectivamente. Aunque la asocian a la multiplicación del parásito y a la destrucción mayoría de sujetos infectados no manifestarán nunca sín- de los eritrocitos. En caso de infección por P. falciparum, tomas, la infección por HTLV-I se asocia con un riesgo del los eritrocitos parasitados pierden su capacidad de defor- 1 al 5 % de desarrollar a lo largo de la vida una mación y pueden bloquear el flujo sanguíneo en los capi- leucemia/linfoma de células T y un riesgo del 3 % de des-

Tabla I: Resumen por nacionalidades de casos positivos para Chagas (Septiembre 2005-Febrero 2009) y distribución porcentual de las donaciones durante el cribado selectivo para riesgo de Chagas (nacidos o residentes, hijos de madre nacida en Centro/Suramérica) (Banc de Sang i Teixits de Catalunya) País de origen Donantes cribados Casos de Chagas (%) Bolivia 4 % 47 (62%) Argentina 20 % 9 (12 %) Ecuador 11 % 2 (3 %) Colombia 18 % 1 (1 %) Perú 8 % - Paraguay <1% 1 (1 %) Chile 7 % 1 (1 %) España - 3 (4 %) Sin información - 11 (14 %) Total positivos 76

172 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio S11-2 Enfermedades infecciosas de transmisión parenteral emergentes en España

Tabla 2. Resumen de vectores y brotes causados por arbovirus (o virus transmitidos por artrópodos) Mosquito vector Presencia del vector Transmisión por Brotes epidémicos recientes en España transfusión WNV Culex sp. SI Demostrada Estados Unidos, estacional desde 1999 (miles de afectados) Chikungunya Aedes sp. SI Probable Italia, 2008 (docientos afectados) Dengue Aedes sp. SI Demostrada Mauricio y Reunion, 2005 (miles de afectados) Italia, 2008 (centenares de afectados) Bolivia, Brasil, Argentina, 2009 (miles de afectados)

arrollar un desorden neurológico, la denominada parapare- sanitario estadounidense y a las compañías farmacéuticas. sia espática tropical o mielopatia associada a HTLV-I En un tiempo récord se dispuso del método de detección (PET/MAH). La infección por HTLV-II no se ha asociado molecular y de algoritmos de cribado selectivo (por brotes claramente con enfermedad, pero podria estar asociado a estacionales, por tamaño de pool de donaciones) para mini- PET/MAH y otros cuadros degenerativos crónicos4. mizar el riesgo de transmisión por transfusiones.8 En algunas regiones, como Japón, y ciertas partes de El virus Chikungunya (CHIKV) causa epidemias fre- África y de Sudamérica, la prevalencia de infección por cuentes en zonas de África Oriental y del Índico. HTLV es muy elevada. El HTLV se transmite por vía paren- Probablemente, estas epidemias han pasado tradicional- teral (intercambio de jeringas durante la inyección de dro- mente desapercibidas para nosotros. Sin embargo, en el gas), por vía sexual, durante la lactancia y por transfusión año 2005 una epidemia con miles de afectados se produjo de sangre y trasplante de órganos/tejidos. El HTLV se criba en las islas Mauricio y Reunión, territorio francés. Aunque en numerosos países europeos (como países vecinos no hay documentado ningún caso de Chikungunya pos- Francia y Portugal), Estados Unidos y Canadá. En España, transfusional, el riesgo de transmisión por vía parenteral es se ha estudiado la prevalencia en donantes de sangre y en posible, por lo que se procedió a enviar concentrados de determinados grupos de riesgo (ligados a drogadicción, hematíes desde la Francia continental y a inactivar las pla- prostitución). Los estudios se realizaron antes de la llegada quetas9. En Agosto de 2007 se detecto un brote de CHIKV masiva de población inmigrante por lo que la conclusión en la Emilia Romana (Norte de Italia), que paró la recogida fue que la infección por HTLV no representaba un proble- de donaciones de sangre y tejidos en esa zona hasta otoño. ma relevante en España5. Este hecho junto con la teórica Para complicar más la situación en cuanto la donación de localización geográfica del HTLV en el mundo, justifican sangre, en la misma área y en el mismo periodo pero un que la exclusión de donantes por zona endémica haya sido año después (Agosto 2008), se han detectado dos centena- la única barrera para la donación de sangre. Una segunda res de casos de WNV (dos de ellos mortales). barrera de seguridad es la leucoreducción universal de los Por último, el virus del Dengue causa brotes recurren- productos lábiles, que minimiza el riesgo de transmisión ya tes en las zonas tropicales de América Latina, en los últi- que el HTLV-I/II, como el citomegalovirus, va ligado a célu- mos años estos brotes parecen más frecuentes y afectan a las.6 más individuos. Este año, un brote de Dengue ha afectado En nuestro Centro y tras un año de cribado para HTLV a zonas de Bolivia, Brasil y Norte de Argentina, con dece- en los mismos donantes de riesgo de Chagas, hemos iden- nas de miles de afectados y el colapso total de la infraes- tificado 8 donantes HTLV-I positivos7. Las nacionalidades tructura sanitaria. están señaladas en la Figura 1. El estudio familiar de estos Los tres virus se transmiten a través de mosquitos que casos ha identificado otros 5 casos HTLV-I positivos y, ya se encuentran instalados en nuestro país (ver tabla 2). como dato preocupante, señalar que dos de las parejas Por el momento, una alerta epidemiológica continuada y la sexuales eran españolas y una resultó también positiva exclusión temporal de los donantes procedentes de áreas para HTLV-I. Igualmente, tres de los ocho casos eran afectadas deberían ser suficientes de cara a la seguridad de donantes habituales. El rendimiento del cribado de HTLV las donaciones. Sin embargo, también es razonable pensar en Cataluña, aunque en donantes seleccionados y durante que un brote similar puede ocurrir en el futuro en nuestro un corto periodo de tiempo, ha sido elevado ya que corres- país. Dado para los tres virus, la aproximación al cribado pondieron a la mitad de casos de HTLV-I diagnosticados en se debe hacer mediante detección directa del RNA, es decir, España durante el mismo periodo. Ante estos datos preli- mediante técnicas de amplificación de ácidos nucleicos, minares, es necesario reflexionar si se debe reevaluar el que está disponible comercialmente sólo para WNV. riesgo de infección por HTLV en nuestro pool de donantes y valorar la implementación del cribado universal. En conclusión, el panorama de las ETTs se complica constantemente desde hace unos años. A finales del siglo XX, las ETTs en donantes de sangre tenían un interés rela- Virus transmitidos por mosquitos (Dengue, tivo, básicamente restringido a los estudios de riesgo resi- WNV, Chikungunya) dual para la transfusión, pero no eran un indicador válido Los mosquitos son una vía eficiente de propagación de de la población general. La población de donantes de san- enfermedades infecciosas. Quizás la epidemia más conoci- gre, tras años de cribado, se había sesgado hacia la preva- da y con mayor repercusión en los bancos de sangre ha lencia “cero”. En estos momentos, cuando aún no ha fina- sido la que se inició en Estados Unidos en el año 1999 a lizado la primera década del siglo XXI, los bancos de san- raíz de la introducción del Virus del Nilo Occidental gre se han reciclado en faro epidemiológico de ETTs emer- (WNV). La evidencia de que el WNV se transmite por trans- gentes y, como en el caso del Chagas, han alertado sobre la fusión y por transplante de órganos, movilizó el sistema presencia de éstas en la población general.

20 Congreso Nacional de la SETS 173 S. Sauleda, N. Casamitjana, M. Piron.

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174 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio S11-3 Actualización del riesgo residual de transmisión de enfermedades infecciosas en la era de las técnicas NAT

Actualización del riesgo residual de transmisión S11-3 de enfermedades infecciosas en la era de las técnicas NAT

M. Alvarez. Centro de Transfusión de Alicante.

Introducción sada como donantes que han seroconvertido #100.000 El riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas por donante/años) por el intervalo de tiempo que transcurre transfusión depende principalmente de la incidencia de la entre el momento en que el donante puede transmitir la enfermedad en los donantes de sangre y de la duración del infección y el momento en que ésta es detectada por la periodo ventana de las pruebas utilizadas en el cribado de prueba de cribado en uso (periodo ventana, expresado las donaciones. En los últimos diez años, la incidencia de como fracción de año), refiriendo el resultado a un millón las infecciones más importantes ha variado poco, pero la de donaciones.3 duración de los periodos ventana ha disminuido entre un De los tres valores necesarios para estimar el riesgo 50 y un 90 %, debido a la utilización de pruebas de detec- según este modelo, el número de donantes que serocon- ción de ácidos nucleicos (NAT), resultando una importante vierten está constantemente disponible en los centros de disminución del riesgo residual, especialmente del riesgo de donación, la duración de los periodos ventana se puede infección por virus de la hepatitis C. Los modelos para esti- obtener de la bibliografía y el más difícil de conseguir es el mar el riesgo y el rendimiento de las pruebas NAT mues- denominador de la tasa de incidencia, que corresponde a la tran una concordancia aceptable al comparar resultados suma de todos los periodos de tiempo transcurridos entre la del riesgo obtenidos con modelos distintos y también al primera y la última donación de los donantes repetidores comparar los rendimientos teóricos con los realmente durante el periodo de estudio considerado (generalmente observados. tres años).3 En nuestro país fue posible estimar el riesgo residual de El riesgo antes de las técnicas NAT transmisión de VIH, VHC y virus de la hepatitis B (VHB) a A finales de 1982, el riesgo de transmisión de SIDA por partir de los datos de incidencia del trienio 1997-1999, transfusión en el área de San Francisco alcanzó su valor obtenidos en 22 centros de donación de 12 regiones dife- máximo: 1.1 %, es decir, 11 receptores infectados por cada rentes sobre 1.222.583 donantes que realizaron más de tres 1.000 unidades transfundidas.1 millones de donaciones.4 Tres años más tarde, se obtuvie- Inmediatamente antes de la introducción del cribado de ron los mismos datos en 7 centros de donación sobre las donaciones para anticuerpos frente al virus de la hepa- 509.380 donantes que realizaron 1.221.185 donaciones5 titis C (VHC) en 1990, la incidencia de hepatitis asociada a durante el trienio 2000-2002. Las pruebas utilizadas en transfusión era de 9.6 % en Barcelona2 (prácticamente, uno ambos periodos fueron antígeno de superficie del virus de de cada diez receptores de transfusión era infectado por la hepatitis B (HBsAg), anti-VIH1/VIH2 y anti-VHC, todas VHC). ellas de las consideradas como de tercera generación. Estos Al introducir las pruebas de cribado para anticuerpos resultados se exponen en la tabla 1. contra los virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2 Lo más destacable de estos resultados es el (anti-VIH1/VIH2) en 1985 y de la hepatitis C (anti-VHC) en aumento del riesgo de transmisión de VIH y el descenso del 1990, la incidencia de estas infecciones en receptores de riesgo de transmisión de los virus de las hepatitis B y C, transfusiones empezó a disminuir de forma tan drástica especialmente de este último. que ya no fue posible medirla directamente. Para disponer El modelo de la incidencia-periodo ventana presenta de datos que permitan evaluar el riesgo de transmisión de tres limitaciones, que en conjunto tienden a subestimar el estas enfermedades por transfusión se hizo necesario recu- riesgo: 1) no tiene en cuenta la contribución de los donan- rrir a modelos matemáticos, de los que el basado en la inci- tes que hacen una sola donación durante el periodo de dencia en donantes de sangre y la duración del periodo estudio; 2) la exactitud de la duración de los periodos ven- ventana de las infecciones ha sido el más utilizado.3 tana; 3) cuando sólo se usan pruebas de serología, los Según este modelo, el riesgo de transmisión de una datos obtenidos pueden no reflejar el riesgo debido a infección por transfusión es igual al producto de la tasa de donantes infectados crónicamente pero sin seropositividad incidencia de esa infección en donantes de sangre (expre- detectable.3

Tabla 1. Estimaciones del riesgo residual de transmisión de VHB, VIH y VHC en España, entre 1997-1999 y 2000-2002. En las columnas del riesgo figura como denominador el número de donaciones necesarias para que se produzca un caso de infección postransfusional. VIRUS (Periodo ventana) Riesgo por millón, 1997-1999 Riesgo por millón, 2000-2002 VHB (59 días) 13.51 (1 / 74000) 9.78 (1 / 102000) VIH (22 días) 1.95 (1 / 513000) 2.48 (1 / 403000) VHC (66 días) 6.69 (1 / 149000) 3.94 (1 / 254000)

20 Congreso Nacional de la SETS 175 M. Alvarez.

A pesar de estas limitaciones, el modelo constituye una éstas más pruebas NAT,6 se han estimado los riesgos resi- herramienta válida para tener una idea aproximada de la duales (tabla 3) y los rendimientos de las pruebas NAT, que, magnitud del problema que representan las infecciones en la tabla 4, se comparan con los rendimientos obtenidos. postransfusionales y pudo ser aplicado en diferentes países (Grupo de estudio de enfermedades transmisibles de la al principio de la década actual.6 En la tabla 2 constan los SETS y responsables de serología de los centros de dona- riesgos de transmisión de VHB, VIH y VHC en diferentes ción. Pendiente de publicación). países y según la incidencia de periodos distintos. Lo más destacable de estos resultados es el descenso La obtención de resultados en diferentes países permi- espectacular del riesgo estimado de transmisión de VHC, tió constatar que dichos resultados son homogéneos, equi- que ha pasado de 1 / 149.000 donaciones con datos de parables y con diferencias que resultan coherentes con la incidencia de 1997-1999 y pruebas de serología sólo, a uno prevalencia de las infecciones consideradas. por casi dos millones cuatrocientas mil donaciones, con Por otra parte, entre las ventajas que presenta este datos de incidencia de 2000-2002 y pruebas de serología + modelo se encuentra la de permitir realizar una estimación NAT. El riesgo de transmisión de VIH es casi tres veces del rendimiento que se obtendría con la introducción de superior al de VHC, debido fundamentalmente a una tasa pruebas de cribado con un periodo ventana más corto. Este de incidencia mayor. El riesgo de VHB es, con diferencia, rendimiento se calcula multiplicando la tasa de incidencia el más alto. de cada infección por la disminución del periodo ventana, Siendo inesperadamente alto el riesgo estimado de expresada como fracción de año, que se obtiene con la transmisión de VHB, llama la atención la coincidencia nueva prueba de cribado.3 Como consta en la tabla 4, la casi exacta entre el rendimiento observado y el esperado comparación entre el rendimiento teórico así estimado con con las pruebas NAT para detectar este virus. Esto es lla- el rendimiento realmente obtenido al utilizar la prueba en mativo porque para calcular la tasa de incidencia de esta cuestión, nos permite apreciar la validez del modelo. infección en donantes hemos multiplicado el número de seroconversiones por un factor que oscila entre 3 y 4, para tener en cuenta las características especiales del El riesgo en la actualidad HBsAg cuando es el único marcador de infección por VHB A partir del 1 de Julio de 1999, cinco centros de transfusión utilizado en el cribado de donaciones.3 Por otra parte, la de nuestro país iniciaron el cribado de las donaciones de duración del periodo ventana asignada a la determinación sangre para ARN de VHC mediante Retrotranscripción / de ADN de VHB mediante NAT (34 días) puede ser supe- Reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR), en mezclas rior a la que proporcionan las técnicas actualmente en de plasma de entre 22 y 48 donaciones.7 Casi diez años des- uso. Por lo que respecta a los otros dos virus, el rendi- pués, todos los centros de España criban las donaciones para miento observado para VIH es superior al estimado, lo VHC y VIH y dos de cada tres lo hacen también para VHB. cual quiere decir que el riesgo podría ser mayor de lo que Con las tasas de incidencia obtenidas en el periodo creemos, mientras que para VHC el rendimiento que 2000-2002, sobre un 27 % del total de las donaciones de hemos obtenido es menor que el estimado. Por último, nuestro país en ese tiempo5 y los periodos ventana consi- también es destacable el elevado número de hepatitis B derados con la utilización sólo de pruebas de serología o de ocultas.

Tabla 2. Riesgo de transmisión por millón de donaciones en países en los que se pudo aplicar el modelo de la incidencia / periodo ventana.6

País (periodo) Riesgo VHB Riesgo VIH Riesgo VHC Australia (2000-2001) 1.9 0.3 8.5 Francia (1998-2000) 2.1 0.7 1.2 Italia (1996-2000) No disponible 2.3 7.9 España (1997-2000) 13.5 1.9 6.7 USA (1996-2000) 9.7 1.0 5.6

Tabla 3. Riesgo residual con pruebas de serología únicamente y con éstas más pruebas NAT.

VIRUS Incidencia (x 100000) P. ventana (serología) Riesgo (serología) P. ventana (Sero + NAT) Riesgo (Sero+ NAT) VHB 6.05 59 1 / 102000 34 1 / 177000 VIH 4.11 22 1/ 403000 11 1 / 806000 VHC 2.18 66 1 / 254000 7 1 / 2381000

Tabla 4. Rendimientos estimados (teóricos) y rendimientos observados con las pruebas NAT.

VIRUS Rend. Estimado (1997-1999) Rend. Estimado (2000-2002) R. Observado (31/12/2006) R. Observado (31/12/2007) VHB 1 / 175000 1 / 242000 1 / 182000 1 / 165000* VIH 1 / 1031000 1 / 806000 1 / 538000 1 / 525000 VHC 1 / 167000 1 / 284000 1 / 462000 1 / 442000 (*): Más 99 casos (1 / 28403) de hepatitis B oculta.

176 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio S11-3 Actualización del riesgo residual de transmisión de enfermedades infecciosas en la era de las técnicas NAT

Nuevo modelo para estimar el riesgo. en España, frente a los 6 días del periodo T-IIIa únicamen- El conocimiento más exacto de la duración de los periodos te, en USA). Para expresar en años estos periodos, su dura- ventana ha permitido desarrollar un modelo para la esti- ción se divide por 365.25 (los días reales de un año natu- mación del riesgo basado en el rendimiento de las pruebas ral).9 NAT, es decir, en el número de casos de donantes infecta- En nuestro país, desde que en 1999 empezaron a rea- dos que tienen pruebas de serología negativas y pruebas lizarse pruebas NAT, se han cribado casi ocho millones NAT positivas. Este modelo presenta la ventaja de tener en y medio de donaciones (8400195) para ARN de VHC y cuenta el riesgo debido a los donantes nuevos.8 casi seis millones (5770832) para ARN de VIH-1. El ren- En la tabla 5 se exponen la denominación y la dura- dimiento obtenido ha sido de 19 casos para VHC y 11 ción de los periodos ventana de las pruebas para VIH y para VIH-1, según datos a 31/12/2007. Aunque en los VHC utilizadas en el cribado de donaciones, según Busch últimos años ha ido en aumento el número de centros et al8. que hacen el cribado NAT en donaciones individuales De esta tabla, llama la atención que en la publicación (ID-NAT), hemos realizado los cálculos asumiendo que el original8 está establecida la duración de un intervalo de cribado de todas las donaciones se ha hecho por MP- tiempo entre la detección por Ag p24 y Western Blot, pero NAT. no entre Ag p24 y EIA anti-VIH1/VIH2 de 3ª generación, La aplicación de unas sencillas operaciones matemáticas debido a que las pruebas utilizadas en USA y en España permite concluir que se puede calcular el riesgo8 multiplican- son diferentes. Sobre la base de publicaciones previas3,6 do el cociente (número de casos detectados por NAT / total consideramos un periodo de 7 días entre la detección de Ag donaciones cribadas) por el cociente entre los dos periodos de p24 y de anti-VIH por EIA, con lo que la duración del interés, que en el caso del riesgo asociado con el cribado por periodo ventana de este último marcador queda en los 22 MP-NAT es el cociente (T-I + T-II) / T-III (7.4 / 50.9) para VHC días habitualmente considerados. La duración total del y el cociente (T-I + T-II) / T-IIIa para VIH-1 (9 / 13 en el caso periodo ventana para anti-VHC es de 58.3 días y los corres- de las pruebas utilizadas en España). pondientes a MP-NAT para VIH y VHC son de 9 y 7.4 días, En la tabla 6 constan los cálculos realizados para esti- respectivamente. mar el riesgo de VIH y VHC, según este modelo, a partir de Según este modelo,8 las donaciones con resultados la incidencia estimada. positivos en las pruebas NAT y negativos en las pruebas de En la tabla 7 se comparan los valores de riesgo de serología, las que constituyen el rendimiento de las prue- transmisión de VIH y VHC obtenidos por el método tradi- bas NAT, representan infecciones recién detectadas o casos cional de la Incidencia / Periodo Ventana, que sólo tiene en incidentes (“genoconversiones”). La magnitud persona- cuenta las donaciones de donantes repetidores, y el méto- años puede ser estimada como la suma de todos los periodo nuevo, que tiene en cuenta todas las donaciones. dos durante los cuales las donaciones estuvieron en riesgo Se aprecia que, en general los valores de riesgo calcu- de ser “genoconversiones”, es decir, multiplicando el lados por los dos métodos son bastante concordantes, más número total de donaciones cribadas por la duración del para VIH que para VHC. El riesgo para VIH por el método periodo T-III para VHC (50.9 días, expresados en años) y nuevo es ligeramente superior, como cabría esperar al por la duración de los periodos T-IIIa más T-IIIb para VIH tener en cuenta este último las donaciones de donantes (13 días, expresados en años, con las pruebas que se hacen repetidores.

Tabla 5. Duración de los periodos ventana de VIH y VHC.8

PERIODO VIH VHC T-I: De 1 copia/20 mL hasta detección por ID-NAT 5.6 días 4.9 días T-II: De detección por ID-NAT a detección por MP-NAT 3.4 días 2.5 días T-IIIa: De MP-NAT a Antígeno p24 VIH-1 6 días x T-IIIb: De Ag p24 a Western Blot 5.3 días x T-III: De MP-NAT a EIA 3ª generación x 50.9 días

(ID-NAT: análisis de ácidos nucleicos en donación individual; MP-NAT: análisis de ácidos nucleicos en minipool; EIA: enzimoinmunoanálisis).

Tabla 6. Estimación del riesgo de transmisión de VIH y VHC por transfusión a partir de las tasas de detección en donantes infectados recientemente. Virus (casos) Donaciones Perido ventana Persona-años Incidencia (·10-5) Riesgo (·10-6) VIH (11) 5770832 13 / 365.25 205396 5.36 1.32 VHC (19) 8400195 50.9 / 365.25 1170623 1.62 0.33

(El riesgo se calcula multiplicando la incidencia de VIH por (9/365.25) x 10 y la incidencia de VHC por (7.4/365.25) x 10.

Tabla 7. Comparación de los valores de riesgo de VIH y VHC obtenidos por métodos distintos.

VIRUS Riesgo, por millón y de una infección (modelo tradicional) Riesgo, por millón y de una infección(modelo nuevo) VIH 1.24. (1 / 806 000) 1.32. (1 / 758 000) VHC 0.42. (1 / 2 381 000) 0.33. ( 1 / 3 000 000)

20 Congreso Nacional de la SETS 177 M. Alvarez.

Conclusiones No se debe renunciar a la posibilidad de sustituir la uti- En los últimos veinte años el riesgo de transmisión de lización simultánea de pruebas NAT y de serología por VHC por transfusión en España ha pasado de una reali- pruebas NAT únicamente, en especial si se introduce el dad de un receptor de cada diez infectado, a una estima- cribado para nuevos agentes, ya que, con el tipo de tec- ción de menos de un caso por cada dos millones de uni- nología disponible, no es aconsejable utilizar muchas dades obtenidas. pruebas. El riesgo de transmisión de VIH es actualmente unas tres Las estimaciones del riesgo de transmisión de un mismo veces superior al riesgo de VHC, con un número de casos virus obtenidas con modelos diferentes presentan una observados superior al de casos esperados. concordancia aceptable, al igual que la comparación De los tres virus principales, el VHB es el que presenta entre los rendimientos esperados y los que se obtienen mayor riesgo de transmisión de VHB, incluso si no se con las pruebas NAT. tiene en cuenta el problema que pueden presentar las hepatitis B ocultas. Agradecimientos Reducir más el riesgo de VHC a base de mejorar las prue- El autor desea manifestar su gratitud a los responsables de bas de cribado es difícil. Para reducir el riesgo de VIH es serología y enfermedades transmisibles de todos los centros probable que haya que actuar también sobre el proceso de transfusión españoles, gracias a cuyo esfuerzo es posi- de selección de donantes. Se necesita más experiencia ble reunir los datos de incidencia en donantes y de rendi- con las pruebas NAT de VHB. miento de las pruebas NAT.

Referencias

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178 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio 12 Simposio AEHH Alternativas a la transfusión de sangre homóloga

Moderador: Enric Contreras. Banc de Sang i Teixits, Tarragona

S12-1 Update documento “Sevilla” de consenso sobre alternativas a las transfusiones sanguíneas SR. Leal.

S12-2 Fármacos que pueden reducir las necesidades transfusionales: expectativas versus realidades JA. Páramo.

S12-3 Adverse effects of blood alternatives: a worthless reality AP. Correia Henriques de Sousa.

Simposio S12-1 Update documento “Sevilla” de consenso sobre alternativas a las transfusiones sanguíneas

Update documento “Sevilla” de consenso sobre S12-1 alternativas a las transfusiones sanguíneas

SR. Leal Hospital Virgen del Rocio, Sevilla. Grupo de trabajo: I. Alberca, M. Soledad Asuero, JL. Bóveda, N. Carpio, E. Contreras, E. Fernández-Mondéjar, A. Forteza, JA. García-Erce, A. García de Lorenzo, C. Gomar, A. Gómez, JV. Llau, MF. López-Fernández, V. Moral, M. Muñoz, JA. Páramo, P. Torrabadella, M. Quintana, C. Sánchez

Las transfusiones de sangre alogénica (TSA), proceden- Sangre Alogénica se publicó con el patrocinio de las cinco tes de donantes altruistas, se han usado desde hace más de sociedades. 100 años como parte del tratamiento de la anemia. Metodologicamente, las recomendaciones se graduaron Actualmente, sólo debería ser aceptable administrar una acorde a la metodología Delphi, clasificando los estudios TSA para aumentar el transporte de oxígeno en pacientes desde controlados, aleatorizados, con muestras muy con débito tisular de oxígeno. Este uso restrictivo de la TSA amplias de pacientes, a estudios no-controlados y opinio- obedece a varias razones, como son la escasez de sangre, la nes de expertos (Tabla 1). El panel de expertos clasificó las imposibilidad de lograr un riesgo cero para este producto ATSA en dos grupos: ATSA farmacológicas y ATSA no far- biológico, la falta de evidencia de que la TSA pueda incre- macológicas. Posteriormente, a fin de conseguir una divi- mentar el consumo ó disminuir el débito tisular de oxíge- sión más funcional de las ATSA, se han subclasificado en no en pacientes seleccionados y, sobre todo, la existencia un total de 4 módulos y 12 temas (Tabla 2). Cada uno de de una asociación entre la administración de TSA y el los temas fue inicialmente desarrollado por, al menos, dos incremento de la morbimortalidad. Por ello, diversas socie- miembros de cada especialidad y, posteriormente, sus con- dades científicas han auspiciado el desarrollo de guías de clusiones fueron discutidas y criticadas por el resto del practica clínica y recomendaciones, basadas en la mejor panel de expertos. En todos los casos hubo consenso en las evidencia disponible, sobre las indicaciones de la TSA, selección de artículos y en las recomendaciones finales. La cuyo objetivo último es el de racionalizar el uso de la TSA. disminución de las transfusiones de sangre alogénica y/o el Sin embargo, el uso racional de la sangre no es la única número de pacientes transfundidos fue la principal variable medida para reducir el número y frecuencia de las TSA. Las objetivo. Cada experto participante completó un formula- alternativas a la TSA (ATSA) pueden definirse como todas rio relativo a conflicto de intereses y el listado total de aquellas medidas encaminadas a disminuir los requeri- todos los potenciales conflictos se incluye en el documen- mientos transfusionales y, por tanto, la transfusión de to. Ningún miembro de la industria farmaceútica participó, hemoderivados. En las últimas décadas se ha asistido a una financió ni auspició el documento de consenso. proliferación en el número y frecuencia de uso de las ATSA, a veces sin la suficiente evidencia científica que jus- Necesidad del “puesta al día” (update) del tifique su uso generalizado. La falta de guías de práctica documento clínica en la implantación de las ATSA puede conducir a Desde su publicación en 2006, importantes acontecimien- una variabilidad inter-centros y, consecuentemente, a la tos han acaecido en el campo de las alternativas a la trans- infra o sobre-utilización de las mismas. fusión. Por ejemplo, la aprotinina ha sido retirada como El denominado Documento Sevilla de Consenso Sobre alternativa a la transfusión. El Complejo protrombínico se Alternativas a la Transfusión de Sangre Alogénica surgió ha establecido como una alternativa válida al plasma fres- de la necesidad de generar recomendaciones, basadas en la co, en los sangrados relacionados con tratamiento antico- mejor evidencia disponible, sobre las indicaciones de las agulante por dicumarínicos. La terapia restrictiva transfu- ATSA. El objetivo de este documento fue el de asesorar a sional se ha consolidado como segura y eficaz en grupos todos aquellos profesionales involucrados en el manejo de amplios de pacientes. Fármacos que convencionalmente se las transfusiones sanguíneas y sus alternativas. han usado como alternativas a la transfusión, han amplia- do ó disminuido sus indicaciones. Las Sociedades Panel de expertos Científicas y sus expertos, sensibles a estos cambios, creen Participaron un total de cinco sociedades científicas: oportuno y necesario llevar a cabo un update del SEDAR (Sociedad Española de Anestesiología, Reani - Documento Sevilla de Consenso Sobre Alternativas a la mación y Terapéutica del Dolor), SEMICYUC (Sociedad Transfusión de Sangre Alogénica. Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias), AEHH (Asociación Española de Hematología y UPDATE del Documento Sevilla de Consenso Sobre Hemoterapia), SETS (Sociedad Española de Transfusión Alternativas a la Transfusión de Sangre Alogénica Sanguínea) y SETH (Sociedad Española de Trombosis y Inicialmente, la logística de elaboración del update del Hemostasia). Las tres últimas sociedades participan conjun- Documento Sevilla de Consenso Sobre Alternativas a la tamente con 6 miembros. Transfusión de Sangre Alogénica ha sido realizada por el La elección de expertos se realizó por las propias socie- panel de expertos del anterior documento, que ha consen- dades, atendiendo a su cualificación y pericia en el campo suado los siguiente: de las transfusiones de sangre y sus alternativas, y todas 1. Las Sociedades Científicas referenciadas anteriormente ellas avalan las conclusiones del documento. Documento nombrarán los expertos que llevarán a cabo el nuevo Sevilla de Consenso Sobre Alternativas a la Transfusión de documento. Del mismo modo, una vez finalizado el

20 Congreso Nacional de la SETS 181 SR. Leal

update, se les remitirá a las sociedades Científicas para GRADE, por considerarla más clara, eficaz y actual que que lo patrocinen, si así lo creen oportuno. Las la anterior metodología DELPHI. Sociedades Científicas constarán como patrocinadoras 5. La publicación del documento se realizará preferente- en el nuevo documento. Todos los experto firmarán un mente en inglés, aunque la revista donde se pretende documento de conflicto de intereses publicar no está aún elegida. Los autores pretenden 2. Nuevas Sociedades Científicas, además de las referencia- publicar una versión en castellano, en una revista de das, serán invitadas en la elaboración del nuevo docu- prestigio, tras la publicación en inglés. mento. La forma de participación de estas nuevas socie- 6. En el nuevo documento se incluyen 3 nuevos ítems dades está aún por determinar. como alternativas a la transfusión de sangre alogénica: 3. No se aceptará ningún soporte de cualquier tipo, para la 1. Complejo protrombínico. 2. transfusión restrictiva y 3. consecución de este documento. aceptación de la anemia normovolémica. 4. Los grados de evidencia se basarán en la metodología

Referencias

182 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio S12-2 Fármacos que pueden reducir las necesidades transfusionales: expectativas versus realidades

Fármacos que pueden reducir las necesidades S12-2 transfusionales: expectativas versus realidades

JA. Páramo. Servicio de Hematología Clínica Universidad de Navarra, Pamplona.

Introducción ra se ha demostrado que la administración de AMCHA Las tasas de mortalidad por transfusión masiva en pacien- (10-15 mg/kg) reduce el sangrado postquirúrgico y la tes médicos y quirúrgicos con hemorragia grave oscilan necesidad de transfusión cuando se administra preopera- entre 20 y 50 %, ya que la pérdida de un 40 % del volu- toriamente6. Asimismo, en cirugía de columna EACA men sanguíneo provoca un shock severo. El riesgo de redujo significativamente la pérdida de sangre y los mortalidad se relaciona con la “triada letal” o “círculo requerimientos transfusionales, sin un incremento de los vicioso sanguíneo” caracterizado por hipotermia, acidosis eventos trombóticos. En todo caso, se suspenderán los metabólica y coagulopatía, que es de carácter multifacto- antifibrinolíticos una vez haya cesado la hemorragia. El rial: traumatismo vascular directo, consumo y dilución de estudio CRASH (Clinical Randomisation of an factores de coagulación1. El desarrollo de estrategias Antifibrinolytic in Significant Hemorrhage) pretende capaces de reducir los requerimientos transfusionales evaluar el empleo de AMCHA en 20.000 pacientes con puede ser de gran importancia para reducir la morbi-mor- traumatismos5,6. talidad transfusional. Parece existir un riesgo aumentado de trombosis Además de las técnicas de resucitación y el control de venosa y arterial con el empleo de antifibrinolíticos, si la hipotermia y la acidosis, el reconocimiento y trata- bien en una revisión Cochrane en 8000 pacientes no se miento precoz de la coagulopatía serán de crucial impor- constató un a mayor prevalencia de trombosis7. tancia, porque un porcentaje importante de pacientes que Finalmente, todos los antifibrinolíticos se excretan a nivel requieren transfusión masiva fallecen en las 6 primeras renal, por lo que la dosis debe ajustarse con el aclara- horas. La coagulopatía en este contexto es, sin embargo, miento de creatinina. difícil de revertir y requiere el uso juicioso de hemoderi- Aprotinina: La controversia. La aprotinina es un vados (proporción adecuada de concentrado de hematíes, inhibidor natural de proteasas plasmáticas como tripsi- plasma y plaquetas) y medidas correctoras de la hemosta- na, kalicreina, plasmina y elastasa, obtenido de pulmón sia. El tratamiento óptimo de la coagulopatía asociada bovino; su actividad se expresa como unidades inhibi- con hemorragia masiva exige una estrategia individuali- doras de kalicreina (KIU) y además de un efecto antifi- zada, teniendo en cuenta la diversidad de presentaciones brinolítico posee acciones antiinflamatorias. En un en un paciente concreto. Las principales reglas en el metaanálisis sobre 15 estudios publicados en cirugía manejo de estas situaciones serían: a) reconocimiento mayor ortopédica se demostró que dosis similares a las precoz, b) identificación del mecanismo responsable, c) empleadas en cirugía cardiaca (2000.000 KIU+500.000 establecer el umbral para la administración juiciosa de KIU/h) son efectivas en cirugía prolongada con grandes hemoderivados y d) terapia con factores hemostáticos, pérdidas de sangre (columna, cadera)8. Sin embargo, en preferentemente guiada por las pruebas analíticas2. un estudio multicéntrico en 4374 pacientes sometidos a cirugía cardiaca, la aprotinina se asoció con un aumen- to del riesgo de insuficiencia renal (OR=2,59), así como Fármacos hemostáticos para reducir la trans- de infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca fusión de sangre (OR=1,42)9. Los resultados de otro estudio reciente Diversos estudios sugieren el empleo de fármacos hemos- (BART Study) también objetivaron que el grupo tratado táticos en el tratamiento de hemorragia mayor, funda- con aprotinina presentaba un aumento de la mortalidad mentalmente en el contexto de cirugía electiva traumá- (OR=1,5)10. Este dato fue determinante para que la FDA tica y cardiaca, pero también en otros procesos médicos y solicitara la suspensión cautelar de la aprotinina. A esta quirúrgicos que cursan con hemorragia masiva3,4. decisión se ha sumado la Agencia Española del Medicamento que ha emitido una nota informativa sobre la suspensión cautelar del fármaco (nota informa- Antifibrinolíticos tiva del 19 de noviembre de 2007). Dicha decisión es Se han empleado tradicionalmente antifibrinolíticos sin- vinculante para todos los miembros de la CEE, por lo téticos (ácido ε-aminocaproico, EACA y ácido tranexá- que la aprotinina sólo podría ser administrada siguien- mico, AMCHA) o naturales (aprotinina) en cirugía car- do el procedimiento de uso compasivo. diaca u ortopédica, así como en hemorragia masiva pos- Además, como la aprotinina es una proteína bovina, trumática. puede asociarse con reacciones anafilácticas, lo que Antifibrinolíticos sintéticos. EACA y AMCHA se requiere una prueba de tolerancia previa. Finalmente, en unen a los lugares de lisina del plasminógeno, inhibien- hasta 50% de los pacientes se desarrollan anticuerpos do la formación de plasmina, siendo AMCHA 7 veces antiaprotinina, lo que puede condicionar reacciones más potente que EACA. La eficacia de los antifibrinolí- inmunológicas en 6-9% tras la reexposición al fármaco. ticos sintéticos ha sido demostrada en estudios randomi- En resumen, sobre la base de los estudios randomiza- zados en cirugía cardiaca5. También en prótesis de cade- dos y metaanálisis, y la suspensión cautelar de la aproti-

20 Congreso Nacional de la SETS 183 JA. Páramo.

nina en cirugía, son los antifibrinolíticos sintéticos los de dose descrito hasta en 9,4 % de los casos, tanto venosas elección en pacientes de alto riesgo hemorrágico. como arteriales, por lo que su uso estaría contraindicado en pacientes con historia trombótica previa16. En conclusión, el rFVIIa no se puede considerar Factor VII activado recombinante (rFVIIa) una primera línea de tratamiento para reducir la hemo- El factor VII activo recombinante (rFVIIa, Novoseven®) rragia, pudiendo ser de utilidad para favorecer la coa- está aporbado para el control de hemorragias severas o gulación en áreas de hemorragia difusa con pequeños hemorragia postoperatoria en pacientes con hemofilia A o vasos no susceptibles de hemostasia quirúrgica, y B, déficit congénito de VII y trombastenia de Glanzmann. siempre debe ir precedido de una adecuada reposición Sin embargo, en los últimos años se h empleado fuera de de hemoderivados (proporción adecuada de concentrao ficha técnica para en el manejo de otras situaciones clí- de hematíes, plasma y plaquetas) para mantener nicas adquiridas que cursan con hemorragia. Se han rea- Hto>24%, plaquetas >50.000/mm3 y fibrinógeno >0,5- lizado estudios randomizados en pacientes con hepato- 1 g/L. Las series analizadas son pequeñas, lo estudios paía y varices esofágicas, transplante hepático, cirugía randomizados escasos y la dosis óptima no se ha esta- odontológica, prostatectomía retropúbica, cirugía pélvica, blecido. Su administración será, en todo caso, indivi- cirugía cardiaca e injertos en quemados (Tabla 1)11,13. A dualizada considerando el riesgo trombo/hemorrágico pesar del entusiasmo inicial de los clínicos ninguno de del paciente. estos estudio demostró mayor supervivencia y 10 de ellos no mostraron beneficio en la reducción de los requeri- Desmopresina. mientos transfusionales. El único estudio randomizado en La desmopresina (DDAVP) es un análogo sintético de la trauma incluyó 277 pacientes (143 con traumatismo vasopresina que aumenta los niveles de factor VIII y fac- cerrado y 134 con traumatismo penetrante) a lo que se tor von Willebrand, favoreciendo la hemostasia primaria. administró 3 dosis de rFVII a (200, 100 y 100 µg/kg) o Su uso está especialmente indicado en pacientes quirúrgi- placebo, ha demostrado una reducción significativa de los cos con Hemofilia A y enfermedad de von Willebrand requerimientos transfusionales en los pacientes con trau- leve/moderada y disminuye el sangrado en pacientes uré- matismo cerrado, pero no en traumatismo penetrante14. micos y cirróticos. Sin embargo, su efecto sobre la hemo- Sin embargo, las series publicadas son heterogéneas res- rragia postoperatoria es modesto, no consiguiendo una pecto a la dosis (intervalo 60-120 µg/kg), seguimiento del reducción significativa de los requerimientos transfusio- tratamiento y tiempo transcurrido hasta el cese de la nales, por lo que no habría un beneficio con la utilización hemorragia. Algunos estudios retrospectivos, han demos- de desmopresina para reducir las transfusiones periope- trado la utilidad de rFVIIa, fundamentalmente en situa- ratorias2. ciones que cursan con sangrado incoercible, que no res- ponden a las medidas quirúrgicas y médicas convencio- Conclusión nales15. El empleo apropiado de hemoderivados constituye un Uno de los problemas asociado al empleo de rFVIIa es pilar básico de la medicina transfusional moderna para el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, habién- minimizar la exposición del paciente a transfusión de sangre alogénica, pero, en ocasiones, se precisa la admi- nistración de agentes farmacológicos para restaurar la Tabla 1. Uso de rFVIIa fuera de ficha técnica hemostasia (Tabla 2). El tratamiento óptimo de estas situaciones es complejo y requiere programas multidisci- - Traumatismos plinares activos, involucrando especialistas de diferentes - Hemorragia gastrointestinal campos (cirujano ortopédico, hematólogo, anestesista), - Varices esofágicas empleando estrategias que combinan una adecuada téc- - Hemorragia intracraneal nica quirúrgica y estrategias farmacológicas individuali- - Hemorragia obstétrica masiva zadas. Las guías clínicas de consenso nacionales e inter- - Reversión anticoagulación nacionales ofrecen una aproximación basada en la evi- - Hemostasia perioperatoria (urológica, cardiaca, hepática, etc) dencia científica para el uso racional de estos agen- tes17,18.

Tabla 2. Guía para empleo de agentes hemostáticos en hemorragia

1) Antifibrinolíticos - AMCHA ó EACA en hemorragias asociadas a cirugía cardiaca u ortopédica - AMCHA: 10-15 mg/kg bolus, seguido de 1-5mg/kg /h - EACA: 100-150 mg/kg bolus, seguido de 15mg/kg/h

2) rFVIIa - Puede considerarse en hemorragia masiva de diferente origen, tras hemostasia quirúrgica y empleo apropiado de hemoderivados - Conviene monitorización de posibles complicaciones trombóticas - No se ha establecido la dosis óptima (60-120 μg/kg)

3) Desmopresina No beneficio en la reducción de transfusiones en cirugía en pacientes sin coagulopatía

184 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio S12-2 Fármacos que pueden reducir las necesidades transfusionales: expectativas versus realidades

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20 Congreso Nacional de la SETS 185 AP. Correia Henriques de Sousa.

S12-3 Adverse effects of blood alternatives: a worthless reality

AP. Correia Henriques de Sousa. IPS, IP – Centro Regional de Sangue de Lisboa.

Allogeneic transfusions are associated with well known blood alternatives. Organizations devoted to promoting undesirable effects, such as infectious risks (viral, bacterial, alternatives to transfusion, and the optimal use of blood parasitic and prionic proteins), non-infectious risks (febri- components, such as NATA (Network for Advancement of le, allergic and hemolytic reactions), Transfusion Related Transfusion Alternatives, 1998) and SABM (Society for the Acute Lung Injury (TRALI), and Transfusion Associated Advancement of Blood Management, 2001), have developed Circulatory Overload (TACO), which lead to higher morbi- a number of initiatives to boost public awareness about their dity and mortality. Immunomodulation and cell storage mission and goals. International conferences, collaborative lesion are probably the underlying mechanisms. studies with blood bank groups, universities, health systems A number of blood alternatives and conservation stra- and specialized surgical institutions, informative web sites tegies have been developed to reduce the need for blood and exhibits are some examples. transfusion. However, biotechnological and chemical drugs These endlessly efforts in the search of blood alternatives may prove to be beneficial in terms of effectiveness, after bring us to the important task of carefully reviewing their their safety has been proven. potential risks as an important aspect of the patient safety. “Blood substitute” Blood transfusion is applicable if absolutely necessary, Today, science reveals more of this irreducible complex as it possess hypothetical or emerging threats to patients. blood system: the blood cell’s density (highly differentia- As a universal life-saving therapy and in accordance with ted, short half-life and without proliferative capability), the the “precautionary principle” collaborative networks bet- several essential functions of this life-maintaining fluid ween scientific, medical and technological communities that circulates through the body (immunity, nutrition, gas have been implemented to ensure that patients receive transport, hemostase, wasting, thermal and pH regulation, transfusions with the requirements of state-of-the-art […]) strengthens the idea of the impossibility, to find a scientific knowledge and continuous transfusion safety “blood substitute” . improvements. In this context we can analyze this issue in terms of: The search of increasingly strict safety standards has “Alternatives” as synonym of “instead of” implicated innovations in screening and processing tech- Critically ill condition that can’t be controlled without nologies (universal leukocyte reduction, automated com- blood transfusion OR administration of an “artificial” bio- ponent collection systems, nucleic acid tests, cryopreserva- logical product with the same vital function (in real time), tion and pathogenic inactivation), along with regular sur- such as oxygen carriers instead of red blood cell (RBC) veillance of blood establishments. These implicit attitudes transfusion. and inherent know-how have continuously strengthened “Blood conservation strategies” as synonym of “quan- the quality approach and take part in broadening the scope titative reduction” of this medical science. Clinical condition that implies a coordinated multidis- Despite these efforts, the awareness amongst patients ciplinary approach and its objective is the improvement of and citizens about transfusion as a risky medical procedu- patient outcome, without blood transfusions, such as re, and it’s escalating costs (economic impact on health recombinant FVII activated (rFVIIa) in bleeding trauma system) have resulted in an increase for the demand of patients. blood conservative strategies and “blood alternatives” ins- For each of the blood components we will analyze tead of transfusions. some risks of “alternatives” and “blood conservation stra- The reduction in the European fertility rate supports the tegies”. continual concern for the decreasing number of active Biotechnology research in terms of innovative medical donors, the restrictive eligibility criteria for blood donation therapies, whether in the molecular or cellular bio-engine- (affecting blood supply), the increasing complexity in sur- ering, open up new possibilities in medical transfusion gical procedures and the predictable increase of highly practice. Biotechnology has always had a large impact in disabling chronic diseases in an elderly population (affec- the development of this science: blood processing, determi- ting the blood demand), are good reasons for search of nation of the blood group phenotype, detection of blood- alternatives. borne viruses, HLA polymorphisms diagnosis and the Historically, the need to find an alternative or a blood recombinant DNA technology have begun to have an substitute proceeded the scientific period of transfusion. At impact on laboratory routine. Both sciences will also play 1870, transfusion experiments were conducted using human, a major role in terms of research and development in the cow and goat milk. Later, during the first half of the 20th cen- emerging field of cell-based therapies. tury, World Wars carnages renewed the interest, as the blood Blood alternatives and blood conservation strategies supply was insufficient to cover the necessities. The spread highlight some of the developments in biotechnology. of infectious diseases (HIV, 1980) and the related implementation of security policies lead to increase the urgent need of

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Alternatives and conservation strategies for interaction between these Hb and the nitric oxide (NO) red blood cells cause a change in vascular tonus and may result in the Blood Alternatives: Oxygen Carriers establishment of an oxidative environment. The modula- The research in this field developed into two different ways tion of redox-sensitive cell-signaling pathways that link of delivering oxygen to the tissues: extracellular stimuli to gene regulation, such as mitogen Biomimetic approach: based on chemically modified activated protein (MAP) kinases, nuclear factor Kappa B products of Hemoglobin (Hb): Hb-based Oxygen Carriers (NF-kB), hypoxia-inducible factor (HIF) and also other (HBOC) important physiological mediators might interfere with Abiotic approach: using totally synthetic chemicals normal homeostasis. such as perfluorochemicals (PFCs): PFC-based Substitute. New generations of modified hemoglobin based on structural and molecular genetics approaches have been Hb-based Oxygen Carriers (HBOC): developed to solve oxidative harms, but will be the produc- The purified hemoglobin solutions (1st generation) had tion of recombinant hemoglobin safe and competitive in been the first oxygen carriers tested, but the harmful side price to replace the transfusion of red blood cells? effects ordered their suspension, such as very high affinity for oxygen, high oncotic pressures, met hemoglobin Perfluorocarbon Emulsions (MetHb) formation, renal and neurotoxicity, hypertension Perfluorocarbons are synthetically inert materials, capable and smooth muscle effects and finally short intravascular of carrying and releasing gas, in very large quantities, such half-lives. as oxygen and carbon anhydride, in a directly proportional The toxicities were addressed through chemical modifi- way, to the partial pressure applied. They must be emulsi- cations of Hb, termed Modified Hemoglobin Solutions: fied with lipophilic material for clinical use because of its Polymerization (2nd generation) - HemolinkTM, inert property. The basic characteristic of injectable fluoro- HemopureTM and PolyhemeTM carbon emulsions such as Fluosol-DA, Oxygen and Cross-linking tetramer (3rd generation) – αα -Hb and OxyFluor (for each there are differences in the emulsifier) HemAssist, are related to their particulate nature: small sizes, nume- Conjugation (4th generation) - Hemospan. rous particles, adjustable viscosity, mechanical resistance Encapsulated Hb (HbV) is an alternative step to chemi- and large-scale manufacturing. cal modification, and can be achieved using liposome-type During storage, the particles tend to grow in size, and vectors or by biodegradable polymer nanocapsules. as “foreign” particles they can activate macrophages (flu- HBOC can be used to augment the oxygen delivery like symptoms) and be engulfed, with consequences such

(DO2) in anemic patients. The main problem has been the as the release of cytokines, decreasing the platelet counts Hb vulnerability with loss of it’s integrity caused by oxida- and reduced intravascular persistence. tive reactions: cell-free Hb is inherently toxic due to its uncontrolled oxidative side reactions (redox cycling iron), Final note the chemical modifications increase the ability of Hb to To demonstrate O2 carriers superiority as an alternative to undergo spontaneous and chemical oxidation and the RBC transfusion the phase III clinical trials will have to

Figure1 – Summary of alternatives and conservation strategies for red blood cells (RBC)

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have very large human samples (which would be hard to The small changes in biopharmaceutical production of monitor) as the adverse effects associated with RBC trans- recombinant human EPO (rHuEPO) have resulted in disas- fusion have had a low incidence. trous consequences in 1998, when human serum albumin It also raises an ethical question of refusing a blood (HAS) was removed and replaced with polysorbate (Tween component to patients with tissue hypoxia and given the 80), a detergent and emulsifier used to maintain proteins in new one when the pharmacokinetic and path physiology solution. In some patients, the immune system recognized profiles are not completely known and understood. EprexTM as a foreign invader and produced antibodies to neutralize the drug. The antibodies not only make the therapy ineffective but also attack the endogenous protein Blood Conservative Strategies inducing Pure Red Cell Aplasia (PRCA). It has taken years Blood Conservation strategies consists of the selection of to determine just what went wrong with Eprex. the “best” techniques that are most appropriate to a speci- A study evaluating epoietins, produced by different fic situation, and vary in efficacy, timing, action mecha- manufactures, reckoned wide variability in bioactivity nism, risks and costs. The combined blood conservation which matches to a high level of heterogeneity in the techniques work mutually if a multidisciplinary team, as a molecular isoforms of epoietin found in each preparation. transfusion committee, is present. As explained, these differences translate variations in immunogenicity, efficacy and also in safety. Increment of RBC mass The patents for many first generation biopharmaceuti- These strategies could be subdivided into two lines, such as cals are approaching expiration and new generations of incrementing the RBC mass with hematinics (iron, vitamin follow-on molecules are in development – termed B12 and folic acid) or with cytokines (recombinant eryth- Biosimilars. Biosimilars, biogenetics, biocomparable or ropoietin (EPO)), and minimizing the blood loss with hae- generic biopharmaceutical are all expressions associated mostatic agents, autologous transfusion and with surgical with the controversial area of approving generic biological and anesthetic techniques (pre-operative planning, mini- as alternative to the first licensed product. Apprehension has mally invasive surgery, hypertensive anesthesia, mainte- been raised about the comparability of biosimilars with nance of normothermia, meticulous homeostasis,…). endogenous cytokine in light of the complex manufacturing process. However, the high costs of drugs in general and the Cytokines: recombinant human EPO particularly high costs of biotech drugs have begun to move These recombinant proteins (also named as Biopharma- toward making these drugs more inexpensive to the citizen. ceuticals) are biological protein drugs, much bigger than tra- ditional drugs (each of the amino acid residues in the EPO is Final note comparable to an aspirin molecule in size) and are manufac- Recent studies suggest a link between the use of ESAs and tured using a detailed production process: recombinant DNA a decreased survival rate (but mainly when used outside technology. approved purposes). The highly structural sensitivity and production comple- There are references to the presence of EPO receptors in xity create problems as proteins do not always assume the cancer cells which could cause disease progression, and required tertiary structure (correct overall shape) as happens some concerns rose with the risk of venous thromboembo- in the body cells, where a series of enzymes ensure a correct lic episodes with elevated hemoglobin values. The underli- “protein folding”. The process involves the cloning and ne mechanism of these episodes have been questioned: is expression of specific gene (rDNA), followed by large scale hemoglobin the causal agent or it is otherwise caused by production of the purified protein for therapeutic use. To interactions of ESAs with endothelial cells or platelets? obtain products that are identical to their human equivalents, the proper human genes must be put into the cultured cells Minimize operative blood loss of standard organisms. The choice of cell line or expression Autologous transfusion system is important in terms of degree of glycosylation and Preoperative autologous blood donation (PAD) requires a may determine what impurities are introduced into the pro- complex organization involving multiple staff and an ade- duct given that host’s cell proteins are also released into the quate bone marrow response to be effective. The main risks culture media along with the target recombinant molecule. are associated with collection (highly risk population) and Cell lines such as the E.coli or the Chinese Hamster Ovary the risk of administrative error. (CHO) are used because they are well researched and, to a The Acute Normovolaemic Hem dilution (ANH) raises degree that is possible, with living organisms, are willing to question of how much the hematocrit can be reduced, as it be standardized which allows global reproducible results. depends on the initial hematocrit, the cardiac and pulmonary Despite the biological standardization, control of thera- patient’s function, and the threat factors for coronary ischemia. peutic products and an elaborate system of licensing and The concept that the reduced blood viscosity is advantageous regulation, troubles still occur because of the complex pro- may not apply at extreme hemodilution, where local shear for- cess: cell culture, fermentation, purification and formula- ces are necessary to maintain the release of nitric oxide. tion. Changes in each phase of the production process can The Perioperative cell salvage (CS) used extensively in alter the tertiary dimensional conformation of protein, the surgical setting also has potential drawbacks including changing its function and alerting the immune system to the risks of induced coagulopathy, infection and hemolyses. its presence state. Although the biopharmaceuticals have revolutionized treatment options for several diseases, cle- Haemostatic Agents arly demonstrated in patients with anemia due to chronic Meta analyses of studies in cardiac surgery patients kidney disease, they carry the risk of stimulating the demonstrated no effects of DDAVP during routine cardiac immune system to develop antibodies. surgery; however, there was a significant reduction in

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blood loss in patients with a history of therapeutic use of situations, major worries have arisen about its dose (not antithrombotic drugs such as aspirin and ticlopidine. standardized), safety and efficacy. The risks of thrombosis DDAVP is the treatment of preference in patients with mild may be increased in patients who are at increased risk for hemophilia A and von Willebrand disease. thrombotic complications, such as those who have a his- Untoward effects of DDAVP include decreased free tory of thrombosis or thrombotic disorders (Factor V water clearance (water retention) and hyponatremia from Leiden, congenital or acquired ATIII deficiency, anti-phos- antidiuretic effect. The hypotension results from endothe- pholipids syndrome), or advanced atherosclerosis (coronary lial cell release of prostacyclin when DDAVP is quickly artery disease with cerebrovascular disease, stroke or peri- administered. pheral vascular disease).

Epsilon-amino caproic acid and tranexamic acid The major concern with any agent that inhibits the fibrino- Alternative and conservation strategies for litic system is the potential to increase the incidence of pos Platelets operative thrombotic events such as deep venous thrombo- The high increase in the use of platelet components in the sis, stroke or myocardial infarction. Since these agents are last decades and the short shelf life have brought on many cleared by the kidneys, thrombosis of the kidneys, ureters or developments in this field, such as improvements in the pre- lower urinary tract may occur if urologic bleeding is present. paration of platelet concentrates, platelet derived products (frozen platelets, photochemical treated platelets, lyophili- Aprotinin zed platelets, platelet-derived microparticles and culture Some clinical trials raised concerns about the safety of this derived platelets) and platelet substitutes. At present, there drug, aim to limit the blood loss. The aprotinin’s properties aren’t alternative available therapies, other than platelet (inhibition of soluble serine proteases (kallikrein, plasmin components, for the treatment of thrombocytopenia. and trypsin), inhibition of activated protein C, preservation of platelet adhesive and aggregatory properties and impair- Alternative Strategies ment of endothelium –derived relaxation by-dose depen- Non-platelet-derived substitutes dent inhibition of nitric oxide synthesis and release) and The red cells on which a fibrinogen or RGD peptidic the observed association between aprotinin and serious sequence is grafted has demonstrated proaggregatting pla- end-organ damage (renal dysfunction, myocardial infarc- telet properties (in vitro), but without haemostatic efficacy tion or heart failure, stroke and encephalopathy) were indi- in vivo. The other techniques consist of using microcapsu- catives that continued use was not prudent. les (SynthocytesTM) or microspheres (ThrombospheresTM) covered with fibrinogen but this research seemed to be dis- Recombinant factor VIIa continued. As rFVIIa has been used in a number of “off-label” clinical The liposome based agents have been studied using two

Figure2 – Summary of alternatives and conservation strategies for platelets.

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different approaches: trial, which make more difficult the assessment of its in The “platelet some” as liposome’s with platelet glyco- vivo haemostatic efficacy. Toxicity is another concern and protein’s on their surface, and procoagulant liposomes with special attention must be given to the thrombogenic activated X factor, have demonstrated haemostatic efficacy effects, consumption coagulopathy, immunogenicity and in vitro and in some thrombocytopenic animal models but the Reticulo-Endothelial System blockade. they have shown high toxicity. Although liposomes resemble biomembranes, they still are foreign objects for the host. Therefore, liposomes are Alternatives and conservation strategies for recognized by the mononuclear phagocytic system (MPS) Plasma after interaction with plasma proteins. As a result, liposo- The ability to bioengineer recombinant plasma proteins mes are cleared from the blood stream (short half life). They started in the 1980, with the cloning and subsequent have other disadvantages as the high cost of production, expression of Factors VIII and IX. The sudden development phospholipids oxidation, low solubility and less stability. and wide acceptance of recombinant therapy was determi- ned by the tragic impact of viral contamination of plasma- Conservative strategy derived clotting factors. The ongoing expansion of this Thrombopoietin (TPO) is the major physiologic regulator of technology is providing alternatives for patients with the megakaryocyte line (stimulates megakaryocytic colony acquired or inherited bleeding diseases (rFVIIa for hemo- forming and megakaryocytic maturation) and then platelet philic patients with inhibitors). production. All exogenous therapeutic proteins have the potential Thrombopoietic agents, stimulators of platelet produc- to origin neutralizing (causes loss of efficacy) and non tion, included the interleukins (IL), fusion proteins (Flt-3 neutralizing antibodies formation. Its incidence varies ligand with G-CSF) and mpl-ligands (recombinant human widely between products and studies, and the immunoge- TPO, PEGylated Megakaryocytic Growth and Development nicity can be influenced by many factors, including the Factor and TPO peptide mimetics). patient-specific factors (genetic background, type of disea- Regarding IL, both IL-3 and IL-6 were limited by signi- se, immune status and medications), the extrinsic factors ficant toxicities, and IL-11 remains the only approved (impurities) and the intrinsic ones (3-dimensional structu- thrombopoietic agent for clinical use. re). Monitoring for antibodies during clinical trials Contrary to IL, the mpl-ligands are very important as remains an important issue for all therapeutic proteins. they exert relatively specific action on megakaryocytic lines, stimulating the cells to undergrowth endomitosis and subsequent platelet release. Conclusion Two recombinant human thrombopoietins molecules Blood transfusion is an universal life-saving treatment, have undergone clinical testing in patients with throm- and the development of chemical and biotherapeutics bocytopenia: drugs constitute an important advance in terms of blood Glycosylated molecule identical in amino acid sequen- preservation. The administration of these drugs to a human ce to native thrombopoietin (rHuTPO) being is never without risk, though knowledge about risks Pegylated recombinant Megakaryocytic Growth and increases during the development process, they are still Development Factor (PEG – rHuTPO MGDF) which is a non present even when a drug is marketed. Particular care is glycosylated molecule sharing the first 163 amino acid of necessary when a new drug is given to healthy volunteers the native protein sequence. without previous human testing. In clinical studies, patients treated with PEG-ruHTPO Transfusion medicine will have to consider the signifi- MGDF, (aglycosylated), developed persistent thrombocyto- cant advances achieved over the last few years on innova- penia due to the development of antibodies against endo- ting therapies, and then find its place in this field. genous TPO. While the way of administration may have contributed to the immunogenicity of PEG – rHuTPO MGDF, which was administered subcutaneously, the associated antibody answer was targeted towards epitopes in the first 163 amino acid of TPO. Known that this sequence is also found in rHuTPO and this product is not immuno- genic, it is likely that the immunogenicity of PEG – rHuTPO MGDF was connected either to the absence of glycosylation or an inability of PEG to protect the therapeutic protein against conformational instability. Pegylation is inten- ded to stabilize proteins, providing improved stability, rising in vivo circulation and reducing immunogenicity, however it could have undesirable effects. There are many factors interfering in the host toleran- ce following the administration of recombinant protein: the treatment related factors (impaired immune system in cancer) and/or processing factors associated with manufac- ture, storage and handling.

Final note Many of the alternatives are only in the preclinical phase

190 20 Congreso Nacional de la SETS Simposio S12-3 Adverse effects of blood alternatives: a worthless reality

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