非 ス テ ロ イ ド性 抗 炎 症 薬Alminoprofen の 抗 ア レル ギ ー作 用
小 島 英 里 ， 田村 典 彦 ， 東 出 康 志 李 文 昇 ， 山浦 哲 明 ， 大 西 治 ,夫 富士 レビオ(株)中 央研究所* (1990年8月24日 〔特〕)
要 約:抗 炎 症 ・鎮 痛 解 熱 作 用 を 有 す る 非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症 薬 で あ るalminoprofenの 抗 ア レル ギ ー 作 用 を 検 討 した ．alminoprofen30mg/kgは ， 十 二 指 腸 内 投 与 で モ ル モ ッ トア ナ フ ィ ラ キ シ ー 性 気 道 収 縮 を 有 意 に 抑 制 し た ． ま た ，alminoprofenは12-lipoxygenase活 性 に 対 し作 用 を 示 さ な か っ た が 5-lipoxygenase活 性 に 対 し 阻 害 作 用 を 示 し ， そ のIC50値 は3.9×10-6Mで あ っ た ． マ ウ ス ア ラ キ ド ン 酸 耳 浮 腫 お よび ラ ッ トhomologous PCA反 応 に 対 しalminoprofenは 高 用 量(300mg/kg，P．o．)で 抑 制 作 用 を 示 した ， し か し ，ibuprofenは モ ル モ ッ トア ナ フ ィ ラ キ シ ー 性 気 道 収 縮 ，lipoxygenase活 性 阻 害 作 用 ， ア ラ キ ド ン 酸 耳 浮 腫 お よ び ラ ッ トhomologous PCA反 応 の い ず れ に 対 し て も 作 用 を 示 さ な か った ． こ れ ら の 結 果 か ら ，alminoprofenの 抗 ア レ ル ギ ー 作 用 はibuprofenに は 認 め られ な い 作 用 で あ り， 臨 床 応 用 を 考 え る 上 で 興 味 深 い ．
～5009のHartley系 雄 性 モ ル モ ッ ト，7週 齢 のddy 緒 言 系 雄 性 マ ウ ス お よ び 体 重2．5～3．Okgの 日 本 白 色 種 雄 性 alminoprofen(ミ ナ ル フ ェ ン⑪， 富 士 レ ビ オ)は ， そ ウサ ギ を 使 用 した ． い ず れ の 動 物 も 日 本 エ ス ・エ ル ・ シ
の 化 学 構 造 がibuprofenに 類 似 し て い る も の の 塩 基 性 ー よ り購 入 し ， 恒 温(24±1。C)， 恒 湿(55±5%)， 午 前 基 が 導 入 さ れ て い る こ と を 特 徴 と す る 非 ス テ ロ イ ド性 抗 7時 か ら 午 後7時 ま で の12時 間 照 明 の 条 件 で 飼 育 し た ・
炎 症 剤 で あ りcyclooxygenase活 性 の み な ら ずphos・ 2． 使 用 薬 物 pholipaseAZ活 性 を も 阻 害 す る1・2)．alminoprofenは ， alminoprofen(ミ ナ ル フ ェ ン⑩， 富 士 レ ピ ナ)は ， 白
1型 ア レ ル ギ ー 反 応 で あ るheterologouspassivecuta- 色 又 は 微 黄 色 の 結 晶 性 の 粉 末 で 水 に 極 め て 溶 け に くい ・ neousanaPhylaxisreaction(PCA反 応)， 皿型 ア レ 対 照 薬 物 と し てibuprofen(Sigma)，azelastine(エ ー
ル ギ ー 反 応 で あ る 補 体 溶 血 反 応 お よ び 】V型 ア レル ギ ー 反 ザ イ ， ア ゼ プ チ ン⑦よ り抽 出)，1-phenyl-3-pyrazolidone
応 で あ るtuberculin反 応 を 抑 制 し な い が ， 皿 型 ア レル (phenidone，Sigma)，5，8，11，14-eicosatetraynoicacid
ギ ー反 応 で あ るArthus反 応 を 抑 制 す る と 報 告 さ れ て い (ETYA，Paesel)，ketotifen(三 共 ， ザ ジ デ ン⑪ よ り 抽
る3)． 今 回 ， さ ら にalminoprofenの 抗 ア レル ギ ー 作 出)を 使 用 し た ． 被 験 薬 物 はinvivoで 使 用 す る 場 用 を 検 討 す る た め ， 気 管 支 喘 息 モ デ ル で あ るpassive 合 に は5%arabicgum溶 液Y'懸 濁 し て 投 与 し た ． anaphylacticbronchoconstriction(ア ナ フ ィ ラ キ シ ー ま た ，invitroで 使 用 す る 時Y'はdimethylsulfoxide
性 気 道 収 縮)お よ びIgEの 関 与 す るhomologousPCA (DMSO)に 溶 解 後 ，DMSOの 影 響 が な い 範 囲 に 緩
反 応 に 及 ぼ すalminoprofenの 影 響 を 検 討 す る と と も 衝 液 で 適 宜 希 釈 し て 用 い た ． そ の 他 にindomethacin
に ，histamine惹 起 気 道 収 縮 ，lipoxygenase活 性 お よ (Sigma)，(1-14C;一arachidonicacid(1．9GBq/mmol， び 肥 満 細 胞 の 脱 穎 粒 反 応 に 対 す る 影 響 を も 検 討 し た ． NEN)，eggalbum量n(EA， 生 化 学 工 業)， 百 日 咳 ジ フ
テ リア 破 傷 風 ワ クチ ン(北 里 研 究 所)，histaminedihy- 実 験 材 料 drochloride(histamine， 和 光 純 薬)，bovineserum
1． 使 用 動 物 albumin(BSA， ナ カ ラ イ テ ス ク)，arachidonicacid
体 重200～2509のWistar系 雄 性 ラ ッ ト， 体 重300 (Sigma)，Freund'scompleteadjuvant(FGA，Difco)，
pentobarbitalsodium(pentobarbita1， 大 日 本 製 薬)， *⑰192東 京 都 八 王 寺 市 小宮 町51番 地 gallaminetriethiodide(gallamine，Sigma)等 を 使 用 した ． 方 法 で 測 定 し た ． な お ，alminoprofenlOOmg!kgを 3． 抗 血 清 の 調 製 法 histamine投 与30分 前 に 十 二 指 腸 内 投 与 した ．
1)抗EAウ サ ギ 血 清 3．5-lipoxygenase活 性 に 及 ぼ す 影 響
江 田 ら4)の 方 法 に よ り調 製 した ． す な わ ち ，EAlmg RBL・1細 胞(ratbasophilleukemia-1cell)をl を10m1生 食 液 に 溶 解 し ， 等 量 のFCAに 加 え て 得 ら mMEDTA，0．i/Ogelatin，14μMindomethacinを
れ た 乳 濁 液1mlを ウ サ ギ の 左 右 啓 筋 内 に 一 週 間 毎 に4 含 む50mMphosphatebufferedsaline(PBS，pH7．0)
回 注 射 し て 感 作 した ． 最 終 感 作 の 一 週 間 後 に 頸 動 脈 か ら で5×10'個!mlに 調 製 し ， 超 音 波 処 理 後 ，10，000×9，
採 血 し ， 血 清 を 分 離 して 一80。Cで 保 存 し た ， こ の 抗 血 20分 遠 心 に よ り得 ら れ た 上 清 を 酵 素 液 と し た ． 酵 素 液
清 のheterologousPCA3)の 力 価 は1:2560で あ った ． 460μ1に 被 験 薬 物 溶 液10μ1を 添 加 し，37℃5分 間 反
2)抗EAラ ッ ト血 清 応 後 さ らに7．4KBq1℃ 一arachidonicacidお よ び100 StotlandandShare5)の 方 法 に よ っ て 調 製 した ． す mMCaC12を 添 加 し37℃10分 間 反 応 さ せ た ． 氷 冷
な わ ち ，EAlmg，aluminumhydroxidege120mg 後 ，lN塩 酸 に てpH:3に 調 整 し 反 応 を 停 止 さ せ ， お よ び2×10io個Bordetellapertussis/mlを 含 む 百 日 chloroform5mlで 抽 出 し た ． 抽 出 液 を 窒 素 ガ ス 下 で
咳 ジ フ テ リア 破 傷 風 ワ クチ ン0．5mlを ラ ッ トの 足 脈 皮 乾 固 後chloroform:methanol混 液(2=1)に 溶 解
内 に4分 割 し て 投 与 し た ．14日 後 採 血 し 血 清 を 分 離 し し ，Jakschikら9)の 方 法 に 従 い 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー
一80。Cに て 凍 結 保 存 し た ， こ の 抗 血 清 のhomologous (TLC，Kieselgel60Fasa)で 展 開 し た ．5-hydroxy- PCA6)の 力 価 は1:160で あ っ た ． eicosatetraenoicacid(5・HETE)の 放 射 活 性 を 液 体 シ ン チ レー シ ョ ン カ ウ ン タ ー(Aroka，LSC-900)で 測 実 験 方 法 定 し ， 薬 物 添 加 群 の 対 照 群 に 対 す る5―HETE生 合 成
1． モ ル モ ッ トア ナ フ ィ ラ キ シ ―・性 気 道 収 縮 に 及 ぼ す 影 抑 制 率 を 求 め た 後 ，5・lipoxygenase活 性50%阻 害 濃 度
響 (IC50)を 求 め た ． モ ル モ ッ トに 生 食 液 で1;160の 力 価 に な る よ うに 希 4．12-liposygenase活 性 に 及 ぼ す 影 響
釈 し た 抗EAウ サ ギ 血 清0．5m1を 静 脈 内 投 与 し て 受 動 ウ サ ギ 血 小 板 を25mMTris-HC1buffer(pH7・4)
的 に 感 作 し ，24時 間 後 抗 原 投 与 に よ っ て 出 現 す る ア ナ にlo9個/mlと な る よ う に 懸 濁 し， 凍 結 融 解 を3回 繰 り
フ ィ ラ キ シ ー性 気 道 収 縮 を ，KonzettandRosller法7、 返 した ．100，000×g，60分 ，0℃ で 遠 心 して 得 ら れ た 上
の 変 法8)で 測 定 した ． す な わ ち ， 感 作 モ ル モ ッ トにpen・ 清230μ1に100mMFeCl3，0．1，uMindomethacin tobarbital30mglkgを 腹 腔 内 注 射 し て 麻 酔 し ， 気 管 カ 存 在 下 で7．4KBqの14(一arachidonicacid10μ1を
ニ ュ ー レを 挿 入 固 定 し た ． 閉 鎖 型 人 工 呼 吸 器(シ ナ ノ製 添 加 し30℃5分 間 反 応 さ せ た ． 氷 冷 後lN塩 酸 に て
作 所 ，SN-480・7)を 用 い て60回1分 ， 送 気 圧10cmH20 pH3に 調 製 し 反 応 を 停 止 さ せ ，chloroform:metha・
毎 回4～6mlの 送 気 を 行 い ， 気 管 カ ニ ュ ー レの 側 枝 か no1混 液(1:1)6mlを 加 え 振 盟 抽 出 し た ．chloro-
ら オ ー パ ー フ ロ ー す る 空 気 の 量 を 差 圧 ト ラ ン ス デ ュ ー サ form層 を 窒 素 ガ ス 下 で 乾 固 後chloroform:methano1 ー(日 本 光 電 ，TP-602T)， 積 分 ユ ニ ッ ト(日 本 光 電 ， 混 液(2:1)に 溶 解 し ，Vanderhoekらlo、 の 方 法 に
EI-600G)を 用 い て レ ク チ グ ラ フ(日 本 光 電 ，8K21-L) 従 いTLCで 展 開 し た ．12-hydrosyeicosatetraenoic に 記 録 し た ．gallamine10mg/kg静 注 に よ り 自発 呼 吸 acid(12-HETE)の 放 射 活 性 を 液 体 シ ン チ レ ー シ ョ ン
を 停 止 さ せ オ ー バ ー フ ロ ー す る 量 を 安 定 化 さ せ た 後 ， カ ウ ン タ ー で 測 定 した ． な お ， 被 験 薬 物 溶 液(5μ1)は EAO．3mg/kgを 外 頸 静 脈Y'挿 入 した カ ニ ュ ー レか ら投 laC -arachidonicacid添 加 前5分 間30℃ で 酵 素 液 と反
与 し ， 気 道 収 縮 を 惹 起 し た ． 被 験 薬 物 は ， 抗 原 投 与30分 応 さ せ た ． 対 照 群 と の12・HETE生 合 成 の 比 較 か ら ， 被
前 に 予 あ 挿 入 した カ ニ ュ ー レを 介 し十 二 指 腸 内 投 与 し 験 薬 物 の12―lipoxygenaseに 対 す る 抑 制 率 を 算 出 し ，
た ． 気 道 収 縮 は オ ー パ ー フ ロ ー す る 空 気 量:の 気 管 閉 鎖 時 薬 物 添 加 群 の 抑 制 率 を 求 め た 後 ，12-lipoxygenase活 性 の そ れ に 対 す る 百 分 率 で 示 し た ． 50%阻 害 濃 度(IC50)を 求 め た ．
2． モ ル モ ッ ト1・istamine惹 起 気 道 収 縮 に 及 ぼ す 影 響 5． マ ウ ス ア ラ キ ド ン酸 耳 浮 腫 反 応
pentobarbita1麻 酔 下 に お い て ， モ ル モ ッ トの 外 頸 静 Youngら11)の 方 法 に 準 じ て 行 っ た ． す な わ ち ， マ ウ 脈 に 予 め 挿 入 し た カ ニ ュ ー レを 介 し てhistaminesugl ス の 耳 介 当 た り2mgのarachidonicacidを 塗 布 し ， kgを 投 与 し ， 気 道 収 縮 を 惹 起 し， 気 道 収 縮 を 前 述 の 30分 後 の 耳 介 の 厚 さ をdialthicknessgauge(peacock) に て 計 測 した ． 塗 布 前 の 耳 介 の 厚 さ と の 差 を 浮 腫 の 指 標 とCochranの2標 本r一 検 定(統 計 解 析 ，MuscotYDK と し た ．alminoprofenお よ びibuprofenはarachi。 Co．Ltd．)を 用 い ， 危 険 率5%以 下 を も っ て 有 意 差 あ り donicacid塗 布60分 前 に 経 ロ 投 与 し，phenidoneは 塗 と し た ．IC50値 お よ びED50値 はprobit法 に よ り
布 直 前 に 静 脈 内 投 与 し た ． 算 出 し た ．
6． ラ ッ トhomologousPCA反 応 に お よ ぼ す 影 響 実 験 結 果 ラ ッ トの 背 部 皮 内 に 生 食 液 で60倍 に 希 釈 し た 抗EA
ラ ッ ト血 清0・1mllsiteを 注 射 し て 受 動 的 に 感 作 した ． 1． モ ル モ ッ トア ナ フ ィ ラ キ シ ー 性 気 道 収 縮 に 及 ぼ す 影
48時 間 後 ，EA2mgを 含 む0．5%Evansblue生 食 液 響 1mlを 静 脈 内 に 投 与 した ．30分 後 ， 放 血 死 さ せ ， 皮 膚 対 照 群 の 気 道 収 縮 反 応 は ， 抗 原 投 与20～30秒 後 に 始 ま
を 剥 離 して 青 染 部 の 漏 出 色 素 量 をKatayamaら12)の 方 り，1～2分 後 を ピ ー ク に10分 間 以 上 持 続 し た ． ピ ー ク
法 に よ り抽 出 定 量 した ． 被 験 薬 物 は 抗 原 投 与60分 前 に 経 時 に お け る オ`．一-am一フ ロ ーす る 空 気 量 の 増 加 率 は87．5±
ロ投 与 し た ． 5．2%で あ っ た ．alminoprofen30mg/kg十 二 指 腸 内 投
7． ラ ッ ト腹 腔 肥 満 細 胞 脱 穎 粒 反 応 与 で 抑 制 さ れ た が ，10mg/kgで は 抑 制 作 用 は 示 さ な か
SchwartzandVardinon13'の 方 法 で 行 っ た ． す な っ た ．ketotifenは3mg/kg十 二 指 腸 内 投 与 で 著 明 な
わ ち ， ラ ッ ト 腹 腔 内 に10単 位/mlのheparinを 含 む 抑 制 作 用 を 示 し た が ，ibuprofenは30mglkg十 二 指 Hank's液10m1を 投 与 し，2分 間 腹 部 を マ ッ サ ー ジ 腸 内 投 与 で 抑 制 作 用 を 示 さ な か っ た(図1)．
後 ， 腹 腔 内 の 細 胞 浮 遊 液 を 回 収 した ． 細 胞 は0．i/OBSA 2． モ ル モ ッ トhistamine惹 起 気 道 収 縮 に 及 ぼ す 影 響 を 含 むPBSで3回 洗 浄 後0・i/BSAを 含 むPBSで histamine静 注 に よ り， オ ー バ ー フ ロ ー す る 空 気 量 は
4×105個1m1に 調 製 し た ． こ の 細 胞 浮 遊 液50μ1に 被 histamine投 与30秒 後 を ピ ー クに 一 過 性 の 増 大 を 示 し
験 薬 物 溶 液50μ1を 加 え ，30℃ で5分 間 反 応 さ せ ， さ た ． し か し ， こ の 増 加 はalminoprofenloomglkg十
ら に1:40の 力 価Y'希 釈 し た 抗EAラ ッ ト血 清50μ1 二 指 腸 内 投 与 に よ っ て も， 抑 制 さ れ な か っ た ．
お よ び10mg/m1のEA50μ1を 添 加 し ，37℃ でlo分 3．liposygenase活 性 に 及 ぼ す 影 響 間 反 応 さ せ た ． 氷 冷 に よ り反 応 を 停 止 さ せneutralred alminoprofenは ， 濃 度 依 存 的 に5-lipoxygenase活
に て 細 胞 を 染 色 し， 顕 微 鏡 下 で 脱 穎 粒 細 胞 数 を 計 測 し 性 阻 害 作 用 を 示 し ，IC50値 は3．9×10'6Mで あ っ た
た ． が ，ibuprofenは10-4Mで も 阻 害 作 用 は 示 さ な か っ
8． 統 計 学 的 処 理 た ．phenidoneのIC50値 は5．8×10『7Mで あ っ た
群 間 比 較 に よ る 薬 物 投 与 群 の 有 意 差 検 定 に はStudent (表1)．
Fig. 1 Inhibitory effects of alminoprofen, ketotifen and ibuprofen on passive anaphylactic broncoconstriction in guinea pigs. Alminoprofen, ketotifen and ibuprofen were intraduodenally administered 30 min before antigen challenge. Results are shown as the mean±S.E. *: P<0.001. Table 1 Inhibitory concentration for 50% あ っ た が ，phenidonelOmg/kg静 注 で は 有 意 な 抑 制 作
(IC50) of the 5-lipoxygenase and 12-lipoxy 用 を 示 した(表2)． genase activity 5． ラ ッ トhomologousPCA反 応 に 対 す る 作 用 alminoprofenは ラ ッ トhomologousPCA反 応 に
対 し，100mg!kg経 ロ投 与 以 上 で 有 意 な 抑 制 作 用 を 示 し， そ のED50値 は238・9mg!kgで あ っ た ．ibuprofen
は300mg/kg経 口 投 与 で 抑 制 作 用 を 示 さ な か っ た が ， azelastineはlomglkg経 口 投 与 で 有 意 な 抑 制 作 用 を 示
した(表3)．
6． ラ ッ ト腹 腔 肥 満 細 胞 脱 穎 粒 反 応 alminoprofenお よ びibuprofenは ラ ッ ト腹 腔 肥 満 12-lipoxygenase活 性 に 対 し て ，alminoprofenお よ 細 胞 の 抗 原 誘 発 脱 穎 粒 反 応 に 対 し ， 抑 制 作 用 を 示 し た ． びibuprofenは ，10-4Mで も 阻 害 作 用 を 示 さ な か っ IC50値 は ， 各 々6．0×10―aMお よ び3．8×10―aMで
た ．ETYAは 濃 度 依 存 的 に12-lipoxygenase阻 害 作 用 あ っ た(表4)． を 示 し ，IC50値 は3．3×10-8Mで あ っ た(表1)． 考 察 4， マ ウ ス ア ラ キ ドン 酸 耳 浮 腫 に 及 ぼ す 影 響
alminoprofen300mglkg経 口投 与 で ア ラ キ ド ン酸 耳 ア レ ル ギ ー 反 応 は ， そ の 成 立 機 序 か ら主 と し てhista-
浮 腫 は20．7%抑 制 さ れ た が 有 意 で は な か った ．ibupro― mineやSRS-Aを 化 学 伝 達 物 質 と す る1型 ア レ ル ギ fen300mglkg経 口投 与 で の 抑 制 作 用 は9．6%と 軽 微 で ー ，IgGあ る い はIgMが 関 与 し 補 体 の 活 性 化 が 介 在
Table 2 Inhibitory effects of alminoprofen, ibuprofen and phenidone on arachidonic acid-induced ear edema in mice
Significant difference from the control is marked: **(P<0.01). Results are given as the mean±S.E.
Table 3 Inhibitory effects of alminoprofen, ibuprofen and azelastine on passive cutaneous anaphylaxis in rats
Significant difference from the control is marked: *(P<0.05), **(P<0.01). Results are given as the mean±S.E. Table 4 Effects of alminoprofen, ibuprofen and azelastine on antigen induced degranulation in rat mast cell
す る 皿 ， 皿 型 ア レ ル ギ ー ， お よび 細 胞 性 免 疫 が 関 与 して IgG関 与 の1型 ア レル ギ ー 反 応 で あ るheterologous い る 】V型ア レ ル ギ ー ．_．y'分類 され て い る ．1型 ア レル ギ ー PCA反 応 に対 して 抑制 作 用 を 示 さな い とい う以前 の報
反 応 は 化 学 伝 達 物 質 の 遊 離 抑 制 作 用 や 化 学 伝 達 物 質 拮 抗 告3)と 作 用 効 力 が 一 致 しな い ． この 違 い は， 同 じhete-
作 用 な ど を 有 す る ， い わ ゆ る 抗 ア レ ル ギ ー 薬 に よ り抑 制 rologOUS抗 体 に よる ア レル ギ ー反 応 で は あ る が， 皮 膚
さ れ ， ∬， 皿 お よ びN型 ア レル ギ ー の 治 療 に は 抗 炎 症 血 管 透 過性 充 進 と気 道 収 縮 とのmediator関 与 の 相違 ，
薬 ， 抗 体 産 生 抑 制 薬 な ど が 用 い られ て い る ． あ るい は対 象 とす る動 物 の種 属 の 相違 に起 因 す る もの と
藤 吉 ら3)は ，alminoprofenがheterologousPCA 考 え られ る ． また ， 藤 吉 らはalminoprofen経 口投 与
反 応 ， 補 体 溶 血 反 応 お よ びtuberculin反 応 を 抑 制 し な 2時 間 後 に 抗 原 を 静注 してい るが ， 我 々は十 二 指 腸 内投
い が ， 皿 型 ア レ ル ギ ー反 応 で あ るArthus反 応 を 抑 制 す 与30分 後 に 抗 原 を 静注 して い る とい う投 与時 間 あ るい は
る と報 告 し て い る ． 他 方 ，alminoprofenはcyclooxy・ 投 与 経 路 の 違 い に よる 可 能性 も あ る． 更 に ヒ ト気 管 支 genase活 性 を 阻 害 す る1)の み な ら ず ，phospholipase 喘 息 と 同様 にIgEを 介 す る実 験 的 ア レル ギ ー に対 す る A2活 性 を 阻 害 す る こ と か ら2)，1型 ア レル ギ ー の 化 学 alminoprofenの 作 用 を 検 討 す る た め ，alminoprofen
伝 達 物 質 で あ るleukatrienes/SRS-Aの 産 生 抑 制 が 期 のhomologousPCA反 応 に 及 ぼ す 影響 を 検討 した ．
待 し うる ． こ れ ら の こ と か ら ， 今 回 ， さ ら にalmino・ alminoprofenは30mglkg経 口投 与 に よ って はhomo・ profenの 抗 ア レ ル ギ ー 作 用 を 検 討 した ． logousPcA反 応 を 抑 制 しなか った が ，loomglkg経 口
抗EAウ サ ギ 血 清 で 感 作 した モ ル モ ッ トにEAを 静 投 与 に よ り有 意 な 抑制 作 用 を 示 した ． 一 方，ibuprofen 注 し て 惹 起 さ れ る ア ナ フ ィ ラ キ シ ー 性 気 道 収 縮 はIgG 300mglkg経 口投 与 に よっ て もhomologousPCA反 を 介 す る も の で あ り14)，IgEを 介 す る ヒ ト気 管 支 喘 息 応 は 抑 制 され なか った ． この 結 果 は ，alminoprofenは とは 異 な る が ，leukotriene拮 抗 薬 に よ り抑 制 さ れ る の ibuprofenと 異 な りIgEを 介す るhomologousPCA で8)SRS-Aを 介 し た 反 応 も 含 ま れ る と考 え られ ， 気 管 反 応 に お い て 有 効性 を示 し， 薬 物 投 与時 間 に よ って は1 支 喘 息 の モ デ ル 病 豫 と し て 用 い られ て い る8・15・16、． こ の 型 ア レル ギ ー反 応 に 対 す るalminoprofenの 抑 制 効 果 ア ナ フ ィ ラ キ シ ー 性 気 道 収 縮 に 対 し，alminoprofenは を 確認 し得 る こ とを 示 してい る もの と思 われ る ． しか し 30mglkg十 二 指 腸 内 投 与 でketotifen3mg!kg十 二 指 な が ら， この作 用 がIgE関 与 の ア レル ギ ー性 気 道 収 縮
腸 内 投 与 と 同 程 度 の 抑 制 作 用 を 示 し た ． こ の 結 果 は ， に 対 し有 効 性 を 示 す か否 か は不 明 であ り， 今 後 の検 討 課 alminoprofenの 気 管 支 喘 息 治 療 剤 と し て の 可 能 性 を 示 題 で あ る． 唆 す る も の と 考 え ら れ た ． 以 上 の結 果 を 総 合 的 に 判 断す る と，alminoprofenは
す で に ，carrageeninラ ッ ト足 浮 腫 に 対 す るalmino- 弱 い 抗 ア レル ギ ー作 用 を 有す る もの と考 え られ る の で， profen経 口投 与 の30%有 効 用 量 は15mglkgで あ る こ 更 に そ の作 用 機 序 を 検 討 す る 目的 で， 肥 満 細 胞 の脱 穎粒 と が 藤 吉 ら1)Y`よ り 報 告 さ れ て い る ． こ の 炎 症 反 応 を 反 応 に 対す る作 用 を 検 討 した ．alminoprofenは 肥 満細
抑 制 す る 用 量 と ア ナ フ ィ ラ キ シ ー 性 気 道 収 縮 を 抑 制 す る 胞 の 脱 穎 粒 反応L．'Y対し抑 制 作 用 を示 した が そ の 作 用 は 弱
用 量 は ほ ぼ 同 じ レベ ル で あ り， 抗 炎 症 作 用 を 示 す 用 量 で く，ibuprofenも 同程 度 の 抑 制 作 用 を示 した こ とか ら1
抗 ア レル ギ ー 作 用 が 期 待 し 得 る ． し か し， 今 回 の 結 果 型 ア レル ギ ー反 応 抑 制作 用 に 寄 与 して い るか 否 か は 明 ら
は ，alminoprofen200mglkgの 経 口投 与 に よ っ て も か で は ない ． 次 に ，arachidonicacid代 謝 に 及 ぼ す 影 響 を 検 討 し 非 ス テ ロイ ド性 抗 炎 症 剤 は通 常 の 薬 効 用 量 で 抗 ア レル
た ．Fujiyoshiら2)． はphospholipaseAa活 性 はalmino・ ギ ー作 用 を 示 さな い と も言 わ れ て い る点18)からす れ ば ， profen10-4M添 加 に よ り39．3%阻 害 され ，ibuprofen alminoprofenの 抗 ア レル ギ ー作 用 は特 色 あ る作 用 と位 lO「匪M添 加 に よ り6．7%阻 害 さ れ た と報 告 し て い る ， こ 置 づ け られ ， 更 にalminoprofenの 臨 床 応 用 を 考 え る の 結 果 は ，alminoprofen存 在 下 の 方 がibuprofen存 在 うえで非 常 に 興 味 深 い ．
下 よ り もprostaglandinsよ びleukotrienes/SRS・Aの
産 生 が 少 な い こ と を 示 して い る ． 更 に ，5-lipoxygenase 文 献
活 性 は ，alminoprofen3．9×10_gMの 添 加 に よ り50% 1)藤 吉 俊 夫 ， 池 田 賢朗 ， 斉 藤 真 寿 美 ， 山浦 哲 明， 飯 田 阻 害 さ れ ，ibuprofenlO-4M添 加 に よ っ て は 全 く 阻 害 博之 ， 前 田悦 子 ， 加瀬 則 子 ， 植 松 利 夫:非 ス テ ロイ さ れ な か っ た ． こ の 結 果 は 明 らかy`alminoprofenに よ ド性 抗 炎 症 剤EB-382の 抗 炎 症作 用 ． 日薬 理 誌87， 379～395(1986) りleukotrienes/SRS-Aの 産 生 が 抑 制 さ れ る こ と を 示 し 2) Fujiyoshi, T., lida, H., Murakami, M., て い る ． こ れ ら の 結 果 を 考 え あ わ せ る とalminoprofen Kuwashima, M. and Uematsu, T.: Pharmaco はibuprofenと 異 な りphospholipaseA2活 性 と5- logical studies on EB-382, a new non-steroidal lipoxygenase活 性 を 阻 害 す る た め ，leukotrienes/SRS- anti inflammatory agents. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 37, 775-777 (1989) Aの 産 生 を 明 ら か に 抑 制 し， これ ら の 作 用 はalmino・ 3)藤 吉 俊 夫 ， 村 上 元 哉 ， 飯 田 博 之 ， 植 松 利 夫:非 ス テ profenの 抗 ア レル ギ ー 作 用 に 少 な か らず 寄 与 し て い る ロ イ ド性 抗 炎 症 剤EB-382の 抗 ア レル ギ ー 作 用 ． 薬 も の と 推 察 さ れ た ． こ のalminoprofenの5-1ipoxy・ 学 雑 誌107，170～174(1987) 4)江 田 昭 英 ， 永 井 博 弍 ， 和 田 浩:Baicalinお よ び genase活 性 阻 害 作 用 が 生 体 内 で 意 味 の あ る 作 用 か 否 か Baicaleinの 薬 理 作 用(第2報)． 日 薬 理 誌66，237 を 検 討 し た ．arachidonicacidの マ ウ ス 耳 介 表 面 へ の ～247(1970) 塗 布 に よ り生 じ る 耳 介 の 浮 腫 は ，lipoxygenase活 性 阻 5) Stotland, L.M. and Share, N.N.: Active
害 剤 に よ り特 異 的 に 抑 制 さ れ る と い わ れ て い る17)． こ の bronchial anaphylaxis in the rat. Can. J. Physiol. Pharmacol. 52, 1114-1118 (1974) 耳 介 の 浮 腫 はalminoprofen300mglkg経 口 投 与 に よ 6) Tada, T. and Okumura, K.: Regulation of り20．7%抑 制 さ れ た が ，ibuprofen300mglkg投 与 に homocytropic antibody formation in the rat. よ っ て は9．6%抑 制 さ れ た に 過 ぎ ず ，5-lipoxygenase J. Immunol. 106, 1002-1011 (1971) 活 性 阻 害 作 用 と 符 合 して い る よ う に 思 わ れ た ． 換 言 す れ 7) Konzett, H. and Rosller, R.: Versuchsanor ば ，alminoprofenの5-1ipoxygenase活 性 阻 害 作 用 は dnung zu untersuchungen an der bronchial muskulatur. Arch. Exp. Pharmakol. 195, 71 生 体 内 に お い て も発 現 さ れ る も の と 推 定 さ れ た ． な お ， 74 (1940) - alminoprofenは12-lipoxygenase活 性 を 阻 害 せ ず ， 8)大 森 健 守 ， 石 井 秀 衛 ， 武 井 好 三 ， 周 藤 勝 一 中 溝 5・lipoxygenase活 性 を 比 較 的 選 択 的Y'阻 害 す る も の と 喜 博:Oxatomide(KW-4353)の 薬 理 作 用(第3
考 え ら れ た ． 報)． 日薬 理 誌80，481～493(1982) 9) Jakschik, B.A., Sum, F.F., Lee, L.H. and ま た ，leukotrienes!SRS-Aと 同 様Y'1型 ア レ ル ギ ー Steinhoff, M.M.: Calcium stimulation of a の 化 学 伝 達 物 質 で あ るhistamineに 対 す るalmino・ novel lipoxygenase. Biochem. Biophys. Res. profenの 影 響 を 検 討 し た と こ ろ ，alminoprofenは 皮 Commun. 95, 103-110 (1980) 10) Vanderhoek, J.Y., Bryant, R.W. and Bailey, 膚 血 管 透 過 性 充 進 に お け る 抗histamine作 用 を 有 さ J.M.: 15-Hydroxy-5,8,11,13-eicosatetraenoic acid. ず1)， 本 報 告 に お い て もalminoprofenはhistamine誘 J. Biol. Chem. 255, 5996-5998 (1980) 発 気 道 収 縮 を 抑 制 しな か っ た ． 以 上 の 結 果 は ，almino- 11) Young, J.M., Spires, D.A., Bedord, J.C., Wagner, B., Ballaron, S.J. and Young, L.M.: profenの 抗 ア レル ギ ー 作 用 が 抗histamine作 用 を 介 The mouse ear inflammatory response to topical す る も の で は な く， お そ ら くarachidonicacid代 謝 に arachidonic acid. J. Invest. Derm. 82, 367- 対 す る 作 用 を 介 す る も の と考 え ら れ よ う ． 371 (1984) 要 約 す れ ば ，藤 吉 ら3)が 報 告 し て い る よ うに ，almino・ 12) Katayama, S., Shinoya, H. and Ohtake, S.: A new method for extraction of extravasated dye profenは1皿 型 ア レル ギ ー反 応 を 抑 制 す る 以 外 に も ，1 in the skin and the influence of fasting stress on 型 ア レ ル ギ ー 反 応 に 対 しleukotrienes/SRS-Aの 産 生 passive cutaneous anaphylaxis in guinea pigs 抑 制 を 介 し て ， 抗 炎 症 作 用 を 示 す 用 量 と ほ ぼ 同 等 も し く and rats. Microbiol. Immunol. 22, 89-101 は数 倍 程 度 の 用 量 で 抑 制 作 用 を 示 す も の と 考 え られ る ． (1978) 13) Schwartz, J. and Vardinon, N.: In-vitro Pennock, B.E.: Respiratory allergic hypersen prevention of direct mast cell disruption by sitivity in guinea pigs, a model of allergic specific antibody. Int. Arch. Allergy 30, 67 asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 65, p. 229 74 (1966) - (1980) 14) Benacerraf, B., Ovary, Z., Blah, K.J. and 17) Chang, J., Carson, R.P., O'Neill, Davis, L., Franklin, E.C.: Properties of guinea pig 7S Lamb, B., Sharma, R.N. and Lews, A.L.: antibodies. J. Exp. Med. 117, 937-949 (1963) Correlation between mouse skin inflammation 15) Nijkamp, F.P. and Ramakers, A.G.M.: Preven induced by arachidonic acid and eicosanoid tion of anaphylactic bronchoconstriction by a synthesis. Inflammation 10, 205-214 (1986) lipoxygenase inhibitor. Eur. J. Pharmacol. 62, 18) Mizushima, Y. and Kasukawa, R.: Antiallergic 121-122 (1980) activity of detergent and antirheumatic agents. 16) Cain, W.A., Wells, J.H., Fromtring, A.M. and Int. Arch. Allergy 24, 100-105 (1964)
Abstract-Effects of alminoprofen on the allergic reactionsEri KOJIMA, Norihiko TAMURA, Yasushi HIGASHIDE, Bunsho LEE, Tetsuaki YAMAURA and Haruo OHNISHICentral Research Laboratories, Fujirebio, Inc., Komiya-cho, Hachioji 192, Japan). Folia pharmacol. japon. 96, 315 N 321 (1990) The effects of alminoprofen, a nonsteroidal anti-inflammatory agent, on the experimental animal models of allergic reactions were examined and compared with those of ibuprofen. Alminoprofen at 30 mg/kg given intraduodenally significantly suppressed passive anaphylactic bronchoconstrictions, while ibuprofen did not at the same doses. In vitro studies revealed that alminoprofen, in contrast to ibuprofen, exerted an inhibitory effect on arachidonate 5-lipoxygenase activity which initiates the bio-synthesis of leukotrienes. Alminoprofen in hibited arachidonic acid-induced ear edema in mice and homologous passive cutaneous anaphylaxis in rats at high doses, while ibuprofen did not at the high doses. From its character istic feature of inhibitory effects on 5-lipoxygenase activity and the experimental model of type I allergic reaction, it is suggested that alminoprofen is a new type of nonsteroidal anti-inflammatory agent.