sign in sign up
<<
Home , Avizafone

Syntetická léčiva Azepiny a jejich benzoderiváty

Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253 N N N NH NH NH NH

azepin 1,2-diazepin 1,3-diazepin 1,4-diazepin

N N N N N N N H H H H 1H-benzo[b]azepin 1H-benzo[c] 1H-benzo[d] 1H-benzo[b] [1,2]diazepin [1,3]diazepin [1,4]diazepin

N N N NH NH NH NH 2H-benzo[d] 2H-benzo[e] (4H-benzo[e] 2H-benzo[c]azepin [1,2]diazepin [1,3]diazepin [1,4]diazepin

NH N H 3H-benzo[d]azepin dibenzazepin Deriváty azepinu NH

. Žádné významné léčivo neobsahuje strukturu azepinu. . Někdy se používá perhydroazepin v medicinální chemii jako sekundární amin (spolu s piperidinem, pyrrolidinem, … . Jedním z používaných léčiv obsahující uvedený fragment je antidiabetikum tolazamid.

O O O S N N N H H

tolazamid Deriváty benzazepinu NH N NH H

. Z derivátů benzo[b]azepinu je známý pouze benazepril. . Žádný z derivátů benzo[c]azepinu není významnějším léčivem. . Z derivátů benzo[d]azepinu je pravděpodobně nejvýznamnější lorcaserin. Deriváty benzo[b]azepinu N H

Benazepril je ukázkou modifikace struktury prolinové části prilů.

N COOH N COOH H H N N O O EtOOC Me EtOOC Me ramipril perindopril ALTACE, RAMIL COVERSIL, PRESTARIUM

EtOOC O COOH N N H N OH N H O O EtOOC Me

chinapril benazepril ACCUPRIL LOTENSIN Deriváty benzo[d]azepinu NH

. Z derivátů benzo[d]azepinu je pravděpodobně nejvýznamnější lorcaserin.

 Látka je serotonergním agonistou na 5-HT2C receptorech a omezuje chuť k jídlu.  Je schválen na léčbu obezity.

NH Cl

lorcaserin Deriváty dibenzazepinu N H

. Řada dibenzazepinových derivátů se osvědčila jako významná léčiva. . Příkladem je antiepileptikum karbamazapin používané i k léčbě neuralgických bolestí (např. trojklanného nervu). . Významnými antidepresivy byla řada dihydroderivátů, například imipramin. . Některé tetracyklické deriváty patří k moderním antidepresivům, např. mirtazapin.

Me Me N N N

N N N N N H2N O

karbamazepin imipramin mianserin mirtazapin NH Deriváty diazepinu N

. Žádné významné léčivo neobsahuje strukturu diazepinů. . Poměrně často se používá perhydro-1,4-diazepin v medicinální chemii k rigidizaci 1,2-diaminového seskupení. . Jedním z potenciálně významných léčiv obsahující uvedený fragment je suvorexant (orexin A antagonista vyvíjený jako hypnotikum).

Cl N O N N N N N O

suvorexant MK-4305 Merck Fáze III Deriváty 1,2-benzodiazepinu N N N NH H . Deriváty 1,2-benzodiazepinu nepatří k významným léčivům. N Deriváty 1,3-benzodiazepinu N N NH H . Deriváty 1,2-benzodiazepinu nepatří k významným léčivům. N N Deriváty 1,4-benzodiazepinu N NH H . Deriváty 1,4-benzodiazepinu jsou jednou z nejvýznamnějších skupin CNS aktivních léčiv. Benzodiazepiny Roche

Me Me NHMe O N N N

+ Cl N Cl N Cl N O-

chlordiazepoxid LIBRIUM VALIUM NOBRIUM anxiolytikum anxiolytikum anxiolytikum

H O H O H O N N N

Br N O2N N O2N N

N Cl

LECTOPAN MOGADAN CLONOPIN anxiolytikum antikonvulsivum antikonvulsivum hypnotikum Benzodiazepiny Roche

N Me O N O O N N

O2N N Cl N Cl N F F

ROHYPNOL DALMADORM CENTRAC hypnotikum anxiolytikum, sedativum anxiolytikum, sedativum hypnotikum hypnotikum prodrug prodrug

. Flurazepam je dlouhodobě působící BZD (50-100h), hlavní aktivní metabolit je desalkylflurazepam. . Prazepam – prodrug s poločasem 29-224 h s minimem nežádoucích účinků určený pro krátkodobou léčbu úzkosti. . V Merck Indexu lze najít téměř 40 dalších derivátů zavedených jinými firmami. Azolamy

Me N Me N Me N Me N N N N N N N

N N N Cl Cl Cl Br N COOMe F Cl N

VERSED, DORMICUM NEUROL, XANAX HALCION, SOMNITOL ve fázi III anxiolytikum, sedativum anxiolytikum hypnotikum úvod do anestezie hypnotikum, antikonvulsivum, má i myorelaxaèní úèinky, v kombinacích jako i.v. anestetikum Benzodiazepiny používané jako antikonvulsiva

Me R O 1 O H O N N N

Cl N O2N N O2N N Cl R2

diazepam nitrazepam clonazepam VALIUM MOGADAN CLONOPIN anxiolytikum antikonvulsivum R1 = R2 = H antikonvulsivum, hypnotikum flunitrazepam ROHYPNOL R1 =Me, R2 = F hypnotikum Benzodiazepiny ve veterinární medicině hlavně diazepam - kočky, psi, … koně

Me Me O H N NHMe O N N Me N N Py.HCl O N N Me Me 74 % N F N F H Me

Zolazepam

S . Používá se ve veterinární medicině, obvykle v NH NH O O kombinacích s tiletaminem (antagonista NMDA Cl receptorů), ke zklidnění divokých zvířat

(medvědi, gorily, ..). ketamin tiletamin . Má méně nežádoucích účinků než ketamin. Obecná syntéza benzodiazepinů

H O Me NH EtO O O 2 N N

1 O R H2N 1 MeI R N R1 N R2 2 R R2

NO2 se obvykle do polohy 7 zavádí nitrací.

Me H O H O O N N N NaH, DMF KNO3, H2SO4 MeI N O N N 2 O2N N F F F

flunitrazepam Syntéza oxazepamu

H O H O N N N Cl + OAc N NaOH Ac2O Cl O- Cl N+ Cl N O-

NaOH

H O N OH Cl N

HLAVNÍ THERAPEUTICKÉ VYUŽITÍ BENZODIAZEPINŮ

ÚČINEK KLINICKÉ POUŽITÍ Hypnotický Krátkodobá léčba nespavosti Anxiolytický Krátkodobá léčba silných úzkostí Krátkodobé léčba odvykání alkoholu Akutní léčba násilných psychických záchvatů

Antikonvulsivní Epileptické a jiné křečovité záchvaty Amnesie Premedikace před operačním výkonem Relaxace svalstva Svalové křeče, dystonie Sedativní Není obvykle žádoucí, premedikace před celkovou anestezií Metabolismus benzodiazepinů

1. N-Demethylace (např. diazepam > ) 2. Oxidace v poloze 3 (viz oxazepam, , ) 3. Aromatická hydroxylace cytochrom P-450 monooxygenasami (játra) 4. Tvorba glukuronidů, které se snadno vylučují močí

H O N

Cl N

nordazepam

Me Me O O H O N N N OH OH Cl N Cl N Cl N

diazepam temazepam oxazepam

Me O N

HOOC R Cl N O HO O HO HO

HO hydroxydiazepam inaktivní Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů

H O H O H O N N O N O

Cl N Cl N OH Cl N O Et

F

desmethyldiazepam loflazepate NORDAZEPAM TRANXENE VICTAN

. Clorazepate byl zaveden ve formě dvojdraselné soli k léčbě úzkostných stavů, nespavosti a epilepsie. . Může být také používán pro odvykání alkoholu a k relaxaci svalstva. . Je to prodrug desmethyldiazepamu (nordazepamu) s dlouhým poločasem. . Loflazepate je používán zřídka (Mexiko) ve stejných indikacích. . Oxazepam sodium oxalát je prodrug používán v injekčních formách. Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů

Me N Me N

N N pH < 6

NH2

Cl N Cl O pH > 6

F F

midazolam hydrofilní lipofilní

Studiem analogů získány i některé deriváty alprazolamu a triazolamu, které jsou vlastně prodrugs – v těle dochází k demethylaci a kondenzaci. V praxi nepoužívány.

Me N Me N N N N Me N N Cl O Me Cl N

X X = H alprazolam X X = Cl triazolam Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů

. Do praxe byly zavedeny prodrugs rilmafazone (RHYTMY – sedativum, hypnotikum) a avizafone (PRO-DIAZEPAM – i.m. při otravách organofosfáty spolu s reaktivátory acetylcholinesterasy). . Jsou aktivovány aminopeptidasami.

Me Me Me Me N N N N O O N N N aminopeptidasa N NH NH 2 v tenkém střevě Cl O Cl N O Cl Cl

rilmafazone RHYTMY

Me Me O O N aminopeptidasa N NH NH 2 v plasmě Cl O Cl N O (S) Cl Cl

NH avizafone 2 PRO-DIAZEPAM Parciální agonisté benzodiazepinových receptorů dosud žádný na trhu

N O N O N NH2 N H O F N N Br Br O

Bretazenil: . Má širší spektrum než benzodiazepiny, funguje i na subtypy α-4 a α6 BZD receptorů. . Má všechny nežádoucí účinky benzodiazepinů, ale v menší míře má hlavně toleranci a sklon k závislosti. . Byl navrhován jako alternativa alkoholu či rekreačních drog – nezpůsobuje agresivitu, amnesii, ztrátu koordinace a poškození jater.

Imidazenil: . Má antikonvulsivní a anxiolytické účinky, nemá tlumivé účinky, nezpůsobuje závislost a neprohlubuje účinek alkoholu. . Je prokázáno, že odstraňuje tlumivý efekt diazepamu bez ovlivnění jeho antikonvulsivní aktivity. Kompetitivní antagonisté benzodiazepinových receptorů

. – po i.v. podání jako účinné antidotum při intoxikacích a k ukončení narkóz.

Parciální inversní agonisté benzodiazepinových receptorů

. Ro15-4513 byl vyvíjen jako antidotum k otravě alkoholem – nebyl zaveden jako léčivo, používá se k mapování mozku.

. Obdobná látka RY 10 má Et místo N3. . Ve veterinární medicině se používá (Ro15-3505) k „oživení“ zvířat po uspání benzodiazepiny.

N N N CO2Et CO2Et CO2Et N N N

F N N3 N Cl N Me Me Me O O O

flumazenil Ro15-4513 Sarmazenil ANEXATE Ro15-3505 Příklady biologické aktivity látek s benzodiazepinovým skeletem Benzodiazepiny jako privilegované struktury

. „Privileged structure“ je jediná součást skeletu schopná sloužit jako ligand pro různé receptory. Substituenty pak ovlivňují vazbu na jednotlivé receptory. . Tento koncept se užívá v kombinatoriální chemii; zavedením takového nepeptidového zbytku se zvyšuje pravděpodobnost objevení hitu – jeho „dekorováním“ se odvozují knihovny. . Melanocortin receptor agonisté – potenciální léčba obezity. . Byl zjištěn anorexigenní účinek oktadekaneuropeptidu, který vytěsňuje v mozkových membránách z vazby diazepam.

H O N O Cl N NH2 NH NH O O -2,5-dione melanocortin receptor agonista potenciální k léčbě obezity Benzodiazepiny jako privilegované struktury

Benzodiazepiny jako peptidomimetika

O NH O HO OH NH2 H2N O O H N N N H O

N N

"β-turn" "γ-turn" Benzodiazepiny jako peptidomimetika

MeS

NH2

O OH

SH N O O H O O H N H2N N OH Me N N H H N NH2 O O N HS

O OH HS

Cys-Lys-Tyr-Cys loop aspartate transcarbamylase N Deriváty dibenzazepinu N H

. Řada dibenzo-1,4-diazepinových derivátů se osvědčila jako významná léčiva. . Významnými tricyklickými antidepresivy jsou například dibenzepin, klozapin a olanzapin.

Me2N N N O N N N N N N Cl Me N N S H H dibenzepin klozapin olanzapin SHRNUTÍ

Během této lekce jsme si objasnili následující hlavní okruhy:

. Deriváty dibenzazepinu

 Antikonvulsivum karbamazepin

 Antidepresivně působící deriváty

. Deriváty benzo-1,4-diazepinu

 benzodiazepiny

 azolamy

. Antidepresiva obsahující dibenzo-1,4-diazepinový skelet DĚKUJI ZA POZORNOST