Diplomarbeit

zur Erlangung

des Titels einer Magistra der Pharmazie

Chinesische Arzneidrogen mit kardiovaskulär-antientzündlicher Wirkung

Am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften

der Karl-Franzens-Universität Graz

eingebracht bei

Univ. Prof. Dr. Rudolf Bauer

verfasst von

Caroline Smole

Juni 2009

Danksagung

Die vorliegende Diplomarbeit entstand unter der Leitung von Herrn Univ. Prof. Dr. Rudolf Bauer, bei dem ich mich für die Betreuung und die guten Ratschläge bedanken möchte.

Meine praktische Betreuung hat Herr Mag. Dr. Andreas Schinkovitz übernommen, bei dem ich mich auf diesem Wege für seine Geduld bedanken möchte. Bei Fragen konnte ich mich immer an ihn wenden, auch im Zuge des Schreibprozesses an meiner Diplomarbeit hat er sich sehr viel Zeit für mich genommen. Die Diplomarbeit war Teil des vom FWF geförderten NFN Projektes „NFN Drugs from Nature Targeting Inflammation – von der Ethnomedizin zu aktiven Naturstoffen durch aktivitätsgerichtete Isolierung“ (FWF S10705-B03).

Weiters danken möchte ich meinem Freund, der in so manch schwieriger Situation aufmunternde Worte gefunden hat, und bei meiner Schwester, die mir viele wertvolle Tipps zur Gestaltung meiner Diplomarbeit gegeben hat.

Einen abschließenden Dank möchte ich meinen Eltern aussprechen, die mir dieses Studium überhaupt erst ermöglicht haben.

Gliederung

1 Einleitung ...... 1

2 Allgemeiner Teil...... 2

2.1 Entzündung...... 2

2.1.1 Mediatoren einer Entzündung ...... 3

2.1.1.1 Lipidmediatoren ...... 3

2.1.1.2 Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies...... 5

2.1.1.3 Zytokine...... 6

2.1.1.4 PPAR (Peroxisom-Proliferator-Aktivator-Rezeptoren) ...... 6

2.1.1.5 NF-κB ...... 7

2.1.2 Entzündliche Gefäßerkrankungen ...... 8

2.1.2.1 Atherosklerose...... 8

2.1.2.1.1 Atherogenese ...... 8

2.1.2.1.2 Marker zur Abschätzung eines zukünftigen Koronarsyndroms ..... 9

2.1.2.1.3 PPAR γ und Atherosklerose ...... 10

2.1.2.2 Rheumatoide Arthritis ...... 10

2.1.2.3 Vaskulitiden...... 11

2.1.2.4 Kollagenosen ...... 11

2.2 Traditionelle chinesische Medizin...... 13

3 Spezieller Teil...... 15

3.1 Vorgehensweise bei der Literatursuche...... 15

3.2 Ergebnisse...... 15

3.3 Beschreibung einzelner Drogen...... 16

3.3.1 Poria cocos...... 17

3.3.2 Notopterygium incisum...... 20

3.3.3 Notopterygium forbesii ...... 22

3.3.4 Bupleurum chinense...... 25

3.3.5 Bupleurum scorzoneraefolium ...... 28

3.3.6 Astragalus membranaceus...... 31

3.3.7 Zingiber officinale...... 36

3.3.8 Leonurus japonicus...... 45

3.3.9 Allium macrostemon ...... 49

3.3.10 Polygonatum odoratum ...... 52

3.3.11 Ligusticum chuanxiong ...... 54

3.3.12 Evodia rutaecarpa ...... 58

3.3.13 Rubia cordifolia...... 63

3.3.14 Alpinia officinarum ...... 66

3.3.15 Celastrus orbiculatus ...... 70

3.3.16 Gleditsia sinensis...... 73

3.3.17 Trichosanthes kirilowii...... 75

4 Nicht behandelte kardiovaskulär-antientzündliche chinesische Arzneidrogen...... 79

5 Zusammenfassung...... 103

6 Quellenverzeichnis ...... 106

7 Abbildungsverzeichnis ...... 124

1 Einleitung

Die traditionelle chinesische Medizin (TCM) kann auf eine lange Entwicklung zurückblicken. Sie wird in China seit mehr als 2000 Jahren wissenschaftlich betrieben, besitzt einen riesigen Arzneischatz und wird auch an Universitäten gelehrt (Bauer R, 2008). Seit den Fünfziger Jahren wird der TCM auch wachsendes Interesse in westlichen Ländern zuteil. Zur Verbreitung hat unter anderem Manfred Porkert mit dem 1978 erschienenen Werk „Klinische Chinesische Pharmakologie“ beigetragen, welches die erste Beschreibung der Wirkungen von chinesischen Arzneidrogen in einer westlichen Sprache ist. Seit den Siebziger Jahren erfährt die Akupunktur durch die politische Öffnung Chinas einen Aufschwung (www.wikipedia.org).

Im Wesentlichen gibt es bei der TCM zwei unterschiedliche Therapiemöglichkeiten, die innere und die äußere Therapie. Zusätzlich werden verschiedene unspezifische Verfahren angewandt. Zur äußeren Therapie gehören die bereits erwähnte Akupunktur und die Moxibustion (Erwärmung von Akupunkturpunkten). Die innere Therapie befasst sich mit der Anwendung von Arzneimitteln, davon sind 83% pflanzlicher Herkunft. Die restlichen 17% teilen sich unter anderem Mineralien mit 1% und verschiedene Teile von Tieren mit 13% (Bauer R, 2008). Jede Droge weist dabei ein spezifisches Wirkprofil auf. Dem Patienten wird ein Cocktail verschiedener Einzeldrogen verabreicht, hauptsächlich in Form einer Abkochung, dem „Dekokt“. Zusätzlich werden häufig indizierte Fertigarzneien in Form von Pillen oder Granulaten verwendet (www.wikipedia.org).

Im Nationalen Forschungsnetzwerk (NFN) „Drugs from Nature Targeting Inflammation“ wird am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften (IPW) aktivitätsgerichtet in chinesischen Arzneidrogen nach antientzündlichen Stoffen gesucht. In der vorliegenden Arbeit sollten daher chinesische Arzneidrogen mit antientzündlicher Wirkung auf das kardiovaskuläre System abgehandelt werden. In der Literatur sollte nach traditionell verwendeten, antientzündlich wirkenden chinesischen Arzneidrogen gesucht werden. Siebzehn ausgewählte Drogen sollten anschließend genauer beschrieben werden.

2 Allgemeiner Teil

2.1 Entzündung

Als Entzündung wird eine Abwehrreaktion des Organismus gegen unterschiedliche Noxen beschrieben, mit dem Ziel, das schädigende Agens zu entfernen (Hunnius, 2004).

Pathophysiologisch besteht eine Entzündung in der Mobilisierung und Aktivierung verschiedener Zellen des Immunsystems, dazu gehören Granulozyten, Monozyten/Makrophagen und Lymphozyten.

Bereits in der Antike wurden die dabei auftretenden Symptome beschrieben. Calor (lokale Erwärmung), Rubor (Rötung), Dolor (Schmerz) und Tumor (Schwellung) wurden in der Spätantike schließlich mit Functio laesa (Funktionseinschränkung oder – verlust) ergänzt (Aktories K et al., 2005).

Folgende Reize können eine Entzündung auslösen (Hunnius, 2004).

Mechanische Einflüsse wie Druck, Reibung oder Fremdkörper

Chemische Substanzen, z.B. Säuren, Laugen

Physikalische Faktoren wie Strahlen oder Temperatur

Mikroorganismen, z.B. Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten

Autogene Reize (Stoffwechselprodukte wie Harnsäurekristalle, Autoallergene, Zerfall von Zellen bei bösartigen Tumoren)

Die wichtigsten mit einer Entzündung der Gefäße assoziierten Krankheiten sind Atherosklerose, die rheumatoide Arthritis, Kollagenosen und Vaskulitiden. Auf diese Erkrankungen wird noch später in dieser Arbeit eingegangen.

Auch die Folgeschäden einer der häufigsten Zivilisationskrankheiten, nämlich Diabetes mellitus, sind mit einer Entzündung verbunden. Makroangiopathien kommen wohl auch bei Nichtdiabetikern vor, allerdings sind Diabetiker öfters und wesentlich früher betroffen. Dabei lagern sich Fett- und Entzündungszellen in die Gefäßwände ein. Durch die Festsetzung von einem Blutgerinnsel kann es schnell zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall kommen. Auch die großen Arterien der Beine oder der Unterschenkel können betroffen sein, was sogar in einer Amputation enden kann. Mikroangiopathien

kommen fast nur bei Diabetikern vor, dabei werden vor allem die Netzhaut des Auges und die Nieren geschädigt (Auer C, 2009).

2.1.1 Mediatoren einer Entzündung

Alle entzündlichen Reaktionen laufen nach einem ähnlichen Schema ab. Bei der akuten Entzündung werden Entzündungszellen durch phagozytosevermittelnde Rezeptoren aktiviert, bei der chronischen Entzündung passiert dies durch eine immunologische Reaktion. Dabei setzen die Entzündungszellen eine Fülle an Mediatoren frei. Dazu zählen vor allem Enzyme wie Proteasen und Phospholipasen, Lipidmediatoren, reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies, Histamin, Bradykinin, Komplementfaktoren, Zytokine, Gerinnungsfaktoren und Wachstumshormone (Aktories K et al., 2005).

2.1.1.1 Lipidmediatoren

Eicosanoide sind an zahlreichen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen beteiligt. Sie entstehen aus einer Vorstufe, der Arachidonsäure (all-cis-5,8,11,14- Eicosatetraensäure) (Mutschler E et al., 2008). Diese liegt in Zellen vor allem in veresterter Form in Membranphospholipiden vor. Die Freisetzung erfolgt durch die

Aktivität der zytosolischen Phospholipase A 2 (PLA 2) oder durch die Phospholipase C (PLC) und die Diacylglyzeridlipase (DAG) (Aktories K et al., 2005). Durch anschließende oxidative Biotransformation entstehen Prostaglandine (PGD, PGE, PGF) und Thromboxan (TX) auf dem Cyclooxygenaseweg und Leukotriene (LTB, LTC und LTD) auf dem Lipoxygenaseweg (Mutschler E et al., 2008).

Die Cyclooxygenase (COX) ist ein Schlüsselenzym für die Umwandlung von Arachidonsäure in PG. Bisher wurden zwei Isoformen identifiziert; die COX-1, welche konstitutiv in fast allen Zelltypen vorhanden ist und z. B. in der Magenschleimhaut produziert wird und die COX-2 (Murphy J, 2008). Die Bildung der Prostaglandine und Leukotriene wird in Abbildung 1 veranschaulicht.

Die COX-2 wird durch interzelluläre Botenstoffe wie z.B. Tumorpromotoren, Wachstumsfaktoren und Entzündungszytokine induziert. Dabei sind die meisten Stimuli mit einem Entzündungsgeschehen assoziiert, dazu gehören bakterielle Lipopolysaccharide (LPS) und Zytokine wie IL-1, IL-2 und auch der Tumornekrosefaktor (Vane JR et al., 1998). Mit der Entdeckung der beiden Isoformen der COX wurde eine viel versprechende Entdeckung gemacht. Es wurde angenommen,

dass die COX-1 die Biosynthese der physiologischen Prostanoide, die den vaskulären Tonus und die Intaktheit der Schleimhaut regulieren, und die induzierbare COX-2 die Prostaglandine, die für das Entzündungsgeschehen verantwortlich sind, reguliert. Während herkömmliche nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) beide Isoformen hemmen, und damit auch die schützenden Prostanoide, sollte die selektive Hemmung der COX-2 Isoform zu einer antiinflammatorischen Wirkung mit weniger unangenehmen Nebenwirkungen führen. Jedoch wurde nach der Auswertung der klinischen Studien der selektiven COX-2 Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz zu kardiovaskulären Ereignissen offen gelegt, was an der Hemmung von PGI2, einem potenten Vasodilatator mit antiaggregatorischen Eigenschaften liegt (Cuccurullo C et al., 2007).

Abb. 1: Bildung von Prostaglandinen und Leukotrienen (Vane JR et al., 1998)

Die Lipoxygenase (LOX) ist ein weiteres Enzym, das die Arachidonsäure zu Hydroperoxiden oxidiert. Über die Zwischenprodukte Hydroxy-eicosatetraensäure (HETE) und Hydroxyperoxy-eicosatetraensäure (HPETE) entstehen LT. Von besonderer Bedeutung sind die 5-LOX und die 12-LOX in den Thrombozyten und die 15-LOX in den Granulozyten. Neben ihrer physiologischen Funktion in der

Wundheilung haben HETE und LTB 4 eine pathophysiologische Rolle in der Entzündung. Sie bilden reaktive Sauerstoffspezies, setzen lysosomale Enzyme frei und erhöhen so die Gefäßpermeabilität. LTC 4, LTD 4 und LTE 4 sind dagegen vor allem an der Auslösung von Asthma beteiligt (Mutschler E et al., 2008).

Der Plättchen-aktivierende Faktor (PAF) hat durch seinen hohen Anteil an Arachidonsäure als Acylsubstituent in Position 2 einer Vorstufe eine enge Beziehung zur Eicosanoidbiosynthese. Zu seinen vielen physiologischen Aufgaben zählen unter anderem die Erhöhung der Gefäßwandpermeabilität, die Stimulation der Freisetzung von LT, lysosomalen Enzymen und Sauerstoffradikalen, sowie die Kontraktion der glatten Muskulatur in Bronchien, Gastrointestinaltrakt und Uterus. Des Weiteren aktiviert er Thrombozyten und kann auch den peripheren Widerstand im Gefäßsystem reduzieren. Pathophysiologisch wird über eine Rolle als Mediator bei Thrombosen und bei akuten entzündlichen und immunologischen Reaktionen diskutiert (Aktories K et al., 2005).

2.1.1.2 Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies

Reaktive Sauerstoffverbindungen (ROS) leiten sich vom molekularen Sauerstoff ab, sind aber im Gegensatz zu O 2 sehr reaktionsfreudig. Dazu zählen unter anderem die Sauerstoffradikale Superoxid-Radikal-Anion, Hydroxyl-Radikal und

Wasserstoffperoxid (H2O2). Das Superoxid-Radikal-Anion wird durch Phagozyten gebildet, was bei einer Entzündungsreaktion im gesteigerten Maß passiert. Auslöser dieser Reaktion sind opsonierte Bakterien, nicht-infektiöse Fremdkörper oder endogene und xenogene Substanzen. Physiologisch dient dieser Prozess einer Infektabwehr. Reaktive Stickstoffverbindungen leiten sich von der Aminosäure L-Arginin ab, durch welche mit dem Enzym NO-Synthase (NOS) Stickstoffmonoxid (NO) entsteht. Die drei bisher bekannten Isoenzyme sind die die konstitutive endotheliale NOS (eNOS) im Gefäßendothel, die neuronale NOS (nNOS) im Zentralnervensystem und die induzierbare NOS (iNOS), die nach Stimulation durch Bakterien oder deren Bestandteilen und inflammatorische Zytokine, exprimiert wird (Aktories K et al., 2005).

2.1.1.3 Zytokine

Zytokine sind eine große Gruppe löslicher extrazellulärer Proteine oder Glykoproteine. Sie spielen eine Schlüsselrolle in der intrazellulären Regulierung und werden nach der strukturellen Homologie ihrer Rezeptoren in Familien wie Interleukine, Interferone oder Chemokine eingeteilt. Heutzutage werden sie als ausschlaggebend für die Initiation und Adaptation von entzündlichen Antworten, das Zellwachstum, die Zelldifferenzierung, den Zelltod und die Angiogenese, sowie von Entwicklungs- und Reparaturprozessen angesehen. Ihre Sekretion ist für gewöhnlich eine induzierbare Antwort auf verletzende Stimuli (Spelman K et al., 2006). Einige Zytokine werden als proinflammatorische Zytokine zusammengefasst. Dazu gehören unter anderem Interferon-γ (IFN-γ), IL-1, IL-6, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), IL-8, Makrophagen-chemotaktisches Peptid (MCP-1), Granulozyten/Monozyten Koloniestimulierender Faktor (GM-CSF) und Multi-CSF (=IL 3). Sie sind zentrale Aktivatoren, steuern die Auswanderung von Entzündungszellen vom Blut in das Gewebe, stimulieren ihre Reifung und Nachbildung und bringen Zellen des entzündeten Gewebes dazu an der Entzündungsreaktion teilzunehmen (Aktories K et al., 2005).

2.1.1.4 PPAR (Peroxisom-Proliferator-Aktivator-Rezeptoren)

PPARs gehören zu einer Unterfamilie von nuklearen Rezeptoren und sind liganden- aktivierte Transkriptionsfaktoren, welche mit Retinoid-X-Rezeptoren hetero- dimerisieren (Fernandez AZ, 2008). Bis heute wurden bereits drei verschiedene Subtypen identifiziert, PPAR α, PPAR β und PPAR γ. PPARs werden von natürlichen Liganden wie Fettsäuren, Eicosanoiden und oxidierten Fettsäuren aktiviert (Delerive P et al., 2001).

PPAR α wurde als erster PPAR identifiziert. Er ist im menschlichen Körper weit verbreitet und wurde in der Leber, dem Dünndarm, der Skelettmuskulatur, den Nieren, dem Fettgewebe und den Gefäßendothelzellen gefunden. Hauptsächliche Verbreitung findet er in Geweben, in welchen der Fettsäureabbau erfolgt (Grau R et al, 2008). Als ersten Hinweis für seine antientzündliche Wirkung wurde beobachtet, dass das proinflammatorische LTB4 an PPAR α bindet und damit seinen eigenen Katabolismus fördert (Delerive P et al., 2001). Seitdem haben mehrere Studien die antientzündlichen Eigenschaften des PPARs in vitro und in vivo bestätigt (Grau R et al., 2008).

PPAR β spielt eine Rolle bei einfachen zellulären Funktionen, wie z.B. der Proliferation und Differenzierung von Zellen, oder auch beim Fettsäurekatabolismus im Skelettmuskel. Dieser Rezeptor ist auch an der Entzündungsregulierung beteiligt, so wurde gezeigt, dass seine Aktivierung die Plaqueentstehung verlangsamt und dadurch die Progression von Atherosklerose mildert. Ein natürlicher Ligand ist PGI 2, synergistische Effekte mit NO führen zu einer verminderten Plättchenaggregation (Spinelli SL et al., 2008).

PPAR γ ist von großer Wichtigkeit für die Differenzierung von Adipozyten, die Fettspeicherung und die Glucose-Homöostase und wurde zu einem wichtigen Ziel für neue antientzündliche Therapien (Spinelli SL et al. 2008). Von großem Interesse ist er auch, weil er möglicherweise eine Verknüpfung zwischen metabolischen Funktionsstörungen und kardiovaskulären Erkrankungen darstellt. Er spielt eine wichtige Rolle für die Insulinsensitivität und ist assoziiert mit kardiovaskulären Erkrankungen wie der koronaren Herzkrankheit (KHK), Schlaganfall und Atherosklerose. PPAR γ Agonisten wirken nicht nur auf den Metabolismus in insulinsensitiven Geweben, sondern auch direkt in Entzündungs-, Herz- und Muskelzellen (Duan SZ et al. 2008). Im Kapitel Atherosklerose wird noch näher auf dieses Thema eingegangen.

Die Gruppe um Spinelli fand erst kürzlich heraus, dass menschliche Blutplättchen PPAR γ exprimieren und Liganden die Plättchenfreisetzung durch proinflammatorische und prokoagulierende Mediatoren mindern (Spinelli SL et al. 2008).

Natürliche Liganden des PPAR γ sind verschiedene mehrfach ungesättigte Fettsäuren 12,14 und deren Metabolite. Zu den endogenen Liganden zählt 15-deoxy-∆ PGJ2, welches mit einer Dissoziationskonstante im niedrig mikromolaren Bereich an PPAR γ bindet. Manche Forscher postulieren, dass Fettsäuren die wichtigen natürlichen Liganden sind, obwohl diese nur eine geringe Affinität zum Rezeptor haben. Erst kürzlich wurde eine neue Klasse hochaffiner Liganden entdeckt, die Nitrolipide (Duan SZ et al. 2008).

2.1.1.5 NF-κB

Der Nuclear Factor κB (NFkB) ist ein ubiquitärer Transkriptionsfaktor, der essentiell für die Immunantwort und das Entzündungsgeschehen ist. NFkB Proteine liegen im Zytoplasma in inaktiver Form vor, weil sie an den Inhibitor von NFkB (IkB) gebunden sind. Verschiedene Zytokine (TNF-α, IL-1β) aktivieren die IkB-Kinase. Durch die

anschließende Phosphorylierung von IkB kann NFkB in den Zellkern wandern und dort die Transkription von proinflammatorischen Substanzen stimulieren (Okamoto H et al, 2008).

2.1.2 Entzündliche Gefäßerkrankungen

2.1.2.1 Atherosklerose

Eine gesunde Arterie besteht aus drei histologisch abgrenzbaren Schichten. Die innerste Schicht wird Tunica intima genannt und besteht aus einer einzelnen Lage von Endothelzellen. Sie wird von der Tunica media umgeben, deren Struktur sehr vom Arterientyp abhängt und hauptsächlich aus glatten Muskelzellen besteht. Die hohe Elastinkonzentration sorgt für eine gute Elastizität der Widerstandsgefäße, die so den Blutdruck mitbestimmen können. Als äußerste Schicht fungiert die Tunica adventitia, die als Verbindungsschicht viele Nerven und Blutgefäßen besitzt. Bei Atherosklerose ist es vor allem diese innerste Schicht, die sich krankhaft verändert. Die Krankheit entwickelt sich über viele Jahre und passiert dabei verschiedene, sich überlappende, Stadien (Topol EJ et al., 2006). Die zwei Säulen dieser chronischen Erkrankung sind die Anhäufung von Lipiden und die Entzündung (Aukrust P et al., 2008).

2.1.2.1.1 Atherogenese

Das Endothel spielt durch seine antiinflammatorischen und antikoagulierenden Eigenschaften eine zentrale Rolle in der Erhaltung der vaskulären Gesundheit. Viele dieser Charakteristika sind NO vermittelt. Atherosklerotische Risikofaktoren führen zu einer beeinträchtigten Endothelfunktion und einer reduzierten Bioverfügbarkeit von NO. Dazu zählen unter anderem die Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, oxidativer Stress, Bluthochdruck und auch das Rauchen von Zigaretten (Topol EJ et al., 2006). Einen besonderen Stellenwert nehmen Cholesterin und gesättigte Fettsäuren ein. Kleine Lipoproteine lagern sich an die Gefäßintima an. Es folgen eine oxidative Modifikation der Lipoproteine und eine lokale inflammatorische Reaktion. Die Exposition des Gefäßbettes gegenüber Cholesterin und anderen Risikofaktoren wird als endotheliale Dysfunktion bezeichnet (Siegenthaler W et Blum H, 2006). Verschiedene Entzündungsmechanismen sind an der Atherogenese beteiligt. Zu erwähnen sind unter anderem T-Lymphozyten, die, nach Rekrutierung in die Gefäßwand durch Antigenstimulation, zur Bildung von proinflammatorischen Zytokinen angeregt werden.

Außerdem wandeln sich Makrophagen durch Aufnahme von modifiziertem Cholesterin in Schaumzellen um, die beim Absterben wiederum Zytokine, Metallo Matrixproteasen (MMP), Tissue Factor (TF) und Sauerstoffradikale freisetzen. Der TF trägt bei einer Plaqueruptur zur Blutgerinnung bei. MMPs bauen extrazelluläre Matrix ab und begünstigen somit die Migration von Entzündungszellen und die Schwächung des Bindegewebegerüstes. Von den Entzündungszellen werden Zytokine wie der TNF-α, IFN-γ, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) oder IL-8 freigesetzt, die wiederum neue Monozyten und T-Lymphozyten rekrutieren. (Alber HF et al., 2005). Diese Entzündungsmechanismen resultieren im makroskopischen Bild der so genannten „fatty streak“ Läsionen, das erste messbare Stadium in der Entwicklung einer Atherosklerose (Siegenthaler W et Blum H, 2006, Topol EJ et al., 2006). Post mortem Untersuchungen haben gezeigt, dass fatty streaks am Ende der ersten Lebensdekade in der Aorta vorhanden sind. Im zweiten Lebensjahrzehnt sind sie in den Koronararterien gegenwärtig und im dritten Jahrzehnt beginnen sie in der cerebralen Zirkulation aufzutauchen. (Topol EJ et al., 2006). In weiterer Folge entstehen schließlich atherosklerotische Plaques durch das Absterben von eingewanderten Zellen und der Freisetzung von Radikalen. Diese Plaques variieren in Volumen, Stenosegrad, qualitativer Zusammensetzung und Stabilität. Während zu Beginn noch keine klinischen Symptome vorhanden sind, kommt es im fortgeschrittenen Stadium zu einem Ungleichgewicht zwischen Sauerstoffbedarf und -angebot. Der Wandel von einer stabilen KHK in ein instabiles Koronarsyndrom ist durch eine lokale Thrombozytenaggregation charakterisiert. Die Formation einer Gefäßthrombose wird häufig durch Erosion, Fissur oder Ruptur einer atherosklerotischen Plaque eingeleitet. (Siegenthaler W et Blum H, 2006).

2.1.2.1.2 Marker zur Abschätzung eines zukünftigen Koronarsyndroms

Das hochsensitive C-reaktive Protein (hs-CRP) ist das am besten untersuchte Molekül zur Risikostratifizierung. CRP ist ein unspezifisches, pentameres Akut-Phase Protein, das in der Leber synthetisiert wird und durch IL-1 und IL-6 stimuliert wird. Ein anderes nützliches Protein ist der lösliche CD40 Ligand, der als Marker atherothrombotischer

Komplikationen, als auch in der Pathogenese eine Rolle spielt. Verwendet werden auch noch die Leukozytenzahl, Zytokine wie IL-1, IL-6, IL-12 oder TNF-α, Adhäsionsmoleküle wie VCAM-1 oder das intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1). Weitere Verwendung finden Leukozytenaktivierungsmarker wie Elastase,

Myeloperoxidase oder Neopterin, Wachstumsfaktoren wie der vascular endothelial growth factor (VEGF) sowie andere akute Phase Proteine wie Fibrinogen und Serumamyloid (Alber HF et al., 2005). Sind diese Werte erhöht besteht ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (Athyros VG et al., 2008).

2.1.2.1.3 PPAR γγγ und Atherosklerose

PPAR γ ist in kardiovaskulär-relevanten Geweben, wie dem Herzen, dem Endothel, der glatten Gefäßmuskulatur, den Nieren und den Makrophagen gut exprimiert. PPAR γ-2 ist hauptsächlich in Adipozyten exprimiert, während PPAR γ-1 weiter verbreitet ist (Duan SZ et al., 2008). Marx et al. berichten des Weiteren, dass Monozyten/ Makrophagen in menschlichen atherosklerotischen Läsionen ebenfalls PPAR γ exprimieren (Marx N et al., 1998). Duan et al. bestätigen eine hohe Expression in Schaumzellen (Duan SZ et al., 2008).

PPAR γ Agonisten reduzieren Atherosklerose in menschlichen Patienten und im Tiermodell. Das wurde an Mäusen demonstriert, denen PPARγ defizientes Knochenmark transplantiert wurde, was zu einem signifikanten Anstieg der Atherosklerose führte. Des Weiteren reduziert eine Aktivierung von PPAR γ, der in Schaumzellen in hohem Grade exprimiert ist, die Freisetzung von TNF-α, IL-6 und IL- 1β. Außerdem wird einen Cholesterintransport aus den Makrophagen gefördert, was zu einer Reduzierung der Schaumzellenproduktion führt. Neueste Ergebnisse zeigen auch, dass eine PPAR γ Stimulation alternative Wege der Makrophagenaktivierung kontrolliert und so die Insulinresistenz verbessert. Es ist sehr wahrscheinlich, dass dieser Effekt Auswirkungen auf kardiovaskuläre Erkrankungen hat. In den Endothelzellen reduzieren PPAR γ Agonisten die Bildung von Superoxidradikalen und hemmen die Expression von

VCAM-1 und ICAM-1 (Duan SZ et al., 2008). (siehe auch Kapitel PPAR)

2.1.2.2 Rheumatoide Arthritis

Die rheumatoide Arthritis ist eine multifaktorielle Krankheit, die durch eine Entzündung der Gelenke charakterisiert ist. Umwelt- und genetische Faktoren tragen zur Pathogenese bei, die schließlich in Gelenksdestruktion und Funktionsverlust endet. Das entzündete Gelenk ist mit CD4 + T-Zellen, B-Zellen und Makrophagen infiltriert. Mediatoren für diesen Prozess sind eine Reihe von Zytokinen (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-

17), Chemokine (Monocyte Chemoattractant Protein-4), ICAM-1, VCAM-1 und MMPs (Okamoto H et al., 2008).

2.1.2.3 Vaskulitiden

Bei dieser Erkrankung findet eine Entzündungsreaktion der Gefäßwand und des anliegenden Bindegewebes statt. Generell werden zwei Formen unterschieden, primäre Vaskulitiden im Rahmen von systemischen Grunderkrankungen und sekundäre Vaskulitiden. Eine gemeinsame pathophysiologische Komponente ist die Verengung des Gefäßquerschnittes mit einer Reduzierung des Blutflusses und nachfolgender Funktionseinschränkung des betroffenen Organs. Zu den primären Vaskulitiden zählen die Takayasu-Arteriitis, bei der die Aorta und die Abgänge der großen Arterien betroffen sind, die Panarteriitis nodosa, bei der besonders die Media der mittelgroßen und kleinen Arterien betroffen ist, die Kawasaki-Vaskulitis, die Churg-Strauss- Vaskulitis mit einer erheblichen systemischen Eosinophilie und die Wegener Granulomatose mit Nekrosen und perivaskulären Granulomen. Bei der Riesenzellarteriitis sind mittlere und große Arterien vom Entzündungsgeschehen betroffen, histologisch erkennt man Riesenzellen und Granulome, die mit Lymphozyten und Monozyten durchsetzt sind. Morbus Behçet ist eine Sonderform mit einer polytopen Vaskulitis kleiner Gefäße unbekannter Ätiologie, bei der hauptsächlich Patienten aus dem Mittelmeerraum und Japan betroffen sind. Ein klassisches Beispiel für sekundäre Vaskulitiden ist die Purpura Schoenlein Henoch, die im Kindes- und Jugendalter auftritt. Die hier auftretende generalisierte Vaskulitis von kleinen und mittleren Gefäßen entwickelt sich durch zirkulierende Immunglobulin A Komplexe. Bei der Thrombangitis obliterans entzünden sich kleine Gefäße, was auf eine allergische Reaktion auf Zigarettenrauch zurückzuführen ist. Sie tritt häufig bei nikotinabhängigen Männern auf. Eine andere Form ist die leukozytoklastische Vaskulitis, bei der unterschiedlichste Auslöser eine typische Ansammlung von Debris-assoziierten polymorphonukleären Leukozyten bewirken (Siegenthaler W et Blum H, 2006).

2.1.2.4 Kollagenosen

Hier finden alle Erkrankungen an Komponenten des Bindegewebes und vor allem der Gefäße statt. Im deutschen Sprachraum zählt der systemische Lupus erythematodes und die systemische Sklerodermie, sowie alle Myositiden und das Sjögren-Syndrom dazu. Beim Lupus erythematodes gehen Fibrinoidablagerungen mit einer

Immunkomplexvaskulitis, begleitet von perivaskulären Entzündungen unterschiedlicher Intensität, einher. Betroffen sind kleinere Arterien und Arteriolen, Venen hingegen kaum (Siegenthaler W et Blum H, 2006).

2.2 Traditionelle chinesische Medizin

Die TCM wird in China seit mehr als 2000 Jahren wissenschaftlich betrieben, besitzt einen riesigen Arzneischatz und wird auch an Universitäten gelehrt. Sie ist keine Volksmedizin, sondern besitzt ein Theoriegebäude, kennt nachvollziehbare diagnostische Verfahren, wendet konkrete, kontrollierbare und rational korrigierbare therapeutische Verfahren an und besitzt ein stetig größer werdendes, schriftliches Erkenntnismaterial. In letzter Zeit wird sie auch vermehrt in der westlichen Welt eingesetzt (Bauer R, 2008). Die Gründung der chinesischen Medizin geht auf drei legendäre Kaisergötter um 3000 vor Christus zurück. Shen Nung wird das grundlegende Buch über die Heilkräuter- und Drogenkunde zugeschrieben, Fuhsi soll die acht Triagramme, als Grundlage für die 64 Hexagramme im Buch der Wandlungen, verfasst haben und Huang-ti soll das Buch der „Innere Klassiker des Gelben Kaisers“ geschrieben haben. Die Herkunft dieser Bücher gehört allerdings in das Reich der Legende (Koch HP et Kupka S, 1996).

In der chinesischen Heilkunde werden mehrere spezifische Therapiemöglichkeiten genutzt. Neben der inneren Therapie (Yin-Therapie) mit der Anwendung von Arzneimitteln, steht den TCM Ärzten noch die äußere Therapie (Yang-Therapie) mit Akupunktur oder Moxibustion zur Verfügung. Ergänzt wird das Ganze von unspezifischen Behandlungen wie zum Beispiel der Heilmassage (Tuina-Massage), der Diätetik, von verschiedenen Bädern (Dampfbäder, Inhalationen) und Qi-Übungen (Qi- gong) (Bauer R, 2008).

Als das wesentlichste und am feinsten steuerbare Prinzip der TCM gilt die Arzneimitteltherapie. In der heute gültigen chinesischen Pharmakopöe sind circa 600 Arzneidrogen enthalten. Bezieht man allerdings alle volksmedizinisch verwendeten Pflanzen mit ein, so ergibt sich eine Anzahl von ca. 7000, das sind ungefähr 20% der chinesischen Flora. Begründet ist die pen-tsáo (Arzneibuch) Literatur auf dem „Shen- nung pen tsáo ching“. In diesem, bereits vor Christi Geburt, verfasstem Werk sind 365 Arzneidrogen beschrieben. Zu erwähnen ist auch das „pen-tsáo kang-mu“, das während der Ming Dynastie von Li Shih-chen verfasst wurde und 1893 Drogen beschreibt. Die Arzneidrogen sind dabei in 16 Kategorien, wie etwa Mineralien, Kräuter, Gemüse, Früchte, Fische, Schalentiere, Vögel, Insekten und Substanzen menschlicher Herkunft unterteilt (Koch HP et Kupka S, 1996, Bauer R, 2008).

Die zweitausendjährige klinische Erfahrung und Erprobung ergibt eine genau abgestufte Systematik, nach der die Wirkung der Arzneidroge bestimmt wird. Dieser werden fünf Qualitäten zugeordnet, das sind das Temperaturverhalten, die Geschmacksrichtung, der Orbisbezug, die Wandlungsphase und die Wirktendenz. Das Temperaturverhalten (heiß, warm, neutral, kühl, kalt) wird nicht nach der Wirkung auf Thermorezeptoren bestimmt, sondern objektiv nach Kreislaufwirkung, Beeinflussung der Atemfrequenz, Wirkung auf pathogene Faktoren oder der Auslösung von Hyperämien. Zusätzlich wird jeder Arzneidroge eine Geschmacksrichtung (süß, sauer, scharf, salzig, bitter) zugeteilt. Aus dieser Richtungsbestimmung ergibt sich auch die Wandlungsphasenqualität. Sauer entspricht Holz, bitter Feuer, süß Erde, scharf Metall und salzig entspricht Wasser. Jedes Medikament wird mindestens einem Funktionskreis (Orbis) zugeordnet. Nur mit der genauen Kenntnis dieses Orbisbezugs (z.B. Galle, Dünndarm, Leber, Herz, Niere, Magen) ist es dem Arzt möglich den Patienten so zu behandeln, dass die angewendeten Arzneimittel keinen gesunden Funktionskreis stören. Die Wirktendenz wird schließlich in eine oberflächliche, emporhebende und absenkende Wirkung und eine Tiefenwirkung unterschieden (Koch HP et Kupka S, 1996).

3 Spezieller Teil

3.1 Vorgehensweise bei der Literatursuche

Die Literatursuche erfolgte elektronisch über die medizinische Datenbank Medline via PubMed (Meta-Datenbank) und über die weltweit größte Chemiedatenbank SciFinder Scholar (beinhaltet auch Medline), die von CAS (Chemical Abstracts Services) herausgegeben wird. Folgende Suchbegriffe wurden dabei verwendet: „ cardiovascular“, „vascular“, „inflammation“, „Traditional Chinese Medicine“, „TCM“, „Chinese“, „herbs“, „plants“ und „anti-inflammatory“.

Ausgewertet wurden Artikel in englischer und deutscher Sprache, die bis März 2009 veröffentlicht wurden. Von chinesischen oder anderssprachigen Artikeln konnten nur die „abstracts“ verwendet werden.

Die Anfertigung dieser Arbeit erfolgte unter rein dokumentarischen Aspekten. Auf die Qualität der Artikel wird hier nicht genauer eingegangen.

3.2 Ergebnisse

Insgesamt wurden bei der Literatursuche 100 chinesische Pflanzen und ein Pilz mit kardiovaskulär-antientzündlicher Wirkung gefunden. Die Drogen stammen dabei aus 56 verschiedenen Familien. Besonders häufig waren Vertreter der Familien Rutaceae, Fabaceae, Asteraceae und Apiaceae antientzündlich wirksam. (siehe Diagramm)

Während bei den Apiaceaendrogen vor allem die Wurzel und das Rhizom einen antiinflammatorischen Effekt aufweisen, ist es bei den Asteraceaendrogen hauptsächlich das Kraut. Bei den Fabaceaendrogen ist keine bestimmte Tendenz zu entdecken, Wurzeln und oberflächliche Teile sind gleichsam wirksam. Die Rutaceaendrogen werden oft wegen ihrer antientzündlich wirkenden Früchte genützt.

Eine Tabelle mit den nicht näher besprochenen Pflanzen findet sich am Ende dieser Arbeit.

andere 2% 2% 2% 2% Rutaceae 2% 2% Apiaceae 2% Asteraceae 2% Fabaceae 2% Thymelaeaceae 39% 3% Cucurbitaceae 3% Clusiaceae Lauraceae 3% Zingiberaceae 4% Liliaceae Menispermaceae Moraceae 7% Orchidaceae Polygalaceae Rubiaceae 7% 9% Celastraceae 8% Lamiaceae

Diagramm 1: Häufigkeit nach Familie

3.3 Beschreibung einzelner Drogen

Siebzehn von den in der Literatur gefundenen Drogen wurden schließlich ausgesucht und genauer beschrieben. Auswahlkriterium hierfür waren die Ergebnisse aus Testungen der Pflanzenextrakte auf ihre PPAR γ Aktivität. So wurden Poria cocos, Notopterygium incisum und N. forbesii, Bupleurum chinense und B. scorzoneraefolium, Astragalus membranaceus, Zingiber officinale, Leonurus japonicus, Allium macrostemon, Polygonatum odoratum und Ligusticum chuanxiong positiv bewertet. Die restlichen sechs Pflanzen wurden auf Grund ihrer bereits gut untersuchten kardiovaskulär-antientzündlichen Wirkungen in der Literatur ausgewählt.

3.3.1 Poria cocos

Abb. 2: Sklerotium von Poria cocos Abb. 3: große, weiße Stücke weisen auf eine gute Qualität hin

Stammpflanze: Poria cocos F. A. Wolf 1922, (Polyporaceae)

Synonym: Wolfiporia extensa

Herkunft: P. cocos ist ein saprophytischer Pilz, der auf den Wurzeln verschiedener Pinienarten, wie zum Beispiel Pinus densiflora oder Pinus mansoniana wächst (Cuellar MJ et al., 1997). Beheimatet ist der Parasit in China, Japan, Korea und Nordamerika (Sato M et al., 2002). Der essbare Pilz, der in die Abteilung Basidiomycota fällt, wird im asiatischen Raum als Arzneipflanze verwendet (Fuchs SM et al., 2006).

Verwendete Droge in der TCM : Die Arzneidroge P. cocos ist im chinesischen Arzneibuch als Fuling bekannt. Verwendet wird das getrocknete Sklerotium (www.scu.edu.au/schools/hahs/herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Zu 90% besteht der Pilz aus β-Glucan, die restlichen 10% Trockengewicht teilen sich verschiedene Terpene (Sato M et al., 2002). Die vorherrschenden Triterpene Pachymic acid, Tumulosic acid und Eburicoic acid sind Triterpensäuren vom Lanostantyp, die sowohl in der Epidermis, als auch im inneren Teil des Sklerotiums vorkommen (Akihisa T et al., 2007, Sato M et al., 2002). Weiters finden sich noch Poricoic acid A, B, C und D und Dehydrotetrametenolsäure (Akihisa T et al., 2007, Mizushina Y et al., 2004, Tai T et al., 1991).

1 2

Abb. 4: Poricoic acid A (1), Poricoic acid B (2)

Abb. 5: Pachymic acid

Die im Extrakt enthaltenen Polysaccharide sind hauptsächlich aus Pachyman, einem wasserunlöslichen linearen (1 → 3)-β-D-Glucan, zusammengesetzt (Jin Y et al., 2004). Enthaltene Heteropolysaccharide bestehen aus D-Glucose, D-Galactose, D-Mannose, D- Fucose und etwas D-Xylose. Das vorherrschende Monosaccharid ist Glucose (Wang Y et al., 2004). Weitere Inhaltsstoffe sind das Sesquiterpenketon (S)-(+)-Turmeron, Proteine, Fette, Lecithin, Sterole und Gummi (Li G et al., 2004, Li GH et al., 2005).

Volksmedizinische Verwendung: Traditionell wird das getrocknete Sklerotium, auch als Fuling und Hoelen bekannt, in der chinesischen Medizin als Sedativum, Diuretikum und Tonikum genützt (Akihisa T et al., 2007, Tai T et al., 1995).

Wirkung: In einer Studie von Cuellar et al. wurde die Inhibition der PLA2 untersucht. Die zwei Triterpenderivate Dehydrotumulosic acid und Pachymic acid zeigten eine signifikante Hemmung. Dabei erwies sich die Dehydrotumulosic acid mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 0.845mM mehr als dreimal so niedrig wie die IC50 von Mepacrine (Cuellar MJ et al., 1996). In einer weiteren Studie

wird berichtet, dass P. cocos ein Inhibitor der Zytokinproduktion in Monozyten unter in vitro Bedingungen ist. In einem Kulturmedium mit 10% Fulingextrakt wurde die Produktion von TNF-α, IL-6, GM-CSF und IL-1β signifikant gehemmt (Tseng J et Chang JG, 1992). Die antiinflammatorischen Eigenschaften wurden über eine Hemmung der Ödembildung, induziert durch Tetraphorbolacetat (TPA), Arachidonsäure oder Carageenan an Mäusen getestet. Im akuten Inflammationsmodell hemmte der alkoholische Extrakt die durch TPA und Arachidonsäure induzierte Ödembildung um 80% bzw. 40%. Im, durch mehrmalige TPA Injektionen, induzierten chronischen Inflammationsmodell, kam es zu einer um 53% reduzierten Schwellung am Ohr. Die zwei isolierten aktiven Komponenten, Dehydrotumulosic acid und Pachymic acid, hatten eine ausgeprägtere antiinflammatorische Wirkung als Indomethacin (Cuellar MJ et al., 1997). Die antioxidativen Eigenschaften wurden im Fe 3+ -EDTA-

H2O2 System geprüft. Dabei erwies sich P. cocos als Radikalfänger von Hydroxylradikalen (Schinella GR et al., 2002). Bei der Exposition gegenüber freien Radikalen erwies sich die Biomembran von roten Blutzellen aufgrund ihres hohen Gehalts an mehrfach ungesättigten Fettsäuren als am empfindlichsten. In einer Studie von Sekiya et al. wurde gezeigt, dass der Wasserextrakt von P. cocos diese Fettsäuren vor Oxidation in der Membran von roten Blutzellen schützt. Besonders starke Radikalfängereigenschaften hatte dabei die Methanolfraktion des Wasserextraktes (Sekiya N et al., 2003).

3.3.2 Notopterygium incisum

Abb. 6, 7: Notopterygium Spezies Abb. 8: Radix Notopterygii

Stammpflanze: Notopterygium incisum Ting ex H. T. Chang, (Apiaceae)

Herkunft: Die Pflanze, die etwa 60 bis 120cm hoch wird, findet man am Waldrand und im Buschwerk auf einer Seehöhe von 1600 bis 5000m in den chinesischen Provinzen

Gansu, Qinghai, Shaanxi, Sichuan und Xizang (www.efloras.org).

Verwendete Droge in der TCM: In der chinesischen Pharmakopöe sind unter der Bezeichnung Qianghuo zwei verschiedene Arten von Rhizoma et Radix Notopterygii offizinell. Das sind N. incisum und N. forbesii. (www.scu.edu.au/schools/hahs/ herbarium /pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Untersuchungen haben ergeben, dass eine Vielfalt an Cumarinen, Zuckern, Aminosäuren (Leucin, γ-Aminobuttersäure (GABA), Asparaginsäure), organischen Säuren, Mono- und Sesquiterpenen, Polyacetylenen (Falcarindiol) und phenolischen Komponenten (Kaffeesäuremethylester) im Extrakt der Wurzel und des Rhizoms enthalten sind (Qian GS et al., 2007, Sun Y et al., 1994, Nam NH et al., 2000). Zu den Hauptkomponenten des Extraktes gehören die Cumarine Nodakenin, Nodakenetin, Bergaptol, Notopterol, Notoptol und in geringen Mengen Isoimperatorin (Li YH et al., 2006) (siehe auch N. forbesii ).

1 2

Abb. 9: Nodakenin (1), Nodakenetin (2), Notopterol (3)

Im ätherischen Öl, das mit Wasserdampfdestillation aus den Wurzeln und dem Rhizom von N. incisum gewonnen wurde, wurden 13.6% Monoterpene und 68.0% Sesquiterpene gefunden. Die am häufigsten vorkommenden Monoterpene waren mit jeweils 1.7% β-Pinen und 1S-endo-Bornylacetat. Bei den Sesquiterpenen waren α- Eudesmol (8.0%), β-Elemen (6.8%) und Elemol (5.2%) vorherrschend (Yang XW et al., 2006a).

Volksmedizinische Verwendung: Qianghuo findet eine weit verbreitete traditionelle Anwendung als antirheumatisches und schmerzerleichterndes Arzneimittel für die Behandlung von Erkältungen und Rheuma (Qian GS et al., 2007).

Wirkung: Einen Nachweis über die antientzündliche Wirkung lieferte eine in vitro Studie über die Hemmung der 5-LOX und COX. Dabei wurden drei verschiedene Extrakte von N. incisum hergestellt, wobei sich der n-Hexan Extrakt als der aktivste erwies. Hauptsächlich drei Komponenten des Extraktes waren für die Wirkung verantwortlich, sie wurden über NMR und MS als Falcarindiol, (-)-Bornylferulat und Phenethylferulat identifiziert. Während Bornylferulat und Phenethylferulat gegenüber beiden Enzymen wirksam waren, hemmte Falcarindiol hauptsächlich die 5-LOX. Bornylferulat zeigte zwar eine starke hemmende Aktivität, auf Grund der niedrigen Konzentration (0.1%) im Extrakt trägt die Substanz aber kaum zur Wirkung bei. Falcarindiol wurde auf seine antioxidativen Eigenschaften getestet und hatte im Peroxidationsassay einen starken Effekt, womit sich auch die Hemmung auf die 5-LOX erklären lässt. Die Furanocumarine Notopterol und Isoimperatorin zeigten hingegen kaum eine inhibierende Wirkung, weder auf die 5-LOX noch auf die COX-1 (Zschocke S et al., 1997).

Okuyama et al. fanden bereits 1993 heraus, dass Notopterol bei oraler Gabe an Mäuse in einer Konzentration von 3mg/kg schmerzstillend wirkt. Die antientzündliche Wirkung wurde über die Hemmung der durch Essigsäure induzierten erhöhten Gefäßpermeabilität getestet. Dabei wurde eine signifikante Abnahme bei einer Notopteroldosis von 100mg/kg p. o. erreicht (Okuyama E et al., 1993). Die antioxidativen Eigenschaften des Extraktes von N. incisum und N. forbesii wurden von Yang et al. untersucht. Dabei wurden Mäusen verschiedene Konzentrationen des Methanolextraktes intraperitoneal (i.p.) verabreicht und nach Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) Intoxikation die sekundären und tertiären Produkte (Thiobarbitursäure reaktive Substanzen, freier Malondialdehyd, Lipid konjugierte Diene, fluoreszierende Lipidperoxidationsprodukte) der induzierten Lipidperoxidation gemessen. Während eine Einzeldosis die Konzentration von Thiobarbitursäure reaktiven Substanzen (Malondialdehyd, Alkenale, Alkadienale) noch nicht verringerte, konnte bei einer Verabreichung über fünf Tage eine Verminderung der Konzentration festgestellt werden. Dabei erwies sich der Extrakt von N. incisum effektiver als der von N. forbesii . Die Konzentration von Malondialdehyd stieg nach CCl4 Verabreichung stark an. Auch hier hemmte der N. incisum Extrakt nach 5-tägiger Applikation den Anstieg der Konzentration. Das gleiche Bild zeigte sich bei den konjugierten Dienen und den fluoreszierenden Lipidperoxidationsprodukten in der Leber (Yang XW et al., 1991).

3.3.3 Notopterygium forbesii

Stammpflanze: Notopterygium forbesii H. Boissieu, (Apiaceae)

Herkunft: Die Pflanze ist beheimatet in Süd-Zentral-China und kommt vor allem in der Provinz Qinghai vor (http://data.gbif.org).

Verwendete Droge in der TCM: In der chinesischen Pharmakopöe sind unter der Bezeichnung Qianghuo zwei verschiedene Arten von Rhizoma et Radix Notopterygii offizinell. Das sind N. incisum und N. forbesii (http://www.scu.edu.au /schools/hahs /herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Die aktiven Hauptinhaltsstoffe dieser Pflanze sind Cumarine, ätherisches Öl und organische Säuren (Ma Z et al., 2008). Falcarindiol, ein Polyacetylen ist zu 1,3% enthalten (Ma Z et al., 2008).

Abb. 10: Falcarindiol

Abb. 11: Isoimperatorin

Im chinesischen Arzneibuch wird die Quantifizierung des ätherischen Öls als Qualitätsparameter herangezogen (Qian GS et al, 2007). Das aus den Wurzeln und aus dem Rhizom von N. forbesii gewonnene ätherische Öl besteht zu 41.3% aus Monoterpenen und zu 32.7% aus Sesquiterpenen. Die Monoterpene setzen sich unter anderem zu 8.7% aus γ-Terpinen, 5.8% β-Pinen, 4.1% m-Cymen, 4.0% α-Pinen und 3,7-Dimethyl-1,3,7-octatrien und 2.5% Sabinen zusammen. Zu den Sesquiterpenen und deren Derivaten gehören als Hauptkomponenten Bulnesol und α-Bisabolol. In geringeren Mengen finden sich noch β-Elemen, α-Bulnesen, β-Bisabolen, Elemol, Guaiol und γ-Eudesmol (Yang XW et al., 2006b).

N. forbesii und N. incisum werden unter dem gleichen Namen Qianghuo verwendet. 2007 wurde von Jiang et al. an der Entwicklung und Optimierung eines Fingerprintchromatogramms zur Unterscheidung der beiden Spezies geforscht (siehe Abbildung 15) (Jiang F et al., 2007).

Intensity Intensity

Time (minutes) Abb. 12: Simulative mediane Chromatogramme von N. incisum Ting ex H.T. (S1) und N. forbesii Boiss (S2)

An Hand der Abbildung kann man erkennen, dass die Hauptkomponente von N. forbesii die Ferulasäure ist, während bei N. incisum Peak 3 am höchsten ist, und Peak 1 und 6 gar nicht vorhanden sind (Jiang F et al., 2007). In einer weiteren vergleichenden Arbeit von Qian et al. wurde herausgefunden, dass Notopterol in N. incisum in höherer Menge vorhanden ist, während Isoimperatorin in N. forbesii höher konzentriert ist und sich diese beiden Substanzen somit gut als Markersubstanzen eignen (Qian GS et al., 2007). Gu et al. zeigten, dass Notopterol in N. incisum zu 1,2% enthalten ist, während N. forbesii nur 0,08 % Notopterol enthält (Gu ZM et al., 1990). Am zuverlässigsten lassen sich die beiden Spezies durch DNA Fingerprinting unterscheiden.

Traditionelle Verwendung: In der chinesischen und tibetischen Volksmedizin wird Qianghuo als schweißtreibendes, fieberstillendes und schmerzmilderndes Mittel genützt (Jiang F et al., 2007).

Wirkung: siehe N. incisum

3.3.4 Bupleurum chinense

Abb. 13: Radix Bupleuri chinensis

Stammpflanze: Bupleurum chinense DC., (Apiaceae)

Herkunft: Die 50 bis 85cm hohe, ausdauernde Pflanze wächst auf einer Seehöhe von 100 bis 2700m in den chinesischen Provinzen Anhui, Gansu, Hebei, Heilongjiang, Henan, Hubei, Hunan, Liaoning, Nei Mongol, Shaanxi, Shandong, Shanxi und Zhejiang. Man findet sie an Flussufern, sonnigen Hängen, Weiden und Straßenrändern (www.efloras.org).

Verwendete Droge in der TCM: Im chinesischen Arzneibuch sind B. scorzoneraefolium und B. chinense als Radix Bupleuri offizinell. Die chinesische Bezeichnung lautet Chaihu (http://www.scu.edu.au/schools/hahs/herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: In der Wurzel von Radix Bupleuri sind Saponine, Cumarine, Polysaccharide, Fettsäuren, Flavonoide (Narcissin), Lignane, Polyacetylene und

Steroide ( α-Spinasterol-3-O-β-D-glucoside ) enthalten (Sun HX, 2006, Liang H et al., 1998). Zu den Hauptinhaltsstoffen zählen die drei Oleanansaponine Saikosaponin-a, -c und -d. Während des Extraktionsprozesses werden Saikosaponin-a und Saikosaponin-d durch eine Säurebehandlung zu den Diensaponinen Saikosaponin-b1 und Saikosaponin- b2 umgewandelt. B. chinense weist einen höheren Saikosaponingehalt als B. scorzoneraefolium auf (Li XQ et al., 2005a). Der höchste Saikosaponingehalt innerhalb der Wachstumsperiode wird während der Fruchtreife erreicht. Außerdem ist die einjährige Droge von besserer Qualität (höherer Saikosaponingehalt), als die zweijährige (Tan LL et al., 2008).

R 1 R 2 1 Glc-Fuc- β-OH 2 Glc-Glc- β-OH Rham 3 Glc-Fuc- α-OH

R 1 R 2 4 Glc-Fuc- β-OH 5 Glc-Glc- β-OH Rham 6 Glc-Fuc- α-OH

Abb. 14: Saikosaponin a (1), Saikosaponin c (2), Saikosaponin d (3), Saikosaponin b1 (4), Saikosaponin h (5), Saikosaponin b2 (6)

Chemische Studien haben gezeigt, dass auch Fettsäuren in der Wurzel enthalten sind. Dazu zählen vor allem langkettige ungesättigte Fettsäuren. Über GC-MS wurden sie als Palmitinsäure (18.8%), Ölsäure (15.5%), Palmitoleinsäure (6.4%) und Linolsäure (52.4%) identifiziert (Li XQ et al., 2005b). Im ätherischen Öl, das aus der Wurzel gewonnen wird, sind die Hauptkomponenten Hexanal (29.5%), Furfural (7.3%), Hexansäure (7.4%), 2-Amylfuran (5.5%) und E,E -2,4-Decadienal (5.9%) (Li XQ et al., 2007).

Volksmedizinische Verwendung: Radix Bupleuri wird in vielen Präparaten der TCM für die Behandlung von chronischer Hepatitis, entzündlichen Erkrankungen, aperiodischer Menstruation, Amenorrhoe, Autoimmunerkrankungen und Hypochondriasis genützt (Sun HX et al., 2006).

Wirkung: Der Effekt auf die PGE 2 Freisetzung von Saikosaponin-a, -b1, -b2, -c und -d auf Gliomzellen von Ratten wurde in einem in vitro Versuch von Kyo et al. untersucht.

Saikosaponin-a, -b1 und c stimulierten bei einer Konzentration von 50 µM die PGE 2 Freisetzung signifikant. Die Ergebnisse waren übereinstimmend mit dem Bericht von

Ohuchi et al., dass Saikosaponine die PGE 2 Produktion in Makrophagen stimulieren. Saikosaponin-b1, das sich als am wirksamsten erwies, erhöhte die PG-Freisetzung über eine erhöhte intrazelluläre Ca 2+ Konzentration und eine erhöhte Durchlässigkeit der Plasmamembran für Ca 2+ (Kyo R et al., 1999). In der bereits erwähnten Studie von

Ohuchi et al. wurde der Effekt von Saikosaponin-a, -b1, -b2, -c und -d auf die PGE 2 Produktion in Makrophagen von Ratten untersucht. Die Produktion wurde von Saikosaponin-b1, -b2 und -d stimuliert, während die Saikosaponine-a und -c inhibierend wirkten (Ohuchi K et al., 1985). Eine antientzündliche Wirkung hatte Saikosaponin-d über die Inhibierung der T-Zellen Aktivierung. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass beteiligte Mechanismen die Unterdrückung von CD69, CD71 und der IL-2 Produktion sind. CD69 und CD71 sind zu den CD-Oberflächenmerkmalen (Cluster of Differentiation) gehörende Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems. Die Phosphorylierung von IkB und c-Jun N-terminalen Kinasen (JNK) wurde von Saikosaponin-d in durch Phorbol-12-Myristat-13-Acetat (PMA) aktivierten Maus T-Zellen inhibiert (Leung CY et al., 2005). In einem Versuch mit LPS aktivierten Mausmakrophagen wurde die Produktion von NO durch den Wasserextrakt von B. chinense signifikant gehemmt (Liao H et al., 2007). Zusätzlich zu den bereits erwähnten kardiovaskulär-antientzündlichen Wirkungen zeigte der Ethanolextrakt von B. chinense im in vitro Versuch eine antibakterielle Wirksamkeit gegen Helicobacter pylori (Li Y et al., 2005). Eine antivirale Wirksamkeit mit einer IC50 von 36.8 µg/ml gegen den Respiratory-Syncytial-Virus wurde von Ma et al. festgestellt (Ma SC et al., 2002).

3.3.5 Bupleurum scorzoneraefolium

Stammpflanze: Bupleurum scorzoneraefolium Willd., (Apiaceae)

Abb. 15: B. scorzoneraefolium Abb. 16: B. scorzoneraefolium

Herkunft: Beheimatet ist die 30 bis 60cm hohe ausdauernde Pflanze im Buschwerk von Waldrändern, an sonnigen Berghängen und trockenen Weideland auf einer Seehöhe von 100 bis 2300m. Man findet B. scorzoneraefolium nicht nur in China, sondern auch in der Mongolei, in Korea, Russland und in Japan (www.efloras.org).

Inhaltsstoffe: Die Hauptkomponente des Radix Bupleuri Extraktes sind Saikosaponine, welche aufgrund ihrer Aglykone in sechs Gruppen eingeteilt werden können. In B. scorzoneraefolium sind hauptsächlich Saikosaponine von Typ I, d.h. mit einer Allyloxidbindung zwischen Position 13 und 28, enthalten (Huang HQ et al., 2008). Neben den Saikosaponinen-a, -c, -d sind noch weitere Triterpenmonodesmoside wie die Bupleuroside I bis VIII enthalten (Chen SM et al., 2008, Matsuda H et al., 1997, Yoshikawa M et al., 1997). Zu den weiteren Inhaltsstoffen gehören Lignane (Isochaihulacton, Nemerosin), Flavone (Wogonin, Oroxylin), Chromone (Eugenin, Saikochromon A) und Xanthone (Chang WL et al., 2003). In dem, aus den Wurzeln gewonnenem ätherischen Öl, sind Hexanal (12.4%), Furfural (8.1%), Heptanal (9.3%) and Dodecansäure/Laurinsäure (5.7%) enthalten (Li XQ et al., 2007).

Abb. 17: Wogonin

1 (R= -Fuc-Glc)

2 (R= -Fuc-Glc)

Abb. 18: Bupleurosid III (1), Bupleurosid VI (2)

Volksmedizinische Verwendung: Radix Bupleuri gehört zu den wichtigsten Heilmitteln in der TCM und wird als antientzündlicher, antipyretischer und anti-Hepatitis Wirkstoff in vielen traditionellen Präparaten verschrieben (Yoshikawa M et al., 1997). B. scorzoneraefolium wird bei Fieber, Grippe, Menstruationsbeschwerden und Malaria verwendet (Chang WL et al., 2003).

Wirkung: Die antiinflammatorischen Wirkungen der Saikosaponine wurden bereits im vorhergehenden Kapitel beschrieben (siehe Seite 26, 27). Des Weiteren stellten Chen et

al. fest, dass Saikosaponin-c fast vollständig die Bildung einer Nephritis verhinderte, auch die Extrakte aus den Wurzeln von B. scorzoneraefolium und Saikosaponin-d hatten eine signifikante Wirkung, die jedoch weniger ausgeprägt war. Die Immunkomplex-Nephritis wurde in C57BL/6 Mäusen über eine Gabe von nephrotoxischem Serum (Antikörper gegen die glomeruläre Basalmembran im Nierenkörperchen) induziert (Chen SM et al., 2008). Eine weitere Eigenschaft des Extraktes ist die antikanzerogene Wirkung. So konnte der Acetonextrakt die Telomeraseaktivität einschränken, die Apoptose von menschlichen Lungenkrebszellen induzieren und die Proliferation von Krebszellen hemmen. Es wurde festgestellt, dass sich das Tumorwachstum verringerte und die Regression von Krebs gefördert wurde. (Cheng YL et al., 2005) In einer weiteren Arbeit wurde herausgefunden, dass Bupleurosid III, VI, IX und XIII eine hepatoprotektive Wirkung haben. Als wirksamkeitsbestimmend erwies sich der Sauerstoff in Position 11, die Hydroxylgruppe in Position 16 und der 3-O-Diglykosidteil (Matsuda H et al., 1997). Die hepatoprotektive Eigenschaft wurde auch von Yoshikawa et al. durch einen Test an Mäusen bestätigt. Eine Leberschädigung induziert durch D-Galactosamin und Lipopolysaccharid konnte durch Scorzonerisid A, B und C inhibiert werden (Yoshikawa M et al., 1997).

3.3.6 Astragalus membranaceus

Stammpflanze: Astragalus membranaceus (Fisch.) Bunge, (Fabaceae)

Synonym: Astragalus propinquus

Abb. 19: A. membranaceus Abb. 20: Radix Astragali

Herkunft: Heute wird A. membranaceus hauptsächlich im Norden (Shanxi, Neimenggu, Hebei) und Nordosten (Heilongjiang) von China kultiviert. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Provinz Shanxi die beste Qualität erzeugt (Ma XQ et al., 2002). Als Standort kommen trockene, sandige Böden, Steppen, Wiesen, xerophytisches Buschwerk und Nadelwälder auf einer Höhe von 800 bis 2000m in Frage (www.pfaf.org).

In der TCM verwendete Droge: Als Huangqi werden die getrockneten Wurzeln von A. membranaceus und A. membranaceus var. mongholicus bezeichnet (www.scu.edu.au/ schools/hahs/herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Mehrere Triterpensaponine gehören zu den Hauptinhaltsstoffen von A. membranaceus . Das sind vor allem die Astragaloside I bis VII, wobei Astragalosid IV (3-O-β-D-Xylopyranosyl-6-O-β-D-glucopyranosyl-cycloastragenol), ein Cycloartantyp Triterpenglykosid, als das wichtigste gilt (Chen XJ et al., 2006a). Astragalosid I und II gehören zu den Cyclolanostantyp Saponinen (Han QB et al., 2007). Calycosin (3',7- Dihydroxy-4'-methoxy-isoflavon) ist ein weiterer wichtiger aktiver Inhaltsstoff von Radix Astragali, der zur Gruppe der Isoflavonoide gehört (Fan Y et al., 2003). Zu den bedeutendsten Isoflavonoiden gehören neben Calycosin und seinen Glykosiden auch noch Formomonetin und Ononin (Xiao HB et al., 2004). Weiters ist noch Astrapterocarpan in der Wurzel enthalten (Ohkawara S et al., 2005).

R1 R2 R3 R4 Astragalosid IV H H H Glc Astragalosid II Ac H H Glc Astragalosid I Ac Ac H Glc Acetylastragalosid I Ac Ac Ac Glc

Abb. 21: Astragalosid IV, II, I und Acetylastragalosid

R1 R2 R3 Calycosin-7-O-β-D-Glucosid OH β-D-Glc H Ononin H β-D-Glc H

Calycosin OH H H Formomonetin H H H

Odoratin OH H OCH3 Abb. 22: Calycosin-7-O-beta-D-Glucosid, Ononin, Calycosin, Formomonetin, Odoratin

Weitere bioaktive Inhaltsstoffe, die aus den Wurzeln gewonnen werden, sind die Polysaccharide Astragalan I bis III (Ko JKS et al., 2005). In den Achtziger Jahren wurden etliche Glucane isoliert und charakterisiert, wobei alle α-Konfiguration aufwiesen und nur eine geringe biologische Aktivität hatten. In den Neunziger Jahren wurden schließlich zwei Heteroglykane mit retikuloendothelial-stimulierender Aktivität charakterisiert. Weitere Heteroglykane beinhalten neben Uronsäure, Glucose, Rhamnose, Arabinose und Galactose als Zuckerbestandteile (Wang SC et al., 2006). Im

ätherischen Öl von Radix Astragali findet sich als Hauptkomponente Methylpalmitat mit 22.0% und der Dimethylester der Azelainsäure mit 16.2% (Miyazawa M et Kameoka H, 1987).

Volksmedizinische Verwendung: Traditionell wird A. membranaceus zur Stärkung des Immunsystems und zur Behandlung von Infektionen des Respirationstraktes verwendet. Zusätzliche Anwendung findet er bei Diarrhoe, Appetitverlust und Ermüdungszuständen (Tan B et Vanitha J, 2004).

Wirkung: In einer Studie an Mäusen wurde der Effekt von Radix Astragali auf eine virusbedingte Myokarditis untersucht. Die Mäuse, die mit Radix Astragali gefüttert wurden, hatten eine signifikant höhere Überlebensrate, vergleichbar mit einer Behandlung durch Perindopril. Der Effekt beruhte wahrscheinlich auf der Erhaltung der Sarcoplasmic/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase (SERCA) 2 Aktivität und des Endothelinsystems (Chen XJ et al., 2006b). In einer weiteren Studie wurden Mäuse mit Coxsackievirus B3 infiziert. Die Hälfte der Mäuse wurde eine Woche mit 0,6mg/kg Astragalosid gefüttert und zeigte eine deutlich reduzierte Apoptose der Kardiomyozyten (Zhang ZC et al., 2007). Einen ebenfalls positiven Effekt hatten die Astragaloside auf Isoproterenol induzierte Herzschädigungen. Das beruhte wahrscheinlich auf einer Wiederherstellung der Calciumhomöostase und der Erholung des Energiehaushalts im Myokard (Chen XJ et al., 2006a). Bei einer Ischämie, hervorgerufen durch einen Myokardinfarkt, einer Thrombose, Atherosklerose oder Veneninsuffizienz, nimmt die Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr im Gewebe ab. Der ATP-Konzentrationsabfall geht mit einer Ca 2+ -Erhöhung im Cytosol einher. Dadurch kommt es zu einer Aktivierung der

PLA 2. Die gesteigerte PG und PAF Produktion induziert dann eine Entzündungsreaktion. Calycosin ist in der Lage den ATP Konzentrationsabfall während einer Hypoxie im Endothel zu verhindern und diese Kettenreaktion abzuschwächen (Fan Y et al., 2003). In einer weiteren in vitro Studie wurde festgestellt, dass Astragalosid IV die Barriereeigenschaften des Endothels verbessert. Begleitet von einer verbesserten Umverteilung des F-Aktin Cytoskeletts kommt es zu einer dosisabhängigen Hemmung der Proteinkinase C. Ebenfalls wurde eine Erhöhung der F- Aktin Filamente in Endothelzellen festgestellt. Diese Ergebnisse deuten auf eine Verbesserung der endothelialen Dysfunktion hin (Li HB et al., 2006). A. membranaceus wird in China routinemäßig bei Patienten mit Schlaganfall angewendet. In einer Studie wurde nun nachgewiesen, dass das Infarktvolumen, nach einer postischämischen Verabreichung einer Dosis von 20mg/kg bzw. 40mg/kg Astragalosid IV, um 30% bzw. 33

32% gesenkt wurde. Während die Konzentration von Malondialdehyd gesenkt wurde, stiegen die Spiegel der antioxidativen Enzyme Glutathionperoxidase und Superoxiddismutase im Gewebe an (Luo Y et al., 2004). Um den kardiovaskulären Schutzmechanismus aufzuklären, wurden die Effekte von Calycosin, Astrapterocarpan und Formomonetin auf die durch den Platelet Derived Growth Factor (PDGF) induzierte glatte Muskelzellen Proliferation getestet. Astrapterocarpan zeigte eine signifikante antiproliferative Wirkung, während Calycosin und Formomonetin keinen Effekt aufwiesen (Ohkawara S et al., 2005). Als Wirkstoffe für die antioxidativen Eigenschaften des Extraktes von Astragali Radix wurden Calycosin, Odoratin und Afrormosin bestimmt (Shirataki Y et al., 1997). Toda und Shirataki stellten fest, dass Calycosin eine durch Hydrogenperoxid und Hämoglobin induzierte Lecithinperoxidation verhindert, ebenso wie in Kombination mit Formomonetin eine durch Xanthin-Xanthin-Oxidase induzierte Lecithinperoxidation. Afrormosin und Odoratin hatten keine Wirkung (Toda S et Shirataki Y, 1998). In einer weiteren Forschungsarbeit rund um das Team von Toda wurde festgestellt, dass Astragali Radix einen hemmenden Effekt auf durch Kupfer induzierten oxidativen Stress hat. Dabei waren die Effekte ähnlich bzw. stärker als bei Mannitol oder Superoxiddismutase (Toda S et al., 2000). Calycosin ist zusätzlich ein vasorelaxierender Stoff. Seine Aktivität ist endothel-abhängig und ohne Bezug zur intrazellulären Ca 2+ Freisetzung. Calycosin ist ein nicht-kompetitiver Ca 2+ -Kanal-Blocker (Wu XL et al., 2006). In einer weiteren Studie zur Klärung der vasorelaxierenden Eigenschaft wurden mögliche Mechanismen der vasomotorischen Antwort auf A. membranaceus erforscht. Die Ergebnisse zeigten, dass A. membranaceus diphasische Effekte mit Relaxation und Kontraktion auf den Aortaring hat. Mögliche Mechanismen der Relaxation sind eine Hemmung der intrazellulären Ca 2+ -Konzentration in glatten Muskelzellen und die endothelabhängige Relaxation über den NO-Guanylatcyclase Weg. Bei hoher Dosis steht die vorübergehende Kontraktion in Bezug zur Endothelinfreisetzung (Zhang BQ et al., 2005). Hyperhomocysteinämie ist ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Bluthochdruck und periphere Gefäßerkrankungen. Es wird vermutet, dass bei einer durch Homocystein induzierten endothelialen Dysfunktion reaktive Sauerstoffspezies beteiligt sind. A. membranaceus und seine Saponine steigerten signifikant die Vasorelaxation und hemmten die Downregulierung der cGMP- Spiegel durch Homocystein. Saponine und Polysaccharide inhibierten die Bildung von ROS (Zhang BQ et al., 2007). In einem Screening von antidiabetischen Pflanzen auf

ihre PPAR Aktivität wurde entdeckt, dass A. membranaceus stark stimulierend auf PPAR α und PPAR γ wirkt. In einer nachfolgenden Auftrennung wurden Calycosin und Formomonetin als die wirksamkeitsbestimmenden Bestandteile identifiziert (Shen P et al., 2006). In einer Studie zur Untersuchung der antiinflammatorischen Eigenschaften von Radix Astragali wurden in vitro Versuche an Lipopolysaccharid (LPS) stimulierten Makrophagenzellen von Ratten und in vivo Versuche an Mäusen gemacht. Diese Experimente zeigten, dass die Expression von proinflammatorischen Genen und die Entzündung in vivo und in vitro gehemmt wurden. Die Aktivierung von p38 und der Extracellular Signal Regulated Kinase 1/2 (Erk1/2) über die Mitogen aktivierte Protein Kinase (MAPK) Phosphatase 1 (MKP-1) wurde in vitro gehemmt, zusätzlich interferierte Radix Astragali mit LPS induzierter NFkB Translokation in vitro (Ryu M et al., 2008). In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde die diuretische Wirkung von Radix Astragali untersucht. Innerhalb der ersten vier Stunden nach Verabreichung des Wurzelextraktes erhöhte sich die Natrium- und Chloridkonzentration im Harn signifikant. Die Konzentration von atrialem natriuretischen Peptid (ANP) im Plasma wurde erhöht, während die glomeruläre Filtrationsrate, der arterielle Blutdruck und das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem unbeeinflusst blieben. Die Probanden mit erhöhter Natriurese zeigten keine höhere Konzentration von Astragalosiden IV im Plasma (Ai P et al., 2008).

Verfälschung: Radix Astragali, Huangqi auf chinesisch, gehört zu den gebräuchlichsten chinesischen Arzneidrogen, während Radix Hedysari, Hongqi auf chinesisch, die Wurzel von Hedysarum polybotyris Hand. – Mazz ist. Traditionell werden die beiden Pflanzen als eine Droge verwendet, obwohl ihre ursprünglichen Pflanzen unterschiedlich sind. In den Ausgaben der chinesischen Pharmakopöe von 1977, 1990 und 1995 werden die beiden Arten als Huangqi bezeichnet. Ihre chromatographische Charakteristik ist unterschiedlich, obwohl die beiden ähnliche pharmakologische

Aktivität und klinische Indikationen haben (Zhao J, 2008).

3.3.7 Zingiber officinale

Stammpflanze: Zingiber officinale Roscoe, (Zingiberaceae)

Synonyme: Amomum zingiber, Z. zingiber

Abb. 23: Zingiber officinale Abb. 24: Radix Zingiberis

Herkunft: Z. officinale ist ein großes, zweijähriges Kraut, das in reichem Maße in Südasien wächst. Das Rhizom dieser Pflanze, gemeinhin als Ingwer bekannt, wird auf der ganzen Welt wegen seiner medizinischen und kulinarischen Eigenschaften verwendet (Ghayur MN et al., 2005). Die perennierende, krautige Pflanze mit einer Höhe von ca. 1m, welche wahrscheinlich in Nord-Ost-Indien beheimatet war, wird heute in vielen Ländern der tropischen und subtropischen Zone angebaut (Ojewohle J et al., 2006). In China wird sie in den Provinzen Anhui, Fujian, Guangdong, Guangxi, Guizhou, Hainan, Henan, Hubei, Hunan, Jiangxi, Shaanxi, Shandong, Sichuan, Taiwan, Yunnan und Zhejiang kultiviert (www.efloras.org).

Verwendete Droge in der TCM : Die in der chinesischen Pharmakopöe als Ganjiang bezeichnete Droge ist das getrocknete Rhizom von Z. officinale (www.scu.edu.au/ schools/hahs/herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Die Inhaltsstoffe von Ingwer sind zahlreich und variieren nach Ursprungsort und nach der Frische des Rhizoms (Ali BH et al., 2008). Die Rhizome enthalten 1-3% ätherisches Öl, 6-8% Lipide, Aminosäuren, Vitamine (Nikotinsäure, Vitamin A) und bis zu 50% Stärke (Orlovskaya TV, 2008). Der Geruch von Ingwer kommt hauptsächlich von seinem ätherischen Öl. Über 50 Komponenten des ätherischen Öls wurden bisher charakterisiert, darunter vor allem Monoterpenoide wie β-Phellandren, (+)-Camphen, Cineol, Geraniol, Curcumen, Citral, Terpineol und

Borneol und Sesquiterpenoide wie α-Zingiberen (30-70%), β-Sesquiphellandren (15- 20%), β-Bisabolen (10-15%), E,E -α-Farnesen und Zingiberol (Ali BH et al., 2008). Als Hauptgeruchskomponente wurde das Zingiberol bestimmt (Ghayur MN et al., 2005). Während des Trocknens werden manche Komponenten in weniger geruchsbestimmende Komponenten umgewandelt (Ali BH et al., 2008) . Die Schärfe im Geschmack des frischen Ingwers beruht auf den Gingerolen, welche eine homologe Serie von Phenolen darstellen. Das am häufigsten vorkommende Gingerol ist 6-Gingerol, wenngleich auch kleinere Mengen von anderen Gingerolen mit unterschiedlicher Kettenlänge präsent sind. Die Schärfe des trockenen Ingwers resultiert hauptsächlich von den Shogaolen, z.B. 6-Shogaol, die dehydrierte Formen der Gingerole darstellen. Sie werden während der thermischen Verarbeitung aus den entsprechenden Gingerolen gebildet. Die Abbauraten sind dabei auch pH-Wert abhängig. Die größte Stabilität wird bei pH 4 erreicht, während bei 100°C und pH 1 der reversible Abbau schnell vorangeht (Bhattarai S et al., 2007). Neben 6-Gingerol gehören noch 8- und 10-Gingerol zu den Hauptkomponenten (Ali BH et al., 2008). Andere Gingerole sind Methylgingerol, Gingerdiol, Dehydrogingerdion, 10-Dehydrogingerdion, Gingerdion, Diarylheptanoide (Äquivalente zu Curcuminoiden), Diterpenlactone und Galanolactane (Chrubasik S et al., 2005). Diarylheptanoide wurden als Inhaltsstoffe des frischen und getrockneten Ingwers identifiziert (Jolad SD et al, 2004, Jolad SD et al., 2005). Die Mehrheit der Diarylheptanoide liegt dabei in acetylierter Form vor (Jiang H et al., 2007). Die zwei am häufigsten vorkommenden Diarylheptanoide sind Z-1,7-bis-(4´-Hydroxy-3´- methoxyphenyl)-4-hepten-3-on und E-1,7-bis-(4´-Hydroxy-3´-methoxyphenyl)-4- hepten-3-on (Jolad SD et al., 2005).

n R 6-Gingerol 4 H 8-Gingerol 6 H 10-Gingerol 8 H Methyl-[4]-Gingerol 2 Me

n 6-Paradol 6 7-Paradol 7 8-Paradol 8

n 6-Shogaol 4 8-Shogaol 6 10-Shogaol 8

n 4-Gingerdiol 2 6-Gingerdiol 4 8-Gingerdiol 6

Abb. 25: Gingerole (1), Paradole (2), Shogaole (3), Gingerdiole (4)

Volksmedizinische Verwendung: Ingwer ist eine Arzneipflanze die seit dem Altertum in der Chinesischen, Ayurvedischen und der Tibb-Unani Medizin für eine Reihe von Beschwerden wie Arthritis, Rheuma, Verstauchungen, Muskelschmerzen, Schmerzen, Halsschmerzen, Krämpfen, Verstopfung, Verdauungsstörungen, Erbrechen, Bluthochdruck, Demenz, Fieber, infektiösen Erkrankungen und Wurmkrankheiten verwendet wurde (Ali BH et al., 2008).

Wirkung: Die erste Entdeckung des inhibitorischen Effekts auf die PG-Synthese wurde in den frühen Siebzigern gemacht und seitdem oft bestätigt. Ingwer teilt pharmakologische Eigenschaften mit NSAR, er unterdrückt die PG-Synthese durch Inhibition von COX-1 und COX-2 und wirkt zusätzlich hemmend auf die 5-LOX. Diese

Eigenschaft unterscheidet ihn von den NSAR. Zusätzlich wurde herausgefunden, dass Ingwer die Induktion von etlichen Genen, die das Entzündungsgeschehen bestimmen, hemmt. Dazu gehören Zytokine, Chemokine und die COX-2. Diese Entdeckung war der erste Beweis, dass Ingwer das Krankheitsgeschehen bei chronischen Entzündungen moduliert (Grzanna R et al., 2005).

Die antiinflammatorische Wirkung wurde unter anderem auch von Kiuchi et al. untersucht. Dabei wirkte der Heißwasserextrakt von Ingwer stark hemmend auf die PG- Synthetase, welche aus dem Nierenmark von Kaninchen isoliert wurde. Bei einer weiteren Studie inhibierten die mit Ethylacetat leicht extrahierbaren bioaktiven Komponenten die PG-Biosynthese um 73% bei einer Konzentration von 150µg/ml in RBL-1 Zellen (rat basophilic leukemia cells). Chromatographische Untersuchungen wiesen 6- und 10-Gingerol, 6-Acetylgingerol, 6-Gingediol, 6-Gingediacetat, 6-Shogaol und Hexahydrocurcumin nach. All diese Komponenten inhibierten die PG-Biosynthese mit einer IC50 zwischen 1,0 und 5,5µM stark. Als wirksamkeitsbestimmend gelten dabei phenolische Gruppen. Als wirksamster Inhibitor der PG-Synthetase erwies sich 10-Gingerol, während die 5-LOX von 10-, 12-, 14- und 16-Gingerol annähernd gleich stark gehemmt wurde (Kiuchi F et al., 1992). Lantz et al. untersuchten den Effekt von

33 Ingwerextraktfraktionen auf die LPS induzierte PGE2 Produktion in U937 Zellen. Extrakte, die vor allem Gingerol und Shogaol enthielten, waren besonders effektiv, während Extrakte mit unbekannten Inhaltsstoffen weniger effektiv waren. Gingerol konnte die COX-2 Expression hemmen, Shogaol nicht (Lantz RC et al., 2007).

Die antientzündlichen, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften des Ethanolextraktes wurden von Mascolo et al. an Ratten studiert. Der Extrakt reduzierte eine Carrageenan induzierte Pfötchenschwellung und Hefe-induziertes Fieber, war aber unwirksam im Essigsäure induzierten Writhing Test (Mascolo N et al., 1989). Zwei Trockenextrakte aus Ingwer, wovon einer mit Gingerolen angereichert wurde, wurden auf ihre in vivo antiinflammatorische Aktivität im mit Crotonöl induzierten Ohrödemtest in Mäusen getestet. Der Trockenextrakt hatte eine dosisabhängige antientzündliche Aktivität mit einer ID50 von 142µg/cm 2, die Referenzsubstanz war Indomethacin mit einer ID50 von 93µg/cm 2. Der angereicherte Extrakt hatte eine schwach geringere Wirkung mit einer ID50 von 181µg/cm 2 (Minghetti P et al., 2007). Zur Untersuchung der analgetischen Eigenschaft des Ethanolextraktes verwendeten Ojewohle et al. den Hot Plate (thermisch) und den Writhing Test (chemisch) an Mäusen. In einem Rattenpfotenödemtest wurde dem Versuchstier frisches Eialbumin in die 39

Hinterpfote appliziert. Das Ausmaß der auftretenden Schwellung gilt als Indikator für die Stärke der Entzündung. Der Ethanolextrakt bewirkte eine dosisbezogene, signifikante Reduktion des Ödems in der Rattenhinterpfote. Ein möglicher Grund für diesen antiinflammatorischen Effekt ist die Inhibierung der Freisetzung, Synthese und/oder Produktion von inflammatorischen Mediatoren. Die Ergebnisse zeigten, dass der Ingwerextrakt (50-800mg/kg i.p.) dosisabhängig und signifikant die Reaktionszeit im Hot Plate Test verzögerte. Auch im Essigsäure induzierten Writhing Test wurden ähnliche Beobachtungen gemacht. Der periphere analgetische Effekt wurde vielleicht über die Inhibierung der COX und/oder LOX vermittelt, während die zentral analgetische Aktion über zentrale Schmerzrezeptoren vermittelt wurde. (Ojewohle J et al., 2006). Die antiinflammatorischen und analgetischen Eigenschaften von 6-Gingerol wurden von Young et al. wurden im Writhing Test und im Carrageenan induzierten Pfotenödem- Test bestätigt (Young HY et al., 2005).

Aktan et al. untersuchten die Wirkung von einem stabilen 6-Gingerol Metaboliten, RAC-6-Dihydroparadol, und einem Gingerolanalogon, RAC-2-Hydroxy-1-(4-hydroxy- 3-methoxyphenyl)-dodecan-3-on, auf die NO-Produktion in einer Maus- Makrophagenzelllinie. Dabei wurde die NO-Produktion über eine partielle Hemmung der iNOS Enzymaktivität, eine reduzierte iNOS Proteinproduktion und eine Abnahme der NFkB vermittelten iNOS Genexpression gehemmt (Aktan F et al., 2006). Eine weitere Studie untersuchte den Effekt von 6-Gingerol auf die NO Synthese in LPS aktivierten J774.1 Makrophagen und die schützenden Eigenschaften von Gingerol gegen Peroxynitrit (ONOO-) vermittelte Oxidations- und Nitrierungsreaktionen. Dabei zeigte 6-Gingerol eine dosisabhängige Inhibierung der NO-Produktion und eine signifikante Reduktion von iNOS (Ippoushi K et al., 2003). Schuhbaum et al. untersuchten die Auswirkung eines Ingwerextraktes im HET-CAM Test. Dieser zeigte einen dosisabhängigen antiinflammatorischen Effekt. Ähnliches wurde bei der Durchführung eines Greiss-Assays (Fähigkeit die Freisetzung von NO über iNOS zu reduzieren) beobachtet (Schuhbaum H et al., 2000).

Tripathi et al. untersuchten die Wirkung von alkoholischen Ingwerextrakt auf die Produktion von Zytokinen und Chemokinen durch Mausmakrophagen in vitro. Eine LPS induzierte Aktivierung führte zu einer erhöhten Produktion der proinflammatorischen Zytokine TNF-α, IL-12 und IL-1β und der proinflammatorischen Chemokine RANTES und MCP-1. Mit einer Behandlung durch den Ingwerextrakt

wurde eine 10fach erniedrigte TNF-α-Produktion festgestellt, die IL-1β Produktion wurde komplett unterdrückt und auch die IL-12 Produktion wurde erniedrigt. Ebenso wurden die RANTES und MCP-1 Produktion komplett gehemmt. Die Anitgenpräsentationsfunktion von Makrophagen wurde durch den Ingwerextrakt nicht beeinflusst. Es kam aber zu einer signifikanten Reduktion der T-Zellen-Proliferation, als Antwort auf eine Allostimulation, wenn mit Ingwerextrakt behandelte Makrophagen als Antigenpräsentierende Zellen verwendet wurden. Ebenso wurde eine signifikante Abnahme der IFN-γ und IL-2 Produktion als Antwort auf Allostimulation festgestellt (Tripathi S et al., 2008).

Kim JK et al. untersuchten die antiapoptotischen, antioxidativen und antiinflammatorischen Eigenschaften von 6-Gingerol in vitro und in vivo. Die Bildung von ROS, induziert durch UVB Strahlung, verursacht oxidativen Schaden in Makromolekülen inklusive Nukleinsäuren. Immortalisierte menschliche Keratinozyten wurden mit 6-Gingerol vorbehandelt (30µM) und erreichten so eine Zellüberlebensrate von 97%. Auch ein Anstieg der intrazellulären ROS, Aktivierung der Caspase-3, -8, -9 und Fasexpression wurden durch eine Vorbehandlung mit 6-Gingerol gehemmt. Die Expression und Transaktivierung von COX-2 wurde reduziert. Die Translokation von NFkB vom Cytosol in den Zellkern wurde von 6-Gingerol über die Suppression der IkB α Phosphorylierung verhindert. Eine topische Applikation von 6-Gingerol an haarlosen Mäusen verhinderte die Induktion von COX-2 mRNA und Protein, als auch eine NFkB Translokation (Kim JK et al., 2007). Kim SO et al. fanden heraus, dass eine durch PMA induzierte COX-2 Expression in Mäusehaut ebenfalls durch 6-Gingerol dosisabhängig reduziert werden kann. Auch eine durch PMA induzierte NFkB DNA Bindungsaktivität und die Spiegel der phosphorylierten p38 MAP Kinase konnten durch 6-Gingerol reduziert werden (Kim SO et al., 2004). Dieselbe Gruppe untersuchte die Wirkung von topisch appliziertem 6-Gingerol auf eine durch TPA induzierte COX-2 Expression in Mäusehaut. Dabei verhinderte eine topische Applikation signifikant die COX-2 Expression über eine Blockade der Aktivierung der p38 MAP Kinase und NFkB (Kim SO et al, 2005).

Isa et al. zeigten, dass 6-Shogaol und 6-Gingerol signifikant den TNF-α vermittelte Downregulation der Adiponectin Expression in Adipozyten hemmen. 6-Shogaol funktioniert als PPAR γ Agonist und aktiviert so die PPAR γ Transkriptionsaktivität (Isa Y et al., 2008).

Die antioxidative Eigenschaft wurde über das Ausmaß der Lipidperoxidation und der Aktivität der freien Radikalfängerenzyme Superoxiddismutase und Katalase in männlichen Albinoratten getestet. Eine orale Verabreichung von 30mg/kg Lindan über vier Wochen führte zu einer erhöhten Lipidperoxidation und einer beeinträchtigten antioxidativen Abwehr. Eine begleitende Diät mit 1% Ingwer milderte signifikant die Lipidperoxidation und führte zu einer Modulation der Radikalfängerenzyme (Ahmed RS et al., 2008). Der antioxidative Effekt wurde in einem 2,2-Diphenyl-1-picryl- hydrazyl (DPPH) Test bestätigt (Harliansyah N et al., 2007). Die antioxidative Aktivität des ätherischen Öls und der Oleoresine wurde von Singh et al. über die Peroxid-, Anisidin-, Thiobarbitursäure-, Eisenthiocyanat- und DPPH Methode bewertet. Peroxide sind ein primäres Produkt der Lipidperoxidation. Bei dieser Methode wurde Senföl verwendet, um die antioxidativen Effekte vom ätherischen Öl und der Oleoresine zu messen. Diese hatten eine bessere antioxidative Wirkung als Butylhydroxyanisol (BHA). Mittels Thiobarbitursäure und Anisidin Methode wurde die Bildung der sekundären Lipidperoxidationsprodukte Malondialdehyd und Aldehyd (2-Alkenal) im Senföl gemessen. Das ätherische Öl und die Oleoresine hatten vergleichbare Effekte mit BHA und Butylhydroxytoluol (BHT). Des Weiteren wurde im DPPH Test eine konzentrationsabhängige Aktivität für die Radikalfängereigenschaft nachgewiesen. Beim Eisenthiocyanattest mit Linolsäure erzielten das ätherische Öl und das Ethanololeoresin einen besseren Effekt als die anderen Oleoresine und die synthetischen Komponenten. In allen Versuchen konnte die Wirkung von Propylgallat nicht erreicht werden (Singh G et al., 2008).

Bhandari et al. führten eine in vivo Studie an mit Cholesterin gefütterten Kaninchen durch. Dabei hatten die mit einem ethanolischen Ingwerextrakt (200mg/kg) behandelten Tiere nach zehn Wochen einen signifikant reduzierten Serum Triglyzerid- (TG), Serum Lipoprotein- und Phospholipidspiegel. Die Resultate wurden mit Gemfibrozil verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass eine Fütterung mit Ingwerextrakt und Cholesterin über 70 Tage zu einer reduzierten Hyperlipidämie und einem vergleichsweise niedrigeren Grad von Atherosklerose in der Aorta führten (Bhandari U et al., 1998). Der Effekt des Wasserextraktes auf Serumcholesterin- und TG-Spiegel, als auch auf die Thromboxan B2 (TXB 2) und PGE2 Produktion, wurde von Thomson et al. untersucht. Dabei wurde Ratten über vier Wochen täglich ein Ingwer-Wasserextrakt oral oder i.p. verabreicht. Mit einer Dosis von 50mg/kg wurde keine signifikante

Reduktion der Serum TXB 2 Spiegel erreicht. Mit der gleichen Dosis wurden bei oraler

Gabe allerdings die Serum PGE2 Spiegel signifikant verringert. Eine hohe Dosis von

500 mg/kg verringerte die PGE2 Produktion, oral und i.p signifikant. Bei oraler Gabe von 500mg/kg verringerte sich auch der TXB2 Spiegel signifikant. Auch der Serum- Cholesterinspiegel wurde mit der hohen Dosis signifikant reduziert. Bei der kleinen Dosis von 50 mg/kg wurde dieser Effekt nur mit einer i.p. Gabe erreicht. Der Serum TG-Spiegel blieb bei hoher und niedriger Dosis unbeeinflusst. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Ingwer als Cholesterinsenker, antithrombotisches und antientzündliches Agens verwendet werden kann (Thomson M et al., 2002). In einer weiteren Studie wurden die Spiegel von Cholesterin, Phospholipiden und freien Fettsäuren im Gewebe und Serum von mit Ingwer behandelten (35mg und 70mg/kg) Ratten gesenkt. Low Density Lipoprotein (LDL) und Very Low Density Lipoprotein (VLDL) wurden ebenfalls verringert, während die Konzentration von High Density Lipoprotein (HDL) erhöht wurde (Murugaiah JS et al., 1999). Fuhrman et al. untersuchten die Auswirkungen von Ingwer auf die Bildung einer Atherosklerose. Apoprotein E- defizienten Mäusen wurde über zehn Wochen täglich 250mg Ingwerextrakt zum Wasser beigegeben. Atherosklerotische Läsionen in der Aorta wurden um 44% reduziert, Plasmatriglyzeride und Plasmacholesterin wurden um 27 bzw. 29% gesenkt, CholesterinVLDL und TriglyzeridVLDL um 53 bzw. 36% und CholesterinLDL und TriglyzeridLDL um 33 bzw. 58%. Zusätzlich wurde die zelluläre Cholesterinbiosyntheserate in den Makrophagen von Mäusen um 76% reduziert und die Kapazität um LDL zu oxidieren, wurde um 60% gesenkt (Fuhrman B et al., 2000). Des Weiteren wurde Ingwerpulver auf seine antiatherosklerotische Wirkung überprüft. Dabei wurden Kaninchen über 75 Tage mit Cholesterin (0.3g/kg KG) gefüttert, was zu einer Entwicklung von Atheromen in der Aorta und den Koronararterien führte. Dies wurde von getrocknetem Ingwerpulver (0.1g/kg KG) um ca. 50% gehemmt. Die Lipidperoxidation wurde verringert, während die fibrinolytische Aktivität anstieg (Verma SK et al., 2004).

Die kardiovaskulären Effekte von Ingwer wurden von Ghayur et al. untersucht. Der Wasserextrakt induzierte einen dosisabhängigen (3.0 bis 10.0mg/kg) Abfall des Blutdrucks in anästhesierten Ratten, welcher partiell von Atropin geblockt wurde. In der isolierten, endothel-intakten Rattenaorta relaxierte der Wasserextrakt die Phenylephrin- induzierte Kontraktion. Außerdem inhibierte der Ingwerextrakt Kalium +-induzierte Kontraktionen und verschob die Ca 2+ -Dosis-Wirkungskurve nach rechts, ähnlich wie der Ca 2+ -Antagonist Verapamil. Im Atrium von Meerschweinchen inhibierte der

Wasserextrakt die Kraft und die Rate der atrialen Kontraktionen. Die Ergebnisse zeigten, dass der Wasserextrakt von Ingwer den Blutdruck durch eine Stimulation der Muscarinrezeptoren und eine Blockade der Ca 2+-Kanäle senkt. Eine Atropin-resistente und N ω-Nitro-L-Arginin-Methylester-Hydrochlorid-sensitive Vasodilatatoraktivität wurde auch für die phenolischen Inhaltsstoffe 6-, 8- und 10-Gingerol festgestellt. (Ghayur MN et al., 2005).

Eine anti-plättchenaggregierende Aktivität mit IC50 Werten zwischen 3 und 7µM zeigten 8-Gingerol, 8-Shogaol, 8-Paradol und zwei Gingerolanaloga. Der IC50 Wert für Aspirin lag unter ähnlichen Bedingungen bei 20 ±11 µM. Die COX-1 Inhibitoraktivität von 8-Paradol war stärker als die der Gingerolanaloga. Der Mechanismus der Plättchenaggregationshemmung induziert durch Arachidonsäure kann auf die Verminderung der COX-1/TX Synthaseaktivität bezogen werden (Nurtjahja- Tjendraputra E et al., 2003). Koo et al. untersuchten die Wirkung von Gingerol und Analoga auf die Plättchenaktivierung, im Vergleich mit Aspirin. Die Effekte auf die Arachidonsäure-induzierte Plättchen-Serotoninfreisetzung, als auch die Aggregation in vitro wurden gemessen. Die IC50 für die Inhibierung der Serotoninfreisetzung durch Aspirin betrug 23,4 ± 3,6µM. Gingerol und seine Analoga hemmten in einer ähnlichen Dosis mit IC50 Werten zwischen 45,3 und 82,6µM. Die IC50 von Gingerol für die Arachidonsäure induzierte Plättchenaggreagtion betrug 20 bis 25µM. Der Mechanismus beruht wahrscheinlich auf einen Effekt auf die COX Aktivität, da Gingerol die COX Aktivität in der RBL-Zelllinie 2H3) stark inhibierte (Koo K et al., 2001). Auch Guh et al. untersuchten die Thrombozytenaggregationshemmung von Gingerol. Gingerol hemmte dabei konzentrationsabhängig die durch Arachidonsäure und Kollagen induzierte Aggregation und Freisetzung von Plättchen, aber nicht jene die durch PAF und Thrombin induziert ist. Zusätzlich wurde konzentrationsabhängig die

Arachidonsäure induzierte TXB2 and PGD2 Bildung gehemmt (Guh JH et al., 1995).

In einer weiteren Studie wurden Sprague Dawley Ratten eine Injektion Freund´s Adjuvant, ein kommerzielles Präparat, um eine Monoarthritis hervorzurufen, in das rechte Knie verabreicht. Während der Entwicklung einer Arthritis (28 Tage) erhielten die Ratten entweder Erdnussöl oder 6-Shogaol in Erdnussöl. Die mit 6-Shogaol behandelten Ratten hatten ein signifikant geringeres Ausmaß der Schwellung im Knie (5,1mm gegen 6,7mm Knieumfang). Dieser Effekt beruhte wahrscheinlich auf einer geringeren Konzentration von wasserlöslichen VCAM-1 im Blut, und einer geringeren

Infiltration von Leukozyten, inklusive Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen, in der Synovialhöhle des Knies (Levy A et al, 2006). Eine in vitro Studie zeigte, dass die Entzündung bei einer Arthritis durch die Unterdrückung proinflammatorischer Zytokine gehemmt werden kann (Phan PV et al., 2005). Um den Effekt auf die Aktivität menschlicher Monozyten zu demonstrieren wurde ein Experiment mit kultivierten THP- 1 Monozyten gemacht. Dabei wurde festgestellt, dass der Extrakt β-Amyloid-Peptid induzierte Zytokin und Chemokin Expression hemmen kann (Grzanna R et al., 2004).

Verfälschung: Verfälschungen mit anderen Zingiber-Arten kommen praktisch nicht vor, da diese bei der mikroskopischen und der DC-Prüfung erkannt werden würden. Häufig zu beobachten sind hingegen CaCO 3 geschönte Drogen (Wichtl M, 2008).

3.3.8 Leonurus japonicus

Stammpflanze : Leonurus japonicus Houtt., (Lamiaceae)

Synonym: Leonurus heterophyllus Sweet (Romero-Gonzalez RR et al., 2006)

Abb. 26: Herba Leonuri Abb. 27: Leonurus japonicus

Herkunft: Dieses ein- oder zweijährige Kraut wächst auf einer Seehöhe von 0 bis 3400m in vielen chinesischen Provinzen und in Kambodscha, Japan, Korea, Laos, Malaysia, Myanmar, Thailand, Vietnam, Afrika sowie Nord- und Südamerika (www.efloras.org ).

Verwendete Droge in der TCM: Chongweizi (Fructus Leonuri) ist die getrocknete reife Frucht von L. japonicus . Yimucao (Herba Leonuri) bezeichnet das getrocknete Kraut (www.scu.edu.au/schools/hahs/herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Zu den Inhaltsstoffen zählen die phenolischen Substanzen Gallsäure und Syringasäure, die Flavonoide Apigenin, Luteolin, Kämpferol, Quercetin, Myricetin und Hyperosid sowie die Flavonolglykoside Rutin, Isoquercitrin, Tilirosid und Isorhamnetin-3-O-Rutinosid (Qu GZ et al., 2006, Sugaya K et al., 1998, Xu X et al., 2005).

Kämpferol Quercetin

Quercitrin Hyperosid

Rutin

Abb. 28: Flavonoidische Inhaltsstoffe von L. japonicus

Der Alkaloidgehalt der Pflanze variiert signifikant nach Region. Generell ist der Alkaloidgehalt von Herba Leonuri in den nördlichen Regionen höher, als in den südlichen. Der Gesamtalkaloidgehalt liegt bei 0.3%, Stachydrin ist zwischen 0.1 bis 0.2% enthalten, Leonurin zwischen 0.01 und 0.05% (Chao Z et al., 2004). Weitere Inhaltsstoffe sind das Iridoidglykosid Leonurid, Melatonin, β-Sitostenon und mehrere

Diterpene, die ausschließlich vom Labdantyp stammen. Bisher identifiziert wurden Hispanolon, Prehispanolon, Preleoheterin, Leojaponin, epi-Preleoheterin und iso- Preleoheterin (Romero-Gonzalez RR et al., 2006).

Hispanolon Prehispanolon

Preleoheterin Leojaponin

Abb. 29: Inhaltsstoffe von L. japonicus

Leonurin Stachydrin

Abb. 30: Alkaloidische Inhaltsstoffe von L. japonicus

Volksmedizinische Verwendung: Herba Leonuri ist ein bekanntes chinesisches Heilmittel mit einer langen Geschichte (Liu XH et al., 2007). Die getrockneten

oberflächlichen Teile werden zur Aktivierung des Blutflusses, zur Regulierung des Menstruationsausflusses im Falle von menstruellen Funktionsstörungen und als Diuretikum bei der Behandlung von nephritischen Ödemen genutzt (Xu X et al., 2005).

Wirkung: Die Effekte von Herba Leonuri sind vielfältig. Zusätzlich zu seinem aktivierenden Effekt auf den Blutfluss, hat das Kraut auch nützliche Effekte bei ischämischen Erkrankungen, inklusive Myokardinfarkt. Studien haben gezeigt, dass Herba Leonuri die myokardiale Ischämie verbessert, den koronaren Blutfluss steigert und die Herzfunktionen verbessert. Der verantwortliche Mechanismus ist die antioxidative Wirkung durch Radikalfängereigenschaften und die Verhinderung der Bildung von ROS im ischämischen Myokard. Die antioxidativen Eigenschaften wurden dabei nur unter der Bedingung von oxidativen Stress festgestellt. Ein signifikanter Angiogenese Effekt wird auch zu den kardioprotektiven Eigenschaften gezählt. Studien zeigten außerdem einen antiaggregatorischen Effekt auf die Blutplättchen, einen Widerstand gegen die Koagulation, eine Einschränkung der Thrombose und eine Verbesserung der Hämorheologie bei Patienten mit KHK (Liu XH et al., 2007). Die antioxidativen Eigenschaften des rohen Extrakts, der getrennten Fraktionen und der einzelnen isolierten Komponenten wurden von Qu et al. im DPPH Assay untersucht. Die Resultate zeigten, dass die Ethylacetat Fraktion und die Komponenten Gallsäure, Luteolin, Kämpferol, Quercetin und Myricetin ein signifikant besseres antioxidatives Potential, als α-Tocopherol und BHT besitzen (Qu GZ et al., 2006). Ein weiterer Test (Eisen-Thiocyanat-Test) von Sugaya et al. zur Ermittlung der antioxidativen Eigenschaften zeigte, dass die Flavonolglykoside und Leonurosid A stärkere Wirkung als BHT haben (Sugaya K et al., 1998). Sun et al. untersuchten den Herba Leonuri Extrakt auf seine antioxidativen und kardioprotektiven Eigenschaften. Eine Woche vor und drei Wochen nach einem induzierten Myokardinfarkt wurden Ratten täglich mit 400mg/kg KG Extrakt gefüttert. Bei dem in vivo Experiment war die Überlebensrate der mit Extrakt behandelten Ratten signifikant höher. Der antioxidative Effekt beruhte auf einer selektiven Erhaltung der Aktivität der Superoxiddismutase und Glutathionperoxidase, als auch auf der Hemmung der Bildung von Malondialdehyd, vor allem in der akuten Phase des Infarkts (Sun J et al., 2005).

3.3.9 Allium macrostemon

Stammpflanze: Allium macrostemon Bunge, (Alliaceae)

Synonyme: Allium grayi Regel., Allium nipponicum Franch. & Sav.

Abb. 31: Allium macrostemon Abb. 32: Bulbus Allii Macrostemi

Herkunft: Die Pflanze wächst auf Hügeln, Hängen, Tälern und Ebenen auf einer Seehöhe bis 1600m, in Xizang und Yunnan sogar bis auf 3000m Seehöhe. Beheimatet ist A. macrostemon in ganz China, bis auf Hainan, Qinghai und Xinjiang. Außerdem wächst sie noch in Japan, Korea, der Mongolei und Russland (www.efloras.org).

Verwendete Droge in der TCM: Bulbus Allii Macrostemonis sind die getrockneten Zwiebeln von Allium macrostemon und Allium chinense. Die chinesische Bezeichnung lautet Xiebai (www.scu.edu.au/schools/hahs/herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: In der Zwiebel sind Saponine enthalten wie z.B. Macrostemonosid E, Macrostemonosid B, Macrostemonosid F und Macrostemonosid G. 2006 wurden die zwei Furostanolsaponine Macrostemonosid M und N entdeckt (Chen HF et al., 2006). Peng et al. berichten von Macrostemonosid A, D, E, F, J, K, L, G, H und I (Peng J et al., 1994).

Abb. 33: Macrostemonosid M (1), Macrostemonosid N (2), (R = β-D-Glucose)

Im ätherischen Öl sind Alkylsulfide, wie Diallylsulfid, Diallyltrisulfid und Methylallyltrisulfid enthalten (Ariga T et Kase H, 1986). Die Polysaccharid- Komponenten von A. macrostemon sind Fructose und Glucose in einem Verhältnis von 8:1 (Du M et Tian L, 2007). In der Zwiebel und den Wurzeln von A. macrostemon wurden die sechs Spurenelemente, Eisen, Kupfer, Zink, Mangan, Calcium und Magnesium, gefunden (Wu S et al., 2007).

Abb. 53: Diallylsulfid Abb. 54: Diallyltrisulfid

Volksmedizinische Verwendung: Die getrockneten Zwiebeln, auf Chinesisch Xiebai genannt, werden für die Behandlung von einigen Herzerkrankungen wie Thoraxschmerzen, Stenokardie und Herzasthma verwendet (Chen HF et al., 2006).

Wirkung: Das ätherische Öl von A. macrostemon beeinflusst die Arachidonsäuremetaboliten in den Blutplättchen von Kaninchen. Die

Cyclooxygenaseprodukte TX2 und 12-(S)-Hydroxyheptadecatriensäure wurden gesenkt, das Lipoxygenaseprodukt 5-HETE wurde erhöht und die PGE 2 Produktion wurde nicht beeinflusst (Gu YQ et al., 1988). Macrostemonosid I hemmte im in vitro Versuch die ADP-induzierte Plättchenaggregation bei einer IC50 von 0.871 mM (Peng J et al., 1995). Weiters fanden Peng et al. heraus, dass Macrostemonosid E und F eine starke inhibitorische Aktivität auf die menschliche Plättchenaggregation besitzen (Peng J et al., 1993). Xie et al. untersuchten denn Effekt von Macrostemonosid A in Bezug auf seine Eigenschaften gegen Hyperglykämie, Hyperlipidämie und viszerale Fettakkumulation in Mäusen, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Erhöhung von Blutglucose, Leberglykogen, Serumcholesterin und viszeraler Fettakkumulation, die mild von Macrostemonosid A bei einer Dosis von 4 mg/kg pro Tag über 30 Tage gehemmt wurde. Der anti-Adipositas Effekt ist wahrscheinlich mit einer erhöhten Lipaseaktivität in viszeralen Fettzellen assoziiert. Für die erhöhte Lipaseaktivität ist wahrscheinlich die Hochregulation der Expression von PPAR γ-2 verantwortlich (Xie W et al., 2008). Zhou et al. untersuchten den Effekt von Macrostemonosid A, ein Tigogenin-Steroidsaponin, auf die Expression von Visfatin in differenzierten 3T3-L1 Adipozyten. Visfatin ist ein Faktor, der von Fettzellen sezerniert wird, und als Insulinmimetikum wirkt. Er spielt eine positive Rolle in der Erhöhung der Insulinresistenz und bei Diabetes. Die Synthese und Sekretion von Visfatin wurde durch Macrostemonosid A signifikant erhöht, als auch die mRNA in dosis- und zeit- abhängiger Art und Weise. Die Expression von Visfatin wird zumindest teilweise durch eine Transkription über den p38 MAPK Signalweg erhöht (Zhou H et al., 2007).

3.3.10 Polygonatum odoratum

Stammpflanze: Polygonatum odoratum (Mill.) Druce, (Convallariaceae)

Abb. 36: Polygonatum odoratum

Herkunft: Diese perennierende Pflanze, die 0.3 bis 0.9m hoch wird, wächst in Wäldern und auf schattigen Hängen auf einer Seehöhe von 500 bis 3000m. Vorkommen gibt es in den chinesischen Provinzen Anhui, Gansu, Guangxi, Hebei, Heilongjiang, Henan, Hubei, Hunan, Jiangsu, Jiangxi, Liaoning, Nei Mongol, Qinghai, Shandong, Shanxi, Taiwan sowie in Japan, Korea, der Mongolei, Russland und Europa (www.efloras.org, www.pfaf.org).

Verwendete Droge in der TCM: Rhizoma Polygonati odorati, auf chinesisch Yuzhu, bezeichnet das getrocknete Rhizom von P. odoratum (http://www.scu.edu.au/ schools/hahs/herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Zu den Inhaltsstoffen gehören das Cyclitol Quercitol (Pentahydroxycyclohexan), Flavonoide, Azetidin-2-Carbonsäure, schleimige Polysaccharide und Steroidkomponenten mit Furostanolglykosiden und Diosgenin (Rafi MM et Vastano BC, 2007).

Abb. 37: Diosgenin Abb. 38: Quercitol

Ebenfalls enthalten sind Spirostanolglykoside (Ahn MJ et Kim J, 2005). Die flüchtigen Komponenten der oberflächlichen Pflanzenteile von P. odoratum wurden über GC und HR-GC/MS bestimmt. Die Hauptkomponenten waren β-Caryophyllen (36.5%), Dodecanal (11.4%) und Caryophyllenoxid mit 8.2% (Nguyen XD et al., 1995). Das identifizierte Polysaccharid Odoratin besteht aus den Kohlenhydraten D-Fructose, D- Mannose, D-Glucose und D-Galacturonsäure in einem Verhältnis von 6:3:1:1,5 (Tomoda M et al., 1971). Weiters isolierte Tomoda et al. vier Fruktane, bestehend aus jeweils mehreren Einheiten Fructose und einer Einheit Glucose (Tomoda M et al., 1973).

Volksmedizinische Verwendung: Die Wurzeln von P. odoratum (Vietnamesischer Koriander, Solomon Seal) werden in der traditionellen chinesischen Medizin für eine Reihe von therapeutischen Zwecken verwendet. In Asien wird es als Analeptikum und als nahrhaftes Tonikum verwendet (Rafi MM et Vastano BC, 2007). Hauptsächlich wird P. odoratum in Form von Breiumschlägen verwendet, um vor exzessiven Blutergüssen zu schützen und zur Gewebereparatur. Die Wurzel wirkt gegen periodische Krankheiten, antitussiv, kardiotonisch, reizlindernd, diuretisch, hypoglykämisch, ophtalmisch, sedativ und tonisch. Sie wird zur Behandlung von trockenem Husten und bei KHK verwendet (www.pfaf.org).

Wirkung: Mogosan et al. untersuchten den antiinflammatorischen Effekt von einer P. odoratum Tinktur und Steroidsaponinen. Das verwendete Modell war ein Dextran- und Kaolin induziertes Pfotenödem an Ratten. Beide Komponenten waren antientzündlich, die Tinktur vor allem gegen das Dextran-induzierte Ödem, die Steroidsaponine gegen beide Ödemtypen. Die Tinktur schien die histaminergen und serotoninergen Mechanismen zu beeinflussen, während die Steroidsaponine die Kinine, Prostaglandine, Histamin und Serotonin beeinflussten (Mogosan C et al., 2000). Ein weiterer Effekt des P. odoratum Extraktes mit Selensupplementation ist die Reduzierung des Blutglucosespiegels und der peroxidativen Gewebeschäden in durch Streptozotocin induzierten diabetischen Ratten (Lim SJ et Park HJ, 2000). In einer weiteren Studie von Choi et Park hatten die Steroidglykoside aus dem Methanolextrakt einen antihyperglykämischen Effekt über eine Verbesserung der peripheren Insulinsensitivität, ohne die Insulinsekretion zu beeinflussen (Choi SB et Park S, 2002).

3.3.11 Ligusticum chuanxiong

Stammpflanze: Ligusticum chuanxiong Hort., (Apiaceae)

Synonym: L. wallichii (Zschocke S et al., 1998)

Abb. 39: Ligusticum chuanxiong Abb. 40: Rhizoma Chuanxiong

Herkunft: Die Pflanze, die 0.5 bis 1m hoch wird, wächst in Wäldern, auf grasigen Hängen, im montanen Buschwerk, an Wasserläufen und feuchten Straßenrändern auf einer Seehöhe von 500 bis 2700m in den chinesischen Provinzen Gansu, Guizhou, Henan, Hubei, Jiangxi, Nei Mongol, Shaanxi, Sichuan und Yunnan (www.efloras.org).

Verwendete Droge in der TCM : Der chinesische Name Chuanxiong bezeichnet die Arzneidroge Rhizoma chuanxiong, die von L. chuanxiong abstammt (www.scu.edu.au/ schools/hahs/herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Vom Rhizoma Chuanxiong wurden über 30 Komponenten, die den verschiedensten Strukturtypen angehören, isoliert. Zu den pharmakologisch aktiven Inhaltsstoffen gehören drei Typen: Phenolsäuren (Ameisensäure, Coniferylferulat), Alkaloide (Tetramethylpyrazin) und Phtalide ( Z-Ligustilid, Senkyunolid A, 3- Butylidenphtalid, Levistolid A) (Yan R et al., 2005).

Abb. 41: Coniferylferulat Abb. 42: Tetramethylpyrazin

Z-Ligustilid E-Ligustilid

Abb. 43: Phtalide in L. chuanxiong

L. chuanxiong enthält etwa 1% ätherisches Öl, davon ist Z-Ligustilid mit einem Gehalt von 58% der Hauptbestandteil (Cui F et al., 2006). Zusätzlich zu Ligustilid sind im ätherischen Öl die monomeren und dimeren Phtalide Butylphtalid, Senkyunolid und Neocnidilid enthalten (Kong L et al., 2006, Lim LS et al., 2006). Sie sind die größte Inhaltsstoffgruppe, die Vertreter Ligustilid und Senkyunolid A kommen im getrockneten Kraut zwischen 8 und 21% bzw. 3 und 11% vor (Chan SSK et al., 2007). Das repräsentative Alkaloid ist 2,3,5,6-Tetramethylpyrazin (Ligustrazin, Chuanxiongzine), daneben ist auch Perlolyrin enthalten (Kong L et al., 2006, Guo ZF et al., 2008). Die enthaltene Menge Tetramethylpyrazin ist jedoch sehr gering, sie beträgt weniger als 0,0001% (Chan SSK et al., 2007). Mehrere organische Säuren wie Ferulasäure, Sedanonsäure, Folsäure, Vanillinsäure und Kaffeesäure wurden ebenfalls isoliert und identifiziert (Liang MJ et al., 2005). Außerdem sind Proteine und Polysaccharide wie LCA, LCB und LCC enthalten, ihr Molekulargewicht beträgt 2,83x10 4 Da, 1,23x10 4 Da bzw. 6.31x10 4 Da. LCA beinhaltet Arabinose, Glucose und Mannose, LCB besteht aus Arabinose, Glucose, Galactose und Mannose und LCC setzt sich aus Arabinose, Glucose und Galactose zusammen (Yuan JF et al., 2008). In einer Reihe von Untersuchungen von Li et al. wurde das getrocknete Kraut, als auch die frischen Rhizome auf ihre Inhaltsstoffe getestet. In allen Proben wurden Senkyunolid A, Coniferylferulat und Z-Ligustilid als Hauptinhaltsstoffe bestimmt. Ferulasäure und 3- Butylidenphtalid wurden nur in geringer Menge gefunden. Senkyunolid I und H waren nur in der getrockneten Probe vorhanden und Riligustilid und Levisstolid A wurden in den getrockneten Proben in größerer Menge gefunden (Li SL et al., 2007).

Senkyunolid A (R = β- ) Butylidenphtalid (R = )

Senkyunolid I (R = )

Abb. 44: Inhaltsstoffe von L. chuanxiong

Volksmedizinische Verwendung: Rhizoma Chuanxiong wird in der traditionellen chinesischen Medizin als Mittel für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, wie zum Beispiel der Angina pectoris oder Schlaganfall genützt (Chan SSK et al., 2006). Weiters wird es als Mittel gegen Kopfschmerzen, Anämie, Kältegefühl und Menstruationsunregelmäßigkeiten genützt (Naito T et al., 1992).

Wirkung: Die Phtalidlactone Z-Ligustilid und Senkyunolid A wurden als Inhibitoren der LPS- induzierten TNF-α Produktion in THP-1 Zellen (menschliche Monozytenzelllinie) charakterisiert. Die Suppression von TNF-α erfolgt über eine Hemmung der mRNA Transkription. Bei einer Konzentration von 20ng/ml war die Hemmung dosisabhängig. Bei einer größer als 100µM Konzentration von Z-Ligustilid, erfolgte eine 100%ige Hemmung der TNF-α Produktion. Senkyunolid A zeigte eine schwächere Hemmung, diese war dabei nicht kompetitiv. Zusätzlich hatten die Phtalide einen inhibitorischen Effekt auf die TNF-α vermittelte NFkB Aktivierung (Liu L et al., 2005). Chen et al. untersuchten den Effekt von L. chuanxiong und seinen Komponenten bei einem ischämischen Schlaganfall. Die Wirkung von L. chuanxiong , Ligustrazine, Ligustilid und Ferulasäure war gleich gut oder besser als die der Kontrollen Papaverin, Dextran und Aspirin-Persantin. Diese Wirkstoffe können die Hirnmikrozirkulation über eine inhibierte Thrombusbildung und Plättchenaggregation, als auch die Blutviskosität, verbessern (Chen KJ et Chen K, 1992). Unter den phtalidischen Inhaltsstoffen zählt Butylidenphtalid (BDPH) zu den potentesten Relaxantien des glatten Muskels. Mehrere Berichte weisen darauf hin, dass eine BDPH vermittelte glatte Muskelzellen Relaxation

die Hemmung des extrazellulären Ca 2+ Eintritts einschließt und unabhängig vom Endothel ist. Chan et al. berichten, dass BDPH den vasorelaxierenden Effekt von Endothel stammenden NO moduliert. Die Studie an isolierter Rattenaorta weist darauf hin, dass eine BDPH vermittelte Vasorelaxation eine endothelabhängige (NO) und endothelunabhängige Komponente beinhaltet. Es wird vermutet, das BDPH über einen inhibitorischen Mechanismus auf L-Typ spannungsabhängige Ca 2+ -Kanäle und Prostanoid Kanäle im späten Kontraktionsprozess tätig ist (Chan SSK et al., 2006). Ligustilid und Butylidenphtalid zeigten in vitro inhibitorische Effekte auf die Vasokonstriktion in Rattenaortasegmenten ähnlich wie Verapamil. Die Vasokonstriktion induziert durch Norepinephrinbitartrat und Calciumchlorid wurde signifikant gehemmt. Ligustilid wirkte stärker, als Butylidenphtalid (Liang MJ et al., 2005). Tetramethylpyrazin hat vasodilatierende Eigenschaften und bewirkt eine Hemmung der Plättchenaggregation. Ferulasäure kommt ubiquitär in allen Pflanzen vor und ist bekannt für ihre Radikalfängereigenschaft und ihre antiinflammatorische Wirkung (Liu L et al., 2005). Die Expression von Superoxidradikalen, ICAM-1, Myeloperoxidase und NFkB in immunoreaktiven Zellen wurde nach 2h und 24h nach Reperfusion in Ratten mit einem 90 Minuten lang dauernden Verschluss der mittleren Hirnarterie gemessen. Eine Behandlung mit 100mg/kg Ferulasäure i.v. hemmte nach zwei Stunden die Superoxidradikale und ICAM-1 effektiv, nach 24h wurde die Expression von ICAM-1, NFkB und die Myeloperoxidase vermindert (Cheng CY et al., 2008). Natriumferulat (3-Methoxy-4-hydroxy-cinnamat-Natrium), ein Salz der Ferulasäure ist im Gegensatz zur Ferulasäure wasserlöslich. Es ist stabil und kann leicht synthetisiert werden. In vitro und in vivo Studien zeigten, dass Natriumferulat nützliche pharmakologische Effekte wie, eine Inhibierung der Produktion von inflammatorischen Mediatoren, eine Inhibierung der Plättchenaggregation und Thrombusbildung, einen Schutz vor Oxidation, einen Abfall der freien Radikalproduktion, einen Abfall der Serumlipide und eine Hemmung der Oxidation von Low-Density-Lipoproteinen, besitzt. (Wang BH et Ou-Yang JP, 2005). Die antioxidativen Eigenschaften von LCA, LCB und LCC wurden von Yuan et al. untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass alle drei Polysaccharide antioxidativ und zytotoxisch wirken, unter ihnen wirkt LCB am stärksten (Yuan JF et al., 2008).

Verfälschung: In den Apiaceaendrogen Angelica sinensis , Ligusticum porteri , Levisticum officinale und L. chuanxiong wurden ähnliche Phtalide und Phtaliddimere, sowie Falcarindiol und Coniferylferulat gefunden. Die Unterschiede liegen dabei

hauptsächlich in der Menge. Bei einer Dünnschicht-chromatographischen-Untersuchung wurde bei diesen vier Drogen eine dunkelblaue Zone ( Z-Ligustilid) im UV-Licht bei 254 nm, Z-Butylidenphtalid und mehrere schwach fluoreszierende Zonen durch Phtalide und Phtaliddimere detektiert. Im Gegensatz zu Angelica sinensis wurden bei L. chuanxiong keine detektierbaren Zonen von Falcarindiol und Coniferylferulat gefunden. Da aber beide Komponenten bereits als Bestandteile von L. chuanxiong beschrieben wurden, liegt das wahrscheinlich an der Konzentration. Abgesehen davon, erscheint eine nicht bestimmte Zone mit einem Rf-Wert von 0.5 nur bei L. chuanxiong . Die Unterscheidung mittels HPLC fällt leichter. L. porteri unterscheidet sich von L. chuanxiong durch die fehlende Z-Butylidenphtalid Zone. (Zschocke S et al, 1998). Auch in Cnidium officinale wurden die gleichen Inhaltsstoffe gefunden, eine Differenzierungsmöglichkeit ist die unterschiedlich enthaltene Menge Senkyunolid A (Yi T et al., 2007).

3.3.12 Evodia rutaecarpa

Stammpflanze: Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth., (Rutaceae)

Abb. 45: Fructus evodiae Abb. 46: Evodia rutaecarpa

Herkunft: Der sommergrüne Baum, der bis zu 10m hoch wird, wächst an sonnigen Waldrändern und im Halbschatten (www.pfaf.org). Er wird auf der ganzen Welt gerne als Zierbaum gepflanzt. Beheimatet ist E. rutaecarpa in China, Tibet und dem östlichen Himalayagebiet (Chevallier A, 2000).

Verwendete Droge in der TCM: Die chinesische Droge Wuzhuyu (Fructus Evodiae) bezeichnet die getrocknete fast reife Frucht von E. rutaecarpa , E. rutaecarpa var. officinalis und E. rutaecarpa var. bodinieri (www.scu.edu.au/schools/hahs/herbarium/ pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Zu den Inhaltsstoffen der Frucht von E. rutaecarpa gehören Alkaloide, ätherisches Öl, Carboxylsäuren, Limonoide und Flavonoide (Pellati F et al., 2005). Unter anderem sind die Quinolonalkaloide 1-Methyl-2-nonyl-4(1H)-quinolinon, 1- Methyl-2-(6 Z)-6-undecenyl-4(1H)-quinolinon, 1-Methyl-2-(4 Z,7 Z)-4,7-tridecadienyl- 4(1H)-quinolinon, Evocarpin und 1-Methyl-2-(6 Z,9 Z)-6,9-pentadecadienyl-4(1H)- quinolinon enthalten (Adams M et al., 2004). Zu den pharmakologisch interessanten Inhaltsstoffen zählen die Quinazolinalkaloide Dehydroevodiamin, Evodiamin und Rutaecarpin (Chen CF et al., 2002). Dazu kommt noch Synephrin (Ko HC et al., 2007). Weitere alkaloidische Inhaltsstoffe sind Wuchuyin, Wuchuyuamid I, Hydroxyevodiamin (Rhesinin), Evocarpin, 1-Methyl-2-tridecyl-4-(1H)-quinolon (Dihydroevocarpin), Dihydrorutaecarpin und 14-Formyldihydrorutaecarpin. Nicht alkaloidhaltige Inhaltsstoffe sind die Limonoide (Tetranortriterpenlactone) Rutaevin, Limonin (Evodin), Evodol, Shihulimonin A und Evodirutaenin (Sheu JR et al., 1999, Yang XW et Teng J, 2007). Im ätherischen Öl, das aus den Früchten gewonnen wird, sind Limonen (33.8%), Elemen (10.8%), Myrcen (5.8%), Valencen (4.7%), Caryophyllen (4.6%), Linalylacetat (4.1%) und Terpineol (4.0%) enthalten (Pellati F et al., 2005). Auch gefunden wurden Daucosterol und β-Sitosterol und die Flavonoide Isorhamnetin und Quercetin (Yang XW et Teng J, 2007).

Dehydroevodiamin Evodiamin

Rutaecarpin

Abb. 47: Quinazolinalkaloide in E. rutaecarpa

Volksmedizinische Verwendung: Die Arzneidroge wird in der TCM für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen wie Bauchschmerzen und Durchfall, als auch gegen Kopfschmerzen, nachgeburtliche Blutungen und Amenorrhöe verwendet (Chiou WF et al., 1996). Zusätzlich genutzt wird sie bei entzündlichen Erkrankungen wie Ekzemen und eiternden Mundhöhlenentzündungen (Chiou WF et al., 1997).

Wirkung: Der n-Hexan Extrakt der Früchte zeigt einen beachtlichen Effekt auf die LT- Biosynthese in menschlichen Granulozyten. Fünf Quinolonalkaloide hemmten die LT- Biosynthese mit IC50 Werten von 12.1, 10.0, 10.1, 14.6 und 12.3 µM (Adams M et al., 2004). Bei einer Untersuchung des Extraktes an mononuklearen Zellkulturen wurde ein biphasischer Effekt auf die Sekretion von Zytokinen festgestellt. In einer geringen Konzentration zwischen 10% und 30% wurde die Sekretion von IL-1β, IL-5, TNF-α und GM-CSF stimuliert. Bei einer Konzentration von über 40% verlor der Extrakt diese Eigenschaften. Auch die Reaktionszeit bestimmte die Zytokinsekretion durch die mononuklearen Zellen. Nach 18 bis 24 Stunden war der stimulierende Effekt höher als nach ein bis drei Stunden (Chang CP et al., 1995). Studien zeigten, dass Dehydroevodiamin einen hypotensiven und tachykarden Effekt in spontan hypertensiven Ratten (SHR), aber nicht in Wistar-Kyoto (WK) Ratten, hat. Hohe Dosen von Rutaecarpin (2.5-20 mg/kg i.p.) erhöhten den Blutdruck in WK Ratten, aber nicht in SHR. Evodiamin hatte den gleichen Effekt wie Dehydroevodiamin (Chen CF et al., 2002). Der vasodilatatorische Effekt von Evodiamin, Rutaecarpin und Dehydroevodiamin auf Endothel-intakte Rattenaorten war vergleichbar. Rutaecarpin induzierte eine komplett NO-abhängige Vasodilatation, während die anderen Substanzen einen partiell endothelabhängigen Effekt auslösten. Dieser steht wahrscheinlich in Zusammenhang mit einer α1-Adrenozeptor Blockade und einem 5- HT Antagonismus (Chiou WF et al., 1996). Der antientzündliche Effekt von Dehydroevodiamin und Evodiamin wurde in einer Maus-Makrophagen-ähnlichen Zelllinie getestet. Die Resultate zeigten eine konzentrationsabhängige Hemmung der IFN γ/LPS stimulierten NO Produktion. Evodiamin hatte eine bessere inhibierende Wirkung als Dehydroevodiamin. Letzteres greift direkt in die iNOS Proteinsynthese ein (Chiou WF et al., 1997). Der Nuclear Factor von aktivierten T-Zellen (NFAT) wird von vielen Immunzellen exprimiert und reguliert die Transkription von Zytokinen wie IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, IL-13, sowie von TNF-α, GM-CSF und IFN γ. Der Extrakt mit neun Quinolonalkaloiden, darunter 2-Nonyl-4(1 H)-quinolon (1), 1-Methyl-2-nonyl- 4(1 H)-quinolon (2) und 2-Undecyl-4(1 H)-quinolon (3), zeigte einen signifikanten 60

hemmenden Effekt auf die durch PMA und Ca 2+ -Ionophor induzierte NFAT Aktivierung mit IC50 Werten zwischen 0.9µM und 15.9µM. Die Komponenten 1 und 3 (nicht methyliert am Stickstoff im Quinolonring) hemmten die LPS induzierte NFkB Aktivierung nicht, zeigten dafür aber eine viel stärkere Wirkung gegen NFAT (Jin HZ et al., 2004). In einer Studie von Ko et al. wurden zwei Modelle untersucht, zum einen die Aktivierung von menschlichen Neutrophilen über Rezeptor-vermittelte (N-Formyl- Methionylleucyl-Phenylalanin) und nicht Rezeptor-vermittelte (PMA) Induktion von reaktiven Sauerstoffspezies, zum anderen die LPS induzierte NO-Produktion und iNOS Synthetase Expression in Microgliazellen von Mäusen. Der Ethanolextrakt zeigte dabei antioxidative Effekte, die einzelnen Komponenten Evodiamin, Dehydroevodiamin, Rutaecarpin und Synephrin hemmten die ROS-Produktion weniger potent, aber trotzdem noch signifikant und konzentrationsabhängig. Der antioxidative Effekt war teils durch die Inhibition der NADPH Oxidase Aktivität, teils durch direkte Radikalfängereigenschaften bedingt. Der Ethanolextrakt hemmte zusätzlich die LPS induzierte NO Produktion mit IC50 Werten um 0.8µg/ml. Die Bestanteile Evodiamin, Dehydroevodiamin und Rutaecarpin hemmten die Hochregulation von iNOS in Microgliazellen (Ko HC et al., 2007). Eine orale Gabe von 30 oder 100mg/kg Evodiamin senkte die Häufigkeit des Leckens in der späten Phase (chronischer Schmerz) des Formalintests, bei dem Formalin subkutan in die rechte Hinterpfote injiziert wurde. Zusätzlich hemmte Evodiamin die durch Essigsäure induzierte vaskuläre Permeabilität. Weiters wurde eine Milderung des durch Carrageenan, Serotonin und Bradykinin induzierten Pfötchenödems beobachtet, sowie eine Abschwächung der durch Arachidonsäure induzierten Ohrschwellung. Auch Rutaecarpin hemmte den Effekt des Formalintests und die Serotonin, Bradykinin und Arachidonsäure induzierten Ödeme (Matsuda H et al., 1998). In einer weiteren Untersuchung hemmte Rutaecarpin konzentrationsabhängig COX-2 und COX-1 abhängige Phasen der PGD2 Bildung in Mastzellen, die aus Knochenmark gewonnen wurden. Die COX-2 abhängige

Konversion von Arachidonsäure in PGE2 wurde in HEK 293 Zellen inhibiert, während

PLA 2 und COX-1 Aktivität und auch COX-2 Protein und mRNA Expression bis zu einer Konzentration von 30mM nicht gehemmt wurden. In vivo wurde die antientzündliche Aktivität an Ratten, mittels eines Carrageenan induzierten Pfötchentests nachgewiesen (Moon TC et al., 1999). Eine Studie von Sheu et al. zeigte eine verlängerte latente Periode der Plättchenaggregation durch Rutaecarpin (200mg/g). Die Okklusionszeit wurde ähnlich wie bei Aspirin etwa 1.5fach verlängert. Bei einer

intravenösen Dosis von 25 und 50mg/g reduzierte Rutaecarpin die Mortalität von ADP induziertem Thromboembolismus in der Lunge. Eine intravenöse Injektion von 50mg erhöhte die Blutungszeit 1.5fach (Sheu JR et al., 2000). Takada et al. untersuchten den Effekt von Evodiamin auf NFkB und die NFkB regulierten Genexppressionen. Dabei erwies sich Evodiamin als potenter Inhibitor der NFkB Aktivierung. Der Effekt deckt sich mit der sequentiellen Hemmung der IkB Kinase Aktivität, IkB Phosphorylierung, IkB Degradation, p 65 Phosphorylierung, p 65 Kerntranslokation und p 65 Acetylierung

(Takada Y et al., 2005). Evodiamin und Rutaecarpin hemmten die PGE2 Synthese in LPS-behandelten RAW 264.7 Zellen bei einer Konzentration von 1-10µM stark. Während Evodiamin auch die COX-2 Induktion und NFkB Aktivierung inhibierte, tat dies Rutaecarpin nicht. Goshuyuamid hingegen hemmte die 5-LOX in RBL-1 Zellen (IC50 von 6.6µM), was eine reduzierte Synthese von Leukotrienen zur Folge hatte. Alle drei Komponenten wirkten bis zu einer Konzentration von 50µM nicht inhibierend auf die NO Produktion in RAW Zellen (Choi YH et al., 2006).

Die Inhaltsstoffe von E. rutaecarpa zeigen viele zusätzliche pharmakologische Effekte. Sie wirken gegen parasitische Erkrankungen, nämlich Malaria, Würmer, Mikroben und vor allem Helicobacter pylori. Außerdem haben sie uterotonische, antinozizeptive, antidiarrhoische, bronchokonstriktive, antithrombotische, kardiotonische, und zentral stimulierende Effekte (Pellati F et al., 2005)

3.3.13 Rubia cordifolia

Stammpflanze: Rubia cordifolia Linn., (Rubiaceae)

Synonym: Galium cordifolium

Abb. 48: Rubia cordifolia Abb. 49: Rubiae Cordifoliae Radix

Herkunft: R. cordifolia ist eine perennierende, krautige Kletterpflanze mit sehr langen Wurzeln und einer dünnen roten Rinde (Singh R et Geetanjali, 2005). Sie kommt in Südeuropa bis nach Asien und Afrika vor. Ihr Lebensraum ist das Buschwerk des Himalayagebiets und feuchte Hochlandwälder in China (www.pfaf.org).

Verwendete Droge in der TCM: Die chinesische Droge Qiancao ist die getrocknete Wurzel oder das getrocknete Rhizom von R. cordifolia (www.scu.edu.au/schools/ hahs/herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Die Droge enthält Anthrachinone, Flavonoide, Iridoidglykoside und auch zytotoxische, cyclische Hexapeptide (RA I bis XVI) (Arisawa M et al., 1986, Hitotsuyanagi Y et al., 2004). Für die Farbe in den Wurzeln sind eine Mischung aus Purpurin (Trihydroxy-anthrachinon) und Manjistin (Xanthopurin-2-carbonsäure) verantwortlich (Nilambari D et al., 2008). Die enthaltenen Naphthohydrochinone und Anthrachinone sind unter anderem Mollugin (1-Hydroxy-2-methyl-9,10-anthrachinon), Alizarin (1,3-Dihydroxy-2-ethoxymethyl-9,10-anthrachinon), Furomollugin, 2- Carboxymethyl-3-prenyl-2,3-epoxy-1,4-naphthochinon, 1-Hydroxy-2-hydroxymethyl- 9,10-anthrachinon und Rubioncolin B (Itokawa H et al., 1993, Nilambari D et al., 2008). Ein Hauptinhaltsstoff ist Rubiadin (1,3-Dihydroxy-2-methyl-anthrachinon) (Rao GM et al., 2006). Rubiasine sind Anthracenderivate aus den Wurzeln und Stielen von R. cordifolia (Chang LC et al., 2000). Zusätzlich enthalten sind die Saponine Hederagenin-

3-O-α-L-arabinopyranosid und 3-O-α-L-Arabinopyranosyl-hederagenin-28-O-β-D- glucopyranosyl-(1 →6)-β-D-glucopyranosid sowie verschiedenen Triterpene, z.B. 3 β- Acetoxyoleanan-12-on, 15-α-Dihydroxyoleanan-12-on, 3-β-Acetoxyoleanan-13 β und Oleanolsäure (Ibraheim ZZ, 2002a, Ibraheim ZZ, 2002b). Weitere Inhaltsstoffe sind Triterpene vom Oleanantyp wie Rubiprasin A, B, und C und Triterpene vom Arborantyp wie Rubiarbonol A (Itokawa H et al., 1990). Ebenfalls nachgewiesen wurden pentacyclische Triterpene wie die Rubicumarsäure und die Rubifolsäure (Talapatra SK et al., 1981). Die Analyse des ätherischen Öls ergab als Hauptkomponenten Mollugin (19.6%), Furomollugin (17.4%), Eugenol (12.7%) und (E)-Anethol (10.6%). Für den Geruch verantwortlich sind Geraniol, Eugenol und Geranylacetat (Miyazawa M et Kawata J, 2006). Wu et al. wiesen zudem das Iridoidglykosid 6-Methoxy-geniposidic acid nach (Wu LJ et al. 1991).

R1 R2 R3 R4 Munjistin OH COOH OH H Alizarin OH OH H H Purpurin OH OH H OH Abb. 50: Mollugin Abb. 51: Anthrachinone

Volksmedizinische Verwendung: Die getrockneten Wurzeln und Rhizome sind in der chinesischen Pharmakopöe offiziell als pflanzliches Arzneimittel gegen Arthritis, Dysmenorrhoe, Hämatorrhoe und für die Blutstillung aufgelistet (Chang LC et al., 2000). Die Pflanze wird traditionell für die Behandlung von Hämorrhagien, chronischer Bronchitis, Traumen und gewissen Krebsarten verwendet (Cai Y et al., 2004). Die tonische und wundheilungsfördernde Pflanze wird in Indien zusätzlich gegen Menstruationsbeschwerden, Rheuma und Erkrankungen des Urogenitaltraktes verwendet (Chang LC et al., 2000).

Wirkung: In einer Studie von Kasture et al. wurden die antiinflammatorischen Eigenschaften des Petroleumether Extraktes im Carrageenan induzierten Ödemtest, im Cotton-Pellet Test und im Modell der Adjuvant induzierten Arthritis bestätigt. Weiters wurden analgetische Eigenschaften im Essigsäure induzierten Writhing Test beobachtet

(Kasture SB et al., 2001). Bereits 1983 testeten Antarkar et al. die antiinflammatorischen Eigenschaften im Carrageenan induzierten Ödemtest. Der Wasserextrakt zeigte bei einer Dosis von 10 bzw. 20ml/kg eine vergleichbare Wirkung mit Phenylbutazon (100mg/kg) (Antarkar SS et al., 1983). Die antiinflammatorischen Eigenschaften der Anthrachinone wurden bei arthritischen Ratten untersucht. Der Grad der Schwellung war bei einer Dosis von 60 und 120mg/kg Antrachinon pro Tag geringer, aber nicht so stark ausgeprägt wie der Effekt von Dexamethason. Auch die Spiegel von IL-1, IL-2, IL-6 und TNF-α wurden gesenkt (Xu L et al., 2006). Der inhibitorische Effekt auf die in vitro NO Produktion verschiedener Extrakte von R. cordifolia wurde von Basu et al. untersucht. In vitro wurde der photochemische Abbau von Natriumnitroprussid durch den Methanolextrakt der Wurzel mit einer IC50 von 153.7µg/mL gehemmt. Beim nachfolgenden Test mit LPS aktivierten Mausmakrophagen wurden die Radikalfängereigenschaften gemessen. Der Chloroformextrakt zeigte eine dosisabhängige Inhibierung von Nitrit, auch der Methanolextrakt hemmte bei einer Konzentration von 80µg/mL mehr als 80% der Nitritproduktion. Der Wasserextrakt zeigte ebenfalls eine über 80%ige Inhibierung der Produktion in der höchsten Konzentration. Immunoblot Analysen bestätigten, dass der modulatorische Effekt der Proben durch die Suppression von iNOS entsteht (Basu S et Hazra B, 2006). Der Methanolextrakt hemmte die NO Produktion in LPS stimulierten J 774.1 Makrophagen und der Wasserextrakt die NO Produktion in LPS/Interferon stimulierten Mausmakrophagen. Die Wirkung erfolgte über eine Hemmung der iNOS mRNA Expression (Tezuka Y et al., 2001). Der alkoholische Extrakt hat antilipidperoxidative Eigenschaften und hemmte im Versuch die Kartoffellipoxygenase. Der Effekt war sowohl dosis- als auch zeitabhängig. Am aktivsten erwies sich dabei die Ethylacetatfraktion (Tripathi YB et al., 1995). Das Dihydroxyanthrachinon Rubiadin besitzt potente antioxidative Eigenschaften. Es schützte vor Eisensulfat und t- Butylhydroperoxid induzierter Lipidperoxidation in dosisabhängiger Weise und besser als EDTA, Tris, Mannitol oder Vitamin E (Tripahti YB et al., 1997). Eine weitere Studie bestätigte die antioxidativen Eigenschaften des Extraktes, diesmal mit der DPPH-Methode. Der Hexan- und Ethylacetatextrakt zeigte maximale Radikalfängereigenschaften mit Werten zwischen 95 und 97% bei einer Konzentration von 1mg/ml (Kaur P et al., 2008). Zusätzlich zu den bereits erwähnten pharmakologischen Eigenschaften dieser Pflanze gehören hepatoprotektive, anti- Plättchen aktivierende, anti-Akne, antihyperglykämische, anti-Stress, nootropische,

antiproliferative, antimikrobielle, antikonvulsive, wundheilende und antiproliferative Eigenschaften (Nilambari D et al., 2008).

3.3.14 Alpinia officinarum

Stammpflanze: Alpinia officinarum Hance, (Zingiberaceae)

Synonym: Languas officinarum

Abb. 52: Alpinia officinarum Abb. 53: Rhizoma galangae

Herkunft: Die perennierende, krautige Pflanze ist in China beheimatet (Ly TN et al., 2001). Sie wird in den chinesischen Provinzen Guangdong, Guangxi und Hainan angebaut (www.efloras.org).

Verwendete Droge in der TCM: Rhizoma Alpiniae officinarum bezeichnet das getrocknete Rhizom von A. officinarum . Die chinesische Bezeichnung lautet Gaoliangjiang (www.scu.edu.au/schools/hahs/herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Zu den Hauptinhaltsstoffen zählen ätherisches Öl, Diarylheptanoide, Sterole und Flavonoide (Lu W et Jiang L, 2006). Flavonoidische Inhaltsstoffe sind die Aglykone Quercetin, Kämpferol, Quercetin-3-methylether, Isorhamnetin, Kämpferid, Galangin und seine 3-Methylether (Bleier W et Chirikdjian JJ, 1972). Die Hauptinhaltsstoffe des Rhizoms sind allerdings Diarylheptanoide, inklusive 7-(4´´- Hydroxy-3´´-methoxyphenyl)-1-phenyl-3,5-heptadion (I) , 5-Hydroxy-7-(4´´-hydroxy phenyl)-1-phenyl-3-heptanon (II), 5-Methoxy-7-(4´´-hydroxy-3´´-methoxyphenyl)-1- phenyl-3-heptanon (III), 7-(4´´-Hydroxyphenyl)-1-phenyl-4-en-3-heptanon, 5-Methoxy- 1,7-diphenyl-3-Heptanon, 5-Methoxy-7-(4´´-hydroxyphenyl)-1-phenyl-3-heptenon, (3R,5R)-1-(4-Hydroxyphenyl)-7-phenylheptan-3,5-diol und trans,-trans-1-(3´-Methoxy-

4´-hydroxyphenyl)-7-phenyl-5-ol-4,6-dien-3-heptanon (V) (Kiuchi F et al., 1982, Fan GJ et al., 2007, Uehara SI et al., 1987, An N et al., 2006).

R1 R2 R3 I CH3 OH OCH3 II H OH H

5-Hydroxy-7-(4´´ hydroxyphenyl)-1-phenyl-3-heptanon (I), 5-Methoxy-7-(4´´-hydroxy- 3´´-methoxyphenyl)-1-phenyl-3-heptanon (II)

7-(4´´-Hydroxy-3´´-methoxyphenyl)-1-phenyl-3,5-heptadion

(3R,5R)-1-(4-hydroxyphenyl)-7-phenylheptan-3,5-diol

trans,-trans-1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-7-phenyl-5-ol-4,6-dien-3-heptanon

Abb. 54: Diarylheptanoide in A. officinarum

Im frischen Rhizom ist über 1% ätherisches Öl enthalten, im getrockneten sind es über 2%. Die Inhaltsstoffe des frischen Rhizoms sind unter anderem 1,8-Cineol (50.0%), exo-2-Hydroxy-1,8-Cineolacetat (11.2%), β-Caryophyllen (6.4%), α- Pinen (1.7%), β- Pinen (2.6%) und β-Bisabolen (2.6%). Im getrockneten Rhizom sinkt die Menge an Monoterpenen (inklusive Hydrocarbon und oxygenierten Komponenten), während die 67

Sesquiterpen- und aromatischen Komponenten ansteigen. Die Hauptinhaltsstoffe des ätherischen Öls sind dann β-Bisabolen (9.6%), 1,8-Cineol (8.2%), Chavicolacetat (5.9%), Chavicol (5.3%), Eugenylacetat (3.7%), α-Farnesen (3.3%) und Methyleugenol (3.3%) (Ly TN et al., 2001). Weitere Inhaltsstoffe sind Phenylpropanoide und Neolignane (Fan GJ et al., 2007).

Volksmedizinische Verwendung: A. officinarum wird in der Volksmedizin für die Behandlung von epigastrischen Schmerzen, Erbrechen, Gastritis, Magen- und Dünndarmgeschwüren, Gastroenteritis, Verdauungsstörungen und bei Tinea versicolor Infektionen verwendet (Fan GJ et al., 2007).

Wirkung: Der Heißwasserextrakt des Rhizoms von A. officinarum hemmte signifikant die Prostaglandinsynthetase. Um die Inhibitoren zu isolieren und zu identifizieren wurde der Methanolextrakt mit Chloroform (CHCl 3) ausgeschüttelt. Der CHCl 3 Extrakt hemmte bei einer Konzentration von 150µg/ml die PG-Synthetase um 99%. Als Inhaltsstoffe wurden die Flavonole Galangin, Izalpin, Kämpferol und Kämpferid, sowie verschiedene Diarylheptanoide identifiziert (Kiuchi F et al., 1992). Bereits 1982 bestimmten Kiuchi et al. drei Diarylheptanoide (I, II, III) als Hemmstoffe der Prostaglandinsynthese (Kiuchi et al., 1982). Hexan- und Ethylacetatfraktion von A. officinarum hemmten die NO Produktion in LPS aktivierten Makrophagen bei einer Konzentration von 10 µg/ml signifikant (Lee HJ et al., 2005). In der LPS aktivierten Makrophagenzelllinie RAW 264.7 hemmten Diarylheptanoide die NO Produktion. Als essentiell für die Wirkung erwies sich dabei eine Doppelbindung zwischen dem C4 und dem C5 Atom. Außerdem unterdrückten die Diarylheptanoide die Expression von iNOS Enzym und mRNA (Lee HS et al., 2006). Der Wasser-Aceton-Extrakt von A. officinarum hemmte die NO Produktion in LPS aktivierten Mausmakrophagen. Zwei Diarylheptanoide [7-(4´´-Hydroxy-3´´-methoxyphenyl)-1-phenylhept-4-en-3-on und 3,5-Dihydroxy-1,7-diphenylheptan] und Galangin hemmten die NO Produktion mit IC50 Werten zwischen 33 und 62 µM (Matsuda H et al., 2006). Das Diarylheptanoid 7- (4´-Hydroxy-3´-methoxyphenyl)-1-phenylhept-4-en-3-on (HMP) hatte antiinflammatorische Eigenschaften. Beim in vitro Versuch mit der Mausmakrophagen- Zelllinie RAW 264.7 hemmte HMP die LPS induzierte NO Produktion, als auch die induzierte NO Synthese, die COX-2 Protein und mRNA Expression sowie die NFkB DNA Bindung. In den menschlichen peripheren mononuklearen Blutzellen hemmte es die LPS induzierte Zytokinausschüttung von IL-1 und TNF-α (Yadav PN et al., 2003).

Der Methanolextrakt mit den daraus isolierten und identifizierten sieben Diarylheptanoiden wurde auf seine antiinflammatorischen Eigenschaften in Mäusen getestet. Die Komponenten hemmten die TPA induzierte Entzündung (1 µg/Ohr) mit einer IC50 von 0.8 bis 2.71µmol/Ohr deutlich. Vor allem die Diarylheptanoide 7-(4´´- Hydroxyphenyl)-1-Phenyl-4E-Hepten-3-on und (5R)-5-Methoxy-7-(4´´-Hydroxy-3´´- Methoxyphenyl)-1-Phenyl-3-Heptanon hatten eine ähnlich starke Wirkung wie Indomethacin (Yasukawa K et al., 2008). Als Inhibitor der Pankreaslipase mit einer IC50 von 1.5mg/ml erwies sich 5-Hydroxy-7-(4´-Hydroxy-3´-Methoxyphenyl)-1- Phenyl-3-Heptanon (HPH). HPH senkte den Serumtriglyzeridspiegel (SerumTG) in mit Maiskeimöl induzierten triglyzeridämischen Mäusen signifikant und reduzierte das SerumTG und Cholesterin in mit Triton behandelten hyperlipidämischen Mäusen (Shin JE et al., 2004). Auch 3-Methylethergalangin erwies sich als Inhibitor der Pankreaslipase mit einem IC50 Wert von 1.3mg/ml. Ebenfalls wurde auch hier der SerumTG-Spiegel in mit Maiskeimöl induzierten triglyzeridämischen Mäusen sowie der SerumTG- und Cholesterinspiegel in hyperlipidämischen Mäusen signifikant gesenkt (Shin JE et al., 2003). Ly et al. fanden heraus, dass mehrere Phenylpropanoide eine antioxidative Wirkung haben. Sie verhinderten die Autoxidation von Methyllinoleat (Ly TN et al., 2003). Pharmakologische Untersuchungen zeigten, dass die Pflanze neben der bereits erwähnten antioxidativen, antihyperlipidämischen und antientzündlichen Wirkung auch antidiarrhoische, cholagoge, antibiotische, analgetische, antiemetische und hypoglykämische Wirkungen aufweist. Auch Effekte gegen Geschwüre wurden nachgewiesen. (Lu W et Jiang L, 2006, Lee HS et al., 2006).

3.3.15 Celastrus orbiculatus

Stammpflanze: Celastrus orbiculatus Thunb., (Celastraceae)

Synonym: Celastrus orbiculata

Abb. 55: Celastrus orbiculatus Abb. 56: Fruchtstand

Herkunft: Die Pflanze wächst bevorzugt in gemischten Wäldern, an Waldrändern, im Dickicht und an grasigen Hängen auf einer Seehöhe von 400 bis 2200m. Sie kommt hauptsächlich in den chinesischen Provinzen Anhui, Gansu, Hebei, Heilongjiang, Henan, Hubei, Jiangsu, Jiangxi, Jilin, Liaoning, Nei Mongol, Shaanxi, Shandong, Shanxi, Sichuan und Zhejiang, sowie in Japan und Korea vor (www.efloras.org).

Inhaltsstoffe: Eine wichtige Inhaltsstoffgruppe sind die Dihydroagarofuran- sesquiterpenester in den Früchten von C. orbiculatus (Guo YQ et al., 2004). C. orbiculatus produziert verschiedene Sesquiterpenester wie Orbiculin H und I und Orbiculin A, D, E und F, als auch Di- und Triterpene wie Celaphanol A und Celastrol (Jin HZ et al., 2002). Celastrol ist ein Chinonmethidtriterpenoid, das aus den Wurzeln gewonnen wird, und ist ein Hauptinhaltsstoff für die biologische Aktivität von C. orbiculatus (Lee JH et al., 2006). In den Früchten von C. orbiculatus sind auch Alkaloide, wie z.B. 3-Oxo-4-benzyl-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c]oxazin-6-methylal, enthalten (Guo YQ et al., 2005). In den oberflächlichen Pflanzenteilen findet man Flavan-3-ol Derivate wie (-)-Epicatechin, (-)-Epiafzelechin und (-)-Epicatechin-3- benzoat (Hwang BY et al., 2001).

Celastrol Celaphanol A

R1 R2 R3 R4 Orbiculin H H OFu OAc OFu Orbiculin I OFu OFu H OFu Orbiculin A OAc OBz H OBz Orbiculin D H OFu H OFu Orbiculin E OAc OFu H OBz Orbiculin F OFu OFu H OBz

Abb. 57: Inhaltsstoffe von C. orbiculatus

Volksmedizinische Verwendung: C. orbiculatus ist in China eine weit verbreitete medizinische Pflanze. (Guo YQ et al., 2004). Die Wurzeln werden in der chinesischen Volksmedizin seit langer Zeit zur Behandlung von Fieber, Verkühlungen, Gelenksschmerzen, Ödemen, rheumatoider Arthritis und bakteriellen Infektionen, sowie als Beruhigungsmittel verwendet (Wu S et al., 2004, Guo YQ et al., 2004).

Wirkung: Im Carrageenan induzierten Mauspfotenödemtest zeigte (-)-Epiafzelechin eine signifikante antiinflammatorische Aktivität bei einer oralen Gabe von 100mg/kg (Min KR et al., 1999). Für die antiinflammatorische Wirkung von C. orbiculatus sind vor allem Sesquiterpene, die in den Früchten enthalten sind, verantwortlich. In einer

Studie zeigte die Substanz 1 β,2 β-Diacetoxy-6α-benzoyloxy-9α-cinnamoyloxy-β- dihydroagarofuran eine mittelmäßige Hemmung der NO Produktion in LPS stimulierten Mausmakrophagenzellen (IC50 Wert von 43.7µM) (Guo YQ et al., 2004). In einer weiteren Studie wurde ein anderer Sesquiterpenester 1 β,2 β,6 α, 13-Tetraacetoxy-9α- cinnamoyloxy-β-dihydroagarofuran isoliert. Dieser hemmte im Test mit LPS stimulierten Mausmakrophagenzellen die NO Produktion (IC50 von 55.4µM) (Guo YQ et al., 2006). Bei der Suche nach Inhibitoren von NFkB zeigte der Methanolextrakt der Wurzeln von C. orbiculatus eine starke Hemmung der NFkB Aktivierung in RAW 264.7 Zellen sowie der NO-Produktion in LPS stimulierten RAW 264.7 Zellen. Celastrol zeigte eine sehr starke Inhibierung der Reportergenexppression (IC50 von 0.27µM) (Jin HZ et al., 2002). Unter den Dihydro-β-agarofuransesquiterpenen zeigten nur die Substanzen mit zwei Furoyloxygruppen eine moderate Aktivität. Ein Effekt auf die NO Produktion in LPS stimulierten RAW 264.7 Zellen war bei Celastrol, Celaphanol A und Orbiculin H, I, und D mit IC 50 Werten von 0.2, 32.6 bzw. 50.4, 51.2, und 43.6µM erkennbar (Jin HZ et al., 2002). Celastrol hemmte die NFkB Aktivierung über eine Hemmung der IKK Aktivität. Nicht nur die Expression von iNOS und TNF-α wurden vermindert, sondern auch die Produktion von NO und TNF-α in LPS stimulierten RAW 264.7 Zellen und die erhöhte Zytotoxizität von TNF-α in HAT-1080 Zellen wurde vermindert (Lee JH et al., 2006). Epiafzelechin ist ein Inhibitor der COX-

1 und der PGH2 Synthese. Die Substanz zeigte eine dosisabhängige Inhibierung der COX Aktivität mit einem IC50 Wert von 155µM. Die Wirkung ist ca. dreimal schwächer, als die von Indomethacin, welches als positive Kontrolle verwendet wurde (Min KR et al., 1999). Im Rahmen einer kontinuierlichen Suche nach, von Pflanzen abgeleiteten, antiinflammatorischen Zubereitungen, fanden Hwang et al. heraus, dass der Ethylacetat Extrakt aus getrockneten oberflächlichen Pflanzenteilen von C. orbiculatus signifikante antioxidative Effekte aufweist. Die Radikalfängereigenschaften wurden mit der DPPH Methode gemessen. Epicatechin-3-benzoat zeigte im Vergleich mit Vitamin E (IC50 von 6.2µg/ml) und BHT (IC50 von 4.5µg/ml) moderate Radikalfängereigenschaften (IC50 von 17µg/ml). Etwas stärker wirkten Epicatechin und Epiafzelechin mit IC50 Werten von 8.5 bzw. 7.5µg/ml (Hwang BY et al., 2001). Zu weiteren Eigenschaften der Inhaltsstoffe zählen die insektizide, zytotoxische, antibakterielle, antituberkulare, immunosuppressive und anti-Tumor Wirkung (Zhu Y et al., 2008, Wu S et al., 2004).

3.3.16 Gleditsia sinensis

Stammpflanze: Gleditsia sinensis Lam., (Fabaceae)

Synonym: G. officinalis, G. horrida

Abb. 58: Gleditsia sinensis Abb. 59: Spina Gleditsiae

Herkunft: Die Pflanze ist in Ostasien und China beheimatet. Man findet sie in Westchina auf einer Seehöhe von 1000 bis 1600m entlang von fließenden Gewässern und im Flachland (www.pfaf.org).

Verwendete Droge in der TCM : Die getrockneten Dornen von G. sinensis (Spina Gleditsiae) werden im chinesischen als Zaojiaoci bezeichnet (www.scu.edu.au/schools/ hahs/herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Als Inhaltsstoffe der Dornen wurden Flavonoide (Dihydrokämpferol, Eriodictyol, Quercetin, (-)-Epicatechin), Lactone, Cumarine, Sterole (Stigmast-4-en-3,6- dion, Stigmastan-3,6-dion, Stigmasterol, β-Sitosterol), Triterpene, Hydroxybenzene, organische Säuren (Kaffeesäure), reduzierende Zucker, Saponine und Anthocyane nachgewiesen (Liu Y et al., 2006, Zhou L et al., 2007, Lim JC et al., 2005). Phytochemische Untersuchungen haben gezeigt, dass die sterilen Früchte von G. sinensis über zehn Arten von Triterpensaponinen, vor allem vom Oleanantyp, enthalten (Dai Y et al., 2002). Die Triterpenoidsaponine werden Gleditsioside A bis K und N bis Q genannt (Lim JC et al., 2005). Fast alle Tritperpenglykoside sind bidesmosidisch und mit ein oder zwei Monoterpensäuren an den Zuckerresten acetyliert (Zhang Z et al., 1999b). Gleditsiosid P ist das erste Saponin, das drei Monoterpeneinheiten enthält (Zhang Z et al., 1999a). 2008 wurde ein neues Oleanantyp Triterpensaponin, Gleditsiosid Z, isoliert (Gao ZZ et al., 2008). Der Gehalt an Saponinen in den Früchten,

die in Peking gewachsen sind, ist ca. 30mal höher, als der Gehalt von den Früchten, die aus anderen Regionen kommen (Jiang JX et al., 2004). In den Blättern sind verschiedene Flavonoide enthalten (Lim JC et al., 2005).

R1 R2 R3 R4 Gleditsiosid H H Xyl Rha H Gleditsiosid I H Xyl H H Gleditsiosid J OH Xyl H Gal Gleditsiosid K OH Xyl H Xyl Abb. 60: Gleditsioside H, I, J, K

Volksmedizinische Verwendung: In der traditionellen chinesischen Medizin werden verschiedene Teile von G. sinensis für viele verschiedene Heilmittel genützt. Die Dornen werden für die Behandlung von Karbunkeln, der Krätze und eiternden Hauterkrankungen verwendet, während die reifen Hülsen und die sterilen Früchte (Früchte ohne Samen) hauptsächlich für die Behandlung von Schlaganfall, Kopfschmerzen, produktiven Husten und Asthma verwendet werden (Dai Y et al., 2002).

Wirkung: Der 70%ige ethanolische Extrakt der sterilen Früchte von G. sinensis milderte in einer p.o. verabreichten Dosis von 200, 500 und 1000mg/kg dosisabhängig die Auswirkungen des systemischen anaphylaktischen Schocks in Mäusen. Eine Dosis von 500 und 1000mg/kg p.o. zeigte eine signifikante Hemmung des Hinterpfotenödems bei Ratten und der Ohrschwellung bei Mäusen induziert durch Carrageenan und Krotonöl. Auch die durch Essigsäure induzierte vaskuläre Permeabilität bei Mäusen wurde bei einer Dosis von 1000mg/kg gehemmt (Dai Y et al., 2002). Der Wasserextrakt der Dornen hemmte die LPS induzierte NO Sekretion, als auch die iNOS Expression, ohne die Lebensfähigkeit der Zellen zu beeinflussen. Zusätzlich unterdrückte der Extrakt die LPS induzierte NFkB Aktivierung, Phosphorylierung und Degradierung von IkB α in

RAW 264.7 Makrophagen (Ha HH et al., 2008). Die Saponinfraktion der sterilen Früchte linderte die Kollagen induzierte Arthritis in Mäusen. Eine orale Gabe von 50, 100 und 200mg/kg milderte dosisabhängig den Schweregrad der Erkrankung und reduzierte die Inzidenz. Eine histologische Analyse von Gelenken mit Kollagen induzierter Arthritis zeigte mit der Saponinbehandlung eine geringere Infiltration von Entzündungszellen und eine leichtere Synovium Hyperplasie und wenig fokalen Knochenverschleiß (Hou LF et al., 2006). In einer Studie zu den protektiven Effekten von Gleditsiosiden (in einer Dosis von 6, 12 oder 24mg/kg) bei einer akuten myokardialen Ischämie in Hunden wurde der myokardiale Blutfluss erhöht. Des Weiteren wurde der Grad der myokardialen Ischämie, die myokardiale Infarktgröße, sowie die Aktivität der Serum Kreatin Kinase, Lactatdehydrogenase und Aspartat- Aminotransferase erniedrigt. Die Aktivität der Superoxiddismutase wurde erhöht und die Menge von Malondialdehyd erniedrigt (Ding Y et al., 2006).

3.3.17 Trichosanthes kirilowii

Stammpflanze: Trichosanthes kirilowii Maxim., (Cucurbitaceae)

Abb. 61: A: Scheiben der ganzen Frucht, B: Samen, Abb. 62: Trichosanthes kirilowii C: ganze Schale, D: geschnittene Schalen Herkunft: T. kirilowii ist eine perennierende Kletterpflanze, die überall in Ostasien, Korea, China und Japan wächst (Rahman AA et Moon SS, 2007).

Verwendete Droge in der TCM: Von T. kirilowii sind mehrere Teile im chinesischen Arzneibuch vertreten, das sind die Früchte (Fructus trichosanthis), die Samen (Semen trichosanthis), die Wurzeln (Radix Trichosanthis), und auch die Fruchtschale (Pericarpium trichosanthis). Unter diesen Bezeichnungen ist auch T. rosthornii offizinell (www.scu.edu.au/schools/hahs/herbarium/pprc.htm).

Inhaltsstoffe: Zu den wichtigsten Inhaltsstoffen, die aus den Samen von T. kirilowii gewonnen werden, gehören D:C-Friedo-Oleanan-Triterpene. Zu letzteren zählen Karounidiol und Karounidiol-3-benzoat, 7-Oxodihydrokaroundiol, 5- Dehydrokarounidiol und Isokarounidiol. Ebenfalls wurden 3-Epikarounidiol, 7- Oxoisomultiflorenol, sein Acetylderivat, 3-Epibryonolol und Bryonolol isoliert. (Akihisa T et al., 1994a). Zu weiteren nachgewiesenen Cucurbitantyp Triterpenen zählen 7-Oxo-10 α-cucurbitadienol und 10 α-Cucurbitadienol und die Dihydroxy- cycloartan-Typ-Triterpene Cyclokirilodiol und Isocyclokirilodiol (Akihisa T et al., 1994b, Kimura Y et al., 1997).

R1 R2 Karounidiol OH H Karounidiol-3- OCOPh H O-benzoat 3-Epikarounidiol H OH

Abb. 63: D:C-Friedo-Oleanan Triterpene

R1 R2 R3

7-Oxodihydrokarounidiol OH H CH 2OH 7-Oxoisomultiflorenol H OH Me

Abb. 64: 7-Oxodihydrokarounidiol, 7-Oxoisomultiflorenol

Eine weitere Inhaltsstoffgruppe sind die ribosomen-inaktivierenden Proteine β- Kirilowin, Trichosanthin, Trichokirin, Karasurin und Trichobitacin (Dong TX et al., 1994, Jin SW et al., 1997). Der Samen weist einen hohen Ölgehalt von 29% auf, die enthaltenenen ∆5 und ∆7 Sterole sind Campesterol, Sitosterol, Stigmasterol, ∆7- Campesterol, ∆7-Stigmasterol, ∆7,22-Stigmastadienol (29.4%), 24-Ethylcholesta-5,25- 76

dien-3β-ol, 24-Ethylcholesta-7,24(25)-dien-3β-ol, 24-Ethylcholesta-7,25-dien-3β-ol und 24-Ethylcholesta-7,22,25-trien-3β-ol (28.7%) (Homberg EE et Seher A, 1977). Im Samen sind auch Lignane wie Hanultarin, (-)-Secoisolariciresinol, 1,4-O- Diferuloylsecoisolarciresinol, (-)-Pinoresinol und 4-Ketopinoresinol enthalten (Moon SS et al., 2008). In den Wurzeln von T. kirilowii findet sich ein Glucosphingosintyp Cerebrosid und 15 Aminosäuren. Hohe Gehalte wurden vor allem für Citrullin, Phenylalanin, Leucin, Isoleucin und Valin nachgewiesen (Kim JF et al., 2001). In den Blättern vorhanden sind die Flavonoide Luteolin 7-O-β-D-Glucopyranosid, 4’-O-β-D- Glucopyranosid, 3’-O-β-D-Glucopyranosid und Apigenin 7-O-β-D-Glucopyranosid (Yoshizaki M et al., 1987). Zusätzlich ist in der Pflanze die konjugierte Linolensäure Trichosansäure (Punicinsäure) enthalten (Moon SS et al., 2008).

Volksmedizinische Verwendung: Die Samen von T. kirilowii werden in der chinesischen Medizin als antiinflammatorisches Heilmittel, zur Behandlung von Husten und als Expektorans verwendet (Akihisa T et al., 1992). In China werden die Frucht, die Schale und die Samen für die Behandlung von Pneumonie, Brustfellentzündung, Interkostalschmerzen, Mandel- und Rachenentzündung und manchmal zur Behandlung von Angina pectoris verwendet. In Japan wird hingegen nur die Wurzel der Pflanze zur Fiebersenkung und Diurese genutzt. Außerdem wirkt die Wurzel antitussiv und antiinflammatorisch. (Ozaki Y et al., 1996).

Wirkung: 3-Epikarounidiol, 7-Oxomultiflorenol und 3-Epibryonolol zeigten eine starke Hemmung der TPA (1µg) induzierten Ohrentzündung bei Mäusen. Die IC50 Werte für diese Triterpene betrugen zwischen 0.2 und 0.6mg/Ohr. Als Vergleichssubstanzen wurden Karounidiol-3-benzoat, Quercetin, Indomethacin und Hydrocortison verwendet. Die Wirkung der getesteten Triterpene war vergleichbar mit der von Karounidiol-3- benzoat und Indomethacin, Quercetin wirkte schwächer (ID50 von 1.6mg/Ohr) und der Effekt von Hydrocortison mit einer ID50 von 0.03mg/Ohr konnte nicht erreicht werden (Akihisa T et al., 1994a). Die antiinflammatorischen Eigenschaften von 10 α- Cucurbitadienol und seinen Acetyl- und 24-Dihydroderivaten wurden von Akihisa et al. untersucht. Die Substanzen besitzen im TPA induzierten Ohrentzündungstest eine vergleichbare Wirkung mit Karounidiol-3-Benzoat und Indomethacin (Akihisa T et al., 1994b). Um die antiinflammatorischen Effekte des 50%igen Ethanolextraktes zu testen, wurden die getrockneten Früchte in ganze Früchte, Samen und übrig bleibende Teile aufgeteilt. Die Wirkung wurde über die durch Essigsäure induzierte vaskuläre

Permeabilität, Carrageenan induzierte Ödembildung und die Cotton Pellet induzierte Granulombildung in Ratten überprüft. Die analgetische Wirkung wurde über den Writhing Test in Mäusen festgestellt. Nur die ganze Frucht und die Samen zeigten eine antiinflammatorische und analgetische Wirkung. (Ozaki Y et al., 1996). Karasurin A, das aus den Wurzelknollen gewonnen wird, hemmte die durch LPS, Concanavalin A und Phytohämagglutinin induzierte Lymphozytenproliferation in Mäusen. Die durch LPS induzierte NO Produktion wurde beim in vitro Versuch in Makrophagen ebenfalls gehemmt (Terawaki K et al., 1997). Neben den bereits erwähnten pharmakologischen Eigenschaften besitzt die Pflanze eine antibakterielle, expektorierende, antidiabetische, abtreibende und antineoplastische Wirkung und sie wird gegen Tuberkulose eingesetzt (Rahman AA et Moon SS, 2007).

4 Nicht behandelte kardiovaskulär-antientzündliche chinesische Arzneidrogen

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anti-inflammatory, anti- infectious, pain-killing, Burgedbazar respiratory disorders, traditional anti- Wang et al., et al., Piptanthus stomachache, cold-caused inflamm. use (b), Botanical Biofizika_1 mongolicus, Ammopipanthus wounds, chronic decreased formation Studies, 2007, 991, 36(4), Pipthantus mongolicus Fabaceae rheumatism (b) of NO (c ), 48(1), 55-61 700-2 chinensis

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anti-inflammatory Liu et al., and anti-nociceptive Journal of effects (b), volatile oil Zhou et al., Chinese Wang et al., inhibitory activity Journal of medicinal Linchuan leaves, towards MRSA (c ), ethnopharmacol materials, Huaxue Yu Aquilaria Lignum pain, cough, anaphylaxis antitumor ogy, 2008, 2008, 31(3), Gongye, 2008, sinensis Thymelaeaceae resinatum (b) constituents (d) 117(2), 345-50 340-2 28(2), 1-5

anti-inflammatory and Sun et al., immunosuppressive International effect of flavones (b), Yin et al., Journal of anti-sepsis action Journal of Molecular through down- Ethnopharmacol Medicine, regulating the MAPK ogy, 2008, 2006, 17(5), Artemisia vestita Asteraceae herb antiphlogistic, febrifuge and NfkappaB (c ) 120(1), 1-6 957-62

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Kim et al., Biochimica et Biophysica abortifacient, analgesic, Acta, antibacterial, antidote, Molecular antifungal, Irigenin inhibits NO and Cell antiinflammatory, and PGE2 production Biology of depurative, expectorant, (b), Tectorigenin and Ahn et al., Life Lipids, febrifuge, hepatic, tectoridin inhibit Sciences, 2006, 1999, Belamcanda pectoral, purgative, PGE2 and COXII 78(20), 2336- 1438(3), chinensis Iridaceae rhizome stomachic, tonic induction (c ) 2342 399-407

antihelmintic; antiperiodic, aphrodiasic, cancer, demulcent, traditional against diuretic, expectorant, inflammation and Huang HY et al., Benincasa pulp, core, febrifugue, laxative, salve, high blood pressure Nahrung, 2004, hispida Cucurbitaceae seed, peel tonic, venereal disease in China 48(3), 230-3 Benincasa cerifera

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Li et al., Noda et al., Journal of anodyyne, antiphlogistic, Journal of Chinese antispasmodic, aromatic, Clinical Medicinal astringent, carminative, antioxidativ (b), Biochemistry Materials, decongestant, diaphoretic, antagonized swelling and Nutrition, 1997, Lindera febrifuge, sedative, of rat ear and toes 2007, 41(2), 20(12), 629- strychnifolia Lauraceae leaves, root stomachic, tonic (c ), 139-45 31

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Lycium seed oil has potent anti- atherosclerosis Li et al. Ma et al., antibacterial, effects, plasma Journal of Zhengzhou anticholesterolemic, lipids ↓, Ethnopharm Daxue antipyretic, cancer, antiperoxidation, NF- Jiang YD et al., acology, Xuebao, diuretic, hypoglycaemic, kB and TNF-α↓ (b), Zhong Yao Cai, 2007, Yixueban, Lycium seed oil, ophtalmic, purgative, skin, antioxidant (c ), anti- 2007, 30(6), 111(3), 504- 2005, 40(2), Lycium vulgare, barbarum Solanaceae fructus tonic; vasodilator arthritic (d) 672-7 511 328-300 halimifolium

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Huang et al., antiphlogistic, Zhongguo cholagogue, depurative, Youzhi, Lysimachia diuretic, febrifuge, 2006,31(12), 48- christinae Primulaceae whole plant lithontripic antioxidant (b), 51

antioxidative Chou et al., Chen et al., components in fruits Chen et al., Planta Journal of (b), cytotoxic and Journal of Medica, Natural anti-platelet (c ), Natural 2005, Products, Melicope quinoline alkaloids: Products, 2008, 71(11), 2001, 64(9), semecarpifolia Rutaceae fruit carminative (b) anti-platelet (d) 71(1), 71-75 1078-1081 1143-1147

reduces production of pro-inflammatory mediators by Zhang et blocking NFkB (b), in al._Chinese vitro anti-inflamm. Zhao et al., Medical inflammation related effects of different Inflammation, Journal_200 Melilotus whole aerial diseases (tonsillitis, solution fractions of 2007, 30(6), 7_120(22)_ suaveolens Fabaceae part diphteria) (c ) ethanol extract (c ), 213-23 1992-1998

antioxidant, Kobori et subcritical water al., Journal extraction (b), of Agricult. suppression of LPS- Budrat et al., and Food Wang et al., induced inflammatory Chiang Mai Chemistry, Zhongguo responses (c ), anti- Journal of 2008, Bingli Shengli Momordica bitter atherosclreosis effects Science, 2008, 56(11), Zazhi, 2005, charantia Cucurbitaceae fruit stomachic,antidiabetic (c ) in rabbits (d) 35(1), 123-130 4004-4011 21(3), 514-518

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analgesic, antibacterial, Kang et al., Oh et al., antiinflammatory, vasodilatory and European Journal of antipyretic, antiinflammatory Journal of Ethnopharm antispasmodic, effect via NO/cGMP Pharmacology, acology, Paeonia emmenogogue, sedative, pathway (b), inhibits 2005, 524(1-3), 2003, 84(1), suffruticosa Paeoniaceae root barks styptic, tonic IL-8 and MCP1 111-119 85-89

Zhang et. Li et al., Journal al., anti-inflammation of Chinese Phytotherap chemical constitutes Medicinal y Research, antibacterial, (b), antitumor Materials_2008_ 2008, 22(5), Patrinia villosa Valerianaceae leaves, root antiinflammatory, hepatic effect(c ) 31(1)_51-3 640-645

antibacterial, bitter, cholagogue, diuretic, Bonte et al., expectorant, Park et al., Pharmaceuti hypoglycaemic, antiinflammatory (b), Phytotherapy cal Biology, Phellodendron ophtalmic, skin, inhibition of PLA2 Research, 2007, 1999, 37(1), amurense Rutaceae cortex stomachic, vasodilator (c ) 21(8),746-50 77-79

Wang et al., radical scavenging Wang et al., Chemical activity, inhibits NO Journal of and remedy for acute and (b), stilbene Natural Pharmaceuti chronic bronchitis, derivatives and their Medicines, cal Bulletin, Pholidota toothache and duodenal anti-inflammatory 2007, 61(4), 2006, 54(8), chinensis Orchidaceae whole plant ulcer (b) activity (c ) 381-386 1216-1218

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Esculentoside A inhibits the increased adhesion rate induced by LPS, also expression of ICAM- abortifacient, 1 and CD18 ↓ (b); antiasthmatic, esculentoside A: Wang HB et antibacterial, antifungal, inhibitory effect on al., Phytolacca acinosa antiinflammatory, PG E2 production Xiao ZY et al., Mediators of Ju et al., esculenta, antiphlogistic, antitussive, (c ), Esculentoside A Yao Xue Xue inflammatio Pharmacology, Phytolacca Phytolacca diuretic, expectorant, inhibits TNF, IL-1, Bao, 2003, n, 1997, 1998, 56(4), kaempferi esculenta Phytolaccaceae leaves, root hypotensive, purgative IL-6 (d) 38(10), 728-30 6(1), 22-4 187-195 (www.pfaf.org)

inhibits TNF-α (b), anti-inflammatory by Zhou et al., Kim et al., inhibition of PGE2 Han et al., Zhongyao Biological & antiemetic, antiphlogistic, (c ), anti obesity Zhongguo Yaoli Yu Pharmaceutica caner, expectorant, through Zhongyao Zazhi, Linchang, l Bulletin, febrifuge, sialogogue, thermogenesis and 2007, 32(17), 2006, 22(3- 2006, 29(6), Pinellia ternata Araceae root styptic fatty acid oxid. (d) 1755-1759 4), 87-89 1278-1281 Pinellia tuberifera

anti-inflammatory neolignans (b), piperlactam inhibits release of TNF-α, IL- 1 (c ), protects LDL Lin et al., Chiou et al., and membrane lipids Journal of Planta Tsai et al., from oxidative Natural Medica, Planta Medica, treatment of asthma and modification, Products, 2006, 2003, 69(1), 2003, 69(1), 3- Piper kadsura Piperaceae stem arthritic conditions (b) antioxidant (d) 69(5), 842-844 9-14 8

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reinioside C inhibits the increase of TNF- α through inhibition ROS/NF-kB pathway in monocytes (b); invigorates microcirculation and inhibits inflammation Zhang GG et al., Kou J et al., Lin LL et al., tonic, antihepatitic (Ma W process (c ); Vascular Zhong Yao Zhongguo et al., Journal of Natural Xanthone showed Pharmacology, Cai, 2003, Zhong Yao Za Products, 2003, 66(3), anti-oxidation 2008, 48(2-3), 26(4), 268- Zhi, 2005, Polygala fallax Polygalaceae herb 441-443) activites 115-21 71 30(11), 827-30

methanol extract anti-inflammatory via Wang H et al., Kou J et al., antiphlogistic, antitussive, NO (b); aqueous Phytomedicine, Fitoterapia_

carminative, depurative, extract decreases PG 2008, 15(5), 2006, 77(6), Polygala japonica Polygalaceae leaves, root expectorant, tonic E2 321-6 411-5

antiatherosclerotic and plaque-stabilizing (b); Emodin remotes anticholesterolemic, atherosclerotic plaque antiseptic, antispasmodic, stability ( c); Emodin antitumor, apperient, inhibits the astringent, cholagogue, expression of Zhou M et demulcent, diuretic, TNFalpha, iNos, IL- Liu Y et al., al., Tohoku Li HL et al., homeopathy, laxative, 10, IKKalpha and Phythotherapy J Exp Med, Int J Mol Med, purgative, stomachic, gamma, and NF- Research, 2008, 2008, 2005, 16(1), Rheum palmatum Polygonaceae Rrot, stem tonic kappaB(d) 22(7), 935-42 215(1), 61-9 41-7

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antiproliferative, antioxidant, antiinflammatory, Tai et al., reduces iNOS in Oncology Saposhnikovia root, antidote, antipyretic, LPS-activated cells Reports, 2007, Ledebouriella divaricata Apiaceae rhizome antiseptic, diaphoretic (b), 18(1), 227-234 seseloides

suppression of IL1, Zhou et al., IL6, inhibits MMP2, Biochemical and anodyne, carminative, MMP9, TIMP1 and Biophysical decoction for treatment of TIMP3 (b), Research Kok et al., oedema, moisture-related Sinomenine anti- Communications Angiogenesi Sinomenium leaves, root, beriberi, rheumatoid inflammatory and , 2008, 376(2), s, 2005, acutum Menispermaceae stem arthritis anti-rheumatic (c ) 352-357 8(1), 3-12

ethylacetate extract decreases rat paw edema, inhibits ear edema, vascular permeability and foot edema of mice (b); steroidal saponins Shao B et. alterative, have inhibitory Shu XS et al., al., Shu et al., antiscrophulatic, effects on COX2 and Zhongguo Zong Phytochemi Journal of carminative, depurative, TNFalpha (c), Yao Za Zhi, stry, 2007, Ethnopharmac fruit, leaves, diaphoretic, skin, tonic, antinociceptive and 2006, 31(3), 68(5), 623- ology, 2006, Smilax china Smilacaceae root venereal disease anti-inflammatory (d) 239-43 30 103(3), 327-32

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Sophora orientalis, Sophora pallida, matrine-type Vexibiai alkaloids antivirus, Yu et al., Recent Han et al., alopecuroides, anti-inflammation, Progress in Zhongyaoca Vexibia antiarrhythmia (b), Medicinal i, 2006, alopecuroides, Sophora antiendotoxic effects Plants, 2007, 16, 29(10), Goebelia alopecuroides Fabaceae (c ), 51-82 1066-1069 alopecuroides

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anti-inflammatory Li et al., Journal Shi et al., (b), quantitative of Biomedical LC/MS/MS method Ethnopharmacol Chromatogr Tinospora anodyne, antiphlogistic, and studies of ogy, 2003, aphy, 2007, sagittata Menispermaceae stem depurative, febrifuge columbin (c ) 85(1), 61-7 21(6), 642-8

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anti-platelet Kavimani et Hao Xiao-Yan aggregation activity al., Indian et al., Journal in vitro (b), volatile Journal of of Chinese oil anti-inflammatory Tsai et al., Pharmaceuti Integrative (c ), crude alkaloids Phytochemistry, cal Siences, Medicine, anti-inflammatory, 1998, 48(8), 1996, 58(2), 2004, 2(6), Toddalia asiatica Rutaceae leaves analgesic 1377-1382 67-70 450-2

Saeed et al., Chen et al., antioxidant, WSEAS Journal of antitumor, anti- Transactions on Chinese inflamm., Biology and Medicinal antimicrobial (b), oil Biomedicine, Materials, anthelmintic, antitussive, preventive effect on 2006, 3(6), 484- 2000, 23(9), Torreya grandis Taxaceae seed carminative, laxative atherosclerosis (c ) 491 551-3

anodyne, antibacterial, antirheumatic, Li et al., Journal antispasmodic, depurative, of emmenagogue, inhibitory activities Ethnopharmacol Trachelospermu febrifugue, restorative, against COX1 and ogy, 2003, Rhynchospermum m jasminoides Apocynaceae stem, leaves tonic, vasodilator PLA 2 85(1), 61-7 jasminoides

immunostimulatory or antiinflammatory Zhang et al., (Nf-kB ↓) effects by Journal of Wang et al., PS (b), inhibition of Shao et al., Leukocyte Arthritis & Trypterygium ICAM, VCAM(c ), Pharmaceutical Biology, Rheumatism_ forrestii, Tripterygium herb (whole antiphlogistic, depurative, inhibition of iNOS Biology, 2008, 2006, 80(2), 2004, 50(9), Trypterygium wilfordii Celastraceae plant) antirheumatic (d) 46(1-2), 8-15 309-319 2995-3003 hypoglaucum

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polysaccharide: anti- inflammatory and Wang et al., immunity Journal of Wang et al., enhancement (b), Chinese Zhongcaoya Zhang Q et al., treatment of eczemas, chemical constituents Medicinal o, 2006, Phytomedicine rheumatism and of anti-rheumatism Materials, 2001, 37(9), 1300- , 2008, 15(9), Urtica fissa Urticaceae inflammation (d) fraction 24(9), 666-7 1303 722-727

Shoemaker Morita et al., anodyne, antiphlogistic, et al., Bioorganic & discutient, diuretic, estrogen-like activity Morita H et al., Phytotherap Medicinal emmenagogue, (b), anticancer Bioorg Med y Research, Chemistry Vaccaria galactogogue, styptic, activity (c ), Chem, 1997, 2005, 19(7), Letters, 2006, segetalis Caryophyllaceae seed vulnerary vasorelaxant (d) 5(11), 2063-7 649-51 16, 4458-4461 Vaccaria hispanica

analgesic, antibacterial, Bilia et anticoagulant, antiinflammatory, al._Journal of antispasmodic, antitumor, gastroprotectiv, Deepak et Pharmaceutica astringent, depurative, cicatrizing activities al., l and diaphoretic, diuretic, (b), antiinflammatory Speroni et al., Phytotherap Biomedical emmenagogue, activity and chemical Planta Medica, y Research, Analysis, Verbena galactogogue, stimulant, composition (c ); 2007_, 3(3), 2000, 14(6), 2008, 46(3), officinalis Verbenaceae herb tonic, vulnerary antioxidant (d) 227-35 463-5 463-470

Xie et al., anti-HIV-activity Wang et al., Chemical Xie et al., (b),contains C Journal of and Pharma Phytotherapy glycosides (c), Natural ceuticalBull Research, Viola yedoensis antiinflammatory, antibacterial activites Products, 2008, etin,2003,51 2004, 18, 497– Makino Violaceae herb antipyretic (d); 71, 47–52 (10),1204-7 500

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inhibition of ROS and Hwang et al., treatment of NO production in Su CR et al., Yao H et al., Free Radical atherosclerosis, inflammatory cells Bioorg Med Chem Biology & rheumatism, neuralgia and (Viscolin) (b), Chem Lett, Pharm Bull, Medicine, 20 Viscum hypertension (c), anti- antioxidativ (c); 2006, 16(24), 2006, 54(1), 06, 41(9), coloratum Loranthaceae herb inflammatory (d) inhibition of PDE (d), 6155-60 133-5 1433-1441

Casticin: anti- Lin S et al., inflammatory effect Zhong Xi Yi Jie on acute He Xue Bao, headache, colds, migraine, inflammation, in vivo 2007, 5(5), 573- Vitex trifolia Lamiaceae leaves eyepain (b) studies 6

inhibition on biosynthesis of LTB4 Jiao et al., (b), Five resveratrol Huang et al., Beihua Daxue tetramers with anti- Huang et al., Phytochemi Xuebao, Ziran inflammatory activity Tetrahedron, stry, 2001, Kexueban, (c ), prevent from 2000, 56(10), 58(2), 357- 2005, 6(1), 30- Vitis amurensis Vitaceae root tonic arteriosclerosis (d) 1321-1329 362 32

Su et al., Sato et al., J Zhongyao Pharm Xinyao Yu Pharmacol, Linchuang Xanthium antibacterial activities 1997, 49(10), Yaoli, 2007, sibiricum Asteraceae fruits (b), antioxidant (c ) 1042-4. 18(1), 47-49

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anaesthetic, atnhelmintic, Aromatic, Astringent, Tezuka et al., Carminative, Diaphoretic, Journal of Diuretic, Emmenagogue, Ethnopharmacol Zanthoxylum Stimulant, antiinflammatory ogy, 2001, bungeanum Rutaceae pericarp Vasodilator,Vermifugue (inhibiton of iNOS) 77(2-3), 209-217

Jang et al., Hanguk Anaesthetic, diuretic, Yongyang Zanthoxylum parasiticide, stimulant, anti-thrombogenic; Hakhoechi_2007 schinifolium Rutaceae pericarp tonic, vasodilator anti-inflammatory , 40(7), 606-615

benzophenanthridine Anodyne, Antiphlogistic, alkaloids show Antirheumatic, analgesic and anti- Hu et al., Chem Zanthyoxylum Carminative, Depurative, inflammatory Biodivers, 2006, nitidum Rutaceae root Stimulant, Tonic activities 3(9), 990-5

102 5 Zusammenfassung

Die traditionelle chinesische Medizin kann auf eine lange Entwicklung zurückblicken. Somit ist es ihr heute möglich auf einen seit mehr als 2000 Jahren stetig wachsenden Erfahrungsschatz zurückzugreifen. Seit den Fünfziger Jahren nimmt ihre Popularität auch in den westlichen Industrieländern kontinuierlich zu.

In der vorliegenden Arbeit wurde versucht, ein Verzeichnis mit auf das kardiovaskuläre System antientzündlich wirkenden Arzneidrogen der chinesischen Medizin zu erstellen. Die Arbeit beruht ausschließlich auf Angaben aus der Literatur. Die Daten stammen dabei hauptsächlich aus Fachartikeln, die über die Chemiedatenbank SciFinder Scholar gesucht worden sind. Als Schlagwörter wurden „cardiovascular“, „vascular“, „inflammation“, „Traditional Chinese Medicine“, „TCM“, „Chinese“, „herbs“, „plants“, und „anti-inflammatory“ verwendet. Zu diesen Suchbegriffen wurden alle bis März 2009 veröffentlichten Artikel auf wesentliche Ergebnisse durchsucht und ausgewertet. Die recherchierten Daten stammen aus in vitro Untersuchungen oder aus in vivo Versuchen an Tieren.

Insgesamt wurden 101 verschiedene Arzneidrogen mit einem kardiovaskulär antientzündlichen Effekt gefunden. Siebzehn dieser Drogen wurden in dieser Arbeit näher beschrieben. Ein Auswahlkriterium waren die Ergebnisse aus Testungen der Pflanzenextrakte auf ihre PPAR γ Aktivität. Dabei hatten elf Arzneidrogen eine positive Wirkung. Es handelte sich dabei um Poria cocos, Notopterygium incisum, N. forbesii, Bupleurum chinense, B. scorzoneraefolium, Astragalus membranaceus, Zingiber officinale, Leonurus japonicus, Allium macrostemon, Polygonatum odoratum und Ligusticum chuanxiong . Die restlichen sechs Pflanzen, Evodia rutaecarpa, Rubia cordifolia, Alpinia officinarum, Celastrus orbiculatus, Gleditsia sinensis und Trichosanthes kirilowii, wurden auf Grund ihrer vielfältigen, bereits gut untersuchten kardiovaskulär-antientzündlichen Effekte ausgewählt.

Eine Entzündung besteht pathophysiologisch in der Mobilisierung und Aktivierung verschiedener Zellen des Immunsystems, dazu gehören Granulozyten, Monozyten/Makrophagen und Lymphozyten. Während einer Entzündungsreaktion wird eine Menge von Mediatoren freigesetzt. Die wesentlichen Vertreter sind Lipidmediatoren, reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies, Histamin, Zytokine,

Bradykinin, Proteasen und Phospholipasen. An diesem Punkt, also der Beeinflussung der Produktion diverser Mediatoren durch Pflanzenextrakte oder isolierte Einzelsubstanzen, setzen in vitro Studien an. Die am besten untersuchte Pflanze dieser Arbeit, mit der größten Anzahl von Artikeln, ist Zingiber officinale . Allein anhand dieser Pflanze lassen sich fast alle verwendeten Untersuchungsmethoden der in vitro und in vivo Studien zur antientzündlichen Wirkung abhandeln.

Ein wichtiger Angriffspunkt der vitro Studien ist die Hemmung der PG-Synthese, was z.B. in RBL-1 Zellen getestet wird. Ähnlich wie bei den NSAR werden durch Ingwer die COX-1 und COX-2 gehemmt und damit auch die Produktion von PGE 2, welches das Hauptprostaglandin des Entzündungsgeschehens ist. Zusätzlich hemmte Ingwer die 5-LOX in RBL-1 Zellen und damit die Bildung von Leukotrienen.

Die Bildung von Zytokinen (TNF-α, IL-12, IL-1β) und Chemokinen (RANTES, MCP-1) in LPS aktivierten Mausmakrophagen wurde durch einen alkoholischen Ingwerextrakt gehemmt.

Weiters greift der Pflanzenextrakt über eine Hemmung der NO-Produktion in das Entzündungsgeschehen ein. Im Versuch mit einer Maus-Makrophagenzelllinie hemmten 6-Gingerol Metaboliten die durch LPS induzierte iNOS Enzymaktivität, die NFkB vermittelte iNOS Genproduktion und reduzierten die iNOS Proteinproduktion.

Einen antientzündlichen Effekt hatte auch eine Hemmung der reaktiven Sauerstoffspezies.

Antioxidativ wirkende Ingwerextrakte enthalten vor allem ätherisches Öl und verringern eine Entzündungsreaktion. Über verschiedene Tests (Lipidperoxidation, DDPH-, Peroxid-, Anisidin-, Thiobarbitursäure- und Eisenthiocyanat- Methode) werden antioxidativ wirkende Substanzen in vitro und in vivo untersucht.

In vivo Studien zur Entzündungshemmung werden vor allem an Mäusen, Ratten und Kaninchen durchgeführt. Dabei wird ein Ödem, entweder an Pfote oder Ohr, durch TPA, Carageenan oder Arachidonsäure induziert, und eine eventuelle Hemmung der Ödembildung zu beobachten. Eine Hemmung der Gefäßpermeabilität wird im Essigsäure induzierten Writhing Test überprüft. Eine weitere in vivo Studie beschäftigte sich mit der Reduzierung einer Arthritis in Ratten durch die Unterdrückung proinflammatorischer Zytokine.

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Zusätzlich kann eine antientzündliche Wirkung über eine Senkung des Cholesterinspiegels erreicht werden. Studien über vasodilatierende und antiaggregatorische Wirkungen wurden in der Arbeit ebenfalls erwähnt.

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7 Abbildungsverzeichnis

Abb.1: Vane JR et al. Cyclooxygenases 1 and 2, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 1998 38: 97-120 Abb. 2: www.mdidea.com/products/new/PoriaCocosPhoto17.jpg Abb. 3: www.mdidea.com/products/new/PoriaCocosPhoto01.jpg Abb. 4: Tai T et al., Triterpenoids from Poria cocos, Phytochemistry, 1991, 30 (8), 2796-2797 Abb. 5: (http://www.chemblink.com/products/29070-92-6.htm) Abb.6:(www.fzrm.com/plantextracts/plantextractsimages/Incised_Notopterygium_Rhiz ome_or_Root_extract%20.jpg) Abb. 7: (www.mdidea.com/products/proper/Notophterygium_flower.jpg) Abb. 8: (http://tcm.health-info.org/Herb%20Pictures/Qiang%20Huo.jpg) Abb. 9: Gu ZM et al., Isolation of Two New Coumarin Glykosides from Notopterygium forbesii and Evaluation of a Chinese Crude Drug, Qiang-Huo, the Underground Parts of N. Incisum and N. Forbesii, by High-Performance Liquid Chromatography Abb. 10: Li HB et Chen F, Preparative isolation and purification of chuanxiongzine from the medicinal plant Ligusticum chuanxiong by high-speed counter-current chromatography, Journal of Chromatography A, 2004, 1047(2), 249-253 Abb.11: Gu ZM et al., Isolation of Two New Coumarin Glykosides from Notopterygium forbesii and Evaluation of a Chinese Crude Drug, Qiang-Huo, the Underground Parts of N. Incisum and N. Forbesii, by High-Performance Liquid Chromatography Abb. 12: Jiang F et al., Fingerprinting qualitiy control of Qianghuo by high- performance liquid chromatography-photodiode array detection, Journal of Ethnopharmacology, 2007, 111(2), 265-270 Abb. 13: http://www.mdidea.com/products/new/BupleurumChinensePhotoChaihu02.jpg Abb. 14: Li XQ et al., High Performance Liquid Chromatographic Assay of Saikosaponins from Radix Bupleuri in China, Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2005, 28(9), 1736-1742 Abb. 15: http://bogard.isu.ru/herb/herb.files/p_bupl_scor.jpg Abb. 16: http://flower.onego.ru/annual/ena_5239.jpg Abb. 17: (http://www.internetchemie.info/news/2007/dec07/wogonin.html) Abb. 18: Matsuda H et al., New Hepatoprotective Saponins, Bupleurosides III, VI, IX, and XIII, from Chinese Bupleuri Radix: Structure-Requirements for the Cytoprotective Activity in Primary Cultered Rat Hepatocytes, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997, 7(17), 2193-2198 Abb. 19: http://herb.daegu.go.kr/c.image/exhibit/herb/295/A_0101_1701_295.jpg Abb. 20: http://www.herbalfire.com/images/astragalus.jpg

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