Document Breaches Copyright Please Contact Us Providing Details, and We Will Remove Access to the Work Immediately and Investigate Your Claim

Vrije Universiteit Brussel

Supportieve zorg bij de behandeling met immuuncheckpointinhibitoren Awada, Gil; Rogiers, Anne Irène; Neyns, Bart

Published in: OncoHemato

Publication date: 2019

Link to publication

Citation for published version (APA): Awada, G., Rogiers, A. I., & Neyns, B. (2019). Supportieve zorg bij de behandeling met immuuncheckpointinhibitoren. OncoHemato, 12(7), 39-50.

General rights Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights.

• Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research. • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain • You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal Take down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Download date: 09. Oct. 2021 VOL 12 Nr 7 DECEMBER 2018- JANUARI 2019 - 6x/jaar Afgiftekantoor - Charleroi X - P801027 Onco hemato MULTID ISC IPL INAIR T IJDSCHRIFT VOOR ONCOLO GIE EN HEMATOLOGIE www.oncohemato.be

Burn-out bij Belgische arts-specialisten in opleiding Ruben Willems, Chris Monten, Gwendolyn Portzky

Supportieve zorg bij de behandeling met immuuncheckpointinhibitoren Gil Awada, Anne Rogiers, Bart Neyns

Late Breaking Abstracts op het ASH-congres Dominique-Jean Bouilliez ONCO_12_7_N_2018

REGIMEN

Leading the Way in Immuno-Oncology Verantwoordelijke uitgever: V. Leclercq - Varenslaan 6 - 1950 Kraainem - Varenslaan Leclercq uitgever: V. Verantwoordelijke 1506BE18PR01355 03/2018 ISSN 2030-2738 ISSN 2030-272X

OPDI 6685 Pavé_80x80 1.3.indd 2 13/03/18 14:57

This product is not yet marketed

BEHIND KANJINTI® AMGEN’S EXPERTISE DELIVERS CONFIDENCE AND RELIABILITY

KANJINTI® The trastuzumab biosimilar by Amgen

Discover Amgen Biosimilars via https://www.amgenbiosimilars.be

KANJINTI® is the trastuzumab biosimilar by Amgen indicated for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer and HER2-positive metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction, all in adult patients.1 HER2 = human epidermal growth factor receptor 2. 1. KANJINTI Summary of Product Characteristics. Latest version. R.E. Amgen nv, Telecomlaan 5-7, 1831 Diegem - BL-P-BIO-0718-066071(1) - Creation date: November, 2018

KANJINTI® powder for concentrate for solution for infusion ▼This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section 4.8 for how to report adverse reactions. 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT: KANJINTI whom an anthracycline is not suitable. In combination initiation of therapy (see sections 4.4 and 5.1). KANJINTI 150 mg and 420 mg powder for concentrate for with docetaxel for the treatment of those patients who treatment should only be initiated by a physician solution for infusion. 2. QUALITATIVE AND have not received chemotherapy for their metastatic experienced in the administration of cytotoxic QUANTITATIVE COMPOSITION: KANJINTI 150 mg disease. In combination with an aromatase inhibitor for chemotherapy (see section 4.4), and should be powder for concentrate for solution for infusion: One the treatment of postmenopausal patients with administered by a healthcare professional only. vial contains 150 mg of trastuzumab, a humanised IgG1 hormone-receptor positive MBC, not previously treated KANJINTI intravenous formulation is not intended for monoclonal antibody produced by mammalian with trastuzumab. Early breast cancer: KANJINTI is subcutaneous administration and should be (Chinese hamster ovary) cell suspension culture and indicated for the treatment of adult patients with HER2 administered via an intravenous infusion only. In order purifi ed by affi nity and ion exchange chromatography positive early breast cancer (EBC): Following surgery, to prevent medication errors it is important to check the including specifi c viral inactivation and removal chemotherapy (neoadjuvant or adjuvant) and vial labels to ensure that the medicinal product being procedures. KANJINTI 420 mg powder for concentrate radiotherapy (if applicable) (see section 5.1). Following prepared and administered is KANJINTI (trastuzumab) for solution for infusion: One vial contains 420 mg of adjuvant chemotherapy with doxorubicin and and not trastuzumab emtansine. Posology: Metastatic trastuzumab, a humanised IgG1 monoclonal antibody cyclophosphamide, in combination with paclitaxel or breast cancer: Three-weekly schedule: The produced by mammalian (Chinese hamster ovary) cell docetaxel. In combination with adjuvant chemotherapy recommended initial loading dose is 8 mg/kg body suspension culture and purifi ed by affi nity and ion consisting of docetaxel and carboplatin. In combination weight. The recommended maintenance dose at exchange chromatography including specifi c viral with neoadjuvant chemotherapy followed by adjuvant threeweekly intervals is 6 mg/kg body weight, inactivation and removal procedures. The reconstituted KANJINTI therapy, for locally advanced (including beginning three weeks after the loading dose. Weekly KANJINTI solution contains 21 mg/mL of trastuzumab. infl ammatory) disease or tumours > 2 cm in diameter schedule: The recommended initial loading dose of For the full list of excipients, see section 6.1. 3. (see sections 4.4 and 5.1). KANJINTI should only be KANJINTI is 4 mg/kg body weight. The recommended PHARMACEUTICAL FORM: Powder for concentrate used in patients with metastatic or early breast cancer weekly maintenance dose of KANJINTI is 2 mg/kg for solution for infusion. White to pale yellow lyophilised whose tumours have either HER2 overexpression or body weight, beginning one week after the loading powder. 4. CLINICAL PARTICULARS: 4.1 Therapeutic HER2 gene amplifi cation as determined by an accurate dose. Administration in combination with paclitaxel or indications: Breast cancer: Metastatic breast cancer: and validated assay (see sections 4.4 and 5.1). Metastatic docetaxel: In the pivotal trials (H0648g, M77001), KANJINTI is indicated for the treatment of adult gastric cancer: KANJINTI in combination with paclitaxel or docetaxel was administered the day patients with HER2 positive metastatic breast cancer capecitabine or 5-fl uorouracil and cisplatin is indicated following the fi rst dose of trastuzumab (for dose, see (MBC): As monotherapy for the treatment of those for the treatment of adult patients with HER2 positive the Summary of Product Characteristics (SmPC) for patients who have received at least two chemotherapy metastatic adenocarcinoma of the stomach or paclitaxel or docetaxel) and immediately after the regimens for their metastatic disease. Prior gastroesophageal junction who have not received prior subsequent doses of trastuzumab if the preceding chemotherapy must have included at least an anti-cancer treatment for their metastatic disease. dose of trastuzumab was well tolerated. Administration anthracycline and a taxane unless patients are KANJINTI should only be used in patients with in combination with an aromatase inhibitor: In the unsuitable for these treatments. Hormone-receptor metastatic gastric cancer (MGC) whose tumours have pivotal trial (BO16216) trastuzumab and anastrozole positive patients must also have failed hormonal HER2 overexpression as defi ned by IHC 2+ and a were administered from day 1. There were no restrictions therapy, unless patients are unsuitable for these confi rmatory SISH or FISH result, or by an IHC 3+ result. on the relative timing of trastuzumab and anastrozole treatments. In combination with paclitaxel for the Accurate and validated assay methods should be used at administration (for dose, see the SmPC for treatment of those patients who have not received (see sections 4.4 and 5.1). 4.2 Posology and method of anastrozole or other aromatase inhibitors). Early breast chemotherapy for their metastatic disease and for administration: HER2 testing is mandatory prior to cancer: Threeweekly and weekly schedule: As a

AMG-Kanjinti-Journal Ad (SH 100102).indd 1 23/11/18 09:41 threeweekly regimen the recommended initial loading infestations: Very common: Infection, Nasopharyngitis; symptomatic and asymptomatic left ventricular dose of KANJINTI is 8 mg/kg body weight. The Common: Neutropenic sepsis, Cystitis, Herpes zoster, dysfunction was 4.6%. Reversibility of severe CHF recommended maintenance dose of KANJINTI at Influenza, Sinusitis, Skin infection, Rhinitis, Upper (defined as a sequence of at least two consecutive three-weekly intervals is 6 mg/kg body weight, respiratory tract infection, Urinary tract infection, LVEF values ≥ 50% after the event) was evident for beginning three weeks after the loading dose. As a Erysipelas, Cellulitis, Pharyngitis; Uncommon: Sepsis. 71.4% of trastuzumab-treated patients. Reversibility of weekly regimen (initial loading dose of 4 mg/kg Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl. mild symptomatic and asymptomatic left ventricular followed by 2 mg/kg every week) concomitantly with Cysts and polyps): Not known: Malignant neoplasm dysfunction was demonstrated for 79.5% of patients. paclitaxel following chemotherapy with doxorubicin progression, Neoplasm progression. Blood and Approximately 17% of cardiac dysfunction related and cyclophosphamide. See section 5.1 for lymphatic system disorders: Very common: Febrile events occurred after completion of trastuzumab. In chemotherapy combination dosing. Metastatic gastric neutropenia, Anaemia, Neutropenia, White blood cell cancer: Threeweekly schedule: The recommended count decreased/leukopenia, Thrombocytopenia; Not the pivotal metastatic trials of intravenous trastuzumab, initial loading dose is 8 mg/kg body weight. The known: Hypoprothrombinaemia, Immune the incidence of cardiac dysfunction varied between recommended maintenance dose at three-weekly thrombocytopenia. Immune system disorders: 9% and 12% when it was combined with paclitaxel intervals is 6 mg/kg body weight, beginning three Common: Hypersensitivity; Not known: +Anaphylactic compared with 1%4% for paclitaxel alone. For weeks after the loading dose. Breast cancer and gastric reaction, +Anaphylactic shock. Metabolism and monotherapy, the rate was 6% 9%. The highest rate of cancer: Duration of treatment: Patients with MBC or nutrition disorders: Very common: Weight decreased/ cardiac dysfunction was seen in patients receiving MGC should be treated with KANJINTI until progression Weight loss, Anorexia; Not known: Hyperkalaemia. trastuzumab concurrently with anthracycline/ of disease. Patients with EBC should be treated with Psychiatric disorders: Very common: Insomnia; cyclophosphamide (27%), and was significantly higher KANJINTI for 1 year or until disease recurrence, Common: Anxiety, Depression, Thinking abnormal. than for anthracycline/cyclophosphamide alone whichever occurs first; extending treatment in EBC Nervous system disorders: Very common: 1Tremor, (7%10%). In a subsequent trial with prospective beyond one year is not recommended (see section Dizziness, Headache, Paraesthesia, Dysgeusia; monitoring of cardiac function, the incidence of 5.1). Dose reduction: No reductions in the dose of Common: Peripheral neuropathy, Hypertonia, symptomatic CHF was 2.2% in patients receiving trastuzumab were made during clinical trials. Patients Somnolence, Ataxia; Rare: Paresis; Not known: Brain trastuzumab and docetaxel, compared with 0% in may continue therapy during periods of reversible, oedema. Eye disorders: Very common: Conjunctivitis, patients receiving docetaxel alone. Most of the patients chemotherapy-induced myelosuppression but they Lacrimation increased; Common: Dry eye; Not known: (79%) who developed cardiac dysfunction in these should be monitored carefully for complications of Papilloedema, Retinal haemorrhage. Ear and labyrinth trials experienced an improvement after receiving neutropenia during this time. Refer to the SmPC for disorders: Uncommon: Deafness. Cardiac disorders: standard treatment for CHF. Infusion reactions, allergic- paclitaxel, docetaxel or aromatase inhibitor for Very common: 1Blood pressure decreased, 1Blood information on dose reduction or delays. If left pressure increased, 1Heart beat irregular, 1Palpitation, like reactions and hypersensitivity: It is estimated that ventricular ejection fraction (LVEF) percentage drops 1Cardiac flutter, Ejection fraction decreased*; Common: approximately 40% of patients who are treated with ≥ 10 points from baseline AND to below 50%, treatment +Cardiac failure (congestive), +1Supraventricular trastuzumab will experience some form of infusion- should be suspended and a repeat LVEF assessment tachyarrhythmia, Cardiomyopathy; Uncommon: related reaction. However, the majority of performed within approximately 3 weeks. If LVEF has Pericardial effusion; Not known: Cardiogenic shock, infusionrelated reactions are mild to moderate in not improved, or has declined further, or symptomatic Pericarditis, Bradycardia, Gallop rhythm present. intensity (NCICTC grading system) and tend to occur congestive heart failure (CHF) has developed, Vascular disorders: Very common: Hot flush; Common: earlier in treatment, i.e. during infusions one, two and discontinuation of KANJINTI should be strongly +1Hypotension, Vasodilatation. Respiratory, thoracic three and lessen in frequency in subsequent infusions. considered, unless the benefits for the individual and mediastinal disorders: Very common: +1Wheezing, Reactions include chills, fever, dyspnoea, hypotension, patient are deemed to outweigh the risks. All such +Dyspnoea, Cough, Epistaxis, Rhinorrhoea; Common: wheezing, bronchospasm, tachycardia, reduced patients should be referred for assessment by a +Pneumonia, Asthma, Lung disorder, +Pleural effusion; oxygen saturation, respiratory distress, rash, nausea, cardiologist and followed up. Missed doses: If the Rare: Pneumonitis; Not known: +Pulmonary fibrosis, vomiting and headache (see section 4.4). The rate of patient has missed a dose of KANJINTI by one week or +Respiratory distress, +Respiratory failure, +Lung infusionrelated reactions of all grades varied between + + less, then the usual maintenance dose (weekly infiltration, Acute pulmonary oedema, Acute studies depending on the indication, the data regimen: 2 mg/kg; threeweekly regimen: 6 mg/kg) respiratory distress syndrome, +Bronchospasm, + + collection methodology, and whether trastuzumab should be administered as soon as possible. Do not Hypoxia, Oxygen saturation decreased, Laryngeal was given concurrently with chemotherapy or as wait until the next planned cycle. Subsequent oedema, Orthopnoea, Pulmonary oedema, Interstitial monotherapy. Severe anaphylactic reactions requiring maintenance doses should be administered 7 days or lung disease. Gastrointestinal disorders: Very common: 21 days later according to the weekly or three-weekly Diarrhoea, Vomiting, Nausea, 1Lip swelling, Abdominal immediate additional intervention can occur usually schedules, respectively. If the patient has missed a pain, Dyspepsia, Constipation, Stomatitis; Common: during either the first or second infusion of trastuzumab dose of KANJINTI by more than one week, a re-loading Haemorrhoids, Dry mouth. Hepatobiliary disorders: (see section 4.4) and have been associated with a fatal dose of KANJINTI should be administered over Common: Hepatocellular injury, Hepatitis, Liver outcome. Anaphylactoid reactions have been approximately 90 minutes (weekly regimen: 4 mg/kg; tenderness; Rare: Jaundice; Not known: Hepatic failure. observed in isolated cases. Haematotoxicity: Febrile threeweekly regimen: 8 mg/kg) as soon as possible. Skin and subcutaneous tissue disorders: Very common: neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia Subsequent KANJINTI maintenance doses (weekly Erythema, Rash, 1Swelling face, Alopecia, Nail disorder, and neutropenia occurred very commonly. The regimen: 2 mg/kg; threeweekly regimen 6 mg/kg Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome; frequency of occurrence of hypoprothrombinaemia is respectively) should be administered 7 days or 21 days Common: Acne, Dry skin, Ecchymosis, Hyperhydrosis, not known. The risk of neutropenia may be slightly later according to the weekly or three-weekly Maculopapular rash, Pruritus, Onychoclasis, Dermatitis; increased when trastuzumab is administered with schedules respectively. Special populations: Dedicated Uncommon: Urticaria; Not known: Angioedema. docetaxel following anthracycline therapy. Pulmonary pharmacokinetic studies in the elderly and those with Musculoskeletal and connective tissue disorders: Very events: Severe pulmonary adverse reactions occur in renal or hepatic impairment have not been carried out. common: Arthralgia, 1Muscle tightness, Myalgia; association with the use of trastuzumab and have In a population pharmacokinetic analysis, age and Common: Arthritis, Back pain, Bone pain, Muscle been associated with a fatal outcome. These include, renal impairment were not shown to affect trastuzumab spasms, Neck Pain, Pain in extremity. Renal and urinary but are not limited to, pulmonary infiltrates, acute disposition. Paediatric population: There is no relevant disorders: Common: Renal disorder; Not known: respiratory distress syndrome, pneumonia, use of trastuzumab in the paediatric population. Glomerulonephritis membranous, pneumonitis, pleural effusion, respiratory distress, Method of administration: KANJINTI is for intravenous Glomerulonephropathy, Renal failure. Pregnancy, use only. The loading dose should be administered as puerperium and perinatal conditions: Not known: acute pulmonary oedema and respiratory insufficiency a 90minute intravenous infusion. Administration as an Oligohydramnios, Renal hypoplasia, Pulmonary (see section 4.4). Details of risk minimisation measures intravenous push or bolus is prohibited. KANJINTI hypoplasia. Reproductive system and breast disorders: that are consistent with the EU Risk Management Plan intravenous infusion should be administered by a Common: Breast inflammation/mastitis. General are presented in “Warnings and precautions” (see healthcare provider prepared to manage anaphylaxis disorders and administration site conditions: Very section 4.4). Immunogenicity: In the neoadjuvant- and an emergency kit should be available. Patients common: Asthenia, Chest pain, Chills, Fatigue, adjuvant EBC study (BO22227), at a median follow-up should be observed for at least six hours after the start Influenza-like symptoms, Infusion-related reaction, exceeding 70 months, 10.1% (30/296) of patients of the first infusion and for two hours after the start of Pain, Pyrexia, Mucosal inflammation, Peripheral treated with trastuzumab intravenous developed the subsequent infusions for symptoms like fever and oedema; Common: Malaise, Oedema. Injury, poisoning antibodies against trastuzumab. Neutralising anti- chills or other infusionrelated symptoms (see and procedural complications: Common: Contusion. + trastuzumab antibodies were detected in post- sections 4.4 and 4.8). Interruption or slowing the rate of Denotes adverse reactions that have been reported in baseline samples in 2 of 30 patients in the trastuzumab the infusion may help control such symptoms. The association with a fatal outcome. 1 Denotes adverse intravenous arm. The clinical relevance of these infusion may be resumed when symptoms abate. If the reactions that are reported largely in association with antibodies is not known. The presence of anti- initial loading dose was well tolerated, the subsequent Infusion-related reactions. Specific percentages for trastuzumab antibodies had no impact on the doses can be administered as a 30minute infusion. For these are not available. * Observed with combination pharmacokinetics, efficacy (determined by instructions on reconstitution of KANJINTI intravenous therapy following anthracyclines and combined with pathological complete response [pCR] and event free formulation before administration, see section 6.6. 4.3 taxanes. Description of selected adverse reactions: survival [EFS]) and safety determined by occurrence Contraindications: Hypersensitivity to trastuzumab, Cardiac dysfunction: Congestive heart failure (NYHA murine proteins, or to any of the excipients listed in class II – IV) is a common adverse reaction associated of administration related reactions (ARRs) of section 6.1. Severe dyspnoea at rest due to with the use of trastuzumab and has been associated trastuzumab intravenous. There are no immunogenicity complications of advanced malignancy or requiring with a fatal outcome (see section 4.4). Signs and data available for trastuzumab in gastric cancer. supplementary oxygen therapy. 4.8 Undesirable symptoms of cardiac dysfunction such as dyspnoea, Reporting of suspected adverse reactions: Reporting effects: Summary of the safety profile: Amongst the orthopnoea, increased cough, pulmonary oedema, S3 suspected adverse reactions after authorisation of the most serious and/or common adverse reactions gallop, or reduced ventricular ejection fraction, have medicinal product is important. It allows continued reported in trastuzumab usage to date are cardiac been observed in patients treated with trastuzumab monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal dysfunction, infusionrelated reactions, haematotoxicity (see section 4.4). In 3 pivotal clinical trials of adjuvant product. Healthcare professionals are asked to report (in particular neutropenia), infections and pulmonary trastuzumab given in combination with chemotherapy, any suspected adverse reactions via the national adverse reactions. Tabulated list of adverse reactions: the incidence of grade 3/4 cardiac dysfunction reporting system. Belgium: Federal agency of In this section, the following categories of frequency (specifically symptomatic congestive heart failure) was medicines and health products - Vigilance Division; have been used: very common (≥ 1/10), common similar in patients who were administered EUROSTATION II; Victor Hortaplein, 40/40; B-1060 (≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), chemotherapy alone (i.e. did not receive trastuzumab) Brussels; www.famhp.be; adversedrugreactions@fagg- rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), very rare (< 1/10,000), not and in patients who were administered trastuzumab afmps.be. Luxembourg: Direction de la Santé – known (cannot be estimated from the available data). sequentially to a taxane (0.30.4%). The rate was highest Division de la Pharmacie et des Médicaments; Villa Within each frequency grouping, adverse reactions are in patients who were administered trastuzumab Louvigny – Allée Marconi; L-2120 Luxembourg; http:// presented in order of decreasing seriousness. concurrently with a taxane (2.0%). In the neoadjuvant www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie- Presented in Table 1 are adverse reactions that have setting, the experience of concurrent administration of been reported in association with the use of trastuzumab and low dose anthracycline regimen is medicament/index.html. 7. MARKETING intravenous trastuzumab alone or in combination with limited (see section 4.4). When trastuzumab was AUTHORISATION HOLDER: Amgen Europe B.V., chemotherapy in pivotal clinical trials and in the administered after completion of adjuvant Minervum 7061, NL4817 ZK Breda, The Netherlands. postmarketing setting. All the terms included are chemotherapy NYHA class IIIIV heart failure was Local representative: s.a. Amgen n.v., Telecomlaan based on the highest percentage seen in pivotal observed in 0.6% of patients in the one-year arm after 5-7, B-1831 Diegem; phone: 02/775.27.11. 8. MARKETING clinical trials. Table 1 Undesirable effects reported with a median follow-up of 12 months. In study BO16348, AUTHORISATION NUMBER(S): EU/1/18/1281/001-2. intravenous trastuzumab monotherapy or in after a median followup of 8 years the incidence of Classification of the medicine: Medicinal product combination with chemotherapy in pivotal clinical trials severe CHF (NYHA class III & IV) in the trastuzumab 1 subject to medical prescription. Date of revision of (N = 8,386) and in postmarketing: Infections and year treatment arm was 0.8%, and the rate of mild the short SPC: September 2018.

AMG-Kanjinti-Journal Ad (SH 100102).indd 2 23/11/18 09:41 1 x 6 mg/0,6 ml Ex-factory Price: € 997,99

NEW REIMBURSEMENT CRITERIA FROM 1/8/2018

Lonquex® is reimbursed from 1/8/2018 if administred, under the supervision of a center for oncology and/ or hematology, to reduce the incidence and duration of febrile neutropenia (FN) in patients treated with cytotoxic chemotherapy for malignancy (except chronic myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes), in each of the following situations 1*: PRIMARY SECONDARY PROPHYLAXIS PROPHYLAXIS & TREATMENT Cytotoxic therapies with risk of febrile neutropenia (FN) ≥ 20% Neutropenia below 500/mm3 and Cytotoxic therapies with risks of FN ≥ 10% fever > 38° C + Patient/Tumor related factors signiﬁ cantly increasing risk of FN

Dose-dense/intense chemotherapy Neutropenia below Prevention of dose-delay/reduction (curative treatment 500/mm3 during or 1st line treatment of metastatic setting) at least 5 days 1 http ://riziv.fgov.be, list of reimbursed medical specialties.

The reimbursement of LONQUEX® is allowed on the basis of an electronic request via the eHealth platform.

* Lonquex is indicated for the reduction in the duration of neutropenia and the incidence of febrile neutropenia in adult patients treated with cytotoxic chemotherapy for malignancy (with the exception of chronic myeloid leukaemia and myelodysplastic syndromes)

▼ This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identifi cation of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section 4.8 for how to report adverse reactions. Immune system disorders: Uncommon: Hypersensitivity reactions*; Metabolism and nutrition disorders: NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT: Lonquex 6 mg solution for injection in prefi lled syringe. Common: Hypokalaemia*; Nervous system disorders: Common: Headache; Vascular disorders: Not known: QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION: Each pre fi lled syringe contains 6 mg of Capillary leak syndrome*; Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Uncommon: Pulmonary lipegfi lgrastim* in 0.6 ml solution. Each ml of solution for injection contains 10 mg of lipegfi lgrastim. The adverse reactions*; Skin and subcutaneous tissue disorders: Common: Skin reactions*; Uncommon: active substance is a covalent conjugate of fi lgrastim** with methoxy polyethylene glycol (PEG) via a Injection site reactions*; Musculoskeletal and connective tissue disorders: Very common: Musculoskeletal carbohydrate linker. *This is based on protein content only. The concentration is 20.9 mg/ml (i.e. 12.6 mg pains*; General disorders and administration site conditions: Common: Chest pain; Investigations: per pre fi lled syringe) if the PEG moiety and the carbohydrate linker are included. **Filgrastim Uncommon: Blood alkaline phosphatase increased*, Blood lactate dehydrogenase increased*; *See (recombinant methionyl human granulocyte colony stimulating factor [G CSF]) is produced in Escherichia section “Description of selected adverse reactions” below. Description of selected adverse reactions: coli cells by recombinant DNA technology. The potency of this medicinal product should not be compared Thrombocytopenia and leukocytosis have been reported (see section 4.4). Splenomegaly, generally to the potency of another pegylated or non pegylated protein of the same therapeutic class. For more asymptomatic, has been reported (see section 4.4). Hypersensitivity reactions such as allergic skin information, see section 5.1. Excipients with known e ect: Each pre fi lled syringe contains 30 mg sorbitol. reactions, urticaria, angioedema and serious allergic reactions may occur. Hypokalaemia has been Sodium. For the full list of excipients, see section 6.1. CLINICAL PARTICULARS: Therapeutic indications: reported (see section 4.4). Pulmonary adverse reactions, in particular interstitial pneumonia, have been Lonquex is indicated in adults for reduction in the duration of neutropenia and the incidence of febrile reported (see section 4.4). These pulmonary adverse reactions may also include pulmonary oedema, neutropenia in patients treated with cytotoxic chemotherapy for malignancy (with the exception of pulmonary infi ltrates, pulmonary fi brosis, respiratory failure or ARDS (see section 4.4). Skin reactions chronic myeloid leukaemia and myelodysplastic syndromes).Posology and method of administration: such as erythema and rash may occur. Injection site reactions such as injection site induration and Lonquex treatment should be initiated and supervised by physicians experienced in oncology or injection site pain may occur. The most frequent adverse reactions are musculoskeletal pains such as bone haematology. Posology: One 6 mg dose of lipegfi lgrastim (a single pre fi lled syringe of Lonquex) is pain and myalgia. Musculoskeletal pains are generally of mild to moderate severity, transient and can be recommended for each chemotherapy cycle, given approximately 24 hours after cytotoxic chemotherapy. controlled in most patients with standard analgesics. Reversible, mild to moderate elevations in alkaline Special populations: Elderly patients: In clinical studies with a limited number of elderly patients, there phosphatase and lactate dehydrogenase may occur, with no associated clinical e¡ ects. Elevations in was no relevant age related di¡ erence with regard to the e¢ cacy or safety profi les of lipegfi lgrastim. alkaline phosphatase and lactate dehydrogenase most likely originate from the increase in neutrophils. Therefore, no adjustment of the dose is necessary for elderly patients. Patients with renal impairment: Certain adverse reactions have not yet been observed with lipegfi lgrastim, but are generally accepted as Currently available data are described in section 5.2, but no recommendation on a posology can be made. being attributable to G CSF and derivatives: Blood and lymphatic system disorders: - Splenic rupture Patients with hepatic impairment: Currently available data are described in section 5.2, but no including some fatal cases (see section 4.4) - Sickle cell crisis in patients with sickle cell anaemia (see recommendation on a posology can be made. Paediatric population: The safety and e¢ cacy of Lonquex section 4.4). Vascular disorders: - Capillary leak syndrome. Cases of capillary leak syndrome have been in children and adolescents aged up to 17 years have not yet been established. Currently available data reported in postmarketing experience after administration of G CSF or derivatives. These have generally are described in sections 4.8, 5.1 and 5.2. Method of administration: The solution is injected subcutaneously occurred in patients su¡ ering from advanced malignant diseases, having sepsis, taking multiple (SC). The injections should be given into the abdomen, upper arm or thigh. Self administration of Lonquex chemotherapy medicinal products or undergoing apheresis (see section 4.4). Skin and subcutaneous should only be performed by patients who are well motivated, adequately trained and have access to tissue disorders: - Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome) - Cutaneous vasculitis. Renal expert advice. The fi rst injection should be performed under direct medical supervision. For instructions and urinary disorders: - Glomerulonephritis (see section 4.4) Paediatric population: The experience in on handling of the medicinal product before administration, see section 6.6. Contraindications: children is limited to a single dose phase 1 study in 21 paediatric patients aged 2 to <18 years (see section Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1 Undesirable 5.1), which did not indicate a di¡ erence in the safety profi le of lipegfi lgrastim in children compared to that e ects: Summary of the safety profi le: The most frequent undesirable e¡ ects are musculoskeletal pains. in adults. Treatment related adverse events were back pain, bone pain and increased neutrophil count (1 Musculoskeletal pains are generally of mild to moderate severity, transient and can be controlled in most event each). Reporting of suspected adverse reactions: Reporting suspected adverse reactions after patients with standard analgesics. Capillary leak syndrome, which can be life threatening if treatment is authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefi t/risk delayed, has been reported mostly in cancer patients undergoing chemotherapy after administration of G balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse CSF or derivatives (see section 4.4 and section 4.8). Tabulated list of adverse reactions: The safety of reactions • in Belgium via the Federal Agency for Medicines and Health Products - Division Vigilance - lipegfi lgrastim has been evaluated based on results from clinical studies including 506 patients and 76 EUROSTATION II - Place Victor Horta, 40/40 - B-1060 Bruxelles - Site internet : www.afmps.be - e-mail : healthy volunteers treated at least once with lipegfi lgrastim. The adverse reactions listed below in table 1 [email protected]. • in Luxemburg via Direction de la Santé – Division de la are classifi ed according to system organ class. Frequency groupings are defi ned according to the Pharmacie et des Médicaments, Villa Louvigny – Allée Marconi, L-2120 Luxembourg - Site internet : http:// following convention: very common (≥1/10), common (≥1/100 to <1/10), uncommon (≥1/1,000 to <1/100), www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html. MARKETING AUTHORISATION rare (≥1/10,000 to <1/1,000), very rare (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available HOLDER: UAB “Sicor Biotech”, Molėtų pl. 5, LT 08409 Vilnius, Lithuania. MARKETING AUTHORISATION data). Within each frequency grouping, undesirable e¡ ects are presented in order of decreasing NUMBER(S): EU/1/13/856/001; EU/1/13/856/002. MODE OF DELIVERY: Medicinal product subject to seriousness. Table 1: Adverse reactions: System organ class: Frequency: Adverse reaction: Blood and medical prescription. DATE OF REVISION OF THE TEXT: 05/2018. Detailed information on this medicinal

BE/LNQX/18/0007a lymphatic system disorders: Common: Thrombocytopenia*; Uncommon: Leukocytosis*, Splenomegaly*; product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu.

TEV 0303 ADV EN DEF 05.indd 1 10/09/18 11:26 WOORD VOORAF

Herstel van fysieke activiteit Onco hemato na borstkankerbehandeling MULTID ISC IPL INAIR T IJDSCHRIFT VOOR ONCOLO GIE EN HEMATOLOGIE

De behandeling van borstkanker kan een grote impact hebben op het activiteitenniveau van patiënten en overlevenden. Verminderde fysieke activiteit tijdens en na de behandeling van The ESMO “Flower of Hope” award, designed by Marina borstkanker is geassocieerd met meer negatieve bijwerkingen, slechter fysiek functioneren Karella, is reproduced courtesy en een slechtere levenskwaliteit, een hoger risico op terugval van borstkanker en uiteindelijk of the European Society for met een hogere mortaliteit. Zowel tijdens als na de behandeling van borstkanker heeft fysieke Medical Oncology. activiteit dus een beschermend effect (1, 2). Tweemaandelijks - 6x per jaar Hoewel het beschermend effect zeer duidelijk is, moeten we vaststellen dat veel vrouwen twee OncoHemato is een peer-reviewed jaar na de operatie hun preoperatief activiteitenniveau nog niet terug bereikt hebben. Uit een tijdschrift uitgegeven voor specialisten betrokken bij de behandeling en studie aan de KU Leuven en het UZ Leuven blijkt dat het algemene niveau van fysieke activi- diagnose van kanker. teiten gedurende het eerste jaar na de operatie wel terug stijgt, maar lager blijft dan voor de operatie. Na één jaar is er geen stijging meer in het algemene niveau van fysieke activiteiten. Meer speciﬁek kunnen we kijken naar de verschillende vormen van fysieke activiteit.

Voor werkgerelateerde fysieke activiteit zien we een gelijkaardige trend als voor algemene fysieke activiteit. Twee jaar na de operatie is 74% van de overlevenden terug aan het werk. Slechts 34% Oplage van deze groep werkt echter terug voltijds. 3.500 exemplaren Publicatiecoördinator Ook sportgerelateerde fysieke activiteit blijft opmerkelijk lager dan voor de operatie tot twee jaar Dr. Alex Van Nieuwenhove na de operatie. Twee jaar na de operatie wordt slechts een activiteitenniveau van 7 MET (me- Eindredactie tabool equivalent, i.e. een meeteenheid voor de hoeveelheid energie die een fysieke inspanning Stéphanie Hérion kost) gehaald, in vergelijking met 13 MET voor de operatie. Van de sportende mensen voor de Productie operatie doet 72% opnieuw aan sport, van de niet-sportende mensen voor de operatie doet 28% Witold de Campo nu wel sportactiviteiten. Publiciteit Valérie Wets Ook het niveau van huishoudelijk gerelateerde fysieke activiteiten blijft opmerkelijk lager, met [email protected] enkel een kleine stijging in de eerste maanden. Samengevat moeten we dus vaststellen dat borst- Verantwoordelijke uitgever kankerpatiënten en -overlevenden hun preoperatieve fysieke activiteitenniveau niet halen twee Dr. Vincent Leclercq jaar na de operatie (3, 4). Jaarlijks abonnement (België) Deze resultaten hebben enkele belangrijke klinische implicaties. 120€ Ten eerste is het belangrijk om patiënten reeds tijdens hun behandeling aan te moedigen en te begeleiden in het opnemen van bepaalde fysieke activiteiten. Verschillende studies tonen aan dat het veilig is om matig intensieve fysieke activiteit te blijven doen tijdens de behandeling en dat dit het herstel op lange termijn ten goede komt.

Lid van de Unie van de Uitgevers van de Periodieke Pres Ten tweede is er behoefte aan een langdurige opvolging van fysieke activiteit na de behandeling Alle rechten voorbehouden, van borstkanker. Verschillende instellingen bieden een revalidatieprogramma aan tijdens of kort inclusief vertalingen, zelfs gedeeltelijk. na de behandeling van borstkanker. Uit de resultaten van de bovenvermelde studie blijkt echter Verschijnt eveneens in het Frans. dat het ook na deze eerste fase van revalidatie belangrijk is fysieke activiteit op te volgen en te begeleiden, zodat een terugkeer naar hetzelfde niveau als voor de operatie mogelijk wordt. Naast klassieke revalidatieprogramma’s kunnen andere interventies, zoals begeleiding in terugkeer naar het werk en coaching van fysieke activiteit aan de hand van bv. telecoaching en applicaties, nuttig zijn (1-4). An De Groef, PT, PhD Departement revalidatiewetenschappen, KU Leuven

Referenties 1. SchmitzKH, Courneya KS, Matthews C, et al. American College of Sports Medicine roundtable on exercise guidelines for cancer survivors. Med Sci Sports Exerc 2010;42(7):1409-26. Copyright 2. DalzellMA, Smirnow N, Sateren W, et al. Rehabilitation and exercise oncology program: translating research into a model of care. Curr Oncol Reﬂexion Medical Network 2017;24(3):e191-e8. Varenslaan 6 - 1950 Kraainem 3. DeGroef A, Geraerts I, Demeyer H, et al. Physical activity levels after treatment for breast cancer: Two-year follow-up. Breast 2018;40:23-8. Tel 02/785.07.20 4. DevoogdtN, Van Kampen M, Geraerts I, et al. Physical activity levels after treatment for breast cancer: one-year follow-up. Breast Cancer Res Treat Fax 02/731.33.55 2010;123(2):417-25. www.rmnet.be OR1161N

Onco l Vol 12 l Nr 7 l 2018 A NEW WAY TO DELIVER EFFICACY AND QoL FOR NEWLY DIAGNOSED, HIGH RISK mHSPC PATIENTS 1 4 NOW REIMBURSED

FIRST

Zytiga (+ADT and prednison*) upfront delivers a signiﬁ cant extend in survival and delay in disease progression for NDx HR mHSPC patients, while improving QoL. 2-4

36% >2x 4 years >4x reduction delay to of delay in pain delay of PSA in risk of death radiographic progression progression vs ADT progression vs ADT vs ADT (HR 0.638; 95% CI, vs ADT (HR 0.723; 95% CI, (0.30; 95% CI, 0.538, 0.758; P<0.001) (HR 0.42; 95% CI, 0.608, 0.860; p=0.002) 0.26-0.35; P<0.001) 0.39-0.55; p<0.001)

QoL = Quality of life I mHSPC = metastatic hormonal sensitive prostate cancer I * + 5 mg of prednisone

JAN 2023 ADV URO en ONCOHEMATO DEF ENG-VL 01.indd 1 12/10/18 09:53 INHOUD

Onco hemato MULTID ISC IPL INAIR T IJDSCHRIFT VOOR ONCOLO GIE EN HEMATOLOGIE WOORD VOORAF Redactieraad Herstel van fysieke activiteit na borstkankerbehandeling Voorzitter An De Groef (KU Leuven) 5 Vermorken Jan (Medische oncologie, UZ Antwerpen) Ondervoorzitters Andry Guy (Heelkunde, Jules Bordet Instituut, Brussel) Coucke Philippe (Radiotherapie, CHU de Liège) Leden ONCO IN HET BREED Benoit Dominique (Intensieve Zorg, UZ Gent) Berlière Martine (Gynaecologie, Burn-out bij Belgische arts-specialisten in opleiding Clin. Univ. St-Luc, Brussel) Ruben Willems, Chris Monten, Gwendolyn Portzky (UGent) 8 Berneman Zwi (Hematologie, UZ Antwerpen) Bosly André (Hematologie, Clin. Univ. Mont-Godinne, Yvoir) Bosquée Léon (Pneumologie, CHU de Liège) Canon Jean-Luc (Oncologie, Centre hospitalier Notre-Dame-Reine Fabiola, Charleroi) Damas Pierre (Intensieve Zorg, CHU de Liège) ONCO IN HET BREED de Jonge Eric (Gynaecologie-Verloskunde, Ziekenhuis Oost-Limburg) Dendritische-celtherapie en PD-1-blokkering: een sterke combinatie in de strijd tegen kanker De Neve Wilfried (Radiotherapie, UZ Gent) Maarten Versteven, Viggo Van Tendeloo, Eva Lion (UAntwerpen) De Wever Ivo (Heelkunde, UZ Leuven) 18 Dequanter Didier (Heelkunde, UMC St-Pieter, Brussel) Deprijck Bernard (Hematologie, CHU de Liège) Desmedt Marianne (Palliatieve Zorg, Clin. Univ. St-Luc, Brussel) Detroz Bernard (Heelkunde, CHU de Liège) Recente artikels in oncologie Devulder Jacques (Palliatieve Zorg, UZ Gent) Philippe Mauclet D’Hondt Lionel (Medische oncologie, 29 Clin. Univ. Mont-Godinne, Yvoir) D’Hondt Véronique (Medische oncologie, Jules Bordet Instituut, Brussel) Dicato Mario (Medische Oncologie, CH Luxembourg) Distelmans Willem (Palliatieve Zorg, UZ Brussel) Ferrant Augustin (Hematologie, ONDERSTEUNENDE THERAPIE Clin. Univ. St-Luc, Brussel) Galdermans Danny (Pneumologie, ZN Antwerpen) Supportieve zorg bij de behandeling met immuuncheckpointinhibitoren Germonpré Paul (Pneumologie, UZ Antwerpen) Gil Awada (UZ Brussel), et al. Hendlisz Alain (Gastro-enterologie, 39 Institut Jules Bordet, Brussel) Hermans Cédric (Hematologie, Clin. Univ. St-Luc, Brussel) Hoekx Lucien (Urologie, UZ Antwerpen) Humblet Yves (Medische Oncologie, Clin. Univ. St-Luc, Brussel) HEMATOLOGIE Jerusalem Guy (Medische Oncologie, CHU de Liège) Jorens Philippe (Intensieve Zorg, UZ Antwerpen) Late Breaking Abstracts op het ASH-congres Kentos Alain (Hematologie, Erasmusziekenhuis, Brussel) Kerger Joseph (Medische Oncologie, Dominique-Jean Bouilliez 51 Clin. Univ. Mont-Godinne, Yvoir) Keuppens Franciscus (Urologie, UZ Brussel) Kridelka Frédéric (Gynaecologie, CHU de Liège) Laterre Pierre-François (Intensieve Zorg, Clin. Univ. St-Luc, Brussel) Recente artikels in hematologie Laurent Stéphanie (Gastro-enterologie, UZ Gent) Lossignol Dominique (Palliatieve Zorg, Philippe Mauclet 59 Institut Jules Bordet, Brussel) Mathys Raymond (Medische oncologie, ZN Antwerpen) Ninane Vincent (Pneumologie, UMC St-Pieter, Brussel) Offner Fritz (Hematologie, UZ Gent) Peeters Marc (Medische oncologie, UZ Antwerpen) Polus Marc (Gastro-enterologie, CHU de Liège) HUIDTUMOREN Razavi Darius (Psychiatrie, Institut Jules Bordet, Brussel) Evolutie van de incidentie, mortaliteit en overleving van melanoom in België en in Europa Reynaert Christine (Psychiatrie, Clin. Univ. Mont-Godinne, Yvoir) Lien van Walle, Frédéric Calay, Liesbet Van Eycken (Stichting Kankerregister) 69 Rottey Sylvie (Medische oncologie, UZ Gent) Schallier Denis (Medische oncologie, UZ Brussel) Schrijvers Dirk (Medische oncologie, ZN Antwerpen) Tombal Bertrand (Urologie, Clin. Univ. St-Luc, Brussel) Van Cutsem Eric (Gastro-enterologie, UZ Leuven) Van den Broecke Rudy (Gynaecologie, UZ Gent) Van den Weyngaert Danielle (Radiotherapie, GASTRO-INTESTINALE ONCOLOGIE UZ Antwerpen) Risicostratiﬁcatie voor kankerdetectie in het Vlaamse bevolkingsonderzoek naar Van Droogenbroeck Jan (Hematologie, AZ St-Jan, Brugge) dikkedarmkanker Van Gestel Dirk (Radiotherapie, ZN Antwerpen) Wessel van de Veerdonk (UAntwerpen), et al. Van Gossum André (Gastro-enterologie, 80 Erasmusziekenhuis, Brussel) Van Houtte Paul (Radiotherapie, Jules Bordet Instituut, Brussel) Van Laethem Jean-Luc (Gastro-enterologie, Erasmusziekenhuis, Brussel) Van Poppel Hendrik (Urologie, UZ Leuven) AGENDA Vandenberghe Joris (Psychiatrie, UZ Leuven) 89 Verhaeghe Raymond (Bloedings- en vaatziekten, UZ Leuven) Verhoef Gregor (IG Hematologie, UZ Leuven) Waltregny David (Urologie, CHU de Liège) Wauters Isabelle (Pneumologie, UZ Leuven)

De uitgever kan niet verantwoordelijk worden gesteld voor de inhoud van de artikels, die onder de verantwoordelijkheid van de auteurs vallen. Vanwege de snelle evolutie van de medische wetenschap, is het aan te bevelen de diagnostische richtlijnen en therapeutische aanbevelingen extern te veriﬁëren.

Onco l Vol 12 l Nr 7 l 2018 ONCO IN HET BREED Peer-reviewed article

Burn-out bij Belgische SP01 – HE14 TM08 arts-specialisten in opleiding: exploratie van het relatieve belang van werkorganisatorische risicofactoren

Ruben Willems1, Chris Monten2 en Gwendolyn Portzky3 1. Vakgroep Volksgezondheid en Eerstelijnszorg, UGent 2. Vakgroep Structuur en Herstel van de Mens, UGent 3. Vakgroep Hoofd en Huid, UGent

Burn-out is een vaak voorkomend syndroom bij professionele

hulpverleners en met name arts-specialisten in opleiding zijn een Figuur 1: De burn-outtriade. Aangepast overgenomen kwetsbare groep. Preventieve maatregelen worden tot heden voor- uit ‘Behandeling van burn-out: een kritische blik op namelijk toegespitst op het individu, terwijl werkorganisatorische de stand van zaken’ van Aelvoet et al. (10). maatregelen nog vaak achterwege blijven. Deze studie bevroeg arts-specialisten in opleiding welke spanningsbronnen (met zowel een positieve als negatieve invloed) zij ervaren gedurende hun assistentenperiode. Dertien thema’s werden ontleed, waarvan de hoge werkdruk, het belang van professionele ontwikkeling en het belang Emotionele van gedegen feedback proportioneel de belangrijkste bleken te zijn. uitputting Bevordering van het welzijn van arts-specialisten in opleiding gaat verder dan het optimaliseren van de arbeidsduur. Onze resultaten suggereren om middelen vrij te maken voor het verder versterken BURN-OUT van de coachingvaardigheden van supervisors (feedbacktraining, Professioneel Cynisme ten versterken van sociale steun, erkenning geven). Het vinden en mo- presteren aanzien van nitoren van de juiste balans tussen autonomie en begeleiding is cru- het werk Gevoel van ciaal om het aantal succeservaringen te maximaliseren. Bovendien eigenwaarde zou een betere afstemming tussen de stage en de studies het welzijn positief bevorderen.

Het syndroom burn-out Depersonalisatie is een negatieve, kille en afstandelijke Conceptueel kan burn-out voorgesteld worden als een houding tegenover het werk als zelfbescherming tegen triade (Figuur 1) van samenhangende symptomen (1), potentiële uitputting en ontgoocheling. Het derde welke teruggevonden worden over landsgrenzen, etni- symptoom is een verminderd gevoel van persoonlijke citeit en werksectoren heen (2). Emotionele uitput- bekwaamheid, waarbij de persoon zijn persoonlijke ting houdt een extreme emotionele vermoeidheid in, competenties en jobfunctioneren negatief beoordeelt

ON0981N veroorzaakt door veeleisende werkomstandigheden. (1). Meer recent worden deze drie kernsymptomen

Onco l Vol 12 l Nr 7 l 2018 aangevuld met enkele bijkomende symptomen zoals een de- positieve en negatieve spanningsbronnen aan te geven. Wat er pressieve stemming, psychosomatische spanningsklachten en leeft bij ASO’s kan leidinggevenden een leidraad bieden voor gedragsmatige spanningsklachten (3). Ten gevolge van de ver- het adapteren van vraaggestuurde en effectieve preventiemaat- minderde fysieke en psychologische gezondheid van de zorg- regelen op de werkvloer. verlener (4, 5) worden ook gezondheidsorganisaties geconfronteerd met negatieve consequenties zoals absenteïsme (6), Respectievelijk 20% en 30% van de 629 (in 2015) en 656 (in jobverloop (7) en suboptimale medische zorg (8, 9). 2016) Gentse ASO’s beantwoorden de open vragen naar werkgerelateerde spanningsbronnen. De hogere responsgraad in De kwetsbaarheid van de 2016 kan toegeschreven worden aan het feit dat de digitale vra- arts-specialist in opleiding genlijst twee weken langer online stond en er dubbel zoveel re- Binnen de medische wereld lopen arts-specialisten in opleiding minders (acht in 2016) gestuurd werden om participatie aan te (ASO’s) het grootste risico voor het ontwikkelen van een burn- moedigen, een grotere naambekendheid van de vragenlijst on- out (11). Liefst 8,5% van de ASO’s die stage lopen aan het Uni- der de ASO’s en eventueel een groeiende interesse in het thema. versitaire Ziekenhuis Gent kampt met een burn-out en 27,8% De vrouw-manratio was ongeveer 2 op 1, wat overeenkomt met loopt risico om er één te ontwikkelen (12). Internationaal wordt de genderdistributie in voorgaand onderzoek (12). De eerste de prevalentie geschat tussen 18% en 82% (13). drie specialisatiejaren beslaan 60% van de bevraagden. Bijna de helft van de bevraagde ASO’s volgde een specialisatie in inwendige geneeskunde, pediatrie, gynaecologie, anesthesie of chirurgie.

“Sommige staﬂeden zijn onredelijk tijdens Initieel werd met behulp van het softwareprogramma NVivo 11 vergaderingen, met als enige doel het een analist-gedreven thematische analyse volgens het stappen- behouden van hun autoriteit.” plan van Braun & Clarke (21) uitgevoerd op basis van een a pri- ori uitgevoerde scoping review van de literatuur, maar inductief werden nog twee thema’s (erkenning en succeservaringen) bepaald. Dertien thema’s konden geplaatst worden onder één van de twee werkorganisatorische categorieën, namelijk jobeisen en Preventie binnen de gezondheidszorgsector richt zich nog gro- (een gebrek aan) hulpbronnen. Een fractie van de aangegeven tendeels op individuele risicofactoren (14), terwijl slechts een spanningsbronnen konden we onder de individuele noemer relatief lage correlatie aangetoond is tussen deze risicofactoren plaatsen, maar deze wordt in wat volgt buiten beschouwing geen burn-out (13). Werkorganisatorische maatregelen worden laten (Tabel 1). De frequentst aangehaalde thema’s zijn profes- naar voor geschoven als onmisbaar (14, 15), maar onderzoek sionele ontwikkeling, werkdruk en feedback. naar het effect van zulke maatregelen op burn-out blijft schaars (11, 16-19). (Een gebrek aan) hulpbronnen ASO’s ervaren autonomie bij het zelfstandig uitvoeren van chi- Een frequent aangehaalde verklaring voor de hoge prevalentie- rurgische of technische procedures of wanneer ze onafhankelijk cijfers van burn-out betreft de lange arbeidsduur. Belgische medische beslissingen nemen. Een gebrek aan autonomie wordt ASO’s mogen wettelijk gemiddeld 48 uur en maximaal 60 uur ervaren bij het managen van hun agenda. Daarbovenop zien ze per week werken. ASO’s hebben recht op minimum 12 uur vrij- de sterk aanwezige hiërarchische structuur als een obstakel om stelling wanneer ze een shift van 12 uur tot maximaal 24 uur een participatievere rol op te nemen. Participatie als positieve hebben volbracht (20). Maar in de praktijk werken Belgische spanningsbron kan versterkt worden door de kans om actief te ASO’s gemiddeld langere werkweken (55 tot 60 uur per week) assisteren in medische procedures of een stem te hebben tijdens dan wat wettelijk bepaald is, naast een veelheid aan weekend- en medische en beleidsvergaderingen. nachtshiften (12). Maar is dit de enige factor? Er zijn twee soorten feedback: directe feedback en algemene Vanuit deze vraagstelling hebben wij een kwalitatieve studie feedback. Directe feedback houdt de opportuniteit in om kwa- naar het relatieve belang van werkgerelateerde spanningsbron- litatieve feedback te ontvangen van een supervisor geduren- nen uitgevoerd bij aan de Universiteit Gent geafﬁlieerde ASO’s. de de medische prestatie, wat vooral door ASO’s met een nog ASO’s werden gevraagd om vanuit hun persoonlijke ervaring beperkte ervaring aanzien wordt als positieve spanningsbron.

Onco l Vol 12 l Nr 7 l 2018 steun (bv. het ventileren van frustraties, de uiting van mede- Tabel 1: Relatief belang van thema’s. leven) van collega-ASO’s en andere collega’s juist als positieve

Positief (%) Negatief (%) spanningsbron wordt aanzien. Daartegenover staat de soms ge- Hulpbronnen 87,27 47,42 isoleerde positie van de ASO, de competitie tussen ASO’s en Autonomie 9,03 1,75 spanningen en conﬂicten op de werkvloer. Communicatie en 2,74 3,58 samenwerking Erkenning 3,87 1,49 Feedback 15,49 14,57 “Een negatieve spanningsbron is wanneer Organisatiecultuur 0,17 1,43 je het gevoel hebt dat het nodig is om op Participatie 2,37 3,9 tijd te vertrekken naar de les of naar een Professionele ontwikkeling 32,31 11,61 sociale verplichting, maar wanneer je aan Sociale steun 6,87 9,08 het begin van de dag al voelt dat het niet Succeservaringen 14,43 0 mogelijk zal zijn door de drukte.”

Individuele factoren 4,04 0,52 Fysieke activiteit 0,09 0 Jobattitude 3,95 0,52

Inductief werden twee thema’s gevonden. Een positieve span- Werkeisen 8,69 52,06 Arbeidsduur 0,38 9,54 ningsbron is het hebben van succeservaringen. Deze kunnen Emotionele belasting 1,56 3,3 van diverse aard zijn: het stellen van een correcte klinische diag- Rolconﬂicten en -ambiguïteit 1,82 13,24 nose, het in de hand hebben van een interventie of een moeilijke Werkdruk 4,93 25,98 situatie, het uitvoeren van een levensreddende interventie of het herstel van een patiënt.

Quote: “Een urgent probleem dat niet gemakkelijk op te lossen valt, Daarentegen is laattijdige, passieve of afwezige feedback in uit- maar ik weet dat het binnen mijn capaciteiten ligt om de oplossing dagende medische situaties een belangrijk thema onder ASO’s. te vinden. Dat beschouw ik als een positieve spanningsbron.” Algemene feedback kan dan weer gegeven worden op elk mo- ment. Deze feedback kan zowel positief als negatief van aard zijn, Het tweede inductief gevonden thema is het krijgen van erkenning. zolang deze maar constructief aangebracht wordt. Wederom is Erkenning is verwant met feedback, doch is er een belangrijk ver- het vermijden van het geven van zowel positieve als negatieve schil in nuance. Waar feedback gericht is op de inhoud van de taak feedback een frequent aangehaald thema. (bijvoorbeeld een diagnosestelling of behandeling), slaat erkenning op de appreciatie voor de ASO’s inspanningen en geïnvesteerde ASO’s willen hun professionele identiteit ontwikkelen door in- tijd, los van het resultaat. Erkenning kan niet enkel gegeven worden tellectuele stimulatie aan de hand van uitdagende casussen. Ze door de supervisor of door stafleden, maar ook, weliswaar in min- hechten belang aan het ontwikkelen van nieuwe vaardigheden dere mate, door verpleegkundigen, paramedici of zelfs de patiënt. op de werkvloer of via zelfeducatie, maar de tijd voor zelfstudie na een werkdag is eerder minimaal. Bovendien kunnen ASO’s Quote: “Ondanks de hoge werkdruk zijn er nog patiënten die al geconfronteerd worden met dubbele agenda’s wanneer hun je inspanningen appreciëren.” werkschema niet compatibel is met de verplichte lessen. Werkeisen Quote: “Een positieve spanningsbron is de opportuniteit krijgen Slechts een kleine minderheid van de bevraagde ASO’s ervaart om uw kennis te verbreden door een artikel over een bepaalde een hoge werkdruk als een positief gegeven. Het leeuwendeel pathologie te kunnen lezen.” van de ASO’s ervaren een accumulatie van multitasking met regelmatige interrupties, stresserende situaties, een teveel aan Een gebrek aan sociale steun van de supervisor of stafleden patiënten, verplichte lessen, onderbestaffing en administratieve wordt gezien als een negatieve spanningsbron, terwijl de sociale rompslomp als een overbelasting.

Onco l Vol 12 l Nr 7 l 2018 Quote: “Je hebt een drukke agenda te managen terwijl je vanuit de ASO zelf. De mogelijke leemte tussen beiden kan honderden telefoontjes krijgt over niets, en je moet dan nog een overbrugd worden door regelmatige, constructieve feedback- collega helpen die zijn agenda niet kan managen.” momenten. Dit kan tevens de rolambiguïteit reduceren voor ASO’s, met versterking van het gevoel van erkenning en sociale De arbeidsduur om de hoge werkdruk op te vangen, wordt steun vanwege de supervisor (22). Het resultaat is een toename gezien als lang en onregelmatig. Zowel de lange werkweek als van het aantal succeservaringen zoals het leren beheersen van de shiftduur kan ervaren worden als een negatieve spannings- een vaardigheid of het overwinnen van een uitdagende situatie. bron, waarbij vooral de 24-uur-shiften als uitputtend worden aangegeven.

Emotionele belasting wordt gerapporteerd wanneer er geen “Er is spanning tussen mijn werk en mijn hulp kan geboden worden aan achteruitgaande patiënten of privéleven. Als moeder heb ik vaak het wanneer patiënten en/of hun naasten ongelukkig zijn met de gevoel te kort te komen op het werk, behandeling, ook al werd de best mogelijke zorg toegediend. thuis als moeder en als echtgenote.”

Hoge verwachtingen van supervisors en stafleden in combinatie met het uitvoeren van onbegeleide medische handelingen kunnen resulteren in rolambiguïteit. ASO’s rapporteren gevoelens van onzekerheid en angst om fouten te maken. Er is sprake van Heel wat van de gevonden ‘versterkende’ factoren gaan hand rolconflicten wanneer men tegenstrijdige instructies krijgt van in hand met de dagelijkse klinische praktijk, en vragen voor- verschillende supervisors. al een mentaliteitswijziging. Om supervisors handvaten aan te leren voor effectieve feedback en begeleiding naar autonomie, Quote: “Als startende ASO moet je gewoon beginnen te werken zijn specifieke trainingen en dus extra middelen nodig. De au- zonder veel begeleiding. Je voelt je als een bedrieger.” teurs zijn zich bewust van de tijdsdruk en de hoge werkdruk van supervisors. Opleiding en kwalitatieve begeleiding van ASO’s Quote: “Je hebt verschillende supervisors, en ze hebben allemaal vraagt van de begeleiders immers extra tijd, binnen een reeds een mening over bepaalde aspecten van de job die van elkaar kun- overbevraagde agenda. Financiële compensatie is noodzake- nen afwijken. Je kan onmogelijk goed doen voor iedereen. Je volgt lijk om hiervoor ruimte te creëren, samen met administratieve het advies van de ene supervisor en je krijgt kritiek van de andere.” onder steuning. Ziekenhuismanagers moeten zich bewust worden van de noden van ASO’s en hun supervisors, en door de no- Bespreking dige ruimte te creëren en in ondersteuning te voorzien de werk- De centrale rol van de supervisor plek van ASO’s te transformeren van een exploitatieklimaat naar Onze resultaten suggereren een centrale rol van de supervisor een veilig opleidingsklimaat. Dit resulteert niet alleen potentieel in het verbeteren van de werkomstandigheden. Bewustwording in vermindering van het risico op de burn-outtriade maar kan van de determinanten van een positieve en intellectueel verrij- mogelijk zelfs kostenbesparend zijn door het verminderen van kende assistentenperiode is cruciaal (bv. regelmatige feedback, klachten en medische fouten. autonomie, nabijheid). Hoewel ASO’s een zeker niveau van autonomie en verantwoordelijkheid appreciëren, is autonomie De impact van werkdruk en arbeidsduur een potentieel negatieve spanningsbron wanneer medische si- Zoals kon verwacht worden, zijn de hoge werkdruk, de bui- tuaties door een tekort aan begeleiding de capaciteiten van tensporige administratie, de lange en onregelmatige werkuren de ASO overstijgen. Wij benadrukken het belang van Guided en de 24-uur-shiften allemaal negatieve spanningsbronnen. Ar- Autonomy, gedefinieerd als ‘autonomie gebaseerd op de ASO’s beidsduurrestricties zijn voornamelijk bestudeerd in de Verenig- competentieniveau en de beschikbaarheid van een supervisor’. de Staten, waar de werkweek van ASO’s nog een stuk langer is. Galam et al. (22) stelden een stappenplan voor om de professio- De meeste studies wijzen op significant dalende burn-outscores nele ontwikkeling te ondersteunen, gelijkaardig aan ons concept bij arbeidstijdbescherming (23-25). Het blijft onduidelijk of van Guided Autonomy, waarbij directe supervisie noodzakelijk deze daling een gevolg is van minder uren werken per week of is bij uitdagende casussen. Het is echter niet altijd duidelijk of een kortere shiftduur. Block et al. (26) suggereren een korte- de vraag naar begeleiding vanuit de supervisor moet komen of re shiftduur. Daarboven kan een lagere werkdruk resulteren in

Onco l Vol 12 l Nr 7 l 2018 betere zorg en minder medische fouten (27). ASO’s doen vaak - ASO’s stellen de complementariteit van hun stage en de aan multitasking, wat een negatieve impact kan hebben op de verplichte lessen in vraag. Universiteiten moeten zich concentratie en kan leiden tot suboptimale efficiëntie (28). Als bewust worden van het feit dat binnen de specifieke ASO- een gevolg kunnen langdurige en gehaaste werkdagen resulteren setting, een combinatie van de dagelijkse kliniek met te in inefficiënte of zelfs contraproductieve on-the-job-leermomen- veel leermomenten en te weinig vrij tijd kan leiden tot ten. Het optimale punt tussen enerzijds de lengte van de werk- suboptimale leerniveaus. week en shiftduur en anderzijds welzijn en educatie blijft voer Dit handschrift is gebaseerd op Willems R, Monten C, Portzky G. Exploring voor discussie. the relative importance of work-organizational burnout risk factors in Belgian residents. Medical Education Online 2018;23:1, 1521246, DOI: 10.1080/10872981.2018.1521246 Het belang van professionele ontwikkeling Referenties Onze resultaten suggereren dat de professionele ontwikkeling 1. Maslach C, & Leiter MP. Burnout: Oorzaken, gevolgen, remedies. Amsterdam/Antwerpen: Uitgeverij Contact; 2000. kan plaatsvinden zowel op de werkvloer als erbuiten, conform 2. Hwang CE, Scherer RF, Ainina MF. Utilizing the Maslach burnout inventory in cross-cultural research. International Journal of Management 2003;20:3-10. de resultaten van Schaufeli et al. (29). Over het algemeen rap- 3. Desart S, Schaufeli W, De Witte H. Op zoek naar een nieuwe definitie van burn-out. Tijdschrift van het Steunpunt WAV 2017(1):86-92. porteren ASO’s een verlangen naar kennis en vaardigheden 4. Vanbelle E, De Witte H, Moerenhout E, Vandenbroeck S, Vanhaecht K, Godderis L. Burn-out in de zorg: afbakening en overzicht van oorzaken en gevolgen. In: Van der Borght M, editor. HR in de zorg. door on-the-job-training en door zelfeducatie. Maar er is wei- Brussel: Uitgeverij Politeia NV; 2013. 5. Adriaenssens J, De Gucht V, Maes S. Determinants and prevalence of burnout in emergency nurses: a nig tijd voor zelfeducatie door stageverplichtingen. Daarnaast systematic review of 25 years of research. Int J Nurs Stud 2015;52(2):649-61. 6. Borritz M, Rugulies R, Christensen KB, Villadsen E, Kristensen TS. Burnout as a predictor of self- stelt onze studiepopulatie, conform Msaouel et al. (30), de reported sickness absence among human service workers: prospective findings from three year follow up of the PUMA study. Occup Environ Med 2006;63(2):98-106. kwalitatieve meerwaarde van de verplichte lessen in vraag. De 7. Jourdain G, Chenevert D. Job demands-resources, burnout and intention to leave the nursing profession: a questionnaire survey. Int J Nurs Stud 2010;47(6):709-22. feedback van ASO’s op het curriculum is van groot belang bij 8. Spence Laschinger HK, Leiter MP. The impact of nursing work environments on patient safety outcomes: the mediating role of burnout/engagement. The Journal of Nursing Administration het optimaliseren van hun training. Naast het belang van de 2006;36(5):259-67. 9. Aiken LH, Sermeus W, Van den Heede K, et al. Patient safety, satisfaction, and quality of hospital care: inhoudelijke aspecten van verplichte lessen, is het afstemmen cross sectional surveys of nurses and patients in 12 countries in Europe and the United States. BMJ (Clinical research ed). 2012;344:e1717. van de klinische agenda op de verplichte lesmomenten van 10. Aelvoet G, Bellon I, Buts L, Schroé K, Keirse M, Pint G. De burn-out triade (afbeelding) http:// slideshare.net/lorecancasteren/burnout1-360546482014 [Beschikbaar op: http://slideshare.net/ cruciaal belang. lorecancasteren/burnout1-36054648]. 11. McCray LW, Cronholm PF, Bogner HR, Gallo JJ, Neill RA. Resident physician burnout: is there hope? Fam Med 2008;40(9):626-32. 12. Van Dievoort N, Bronselaer G, Hoebeke P. Onderzoek naar burnout in een universitair ziekenhuis. Limitatie van de studie Ghent: Ghent University; 2015. 13. Prins JT, Gazendam-Donofrio SM, Tubben BJ, van der Heijden FM, van de Wiel HB, Hoekstra- Deze studie kent enkele beperkingen. Ten eerste kan, zoals in Weebers JE. Burnout in medical residents: a review. Med Educ 2007;41(8):788-800. 14. Awa WL, Plaumann M, Walter U. Burnout prevention: a review of intervention programs. Patient elk vrijwillig vragenlijstonderzoek, een selectiebias niet uitge- Education and Counseling 2010;78(2):184-90. 15. Maslach C, Schaufeli WB, Leiter MP. Job burnout. Annu Rev Psychol 2001;52:397-422. sloten worden. Aangezien we de participanten hun burn-out- 16. Weight CJ, Sellon JL, Lessard-Anderson CR, Shanafelt TD, Olsen KD, Laskowski ER. Physical activity, quality of life, and burnout among physician trainees: The effect of a team-based, incentivized scores niet hebben gemeten, kunnen ASO’s met een burn-out exercise program. Mayo Clin Proc 2013;88(12):1435-42. 17. Martins AE, Davenport MC, Del Valle MP, et al. Impact of a brief intervention on the burnout levels over- of ondergerepresenteerd zijn in ons cohort. Ten tweede of pediatric residents. Jornal de Pediatria 2011;87(6):493-8. 18. Krasner MS, Epstein RM, Beckman H, et al. Association of an educational program in mindful beoogden de open vragen het nagaan van werkorganisatorische communication with burnout, empathy, and attitudes among primary care physicians. JAMA 2009;302(12):1284-93. spanningsbronnen, maar ASO’s rapporteerden ook individuele 19. Gunasingam N, Burns K, Edwards J, Dinh M, Walton M. Reducing stress and burnout in junior doctors: the impact of debriefing sessions. Postgrad Med J 2015;91(1074):182-7. spanningsbronnen. Onze focus op werkorganisatorische span- 20. Federale Overheidsdienst Werkgelegenheid AeSO. Wet van 12 december 2010 - arbeidsduur van de geneesheren, tandartsen, dierenartsen, kandidaten in opleiding en studenten-stagiairs die zich ningsbronnen vat dus niet het hele plaatje. Daarnaast analyseer- voorbereiden op de uitoefening 2011 [Beschikbaar op: www.werk.belgie.be/defaultNews. aspx?id=33784]. de enkel de eerste auteur de data. Ten laatste heeft vrije tekst het 21. Braun V, & Clarke, V. Using thematic analysis in psychology. Qualitative Research in Psychology 2006;3:77-101. voordeel ten opzichte van voorgedefinieerde opties om nieuwe 22. Galam E, Komly V, Le Tourneur A, Jund J. Burnout among French GPs in training: a cross-sectional study. Br J Gen Pract 2013;63(608):e217-24. informatie te capteren. Het compliceert echter het ondubbel- 23. Hutter MM, Kellogg KC, Ferguson CM, Abbott WM, Warshaw AL. The impact of the 80-hour resident workweek on surgical residents and attending surgeons. Ann Surg 2006;243(6):864-71; zinnig begrip van een antwoord. Wegens de sensitieve infor- discussion 71-5. 24. Landrigan CP, Fahrenkopf AM, Lewin D, et al. Effects of the accreditation council for graduate matie werd maximale anonimiteit gegarandeerd. Deze strategie medical education duty hour limits on sleep, work hours, and safety. Pediatrics 2008;122(2):250-8. 25. Lindeman BM, Sacks BC, Hirose K, Lipsett PA. Multifaceted longitudinal study of surgical resident sluit diepteanalyse door individueel gesprek uit. education, quality of life, and patient care before and after July 2011. J Surg Educ 2013;70(6):769-76. 26. Block L, Wu AW, Feldman L, Yeh HC, Desai SV. Residency schedule, burnout and patient care among first-year residents. Postgrad Med J 2013;89(1055):495-500. 27. Coit MH, Katz JT, McMahon GT. The effect of workload reduction on the quality of residents’ Drie conclusies voor de praktijk discharge summaries. J Gen Intern Med 2011;26(1):28-32. 28. Chisholm CD, Collison EK, Nelson DR, Cordell WH. Emergency department workplace - Het is aangeraden om middelen vrij te maken voor interruptions: are emergency physicians “interrupt-driven” and “multitasking”? Acad Emerg Med 2000;7(11):5. coachingtraining van supervisors, zodoende de burn-out 29. Schaufeli WB, Enzmann, D. The burnout companion to study and practice: a critical analysis. London: Taylor and Francis; 1998. prevalentie te doen dalen. 30. Msaouel P, Keramaris NC, Tasoulis A, et al. Burnout and training satisfaction of medical residents in Greece: will the European Work Time Directive make a difference? Human Resources for Health - Het vinden en monitoren van de juiste balans tussen 2010;8:16. autonomie en begeleiding is van centraal belang om het Ontvangen: 08/11/2018 – Aanvaard: 29/11/2018 aantal succeservaringen te maximaliseren.

Onco l Vol 12 l Nr 7 l 2018 ONC421N 181168 Nov 2018 HR+/HER2- borstkanker maakt beloftenwaarbijgevorderde bociclib + letrozol’-groep dan in de ‘letrozolplacebo’-groepde + letrozol’-groep in + dan bociclib ‘pal- de in langer significant PFS mediane de was studie die belblinde fase III-studie dieisuitgevoerd bij666patiënten. In is bevestigd in dePALOMA-2-studie, eengecontroleerde, dub- Dat overleving (8). totale in verschil significant zonder echter leen (20,2 versus 10,2 maanden; HR=0,488; p=0,0004) (7), delijk beter metpalbociclibplusletrozol danmetletrozol al- 165 patiënten. Demedianeprogressievrije overleving was dui- De PALOMA-1-studie iseenopenstudie dieisuitgevoerd bij PALOMA-1 en-2 programma. ring gegeven opgrond van deresultaten van hetPALOMA- perimenopauzale vrouwen). HetEMAheeftzijngoedkeu- gekregen (incombinatie meteenLH-RH-agonist bijpre- of of fulvestrant bijvrouwen diealeenhormoontherapie hebben HR+/HER2- kanker incombinatie meteenaromataseremmer behandeling van plaatselijk gevorderde ofgemetastaseerde neesmiddelenbureau (EMA)palbociclib goedgekeurd voor de diging tegen. Op9november 2016 heefthetEuropees Ge- de CDK4/6 bijdiekanker gaat palbociclibdecelvermenigvul - ging belemmert.Dooreenselectieve, reversibele remming van HR+ borstkanker, wat decontrole van decelvermenigvuldi- D-CDK4/6-signalisatieweg stimuleren bij patiënten met een We weten ook dat oestrogenen deactiviteit van decycline Die kinasenspeleneensleutelrol bijdecelvermenigvuldiging. en cycline 6-dependente kinaseremmers (CDK4/6-remmers). Palbociclib isdeeerste vertegenwoordiger van decycline 4- het paradigma van eenaangekondigdewijziging Van PALOMA-1totPALOMA-3,kroniek den) (4-6)”,zei NadiaHarbeck(München). een aromataseremmertot25,3-27,6maan- behandeling met een hormoongevoeligeborstkanker(van10-14maandenbij progressievrije overlevingsterkverhogenbijpatiëntenmet de zaken grondig veranderd (3),“metnameaangezienzede van de ESO-ESMO (2). De komst van CDK4/6-remmers heeft enten, zowel voor alsnademenopauze, volgens deconsensus en fulvestrant) blijftdanookdeeerstelijnstherapie bijdiepati- ker. Een hormoontherapie (hoofdzakelijk aromataseremmers slechte prognose (1).Meestal betreft heteenHR+/HER2-kan- Gemetastaseerde borstkanker iseenagressieve ziekte meteen gegevens dieophetESMOdaaromtrentzijngepresenteerd. moeten gevenopdievraag.Enderesultatenlossenverwachtingenin.Eensamenvattingvan alleen eenhormoontherapieaanvechtbaar. Terecht? DePALOMA-3-studie zoueendeﬁnitiefantwoord situatie vanprimairehormoonresistentie.MaarvolgensdestudiesPALOMA-1 en-2isdekeuzevan gaat omeenagressievekanker(visceralcrisis),alserrisicoopsnelleverergeringisenin richtlijnen radeneenhormoontherapiealseerstelijnstherapieaanbijHR+kanker, behalvealshet borstkanker? Kaneenbeterebehandelingdeoverlevingvanpatiëntenverbeteren?Deinternationale Zijn CDK4/6-remmerseenevolutieofrevolutiebijdebehandelingvangevorderdeHR+/HER2- PALOMA-3: palbociclib(Ibrance overleving evalueren.” we nogheteffect vandiecombinatietherapie opdetotale hormoonresistente gemetastaseerde borstkanker.Numoeten nieuwe optie voor de behandeling vanhormoongevoelige of combinatie meteenhormoontherapieis “Palbociclib in behandelingsgroepen). Nadia Harbeckconcludeerde destijds: gevallen van febriele neutropenie opgetreden (0,6% inbeide natietherapie (12).Ookindiestudie zijnermaarzeer weinig 0,0313) endepijn(p=0,0011) waren beter metdecombi- den; HR=0,46; p<0,0001) enookdelevenskwaliteit (p= de combinatie palbociclib+fulvestrant (9,5 versus 4,6maan - bij beter significant was PFS mediane De hormoontherapie). HER2- borstkanker (relaps oftoename binneneenjaarna een hormoonresistente gevorderde ofgemetastaseerde HR+/ ken metfulvestrant pluseenplacebo bij521 patiënten met van palbociclib in combinatie met fulvestrant heeft vergele- de, gecontroleerde, dubbelblinde studie diedewerkzaamheid De PALOMA-3-studie iseenmulticentrische, gerandomiseer- Een dergelijke kanker staat dan onder invloed van CDK4/6 (11). ------resistent, ommeerdere redenen: gevoelige borstkanker. Borstkanker is immers vaak hormoon- Het verhaal van palbociclibstopt echter nietbijhormoon- Rekening houdenmethormoonresistentie fectieuze complicaties gerapporteerd. (1,8%) eenfebriele neutropenie. Indiestudie werden geenin- de belangrijkste graad 3/4-bijwerking, maarhetbetrof zelden vredigend. 2/3 van depatiënten heeftneutropenie ontwikkeld, cant. Het veiligheidsprofiel van de combinatietherapie was be- van palbociclib de tijd tot een volgende chemotherapie signifi- langrijker nog,indePALOMA-2-studie verlengde toevoeging (27,6 versus 14,5maanden;HR=0,56; p<0,000001) (4).Be- … veroorzaken (mutaties van ESR-1) (10); genetische afwijkingendieeenverworven resistentie met verlies van functie(10); afwijkingen van dePTEN/PI3KCA/Akt/mTOR-signalisatieweg IGFR1R) (10); gevolg van eenamplificatie ofmutatie (EGFR,HER2, activering van signalisatiewegen voor groeifactoren als regelen (10); afwijkingen van degenendiecelcyclus (CDK4/6) geringe expressie ofverlies van expressie van receptoren (9); ® ) Figuur 1: Progressievrije overleving bij analyse volgens het principe van intentie tot behandelen.

100 Palbociclib + fulvestrant (N = 347) Median PFS = 11.2 months 90 95% CI (9.5, 12.9) 80 Placebo + fulvestrant (N = 174) Median PFS = 4.6 months 70 95% CI (3.5, 5.6) 60 50 40 30 20 10 HR = 0.497 95% CI (0.398, 0.620) 0 1-sided p < 0.000001 Progression-free survival (%) probability Progression-free 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 No. patients at risk Time (months) PAL + FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1 PBO + FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1

PALOMA-3: update van de resultaten diane PFS met 6,6 maanden (11,2 versus 4,6 maanden; HR = met overtuigende gegevens over de 0,497; p < 0,000001) (Figuur 1). Het verschil in totale over- overleving leving was net niet statistisch significant, maar was er toch zeer dicht bij (p = 0,0246 voor stratificatie). Het verschil in Massimo Cristofanilli (Chicago) heeft tijdens een plenaire sessie totale overleving was echter “uiterst relevant en strookte met van het ESMO de resultaten over de totale overleving gepre- de resultaten over de PFS: stijging van de mediane totale over- senteerd (13). Dat zijn dus de eerste resultaten met een CD- leving met 6,9 maanden”, onderstreepte Massimo Cristofanilli. K4/6-remmer. In die studie werden de patiënten behandeld met palbociclib 125mg/d 3 weken op de 4 plus fulvestrant 500mg Die gunstige resultaten zijn teruggevonden in alle subgroe- i.m. om de 4 weken (n = 347) of fulvestrant plus een placebo (n pen, behalve misschien bij pre- en perimenopauzale vrouwen = 174). De patiënten werden gedurende 44,8 maanden gevolgd. en vrouwen met een hormoonresistente borstkanker (20,2 tegen 26,2 maanden; HR = 1,37; p = 0,2969). “Maar de studie was Resultaten over de overleving om over na te denken niet opgezet om dat te evalueren en was dan ook statistisch Bij een voorziene tussentijdse analyse van de totale overleving niet krachtig genoeg om definitieve conclusies te trekken”, ver- diende de p < 0,0235 te zijn om statistische significantie te volgde Cristofanilli, en hij merkte nog op dat de gunstige effec- bereiken. De meest recente resultaten voor wat betreft PFS ten significant waren bij vrouwen met een hormoongevoelige bevestigen de eerdere resultaten: absolute stijging van de me- borstkanker (Figuur 2).

Figuur 2: Totale overleving volgens de gevoeligheid voor hormoontherapie.

Patients with sensitivity to prior ET Patients without sensitivity to prior ET Palbociclib + fulvestrant (N = 274) Palbociclib + fulvestrant (N = 73) 100 Median OS = 39.7 months 100 Median OS = 20.2 months 95% CI (34.8, 45.7) 95% CI (17.2, 26.4) 90 90 Placebo + fulvestrant (N = 136) Placebo + fulvestrant (N = 38) 80 Median OS = 29.7 months 80 Median OS = 26.2 months 70 95% CI (23.8, 37.9) 70 95% CI (17.5, 31.8) 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20

Overall survival (%) probability Overall HR = 0.721 survival (%) probability Overall HR = 1.137 10 95% CI (0.551, 0.942) 10 95% CI (0.705, 1.836) 0 1-sided p = 0.0081 0 1-sided p = 0.2969 0 6 12 18 24 0 36 42 48 54 0 6 12 18 24 0 36 42 48 54 Time (months) Time (months) No. patients at risk No. patients at risk PAL + FUL 274 257 233 208 182 146 131 110 14 PAL + FUL 73 64 53 39 27 19 17 16 3 PBO + FUL 136 122 107 93 70 57 48 35 5 PBO + FUL 38 33 28 22 16 11 9 8 2 Figuur 3: De totale overleving nam minstens even sterk toe als de PFS.

Palbociclib + Fulvestrant Placebo + fulvestrant

11.2 months (95% CI: 9.5–12.9) Median PFS* 6.6 months 4.6 months HR=0.50 (95% CI: 3.5–5.6) (95% CI: 0.40–0.62)

34.9 months (95% CI: 28.8–40.0) Median OS† 6.9 months 28.0 months HR=0.81 (95% CI: 23.6–34.6) (95% CI: 0.64–1.03)

0 6 12 18 24 30 36 Time (months) *Data cut-o October 2015. †Data cut-o April 2018.

Adapted from Turner et al. 2018.

In de officiële publicatie van de studie in Onweerlegbare conclusie In een bespreking van de studie The New England Journal of Medicine “Bij patiënten met een gevorderde HR+/ zei Fatima Cardoso (Lissabon) (14) schrijft Turner dat er bij pre- en peri- HER2- borstkanker is de totale overleving dat studie in de lijn ligt van de menopauzale vrouwen een verschil was klinisch merkelijk beter met de combina- ABC4-doelstellingen voor 2025, tussen de twee behandelingsgroepen in zijnde een verdubbeling van de tie palbociclib plus fulvestrant dan met het percentage patiënten met een hor- overleving en een verbetering van fulvestrant alleen. Het absolute verschil moonresistente kanker (30% in de ‘pal- de levenskwaliteit. “Het is een in de mediane PFS en de mediane to- bociclib + fulvestrant’-groep en 19% in de belangrijke studie, ook al omdat tale overleving was respectievelijk 6,6 en controlegroep). het Franse ESME MBC-platform 6,9 maanden. Beter nog, in de subgroep (Epidemiological Strategy and van vrouwen met een hormoongevoe- Explorerende analyses leveren nog Medical Economics on Metastatic lige borstkanker was het verschil in totale meer informatie op Breast Cancer) (15), dat de gegevens overleving 10 maanden, en dat verschil van 18 kankercentra registreert sinds De tijd tussen randomisatie en het einde was wel significant. De behandeling met januari 2008, nog geen verbetering van de studiebehandeling is een interes- palbociclib interfereerde niet met het van de totale overleving heeft sante manier om na te gaan hoelang de type noch met de werkzaamheid van kunnen vaststellen. Een Duits register patiënte geen verdere behandeling no- kwam tot dezelfde vaststelling de standaardbehandeling na tumorpro- dig heeft. In de PALOMA-3-studie nam (16).” Bovendien “ontkrachten gressie (secundaire eindpunten). Al die die tijd significant toe (11,0 versus 4,6 die studie en vooral de resultaten elementen bevestigen dat de combina- maanden; HR = 0,579; p < 0,001). Het over de secundaire eindpunten de tie palbociclib + fulvestrant een nieuwe verschil in tijd tussen de randomisatie hypothese dat de tumor sneller zou standaardtherapie zou kunnen worden en het starten van chemotherapie we- evolueren tijdens behandeling met bij een al behandelde, gevorderde HR+/ gens tumorprogressie was nog groter: een CDK4/6-remmer.” HER2- borstkanker”, concludeerde Massi- respectievelijk 17,6 en 8,8 maanden (HR mo Cristofanilli tijdens een plenaire sessie. = 0,583; p < 0,001). De vrouwen krijgen Congresverslag opgesteld op verzoek van Pfizer. De inhoud van het rapport dus langer respijt voor ze een andere behandeling moeten weerspiegelt alleen de opinies van de sprekers op het congres. krijgen. De tijd tussen de randomisatie en het einde van de toediening van de volgende behandelingslijn na tumorpro- Referenties gressie bedroeg respectievelijk 18,8 en 14,1 maanden (HR = 1. Harbeck N, et al. Breast Care (Basel) 2018;13(1):48-58. 0,684; p = 0,0001). Dat wijst er volgens Cristofanilli op “dat de 2. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2018;29(8):1634-57. 3. Harbeck N, Gnant M. Lancet 2017;389(10074):1134-50. behandeling met palbociclib niet interfereerde met het type 4. Rugo H, et al. SABCS 2017. Abstract#P5-21-03. 5. Hortobagyi G. Breast Cancer Res 2018;20(1):123. noch met de werkzaamheid van de standaardbehandeling 6. Goetz M, et al. J Clin Oncol 2017;35(32):3638-46. 7. Finn R, et al. Lancet Oncol 2015;16(1):25-35. na tumorprogressie”. 8. Finn R, et al. ASCO 2017. Abstract#1001. 9. Osborne C, Schiff R. Annu Rev Med 2011;62:233-47. 10. Brufsky A, Dickler M. Oncologist 2018;23(5):528-39. De mediane PFS steeg met 6,6 maanden en de totale overle- 11. O’Leary B, et al. Nat Rev Clin Oncol 2016;13(7):417-30. 12. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016;17(4):425-39. ving met 6,9 maanden (Figuur 3), hoewel een niet-onbelang- 13. Cristofanilli M, et al. ESMO 2018. Abstract#LBA2_PR. rijk aantal patiënten in de placebogroep palbociclib als twee- 14. Turner N, et alk. N Engl J Med. 2018 Oct 20. [Epub ahead of print] 15. Gobbini E, et al. Eur J Cancer 2018;96:17-24. delijnstherapie heeft gekregen. 16. Fietz T, et al. Breast 2017;34:122-30.  This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT: IBRANCE 75 mg, 100 mg and 125 mg hard capsules. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION: Each hard capsule contains 75 mg, 100 mg or 125 mg of palbociclib. Excipients with known effect:Each hard capsule contains 56 mg, 74 mg and 93 mg of lactose (as monohydrate) respectively. PHARMACEUTICAL FORM: Hard capsule. IBRANCE 75 mg hard capsules: Opaque, hard capsule, with a light orange body (printed “PBC 75” in white) and a light orange cap (printed “Pfizer” in white). The capsule length is 18.0 ± 0.3 mm. IBRANCE 100 mg hard capsules: Opaque, hard capsule, with a light orange body (printed “PBC 100” in white) and a caramel cap (printed “Pfizer” in white). The capsule length is 19.4 ± 0.3 mm. IBRANCE 125 mg hard capsules: Opaque, hard capsule, with a caramel body (printed “PBC 125” in white) and a caramel cap (printed “Pfizer” in white). The capsule length is 21.7 ± 0.3 mm. CLINICAL PARTICULARS: Therapeutic indications:IBRANCE is indicated for the treatment of hormone receptor (HR)‑positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)‑negative locally advanced or metastatic breast cancer: in combination with an aromatase inhibitor; or in combination with fulvestrant in women who have received prior endocrine therapy. In pre‑ or perimenopausal women, the endocrine therapy should be combined with a luteinizing hormone‑releasing hormone (LHRH) agonist. Posology and method of administration: Treatment with IBRANCE should be initiated and supervised by a physician experienced in the use of anticancer medicinal products. Posology: The recommended dose is 125 mg of palbociclib once daily for 21 consecutive days followed by 7 days off treatment (Schedule 3/1) to comprise a complete cycle of 28 days. The treatment with IBRANCE should be continued as long as the patient is deriving clinical benefit from therapy or until unacceptable toxicity occurs. When coadministered with palbociclib, the recommended dose of letrozole is 2.5 mg taken orally once daily continuously throughout the 28‑day cycle. Please refer to the Summary of Product Characteristics of letrozole. Treatment of pre/perimenopausal women with the combination of palbociclib plus letrozole should always be combined with an LHRH agonist. When coadministered with palbociclib, the recommended dose of fulvestrant is 500 mg administered intramuscularly on Days 1, 15, 29, and once monthly thereafter. Please refer to the Summary of Product Characteristics of fulvestrant. Prior to the start of treatment with the combination of palbociclib plus fulvestrant, and throughout its duration, pre/perimenopausal women should be treated with LHRH agonists according to local clinical practice. Patients should be encouraged to take their dose at approximately the same time each day. If the patient vomits or misses a dose, an additional dose should not be taken that day. The next prescribed dose should be taken at the usual time. Dose adjustments: Dose modification of IBRANCE is recommended based on individual safety and tolerability. Management of some adverse reactions may require temporary dose interruptions/delays, and/or dose reductions, or permanent discontinuation as per dose reduction schedules provided hereafter. IBRANCE recommended dose modifications for adverse reactions: Recommended dose: 125 mg/day. First dose reduction : 100 mg/day. Second dose reduction: 75 mg/day (If further dose reduction below 75 mg/day is required, discontinue the treatment.) Complete blood count should be monitored prior to the start of IBRANCE therapy and at the beginning of each cycle, as well as on Day 15 of the first 2 cycles, and as clinically indicated. For patients who experience a maximum of Grade 1 or 2 neutropenia in the first 6 cycles, complete blood counts for subsequent cycles should be monitored every 3 months, prior to the beginning of a cycle and as clinically indicated. Absolute neutrophil counts (ANC) of ≥1000/mm3 and platelet counts of ≥50,000/mm3 are recommended to receive IBRANCE. IBRANCE dose modification and management – Haematological toxicities: CTCAE Grade 1 or 2: No dose adjustment is required. CTCAE Grade 3a: Day 1 of cycle: Withhold IBRANCE, until recovery to Grade ≤2, and repeat complete blood count monitoring within 1 week. When recovered to Grade ≤2, start the next cycle at the same dose. Day 15 of first 2 cycles: If Grade 3 on Day 15, continue IBRANCE at the current dose to complete cycle and repeat complete blood count on Day 22. If Grade 4 on Day 22, see Grade 4 dose modification guidelines below. Consider dose reduction in cases of prolonged (>1 week) recovery from Grade 3 neutropenia or recurrent Grade 3 neutropenia on Day 1 of subsequent cycles. CTCAE Grade 3 ANCb (<1000 to 500/mm3) + Fever ≥38.5 ºC and/or infection: At any time: Withhold IBRANCE until recovery to Grade ≤2. Resume at next lower dose. CTCAE Grade 4a: At any time: Withhold IBRANCE until recovery to Grade ≤2. Resume at next lower dose. Grading according to CTCAE 4.0. ANC=absolute neutrophil counts; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events; LLN=lower limit of normal. a Applies to all haematological adverse reactions except lymphopenia (unless associated with clinical events, e.g., opportunistic infections). b ANC: Grade 1: ANC < LLN ‑ 1500/mm3; Grade 2: ANC 1000 ‑ <1500/mm3; Grade 3: ANC 500 ‑ <1000/mm3; Grade 4: ANC <500/mm3. IBRANCE dose modification and management – Non-haematological toxicities: CTCAE Grade 1 or 2: No dose adjustment is required. CTCAE Grade ≥3 non‑haematological toxicity (if persisting despite medical treatment): Withhold until symptoms resolve to Grade ≤1 or Grade ≤2 (if not considered a safety risk for the patient). Resume at the next lower dose. Grading according to CTCAE 4.0. CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events. Special populations: Elderly: No dose adjustment of IBRANCE is necessary in patients ≥65 years of age.Hepatic impairment:No dose adjustments of IBRANCE are required for patients with mild or moderate hepatic impairment (Child‑Pugh classes A and B). For patients with severe hepatic impairment (Child‑Pugh class C), the recommended dose of IBRANCE is 75 mg once daily on Schedule 3/1 Renal impairment: No dose adjustments of IBRANCE are required for patients with mild, moderate or severe renal impairment (creatinine clearance [CrCl] ≥15 mL/min). Insufficient data are available in patients requiring haemodialysis to provide any dose adjustment recommendation in this patient population.Paediatric population:The safety and efficacy of IBRANCE in children and adolescents ≤18 years of age have not been established. No data are available. Method of administration: IBRANCE is for oral use. It should be taken with food, preferably a meal to ensure consistent palbociclib exposure. Palbociclib should not be taken with grapefruit or grapefruit juice. IBRANCE capsules should be swallowed whole (should not be chewed, crushed, or opened prior to swallowing). No capsule should be ingested if it is broken, cracked, or otherwise not intact. Contraindications: Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1 of the SmPC. Use of preparations containing St. John’s Wort. Special warnings and precautions for use:Pre/perimenopausal women: Ovarian ablation or suppression with an LHRH agonist is mandatory when pre/perimenopausal women are administered IBRANCE in combination with an aromatase inhibitor, due to the mechanism of action of aromatase inhibitors. Palbociclib in combination with fulvestrant in pre/perimenopausal women has only been studied in combination with an LHRH agonist. Critical visceral disease: The efficacy and safety of palbociclib have not been studied in patients with critical visceral disease. Haematological disorders: Dose interruption, dose reduction, or delay in starting treatment cycles is recommended for patients who develop Grade 3 or 4 neutropenia. Appropriate monitoring should be performed. Infections: Since IBRANCE has myelosuppressive properties, it may predispose patients to infections. Infections have been reported at a higher rate in patients treated with IBRANCE in randomised clinical studies compared to patients treated in the respective comparator arm. Grade 3 and Grade 4 infections occurred respectively in 4.5% and 0.7% of patients treated with IBRANCE in any combination. Patients should be monitored for signs and symptoms of infection and treated as medically appropriate. Physicians should inform patients to promptly report any episodes of fever. Hepatic impairment: Administer IBRANCE with caution to patients with moderate or severe hepatic impairment, with close monitoring of signs of toxicity. Renal impairment: Administer IBRANCE with caution to patients with moderate or severe renal impairment with close monitoring of signs of toxicity. Concomitant treatment with inhibitors or inducers of CYP3A4: Strong inhibitors of CYP3A4 may lead to increased toxicity. Concomitant use of strong CYP3A inhibitors during treatment with palbociclib should be avoided. Coadministration should only be considered after careful evaluation of the potential benefits and risks. If coadministration with a strong CYP3A inhibitor is unavoidable, reduce the IBRANCE dose to 75 mg once daily. When the strong inhibitor is discontinued, increase the IBRANCE dose (after 3–5 half‑lives of the inhibitor) to the dose used prior to the initiation of the strong CYP3A inhibitor.C oadministration of CYP3A inducers may lead to decreased palbociclib exposure and consequently a risk for lack of efficacy. Therefore, concomitant use of palbociclib with strong CYP3A4 inducers should be avoided. No dose adjustments are required for coadministration of palbociclib with moderate CYP3A inducers. Women of childbearing potential or their partners: Women of childbearing potential or their male partners must use a highly effective method of contraception while taking IBRANCE. Lactose: This medicinal product contains lactose. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose‑galactose malabsorption should not take this medicine. Interaction with other medicinal products and other forms of interaction: Palbociclib is primarily metabolised by CYP3A and sulphotransferase (SULT) enzyme SULT2A1. In vivo, palbociclib is a weak, time‑dependent inhibitor of CYP3A. Effects of other medicinal products on the pharmacokinetics of palbociclib: Effect of CYP3A inhibitors: Coadministration of multiple 200 mg doses of itraconazole with a single 125 mg palbociclib dose increased palbociclib

total exposure (AUCinf) and the peak concentration (Cmax) by approximately 87% and 34%, respectively, relative to a single 125 mg palbociclib dose given alone. The concomitant use of strong CYP3A inhibitors including, but not limited to: clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole, and grapefruit or grapefruit juice, should be avoided. No dose

adjustments are needed for mild and moderate CYP3A inhibitors. Effect of CYP3A inducers: Coadministration of multiple 600 mg doses of rifampin with a single 125 mg palbociclib dose decreased palbociclib AUCinf and Cmax by 85% and 70%, respectively, relative to a single 125 mg palbociclib dose given alone. The concomitant use of strong CYP3A inducers including, but not limited to: carbamazepine, enzalutamide, phenytoin, rifampin, and St. John’s Wort

should be avoided. Coadministration of multiple 400 mg daily doses of modafinil, a moderate CYP3A inducer, with a single 125 mg IBRANCE dose decreased palbociclib AUCinf and Cmax by 32% and 11%, respectively, relative to a single 125 mg IBRANCE dose given alone. No dose adjustments are required for moderate CYP3A inducers. Effect of acid reducing agents: Under fed conditions (intake of a moderate‑fat meal), coadministration of multiple doses of the

proton pump inhibitor (PPI) rabeprazole with a single dose of 125 mg IBRANCE decreased palbociclib Cmax by 41%, but had limited impact on AUCinf (13% decrease) compared with a single dose of 125 mg IBRANCE administered alone.

dosing at steady state. Coadministration of multiple doses of palbociclib with midazolam increased the midazolam AUCinf and Cmax values by 61% and 37%, respectively, as compared with administration of midazolam alone.The dose of sensitive CYP3A substrates with a narrow therapeutic index (e.g., alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, everolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, and tacrolimus) may need to be reduced when coadministered with IBRANCE as IBRANCE may increase their exposure. Drug‑drug interaction between palbociclib and letrozole: Data from the drug‑drug interaction (DDI) evaluation portion of a clinical study in patients with breast cancer showed that there was no drug interaction between palbociclib and letrozole when the 2 medicinal products were coadministered. Effect of tamoxifen on palbociclib exposure: Data from a DDI study in healthy male subjects indicated that palbociclib exposures were comparable when a single dose of palbociclib was coadministered with multiple doses of tamoxifen and when palbociclib was given alone. Drug‑drug interaction between palbociclib and fulvestrant: Data from a clinical study in patients with breast cancer showed that there was no clinically relevant drug interaction between palbociclib and fulvestrant when the two medicinal products were coadministered. Drug‑drug interaction between palbociclib and oral contraceptives: DDI studies of palbociclib with oral contraceptives have not been conducted.In vitro studies with transporters: Based on in vitro data, palbociclib is predicted to inhibit intestinal P‑glycoprotein (P‑gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) mediated transport. Therefore, administration of palbociclib with medicinal products that are substrates of P‑gp (e.g., digoxin, dabigatran, colchicine) or BCRP (e.g., pravastatin, rosuvastatin, sulfasalazine) may increase their therapeutic effect and adverse reactions.Based on in vitro data, palbociclib may inhibit the uptake transporter organic cationic transporter OCT1 and then may increase the exposure of medical product substrates of this transporter (e.g., metformin). Undesirable effects: Summary of the safety profile: The overall safety profile of IBRANCE is based on pooled data from 872 patients who received palbociclib in combination with endocrine therapy (N=527 in combination with letrozole and N=345 in combination with fulvestrant) in randomised clinical studies in HR‑positive, HER2‑negative advanced or metastatic breast cancer. The most common (≥20%) adverse reactions of any grade reported in patients receiving palbociclib in randomised clinical studies were neutropenia, infections, leukopenia, fatigue, nausea, stomatitis, anaemia, alopecia, and diarrhoea. The most common (≥2%) Grade ≥3 adverse reactions of palbociclib were neutropenia, leukopenia, anaemia, fatigue, and infections. Dose reductions or dose modifications due to any adverse reaction occurred in 34.4% of patients receiving IBRANCE in randomised clinical studies regardless of the combination. Permanent discontinuation due to an adverse reaction occurred in 4.1% of patients receiving IBRANCE in randomised clinical studies regardless of the combination. List of adverse reactions: Adverse reactions that were reported in the pooled dataset of 3 randomised studies are listed below. The median duration of palbociclib treatment across the pooled dataset was 12.7 months. The adverse reactions are listed by system organ class and frequency category. Frequency categories are defined as: very common (≥1/10), common (≥1/100 to <1/10), and uncommon (≥1/1,000 to <1/100). Further, the adverse reactions are listed by grade of severity (n (%), for all grades(A) , grade 3 (3), grade 4 (4)). Adverse reactions based on pooled dataset from 3 randomised studies (N=872): Infections and infestations:Very common: Infectionsb A: 477 (54.7%), 3: 39 (4.5%), 4: 6 (0.7%); Blood and lymphatic system disorders: Very common: Neutropeniac A: 703 (80.6%), 3: 482 (55.3%), 4: 88 (10.1%); Leukopeniad A: 394 (45.2%), 3: 228 (26.1%), 4: 5 (0.6%); Anaemiae A: 241 (27.6%), 3: 38 (4.4%), 4: 2 (0.2%); Thrombocytopeniaf A: 166 (19.0%), 3: 14 (1.6%), 4: 3 (0.3%); Common: Febrile neutropenia A: 14 (1.6%), 3: 10 (1.1%), 4: 1 (0.1%); Metabolism and nutrition disorders: Very common: Decreased appetiteA: 138 (15.8 %), 3: 7 (0.8%), 4: 0 (0.0%); Nervous system disorders: Common: Dysgeusia A: 74 (8.5%), 3: 0 (0.0%), 4: 0 (0.0%); Eye disorders: Common: Vision blurred A: 38 (4.4%), 3: 1 (0.1%), 4: 0 (0.0%); Lacrimation increased A: 50 (5.7%), 3: 0 (0.0%), 4: 0 (0.0%); Dry eye A: 31 (3.6%), 3: 0 (0.0%), 4: 0 (0.0%); Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:Common: Epistaxis A: 73 (8.4%), 3: 0 (0.0%), 4: 0 (0.0%); Gastrointestinal disorders:Very common: Stomatitisg A: 252 (28.9%), 3: 6 (0.7%), 4: 0 (0.0%); Nausea A: 298 (34.2%), 3: 3 (0.3%), 4: 0 (0.0%); Diarrhoea A: 214 (24.5%), 3: 9 (1.0%), 4: 0 (0.0%); Vomiting: A: 149 (17.1%), 3: 4 (0.5%), 4: 0 (0.0%); Skin and subcutaneous tissue disorders: Very common: Rashh A: 144 (16.5%), 3: 6 (0.7%), 4: 0 (0.0%); Alopecia A: 226 (25.9%), 3: N/A, 4: N/A; Common: Dry skin: A: 82 (9.4%), 3: 0 (0.0%), 4: 0 (0.0%); General disorders and administration site conditions: Very common: Fatigue A: 342 (39.2%), 3: 20 (2.3%), 4: 2 (0.2%); Asthenia A: 112 (12.8%), 3: 12 (1.4%), 4: 0 (0.0%); Pyrexia: A: 108 (12.4%), 3: 1 (0.1%), 4: 0 (0.0%); Investigations: Common: ALT increased A: 70 (8.0%), 3: 15 (1.7%), 4: 1 (0.1%); AST Increased A: 75 (8.6%), 3: 22 (2.5%), 4: 0 (0.0%). ALT=alanine aminotransferase; AST=aspartate aminotransferase; N/n=number of patients; N/A=not applicable.a Preferred Terms (PTs) are listed according to MedDRA 17.1. b Infections includes all PTs that are part of the System Organ Class Infections and infestations.c Neutropenia includes the following PTs: Neutropenia, Neutrophil count decreased. d Leukopenia includes the following PTs: Leukopenia, White blood cell count decreased. e Anaemia includes the following PTs: Anaemia, Haemoglobin decreased, Haematocrit decreased. f Thrombocytopenia includes the following PTs: Thrombocytopenia, Platelet count decreased. g Stomatitis includes the following PTs: Aphthous stomatitis, Cheilitis, Glossitis, Glossodynia, Mouth ulceration, Mucosal inflammation, Oral pain, Oropharyngeal discomfort, Oropharyngeal pain, Stomatitis.h Rash includes the following PTs: Rash, Rash maculo‑papular, Rash pruritic, Rash erythematous, Rash papular, Dermatitis, Dermatitis acneiform, Toxic skin eruption. Laboratory abnormalities that were observed in pooled datasets from 3 randomized studies are listed below. The laboratory abnormalities are listed by grade of severity (% for all grades (A), grade 3 (3), grade 4 (4)). Laboratory abnormalities observed in pooled dataset from 3 randomised studies (N=872): WBC decreased: Ibrance plus Letrozole or Fulvestrant: A: 97.2, 3: 39.6, 4: 0.9; Comparator arms*: A: 25.5, 3: 0.2 4: 0.2; Neutrophils decreased: Ibrance plus Letrozole or Fulvestrant: A: 95.5, 3: 55.9, 4: 10.4; Comparator arms*: A: 17.2, 3: 1.1, 4: 0.6; Anaemia: Ibrance plus Letrozole or Fulvestrant: A: 78.6, 3: 4.8, 4: N/A; Comparator arms*: A: 40.5, 3: 2.2, 4: N/A; Platelets decreased: Ibrance plus Letrozole or Fulvestrant: A: 62.6, 3: 1.6, 4: 0.6; Comparator arms*: A: 12.7, 3: 0.2, 4: 0.0; AST increased: Ibrance plus Letrozole or Fulvestrant: A: 48.4, 3: 3.3, 4: 0.0; Comparator arms*: A: 40.8, 3: 1.9, 4: 0.0; ALT increased: Ibrance plus Letrozole or Fulvestrant: A: 40.8, 3: 2.2, 4: 0.1; Comparator arms*: A: 31.1, 3: 0.2, 4: 0.0. WBC‑white blood cells; AST‑aspartate aminotransferase; ALT‑alanine aminotransferase; N‑number of patients; N/A‑not applicable. Note: Laboratory results are graded according to the NCI CTCAE version 4.0 severity grade.* letrozole or fulvestrant. Description of selected adverse reactions: Overall, neutropenia of any grade was reported in 703 (80.6%) patients receiving IBRANCE regardless of the combination, with Grade 3 neutropenia being reported in 482 (55.3%) patients, and Grade 4 neutropenia being reported in 88 (10.1 %) patients (see above). The median time to first episode of any grade neutropenia was 15 days (12‑700 days) and the median duration of Grade ≥3 neutropenia was 7 days across 3 randomised clinical studies. Febrile neutropenia has been reported in 0.9% patients receiving IBRANCE in combination with fulvestrant and in 2.1% of patients receiving palbociclib in combination with letrozole. Febrile neutropenia has been reported in about 2% of patients exposed to IBRANCE across the overall clinical programme. Reporting of suspected adverse reactions: Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Federal Agency for Drugs and Health Products – Vigilance Department, Eurostation II, Victor Hortaplein, 40/ 40, B-1060 Brussels (website: www.fagg.be; e-mail: [email protected]). MARKETING AUTHORISATION HOLDER: Pfizer Europe MA EEIG, Bvd de la Plaine 17, 1050 Brussels, Belgium. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S): EU/1/16/1147/001 to EU/1/16/1147/009. DELIVERY: On medical prescription. DATE OF REVISION OF THE TEXT: July 2018. Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu/.

2018-263-OGH-PFIIBR-PUB 1st in class SEPT 2018 UK A4_BAT.indd 2 7/09/18 11:25  This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT: IBRANCE 75 mg, 100 mg and 125 mg hard capsules. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION: Each hard capsule contains 75 mg, 100 mg or 125 mg of palbociclib. Excipients with known effect:Each hard capsule contains 56 mg, 74 mg and 93 mg of lactose (as monohydrate) respectively. PHARMACEUTICAL FORM: Hard capsule. IBRANCE 75 mg hard capsules: Opaque, hard capsule, with a light orange body (printed “PBC 75” in white) and a light orange cap (printed “Pfizer” in white). The capsule length is 18.0 ± 0.3 mm. IBRANCE 100 mg hard capsules: Opaque, hard capsule, with a light orange body (printed “PBC 100” in white) and a caramel cap (printed “Pfizer” in IBRANCE® + NSAI and IBRANCE® + fulvestrant in HR+/HER2- mBC white). The capsule length is 19.4 ± 0.3 mm. IBRANCE 125 mg hard capsules: Opaque, hard capsule, with a caramel body (printed “PBC 125” in white) and a caramel cap (printed “Pfizer” in white). The capsule length is 21.7 ± 0.3 mm. CLINICAL PARTICULARS: Therapeutic indications:IBRANCE is indicated for the treatment of hormone receptor (HR)‑positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)‑negative locally advanced or metastatic breast cancer: in combination with an aromatase inhibitor; or in combination with fulvestrant in women who have received prior endocrine therapy. In pre‑ or perimenopausal women, the endocrine therapy should be combined with a luteinizing hormone‑releasing hormone (LHRH) agonist. Posology and method of administration: Treatment with IBRANCE should be initiated and supervised by a physician experienced in the use of anticancer medicinal products. Posology: The recommended dose is 125 mg of palbociclib once daily for 21 consecutive days followed by 7 days off treatment (Schedule 3/1) to comprise a complete cycle of 28 days. The treatment with IBRANCE should be continued as long as the patient is deriving clinical benefit from therapy or until unacceptable toxicity occurs. When coadministered with palbociclib, the recommended dose of letrozole is 2.5 mg taken orally once daily continuously throughout the 28‑day cycle. Please refer to the Summary of Product Characteristics of letrozole. Treatment of pre/perimenopausal women with the combination of palbociclib plus letrozole should always be combined with an LHRH agonist. When Hospital price (excl. VAT) coadministered with palbociclib, the recommended dose of fulvestrant is 500 mg administered intramuscularly on Days 1, 15, 29, and once monthly thereafter. Please refer to the Summary of Product Characteristics of fulvestrant. IBRANCE® 125mg (21 caps) 3820,11€ Prior to the start of treatment with the combination of palbociclib plus fulvestrant, and throughout its duration, pre/perimenopausal women should be treated with LHRH agonists according to local clinical practice. Patients should be encouraged to take their dose at approximately the same time each day. If the patient vomits or misses a dose, an additional dose should not be taken that day. The next prescribed dose should be taken at the usual time. Dose IBRANCE® 100mg (21 caps) 3820,11€ adjustments: Dose modification of IBRANCE is recommended based on individual safety and tolerability. Management of some adverse reactions may require temporary dose interruptions/delays, and/or dose reductions, or IBRANCE® 75mg (21 caps) 3820,11€ permanent discontinuation as per dose reduction schedules provided hereafter. IBRANCE recommended dose modifications for adverse reactions: Recommended dose: 125 mg/day. First dose reduction : 100 mg/day. Second dose reduction: 75 mg/day (If further dose reduction below 75 mg/day is required, discontinue the treatment.) Complete blood count should be monitored prior to the start of IBRANCE therapy and at the beginning of each cycle, as well as on Day 15 of the first 2 cycles, and as clinically indicated. For patients who experience a maximum of Grade 1 or 2 neutropenia in the first 6 cycles, complete blood counts for subsequent cycles should be monitored every 3 months, prior to the beginning of a cycle and as clinically indicated. Absolute neutrophil counts (ANC) of ≥1000/mm3 and platelet counts of ≥50,000/mm3 are recommended to receive IBRANCE. IBRANCE dose modification and management – Haematological toxicities: CTCAE Grade 1 or 2: No dose adjustment is required. CTCAE Grade 3a: Day 1 of cycle: Withhold IBRANCE, until recovery to Grade ≤2, and repeat complete blood count monitoring within 1 week. When recovered to Grade ≤2, start the next cycle at the same dose. Day 15 of first 2 cycles: If Grade 3 on Day 15, continue IBRANCE at the current dose to complete cycle and repeat complete blood count on Day 22. If Grade 4 on Day 22, see Grade 4 dose modification guidelines below. Consider dose reduction in cases of prolonged (>1 week) recovery from Grade 3 neutropenia or recurrent Grade 3 neutropenia on Day 1 of subsequent cycles. CTCAE Grade 3 ANCb (<1000 to 500/mm3) + Fever ≥38.5 ºC and/or infection: At any time: Withhold IBRANCE until recovery to Grade ≤2. Resume at next lower dose. CTCAE Grade 4a: At any time: Withhold IBRANCE until recovery to Grade ≤2. Resume at next lower dose. Grading according to CTCAE 4.0. ANC=absolute neutrophil counts; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events; LLN=lower limit of normal. a Applies to all haematological adverse reactions except lymphopenia (unless associated with clinical events, e.g., opportunistic infections). b ANC: Grade 1: ANC < LLN ‑ 1500/mm3; Grade 2: ANC 1000 ‑ <1500/mm3; Grade 3: ANC 500 ‑ <1000/mm3; Grade 4: ANC <500/mm3. IBRANCE dose modification and management – Non-haematological toxicities: CTCAE Grade 1 or 2: No dose adjustment is required. CTCAE Grade ≥3 non‑haematological toxicity (if persisting despite medical treatment): Withhold until symptoms resolve to Grade ≤1 or Grade ≤2 (if not considered a safety risk for the patient). Resume at the next lower dose. Grading according to CTCAE 4.0. CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events. Special populations: Elderly: No dose adjustment of IBRANCE is necessary in patients ≥65 years of age.Hepatic impairment:No dose adjustments of IBRANCE are required for patients with mild or moderate hepatic impairment (Child‑Pugh classes A and B). For patients with severe hepatic impairment (Child‑Pugh class C), the recommended dose of IBRANCE is 75 mg once daily on Schedule 3/1 Renal impairment: No dose adjustments of IBRANCE are required for patients with mild, moderate or severe renal impairment (creatinine clearance [CrCl] ≥15 mL/min). Insufficient data are available in patients requiring haemodialysis to provide any dose adjustment recommendation in this patient population.Paediatric population:The safety and efficacy of IBRANCE in children and adolescents ≤18 years of age have not been established. No data are available. Method of administration: IBRANCE is for oral use. It should be taken with food, preferably a meal to ensure consistent palbociclib exposure. Palbociclib should not be taken with grapefruit or grapefruit juice. IBRANCE capsules should be swallowed whole (should not be chewed, crushed, or opened prior to swallowing). No ST 1 capsule should be ingested if it is broken, cracked, or otherwise not intact. Contraindications: Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1 of the SmPC. Use of preparations containing St. 1 IN CLASS John’s Wort. Special warnings and precautions for use:Pre/perimenopausal women: Ovarian ablation or suppression with an LHRH agonist is mandatory when pre/perimenopausal women are administered IBRANCE in combination with an aromatase inhibitor, due to the mechanism of action of aromatase inhibitors. Palbociclib in combination with fulvestrant in pre/perimenopausal women has only been studied in combination with an LHRH agonist. Critical visceral disease: The efficacy and safety of palbociclib have not been studied in patients with critical visceral disease. Haematological disorders: Dose interruption, dose reduction, or delay in starting treatment cycles is recommended for patients who develop Grade 3 or 4 neutropenia. Appropriate monitoring should be performed. Infections: Since IBRANCE has myelosuppressive properties, it may predispose patients to infections. Infections have been reported at a higher rate in patients treated with IBRANCE in randomised clinical studies compared to patients treated in the respective comparator arm. Grade 3 and Grade 4 infections occurred respectively in 4.5% and 0.7% of patients treated with IBRANCE in any combination. Patients should be monitored for signs and symptoms of infection and treated as medically appropriate. Physicians should inform patients to promptly report any episodes of fever. Hepatic ST impairment: Administer IBRANCE with caution to patients with moderate or severe hepatic impairment, with close monitoring of signs of toxicity. Renal impairment: Administer IBRANCE with caution to patients with moderate or 1 LINE AND severe renal impairment with close monitoring of signs of toxicity. Concomitant treatment with inhibitors or inducers of CYP3A4: Strong inhibitors of CYP3A4 may lead to increased toxicity. Concomitant use of strong CYP3A inhibitors during treatment with palbociclib should be avoided. Coadministration should only be considered after careful evaluation of the potential benefits and risks. If coadministration with a strong CYP3A inhibitor is unavoidable, reduce 2,3 the IBRANCE dose to 75 mg once daily. When the strong inhibitor is discontinued, increase the IBRANCE dose (after 3–5 half‑lives of the inhibitor) to the dose used prior to the initiation of the strong CYP3A inhibitor.C oadministration BEYOND of CYP3A inducers may lead to decreased palbociclib exposure and consequently a risk for lack of efficacy. Therefore, concomitant use of palbociclib with strong CYP3A4 inducers should be avoided. No dose adjustments are required for coadministration of palbociclib with moderate CYP3A inducers. Women of childbearing potential or their partners: Women of childbearing potential or their male partners must use a highly effective method of contraception while taking IBRANCE. Lactose: This medicinal product contains lactose. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose‑galactose malabsorption should not take this medicine. Interaction with other medicinal products and other forms of interaction: Palbociclib is primarily metabolised by CYP3A and sulphotransferase (SULT) enzyme SULT2A1. In vivo, palbociclib is a weak, time‑dependent inhibitor of CYP3A. Effects of other medicinal products on the pharmacokinetics of palbociclib: Effect of CYP3A inhibitors: Coadministration of multiple 200 mg doses of itraconazole with a single 125 mg palbociclib dose increased palbociclib total exposure (AUC ) and the peak concentration (C ) by approximately 87% and 34%, respectively, relative to a single 125 mg palbociclib dose given alone. The concomitant use of strong CYP3A inhibitors including, but not limited inf max 4 to: clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole, and grapefruit or grapefruit juice, should be avoided. No dose 1 CAPSULE A DAY adjustments are needed for mild and moderate CYP3A inhibitors. Effect of CYP3A inducers: Coadministration of multiple 600 mg doses of rifampin with a single 125 mg palbociclib dose decreased palbociclib AUCinf and Cmax by 85% and 70%, respectively, relative to a single 125 mg palbociclib dose given alone. The concomitant use of strong CYP3A inducers including, but not limited to: carbamazepine, enzalutamide, phenytoin, rifampin, and St. John’s Wort should be avoided. Coadministration of multiple 400 mg daily doses of modafinil, a moderate CYP3A inducer, with a single 125 mg IBRANCE dose decreased palbociclib AUCinf and Cmax by 32% and 11%, respectively, relative to a single 125 mg IBRANCE dose given alone. No dose adjustments are required for moderate CYP3A inducers. Effect of acid reducing agents: Under fed conditions (intake of a moderate‑fat meal), coadministration of multiple doses of the proton pump inhibitor (PPI) rabeprazole with a single dose of 125 mg IBRANCE decreased palbociclib Cmax by 41%, but had limited impact on AUCinf (13% decrease) compared with a single dose of 125 mg IBRANCE administered alone.

Under fasting conditions, the coadministration of multiple doses of the proton pump inhibitor (PPI) rabeprazole with a single dose of 125 mg IBRANCE decreased palbociclib AUCinf and Cmax by 62% and 80%, respectively. Therefore, IBRANCE should be taken with food, preferably a meal. Given the reduced effect on gastric pH of H2‑receptor antagonists and local antacids compared to PPIs, no clinically relevant effect of H2‑receptor antagonists or local antacids on palbociclib exposure is expected when palbociclib is taken with food. Effects of palbociclib on the pharmacokinetics of other medicinal products: Palbociclib is a weak, time‑dependent inhibitor of CYP3A following daily 125 mg *4 dosing at steady state. Coadministration of multiple doses of palbociclib with midazolam increased the midazolam AUC and C values by 61% and 37%, respectively, as compared with administration of midazolam alone.The dose inf max 1 MONITORING of sensitive CYP3A substrates with a narrow therapeutic index (e.g., alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, everolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, and tacrolimus) may need to be reduced when coadministered with IBRANCE as IBRANCE may increase their exposure. Drug‑drug interaction between palbociclib and letrozole: Data from the drug‑drug interaction (DDI) evaluation portion of a clinical study in patients with breast cancer showed that there was no drug interaction between palbociclib and letrozole when the 2 medicinal products were coadministered. Effect of tamoxifen on palbociclib exposure: Data from a DDI study in healthy male subjects REQUIREMENT indicated that palbociclib exposures were comparable when a single dose of palbociclib was coadministered with multiple doses of tamoxifen and when palbociclib was given alone. Drug‑drug interaction between palbociclib and fulvestrant: Data from a clinical study in patients with breast cancer showed that there was no clinically relevant drug interaction between palbociclib and fulvestrant when the two medicinal products were coadministered. Drug‑drug interaction between palbociclib and oral contraceptives: DDI studies of palbociclib with oral contraceptives have not been conducted.In vitro studies with transporters: Based on in vitro data, palbociclib is predicted to inhibit intestinal P‑glycoprotein (P‑gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) mediated transport. Therefore, administration of palbociclib with medicinal products that are substrates of P‑gp (e.g., digoxin, dabigatran, colchicine) or BCRP (e.g., pravastatin, rosuvastatin, sulfasalazine) may increase their therapeutic effect and adverse reactions.Based on in vitro data, palbociclib may inhibit the uptake transporter organic cationic transporter OCT1 and then may increase the exposure of medical product substrates of this transporter (e.g., metformin). Undesirable effects: Summary of the safety profile: The overall safety profile of IBRANCE is based on pooled data from 872 patients who received palbociclib in combination with endocrine therapy (N=527 in combination with letrozole and N=345 in combination with fulvestrant) in randomised clinical studies in HR‑positive, HER2‑negative advanced or metastatic breast cancer. The most common (≥20%) adverse reactions of any grade reported in patients receiving palbociclib in randomised clinical studies were neutropenia, infections, leukopenia, fatigue, nausea, stomatitis, anaemia, alopecia, and diarrhoea. The most common (≥2%) Grade ≥3 adverse reactions of palbociclib were neutropenia, leukopenia, anaemia, fatigue, and infections. Dose reductions or dose modifications due to any adverse reaction occurred in 34.4% of patients receiving IBRANCE in randomised clinical studies regardless of the combination. Permanent discontinuation due to an adverse reaction occurred in 4.1% of patients receiving IBRANCE in randomised clinical studies regardless of the combination. List of adverse reactions: Adverse reactions that were reported in the pooled dataset of 3 randomised studies are listed below. The median duration of palbociclib treatment across the pooled dataset was 12.7 months. The adverse reactions are listed by system organ class and frequency category. Frequency categories are defined as: very common (≥1/10), common (≥1/100 to <1/10), and uncommon (≥1/1,000 to <1/100). Further, the adverse reactions are listed by grade of severity (n (%), for all grades(A) , grade 3 (3), grade 4 (4)). Adverse reactions based on pooled dataset from 3 randomised studies (N=872): Infections and infestations:Very common: Infectionsb c d e A: 477 (54.7%), 3: 39 (4.5%), 4: 6 (0.7%); Blood and lymphatic system disorders: Very common: Neutropenia A: 703 (80.6%), 3: 482 (55.3%), 4: 88 (10.1%); Leukopenia A: 394 (45.2%), 3: 228 (26.1%), 4: 5 (0.6%); Anaemia A: 241 HR+/HER2- = hormone receptor positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative; f (27.6%), 3: 38 (4.4%), 4: 2 (0.2%); Thrombocytopenia A: 166 (19.0%), 3: 14 (1.6%), 4: 3 (0.3%); Common: Febrile neutropenia A: 14 (1.6%), 3: 10 (1.1%), 4: 1 (0.1%); Metabolism and nutrition disorders: Very common: Decreased mBC = metastatic breast cancer; NSAI = non-steroidal aromatase inhibitor appetiteA: 138 (15.8 %), 3: 7 (0.8%), 4: 0 (0.0%); Nervous system disorders: Common: Dysgeusia A: 74 (8.5%), 3: 0 (0.0%), 4: 0 (0.0%); Eye disorders: Common: Vision blurred A: 38 (4.4%), 3: 1 (0.1%), 4: 0 (0.0%); Lacrimation increased A: 50 (5.7%), 3: 0 (0.0%), 4: 0 (0.0%); Dry eye A: 31 (3.6%), 3: 0 (0.0%), 4: 0 (0.0%); Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:Common: Epistaxis A: 73 (8.4%), 3: 0 (0.0%), 4: 0 (0.0%); Gastrointestinal disorders:Very common: * Scheduled complete blood counts for the management of haematologic toxicities are the only monitoring requirement. Stomatitisg A: 252 (28.9%), 3: 6 (0.7%), 4: 0 (0.0%); Nausea A: 298 (34.2%), 3: 3 (0.3%), 4: 0 (0.0%); Diarrhoea A: 214 (24.5%), 3: 9 (1.0%), 4: 0 (0.0%); Vomiting: A: 149 (17.1%), 3: 4 (0.5%), 4: 0 (0.0%); Skin and subcutaneous tissue Patients should be monitored for signs and symptoms of infection and treated as medically appropriate. Additional disorders: Very common: Rashh A: 144 (16.5%), 3: 6 (0.7%), 4: 0 (0.0%); Alopecia A: 226 (25.9%), 3: N/A, 4: N/A; Common: Dry skin: A: 82 (9.4%), 3: 0 (0.0%), 4: 0 (0.0%); General disorders and administration site conditions: Very monitoring may be necessary based on the individual patient.2 common: Fatigue A: 342 (39.2%), 3: 20 (2.3%), 4: 2 (0.2%); Asthenia A: 112 (12.8%), 3: 12 (1.4%), 4: 0 (0.0%); Pyrexia: A: 108 (12.4%), 3: 1 (0.1%), 4: 0 (0.0%); Investigations: Common: ALT increased A: 70 (8.0%), 3: 15 (1.7%), 4: 1 References: 1. Kim ES, et al. Target Oncol. 2017;12(3):373-383. 2. Finn RS, et al. N Engl J Med. 2016;375(20):1925-1936. a (0.1%); AST Increased A: 75 (8.6%), 3: 22 (2.5%), 4: 0 (0.0%). ALT=alanine aminotransferase; AST=aspartate aminotransferase; N/n=number of patients; N/A=not applicable. Preferred Terms (PTs) are listed according to MedDRA 17.1. 3. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. 4.Ibrance Summary of Product Characteristics b Infections includes all PTs that are part of the System Organ Class Infections and infestations.c Neutropenia includes the following PTs: Neutropenia, Neutrophil count decreased. d Leukopenia includes the following PTs: Leukopenia, White blood cell count decreased. e Anaemia includes the following PTs: Anaemia, Haemoglobin decreased, Haematocrit decreased. f Thrombocytopenia includes the following PTs: Thrombocytopenia, Platelet count decreased. g Stomatitis includes the following PTs: Aphthous stomatitis, Cheilitis, Glossitis, Glossodynia, Mouth ulceration, Mucosal inflammation, Oral pain, Oropharyngeal discomfort, Oropharyngeal pain, Stomatitis.h Rash includes the following PTs: Rash, Rash maculo‑papular, Rash pruritic, Rash erythematous, Rash papular, Dermatitis, Dermatitis acneiform, Toxic skin eruption. Laboratory abnormalities that were observed in pooled datasets from 3 randomized studies are listed below. The laboratory abnormalities are listed by grade of severity (% for all grades (A), grade 3 (3), grade 4 (4)). Laboratory abnormalities observed in pooled dataset from 3 randomised studies (N=872): WBC decreased: Ibrance plus Letrozole or Fulvestrant: A: 97.2, 3: 39.6, 4: 0.9; Comparator arms*: A: 25.5, 3: 0.2 4: 0.2; Neutrophils decreased: Ibrance plus Letrozole or Fulvestrant: A: 95.5, 3: 55.9, 4: 10.4; Comparator arms*: A: 17.2, 3: 1.1, 4: 0.6; Anaemia: Ibrance plus Letrozole or Fulvestrant: A: 78.6, 3: 4.8, 4: N/A; Comparator arms*: A: 40.5, 3: 2.2, 4: N/A; Platelets decreased: Ibrance plus Letrozole or Fulvestrant: A: 62.6, 3: 1.6, 4: 0.6; Comparator arms*: A: 12.7, 3: 0.2, 4: 0.0; AST increased: Ibrance plus Letrozole or Fulvestrant: A: 48.4, 3: 3.3, 4: 0.0; Comparator arms*: A: 40.8, 3: 1.9, 4: 0.0; ALT increased: Ibrance plus Letrozole or Fulvestrant: A: 40.8, 3: 2.2, 4: 0.1; Comparator arms*: A: 31.1, 3: 0.2, 4: 0.0. WBC‑white blood cells; AST‑aspartate aminotransferase; ALT‑alanine aminotransferase; N‑number of patients; N/A‑not applicable. Note: Laboratory results are graded according to the NCI CTCAE version 4.0 severity grade.* letrozole or fulvestrant. Description of selected adverse reactions: Overall, neutropenia of any grade was reported in 703 (80.6%) patients receiving IBRANCE regardless of the combination, with Grade 3 neutropenia being reported in 482 (55.3%) patients, and Grade 4 neutropenia being reported in 88 (10.1 %) patients (see above). The median time to first episode of any grade neutropenia was 15 days (12‑700 days) and the median duration of Grade ≥3 neutropenia was 7 days across 3 randomised clinical studies. Febrile neutropenia has been reported in 0.9% patients receiving IBRANCE in combination with fulvestrant and in 2.1% of patients receiving palbociclib in combination with letrozole. Febrile neutropenia has been reported in about 2% of patients exposed to IBRANCE across the overall clinical programme. Reporting of suspected adverse reactions: Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Federal Agency for Drugs and Health Products – Vigilance Department, Eurostation II, Victor Hortaplein, 40/ 40, B-1060 Brussels (website: www.fagg.be; e-mail: [email protected]). MARKETING AUTHORISATION HOLDER: Pfizer Europe MA EEIG, Bvd de la Plaine 17, 1050 Brussels, Belgium. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S): EU/1/16/1147/001 to EU/1/16/1147/009. DELIVERY: On medical prescription. DATE OF REVISION OF THE TEXT: July 2018. Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu/. 180892 Sep 2018

2018-263-OGH-PFIIBR-PUB 1st in class SEPT 2018 UK A4_BAT.indd 2 7/09/18 11:25 2018-263-OGH-PFIIBR-PUB 1st in class SEPT 2018 UK A4_BAT.indd 1 7/09/18 11:25 ONCO IN HET BREED Peer-reviewed article Dendritische-celtherapie en PD-1- blokkering: een sterke combinatie in de strijd tegen kanker

Maarten Versteven1, Viggo Van Tendeloo1, Eva Lion1,2 1. Laboratorium voor Experimentele Hematologie, Vaccine and Infectious Disease Institute (VAXINFECTIO), Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, UAntwerpen 2. Centrum voor Celtherapie en Regeneratieve Geneeskunde (CCRG), UZ Antwerpen

Over twee decennia klinisch kankeronderzoek met vaccinaties geba- de eerste implementatie van DCs als immuuntherapeu- seerd op dendritische cellen (DCs) werd aangetoond dat deze vorm tische modaliteit in kankerbehandeling, kan geconclu- van gepersonaliseerde therapie veilig is en over het vermogen beschikt deerd worden dat DC-vaccinatie veilig is, goed verdra- om overlevingsduur van kankerpatiënten te verbeteren, maar dat die gen wordt door de patiënt en in staat is om antitumorale als monotherapie kanker niet volledig kunnen genezen. In de zoek- immuunresponsen op te wekken. Objectieve klinische tocht naar nieuwe strategieën die het eigen immuunsysteem van de effecten kunnen echter nog aanzienlijk verbeterd wor- patiënt tegen tumoren wapent, worden grote inspanningen geleverd den en wetenschappers zijn het er over eens dat het vol- om de doeltreffendheid van ‘next-generation’ DC-vaccins te verbete- ledige potentieel van DC-gebaseerde immuuntherapie ren en synergistische combinaties met bestaande kankertherapieën te nog niet bereikt is (2, 3). Dit wordt ondersteund door testen. Het blokkeren van inhiberende immuuncheckpoints, bedoeld diepgaand en multidimensionaal onderzoek naar ma- om tumorgemedieerde immuunsuppressie te doorbreken en antitu- nieren om het immuuntherapeutische potentieel van morimmuniteit te versterken, wordt beschouwd als een doorbraak DCs te versterken, onder meer door het overwinnen van binnen de kankerimmuuntherapie. Combinatie van DC-antitumor- de immunosuppressieve tumormicro-omgeving. Om vaccins met PD-1-gerichte therapieën is een veelbelovende tactiek. hierin te kunnen slagen, wordt combinatietherapie met Deze review richt zich voornamelijk op de verschillende strategieën immuuncheckpointinhibitoren naar voren geschoven, om de immuunpotentie van DC-vaccins te verbeteren door in te spe- waartoe ook inhibitoren tegen de immunosuppressieve len op de PD-1-signaalpathway alsook op de verschillende combina- programmed death 1 (PD-1)-receptorpathway behoren. ties die momenteel preklinisch of klinisch onderzocht worden, ten- Door de ongeziene antitumoreffecten van monoklonale einde een duidelijk overzicht te geven van het klinisch potentieel van anti-PD-1- en anti-PD-L1-antilichamen is de PD-1- dergelijke combinatiestrategie. pathway opgeklommen tot de 1e plaats als potentieel target voor immuuntherapie. In deze review zal daarom de rol van de PD-1/PD-L-pathway in DC-gemedieerde antitumorimmuniteit worden besproken. Introductie Dendritische cellen (DCs) zijn de belangrijkste anti- PD-1/PD-L in fysiologische en genpresenterende cellen (APC) die in staat zijn om tu- pathologische omstandigheden morantigenen te presenteren aan T-lymfocyten en om De PD-1-pathway werd oorspronkelijk ontdekt als me- aangeboren immuniteit te stimuleren via onder meer chanisme van het organisme om zich te beschermen natuurlijke killer (NK)-cellen en gamma-delta (γδ)-T- tegen T-celreacties tegen autoantigenen. Nu is duidelijk cellen. Voor therapeutische doeleinden worden DCs dat ook geïnfecteerde en maligne getransformeerde cel- doorgaans ex vivo gegenereerd uit CD14-positieve mo- len de PD-1-pathway gebruiken om te ontsnappen aan nocyten of uit CD34-positieve hematopoëtische proge- immuuncontrole. Overexpressie of inductie van PD-1 en nitorcellen, maar ze kunnen ook verrijkt worden uit pe- zijn liganden PD-L1 en PD-L2 op zowel de immuuncel-

ON0941N rifeer bloed of navelstrengbloed (1). Meer dan 20 jaar na len als de tumorcellen wordt geassocieerd met immuun-

Onco l Vol 12 l Nr 7 l 2018 Figuur 1: Toegepaste strategieën om de DC-immunopotentie te verhogen door interferentie met PD-1/PD-L-signalering. PD-L1 en/ of PD-L2 op DCs en tumorcellen oefenen een direct inhiberend effect (-, rode pijlen) uit op CD8+ T-cellen en NK-cellen, terwijl het regulerende T-celfuncties bevordert (+, groene pijlen). Toegepaste strategieën om de immunogeniteit van DC-vaccins te verbeteren omvatten combinatietherapie met systemische PD-1/PD-L-blokkerende middelen. Daarnaast kan chemotherapie verscheidene mechanismes induceren die uiteindelijk zullen bijdragen aan een verbeterde DC-vaccindoeltreffendheid, waaronder inductie van immunogene celdood. Platinahoudende chemotherapeutica kunnen daarnaast de PD-L-expressie verlagen op DCs en verhogen op de tumorcel, waardoor de tumorcel gevoeliger wordt voor systemische blokkering. In-situ-modiﬁcatie van DC-vaccins door ‘silencing’ van PD-L met dorsomorphin of RNAi-constructen is eveneens een succesvolle manier om de immunopotentie van DC-vaccins te verbeteren.

deﬁciëntie zoals T-celuitputting, dysfunctionele NK-cellen, Daarom is het nodig om therapeutica tegen deze inhiberende expansie van functionele regulatorische T (Treg)-cellen en met signalisatie te richten om zo de immuuninhibitie te doorbre- ontsnappings- en suppressiemechanismen (4). Daarentegen kan ken en uiteindelijk duurzame immuniteit te bewerkstelligen. PD-L-expressie in bepaalde situaties ook onmisbaar zijn voor het In verschillende solide en hematologische tumoren heeft PD-1/ ontwikkelen van T-celimmuniteit, mogelijk omdat PD-L2 ook PD-L-pathwayblokkade al gezorgd voor een omkering van de een costimulerende rol kan hebben. PD-1- en PD-L1-opper- immuuninhibitie door het herstellen van zowel het aantal als vlakte-expressie of -secretie in verschillende maligniteiten is over- de antitumorfunctie van tumorinﬁltrerende CD8+ T-cellen, re- wegend gecorreleerd met een slechte prognose, hoewel hierover sulterend in afname van tumorgrootte en verbetering van de tegenstrijdige literatuurdata bestaan (5). algemene overleving (6).

Inhiberende interacties tussen PD-1 en PD-L1 treden niet enkel Hoewel PD-1- en PD-L-gericht onderzoek hoofdzakelijk de op tussen immuuncellen in hun interactie met maligne cellen, focus legt op effector-T-cellen, komt stilaan meer onderzoek maar treden ook op tussen verschillende immuuncellen, waar- naar andere immuuncellen op gang. In een studie in patiënten door uiteindelijk de tumormicro-omgeving wordt gevormd. met uitgezaaide huidkanker werd aangetoond dat naast CD8+

Onco l Vol 12 l Nr 7 l 2018 T-cellen, ook tumorinfiltrerende B-cellen en myeloïd-afgeleide aan te pakken, dewelke (deels) verantwoordelijk is voor de sub- suppressorcellen (MDSCs) toegenomen waren na PD-1-thera- optimale respons. Gebaseerd op de expressie van PD-1 en zijn pie (7). De meest onderzochte interactie van DCs blijft echter liganden op verschillende immuuncellen en de cellulaire inter- die met T-cellen. In dit verband heeft onderzoek aangetoond acties tussen DCs en andere immuuncellen, is het waarschijnlijk dat PD-L-expressie op DCs de T-celactiviteit van zowel CD4+ dat blokkeren van PD-1/PD-L-interacties een belangrijke rol zal als CD8+ T-cellen onderdrukt (8). Daarnaast werd ook gerap- spelen in het verbeteren van het immunologische potentieel van porteerd dat PD-L-expressie op tumorinfiltrerende DCs niet DCs. In dit verband zijn er verschillende strategieën om PD-1/ alleen de CD8+ T-celactiviteit onderdrukt, maar ook de T-cel- PD-L pathwayblokkade te combineren met DC-vaccinatie. In de infiltratie, in muismodellen voor gevorderde ovariumkanker volgende paragrafen wordt dieper ingegaan op de huidige toepas- en hepatocellulair carcinoom (9, 10). bare strategieën en lopende klinische studies. Verder wordt ook een schematisch overzicht hiervan weergegeven in figuur 1. Wat betreft aangeboren immuniteit, is aangetoond dat ook NK-cellen negatief gereguleerd worden door PD-1-signali- Systemische blokkade satie tijdens chronische infecties (Mycobacterium tuberculo- van receptor-ligand sis en hiv-1) en in kanker (multipel myeloom, glioblastoma Het gebruik van monoklonale antilichamen (mABs) die im- multiforme, ovariumkanker en verschillende kankers van muuncheckpoints blokkeren, met name cytotoxic T lymphocyte het spijsverteringsstelsel). Evenals beschreven voor T-cellen, antigen-4 (CTLA-4), PD-1 en PD-L1, heeft een belangrij- kon anti-PD-1-therapie ook de onderdrukte NK-celfunc- ke impact gehad op het belang van immuuntherapie voor de ties herstellen, zowel op het niveau van interferon-gamma behandeling van kanker. Sinds 2011 werden anti-CTLA-4 (IFN-γ)-productie als van hun cytotoxische capaciteit (11, 12). (ipilimumab), anti PD-1 (nivolumab en pembrolizumab) en In slechts enkele studies wordt een rol van de PD-1-pathway anti-PD-L1 (atezolizumab, durvalumab en avelumab) goed- gesuggereerd in de communicatie tussen DCs en NK-cellen, gekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration nl. PD-L1-expressie op plasmacytoïde DCs die de NK-celfunc- en het Europees agentschap voor geneesmiddelen (European tie onderdrukt via PD-1, wat kan worden omgekeerd door Medicines Agency, EMA) in de behandeling van verschillende anti-PD-L1 (12). Daarentegen werd in een preklinisch muis- maligniteiten. Daarnaast werd een waaier aan nieuwe inhibito- model ook ontdekt dat de expressie van PD-L1 op NK- ren getest in klinische studies. De ervaring heeft ons geleerd dat cellen zorgt voor een negatieve regulatie van DC-functies via anti-CTLA-4-inhibitoren toxischer zijn en een lager respons- PD-1 op de DCs (13). Daarnaast zijn PD-1-expressie en de percentage hebben dan de PD-(L)1-gerichte strategieën (19), negatieve effecten op immuuneffectorfuncties ook beschreven waardoor de focus van fundamenteel, preklinisch en klinisch voor invariant NKT-cellen (iNKT) en γδ-T-cellen (14). Wat onderzoek geleidelijk verschuift. Een recente evolutie is om de betreft immuunregulerende cellen, komt PD-1 in hoge mate systemische receptor-ligandblokkerende functie van deze antili- tot expressie op regulerende T (Treg) cellen. Zoals eerder be- chamen uit te breiden met antilichaamafhankelijke cellulair cy- schreven leidt de interactie van PD-1 met zijn liganden tot totoxische (ADCC) eigenschappen. Zo draagt de meerderheid Treg-celdifferentiatie en -overleving. Daarnaast werd aange- van de mABs een mutatie in hun Fc-gedeelte, waardoor doel- toond dat blokkade van de PD-1-pathway, in combinatie met witcellen ongevoelig zijn voor ADCC gemedieerd via FcγRIIIa antitumorvaccinatie, resulteerde in een daling van het aantal aanwezig op NK-cellen. Bij de ontwikkeling van avelumab werd intratumorale Treg-cellen (15). Een rol voor PD-1/PD-L-inter- dit Fc-gedeelte niet gemuteerd waardoor PD-L1+ tumorcellen acties werd ook beschreven in andere regulerende cellen zoals enerzijds geblokkeerd werden in hun inhiberende interactie met tumorgeassocieerde macrofagen (TAMs) , MDSCs en mucosa- immuuneffectorcellen via PD-1 en anderzijds ook via ADCC geassocieerde invariante T (MAIT)-cellen (16-18), hoewel stu- konden worden vernietigd (20). dies voorlopig schaars blijven. In combinatie met DC-vaccinatie heeft systemische blokkade Strategieën om het immunologische met anti-PD-1-mABs of anti-PD-L-mABs geleid tot een ver- potentieel van DCs door PD-1/PD-L- hoogde activering van cytotoxische CD8+ T-cellen en een af- pathwayinteractie te verhogen name van het aantal Treg-cellen. Daarnaast werd ook de thera- Momenteel wordt algemeen aangenomen dat het therapeutische peutische efficaciteit verbeterd in vergelijking met beide mono- potentieel van DC-gebaseerde immuuntherapie verbeterd kan therapieën op vlak van preventie van tumorgroei en verlenging worden door de immunosuppressieve tumormicro-omgeving van de overleving van muizen met verschillende solide tumoren

Onco l Vol 12 l Nr 7 l 2018 (glioblastoom, borstkanker en melanoom) (21-23). In recente Vrij PD-(L)1 studies werd het effect van verschillende immuuncheckpoint- Vergelijkbaar met de strategie van systemische antilichamen is inhibitoren onderzocht op humane T-celresponsen na cocultuur het gebruik van de vrije PD-1-receptor (soluble PD-1, sPD-1), met allogene monocytafgeleide (mo) DCs. Dit toonde aan dat die enkel het extracellulaire domein van de PD-1-molecule be- antilichamen tegen PD-1 en de inhiberende checkpoint B en vat en kan binden met zijn liganden, waardoor interactie met T lymphocyte attenuator (BTLA) beide de IFN-γ-productie door membraangebonden PD-1 op immuuneffectorcellen niet meer en proliferatie van T-cellen deden toenemen. In combinatie met mogelijk is. In-vitro-onderzoek heeft aangetoond dat binding anti-PD-1 zorgden ook andere opkomende immuuncheckpoint- van sPD-1 aan PD-L op DCs de proliferatie van lymfocyten inhibitoren, zoals anti-T cell immunoglobulin and mucin- verbeterde. In muismodellen werd dit concept onderbouwd domain containing-3 (TIM-3), anti-lymphocyte activating gene-3 door inhibitie of vertraging van tumorgroei na toediening van (LAG-3) en anti-CTLA-4 en anti-BTLA-4 voor een verhoogde een vector coderend voor sPD-1 (26) en een verhoogde expressie IFN-γ-productie en proliferatieve capaciteit van T-cellen, terwijl van activeringsmerkers op DCs in muizen behandeld met sPD-1 ze afzonderlijk niet effectief waren (24). Deze resultaten onder- (27). Ander onderzoek demonstreerde echter een vermindering strepen nogmaals de kracht van het PD-1/PD-L-mechanisme in in de expressie van maturatiemerkers op DCs behandeld met vergelijking met andere immuuncheckpoints. sPD-1 (28), waarschijnlijk toe te schrijven aan een verschil in experimentele opzet. Deze strategie werd ook getest met huma- De laatste 8 jaar zijn een select aantal klinische fase I/II-studies ne moDCs die werden getransfecteerd met mRNA coderend gestart die DC-vaccinatie combineren met anti-PD-1- of anti- voor sPD-1 of sPD-L1 voor transiënte en lokale expressie, waar- PD-L1-antilichamen. Terwijl de eerste klinische resultaten hier- door mogelijke bijwerkingen die gezien worden met systemi- van verwacht worden in de nabije toekomst, is de conceptualisatie sche antilichaamtherapie worden beperkt. In deze experimenten van dergelijke combinatietherapieën al voorwerp van discussie. werd een verhoging van maturatiemerker CD80 aangetoond op Het groeiend portfolio van zowel next-generation DC-vaccins als DCs die sPD-1 of sPD-L1 tot expressie brengen en een verbe- van beschikbare anti-PD-1- en anti-PD-L1-antilichamen, maakt tering van zowel CD4+ als CD8+ T-celeffectorfuncties, zonder het aantal behandelingsregimes quasi eindeloos. Daarnaast groeit inductie van Treg-cellen (29). Translatie van deze veelbelovende ook de kennis dat verschillende maligniteiten gekenmerkt wor- methode in klinische studies is vandaag nog niet van toepassing. den door een variabele gevoeligheid voor zowel DC-therapie als antilichaamgemedieerde checkpointblokkade. Dat kan zowel Chemo-immuuntherapie tumorintrinsiek zijn of afhankelijk van het stadium van de ziek- Chemotherapie blijft een belangrijke systemische behandeling te. Waar DC-gemedieerde therapie consistent veilig is gebleken, om snelgroeiende kankercellen te stoppen of elimineren. Er heeft systemische mAB-therapie af te rekenen met verschillende zijn toenemende aanwijzingen dat deze cytotoxische genees- immuungerelateerde bijwerkingen zoals huid- en slijmvliesirrita- middelen ook immunologische off-target-effecten naast het ties, diarree, hepatotoxiciteit en endocrinopathieën (19). Aan de vertragen van de tumorgroei kunnen teweegbrengen, zoals hand van antwoorden op nieuwe onderzoeksvragen over hoe deze toename van de immunogeniciteit van maligne cellen en on- immuungerelateerde nevenwerkingen en toxiciteiten kunnen derdrukking van immuuninhiberende mechanismen (30). herkend worden en hoe ermee om te gaan, kunnen we inzicht De combinatie van DC-gemedieerde immuuntherapie met krijgen in welke therapeutische combinaties het best op welk tijd- conventionele chemotherapie is dan ook een veelbelovende stip kunnen worden toegepast. strategie die actief bestudeerd wordt in een waaier aan maligniteiten (> 150 geregistreerde studies op clinicaltrials.gov Als alternatief voor humane of gehumaniseerde mABs, worden met de zoekopdracht ‘DC and chemo’, 11 juni 2018). De ook nieuwe blokkerende middelen bestudeerd met een geavan- doeltreffendheid van DC-vaccins kan verbeterd worden door ceerde doelwitspecificiteit en -affiniteit en verbeterd toxiciteits- chemotherapiegeïnduceerde immunogene tumorceldood die profiel. Hiertoe behoren onder andere chimere fusie-eiwitten de adaptieve immuunrespons tegen tumorantigenen afkom- (vb. AMP-244, bestaande uit het extracellulaire domein van stig van de gedode tumorcel aanzwengelt (31). In de context PD-L2 en een Fc-gedeelte van IgG) en de opkomende nano- van immuuncheckpointinhibitie wordt geopperd dat de klas- technologieën (nanopartikels en nanobodies). Deze alternatieve se van platinabevattende chemotherapeutica inwerken op de blokkers beschikken over interessante kenmerken voor imple- PD-1-pathway. Naast hun eigenschappen om te interfereren mentatie in combinatietherapie met DCs door hun grootte, sta- in het DNA, werd aangetoond dat oxaliplatine, cisplatine biliteit en farmacodynamische eigenschappen (25). en carboplatine de STAT6-pathway inhiberen die verant-

Onco l Vol 12 l Nr 7 l 2018 Tabel 1: Actieve klinische studies die antikankerimmunotherapie gebaseerd op dendritische cellen combineren met PD-1/PD-L- gerichte therapie (clinicaltrials.gov, 11 juni 2018).

INTERVENTIE

PD-1/PD-L-gerichte therapie Type DC-vaccin Therapieschema Comparator Aandoening Fase N Trial-identiﬁcatie Status

Autologe DCs geladen Neoadjuvant + adjuvant DC-vaccinatie Zonder neoadjuvant DC- Anti-PD-1-Ab (nivolumab) Terugkerende hersentumoren I 7 NCT02529072 Actief, niet rekruterend met CMV pp65-mRNA met anti-PD-1-therapie vaccinatie

Autologe DCs geladen met NY-ESO-1- Therapiecycli van cyclofosfamide, TCR-getransduceerde PBMC, Single arm NY-ESO-1+ solide tumoren I 12 NCT02775292 Rekruterend peptide anti-PD-1-therapie, DC-vaccinatie en rhIL-2

Autologe DCs geladen met autoloog Therapiecycli van i.d. DC-vaccinatie Enkel DC-therapie Terugkerend glioblastoom II 30 NCT03014804 Nog niet rekruterend tumorlysaat met anti-PD-1-therapie

Therapiecycli (inductie en consolidatietherapie) Autologe DCs geladen met p53 van anti-PD-1-therapie met ipilimumab (anti-CTLA-4) Single arm NSCLC II 41 NCT03406715 Rekruterend en p53-geladen DC-vaccinatie

Anti-PD-1-Ab (pembrolizumab) Autologe DCs geladen met peptide Anti-PD-1 SoC post DC-therapie Single arm Gevorderd melanoom I 12 NCT03092453 Rekruterend

Autologe DCs geladen met autologe Therapiecycli van anti-PD-1 Single arm Niet-hodgkin-lymfoom I/II 44 NCT03035331 Onderbroken tumor-antigenen en cryochirurgie plus i.t. DC-vaccinatie

Autologe DCs geladen met autoloog Therapiecycli van i.v. anti-PD-1, Single arm PD-L1-negatief gevorderd mesothelioom I 18 NCT03546426 Nog niet rekruterend tumorhomogenaat i.d. DC-vaccinatie en s.c. IL-2

Therapiecycli van i.t. DC-vaccinatie gevolgd Autologe CCL21-getransduceerde DC Single arm Gevorderde NSCLC I 36 NCT03546361 Nog niet rekruterend door i.v. anti-PD-1-therapie

Therapiecycli van i.n. DC-vaccinatie met anti-PD-1-therapie, Autologe DCs Single arm Folliculair lymfoom II 20 NCT02677155 Rekruterend radiotherapie, GM-CSF en anti-TNF-α-therapie

Therapiecycli van i.v. anti-PD-1-therapie Niet-reseceerbaar melanoom Autologe DCs Single arm I/II 39 NCT03325101 Rekruterend en cryochirurgie gevolgd door i.t. DC-vaccinatie (stadium III-IV)

DC-CIK Therapiecycli van i.v. DC-vaccinatie met anti-PD-1-therapie Enkel anti-PD-1-Ab Gevorderde solide tumoren I/II 100 NCT03190811 Rekruterend

DC-CIK Therapiecycli van i.v. DC-vaccinatie met anti-PD-1-therapie Enkel Anti-PD-1-Ab NSCLC I/II 60 NCT03360630 Rekruterend

Therapiecycli van i.v. DC-vaccinatie en anti-PD-1 gevolgd DC-CIK Single arm Gevorderd malign mesothelioom I/II 40 NCT03393858 Rekruterend door hyperthermiebehandeling

Anti-PD-1 Ab (niet-gespeciﬁeerd) DC-CIK i.v. vaccinatie met DC behandeld met anti-PD-1 Single arm Refractaire solide tumoren I/II 50 NCT02886897 Rekruterend

Therapiecycli van anti-PD-1-therapie Anti-PD-1 Ab (CT-011) DC-tumorcel-fusievaccin Enkel anti-PD-1-Ab Multipel myeloom II 35 NCT01067287 Actief, niet rekruterend met DC-vaccinatie post auto-SCT

CPI non-responders, DC-vaccinatie (tumorlysaat + gistcelwandpartikels + DCs) progressieve kanker na initiële SoC CPI-therapie Autoloog TLPLDC- vaccin na CPI monotherapie (vergelijking gebaseerd Gemetastaseerd melanoom I/II 45 NCT02678741 Rekruterend respons op CPI, stabiele op respons op CPI-therapie) kanker na CPI

Anti-PD-L1-Ab (avelumab) Autoloog DC-vaccin Therapiecycli van DC-vaccinatie met anti-PD-L1-therapie Single arm Gemetastaseerde colorectale kanker I/II 33 NCT03152565 Rekruterend

PD-L siRNA-lipofectie van het DC-vaccin MiHa-geladen DCs Post allo-HSCT Single arm Hematologische maligniteiten I/II 10 NCT02528682 Rekruterend

AML: acute myeloide leukemie; CPI: checkpointinhibitor therapie; CIK: cytokine-induced killer cells; DC: dendritische cel; HSCT: hematopoëtische-stamceltransplantatie; IL-2: interleukine 2; i.d.: intradermaal; i.n.: intranodaal; i.t.: intratumoraal; i.v.: intraveneus; MiHa: mineur histocompatibiliteitsantigenen; NSCLC: non-small cell lung cancer; PBMC: perifeer bloed mononucleaire cellen; s.c.: subcutaan; SoC: standaardbehandeling; TAA: tumorgeassocieerde antigenen; TCR: T-celreceptor; TLPLDC: tumorlysaat partikel-geladen dendritische cel

Onco l Vol 12 l Nr 7 l 2018 INTERVENTIE