SECCION II:

CAPITULO 11

DROGAS SIMPATICOLITICAS O ADRENOLITICAS

Malgor - Valsecia

Como anteriormente se mencionara, el siste- Son un grupo de drogas que actúan en la ter- ma Simpático o Adrenérgico cumple num ero- minación adrenérgica, a nivel axoplasmático o sas e importantísimas funciones biológicas sobre receptores presinápticos alfa2, salvo indispensables para la modulación y regula- estos últimos agentes, los adrenolíticos presi- ción de organismos y sistemas que son vitales nápticos tienen ac tualmente un uso clínico para el mantenimiento de una vida normal. terapéutico limitado. CLASIFICACIÓN DE DROGAS SIMPATICO- Las drogas simpaticolíticas o adrenolíticas LÍTICAS son un grupo numeroso de fármacos que in- terfieren con las funciones del sistema simpá- I.SIMPATICOLITICOS PRESINAPTICOS. tico, las mismas actúan básicamente de dos maneras diferentes: a.Axoplasmáticos:

I- Inhiben la liberación de las catecolaminas en *Reserpina (Serpasol) la terminación adrenérgica, actuando a nivel Deserpidina presináptico y Rescinamina Guanetidina (Ismelin) II- Bloquean los receptores adrenérgicos en Batanidina las células efectoras a nivel postsináptico. Debrisoquina (Declinax,Sintiapress) Bretilio Las primeras son drogas simpaticolíticas que IMAO:Pargilina (Eutonil;Tranilcipromina (Parna- inhiben la síntesis de catecolaminas. Interfie- te) ren con los proceso de depósito y liberación de las mismas. Algunas actúan a nivel central reduciendo la activi dad simpática cerebral. b.Agonistas alfa 2:(Adrenoliticas de accion Este grupo de fármacos son los llam ados central) Simpaticolíticos presinápticos. Los simpati- colíticos postsinápticos son los bloqueantes Clonidina (Catapresan) de los receptores alfa y beta adrenérgicos. *Alfa-metil-dopa (Aldomet) Guanabenz (Rexitene) Todos estos agentes adrenolíticos son drogas Guanfacina (Estulic,Hipertensal) de gran utilidad terapéutica, capaces de gene- rar una solución farmacológica a numerosos padecimientos clínicos, principalmente en el II.SIMPATICOLITICOS POSTSINAPTICOS área cardiovascular. a.BLOQUEADIRES ALFA 1 ADRENERGI- COS: I. FARMACOS SIMPATICOLITICOS PRESI- NAPTICOS. *Prazosin (Minipres) Trimazosin Terazosin

117 Doxazosin no para convertirlo en 5-hidroxitriptamina o serotonina, etc. b.BLOQUEADORES ALFA 2 ADRENERGI- COS La metildopa es una droga de un uso extensivo en terapéutica antihipertensiva, incorporada Yohimbina para tal fin en la década del 60. c.BLOQUEADORES ALFA TOTALES Mecanismo de acción: La alfa -metildopa, se (alfa 1 y alfa 2) distribuye am pliamente, sufre el proceso de racaptación neuronal y es biotransformada por Fentolamina (Regitina) la DOPA-decarboxilasa a alfa-metil-dopamina. Fenoxibenzamina Este precursor ingresa como si fuera dopami- Alcaloides dihidrogenados del na al gránulo adrenérgico y allí es transfor- Ergot,dihidroergotoxina (Hidergina) mado en alfa-metil-noradrenalina por la enzima dopamino-ß-hidroxilasa (DBH) La metilnora- drenalina liberada en el.proceso exocitósico es b.BLOQUEADORES BETA ADRENERGICOS un efectivo agonista de los receptores alfa2 presinápticos, que cuando se activan inducen Bloqueadores beta 1-2: un mecanismo de autorregulación negativo, inhibiendo la liberación de noradrenalina con el *Propanolol (Inderal) consiguiente efecto simpaticolítico. La metil- Timolol (Proflax) dopa actúa en el SNC a nivel del núcleo tracto Nadolol (Corgard) solitario y núcleo ambiguo, la respuesta sim- Pindolol (Visken) pática noradrenérgica refleja varios estímulos Sotalol (Betacardone) (barorreceptores por ejemplo), nace en dichos núcleos para alcanzar los centros de control Bloqueadores beta 1:(cardioselectivos) cardiovascular en el bulbo. La alfa-metilno- radrenalina, activando receptores alfa2, produ- *Atenolol (Prenormine) ce una inhibición simpática central y un efecto Metoprolol (Lopresor) antihipertensivo importante, entre otras accio- Acebutolol (Rodhiasectral) nes simpaticolíticas.

Bloqueadores beta 2: Acciones farmacológicas: La metildopa re- duce la resistencia periférica y la presión arte- Butoxamine rial. No afecta significativamente la frecuencia Zinterol cardíaca, el volumen minuto y los reflejos va- somotores. Como interfiere con el funciona- Bloqueadores alfa y beta: miento del sistema simpático puede producir hipertensión ortostática. Labetalol (Labelol) La metildopa no afecta el flujo sanguíneo renal * AGENTES PROTOTIPOS. ni la filtración glomerular . Ocasiona sin em- bargo retención de Na+ e incrementa la prolac- tina plas mática. Este efecto ocurre porque la 1.Agonistas de los receptores alfa 2 presi- dopamina en el SNC produce una modulación nápti cos: o regulación inhibitoria de la secreción de pro- -Alfa-metil-dopa lactina. La metildopa origina por decarboxila- -Clonidina ción, la presencia de _-metildopamina en las -Guanfacina neuronas dopaminérgicas, que se libera como -Guanabenz un falso neurotransmisor y no desarrolla dicha acción inhibitoria. ALFA-METIL-DOPA: es un agonista análogo de la DOPA (dihidroxifenilalanina), inhibidor de Farmacocinética: Se absorbe principalmente la dopa-decarboxilasa o decarboxilasa de ami- por vía oral (50% de la dosis aproximadamen- noácidos aromáticos. Esta enzima decarboxila te). El efec to hipotensor máximo se desarrolla la DOPA para convertirla en dopamina. Ta m- luego de 4-6 horas. Se liga escasamente a bién decarboxila otra aminas como el triptofa- proteínas plasmáticas y atraviesa la barrera hematoencefálica. La metildopa pasa a través

118 de la placenta y se excreta en la leche mater- Estas reacciones son irreversibles si el trata- na. La metildopa se metaboliza formando con- miento se suspende rápidamente. jugados (metildopa- mono-O-sulfato) en el hígado e intestino, que parecen ser activos. Se eliminan por filtración glomerular en forma inal- Otros efectos adversos: náuseas, vómitos y terada o por sus conjugados. Su vida media sequedad de boca, urticaria, eczema, hiper- plasmática es de 2 horas. queratosis, congestión nasal, pueden ocurrir con el uso crónico de metildopa. También Usos terapéuticos: La metildopa se usa para ginecomastia, galactorrea e hiperprolactine- el tratamiento de la hipertensión arterial mode- mia. Ocasionalmente puede observarse tam- rada o grave. Actualmente los inhibidores bién impotencia, signos de parkinsonismo y adrenérgicos de este tipo se utilizan en la 2ª depresión psíquica. etapa del tratamiento para pacientes que no responden a terapia con monodrogas. Es más Los pacientes que se encuentran con trata- efectiva generalmente, si se la administra con- miento crónico de metildopa deben controlarse juntamente con diuréticos tiazídicos. Puede la función hepática y las transaminasas cada usarse también la combinación con otras dro- 2-3 meses. gas. La metildopa es probablemente una de las drogas de mayor uso como anti - hipertensivo. Esta droga también es útil en el CLONIDINA, GUANABENZ, GUANFACINA. manejo de la hipertensión de la embarazada. Clonidina es un derivado imidazólico. Guanfa- cina y guanabenz son drogas químicamente Efectos adversos: relacionadas derivadas de la feni- lacetilguanidina. El agente de mayor uso es la SNC: el efecto adverso más común es la se- clonidina. Son drogas liposolubles que atra- dación, aunque con el uso prolongado tiende a viesan fácilmente la barrera hematoenc efálica. desaparecer por tolerancia. También se obser- vó disminución de la memoria y dificultad para concentrarse, astenia, cefalea, vértigo y debili- Mecanismos de acción: Al igual que la me- dad. tildopa estos agentes son agonistas a adre- nérgicos, que actúan a nivel central desenca- Aparato cardiovascular: La hipotensión or- denando un efecto simpaticolítico sobre los tostática aparece con frecuencia, acompañada centros vasomotores, hipotensión arterial y de bradicardia, si no se adminis tra junto con bradicardia. Con dosis altas o cuando se ad- un diurético puede observarse retención de ministran por vía i.v. pueden activar también Na+ y agua y edemas. Este efecto puede los receptores alfa2 postsinápticos del múscu- agravar una insuficiencia cardíaca. lo liso vascular, ocasionando vas oconstric ción y efecto hipertensivo, solo inicial, que poste- Efectos hematológicos: Luego de 6-12 me- riormente es seguido por el efecto hipotensor ses de tratamiento puede aparecer un test de más prolongado. Coombs positivo, que no indica necesidad imprescindible de suspender el tratamiento. Acciones farmacológicas: Son similares a la Raramente puede aparecer anemia hemolítica, alfa-metildopa: descenso de la presión sistóli- debiendo suspenderse la metildopa en este ca y diastólica, disminución del volumen minu- caso. También leucopenia (granulocitopenia) to y bradicardia. Este efecto también puede reversible. La anemia hemolítica puede apare- ser originado en un es tímulo parasimpático cer con más frecuencia en pacientes con defi- central. La clonidina puede desarrollar hipoten- ciencia genética de glucosa-6-fosfato deshi - sión ortostática por disminución del retorno drogenasa. venoso. El flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular no se altera con estos agentes y Reacciones de hipersensibilidad y hepato- puede ocurrir retención de agua y sodio, por lo toxicidad: El tratamiento prolongado con me- que también en este caso es conveniente el tildopa puede producir fiebre y eosinofilia por uso conjunto de un diurético tiazídico. Los hipersensibilidad. Esta reacción puede acom- efectos antihipertensivos de los diuréticos pañarse con alteración de la función hepática, tiazídicos y los agonistas alfa2, son aditivos. incremento de fosfatasa alcalina y más rara- Lo mismo ocurre con la mayoría de los otros mente ictericia colestásica o hepatocelular. agentes antihipertensivos.

119 SNC. La acción simpaticolítica es determinada La clonidina puede ser especialmente útil para por la depleción y carencia de neurotransmisor tratar las reacciones hipertensivas de la mujer en el proceso de liberación de los mismos. menopaúsica, en las que el uso de estrógenos está contraindicado y en el tratamiento de los Acciones farmacológicas: El efecto simpati- síntomas cardiovasculares de la supresión del colítico produce una disminución de la resis- alcohol y el tabaco en pacientes adictos. tencia vascular periférica y pequeña disminu- ción del volumen minuto cardíaco. La frecuen- Efectos adversos: Las siguientes acciones cia cardíaca disminuye. El efecto hipotensor indeseables pueden observarse con estos se desarrolla lentamente en 2-3 semanas. La agentes: Sedación (aproximadamente 50% de secreción de renina disminuye y puede des- los pacientes experimentan este efecto en el arrollarse retención de sodio y agua, si no se inicio del tratamiento), sequedad bucal y de administra conjuntamente un diurético. La otras mucosas (nasal y ocular por ejemplo), reserpina también produce un efecto tranquil i- bradicardia (que puede ser intensa), bloqueo zante mayor con dosis altas, posiblemente por auriculo-ventricular (por inhibición de la con- la depleción de catecolaminas (NA y AD) y ductibilidad) y disfunción sexual. Muchos de serotonina en el SNC. los efectos adversos para la alfametildopa , también ocurren con clonidina, guanfacina y La reserpina se distribuye ampliamente en guanabenz. todos los tejidos, pasa fácilmente la barrera hematoencefálica y se metaboliza completa- La brusca supresión de un tratamiento prolon- mente. La eliminación de los metabolitos inac- gado con clonidina y agentes relacionados tivos se realiza lentamente por orina y heces. puede ocasionar un efecto “rebote” con sínto- mas como taquicardia, dolor abdominal, tem- Efectos adversos: blores, crisis hipertensivas, cefaleas, sudora- ción intensa. Por lo que la suspensión del SNC: La reserpina produce sedación, fatiga y tratamiento debe hacerse lentamente. en pacientes predispuestos depresión psíqui- Ocasionalmente la clonidina puede agravar o ca. Ocasionalmente se han comunicado inten- desencadenar un cuadro de depresión psíqui- tos de suicidio en pacientes tratados con re- ca. Los antidepresivos tricíclicos pueden inter- serpina. Por eso la reserpina está contraindi- ferir y anular el efecto antihipertensivo de estos cada en pacientes con historia de depresión agentes. psíquica previa. También puede observarse cefalea, nerviosismo, pesadilla, ansiedad y 2.RESERPINA: Es un alcaloide obtenido de la aumento del apetito. Rawolfia serpentina. Con sus derivados deser- pidina y rescinamina, constituyeron agentes Aparato cardiovascular: Bradicardia, a veces de importante uso para el tratamiento de la severa, hipotensión y vasodilatación periférica. hipertensión arterial en la década del 60 y Este último efecto puede ocasionar congestión 70.Actualmente su utilización se ha reducido nasal y obstrucción de las vías respiratorias marcadamente debido a la aparición de nuevos altas. agentes antihipertensivos con menores efectos adversos. Síntomas parasimpáticos: ocurren por libe- ración del sistema colinérgico: dolores abdo- Mecanismo de acción: La reserpina produce minales por espasmo, nauseas, vómitos. una depleción de catecolaminas en el gránulo También aumento de la secreción gástrica y adrenérgico por inhibición del proceso de re- producción o agravación de gastritis o úlcera captación granular. Se une en forma irreversi- gastroduodenal. Miosis, visión borrosa y au- ble a la membrana granular e inhibe los proce- mento de secreciones exocrinas. Impotencia y sos de trans porte activo. Las catecolaminas disfunción sexual. que llegan al axoplasma por recaptación axo- nal son rápidamente metabolizadas por la Más raramente se han descripto reacciones MAO. Los gránulos adrenérgicos se destruyen adversas como tras tornos hematológicos (púr- por lo que la recuperación del funcionamiento pura trom bocitopénica), ginecomastia y galac- simpático requiere la síntesis de nuevos gránu- torrea. La depleción de dopamina de los nú- los en la neurona. Un efecto similar ocurre en cleos de la base (caudado, putamen, sustan- las neuronas serotoninérgicas. Esta acción se cia nigra) puede causar signos de parkinso- desarrolla a nivel periférico y también en el nismo en pacientes tratados con reserpina.

120 del sistema colinérgico y simpaticolisis como 3.GUANETIDINA Y DERIVADOS. (Guanadrel, la reserpina y guanetidina pueden agravar o betanidina, y debrisoquina) precipitar un ataque asmático, en pacientes susceptibles. La guanetidina puede ser definida como un agente simpaticopléjico postganglionar. Los fármacos simpaticolíticos presinápticos, Los fármacos derivados guanadrel, betanidina axoplasmáticos, aunque de uso limitado ac- y debrisoquina poseen mecanismos de tualmente han sido agentes de gran valor para acción similares. el tratamiento de la hipertensión y deben con- siderarse drogas de reserva para esta patol o- Mecanismo de acción: La guanetidina pro- gía cardiovascular. duce una intensa depleción de noradrenalina en los gránulos adrenérgicos y un efecto sim- paticolítico marcado. La guanetidina es capta- II- FARMACOS SIMPATICOLITICOS POST- da por el mecanismo de transporte activo de SINAPTICOS o BLOQUEADORES ADRE- catecolaminas en la mem brana axonal. Prácti- NERGICOS camente ocupa la bomba de catecolaminas, luego se liga a la membrana granular e ingresa Los agentes simpaticolíticos postsinápticos al gránulo desplazando progresivamente a la son drogas antagonistas competitivas de las noradrenalina de los depós itos. Se convierte catecolaminas, que desarrollan su acción far- así en un falso neurotransmisor que se libe- macológica a nivel de las células efectoras del ra al espacio intersináptico en el proceso de sistema adrenérgico, sobre los receptores a y exocitosis. En el inicio de su acción farmac o- ß y sus distintos subtipos. lógica la guanetidina inhibe también la libera- ción de noradrenalina, posiblemente por su acción anestésica local y estabilizadora de 1.Bloqueadores adrenérgicos alfa. membranas neuronales. Los agentes que blo- quean la recaptación axonal como la cocaína, Estos agentes actúan en forma selectiva oc u- clorpromazina y fenotiazinas, imipramina y pando los receptores alfa. Poseen afinidad por antidepresivos tricíclicos y otros, también blo- el receptor pero carecen como todos los anta- quean la captación axonal de la guanetidina y gonistas competitivos de actividad específica o por supuesto originan la pérdida del efecto eficacia. Por lo tanto solo ocupan el receptor farmacológico. sin iniciar actividad celular, e impiden la acti- vación de los mismos por las catecolaminas Acciones farmacológicas: La guanetidina específicas. reduce la presión arterial, sobre todo la sistóli- ca. También produce bradicardia y venodilata- Los bloqueadores a adrenérgicos totales pue- ción y disminución del volumen minuto. La den bloquear ambos tipos de receptores, a1 y resistencia periférica no sufre cambios signifi- a2, como la fentolamina o la fenoxibenzamina. cativos. Como la guanetidina produce una Otros solo producen el bloqueo de los recepto- reacción simpaticolítica importante, el meca- res como el prazosin o de los receptores a nismo modulador del sistema simpático y los como la yohimbina. reflejos cardiovasculares tienden a anularse, por lo que la hipotensión ortostática ocurre a-Bloqueadores adrenérgicos a1: frecuentemente. También se desarrolla una Prazosin retención de Na+ y H2O, expansión plasmáti- Terazosin ca y eventualmente edemas, ello si no se ad- Doxazosin ministran diuréticos tiazídicos conjuntamente. Trimazosin

Efectos adversos: Pueden ser numerosos y El prazosin es un derivado quinazolínico, des- moles tos; ocurren por simpaticolisis y libera- arrollado en la década del 60. Es el único ción parasimpática, los más comunes son: agente de amplio uso terapéutico en Argenti- hipotensión ortostática, efectos gastrointesti- na. El terazosin, doxazosin y trimazosin, son nales (dolores espasmódi cos, diarrea, hiper- derivados del prazosin, desarrollados en la acidez gástrica), conges tión nasal por vasodi- década del 80 y solo se diferencian del mismo latación y bradicardia. Además disfu nción en la mayor duración de la acción farmacológi- sexual con trastornos y retardo en la eyacula- ca. Por lo demás son drogas de efectos far- ción. Los agentes que producen una liberación macológicos similares.

121 son los únicos antihipertensivos que producen Mecanismo de acción: El prazosin es un este efecto. antagonista competitivo de las catecolaminas en los receptores a1 de arteriolas y vénulas. Aún no existe sin embargo, una evaluación totalmente aceptable acerca de si este efecto Acciones farmacológicas: su principal ac- produce en el largo plazo una reduc ción de la ción es antihipertensiva. Produce una disminu- ateroesclerosis en hipertensión tratada con ción de la resistencia periférica y descenso de prazosin. la presión arterial por sus acciones va- sodilatadoras. Su efecto es mayor sobre la tensión diastólica. El prazosin bloquea ade- Otra interesante acción farmacológica es la más los efectos presores de las catecolam i- reduc ción de la masa ventricular izquierda en nas endógenas. El bloqueo alfa y la hipoten- pacientes hipertensivos, efecto que no se al- sión consecutiva origina a partir de los barorre- canza fácilmente con otras drogas. ceptores, un reflejo simpático que desencade- na taquicardia, aumento del volumen minuto y Bloqueadores adrenérgicos retención hidrosalina. Este efecto reflejo es más marcado si el bloqueo alfa es total, es Bloqueadores a1 decir de los receptores alfa 1 y alfa 2. Por prazosin ejemplo la administración de fentolamina, que trimazosinzosin es un bloqueador a1 y a2, desarrolla estas ac - doxazosin ciones con mayor intensidad que el prazosin terazosin (bloqueador selectivo a1). Esto oc urre porque la fentolamina al bloquear también a los recep- Bloqueadores a2 : yohimbina tores a2 presinápticos produce por autorregu- lación un incremento de la liberación de nora- Bloqueadores a1 y a2: drenalina, mayor estimulación de los recepto- fentolamina res ß1 cardíacos, que desencadena los efec- fenoxibenzamina tos cardiovasculares mencionados. dihidroergotoxina

En pacientes con insuficiencia cardíaca con- Bloqueadores ß1 : gestiva, el prazosin reduce la presión arterial, atenolol la presión venosa pulmonar (por venodilatación) metoprolol y la presión auricular derecha. Ello ocasiona acebutolol un aumento del volumen minuto y una mejoría del cuadro clínico. Por eso el praz osin puede ser un agente alternativo en la insuficiencia Bloqueadores ß2: cardíaca congestiva, solo, o en combinación butox amina con digitálicos y diuréticos. zinterol

Como dijimos, el prazosin puede ocasionar retención de Na+ y agua y una tendencia a Bloqueadores ß1-ß2 : desarrollar edemas. Este efecto, como ocurre propranolol con otros agentes antihipertensivos, puede timolol suprimirse con la administración simultánea nadolol con diuréticos tiazídicos. En casos de hiper- pindolol tensión moderada o severa refractarias a tra- sotalol tamientos con un solo fármaco, el prazosin también puede combinarse racionalmente con Bloqueador a y ß: un ß bloqueante. labetalol

El flujo sanguíneo renal no sufre modificacio- nes importantes con la administración de pra- Finalmente el prazosin y los antagonistas a zosin, incluso en casos crónicos. Es intere- producen un efecto relajante en el trígono y sante destacar que los antagonistas a1 selec- esfínter vesical, efecto que puede ser útil en tivos, producen un descenso del colesterol ancianos, con signos prostáticos disúricos y plasmático total, del LDL, de los triglicéridos y obstrucción por hiperactividad de esos múscu- aumento del colesterol HDL. En este sentido los lisos y adenoma de prós tata.

122 Fenoxibenzamina Usos terapéuticos: de acuerdo con sus ac- Alcaloides dihidrogenados del ciones farmacológicas el prazosin puede estar Ergot(Dihidroergotoxina) mejor indicado en pacientes hipertensos con Otros: Urapidil, indoramin, hipercolesterolemia e hiperlipemia, hipertrofia ketanserín. ventricular izquierda y signos de prostatismo. Para el resto de los pacientes hipertensos el Fentolamina y Fenoxibenzamina prazosin, debe ser considerado como una La fentolamina es un derivado imidazólico y la droga de reserva, útil por sus acciones vasodi- fenoxibenzamina es un haloalkilamina. Ambos latadoras en una terapéutica antihipertensiva son bloqueadores de los receptores adrenérgi- combinada con un diurético y un bloqueador cos de alfa1 y alfa2. Sus acciones farmacoló- beta. gicas son similares. En Argentina solo existe la fentolamina. En casos especiales el prazosin puede ser usado para el tratamiento de insuficiencia car- Mecanismo de acción: La fentolamina pro- díaca congestiva severa, con digitálicos y di- duce un bloqueo de los receptores alfa por uréticos. antagonismo competitivo con las cateco- laminas. Sus efectos son transitorios. La fe- Farmacocinética: el prazosin se absorbe noxibenzamina en cambio produce una inhibi- bien por vía oral, la presencia de alimento difi - ción irreversible de los receptores a1 y a2, por culta la absorción. La concentración plasmáti- lo que sus efectos son duraderos. La molécula ca mayor se alcanza en 2-3 horas, tiempo en de fenoxibenzamina sufre una ciclización me- el que también se desarrolla el efecto hipoten- tabólica en el organismo lo que permite que sor. El prazosin se distribuye ampliamente. La esta droga se acople por una unión covalente vida media plasmática es de 3-4 horas, pero estable con los receptores alfa. su efecto hipotensor dura 16-20 horas. Se metaboliza en hígado por metil ación y conju- Acciones farmacológicas del prazosin gación. Se excreta por riñón, en forma inalte- rada y sus metabolitos. Terazosin y los otros +hipotensión sistólica y diastólica derivados poseen una vida media más prolon- (vasodilatación y venodilatación) gada (12 horas aproximadamente). +disminución resistencia periférica +bloqueo catecolaminas endógenas Efectos adversos: el prazosin ocasiona fre- (respuesta a) cuentemente un cuadro llamado “fenómeno de +retención de Na+ y agua la 1ª dosis” que consiste en una brusca y +pocos cambios en función renal y FSR severa hipotensión postural, taquicardia que +descenso del colesterol total, LDL y puede ser seguida de síncope y pérdida de la triglicéridos conciencia. Parece ser un fe nómeno relacio- +ascenso del colesterol HDL nado con la primera dosis, que nunca debe ser +reducción masa ventricular en hiperten alta y aparece con más frecuencia en pacien- sos tes hipovolémicos e hiponatrémicos. En con- con hipertrofia ventrículo izquierdo secuencia se acons eja no adm inistrar una +relajación trígono y esfinter vesical dosis mayor de 0,5 o 1 mg y hacerlo por 1ª +en pacientes con ICC: vez antes de dormir. Después se incrementan +disminución presión sistólica y diastóli progresivamente las dosis hasta llegar a un ca. total de 15 a 20 mg diarios, en 2-3 dosis. +disminución presión venosa pulmonar +disminución presión A-derecha Otros efectos adversos: mareos, palpitacio- +aumento del volumen minuto nes, fatiga, náuseas, cefalea, incontinencia +reflejo simpático barorreceptor: taqui urinaria, impotencia, congestión nasal, seque- cardia y aumento del VM. dad de boca, etc.

Acciones farmacológicas: la fentolamina, y b.Bloqueadores adrenérgicos su congénere de menor potencia tolazolina, producen un bloqueo de las catecolaminas Bloqueadores alfa 1 y alfa2. endógenas, por lo que desencadenan vasodila- tación y disminución de la resistencia periféri- Fentolamina (Regitina) ca por una acción directa sobre el músculo

123 liso arteriolar, la fentolamina también bloquea a puede durar varios minutos u horas y ocasio- los receptores 5-HT. nalmente puede causar priapismo.

La presión arterial pulmonar disminuye y el La fenoxibenzamina por su mayor duración de flujo sanguíneo cerebral no sufre cambio signi- acción, ha sido usada para el tratamiento clí- ficativos. Como consecuencia de estas accio- nico del feocromocitoma inoperable o para el nes la fentolamina produce un descenso de la tratamiento prequirúrgico. Es racional la com- presión arterial. Por reflejo simpático (originado binación con propranolol para evitar la excesiva en los barorreceptores y por el bloqueo a2) estimulación ß adrenérgica, en ambos casos. también puede producir taquicardia, a veces arritmias cardíacas, angina de pecho y oca- Alcaloides dihidrogenados del Ergot: Dihi- sionalmente infarto de miocardio. droergotoxina (Hydergina)

La fentolamina también produce un ligero es- El ergot es el producto de un hongo que para- tímulo beta adrenérgico, efecto inotrópico posi- sita y contamina el centeno y otros granos tivo, aumento de la frecuencia cardíaca y leve (cornezuelo del centeno). Los alcaloides del broncodilatación. ergot son derivados del ácido d-lisérgico, los alcaloides más importantes son la ergotamina, La fenoxibenzamina también bloquea los e-r la ergonovi na y la ergotoxina (que en realidad ceptores de 5-HT; histamina y acetilcolina. El es una mezcla de 4 alcaloides: ergocornina, efecto bloqueante a es de mas lenta aparición ergocristina y alfa y beta ergocristina), estos que con fentolamina pero mucho más persis- alcaloides han dado origen a numerosos deri- tente (dura varios días). vados semisintéticos: algunos son dihidroge- nados, otros combinados como la bromocristi- Farmacocinética: La fenoxibenzamina se na o metilados (metisergida), la lisurida y el administra por vía oral. Sus efectos aparecen lergotrilo son ergolinas relacionadas. progresivamente y se acumula. Una dosis produce un efecto bloqueador alfa que dura 3-4 La dihidrogenación de la ergotoxina produjo un días. Su vida media es de 24 hs. Se metaboli- agente con acciones bloqueadoras alfa may o- za por dealquilación y se elimina por orina. La res que sus congéneres. fentolamina se administra por vía parenteral, i.v. o i.m. Se eliminma en forma inalterada o Acciones farmacológicas: La dihidroergo- por sus metabolitos en orina. toxina bloquea los receptores a adrenérgicos por antagonismo competitivo también bloquea Usos terapéuticos: La fentolamina se utiliza los receptores 5-HT. Sus efectos bloqueantes para el diagnóstico del feocromocitoma: si la son persistentes aunque no tan duraderos severa hipertensión ocurre por la presencia de como la fenoxibenzamina. Pude ser precedi- este tumor adrenal, la administración i.v. de dos por un efecto a agonista transitorio. fentolamina produce un marcado y brusco descenso de la presión arterial. Sin embargo, La dihidroergotoxina también causa una de- se han descripto unos falsos positivos o nega- presión del centro vasomotor en el SNC. Am- tivos, por lo que la determinación de la concen- bos efectos producen vasodilatación y un des- tración de catecolaminas en orina o sangre censo leve de la presión arterial. puede ser necesaria para la ratificación del diagnóstico. Se sugirió que la dihidroergotoxina incrementa la circulación cerebral y la utilización de ox í- La fentolamina también se usa para el trata- geno por el cerebro por estabilización del me- miento de crisis hipertensivas por brusca su- tabolismo neuronal. Estos estudios son discu- presión de la clonidina y otros agentes o por el tidos sobre todo en lo referente a su proyec- efecto de la tiramina o simpaticomiméticos de ción terapéutica. acción indirecta en pacientes tratados con IMAO. También para prevenir necrosis de piel Farmacocinética: Se absorben bien por vía por extravasación accidental de infusiones i.v. oral. Sufren intenso metabolismo de primer de agonistas a. Este fármac o también ha sido paso (50% se biotransforma en el primer pas a- usado para el tratamiento de la impotencia je), se distribuyen ampliamente, su vida media vasculogénica o neurogénica, en inyecciones es de 2-3 horas, en la primera fase del trata- en el cuerpo cavernoso del pene, en combina- miento y se prolonga después. Se eliminan por ción con papaverina, la erección consecutiva orina y bilis.

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Usos terapéuticos: En enfermedades vascula- La yohimbina atraviesa la barrera H-E. En el res periféricas: enfermedad de Raynaud, arte- SNC puede producir efectos simpáticos que rioesclerosis, claudicación intermitente. Sus elevan la presión arterial, produce taquicardia, efectos vasodilatadores pueden ser útiles pero induce aumento de la actividad motora y tem- los resultados son variables. blores. Por sus efectos adrenérgicos centrales excitatorios se la uso para el tratamiento de la En geriatría los alcaloides dehidrogenados han impotencia y otras disfunciones sexuales. Sus sido utilizados para tratar la decadencia men- resultados son discutidos. tal y otros síntomas de senilidad (confusión, coma, depresión psíquica, alteraciones de la a bloqueadores memoria, trastornos de conducta, etc). Estos síntomas han sido asociados a una insuficien- cia cerebrovascular. Los resultados no son DROGA RECEPTOR USOS concluyentes. Fenoxiben- a1-a2 Hiperreflexia au- Otros agentes bloqueadores alfa: En los zamina tonómica últimos años se han sintetizados algunos agentes con interesantes propiedades farma- hipertrofia pros - cológicas aunque sus usos terapéuticos son tática, trata- aún limitados. miento de la HTA por feo- El urapidil es un antagonista a1 que produce cromocitoma por este mecanismo un efecto hipotensor evi- dente. También ejerce acciones simpaticolíti- cas centrales. Fentolamina a1-a2 Diagnóstico de El indoramin es también un antagonista selec- tivo a1, que tiene además la propiedad de feocromocitoma bloquear los receptores H1 y 5-HT. Tiene ac- ciones antihipertensivas con poca respuesta Prazosin a1 Hipertensión refleja cardíaca (taquicardia) ya que no afecta receptores alfa 2. Terazosin a1 Hipertensión

El ketanserín es en realidad un bloqueador de los receptores 5HT2 de la serotonina. También posee importantes acciones antagonistas a1. Sus efectos hipotensores parecen originarse Los bloqueadores ß son fármacos de gran en el bloqueo de ambos tipos de receptores. importancia en terapéutica clínica. Poseen múltiples acciones farmacológicas de tipo c.Bloqueadores adrenérgicos a 2: simpaticolítico y contraindicaciones absolu- Yohimbina tas o relativas que justifican su tratamiento en un apartado especial. Es un antagonista selectivo de los receptores alfa. También es capaz de bloquear los recep- tores de 5HT. No tiene aplicaciones terapéuti- cas aceptadas.

Al producir un bloqueo a induce una mayor liberación de catecolaminas y un efecto simpá- tico general. Se ha postulado que puede ser útil en casos de una insuficiencia autonómica simpática para regular la tensión arterial des- cendida.

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