Tuberculose Secteur : Hôpital

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 9 SEPTEMBRE 2020

bedaquiline SIRTURO 100 mg, comprimé

Extension d’indication

 L’essentiel

Avis favorable au remboursement dans l’extension d’indication « traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR) chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg), lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance ».

 Quel progrès ?

Un progrès thérapeutique dans la stratégie de prise en charge de la tuberculose multirésistante.

 Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

La prise en charge de la tuberculose est bien codifiée et fait l’objet de recommandations nationales (HCSP) et internationales (OMS). Le traitement chez l’adolescent obéit aux mêmes principes et requiert les mêmes médicaments que le traitement chez l’adulte ; cependant, les durées optimales des schémas thérapeutiques ne sont pas connues. Selon les recommandations de l’OMS, la bedaquiline peut être proposée en association à une pluri- antibiothérapie dans :

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/23 Avis définitif - la tuberculose pulmonaire multirésistante ou au moins résistante à la rifampicine (schéma de traitement court de 9 à 11 mois exclusivement par voie orale ou schéma de traitement long personnalisé de 18 à 24 mois), - la tuberculose multirésistante avec résistance aux fluoroquinolones (schéma de traitement d’une durée de 6 à 9 mois comportant pretomanid, bedaquiline, linezolide). L’OMS recommande l’utilisation de la bedaquiline à partir de 6 ans.

Place du médicament dans la stratégie thérapeutique SIRTURO (bedaquiline) est une option thérapeutique de référence, pour le traitement des patients atteints d’une tuberculose pulmonaire multirésistante sensible à la bedaquiline. La prescription de SIRTURO (bedaquiline) chez les adolescents doit tenir compte d’un risque potentiel de survenue majorée d’effets indésirables (notamment allongement de l’intervalle QT et augmentation des transaminases) en raison d’une surexposition médicamenteuse, en particulier chez les adolescents pesant entre 30 et 40 kg. Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) et le Plan de Gestion des Risques (PGR) doivent être respectés.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/23 Avis définitif Motif de l’examen Extension d’indication SIRTURO (bedaquiline) est indiqué, dans le cadre d’une association appropriée avec d’autres médicaments, dans le traitement de la tuberculose Indication pulmonaire multirésistante (TB-MDR) chez les patients adultes et adolescents concernée (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg), lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance. SMR IMPORTANT Prenant en compte : - le besoin médical important dans la tuberculose multirésistante, - l’activité bactéricide de la bedaquiline et les données limitées chez l’adolescent suggérant une efficacité en termes d’augmentation de la fréquence de négativation des cultures bactériologique comparable à celle décrite dans les études préliminaires (étude de phase II) chez l’adulte, - le fait que la bedaquiline fait partie des options thérapeutique de référence ASMR chez l’adulte et l’enfant conformément aux recommandations actualisées de l’OMS, la Commission considère que, comme chez l’adulte, SIRTURO (bedaquiline), en association à une pluri-antibiothérapie appropriée, apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg atteints d’une tuberculose multirésistante, sensible à la bedaquiline. SIRTURO (bedaquiline) est susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur ISP la santé publique dans le traitement de la tuberculose multirésistante. La prise en charge de la tuberculose est bien codifiée et fait l’objet de recommandations nationales (HCSP) et internationales (OMS). Le traitement chez l’adolescent obéit aux mêmes principes et requiert les mêmes médicaments que le traitement chez l’adulte ; cependant, les durées optimales des schémas thérapeutiques ne sont pas connues. Selon les recommandations de l’OMS, la bedaquiline peut être proposée en association à une pluri-antibiothérapie dans : - la tuberculose pulmonaire multirésistante ou au moins résistante à la rifampicine (schéma de traitement court de 9 à 11 mois exclusivement par voie orale ou schéma de traitement long personnalisé de 18 à 24 mois), - la tuberculose multirésistante avec une résistance aux fluoroquinolones (schéma de traitement d’une durée de 6 à 9 mois comportant pretomanid, Place dans la bedaquiline, linezolide). stratégie L’OMS recommande l’utilisation de la bedaquiline à partir de 6 ans. thérapeutique

Place du médicament dans la stratégie thérapeutique SIRTURO (bedaquiline) est une option thérapeutique de référence, pour le traitement des patients atteints d’une tuberculose pulmonaire multirésistante sensible à la bedaquiline. La prescription de SIRTURO (bedaquiline) chez les adolescents doit tenir compte d’un risque potentiel de survenue majorée d’effets indésirables (notamment allongement de l’intervalle QT et augmentation des transaminases) en raison d’une surexposition médicamenteuse, en particulier chez les adolescents pesant entre 30 et 40 kg. Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) et le Plan de Gestion des Risques (PGR) doivent être respectés. L’extension d’indication chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg n’est pas de nature à modifier sensiblement la Population cible population cible de SIRTURO (bedaquiline). Cette population ne devrait pas excéder 10 patients par an en France.  Demandes particulières inhérentes à la prise en charge Recommandations Conformément à son avis précédent, la Commission préconise la restriction de la prescription de SIRTURO aux médecins expérimentés dans la prise en

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/23 Avis définitif charge des tuberculoses multirésistantes et après avis auprès d’un groupe d’experts pour le choix du schéma thérapeutique (ex : CNR-MyRMA)1.  Demandes de données Conformément à son avis précédent, la Commission souhaite être destinataire des résultats des études en cours ou planifiées attendues (notamment l’étude STREAM étape n°2) dans le cadre de l’AMM conditionnelle. Sur la base de ces résultats, elle jugera de l’opportunité de réévaluer le médicament.

1 Centre National de Référence des Mycobactéries et de la Résistance des Mycobactéries aux Antituberculeux HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/23 Avis définitif 01 CONTEXTE

Le présent dossier concerne la demande d’inscription de la spécialité SIRTURO (bedaquiline) sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’extension d’indication : « association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR)2 chez les patients adultes et adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg), lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance », (rectificatif d’AMM du 23/01/2020).

La bedaquiline est un antibiotique, premier représentant de la famille des diarylquinolines, ayant une activité bactéricide sur les bacilles tuberculeux en réplication et dormants. La bedaquiline inhibe spécifiquement l’adénosine 5’-triphosphate (ATP) synthase, une enzyme essentielle à la production d’énergie chez Mycobacterium tuberculosis.

Le 5 mars 2014, SIRTURO (bedaquiline) a obtenu une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) conditionnelle européenne dans l’indication « association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR) chez les patients adultes, lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance ». Cette AMM conditionnelle est soumise à la réalisation d’une étude de phase III (étude STREAM3) évaluant l’efficacité et la tolérance de plusieurs schémas thérapeutiques avec ou sans bedaquiline. Les résultats de l’étude STREAM étape n°2 ne sont pas disponibles et la soumission du rapport final à l’EMA4 est prévue au 4ème semestre 2023.

Dans son avis du 22 juillet 2015 relatif à la demande d’inscription initiale, la Commission de la Transparence a considéré que le Service Médical Rendu (SMR) par SIRTURO (bedaquiline) était important et que l’Amélioration du Service Médical Rendu était modérée (ASMR III) dans le cadre d’une pluri-antibiothérapie chez les patients adultes atteints d’une tuberculose XDR5, pré-XDR6 ou MDR lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance. Dans ses recommandations, la Commission préconisait la restriction de la prescription de SIRTURO (bedaquiline) aux médecins expérimentés, après avis d’un groupe d’expert pour le choix d’un schéma thérapeutique adapté. La Commission souhaitait aussi être destinataire de toutes nouvelles données dans le cadre de l’AMM conditionnelle.

L’extension d’indication, objet du présent avis, s’appuie sur une nouvelle étude de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance et la sécurité de la bedaquiline dans la population pédiatrique. Les premiers résultats chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg sont disponibles.

Selon les recommandations de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), la bedaquiline fait partie des options de référence dans le traitement de la TB-MDR chez l’enfant à partir de 6 ans.

Cette extension d’indication ne modifie pas sensiblement la population cible de SIRTURO (bedaquiline), déjà restreinte en France.

2 Selon l’OMS : TB-MDR pour Tuberculosis MultiDrug Resistant : Tuberculose résistance à l’isoniazide et à la rifampicine 3 STREAM : The Evaluation of a Standard Treatment Regimen of Anti-tuberculosis Drugs for Patients With MDR-TB. ClinicalTrials.gov Identifier : NCT02409290 4 EMA = European Medicines Agency 5 Selon l’OMS : Tuberculose XDR pour Extensive Drug Resistance : Tuberculose résistante à l’isoniazide, à la rifampicine, aux fluoroquinolones et à un aminoside injectable 6 Selon l’OMS : Tuberculose pré-XDR : Tuberculose résistance à l’isoniazide, à la rifampicine, aux fluoroquinolones ou à un aminoside injectable HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/23 Avis définitif 02 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

« SIRTURO est indiqué dans le cadre d’une association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR) chez les patients adultes et adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg), lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance. Il convient de tenir compte des recommandations officielles sur l’utilisation appropriée des antibactériens ».

03 POSOLOGIE

Selon le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) en vigueur, révisé en janvier 2020 :

« La posologie recommandée chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg) est la même que chez les adultes de 18 ans et plus : - Semaine 1 à 2 : 400 mg (4 comprimés de 100 mg) une fois par jour - Semaine 3 à 24 : 200 mg (2 comprimés de 100 mg) : trois fois par semaine (avec un intervalle d’au moins 48 heures entre chaque prise). La durée de traitement est de 24 semaines.

Les données sur une durée de traitement plus longue sont très limitées. Chez les patients ayant une tuberculose ultrarésistante pour qui l’administration de SIRTURO au-delà de 24 semaines est jugée nécessaire pour obtenir une guérison, une durée de traitement prolongée ne peut être envisagée qu’au cas par cas et accompagnée d’une surveillance étroite de la sécurité d’emploi.

Mode d’administration :

SIRTURO doit être pris par voie orale avec de la nourriture, car l’administration avec la nourriture augmente la biodisponibilité orale d’environ deux fois (voir rubrique 5.2 du RCP). Les comprimés de SIRTURO doivent être avalés en entier avec de l’eau.

Populations particulières :

Sujets âgés (≥ 65 ans) : Les données cliniques concernant l’utilisation de SIRTURO chez les sujets âgés sont limitées (n = 2).

Insuffisance hépatique : Aucune adaptation de la posologie de SIRTURO n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2 du RCP). SIRTURO doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique 5.2 du RCP). SIRTURO n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère et n’est pas recommandée dans cette population.

Insuffisance rénale : Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, SIRTURO doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 5.2 du RCP).

Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité de SIRTURO chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 30 kg n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. SIRTURO peut être inclus dans le traitement des adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg atteints d’une TB-MDR confirmée ou probable, diagnostiquée sur la base des signes et

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/23 Avis définitif symptômes cliniques de la TB-MDR pulmonaire, dans un contexte épidémiologique approprié et conformément aux recommandations locales et internationales (voir rubrique 4.1 du RCP) ».

04 BESOIN MEDICAL7,8

La tuberculose est une maladie infectieuse due à une bactérie (Mycobacterium tuberculosis ou bacille de Koch - BK) qui touche le plus souvent les poumons.

Elle reste au niveau mondial une cause importante de morbidité et de mortalité avec de fortes disparités géographiques et populationnelles. Selon l’OMS, en 2018, huit pays ont totalisé les deux tiers des nouveaux cas : Inde, Chine, Indonésie, Philippines, Pakistan, Nigéria, Bangladesh et Afrique du Sud. La France est considérée comme un pays à faible incidence de tuberculose avec 5 187 cas déclarés en 20109, 4 991 cas en 201110 et 4 221 en 201611.

Le schéma thérapeutique standard de la tuberculose pulmonaire consiste en une phase intensive de deux mois associant quatre médicaments (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et ethambutol), puis en une phase d’entretien de quatre mois associant deux médicaments (habituellement l’isoniazide et la rifampicine). L’objectif de la pluri-antibiothérapie est l’action complémentaire des antibiotiques sur les différentes populations de bacilles (intra ou extra cellulaires). Le but est d’éviter la sélection de mutants résistants et la persistance de bacilles à métabolisme lent.

Les résistances secondaires ou acquises aux médicaments demeurent un obstacle supplémentaire à l'éradication de la tuberculose. Des schémas thérapeutiques inappropriés, une posologie inférieure à celle recommandée, une qualité douteuse des médicaments, une mauvaise observance au traitement sont souvent associés à l’émergence de résistance. La résistance aux antituberculeux aggrave le pronostic de la maladie. Les patients concernés doivent être pris en charge par des équipes spécialisées de manière à s’adapter aux données bactériologiques et aux caractéristiques cliniques du patient.

En France, les cas de TB-MDR ont doublé ces dernières années (environ 100 cas par an depuis 2012, dont environ 20 cas XDR) et sont diagnostiqués dans une quarantaine de laboratoires de taille variée et dispersés sur le territoire. La moitié des cas de TB-MDR est diagnostiquée en Ile-de- France. En 2016, parmi les 4 221 cas de tuberculose pulmonaire diagnostiqués, 70 étaient MDR, soit 1,7 % (IC95 : 1,3 - 2,1%) du total des cas. Le pourcentage de cas de TB-MDR a triplé depuis le début de la surveillance en 1992 (0,4-0,7% en 1993-1998)10.

D’après l’OMS12, la TB-MDR est une infection à mycobactéries résistantes à l’isoniazide et à la rifampicine : Parmi les TB-MDR, on distingue : - la tuberculose « pré ultra-résistante » (pré-XDR) lorsque les mycobactéries sont également résistantes aux fluoroquinolones ou à un antituberculeux injectable de deuxième ligne, - la tuberculose « ultra-résistante » (XDR) lorsque les mycobactéries sont également résistantes aux fluoroquinolones et à un antituberculeux injectable de deuxième ligne.

La TB-MDR est curable mais ne peut pas faire appel aux schémas thérapeutiques courts standards. Le traitement de la TB-MDR fait appel à des schémas thérapeutiques de deuxième intention. Le principe du traitement est d’associer au moins quatre médicaments actifs de groupes différents, pour

7 World Health Organization. Global tuberculosis report. 2019. [En ligne] [cité le 03/07/2020] https://www.who.int/tb/publications/global_report/en/ 8 L’Union. Guide pratique pour la prise en charge de la tuberculose résistante. 2018. 9 Antoine D. Les cas de tuberculose déclarés en France en 2010. BEH 24-25, 12 juin 2012. www.invs.sante.fr 10 HCSP. Tuberculoses à bacilles résistants, diagnostic et prises en charge : lignes directrices. 2014 11 Mycobactéries et résistance des mycobactéries aux antituberculeux » (CNR-MyRMA. Rapport annuel d’activité 2018 (année d’exercice 2017). 2017. 12 WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/23 Avis définitif une durée prolongée (≥ 18 mois, en général deux ans)13. Le choix des antituberculeux associés doit être effectué en fonction des résistances. Les antibiotiques utilisés sont souvent associés à une toxicité importante et peuvent être arrêtés lorsque les problèmes de tolérance sont trop importants. Les essais actuels avec les nouveaux antituberculeux (la bedaquiline [SIRTURO] et le delamanide [DELTYBA]) ont pour objectif de valider des schémas de traitement plus courts)14.

Le delamanide et la bedaquiline, sont récemment venus renforcer l’arsenal thérapeutique. L’OMS préconise leur utilisation dans certains schémas thérapeutiques dès l’âge de trois ans pour le delamanide et dès l’âge de six ans pour la bedaquiline.

La tuberculose chez les adolescents est largement similaire à ses manifestations chez l’adultes, s’agissant par exemple de ses manifestations cliniques, du dosage des médicaments et de la prise en charge de la maladie15.

Pour éviter l’impasse thérapeutique dans certains cas de TB-MDR, il existe un besoin médical important à disposer de suffisamment d’antituberculeux de deuxième ligne à utiliser en association pour pouvoir adapter le traitement en cas de contre-indication ou d’intolérance.

13 WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2011. [En ligne] [cité le 30 juin 2020] https://apps.who.int/iris/handle/10665/44597 14 endTB. Evaluating Newly Approved Drugs for Multidrug-resistant TB (endTB). Disponible : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02754765 15 WHO. Lignes directrices concernant la prise en charge de la tuberculose chez l’enfant dans le cadre des programmes nationaux. 2ème édition. 2016. [En ligne] [cité le 03/07/2020] https://www.who.int/tb/publications/childtb_guidelines/fr/ HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/23 Avis définitif 05 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

05.1 Médicaments

Les comparateurs cliniquement pertinents de SIRTURO (bedaquiline) sont les médicaments ou toute autre thérapeutique non médicamenteuse pouvant être proposés au même stade de la stratégie à savoir selon son champ d’indication défini par l’AMM : dans le cadre d’une association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR) chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg), lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance.

NOM CPT* identique Prise en charge (DCI) Oui / Non Indication Date de l’avis Oui / Non Laboratoire 22/04/2016 : 20/01/2016 : Inscription sur la Inscription DELTYBA est indiqué dans le cadre liste des SMR : d’une association appropriée avec médicaments Important d’autres médicaments dans le agréés à l’usage DELTYBA ASMR : traitement de la tuberculose des collectivités (delamanide), Non modéré (III) pulmonaire multirésistante (TB-MDR) comprimé (nitro-dihydro chez les patients adultes, lorsque 29/01/2018 : pelliculé imidazooxazolés) 06/11/2019 : l’utilisation d’un autre schéma Inscription sur la Otsuka Réévaluation thérapeutique efficace est impossible liste des spécialités SMR : pour des raisons de résistance ou pharmaceutiques Important d’intolérance. facturables en sus ASMR : des prestations modéré (III) d’hospitalisation *classe pharmaco-thérapeutique

L’AMM encadre l’utilisation de DELTYBA (delamanide) chez l’adulte uniquement, néanmoins l’OMS recommande son utilisation dès l’âge de 3 ans. Par conséquent, DELTYBA (delamanide) est retenu comme comparateur cliniquement pertinent de SIRTURO (bedaquiline)

A titre informatif, un nouvel antibiotique nitro-imidazolé, le pretomanid, a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) le 14 août 2019. Le 26 mars 2020, le CHMP a rendu un avis favorable concernant l’octroi d’une AMM conditionnelle. Le pretomanid est indiqué chez l’adulte, « en association à la bedaquiline et au linézolide, dans le traitement de la tuberculose XDR ou de la TB- MDR lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance ». Ce médicament n’a pas encore été évalué par la Commission de la transparence. Le pretomanid ne peut être considéré comme un comparateur cliniquement pertinent puisqu’il ne doit être utilisé qu’en association avec la bedaquiline et au linézolide.

La vaccination contre la tuberculose n’est plus obligatoire depuis 2007 en France. Elle ne peut donc pas être considérée comme un comparateur cliniquement pertinent. 05.2 Comparateurs non médicamenteux

Sans objet.

 Conclusion

Le comparateur cliniquement pertinent de SIRTURO (bedaquiline) est DELTYBA (delamanide).

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/23 Avis définitif 06 INFORMATIONS SUR L’INDICATION EVALUEE AU NIVEAU INTERNATIONAL

Données fournies par le laboratoire :

PRISE EN CHARGE Pays Oui / Non / En cours Population(s) Si non pourquoi Celle de l’AMM ou restreinte Royaume-Uni Allemagne Pays-Bas Oui Idem Belgique Espagne Italie

USA : la spécialité SIRTURO (bedaquiline) dispose d’une AMM “SIRTURO is a diarylquinoline antimycobacterial drug indicated as part of combination therapy in adults (18 years and older) with pulmonary multi-drug resistant tuberculosis (TB-MDR). Reserve SIRTURO for use when an effective treatment regimen cannot otherwise be provided”.

07 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS

Date de l’avis 22 juillet 2015 (motif de la demande) (Inscription sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités) Indication « SIRTURO (bedaquiline) est indiqué dans le cadre d’une association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR) chez les patients adultes, lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance. » SMR Dans l’indication de l’AMM, la Commission considère que le Service Médical (libellé) Rendu par SIRTURO (bedaquiline) est important chez les patients atteints d’une tuberculose XDR, pré-XDR ou MDR lorsque le schéma thérapeutique recommandé n’est pas applicable pour des raisons d’intolérance ou de résistance. Place dans la stratégie En accord avec les recommandations de l’OMS et du HCSP16, la Commission thérapeutique préconise l’utilisation de SIRTURO (bedaquiline) en association avec une pluri- antibiothérapie dans : - La tuberculose MDR (résistante à l’isoniazide et à la rifampicine) lorsque le schéma thérapeutique recommandé n’est pas applicable pour des raisons d’intolérance ou de résistance ; - la tuberculose pré-XDR (résistante à l’isoniazide, à la rifampicine, aux fluoroquinolones ou à un aminoside injectable) pour maintenir un minimum de quatre médicaments efficaces ; - la tuberculoses XDR (résistante à l’isoniazide, à la rifampicine, aux fluoroquinolones et à un aminoside injectable) pour diminuer le recours aux médicaments du groupe V dont l’efficacité est souvent mal évaluée et la toxicité souvent importante. Dans ce cas la bedaquiline pourrait être utilisée avec ou à la place d’un médicament du groupe V. ASMR En dépit d’un profil d’efficacité et de tolérance mal établi dans les études (libellé) cliniques, compte tenu du besoin thérapeutique important et des données d’utilisation en France rassurantes à ce jour, SIRTURO (bedaquiline), en association avec une pluri-antibiothérapie appropriée, apporte une Amélioration du Service Médical Rendu modérée (ASMR III) dans la stratégie de prise en charge des patients atteints d’une tuberculose XDR, pré-XDR ou MDR lorsque

16 Haut Conseil de Santé Publique (HCSP). Tuberculoses à bacilles résistants, diagnostic et prises en charge : lignes directrices. 2014 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/23 Avis définitif le schéma thérapeutique recommandé n’est pas applicable pour des raisons d’intolérance ou de résistance. Etudes demandées La Commission souhaite être destinataire des données actualisées dans le cadre de l’AMM conditionnelle dès que celles-ci seront disponibles.

08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

A noter que, conformément aux recommandations sur le développement clinique des nouveaux médicaments destinés au traitement de la tuberculose pulmonaire établies par l’EMA17, une extrapolation des données d’efficacité de l’adulte aux enfants est possible à condition que des schémas posologiques adaptés à l’âge puissent être établis en utilisant des données pharmacocinétiques obtenues chez les enfants atteints de tuberculose et que le profil de sécurité se révèle acceptable.

Aussi, l’extension d’indication de SIRTURO (bedaquiline) chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg est fondée sur une étude de pharmacocinétique TCM207- C211, dont l’objectif était de définir les posologies permettant d’obtenir un profil pharmacocinétique comparable à celui des adultes et d’évaluer la tolérance et l’efficacité à 24 semaines de SIRTURO (bedaquiline) à la dose finale déterminée.

Les premiers résultats de l’analyse de la cohorte 1 de l’étude portant sur 15 adolescents, sont disponibles.

08.1 Données chez les adultes : Rappel des conclusions de la Commission (Avis du 22 juillet 2015 – Inscription collectivités)

8.1.1 Efficacité

L’efficacité de la bedaquiline (SIRTURO) a été évaluée dans le cadre de deux études de phase II : - L’étude C208 de phase IIb, contrôlée versus placebo, randomisée, en double aveugle - L’étude C209 de phase II non comparative

L’objectif principal de l’étude C208 était de démontrer la supériorité de l’activité antibactérienne de la bedaquiline, via la négativation des cultures d’expectorations à 24 semaines par rapport au placebo, en association à un traitement de fond chez des patients atteints de tuberculose pulmonaire multirésistante à Mycobacterium tuberculosis. La supériorité de la bedaquiline a été démontrée versus placebo sur critère principal de jugement : le délai de négativation des cultures d’expectorations a été de 83 jours dans le groupe bedaquiline contre 125 jours dans le groupe placebo ; HR = 2,44 IC 95% : [1,57 ; 3,80]. Cependant, aucune analyse en per protocole n’a été réalisée pour valider ce résultat.

La transposabilité des résultats de ces deux études (C208 et C209) à la pratique française n’est pas assurée puisque les modalités de prise en charge des patients atteints de tuberculose pulmonaire multirésistante en France sont différentes de celles des études.

Au total, il est difficile d’apprécier l’efficacité de la bedaquiline au vu de ces études sur un faible nombre de patients et comportant des limites méthodologiques. Toutefois, les données d’utilisation en France (données d’ATU) rapportées par le laboratoire sont rassurantes à ce jour et suggèrent une réponse satisfaisante en association à d’autres antibiotiques sur la négativation des cultures

17 Addendum to the guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections to address the clinical development of new agents to treat pulmonary disease due to Mycobacterium tuberculosis - EMA/CHMP/EWP/14377/2008 Rev. 1 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/23 Avis définitif d’expectorations sans apporter un niveau de preuve optimal. La quantité d’effet de la bedaquiline devra être confirmée dans le cadre d’une étude de phase III.

8.1.2 Tolérance

La tolérance de la bedaquiline (SIRTURO) a été évaluée dans le cadre de deux études de phase II : - L’étude C208 de phase IIb, contrôlée versus placebo, randomisée, en double aveugle - L’étude C209 de phase II non comparative

Dans l’étude C208, une mortalité plus importante a été retrouvée dans le groupe bedaquiline (10/79, soit 12,7%) que dans le groupe placebo (3/81, soit 3,7%). Ce surcroît de mortalité est inexpliqué. Un risque d’allongement de l’intervalle QT a été identifié par ailleurs.

Au total, il est difficile d’apprécier le profil de tolérance de la bedaquiline au vu de ces études.

08.2 Données chez les adolescents : Etude TMC207-C211

 Caractéristiques des patients Le dossier s’appuie sur une étude clinique de phase II (TMC207-C211), multicentrique, non comparative, dont l’objectif était d’évaluer la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'activité anti-mycobactérienne de la bedaquiline en association à un traitement de fond de la TB-MDR, chez les enfants et les adolescents âgés de 0 mois à moins de 18 ans atteints d’une TB-MDR confirmée ou probable.

La population était divisée en quatre cohortes de tranches d’âge différentes : - Cohorte 1 : ≥12 ans à <18 ans - Cohorte 2 : ≥5 ans à <12 ans - Cohorte 3 : ≥2 ans à <5 ans - Cohorte 4 : ≥0 mois à <2 ans

Chaque cohorte de l’étude a été évaluée durant 120 semaines : 24 semaines de traitement par bedaquiline (en ouvert), et 96 semaines de suivi. Les patients recevaient également un traitement de fond durant ces deux phases. Cette étude a été menée en Russie, aux Philippines et en Afrique du Sud, en cohérence avec la réglementation pédiatrique (EC 1901/2006) et le plan d’investigation pédiatrique (PIP # EMEA- 000912-PIP01-10-M04).

 Résultats L’extension d’indication chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg, est fondée sur l’analyse des premiers résultats de la cohorte 1 (adolescents ≥ 12 ans et < 18 ans) à la semaine 24 de l’étude de pharmacocinétique TCM207-C211 portant sur 15 adolescents d’âge médian 16 ans (intervalle de 14 à 17 ans), pesant de 38 à 75 kg, dont 80% étaient des femmes, 53,3% étaient d’origine ethnique noire et 13,3% étaient asiatiques. Les adolescents étaient atteints d’une TB-MDR confirmée (11 sujets, 73,3%) ou probable (4 sujets, 26,7%) et ont reçu un traitement pendant au moins 24 semaines. Seul 1 des 15 adolescents avait une tuberculose ultrarésistante (XDR), et son traitement a été interrompu prématurément car il nécessitait un traitement par clofazimine (antituberculeux non autorisé par le protocole). Ce patient a été retiré de l’étude après la semaine 16.

SIRTURO (bedaquiline) a été administré à raison de 400 mg une fois par jour pendant les deux premières semaines, puis 200 mg trois fois par semaine pendant les 22 semaines suivantes. Tous les patients avaient déjà reçu un traitement antituberculeux précédemment. Les molécules les plus utilisées dans le traitement de fond initial (pendant les deux premières semaines de traitement par bedaquiline) ont été la lévofloxacine (15/15), la pyrazinamide (13/15) et la kanamycine (12/15) ; seul 1 patient a reçu du linézolide dans cette étude.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/23 Avis définitif Le nombre de médicaments antituberculeux utilisés dans le traitement de fond initial et tout au long de la phase de traitement par bedaquiline variait de quatre à sept molécules (Tableau 1).

Tableau 1 : Traitement de fond de la population intention de traiter (ITT) de la cohorte 1 durant la phase de traitement (analyse intermédiaire). Phase de traitement par Totalité du Traitement de fond bedaquiline traitement Population ITT, n 15 15 Utilisation d’un traitement antituberculeux de 15 (100%) 15 (100%) fond, n (%) Aminoglycosides 13 (86,7%) 13 (86,7%) Sulfate d’amikacine 1 (6,7%) 1 (6,7%) Kanamycine 12 (80,0%) 12 (80,0%) Fluoroquinolones 15 (100%) 15 (100%) Lévofloxacine 15 (100%) 15 (100%) Moxifloxacine 0 (0%) 4 (26,7%) Antituberculeux divers 15 (100%) 15 (100%) Cyclosérine 4 (26,7%) 4 (26,7%) Ethambutol 8 (53,3%) 8 (53,3%) Ethionamide 8 (53,3%) 8 (53,3%) Isoniazide 7 (46,7%) 7 (46,7%) Linezolide 1 (6,7%) 1 (6,7%) Acide para-aminosalicylique 6 (40,0%) 6 (40,0%) Prothionamide 6 (40,0%) 6 (40,0%) Pyrazinamide 13 (86,7%) 13 (86,7%) Terizidone 8 (53,3%) 8 (53,3%)

 Pharmacocinétique L’objectif principal de l’étude était d’établir une dose pour l’adolescent permettant d’obtenir une exposition systémique comparable à celle obtenue chez l’adulte.

Les schémas posologiques ont été choisis grâce à un modèle pharmacocinétique de population18 s’appuyant sur des données chez l’adulte et sur des données démographiques pédiatriques (données OMS et NHANES III).

Selon la modélisation pharmacocinétique : « L’exposition plasmatique moyenne à la bedaquiline (ASC168h) à la semaine 24 devrait être de 178 µg*h/mL (intervalle de prédiction de 90% : 55,8-383 µg*h/mL) chez des adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans, pesant au moins 30 kg et recevant la posologie adulte de SIRTURO (bedaquiline) (400 mg une fois par jour pendant les deux premières semaines, puis 200 mg 3 fois par semaine pendant les 22 semaines suivantes). Chez les adolescents pesant de 30 à 40 kg, l’exposition plasmatique moyenne à la bedaquiline (ASC168h) à la semaine 24 devrait être plus élevée (moyenne 224 µg*h/mL; intervalle de prédiction de 90% : 77,4- 474 µg*h/mL) en comparaison aux patients adultes. L’exposition plasmatique moyenne à la bedaquiline (ASC168h) à la semaine 24 chez les adultes devrait être de 127 µg*h/mL (intervalle de prédiction de 90% : 39,7-249 µg*h/mL). La pharmacocinétique de SIRTURO (bedaquiline) chez des patients pédiatriques âgés de moins de 14 ans ou pesant moins de 38 kg n’a pas été évaluée ». (Cf RCP)

 Efficacité L’efficacité a été évaluée comme critère secondaire de jugement en déterminant les pourcentages de conversion (négativation) des cultures et de réponse favorable au traitement. Il s’agit de données descriptives (analyses exploratoires).

18 McLeay SC, Vis P, van Heeswijk RP, Green B. Population pharmacokinetics of bedaquiline (TMC207), a novel antituberculosis drug. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(9):5315-5324. doi:10.1128/AAC.01418-1 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/23 Avis définitif Les résultats de conversion sont disponibles pour 8 patients pour la culture MGIT (mycobacteria growth indicator tube)19 et 7 patients pour la coloration BAAR (bacille acido-alcoolo-résistant). Une négativation des cultures a été obtenue chez 6 patients sur les 8 patients microbiologiquement évaluables à la semaine 24. Le délai médian de conversion des cultures a été de 55 jours selon la méthode MGIT, et de 30 jours selon la méthode BAAR. Ces résultats sont cohérents avec ceux observés dans les études de phase 2b chez les adultes.

Par ailleurs, à la semaine 24, 7 patients sur 15 ont eu une réponse favorable au traitement. Les signes et les symptômes n’étaient pas complètement résolus pour 7 patients sur les 8 n’ayant pas eu de réponse favorable au traitement.

Aucun sujet de la cohorte 1 n'est décédé à la semaine 24.

08.3 Qualité de vie

Aucune évaluation de la qualité de vie n’est disponible dans la population étudiée.

08.4 Tolérance

8.4.1 Données issues de l’étude TMC207-C211

Le profil de sécurité de la bedaquiline chez l’adolescent repose sur l’analyse des données intermédiaires de la cohorte 1 à la semaine 24 et sur l’extrapolation des données de l’adulte à l’adolescent.

Durant la phase de traitement par bedaquiline, 14 des 15 sujets inclus ont rapporté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : « arthralgie » (6 sujets), « acné » (4 sujets), « temps de prothrombine allongé » (3 sujets).

Un sujet a eu un effet indésirable potentiellement imputable à la bedaquiline. Il s’agit d’un épisode de nausée de grade 1 et un épisode de vomissement de grade 1 puis de grade 2 survenu au deuxième jour de traitement. Le traitement a temporairement été suspendu en raison des vomissements. Les nausées ont cessé au 103ème jour et les vomissements au 31ème jour.

Deux sujets ont eu un effet indésirable potentiellement imputable à l’infection tuberculeuse pendant la phase de traitement par bedaquiline (augmentation acide urique et fatigue) et pendant la phase de traitement global (augmentation de l’acide urique, fatigue, arthralgie, toux productive).

Douze sujets ont rapporté un effet indésirable potentiellement imputable au traitement global (arthralgie).

Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n’a été considéré comme imputable à la bedaquiline.

Aucun sujet n’a définitivement interrompu le traitement à cause d’un effet indésirable.

Ces données n’ont pas mis en évidence un nouveau signal de tolérance par rapport au profil déjà observé dans la population adulte.

8.4.2 Données issues du Plan de Gestion des Risques (PGR)

SIRTURO (bedaquiline) fait l’objet d’un PGR définissant les risques importants identifiés et potentiels liés à son utilisation.

19 Mycobacteria Growth Indicator Tube (ou tubes indicateurs de croissance mycobactérienne) : tests en milieux liquides HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/23 Avis définitif Le PGR version 5.1 (14 février 2020) est présenté ci-dessous :

- Allongement de l’intervalle QT Risques importants identifiés - Augmentation des transaminases - Hépatotoxicité sévère - Pancréatite Risques importants potentiels - Myopathie - Lésion du myocarde - Effet d’un traitement par bedaquiline au long cours sur la mortalité Informations manquantes - Utilisation chez les patients traités par inhibiteurs enzymatiques - Durée de traitement prolongée.

Le développement de résistance n’est plus considéré comme un risque important potentiel. Le RCP stipule que « la bedaquiline ne doit être utilisée que dans le cadre d’une association appropriée de médicaments dans le traitement de la TB-MDR conformément aux recommandations officielles, telles que celles de l’OMS, afin d’éviter l’apparition d’une résistance à la bedaquiline ». Les informations fournies dans le RCP sont jugées suffisantes.

Les informations manquantes suivantes ont été retirées : - Utilisation chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère - Utilisation chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère - Utilisation chez les sujets âgés - Utilisation pendant la grossesse - Utilisation pendant l’allaitement - Utilisation chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) traités par antirétroviraux Les informations fournies dans le RCP sont jugées suffisantes.

L’information manquante concernant l’utilisation chez les patients traités par des médicaments inhibiteurs enzymatiques et agissant sur des transporteurs a été reformulée.

Aucun nouveau risque n’a été ajouté suite à l’évaluation des nouvelles données chez l’adolescent.

8.4.3 Données issues des PSUR

Les données de pharmacovigilance présentées sont issues des deux derniers rapports périodiques de pharmacovigilance (PSUR) : - PSUR période du 6 septembre 2018 au 5 septembre 2019 - PSUR période du 6 septembre 2017 au 5 septembre 2018 Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié. Le profil de sécurité de la bedaquiline reste inchangé. Les deux effets indésirables importants de la bedaquiline sont l’allongement de l’intervalle QT et l’augmentation des transaminases.

8.4.4 Données issues du RCP

Le RCP en vigueur propose une synthèse du profil de tolérance (rubrique 4.8 du RCP) : « L’évaluation de la sécurité de la bedaquiline s’appuie sur les données de 15 adolescents âgés de 14 ans et plus atteints d’une infection TB-MDR confirmée ou probable (voir rubrique 5.1 du RCP). Globalement, il n’a pas été identifié de différence entre le profil de sécurité chez ces adolescents et celui observé dans la population adulte ».

8.4.5 Autres informations

Le laboratoire a présenté la synthèse des observations de pharmacovigilance colligées en France. Sur la période du 14 septembre 2014 au 31 mars 2019, 44 cas ont été rapportés dont 31 cas graves (soit 119 effets indésirables donc 55 effets indésirables graves). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 15/23 Avis définitif Deux cas d’évolution fatale possiblement liés à SIRTURO (bedaquiline) ont été rapportés (1 cas d’insuffisance cardio-pulmonaire et 1 cas d’infarctus du myocarde). Dans la population pédiatrique, quatre cas de pharmacovigilance ont été rapportés dont 3 cas graves (soit 17 effets indésirables dont 9 effets indésirables graves). Ces données françaises, de part la nature et le nombre d’effets indésirables rapportés, ne sont pas susceptibles de modifier le profil de tolérance de SIRTURO (bedaquiline).

08.5 Données relatives aux études post-inscription sollicitées par la CT

Sans objet.

08.6 Données d’utilisation

 Données d’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) SIRTURO (bedaquiline) a fait l’objet d’une ATU nominative (31/03/2011) puis de cohorte (18/02/2014 – 18/03/2016). Un Protocole d’Utilisation Thérapeutique et de recueil d’information (PUT) élaboré par l’ANSM en collaboration avec le laboratoire a été mis en place le 06/12/2011.

Le laboratoire a fourni le résumé du 13ème et dernier rapport de synthèse de l’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) :

Sur la période cumulée du 31/03/2011 au 18/02/2016, une fiche de demande initiale de traitement a été reçue par le laboratoire pour 184 patients, et 181 ont bénéficié d’un traitement.

Quatre cas d’utilisation de bedaquiline chez l’adolescent ont été rapportés.20 Sur cette même période, un enfant âgé de quatre ans avait bénéficié d’un traitement par bedaquiline de façon exceptionnelle et après accord de l’ANSM. Une complication par septicémie à bacilles gram négatif a conduit au décès. Le lien de causalité entre la septicémie et la bedaquiline a été évalué comme non lié chez cet enfant avec un déficit immunitaire important. Au total, le nombre et la nature des effets indésirables notifiés au cours de l’ATU, sur la période considérée, ne sont pas de nature à modifier le rapport bénéfice/risque de la bedaquiline.

08.7 Résumé & discussion

La bedaquiline (SIRTURO) est un antibiotique, premier représentant de la famille des diarylquinolines, ayant une activité bactéricide sur les bacilles tuberculeux en réplication et dormants.

Le 5 mars 2014, SIRTURO (bedaquiline) a obtenu une AMM conditionnelle européenne dans l’indication « association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR) chez les patients adultes, lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance ». Cette indication a été évalué par la Commission le 22 juillet 2015 dans le cadre de la demande initiale d’inscription aux collectivités (cf. rubriques 07 et 08.1 pour le rappel des précédentes évaluations).

Le présent dossier concerne l’extension d’indication (rectificatif d’AMM du 23/01/2020) aux adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg).

Aucune étude comparative n’a été réalisée dans cette population.

20 ANSM. TMC207 100 mg, comprimé. Autorisation temporaire d’utilisation nominative et de cohorte. Résumé du rapport périodique n°13 et final. Données sur la période du 15/09/2015 au 18/02/2016 et données cumulées sur la période du 06/12/2011 au 18/02/2016 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/23 Avis définitif A noter que, conformément aux recommandations sur le développement clinique des nouveaux médicaments destinés au traitement de la tuberculose pulmonaire établies par l’EMA21, une extrapolation des données de l’adulte aux enfants est possible à condition que des schémas posologiques adaptés à l’âge puissent être établis en utilisant des données pharmacocinétiques obtenues chez les enfants atteints de tuberculose et que le profil de sécurité se révèle acceptable. Aussi, l’extension d’indication aux adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg est fondée sur une étude de pharmacocinétique TCM207-C211, dont l’objectif était de définir les posologies permettant d’obtenir un profil pharmacocinétique comparable à celui des adultes et d’évaluer la tolérance et l’efficacité à 24 semaines de la bedaquiline à la dose finale déterminée.

Les premiers résultats de l’analyse de la cohorte 1 de l’étude portant sur 15 adolescents, sont disponibles. Dans cette cohorte la bedaquiline a été administrée selon le schéma posologique de l’adule, à raison de 400 mg une fois par jour pendant les deux premières semaines, puis 200 mg trois fois par semaine pendant les 22 semaines suivantes. Tous les patients avaient déjà reçu un traitement antituberculeux précédemment. Les molécules les plus utilisées dans le traitement de fond initial (pendant les deux premières semaines de traitement par bedaquiline) ont été la lévofloxacine (15/15), la pyrazinamide (13/15) et la kanamycine (12/15) ; seul 1 patient a reçu du linézolide dans cette étude. Le nombre de médicaments antituberculeux utilisé dans le traitement de fond initial et tout au long de la phase de traitement par bedaquiline variait de quatre à sept molécules.

 Pharmacocinétique Les schémas posologiques ont été choisis grâce à un modèle pharmacocinétique de population22 s’appuyant sur des données chez l’adulte et sur des données démographiques pédiatriques (données OMS et NHANES III).

Selon la modélisation pharmacocinétique : « L’exposition plasmatique moyenne à la bedaquiline (ASC168h) à la semaine 24 devrait être de 178 µg*h/mL (intervalle de prédiction de 90% : 55,8-383 µg*h/mL) chez des adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans, pesant au moins 30 kg. Chez les adolescents pesant de 30 à 40 kg, l’exposition plasmatique moyenne à la bedaquiline (ASC168h) à la semaine 24 devrait être plus élevée (moyenne 224 µg*h/mL; intervalle de prédiction de 90% : 77,4-474 µg*h/mL) en comparaison aux patients adultes. L’exposition plasmatique moyenne à la bedaquiline (ASC168h) à la semaine 24 chez les adultes devrait être de 127 µg*h/mL (intervalle de prédiction de 90% : 39,7-249 µg*h/mL). La pharmacocinétique de SIRTURO (bedaquiline) chez des patients pédiatriques âgés de moins de 14 ans ou pesant moins de 38 kg n’a pas été évaluée. (Cf. RCP)

 Efficacité et tolérance Les données d’efficacité et de tolérance spécifiquement recueillies chez les adolescents sont très limitées.

L’efficacité a été évaluée comme critère secondaire de jugement en déterminant le pourcentage de négativation des cultures et le taux de réponse favorable au traitement. Il s’agit de données descriptives (analyses exploratoires). Les résultats de conversion sont disponibles pour 8 patients pour la culture MGIT (mycobacteria growth indicator tube)23 et 7 pour la coloration BAAR (bacille acido-alcoolo-résistant). Une négativation des cultures a été obtenue chez 6 patients sur les 8 patients microbiologiquement évaluables à la semaine 24. Le délai médian de conversion des cultures a été de 55 jours selon la méthode MGIT, et de 30 jours selon la méthode BAAR. Une réponse favorable (disparition des signes et symptômes) a été observée chez 7/15 patients.

21 Addendum to the guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections to address the clinical development of new agents to treat pulmonary disease due to Mycobacterium tuberculosis - EMA/CHMP/EWP/14377/2008 Rev. 1 22 McLeay SC, Vis P, van Heeswijk RP, Green B. Population pharmacokinetics of bedaquiline (TMC207), a novel antituberculosis drug. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(9):5315-5324. doi:10.1128/AAC.01418-1 23 Mycobacteria Growth Indicator Tube (ou tubes indicateurs de croissance mycobactérienne) : tests en milieux liquides HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/23 Avis définitif Le profil de tolérance est cohérent avec celui connu dans la population adulte et les informations disponibles dans le RCP. Les effets indésirables les plus fréquents au cours des 24 semaines de traitement ont été les arthralgie, l’acné, l’allongement du temps de prothrombine. Aucun sujet de la cohorte 1 n'est décédé à la semaine 24.

 Discussion Au total, les données d’efficacité et de tolérance de la bedaquiline (SIRTURO) spécifiquement recueillies chez les adolescents sont très limitées. Le profil d’efficacité et de tolérance a principalement été extrapolé de l’adulte à l’adolescent. Cette extrapolation doit tenir compte du risque potentiel de survenue majorée d’effets indésirables chez l’adolescent en raison d’une surexposition médicamenteuse, en particulier chez les enfants pesant entre 30 et 40 kg. Il existe un risque d’allongement de l’intervalle QT ou d’hépatotoxicité (risques important et potentiel identifiés dans le cadre du PGR). Une mise en garde spécifique a été ajoutée dans la rubrique 4.4 du RCP.

La transposabilité des résultats des études à la pratique française n’est pas assurée puisque les modalités de prise en charge des patients atteints de TB-MDR sont différentes de celles des études réalisées chez l’adulte et chez l’adolescent.

Compte tenu des données d’efficacité et de tolérance limitées chez l’adolescent mais tenant compte de l’expérience d’utilisation de la bedaquiline chez l’adulte, SIRTURO (bedaquiline) apporte une réponse au besoin médical identifié, en raison de son activité bactériologique sur les souches multirésistantes. De plus, il est attendu un impact sur la rupture de la chaine de transmission des souches multirésistantes du fait de la conversion des cultures. Toutefois, son impact sur la morbi- mortalité et/ou sur la qualité de vie est difficile à apprécier à partir des données limitées disponibles.

08.8 Programme d’études

 Etude STREAM (Schéma de traitement standardisé à base d’antituberculeux pour les patients atteints de TB-MDR) étape n°2 L’étude STREAM est la première étude clinique randomisée de phase III international élaborée pour tester l’efficacité, l’innocuité et l’impact économique de schémas thérapeutiques raccourcis actifs sur la TB-MDR. Les résultats sont attendus au 4ème semestre 2023. L’EMA examinera ces nouvelles données dans le cadre de l’AMM conditionnelle.

 Etude TMC207-C211 Cette étude évalue trois autres cohortes pédiatriques de patients (cohorte 2, 3 et 4). Des dépôts successifs de demande d’extension d’indication auprès de l’EMA sont prévus. La fin de l’étude est prévue pour juillet 2025.

 Un registre international (TMC207-TBC4002) Un registre international de patients atteints d’une tuberculose multirésistante est en cours. L’objectif est d’évaluer l’efficacité, la sécurité, la mortalité et la survenue de résistance chez les patients recevant un traitement comportant de la bedaquiline. Le rapport final est prévu au 2ème trimestre 2020.

Deux études financées par le NIH sont en cours : L’étude A5343 et P1108 :

 Etude TMC207TBC2002 (A5343) Il s’agit d’une étude de phase II financée par le NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) du NIH ayant pour objectif d’évaluer la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de la bedaquiline et du delamanide seuls ou en association chez les patients atteints d’une tuberculose pulmonaire multirésistante.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 18/23 Avis définitif  Etude IMPAACT (P1108) Il s’agit d’une étude de phase I/II, non comparative ayant pour objectif d’évaluer la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de la bedaquiline chez les enfants atteints ou pas du VIH et atteints d’une tuberculose multirésistante.

09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

La prise en charge de la tuberculose est bien codifiée et fait l’objet de recommandations internationales (OMS) régulièrement mises à jour.

Le traitement d’une TB-MDR chez l’adolescent obéit aux mêmes principes et requiert les mêmes médicaments de deuxième intention que le traitement chez l’adulte ; cependant, les durées optimales des schémas thérapeutiques ne sont pas connues.24

En 2020, l’OMS a actualisé ses recommandations25 portant sur le traitement de la TB-MDR (Tableau 2)

 Un schéma de traitement court (9 à 11 mois) exclusivement par voie orale et contenant de la bedaquiline est recommandé chez les patients éligibles atteints de tuberculose pulmonaire multirésistante ou au moins résistante à la rifampicine (MDR/RR-TB). Les patients éligibles sont des patients sans exposition préalable à des antituberculeux de deuxième intention, sans résistance aux fluoroquinolones et sans tuberculose évolutive étendue ou formes sévères de tuberculose extra-pulmonaire. L’antituberculeux injectable est remplacé par la bedaquiline (durée de 6 mois) associé à la levofloxacine ou la moxifloxacine, l’ethionamide, l’ethambutol, l’isoniazide (hautes doses), la pyrazinamide et la clofazimine pendant 4 à 6 mois (avec la possibilité d’allonger le traitement jusqu’à 6 mois si le frottis d’expectoration reste positif après 4 mois) puis la levofloxacine ou la moxifloxacine, la clofazimine, l’ethambutol et la pyrazinamide pendant 5 mois.

 Un schéma de traitement long personnalisé (18 à 24 mois) est recommandé chez les patients éligibles atteints de tuberculose pulmonaire multirésistante ou au moins résistante à la rifampicine (MDR/RR-TB). Les patients éligibles sont des patients avec exposition préalable à des antituberculeux de deuxième intention et/ou avec une résistance aux fluoroquinolones et/ou avec tuberculose évolutive étendue ou formes sévères de tuberculose extra-pulmonaire. Ce schéma doit comporter les trois agents du groupe A et au moins un agent du groupe B, afin de débuter le traitement avec quatre agents efficaces. Si un agent seulement du groupe A peut être utilisé, alors les deux agents du groupe B doivent être utilisés. Si les agents du groupe A et B ne peuvent pas être utilisés alors les agents du groupe C doivent être utilisés.

Tableau 2 : Groupes de médicaments recommandés pour une utilisation dans des schémas thérapeutiques long de la tuberculose MDR/RR selon l’OMS.

Groupes Molécules Abréviation Levofloxacine ou Lfx moxifloxacine Mfx Groupe A : Bedaquiline Bdq Inclure les trois médicaments de façon privilégier

Linezolide Lzd

24 WHO. Lignes directrices concernant la prise en charge de la tuberculose chez l’enfant dans le cadre des programmes nationaux. 2ème édition. 2016. [En ligne] [cité le 03/07/2020] https://www.who.int/tb/publications/childtb_guidelines/fr/ 25 World Health Organisation (WHO). WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment - drug-resistant tuberculosis treatment. 2020 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 19/23 Avis définitif Groupe B : Clofazimine Cfz Ajouter un ou les deux des médicaments (sauf s’ils ne peuvent pas être utilisés) Cycloserine ou Cs terizidone Trd

Ethambutol E

Delamanid Dlm

Pyrazinamide Z Groupe C : Imipeneme- Ajouter pour compléter le schéma thérapeutique et lorsque Ipm-Cln cilastatine ou les médicaments du groupe A et B ne peuvent pas être Mpm meropénème utilisées Amikacine Am (ou streptomycine) (S) Ethionamide ou Eto prothionamide Pto p-aminosalicylic PAS acide

 Un schéma de traitement d’une durée de 6 à 9 mois comportant pretomanid, bedaquiline, linezolide (schéma BPaL) peut être utilisé chez les patients atteints de tuberculose multirésistante avec une résistance aux fluoroquinolones. Les patients éligibles sont des patients sans exposition préalable au linezolide et à la bedaquiline.

L’OMS recommande l’utilisation du delamanide à partir de 3 ans et de la bedaquiline à partir de 6 ans. L’utilisation de l’amikacine ou de la streptomycine doit être limitée au cas où les autres options ne seraient pas possibles. En effet, ces deux agents injectables sont responsables d’effets indésirables graves (ototoxicité, néphrotoxicité).

Place de SIRTURO (bedaquiline) dans la stratégie thérapeutique : SIRTURO (bedaquiline) est une option thérapeutique de référence, pour le traitement des patients atteints d’une tuberculose pulmonaire multirésistante sensible à la bedaquiline. La prescription de SIRTURO (bedaquiline) chez les adolescents doit tenir compte d’un risque potentiel de survenue majorée d’effets indésirables (notamment allongement de l’intervalle QT et augmentation des transaminases) en raison d’une surexposition médicamenteuse, en particulier chez les adolescents pesant entre 30 et 40 kg. Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) et le Plan de Gestion des Risques (PGR) doivent être respectés.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 20/23 Avis définitif 010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

010.1 Service Médical Rendu

 La tuberculose multirésistante est une maladie rare en France, fréquemment mortelle. Sa prévalence est en forte augmentation dans le monde.  SIRTURO (bedaquiline) entre dans le cadre d’un traitement curatif de la tuberculose multirésistante.  Son rapport efficacité/effets indésirables est encore mal établi dans les études cliniques et reste à préciser dans le cadre de l’AMM conditionnelle. Cependant, les données préliminaires sont pour l’instant rassurantes et jugées satisfaisante au regard du besoin médical.  SIRTURO (bedaquiline) fait partie des options thérapeutiques de référence (selon les recommandations de l’OMS) pour le traitement de la tuberculose multirésistante.  A ce stade de l’infection, il existe peu d’alternatives thérapeutiques.

Intérêt de santé publique

Compte tenu : - de la gravité de l’infection tuberculeuse qui en fait une priorité de santé publique mondiale, - du faible nombre de patients concernés en France, - du besoin médical important de disposer de suffisamment d’antituberculeux de deuxième intention en association pour pouvoir adapter le traitement en cas de contre-indication ou d’intolérance, - du fait que SIRTURO (bedaquiline), apporte une réponse au besoin médical identifié, en raison de son activité bactériologique sur les souches multirésistantes, mais dont l’impact sur la morbi-mortalité et/ou sur la qualité de vie, ne peut être apprécié à partir des données limitées disponibles, - d’un d’impact potentiel sur le parcours de soins et de vie en diminuant la durée de contagion (réduction de la durée d’isolement des patients et des précautions complémentaires air), et le recours aux aminosides injectables, - d’un impact attendu sur la rupture de la chaine de transmission de souches multirésistantes, du fait de la conversion des cultures bactériologiques, SIRTURO (bedaquiline) est susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique dans le traitement de la tuberculose multirésistante.

Compte tenu de l’ensemble de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par SIRTURO (bedaquiline) est important dans l’indication de l’AMM.

La Commission donne un avis favorable à la demande d’inscription de la spécialité SIRTURO (bedaquiline) sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’extension d’indication « association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR) chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg), lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance » et à la posologie de l’AMM.

010.2 Amélioration du Service Médical Rendu

Prenant en compte : - le besoin médical important dans la tuberculose multirésistante, - l’activité bactéricide de la bedaquiline et des données limitées chez l’adolescent suggérant une efficacité en termes d’augmentation de la fréquence de négativation des HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 21/23 Avis définitif cultures bactériologique comparable à celle décrite dans les études préliminaires (étude de phase II) chez l’adulte, - le fait que la bedaquiline fait partie des options thérapeutique de référence chez l’adulte et l’enfant conformément aux recommandations actualisées de l’OMS, la Commission considère que, comme chez l’adulte, SIRTURO (bedaquiline), en association à une pluri-antibiothérapie appropriée, apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg atteints d’une tuberculose multirésistante, sensible à la bedaquiline.

010.3 Population cible

La population cible de SIRTURO (bedaquiline) est représentée par les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg, traités dans le cadre d’une association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR) et lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance. Cette population peut être approchée à partir des données suivantes.

Dans son rapport 2019 sur la lutte contre la tuberculose dans le monde, l'OMS estime que 10 millions de personnes ont contracté la tuberculose en 2018. Parmi elles, un demi-million ont contracté une tuberculose multirésistante. Le nombre de nouveaux cas de MDR/RR-TB est estimé à 484 000 dans le monde et à 77 000 dans la région Europe de l’OMS.

L’OMS estime que 1,12 millions d’enfants de moins de 15 ans ont développé la tuberculose en 2018, ce qui représente environ 10% de l’ensemble des cas de tuberculose. Le pourcentage d’enfants décédés de la tuberculose parmi la population générale est de 14%. L’adolescence est liée à un risque accru de contracter la tuberculose, qui se manifeste alors en règle générale sous la forme de la maladie pulmonaire affectant les adultes.

En France comme dans la plupart des pays d’Europe de l’ouest, la maladie est peu fréquente. L’incidence nationale est inférieure à 10 cas/100 000 habitants/an depuis plus de 10 ans d’après Santé Publique France. D’après le Centre National de Références des Mycobactéries et de la Résistance des Mycobactéries aux Antituberculeux (CNR-MyRMA) qui coordonne la surveillance de la résistance aux antituberculeux, le nombre annuel de cas de tuberculoses multirésistantes était de 82 cas en 2018 en France26.

A titre informatif, 181 patients ont bénéficié d’un traitement par bedaquiline dans le cadre d’une ATU entre le 06/12/2011 et le 14/09/2014.

Dans son précédent avis, la Commission avait estimé une population cible chez l’adulte d’environ 45 patients par an.

Les données épidémiologiques ne permettent pas de préciser le nombre de patients susceptibles de recevoir un traitement par bedaquiline en France dans le cadre de cette extension d’indication.

Estimation : La population cible ne devrait pas excéder 10 patients par an en France.

26 http://cnrmyctb.free.fr/spip.php?article13 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 22/23 Avis définitif 011 AUTRES RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

 Demandes particulières inhérentes à la prise en charge Conformément à son avis précédent, la Commission préconise la restriction de la prescription de SIRTURO (bedaquiline) aux médecins expérimentés, après avis d’un groupe d’expert (ex : CNR- MyRMA) pour le choix d’un schéma thérapeutique adapté.

 Demandes de données Conformément à son avis précédent, la Commission souhaite être destinataire des résultats des études en cours ou planifiées attendues (notamment l’étude STREAM étape n°2) dans le cadre de l’AMM conditionnelle. Sur la base de ces résultats, elle jugera de l’opportunité de réévaluer le médicament.

012 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

Calendrier Date d’examen et d’adoption : 9 septembre 2020 d’évaluation Parties prenantes / Non expertise externe Présentations SIRTURO 100 mg, comprimé concernées Boîte de 24 comprimés (CIP : 34009 300 158 1 0) Demandeur JANSSEN-CILAG

Liste concernée Collectivités (CSP L.5123-2) - Date initiale d’obtention de l’AMM conditionnelle (procédure centralisée) : 05/03/2014 - Date de validation de la variation d’AMM autorisant la mise à disposition du nouveau conditionnement (boîte de 24) : 30/04/2015 - Date de validation de l’extension d’indication de l’AMM conditionnelle chez l’adolescent : 23/01/2020 Une AMM « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que AMM des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’EMA réévaluera toute nouvelle information au moins chaque année ; le RCP sera mis à jour si nécessaire.

Etude post-inscription demandée par l’EMA (étude STREAM de phase III confirmatoire). Cf § 08.7 Programme d’études

Autres suivis particuliers : PGR européen, PSUR Liste I Conditions de Médicament orphelin (26/08/2005) EMA et le 10/01/2005 par la FDA prescription et de Liste en sus (10/01/2017) délivrance / statut Rétrocession particulier ATU préalable : nominative (31/03/2011) et de cohorte (18/02/2014 – 18/02/2016) Médicament à prescription hospitalière (PH) Code ATC J04AK05

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 23/23 Avis définitif

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 22 juillet 2015

SIRTURO 100 mg, comprimé Boite de 24 (CIP : 34009 300 158 1 0)

Laboratoire JANSSEN-CILAG

DCI bédaquiline Code ATC (2013) J04AK05 (autres antituberculeux)

Motif de l’examen Inscription

Liste concernée Collectivités (CSP L.5123-2)

« SIRTURO est indiqué dans le cadre d’une association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire Indication concernée multirésistante (TB-MDR) chez les patients adultes, lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance. »

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/25 Avis 2

Dans l’indication de l’AMM , la commission considère que le service médical rendu par SIRTURO est important chez les patients atteints d’une SMR tuberculose XDR, pré-XDR ou MDR lorsque le schéma thérapeutique recommandé n’est pas applicable en raison d’intolérance ou de résistances. En dépit d’un profil d’efficacité et de tolérance mal établi dans les études cliniques, compte tenu du besoin thérapeutique important et des données d’utilisation en France, rassurantes à ce jour, SIRTURO, en association avec une pluri-antibiothérapie appropriée, apporte une amélioration du service ASMR médical rendu modérée (ASMR III) dans la stratégie de prise en charge de des patients atteints d’une tuberculose XDR, pré-XDR ou MDR lorsque le schéma thérapeutique recommandé n’est pas applicable en raison d’intolérance ou de résistances. En accord avec les recommandations de l’OMS et du HCSP, l a Commission préconise l’utilisation de SIRTURO en association avec une pluri- antibiothérapie dans : - les tuberculoses MDR (résistantes à l’isoniazide et à la rifampicine) lorsque le schéma thérapeutique recommandé n’est pas applicable en raison d’intolérance ou de résistances ; Place dans la - les tuberculoses pré-XDR (résistantes à l’isoniazide, à la rifampicine, aux stratégie fluoroquinolones ou à un aminoside injectable) pour maintenir un thérapeutique minimum de 4 médicaments efficaces ; - les tuberculoses XDR (résistantes à l’isoniazide, à la rifampicine, aux fluoroquinolones et à un aminoside injectable) pour diminuer le recours aux médicaments du groupe V dont l’efficacité est souvent mal évaluée et la toxicité souvent importante. Dans ce cas la bédaquiline pourrait être utilisée avec ou à la place d’un médicament du groupe V. - La Commission préconise la restriction de la prescription de SIRTURO aux médecins expérimentés dans la prise en charge des tuberculoses multi- résistantes et après avis auprès d’un groupe d’experts pour le choix du Recommandations schéma thérapeutique (ex : CNR-MyRMA). de la Commission

- La Commission souhaite être destinataire des données actualisées dans le cadre de l’AMM conditionnelle dès que celles-ci seront disponibles.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/25 Avis 2

01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

Date initiale : 6/03/2014 (procédure centralisée) Date de validation de la variation d’AMM autorisant la mise à disposition du nouveau conditionnement (boîte de 24) : 30/04/2015

Une AMM « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont AMM (procédure) attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour. Cette AMM est accompagnée d’obligations et exigences (cf paragraphe 09.5 Programme d’études).

PGR Européen Conditions de Liste I prescription et de Médicament soumis à prescription hospitalière délivrance / statut Médicament orphelin particulier ATU préalable (nominative et de cohorte)

J Anti-infectieux à usage systémique J04 Anti-mycobactériens Classification ATC J04A Antituberculeux (2013) J04A5 Autres antituberculeux J04AK05 bédaquiline

02 CONTEXTE

Il s’agit d’une demande d’inscription de la spécialité SIRTURO (bédaquiline) sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités. La bédaquiline est un nouvel antibiotique, premier représentant de la famille des diarylquinolines, ayant une activité bactéricide contre les Mycobacterium tuberculosis .

L’AMM européenne de SIRTURO a été conditionnée à la réalisation d’une étude de phase III chez des patients atteints de tuberculose pulmonaire multirésistante dont la souche est au moins résistante à la rifampicine.

03 INDICATION THERAPEUTIQUE

« SIRTURO est indiqué dans le cadre d’une association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR) chez les patients adultes, lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance. Il convient de tenir compte des recommandations officielles sur l’utilisation appropriée des antibactériens. »

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/25 Avis 2 04 POSOLOGIE ET MISES EN GARDE

04.1 Posologie

« La posologie recommandée est de: - Semaines 1 à 2 : 400 mg (4 comprimés de 100 mg) une fois par jour - Semaines 3 à 24 : 200 mg (2 comprimés de 100 mg) trois fois par semaine (avec un intervalle d’au moins 48 heures entre chaque prise).

La durée totale de traitement par SIRTURO est de 24 semaines. Les données sur une durée de traitement plus longue sont très limitées. Chez les patients ayant une tuberculose ultrarésistante pour qui l’administration de SIRTURO au-delà de 24 semaines est jugée nécessaire pour obtenir une guérison, une durée de traitement prolongée ne peut être envisagée qu’au cas par cas et accompagnée d’une surveillance étroite de la sécurité d’emploi. » 04.2 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Selon le RCP en vigueur : « Mortalité Dans l’essai C208 sur 120 semaines, au cours duquel SIRTURO a été administré pendant 24 semaines en association avec un traitement de fond, un plus grand nombre de décès est survenu dans le groupe SIRTURO que dans le groupe placebo. La différence du nombre de décès est inexpliquée ; aucun lien de causalité avec le traitement SIRTURO n’a pu être établi.

Tolérance cardiovasculaire La bédaquiline prolonge l’intervalle QTc. Un électrocardiogramme doit être réalisé avant l’initiation du traitement et au minimum tous les mois après le début du traitement par la bédaquiline. Les taux de potassium, calcium et magnésium sériques doivent être mesurés avant traitement et corrigés s’ils sont anormaux. Un contrôle des électrolytes doit être réalisé si un allongement de l’intervalle QT est détecté.

Lorsque la bédaquiline est co-administrée avec d’autres médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QTc, un effet additif ou synergique sur l’allongement de l’intervalle QT ne peut être exclu. La prudence est recommandée lors de la co-prescription de la bédaquiline avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. Si la co-administration de ces médicaments avec la bédaquiline s’avère nécessaire, une surveillance clinique incluant une évaluation régulière par des électrocardiogrammes est recommandée.

En cas de nécessité de co-administrer la clofazimine et la bédaquiline, une surveillance clinique incluant une évaluation régulière par des électrocardiogrammes est recommandée.

Il n’est pas recommandé, sauf si les bénéfices de la bédaquiline sont supérieurs aux risques éventuels, d’initier un traitement par SIRTURO chez les patients avec : • Une insuffisance cardiaque ; • Un intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms (confirmé par un second électrocardiogramme) ; • Un antécédent personnel ou familial d’allongement congénital de l’intervalle QT ; • Un antécédent d’hypothyroïdisme ou un hypothyroïdisme en cours ; • Un antécédent de bradyarythmie ou une bradyarythmie en cours ; • Un antécédent de torsades de pointes ; • Une administration concomitante d’antibiotiques de la famille des fluoroquinolones présentant un risque d’allongement significatif de l’intervalle QT (ex. gatifloxacine, moxifloxacine et sparfloxacine) ; • Une hypokaliémie. Le traitement par SIRTURO doit être arrêté si le patient présente : HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/25 Avis 2

• Une arythmie ventriculaire cliniquement significative • Un allongement de l’intervalle QTcF > 500 ms (confirmé par un second électrocardiogramme). Si une syncope survient, un électrocardiogramme doit être réalisé pour détecter un éventuel allongement de l’intervalle QT.

Tolérance hépatique : Une augmentation des transaminases ou des élévations des aminotransférases accompagnées d’une bilirubine totale ≥ 2x limite normale supérieure (LNS) a été observée dans les essais cliniques lors de l’administration de SIRTURO avec le traitement de fond. Les patients doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement étant donné que l’augmentation des enzymes hépatiques a été d’apparition lente et progressive au cours des 24 semaines. Il faut surveiller les symptômes et les examens de laboratoire (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines et bilirubine) avant traitement, tous les mois au cours du traitement et dès que nécessaire. Si les ASAT ou ALAT dépassent de 5 fois la limite supérieure de la normale, alors le traitement doit être revu et SIRTURO et/ou tout autre médicament hépatotoxique associé doit être arrêté. Pendant le traitement par SIRTURO, la prise de médicaments hépatotoxiques et d’alcool doit être évitée, particulièrement chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée.

Interactions avec d’autres médicaments Inducteurs du CYP3A4 La bédaquiline est métabolisée par le CYP3A4. La co-administration de la bédaquiline avec les médicaments qui induisent le CYP3A4 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la bédaquiline et réduire son effet thérapeutique. La co-administration de la bédaquiline avec les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 utilisés par voie systémique doit donc être évitée.

Inhibiteurs du CYP3A4 La co-administration de la bédaquiline avec les inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter l’exposition systémique à la bédaquiline, ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables. Par conséquent, la co-administration de la bédaquiline avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 utilisés par voie systémique pendant plus de 14 jours consécutifs doit être évitée. Si la co-administration est nécessaire, une surveillance plus fréquente par électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées.

Patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) Il n’existe aucune donnée clinique sur la sécurité et l’efficacité de la bédaquiline co-administrée avec des antirétroviraux. Les données cliniques sur l’efficacité de la bédaquiline chez des patients infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral (ARV) sont limitées. Les patients étudiés avaient tous des taux de cellules CD4+ supérieurs à 250 x 106 cellules/l (N = 22). »

05 BESOIN THERAPEUTIQUE

La tuberculose est une infection à mycobactérie (BK) qui touche le plus souvent les poumons. Elle reste au niveau mondial une cause importante de morbidité et de mortalité avec de fortes disparités géographiques et populationnelles. La France est aujourd’hui considérée à faible incidence de tuberculose avec 5 187 cas déclarés en 2010 1.

1 Antoine D. Les cas de tuberculose déclarés en France en 2010. BEH 24-25, 12 juin 2012. www.invs.sante.fr

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/25 Avis 2

D’après l’OMS 2, la tuberculose multi-résistante (MDR) est une infection à mycobactéries résistantes à l’isoniazide et la rifampicine, les 2 médicaments majeurs du traitement de la tuberculose. Parmi les tuberculoses MDR, on distingue les tuberculoses « pré ultra-résistante » (pré-XDR) quand les mycobactéries sont également résistantes aux fluoroquinolones ou à un antituberculeux injectable de deuxième ligne et « ultra-résistante » (XDR) lorsque les mycobactéries sont résistantes à ces quatre classes thérapeutiques.

La résistance secondaire ou acquise, a pour origine une mauvaise utilisation des médicaments (mauvaise prescription, mauvaise observance, médicament de mauvaise qualité). Les deux principaux facteurs de risque de la résistance aux antituberculeux sont les antécédents de traitement et le pays d’origine. La tuberculose MDR est particulièrement fréquente en Afrique, Europe de l’est, Russie, Chine et Inde.

La résistance aux antituberculeux aggrave le pronostic de la maladie. Les patients concernés doivent être pris en charge spécifiquement par des équipes spécialisées de manière à s’adapter à la fois aux données bactériologiques et aux caractéristiques cliniques du patient.

Les antituberculeux de première ligne 3 (groupe I) sont la rifampicine, l’isoniazide, le pyrazinamide et l’éthambutol. Afin d’avoir une action complémentaire sur les différentes populations de BK (intra ou extra cellulaires), il faut associer plusieurs antituberculeux pour éviter la sélection de mutants résistants et la persistance de bacilles à métabolisme lent.

D’après les recommandations de l’OMS 2, le principe du traitement de la tuberculose MDR est d’associer au moins 4 médicaments actifs de groupes différents (cf. tableau 1), pour une durée prolongée ( ≥ 18 mois, en général 2 ans). Le choix des antituberculeux associés sera effectué en fonction des résistances.

Tableau 1 : Antituberculeux de deuxième ligne, d’après l’OMS (2011) Groupe II : antituberculeux injectables kanamycine amikacine capréomycine Groupe III : fluoroquinolones lévofloxacine moxifloxacine gatifloxacine ofloxacine Groupe IV : antituberculeux bactériostatiques éthionamide oraux prothionamide cyclosérine térizidone acide para-aminosalicylique Groupe V : autres antituberculeux clofazimine linézolide amoxicilline/ acide clavulanique thioacétazone clarithromycine imipenème

Pour le traitement de la tuberculose MDR (incluant les XDR), l’OMS recommande d’associer au moins la pyrazinamide, une fluoroquinolone (de préférence de dernière génération), un antituberculeux injectable, l’éthionamide (ou le prothionamide) et soit la cyclosérine soit l’acide para-aminosalicylique (PAS) quand la cyclosérine ne peut pas être utilisée.

2 OMS Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis 2011 update.www.who.int/tb Site consulté le 10 septembre 2014. 3 E.PILI, maladie infectieuses et tropicales. Edition 2011. Antituberculeux. p 72-74.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/25 Avis 2

Pour éviter l’impasse thérapeutique dans certains cas de tuberculose MDR, il est utile de disposer de suffisamment d’antituberculeux de deuxième ligne à utiliser en association pour pouvoir adapter le traitement en cas de contre-indication ou d’intolérance.

D’après l’OMS 4, la bédaquiline pourrait être utilisée : • Dans les tuberculoses MDR lorsque le schéma thérapeutique recommandé (cf. supra) n’est pas applicable en raison : o de résistances in vitro à un de ces médicaments, o d’intolérance, o de stock non disponible. • Dans les tuberculoses pré-XDR pour maintenir un minimum de 4 médicaments efficaces (à la place d’une FQ ou d’un antituberculeux injectable). • Dans les tuberculoses XDR pour essayer de diminuer le recours aux médicaments du groupe V (efficacité non démontrée, coûteux, et/ou mauvaise tolérance). Dans ce cas, la bédaquiline pourrait donc être utilisée à la place ou avec un médicament du groupe 5.

D’après le Haut Conseil de Santé Publique (HCSP) 5, l’utilisation de la bédaquiline doit être réservée aux patients porteurs de souches XDR, pré-XDR ou dont les intolérances médicamenteuses aboutissent à un profil de traitement équivalent. Le HCSP situe la bédaquiline dans un 6 ème groupe « antituberculeux récents réservés aux formes les plus résistantes » incluant le linézolide, bédaquiline et la délamanide.

06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

06.1 Médicaments

GRANUPAS (acide para-aminosalicylique) a obtenu une AMM en 2014 dans le traitement des tuberculoses multirésistantes. Toutefois d’après les recommandations de l’OMS il ne se situe pas sur la même ligne thérapeutique que la bedaquiline.

A titre informatif, la spécialité DELTYBA (délamanide) a récemment obtenu une AMM dans le traitement des tuberculoses multirésistantes. A ce jour, elle n’a pas été examinée par la commission de la transparence. 06.2 Autres technologies de santé

Sans objet.

ª Conclusion SIRTURO devant être utilisé lorsque l’absence d’alternative thérapeutique est constatée, il n’a pas de comparateur cliniquement pertinent.

4 Word Health Organisation. The use of bedaquiline in the treatment of multi-drug resistant tuberculosis: interim policy guidance. 2013 5 HCSP. Tuberculoses à bacilles résistants, diagnostic et prises en charge : lignes directrices. 2014

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/25 Avis 2 07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL

07.1 AMM à l’étranger

AMM Pays OUI/NON Population(s) Si non pourquoi Celle de l’AMM ou restreinte Oui Chez l’adulte en association avec Etats-Unis (28/12/2012) d’autres antituberculeux, dans le traitement de la tuberculose Oui pulmonaire multirésistante à Russie (22/10/2013) mycobacterium tuberculosis

Inde 14/01/2015 Chez l’adulte en association avec d’autres antituberculeux, dans le Corée du Sud 21/03/2014 traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante Pérou 13/12/2014 lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace Philippine 13/10/2014 est impossible

Chez l’adulte HIV négatif ou HIV positif ne prenant pas d’antirétroviraux, en association Afrique du Sud 02/10/2014 avec d’autres antituberculeux dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante

07.2 Prise en charge à l’étranger

Prise en charge Pays Population(s) OUI/NON Celle de l’AMM ou restreinte Allemagne Oui

Italie Oui Celle de l’AMM européenne

Royaume-Uni Oui

Russie

Inde

Corée du sud Non Sans objet Pérou

Philippines

Afrique du Sud

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/25 Avis 2 08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

Le laboratoire a fourni les résultats de 2 études de phase II : C208 et C209 (toujours en cours). 08.1 Efficacité

8.1.1 Etude C208

Cette étude s’est déroulée en 2 phases. L’objectif de la première était d’évaluer les paramètres pharmacocinétiques, l’activité antibactérienne, la sécurité et la tolérance de la bédaquiline par rapport au placebo en association à un traitement antituberculeux de fond pendant 8 semaines. La méthode et les résultats de la deuxième phase sont rapportés dans le tableau et le paragraphe ci-dessous.

C208 (étape 2) 6

Objectif principal de l’étude Démontrer la supériorité à 24 semaines de l’activité antibactérienne de la bédaquiline par rapport au placebo, en ajout d’un traitement de fond, chez des patients nouvellement diagnostiqués pour une tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR).

Méthode Etude comparative versus placebo, randomisée en double aveugle. Critères d’inclusion - Patients âgés de 18 à 65 ans - Patients atteints d’une TB-MDR à Mycobacterium tuberculosis nouvellement diagnostiqués avec un examen microscopique positif des expectorations. La multirésistance était définie par une résistance à la rifampicine et à l’isoniazide (si les résistances étaient documentées par un test rapide, ce test devait être répété avant l’inclusion). Un patient était considéré comme récemment diagnostiqué s’il était : ° naïf de tout traitement ; ° uniquement prétraité par des antibiotiques de première intention (rifampicine, isoniazide, ethambuthol, pyrazinamide ou streptomycine). - Bacilles acido-alcoolo-résistants (BAAR) mis en évidence par examen microscopique des crachats expectorés. Critères de non inclusion - Patient prétraité pour une TB-MDR par un traitement de deuxième ligne contenant l’un des antibiotiques suivants : aminoside (à l’exception de la streptomycine, fluoroquinolone, thioamide, prothioamide, ethionamide et cyclosérine ; - Arythmie cardiaque nécessitant une prise en charge médicamenteuse ; - Infection par le VIH chez un patient : ° avec un taux de CD4+ < 300 cellules/µL, ou ° ayant reçu une thérapie antirétrovirale et/ou un antifongique par voie orale ou intraveineuse dans les 90 derniers jours avant l’inclusion, ou ° qui pourrait avoir besoin de démarrer une thérapie antirétrovirale au cours de la période de traitement de l’étude (24 semaines) ; - Patient avec des manifestations extra-pulmonaires compliquées ou graves de la tuberculose ou de manifestations neurologiques de la tuberculose ; - Patient nécessitant une intervention chirurgicale liée à la prise en charge de leur TB pendant la période de traitement (24 semaines) ; - Allongement marqué de l’intervalle QT/QTc ; - Risque de torsade de pointe ; - Administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT/QTc ; - Patient avec une souche résistante à au moins 3 des 5 classes OMS utilisées dans le traitement des TB-MDR ; - Patiente enceinte et/ou allaitante.

Groupes de traitement Randomisation en 2 groupes pour recevoir soit la bédaquiline soit le placebo, en association à un traitement de fond. La randomisation a été stratifiée sur le site d’inclusion et sur le nombre de cavités pulmonaires. Médicament recommandés dans le traitement de fond : éthionamide, kanamycine, pyrazinamide, ofloxacine* et cyclosérine/térizidone.

6 Diacon A. et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med 2014; 371: 723-32.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/25 Avis 2

* à la conception de l’étude, l’ofloxacine était une option appropriée parmi les fluoroquinolones dans le traitement des TB-MDR. Lorsque l’OMS a recommandé d’utiliser la moxifloxacine et la lévofloxacine le protocole a été amendé. Déroulement de l’étude 1) Deux semaines sous bédaquiline 400mg ou placebo, une fois par jour. 2) Puis vingt-deux semaines sous bédaquiline 200mg ou placebo, 3 fois par semaines. 3) 96 semaines de suivi Traitement de fond associé pendant ces 24 semaines, puis poursuivi durant 12 à 18 mois supplémentaires (au moins 12 mois après la première culture négative). Population d’analyse Population ITT : tout patient randomisé et ayant reçu au moins une dose de traitement (bédaquiline ou placebo). Population ITTm : patient ITT excluant : - ceux n’ayant pas de résultat de culture permettant une évaluation de l’efficacité - ceux infectés par une souche sensible ou ultrarésistante ou pour lesquels le statut TB-MDR n’a pu être confirmé avant l’inclusion. Population per protocole : patient ITTm ne présentant pas de violation majeure au protocole. Critère de jugement principal Délai de négativation des cultures d’expectorations pendant les 24 semaines de traitement par bédaquiline ou placebo (soit l’intervalle en jours entre la première prise et la date de la première de deux cultures négatives consécutives d’échantillon prélevés à au moins 25 jours d’intervalle).

Parmi les critères de Pourcentage de négativation des cultures: jugement secondaires - pourcentage de répondeurs (données manquantes = échec et dernière observation disponible) : culture négative non suivie d’une culture positive chez un patient n’ayant pas quitté l’étude durant la période étudiée ; - pourcentage de non répondeurs (données manquantes = échec et dernière observation disponible) : dernier échantillon positif, ou non confirmation d’une première négativation des cultures, absence de résultats, ou abandon.

Calcul du nombre de sujets Un échantillon de 75 patients par groupe (150 patients au total) permettrait de détecter nécessaires une différence de 22 % entre les pourcentages de négativation des cultures du groupe placebo (50%) et du groupe bédaquiline (72%) avec une puissance de 80 %. Ces proportions correspondent à une durée médiane de négativation des cultures de 92 jours dans le groupe bédaquiline et de 168 jours dans le groupe placebo.

Analyse statistique Les estimations des délais médians de négativation des cultures ont été réalisées avec la méthode de Kaplan-Meier.

RESULTATS : 1) Population incluse Un total de 160 patients a été randomisé et a reçu au moins une dose de traitement (population ITT) et 132 patients (66 dans chaque groupe) ont constitué la population ITTm. La majorité des patients (55 %) ont été inclus en Afrique du Sud, les autres en Amérique du Sud (26 %), Europe de l’est (12 %) et Asie (7 %) (cf. annexe 1 pour l’ensemble des caractéristiques des patients inclus). Les arrêts de traitement ont été fréquents : environ 1/3 des patients (soit 30 par groupe) ont arrêté prématurément le traitement (cf. tableau 2).

Tableau 2 : arrêt prématurés de traitement ITT ITTm Bédaquiline Placebo Bédaquiline Placebo N=79 N=81 N=66 N=66 Patients ayant terminé l’étude , n (%) 50 (63,3) 49 (60,5) 43 (65,2) 41 (62,1)

Patients ayant arrêté le traitement, n(%) 29 (36,7) 31 (38,3) 23 (34,8) 24 (36,4) Événement indésirable, n 9 6 8 5 Inéligibles à la poursuite de l’étude, n 2 6 0 0 Grossesse, n 3 2 3 2 Perdus de vue, n 5 3 5 3 Non observant, n 3 7 2 7 Retrait du consentement, n 6 7 5 7 Autre, n 1 0 0 0 Changement de groupe, n 0 1 0 1 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/25 Avis 2

Dans la majorité des cas, le traitement de fond était composé d’un aminoglycoside, d’une fluroroquinolone (ofloxacine chez 74,4 % des patients) et d’autres antituberculeux (cf. tableau 3). Environ 80 % des patients avaient au moins 3 antituberculeux du traitement de fond actifs sur leur souche de mycobactérie, et seulement un peu plus d’un tiers des patients de l’étude en avaient au moins 4 (cf. tableau 4). Tableau 3 : traitements de fond (population ITT) Etude C208 N=160 Antituberculeux n (%) Aminoglycosides 153 (95,6)

Fluoroquinolones 159 (99,4) Ciprofloxacine 34 (21,3) Levofloxacine 4 (2,5) Moxifloxacine 2 (1,3) Ofloxacine 119 (74,4)

Autres antituberculeux 159 (99,4) Amoxicilline/acide clavulanique 1 (0,6) Capréomycine 8 (5,0) Cyclosérine 38 (23,8) Ethambutol 104 (65,0) Ethionamide 135 (84,4) Pas-C 12 (7,5) Protionamide 21 (13,1) Pyrazinamide 149 (93,1) Terizidone 29 (18,1)

Tableau 4 : traitements de fond actifs (population ITT) Nombre de médicaments Groupe Groupe placebo Total du traitement de fond actifs bédaquiline in vitro n % n % n % (CMI validée uniquement ) 5 3 5,7 11 20,0 14 13,0 4 17 32,1 13 23,6 30 27,8 3 20 37,7 20 36,4 40 37,0 2 12 22,6 8 14,5 20 18,5 1 1 1,9 3 5,5 4 3,7 0 0 0 0 0 0 0

2) Critère principal de jugement Le délai médian de négativation des cultures issues des expectorations dans la population ITTm (analyse principale) a été plus court dans le groupe bédaquiline (83 jours) que dans le groupe placebo (125 jours) : HR = 2,44 ; IC95% : [1,57 ; 3,80] (cf. figure 1).

Dans la population ITT, le délai médian de négativation des cultures d’expectorations a également été plus court dans le groupe bédaquiline (72 jours) que dans le groupe placebo (125 jours) : HR = 2,55 ; IC 95% : [1,69 ; 3,87]. Cependant, aucune analyse en per protocole n’a été réalisée pour valider ce résultat.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/25 Avis 2 Figure 1 : délai de négativation des cultures d'expectoration dans la population ITTm

3) Critère secondaire de jugement : pourcentage de négativation des cultures Les pourcentages de négativation des cultures ont été plus élevés dans le groupe bédaquiline que dans le groupe placebo à la fin de la semaine 24 et à la semaine 120 (6 mois après la fin du traitement) (cf. tableau 5). En revanche dans l’analyse per protocole, les différences n’ont pas été statistiquement significatives entre les deux groupes (cf. tableau 6).

Tableau 5 : Pourcentage de négativation des cultures (population ITTm) Bédaquiline Placebo Différence N=66 N=66 IC 95% (%) n (%) n (%) Semaine 24 Données manquantes = échec 52 (78,8) 38 (57,6) 21,2 [5,59 ; 36,83] Dernière observation disponible* 53 (80,3) 43 (65,2) 15,2 [0,04 ; 30,26]

Semaine 72 Données manquantes = échec 47 (71,2) 37 (56,1) 15,2 [-1,21 ; 31,51] Dernière observation disponible* 53 (80,3) 46 (69,7) 10,6 [-4,19 ; 25,40]

Semaine 120 Données manquantes = échec 41 (62,1) 29 (43,9) 18,2 [1,28 ; 35,08] Dernière observation disponible* 52 (78,8) 41 (62,1) 16,7 [1,22 ; 32,11] * remplacement de la valeur manquante par la dernière donnée rapportée

Tableau 6 : pourcentage de négativation (population per protocole) Bédaquiline Placebo p value N n (%) N n (%) Semaine 24 52 40 (76,9) 43 27 (62,8) 0,136

Semaine 120 49 32 (65,3) 40 18 (45,0) 0,054

4) Critère secondaire de jugement : analyse en sous-groupe selon le centre d’inclusion Des analyses en sous-groupes selon les facteurs de stratifications ont été effectuées et sont rapportées à titre informatif en annexe 2. Ces analyses suggèrent notamment une disparité des résultats selon la zone géographique des patients, toutefois une interprétation fiable de ces données n’est pas possible au vu des faibles effectifs. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/25 Avis 2

5) Critères de jugement exploratoires Pourcentage de guérison selon la définition de l’OMS En 2011 l’OMS a défini la guérison comme l’obtention d’au moins 5 cultures négatives consécutives sur des échantillons prélevés à au moins 30 jours d’intervalle durant les 12 derniers mois de traitement. Si une seule culture est positive pendant cet intervalle, le patient peut être considéré comme guéri à condition que cette culture soit suivie par un minimum de trois cultures négatives consécutives prises avec au moins 30 jours d’intervalle.

Selon cette définition, 57,6 % (n=38/66) des patients du groupe bédaquiline ont été considérés comme guéris à la semaine 120 contre 31,8 % (n=21/66) des patients du groupe placebo (p=0,003).

Développement de co-résistances L’analyse de l’émergence de résistances au traitement de fond a été réalisée chez seulement 12 patients du groupe bédaquiline et 31 patients du groupe placebo. Ces résultats semblent montrer une diminution de l’apparition de résistances dans le groupe bédaquiline par rapport au groupe placebo mais sont difficilement interprétable au vu des faibles effectifs (cf. tableau 7).

Tableau 7 : résistances croisées (population ITTm)

Groupe bédaquiline Groupe Placebo Médicaments N n N n Tous confondus 12 2 31 16

Ofloxacine 10 0 27 7 Kanamycine 7 0 25 1 Capreomycine 8 1 25 1 Pyrazinamide 2 0 11 2 Ethionamide 11 0 28 2 Ethambutol 4 1 15 6 Streptomycine 2 1 5 1 PAS 10 0 29 1 INH (haute dose) . . 1 1

8.1.2 Etude C209

C209

Objectif principal de l’étude - Evaluer l’innocuité, la tolérance et l’efficacité de SIRTURO associé à un traitement de fond chez des patients atteints de tuberculose MDR ; - Evaluer les principaux paramètres pharmacocinétiques de SIRTURO et de son métabolite ainsi que les relations pharmacocinétique/pharmacodynamique ; - Evaluer l’effet de SIRTURO sur l’incidence des symptômes de la tuberculose, tels que mesurés par le Tuberculosis Symptoms Profile. Méthode Etude de phase II non comparative. Population étudiée Patients infectés par une souche MDR (incluant pré-XDR et XDR). Les patients infectés par une TB-XDR pouvaient être inclus dans l’étude si leurs isolats étaient susceptibles d’être sensibles à au moins 3 antituberculeux composant le traitement de fond. Les patients inclus pouvaient avoir été préalablement traités par des anti-TB de deuxième ligne.

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Critères de non inclusion - Age < 18 ans ; - Patients infectés par le VIH et ayant un taux de CD4+ < 250 cellules/µl et/ou ayant des symptômes graves d’infection par le VIH ; - Patients avec des manifestations extra-pulmonaires complexes ou graves de la tuberculose, y compris une atteinte du système nerveux central ; - Arythmie cardiaque significative nécessitant une prise en charge médicamenteuse ; - Patients présentant les caractéristiques de l’intervalle QT/QTc suivantes : ° Un allongement marqué de l’intervalle QT/QTC : ° Des antécédents médicaux ou familiaux pouvant présenter un risque de torsade de pointe ; ° Administration concomitante de médicaments qui prolongent l’intervalle QT/QTc ; ° Ondes Q pathologiques ; ° Syndrome de pré-excitation ventriculaire ; ° Mise en évidence d’un bloc de branche complet ou incomplet ; ° Mise en évidence d’un bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou de troisième degré ; ° Retard de conduction intraventriculaire induisant une durée du QRS > 120 ms ; ° Bradycardie.

Populations d’analyse Population ITT : tout patient randomisé et ayant reçu au moins une dose de traitement (bédaquiline ou placebo). Population ITTm : patient ITT excluant : - ceux ne disposant pas de résultats de cultures MGIT à l’inclusion ou durant les phases de sélection. - ceux infectés par une souche sensible identifiée après l’inclusion. Population per protocole : patients ITTm ne présentant pas de violation majeure au protocole. Déroulement de l’étude Sept jours de wash-out suivis de 24 semaines de traitement par bédaquiline (posologies de l’AMM) en association à un traitement de fond. Le traitement de fond a été poursuivi au moins 12 mois après la première culture négative.

Critère de jugement principal Délais de négativation des cultures d’expectorations après 24 semaines de traitement par bédaquiline.

Parmi les critères de jugement Pourcentage de négativation des cultures secondaires Calcul du nombre de sujets NA nécessaires Analyse statistique Les estimations de délais de négativation des cultures étaient réalisées avec la méthode de Kaplan-Meier.

RESULTATS : 1) Population, suivi et traitement de fond : Un total de 233 patients a été inclus dans cette étude, 28 ont été exclus de la population ITTm (3 patients avec une TB sensible et 25 dont les résultats des cultures MGIT ne sont pas disponibles). Dans la population ITT, 93 patients (39,9%) étaient infectés par une souche TB-MDR, 44 (18,9 %) par une souche TB-pré XDR (dont 31 patients résistants aux fluoroquinolones et 13 aux antibiotiques injectables) et 37 (15,9 %) par une souche TB-XDR. La majorité avait déjà été traitée par des antituberculeux (233 soit 94,4 %). Au total, 77 % des patients (n=179/205) ont terminé l’étude parmi lesquels 39 sont toujours sous traitement de fond et 23 % l’ont arrêté prématurément (cf. tableau 8).

Tableau 8 : Arrêts prématurés de traitement ITT, N= 233 ITTm, N= 205 Arrêts prématurés, n (%) : 54 (23,2) 45 (22,0) Evénement indésirable 17 (7,3) 15 (7,3) Inéligibilité à poursuivre l’étude 5 (2,1) 3 (1,5) Perdu de vue 8 (3,4) 6 (2,9) Non observant 11 (4,7) 11 (5,4) Retrait du consentement 12 (5,2) 9 (4,4) Autre 1 (0,4) 1 (0,5) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/25 Avis 2

Dans la majorité des cas le traitement de fond était composé d’un aminoglycoside, d’une fluroroquinolone (ofloxacine chez 52,4 % des patients) et d’autres antituberculeux (cf. tableau 9).

Un peu plus de la moitié (56 %) des patients inclus avaient au moins 3 médicaments actifs dans leur traitement de fond (cf. tableau 10).

Tableau 9 : traitements de fond (population ITT) Antituberculeux, n (%) Etude C209 N=233 Aminoglycosides 167 (71,7)

Fluoroquinolones 208 (89,3) Ciprofloxacine 9 (3,9) Gatifloxacine 1 (0,4) Levofloxacine 71 (30,5) Moxifloxacine 1 (0,4) Ofloxacine 122 (52,4) Sparfloxacine 5 (2,1)

Macrolides 23 (9,9)

Autres antituberculeux 233 (100,0) Amoxicilline/acide clavulanique 23 (9,9) Capréomycine 55 (23,6) Clofazimine 13 (5,6) Cyclosérine 65 (27,9) Ethambutol 120 (51,5) Ethinamide 98 (42,1) Imipénème 1 (0,4) Isoniazide 30 (12,9) Linézolide 13 (5,6) Pas-C 108 (46,4) Protionamide 85 (36,5) Pyrazinamide 177 (76,0) Rifampicine 1 (0,4) Térizidone 70 (30,0) Thiacétazone 3 (1,3)

Tableau 10 : nombre de médicaments actifs dans le traitement de fond n % Nombre d’antituberculeux du traitement de fond actifs 0 12 7,3 1 23 14,0 2 37 22,6 3 63 38,4 4 20 12,2 5 9 5,5 Nombre d’antituberculeux du traitement de fond actifs (restreint à ceux avec une concentration critique validée) 0 14 8,5 1 28 17,0 2 36 21,8 3 58 35,2 4 21 12,7 5 8 4,8

2) Critère de jugement : délai et pourcentage de négativation des cultures Le délai moyen de négativation des cultures a été de 57 jours à la fin de la semaine 24, et de 84 jours à la fin de la semaine 120. A la fin de l’étude, le pourcentage de négativation des cultures a été de 72% (cf. tableau 11).

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Tableau 117 : pourcentage de négativation des cultures en ITT modifiée Bédaquiline + traitement de fond N = 205 Données manquantes = Dernière donnée échec, n (%) disponible*, n (%) Semaine 24 : 163 (79,5) 167 (81,5)

Semaine 120 : 148 (72,2) 172 (83,9) * remplacement de la valeur manquante par la dernière donnée rapportée

Les pourcentages de négativation à la semaine 120 ont été plus élevés chez les patients atteints de tuberculose MDR sensible aux fluoroquinolones et aux antituberculeux injectables (n=68/93 soit 73,1 %) que chez les patients pré-XDR (n=31/44 soit 70,5 %) et XDR (n=23/37 soit 62,2 %). Aux semaines 24 et 120, les pourcentages de négativation des cultures ont été plus élevés chez les patients dont le traitement de fond comportait au moins 3 médicaments actifs (in vitro).

Sur les 163 patients répondeurs à la semaine 24, 139 (85,3 %) l’étaient toujours à la fin de l’étude. Parmi les 24 patients répondeurs à la semaine 24 et considérés comme non répondeurs à la fin de la semaine 120, 19 avaient interrompu prématurément l’étude (dernière culture négative) et 5 patients étaient en rechute. Sur les 42 patients non répondeur à la semaine 24, 9 (21,4 %) ont eu par la suite une négativation des cultures maintenue jusqu’à la fin de la semaine 120. 08.2 Tolérance

1) Données issues de l’étude C208 Le nombre d’événements indésirables (EI) rapporté dans cette étude a été globalement comparable entre les deux groupes (97,5 % dans le groupe bédaquiline et 95,1 % dans le groupe placebo). Cependant plus d’EI graves et d’EI de grade 3 ont été retrouvés dans le groupe bédaquiline (6 EI graves, 22 EI de grade 3 ou +) que dans le groupe placebo (1 EI grave, 19 EI de grade 3 ou +). Globalement autant de patients ont interrompu ou arrêté le traitement en raison d’un EI dans les deux groupes (cf. tableau 12).

Tableau 12 : incidence et grade des EI dans l’étude C208 Groupe bédaquiline N=79 Groupe placebo N=81 Incidence et grade n (%) n (%) Au moins 1 EI 77 (97,5) 77 (95,1) Au moins 1 EI grave 6 (7,6) 1 (1,2) Décès secondaire à un EI 1 (1,3) 0 Au moins 1 EI de grade 3 ou + 22 (27,8) 19 (23,5) EI nécessitant l’arrêt du traitement 4 (5,1) 5 (6,2) EI nécessitant l’interruption du traitement 2 (2,5) 3 (3,7)

Décès : Dans l’étude randomisée de phase IIb (C208, étape 2), il a été observé un taux de décès plus élevé dans le groupe SIRTURO (12,7% ; 10/79 patients) que dans le groupe placebo (3,7% ; 3/81 patients). Un décès dans le groupe SIRTURO et un décès dans le groupe placebo ont été rapportés après la fenêtre de la semaine 120. Dans le groupe SIRTURO, les cinq décès dus à la tuberculose sont survenus chez des patients dont le statut des cultures des expectorations à la dernière visite était en ‘absence de négativation’. Les causes de décès chez les autres patients traités par SIRTURO étaient une intoxication alcoolique, une hépatite/cirrhose hépatique, un choc septique/une péritonite, un accident vasculaire cérébral et un accident de la route. Un des dix décès du groupe SIRTURO (celui par intoxication alcoolique) est survenu au cours des 24 semaines de traitement. Les neuf autres décès dans le groupe traité par SIRTURO sont survenus après la fin du traitement par SIRTURO (entre 86 et 911 jours après l’arrêt de traitement par SIRTURO ; médiane 344 jours). Le déséquilibre du nombre de décès observé entre les deux groupes de traitement est inexpliqué. Aucun lien évident de causalité entre la survenue des décès et la négativation des cultures des expectorations, une rechute, une modification de la sensibilité aux autres médicaments utilisés pour traiter la tuberculose, une infection par le virus de l’immunodéficience humaine ou la sévérité de la maladie, n’a pu être établi. Pendant l’essai, aucun HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/25 Avis 2

antécédent d’allongement significatif de l’intervalle QT ou de dysarythmie cliniquement significative n’ont été mis en évidence chez les patients décédés (cf. RCP).

Torsade de pointe et allongement du QT : Cinq patients dans chaque groupe ont eu un événement de type torsade de pointe ou allongement du QT durant l’étude. Toutefois, l’augmentation moyenne du QT a été plus importante dans le groupe bédaquiline que dans le groupe placebo. Ainsi, l’intervalle QT moyen maximal a été observé à la semaine 18, et était de 15,7 ms dans le groupe bédaquiline contre 6,2 ms dans le groupe placebo.

Augmentation des transaminases : Des augmentations des transaminases ont été plus fréquemment observées dans le groupe bédaquiline que dans le groupe placebo (ALAT : 24,4 % versus 7,5 % ; ASAT : 50,0 % versus 38,8 %).

2) Données issues de l’étude C209 (non comparative) La majorité des patients (91%) ont eu au moins un EI et 19,3 % ont eu au moins un EI de grade 3 ou plus (Tableau 13). Les EI les plus fréquemment rapportés (> 10 %) ont été les suivants : hyperuricémie (13,7 %), arthralgies (12,4 %) et nausées (11,6 %).

Tableau 13 : incidence et grade des EI dans l’étude C209 N=233 Evénements indésirables n (%) Au moins 1 EI 212 (91,0) Au moins 1 EI grave 15 (6,4) Au moins 1 EI de grade 3 ou + 45 (19,3) EI nécessitant l’arrêt du traitement 6 (2,6)

A la fin de l’étude, sur les 233 patients inclus 12 étaient décédés durant l’étude et 4 durant la période de suivi.

3) Données issues du PGR Risques identifiés Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme Augmentation des transaminases Risques potentiels Hépatotoxicité sévère Pancréatite Myopathie Lésion myocardique Emergence de résistances Utilisation hors-AMM (dont utilisation prolongée) Erreur médicamenteuse Informations L’effet d’un traitement au long cours sur la mortalité manquantes Utilisation chez les insuffisants hépatiques sévères Utilisation chez les insuffisants rénaux sévères Utilisation pédiatrique Utilisation chez les personnes âgées Utilisation chez la femme enceinte ou allaitante Utilisation chez les patients avec des risques cardiovasculaires Utilisation chez les séropositifs VIH Effets sur les glandes gastriques fundiques Interactions avec les médicaments inhibiteurs du métabolisme enzymatique et des transporteurs.

4) Données issues du RCP Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent ( ≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/100 to < 1/10) et peu fréquent ( ≥ 1/1 000 to < 1/100). Classe de système d’organes Catégorie de fréquence Effet indésirable

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Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées, sensations vertigineuses Affections cardiaques Fréquent Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausées, vomissements Fréquent Diarrhée Affections hépatobiliaires Fréquent Augmentation des transaminases* Affections musculosquelettiques et Très fréquent Arthralgies systémiques Fréquent Myalgies * La terminologie “augmentation des transaminases” inclut l’augmentation des ASAT, l’augmentation des ALAT, une augmentation des enzymes hépatiques, une fonction hépatique anormale, et l’augmentation des transaminases. 08.3 Données d’utilisation (ATU)

SIRTURO est disponible en France dans le cadre d’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) depuis le 31/03/2011. D’abord par ATU nominative, puis par ATU de cohorte à partir de mars 2014. Depuis le 06/12/2011 son utilisation est soumise à un Protocole d’Utilisation Thérapeutique et un recueil d’information (PUT) élaboré par l’ANSM en collaboration avec le laboratoire.

Entre le 06/12/2011 et le 14/09/2013, une fiche de demande initiale de traitement a été reçue par le laboratoire pour 119 patients : - 87 patients dans le cadre d’une ATU nominative après la mise en place du PUT ; - 32 patients dans le cadre de l’ATU de cohorte.

A ces 119 patients s’ajoutent 3 patients ayant reçu SIRTURO dans le cadre d’une ATU nominative avant la mise en place du PUT et dont les données sont manquantes, ainsi qu’un enfant de 4 ans atteint d’un déficit congénital en interféron alpha et ayant eu une BCGite ( mycobacterium bovis multirésistant) secondaire à un BCG.

1) Caractéristiques des patients : Les 119 patients pour lesquels des données sont disponibles, avaient tous une tuberculose pulmonaire à M. tuberculosis à l’exception de 3 patients : - 1 ayant eu dans son entourage 4 personnes contaminés par un bacille tuberculeux multirésistant ; - 1 atteint d’une spondylodiscite préoccupante sur une tuberculose multirésistantes ; - 1 patient de 14 ans atteint d’une tuberculose extrapulmonaire compliquée. Deux autres patients avaient également une tuberculose extrapulmonaire compliquée en plus de l’atteinte pulmonaire.

La majorité était des hommes (n=90/119, soit 76 %), âgé de 34 ans en moyenne (écart type = 11 ans). Six patients étaient co-infectés par le VIH, dont 2 avec événement classant SIDA associé.

Sur ces 119 patients, des données relatives aux traitements antituberculeux associés étaient disponibles chez 101 patients. En moyenne, ils avaient été traités par 6 +/- 3 antituberculeux différents, 60 par de l’isoniazide et de la rifampicine, 7 par de l’isoniazide sans rifampicine et 6 par rifampicine sans isoniazide. La durée de traitement antérieur n’avait pas excédé 6 mois dans près des 2/3 des cas. Chez les 117 patients évaluables (2 patients sans données), les souches de M. tuberculosis étaient résistantes à 4 types d’antituberculeux sur les 5 listés (isoniazide, rifampicine, fluoroquinolones, antituberculeux injectables de seconde ligne, et autres traitements). La résistance à l’isoniazide et à la rifampicine a été confirmée pour 114 et 115 patients respectivement. La résistance aux fluoroquinolones a été confirmée chez 73 patients (non précisée chez 10 patients) et celles à un antituberculeux injectables de seconde ligne chez 48 patients (non précisée chez 17 patients). Deux patients étaient intolérants à l’isoniazide et à la rifampicine, 1 à l’isoniazide, 1 à la rifampicine, 11 à un antituberculeux injectables de seconde ligne et 3 aux fluoroquinolones.

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2) Données de suivi : Lorsque la posologie de SIRTURO était renseignée, elle était conforme à celle recommandée dans le PUT (sauf pour 20 patients pour lesquels des contrôles sont en cours). Lors de la demande initiale, les médecins envisageaient d’associer en moyenne 5 +/- 1 antituberculeux (min =2 ; max =8). Sur les fiches de suivis reçues, 89 % (100/112) avaient eu au moins une modification de leur traitement de fond associé. Une fiche d’arrêt de traitement a été reçue pour 23 patients. Au 14/09/2014, 71 patients étaient considérés comme ayant terminé leur traitement par SIRTURO.

Sur les patients évaluables (n=76), 63 % (n=48) avaient des cultures d’expectorations négatives à 24 semaines (cf figure 2). Figure 2 : Résultats des cultures d’expectorations au cours du suivi jusqu’à S24 – Patients avec cultures positives avant la première prise de TMC207 (n=76) 76 80 72 70 58 60 48 50 46 46 41 38 38 40 35 30 30 28 30 18 20

Effectif Effectif des ptients 10 4 0 Avant la S2 S4 S8 S12 S16 S20 S24 première prise de TMC207 Cultures positives Cultures négatives

NB : Toute culture d’expectoration est considérée comme étant toujours positive jusqu’à un examen ultérieur négatif éventuel.

Les données de 35 patients suivis au centre de Bligny et ayant reçu de la bédaquiline dans le cadre d’une ATU ont fait l’objet d’une publication 7. 08.4 Résumé & discussion

L’efficacité et la tolérance de la bédaquiline (SIRTURO) ont été évaluées dans une étude de phase IIb, contrôlée versus placebo, randomisée, double aveugle. L’objectif principal de cette étude était de démontrer la supériorité de l’activité antibactérienne de la bédaquiline, via la négativation des cultures d’expectorations, à 24 semaines par rapport au placebo, en association à un traitement de fond chez des patients atteints de tuberculose pulmonaire multirésistante à mycobacterium tuberculosis . Pour être inclus, les patients devaient être nouvellement diagnostiqués (uniquement prétraités par des antibiotiques de première ligne thérapeutique) avec un examen microscopique positif des expectorations.

7 Guglielmetti L. compassionate use of bedaquiline for the treatment of MDR- and XDR-tuberculosis: an interim analysis of a French cohort. Clin Infect Dis 2015; 60: 188-94.

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Les patients ont reçu la bédaquiline (n = 79) ou un placebo (n = 81) pendant 24 semaines, en association à un traitement de fond. Après cette période initiale de traitement de 24 semaines, le traitement de fond était poursuivi durant 12 à 18 mois supplémentaires (au moins 12 mois après la première culture négative), avec une évaluation finale à la semaine 120 (soit 6 mois après la fin du traitement à l’étude). Le traitement de fond était constitué d’une sélection de 5 médicaments dont l’éthionamide, la kanamycine, la pyrazinamide, l’ofloxacine et la cyclosérine ; la majorité des patients (80%) avait au moins 3 médicaments du traitement de fond actifs.

Le critère principal de jugement était le délai de négativation des cultures d’expectorations à 24 semaines de traitement par bédaquiline ou placebo, défini par l’intervalle en jours entre la première prise de SIRTURO ou de placebo et la date de la première des deux cultures négatives consécutives d’échantillons prélevés à au moins 25 jours d’intervalle. La supériorité de la bédaquiline a été démontrée versus placebo sur critère principal de jugement : le délai de négativation des cultures d’expectorations a été de 83 jours dans le groupe bédaquiline contre 125 jours dans le groupe placebo ; HR = 2,44 IC 95% : [1,57 ; 3,80]. Cependant, aucune analyse en per protocole n’est disponible sur ce critère. La supériorité de la bédaquiline a également été démontrée sur des critères secondaires, tel que le pourcentage de négativation des cultures à la semaine 24 (79 % contre 58 %; différence = 21,2 % IC95 [5,59 ; 36,83]) et à la semaine 120 (62,1% versus 43,9% ; différence = 18,2 % IC95% [1,28 ; 35,08]). Toutefois, les bornes inférieures des intervalles de confiance des différences de pourcentages de négativation des cultures étant proches de 0, la quantité d’effet de la bédaquiline semble être modeste.

Le pourcentage de guérison à la semaine 120 selon les critères de l’OMS 8 (analyse exploratoire) a été de 57,6% (n=38/66) dans le groupe bédaquiline contre 31,8% (n=21/66) dans le groupe placebo (p<0,003).

Des données complémentaires issues de l’étude C209 confortent les résultats de l’étude C208 sans apporter un niveau de preuve optimal.

La transposabilité des résultats de ces deux études (C208 et C209) à la pratique française n’est pas assurée puisque les modalités de prise en charge des patients atteints de tuberculoses pulmonaires multirésistantes sont différentes de celles des études. Les fluoroquinolones majoritairement utilisées dans ces études (notamment l’ofloxacine) ne correspondent pas à celles utilisées et recommandées en France (moxifloxacine ou lévofloxacine). En outre, les pourcentages de guérison dans le groupe placebo de l’étude C208 sont relativement faibles par rapport à ceux rapportés récemment dans la littérature 9,10,11 , suggérant que les modalités de traitement dans cette étude ne sont pas représentatives de la prise en charge actuelle 4. Par ailleurs, peu de données documentent l’activité de la bédaquiline chez les patients atteints d’une tuberculose pré-XDR ou XDR puisque ils ont été exclus de l’analyse de l’étude C208 et que seulement 19 % (soit 44 patients) avait une souche pré-XDR et 16 % (soit 37 patients) avaient une souche XDR dans l’étude C209 dont la méthodologie non comparative ne permet pas de statuer sur l’efficacité de la bédaquiline.

8 Un patient est considéré comme « guéri » après au moins 5 cultures négatives consécutives à partir d'échantillons prélevés à au moins 30 jours d'intervalle au cours des 12 derniers mois de traitement. Si une seule culture positive est signalée pendant cet intervalle, un patient peut encore être considéré comme guéri, à condition que cette culture positive soit suivie par un minimum de trois cultures négatives consécutives prises avec au moins 30 jours d'intervalle. 9 Ahuja SD et al. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9,153 patients. PLoS Medicine 2012; 9: e1001300 10 Orenstein W et al. Treatment outcomes among patients with multidrug-resistance tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases 2009; 9: 153-61 11 Johnston JC et al. Treatment outcomes of multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta- analysis. PLos ONE 2009; 4: e6914

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 20/25 Avis 2

Concernant la tolérance, une mortalité plus importante a été retrouvée dans le groupe bédaquiline (10/79, soit 12,6 %) que dans le groupe placebo (3/81, soit 3,7 %) dans l’étude C208. De plus, un risque d’allongement de l’intervalle QT a été identifié et peut être problématique en cas d’association à d’autres médicaments allongeant le QT (moxifloxacine en particulier). Malgré des délais d’éradication bactérienne plus court, ce surcroît de mortalité observé dans les études et inexpliqué à ce jour restreint l’AMM de SIRTURO aux « patients adultes, lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance ». Cette AMM est conditionnée à la réalisation d’une étude de phase III, qui permettra de statuer avec un meilleur niveau de preuve sur l’intérêt thérapeutique de la bédaquiline au regard de son profil de sécurité.

Au total, il est difficile d’apprécier l’efficacité et le profil de tolérance de la bédaquiline au vu de ces études sur un faible nombre de patients et comportant des limites méthodologiques. Toutefois, les données d’utilisation en France (données ATU) rapportées par le laboratoire sont rassurantes à ce jour et suggèrent une réponse satisfaisante en association à d’autres antibiotiques sur la négativation des cultures d’expectoration sans apporter un niveau de preuve optimal. La quantité d’effet de la bédaquilline devra être confirmée dans le cadre d’une étude de phase III. 08.5 Programme d’études

Une étude de phase III (étude STREAM) dont l’objectif principal est de démontrer, chez des patients atteints d’une tuberculose MDR, la supériorité du traitement par bédaquiline, levofloxacine, clofazimine, ethambutol et pyrazinamide pendant 40 semaines complété par l’isoniazide et le prothionamide pendant les 16 premières semaines par rapport au traitement par moxifloxacine, clofazimine, ethambutol et pyrazinamide pendant 40 semaines complété par l’isoniazide, la kanamycine et le prothionamide pendant les 16 première semaines est prévue. Les résultats finaux de cette étude sont attendus pour 2021.

Une étude de phase I/II évaluant la pharmacocinétique, l’efficacité et la tolérance de la bédaquiline dans la population pédiatrique atteinte de tuberculose multirésistante est prévue.

Un registre international à l’initiative du laboratoire dont l’objectif est de décrire les conditions d’utilisation de la bédaquiline est en cours.

09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

La prise en charge de la tuberculose est bien codifiée et fait l’objet de recommandations nationales 5 et internationales 2 régulièrement mises à jour. En accord avec ces recommandations, la Commission préconise l’utilisation de SIRTURO en association avec une pluri-antibiothérapie dans : - les tuberculoses MDR (résistantes à l’isoniazide et à la rifampicine) lorsque le schéma thérapeutique recommandé n’est pas applicable en raison d’intolérances ou de résistances ; - les tuberculoses pré-XDR (résistantes à l’isoniazide, à la rifampicine, aux fluoroquinolones ou à un aminoside injectable) pour maintenir un minimum de 4 médicaments efficaces ; - les tuberculoses XDR (résistantes à l’isoniazide, à la rifampicine, aux fluoroquinolones et à un aminoside injectable) pour diminuer le recours aux médicaments du groupe V 12 dont l’efficacité est souvent mal évaluée et la toxicité souvent importante. Dans ce cas la bédaquiline pourrait être utilisé avec ou à la place d’un médicament du groupe V.

12 Clofazimine, linézolide, amoxiciline/acide clavulanique, thioacétazone, clarithromycine, imipénème/cilastatin.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 21/25 Avis 2 010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la commission estime :

010.1 Service Médical Rendu

ªªª La tuberculose multi-résistante est une maladie rare en France, fréquemment mortelle. Sa fréquence, est en forte augmentation dans le monde. ªªª Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement curatif. ªªª Le rapport efficacité/effets indésirables est mal établi dans les études cliniques et reste à préciser dans le cadre de l’AMM conditionnelle. Cependant, les données d’utilisation en France sont pour l’instant rassurantes. ªªª Cette spécialité est un traitement de dernière ligne de la tuberculose multi-résistante. ªªª A ce stade de l’infection, il existe peu d‘alternatives thérapeutiques.

ªªª Intérêt de santé publique : La lutte contre la tuberculose est une priorité de santé publique mondiale inscrite dans le programme national de lutte contre la tuberculose.

Malgré leur sévérité et l’augmentation de leur fréquence en France, le poids des tuberculoses multi-résistantes sur la santé publique est faible compte tenu du nombre très restreint de patients relevant d’un traitement par SIRTURO.

Au vu des données disponibles (essai de phase II, données issues de l’ATU non comparatives) l’impact de SIRTURO sur la morbi-mortalité sur les patients traités ne peut être quantifié. La transposabilité des données des études cliniques à la pratique actuelle n’est pas assurée. L’impact sur la qualité de vie n’a pas été documenté. En diminuant la durée de contagion, SIRTURO pourrait avoir un impact positif sur l’organisation des soins en réduisant la durée d’isolement des patients et des précautions complémentaires air. SIRTURO pourrait également protéger de l’émergence de résistances aux autres antibiotiques. Cependant, bien que son profil de tolérance soit globalement acceptable eu égard aux effets indésirables habituels des antibiotiques de deuxième ligne, l’impact contre la mortalité n’est pas prouvé du fait des décès en partie liés à la tuberculose et en partie inexpliqués survenus chez les malades traités. Cet excès de décès justifie une sélection précise des patients relevant de la bédaquiline, une information orale et écrite de ces patients et une surveillance attentive pendant la durée du traitement et au-delà. La supervision de l’ensemble du traitement et une véritable éducation thérapeutique, outre leur rôle dans l’observance, seraient de nature à identifier précocement une détérioration de l’état du patient. Un échec bactériologique semble un facteur associé aux décès, ces patients devraient donc être particulièrement surveillés en hospitalisation. Un registre international de suivi des patients sous bédaquiline est nécessaire.

SIRTURO répond partiellement au besoin de santé publique identifié en apportant une nouvelle option thérapeutique aux patients avec une tuberculose multi-résistante.

Compte tenu du très faible nombre de patients concernés, il n’est pas attendu d’impact de SIRTURO sur la santé publique dans cette indication.

En conséquence, dans l’indication de l’AMM la commission considère que le service médical rendu par SIRTURO est important en association avec une pluri-antibiothérapie chez les patients atteints d’une tuberculose XDR, pré-XDR ou MDR lorsque le schéma thérapeutique recommandé n’est pas applicable en raison d’intolérance ou de résistances.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 22/25 Avis 2

La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication et aux posologies de l’AMM en association avec une pluri-antibiothérapie pour le traitement des patients atteints d’une tuberculose XDR, pré-XDR ou MDR lorsque le schéma thérapeutique recommandé n’est pas applicable en raison d’intolérance ou de résistances. 010.2 Amélioration du Service Médical Rendu

En dépit d’un profil d’efficacité et de tolérance mal établi dans les études cliniques, compte tenu du besoin thérapeutique important et des données d’utilisation en France rassurantes à ce jour, SIRTURO, en association avec une pluri-antibiothérapie appropriée, apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la stratégie de prise en charge des patients atteints d’une tuberculose XDR, pré-XDR ou MDR lorsque le schéma thérapeutique recommandé n’est pas applicable en raison d’intolérances ou de résistances. 010.3 Population cible

Depuis 2011 le nombre de tuberculoses MDR recensées en France est en nette augmentation, avec 83 cas (dont 22 XDR) en 2013 contre 40 (dont 6 XDR) en 2010 13 . La population cible de SIRTURO est donc potentiellement d’environ 20 patients porteurs d’une souche XDR par an plus une faible partie des 60 patients MDR par an devenant intolérants ou résistant à leur traitement.

A titre informatif, entre le 06/12/2011 et le 14/09/2014 un total de 122 patients ont bénéficié d’un traitement par bédaquiline dans le cadre d’une ATU.

Au total, la population cible de SIRTURO ne devrait pas excéder 45 patients par an.

011 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

ª La Commission préconise la restriction de la prescription de SIRTURO aux médecins expérimentés dans la prise en charge des tuberculoses multi-résistantes et après avis auprès d’un groupe d’experts pour le choix du schéma thérapeutique (ex : CNR-MyRMA).

ª La Commission souhaite être destinataire des données actualisées dans le cadre de l’AMM conditionnelle dès que celles-ci seront disponibles.

13 Robert J. Résistance aux antituberculeux en France en 2013. Bull Epidémiol Hebd 2015; 9-10: 172-4

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 23/25 Avis 2 ANNEXE 1 : caractéristiques des patients de l’étude C208

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 24/25 Avis 2 ANNEXE 2 : analyses en sous-groupe de l’étude C208

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