Capítulo 30 Anestesia intravenosa

JAAP VUYK • ELSKE SITSEN • MARIJE REEKERS

Agradecimientos. Los redactores y el editor desean agradecer a los Dres. J. G. Reves, Peter Glass, David A. Lubarsky, Matthew D. McEvoy y Ricardo Martinez-Ruiz la aportación de un capítulo sobre el mismo tema en la edición previa de este tratado, que ha servido de base para el presente capítulo.

P u n t o s c l a v e

• La introducción de tiopental en la práctica clínica en 1934 supuso el comienzo de la era de la anestesia intravenosa (i.v.) moderna. Hoy en día, los anestésicos i.v. forman parte de la inducción y el mantenimiento de la anestesia y la sedación en un amplio abanico de situaciones. • El anestésico i.v. más utilizado es el propofol, un alquilfenol formulado en emulsión lipídica. Se trata de un fármaco que ofrece rapidez de inicio y finalización de acción, así como tiempos decrecientes concordantes con el contexto de unos 10 min en infusiones de duración menor de 3 h e inferior a 40 min en aquellas de hasta 8 h. Su mecanismo de acción podría corresponder a la potenciación de las corrientes de cloro inducidas por el ácido g-aminobutírico (GABA). El propofol induce una disminución dependiente de la dosis de la presión arterial media por sendas reducciones del gasto cardíaco y la resistencia vascular periférica, y ocasiona una depresión respiratoria moderada. El efecto antiemético constituye un rasgo exclusivo de este compuesto incluso a concentraciones menores de las que producen sedación. • Los barbitúricos constituían los fármacos i.v. más utilizados en la inducción de la anestesia con anterioridad a la introducción del propofol. El tiopental se caracteriza por su rapidez de inicio y finalización de acción en dosis única, si bien las dosis repetidas o la administración continuada provocan su acumulación con celeridad, lo que demora la recuperación de la anestesia. El metohexital posee una rapidez de acción semejante a la del propofol en intervenciones de duración inferior a 2 h. Los barbitúricos se administran en forma de sales sódicas diluidas en una base acuosa a pH alcalino. De manera similar al propofol, los barbitúricos ejercen su acción hipnótica fundamentalmente a través del receptor de GABAA. Este grupo de fármacos confiere neuroprotección (v. capítulo 70) y se utiliza principalmente con este fin, además de la inducción de la anestesia. Ocasionan disminuciones moderadas dependientes de la dosis de la presión arterial (en esencia, debido a la vasodilatación periférica) y del estímulo respiratorio. Están contraindicados en pacientes con porfiria. • Las benzodiacepinas se emplean en la ansiólisis y la amnesia, así como en la sedación consciente. La benzodiacepina hidrosoluble midazolam se usa más a menudo por vía i.v. debido a su rapidez de inicio y finalización de acción respecto a las de otros fármacos de este grupo (p. ej., diacepam). El inicio de acción del midazolam es más lento que el del propofol y de los barbitúricos, y el tiempo transcurrido hasta su finalización, en particular al administrar dosis mayores o una infusión prolongada, es considerablemente mayor que el del propofol y puede ser prolongado en sujetos con insuficiencia hepática o renal. Las benzodiacepinas actúan a través del receptor de GABA. El flumacenilo representa un antagonista específico de las benzodiacepinas. Resulta de utilidad en la reversión de los efectos de estos fármacos, si bien ha de emplearse con cautela debido a que la duración del efecto antagónico suele ser más breve que la de la benzodiacepina frente a la cual actúa. En general, las benzodiacepinas originan una disminución leve de la presión arterial, así como depresión respiratoria de leve a moderada. El remimazolam es la benzodiacepina más moderna, con una acción muy breve derivada de su rápido aclaramiento por parte de las esterasas plasmáticas. • La ketamina es un derivado de la fenciclidina cuya acción primaria, aunque no única, es antagónica del receptor de N-metil-d-aspartato. Produce un estado de disociación de hipnosis y analgesia. Se ha utilizado en la inducción y el mantenimiento de

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P u n t o s c l a v e ( cont.)

la anestesia. Las dosis altas de este compuesto producen diversas reacciones psicológicas adversas, además de otros efectos secundarios. En la actualidad, su principal indicación corresponde a la analgesia. Ofrece una acción de inicio y finalización relativamente rápida incluso tras una infusión de varias horas. Sus efectos simpaticomiméticos respetan la función cardíaca. Ejerce un efecto mínimo en la respiración y tiende a conservar los reflejos autónomos. • El etomidato es un derivado imidazólico que se utiliza principalmente en la inducción de la anestesia, en especial en pacientes de mayor edad y aquellos con afectación cardiovascular (v. también capítulo 80). Ejerce una acción de inicio y finalización rápida incluso en infusión continua. La dosis empleada en la inducción de anestesia inhibe la síntesis corticosuprarrenal y eleva, posiblemente, la mortalidad en la unidad de cuidados intensivos (UCI). El efecto mínimo de este fármaco en los sistemas cardiovascular y respiratorio constituye su principal ventaja. • La dexmedetomidina es el anestésico i.v. de más reciente comercialización. Se trata de un agonista a2-adrenérgico dotado de una gran selectividad que produce sedación, bloqueo del sistema nervioso simpático, hipnosis y analgesia. La dexmedetomidina está autorizada en la sedación postoperatoria breve (< 24 h). Se emplea como hipnótico complementario o único, más a menudo en la UCI. Su capacidad de prevención del delirio puede resultar ventajosa. La dexmedetomidina se administra como sedante en procedimientos invasivos o radiológicos y como complemento en el bloqueo nervioso central o periférico. Ejerce una acción primaria agonista de los receptores a2 en el locus caeruleus y un efecto mínimo en la respiración. Produce disminuciones dependientes de la concentración de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco. • El droperidol, una butirofenona neuroléptica, se empleó en un principio en la inducción de un estado de neuroleptoanestesia. La prolongación del intervalo QT provocó su retirada del mercado en varios países y su restricción al tratamiento de las náuseas y los vómitos postoperatorios (NVPO). Ostenta una advertencia «de recuadro negro» en EE. UU. La indicación de droperidol en dosis bajas (< 1,25 mg) frente a las NVPO no disfruta de la autorización de la Food and Drug Administration estadounidense, por lo que la advertencia no es válida para esta indicación. En varios editoriales se ha cuestionado la prolongación significativa del intervalo QT con las dosis utilizadas frente a las NVPO (0,625 a 1,25 mg) y no se ha logrado corroborar tal efecto en la revisión de los casos publicados y otros artículos de la bibliografía médica. El droperidol en dosis bajas continúa siendo un antiemético eficaz y se emplea para esta indicación en distintos países europeos (v. capítulo 97).

Los orígenes de la anestesia intravenosa (i.v.) se remontan a a la optimización e individualización de la anestesia i.v. En los experimentos sobre la administración de vino y cerveza este capítulo se aborda la farmacología actual de los anes- en la vena de un perro a través de una pluma de ganso y tésicos i.v. y su papel en la anestesia moderna. una vejiga por parte de Percival Christopher Wren y Daniel Johann Major en el año 1656. En 1665, el naturalista y médico alemán Sigismund Elsholz llevó a cabo la primera tentativa de anestesia i.v. en el ser humano y estudió las PROPOFOL posibilidades de la inyección i.v. de opiáceos. El uso de HISTORIA hedonal por parte de Fedoroff en San Petersburgo en 1905 supuso otro adelanto en el campo de la anestesia i.v.; la era Desde su introducción en los años setenta, el propofol se de la anestesia moderna se inauguró con la introducción ha convertido en el hipnótico i.v. más utilizado hoy en del tiopental en 19361. Tras estos comienzos, y en especial día. Imperial Chemical Industries desarrolló este fármaco a partir de los años ochenta, se han estudiado con mayor en el Reino Unido como ICI 35868 a partir de los estudios detenimiento la farmacocinética y la farmacodinámica de sobre las propiedades sedantes de los derivados fenólicos en los anestésicos i.v. Este conjunto de conocimientos, junto ratones. La disolución original de propofol se comercializó con la disponibilidad de moléculas de acción cada vez más en 19772. Posteriormente, se retiró del mercado debido a la breve, hacen posible la administración de una anestesia que aparición de reacciones anafilácticas y se sustituyó por una no se basa en las necesidades globales de los pacientes, sino nueva fórmula en emulsión de una mezcla de aceite de soja de cada individuo. La práctica del anestesiólogo moderno se y propofol en agua, la cual se introdujo de nuevo en 1986. El sustenta en modernas técnicas de administración por vía i.v., propofol está indicado en la inducción y el mantenimiento como la infusión controlada según objetivos y dispositivos de la anestesia y la sedación tanto dentro como fuera del de control del sistema nervioso central (SNC), encaminados quirófano. Capítulo 30: Anestesia intravenosa 823

ácido glucurónico para dar lugar a propofol-1-glucurónido, quinol-1-glucurónido y quinol-4-glucurónido, los cuales pueden excretarse por vía renal14,15. Tras recibir anestesia con propofol durante 2,5 h, los pacientes excretan el fár- maco y sus metabolitos a lo largo de más de 60 h15. Una proporción inferior al 1% de propofol se excreta inalterado a través de la orina y tan solo un 2% lo hace a través de las heces. Se cree que sus metabolitos son inactivos. Dado que el aclaramiento de propofol (< 1,5 l/min) supera la irriga- Figura 30-1. Estructura del propofol, un derivado del alquilfenol. ción hepática, podría darse un metabolismo extrahepático (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. o extrarrenal. Se ha confirmado el primero durante la fase In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. anhepática en pacientes sometidos a trasplante hepático al Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.) detectarse metabolitos de propofol tras la administración de este fármaco en ausencia de tejido hepático. El metabolismo CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS extrahepático más relevante tiene lugar en el riñón16,17. El metabolismo renal de propofol aglutina hasta un 30% de El propofol pertenece a un grupo de alquilfenoles de interés su aclaramiento, lo que explica su rápida desaparición, que por su acción hipnótica en animales (fig. 30-1)3-5. Los alquil- supera a la irrigación hepática. Por otra parte, los pulmones fenoles son compuestos muy liposolubles e insolubles en podrían intervenir en el metabolismo extrahepático del disolución acuosa6. Se comercializan diversas formulaciones fármaco18,19. En ovejas, los pulmones se ocupan aproxima- de este fármaco. La más utilizada corresponde al propofol al damente del 30% de la captación y eliminación «de primer 1%, aceite de soja al 10%, fosfolípido de huevo purificado paso» tras la administración de una dosis en bolo. En el ser al 1,2% como emulsivo, glicerol al 2,25% como compuesto humano, se ha descrito una disminución del 20 al 30% de de ajuste de la tonicidad e hidróxido sódico como tampón. la concentración de propofol en los pulmones y una mayor La posibilidad de proliferación de microorganismos en la concentración del metabolito 2,6-diisopropil 1,4-quinol en emulsión motivó la adición de ácido etilenodiaminote- el lado arterial de la circulación. traacético (EDTA) por sus propiedades bacteriostáticas. El En términos generales, el propofol se distingue por su propofol presenta un pH 7 y un aspecto blanquecino lechoso efecto depresivo en la hemodinámica y podría ocasionar una ligeramente viscoso debido a la presencia de pequeñas gotas disminución de la irrigación hepática. De ese modo, redu- lipídicas en la disolución. En Europa se comercializan, ade- ciría el aclaramiento de otros compuestos de metabolismo más, una formulación al 2% y otra en la que la emulsión hepático, en especial de aquellos con un mayor rendimiento contiene una mezcla de triglicéridos de cadena intermedia y extractivo20. Asimismo, actúa como inhibidor de CYP3A421. larga. Las formulaciones comercializadas son estables a tem- A diferencia de la inducción enzimática, cuya aparición pue- peratura ambiente, no presentan fotosensibilidad y pueden de demorarse desde varios días a semanas, la inhibición diluirse en dextrosa al 5%. Las concentraciones de propofol competitiva del sistema del citocromo P450 puede darse de pueden determinarse en sangre y aire exhalado7-10. forma casi instantánea debido a la competencia por el sitio En diciembre de 2008, la Food and Drug Administration activo de la enzima entre ambos fármacos (p. ej., propofol (FDA) estadounidense autorizó la utilización de fospropo- y midazolam). La exposición a corto plazo a propofol a una fol disódico en la anestesia controlada en intervenciones concentración plasmática de 3 mg/ml comporta una reduc- diagnósticas y terapéuticas en adultos. El fospropofol es un ción del 37% de la actividad de CYP3A4. profármaco hidrosoluble de propofol que es metabolizado El fospropofol es un profármaco hidrosoluble de pro­ por fosfatasas alcalinas hepáticas en su metabolito activo, pofol con la designación química de sal disódica de fosfono- 22-28 propofol. Cada milimol de fospropofol sódico genera la O-metil-2,6-diisopropilfenol (C13H19O5PNa2) . El fos- misma cantidad de propofol. El equivalente molar de 1 mg propofol es metabolizado por fosfatasas alcalinas para de propofol se acerca a 1,86 mg de fospropofol sódico. En formar propofol, formaldehído y fosfato. El formaldehído abril de 2010 se retiraron seis estudios relativos a la farma- se transforma posteriormente en formiato, el cual se elimi- cocinética y farmacodinámica de fospropofol debido a una na, principalmente, por oxidación a dióxido de carbono. imprecisión analítica descubierta con posterioridad a su Más del 71% de fospropofol se recupera en orina 192 h publicación11,12. Desde ese momento, apenas se han presen- después de la administración de una monodosis i.v. de tado datos farmacocinéticos y farmacodinámicos relativos 400 mg. La eliminación renal es inferior al 0,02%, y el a este compuesto. El fospropofol continúa utilizándose en aclaramiento corporal total se sitúa en torno a 0,28 l/h/kg. la anestesia controlada, si bien las referencias disponibles La semivida de eliminación terminal de fospropofol es son escasas y la mayoría de los datos farmacocinéticos y de 0,88 h. La farmacocinética de fospropofol y propofol farmacodinámicos existentes provienen de EE. UU., como liberado no depende de la raza, del sexo ni de la afectación se ha indicado en una revisión13. A diferencia del propofol, renal de leve a moderada. Asimismo, la farmacocinética de el fospropofol no se asocia a dolor en el punto de inyección, fospropofol tampoco varía con la edad ni la concentración aunque se ha descrito la aparición de parestesias perineales de fosfatasas alcalinas. Hasta ahora no se ha identificado de leves a moderadas y prurito varios minutos después de ninguna interacción farmacocinética entre el fospropofol la inyección en bolo de este fármaco y que podrían deberse y el fentanilo, el midazolam, la morfina ni el propofol, lo a la acción de un metabolito fosfato. que podría atribuirse a que el primero no es metabolizado por el sistema del citocromo P45013. FARMACOCINÉTICA Se ha descrito la farmacocinética de propofol mediante modelos de dos y tres compartimentos (tabla 30-1). Las con- El propofol sufre una reacción de oxidación a 1,4-diisopropil centraciones sanguíneas de propofol disminuyen con rapi-

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. quinol en el hígado. Ambas moléculas se conjugan con dez tras la administración de una monodosis en bolo debido 824 PARTE III: Farmacología anestésica

TABLA 30-1 VARIABLES FARMACOCINÉTICAS DE ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS DE USO FRECUENTE Semivida Aclaramiento Eliminación de eliminación (h) (ml/kg/min) Vdee (l/kg) Dexmedetomidina 2-3 10-30 2-3 Diacepam 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7 Droperidol 1,7-2,2 14 2 Etomidato 2,9-5,3 18-25 2,5-4,5 Flumacenilo 0,7-1,3 5-20 0,6-1,6 Ketamina 2,5-2,8 12-17 3,1 Loracepam 11-22 0,8-1,8 0,8-1,3 Metohexital 2-6 10-15 1,5-3 Midazolam 1,7-2,6 6,4-11 1,1-1,7 Propofol 4-7 20-30 2-10 Tiopental 7-17 3-4 1,5-3

Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Figura 30-3. Semividas sensibles al contexto de los fármacos anes- Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768. tésicos intravenosos más utilizados. La semivida sensible al contexto Vdee, volumen aparente de distribución en estado estacionario. se define como el tiempo necesario para que la concentración plas- mática del fármaco disminuya un 50% tras la interrupción de la infusión. La duración de la infusión se muestra en el eje de abscisas. La velocidad de disminución de la concentración del fármaco presenta una relación directa con la duración de la infusión (es decir, a mayor duración de la infusión, mayor semivida). El etomidato, el propofol y la ketamina poseen unas semividas significativamente más cortas que el tiopental y el diacepam, por lo que constituyen opciones más adecuadas en la infusión prolongada. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)

asocia a una concentración plasmática máxima más alta, lo que se refleja en un compartimento central más pequeño en el análisis farmacocinético. El aclaramiento de propofol es muy elevado, de 1,5 a 2,2 l/min. Como se ha señalado anteriormente, esta tasa supera a la irrigación hepática y se ha descrito metabolismo extrahepático. La constante de equilibrio de propofol según la supresión Figura 30-2. Simulación de la evolución temporal de las concentracio- de la actividad en el electroencefalograma (EEG) se acerca a nes de propofol en sangre total tras una dosis de inducción de 2 mg/kg. 0,3 min, y la semivida de equilibrio (t1/2ke0) entre la concen- Las concentraciones sanguíneas necesarias en la anestesia durante tración plasmática y el efecto EEG es de 2,5 min. El tiempo intervenciones quirúrgicas se encuentran entre 2 y 5 mg/ml; el despertar hasta la aparición del efecto máximo comprende de 90 a suele producirse con valores menores de 1,5 mg/ml. (Tomado de Reves 100 s. Aparentemente, el inicio del efecto EEG de propofol JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriks- es independiente de la edad. El comienzo de la disminución de son LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, la presión arterial es notablemente más lento (duplicación del 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.) tiempo) y se eleva con la edad36. En lo que respecta a los cambios en el EEG y en la presión arterial, los sujetos mayores presen- tan una sensibilidad que aumenta al hacerlo la concentración a la redistribución y eliminación (fig. 30-2). La semivida de (v. también capítulo 80). distribución inicial de propofol se sitúa entre 2 y 8 min. La farmacocinética de propofol puede alterarse debido a Los estudios basados en un modelo de tres compartimentos diversos factores (p. ej., sexo, peso, trastornos preexistentes, sobre la disposición de propofol refieren unas semividas de edad y tratamientos simultáneos)37-39. En algunos trabajos se distribución inicial y lenta de 1 a 8 min y de 30 a 70 min, ha indicado que el propofol podría presentar una farmaco- respectivamente, así como una semivida de eliminación de cinética no lineal40. Este fármaco posee una elevada tasa de 4 a 23,5 h29-34. La semivida dependiente del contexto extracción, lo que podría afectar a su aclaramiento al reducir de propofol en infusiones de hasta 8 h es inferior a 40 min el gasto cardíaco y, por tanto, la irrigación hepática41. Como (fig. 30-3)35. La disminución de la concentración necesaria consecuencia de ello, la duplicación de la dosis de propofol para despertar tras la anestesia o la sedación con propofol podría dar lugar a una concentración del fármaco más de dos suele ser inferior al 50%, por lo que la recuperación es rápida veces por encima de la inicial. Por el contrario, un aumento incluso después de una infusión prolongada. El volumen del gasto cardíaco inducido por la administración de un fár- de distribución del compartimento central podría situarse maco simpaticomimético podría comportar una disminución entre 6 y 40 l, mientras que en estado de equilibro rondaría de su concentración plasmática. En un modelo de shock 150 a 700 l. En general, el compartimento central es más hemorrágico, las concentraciones de propofol registraron un pequeño en adultos de mayor edad como consecuencia de incremento del 20% hasta la aparición de un shock descom- su menor gasto cardíaco. Este gasto cardíaco reducido se pensado, con un aumento rápido y acusado de sus valores42. Capítulo 30: Anestesia intravenosa 825

En los neonatos nacidos a término y pretérmino, la variabi- aclaramiento de distribución de este compuesto en un 41% lidad observada en el aclaramiento del propofol se ha atribuido y del aclaramiento en un 15%. La afectación renal no incide a la edad posconceptual y posnatal con una maduración extre- en las características farmacocinéticas del propofol. madamente rápida del aclaramiento en la etapa neonatal. En Como se ha señalado anteriormente, son escasos los datos estos neonatos, la dosis ha de calcularse con gran cautela43,44. farmacocinéticos relativos a los procesos de distribución, Las mujeres presentan un mayor volumen de distribución y metabolismo y eliminación del fospropofol. El hallazgo de unas tasas de aclaramiento más altas, si bien la semivida de un error de detección en varios estudios de fase I y II que eliminación es semejante en hombres y mujeres. Los pacientes se estaban llevando a cabo en Europa motivó la retirada de mayores muestran unas tasas más bajas de aclaramiento y un seis artículos publicados. No se ha puesto en marcha ningún volumen inferior del compartimento central45, lo que podría otro estudio farmacocinético, por lo que apenas se conoce la deberse a su menor gasto cardíaco. Debido a estas alteraciones farmacocinética del fospropofol en el ser humano. y a la mayor sensibilidad ante propofol en adultos mayo- La unión a proteínas por parte del fospropofol es notable res, los sujetos de 80 o más años de edad suelen requerir un (98%)13. Este fármaco posee un volumen de distribución peque- 50% de la dosis administrada a individuos de 20 años para ño, de 0,3 l/kg, un aclaramiento corporal total de 0,36 l/kg/h obtener un nivel de sedación o hipnosis equivalente29,38,45,46. y una semivida de eliminación terminal de 0,88 h. Tras la Los niños presentan un volumen relativamente mayor del administración de una dosis en bolo de 6 mg/kg de fospro- compartimento central (50%) y un aclaramiento más rápido pofol, el fármaco original alcanza una concentración máxima (25%)31,47. Es preciso efectuar ajustes de los volúmenes y los a los 4 min y se metaboliza con rapidez en propofol, el cual aclaramientos en relación con el peso en los mayores de 3 años obtiene unos valores plasmáticos máximos 12 min después (v. también capítulo 93). En los niños menores de 3 años se de la administración de fospropofol. Con esta dosis, la con- observa, igualmente, una farmacocinética relacionada con el centración máxima de fospropofol fue de 78,7 mg/ml, y la peso, si bien los valores correspondientes al compartimento concentración máxima de propofol se situó en 1,08 mg/ml. central y el aclaramiento sistémico son más altos que en adultos El aclaramiento corporal total de fospropofol y de propofol o niños mayores de esa edad. Este hallazgo permite explicar la fue de 0,36 y 3,2 l/kg/h, respectivamente. Las semividas ter- necesidad de dosis más altas en este grupo de edad48,49. La afec- minales correspondieron a 0,88 y 1,13 h, respectivamente. tación hepática parece dar lugar a volúmenes mayores del com- partimento en estado de equilibrio y el compartimento central; el aclaramiento no registra variaciones, aunque la semivida FARMACODINÁMICA de eliminación muestra una ligera prolongación, al igual que el tiempo hasta la recuperación50,51. En la práctica clínica, no Efectos en el sistema nervioso central se requiere ajuste de la dosis en este grupo de pacientes. Ello El propofol lleva a cabo su acción hipnótica fundamental- podría deberse a la compensación de la afectación hepática mente mediante la potenciación de la corriente de cloro merced al aclaramiento extrahepático del propofol. inducida por el ácido g-aminobutírico (GABA) a través de su 52 El midazolam altera la farmacocinética del propofol . unión a la subunidad b del receptor de GABAA. Los sitios de En presencia de una concentración sedante de midazolam las subunidades b1, b2 y b3 de los dominios transmembra- de 200 ng/ml, las concentraciones plasmáticas de propofol nosos desempeñan un papel clave en la acción hipnótica del se incrementan en torno a un 25%. El midazolam merma el propofol54,55. La subunidad a y los subtipos de la subunidad aclaramiento metabólico del propofol de 1,94 a 1,61 l/min, g2 intervienen, igualmente, en la modulación de los efectos el Cl2 (aclaramiento de distribución rápida) de 2,86 a 1,52 l/min, de este compuesto en el receptor de GABA. Los efectos del y el Cl3 (aclaramiento de distribución lenta) de 0,95 a 0,73 l/ propofol se dividen en directos e indirectos. El fármaco min. El elevado cociente de extracción del propofol de 0,79 tiene un efecto indirecto a través de la potenciación de la a 0,92 indica que el aclaramiento metabólico de este fármaco activación de canales iónicos mediada por GABA, lo que no se vería afectado por la inhibición enzimática, si bien desvía la relación concentración-respuesta hacia la izquier- podría ser sensible a alteraciones de la perfusión hepática. Las da. Asimismo, se cree que las concentraciones más altas de variaciones farmacocinéticas del propofol inducidas por el propofol activarían de manera directa los canales asociados 56-58 midazolam provendrían de los cambios hemodinámicos pro- a los receptores de GABAA . vocados por la administración concomitante de este último. No se conocen con detalle el mecanismo ni la localización A su vez, el propofol afecta en la farmacocinética del exactos de los cambios asociados a la transición del estado midazolam20. En presencia de concentraciones sedantes de consciencia al de pérdida de conocimiento. Algunos del primero, las concentraciones plasmáticas del midazolam especialistas han indicado que el funcionamiento correcto registran un incremento del 27%. En presencia del propofol, de los circuitos de activación del tronco encefálico-­tálamo el midazolam se administra en un compartimento central cortical reviste una enorme importancia, mientras que más pequeño, del que es eliminado y distribuido más lenta- otros sostienen que el estado de consciencia guardaría una mente hacia tejidos periféricos. Por ejemplo, se ha observado mayor relación con la actividad de la corteza frontoparietal que el alfentanilo produce un aumento de las concentracio- de asociación. A través de su acción sobre los receptores de nes plasmáticas de propofol al reducir la eliminación y el GABAA en el hipocampo, el propofol inhibe la liberación aclaramiento de distribución de este último53, un hallazgo de acetilcolina tanto en este como en la corteza prefron- 59 concordante con otras interacciones farmacocinéticas exis- tal . El sistema del receptor adrenérgico a2 también parece tentes entre los hipnóticos y los opioides en combinación desempeñar una función indirecta en los efectos sedantes con propofol. Este fármaco da lugar a un aumento de las del fármaco60. Los estudios de resonancia magnética funcio- concentraciones de alfentanilo a través de la disminución del nal (RMf) en estado de reposo muestran que la acción del aclaramiento y de las eliminaciones de distribución rápida propofol podría estar relacionada con un SNC que reduce su y lenta. La administración simultánea de propofol incre- estado de discriminación y pasa a patrones estereotipados menta las concentraciones de remifentanilo debido a las de transmisión de impulsos nerviosos en condiciones de 61 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. disminuciones del volumen central de distribución y el sedación con ­propofol . La denominada red neuronal por 826 PARTE III: Farmacología anestésica defecto (RND), que incluye las cortezas cingulada posterior, La concentración de propofol a la cual el 50% de los volun- la frontal media y la parietal bilateral, constituye el sustrato tarios no lograba responder a órdenes verbales se situó en anatómico en el que se hacen visibles dichos patrones. La 2,35 mg/ml. La ausencia de recuerdos se observó en el 95% tomografía por emisión de positrones ha revelado la existen- de los sujetos a un valor BIS de 7771. Las concentraciones cia de una relación entre la hipnosis obtenida con propofol en el sitio del efecto del fármaco muestran una correlación y una reducción de la actividad en las áreas talámica y del semejante, con descensos de la entropía espectral variable precúneo. Es probable que ambas regiones jueguen un papel derivada del EEG y el BIS, así como una capacidad similar destacado en el estado de pérdida de conocimiento inducida de ajuste del efecto anestésico del propofol. El efecto del por este compuesto62. propofol en la actividad EEG epileptógena ha suscitado cierta Por otra parte, el propofol origina una amplia inhibición polémica. Podría suprimir la actividad convulsiva mediante del subtipo N-metil-d-aspartato (NMDA) del receptor de el agonismo con GABA, la inhibición de receptores de NMDA glutamato mediante la modulación de la activación de los (RNMDA) y la modulación de los canales iónicos lentos de canales de sodio, una acción que podría participar en calcio. Sin embargo, este agonismo con GABA y antago- los efectos del fármaco en el SNC63,64. El propofol ejerce nismo con glicina podrían inducir convulsiones clínicas un efecto depresivo directo en las neuronas de la médula y alteraciones epileptiformes en el EEG72, en especial en espinal. En las neuronas del asta dorsal disociadas de manera el transcurso de la inducción de la anestesia y el despertar. pronunciada, actúa a nivel de los receptores de GABAA y de El propofol ejerce una acción anticonvulsiva dependien- glicina65. La sensación de bienestar en pacientes tratados con te de la dosis. El propofol se ha empleado en el tratamiento propofol se vincula al aumento de las concentraciones de de las convulsiones epilépticas. Sin embargo, puede ocasionar dopamina en el núcleo acuminado (un fenómeno descrito convulsiones tónico-clónicas generalizadas y se ha empleado en toxicomanías y conductas hedonistas)66. La acción anti­ en el cartografiado cortical de focos epileptógenos73. emética del propofol puede deberse al descenso de las concen- Por desgracia, el propofol puede crear dependencia. La traciones de serotonina en el área postrema, probablemente aparición de tolerancia constituye un aspecto relevante de la mediado por su acción en los receptores de GABA67. posibilidad de toxicomanía. La tolerancia a un fármaco crea El inicio de la hipnosis tras la administración de una una situación propicia a su consumo abusivo. El propofol se dosis de 2,5 mg/kg es rápido (circulación brazo-cerebro) y emplea como sedante en la unidad de cuidados intensivos alcanza un efecto máximo después de entre 90 y 100 s. La (UCI); en el 20 al 40% de los pacientes, la posología de este mediana de la dosis eficaz (ED50) de propofol para la pérdida compuesto debe ajustarse al alza repetidas veces con el fin de conocimiento se sitúa entre 1 y 1,5 mg/kg en la adminis- de mantener su efecto74. No se dispone de datos relativos tración en bolo. La duración de la hipnosis depende de la al consumo abusivo de propofol en el público general, si dosis y se sitúa entre 5 y 10 min en dosis de 2 a 2,5 mg/kg. bien la incidencia de esta toxicomanía podría ser baja en La edad incide claramente en la dosis de inducción: es más comparación con otras sustancias. Los profesionales sanita- alta en sujetos menores de 2 años (dosis eficaz 95 [ED95], rios disfrutan de un fácil acceso al propofol y se han dado 2,88 mg/kg) y disminuye conforme aumenta la edad, lo algunos casos de autoadministración con consecuencias que se debe a la existencia de diferencias farmacocinéticas mortales. Algunos autores han propuesto una incidencia más entre la población pediátrica y la adulta. Los niños poseen elevada de consumo abusivo del fármaco en trabajadores un compartimento central relativamente más grande, por lo sanitarios75,76 y propugnan una normativa más estricta en que la obtención de una concentración plasmática similar relación con él. En contraposición, en 2009 la Drug Enfor- del fármaco precisa una dosis más alta68-70. Por otra parte, cement Administration (DEA) estadounidense catalogó el el rápido aclaramiento del propofol en niños hace necesaria fospropofol como sustancia controlada. una dosis de mantenimiento más elevada. La concentración El propofol reduce la presión intracraneal (PIC) en pacien- de propofol necesaria para la pérdida de conocimiento dis- tes con PIC normal o elevada (v. también capítulo 70). La dis- minuye de forma inversa a la edad. minución de este parámetro (30-50%) se vincula con descen- El propofol produce sedación y amnesia cuando se admi- sos significativos de la presión de perfusión cerebral (PPC)77. nistra en dosis subhipnóticas. En voluntarios no estimula- El uso del propofol en pacientes con traumatismos craneales dos se utilizaron infusiones de, al menos, 2 mg/kg/h para deberían limitarse a dosis que produzcan una sedación leve lograr la amnesia. Se han descrito pacientes en estado cons- a moderada (es decir, concentración plasmática de 2 mg/ml, ciente con tasas elevadas de infusión en el transcurso de infusión de 1,5-4,5 mg/kg/h)78. Los anestésicos ejercen una intervenciones quirúrgicas. En la cirugía podrían requerirse acción neuroprotectora al reducir la demanda metabólica de unas tasas de infusión extremadamente altas por encima de oxígeno, lo que resulta beneficioso para el equilibrio entre el 10 mg/ml con el fin de evitar el estado consciente cuando el suministro y la demanda energética, y al potenciar la toleran- propofol constituya el único anestésico. Por otra parte, este cia a la hipoxia en el tejido neuronal. El propofol no tiene fármaco tiende a inducir un estado general de bienestar. Tras un efecto precondicionador directo, aunque podría atenuar su administración pueden aparecer alucinaciones, fantasías la excitotoxicidad mediada por el glutamato79-81. El propofol sexuales y opistótonos. ocasiona una reducción aguda de la presión intraocular del Se ha evaluado el efecto del propofol en el EEG tras una 30 al 40%. En comparación con el tiopental, produce una dis- dosis de 2,5 mg/kg seguida de infusión, el cual reveló un minución más acusada de la presión intraocular y previene de aumento inicial del ritmo a que se sucede de una desviación a manera más eficaz el aumento de este parámetro inducido por frecuencias g y u. Las tasas de infusión rápidas generan supre- succinilcolina y la intubación endotraqueal. La reactividad sión de ráfagas con concentraciones plasmáticas por encima cerebral normal al dióxido de carbono y la autorregulación de 8 mg/ml. El propofol origina un descenso dependiente de se mantienen en el transcurso de la infusión de propofol. la concentración del índice biespectral (BIS, del inglés bis- Los efectos neuroprotectores del propofol continúan pectral index): una proporción comprendida entre el 50% y siendo objeto de controversia82. En un modelo de isquemia el 95% de los pacientes se mostraba incapaz de responder a incompleta en ratas, la administración de este fármaco hasta órdenes verbales a unos valores de 63 y 51, ­respectivamente. la supresión de ráfagas dio lugar a un desenlace neurológico Capítulo 30: Anestesia intravenosa 827

TABLA 30-2 PAUTAS DE INFUSIÓN* DE PROPOFOL Y OPIOIDES COMBINADOS PARA OBTENER UNA ANESTESIA ADECUADA Y UNA RECUPERACIÓN ÓPTIMA Y RÁPIDA DE LA CIRUGÍA ABDOMINAL

Alfentanilo EC50-EC95 Fentanilo EC50-EC95 Sufentanilo EC50-EC95 Remifentanilo EC50-EC95 Opioide (90-130 ng/ml) (1,1-1,6 ng/ml) (0,14-0,2 ng/ml) (4,7-8 ng/ml) Bolo 25-35 mg/kg en 30 s 3 mg/kg en 30 s 0,15-0,25 mg/kg en 30 s 1,5-2 mg/kg en 30 s 50-75 mg/kg/h para 30 min 1,5-2,5 mg/kg/h para 30 min 0,15-0,22 mg/kg posteriormente 13-22 mg/kg/h para 20 min Infusión 2 30-42,5 mg/kg/h 1,3-2 mg/kg/h hasta 150 11,5-19 mg/kg/h posteriormente min posteriormente Infusión 3 0,7-1,4 mg/kg/h posteriormente

Propofol EC50-EC95 Propofol EC50-EC95 Propofol EC50-EC95 Propofol EC50-EC95 Propofol (3,2-4,4 mg/ml) (3,4-5,4 mg/ml) (3,3-4,5 mg/ml) (2,5-2,8 mg/ml) Bolo 2-2,8 mg/kg en 30 s 2-3 mg/kg en 30 s 2-2,8 mg/kg en 30 s 1,5 mg/kg en 30 s Infusión 1 9-12 mg/kg/h para 40 min 9-15 mg/kg/h para 40 min 9-12 mg/kg/h para 40 min 7-8 mg/kg/h para 40 min Infusión 2 7-10 mg/kg/h para 150 min 7-12 mg/kg/h para 150 min 7-10 mg/kg/h para 150 min 6-6,5 mg/kg/h para 150 min Infusión 3 6,5-8 mg/kg/h 6,5-11 mg/kg/h 6,5-8 mg/kg/h 5-6 mg/kg/h posteriormente posteriormente posteriormente posteriormente

Tomado de Vuyk J, Mertens MJ, Olofsen E, et al: Propofol anesthesia and rational opioid selection: determination of optimal EC50-EC95 propofol-opioid concen- trations that assure adequate anesthesia and a rapid return of consciousness, Anesthesiology 87:1549-1562, 1997, con autorización de Lippincott Williams & Wilkins, copyright 1997. *Estas pautas óptimas de infusión se han elaborado a partir de datos de mujeres sometidas a intervenciones de cirugía abdominal inferior. Deben utilizarse de forma orientativa y ajustarse con arreglo a las necesidades de cada paciente. EC50, concentración eficaz semimáxima; EC95, concentración eficaz máxima.

significativamente mejor y redujo las lesiones en tejido cere- ­disminuye a 1,7 mg/ml cuando se utiliza morfina (0,15 mg/kg) bral en comparación con el fentanilo. El tratamiento con en lugar de loracepam como medicación preanestésica. La propofol a concentraciones sedantes inmediatamente des- concentración de propofol (combinado con óxido nitroso al pués de un daño isquémico o 1 h después de él comportó un 66%) en intervenciones quirúrgicas menores abarca de 1,5 a descenso significativo de las dimensiones del infarto respecto 4,5 mg/ml, mientras que la concentración en intervenciones a los controles no sedados que recibieron una infusión de mayores varía entre 2,5 y 6 mg/ml92. La transición al estado intralípidos83,84. Las dosis subanestésicas de propofol esti- de vigilia suele darse a concentraciones inferiores a 1,6 mg/ml, mularon, asimismo, neuroapoptosis en el cerebro neonatal y la orientación aparece a valores por debajo de 1,2 mg/ml del ratón85. Por otra parte, las dosis anestésicas de propofol cuando la concentración de propofol está decreciendo. No indujeron complejas modificaciones que se acompañaban resulta sorprendente, por tanto, que el despertar se demore de muerte celular en la corteza y el tálamo del cerebro en en presencia de concentraciones plasmáticas elevadas de desarrollo en un modelo con ratas86. El efecto protector opioides. Se han determinado las concentraciones plasmáticas del propofol en el tejido neuronal podría provenir de la óptimas de propofol en combinación con diversos opioides, atenuación de las variaciones de las concentraciones de ATP, como remifentanilo, alfentanilo, sufentanilo y fentanilo, calcio, sodio y potasio producidas por las lesiones hipóxi- que proporcionan una anestesia adecuada y la transición cas y su acción antioxidante basada en la inhibición de la más breve al estado de vigilia en el período postoperatorio peroxidación lipídica. Los datos más recientes indican que (tabla2 30- ). En presencia del remifentanilo, la dosis recomen- este compuesto confiere neuroprotección frente al daño dada de opioides ha de ser relativamente alta, mientras que el isquémico debido a la excitotoxicidad, aunque únicamente fentanilo supone la administración de una dosis simultánea se mantiene ante lesiones isquémicas relativamente leves elevada de propofol con el fin de obtener una recuperación y desaparece tras un período prolongado de recuperación. postoperatoria rápida (fig. 30-4). Cuando se alcanza el equili- La sedación prolongada con propofol en niños se asocia a la brio entre las concentraciones plasmáticas y las del órgano aparición de secuelas neurológicas desfavorables87. diana, las concentraciones por debajo de las cuales el paciente Muchos fármacos relacionados con la anestesia ocasionan despierta (2,2 mg/ml) son semejantes a las vinculadas a la una disminución de la dosis necesaria o bien de las concen- desaparición de la respuesta a órdenes verbales93. traciones plasmáticas con acción farmacológica de propofol. La «dosis necesaria» suele guardar una relación directa con Efectos en el sistema respiratorio la concentración requerida para la obtención de un efecto La administración de una dosis de inducción de propofol dado. La Cp50 de este compuesto (concentración plasmática produce apnea, cuya incidencia y duración dependen de la necesaria para que el 50% de los sujetos no responda a un dosis, la velocidad de la inyección y la preanestesia conco- estímulo definido) definida para la desaparición de la respues- mitante94. La inducción con propofol se vincula con una ta a una orden verbal en ausencia de otros fármacos se sitúa incidencia del 25 al 30% de apnea derivada de sus efectos 88-90 entre 2,3 y 3,5 mg/ml . La Cp50 para impedir el movimiento depresores del sistema respiratorio, si bien la presión parcial al realizar una incisión cutánea es de 16 mg/ml; este valor des- de dióxido de carbono en sangre (Paco2) es normal durante ciende significativamente al aumentar las concentraciones la inducción en ausencia de estimulación quirúrgica. La (es decir, las dosis) de fentanilo o alfentanilo. La Cp50 corres- depresión metabólica impide, también, el aumento de este pondiente a la incisión cutánea en sujetos tratados previa- parámetro. No obstante, la duración de la apnea asociada mente con benzodiacepinas (loracepam, 1 a 2 mg) y óxido al propofol puede superar los 30 s. La incidencia de apnea 91 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. nitroso al 66% es de 2,5 mg/ml (venoso) . Esta concentración prolongada (> 30 s) se incrementa como consecuencia de 828 PARTE III: Farmacología anestésica

Figura 30-4. Simulación por ordenador de las concentraciones en el sitio del efecto del propofol y del fentanilo (A) o del remifentanilo (B) res- pecto al tiempo durante los 40 min siguientes a la interrupción de infusiones controladas por objetivo de propofol y fentanilo o remifentanilo de 300 min de duración en combinaciones de concentraciones sanguíneas o plasmáticas definidas y constantes asociadas a una probabilidad del 50% de ausencia de respuesta a estímulos quirúrgicos. Estas combinaciones se representan mediante una línea curva en la parte inferior de la figura en el plano x-y. El declive de las concentraciones tras la administración de las combinaciones propofol-fentanilo y propofol-remifentanilo se muestra mediante curvas que ascienden desde el plano x-y. Las líneas curvas paralelas al plano x-y corresponden a intervalos consecutivos de 1 min. Las curvas en azul intenso de ambas figuras representan las relaciones temporales de las combinaciones propofol-fentanilo y propofol-remifentanilo en las que se recuperó el conocimiento en el 50% de los pacientes. (Tomado de Vuyk J, Mertens MJ, Olofsen E, et al: Propofol anesthesia and rational opioid selection: determination of optimal EC50-EC95 propofol-opioid concentrations that assure adequate anesthesia and a rapid return of conscious- ness, Anesthesiology 87:1549-1562, 1997.) la adición de un opiáceo, ya sea en la preanestesia o inme- catalizada por la ciclooxigenasa y mediada por radicales diatamente antes de la inducción de la anestesia92,95. La libres. Asimismo, los valores de la presión parcial de oxígeno infusión de mantenimiento de propofol (100 mg/kg/min) arterial (Pao2) y la hemodinámica se mantuvieron próximos provoca una disminución del 40% del volumen corriente y a los iniciales. Estos efectos beneficiosos de propofol no se un aumento del 20% de la frecuencia respiratoria, así como han confirmado aún en el ser humano. una variación impredecible de la ventilación por minuto. La duplicación de la tasa de infusión de 100 a 200 mg/kg/min Efectos en el sistema cardiovascular ocasiona un descenso moderado del volumen corriente sin Se han estudiado los efectos cardiovasculares del propo- alterar la frecuencia respiratoria96. fol en la inducción y el mantenimiento de la anestesia Al igual que otros fármacos hipnóticos, la ventilación (tabla 30-3)98. Su efecto más notable corresponde a la dis- espontánea es consecuencia de la combinación de los efectos minución de la presión arterial durante la inducción. Inde- depresores del sistema respiratorio de este grupo y la dis- pendientemente de la presencia de enfermedades cardiovas- minución de la producción de dióxido de carbono debida a culares, una dosis de inducción de 2 a 2,5 mg/kg ocasiona la depresión metabólica con los efectos estimuladores de la una reducción del 25 al 40% de la presión sistólica, así como Paco2 creciente derivada de la apnea y el nivel de nocicep- variaciones similares de las presiones media y diastólica. La ción. Por otra parte, el propofol (50 a 120 mg/kg/min) oca- disminución de la presión arterial se asocia a un descenso siona un descenso de la respuesta ventilatoria a la hipoxia, del gasto cardíaco y del índice cardíaco (±15%), del índice lo que podría atribuirse a una acción directa en los quimio- de volumen sistólico (±20%) y de la resistencia vascular rreceptores del cuerpo carotídeo97. Este compuesto induce periférica (15-25%). El índice de trabajo sistólico del ven- la broncodilatación en sujetos con enfermedad pulmonar trículo izquierdo también disminuye (±30%). En lo que se obstructiva crónica, atenúa la broncoconstricción vasova- refiere a la función ventricular derecha, el propofol produce gal (a concentraciones bajas) e inducida por la metacolina una acusada reducción de la pendiente de la relación entre la (a concentraciones altas) y parece ejercer una acción directa en presión sistólica final del ventrículo derecho y el volumen. los receptores muscarínicos. Inhibe la vía de transducción de En pacientes afectados por una valvulopatía se observan señales acoplada a receptores mediante la síntesis de inositol sendas disminuciones de la presión de la arteria pulmonar fosfato y la inhibición de la movilización del calcio. El con- y de la presión de enclavamiento (presión capilar pulmonar), servante utilizado en la formulación de propofol posee acti- de modo que el descenso resultante de la tensión refleja vidad broncodilatadora. La combinación de propofol y meta- una reducción de la precarga y poscarga. A pesar de que la bisulfito (frente a su ausencia) no comporta la inhibición de disminución de la presión sistémica tras la administración la broncoconstricción vagal o la inducida por metacolina. de una dosis de inducción de propofol puede atribuirse a la El propofol potencia la vasoconstricción pulmonar hipó- vasodilatación, los efectos depresivos directos en el miocar- xica, un efecto debido a la inhibición de la vasodilatación dio son más discutidos. La disminución del gasto cardíaco pulmonar mediada por el trifosfato de adenosina-potasio con posterioridad a la administración de propofol podría (ATP-k). El fármaco afecta a la fisiopatología pulmonar del deberse a su acción en el impulso simpático del corazón. síndrome disneico agudo del adulto. En un modelo animal La respuesta hemodinámica al propofol registra una demora de endotoxemia séptica, el propofol (10 mg/kg/h) provocó significativa con relación a su efecto hipnótico. La semivida una disminución significativa de la­peroxidación lipídica de equilibrio en el sitio del efecto del propofol se encuentra Capítulo 30: Anestesia intravenosa 829

TABLA 30-3 CAMBIOS HEMODINÁMICOS (%) TRAS LA INDUCCIÓN DE LA ANESTESIA CON HIPNÓTICOS NO BARBITÚRICOS Diacepam Droperidol Etomidato* Ketamina Loracepam Midazolam Propofol FC −9 ± 13 Sin cambios −5 ± 10 0-59 Sin cambios −14 ± 12 −10 ± 10 PAM 0-19 0-10 0-17 0 ± 40 −7-20 −12-26 −10-40 RVS −22 ± 13 −5-15 −10 ± 14 0 ± 33 −10-35 0-20 −15-25 PAP 0-10 Sin cambios −9 ± 8 +44 ± 47 — Sin cambios 0-10 RVP 0-19 Sin cambios −18 ± 6 0 ± 33 Sin cambios Sin cambios 0-10 POAP Sin cambios +25 ± 50 Sin cambios Sin cambios — 0-25 Sin cambios PAD Sin cambios Sin cambios Sin cambios +15 ± 33 Sin cambios Sin cambios 0-10 IC Sin cambios Sin cambios −20 ± 14 0 ± 42 0 ± 16 0-25 −10-30 VS 0-8 0-10 0-20 0-21 Sin cambios 0-18 −10-25 ITVVI 0-36 Sin cambios 0-33 0 ± 27 — −28-42 −10-20 dP/dt Sin cambios — 0-18 Sin cambios — 0-12 Disminución

Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768. *Las desviaciones de mayor cuantía se observan en sujetos con valvulopatías. dP/dt, primera derivada de la presión a lo largo del tiempo; FC, frecuencia cardíaca; IC, índice cardíaco; ITVVI, índice de trabajo de volumen ventricular izquierdo; PAD, presión auricular derecha; PAM, presión arterial media; PAP, presión arterial pulmonar; POAP, presión de oclusión de la arteria pulmonar; RVP, resistencia vascular pulmonar; RVS, resistencia vascular sistémica; VS, volumen sistólico.

entre 2 y 3 min para el efecto hipnótico y alrededor de 7 min del fármaco. La infusión de propofol comporta un descenso para el efecto hemodinámico depresivo36, lo que implica de la irrigación y del consumo de oxígeno en el miocardio, que la depresión hemodinámica aumenta a lo largo de los por lo que podría conservarse la relación global suministro/ minutos siguientes a la pérdida de conocimiento producida demanda de oxígeno en este tejido. por la inducción de la anestesia. El efecto cardioprotector del propofol respecto a los Las concentraciones elevadas de propofol suprimen el anestésicos volátiles en sujetos sometidos a intervenciones efecto inótropo de la estimulación de los receptores adrenér- quirúrgicas cardíacas, en presencia o ausencia de un equipo gicos a, no así de los b, y potencian el efecto lusitrópico (rela- de circulación extracorpórea, es menos discutible. En dos jante) derivado de la estimulación de estos últimos. Desde el estudios extensos en los que se comparó el propofol con punto de vista clínico, el efecto depresor en el miocardio y la el sevoflurano en pacientes sometidos a cirugía cardíaca, vasodilatación dependen de la posología y la concentración las concentraciones postoperatorias de troponina fueron plasmática99. El propofol ejerce una acción vasodilatadora al más bajas, y la función hemodinámica fue mejor en los reducir la actividad simpática a través de una combinación que recibieron sevoflurano. Los resultados de un trabajo de de un efecto directo en la movilización intracelular de calcio comparación de desflurano y propofol en sujetos sometidos en las células de músculo liso, la inhibición de la síntesis de a una intervención de derivación aortocoronaria sin bomba prostaciclinas en las células endoteliales, la reducción fueron similares. Por el contrario, la administración de una de la entrada de calcio inducida por angiotensina II100,101, dosis alta de propofol (120 mg/kg/min) o una dosis baja la activación de los canales de potasio dependientes de ATP (60 mg/kg/min) durante la circulación extracorpórea, o bien y la estimulación del óxido nítrico. La modulación de este dosis ajustadas de isoflurano a lo largo de la intervención, se último mecanismo podría correr a cargo de algún intralípido asoció a unas concentraciones más altas de troponina y una en lugar de deberse al propofol. mejora de la función hemodinámica en el grupo de dosis La frecuencia cardíaca no registra ninguna variación altas de propofol respecto al grupo de isoflurano o dosis bajas significativa con posterioridad a la administración de una de aquel. Estos hallazgos indican que la cardioprotección dosis de inducción de propofol. Este fármaco podría restable- obtenida con propofol dependería de la dosis102. Finalmente, cer o inhibir los barorreflejos, lo que reduciría la respuesta las combinaciones de propofol y anestésicos inhalatorios taquicárdica a la hipotensión. De igual modo, produce una podrían suponer una estrategia óptima de preacondiciona- disminución del tono parasimpático cardíaco dependien- miento y postacondicionamiento en pacientes que hayan de te de la dosis. Ejerce un efecto mínimo en la función del someterse a una intervención de derivación aortocoronaria. nódulo sinoauricular o de la conducción a través de las El preacondicionamiento con isoflurano, combinado con vías accesoria y auriculoventricular normales. El propofol el postacondicionamiento con propofol, ofrece una acción atenúa la respuesta de la frecuencia cardíaca a atropina de sinérgica en la atenuación de los daños debidos a reperfusión manera dependiente de la dosis. Por otra parte, suprime miocárdica postisquémica según los marcadores indirectos las taquicardias auriculares (supraventriculares) y, proba- de daño y función miocárdicas103. Las oscilaciones de la blemente, debería evitarse cuando se realicen pruebas elec- frecuencia cardíaca son variables en el mantenimiento de trofisiológicas. Las concentraciones plasmáticas máximas la anestesia con propofol. El grado de hipotensión, la capa- obtenidas tras la administración de una dosis en bolo son cidad de compensación del paciente y la utilización de tra- notablemente mayores que las observadas con la infusión tamientos concomitantes podrían considerarse los factores continua y pueden alcanzar valores comprendidos entre 80 más relevantes en la evolución de la frecuencia cardíaca tras y 100 mg/ml. Los efectos depresores de la vasodilatación y el la administración del fármaco que nos ocupa. miocardio dependen de la concentración, por lo que la dis- minución de la presión arterial asociada al propofol durante Otros efectos la fase de infusión (mantenimiento de la anestesia) es menos Al igual que el tiopental, el propofol no favorece el blo-

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. acusada que la observada tras la inducción con un bolo i.v. queo neuromuscular producido por fármacos relajantes 830 PARTE III: Farmacología anestésica

­musculares. No ejerce efecto alguno en el electromiograma evocado o de tensión de la contracción muscular espas- CUADRO 30-1 Indicaciones y dosis módica; no obstante, se han descrito condiciones buenas o de propofol intravenoso aceptables de intubación traqueal tras la administración de propofol en monoterapia. El propofol no desencadena hiper- Inducción de anestesia 1-2,5 mg/kg i.v., dosis menor al termia maligna y constituye una opción adecuada en sujetos general aumentar la edad del paciente aquejados de este trastorno104-106. El propofol no incide en la Mantenimiento de 50-150 mg/kg/min i.v. combinado síntesis de corticoesteroides ni la respuesta normal a la esti- anestesia general con N2O u opioide mulación con adrenocorticotropina tras la administración de Sedación 25-75 mg/kg/min i.v. una monodosis o una infusión prolongada. La formulación Acción antiemética 10-20 mg i.v.; se puede repetir en emulsión del fármaco no altera las funciones hepática, cada 5-10 min o bien instaurar hematológica ni fibrinolítica, si bien la emulsión lipídica infusión de 10 mg/kg/min comporta una reducción de la agregación plaquetaria in Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, vitro. Se han referido algunas reacciones anafilactoides a Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, la formulación actual de propofol. En algunos pacientes, Churchill Livingstone, pp 719-768. la respuesta inmunitaria se ha atribuido exclusivamente a i.v., intravenoso; N2O, óxido nitroso. este compuesto y no a la emulsión lipídica. La mayoría de los sujetos afectados por una respuesta anafilactoide frente al propofol ostentaba antecedentes de reacciones alérgicas. INDICACIONES Es posible que no deba utilizarse en sujetos con alergias múltiples107-109. El propofol por sí solo administrado con Inducción y mantenimiento de la anestesia intralípidos no induce la liberación de histamina. El fos- El propofol está indicado en la inducción y el mantenimiento propofol se metaboliza a propofol y formato. Las concen- de la anestesia (cuadro 30-1). La dosis de inducción i.v. varía traciones de este último no se incrementan con posterio- de 1 a 2,5 mg/kg. Los rasgos fisiológicos que determinan la ridad a la administración de fospropofol. Por otra parte, el dosis adecuada de inducción de la anestesia son la edad, la propofol muestra una notable actividad antiemética en dosis masa corporal magra y la volemia central113. En el manteni- pequeñas (subhipnóticas; es decir, 10 mg en adultos). La miento de la anestesia, la dosis de propofol puede ajustarse mediana de concentración de propofol con efecto antieméti- en relación con el valor del BIS para garantizar su adecuación co se sitúa en 343 ng/ml, lo que produce, además, un efecto y evitar las dosis excesivas. El tratamiento preanestésico sedante leve110. Esta concentración puede obtenerse merced con un opioide o una benzodiacepina, o ambos, reduce a una dosis inicial de propofol en infusión de 10 a 20 mg notablemente la necesidad de una dosis de inducción­ 114-116. seguida de 10 mg/kg/min. La utilización de propofol en el Esta dosis ha de ajustarse en sujetos mayores, por lo que se mantenimiento de la anestesia durante intervenciones de recomienda una dosis de 1 mg/kg (en presencia de trata- cirugía mamaria se considera más eficaz que la de ondanse- miento preanestésico) a 1,75 mg/kg (en ausencia de este) trón (4 mg) como tratamiento profiláctico de las náuseas y en la inducción de la anestesia en individuos mayores de vómitos postoperatorios (NVPO) (v. también capítulo 97). 60 años. Asimismo, la hipotensión es más acusada en los El propofol en infusión de 1 mg/kg/h (17 mg/kg/min) ejerce, pacientes de edad avanzada y más enfermos (clase III a IV igualmente, una acción antiemética excelente en pacientes de la American Society of Anesthesiologists [ASA]), especial- sometidos a quimioterapia antitumoral. En dosis subhipnó- mente como consecuencia de la combinación de propofol ticas, el propofol alivia el prurito colestásico y podría ofrecer con un opiáceo (v. también capítulo 80). La prevención una eficacia similar a naloxona frente al prurito inducido de la hipotensión en sujetos más enfermos o con cirugía por los opiáceos intradurales. cardíaca programada exige la hidratación por vía i.v. con El propofol reduce la quimiotaxia de los leucocitos poli- arreglo a la tolerancia, así como el ajuste de la posología de morfonucleares sin afectar la fagocitosis y destrucción por propofol con el fin de obtener el estado de anestesia deseado. adhesión, a diferencia del tiopental, el cual inhibe estas res- En términos generales, los pacientes mayores (> 80 años) puestas quimiotácticas. No obstante, el propofol provoca la suelen precisar el 50% de la dosis utilizada en jóvenes (< 20 inhibición de la fagocitosis y la destrucción de Staphylococcus años) por motivos farmacocinéticos y farmacodinámicos117 aureus y Escherichia coli. La administración de propofol se (v. también capítulo 80). En la inducción de la anestesia en ha vinculado a infecciones sistémicas potencialmente mor- la población pediátrica suele incrementarse la ED95 (2-3 mg/kg), tales111. Se obtuvieron resultados positivos en el cultivo de lo que obedece fundamentalmente a diferencias farmaco- los viales abiertos y las agujas en los centros hospitalarios cinéticas (v. capítulo 93). Los niños presentan un compar- afectados. El intralípido que actúa como disolvente para timento ­central más pequeño, un aclaramiento metabólico propofol representa un medio de cultivo excelente. Se ha más intenso y unos volúmenes de distribución mayores de añadido edetato disódico o metabisulfito a la formulación propofol en relación con los adultos69. El propofol ofrece de propofol con el fin de demorar la proliferación bacteriana. una recuperación significativamente más breve y una recu- Es preciso adoptar una técnica aséptica estricta. peración más temprana de la función psicomotora que el La administración de propofol se asocia a la aparición tiopental o el metohexital en la inducción de la anestesia en de pancreatitis112, la cual podría guardar relación con la intervenciones de corta duración, de manera independiente hipertrigliceridemia. Los pacientes que presentan hiper- del fármaco empleado en el mantenimiento de la anestesia. trigliceridemia tienden a ser mayores, con una estancia Se han utilizado diversas pautas de infusión para la con- más prolongada en la UCI y un tratamiento con propofol secución de unas concentraciones plasmáticas adecuadas de de mayor duración. Se deben controlar habitualmente los propofol. Por lo general se instaura una infusión de 100 a valores plasmáticos de triglicéridos en sujetos sometidos a 200 mg/kg/min con posterioridad a la dosis de infusión. La sedación prolongada con propofol o a tasas de infusión altas tasa de infusión se ajusta con arreglo a las necesidades de (en particular, en aquellos de mayor edad). cada paciente y el estímulo quirúrgico. La tasa de infusión y Capítulo 30: Anestesia intravenosa 831

las concentraciones de los opiáceos, del midazolam, la clo- movimiento debido a un estímulo nocivo se reducen en un nidina o la ketamina debería reducirse cuando se combinen 54 y 38%, respectivamente, como consecuencia del shock con propofol20,118. Los opioides alteran la concentración de hemorrágico. El shock hemorrágico reduce la concentración propofol necesaria para obtener una anestesia adecuada, en el órgano diana que producía una reducción del 50% del por lo que su combinación puede incidir en el tiempo hasta efecto máximo sobre el BIS de 11,6 ± 3,8 a 9,1 ± 1,7 mg/ml, el despertar y la recuperación. Por otra parte, los opioides y la que produce una probabilidad del 50% de movimiento influyen en la farmacocinética y la farmacodinámica de al estímulo nocivo de 26,8 ± 1 a 20,6 ± 1 mg/ml.120 propofol. El alfentanilo ocasiona un descenso del aclara- miento de propofol de 2,1 a 1,9 l/min, el aclaramiento de Sedación distribución de 2,7 a 2 l/min y el volumen periférico de dis- Se ha evaluado la sedación con propofol durante interven- tribución de 179 a 141 l. Los parámetros farmacocinéticos de ciones quirúrgicas, así como en pacientes con ventilación propofol dependen del gasto cardíaco, la frecuencia cardíaca mecánica en la UCI (v. también capítulos 101 y 103)121. y la concentración plasmática de alfentanilo39. De igual Como se ha referido en una sección previa, el propofol puede modo, el midazolam reduce el aclaramiento metabólico de generar tolerancia. Las dosis repetidas de propofol en la anes- propofol de 1,94 a 1,61 l/min, Cl2 de 2,86 a 1,52 l/min y Cl3 tesia a lo largo de un período limitado en un mismo paciente de 0,95 a 0,73 l/min. Por consiguiente, las concentracio- y la infusión durante períodos prolongados pueden suponer nes de propofol registran un aumento del 20 al 30% en un aumento de las necesidades de este fármaco74. Las tasas presencia de midazolam y alfentanilo53. La combinación de infusión utilizadas en la sedación como complemento de asociada a una recuperación más breve consta de una infu- la anestesia regional en sujetos sanos son iguales o menores sión de propofol 1 a 1,5 mg/kg, seguida de 140 mg/kg/min del 50% de las empleadas en la anestesia general (esto es, 30 durante 10 min, seguida de 100 mg/kg/min y alfentanilo a 60 mg/kg/min). En pacientes mayores (> 65 años) y más 30 mg/kg/min, seguido de una infusión de 0,25 mg/kg/min enfermos, las tasas de infusión necesarias registran un acusa- o bien fentanilo 3 mg/kg, seguido de 0,02 mg/kg/min. do descenso de hasta un 50% respecto al grupo de pacientes Como se ha señalado anteriormente, la edad avanzada se de 20 años. La infusión debe ajustarse en cada caso para la vincula con un descenso de la dosis de propofol en infusión, obtención del efecto deseado. El perfil farmacocinético de mientras que la posología ha de ser mayor en niños y lactan- propofol lo convierte en una opción adecuada en la sedación tes (v. capítulo 93). Las concentraciones plasmáticas de pro- prolongada (días). No obstante, la elección debe sopesarse pofol como anestésico único en la pérdida de conocimiento frente a los efectos hemodinámicos, la tolerancia y la pro- son de 2,5 a 4,5 mg/ml, mientras que las concentraciones babilidad muy baja de hipertrigliceridemia (y posible pan- plasmáticas (en combinación con óxido nitroso) necesarias creatitis) o del síndrome de infusión con propofol. Se debe en la cirugía comprenden de 2,5 a 8 mg/ml. Se utilizan con- tratar de mantener la dosis más baja posible para el nivel de centraciones semejantes para la combinación de propofol sedación deseado e incluir «vacaciones de sedación» dentro con un opioide en una técnica i.v. total. La definición de del tratamiento sedante a largo plazo con este fármaco. Ade- estos valores y el estudio de la farmacocinética de propofol más, la FDA desaconseja específicamente el uso de propofol han hecho posible el diseño de sistemas de infusión basados en la sedación prolongada de niños (v. también capítulo 93). en modelos farmacocinéticos para su administración en Las directrices relativas a la sedación del American College infusión continua como anestésico de mantenimiento. En of Critical Care Medicine propugnan, igualmente, «el con- un metaanálisis de datos de recuperación tras la administra- trol de la acidosis metabólica de origen desconocido o de ción de propofol de mantenimiento o tras la administración las arritmias en los pacientes sometidos a sedación a largo de anestésicos volátiles modernos, se obtuvieron diferencias plazo con propofol. Se considerarán otros fármacos en suje- leves en los tiempos hasta los objetivos de recuperación; sin tos con necesidades crecientes de vasopresores o inótropos, embargo, la incidencia de náuseas y vómitos continuó siendo o insuficiencia cardíaca durante las infusiones de propofol significativamente inferior en sujetos tratados con propofol en dosis altas». La dosis máxima recomendada en la infusión en el mantenimiento de la anestesia (v. también capítulo 97). de este compuesto es de 80 mg/kg/min (< 5 mg/kg/h)122. Por El propofol en infusión se emplea en el mantenimiento lo general, los pacientes sufren amnesia al recibir tasas de de la anestesia en el transcurso de intervenciones quirúrgi- infusión de propofol por encima de 30 mg/kg/min. cas cardíacas (v. también capítulo 67). Las dosis reducidas y ajustadas de propofol en la inducción de la anestesia y las tasas ajustadas de infusión de 50 a 200 mg/kg/min de EFECTOS SECUNDARIOS propofol en combinación con un opioide de mantenimien- Y CONTRAINDICACIONES to posibilitan un control hemodinámico y de episodios isquémicos durante la intervención similar al obtenido con A menudo, la inducción de la anestesia con propofol se aso- enflurano en combinación con un opioide, o durante una cia a dolor en el punto de inyección, apnea, hipotensión y, técnica exclusivamente con opiáceos. de manera infrecuente, tromboflebitis de la vena en la que se Las concentraciones plasmáticas de propofol aumentan inyecta el fármaco123. El dolor en el sitio de inyección dismi- en el shock hemorrágico, el cual incide en las características nuye al escoger una vena grande, evitar las venas localizadas farmacocinéticas y farmacodinámicas de propofol. De igual en el dorso de la mano y añadir lidocaína a la disolución de modo, ralentiza los aclaramientos entre compartimentos y propofol o bien modificar su formulación. Se han estudiado desvía la relación concentración-efecto hacia la izquierda, numerosos fármacos y técnicas de distracción encaminados lo que se traduce en un descenso de 2,7 veces de la concen- a reducir el dolor ocasionado por la inyección de propofol. tración en el sitio del efecto necesaria para obtener un 50% Se han evaluado tratamientos previos basados en una dosis del efecto máximo en el BIS119. Estas alteraciones farmaco- baja de propofol, opiáceos, fármacos antiinflamatorios no cinéticas se invierten merced a la reanimación con líquidos esteroideos, ketamina, esmolol o metoprolol, magnesio, un i.v. Las dosis de propofol necesarias para la obtención de una destello de luz, una combinación de clonidina y efedrina,

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. disminución del 50% del valor inicial BIS y la ausencia de dexametasona y metoclopramida, con eficacia diversa. 832 PARTE III: Farmacología anestésica

El síndrome de infusión con propofol constituye una entidad infrecuente de consecuencias mortales relacionada con la infusión de propofol a 4 mg/kg/h o más durante un período igual o mayor de 48 h124. No obstante, se han publicado algunos casos asociados a pautas más reducidas administradas a lo largo de un período de tan solo 3 h125. Este síndrome se describió por vez primera en niños, si bien se ha observado posteriormente en adultos en estado críti- co126,127 (v. también capítulo 93). En la clínica, el síndrome Figura 30-5. Tautómeros ceto y enol del ácido barbitúrico en el que de infusión con propofol se distingue por la bradicardia se muestran los sitios de sustitución de los barbitúricos con actividad aguda resistente al tratamiento que produce asistolia en hipnótica, identificados como 1, 2 y 5. (Tomado de Reves JG, Glass presencia de uno o más de los siguientes signos: acidosis P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, metabólica (déficit de bases > 10 mmol/l), rabdomiólisis, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.) hiperlipidemia, hepatomegalia o esteatosis hepática. Pode- mos encontrar, asimismo, miocardiopatía con insuficiencia cardíaca aguda, miopatía esquelética, hipercalcemia, hepa- El oxígeno o el azufre de la posición 2 sufren una tautomeri- tomegalia y lipidemia. Los síntomas y signos provienen zación ceto-enol para convertirse en una especie reactiva en de lesiones musculares y de la liberación de componentes forma enol. Este proceso hace posible la formación de sales intracelulares tóxicos. Los factores de riesgo más destacados hidrosolubles de barbitúricos en disoluciones alcalinas y su son el aporte deficiente de oxígeno, la septicemia, las lesio- administración por vía i.v. A pesar de que la tautomerización nes cerebrales graves y las posologías elevadas de propofol. a la forma enol permite la síntesis de sales, la sustitución del Ciertos trastornos genéticos que trastocan el metabolismo hidrógeno unido al C5 por grupos arilo o alquilo confiere de los ácidos grasos, como la deficiencia de la acil-coenzima al grupo su actividad hipnótica. En la inducción de la anes- A deshidrogenasa de cadena media (MCAD) y el aporte bajo tesia únicamente se han empleado el tiopental y el tiamilal, de hidratos de carbono, podrían actuar como factores predis- ambos tiobarbitúricos, y el metohexital, un oxibarbitúrico ponentes. Ello podría deberse a la lipidemia, a una altera- (fig. 30-6). La formulación de los barbitúricos implica la ción de la regulación de los lípidos hepáticos posiblemente preparación de sales sódicas (mezcla con carbonato sódico vinculada con una oxigenación deficiente o a la carencia anhidro al 6% en peso) y su ulterior reconstitución con agua, de glucosa. En algunos sujetos, la elevación de la lipidemia glucosa al 5% o suero fisiológico para producir una solución constituyó el primer indicio del inminente desarrollo del de tiopental al 2,5%, tiamilal al 2% o metohexital al 1%. Los síndrome de infusión con propofol; en consecuencia, la tiobarbitúricos se mantienen estables durante 1 semana con lipidemia se considera un signo. refrigeración tras su reconstitución, mientras que metohexi- tal lo hace durante 6 semanas. La reconstitución no se lleva a cabo con solución de lactato de Ringer ni con otras disolucio- BARBITÚRICOS nes ácidas, ya que una disminución de la alcalinidad de esta conduciría a la precipitación de los barbitúricos en forma HISTORIA de ácidos libres. Algunos fármacos que no deben adminis- trarse de manera simultánea con este grupo farmacológico Los barbitúricos se descubrieron a principios del siglo xx. son el atracurio, el vecuronio, el rocuronio, el suxametonio, El primer barbitúrico utilizado para inducir la pérdida de el alfentanilo, el sufentanilo, la dobutamina, la dopamina, conocimiento en la circulación brazo-cerebro fue el hexo- la S-ketamina y el midazolam. La combinación de tiopental barbital. El tiopental se erigió en el fármaco de elección en la clínica debido a su acción rápida de breve duración en ausencia de los efectos excitantes asociados a hexobarbital tras su introducción clínica en 1934 por parte de Waters y Lundy128. A pesar de las críticas que recibieron a raíz de numerosos fallecimientos durante el ataque de Pearl Harbor en el que fueron descritos como «la causa de un número mayor de muertes de soldados en Pearl Harbor que las bom- bas del enemigo», los barbitúricos continuaron usándose de manera frecuente en la práctica clínica129. A lo largo de las décadas posteriores se sintetizaron muchos otros derivados, aunque ninguno de ellos ha disfrutado del éxito clínico y la popularidad de tiopental.

CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS Propiedades químicas y formulación Los barbitúricos son fármacos hipnóticos derivados del ácido barbitúrico (2,4,6-trioxohexahidropirimidina), un núcleo pirimidínico exento de acción hipnótica que se forma Figura 30-6. Barbitúricos con actividad hipnótica utilizados con mediante una reacción de condensación de ácido malónico frecuencia en la inducción; se indican los centros asimétricos con un y urea (fig. 30-5). Se distinguen dos clases principales de asterisco. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous barbitúricos: oxibarbitúricos y tiobarbitúricos, los cuales anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s portan un oxígeno o un azufre en el C2, respectivamente. anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.) Capítulo 30: Anestesia intravenosa 833

con vecuronio o pancuronio da lugar a la formación de un (aclaramiento respecto a irrigación hepática) ronda el 0,5, precipitado que podría obstruir la vía i.v. en la inducción de lo que indica que el hígado extrae el 50% de la cantidad de anestesia de secuencia rápida130. fármaco que procesa. Este cociente contrasta con el menor cociente de extracción hepática de tiopental (0,15). Relación estructura-actividad La farmacocinética de los barbitúricos se ha descrito en Como se ha señalado previamente, las sustituciones de las diversos modelos fisiológicos y compartimentales134, en los posiciones C5, C2 y C1 confieren actividades farmacológi- que se considera que la redistribución rápida constituye el cas dispares al núcleo pirimidínico de los barbitúricos. Las mecanismo primario que interrumpe la acción de la monodo- sustituciones en la posición 5 con grupos arilo o alquilo sis de inducción. Los modelos fisiológicos de barbitúricos des- proporcionan efectos hipnóticos y sedantes; la presencia criben una mezcla rápida del fármaco en la volemia central­ de un grupo fenilo da lugar a actividad anticonvulsiva. La seguido de una rauda distribución a tejidos de volumen escaso prolongación de una o ambas cadenas laterales de un grupo y gran irrigación (p. ej., cerebro), así como una redistribución alquilo en esta posición potencia la acción hipnótica. Los más lenta del fármaco a tejidos magros (músculo), lo que barbitúricos de uso clínico portan un oxígeno o un azufre pone fin al efecto de la dosis inicial (inducción de anestesia). en C2. La sustitución de un azufre en tal posición produce En estos modelos, la captación y el aclaramiento metabólico un inicio más rápido de acción, como sucede en el caso del por parte del tejido adiposo apenas tienen relevancia en la tiopental. De igual modo, la adición de un grupo metilo interrupción de los efectos de la dosis de inducción. Ello se o etilo en la posición 1 puede traducirse en un inicio más debe al reducido cociente de perfusión del tejido adiposo res- rápido de acción, como se observa con el metohexital. Sin pecto a otros y a la lenta tasa de extracción. Los valores de los embargo, podrían aparecer efectos secundarios excitadores, modelos compartimentales para tiopental y metohexital, como temblor, hipertonía y movimientos involuntarios. los barbitúricos más utilizados en la inducción de la anes- tesia, se detallan en la tabla 30-1. El modelo compartimental explica la demora en la recuperación tras la administración de FARMACOCINÉTICA una infusión continua de un barbitúrico. Según este modelo, la finalización del efecto presenta una dependencia creciente Metabolismo del proceso más lento de captación por parte del tejido adi- Los barbitúricos (exceptuando el fenobarbital) presentan poso y redistribución desde él, y el aclaramiento mediante un metabolismo hepático. La mayoría de sus metabolitos el metabolismo hepático. En las infusiones prolongadas, la son inactivos, hidrosolubles y de excreción urinaria. Su bio- farmacocinética del metabolismo de los barbitúricos se apro- transformación se lleva a cabo mediante cuatro procesos: xima a una farmacocinética no lineal de Michaelis-Menten. 1) oxidación del grupo arilo, alquilo o fenilo en C5; 2) N- A las dosis habituales (4-5 mg/kg), el tiopental presenta una desalquilación; 3) desulfuración de los tiobarbitúricos en C2, cinética de primer orden (es decir, una fracción constante del y 4) destrucción del anillo del ácido barbitúrico131. La vía fármaco se elimina del organismo por unidad de tiempo); sin más importante, la oxidación, genera alcoholes polares (con embargo, en dosis muy altas (300-600 mg/kg) con saturación carga), cetonas, fenoles o ácidos carboxílicos. Estos metabo- de los receptores, aparece una cinética de orden cero (esto es, litos se excretan con facilidad en la orina o bien en forma una cantidad constante del fármaco se elimina por unidad de de conjugados con ácido glucurónico en la bilis. La escisión tiempo). El volumen de distribución es ligeramente mayor hidrolítica del anillo del ácido barbitúrico apenas incide en el en mujeres, por lo que la semivida de eliminación también metabolismo global de estos fármacos debido a la estabilidad lo es135. Por otra parte, el embarazo supone un aumento del del anillo en condiciones in vivo. Los compuestos que inducen volumen de distribución de tiopental y comporta, igual- la formación de microsomas oxidativos o la administración mente, una prolongación de la semivida de eliminación136. prolongada favorecen el metabolismo de los barbitúricos. El aclaramiento de tiopental no se altera siquiera en estadios No se recomienda el tratamiento con barbitúricos en sujetos avanzados de cirrosis hepática. El tiopental puede acumularse con porfiria aguda intermitente debido a la inducción de en tejidos, en especial cuando se administra en dosis altas a enzimas hepáticas por acción de estos fármacos. Los barbi- lo largo de un período prolongado debido a su lipofilia, su túricos podrían propiciar un ataque como consecuencia de volumen de distribución relativamente grande y su tasa baja la estimulación de la sintetasa de ácido d-aminolevulínico, la de aclaramiento hepático. La concentración plasmática del enzima responsable de la síntesis de porfirinas132. fármaco se incrementa conforme lo hace el número de dosis Como se ha comentado, el metabolismo hepático se ocu- administradas. Aunque no se aplican en la clínica habitual, pa de la eliminación de los barbitúricos, con excepción de las pautas de infusión bien diseñadas garantizan el manteni- fenobarbital. La excreción renal engloba del 60 al 90% de la miento de unas concentraciones plasmáticas constantes para excreción de este último en forma inalterada. La alcaliniza- la obtención del efecto hipnótico deseado. ción de la orina con bicarbonato potencia la excreción renal de este compuesto. El riñón tan solo elimina cantidades muy pequeñas de otros barbitúricos sin alterar. FARMACOLOGÍA El metohexital se somete a metabolismo hepático por oxidación a un alcohol y N-desalquilación. Esta molécula Mecanismo de acción posee unas semividas de distribución, volúmenes de dis- No se conocen con detalle los mecanismos de acción de los tribución y unión a proteínas semejantes a las de tiopental. barbitúricos sobre el SNC, con excepción de su acción en 137,138 No obstante, presenta diferencias significativas en cuanto a el receptor de GABAA . Los RNMDA podrían interve- los valores de desaparición del plasma y semividas de elimi- nir en los efectos de los barbitúricos139-141. Los efectos de nación (4 h para metohexital y 12 h para tiopental), lo que este grupo farmacológico en el SNC se han dividido en dos obedece a la existencia de una tasa de aclaramiento hepático categorías: 1) aumento de las acciones sinápticas de los neu- tres veces más rápido de metohexital (media, 7,8-12,5 ml/kg/ rotransmisores inhibidores, y 2) inhibición de las acciones 133 142 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. min) . El cociente de extracción hepática de metohexital sinápticas de los neurotransmisores excitadores . El GABA 834 PARTE III: Farmacología anestésica

145 constituye el principal­ neurotransmisor inhibidor en el SNC al reducirse la CMRO2 . El cociente de la IC y la CMRO2 de mamíferos, y el receptor de GABAA representa el único no registra variación alguna. A pesar de la disminución de sitio identificado que participa en la anestesia inducida por la presión arterial media (PAM), los barbitúricos no afectan barbitúricos138. Este receptor es un canal de iones cloruro que a la PPC global, ya que PPC = PAM – PIC. En esta ecuación, la consta de, al menos, cinco subunidades con sitios específicos PIC registra una disminución más acusada que la PAM tras de acción para GABA, los barbitúricos, las benzodiacepinas y la administración de barbitúricos, por lo que conserva la PPC. otras moléculas. La unión de una molécula de barbitúrico al receptor de GABAA potencia y remeda la acción de GABA FARMACODINÁMICA al favorecer la conductancia del cloro a través del canal iónico. Se produce, así, la hiperpolarización de la membrana celular, Las dosis adecuadas de barbitúricos ocasionan pérdida de lo que eleva el umbral de excitabilidad de la neurona post­ conocimiento, amnesia y depresión respiratoria y cardiovas- sináptica. A concentraciones bajas, los barbitúricos amplifican cular, lo que se conoce como anestesia general. Aparentemen- el efecto de GABA, ya que reducen la tasa de disociación de te, la respuesta al dolor y otros estímulos nocivos es menor esta molécula respecto a su receptor y prolongan la duración durante la anestesia general. Los estudios sobre el dolor han de la apertura de los canales de cloro activados por este. Los puesto de manifiesto que los barbitúricos pueden rebajar efectos sedantes-hipnóticos de los barbitúricos podrían pro- el umbral del dolor. Este efecto antianalgésico tan solo se venir de esta potenciación de la acción de GABA. A concen- observa a concentraciones plasmáticas bajas de barbitúricos, traciones mayores, los barbitúricos activan directamente los las cuales pueden obtenerse con dosis reducidas de tiopental canales de cloro, en ausencia de unión de GABA, y actúan durante la inducción de la anestesia o tras la recuperación de como agonistas. El efecto similar al propiciado por GABA a este fármaco. El efecto amnésico de los barbitúricos es menos concentraciones algo mayores podría dar lugar a la llamada acusado que el producido por las benzodiacepinas. anestesia por barbitúricos138. El segundo mecanismo de acción de los barbitúricos se Efectos en el sistema nervioso central basa en la inhibición de la transmisión sináptica de los neu- Los fármacos dotados de una elevada liposolubilidad y un rotransmisores excitadores, como glutamato y acetilcolina. grado bajo de ionización atraviesan la barrera hematoence- Las acciones de inhibición de la transmisión excitadora en fálica con rapidez y ofrecen una acción rápida138. La mayo- el SNC muestran especificidad respecto a los canales iónicos ría de los barbitúricos no están ionizados. El tiopental y el sinápticos. No obstante, el tiopental puede ejercer unos efec- metohexital son más liposolubles que el pentobarbital, por tos independientes de GABA en el sistema glutaminérgico- lo que muestran un inicio más rápido de acción respecto al NMDA. En dos trabajos relativos a los efectos en la corteza pentobarbital146. Únicamente las formas no ionizadas de prefrontal de rata, el tiopental ocasionó sendas disminucio- un fármaco pueden atravesar directamente la membrana nes de las concentraciones extracelulares de glutamato en plasmática. El tiopental presenta una constante de diso- el SNC y de las corrientes controladas por NMDA de forma ciación (pKa) de 7,6. Alrededor del 50% de las moléculas dependiente de su concentración140,141. de tiopental no están ionizadas a pH fisiológico, a lo que podría atribuirse, en parte, su rápida acumulación en el Efectos en el metabolismo cerebral líquido cefalorraquídeo (LCR) tras su administración i.v.147. Los barbitúricos, al igual que otros depresores del SNC, A pH 4,7, el 75% del metohexital se encuentra no ionizado, poseen un potente efecto en el metabolismo cerebral a lo que podría atribuirse un efecto ligeramente más rápi- (v. también capítulo 70). La disminución de la tasa de con- do que el del tiopental. La fracción de molécula no ionizada sumo metabólico de oxígeno en el cerebro (CMRO2) relacio- que puede atravesar la barrera hematoencefálica disminuye nada con la dosis comporta una ralentización gradual del al hacerlo el pH debido a la perfusión deficiente147. EEG, un descenso del consumo de ATP y un aumento de la El inicio de acción en el SNC se ve afectado por la unión a protección frente a la isquemia cerebral parcial. La relación proteínas, ya que tan solo el fármaco libre atravesará la barrera existente entre la atenuación del metabolismo y la necesidad hematoencefálica148. Los barbitúricos se unen en elevada del fármaco se puso de manifiesto cuando no se eliminaba el proporción a la albúmina y otras proteínas plasmáticas; los tiopental (es decir, cuando se mantenía merced a una bomba tiobarbitúricos presentan una mayor afinidad por las proteí- de circulación extracorpórea)143. No se observó ninguna dis- nas que los oxibarbitúricos. El grado de unión a proteínas minución adicional de la CMRO2 cuando el EGG se tornaba de un fármaco depende tanto del pH fisiológico como de isoeléctrico, un punto en el que la actividad metabólica del ciertos estados patológicos que modifican la cantidad normal cerebro se encuentra al 50% de los valores iniciales144. Estos de proteínas. La mayoría de los barbitúricos tienden a mos- hallazgos respaldan la hipótesis acerca del acoplamiento del trar una afinidad máxima a las proteínas a un pH de 7,5 o metabolismo y la función cerebrales. Los barbitúricos redu- próximo a este valor. El factor determinante de la velocidad cen la actividad metabólica relacionada con la señalización de penetración de la barrera hematoencefálica por un fármaco neuronal y la transmisión de impulsos, pero no la actividad es su concentración plasmática, la cual genera un gradiente metabólica correspondiente a la función metabólica inicial. de concentración. Los dos determinantes primarios de esta La hipotermia constituye la única vía de supresión de la concentración son la dosis administrada y la tasa (velocidad) actividad metabólica inicial relacionada con la actividad de administración. El aumento de la dosis de tiopental a lo celular144. El efecto de los barbitúricos en el metabolismo largo de un período definido se traduce en una mayor propor- cerebral se maximiza cuando la función cerebral presenta ción de pacientes anestesiados149. En lo que respecta a la dosis una disminución del 50%, de modo que la energía meta- absoluta, una dosis de 2 mg/kg produce anestesia en el 20% de bólica se utiliza exclusivamente en el mantenimiento de la los sujetos, mientras que una dosis de 2,4 mg/kg lo hace en el integridad celular. La reducción de la CMRO2 se asocia a un 80% de los pacientes. De forma semejante, la velocidad de la descenso paralelo de la perfusión cerebral, como manifiesta inyección incide en el efecto del tiopental. La obtención de la disminución de la irrigación cerebral (IC) y la PIC. La anestesia precisa una cantidad menor del fármaco cuando la resistencia vascular del cerebro aumenta, y la IC disminuye administración dura 5 s en contraposición a 15 s. Capítulo 30: Anestesia intravenosa 835

Los factores que influyen en la velocidad de inicio de los de una monodosis de tiopental a medida que se redistribu- efectos de los barbitúricos también lo hacen en su finaliza- ye desde los tejidos bien perfundidos del SNC hacia otros ción debido al equilibrio existente entre la concentración tejidos magros con menor perfusión. La finalización del cerebral y la concentración plasmática. La liposolubilidad, el efecto después de la administración de varios fármacos o la grado de ionización y la concentración del fármaco en LCR infusión constante depende de la eliminación del fármaco del determinan el movimiento del fármaco desde este hacia el torrente circulatorio, lo que depende en mayor medida plasma. La disminución de las concentraciones plasmáticas del metabolismo de primer orden que de la redistribución y se acompaña de sendos descensos de las concentraciones es proporcional al tiempo decreciente en consonancia con en el cerebro y en el LCR. Los factores más relevantes en el contexto (v. fig. 30-3). El despertar puede demorarse en la finalización del efecto farmacológico son aquellos que sujetos mayores debido a la mayor sensibilidad del SNC, a controlan la desaparición del fármaco en el plasma. Suelen las alteraciones metabólicas o a la disminución del volu- dividirse en una fase rápida de redistribución y una fase men central de distribución en comparación con adultos lenta de metabolización y segunda redistribución. En un jóvenes151 (v. también capítulo 80). El volumen inicial de trabajo farmacológico clásico, Brodie et al. mostraron que distribución es menor en pacientes mayores que en los más el despertar tras la administración de tiopental se debía a la jóvenes, una propiedad a la que puede atribuirse la nece- rápida disminución de sus concentraciones plasmáticas150. sidad de una dosis menor para la aparición del efecto. Los Además, estos autores demostraron que la causa del fulmi- pacientes pediátricos (< 13 años de edad) parecen mostrar nante descenso de los valores plasmáticos de tiopental no una velocidad mayor de aclaramiento total y una tasa más correspondía al metabolismo del fármaco, sino a su redistri- reducida de aclaramiento plasmático de tiopental que los bución a otros tejidos corporales. La relación existente entre adultos, lo que en teoría daría lugar a un despertar más la concentración plasmática del fármaco y su redistribución precoz, especialmente con posterioridad a la administración con el inicio y la finalización del efecto se representa en la de varias dosis del fármaco152 (v. también capítulo 93). figura 30-7. Desde el punto de vista clínico, los pacientes Los tiempos similares hasta el despertar podrían explicar- despiertan entre 5 y 10 min después de la administración se con arreglo a la escasa diferencia existente entre la dis- tribución de tiopental y de metohexital, si bien la velocidad de aclaramiento corporal total es mayor en el caso de este último. Esta disparidad origina la diferencia observada en las habilidades psicomotoras de los pacientes y la recuperación total más temprana de los tratados con metohexital. A pesar de la aparición de ciertos efectos residuales, el metohexital se elimina con mayor celeridad que el tiopental. Este aclara- miento más veloz ha convertido al metohexital en el fárma- co de elección de algunos médicos cuando el paciente precisa un despertar más rápido, como en la anestesia ambulatoria. La prolongación de la recuperación temprana y tardía por acción de los barbitúricos se ha esgrimido como motivo principal para la sustitución de estos fármacos por propofol. Efectos en el sistema respiratorio Los barbitúricos originan depresión respiratoria central rela- cionada con la dosis, como indica la correlación existente entre la supresión EEG y la disminución de la ventilación por minuto. El valor máximo de la depresión respiratoria (determinada por la pendiente de la concentración plas- mática de dióxido de carbono) y la depresión máxima de la ventilación por minuto tras la administración de tiopental (3,5 mg/kg) se alcanza entre 1 y 1,5 min después de ella. Estas Figura 30-7. Tras la administración de un bolo intravenoso, el por- variables retoman sus valores anteriores a la administración centaje de tiopental en sangre disminuye rápidamente conforme el del fármaco con rapidez, de modo que los efectos farmacoló- fármaco migra del torrente circulatorio hacia los tejidos corporales. gicos apenas pueden detectarse transcurridos 15 min desde El tiempo hasta la obtención de concentraciones tisulares máximas la administración153. Los sujetos aquejados de enfermedad depende directamente de la capacidad tisular del barbitúrico en relación pulmonar crónica presentan una susceptibilidad ligeramente con la irrigación sanguínea. Una capacidad más alta o una irrigación mayor a la depresión respiratoria ocasionada por tiopental. menor se vinculan con un período temporal más prolongado hasta El patrón ventilatorio observado en la inducción con tio- la consecución de la concentración tisular máxima. Inicialmente, el pental se describe como «doble apnea», ya que consta de un grupo ricamente vascularizado (GRV) de tejidos capta la mayor parte episodio inicial de apnea de escasos segundos de duración de tiopental debido a su intensa irrigación. Más tarde, el fármaco se al administrar el fármaco, seguido de algunas respiraciones redistribuye al tejido muscular y, en menor medida, al tejido adiposo. A lo largo de este período, el hígado extrae y metaboliza cantidades con un volumen corriente adecuado y completado con un pequeñas pero apreciables de tiopental. A diferencia de la captación período más prolongado de apnea que se prolonga alrededor tisular, esta extracción es acumulativa. La tasa metabólica equivale a de 25 s. Esta apnea aparece, al menos, en el 20% de los la tasa temprana de captación por el tejido adiposo. La suma de la casos. La ventilación debe facilitarse o controlarse con el captación temprana por este tejido y el metabolismo coincide con fin de garantizar un intercambio respiratorio adecuado en la captación por el tejido muscular. (Reproducido a partir de Saidman el transcurso de la inducción de la anestesia con tiopental. LJ: Uptake, distribution and elimination of barbiturates. In Eger EI, editor: Al igual que este, el metohexital es un depresor del sistema 153 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. Anesthetic uptake and action. Baltimore, 1974, Williams & Wilkins.) respiratorio central . Las dosis de inducción (1,5 mg/kg) 836 PARTE III: Farmacología anestésica reducen de manera significativa la pendiente de la respuesta tiopental y el tiamilal dan lugar a un abanico más reducido ventilatoria frente al dióxido de carbono y alcanzan una de síntomas excitadores en la inducción que metohexital, disminución máxima 30 s después de la administración del el cual ocasiona tos, hipo, temblor y espasmos con una fármaco154. El descenso máximo del volumen corriente se frecuencia cinco veces mayor. La irritación tisular y las com- produce 60 s después de la administración de metohexital. plicaciones locales se asocian más a menudo a tiopental y Todas las variables retoman sus valores iniciales al cabo de tiamilal que a metohexital. 15 min. A diferencia de los efectos en la ventilación, los Las consecuencias de la inyección accidental en una arte- pacientes recuperan el conocimiento unos 5 min después ria pueden ser graves. El grado de los daños guarda relación de la inyección de metohexital (1,5 mg/kg). con la concentración del fármaco. El tratamiento se basa en: 1) la dilución del fármaco merced a la inyección de suero Efectos en el sistema cardiovascular fisiológico en la arteria; 2) la heparinización para evitar la La depresión cardiovascular ocasionada por los barbitúricos trombosis, y 3) el bloqueo del plexo braquial. En conjunto, deriva de sus efectos centrales y periféricos (vasculares y car- la administración i.v. de tiopental conforme a las recomen- díacos directos). El principal efecto cardiovascular de un barbi- daciones está prácticamente exenta de toxicidad local. túrico durante la inducción de la anestesia es la acumulación El fenobarbital se utiliza de manera experimental como de sangre en el sistema venoso debido a la vasodilatación peri- inductor del sistema del citocromo P450 (CYP) en roedores, férica. Los mecanismos en los que se sustenta la disminución en particular de las enzimas CYP2B. En cultivos de hepato- del gasto cardíaco comprenden: 1) la acción inótropa negativa citos humanos, el fenobarbital actúa como inductor de las directa debida al descenso del flujo de calcio hacia el citoplas- enzimas CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 a través del ma; 2) la disminución del llenado ventricular ocasionado por receptor de androstano constitutivo (CAR)158. Este fenóme- el aumento de la capacitancia, y 3) la reducción temporal no puede ocasionar alteraciones en el metabolismo de otros del flujo simpático eferente desde el SNC155. El aumento de fármacos administrados simultáneamente159. A la inversa, la frecuencia cardíaca (del 10 al 36%) asociado a la adminis- el metabolismo de tiopental puede modificarse debido a la tración de tiopental podría deberse a la estimulación de los administración concomitante de otros tratamientos, como reflejos simpáticos mediados por barorreceptores en el corazón los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como respuesta a la disminución del gasto y de la presión. El (ISRS). Estos compuestos se utilizan de manera frecuente en índice cardíaco, además de la PAM, permanece inalterado o sujetos sometidos a terapia electroconvulsiva en los que se disminuye. Las variaciones hemodinámicas dependen de la efectúa inducción de la anestesia con tiopental o tiamilal160. tasa de infusión de tiopental. En los intervalos posológicos evaluados hasta este momento no se ha identificado ninguna relación entre las concentraciones plasmáticas de tiopental y INDICACIONES el efecto hemodinámico. Apenas existen diferencias entre las respuestas a tiopental y metohexital en sujetos afectados por Inducción y mantenimiento de la anestesia una cardiopatía. El aumento de la frecuencia cardíaca (del 11 Los barbitúricos se utilizan en la inducción y el manteni- al 36%) observado en sujetos con arteriopatía coronaria que miento de la anestesia y el tratamiento preanestésico en la reciben anestesia con tiopental (1-4 mg/kg) podría ser perju- práctica clínica. El metohexital constituye el anestésico de dicial debido al aumento obligado del consumo miocárdico elección en la terapia electroconvulsiva161. Otros barbitúri- de oxígeno que acompaña a una frecuencia cardíaca más alta. cos de interés en este campo son el tiopental y el tiamilal. En un trabajo más reciente realizado en perros, el tio- De forma menos frecuente, la administración de barbitúricos pental produjo una prolongación del intervalo QT, ondas T persigue conferir protección cerebral en sujetos con riesgo aplanadas y aumento de la dispersión del intervalo QT tanto de isquemia incompleta. Los tres barbitúricos más utilizados durante la inducción como después de ella151. Es posible en la inducción y el mantenimiento de la anestesia i.v. son que el tiopental no constituya la opción idónea en sujetos el tiopental, el tiamilal y el metohexital. El tiopental se con- susceptibles a arritmias ventriculares o prolongación del sidera una opción excelente en la inducción de la anestesia, intervalo QT, como los pacientes con acidosis o aquellos con ya que ofrece una acción veloz (15-30 s) y una inducción trastornos que ocasionan la prolongación de dicho intervalo, suave. La recuperación rápida, en especial tras la adminis- como los sometidos a diálisis crónica o afectados por cirro- tración de una monodosis para la inducción, supone otro sis avanzada. Los sujetos con arterias coronarias normales motivo para el uso generalizado del fármaco en este marco. logran mantener una irrigación coronaria adecuada para El tiopental forma parte del mantenimiento de la anestesia satisfacer el mayor consumo miocárdico de oxígeno156. Se general, dado que las dosis repetidas preservan el estado de evitará la administración de tiopental en pacientes hipovo- pérdida de conocimiento y favorecen la amnesia, aunque no lémicos debido a la reducción significativa del gasto cardíaco debería utilizarse como componente hipnótico de elección (69%) y de la presión arterial157. Los pacientes carentes de en la anestesia balanceada. mecanismos compensadores apropiados podrían presentar El metohexital constituye el único barbitúrico i.v. utilizado depresión hemodinámica grave como consecuencia de la en la inducción de la anestesia que puede rivalizar con el inducción de la anestesia con tiopental. tiopental. La inducción y la recuperación de la anestesia se producen con celeridad con dosis de 1-2 mg/kg. Por otra Otros efectos parte, el metohexital puede emplearse como componente Entre los efectos secundarios de la inyección de barbitúricos hipnótico en el mantenimiento de la anestesia. Al igual que cabe citar el sabor a ajo o cebolla (40% de los pacientes), las el tiopental, carece de acción analgésica, por lo que debe reacciones alérgicas, la irritación tisular local y, de forma acompañarse de otros opioides o anestésicos volátiles con el muy infrecuente, la necrosis tisular. Puede aparecer urticaria fin de obtener un efecto satisfactorio en la anestesia general en cabeza, cuello y tronco. Se han descrito diversas reaccio- en intervenciones quirúrgicas. La eliminación de metohexital nes graves, como edema facial, urticaria, broncoespasmo y es más rápida que la de tiopental, por lo que podría ser una anafilaxis. El tratamiento de esta última es sintomático. El opción más adecuada en el mantenimiento de la ­anestesia, Capítulo 30: Anestesia intravenosa 837

dado que la acumulación y la saturación de los sitios perifé- 2. La inestabilidad cardiovascular grave o el shock cons- ricos precisaría de un período más prolongado. En la infu- tituyen sendas contraindicaciones al uso de barbitúricos. sión breve (< 60 min), la recuperación de una infusión de 3. El tiopental podría afectar al control de las vías respira- metohexital ajustada para conservar la hipnosis (50-150 mg/ torias y la ventilación en sujetos asmáticos. kg/min) es semejante a la ofrecida por propofol. Los límites 4. El tiopental podría desencadenar porfiria o bien agravar superiores de las dosis seguras en la infusión no parecen crisis agudas. haberse definido aún, si bien se han descrito convulsiones 5. No se administrará tiopental en ausencia de acceso y en pacientes de neurocirugía que recibieron dosis amplias de material i.v., así como material adecuado para manejo metohexital (24 mg/kg)155. El metohexital puede adminis- de la vía respiratoria (medios de ventilación artificial). trarse por vía rectal y se absorbe con rapidez; puede utilizarse como medicación preanestésica en pacientes pediátricos. La dosis recomendada para esta indicación es de 25 mg/kg por instilación rectal (disolución al 10% con un catéter 14 French, BENZODIACEPINAS profundidad rectal de 7 cm)162. El inicio del sueño es rápido Las benzodiacepinas representan un grupo de fármacos mediante esta vía de administración, ya que produce unas utilizados muy a menudo en la anestesia como ansiolíticos, concentraciones plasmáticas máximas en el plazo de 14 min. sedantes e hipnóticos. Actúan a través de receptores GABAA, las principales dianas que producen la mayoría de los efectos POSOLOGÍA clínicos relevantes de los anestésicos i.v.163. En la práctica Las pautas posológicas de los dos barbitúricos más utilizados habitual, el midazolam suele administrarse inmediatamente se relacionan en la tabla 30-4. Las dosis habituales de tio- antes de la inducción de la anestesia. Los demás agonistas, pental (3 a 4 mg/kg) y tiamilal (3 a 4 mg/kg) prácticamente diacepam, loracepam y temacepam, así como el antagonis- duplican las de metohexital (1 a 2 mg/kg). En los estudios de ta flumacenilo, se utilizan de manera menos frecuente. El remimazolam, un agonista del receptor de GABAA de acción dosis-­respuesta, la ED50 de tiopental varió de 2,2 a 2,7 mg/kg, mientras que para metohexital se situó en 1,1 mg/kg148. En la ultrabreve, podría desempeñar un papel más destacado como inducción de la anestesia, se observa una menor variabilidad benzodiacepina en el futuro. entre pacientes en la respuesta a la dosis de barbitúricos que Sternbach descubrió las benzodiacepinas en 1954, y en en el caso de las benzodiacepinas, aunque continúa existiendo 1959 se patentó la primera benzodiacepina, el clordiacepó- una variabilidad considerable de la dosis de tiopental necesa- xido. El diacepam se sintetizó en 1963 a raíz de ensayos de 149 búsqueda de una molécula superior y se empleó por vez pri- ria para inducir la anestesia . La variabilidad de la dosis en 164 distintos pacientes se vincula con el shock hemorrágico, el mera en la inducción de la anestesia por vía i.v. en 1965 . gasto cardíaco, la masa corporal magra, la obesidad, el género Bell sintetizó el oxacepam, un metabolito de diacepam, en y la edad (v. también capítulos 71 y 80). La variabilidad de 1961. El loracepam, un producto de la sustitución 2’cloro la respuesta de los pacientes debida a una disminución del de oxacepam, se diseñó en 1971 con el fin de generar una volumen central de distribución puede atribuirse al shock benzodiacepina más potente. El siguiente descubrimiento hemorrágico, la masa corporal magra, la edad y la obesidad. clave correspondió a la síntesis de midazolam por parte de Por último, los pacientes aquejados de anemia grave, quema- Fryer y Walser en 1976; se trata de la primera benzodiacepina hidrosoluble utilizada en la clínica, principalmente en anes- duras, desnutrición, neoplasia maligna diseminada, uremia, 165 colitis ulcerosa u obstrucción intestinal también precisarán tesia . dosis más bajas de inducción de estos fármacos. CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS CONTRAINDICACIONES En el ámbito de la anestesia se emplean cuatro agonistas Los siguientes trastornos se consideran contraindicaciones de receptores benzodiacepínicos: midazolam, diacepam, al tratamiento con barbitúricos por vía i.v.: loracepam y temacepam (fig. 30-8). Las características físico- químicas de las benzodiacepinas empleadas en la anestesia 1. El tiopental podría agravar la depresión respiratoria en se enumeran en la tabla 30-5. Se trata de seis moléculas pacientes con obstrucción respiratoria o alteraciones de de tamaño relativamente pequeño y liposolubles a pH las vías respiratorias. fisiológico. El midazolam es la benzodiacepina dotada de una mayor TABLA 30-4 DOSIS RECOMENDADAS liposolubilidad en condiciones in vivo de todas las utiliza- DE BARBITÚRICOS EN LA INDUCCIÓN das en la clínica166, si bien es hidrosoluble cuando se for- Y EL MANTENIMIENTO DE LA ANESTESIA mula en un medio ácido tamponado (pH 3,5) debido a la Dosis Infusión intravenosa dependencia del pH de su solubilidad. El anillo imidazol del Fármaco de inducción*† Inicio (s) de mantenimiento midazolam es responsable de su estabilidad en disolución y su lipofilia, ya que se cierra con rapidez a pH fisiológico. Tiopental 3-4 10-30 50-100 mg cada El rápido efecto en el SNC y los volúmenes relativamente 10-12 min grandes de distribución de estos compuestos derivan de su Metohexital 1-1,5 10-30 20-40 mg cada 4-7 min elevada lipofilia. Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768. FARMACOCINÉTICA *Las dosis intravenosas en adultos y niños son prácticamente idénticas en miligramos por kilogramo. Las cuatro benzodiacepinas que se utilizan en la anestesia †El metohexital se administra por vía rectal a pacientes pediátricos en una se dividen en fármacos de acción breve (midazolam), fár-

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. dosis de 20-25 mg/kg. macos de acción intermedia (loracepam, temacepam) y un 838 PARTE III: Farmacología anestésica

Figura 30-8. Estructuras de cinco benzodiacepinas.

TABLA 30-5 CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS DE LAS BENZODIACEPINAS

Peso molecular (Da) pKa Solubilidad en agua* (g/l) Solubilidad en lípidos (Log P) Diacepam 284,7 3,4 0,051 2,801 Loracepam 321,2 1,3 0,12 2,382 Temacepam 300,7 1,6, 11,7 0,28 2,188 Midazolam 325,8 (clorhidrato, 362,2) 6 0,004 (2, pH 1) 3,798 Remimazolam 439,3 (besilato, 597,5) 5,3 0,008 (7,5, pH 1) 3,724 Flumacenilo 303,3 0,86 0,042 2,151

Tomado de Saari TI, Uusi-Oukari M, Ahonen J, Olkkola KT: Enhancement of GABAergic activity: neuropharmacological effects of benzodiazepines and therapeutic use in anesthesiology, Pharmacol Rev 63:243-267, 2011. *Los valores de solubilidad en agua corresponden a agua no tamponada; el valor máximo a pH ácido aparece entre paréntesis. Datos tomados de http://scifinder.cas.org. pKa, constante de disociación.

TABLA 30-6 CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS BENZODIACEPINAS Semivida Aclaramiento Unión a proteínas de eliminación (h) (ml/kg/min) Vd (l/kg) plasmáticas (%) Autores (año) Midazolam 1,7-3,5 5,8-9 1,1-1,7 94-98 Dundee et al. (1984) Diacepam 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7 98-99 Greenblatt et al. (1980) Loracepam 11-22 0,8-1,5 0,8-1,3 88-92 Greenblatt et al. (1979) Temacepam 6-8 1-1,2 1,3-1,5 96-98 Fraschini y Stankov (1993) Remimazolam* 0,4 4,521 ml/min 36,4 l ND Upton et al. (2010) Flumacenilo 0,7-1,3 13-17 0,9-1,9 40-50 Klotz y Kanto (1998)

Tomado de Saari TI, Uusi-Oukari M, Ahonen J, Olkkola KT: Enhancement of GABAergic activity: neuropharmacological effects of benzodiazepines and therapeutic use in anesthesiology, Pharmacol Rev 63:243-267, 2011. *Resultados de un análisis no compartimental en ovejas. ND, no disponible. compuesto de acción prolongada (diacepam) con arreglo a ­distribución aumenta como consecuencia de la difusión del su metabolismo y aclaramiento plasmático (tabla 30-6). Las fármaco desde el plasma hacia el tejido adiposo. A pesar de curvas de desaparición plasmática de las benzodiacepinas se que el aclaramiento se mantiene inalterado, las semividas describen merced a un modelo de dos o tres compartimentos. de eliminación se prolongan debido al mayor volumen de La unión a proteínas y los volúmenes de distribución distribución y el lento retorno del fármaco al torrente circu- de estas cuatro benzodiacepinas no presentan diferencias latorio en estos pacientes167. Por lo general, la sensibilidad a notables, si bien su aclaramiento es muy dispar. Los factores las benzodiacepinas en algunos grupos de pacientes, como que determinan la farmacocinética de este grupo son la los de mayor edad, se ve incrementada aunque las variacio- edad, el sexo, la raza, la inducción enzimática y la presen- nes farmacocinéticas sean relativamente pequeñas; se deben cia de hepatopatía o nefropatía. Se ve afectada, además, tener en cuenta otros factores diferentes de la farmacociné- por la obesidad (v. también capítulo 71). El volumen de tica al utilizar estos compuestos. Capítulo 30: Anestesia intravenosa 839

Midazolam el cual posee actividad farmacológica; los metabolitos com- El midazolam se absorbe por completo tras su administra- plementan y prolongan el efecto del fármaco original. ción oral y la concentración plasmática máxima se alcanza El temacepam, otro de los metabolitos destacados de dia- después de entre 30 y 80 min168. La biodisponibilidad menor cepam, se conjuga fundamentalmente a temacepam glucuró- del 50% se debe a un metabolismo significativo de primer nido; una pequeña proporción sufre una desmetilación para 183. paso en la pared intestinal y el hígado168,169. Tras su adminis- formar oxacepam y conjugarse en oxacepam glucurónido tración por vía i.v., el midazolam se distribuye con rapidez Loracepam y su semivida de distribución comprende de 6 a 15 min169. La unión a proteínas plasmáticas es elevada, del 94 al 98%. La biodisponibilidad oral del loracepam es alta y ronda el El cociente de extracción hepática es bajo, de 0,3 a 0,44, 90%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan una cifra más alta que la fracción libre de midazolam en plas- unas 2 h después de la administración de una dosis oral, y la ma168. Por consiguiente, la unión a proteínas no constituye semivida media de eliminación es de 15 h, con un intervalo 184 un factor limitante en la extracción hepática del fármaco. A de 8 a 25 h . El loracepam presenta un volumen grande de 185 la vista de este valor intermedio del cociente de extracción distribución, de 0,8 a 1,3 l/kg , y una notable afinidad por hepática, el aclaramiento metabólico del midazolam podría las proteínas plasmáticas (> 90%). verse influido por variaciones de la actividad enzimática y El aclaramiento del loracepam se sitúa entre 0,8 y 1,8 ml/ la irrigación hepática. kg/min. La molécula se conjuga en el hígado para trans- La semivida de eliminación comprende de 1,7 a formarse en un glucurónido inactivo, un metabolito hidro- 3,5 h169,170. El aclaramiento se encuentra entre 5,8 y 9 ml/kg/min soluble que se excreta rápidamente en la orina. La farmacoci- y supera al de otras benzodiacepinas. Ello se debe a que el nética del loracepam no se ve afectada por la edad, el sexo ni anillo imidazol fusionado se oxida con rapidez in vivo, a una la presencia de una nefropatía, mientras que el aclaramiento 186 tasa mucho más alta que el grupo metileno del anillo dia- decae en pacientes con disfunción hepática . 171 cepínico de otras moléculas de esta clase farmacológica . Remimazolam (CNS 7056) Diversos factores, como la obesidad, la edad (v. también capítulos 71 y 80) y la cirrosis hepática influyen en la farma- El remimazolam, un novedoso agonista del receptor GABAA cocinética del midazolam. Debido a su elevada lipofilia (a pH de acción corta y gran afinidad por el receptor GABA, se fisiológico), el midazolam se distribuye principalmente hacia degrada con celeridad en el plasma por acción de esterasas el tejido adiposo, lo que origina una prolongada semivida inespecíficas para formar su metabolito ácido carboxílico CNS de eliminación en pacientes obesos167. El consumo habi- 7054. La incorporación de un grupo éster carboxilo al núcleo tual de alcohol favorece el metabolismo del midazolam171a, benzodiacepínico del remimazolam posibilita su escisión por 187 mientras que la cirrosis hepática comporta una disminución esterasas tisulares inespecífica . En los estudios preclínicos del aclaramiento plasmático del fármaco debido a la atenua- en ovejas, se ha descrito un inicio rápido de acción, un nivel ción de su metabolismo172. más profundo de sedación y una recuperación más breve que Los enzimas CYP3A4 y CYP3A5 transforman al mida- con el midazolam. En este modelo, el nivel de sedación no zolam en su metabolito principal 1-hidroximidazolam y dependía de la dosis administrada, como sucede en el caso de 188 sus metabolitos secundarios 4-hidroximidazolam y 1,4 propofol . En el ser humano, el aclaramiento de remimazo- hidroximidazolam173,174, los cuales se conjugan posterior- lam es rápido (aclaramiento global medio, 70,3 ± 13,9 l/h), mente a glucurónidos y se excretan por vía renal. El meta- y el volumen de distribución fue relativamente elevado bolito 1-hidroximidazolam presenta una actividad sedante (volumen estacionario de distribución, 34,8 ± 9,4 l). No se semejante a la del compuesto original. Los metabolitos se ha identificado con claridad ninguna relación entre el peso eliminan con mayor rapidez que el midazolam, por lo que corporal y el aclaramiento sistémico. El nivel y la duración 189 no constituyen motivo de preocupación en sujetos con de la sedación dependen de la dosis en el ser humano . funciones hepática y renal normales. No obstante, el meta- bolito primario y su derivado conjugado pueden producir FARMACODINÁMICA una sedación profunda en pacientes con afectación renal175. Las benzodiacepinas ejercen una acción selectiva sobre el Diacepam receptor de GABAA, el cual interviene en la transmisión La biodisponibilidad de este compuesto con posterioridad a sináptica inhibitoria rápida en el SNC. Estos fármacos su ingesta oral se acerca al 94%176. El tiempo hasta la obten- potencian la respuesta a GABA al facilitar la apertura de los ción de concentraciones plasmáticas máximas se acerca a 60 canales de cloro activados por GABA, lo que provoca hiper- min177. Una considerable proporción se une a las proteínas polarización. Algunos compuestos (p. ej., inhibidores de la plasmáticas, y el volumen de distribución oscila entre 0,7 y unión de diacepam y otros) podrían actuar como ligandos 4,7 l/kg. El aclaramiento plasmático de diacepam comprende endógenos de dicho receptor, lo que constituye un área de de 0,2 a 0,5 ml/kg/min178. investigación activa190. La farmacocinética del diacepam se ve afectada por la En muchos tejidos, como células inmunitarias periféricas obesidad, la disfunción hepática y, especialmente, la edad. El y el tubo digestivo, se han identificado sitios periféricos de aclaramiento se reduce de manera significativa al aumentar unión de las benzodiacepinas (bautizadas como proteína la edad179. de translocación [18 kDa] o TSPO), los cuales no están vin- Este compuesto se metaboliza en el hígado, fundamental- culados con los receptores de GABA. No se han definido mente a través de CYP2C19 y CYP3A4, las cuales llevan a cabo su función exacta ni su relevancia farmacológica, si bien el 80% de su biotransformación180-182. Uno de los principales podrían guardar relación con la activación inflamatoria191. metabolitos es N-desmetildiacepam; posee algunas caracterís- ticas farmacodinámicas semejantes al diacepam, si bien su Efectos en el sistema nervioso central semivida de eliminación es notablemente más lenta y puede Todas las benzodiacepinas poseen actividad hipnótica, sedante, © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. alcanzar 200 h. Este metabolito se transforma­ en ­oxacepam, ansiolítica, amnésica, anticonvulsiva y relajante muscular de 840 PARTE III: Farmacología anestésica origen central. Algunas de estas acciones farmacodinámicas entre esta diversidad con la función fisiológica y la especifi- presentan ciertas diferencias en relación con su potencia y efi- cidad farmacológica. La subunidad a del pentámero presenta 186 cacia (p. ej., acción anticonvulsiva). El neurotransmisor GABA seis isoformas (de a1 a a6) . La sedación, la amnesia anteró- es un neurotransmisor inhibidor que controla el estado de los grada y las propiedades anticonvulsivas dependen de las 194 canales iónicos de cloro. La activación de un canal de cloro subunidades a1 de los receptores de GABAA , mientras que induce la hiperpolarización neuronal (aumento del potencial las subunidades a2 intervienen en los efectos ansiolíticos y de membrana partiendo del potencial umbral) y a él se debe la de relajación muscular. Los «receptores benzodiacepínicos» calificación del sistema GABA como «inhibidor». Las benzodia- son más abundantes en el bulbo olfativo, la corteza cerebral, cepinas presentan una elevada afinidad por sus receptores. La el cerebelo, el hipocampo, la sustancia negra y el tubérculo unión es estereoespecífica y susceptible de saturación; el orden cuadrigémino inferior, mientras que su densidad es menor de afinidad por el receptor (potencia) de los tres agonistas es en el estriado, el tronco encefálico inferior y la médula espi- loracepam > midazolam > diacepam. El midazolam presenta nal. Los receptores benzodiacepínicos localizados en esta una potencia entre 3 y 6 veces mayor que el diacepam, mien- última desempeñan una función destacada en la analgesia, tras que la correspondiente al loracepam se sitúa entre 5 y 10 aunque es preciso estudiar con mayor detalle el mecanis- veces por encima192. Como se ha indicado anteriormente, el mo de acción de este grupo farmacológico195. La adminis- mecanismo de acción de las benzodiacepinas se conoce con tración intratecal de midazolam comporta una reducción de cierto detalle193,194. La interacción de los ligandos benzodiace- la neurotransmisión excitadora mediada por GABA en las pínicos con el receptor de GABAA representa uno de los escasos interneuronas, así como de la excitabilidad de las neuronas ejemplos en los que pueden explicarse, en cierta medida, los del asta dorsal195. En un metaanálisis se ha publicado que complejos sistemas de bioquímica, farmacología molecular, el midazolam por vía intratecal favorece la analgesia peri­ mutaciones genéticas y patrones de conducta clínica. operatoria y atenúa las náuseas y los vómitos196. Los diferentes subtipos de GABAA están implicados en Las benzodiacepinas reducen la CMRO2 de forma depen- efectos distintos (amnésico, anticonvulsivo, ansiolítico e diente de la dosis. El midazolam y el diacepam mantienen un 194 inductor del sueño) . El receptor de GABAA es un pentáme- cociente relativamente normal de flujo sanguíneo cerebral 197 ro formado por 18 o más subunidades (fig. 30-9). En diver- (FSC) respecto a CMRO2 . El midazolam, el diacepam y el sas regiones del cerebro aparecen distintas combinaciones loracepam elevaron el umbral de aparición de convulsiones de esta estructura pentamérica; podría existir una relación asociadas a anestésicos locales e hicieron disminuir la tasa de mortalidad en ratones expuestos a dosis letales de estos anestésicos. El midazolam posee efectos neuroprotectores al impedir la peroxidación lipídica y los daños mitocondriales. Los datos publicados indican que los receptores benzodiace- pínicos periféricos estarían implicados en estas acciones198. Efectos en el sistema respiratorio Las benzodiacepinas, al igual que la mayoría de los anes- tésicos i.v., ocasionan una depresión del sistema respiratorio central relacionada con la dosis. La acción de las benzodiace- pinas sobre la respiración es doble. Por una parte, su efecto en el tono muscular supone un mayor riesgo de obstrucción de las vías respiratorias superiores199. Por otra, atenúan la respuesta de la curva respiratoria a dióxido de carbono200. Además, las dosis sedantes de midazolam reducen la res- puesta ventilatoria hipóxica en el ser humano201. Las benzodiacepinas y los opioides ocasionan una depre- sión respiratoria aditiva o supraaditiva (sinérgica), aunque su acción esté mediada por receptores diferentes202. La edad avanzada, las enfermedades debilitadoras y el tratamiento simultáneo con otros compuestos depresores del sistema res- piratorio incrementan la incidencia y el grado de depresión respiratoria y apnea ocasionadas por las benzodiacepinas. Figura 30-9. Representación esquemática de la estructura y de la función del receptor de g-ácido aminobutírico A (GABAA). A. Topo- Efectos en el sistema cardiovascular grafía de la subunidad de un receptor de GABAA inmerso parcialmente El núcleo hipotalámico paraventricular constituye un cen- en la bicapa lipídica: 1, el dominio N-terminal extracelular se ocupa de tro destacado de homeostasia autónoma y endocrina en el la unión al neurotransmisor y a los ligandos y del acoplamiento de los sistema cardiovascular. El núcleo paraventricular integra sitios de unión con el canal iónico; esta porción participa, asimismo, diversos estímulos aferentes en la regulación de la volemia; en el ensamblaje de distintas subunidades para dar lugar a receptores funcionales; 2, los cuatro segmentos transmembranosos que forman la médula rostral ventrolateral representa la región cerebral 203 el canal aniónico se encargan de la unión a ligandos hidrófobos, de la dominante en la regulación tónica de la presión arterial . selectividad iónica y de los sitios de unión a canales; 3, un asa intracelu- En circunstancias normales, el sistema nervioso simpático lar entre los segmentos transmembranosos 3 y 4 conforma el dominio está sometido a una inhibición tónica dependiente de la 204 de los sitios reguladores de fosforilación y los factores intracelulares de señalización gabaérgica y el óxido nítrico . anclaje de los receptores a localizaciones adecuadas. B. Posibles sitios Los efectos hemodinámicos de las benzodiacepinas son de unión de GABA y benzodiacepinas en un receptor pentamérico. pequeños cuando se utilizan en monoterapia. La principal (Tomado de Saari TI, Uusi-Oukari M, Ahonen J, Olkkola KT: Enhancement variación hemodinámica corresponde a un leve descenso of GABAergic activity: neuropharmacological effects of benzodiazepines de la presión arterial debido a una disminución de la resis- and therapeutic use in anesthesiology, Pharmacol Rev 63:243-267, 2011.) tencia vascular sistémica. El mecanismo que utilizan las Capítulo 30: Anestesia intravenosa 841

­benzodiacepinas para mantener una hemodinámica relati- INDICACIONES vamente estable exige la conservación de los reflejos homeos- táticos, si bien el midazolam y el diacepam podrían alterar los Medicación preanestésica barorreflejos. Los efectos hemodinámicos de ambos fármacos Las benzodiacepinas son los fármacos más utilizados en guardan relación con la dosis; no obstante, se ha descrito un la medicación preanestésica (v. también capítulo 38) por efecto meseta de las concentraciones plasmáticas sin apenas sus efectos ansiolíticos, sedantes, amnésicos, vagolíticos y variaciones en la presión arterial. La concentración plas- simpaticolíticos, así como de reducción de NVPO221. Los mática meseta del midazolam es de 100 ng/ml, mientras que efectos amnésicos son anterógrados; no se observa afectación la del diacepam se acerca a 900 ng/ml. La frecuencia cardíaca, de la memoria retrógrada. las presiones de llenado ventricular y el gasto cardíaco se El diacepam, el loracepam y el midazolam se administran mantienen con posterioridad a la inducción de la anestesia por vía oral o i.v. en la sedación preoperatoria. El midazolam con benzodiacepinas. En sujetos con presiones elevadas de representa la benzodiacepina más utilizada como medica- llenado ventricular izquierdo, el diacepam y el midazolam ción preanestésica tanto en adultos como en niños222. La originan un efecto «semejante a la nitroglicerina» merced dosis oral habitual en adultos es de 7,5 a 15 mg en el caso a una reducción de la presión de llenado y un aumento del del midazolam, de 5 a 10 mg en el del diacepam y de 10 a gasto cardíaco. Cabe destacar que el midazolam no elimina las 20 en el del temacepam223. La magnitud de la dosis depende presiones derivadas de la intubación endotraqueal y la cirugía. de diversos factores, como la edad, el estado físico de la ASA, el nivel de ansiedad y el tipo y la duración de la inter- vención quirúrgica. La principal indicación del loracepam INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS es la ansiólisis intensa prolongada, como la necesaria en la Interacciones farmacocinéticas cirugía cardíaca. Habitualmente, se administra una dosis de 2 a 4 g del fármaco por vía oral 2 h antes de la anestesia y la La existencia de interacciones farmacológicas puede alterar intervención quirúrgica224. las características farmacocinéticas de las benzodiacepinas. Se han comercializado diversas preparaciones del mida- Dado que el citocromo P450 participa de manera frecuente zolam (como una formulación de administración nasal en el metabolismo de estas moléculas, los fármacos induc- en algunos países) con tolerancia buena, específicas para tores o inhibidores de la función de CYP suelen afectar a la pacientes pediátricos. Las dosis superiores a 0,25 mg/kg son farmacocinética de esta clase farmacológica. eficaces y originan sedación y ansiólisis en un plazo de 10 a Se han estudiado con detalle las interacciones farmacoló- 20 min (v. también capítulo 93). gicas mediadas por CYP en el tratamiento con midazolam, de Los efectos del midazolam en la respiración y la satu- cuya metabolización se ocupa casi exclusivamente el sistema ración de oxígeno son muy pequeños, incluso en dosis de CYP, en particular, CYP3A4. hasta 1 mg/kg (máximo, 20 mg). La inhibición de CYP3A debido a la administración simultánea de otros fármacos, como los antifúngicos azo- Sedación les (entre otros muchos) inhibe de forma significativa el 205 Los objetivos clave de la sedación correcta son el alivio de la metabolismo de midazolam . Estos inhibidores producen ansiedad y la ausencia de recuerdos de sucesos desagradables una alteración notable de midazolam por vía oral como en el transcurso de intervenciones quirúrgicas y diagnósticas consecuencia de la atenuación de la eliminación por el 206 menores. La sedación adecuada se traduce en una mejora de metabolismo de primer paso . la satisfacción de los pacientes221. Aparentemente, los sujetos CYP2C19 y CYP3A4 son las principales enzimas encarga- están conscientes y son coherentes durante la sedación con das del metabolismo de diacepam. Los diferentes alelos de benzodiacepinas, si bien mostrarán amnesia relativa a la CYP2C19 confieren una actividad variable, lo que se traduce intervención y acontecimientos alrededor de ella225. La poso- en la existencia de genotipos de metabolización ultrarrápida, 207,208 logía debe ajustarse en esta indicación con el fin de lograr extensa, intermedia y escasa . La farmacocinética y una sedación adecuada y disartria (tabla 30-7). El inicio de la farmacodinámica difieren en estas categorías metabóli- la acción del midazolam es rápido y suele alcanzar un efecto cas209,210. Los inhibidores potentes de CYP3A4 ejercen un 211,212 máximo entre 2 y 3 min después de la administración; el efecto leve en la farmacocinética del diacepam . Los tiempo hasta la aparición del efecto máximo registra una inhibidores de CYP2C19, como el omeprazol, la fluvoxamina y el ciprofloxacino, ocasionan un aumento acusado de la semivida plasmática de esta molécula213-215. El aclaramiento TABLA 30-7 INDICACIONES Y DOSIS del loracepam se ve afectado por la probenecida y el ácido DE BENZODIACEPINAS INTRAVENOSAS valproico, los cuales afectan negativamente a la síntesis y el Midazolam Diacepam Loracepam aclaramiento de loracepam glucurónido216,217. Los mecanis- Inducción 0,05-0,15 0,3-0,5 0,1 mg/kg mos dependientes de CYP no intervienen en el metabolismo mg/kg mg/kg del remimazolam, por lo que la probabilidad de interaccio- Mantenimiento 0,05 mg/kg 0,1 mg/kg 0,02 mg/kg nes farmacológicas significativas es menor. prn prn prn 1 mg/kg/min Interacciones farmacodinámicas Sedación* 0,5-1 mg 2 mg 0,25 mg Las benzodiacepinas actúan sobre el SNC e interaccionan repetida repetida repetida con otros fármacos activos en este sistema, especialmen- 0,07 mg/kg i.m. te con aquellos que provocan depresión del SNC. En la clínica habitual, los opioides suelen combinarse con Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In benzodiacepinas para lograr una acción sinérgica218. La interac- Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. 219 Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768. ción entre el midazolam y la ketamina es aditiva , mientras *Dosis crecientes hasta la obtención del nivel deseado de sedación.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. que la interacción entre los efectos hipnóticos del tiopental y el i.m., intramuscular; prn, según necesidades para mantener hipnosis midazolam, y los del propofol y el midazolam es sinérgica20,220. y amnesia. 842 PARTE III: Farmacología anestésica

En dos trabajos se ha descrito el uso del midazolam en el transcurso de una cesárea para obtener sedación, o bien para evitar las náuseas y vómitos; los datos obtenidos mostraron que la administración de una monodosis i.v. de midazolam era segura y no originaba disminuciones de las puntuacio- nes de Apgar ni neuroconductuales, ni suponía menoscabo de la saturación continua de oxígeno ni de la capacidad de recordar los sucesos acontecidos en el parto por parte de la madre231. Nitsun et al. señalaron que un 0,005% de la dosis de midazolam administrada a la madre pasaba a la leche materna recogida a lo largo de 24 h232. Estos hallazgos, pendientes de verificación, ponen de relieve una indicación clínica destacada de midazolam que podría ser segura tanto para la madre como para el lactante (v. también capítulo 77). La sedación durante períodos más prolongados, como la estancia en la UCI, puede obtenerse con benzodiacepinas. El número del 1 de febrero de 2014 del New England Journal of Figura 30-10. Simulación de la evolución temporal de las concen- Medicine establece las pautas de sedación global en la UCI121. traciones plasmáticas de midazolam tras la administración de una dosis La infusión durante un período dilatado puede ocasionar la de inducción de 0,2 mg/kg. Las concentraciones plasmáticas para la acumulación del fármaco y, en el caso del midazolam, unas hipnosis y la amnesia en intervenciones quirúrgicas comprenden de 100 a concentraciones altas del metabolito activo. En algunos tra- 200 ng/ml, mientras que el despertar suele sobrevenir a valores menores bajos de revisión se han enumerado las diversas limitaciones de 50 ng/ml. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous y ventajas de la sedación con benzodiacepinas233. Las prin- anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s cipales ventajas corresponden a la amnesia y la estabilidad anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.) hemodinámica, mientras que sus inconvenientes serían la posible persistencia de los efectos sedantes al término ligera prolongación en el caso del diacepam y es aún mayor de la infusión en comparación con el propofol. En 2013, en el del loracepam. el American College of Critical Care Medicine (ACCM) de La duración de la acción de estos fármacos depende de la Society of Critical Care Medicine (SCCM) publicó una la dosis. A pesar de que el inicio de la acción del midazolam versión revisada de sus protocolos clínicos sobre el dolor, la es más rápido que el del diacepam tras la administración agitación y el delirio en pacientes adultos en la UCI. En este en bolo, poseen períodos de recuperación semejantes, lo documento se recomiendan las estrategias basadas en sedan- que podría deberse a que ambos fármacos poseen unos tes no benzodiacepínicos respecto a los benzodiacepínicos, patrones de declive plasmático temprano (redistribución) ya sea midazolam o loracepam, con el objeto de mejorar similares226 (fig. 30-10). La sedación y, especialmente, la los desenlaces clínicos de sujetos sometidos a ventilación amnesia obtenidas con loracepam son de inicio más lento y mecánica en la UCI234. Se han ideado algunos algoritmos duración mayor que los de las otras dos benzodiacepinas227. de sedación basados en la evidencia con el fin de evitar la La duración de la amnesia producida por el loracepam es sobredosis y la ventilación mecánica prolongada. No se ha impredecible, una peculiaridad poco deseable en sujetos demostrado que la interrupción diaria de la sedación com- que desean o necesitan usar la memoria en el período post­ porte un descenso del período necesario hasta la extubación operatorio inmediato. El grado de sedación y la amnesia traqueal, ni de la duración de la estancia hospitalaria235. fiable, así como la conservación de las funciones respiratoria y hemodinámica, son más favorables en pacientes tratados Inducción y mantenimiento de la anestesia con benzodiacepinas que con otros fármacos hipnóticos- El midazolam constituye la benzodiacepina de elección sedantes empleados en la sedación consciente. Al comparar en la inducción de la anestesia. La velocidad de acción del el midazolam con el propofol en la sedación quirúrgica, midazolam y otras benzodiacepinas en la inducción de la ambos poseen unas características similares a grandes rasgos, anestesia general depende de numerosos factores, como con excepción de la recuperación o el despertar, el cual es la dosis, la velocidad de inyección, la premedicación, la más rápido en el caso de este último compuesto. La sedación edad, el estado físico ASA y la administración simultánea con propofol se considera segura en pacientes tratados por de otros anestésicos. La dosis de inducción de midazolam profesionales con formación adecuada sin especialización empleada habitualmente es de 0,1 a 0,2 mg/kg en pacientes en Anestesiología. Sin embargo, la elección del profesional premedicados, y de hasta 0,3 mg/kg en los no tratados. La encargado de administrar propofol continúa siendo objeto aparición de la anestesia precisa de 30 a 60 s. La semivida de debate. A pesar de tratarse de un fármaco excepcional, de equilibro entre la concentración plasmática y los efectos únicamente debería ser administrado por profesionales con EEG abarca entre 2 y 3 min236. formación adecuada para ello, lo que implica, necesaria- En los pacientes mayores han de utilizarse dosis más mente, formación específica acerca del manejo de las vías bajas de midazolam que en los más jóvenes237 (fig. 30-11) respiratorias228,229. (v. también capítulo 80). Se ha propuesto que el remimazolam tendría un perfil La combinación de midazolam con otros fármacos anes- favorable como sedante en la endoscopia de vías digestivas tésicos (coinducción) suele propiciar una interacción sinérgica altas debido a que el tiempo de recuperación es menor y semejante a la observada en el caso del propofol. Esta sinergia más constante que el observado con el midazolam187,189. Es se da en la combinación con opioides y otros hipnóticos, al imprescindible controlar el nivel de sedación y la función igual que al combinar propofol con opioides20,52,238 (fig. 30-12). respiratoria en pacientes sedados con midazolam durante la El período hasta la recuperación guarda relación con las anestesia regional y epidural230. dosis de midazolam y fármacos anestésicos adyuvantes. Capítulo 30: Anestesia intravenosa 843

Las benzodiacepinas carecen de actividad analgésica, por continua. La acumulación de estos fármacos debida a las lo que deben acompañarse de otros anestésicos para producir dosis repetidas hace prever una demora en el tiempo hasta la una analgesia adecuada; sin embargo, originan hipnosis y activación. Esta característica reviste una menor importancia amnesia como anestésicos de mantenimiento en la anestesia en el caso del midazolam respecto al diacepam y el lorace- general. La duración de la amnesia tras la inyección de una pam, debido a que posee una semivida sensible al contexto dosis anestésica es de 1 a 2 h. más breve y un aclaramiento más intenso. El remimazolam La combinación de benzodiacepinas con algún opioide puede constituir una alternativa de interés por su rápido auxiliar (p. ej., fentanilo) o anestésico inhalatorio (p. ej., metabolismo y veloz perfil de recuperación en comparación óxido nitroso, anestésicos volátiles) con una dosis inicial en con el midazolam en ovejas188,189. bolo de 0,05 a 0,15 mg/kg seguida de una infusión continua de 0,25 a 1 mg/kg/min da lugar a concentraciones plasmáti- Profilaxis de náuseas y vómitos cas comprendidas entre 50 y 100 ng/ml239. Estos valores En un gran número de estudios se ha destacado la posible son suficientes para mantener la sedación y la amnesia en función de las benzodiacepinas, en especial del midazolam, el paciente durante la intervención y lograr que despierte en la prevención de las NVPO (v. también capítulo 97). Jung al término de la misma. En algunos sujetos o en el trata- et al. observaron que la administración de midazolam i.v. en miento combinado con opioides podrían utilizarse dosis de una dosis de 0,075 mg/kg tras la inducción de la anestesia infusión más bajas. Tanto el midazolam como el diacepam y en mujeres sometidas a cirugía del oído medio comportó un el loracepam se acumulan en sangre como consecuencia de descenso de la incidencia de NVPO y la necesidad de anti­ la administración de dosis repetidas en bolo o tras infusión eméticos de rescate, sin apreciar diferencias respecto a placebo en cuanto a la intensidad del dolor o la somnolencia240. Por otra parte, la combinación de midazolam y dexameta- sona mostró una eficacia mayor en la prevención de NVPO que aquel en monoterapia241. La incidencia de NVPO con posterioridad a intervenciones quirúrgicas ginecológicas o urológicas menores fue similar en sujetos tratados con ondansetrón i.v., 4 mg, y midazolam i.v., 2 mg242. En la población pediátrica (v. también capítulo 93), la administración de midazolam i.v. en una dosis de 0,05 mg/kg supuso una reducción significativa de las NVPO en niños (de 4 a 12 años) sometidos a cirugía correctora de estrabismo en relación con placebo o dexametasona i.v. en una dosis de 0,5 mg/kg. No se registró ningún episodio de vómitos en niños tratados con midazolam, ni en los tratados con la combinación de midazolam-dexametasona243,244. Por último, Fujii et al. efectuaron una comparación de midazolam en dosis de 0,05 mg/kg y 0,075 mg/kg como Figura 30-11. Curvas simuladas de concentración-respuesta cuán- profilaxis de NVPO en pacientes ginecológicas sometidas ticas generadas por el modelo farmacodinámico parametrizado de a intervenciones laparoscópicas en un estudio clínico alea- midazolam. (Reproducido a partir de Jacobs JR, Reves JG, Marty J, et al: torizado, controlado con placebo de tres grupos, realizado Aging increases pharmacodynamic sensitivity to the hypnotic effects of en 2010. Los autores no detectaron diferencia alguna entre midazolam, Anesth Analg 80:143-148, 1995.) ambas dosis en cuanto a las NVPO (30 frente a 27% de los

Figura 30-12. Modelo de superficie de respuesta de la interacción del remifentanilo y del propofol en la ventilación en reposo y el índice bies- pectral (BIS) en el electroencefalograma. La superficie de la respuesta de la población indica que el efecto de la interacción de ambos fármacos en la función respiratoria es sinérgico y en el BIS es inerte, ya que el remifentanilo carece de efecto en este parámetro con independencia de las concentraciones de propofol. Por encima de este intervalo posológico, el propofol origina una disminución lineal en el BIS; se observa un descenso del 25% en una dosis de 1,4 mg/ml. (Tomado de Nieuwenhuijs DJ, Olofsen E, Romberg RR, et al: Response surface modeling of remifentanil-propofol

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. interaction on cardiorespiratory control and bispectral index, Anesthesiology 98:312-322, 2003.) 844 PARTE III: Farmacología anestésica pacientes con NVPO) y los resultados de ambas pautas fue- ron mejores que los obtenidos con placebo (67%)245.

EFECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONES Las benzodiacepinas poseen efectos alérgicos leves y no inhiben la actividad de la glándula suprarrenal. El efecto secundario más importante del midazolam es la depresión respiratoria, mientras que los de loracepam y diacepam son la irritación venosa y la tromboflebitis, problemas relacio- nados con su insolubilidad en medio acuoso y la necesidad de disolventes, además de la depresión respiratoria165. Las benzodiacepinas pueden producir un nivel inadecuado de amnesia, sedación o, rara vez, depresión respiratoria en el postoperatorio, o bien una prolongación de su duración cuando se utilizan en la sedación o la inducción y el man- tenimiento de la anestesia. Estos efectos residuales pueden suprimirse merced a la administración del flumacenilo246. Figura 30-13. Representación esquemática de la interacción de un antagonista de acción corta con un agonista de acción prolongada que produce nuevamente sedación. La curva azul indica la desaparición FLUMACENILO del agonista del torrente circulatorio, mientras que la curva naranja muestra la desaparición del antagonista del plasma. Se representan El flumacenilo es el primer antagonista de las benzodiacepinas cuatro situaciones: I, respuesta al agonista; II, respuesta al antagonis­ aprobado para uso clínico247. Es un ligando del receptor de ta (el antagonista invierte el efecto agonista); III, respuesta al agonista benzodiacepinas dotado de una elevada afinidad, una notable (resedación o reanudación de la respuesta al agonista con desaparición del antagonista de acción breve), y IV, ausencia de efecto farmacológico especificidad y, por definición, un efecto intrínseco mínimo. con desaparición de ambos (los valores de ambos fármacos se encuen- Al igual que los agonistas a los que sustituye en el receptor, tran por debajo de las concentraciones terapéuticas). (Tomado de Reves interacciona con este de forma dependiente de la concen- JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriks- tración. Se trata de un antagonista competitivo del receptor son LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, de benzodiacepinas que induce un antagonismo reversible y 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.) superable. Su actividad agonista es mínima en el ser humano, por lo que ejerce un agonismo muy débil sobre dicho receptor, significativamente menor del obtenido con los agonistas ­síntomas de abstinencia en animales y humanos con depen- clínicos248. El flumacenilo, como cualquier otro antagonista dencia física de un agonista de receptores benzodiacepíni- 249 competitivo de receptores, no desplaza al agonista, sino que cos . No obstante, este aspecto no supone un obstáculo ocupa el sitio del receptor tras la disociación de aquel. La cuando se administra flumacenilo en la inversión de los semivida de un enlace entre el receptor y su ligando oscila efectos clínicos de los agonistas de receptores de benzodia- entre unos milisegundos a varios segundos; entre ambos se cepinas utilizados en anestesiología. establecen de inmediato nuevos enlaces. La capacidad de un agonista o antagonista de ocupar el receptor rápidamente CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS se sustenta en este dinamismo. El cociente entre la concen- tración del agonista y el número total de receptores produce El flumacenilo es semejante al midazolam y otras benzo- los efectos del fármaco agonista, pero el antagonista puede diacepinas clásicas, con excepción de la ausencia del grupo modificar esta relación en función de su concentración y la fenilo y su sustitución por un grupo carbonilo (v. fig. 30-8). Se constante de disociación. El flumacenilo, un ligando ávido presenta en un polvo cristalino incoloro. Posee una constante (gran afinidad), puede sustituir a un agonista relativamente de disociación de 1,7 y una solubilidad en agua débil, aun- débil, como el diacepam, siempre y cuando se administre en que suficiente para su preparación en disolución acuosa. Su una dosis suficiente. El flumacenilo presenta un aclaramiento coeficiente de partición de octanol/tampón acuoso (pH 7,4) metabólico rápido, por lo que la proporción de receptores ocu- es de 14 y muestra una liposolubilidad moderada a este pH. pados por el agonista se incrementa posteriormente, lo que entraña un riesgo de sedación rebote y supresión respiratoria FARMACOCINÉTICA (fig. 30-13). Esta situación es menos probable cuando se utiliza para invertir el efecto de midazolam, cuyo aclaramiento es El flumacenilo, al igual que otras benzodiacepinas, sufre un más rápido que el de los demás agonistas benzodiacepínicos. metabolismo completo (99%) en el hígado. Se elimina con En presencia de dosis muy altas del agonista (p. ej., un error rapidez del plasma y se transforma en tres metabolitos cono- en la dosis o una tentativa de suicidio por sobredosis), la admi- cidos: N-desmetilflumacenilo, ácidoN -desmetilflumacenilo nistración de una dosis reducida de flumacenilo atenúa la acu- y ácido flumacenilo251. El producto metabólico final (es sada depresión del SNC (pérdida de conocimiento, depresión decir, ácido flumacenilo) carece de actividad farmacológica. respiratoria) al reducir la ocupación fraccional del receptor por Los principales metabolitos detectados en la orina son el parte del agonista sin aminorar los efectos agonistas generados ácido libre desetilado y su conjugado glucurónico. El flu- por una ocupación fraccional baja (somnolencia, amnesia). macenilo es un compuesto de vida corta. En la tabla 30-5 A la inversa, las dosis altas de flumacenilo en presencia se resumen sus características farmacológicas, las cuales se de dosis bajas del agonista producen una inversión com- han descrito en diversas situaciones clínicas. El volumen de pleta de los efectos del agonista. El flumacenilo desencadena distribución es alto y la distribución extravascular es elevada. Capítulo 30: Anestesia intravenosa 845

En comparación con la mayoría de los agonistas de recep- tores de benzodiacepinas, presenta un aclaramiento muy CUADRO 30-2 Indicaciones y dosis rápido y una semivida de eliminación breve252, únicamente de flumacenilo superados por el remimazolam. La semivida plasmática del † flumacenilo se sitúa en torno a 1 h, el valor más bajo de Inversión del efecto de las 0,2 mg repetidos hasta 3 mg todas las benzodiacepinas empleadas en la anestesia. La tasa benzodiacepinas* de aclaramiento plasmático del flumacenilo se aproxima a Diagnóstico en coma 0,5 mg repetidos hasta 1 mg

la perfusión hepática, por lo que el aclaramiento hepático Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, dependería parcialmente de ella. La proporción de flumace- Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, nilo no unido a proteínas es elevada respecto a las de otras Churchill Livingstone, pp 719-768. benzodiacepinas; la unión a proteínas plasmáticas se acerca *La dosis necesaria para invertir el efecto de cada benzodiacepina (BZD) depende de la BZD residual y de la BZD en cuestión (es decir, se precisan dosis más altas en el al 40%. Es posible que se elimine el antagonista, de modo caso de las BZD más potentes) (v. texto). que las concentraciones de agonista en el sitio del receptor †El grado de inversión debería ajustarse mediante la administración de aumentos de bastarían para inducir una sedación recurrente253. El man- 0,2 mg cada 1-2 min hasta la obtención del nivel deseado. tenimiento de una concentración plasmática terapéutica constante a lo largo de un período prolongado requiere la La inversión de la sedación por midazolam mediada por administración de dosis repetidas o una infusión continua, flumacenilo también restablece la función barorrefleja car- para lo que se ha aplicado una tasa de infusión de 30 a díaca atenuada264. 60 mg/min (0,5-1 mg/kg/min)254. En sujetos sanos, el flumacenilo no incide en la presión intraocular, aunque cancela la disminución asociada a la FARMACODINÁMICA administración de midazolam (www.fda.gov). El efecto del flumacenilo en el SNC es casi inapreciable cuan- INDICACIONES Y POSOLOGÍA do se administra en ausencia de un agonista de receptores de benzodiacepinas. El flumacenilo no ejerce efecto alguno en el Este antagonista de las benzodiacepinas está indicado en EEG ni el metabolismo cerebral cuando se utiliza en sujetos la inhibición diagnóstica y terapéutica de los agonistas de sanos o en dosis clínicamente relevantes. Está exento de acti- los receptores de benzodiacepinas (cuadro 30-2). Se puede vidad anticonvulsiva e invierte el efecto anticonvulsivo de las administrar en dosis crecientes de 0,2 a 0,5 mg hasta 2 mg benzodiacepinas en las convulsiones inducidas por la anes- con fines diagnósticos en la sospecha de sobredosis de benzo- tesia local255. En pacientes con depresión del SNC inducida diacepinas. En el ámbito de la anestesiología, se utiliza para por benzodiacepinas, induce una inversión rápida y fiable revocar la sedación residual de un paciente tras la adminis- de la pérdida de conocimiento, la depresión respiratoria, la tración de una benzodiacepina como medicación preanes- sedación, la amnesia y la disfunción psicomotora256. Se puede tésica en una intervención quirúrgica breve, la sedación administrar con anterioridad, durante o después del agonista consciente o la anestesia general. El flumacenilo invierte con el fin de bloquear o invertir sus efectos en el SNC. de manera fiable la sedación, la depresión respiratoria y la El flumacenilo invierte de manera eficaz los efectos de amnesia inducidas por las benzodiacepinas. Se han descrito diversas benzodiacepinas, como midazolam, diacepam, lora- efectos inhibitorios dispares en las acciones de los distintos cepam y flunitracepam. De igual modo, se ha utilizado con agonistas. Tiende a anular los efectos hipnóticos y respirato- éxito para anular los efectos de la intoxicación por clorhi- rios en mayor medida que los amnésicos originados por los drato y cannabis en niños (v. también capítulo 95)257,258 y la agonistas de receptores benzodiacepínicos265,266. sobredosis de alcohol259, así como la sobredosis de antihis- La dosis depende de la benzodiacepina que se antagoniza y tamínicos260. Su acción es rápida, y el efecto máximo se la duración de la inhibición lo hace de las cinéticas del agonis- manifiesta después de 1 a 3 min, lo que coincide con la ta y del flumacenilo. Se recomienda efectuar un seguimiento detección de C-flumacenilo en el cerebro humano256. El en aquellos casos en los que se emplee una dosis única de fármaco suprime el efecto del agonista al sustituirlo en el sitio flumacenilo para anular el efecto de una benzodiacepina de unión del receptor, y tanto el inicio como la duración de administrada durante un período prolongado debido a que su acción obedecen la ley de acción de masas. La adminis- el efecto del antagonista es relativamente corto. La sedación tración del flumacenilo en presencia de agonistas da lugar recurrente grave se considera poco probable en ausencia de a unos efectos respiratorios significativos, ya que revoca la signos de sedación recurrente a lo largo de las 2 h siguien- depresión respiratoria debida a los agonistas (p. ej., en volun- tes a la administración de una dosis inhibitoria de 1 mg de tarios con apnea inducida por midazolam). La inversión de la flumacenilo. Este fármaco se puede administrar mediante depresión respiratoria inducida por midazolam (0,13 mg/kg) inyección continua con el fin de evitar la sedación recurrente con flumacenilo (1 mg) tiene una duración de 3 a 30 min. por acción de agonistas de receptores de acción prolongada. Otros agonistas y otras dosis se traducirían en duraciones La presencia de agonistas de benzodiacepinas (diacepam, diferentes del antagonismo en la depresión respiratoria. flunitracepam, lormetacepam, midazolam) no influye en el Las dosis i.v. crecientes de hasta 3 mg en pacientes con perfil farmacocinético de flumacenilo, y viceversa. cardiopatía isquémica no ejercen ningún efecto significativo en las variables cardiovasculares256,261. La administración EFECTOS SECUNDARIOS de flumacenilo a pacientes tratados con agonistas apenas Y CONTRAINDICACIONES produce efectos cardiovasculares, a diferencia de la inver- sión de los efectos de los opiáceos mediante naxolona262. A La administración de flumacenilo en dosis altas por vía oral pesar de que el flumacenilo anula la sedación, no da lugar a e i.v. se asocia a una cantidad muy baja de reacciones adver- un aumento de las concentraciones plasmáticas de las cate- sas256. Esta molécula no provoca irritación local ni tisular y colaminas. Sin embargo, estos valores podrían incrementarse no se ha descrito toxicidad orgánica. Al igual que las demás 263 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. debido a la activación más rápida asociada al flumacenilo­ . benzodiacepinas, posee un amplio margen de seguridad que 846 PARTE III: Farmacología anestésica podría superar los de los agonistas, ya que no ocasiona una (metabolito I), el cual se hidroxila posteriormente a hidroxi- depresión notable del SNC. En pacientes tratados con dosis norketamina, que se conjuga a glucurónidos hidrosolubles y elevadas de benzodiacepinas a lo largo de varias semanas o se excreta en la orina. No se conoce con detalle la actividad períodos más dilatados, el flumacenilo puede inducir sínto- de los principales metabolitos de la ketamina, si bien la nor- mas de abstinencia de benzodiacepinas, como convulsiones. ketamina (metabolito I) parece presentar una actividad signi- ficativamente inferior (20-30%) a la del compuesto original. En un modelo más reciente de norketamina se ha propuesto FENCICLIDINAS (KETAMINA) que favorece la continuación de la analgesia obtenida con un bolo o una infusión de ketamina, aunque se ha puesto en HISTORIA duda esta conclusión270,272,273. A diferencia de lo afirmado en trabajos anteriores, S-norketamina podría ejercer un efecto En 1962, Stevens sintetizó la ketamina, que fue utilizada desfavorable en la analgesia inducida por S-ketamina, aunque por vez primera en el ser humano por Corssen y Domino en no se ha demostrado su influencia en la alteración cogniti- 1965. El fármaco se introdujo en la práctica clínica en 1970 va, a lo que podrían atribuirse los fenómenos excitadores y aún se emplea en diversas situaciones clínicas. Produce relacionados con ketamina (p. ej., hiperalgesia y alodinia) al anestesia disociativa, en lugar de depresión generalizada del término de las infusiones de este compuesto270,272,273. SNC, a través de acciones antagonistas en el sitio fenciclidina Se ha estudiado la farmacocinética de la ketamina tras (PCP) del RNMDA. La ketamina es una mezcla racémica de la administración de dosis anestésicas (2-2,5 mg/kg i.v.) en los isómeros R(−)-ketamina y S(+)-ketamina. No suele ejercer infusión, tras una dosis subanestésica (0,25 mg/kg i.v.) y tras efectos depresores en los sistemas cardiovascular ni respirato- la infusión continua (concentración plasmática en equili- rio, si bien presenta algunos de los efectos fisiológicos adver- brio, 2.000 ng/ml). sos habituales de otras fenciclidinas267. El isómero S(+) posee De manera independiente de la dosis, la desaparición plas- una potencia analgésica entre tres y cuatro veces mayor, una mática de la ketamina se describe mediante un modelo de eliminación y una recuperación más rápidas, y un número dos compartimentos. En la tabla 30-1 se muestran los valores más bajo de efectos secundarios. Sin embargo, además de la farmacocinéticos obtenidos en los trabajos sobre la adminis- analgesia, produce efectos psicótropos, afectación cognitiva, tración en bolo. Cabe reseñar la rápida distribución que se alteraciones de la memoria y una reducción del tiempo de refleja en una semivida de distribución relativamente corta, reacción. El interés por la ketamina se ha renovado debido de 11 a 16 min (fig. 30-15). La elevada lipofilia de la ketamina a sus efectos en la hiperalgesia y la tolerancia a opiáceos, su se traduce en un gran volumen de distribución, cercano a utilización en el dolor crónico, los posibles efectos neuro- 3 l/kg271,274. De igual modo, el aclaramiento es elevado, de 890 protectores, la creciente popularidad de la anestesia i.v. total a 1.227 ml/min, a lo que puede atribuirse la semivida de y la disponibilidad de S(+)-ketamina en algunos países268. eliminación breve de 2 a 3 h. El aclaramiento corporal total medio (1,4 l/min) es equivalente a la irrigación hepática. La CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS administración de alfentanilo en dosis bajas incrementa el volumen de distribución y el aclaramiento del fármaco. Por La ketamina posee un peso molecular de 238 kDa, es par- otra parte, el alfentanilo potencia la distribución de ketamina cialmente hidrosoluble y forma una sal cristalina con una hacia el cerebro. El modelo farmacocinético propuesto por pKa de 7,5 (fig. 30-14). Esta molécula es de 5 a 10 veces más Clements ofreció una mayor exactitud cuando se aplicó a la liposoluble que el tiopental. La unión a proteínas se sitúa administración de ketamina en dosis bajas a voluntarios a en un 12%. Su biodisponibilidad es del 93% tras la admi- nistración por vía parenteral y del 20% por vía oral como consecuencia de su elevado metabolismo de primer paso269.

FARMACOCINÉTICA La metabolización de la ketamina se lleva a cabo a través de enzimas microsómicas hepáticas270,271. La vía principal corresponde a la N-desmetilación para formar norketamina

Figura 30-15. Simulación de la evolución temporal de las concen- traciones plasmáticas de ketamina tras la administración de una dosis de inducción de 0,2 mg/kg. Las concentraciones plasmáticas para la hipnosis y la amnesia en intervenciones quirúrgicas comprenden de 0,7 a Figura 30-14. Estereoisómeros de las dos formulaciones de ketamina. 2,2 mg/ml, mientras que el despertar suele sobrevenir a valores menores (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. de 0,5 mg/ml. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.) anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.) Capítulo 30: Anestesia intravenosa 847

través de un dispositivo de infusión controlada271. Ambos de ­movimientos coordinados, pero sin finalidad aparente de isómeros poseen características farmacocinéticas dispares. brazos, piernas, tronco y cabeza. A pesar de que la variabi- S(+)-ketamina posee una aclaramiento y un volumen de lidad entre distintos sujetos es enorme, las concentraciones distribución mayores que el isómero R(−)-ketamina. Se ha plasmáticas de 0,6 a 2 mg/ml se han adoptado como valores descrito que la exactitud de los parámetros farmacocinéticos mínimos en la anestesia general; los niños podrían requerir mejoraba y el volumen central de distribución se reducía unas concentraciones plasmáticas ligeramente más altas considerablemente (167 ml/kg) en un estudio centrado en la (0,8-4 mg/ml) (v. también capítulo 93). La duración de la farmacocinética de S(+)-ketamina administrada con un dis- amnesia inducida por la ketamina tras la administración de positivo de infusión controlada en intervenciones de 1 h y una dosis única para anestesia general (2 mg/kg) por vía i.v. combinada con propofol275. Asimismo, los autores señalaron es de 10 a 15 min (v. fig. 30-15) y la orientación completa que el aclaramiento de ketamina no presentaba una dis- respecto a personas, lugares y tiempo se demora entre 15 y tribución normal y este efecto no guardaba relación con la 30 min. El enantiómero S(+) se asocia a una recuperación edad. El enantiómero S(+) también parecía disponer de una más veloz (un par de minutos) que la mezcla racémica278,279 potencia mayor en la supresión EEG que el R(−) o la mezcla como consecuencia de la menor dosis necesaria para generar racémica. Se están utilizando nuevas vías de administración un efecto equianestésico y la velocidad más alta (10%) de de ketamina, como la oral y en pulverización intranasal. biotransformación hepática. Es posible que la duración rela- La administración mediante cualquiera de ellas se vincula tivamente breve de acción de esta molécula refleje su redis- con un metabolismo significativo de primer paso. La biodis- tribución desde el cerebro y el torrente circulatorio hacia ponibilidad obtenida por la vía oral se sitúa entre el 20 y otros tejidos corporales, como parece indicar la existencia el 30%, mientras que en la vía intranasal lo hace entre el 40 de una correlación firme entre la concentración plasmáti- y el 50%. En los trabajos clínicos y experimentales se han des- ca de la ketamina y el efecto observado en el SNC. crito respuestas hiperalgésicas al finalizar la administración de La administración simultánea de benzodiacepinas, fre- S(+)-ketamina272-274,276,277. Por otra parte, no se ha observado cuente en el ejercicio diario, puede prolongar el efecto de la demora alguna entre la concentración y el efecto en ninguno ketamina. Al combinarse con una benzodiacepina, el enan- de los criterios de valoración antinociceptivos. Este hallazgo tiómero S(+) no mostró diferencias en relación con el tiempo supone el paso casi inmediato de S(+)-ketamina a través de la hasta el despertar de 30 min, pero era superior a la mezcla barrera hematoencefálica y una cinética rápida de receptores. racémica después de 120 min. La analgesia aparece a una concentración plasmática considerablemente menor que la pérdida de conocimiento. FARMACODINÁMICA La ketamina ofrece un efecto analgésico postoperatorio de interés. La concentración plasmática a la cual los umbrales Efectos en el sistema nervioso central del dolor se elevan es igual o mayor de 0,1 mg/ml276,280,281. La ketamina produce pérdida de conocimiento y analgesia De este modo, un período prolongado de analgesia post­ relacionadas con la dosis. Ejerce su acción a través de diver- operatoria sucede a la anestesia general con ketamina y las sos receptores, como los RNMDA, los receptores de opioi- dosis subanestésicas pueden inducir analgesia. Este fármaco des y los receptores monoaminérgicos. A concentraciones inhibe la hipersensibilización central nociceptiva, además elevadas, afecta a los receptores σ de opioides, inhibe los de atenuar la tolerancia aguda tras la utilización de opioides. receptores muscarínicos y favorece la neurotransmisión El RNMDA desempeña un papel destacado en la inducción gabaérgica. La acción más relevante de la ketamina corres- de hiperalgesia y tolerancia antinociceptiva por opioides. ponde a la inhibición de influjo glutaminérgico mediado La profilaxis con ketamina podría evitar, de este modo, la por RNMDA hacia el sistema gabaérgico, que ocasiona una sensibilización central y la potenciación duradera de la sensi- actividad excitadora cambiante en la corteza y el sistema bilidad al dolor inducida por los opioides. De manera seme- límbico, que produce, en última instancia, pérdida de cono- jante a otros antagonistas del RNMDA, la ketamina podría cimiento. Al nivel de la médula espinal, la ketamina ejerce impedir la hiperalgesia inducida por opioides282. El lugar un potente efecto antinociceptivo en los RNMDA e inhibe primario de acción de la ketamina en el SNC parece corres- la liberación de acetilcolina272-274. El estado de anestesia ponder al sistema de proyección talamoneocortical. Realiza recibe el nombre de anestesia disociativa, ya que los sujetos una atenuación selectiva de la función neuronal en ciertas tratados únicamente con el fármaco parecen encontrarse en regiones de la corteza (en especial, en áreas de asociación) y estado cataléptico, a diferencia de otros estados de anestesia el tálamo al tiempo que estimula otras en el sistema límbico, que remedan el sueño normal. Los pacientes anestesiados lo que engloba al hipocampo. Este proceso genera una desor- disfrutan de una analgesia intensa, si bien mantienen los ganización funcional de vías inespecíficas en el mesencéfalo ojos abiertos y conservan gran número de reflejos. Pueden y el tálamo. La ketamina ejerce un efecto antagónico del presentar los reflejos corneal, tusígeno y de deglución, aun- RNMDA glutamatérgico excitador. Este receptor se expresa que no tendrían carácter protector. Aunque el paciente no activamente en la corteza temporal, el hipocampo, los gan- recuerda la cirugía ni la anestesia, la amnesia inducida por la glios basales, el cerebelo, el tronco encefálico, regiones que ketamina no es tan acusada como la ocasionada por las ben- se ven afectadas de manera significativa por la ketamina. zodiacepinas. La ketamina atraviesa con rapidez la barrera Los datos disponibles indican, asimismo, que el fármaco hematoencefálica y su acción se inicia entre 30 y 60 s des- reduce la transmisión de impulsos en la formación reticular pués de la administración, debido a su bajo peso molecular, medular medial, relevante en la transmisión de los compo- su pKa cercano al pH fisiológico y su lipofilia relativamente nentes afectivos-emocionales de la nocicepción de la médula alta. El efecto máximo se obtiene al cabo de 1 min. espinal a centros cerebrales superiores. En voluntarios some- La administración de ketamina produce una dilata- tidos a dolor de origen término, los estudios de RMf revela- ción moderada de las pupilas y nistagmo. Son frecuentes ron que la ketamina producía un efecto dependiente de la el lagrimeo y la salivación, al igual que el aumento del dosis en el procesamiento del dolor al reducir la activación

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. tono del músculo esquelético, a menudo en presencia de la corteza somatosensitiva secundaria (S2), la ínsula y la 848 PARTE III: Farmacología anestésica corteza cingulada anterior. Este compuesto ocupa los recep- la depresión de los núcleos de transmisión visual y auditiva tores de opiáceos en el cerebro y la médula espinal, lo que inducida por la ketamina, lo que favorece la percepción o podría producir algunos de sus efectos analgésicos283,284. El interpretación errónea de estímulos auditivos y visuales. La enantiómero S(+) posee cierta actividad sobre los receptores incidencia de las reacciones psicológicas de emersión com- m de opioides de la que provendría una fracción de su efecto prende del 3 al 100%. Un intervalo clínico relevante sería analgésico. La interacción con el RNMDA podría dar lugar del 10 al 30% de los adultos tratados con ketamina como a los efectos del fármaco en la anestesia general y algunas único o principal anestésico. Los factores que determinan acciones analgésicas. Se ha propuesto que el efecto analgé- la incidencia de las reacciones de emersión son la edad, la sico en la médula espinal provendría de la inhibición de la dosis, el sexo, la susceptibilidad psicológica y el tratamiento actividad neuronal de rango dinámico amplio del asta dor- concomitante. La incidencia de reacciones desagradables de sal. En la RMf de reposo, la ketamina en dosis bajas indujo emersión no es tan alta en niños; por otra parte, su frecuen- variaciones de la conectividad en áreas cerebrales vinculadas cia es más baja en hombres respecto a mujeres. con la función motora, efectos psicodélicos y procesamiento Las dosis mayores y la administración rápida de dosis del dolor. El efecto analgésico podría basarse en diversos altas se consideran factores predisponentes de una inci- mecanismos: disminución de la conectividad en regiones de dencia elevada de efectos secundarios. Finalmente, ciertos la matriz del dolor responsable de su percepción (sensación tipos de personalidad son más susceptibles a la aparición de dolor) y el procesamiento afectivo de este. Por otra parte, de reacciones de emersión. Los sujetos con puntuaciones la ketamina influye en la conectividad en regiones cerebrales elevadas en psicoticismo en el Inventario de Personalidad implicadas en la inhibición endógena del dolor285,286. de Eysenck tienden a presentar reacciones durante el des- Se han utilizado algunos fármacos con acción antagónica pertar, y los pacientes que suelen soñar en su domicilio al de la ketamina, si bien no se dispone de ningún antagonis- tienden a presentar sueños postoperatorios tras la adminis- ta de los receptores capaz de invertir todos los efectos de esta tración de ketamina. Se han empleado diversos tratamientos molécula en el SNC. encaminados a reducir la incidencia y la gravedad de las La ketamina eleva el metabolismo cerebral, la IC y la PIC reacciones postoperatorias inducidas por la ketamina, de (v. también capítulo 70). Produce un aumento de la CMRO2 los que las benzodiacepinas parecen representar el grupo debido a sus efectos excitadores en el SNC, detectables por farmacológico más eficaz. el desarrollo generalizado de actividad de ondas u en el EEG y actividad similar a ausencias típicas en el hipocampo. El Efectos en el sistema respiratorio incremento de la IC es mayor de lo que cabría esperar a la Los efectos de la ketamina sobre el impulso respiratorio vista del aumento de la CMRO2. El ascenso de la IC y el ­central son mínimos, como pone de manifiesto la ausencia aumento generalizado de la respuesta del sistema nervioso de afectación de la respuesta al dióxido de carbono. Puede simpático suponen una elevación de la PIC con posterio- registrarse una disminución temporal (1-3 min) de la ven- ridad a la administración de la ketamina. El aumento de tilación por minuto con posterioridad a la administración la CMRO2 y la IC se inhiben mediante el uso de tiopental en bolo de una dosis de inducción de ketamina (2 mg/kg) o diacepam. La capacidad de respuesta cerebrovascular al por vía i.v. Las dosis excesivamente altas pueden originar dióxido de carbono se conserva en sujetos tratados con apnea de manera muy infrecuente. Sin embargo, en un ketamina; el declive de la Paco2 atenúa el aumento de la PIC modelo de ratón inactivado para el receptor m de opioi- ocasionado por la administración del fármaco. des, la S(+)-ketamina interaccionaba con el sistema de este S(+)-ketamina puede influir en la expresión de proteínas receptor en sitios supraespinales. Esta interacción supuso reguladoras de la apoptosis en cerebro de rata 4 h después de una aportación significativa a la depresión respiratoria y la la isquemia y la reperfusión cerebrales. La neuroprotección antinocicepción supraespinal inducidas por la S(+)-ketami- obtenida con la ketamina podría sustentarse en mecanismos na287,288. La depresión respiratoria podría tener relevancia antiapoptósicos, además de la atenuación de la muerte por clínica en sujetos tratados con sedantes o anestésicos auxi- necrosis celular. liares. La ketamina atenúa el control ventilatorio en niños, Por el contrario, la ketamina y otros anestésicos como el especialmente en dosis en bolo. Actúa como relajante del propofol y los anestésicos volátiles acentúan la apoptosis en músculo liso bronquial. La distensibilidad pulmonar mejora el cerebro neonatal en modelos animales y producen altera- cuando se administra a pacientes con enfermedad reactiva ciones morfológicas en las espinas dendríticas. Esta observa- de las vías respiratorias y broncoespasmo. ción ha suscitado polémica en relación con el uso de ketami- La ketamina posee una eficacia similar a la del halotano o na en neonatos. Un editorial de la revista Anesthesiology y el el enflurano en la profilaxis del broncoespasmo. Este efecto Anesthetic and Life Support Drugs Advisory Committee de podría basarse en la respuesta simpaticomimética a la ketami- la FDA ha sugerido la modificación de la práctica clínica a la na, aunque en algunos trabajos centrados en el músculo liso luz de los datos publicados (v. también capítulo 93). bronquial se ha señalado que ejerce una acción antagónica La ketamina, al igual que otras fenciclidinas, se asocia a directa sobre los efectos espasmógenos del carbacol y la his- efectos psicológicos adversos que aparecen en el transcurso tamina. La ketamina puede utilizarse como tratamiento del del despertar de la anestesia con ese fármaco y reciben el asma que no responde al tratamiento convencional, gracias nombre de reacciones de emersión. Las manifestaciones fre- a su efecto broncodilatador. Una posible complicación res- cuentes de estas reacciones, cuya gravedad y clasificación son piratoria, especialmente en niños, sería el aumento de la sali- variables, son sueños vívidos, experiencias extracorpóreas vación asociado a la administración de ketamina; este efecto (sensación de flotar fuera del cuerpo) e ilusiones (interpre- puede controlarse mediante algún fármaco anticolinérgico, tación errónea de una experiencia sensorial externa real). A como la atropina o el glucopirrolato (v. también capítulo 93). menudo, los sueños e ilusiones se asocian a sentimientos de emoción, confusión, euforia y temor. Se registran a lo largo Efectos en el sistema cardiovascular de la hora siguiente a la emersión y suelen desvanecerse des- La ketamina incrementa la presión arterial, la frecuencia pués de 1 a varias horas. Estas reacciones físicas se deben a cardíaca y el gasto cardíaco de manera bifásica. Posee un Capítulo 30: Anestesia intravenosa 849

efecto depresor cardíaco inótropo negativo directo y otro INDICACIONES estimulador indirecto derivado de la activación del sistema simpático. La ketamina induce la liberación sistémica de Las numerosas propiedades farmacológicas distintivas de catecolaminas, la inhibición del nervio vago, la inhibición la ketamina, en especial su tendencia a inducir reacciones de la recaptación de noradrenalina en nervios periféricos adversas durante el despertar en el 10-20% de los pacientes, y tejidos no neuronales, como el miocardio, así como la han supuesto una restricción a su utilización en la anestesia liberación de noradrenalina por los ganglios simpáticos289. habitual. No obstante, este fármaco juega un papel destacado La depresión cardíaca precede a la estimulación tras la en el campo de la anestesiología, en aquellos casos en los que administración de una dosis alta del fármaco o bien aparece su peculiar actividad simpaticomimética y broncodilatadora como consecuencia de dosis repetidas cuando las reservas esté indicada en la inducción de la anestesia. Se emplea en de catecolaminas presinápticas se agotan. Se observa estimu- la medicación preanestésica, la sedación, la inducción y el lación cardiovascular después de la administración de una mantenimiento de la anestesia. El interés relativo al uso dosis baja de ketamina en infusión, la cual se manifiesta con de la ketamina en dosis bajas en la analgesia profiláctica taquicardia, hipertensión sistémica y pulmonar, aumento y el tratamiento o la profilaxis de la tolerancia a opiáceos y del gasto cardíaco y consumo miocárdico de oxígeno. A la hiperalgesia, así como el tratamiento del dolor agudo pesar de que los efectos de estimulación cardiovascular de y crónico, es cada vez mayor. la ketamina suelen predominar, la depresión cardiovascular sobreviene tras la interrupción de la infusión de S-ketamina Inducción y mantenimiento de la anestesia debido a la disminución del gasto cardíaco por debajo de los La ketamina constituye un fármaco de interés en la inducción valores anteriores a la infusión272. El efecto estimulador del de la anestesia en pacientes con inestabilidad cardiovascular sistema cardiovascular de S(+)-ketamina da lugar a un ascen- aquejados de hipovolemia, shock hemorrágico o depresión so del gasto cardíaco de 1 l/min con una dosis de 243 ng/ml cardiovascular en la sepsis, debido a sus efectos estimuladores del fármaco272. La inducción de este efecto es rápida y la del sistema cardiovascular. Se trata de una opción magnífica semivida del inicio y la interrupción del efecto de ketamina en la inducción de anestesia en la enfermedad de vías res- en el gasto cardíaco es de 1 a 2 min. piratorias reactivas gracias a la inducción de broncodilatación El aumento de las variables hemodinámicas se asocia a y analgesia intensa que permiten el uso de concentraciones valores más altos del gasto cardíaco y el consumo miocárdico altas de oxígeno. Los sujetos que han sufrido un traumatismo de oxígeno. Un corazón en buen estado potencia el aporte de con hemorragia profusa suelen someterse a una inducción oxígeno a través de un aumento del gasto cardíaco y una dis- de anestesia de secuencia rápida con ketamina (v. también minución de la resistencia vascular coronaria para garantizar capítulo 81). También sería beneficiosa en pacientes con una irrigación coronaria adecuada en relación con la deman- shock séptico. El efecto depresor miocárdico intrínseco de da de oxígeno. Los individuos afectados por una cardiopatía la ketamina puede manifestarse en estos casos cuando el congénita no presentan alteraciones notables en la dirección traumatismo o la sepsis hayan agotado las reservas de cateco- o en la fracción del cortocircuito, ni de la oxigenación sis- laminas con anterioridad a la llegada del sujeto al quirófano. témica, tras la inducción de la anestesia con este fármaco La inyección de ketamina en estos pacientes no elimina la (v. también capítulo 94). En sujetos con hipertensión pul- necesidad de una preparación preoperatoria correcta, lo que monar (como los portadores de lesiones en la válvula mitral engloba la reposición de la volemia intravascular. o lesiones congénitas), la ketamina induce un ascenso más Otras cardiopatías en las que la anestesia con ketamina acusado de la resistencia pulmonar que de la resistencia vas- resulta útil son el taponamiento cardíaco y la pericarditis cular sistémica. La inyección directa de ketamina en el SNC restrictiva. La conservación de la frecuencia cardíaca y la ocasiona una respuesta hemodinámica inmediata en el sis- presión en la aurícula derecha por la acción de la ketamina tema nervioso simpático y estimula la liberación de las neu- a través de sus efectos estimuladores del sistema nervioso ronas simpáticas de noradrenalina, la cual puede detectarse simpático convierten a este fármaco en un anestésico exce- en la sangre venosa. Este efecto puede inhibirse mediante lente en la inducción y el mantenimiento en tales casos. De barbitúricos, benzodiacepinas y droperidol. Las respuestas igual modo, se utiliza a menudo en sujetos con cardiopatías simpáticas a la ketamina mediadas por mecanismos centrales congénitas, en particular en aquellos con tendencia a un suelen anular los efectos depresores directos de esta molécu- cortocircuito derecha a izquierda (v. también capítulo 94). la. Algunas de las acciones de la ketamina sobre el sistema Se ha empleado con éxito en un sujeto con predisposición a nervioso periférico desempeñan una función indefinida en hipertermia maligna. Puede administrarse en combinación los efectos hemodinámicos del fármaco. La ketamina inhibe con propofol o midazolam en infusión continua con el fin la captación intraneuronal de catecolaminas mediante un de obtener una anestesia cardíaca adecuada en pacientes efecto similar al de la cocaína, además de inhibir la captación afectados por una valvulopatía o una cardiopatía isquémica. extraneuronal de noradrenalina. La combinación de una benzodiacepina o una benzodia- La estimulación del sistema cardiovascular no siempre cepina y sufentanilo con ketamina atenúa o elimina los resulta conveniente y se han aplicado distintos métodos efectos secundarios de taquicardia e hipertensión, así como farmacológicos de inhibición de la taquicardia y de la hiper- las alteraciones psicológicas postoperatorias. Este abordaje tensión sistémica inducidas por la ketamina. Es probable que ofrece un número muy bajo de cambios hemodinámicos, la administración previa de benzodiacepinas constituya el una analgesia intensa, una amnesia fiable y una convale- enfoque más ventajoso. Las dosis bajas de diacepam, fluni- cencia tranquila. El uso de propofol junto con dosis bajas de tracepam y midazolam atenúan los efectos hemodinámicos ketamina disfruta de una popularidad cada vez mayor como de la ketamina. Asimismo, es probable que produzcan una técnica de anestesia general i.v. en pacientes cardiópatas reducción de la taquicardia y la hipertensión ocasionadas sometidos a intervenciones quirúrgicas no cardíacas. Esta por la ketamina mediante infusión continua acompañada, o combinación garantiza estabilidad hemodinámica y una no, de una benzodiacepina. Los anestésicos inhalatorios y el depresión ventilatoria mínima, al tiempo que respeta la

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. propofol aminoran el efecto hemodinámico de la ketamina. ventilación espontánea. 850 PARTE III: Farmacología anestésica

Control del dolor que en adultos, por lo que constituye un fármaco más ver- El dolor postoperatorio constituye un motivo destacado sátil en este grupo de pacientes (v. también capítulo 93). de inquietud en muchos sujetos, ya que su control es ina- decuado en el 30-50% de los pacientes en el período post­ DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN operatorio (v. también capítulo 98). El dolor postoperatorio puede controlarse mediante la analgesia multimodal con La ketamina se ha administrado por vía i.v., intramuscular varios analgésicos de acción a través de distintas vías. La (i.m.), transcutánea, oral, nasal y rectal; se comercializa ketamina es un componente cada vez más frecuente en la en una disolución exenta de conservantes para su admi- analgesia multimodal. La dosis en la analgesia perioperatoria nistración epidural o intratecal. En la clínica se utilizan se ha reducido de manera gradual a lo largo de los años. principalmente las vías i.v. e i.m., a través de las cuales se La administración de dosis bajas de ketamina comporta alcanzan concentraciones terapéuticas en un plazo breve. una disminución del 33% del consumo de analgésicos post­ La dosis depende del efecto terapéutico deseado y la vía operatorios. Se han efectuado varios metaanálisis sobre el de administración. En el cuadro 30-3 se muestran las dosis uso de dosis bajas de ketamina (20-60 mg) durante el período recomendadas para las vías i.v. e i.m. para distintos objetivos perioperatorio. Los resultados han mostrado un descenso terapéuticos. La administración intranasal se asocia a un global del uso de opioides o una mejora de la analgesia, así inicio de acción próximo al de la i.v.; una dosis oral de 3 a como una disminución de los efectos secundarios inducidos 10 mg/kg induce un efecto sedante en 20 a 45 min. En la por opioides, en especial de NVPO. Los efectos secundarios, sedación, puede inyectarse por vía i.m. en una dosis de 2 especialmente de efectos psicomiméticos, de este abordaje a 4 mg/kg. Igualmente, se han empleado dosis orales de fueron escasos, en particular cuando se acompañó de una 3 a 10 mg/kg; en un trabajo, la dosis de 6 mg/kg producía benzodiacepina. condiciones óptimas en 20-25 min, mientras que en otro La acción de la ketamina en la tolerancia a opiáceos y la estudio, la dosis de 10 mg/kg instauraba sedación en el 87% hiperalgesia, junto con su actividad analgésica directa, ha de los niños después de 45 min. motivado su utilización en estados de dolor crónico. Puede poseer eficacia en el tratamiento del dolor oncológico, el EFECTOS SECUNDARIOS dolor neuropático central y el periférico crónico, el dolor Y CONTRAINDICACIONES de extremidades isquémicas y fantasma, la fibromialgia, el síndrome de dolor regional complejo, el dolor visceral y la Las contraindicaciones de la ketamina provienen de algunas migraña. La administración epidural o caudal de ketamina de sus acciones farmacológicas y de ciertos trastornos. En (0,5-1 mg/kg) es eficaz. Aunque parece haberse demostrado sujetos con aumento de la PIC y ventilación espontánea, la eficacia de estos rangos posológicos, los organismos regu- debería administrarse con cautela debido a que puede incre- ladores no han confirmado aún la seguridad de este aborda- mentar la PIC y originar apnea. La ketamina se utiliza con je. El conservante de la mezcla racémica podría tener efectos una frecuencia creciente en el control de la vía respiratoria neurotóxicos, mientras que los estudios realizados hasta en el servicio de urgencias en pacientes con lesiones cere- ahora indican que S(+)-ketamina exenta de conservantes brales, portadores, o no, de otras lesiones. Los datos relativos sería segura. Se ha descrito que este isómero por vía epidural al control seguro del aumento de la PIC en este marco son es una opción segura y relevante como complemento a los cada vez más abundantes291,292. corticoesteroides frente a la lumbalgia crónica debida a una En pacientes con ventilación mecánica, la ketamina salva- radiculopatía290. La ketamina administrada por vía i.v. e, guarda la respuesta del FSC al dióxido de carbono, un rasgo incluso, intranasal, tiene interés en la analgesia de sujetos que confiere interés en aquellos con lesiones de cabeza por con fractura de extremidades merced a sus efectos hemo- su posible efecto neuroprotector. Puede estar contraindicada dinámicos favorables y la conservación de la ventilación. en sujetos con heridas oculares abiertas u otros trastornos

Sedación A menudo, la ketamina se combina con un barbitúrico o CUADRO 30-3 Indicaciones y dosis una benzodiacepina y un antisialagogo (p. ej., glucopirrola- de ketamina to) en la premedicación. Los medicamentos preanestésicos comportan una reducción de la dosis necesaria de ketamina, Inducción de anestesia 0,5-2 mg/kg i.v. mientras que el antisialagogo atenúa la salivación, la cual general* 4-6 mg/kg i.m. podría ser problemática. En adultos y niños, la ketamina se Mantenimiento de anestesia 0,5-1 mg/kg i.v. con N2O al utiliza como fármaco complementario o auxiliar en la anes- general 50% en O2 tesia regional, lo que amplía la utilidad de la forma primaria 15-45 mg/kg/min i.v. con (anestésico local) de anestesia. Por otra parte, la ketamina N2O al 50-70% en O2 m se utiliza con gran frecuencia en intervenciones dolorosas 30-90 g/kg/min i.v. sin N2O breves en el servicio de urgencias. La dosis aplicada en esta Sedación y analgesia 0,2-0,8 mg/kg i.v. a lo largo indicación se encuentra entre 0,1 y 0,6 mg/kg. Como se ha de 2-3 min señalado anteriormente, el fármaco puede formar parte de 2-4 mg/kg i.m. la sedación de pacientes en la UCI debido a sus propiedades Analgesia presintomática 0,15-0,25 mg/kg i.v. sedantes y analgésicas, y sus efectos favorables para la hemo- o profiláctica dinámica. Se utiliza de manera segura en sujetos con lesiones Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, en cabeza que disfrutan de una ventilación adecuada291,292. Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, La ketamina reviste un especial interés en la sedación de Churchill Livingstone, pp 719-768. *Se utilizan dosis más bajas en presencia de fármacos complementarios, como pacientes pediátricos en intervenciones ambulatorias. Produ- midazolam o tiopental. ce un número menor de reacciones adversas en el ­despertar i.m., intramuscular; i.v., intravenoso; N2O, óxido nitroso. Capítulo 30: Anestesia intravenosa 851

oftalmológicos, en los que resultaría perjudicial el aumento de la PIC inducido por la ketamina (v. también capítulo 84). La ketamina puede favorecer la hipertensión y la taquicar- dia, y dar lugar a un incremento cuantificable del consumo miocárdico de oxígeno, por lo que podría estar contraindi- cada como anestésico único en pacientes afectados por una cardiopatía isquémica. De forma similar, no se recomienda la administración del fármaco a sujetos con aneurismas vasculares debido a un posible cambio brusco de la presión arterial. Los trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia, y los antecedentes de reacciones adversas a la ketamina Figura 30-16. Estructura del etomidato, un derivado imidazólico. o alguno de sus congéneres, se consideran, igualmente, (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. contraindicaciones. Se debe replantear la administración In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed de ketamina a sujetos con delirio postoperatorio de otro 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.) origen (p. ej., delirio alcohólico, posibilidad de traumatismo craneal), ya que un efecto psicomimético inducido por la ketamina sería un elemento de confusión en el diagnóstico la utilización del fármaco disminuyó tras la publicación de diferencial. estos editoriales, ha resurgido como consecuencia del des- Como se ha mencionado previamente, la ketamina y cubrimiento de su perfil fisiológico favorable y su aplicación otros antagonistas del RNMDA acentúan la apoptosis en el frecuente en los servicios de urgencias y las UCI junto con la cerebro de animales neonatos, un fenómeno cuya repercu- ausencia de nuevos datos relativos a la inhibición cortico­ sión clínica se desconoce. Finalmente, la formulación de la suprarrenal tras la inducción o infusiones de corta duración. ketamina está contraindicada por vía subaracnoidea o epi- dural debido a la neurotoxicidad del conservante utilizado, CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS el clorobutanol. El isómero S(+)-ketamina se comercializa en una disolución exenta de conservantes. La FDA no ha El etomidato es un derivado imidazol (R-(+)-pentiletil-1H- autorizado el uso de ketamina por vía intratecal ni epidural. imidazol-5-carboxilato sulfato). En la figura 30-16 se repre- Se ha utilizado por vía caudal en la analgesia perioperatoria senta su estructura química. Presenta una pKa de 4,2 y es en niños y neonatos con una dosis óptima de 0,5 mg/kg (v. hidrófobo a pH fisiológico. Se formula en una disolución al también capítulo 93). La analgesia caudal obtenida mediante 0,2% en propilenglicol al 35% o en emulsión lipídica con 305 combinaciones de ketamina y un anestésico local comporta el fin de aumentar su solubilidad . una prolongación de la anestesia de 2,26 a 5,3 h y reduce la necesidad de analgésicos no opioides293-297. FARMACOCINÉTICA Por último, el consumo recreativo de ketamina produce hepatotoxicidad y nefrotoxicidad. Por otra parte, la adminis- Se han definido las características farmacocinéticas de eto- tración repetida de ketamina en el marco del tratamiento del midato tras la administración de una dosis única en bolo y dolor crónico en sujetos aquejados del tipo 1 del síndrome durante la infusión continua. La evolución temporal de la de dolor regional complejo supuso la aparición de hepato- desaparición plasmática con posterioridad a la inyección de toxicidad en los que recibieron dos infusiones de 100 h de una dosis de 0,3 mg/kg en bolo se muestra en la figura 30-17. S(+)-ketamina en un intervalo de 16 días295,298,299.

ETOMIDATO HISTORIA El primer trabajo sobre el etomidato se publicó en 1965300 y se introdujo en la clínica en 1972. Entre sus características de interés figuran la estabilidad hemodinámica, la depresión respiratoria mínima, la protección cerebral, el perfil favora- ble de toxicidad y unas características farmacocinéticas que posibilitan una recuperación rápida tras la administración de una dosis única o tras infusión continua. En los años setenta, estas propiedades ventajosas se tradujeron en un uso amplio de este compuesto en la inducción y el mantenimiento de la anestesia, y en la sedación en pacientes en estado crítico. El entusiasmo relativo al etomidato decayó a lo largo de los Figura 30-17. Simulación de la evolución temporal de las concen- años ochenta a raíz de la descripción de la inhibición tem- traciones plasmáticas de etomidato tras la administración de una dosis poral de la síntesis de esteroides tras la administración tanto de inducción de 0,3 mg/kg. Las concentraciones plasmáticas para la 301,302 de dosis únicas como de infusiones del fármaco . Este hipnosis y la anestesia en intervenciones quirúrgicas comprenden de efecto, combinado con otros inconvenientes de menor 300 a 500 ng/ml, mientras que el despertar suele sobrevenir a valores importancia (como dolor en el punto de inyección, trombo- menores de 225 ng/ml. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, flebitis superficial, mioclonía y frecuencia alta de náuseas y et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, vómitos), motivó que algunos editoriales pusieran en entre- editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livings- 303,304 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. dicho su papel en la anestesiología moderna . Aunque tone, pp 719-768.) 852 PARTE III: Farmacología anestésica

La farmacocinética del etomidato suele describirse dentro de control sobre aquellos con subunidades b1 es notablemente un modelo de tres compartimentos306. inferior. El fármaco presenta una semivida de distribución inicial El etomidato, en dosis comprendidas entre 0,2 y 0,3 mg/kg, de 2,7 min, una semivida de redistribución de 29 min y una produce una disminución del 34% del FSC y del 45% de la 307 semivida de eliminación de 2,9 a 5,3 h . El aclaramiento CMRO2 sin que la PAM se vea afectada. La PPC se mantiene hepático del etomidato es notable (18-25 ml/kg/min), y el o aumenta y se produce un incremento neto beneficioso del cociente de extracción hepática es de 0,5 ± 0,9306. La redistri- cociente demanda-suministro de oxígeno en el cerebro319. bución constituye la vía de diseminación de una dosis en bolo Cuando se administra en dosis suficientes como para inducir de etomidato, por lo que la disfunción hepática no debería supresión de ráfagas en el EEG, el etomidato ocasiona una afectar a la recuperación tras una dosis única de inducción. reducción aguda del 50% de la PIC en sujetos con aumento La unión a proteínas de etomidato se sitúa en el 75%. de este parámetro, el cual retoma unos valores casi nor- En un modelo de shock hemorrágico en cerdos a los que males320. La disminución de la PIC se mantiene a lo largo se les produjo una hemorragia hasta alcanzar una PAM de del período inmediatamente posterior a la intubación. El 50 mmHg, no se observó ninguna variación de la farmacoci- mantenimiento de los efectos de etomidato en la PIC precisa nética ni la farmacodinámica de etomidato308. Este resultado de la instauración de una tasa de infusión elevada (60 mg/ difiere de las notables alteraciones observadas en este mismo kg/min). Las propiedades neuroprotectoras de esta molécula modelo al emplear otros anestésicos i.v. En pacientes con continúan suscitando polémica. Se ha descrito un aumento cirrosis, el volumen de distribución se duplica, mientras de la latencia dependiente de la dosis y una amplitud decre- que el aclaramiento es normal; como consecuencia de ello, ciente de los potenciales auditivos evocados321. la semivida de eliminación se duplica respecto al valor nor- Los resultados de los estudios preliminares en animales mal309. Es probable que la semivida de distribución inicial y han mostrado que el propofol y el midazolam podrían ser el efecto clínico no registren cambio alguno. Los pacientes más ventajosos que el etomidato respecto a la protección mayores presentan un volumen de distribución inicial más del cerebro fetal como anestésico de elección en el parto bajo y un aclaramiento menor del fármaco310. por cesárea en caso de sufrimiento fetal agudo198,322,323. El El etomidato puede administrarse en dosis única, dosis etomidato se ha asociado a convulsiones tónico-clónicas múltiples o infusión continua merced a su breve semivida de generalizadas y favorece la actividad EEG en los focos epilep- eliminación y rápido aclaramiento, siendo su semivida sen- tógenos. Esta característica tiene utilidad en el cartografiado sible al contexto menor que la del propofol311. Sin embargo, intraoperatorio de focos convulsivos con anterioridad a la la infusión continua tan solo se empleó durante la década resección quirúrgica324,325. Los valores del BIS descienden siguiente a su introducción clínica, dado que actualmente tras la administración de etomidato en bolo y retoman sus se conoce la inhibición suprarrenal que limita su aplicación. valores iniciales durante la recuperación326. Los valores BIS Se metaboliza principalmente en el hígado por hidrólisis de permiten predecir de manera fiable el nivel de sedación e ésteres, lo que produce un ácido carboxílico correspondiente hipnosis durante la infusión de etomidato327. y un radical del grupo etanol (metabolito principal)312. El metabolito principal carece de actividad. Únicamente el Efectos en el sistema respiratorio 2% del fármaco se excreta inalterado; la fracción restante El etomidato ejerce un efecto menos acusado sobre la ven- lo hace en forma de metabolitos a través del riñón (85%) tilación que los demás fármacos empleados en la inducción y la bilis (13%). Los trastornos que afectan a las proteínas de la anestesia. No estimula la liberación de histamina en séricas (p. ej., hepatopatías o nefropatías) influyen en la sujetos sanos ni tampoco en pacientes con enfermedad reac- cuantía de la fracción libre y pueden propiciar un efecto tiva de la vía respiratoria328. Comporta un descenso de la res- farmacodinámico exagerado de una dosis313. puesta ventilatoria a dióxido de carbono, si bien el impulso ventilatorio a cualquier valor de la tensión de dióxido de carbono supera al obtenido tras la administración de una FARMACODINÁMICA dosis equipolente de metohexital154. La inducción de la anes- tesia con etomidato da lugar a un corto período de hiperven- Efectos en el sistema nervioso central tilación que, a veces, se sigue de un período también breve La acción primaria del etomidato en el SNC se produce a de apnea329, lo que se traduce en un aumento leve (±15%) de 314,315 330 través del receptor de GABAA y produce hipnosis , lo la Paco2 y no afecta a la Pao2 . Las acciones de etomidato que tiene lugar en la circulación brazo-cerebro tras la admi- en el tono vascular pulmonar son semejantes a las de la nistración de una dosis normal de inducción (0,3 mg/kg). ketamina y el propofol; es decir, atenúan las respuestas de El mecanismo a través del cual se induce la hipnosis se vasorrelajación frente a la acetilcolina y la bradicinina331. basa casi exclusivamente en la facilitación del receptor de 315,316 Efectos en el sistema cardiovascular GABAA . Este mecanismo engloba dos efectos derivados de las distintas concentraciones de etomidato. El primero La estabilidad hemodinámica producida por etomidato se corresponde a la modulación positiva de dicho receptor: debe a su inactividad en el sistema nervioso simpático y la la activación del receptor por agonistas a concentraciones función del barorreceptor332. El efecto mínimo del etomidato asociadas a dosis clínicas. La presencia de etomidato supone en la función cardiovascular lo distingue de otros anestésicos una reducción de la dosis de GABA necesaria para activar de inicio rápido de acción333,334. El etomidato resulta de este receptor317. La segunda acción se denomina activación utilidad en sujetos con cardiopatía valvular o isquémica directa o agonismo alostérico. A concentraciones supra- sometidos a intervenciones quirúrgicas no cardíacas, así clínicas, el etomidato activa directamente el receptor de como en aquellos con función cardíaca insuficiente335,336. 318 GABAA en ausencia de GABA . Ambas acciones indican Los pacientes que reciben etomidato durante la inducción la existencia de dos sitios de unión independientes en este de la anestesia presentan unas tasas más altas de hiperten- receptor 315. El etomidato modula y activa los receptores de sión y taquicardia que aquellos tratados con propofol337. GABAA que contienen subunidades b2 y b3, mientras que su Se conserva el cociente demanda-suministro de oxígeno al Capítulo 30: Anestesia intravenosa 853

miocardio338. No obstante, el etomidato carece de eficacia corticosuprarrenal son menores de 10 ng/ml, una cifra muy analgésica, por lo que debe combinarse con un opiáceo para por debajo de las concentraciones necesarias para la hipnosis evitar la aparición de alteraciones hemodinámicas en el (> 200 ng/ml). La notable diferencia en la duración de la transcurso de la laringoscopia y la intubación. hipnosis y la adrenotoxicidad podrían explicar la disparidad El etomidato ofrece algunas ventajas en la inducción de existente entre las concentraciones necesarias para ambas la anestesia en sujetos con shock hemorrágico. A diferencia acciones57. de otros fármacos, la farmacodinámica y la farmacocinéti- Recientemente ha surgido de nuevo la preocupación ca de etomidato apenas se vieron afectadas en un modelo relativa al uso del etomidato y la adrenotoxicidad inducida de shock hemorrágico en cerdo308. por este fármaco en pacientes en estado crítico. Los datos disponibles en la bibliografía médica en relación con las Efectos endocrinos ventajas del etomidato respecto a otros fármacos inductores En 1983, Ledingham y Watt publicaron datos retrospectivos de la anestesia en este grupo son contradictorios; su seguri- que revelaban un aumento de la mortalidad en pacientes de dad en sujetos con sepsis está siendo objeto de debate en el la UCI que habían recibido infusiones prolongadas de eto- campo de los cuidados intensivos. Como ya se ha indicado, midato respecto a aquellos tratados con benzodiacepinas301. el etomidato suprime la síntesis suprarrenal de esteroides Estos autores atribuyeron dicho aumento a la supresión durante un período máximo de 72 h. No se han definido con corticosuprarrenal. Poco tiempo después de la aparición de certeza las consecuencias clínicas de este efecto inhibidor341. este trabajo, otros grupos de investigadores clínicos confir- El estudio Corticosteroid Therapy of Septic Shock (COR- maron la supresión corticosuprarrenal ocasionada por esta TICUS) sometió a seguimiento a 500 sujetos afectados por molécula302,339. shock séptico a los que se adjudicó aleatoriamente recibir Los efectos endocrinos específicos del etomidato corres- corticoesteroides en dosis bajas o placebo. El 20% de los ponden a una inhibición reversible dependiente de la dosis participantes fueron asignados al etomidato. Los autores de la enzima 11b-hidroxilasa que provoca una disminu- concluyeron que el tratamiento con corticoesteroides en ción de la biosíntesis de cortisol. La inhibición de la enzima dosis bajas no se traducía en una mejora de los resultados 11b-hidroxilasa dependiente del citocromo P450 comporta, a largo plazo342. Los análisis retrospectivos de la población además, un descenso de la producción de mineralocorti- CORTICUS indicaron que el grupo tratado con etomidato coides y un aumento de la formación de intermediarios con anterioridad a su ingreso en el estudio presentaba una (11-desoxicorticosterona) (fig. 30-18). En los trabajos pos- tasa de mortalidad a 28 días significativamente mayor, y que teriores se ha demostrado que el etomidato posee una poten- la administración de esteroides no producía beneficio algu- cia considerablemente mayor como inhibidor de la síntesis no343,344. Los resultados de otros estudios de evaluación del de esteroides que como fármaco sedante-hipnótico339,340. efecto del etomidato en la morbimortalidad y las estancias Las concentraciones de etomidato asociadas a la supresión hospitalaria y en la UCI no son concluyentes345-348. Por lo tanto, no se ha definido adecuadamente la influencia de la administración de una dosis única de etomidato en pacientes en estado crítico.

INDICACIONES Inducción de la anestesia La dosis de inducción del etomidato es de 0,2 a 0,6 mg/kg (cuadro 30-4)349. La administración de un opiáceo, una benzodiacepina o un barbitúrico con anterioridad a la anes- tesia permite reducir la dosis de inducción de este fármaco. El inicio de la anestesia con posterioridad a una dosis de inducción habitual de 0,3 mg/kg de etomidato es rápido (cir- culación brazo-cerebro). Anteriormente, se habían propuesto varios abordajes de infusión en los que etomidato intervenía en el mantenimiento del componente hipnótico de la anes- tesia. La infusión continua dejó de utilizarse a raíz de la publicación de los efectos inhibidores corticosuprarrenales.

CUADRO 30-4 Indicaciones y dosis de etomidato

Inducción de anestesia general 0,2-0,6 mg/kg i.v. Sedación y analgesia Restringido a períodos Figura 30-18. Vía biosintética de cortisol y aldosterona. Se muestran breves de sedación debido los pasos en los que el etomidato incide en la síntesis de cortisol y aldos- a la inhibición de la síntesis terona a través de su acción sobre 11b-hidroxilasa (diana principal) de corticoesteroides y 17a- hidroxilasa (diana secundaria). (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7, Philadelphia, 2010, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. Churchill Livingstone, pp 719-768.) i.v., intravenoso. 854 PARTE III: Farmacología anestésica

El etomidato resulta de gran utilidad en sujetos con tras- emulsión lipídica con una incidencia similar o mayor de tornos cardiovasculares, enfermedad reactiva de la vía res- náuseas postoperatorias que el propofol356-358. piratoria, hipertensión intracraneal o cualquier combinación La formulación lipídica del etomidato se relaciona con de afecciones en las que esté indicado un fármaco de induc- una incidencia notablemente más baja de dolor en el sitio de ción prácticamente exento de efectos secundarios de índole inyección, tromboflebitis y liberación de histamina359,360. El fisiológica, o bien dotado de efectos beneficiosos. La estabi- dolor en el lugar de inyección se reduce mediante la inyec- lidad hemodinámica asociada al etomidato es peculiar con ción de lidocaína i.v., de 20 a 40 mg, inmediatamente antes relación a los fármacos de inicio rápido de acción empleados de la administración del etomidato. en la anestesia. En numerosos estudios, se ha utilizado en La incidencia de movimientos musculares (mioclonía) la inducción en sujetos con afectación cardiovascular some- e hipo presenta una enorme variabilidad (del 0 al 70%), tidos a cirugía de derivación aortocoronaria o valvular, así aunque aquellos pueden reducirse merced a la medicación como en pacientes en los que es necesaria la inducción de preanestésica con un hipnótico, como midazolam, o una la anestesia general para una angioplastia coronaria trans- dosis baja de magnesio entre 60 y 90 s antes de la dosis de luminal percutánea, la reparación de un aneurisma aórtico inducción de etomidato361,362. o para cirugía torácica. El etomidato constituye una elección adecuada en la cardioversión por su inicio rápido de acción, NUEVOS DERIVADOS DEL ETOMIDATO la recuperación expedita y el mantenimiento de la presión arterial en estos sujetos de hemodinámica débil, junto con la El etomidato es un anestésico conocido y muy utilizado conservación de la ventilación espontánea350. Se ha emplea- en la inducción de la anestesia. Tal y como se ha señala- do con éxito en intervenciones neuroquirúrgicas, como do en párrafos anteriores, entre sus limitaciones figuran durante el cierre de aneurismas gigantes, y es un fármaco la supresión corticosuprarrenal, la mioclonía y las NVPO. idóneo en la inducción de la anestesia en este campo351. La modificación de la estructura del fármaco podría tradu- Asimismo, debería formar parte de la inducción en aquellos cirse en una mejora de su utilidad clínica y la introducción casos en los que sea preciso reducir la PIC elevada con el fin de derivados dotados de un perfil más favorable. de salvaguardar la presión de perfusión cerebral o coronaria. El metoxicarboniletomidato (MOC) es un derivado de Los pacientes con traumatismos que presenten un volu- etomidato que se metaboliza a ácido carboxílico metoxicar- men intravascular incierto podrían beneficiarse de la induc- boniletomidato (MOC-ECA). La potencia hipnótica de MOC ción de la anestesia con esta molécula. A pesar de la ausencia se acerca a la del etomidato, mientras que la duración de la del efecto simpaticomimético observado en la inducción anestesia inducida es breve debido a su rápido metabolismo con ketamina, no se produce depresión miocárdica directa. por acción de esterasas inespecíficas. En los estudios pre- Cuando se administra a sujetos que han sufrido un trau- clínicos, es posible que MOC no actúe como inhibidor de la matismo, la pérdida de conocimiento puede provocar un síntesis suprarrenal de esteroides363. El carboetomidato, otro descenso del gasto adrenérgico, y la ventilación controlada derivado, contiene un anillo de pirrol con cinco radicales en puede reagudizar los efectos cardiovasculares de una dis- lugar de un grupo imidazol. En renacuajos y ratas, la admi- minución de la precarga. Ambos factores pueden propiciar nistración de carboetomidato produjo una disminución de una disminución significativa de la presión arterial durante tres órdenes de magnitud de la potencia de inhibición supra- la inducción de la anestesia, si bien el etomidato está exento rrenal. Este derivado posee una potente actividad hipnótica de efectos cardiovasculares directos. merced a la activación de receptores de GABAA, por lo que La sedación a corto plazo con etomidato tiene interés apenas provoca alteraciones hemodinámicas364. en sujetos con inestabilidad hemodinámica, como los que precisan cardioversión o los que requieren sedación tras un infarto de miocardio agudo, o bien aquellos con angina ines- DEXMEDETOMIDINA table que han de someterse a una intervención quirúrgica 350 menor . El etomidato origina convulsiones más prolon- HISTORIA gadas que otros hipnóticos en el marco del tratamiento 352,353 electroconvulsivo . La inducción de la anestesia con Los agonistas de los receptores a2-adrenérgicos ejercen etomidato se considera un factor de riesgo independiente efectos sedantes, ansiolíticos, hipnóticos, analgésicos y de delirio del despertar354. simpaticolíticos. Su posible aplicación en el ámbito de la anestesia se identificó en sujetos tratados con clonidina365. Tratamiento de la hipercortisolemia Poco tiempo después, se describió una disminución de la El etomidato reviste una función relevante en el tratamien- concentración alveolar mínima (CAM) de halotano por to de la hipercortisolemia endógena. Se ha demostrado su acción de clonidina366. La dexmedetomidina es una agonis- eficacia por vía parenteral en esta indicación. En sujetos ta de los receptores a2 más selectivo, con un cociente de con inestabilidad hemodinámica, sepsis o psicosis, debería selectividad por el recepto a2 respecto al a1 de 1.600:1 en administrarse en la UCI355. comparación con una cifra de 220:1 en el caso de clonidina. Se introdujo en la práctica clínica en EE. UU. en 1999 y EFECTOS SECUNDARIOS recibió la autorización de la FDA como sedante a corto plazo (< 24 h) en adultos sometidos a ventilación mecánica en la A pesar de que el etomidato se asocia a una hemodinámica UCI. La dexmedetomidina se emplea en la sedación y en estable y una depresión respiratoria mínima, cuando forma la ansiólisis prolongadas en la UCI, así como fuera de esta parte de la inducción produce diversos efectos secundarios, en distintas situaciones, como la sedación y la analgesia como náuseas y vómitos, dolor en el punto de inyección, adyuvante en el quirófano, y la sedación en unidades diag- movimientos mioclónicos e hipo. Se ha vinculado a la nósticas y de tratamiento, así como otras aplicaciones, como aparición de NVPO. Más recientemente, se ha establecido en el tratamiento del síndrome de abstinencia o durante la una relación entre la administración de etomidato en una desintoxicación en pacientes adultos y pediátricos367,368. Capítulo 30: Anestesia intravenosa 855

FARMACOLOGÍA La dexmedetomidina ejerce una acción no selectiva sobre los distintos subtipos de receptores adrenérgicos a2 acoplados a proteínas G de membrana. Las vías intracelulares engloban la inhibición de la adenilato ciclasa y la modulación de Figura 30-19. Estructura química de la dexmedetomidina. (Tomado los canales iónicos de calcio y potasio. Se han descrito tres de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller subtipos de receptores adrenérgicos a2 en el ser humano: a2A, RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Phila- a y a (fig. 30-20)374. Los receptores adrenérgicos a se delphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.) 2B 2C 2A localizan en la periferia, mientras que los otros dos subtipos lo hacen en el cerebro y la médula espinal. Los recepto- CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS res adrenérgicos a2 postsinápticos localizados en los vasos sanguíneos periféricos tienen un efecto vasoconstrictor, La dexmedetomidina es el S-enantiómero de medetomidi- mientras que los presinápticos inhiben la liberación de nora- na, una molécula utilizada en la sedación y la analgesia en drenalina y pueden atenuar la vasoconstricción. La respuesta la medicina veterinaria durante muchos años369. Presenta global a los agonistas de los receptores adrenérgicos a se un cociente alto de especificidad por el receptora (a /a 2 2 2 1 vincula con la estimulación de los subtipos localizados en el 1.600:1) en comparación con la clonidina (a /a 220:1), lo 2 1 SNC y la médula espinal. Estos receptores participan en los que lo convierte en un agonista completo de los receptores efectos simpaticolíticos, sedantes y antinociceptivos de a 370. El pK es 7,1. La dexmedetomidina pertenece a la sub- 2 a los receptores adrenérgicos a 375. Los agonistas de los recep- clase imidazol de agonistas de los receptores a , al igual que 2 2 tores a muestran unos efectos fácilmente reversibles por la clonidina, y su estructura se representa en la figura 30-19. 2 acción de antagonistas a adrenérgicos (p. ej., atipamazol)376. Es hidrosoluble y se comercializa en una solución isotónica 2 No se ha autorizado el uso de este último en el ser humano. transparente que contiene 100 mg/ml y 9 mg de cloruro sódico por milímetro de agua. Efectos en el sistema nervioso central

Sedación. Los agonistas de los receptores a2 ejercen un efecto METABOLISMO Y FARMACOCINÉTICA sedante-hipnótico mediante su acción en los receptores La dexmedetomidina sufre una biotransformación casi com- localizados en el locus caeruleus y su acción analgésica en pleta, de modo que apenas se excreta inalterada en orina y los situados en el locus caeruleus y la médula espinal377. La heces. La biotransformación se efectúa mediante una glucu- dexmedetomidina induce un descenso de la actividad de las ronidación directa y reacciones metabólicas efectuadas por proyecciones del locus caeruleus hacia el núcleo ventrolateral el citocromo P450. Las principales vías metabólicas de este preóptico, como consecuencia de lo cual se incrementan la compuesto son la N-glucuronidación directa a metabolitos liberación de GABA y galanina en el núcleo tuberomamilar inactivos, la hidroxilación (mediada, fundamentalmente, y se reduce la secreción de histamina en las proyecciones 378 por CYP2A6) y N-metilación. corticales y subcorticales . Los agonistas a2 inhiben la La dexmedetomidina presenta un porcentaje de unión a conductancia iónica de los canales de calcio de tipo L o proteínas del 94% y el cociente de concentración de sangre P y potencian la conductancia de los canales de potasio total respecto al plasma es de 0,66. Posee actividad cardiovas- activados por calcio y controlados por voltaje. La dexmede- cular, por lo que podría producir bradicardia, hipertensión tomidina induce la sedación a través de receptores diferentes o hipotensión temporal, y esto podría modificar su propia de los fármacos sedantes como el propofol y las benzodia- farmacocinética. En dosis elevadas, ocasiona una acusada cepinas, los cuales ejercen su acción mediante el sistema vasoconstricción y podría reducir sus volúmenes de dis- GABA. El efecto sedante de la dexmedetomidina se obtiene tribución. En esencia, la dexmedetomidina muestra una por medio de las vías endógenas que favorecen el sueño, farmacocinética no lineal371 que se describe mediante un lo que genera patrones de sueño naturales (fig. 30-21)379. modelo de tres compartimentos estudiado en voluntarios Se ha referido la facilidad para despertar a los pacientes, (v. tabla 30-1). así como su capacidad para obedecer órdenes y cooperar En sujetos con distinto grado de afectación hepática (clase mientras se mantiene la intubación traqueal. En condicio- A, B o C de Child-Pugh), las tasas de aclaramiento de dex- nes de tranquilidad, algunos pacientes se quedan dormidos medetomidina son menores que en individuos sanos. Los de forma momentánea380. Esta característica posibilita la valores medios de aclaramiento en pacientes con afectación realización de pruebas de «despertar diario» en condiciones hepática leve, moderada y grave se sitúan en el 74, el 64 y de seguridad. Esta prueba crítica, en la que se interrumpe la el 53% de los observados en sujetos sanos, respectivamente. administración de sedantes a los pacientes con ventilación La farmacocinética de la dexmedetomidina no se ve ingresados en la UCI con el fin de efectuar una valoración de influida por la afectación renal (aclaramiento de creatini- su estado mental y ajustar la sedación, comporta sendas re­ na < 30 ml/min) o la edad. En pacientes con nefropatía gra- ducciones de la duración de la ventilación y la estancia en ve, el efecto sedante puede ser más intenso como consecuen- esta unidad381,382. El número de pacientes afectados por deli­ cia del menor grado de unión a las proteínas. El aclaramiento rios en la UCI es significativamente más bajo en los pacien­ depende de la altura371,372. La semivida de eliminación de tes sedados con dexmedetomidina que con propofol, lorace­ dexmedetomidina comprende de 2 a 3 h, con una semivida pam383 o bien midazolam384. sensible al contexto de 4 min tras una infusión de 10 min a 250 min tras una infusión de 8 h. Los sujetos sedados con Analgesia. El efecto analgésico de los agonistas a2 se lleva a dexmedetomidina presentan unas características farmacoci- cabo mediante la estimulación del receptor a2C y a2A en el néticas similares a las observadas en voluntarios durante el asta posterior, lo que inhibe de manera directa la transmisión postoperatorio373. No se ha identificado ninguna interacción del dolor al reducir la liberación de neurotransmisores pro-

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. farmacológica mediada por el citocromo P450. nociceptivos, sustancia P y glutamato, y la ­hiperpolarización 856 PARTE III: Farmacología anestésica

Figura 30-20. Funciones fisiológicas de los receptores adrenérgicosa 2. En el panel superior se muestran los tres subtipos de receptores a2 que actúan como receptores de retroalimentación inhibitoria presináptica en el control de la liberación de noradrenalina y adrenalina por parte de las neuronas centrales periféricas en el adulto. Asimismo, en la glándula suprarrenal existe un asa de retroalimentación negativa. Los receptores a2B participan en el desarrollo del sistema vascular placentario durante el desarrollo embrionario. En el panel inferior aparecen algunos efectos fisiológicos y los receptores adrenérgicos a2 asociados. (Tomado de Paris A, Tonner PH: Dexmedetomidine in anaesthesia, Curr Opin Anaesthesiol 18:412-418, 2005.)

Figura 30-21. Se ha mostrado que la dexmedetomidina induce un patrón de sueño sin movimiento ocular rápido (NREM). La estimulación del locus caeruleus (LC) por este fármaco (derecha) anula la inhibición que el LC ejerce sobre el núcleo preóptico ventrolateral (POVL). A continuación, el POVL secreta ácido g-aminobutírico (GABA) en el núcleo tuberomamilar (NTM), lo que bloquea la liberación de histamina (inductora del despertar) en la corteza y el prosencéfalo para estimular la pérdida de consciencia. Ach, acetilcolina; Gal, galanina; His, histamina; 5-HT, 5-hidroxitriptamina (serotonina); NA, noradrenalina; OX, orexina (hipocretina); PeF, área perifornical; RD, núcleo del rafe dorsal; TLD, núcleo tegmental laterodorsal; TPP, núcleo tegmental pedunculopontino. (Tomado de Ebert T, Maze M: Dexmedetomidine: another arrow for the clinician’s quiver, Anesthesiology 101:569-570, 2004.) Capítulo 30: Anestesia intravenosa 857

de las interneuronas385. La administración sistémica de dex- Efectos en el sistema respiratorio medetomidina permite prescindir de los opioides durante En voluntarios con respiración espontánea, la adminis- 386. Este efecto tie- la cirugía y el período postoperatorio tración de dexmedetomidina en dosis que originan una ne utilidad en pacientes con propensión al desarrollo de sedación notable originó una reducción de la ventilación apnea o hipoventilación postoperatoria, como aquellos por minuto, pero no de la oxigenación arterial, del pH, sometidos a intervenciones quirúrgicas bariátricas387. En ni de la pendiente de la curva de la respuesta ventilatoria sujetos posquirúrgicos ingresados en la UCI, la infusión de frente al dióxido de carbono332. En un estudio en el que se dexmedetomidina comporta una disminución del 50% compararon los efectos del remifentanilo y la dexmedeto- de la necesidad de narcóticos en comparación con place- midina en los parámetros respiratorios en voluntarios sanos, bo380. En la anestesia general, este fármaco reduce la CAM la respuesta ventilatoria hipercápnica no se vio afectada ni de los anestésicos inhalatorios388,389. siquiera en dosis que suprimían la capacidad de respuesta Al igual que la clonidina, la dexmedetomidina se utiliza a una estimulación vigorosa400. Los pacientes tratados con de manera frecuente como auxiliar en el bloqueo neural dexmedetomidina se vieron afectados por un fenómeno de central o periférico. Cuando se administra por vía caudal en activación cerebral hipercápnica que se ha vinculado con una dosis de 1 mg/kg como complemento de bupivacaína el sueño normal. al 0,25% en una dosis de 1 ml/kg en niños sometidos a una intervención de reparación de una hernia inguinal, la res- Efectos en el sistema cardiovascular puesta a la tracción del saco herniado es menor y la anestesia postoperatoria se prolonga390. Se ha estudiado como comple- Ebert et al. realizaron un estudio en voluntarios mediante mento de la ropivacaína en el bloqueo del nervio cubital391 un sistema de infusión controlado por objetivos con el fin y el bloqueo del nervio tibial392 en voluntarios. En ambos de obtener concentraciones crecientes (0,7 a 15 ng/ml) de 332 trabajos se obtuvo una intensificación y la prolongación de la dexmedetomidina (fig. 30-22) . Las dos concentraciones duración del bloqueo sensitivo. Este efecto podría deberse a más bajas indujeron un descenso de la PAM (13%) que se la hiperpolarización de las fibras C no mielinizadas (sensiti- siguió de un aumento gradual (12%). Las concentraciones vas) y, en menor medida, las fibras A (función motora). crecientes de este fármaco dieron lugar, asimismo, a dis- minuciones progresivas de la frecuencia cardíaca (máximo 332 Protección y otros efectos sobre el sistema nervioso central. 29%) y el gasto cardíaco (35%) . Las reacciones adversas No se conocen bien los efectos protectores en el SNC. En hemodinámicas más frecuentes asociadas a la dexmedeto- modelos animales de isquemia cerebral incompleta y reper- midina en un estudio de fase III en 401 pacientes fueron la fusión, la administración de dexmedetomidina se asoció a hipotensión (30%), la hipertensión (12%) y la bradicardia 369 una disminución de la necrosis cerebral y una mejora del (9%) . El aumento inicial de la presión arterial podría desenlace neurológico. Se cree que este fármaco reduciría deberse a los efectos vasoconstrictores del fármaco deriva- el flujo eferente de catecolaminas intracerebrales durante la dos de la estimulación de los receptores a2 periféricos. La lesión. La neuroprotección puede atribuirse a la modulación de incidencia de hipotensión y bradicardia podría atribuirse diversas proteínas proapoptósicas y antiapoptósicas393. Asimis- a la administración de una dosis «de carga» alta por vía mo, la reducción del neurotransmisor excitador glutamato i.v. La omisión de esta dosis o la administración de dosis durante la lesión podría ser responsable de algunos de los inferiores a 0,4 mg/kg reducen la incidencia de la hipotensión efectos protectores394. o bien atenúan sus valores. De igual modo, la administra- La dexmedetomidina carece de efecto alguno en la pre- ción de una dosis de carga a lo largo de 20 min aminora la 401 sión del LCR en la región lumbar en pacientes sometidos hipertensión temporal . En varios trabajos en los que se a una hipofisectomía transfenoidal395. En otros estudios evaluaron los efectos de dosis i.m. e i.v., la dexmedetomidina se ha referido una disminución de la velocidad del FSC en provocó bradicardia intensa (< 40 latidos/min) y, en algunos la arteria cerebral media, determinada mediante ecografía casos, parada o pausa sinusal en una pequeña proporción de Doppler transcraneal, conforme aumentaba la concentra- pacientes. En general, estos episodios remitieron de forma ción de este fármaco, sin observarse ninguna alteración espontánea o se trataron con anticolinérgicos sin dar lugar de la capacidad de respuesta a dióxido de carbono y la a desenlaces desfavorables. No se ha descrito efecto rebote autorregulación396,397. La disminución de la velocidad del tras la interrupción de la infusión de dexmedetomidina ni en pacientes tratados durante más de 24 h402. Se podría obtener FSC no se acompañó de un descenso de la CMRO2. Como cabía esperar, la administración de dexmedetomidina hasta una mejora del desenlace cardíaco, dado que la clonidina y la concentraciones plasmáticas de 0,6 ng/ml y 1,2 ng/ml (en dexmedetomidina ocasionan una disminución del consumo presencia y ausencia de hiperventilación) se tradujo en la perioperatorio de oxígeno y atenúan la respuesta simpática a 403,404 ralentización de la circulación del FSC y una disminución la cirugía . Sin embargo, es preciso llevar a cabo nuevos estudios para definir el efecto beneficioso de la dexmedeto- simultánea de la CMRO2 en un trabajo reciente realizado con seis voluntarios sanos398. Es preciso, por tanto, efectuar midina en la disminución del riesgo de isquemia miocárdica. estudios complementarios centrados en el mantenimiento de la relación suministro-demanda de oxígeno en cerebro INDICACIONES portador de lesiones. La dexmedetomidina se ha empleado en intervenciones Se ha autorizado la administración de dexmedetomidina neuroquirúrgicas con control neurofisiológico (v. también como sedante a corto plazo en adultos intubados en la UCI. capítulo 70). Las amplitudes de los potenciales corticales Se ha utilizado, asimismo, en otras situaciones clínicas debi- evocados y de las latencias apenas se vieron afectados por la do a sus efectos beneficiosos demostrados en la ansiólisis, administración de este compuesto durante la intervención. la analgesia, la sedación y la simpaticólisis en ausencia de Asimismo, podría estar indicado como anestésico comple- depresión respiratoria reseñable. Se emplea como sedante mentario en el tratamiento quirúrgico de las convulsiones, en intervenciones radiológicas o procedimientos invasivos

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. dado que no reduce su actividad epileptiforme en el foco tanto en adultos como en niños. En dos estudios en los epileptógeno399. que participaron 140 niños de edades comprendidas entre 858 PARTE III: Farmacología anestésica

Figura 30-22. Efectos del aumento de las concentraciones plasmáticas de dexmedetomidina. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)

1 y 7 años, se observó sedación adecuada durante la RM en parte, este ­fármaco puede originar una sedación profunda comparación con midazolam o propofol405. y se ha empleado en la anestesia i.v. total en dosis 10 veces En el tratamiento preanestésico, la dexmedetomidina mayores que las utilizadas habitualmente en la sedación406. en dosis de 0,33-0,67 mg/kg i.v. administrados 15 min antes Esta característica, junto con la cooperación del paciente en de la intervención quirúrgica parece una opción eficaz que un estado de sedación menos profundo y el efecto analgé­ minimiza los efectos cardiovasculares de hipotensión y sico que conserva la función respiratoria, convierte a este bradicardia389. La dexmedetomidina presenta una elevada fármaco en una alternativa idónea como hipnótico en las biodisponibilidad por vía nasal y oral, lo que propicia el intervenciones quirúrgicas, como una craneotomía en un cumplimiento terapéutico y la absorción en niños peque- paciente consciente, la estimulación cerebral profunda, ños. Una dosis de 3 a 4 mg/kg administrada 1 h antes de la intervenciones quirúrgicas en regiones próximas a áreas del intervención se considera segura y eficaz. habla o las endoarterectomías carotídeas en pacientes cons- En un trabajo de comparación de la eficacia de la dex- cientes, con un número inferior de fluctuaciones respecto al medetomidina y el propofol en la sedación de un grupo nivel de sedación deseado y una mayor estabilidad hemodi- de 40 individuos sometidos a anestesia local o bloqueo námica396. Los efectos ahorradores de los opioides resultan regional, la dexmedetomidina (1 mg/kg administrada a lo de interés en la cirugía bariátrica en sujetos propensos a la largo de 10 min) se asoció a un inicio más lento de acción depresión respiratoria en el postoperatorio387. en la sedación intraoperatoria que el propofol (75 mg/kg/ Puede formar parte del tratamiento de la toxicomanía; min durante 10 min), si bien obtuvo unos efectos cardio- se ha utilizado en la desintoxicación rápida de opioides, la rrespiratorios similares tras efectuar un ajuste para lograr abstinencia de cocaína y la tolerancia a benzodiacepinas y una sedación equivalente. La tasa promedio de infusión opioides de origen yatrógeno con posterioridad a la sedación intraoperatoria de la dexmedetomidina para mantener un prolongada407. Se ha descrito, asimismo, el uso de dexme- valor BIS de 70 a 80 se situó en 0,7 mg/kg/min. La duración detomidina en la retirada de los opioides o benzodiacepinas de la sedación fue más prolongada al término de la infusión, en pacientes pediátricos durante la ventilación mecánica en al igual que la recuperación de la presión arterial. Por otra la UCI408 (v. también capítulo 95). Capítulo 30: Anestesia intravenosa 859

La dexmedetomidina puede ocasionar sequedad oral meperidina, también producido por Janssen) como preludio como consecuencia del descenso de la salivación. Este efecto, a la práctica de la neuroleptoanestesia414a. DeCastro y Mun- junto con la conservación de la función respiratoria, facilita deleer utilizaron una combinación de droperidol, un deriva- la intubación con fibroscopio en paciente consciente, una do del haloperidol, y fentanilo (otra sustancia del grupo de la aplicación de comienza a gozar de gran popularidad409. fenoperidina), sintetizados por Janssen, que producía efectos Por otra parte, comporta una disminución de la presión más beneficiosos que el haloperidol y la fenoperidina. Esta intraocular y reduce el umbral de escalofrío410. combinación neuroleptoanestésica indujo una analgesia de inicio más rápido, una menor depresión respiratoria y un Unidad de cuidados intensivos número más bajo de efectos secundarios extrapiramidales. La dexmedetomidina puede presentar ciertas ventajas res- La combinación fija de droperidol y fentanilo fue el fármaco pecto al propofol en la sedación de pacientes sometidos a predominante en la neuroleptoanestesia. La neuroleptoanes- ventilación mecánica en el período postoperatorio (v. tam- tesia se ha reducido hasta casi desaparecer en la anestesia bién capítulo 101). En un trabajo, la frecuencia cardíaca moderna. El droperidol se utiliza principalmente como fue menor en el grupo de dexmedetomidina, mientras que antiemético y, en menor medida, sedante y antiprurítico. la PAM fue similar. El cociente Pao2/fracción de oxígeno En 2001, la FDA emitió una advertencia de recuadro negro inspirado (FiO2) fue significativamente mayor en el grupo sobre el droperidol por su capacidad de inducción de arrit- de dexmedetomidina. El tiempo hasta la extubación tra- mias mortales, y recomendó restringir su administración a queal tras la interrupción de la infusión fue semejante y se pacientes sometidos a control electrocardiográfico continuo. situó en 28 min. Los sujetos tratados con dexmedetomidina El uso de este fármaco se ha reducido de manera acusada mostraron una mayor capacidad de recuerdo de su estancia debido a su retirada en algunos países y su etiquetado más en la UCI, si bien todos la describieron como agradable en estricto en relación con el riesgo de arritmias potencialmente términos generales411. En otros estudios se ha confirmado la mortales en otras naciones. Se ha cuestionado la validez del disminución de la necesidad de opioides (> 50%) al utilizar riesgo de prolongación del intervalo QT, arritmias y muerte dexmedetomidina en la sedación en comparación con pro- por droperidol en dosis bajas en diversos editoriales, artícu- pofol y otras benzodiacepinas. La estabilidad hemodinámica los y cartas en los que se revisaron los casos que motivaron es mayor durante la interrupción gradual, lo que tiene interés esta advertencia295,415-419. En Europa, 19 de los 25 países en sujetos con riesgo alto de isquemia miocárdica412. Se han que pertenecen al consejo de la European Society of Anaes- utilizado dosis de carga de 0,5 a 1 mg/kg en la sedación en la thesiologists describieron el uso frecuente de droperidol en UCI. La omisión de la dosis en bolo o la administración de dosis de 0,5 a 2,5 mg en la profilaxis de las NVPO. Asimismo, una dosis menor se han vinculado a un número inferior en 2007 un panel de consenso internacional recomendó la de episodios de bradicardia grave y otras alteraciones hemo- utilización de droperidol como antiemético de elección a dinámicas. El mantenimiento de una sedación adecuada pesar de las advertencias de la FDA295,420. suele requerir unas tasas de infusión de 0,1 a 1 mg/kg/h. El droperidol es una butirofenona, un derivado fluorado El delirio en la UCI constituye un factor de riesgo de de las fenotiacinas (fig. 30-23). Las butirofenonas producen aumento de duración de la estancia y el aumento de la mor- depresión del SNC, la cual se distingue por una acusada talidad413. En un estudio aleatorizado, doble ciego, contro- tranquilidad aparente e inmovilidad cataléptica, y poseen lado sobre sedación en pacientes ventilados que recibieron un potente efecto antiemético. Es una butirofenona de gran dexmedetomidina o loracepam, se observó que las infusio- potencia y, al igual que otros compuestos de este grupo, nes de dexmedetomidina se asociaban a una supervivencia produce una acción central en los sitios de acción de dopa- mayor en ausencia de delirio o coma, y un tiempo mayor mina, noradrenalina y serotonina295. Se ha propuesto que de duración del nivel de sedación adecuado en comparación las butirofenonas podrían ocupar los receptores GABA en la con el loracepam383. Igualmente, la dexmedetomidina pro- membrana postsináptica, lo que atenuaría la transmisión dujo una mejora de la capacidad de descripción del dolor sináptica y se traduciría en la acumulación de dopamina por parte del paciente en comparación con el midazolam o en la hendidura sináptica. Concretamente, el droperidol el propofol en ambos trabajos381. ocasiona una inhibición submáxima de los receptores de La dexmedetomidina es un agonista selectivo de los acetilcolina-GABAA a1, b1 y g2, así como la inhibición com- receptores adrenérgicos a2 de gran utilidad en la retirada pleta de los receptores de acetilcolina a2. Esta inhibición gradual de la ventilación mecánica debido a sus exclusivas submáxima de los receptores GABA podría ser responsable de características (como sedación adecuada con depresión res- la ansiedad, disforia e inquietud que pueden aparecer tras la piratoria mínima)414. A pesar de que la FDA ha autorizado administración de droperidol295,421. Se cree que se produciría las infusiones de dexmedetomidina de duración igual o un desequilibrio entre dopamina y acetilcolina que compor- inferior a 24 h, en diversos estudios se ha referido que su taría una alteración de la transmisión normal de señales en administración durante períodos más prolongados, incluso el SNC. La zona de estimulación de los quimiorreceptores de 30 días, es segura384.

DROPERIDOL HISTORIA Janssen y Schnabel et al. sintetizaron el haloperidol, el primer miembro de la clase de butirofenonas, el cual se Figura 30-23. Estructura del droperidol, un derivado de la butiro- convirtió en el componente neuroléptico primario en la fenona. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous neuroleptoanestesia295,298. En 1959, DeCastro y Mundeleer anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. © Elsevier. combinaron haloperidol con fenoperidina (un derivado de anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.) 860 PARTE III: Farmacología anestésica corresponde al centro emético, y los astrocitos «rojos» trans- la dosis para esta indicación comprende de 10 a 20 mg/kg portan moléculas neurolépticas desde los capilares hacia las por vía i.v. (por lo general, 0,6 a 1,25 mg en un sujeto de sinapsis dopaminérgicas de dicha zona, en la que ocupan 70 kg)295,424. Se recomienda utilizar una dosis i.v. menor los receptores de GABA. El efecto antiemético del droperidol de 1 mg en la profilaxis de las NVPO debido a que las dosis podría sustentarse en este mecanismo. inferiores a este valor producen efectos antieméticos y los efectos cardíacos podrían depender de la dosis administra- da425. Estas dosis de droperidol, administradas al comienzo FARMACOCINÉTICA de la anestesia en intervenciones de 1 h, reducen la inciden- La biotransformación del droperidol tiene lugar en el hígado cia de náuseas y vómitos en un 30%, aproximadamente. Las para dar lugar a dos metabolitos primarios. Su disminución dosis empleadas en la inducción apenas inciden en el perío- en el plasma obedece un modelo de dos compartimentos. do transcurrido hasta la recuperación del conocimiento, si En la tabla 30-1 se detallan sus características farmacociné- bien su aplicación al término de la intervención quirúrgica ticas295,422. podría generar un efecto hipnótico residual. En conjunto, la eficacia antiemética del droperidol por sí solo es equiva- lente a la del ondansetrón y produce un abanico similar de FARMACODINÁMICA efectos secundarios, si bien es una opción más económi- ca. La eficacia antiemética del droperidol se incrementa al Efectos en el sistema nervioso central combinarlo con antagonistas de serotonina, dexametasona No se han estudiado los efectos de los anestésicos neurolép- o ambos. Asimismo, es eficaz como tratamiento y profilaxis ticos en el FSC y CMRO2 en el ser humano. En el perro, el del prurito inducido por la administración de opiáceos. droperidol induce una notable vasoconstricción cerebral que Se ha administrado por vía i.v. y epidural con este fin. En ocasiona una reducción del 40% del FSC. No se ha descrito esta indicación, el droperidol reduce de manera eficaz las ninguna alteración significativa de la CMRO2 debida a la náuseas, si bien potencia la sedación. No obstante, no se ha administración de droperidol. El EEG en pacientes conscien- efectuado ninguna valoración detallada de la seguridad de tes revela una ligera disminución y, en ocasiones, ralentiza- la administración de droperidol en el espacio epidural, por ción de la frecuencia. Las dosis bajas del fármaco se han aso- lo que no se ha autorizado su uso por esta vía. ciado a alteraciones del equilibrio durante el alta de pacientes sometidos a dosis habituales en la profilaxis antiemética. El droperidol puede dar lugar a síntomas extrapiramidales, además de acentuar la sintomatología de la enfermedad de RESUMEN Parkinson, por lo que debe emplearse con cautela en estos pacientes. Por otra parte, de manera muy infrecuente puede Se dispone de un amplio abanico de fármacos i.v. para la anes- desencadenar síndrome neuroléptico maligno. tesia general o la sedación. La selección de un fármaco dado, o, más a menudo, una combinación de varios ha de basarse Efectos en el sistema respiratorio en la necesidad de hipnosis, amnesia y analgesia de cada La administración de droperidol como único fármaco apenas paciente. Las características fisiológicas o fisiopatológicas produce afectación del sistema respiratorio. El uso de drope- del sujeto han de concordar con las propiedades farmaco- ridol (0,044 mg/kg) en pacientes quirúrgicos ocasionó una lógicas del fármaco o fármacos en cuestión. Por otra parte, ligera reducción de la frecuencia respiratoria, mientras que se podría definir la posología óptima de las combinaciones de las dosis i.v. (3 mg) no influyeron en el volumen corriente hipnóticos-analgésicos con arreglo a las interacciones fa­ en voluntarios. No se ha realizado ningún estudio en el que rmacocinéticas y farmacodinámicas ya identificadas. Un pa­ se haya evaluado en profundidad la función respiratoria. ciente en estado de shock que precise inducción de la anes­ tesia debería recibir un fármaco dotado de una acción rápi­ Efectos en el sistema cardiovascular da que no deteriore aún más su estado hemodinámico. El anes­ tesiólogo puede inducir y mantener la sedación o la anestesia De manera similar a la mayoría de los antipsicóticos, el dro- general de manera segura y eficaz merced al conocimiento de peridol puede prolongar el intervalo QT merced a la demora la farmacología clínica de cada fármaco anestésico i.v. A pesar de la repolarización miocárdica y la inducción de taquicardia de que no existe ningún compuesto perfecto para ningún ventricular atípica295,423. Se trata de un efecto que parece paciente, el especialista bien informado sabrá emplear de for­ depender de la dosis y podría tener relevancia clínica en pre- ma acertada el fármaco o fármacos idóneos en la práctica co­ sencia de otras causas de prolongación del intervalo QT. De rrecta de la anestesiología. igual modo, esta molécula podría ejercer un efecto antiarrít- mico semejante al de la quinidina. Produce vasodilatación, la cual se acompaña de un descenso de la presión arterial Bibliografía completa disponible online en expertconsult.com. (v. tabla 30-3). Este efecto se ha atribuido al bloqueo modera- do de los receptores adrenérgicos a. El aumento de la irriga- Bibliografía ción renal inducido por dopamina (método con flujómetro 1. Jarman R: Postgrad Med J 22:311, 1946. de la arteria renal) no se ve alterado de manera significativa 2. Glen JB, et al: Br J Anaesth 54:231, 1982. por la administración del fármaco. Su efecto en la contrac- 3. 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